Handbuch der Psychopharmakotherapie, 2. Auflage

Gerhard Gründer - Dtto Benkert (Hrsg.) Handbuch der Psychopharmakotherapie

2., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage

Gerhard Gründer Otto Benkert

(Hrsg.)

Handbuch der Psychopharmakotherapie 2., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage Mit 191 Abbildungen und 157Tabellen

~ Springer

Prof. Dr. med. Gerhard Gründer Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. Otto Benkert Luisenstr. 19, 55124 Mainz E-Mail: [email protected]

ISBN-13 978-3-642-19843-4 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. SpringerMedizin Springer-Verlag GmbH ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012 Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Renate Scheddin, Heidelberg Projektmanagement: Renate Schulz, Heidelberg Lektorat: Karin Dembowsky, München Umschlaggestaltung: deblik Berlin Coverbild: © Anette Linnea Rasmus, fotolia.com deblik.de Satz: Fotosatz Detzner, Speyer SPIN: 12634743 Gedruckt auf säurefreiem Papier

26/2126 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Seit dem Erscheinen der ersten Auflage des vorliegenden Handbuches sind vier Jahre vergangen. In diesen Jahren hat sich das Umfeld, in dem wir unsere Patienten mit Psychopharmaka behandeln, vor allem politisch und wirtschaftlich erheblich verändert. Teure Rückschläge bei der Entwicklung neuer Neuropsychopharmaka haben dazu geführt, dass sich mehrere große, international operierende pharmazeutische Unternehmen weitgehend aus dem Indikationsbereich »ZNS« zurückgezogen haben. Allenfalls neurodegenerative Erkrankungen werden noch als Indikationen betrachtet, die relativ kurzfristig noch wirtschaftliches Potenzial versprechen. Erkrankungen wie Schizophrenien oder affektive Störungen werden im Vergleich dazu und zu vielen internistischen Erkrankungen als zu komplex angesehen, als dass wirtschaftliche Chancen und Entwicklungsrisiko noch in einem vernünftigen Verhältnis zueinander stehend empfunden werden. Hinzu kommt, dass nahezu alle Psychopharmaka in wenigen Jahren ihren Patentschutz verloren haben werden. Was sich bereits jetzt positiv auf die Kassen der Kostenträger und die Budgets von Ärzten und Krankenhäusern auswirkt, wird den Zwang, Einsparungen vorzunehmen, bei der Industrie zusätzlich erheblich verschärfen. Es ist zu befürchten, dass auch dies ungünstige Folgen für die auch als »Innovationskrise« bezeichnete derzeitige Situation haben wird. Unklar ist im Moment, welche Konsequenzen das Anfang 2011 in Kraft getretene Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz (AMNOG) für den deutschen Arzneimittelmarkt haben wird, insbesondere, was die Einführung neuer Arzneimittel angeht. Das Gesetz sieht vor, dass sich die Preisbildung für neue Medikamente an dem »Zusatznutzen», das diese bieten, orientiert. Die Bewertung dieses Zusatznutzens obliegt dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Es ist zu befürchten, dass das AMNOG zu einem Wiederaufleben der »Me-too-Debatte« führen wird. Das hat schon die Diskussion um die angebliche Austauschbarkeit der Antipsychotika der zweiten Generation gezeigt. Wenn Endpunkte für einen Therapieerfolg schlecht definiert sind, wie dies z. B. für schizophrene Störungen gilt, so wird auch der Nachweis eines »Zusatznutzens« eines neuen Medikaments schwer fallen. Auch dieses Umfeld macht es für die Pharmaindustrie nicht unbedingt attraktiver, die erheblichen Risiken der Neuentwicklung eines Neuropsychopharmakons einzugehen. Für den Wissenschaftler und Kliniker, der neue Arzneimittel in Kooperation mit der Industrie entwickelt, der die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln prüft oder ihre Wirkungsmechanismen am Menschen erforscht, ist das gesellschaftliche Umfeld nicht günstig. Nicht nur bestehen weiterhin erhebliche Vorurteile gegenüber Psychopharmaka in der Öffentlichkeit; die Kritik an Ärzten, die die Zusammenarbeit mit der Industrie nicht scheuen, ist auch – unter durchaus berechtigtem Hinweis auf ihre potenziellen Interessenkonflikte – in wohl keinem Fach so populär wie in der Psychiatrie. In diesem politischen, gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Umfeld sind wir erneut mit dem Anspruch angetreten, den aktuellen Stand einer rationalen Therapie mit Psychopharmaka darzustellen und ein modernes und umfassendes Handbuch der psychiatrischen Pharmakotherapie vorzulegen. Der Fortschritt auf dem Feld der präklinischen Grundlagen war in den letzten vier Jahren wieder sehr groß. Demgegenüber hat sich die klinische Psychopharmakotherapie nur in kleinen Schritten fortentwickelt. Dennoch darf auch hier, trotz der oben skizzierten Schwierigkeiten, von wichtigen Fortschritten gesprochen werden. Gerade im neu konzipierten einleitenden Kapitel, das die Wege zu einer »funktionalen« Psychopharmakotherapie weist, werden vielerlei Neuentwicklungen aufgezeigt, die die Behandlung psychischer Störungen in den kommenden Jahren und Jahrzehnten erheblich verändern werden. Die Grundstruktur des Buches aus der ersten Auflage haben wir weitgehend unverändert gelassen. Um jedoch Redundanzen, teilweise auch Widersprüche, zu reduzieren, haben wir uns bemüht, für komplementäre Kapitel (z. B. Neurobiologie von Essstörungen/Medikamente zur Behandlung von Essstörungen/Therapie von Essstörungen) möglichst identische Autoren zu gewinnen. Dadurch musste zum Teil auf Autoren der ersten Auflage verzichtet werden, ohne dass Unzufriedenheit mit deren Arbeit an der ersten Auflage bestanden hätte. Einzelne Autoren, die inzwischen in der pharmazeutischen Industrie tätig sind, haben auf die weitere Mitarbeit verzichtet, um sich selbst, ihrem Arbeitgeber und auch der Neutralität des Buches nicht zu schaden. Das ist jedoch nicht in jedem Fall erfolgt, da die Anstellung in der Industrie und die produktneutrale Darstellung sich nach der festen Überzeugung der Herausgeber nicht ausschließen. Einzelne Kapitel wurden ganz

VI

Vorwort

neu geschrieben (z. B. Cognitive Enhancers), um aktuellen Entwicklungen der Psychopharmakotherapie Rechnung zu tragen. Ebenso waren die Herausgeber bemüht, widersprüchliche Aussagen in den einzelnen Kapiteln zu glätten. Wenn dies nicht in jedem Fall gelang, wurde der abweichenden Aussage des Autors Vorrang gegeben. Auch das Herausgeberteam hat sich verändert. Florian Holsboer konnte aufgrund seiner vielen Aufgaben innerhalb der Max-Planck-Gesellschaft an der Neuauflage nicht mehr mitarbeiten. Um auch zukünftig die durch ihn repräsentierte Expertise gerade in der präklinischen Pharmakologie ausreichend abzubilden, haben die Herausgeber Herrn Professor Michael Koch, Institut für Hirnforschung der Universität Bremen, gebeten, den ersten Teil des Buches mitzugestalten und zu redigieren. Diese Zusammenarbeit war sehr zweckdienlich und zielorientiert, um auch in dieser zweiten Auflage des Buches die Bedeutung der präklinischen Grundlagen für die Prinzipien der klinischen Pharmakologie zu betonen. Frau Scheddin und Frau Schulz vom Springer Verlag, Heidelberg, danken wir für die beständige Unterstützung des Projekts. Viele Abbildungen der ersten Auflage wurden neu gezeichnet, was ihre Qualität zum Teil erheblich verbessert hat. Ganz besonders zu danken ist Frau Karin Dembowsky, München, für die hervorragende Lektorierung des Buches und die unermüdliche und außerordentlich engagierte Unterstützung der Herausgeber. Frau Hedwig Erkens, Aachen, danken wir für die zuverlässige Unterstützung im Sekretariat. Frau Cornelia von Hoegen, Aachen, danken wir für die sorgfältige Korrektur der Druckfahnen. Unser abschließender Dank gilt allen Autoren, ohne deren Beiträge diese Neuauflage nicht entstanden wäre. Aachen und Mainz, im Oktober 2011 Gerhard Gründer und Otto Benkert

VII

Inhaltsverzeichnis 1

Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie . .

13 1

Schlaf-EEG bei Mäusen und Ratten . . . . . . . . . . . . .

129

Mayumi Kimura und Frauke Ohl

Gerhard Gründer und Otto Benkert 14

Historische Entwicklung

Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht . . . . . . . . . . . . .

133

Elmira Anderzhanova und Carsten T. Wotjak 15

2

Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In-vivo-Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thomas Michaelis, Susann Boretius und Eberhard Fuchs

143

Genetisch veränderte Tiere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

149

23

Matthias M. Weber

16

Ralf Kühn und Wolfgang Wurst

Pharmakologische und präklinische Grundlagen

3

Pharmakologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . .

17

Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wulf Hevers und Hartmut Lüddens

169

18

Amine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patrick Schloss

185

19

Peptide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Martin E. Keck und Rainer Landgraf

197

20

Steroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rainer Rupprecht

211

Endocannabinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

219

39

Anne Eckert und Walter E. Müller 4

Grundlagen der Physiologie von Nervenzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

51

Matthias Eder 5

Prinzipien neuronaler Signalketten . . . . . . . . . . . . .

61

Georg Köhr

21

Beat Lutz 6

Entdeckungsstrategien in der Wirkstoffforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

22

Ronald Kühne und Gerd Krause

Tiermodelle für neurodegenerative Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

223

André Fischer 7

Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung . . . . . . . . . .

87

23

Ion-George Anghelescu 8

Verhaltenspharmakologie – Eine Übersicht . . . . .

105

24

Eberhard Fuchs 9

Tiermodelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Klinische Relevanz von Tiermodellen für psychiatrische Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

231

Tiermodelle für schizophrene Störungen . . . . . . .

239

Ulrich Schmitt 107

25

Ulrich Schmitt 10

Tiermodelle für abhängiges Verhalten . . . . . . . . . . Daniel Bachteler und Rainer Spanagel

Tiermodelle für affektive Störungen. . . . . . . . . . . . .

245

Gabriele Flügge und Eberhard Fuchs 26 111

Tiermodelle für Zwangsstörungen . . . . . . . . . . . . . .

253

Christine Winter

Frauke Ohl und Saskia S. Arndt 27 11

Neurotransmitterhypothesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

115

Gabriele Flügge 12

Elektrophysiologische In-vivo-Methoden in der Grundlagenforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thomas Fenzl und Carsten T. Wotjak

125

Tiermodelle für Angststörungen . . . . . . . . . . . . . . . . Alexandra Wigger und Rainer Landgraf

259

VIII

Inhaltsverzeichnis

41

Neurobiologie 42 28

Alzheimer-Demenz und weitere neurodegenerative Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . .

Abhängiges Verhalten bei Suchterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

267

Schizophrene Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

281

297

Johann Steiner und Bernhard Bogerts 31

Affektive Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33

34

Angststörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jens Plag und Andreas Ströhle Essstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Beate Herpertz-Dahlmann, Kerstin Konrad, Kristian Holtkamp und Johannes Hebebrand Schlafstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

325

Sexuelle Funktionsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Persönlichkeitsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Schmerz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

46

Neuropsychologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ulrich Michael Hemmeter und Bernd Kundermann

47

Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

49 361

383

Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

483

495

509

Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

523

Matthias J. Müller

351

373

465

Thomas G. Schulze, Petra Franke und Wolfgang Maier

50

Studien mit Psychopharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ralf Kohnen, Heike Beneš, Karl Broich und Thomas Fischer

533

Evidenzbasierte Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

553

Jürgen Fritze 51

Psychopharmakoökonomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

563

Aloys Prinz

Walter Zieglgänsberger 38

441

Gerhard Gründer

Thomas Bronisch 37

Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring . . . . . . . . . .

Magnetresonanzverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ralf Schlösser, Kathrin Koch und Stefan Smesny

Matthias J. Müller 36

435

44

337

Axel Steiger 35

43

315

Hubertus Himmerich, Marianne B. Müller und Jürgen-Christian Krieg 32

Neuroimmunologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Christoph Hiemke, Pierre Baumann und Julia Stingl

Thorsten Kienast und Andreas Heinz 30

425

Hubertus Himmerich

Christian Behl 29

Neuroendokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Volker Ott, Felix Machleidt und Jan Born

52

Neurobiologie der Plazebowirkung . . . . . . . . . . . . .

575

Matthias J. Müller

391

Andrea G. Ludolph

Substanzgruppen Grundlagen und Methoden der klinischen Psychopharmakologie

53

Antidepressiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

589

Edith Holsboer-Trachsler und Florian Holsboer 39

Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . .

399

54

Oliver Pogarell, Tilman Hensch und Ulrich Hegerl 40

Klinische Elektrophysiologie im Schlaf . . . . . . . . . . Thomas-Christian Wetter und Edith Holsboer-Trachsler

Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

629

Heinz Grunze und Michael Bauer 417

55

Antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gerhard Gründer

659

IX Inhaltsverzeichnis

56

Anxiolytika und Hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

695

70

Hartmut Lüddens

Kokain, Amphetamin und andere Stimulanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

903

Anne Koopmann, Christoph Fehr und Falk Kiefer 57

Antidementiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

713

Isabella Heuser und Hans Förstl 58

Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen . . . . .

71

733

72

Falk Kiefer und Michael Soyka 59

Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Halluzinogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Euphrosyne Gouzoulis-Mayfrank

913

MDMA und andere moderne Designerdrogen . .

919

Euphrosyne Gouzoulis-Mayfrank 73

Nikotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Norbert Scherbaum und Markus Gastpar

925

74

Lösungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Markus Lorscheider und Christoph Fehr

933

75

Schizophrene Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W. Wolfgang Fleischhacker und Alex Hofer

937

76

Unipolar depressive Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . Natascha Schwertfeger, Francesca Regen, Armin Szegedi und Otto Benkert

961

Bipolare affektive Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

993

751

Matthias J. Müller, Otto Benkert und Frank Sommer 60

Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765 Michael G. Kölch, Paul L. Plener und Jörg M. Fegert

61

Cognitive Enhancers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

773

Gerhard Gründer 62

Medikamente zur Behandlung von Essstörungen und Adipositas . . . . . . . . . . . . . . .

785

Beate Herpertz-Dahlmann und Johannes Hebebrand

77

Ute Lewitzka und Michael Bauer

Nichtpharmakologische somatische Therapien

63

Hirnstimulationsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

793

78

Angststörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1005 Jens Plag und Andreas Ströhle

79

Zwangsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1021 Andreas Kordon, Bartosz Zurowski und Fritz Hohagen

80

Reaktionen auf schwere Belastungen und Anpassungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1029

Thomas Schläpfer und Sarah Kayser 64

Schlafentzugstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

817

Martin Hatzinger und Edith Holsboer-Trachsler 65

Lichttherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Michael Paulzen und Gerhard Gründer 823

Nicole Praschak-Rieder

81

Somatoforme Störungen und Somatisierungssyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1043 Hans-Peter Kapfhammer

Klinische Psychopharmakotherapie

66

Demenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

831

82

Essstörungen und Adipositas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1059 Beate Herpertz-Dahlmann und Johannes Hebebrand

83

Schlafstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1067 Thomas Pollmächer und Thomas-Christian Wetter

Marion M. Lautenschlager, Nicola T. Lautenschlager und Hans Förstl 84 67

Alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sexuelle Funktionsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1085 Matthias J. Müller

871

Falk Kiefer und Anne Koopmann 85 68

Opiate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Persönlichkeitsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1097 Sabine C. Herpertz

885

Norbert Scherbaum und Markus Gastpar 86 69

Cannabis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Markus Leweke und Carolin Hoyer

897

Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1111 Michael Colla

X

Inhaltsverzeichnis

Spezielle Psychopharmakotherapie

87

Pharmakotherapie psychiatrischer Notfallsituationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1123 Matthias J. Müller und Christian Lange-Asschenfeldt

88

Psychopharmaka und Recht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1137 Matthias M. Weber, Sonja Lange und Christian Wolf

89

Psychopharmaka bei internistischen Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1151 Christian Lange-Asschenfeldt und Günter Stalla

90

Psychopharmaka bei neurologischen Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163 Manuel Dafotakis

91

Psychopharmaka im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1173 Marion M. Lautenschlager, Nicola T. Lautenschlager und Hans Förstl

92

Psychopharmaka im Kindesund Jugendalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1185 Michael G. Kölch, Paul L. Plener und Jörg M. Fegert

93

Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1199 Michael Paulzen, Thomas F. Dielentheis und Gerhard Gründer

94

Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1217 Yvonne Kaußner und Hans-Peter Krüger

Serviceteil

Farbtafeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1228 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1237

XI

Autorenverzeichnis Anderzhanova, Elmira, PhD Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Bogerts, Bernhard, Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg E-Mail: [email protected]

Anghelescu, Ion-George, Prof. Dr. Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgien E-Mail: [email protected]

Arndt, Saskia S., Dr. Department »Animals, Science & Society« Faculty of Veterinary Medicine, University of Utrecht PO Box 80.166, 3508 TD Utrecht, Niederlande E-Mail: [email protected]

Bachteler, Daniel, PhD Colgate-Palmolive 300 Park Ave, PK-10, New York, NY 10022, USA E-Mail: [email protected]

Bauer, Michael, Prof. Dr. Dr. Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstr. 74, 01307 Dresden E-Mail: [email protected]

Boretius, Susann, Dr. Biomedizinische NMR Forschungs GmbH am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie 37070 Göttingen E-Mail: [email protected]

Born, Jan, Prof. Dr. Institut für Neuroendokrinologie, Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck E-Mail: [email protected]

Broich, Karl, Dr. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn E-Mail: [email protected]

Bronisch, Thomas, Prof. Dr. Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Baumann, Pierre, Prof. Dr. Unité de biochemie et psychopharmacologie clinique Départment universitaire de psychiatrie adulte (DUPA) Université de Lausanne, Hộpital de Cery 1008 Prilly-Lausanne, Schweiz E-Mail: [email protected]

Colla, Michael, Dr.

Behl, Christian, Univ.-Prof. Dr.

Dafotakis, Manuel, Dr.

Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Duesbergweg 6, 55099 Mainz E-Mail: [email protected]

Universitätsklinikum Aachen, Neurologische Klinik Pauwelsstr. 33, 52074 Aachen E-Mail: [email protected]

Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité Campus Benjamin Franklin Eschenallee 3, 14050 Berlin E-Mail: [email protected]

Dielentheis, Thomas, Dr. Dr. Beneš, Heike, Dr. MU Dr. Neurologische Klinik der Universität Rostock und Somni bene Institut für Medizinische Forschung und Schlafmedizin Schwerin GmbH Arsenalstraße 10, 19055 Schwerin E-Mail: [email protected]

LVR-Klinik Langenfeld, Abt. Psychiatrie I Kölner Str. 82, 40764 Langenfeld E-Mail: [email protected]

Eckert, Anne, Prof. Dr.

Benkert, Otto, Prof. Dr.

Neurobiologisches Forschungslabor Psychiatrische Universitätsklinik Basel Wilhelm Klein Str. 27, 4025 Basel, Schweiz E-Mail: [email protected]

Luisenstr. 19, 55124 Mainz E-Mail: [email protected]

Eder, Matthias, Dr. Klinische Neuropharmakologie, Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

XII

Autorenverzeichnis

Fegert, Jörg, Prof. Dr.

Fuchs, Eberhard, Prof. Dr.

Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universitätsklinikum Ulm Steinhövelstr. 5, 89075 Ulm E-Mail: [email protected]

Deutsches Primatenzentrum Kellnerweg 4, 37077 Göttingen E-Mail: [email protected]

Fehr, Christoph, PD Dr.

Gastpar, Markus, Prof. Dr.

Chefarzt der Klinik für Psychiatrie Psychotherapie und Psychosomatik, Markus-Krankenhaus Wilhelm-Epstein-Str. 2, 60431 Frankfurt am Main E-Mail: [email protected]

Fliedner Klinik Berlin Ambulanz und Tagesklinik für psychologische Medizin Charlotenstr. 65, 10117 Berlin E-Mail: [email protected]

Fenzl, Thomas, Dr.

Gouzoulis-Mayfrank, Euphrosyne, Prof. Dr.

Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Ärztliche Direktorin, LVR Klinik Köln-Merheim Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Wilhelm-Griesinger-Str. 23, 51109 Köln E-Mail: [email protected]

Fischer, André, Prof. Dr. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität DZNE, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen Grisebachstr. 5, 37077 Göttingen E-Mail: [email protected]

Gründer, Gerhard, Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen E-Mail: [email protected]

Grunze, Heinz, Prof. Dr. Fischer, Thomas, Dr. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn E-Mail: [email protected]

School of Neurology, Neurobiology and Psychiatry Newcastle University, Laezes Wing, Royal Victoria Infirmary Queen Victoria Road, Newcastle upon Tyne NE1 4LP, United Kingdom E-Mail: [email protected]

Fleischhacker, W. Wolfgang, Univ.-Prof. Dr. Universitätsklinik für Psychiatrie Innsbruck Abteilung für Biologische Psychiatrie Anichstr. 35, 6020 Innsbruck, Österreich E-Mail: [email protected]

Hatzinger, Martin, Prof. Dr. Chefarzt Erwachsenenpsychiatrie, Professor für Psychiatrie Universität Basel, Psychiatrische Dienste Weissensteinstr. 102, 4503 Solothurn, Schweiz E-Mail: [email protected]

Flügge, Gabriele, Prof. Dr. Klinische Neurobiologie, Deutsches Primatenzentrum Kellnerweg 4, 37077 Göttingen E-Mail: [email protected]

Förstl, Hans, Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaniger Str. 22, 81675 München E-Mail: [email protected]

Hebebrand, Johannes, Prof. Dr. LVR-Klinikum Essen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Universität Duisburg-Essen Virchowstr. 174, 45147 Essen E-Mail: [email protected]

Hegerl, Ulrich, Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Universitätsklinikum Leipzig Semmelweisstr. 10, 04103 Leipzig E-Mail: [email protected]

Franke, Petra, PD Dr. Abteilung für Abhängigkeitserkrankungen, LVR-Klinikum Düsseldorf Kliniken der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Bergische Landstr. 2, 40629 Düsseldorf E-Mail: [email protected]

Heinz, Andreas, Prof. Dr.

Fritze, Jürgen, Prof. Dr.

Hemmeter, Ulrich Michael, PD Dr. Dr.

Verband der privaten Krankenversicherung e.V. Bayenthalgürtel 26, 50968 Köln E-Mail: [email protected]

St. Gallische Kantonale Psychiatrische Dienste Sektor Nord (KPD-SN) Zürcherstr. 30, Postfach 573, 9501 Will, Schweiz E-Mail: [email protected]

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité, Campus Mitte Charitéplatz 1, 10117 Berlin E-Mail: [email protected]

XIII Autorenverzeichnis

Hensch, Tilman, Dr.

Holsboer-Trachsler, Edith, Prof. Dr.

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Universitätsklinikum Leipzig Semmelweisstr. 10, 04103 Leipzig E-Mail: [email protected]

Abteilung für Depressionsforschung, Schlafmedizin und Neurophysiologie Universitäre Psychiatrische Kliniken Wilhelm Klein Str. 27, 4025 Basel, Schweiz E-Mail: [email protected]

Herpertz, Sabine C., Prof. Dr. Direktorin der Klinik für Allgemeine Psychiatrie der Universität Heidelberg Voßstr. 2, 69115 Heidelberg E-Mail: [email protected]

Holtkamp, Kristian, PD Dr. DRK Fachklink Bad Neuenahr Lindenstr. 3-4, 53474 Bad Neuenahr E-Mail: [email protected]

Herpertz-Dahlmann, Beate, Univ.-Prof. Dr. Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie Universitätsklinikum Aachen Neuenhofer Weg 21, 52074 Aachen E-Mail: [email protected]

Hoyer, Carolin, Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5, 68159 Mannheim E-Mail: [email protected]

Heuser, Isabella, Prof. Dr. Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie Charité Campus Benjamin Franklin Eschenallee 3, 14050 Berlin E-Mail: [email protected]

Kapfhammer, Hans-Peter, Univ.-Prof. Dr. Dr. Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Graz Auenbrugger Platz 31, 8036 Graz, Österreich E-Mail: [email protected]

Hevers, Wulf, PD Dr. Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie Abteilung für Evolutionäre Genetik Deutscher Platz 6, 04103 Leipzig E-Mail: [email protected]

Kaußner, Yvonne, Dr. Interdisziplinäres Zentrum für Verkehrswissenschaften an der Universität Würzburg (IZVW) Röntgenring 11, 97070 Würzburg E-Mail: [email protected]

Hiemke, Christoph, Prof. Dr. Psychiatrische Klinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Untere Zahlbacher Straße 8, 55101 Mainz E-Mail: [email protected]

Himmerich, Hubertus, Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie Semmelweisstr. 10, 04103 Leipzig E-Mail: [email protected]

Hofer, Alex, PD Dr. Universitätsklinik für Psychiatrie Innsbruck Abteilung für Biologische Psychiatrie Anichstr. 35, 6020 Innsbruck, Österreich E-Mail: [email protected]

Hohagen, Fritz, Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck E-Mail: [email protected]

Holsboer, Florian, Prof. Dr. Dr. Dr. h. c. Direktor des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Kayser, Sarah, Dr. Ärztin für Neurologie, Psychiatrie und Psychotherapie Brain Stimulation Group, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn E-Mail: [email protected]

Keck, Martin E., PD Dr. Dr. Zentrum für Neurowissenschaften Zürich (ZNZ) und Klinik Schlössli AG Privatklinik für Psychiatrie und Psychotherapie 8618 Oetwil am See, Schweiz E-Mail: [email protected]

Kiefer, Falk, Prof. Dr., Dipl. oec. med. Klinik für Abhängiges Verhalten und Suchtmedizin Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5, 68159 Mannheim E-Mail: [email protected]

XIV

Autorenverzeichnis

Kienast, Thorsten, PD Dr.

Koopmann, Anne, Dr.

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Schön Klinik Hamburg Eilbeck Dehnhaide 120, 22081 Hamburg E-Mail: [email protected] und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité Campus Mitte Charitéplatz 1, 10117 Berlin E-Mail: [email protected]

Klinik für Abhängiges Verhalten und Suchtmedizin Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) J5, 68159 Mannheim E-Mail: [email protected]

Kimura, Mayumi, Dr. Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Koch, Kathrin, Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Friedrich-Schiller-Universität Jena Philosophenweg 3, 07743 Jena E-Mail: [email protected]

Koch, Michael, Prof. Dr. Institut für Hirnforschung, Abteilung Neuropharmakologie Zentrum für Kognitionswissenschaften COGNIUM Hochschulring 18, 28359 Bremen E-Mail: [email protected]

Kohnen, Ralf, Prof. Dr. Dipl.-Psych. RPS Research Germany GmbH Scheurlstr. 21, 90478 Nürnberg E-Mail: [email protected]

Köhr, Georg, PD Dr. Molekulare Neurobiologie Max-Planck-Institut für Medizinische Forschung Jahnstr. 29, 69120 Heidelberg E-Mail: [email protected]

Kölch, Michael, PD Dr. Kliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Vivantes Klinikum im Friedrichshain Vivantes Klinikum Neukölln Zadekstr. 53, 12351 Berlin E-Mail: [email protected]

Kordon, Andreas, Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck E-Mail: [email protected]

Krause, Gerd, Dr. Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin E-Mail: [email protected]

Krieg, Jürgen-Christian, Prof. Dr. Phillipps-Universität Marburg, Fachbereich Medizin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Rudolph-Bultmann-Str. 8, 35039 Marburg E-Mail: [email protected]

Krüger, Hans-Peter, Prof. Dr. Interdisziplinäres Zentrum für Verkehrswissenschaften an der Universität Würzburg (IZVW) Röntgenring 11, 97070 Würzburg E-Mail: [email protected]

Kühn, Ralf, Dr. Helmholtz Zentrum München, Institut für Entwicklungsgenetik 85764 Neuherberg E-Mail: [email protected]

Kühne, Ronald, Dr. FMP, Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie Campus Berlin-Buch Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin E-Mail: [email protected]

Kundermann, Bernd, Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinik Marburg Rudolph-Bultmann-Str. 8, 35039 Marburg E-Mail: [email protected]

Konrad, Kerstin, Prof. Dr., Dipl.-Psych. Klinische Neuropsychologie des Kinder- und Jugendalters Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Universitätsklinikum der RWTH Aachen Neuenhofer Weg 21, 52074 Aachen E-Mail: [email protected]

Landgraf, Rainer, Prof. Dr. Klinisches Institut, AG Verhaltensneuroendokrinologie Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Lange, Sonja, Rechtsanwältin Dr. Matzen und Partner Neuer Wall 55, 20354 Hamburg E-Mail: [email protected]

XV Autorenverzeichnis

Lange-Asschenfeldt, Christian, Dr.

Machleidt, Felix, Dr.

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Kliniken der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf Rheinische Kliniken Düsseldorf Bergische Landstr. 2, 40629 Düsseldorf E-Mail: [email protected]

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Medizinische Klinik I, Haus 50 Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck E-Mail: [email protected]

Maier, Wolfgang, Prof. Dr. Lautenschlager, Marion, Dr. Dipl.-Chem. Spezialambulanz für Psychosen Charité-Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Campus Charité Mitte Charitéplatz 1, 10117 Berlin E-Mail: [email protected]

Lautenschlager, Nicola T., Prof. Dr. Academic Unit for Psychiatry of Old Age University of Melbourne St. George’s Campus, St. Vincent’s Hospital 283 Cotham Road Kew, Victoria, 3101, Australia E-Mail: [email protected]

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Bonn Siegmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn E-Mail: [email protected]

Michaelis, Thomas, Dr. Biomedizinische NMR Forschungs GmbH am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie 37070 Göttingen E-Mail: [email protected]

Möller, Hans-Jürgen, Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Universität München Nußbaumstr. 7, 80336 München E-Mail: [email protected]

Leweke, Markus, Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5, 68159 Mannheim E-Mail: [email protected]

Müller, Marianne B., Dr.

Lewitzka, Ute, Dr.

Müller, Matthias J., PD Dr. Dipl.-Psych.

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstr. 74, 01307 Dresden E-Mail: [email protected]

Vitos Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Marburg Vitos Gießen-Marburg gemeinnützige GmbH Cappeler Str. 98, 35039 Marburg und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Gießen und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Marburg-Süd Zentrum für Soziale Psychiatrie, Mittlere Lahn Licher Str. 106, 35394 Gießen E-Mail: [email protected]

Lorscheider, Markus, Dr. Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik AGAPLESION, Markus-Krankenhaus Wilhelm Epstein Str. 4, 60431 Frankfurt am Main E-Mail: [email protected]

Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Müller, E. Walter, Prof. Dr. Lüddens, Hartmut, Univ.-Prof. Dr. Psychiatrische Klinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Untere Zahlbacher Straße 8, 55131 Mainz E-Mail: [email protected]

Pharmakologisches Institut für Neurowissenschaftler Biozentrum – Gebäude N260 Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt Max-von-Laue-Str. 9, 60438 Frankfurt am Main E-Mail: [email protected]

Ludolph, Andrea, PD Dr. Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universitätsklinikum Ulm Steinhövelstr. 5, 89075 Ulm E-Mail: [email protected]

Lutz, Beat, Univ.-Prof. Dr. Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Duesbergweg 6, 55099 Mainz E-Mail: [email protected]

Ohl, Frauke, Prof. Dr. Department »Animals, Science & Society« Faculty of Veterinary Medicine, University of Utrecht PO Box 80.166, 3508 TD Utrecht, Niederlande E-Mail: [email protected]

XVI

Autorenverzeichnis

Ott, Volker, Dr.

Rupprecht, Rainer, Prof. Dr.

Institut für Neuroendokrinologie, Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck E-Mail: [email protected]

Abteilung für Klinische Neurophysiologie, Psychiatrische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München Nußbaumstr. 7, 80336 München E-Mail: [email protected]

Paulzen, Michael, Dr., Dipl.-Kfm. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Aachen Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen E-Mail: [email protected]

Scherbaum, Norbert, Prof. Dr. LVR-Klinikum Essen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Duisburg-Essen Virchowstr. 174, 45147 Essen E-Mail: [email protected]

Plag, Jens, Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité Campus Mitte Charitéplatz 1, 10117 Berlin E-Mail: [email protected]

Schläpfer, Thomas, Prof. Dr.

Plener, Paul, Dr.

Schloss, Patrick, Prof. (apl.) Dr.

Kinder- und Jugendpsychiatrie, Universitätsklinikum Ulm Steinhövelstr. 5, 89075 Ulm E-Mail: [email protected]

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5, 68149 Mannheim E-Mail: [email protected]

Pogarell, Oliver, Dr.

Schlösser, Ralf, PD Dr.

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der LMU München Nußbaumstr. 7, 80336 München E-Mail: [email protected]

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Friedrich-Schiller-Universität Jena Philosophenweg 3, 07743 Jena E-Mail: [email protected]

Psychotherapie, Universitätsklinikum Bonn Siegmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn E-Mail: [email protected]

Pollmächer, Thomas, Prof. Dr. Zentrum für psychische Gesundheit, Klinikum Ingolstadt GmbH Krumenauerstr. 25, 85049 Ingolstadt E-Mail: [email protected]

Praschak-Rieder, Nicole, Prof. Dr. Klinische Abteilung für Biologische Psychiatrie Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich E-Mail: [email protected]

Schmitt, Ulrich, PD Dr. Psychiatrische Klinik und Poliklinik der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Untere Zahlbacher Str. 8, 55131 Mainz E-Mail: [email protected]

Schulze, Thomas G., Prof. Dr. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität Von-Siebold-Str. 5, 37075 Göttingen E-Mail: [email protected]

Prinz, Aloys, Prof. Dr. Institut für Finanzwissenschaft II, Wirtschaftswissenschaftliche Fakultät, Westfälische Wilhelm-Universität Münster Wilmergasse 6–8, 48143 Münster E-Mail: [email protected]

Schwertfeger, Natascha, Dr.

Regen, Francesca, Dr.

Smesny, Stefan, Dr.

Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie Charité Campus Benjamin Franklin Eschenallee 3, 14050 Berlin E-Mail: [email protected]

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Philosophenweg 3, 07743 Jena E-Mail: [email protected]

Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie (CBF), Charité Campus Benjamin Franklin Eschenallee 3, 14050 Berlin E-Mail: [email protected]

XVII Autorenverzeichnis

Sommer, Frank, Prof. Dr.

Wetter, Thomas C., Prof. Dr.

Klinik für Männergesundheit, Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52, 20246 Hamburg E-Mail: [email protected]

Psychiatrische Universitätsklinik Zürich Lenggstr. 31, 8008 Zürich, Schweiz E-Mail: [email protected]

Wigger, Alexandra, Dr. Soyka, Michael, Prof. Dr. Privatklinik Reichenbach b. Meiringen AG Postfach 6 12, 3860 Meiringen, Schweiz E-Mail: [email protected]

Ehemals: Max-Planck-Institut für Psychiatrie Klinisches Institut AG Verhaltensneuroendokrinologie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München

Winter, Christine, Prof. Dr. Spanagel, Rainer, Prof. Dr. Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Abt. Psychopharmakologie J5, 68159 Mannheim E-Mail: [email protected]

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden, Haus 25 Fetscherstr. 74, 01307 Dresden E-Mail: [email protected]

Stalla, Günter K., Prof. Dr.

Wolf, Christian, Prof. Dr.

Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

FB Rechtswissenschaften, Lehrgebiet Zivil- und Zivilprozessrecht Universität Hannover Königsworther Platz 1, 30167 Hannover E-Mail: [email protected]

Steiger, Axel, Prof. Dr. Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Wotjak, Carsten, Dr. Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Steiner,Johann, PD Dr. Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg E-Mail: [email protected]

Wurst, Wolfgang, Prof. Dr. Helmholtz Zentrum München, Institut für Entwicklungsgenetik 85764 Neuherberg E-Mail: [email protected]

Stingl, Julia, Prof. Dr. Universitätsklinikum Ulm Institut für Naturheilkunde und Klinische Pharmakologie Helmholtzstr. 20, 89081 Ulm E-Mail: [email protected]

Zieglgänsberger, Walter, Prof. Dr. Klinische Neuropharmakologie Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Ströhle, Andreas, PD Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Charité Campus Mitte, Charité – Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, 10117 Berlin E-Mail: [email protected]

Szegedi, Armin, Prof. Dr. Neuroscience Clinical Research Merck Research Laboratories 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 07065, USA E-Mail: szegediqmerck.com

Weber, Matthias, Prof. Dr. Historisches Archiv der Klinik Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2–10, 80804 München E-Mail: [email protected]

Zurowski, Bartosz, Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck E-Mail: [email protected]

XIX

Abkürzungsverzeichnis A Aβ AADC AAV ABC ABP AC ACE ACEA ACh AChE AChI ACPD aCSF ACTH AD ADAS-cog-Skala ADDCT ADE ADH ADHS ADHS-SB ADHS-DC ADME AES AESB AGE AGNP AgRP AHI AIDS AIF AIMS ALDH ALPHA screen ALS AMG AMNOG AMPA AMPT AN ANKTM1 ANP APA APGAR ApoE APP APV ART-2020 ASEX ASG ASI ASIC ATP AUDIT AVP AWMF

B β-Amyloid aromatische Aminosäuredecarboxylase adeno-assoziiertes Virus ATP binding cassette AMPA-Rezeptorbindeprotein Adenylatcyclase angiotensin converting enyzme Arachidonoyl-2-chlorethylamid Acetylcholin Acetylcholinesterase Aceltycholinesterasehemmer (1S,3R)-1-Aminocyclopentandicarboxylat artificial cerebrospinal fluid adrenokortikotropes Hormon Alzheimer-Demenz Alzheimer Disease Assessment Scale State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers Alkoholdeprivationseffekt antidiuretisches Hormon Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung Selbstbeurteilungsskala ADHS ADHS-Diagnosecheckliste Absorption, Distribution, Metabolisierung, Exkretion Alkohol-Entzugsskala Alkoholentzugssymptombogen advanced glycation endproducts Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie Agouti-related-Peptid Apnoe/Hypopnoe-Index acquired immune deficiency syndrome apoptosis-inducing factor Abnormal Involuntary Movement Scale Aldehyddehydrogenase amplified luminescent proximity homogeneous assay amyotrophe Lateralsklerose Arzneimittelgesetz Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure α-Methyl-para-tyrosin Anorexia nervosa ankyrin-like protein atriales natriuretisches Peptid American Psychiatric Association Punkteschema zur Beurteilung des Zustands von Neugeborenen Apolipoprotein E amyloid precursor protein 2-Amino-5-phosphonovaleronsäure Act-React-Testsystem 2020 Arizona Sexual Experience Scale auditory sensory gating Addicton Severity Index acid sensing ion channel Adenosintriphosphat The Alcohol Use Disorders Identification Test Arginin-Vasopressin Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften

BA BAC BAK BCS BDI BDNF BES BfArM BGB BGT BISFW BLA BMBF BMI BN BNST BOLD BORB BPRS BPS BPSD BRET BSG Btm BtmG BtmVV BUB-Richtlinien BVerfG BVerwG BZ/BZD BZgA BZL

Brodmann-Areal bacterial artificial chromosome Blutalkoholkonzentration Biopharmaceuticals Classification System Beck Depression Inventory brain-derived neurotrophic factor Binge-Eating-Störung Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Bürgerliches Gesetzbuch Betain/GABA-Transporter Brief Index of Sexual Functioning for Women basolateraler Kern der Amygdala Bundesministerium für Bildung und Forschung body mass index Bulimia nervosa bed nucleus of the stria terminalis blood oxygen level-dependent Birmingham Object Recognition Battery Brief Psychiatric Rating Scale Borderline-Persönlichkeitsstörung behavioral and psychological symptoms in dementia Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer Bundessozialgericht Betäubungsmittel Betäubungsmittelgesetz Betäubungsmittelsmittelverschreibungsverordnung Richtlinien über die Bewertung ärztlicher Untersuchungs- und Behandlungsmethoden Bundesverfassungsgericht Bundesverwaltungsgericht Benzodiazepine Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung Benzodiazepinrezeptorliganden

C CAA CAARS CACA CACNA1A CADASIL CamKII cAMP CAPS-Skala CART CATIE CB 2-CB CBASP CBD CBP CBT CCK CCT CDC Cdk5 cDNA CDR CDR-SB

cerebral amyloid angiopathy Conners’ Adult ADHS Rating Scale cis-4-Aminocrotonsäure gene encoding for the alpha1A subunit of a neuronal P/O type calcium channel cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Ca-Calmodulin-Kinase II zyklisches Adenosinmonophosphat Clinician-Administered PTSD Scale zur Diagnose und Schweregraderfassung der PTBS cocaine and amphetamine regulated transcript Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness Cannabinoidrezeptor 4-Brom-2,5-dimethoxyphenylethylamin cognitive behavioral analysis system of psychotherapy kortikobasale Degeneration CREB-bindendes Protein kognitive Verhaltenstherapie Cholezystokinin kraniale Computertomographie Centers for Disease Control Cyclin-abhängige Kinase 5 komplementäre DNA clinical decision rule Clinical Dementia Rating

XX

Abkürzungsverzeichnis

CDT CEA CES CFS CGI cGMP CGRP ChAT ChE ChEI CHMP Cho CHO CIBIC-plus CIDI CIPS CISM CIWA cM CMV CNP CNQX CNTF CNV CoMFA COMT CONSORT COX CPA CPAP CPP Cr CRD CREB CRF CRH CRO CS CSF CSI CT CTD CUtLASS CVS CYP

carbohydrate-deficient transferrins (Marker zur Erkennung von Alkoholmissbrauch) cost-effectiveness analysis kraniale Elektrostimulation chronic fatigue syndrome Clinical Global Impressions zyklisches Guanosinmonophosphat calcitonin gene-related peptide Cholinacetyltransferase Cholinesterasen Cholinesterasehemmer Committee for Medicinal Products for Human Use Cholin Chinese hamster ovary Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Information Composite International Diagnostic Interview Collegium Internationale Psychiatrae Scalarum Critical Incident Stress Management Clinical Institute Withdrawal Assessment of Alcohol Scale Zentimorgan Cytomegalovirus C-type natriuretic peptide 6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion ciliary neurotrophic factor copy number variants comparative molecular field analysis Katechol-O-Methyltransferase Consolidated Standards of Reporting Clinical Trials Cyclooxygenase Cyproteronacetat continuous positive airway pressure conditioned place preference (konditionierte Platzpräferenz) Kreatinin Centre for Reviews and Dissemination cAMP response element binding protein case report form Kortikotropin-Releasing-Hormon contract research organization konditionierter Reiz Zerebrospinalflüssigkeit chemical shift imaging Computertomographie clinical trials directive Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia kalorische vestibuläre Stimulation Cytochrom-P450

D Da DA DAG DALY DAOA D-AP7 DAR DAT DBI DBS DBT DETC-MeSO Dex DGPPN

Dalton Dopamin Diacylglycerin disability-adjusted life years D-amino acid oxidase activator, früher G72 2-Amino-7-phosphonoheptansäure Disulfiram-Alkohol-Reaktion Dopamintransporter diazepam binding inhibitor Tiefenhirnstimulation (deep brain stimulation) dialektisch-behaviorale Therapie S-Ethyl-N,N-diethylthiolcarbamat-sulfoxid Dexamethason Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde

DβH DHDOC DHEA DHP DHPE DHPG DHS DISC DLPFC DLK DLMO DMT DNQX DOB DOM DPA DREAM DRPLA DRUID DSM DST DTI dTMS DTNBP DTPA DUP

Dopamin-β-Hydroxylase Dihydrodesoxykortikosteron Dehydroepiandrosteron Dihydroprogesteron Dihydroxyphenylessigsäure 3,4-Dihydroxyphenylglykol Deutsche Hauptstelle für Suchtfragen disrupted in schizophrenia dorsolateraler präfrontaler Kortex Demenz mit Lewy-Körperchen dim-light melatonin onset Dimethyltryptamin 6,7-Dinitrochinoxalin-2,3-dion 2,5-Dimethoxy-4-bromamphetamin 2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamin Dipropylacetamid downstream regulatory element antagonistic modulator dentatorubropallido-luysianische Atrophie driving under the influence of alcohol, drugs and medicines Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders Dexamethason-Suppressionstest diffusion tensor imaging tiefe transkranielle Magnetstimulation dystrobrevin binding protein, Dystrobrevin-bindendes Protein (Dysbindin) Diethylentriaminpentaessigsäure duration of untreated psychosis

E EAAT EbM EBV ECD ECS ED EDS EEG EFNS EFTA EKG EKT ELK1 EM EMDR EMA EMG EMMA eNOS ENU EOG EPA ePCS EPI EPM EPS EPSP erfMRT ERK ES-Zellen ESS ETP EudraCT Europ-ASI

excitatory amino acid transporter evidenzbasierte Medizin Epstein-Barr-Virus EEG mit Dipolanalyse Endocannabinoidsystem erektile Dysfunktion exzessive diurnale Schläfrigkeit Elektroenzephalogramm European Federation of Neurological Societies European Free Trade Association Elektrokardiogramm Elektrokrampftherapie Komponente des ERK MAP-Kinase-Signalwegs extensive metabolizer eye movement desensitization and processing European Medicines Agency Elektromyogramm Archiv Europäischer Mausmutanten endotheliale NO-Synthase Ethylnitrosoharnstoff Elektrookulogramm Eicosapentaensäure extradurale kortikale Stimulation Echo-Planar-Imaging elevated plus maze extrapyramidalmotorische Störungen exzitatorisches postsynaptisches Potenzial ereigniskorrelierte, funktionelle Magnetresonanztomographie durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen embryonale Stammzellen Epworth Sleepiness Scale epilepsietypische Potenziale European Clinical Trials Database European Addiction Severity Index

XXI Abkürzungsverzeichnis

F FAAH FDA FDG FFT FGF2 FGG FIH fMRT FMS α-FP FPS FRET FSAD FSFI FSH FTD FTDP-17 FTLD FTND

fatty acid amide hydrolase Food and Drug Administration Fluordesoxyglucose Fast-Fourier-Transformation fibroblast growth factor Gesetz über die Freiwillige Gerichtsbarkeit first in human funktionelle Magnetresonanztomographie (funktionelle Kernspintomographie) Fibromyalgiesyndrom α-Fetoprotein fear potentiated startle Fluoreszenz-Resonanzenergietransfer female sexual arousal disorder Female Sexual Function Index follikelstimulierendes Hormon frontotemporale Demenz frontotemporale Demenz mit Parkinsonismus frontotemporale Lobärdegeneration Fagerström Test for Nicotine Dependence

G GABA GAD GAF GAPs GAQ GAS GAT GCP GDNF GDP GFAP GG GGT GGTC GH GHRH GLAST GLT GluR GLYT GnRH GOT GPCR GPI GPT Grb GRB-2 GRIP GRK GSK-3 GTP GTS GWAS

γ-Aminobuttersäure Glutamatdecarboxylase Global Assessment of Functioning GTPase aktivierendes Protein Global Assessment Questionnaire generalisierte Angststörung GABA-Transporter gute klinische Praxis glial cell-derived neurotrophic factor Guanosindiphosphat glial fibrillary acidic protein Grundgesetz γ-Glutamyltransferase German Genetrap Consortium Wachstumshormon (growth hormone) Wachstumshormon-Releasing-Hormon Glutamat-Aspartat-Transporter Glutamattransporter Glutamatrezeptor Glycintransporter Gonadotropin-Releasing-Hormon Glutamat-Oxalacetat-Transaminase G-Protein-gekoppelter Rezeptor Globus pallidum internum Glutamat-Pyruvat-Transaminase growth factor receptor-bound Gerüstprotein mit src-Homologiedomänen zur Koordination des MAP-Kinase-Signalwegs Glutamatrezeptor-interagierendes Protein G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase Glykogensynthase-Kinase-3 Guanosintriphosphat Gilles-de-la-Tourette-Syndrom genomweite Assoziationsstudien

H haChoT HADAC HAM-A HAM-D HAT HAWIE-R HD HDAC

hochaffiner Cholintransporter Histondeacetylase Hamilton-Angstskala Hamilton-Depressionsskala Histonacetyltransferase Hamburg-Wechsler-Intelligenztests für Erwachsene Chorea Huntington (Huntington’s disease) Histon-Desacetylasen

HERG HHG-Achse HHL HHT-Achse 5-HIES HIV HLA hnRNP HPA-System HPLC HSDD HSP HSV 5-HT HTA HTBS HTC HTRF HTS 5-HTT 5-HTTLPR HVL HVS

human ether-a-go-go-related gene Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse Hypophysenhinterlappen Hypophysen-Schilddrüsen-Achse 5-Hydroxyindolessigsäure human immune deficiency virus humanes Leukozytenantigen heterogeneous nuclear ribonucleoprotein hypothalamus-pituitary-adrenal system (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System) Hochleistungsflüssigkeitschromatographie hypoactive sexual desire disorder heat shock protein Herpes-simplex-Virus 5-Hydroxytryptamin, Serotonin health technology assessment Health Technology Board of Scotland High-throughput-Chemistry Homogeneous Time-Resolved Fluorescence high-throughput screening (Hochdurchsatztestung) Serotonintransporter serotonin transporter-linked polymorphic region Hypophysenvorderlappen Homovanillinsäure

I I4AA IASP IBD IBZM ICADTS ICH ICD ICH ICSD IEG IELT IES IFSF IIEF IHT IIT IFN-γ IGF IGFBP IL IM IMPD IND IP IP3 IP4 IPSC IPSP IPSRT IPT IQWiG IRLS-Skala ITC ITT

Imidazol-4-essigsäure International Association of Pain identity by descent Iodbenzamid International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety International Conference on Harmonisation International Classification of Diseases International Conference on Harmonization International Classification of Sleep Disorders immediate early gene mittlere Verlängerung der intravaginalen Ejakulationslatenz Impact of Event Scale Derogatis Interview for Sexual Functioning International Index of Erectile Function Insulin-Hypoglykämie-Test investigator-initiated trial Interferon-γ insulin-like growth factor IGF-bindendes Protein Interleukin intermediate metabolizer investigational medicinal product dossier investigational new drug intellectual property Inositol-1,4,5-trisphosphat Inositol-1,3,4,5-tetraphosphat inhibitory postsynaptic currents (inhibitorische postsynaptische Auswärtsströme) inhibitorisches postsynaptisches Potenzial interpersonal and social rhythm therapy interpersonale Psychotherapie Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen International RLS Study Group Severity Scale isothermale Titrationskalorimetrie intention to treat

J JAK-Kinasen

Januskopf-Kinasen (just another kinase)

XXII

Abkürzungsverzeichnis

K KD KM kb keV KHK K.O. KVT

Dissoziationskonstante Michaeliskonstante Kilobase Kiloelektronenvolt koronare Herzerkrankung knock-out kognitive Verhaltenstherapie

L L-AP4 LAAM LC LGT-3 LH LIF LOCF LOLA LORETA LPA LPH LQTS LSD LSG LT LTD LTP LV

2-Amino-4-phosphonobuttersäure Levo-1-α-Acetylmethadol Locus coeruleus Lern- und Gedächtnistest luteinisierendes Hormon leucemia inhibitory factor last observation carried forward L-Ornithin-L-Aspartat low-resolution electromagnetic tomography langsam progrediente Aphasie lipotropes Hormon Long-QT-Syndrom D-Lysergsäurediethylamid Landessozialgericht Lichttherapie Langzeitdepression Langzeitpotenzierung lentiviraler Vektor

M mAChR MAD MADRS MAGL 6-MAM MANOVA MAO MAOI MAP-Kinase MARS- Studie MATRICS MBDB m-CCP MCH MCI MCST MCV MDA MDE MDMA MDR MeCP2 MEK MEKK1 5-MeODMT mGluR MHPG MHRA MKT MI MID mIns MLR MMAS MMSE

muskarinischer Acetylcholinrezeptor multiple-ascending dose Montgomery-Asberg Depression Scale Monoacylglycerinlipase 6-Monoacetylmorphin multivariate Varianzanalyse Monoaminoxidase Monoaminoxidaseinhibitor mitogenaktivierte Proteinkinase Munich Antidepressant Response Signature Study Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia N-Methyl-1,1,3-benzodioxol-5-yl-2-butanamin m-Chlorpiperazin melaninkonzentrierendes Hormon mild cognitive impairment Modified Card Sorting Test mean corpuscular volume Methylendioxyamphetamin 3,4-Methylendioxyethylamphetamin Methyldioxymethamphetamin, »Ecstasy« multi-drug resistance Methly-CpG-Bindeprotein Komponente des ERK MAP-Kinase-Signalwegs MEK-Kinase 1 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin metabotroper Glutamatrezeptor 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglykol British Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency Magnetkrampftherapie Myokardinfarkt Multiinfarktdemenz myo-Inositol Melanokortinrezeptor Massachussets Male Aging Study Minimental State Examination

MNS MOPEG mPFC MPG MPOA MRS MRS SADS-C MRT MSA MSH MSLT MST MT MTI MTOC MUSE MVG MWCO

malignes neuroleptisches Syndrom 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol medialer präfrontaler Kortex Medizinproduktegesetz mediale präoptische Region Magnetresonanzspektroskopie Mania Rating Scale Magnetresonanztomographie (MRI MagnetresonanzImaging) Multisystematrophie melanozytenstimulierendes Hormon multipler Schlaflatenztest Morphinsulfat 3-Methoxytyramin magnetization transfer imaging microtubule organizing center Medicated Urethral System for Erection Münchener Verbaler Gedächtnistest molecular weight cut-off

N NA NAA NAAG NAALADase naChoT nAChR NAD NADP NaSSA NAT NBQX NCAM NCEP NDRI NET NFκB NFT NGF NIAAA NICE NIDA NIMH NINDS-AIREN

NK NKA NMDA NME NMR NMSP NNK NNR NNT NOAEL NOEL NOS nPGi NPI NPY NRT NSAID NSE NT

Noradrenalin N-Acetylaspartat N-Acetylaspartyl-Glutamat N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase niederaffiner Cholintransporter nikotinischer Acetylcholinrezeptor Nikotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid Nikotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva Noradrenalintransporter 6-Nitrosulfamoylbenzo(f )-chinoxalin-2,3-dion neuronal cell adhesion molecule National Cholesterol Education Program selektiver Noradrenalin- und Dopaminwiederaufnahmehemmer Noradrenalintransporter (Norepinephrintransporter) nuclear factor kappa B neurofibrillären Tangles nerve growth factor National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism National Institute of Clinical Excellence National Institute on Drug Abuse National Institute of Mental Health National Institute of Neurological Disorders and Stroke & Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences Neurokinin Neurokinin A N-Methyl-D-Aspartat new molecular entity nukleare Magnetresonanztomographie N-Methylspiperon number needed to kill Nebennierenrinde number needed to treat no observed adverse effect level no observed effect level nitric oxide synthase Nucleus paragigantocellularis Neuropsychiatric Inventory Neuropeptid Y nicotine replacement therapy nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen neuron-specific enolase Neurotrophin

XXIII Abkürzungsverzeichnis

NT3 NTS NUB-Richtlinien

neurotrophic factor 3 Neurotensin Richtlinien über neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden

O OCD 8-OH-DPAT OMFD OPD OR OROS OSAS OXT

obsessive-compulsive disorder 8-Hydroxy-2(di-n-propylamino)tetralin O-Methyl-[18F]F-DOPA operationalisierte psychodynamische Diagnostik Odds-Ratio osmotic release oral system obstruktives Schlafapnoe-Syndrom Oxytozin

P Pi PANDAS PANSS PCA PCOS PCP PCr PCR PD PDD PDE PDE5 PDGF PET PFC PGE Pgp PHF phMRI PI PI3 PICK1 PIP2 PKA PKC PLC PLE PLMD PLMS PLP PM PMDD PME PMN PMS PoC POCD POMC PPA PPHN PPI PPY PREDI PRL Prp PS

PSD PSE PSP PTBS PTP PVN PXR

postsynaptic density protein present state examination progressive supranukleäre Blickparese (Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) posttraumatische Belastungsstörung permeability transition pores Nucleus paraventricularis Pregnan-X-Rezeptor

Q QALY QSAR QTL

quality-adjusted life years quantitative structure/activity relationship (quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehungen) quantitative trait locus

R anorganisches Phosphat pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections Positive and Negative Symptoms Scale p-Chloramphetamin Syndrom der polyzystischen Ovarien Phencyclidin Phosphokreatinin Polymerasekettenreaktion Parkinson-Erkrankung Parkinson-Syndrome mit Demenzentwicklung (Parkinson’s disease with dementia) Phosphodiesterase Phospodiesterase-Typ-5 platelet-derived growth factor (thrombozytärer Wachstumsfaktor) Positronenemissionstomographie präfrontaler Kortex Prostaglandin E P-Glykoprotein gepaarte helikale Filamente (neurofibrillary tangles) pharmacological magnetic resonace imaging Phosphoinositid Phosphatidylinositol-3 Protein interagierend mit C-Kinase Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat Proteinkinase A Proteinkinase C Phospholipase C paraneoplastische limbische Enzephalitis periodic limb movement disorder periodic limb movements in sleep Pydridoxal-5-phosphat poor metabolizer prämenstruelle dysphorische Störung Phosphomonoester progressive Motoneuropathie prämenstruelles Syndrom Proof-of-Concept postoperative kognitive Dysfunktion Proopiomelanokortin primäre progressive Aphasie pulmonale Hypertension des Neugeborenen Präpulsinhibition Peptid YY (Darmhormon mit appetithemmender Wirkung) Prozess- und ressourcenorientierte psychosoziale Diagnostik Prolaktin Prionprotein Präsenilin

Raf Ras rCBF RCT REM RGS RIMA RISC RLS RNAi ROI RONS ROS Rsk-2 RTS RZPD

Komponente des ERK MAP-Kinase-Signalwegs Komponente des ERK MAP-Kinase-Signalwegs regionaler zerebraler Blutfluss randomized controlled trial rapid eye movement regulation of G-protein signaling reversibler Hemmer der Monoaminoxidase Typ A RNA-induced silencing complex Restless-legs-Syndrom RNA-Interferenz region of interest reactive oxygen and nitrogen species Sauerstoffradikal ribosomale S-6 Kinase Rubinstein-Taybi-Syndrom Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung

S SAD SAE SAR by NMR SARI SAS SB SBMA SCA SCID SCL-90-R SCN SD SE SERM SERT SGA SGB SHBG SHR shRNA SIADH SIH siRNA SKAT SMA SMARD SMAST-Fragebogen SNc SNP SNRI snRNP

saisonal abhängige Depression subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie structure/activity relationships by nuclear magnetic resonance Serotoninantagonist/-wiederaufnahmehemmer Sipson-Angus-Skala Servere Dementia Battery spinobulbäre Muskelatrophie (Kennedy-Erkrankung) spinozerebelläre Ataxie Strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV-TR Symptom-Checkliste von Derogatis Nucleus suprachiasmaticus semantische Demenz Schlafentzug selektive Östrogenrezeptormodulatoren Serotonintransporter second generation antipsychotic Sozialgesetzbuch sex hormone binding globulin spontaneous hypertensive rat short hairpin RNA Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion stressinduzierte Hypothermie small interfering RNA Schwellkörperautoinjektionstherapie supplementary motor area (supplementärmotorischer Kortex) spinale Muskelatrophie mit Atemnot Michigan Alcoholism Screening Test Substantia nigra pars compacta single nucleotide polymorphism selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer small nuclear ribonucleoprotein

XXIV

Abkürzungsverzeichnis

SOD SODAS SOMS SOWS SP SPA SPC SPECT SPRINT SPT SRC SRE SRI SRIF SSDS SSLP SSNRI SSRI STAR*D STAT STAXI StGB SUSAR SWA SWS

Superoxiddismutase spheroidal oral drug absorption system Screening für somatoforme Störungen Short Opiate Withdrawal Scale Substanz P Scintillation Proximity Assay summary product characteristics single-photon emission computed tomography (Einzelphotonenemissionstomographie) Short Posttraumatic Stress Disorder Rating Interview sleeping period time steroid receptor coactivator steroid-responsive element Serotoninwiederaufnahmehemmer somatostatin release inhibiting factor sudden sniffing death syndrome simple sequence length polymorphism selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression signal transducers and activators of transcription State-Trait-Ärgerausdrucks-Inventar Strafgesetzbuch suspected/unexpected serious adverse reaction slow-wave activity slow-wave sleep

TST TTX tVNS TZA

trans-4-Aminocrotonsäure Treatment of Adolescents with Depression Study Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung tubulinspezifisches Chaperon E t-Butylbicyclophosphorothionat Theta-burst-Stimulation tardive Dyskinesien transkranielle Gleichstromstimulation temper dysregulation disorder therapeutisches Drug Monitoring Torsades de pointes transforming growth factor Tyrosinhydroxylase Δ9-Tetrahydrocannabinol Tetrahydrodesoxykortikosteron Tetrahydroprogesteron tiefe Hirnstimulation thymus cell antigen 1 transiente ischämische Attacke Transmembranregion transkranielle Magnetstimulation Trail Making Test Tumornekrosefaktor transdermale Nikotinsubstitution time of flight Theory-of-Mind Tryptophanhydroxylase (1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)methylphosphinsäure Thyreoidperoxidase Transmembran-AMPA-regulierendes Protein Thyreotropin-Releasing-Hormon Tyrosinkinaserezeptoren für NGF, BDNF, NT Track-Rezeptor transient receptor potential channel (Vanilloidrezeptor) transkranielle Rauschstromstimulation Thyreotropin

W

total sleeping time Tetrodotoxin transkutane Vagusnervstimulation trizyklische Antidepressiva

U UAW UCN UM UPDRS UTP

unerwünschte Arzneimittelwirkung Urokortin ultrarapid metabolizer Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Uridintriphosphat

V vAChT VBR VCI VD VGSC VIP VLPFC VMAT VNS VNTR VOI VOSP VRET VSV VTA

vesikulärer Acetylcholintransporter ventricle-to-brain ratio vascular cognitive impairment vaskuläre Demenz spannungsabhängiger Na+-Kanal vasoaktives intestinales Peptid ventrolateraler präfrontaler Kortex vesikulärer Monoamintransporter Vagusnervstimulation variable number of tandem repeats volume of interest Testbatterie zur visuellen Objekt- und Raumwahrnehmung virtual reality exposure therapy vesicular stomatitis virus Area tegmentalis ventralis

T TACA TADS-Studie TAP TBCE TBPS TBS TD tDCS TDD TDM TdP TGF TH THC THDOC THP THS Thy1 TIA TM TMS TMT TNF TNS TOF ToM TPH TPMPA TPO TRAP TRH TRK A,B,C Trk-Rezeptor TRPV1 tRNS TSH

WAPI-Skalen WDI WFSBP WHI WHO WMA WMS-R WURS-k

Work-activity-productivity-impairment-Skalen World Drug Index World Federation of Societies of Biological Psychiatry Women’s Health Initiative World Health Organization World Medical Association Wechsler Memory Scale-revised Wender-Utah Rating Scale (Kurzfassung)

X XR

extended release

Y Y-BOCS YMRS

Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Young Manic Rating Scale

Z ZVT

Zahlenverbindungstest

1

Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie Gerhard Gründer und Otto Benkert

1.1

Die Dekonstruktion nosologischer Systeme im 21. Jahrhundert – 2

1.2

Vom Endophänotypus zur funktionalen Klassifikation und Therapie – 3

1.3

Psychopharmakotherapie der Zukunft: »selektiv unselektive« Medikamente oder »rationale Polypharmazie«? – 5

1.4

Wunsch und Wirklichkeit in der Arzneimittelforschung: alte Medikamente für neue Indikationen – 6

1.5

Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie – 7

1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6

Überblick – 7 Positivsymptomatik – 8 Negativsymptomatik – 10 Suizidalität – 12 Aggression – 14 Kognitive Störungen – 15

1.6

Ausblick: Die Zukunft der Psychopharmakotherapie – 17 Literatur – 18

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

1

1

2

Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

1.1

Die Dekonstruktion nosologischer Systeme im 21. Jahrhundert

Die von Emil Kraepelin vor mehr als hundert Jahren formulierte und konzeptualisierte Dichotomie zwischen »Dementia praecox« und »manisch-depressivem Irresein« steht prototypisch für die psychiatrischen Klassifikationssysteme auch zu Beginn des 21. Jahrhunderts. Die zentrale Grundannahme der Kraepelinschen nosologischen Taxonomie postuliert, dass psychische Störungen nicht nur auf einer Achse – der psychopathologischen Phänomenologie – gruppiert werden können, sondern in einer festen Beziehung zu anderen Variablen wie Schweregrad, Verlauf oder Komorbidität mit anderen Erkrankungen stehen. Danach lassen sich psychische Störungen in distinkte Krankheitsentitäten einteilen, denen eine je eigene Ätiologie zugrunde liegt. Dieser nosologische Ansatz dominiert das Denken in der akademischen Psychiatrie seit der Mitte des 19. Jahrhunderts, als Rudolf Virchow mit seiner »Zellularpathologie« die Grundlagen für eine kategoriale Klassifikation von somatischen Erkrankungen nach ihrer Histopathologie legte. In dem Begehren einer wissenschaftlichen Psychiatrie, den Anschluss an allgemeine medizinische Standards zu gewinnen, hat man sich bis heute bemüht, die neuropathologischen Wurzeln der von Kraepelin (und später von der International Classification of Diseases ICD und dem Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders DSM) definierten Entitäten zu identifizieren. Dieser Ansatz muss heute revidiert werden. Für keine einzige nosologische Krankheitsentität in der Psychiatrie – mit Ausnahme der Demenzen – existiert ein biologischer Marker oder ein spezifischer Organbefund, anhand derer eine solche Störung zweifelsfrei zu identifizieren wäre. Nahezu alle biologischen Befunde haben sich als diagnostisch unspezifisch erwiesen. Angesichts der extremen phänomenologischen Heterogenität, die viele Krankheitsgruppen auszeichnet, ist dies auch nicht verwunderlich. Die alltägliche klinische Beobachtung, dass die typische »Schizophrenie« und die typische »manisch-depressive Krankheit« Idealtypen eines phänomenologischen Kontinuums darstellen, führte dann auch zur Forderung, dass kategoriale durch dimensionale Klassifikationssysteme abzulösen seien (z. B. Crow 1990). Bereits 1955 hatte Freyhan vorgeschlagen, die Therapie nicht an Krankheitsentitäten, sondern an Zielsymptomen (target symptoms) zu orientieren (Freyhan 1955). Für ganze Störungsgruppen waren schon vor mehr als 20 Jahren multiaxiale, phänomenologisch orientierte Klassifikationssysteme vorgeschlagen worden (Benkert et al. 1985). Alle diese Bestrebungen fanden ihren Niederschlag auch in den letzten Revisionen der ICD und des DSM, mit denen Schritte zu einer phänomenologischen Betrachtungsweise psychischer Störungen gemacht wurden. Die nächste Revision des DSM (DSM-V), die im Mai 2013 vorgestellt werden soll, wird zwar an der klassischen kategorialen Betrachtungsweise festhalten; sie wird der modernen funktionalen Betrachtungsweise jedoch wahrscheinlich durch die Einführung einer dimensionalen Betrachtungsebene (»dimensional« bzw. »cross-cutting assessments«) Rechnung tragen (Details auf www.dsm5.org). Diese Dimensionen

sollen die Beschreibung und quantitative Erfassung von Symptomkomplexen über nosologische Grenzen hinweg ermöglichen. Sie werden als diagnoseunspezifisch betrachtet, ihre Erfassung geht der Diagnosestellung in der Regel voraus. Beispiele sind depressive Stimmung, Angst, Substanzgebrauch oder Schlafstörungen. Die wesentliche Grundlage für den langwierigen Weg von einer kategorialen zu einer dimensionalen, funktionalen Betrachtungsweise psychischer Störungen hat im letzten Jahrzehnt die molekulargenetische und -biologische Forschung gelegt. So legen beispielsweise zahlreiche Linkage-, Familien- und Zwillingsstudien nahe, dass das genetische Risiko für Schizophrenien und bipolare affektive Störungen über die Kraepelinschen nosologischen Grenzen hinweg übertragen wird (O’Donovan et al. 2009; Lichtenstein et al. 2009). In der größten derartigen Studie, die jemals durchgeführt wurde (mehr als 2 Mio. Kernfamilien), war das Risiko, an irgendeiner der beiden Störungen zu erkranken, für die Angehörigen eines erkrankten Indexprobanden – unabhängig davon, ob dieser Proband an einer schizophrenen oder einer bipolaren Störung erkrankt war – erhöht (Lichtenstein et al. 2009). Die Grundlage für die genetische Verwandtschaft der beiden Störungen ist in der voneinander unabhängigen Transmission verschiedener Risikogene für die beiden Störungen zu sehen (O’Donovan et al. 2009). Nach dem derzeitigen Kenntnisstand erhöhen bestimmte Varianten im DTNBP1-Gen (dystrobrevin binding protein 1, Dysbindin) v. a. das Risiko für schizophrene Störungen, während die Gene für DAOA/G30 (DAOA: d-amino acid oxidase activator, früher G72) und BDNF brain-derived neurotrophic factor) besonders mit dem Risiko für bipolare Störungen assoziiert sind. Varianten der Gene für DISC1/2 (disrupted in schizophrenia) und NRG1 (Neuregulin) wiederum scheinen das Risiko für beide Störungen zu erhöhen. . Tab. 1.1 zeigt, welche Gene mit welcher Gewichtung nach unserem aktuellen Verständnis mit dem Risiko für eine schizophrene, schizoaffektive oder bipolare Störung assoziiert sind. Daraus folgt unmittelbar, dass der im individuellen Patienten ausgeprägte Phänotyp durch die individuelle Ausprägung und Kombination der verschiedenen Risikogene bestimmt wird. . Abb. 1.1 illustriert die Beziehung zwischen spezifischen Risikogenen und verschiedenen klinischen Phänotypen. Zwar basieren diese Beobachtungen primär doch wieder auf den klassischen, psychopathologisch orientierten Diagnosen, doch wird deren Unschärfe deutlich. Die Entwicklungen, die durch Modelle solcher Art aufgezeigt werden, legen eine Restrukturierung der psychiatrischen Klassifikationssysteme in den nächsten Jahrzehnten nahe, die mit der Einführung einer dimensionalen Betrachtungsweise in Form von »cross-cutting assessments« in DSM-V (s. oben) beginnen wird. Gegenwärtig sind bestimmte, klassisch-nosologisch definierte Störungen nur lose mit bestimmten Risikogenen assoziiert. Da Gene nicht für Krankheiten, sondern für Proteine kodieren, wird man in den nächsten Jahren bemüht sein, diesen Risikogenen bestimmte funktionelle Teilaspekte der klassischen psychischen Störungen zuzuordnen. Diese als intermediäre Phänotypen (oder Endophänotypen) bezeichneten Charakte-

3 1.2 · Vom Endophänotypus zur funktionalen Klassifikation und Therapie

. Tab. 1.1 Die aktuelle Evidenz für die Bedeutung verschiedener Risikogene für die Pathophysiologie schizophrener, schizoaffektiver und bipolarer affektiver Störungen. (Nach Craddock et al. 2006) Gen/Locus

Chromosomale Lokalisation

Bedeutung bei schizophrenen Störungen

Bedeutung bei gemischt psychotischen/ affektiven Symptomen

Bedeutung bei bipolaren Störungen

Dysbindin

6p22

+++++

+

–

Neuregulin 1

8p12

++++

+

+

DISC 1

1q42

+++

++

+

COMT

22q11

+

–

+

DAOA (G72)/G30

13q33

++

–

++

BDNF

11p13

+

–

++

DISC disrupted in schizophrenia, COMT Katechol-O-Methyltransferase, DAOA D-amino acid oxidase activator, BDNF brain-derived neurotrophic factor. Mehr +-Zeichen zeigen einen höheren Grad der Evidenz an. Die Skalierung ist relativ. Es ist zu beachten, dass verhältnismäßig wenige Studien mit einer schizoaffektiven Phänomenologie durchgeführt wurden.

Risikogene

Prototypische Schizophrenie

Dysbindin

DISC1 NRG1

DAOA BDNF

Prominente psychotische und affektive Merkmale

DSM-IV Schizophrenie

DSM-IV Schizoaffektive Störung

Prototypische affektive Störung

DSM-IV Affektive Störung

. Abb. 1.1 Vereinfachtes Modell für die Beziehung zwischen spezifischen Suszeptibilitätsgenen (oberhalb der schwarzen Linie) und klinischen Phänotypen (unterhalb der schwarzen Linie). Die überlappenden Ellipsen repräsen-

tieren überlappende Sätze von Genen. DISC disrupted in schizophrenia, NRG Neuregulin, DAOA D-amino acid oxidase activator, BDNF brain-derived neurotrophic factor. (Nach Craddock et al. 2006)

ristika kennzeichnen spezifische, umschriebene Hirnfunktionen, die bei psychiatrischen Erkrankungen in meist definierter Weise gestört sind. Sie stellen Marker dar, die näher am genetisch-biologischen Substrat einer Störung lokalisiert sind als die heterogene psychopathologische Phänomenologie, die das Resultat der komplexen Interaktion zahlreicher intermediärer Phänotypen ist. Durch die exakte genetische und biologische Charakterisierung dieser Endophänotypen werden sich neue Konzepte von gesunder und gestörter Hirnfunktion entwickeln. Dies wird auch völlig neue Ansätze für die Psychopharmakotherapie eröffnen.

1.2

Vom Endophänotypus zur funktionalen Klassifikation und Therapie

Endophänotypen sind Korrelate neurobiologischer Funktionen, die von Geneffekten unmittelbarer beeinflusst sind und vermutlich einer weniger komplexen genetischen Determination unterliegen als der Krankheitsphänotyp (7 Kap. 48). Das Prinzip der Endophänotypen geht zurück auf ein Konzept von John und Lewis (1966), mit dem sie die geographische Verteilung von Heuschrecken nicht auf ihren »Exophänotyp« zurückführten,

1

4

1

Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

sondern auf Eigenschaften des »Endophänotyps«, »not the obvious and external but the microscopic and internal« (John u. Lewis 1966). Gottesman und Shields (1973) führten das Konzept mit ihrer Analyse der Genetik schizophrener Störungen nur wenig später in die Psychiatrie ein. Sie beschrieben Endophänotypen als »interne Phänotypen«, die durch einen biochemischen Test oder eine mikroskopische Untersuchung zu charakterisieren seien (Gottesman u. Shields 1973). Ein Endophänotyp sollte eine Reihe von Kriterien erfüllen (Gottesman u. Gould 2003):

Kriterien für einen Endophänotypen 1. Er ist mit der Erkrankung in der Population assoziiert. 2. Er ist erblich. 3. Er ist Status-unabhängig (d. h., er ist auch nachweisbar, wenn die Erkrankung nicht aktiv ist). 4. Innerhalb von Familien vererben sich Erkrankung und Endophänotyp gemeinsam. 5. Der bei einem von der Erkrankung betroffenen Familienangehörigen gefundene Endophänotyp findet sich bei nicht von der Erkrankung betroffenen Familienangehörigen häufiger als in der Allgemeinbevölkerung.

. Abb. 1.2 zeigt die diesem Konzept zugrunde liegende Bezie-

hung zwischen einer Vielzahl von Risikogenen und dem Krankheitsphänotyp. Der Krankheitsphänotyp auf der komplexen Verhaltensebene wird durch alle diese Suszeptibiliätsgene (und ihre Interaktionen mit einer Vielzahl von Umweltfaktoren) beeinflusst, jedoch werden die Assoziationen zwischen einzelnen Genen und diesem Phänotyp immer gering sein. Die intermediären Phänotypen A, B und C stellen demgegenüber Korrelate von Hirnfunktionen dar, die durch nur eines oder wenige Gene beeinflusst werden. Sie sind einerseits durch das einzelne Gen stärker determiniert, andererseits repräsentieren sie oft einen wichtigen Teilaspekt gestörter Hirnfunktion bei psychischen Störungen. Das Konzept der intermediären Phänotypen erklärt zwanglos, warum zahlreiche Studien, die kategorial Patienten einer nosologischen Krankheitsentität mit einem gesunden Kontrollkollektiv vergleichen, keinen Gruppenunterschied hinsichtlich der Ausprägung definierter Biomarker dokumentieren, Assoziationen dieser Marker mit bestimmten Charakteristika der Störung aber sehr wohl gefunden werden. So konnte eine kanadische Arbeitsgruppe in einer Studie mithilfe der Positronenemissionstomographie in einem kategorialen Gruppenvergleich keinen Unterschied zwischen depressiven Patienten und gesunden Kontrollen hinsichtlich der Verfügbarkeit des zerebralen Serotonintransporters finden (Meyer et al. 2004). Es ließ sich jedoch ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serotonintransporter-Verfügbarkeit mit dem Ausmaß von dysfunktionalen Einstellungen bei den Patienten nachweisen. Die Patienten mit den ausgeprägtesten dysfunktionalen Einstellun-

gen wiesen die höchste Serotonintransporter-Verfügbarkeit auf (Meyer et al. 2004). Auch hinsichtlich der Verfügbarkeit des Serotonin-5-HT2-Rezeptors erscheinen Zusammenhänge mit psychopathologischen Charakteristika besser belegt als Assoziationen mit dem Krankheitsphänotyp an sich. Dies legen auch Befunde zur dopaminergen Neurotransmission bei depressiven Störungen nahe. So weisen depressive Patienten mit dem Charakteristikum einer motorischen Hemmung eine erhöhte D2-Rezeptorverfügbarkeit im Putamen auf, was nach heutigen Modellen auf verminderte synaptische Dopaminkonzentrationen in dieser Hirnstruktur hinweist (Meyer et al. 2006). Ein solcher Typus einer depressiven Störung mit einer verminderten dopaminergen Neurotransmission, der neben der motorischen Verlangsamung auch durch eine ausgeprägte Anhedonie gekennzeichnet ist, könnte einen neurobiologisch definierten Subtyp der heterogenen Entität »Depression« darstellen, der aufgrund seiner spezifischen Biologie auch einer besonderen Therapie bedarf. Bei Patienten mit einer Substanzabhängigkeit scheint die reduzierte Dopamin-D2-Rezeptorverfügbarkeit im ventralen Striatum, einer zentralen Struktur des Belohnungssystems des Menschen, ein Befund zu sein, der Substanzabhängigkeit per se kennzeichnet. Gleichzeitig ist bei diesen Patienten – und auch das offenbar unabhängig von der Substanz – die Dopaminfreisetzung auf ein Stimulans deutlich vermindert bzw. sogar aufgehoben (Martinez et al. 2005). Beide Veränderungen zusammen werden als neurobiologisches Substrat einer verminderten Sensitivität gegenüber verstärkenden Substanzen aufgefasst. Die Aktivität dopaminerger Systeme könnte auch einen Teil der Vulnerabilität für Substanzabhängigkeiten darstellen. So erleben gesunde Probanden mit der niedrigsten striatalen D2-Rezeptorverfügbarkeit die stärksten positiven Wirkungen nach Applikation von Methylphenidat. Neuere Befunde deuten an, dass die Söhne alkoholabhängiger Väter ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeit haben, wenn sie eine hohe striatale D2-Rezeptor-Verfügbarkeit aufweisen (Volkow et al. 2006). Diese und viele andere inzwischen vorliegende Befunde zeigen, dass sich die klassischen Krankheitsentitäten Schizophrenie, Depression oder Alkoholabhängigkeit besser durch heterogene neurobiologische Funktionsstörungen beschreiben lassen, die vielfach überlappen und so nicht nur die phänomenologische Heterogenität erklären, sondern auch z. B. das Phänomen der Komorbidität. In Zukunft wird man diese Störungen durch eine Komposition von Endophänotypen (und eventuell der für sie kodierenden Gene) und die dadurch bestimmten Funktionsstörungen beschreiben. Eine derart an intermediären Phänotypen entwickelte Klassifikation stellt die Fortführung der »funktionalen Psychopathologie« nach van Praag dar, der eine Assoziation zwischen psychopathologischen Dimensionen und definierten Störungen der monoaminergen Neurotransmission postulierte (van Praag et al. 1990). Benkert hatte vorgeschlagen, die Klassifikation psychischer Störungen aufgrund ihres Ansprechens auf eine spezifische Pharmakotherapie vorzunehmen (Benkert 1990; 7 Kap. 48). Für die Gruppe der Störungen, die

5 1.3 · Psychopharmakotherapie der Zukunft: »selektiv unselektive« Medikamente oder »rationale Polypharmazie«?

Ätiologische Faktoren Gene

1

Gehirnstrukturen/ -funktionen

Psychopathologisch

Frühe Umweltfaktoren

A

Ungünstige Umwelt

2

Krankheit

3 4

Unterschwellige Symptome

B

5 6

Protektive Umwelt

C

7

Keine Dysfunktion Behaviorale Phänotypen

Intermediäre Phänotypen

. Abb. 1.2 Hypothetische Beziehung zwischen Suszeptibilitätsgenen (links) und dem Phänotyp der Erkrankung (rechts). (Aus Zobel u. Maier 2004)

auf einen SSRI (selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer) ansprachen, schlug er den Terminus »Serotonin-DysfunktionsSyndrom« vor (Benkert 1990). Eine derart funktional definierte Störung wird dann notwendigerweiser Ausgangspunkt für eine stärker individualisierte, an Endophänotypen orientierte Pharmakotherapie sein, die man – in Anlehnung an die von Benkert und van Praag vorgeschlagenen Termini – »funktionale Psychopharmakotherapie« nennen kann. Eine solche funktionale Psychopharmakotherapie wäre ein wesentlicher Schritt zu einer gänzlich personalisierten Medizin in der Psychiatrie.

1.3

Psychopharmakotherapie der Zukunft: »selektiv unselektive« Medikamente oder »rationale Polypharmazie«?

Während die pharmazeutische Industrie auf allen Gebieten der Medikamentenentwicklung bestrebt ist, möglichst selektive Substanzen zu schaffen, die nur an eine definierte molekulare Zielstruktur binden, ist in der Psychopharmakologie das interessante Phänomen zu beobachten, dass Medikamente mit »angereicherter« Pharmakologie klinisch am erfolgreichsten sind. Der amerikanische Pharmakologe Bryan Roth bezeichnet diese Substanzen als magic shotguns (magische Schrotkugeln), womit er deren Eigenschaft bezeichnet, in der Art einer Schrotkugel eine Vielzahl von Zielmolekülen zu beeinflussen (Roth et al. 2004). Er stellt diesen Substanzen magic bullets gegenüber, die selektiv für ein einzelnes Zielmolekül sind. Obwohl in den letzten 20 Jahren v. a. selektive Antidepressiva (z. B. SSRI) entwickelt wurden, zeigen Metaanalysen, dass nichtselektive Medikamente den selektiven Substanzen gerade bei schwereren Störungen überlegen zu sein scheinen.

Ein besonders anschauliches Beispiel für die weite Verbreitung von Substanzen mit »angereicherter« Pharmakologie stellt jedoch die Gruppe der sog. atypischen« Antipsychotika1 (besser: Antipsychotika der zweiten Generation, im Englischen »second generation antipsychotics«, SGA; zur Diskussion 7 Kap. 55) dar. Mit der Ausnahme von Amisulprid sind alle bis heute zugelassenen Antipsychotika der zweiten Generation nicht selektiv für D2-artige Dopaminrezeptoren. Alle Substanzen dieser Gruppe binden auch mit mehr oder weniger hoher Affinität 4 an verschiedene Serotoninrezeptoren (v. a. 5-HT1A- und 5HT2-Rezeptoren, an denen sie nicht nur als Antagonisten, sondern auch als Agonisten wirken können, dann aber auch an 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren, über die zumindest teilweise ihre »atypischen« Eigenschaften erklärt werden), 4 an muskarinische Acetylcholinrezeptoren, 4 an Į1-adrenerge Rezeptoren und teilweise auch 4 an Serotonin- und Noradrenalintransporter (Ziprasidon, Zotepin). 1

Die Einteilung der Antipsychotika erfolgt in diesem Werk nicht einheitlich. In den Kapiteln, in denen Antipsychotika eine zentrale Rolle zukommt (7 Kap. 55: »Antipsychotika« und 7 Kap. 75: »Schizophrene Störungen«), sowie in diesem Einleitungskapitel werden diese Substanzen in »Antipsychotika der ersten Generation« und »Antipsychotika der zweiten Generation« eingeteilt, weil die Autoren dieser Kapitel diese Nomenklatur für die wissenschaftlich ausgereiftere halten. In allen anderen Kapiteln wird weiterhin die klinisch gebräuchlichere Einteilung in »konventionelle« und »atypische« Antipsychotika vorgenommen. Die Herausgeber sind sich der Problematik dieser unterschiedlichen Nomenklaturen bewusst. Solange eine Einteilung nach dem Wirkmechanismus bzw. nach dem zu behandelnden Zielsyndrom nicht möglich ist, sind solche Differenzen jedoch unvermeidlich. Beide Systeme werden der Heterogenität innerhalb der Substanzklasse als Ganzes nicht gerecht.

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6

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

Der ausgeprägte Antagonismus an H1-Histaminrezeptoren, der v. a. Clozapin und Olanzapin auszeichnet, wird von einigen Autoren nicht nur für die Nebenwirkungen (Sedierung, Gewichtszunahme) dieser Substanzen verantwortlich gemacht, sondern soll auch günstige Einflüsse auf Negativsymptome vermitteln. Clozapin ist der Prototyp einer magic shotgun. Kein Antipsychotikum bindet an derart viele unterschiedliche molekulare Targets und entfaltet derart heterogene pharmakologische Effekte. Bis heute jedoch ist nicht geklärt, welche pharmakologischen Eigenschaften Clozapin trotz aller Neuentwicklungen der letzten Jahre aus der Gruppe der Antipsychotika der zweiten Generation herausheben. Zwar hat es in den letzten Jahren und Jahrzehnten vielfältige Bemühungen gegeben, Antipsychotika zu entwickeln, die nicht an D2-artige Dopaminrezeptoren binden, sondern an andere Zielmoleküle, für die sich zwanglos ein Rationale für eine Beteiligung an der Pathophysiologie schizophrener Störungen konstruieren ließ. Die meisten dieser Substanzen waren selektiv für einen Rezeptor bzw. ein Zielmolekül (d. h., sie waren konzipiert als magic bullets), ganz so, wie man sich dies als Ziel einer naturwissenschaftlich fundierten Pharmakotherapie wünscht. Dennoch war diese Entwicklungsstrategie bis heute nicht erfolgreich (zu den Erfolg versprechenden aktuellen Entwicklungen 7 Kap. 55). Keines dieser magic bullets hat Marktreife erreicht, und viele der hoffnungsvollsten Substanzen haben sich in der klinischen Prüfung als den etablierten Substanzen nicht ebenbürtig erwiesen, obwohl sie in den einschlägigen Tiermodellen antipsychotische Wirksamkeit nahe legten. So war der selektive 5-HT2-Rezeptorantagonist M100907 in der präklinischen Entwicklung durch eine Charakteristik wie Clozapin ausgewiesen. In der klinischen Prüfung war die Substanz dann zwar Plazebo überlegen, sie hat sich jedoch im Vergleich mit Haloperidol als diesem nicht gleich wirksam erwiesen. Darauf wurde die weitere Entwicklung der Substanz in der Indikation Schizophrenie eingestellt. Beispiele für Substanzen, die in der klinischen Prüfung selbst Plazebo nicht ebenbürtig waren, sind der partielle D3-Rezeptorantagonist (+)-UH232, der CB1-Cannabinoidrezeptorantagonist SR-141716 oder der kombinierte D4-/5-HT2-Rezeptorantagonist Fananserin. Ob sich selektive Liganden an metabotropen Glutamatrezeptoren, die sich derzeit in der klinischen Prüfung befinden, klassischen und »atypischen« Substanzen überlegen oder zumindest ebenbürtig zeigen, bleibt abzuwarten. Analoge Beispiele finden sich in der Antidepressivaforschung. Derzeit scheint die Gabe »selektiv unselektiver« Arzneimittel die aussichtsreichste medikamentöse Strategie für viele phänomenologisch heterogene, multifaktoriell bedingte und polygenetische Erkrankungen, wie psychische Störungen sie darstellen, zu sein. Die in der Psychiatrie extrem weit verbreitete Polypharmazie ist das klinische Korrelat für diese von vielen Klinikern intuitiv als richtig empfundene Strategie. Erst die exakte Charakterisierung eines individuellen Patienten auf der Ebene der intermediären Phänotypen jedoch wird den gezielten Eingriff in gestörte Hirnfunktionen erlauben. Dies wird den Einsatz mehrerer unterschiedlicher Substanzen mit unterschiedlichem Angriffspunkt bedingen und wäre der Beginn einer

genuin neurobiologisch fundierten »rationalen Polypharmazie«. Der Weg dorthin setzt gänzlich neue Wege der Arzneimittelprüfung und der Zulassungspraxis voraus. Beide sind heute vollständig an den auch in den nächsten Versionen noch fast vollständig auf der klinische Phänomenologie basierenden Systemen ICD und DSM orientiert. Neben diesen Hürden stellt die Risikoscheu der pharmazeutischen Industrie die größte Barriere auf dem Weg dorthin dar.

1.4

Wunsch und Wirklichkeit in der Arzneimittelforschung: alte Medikamente für neue Indikationen

Die pharmazeutische Industrie befindet sich heute in der Situation, dass trotz stetig weiter steigender Ausgaben für Forschung und Entwicklung die Zahl der neu zugelassenen Medikamente seit Jahren stagniert. So stiegen in den USA die Aufwendungen für die Medikamentenentwicklung zwischen 1990 und 2003 von knapp 10 Mrd. US$ auf mehr als 33 Mrd. US$, während in der gleichen Zeit die Zahl der Neuzulassungen mit etwa 60 Substanzen pro Jahr konstant blieb (Ashburn u. Thor 2004). Die Neuentwicklung eines Pharmakons bis zur klinischen Reife beansprucht heute bis zu 17 Jahre, im günstigsten Fall dauert es immer noch 10 Jahre, bis mit einem Medikament Profite erwirtschaftet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Substanz, für die ein Erfolg versprechendes Target ausgemacht wurde, tatsächlich den Markt erreicht, beträgt weniger als 10%. Dabei kann eine Substanz auch nach Jahren der aufwendigen und kostenintensiven Entwicklungsarbeit noch scheitern, so z. B. wenn sich ihre Pharmakokinetik im Menschen als ungünstig herausstellt oder wenn sich nach Beginn der Studien am Menschen plötzlich Sicherheitsbedenken ergeben, die vorher nicht absehbar waren. Und selbst nach der erfolgreichen Vermarktung einer Substanz kann eine neue Risikoeinschätzung ein über viele Jahre erfolgreich verkauftes Medikament am Markt diskreditieren, wie das Beispiel Olanzapin in den USA zeigt. Vor diesem Hintergrund ist es nachvollziehbar, dass die pharmazeutische Industrie in den letzten Jahren verstärkt die Strategie verfolgt, bekannten, bereits zugelassenen Medikamenten neue Indikationen zu erschließen (Ashburn u. Thor 2004). Dadurch entfallen oder vermindern sich zumindest ganz wesentliche Risiken gerade aus der Spätphase der Medikamentenentwicklung, und die Kosten für die frühen Entwicklungsphasen fallen nicht an oder reduzieren sich deutlich. Pharmakokinetik und Sicherheitsrisiken einer Substanz sind dann bereits bekannt. Die Zeit bis zur Zulassung einer »alten« Substanz in einer neuen Indikation verkürzt sich dadurch auf 3–12 Jahre. Das Verhältnis zwischen Ertrag und Risiko ist bei der Strategie der »Repositionierung« einer bekannten Substanz in einer neuen Indikation für die pharmazeutische Industrie am günstigsten (während die Neuentwicklung einer Substanz für eine »Nischenindikation« die ungünstigste Ertrags-Risiko-Relation darstellt). Gerade im Bereich der Psychopharmakologie gibt es viele Beispiele aus den letzten Jahren, bei denen eine solche Reposi-

7 1.5 · Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie

tionierung stattgefunden hat (Ashburn u. Thor 2004). So wurde der Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Bupropion 1996 in den USA zunächst als Antidepressivum zugelassen (als Wellbutrin), 1997 dann als Medikament zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung (als Zyban). In Deutschland wurde Bupropion erst 2007 als Elontril in der AntidepressivaIndikation zugelassen. 2003 wurde Wellbutrin weltweit im Wert von 1,56 Mrd. US$ verkauft, Zyban zusätzlich im Wert von 125 Mio. US$. Der Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahmehemmer Duloxetin, der vor einigen Jahren in Deutschland als Antidepressivum zugelassen wurde (als Cymbalta), wurde parallel in den Indikationen Depression und Stressinkontinenz entwickelt. Das weltweite Umsatzpotenzial in der Antidepressiva-Indikation wurde 2004 auf 1,2 Mrd. US$ geschätzt; immerhin weitere 800 Mio. US$ Umsatz wurden in der Indikation Stressinkontinenz für möglich gehalten. Noch bedeutsamer für die psychiatrische Pharmakotherapie sind die Erweiterungen der Indikationen für die Gruppe der Antipsychotika der zweiten Generation. Während diese bis vor einigen Jahren lediglich für die Behandlung von schizophrenen Störungen zugelassen waren, hat sich eine ganze Reihe von Substanzen dieser Gruppe auch bei bipolaren Störungen als wirksam erwiesen. So sind fast alle dieser Substanzen inzwischen auch zur Behandlung von manischen Syndromen zugelassen. Olanzapin und Quetiapin wurden unter bestimmten Bedingungen zur Prophylaxe von bipolaren Störungen zugelassen, Quetiapin auch zur Behandlung bipolarer Depressionen. Zuletzt wurde Quetiapin zur Augmentationsbehandlung von Patienten mit unipolarer Depression, die nicht ausreichend auf eine Monotherapie mit einem Antidepressivum angesprochen haben, zugelassen. Die Zulassung der Substanz auch für die Behandlung der generalisierten Angststörung ist bei den Zulassungsbehörden beantragt. Alle diese Entwicklungen zeigen, dass der Begriff des Antipsychotikums einem gravierenden Bedeutungswandel unterworfen werden muss, ähnlich wie dies vor vielen Jahren schon für den Begriff des Antidepressivums hätte geschehen müssen, da doch diese Substanzen schon lange nicht mehr allein zur Behandlung depressiver Syndrome benutzt werden (und für viele andere Indikationen zugelassen sind). Die hier aufgezeigte Entwicklung der zunehmenden Erweiterung von Indikationen für einige wenige Substanzen, die sich als besonders erfolgreich erwiesen haben, mag aus der Sicht der forschenden Industrie nachvollziehbar sein, maximiert sie doch den Profit bei gleichzeitiger Risikoreduktion. Auf der anderen Seite ist diese Strategie jedoch hochgradig innovationsfeindlich, da sie die Identifizierung neuer Zielmoleküle bzw. -strukturen und die Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien behindert oder diesen zumindest nicht förderlich ist. Nach dem gegenwärtig geübten Konzept ist die Firma am erfolgreichsten, deren Substanz die breiteste, unselektivste Pharmakologie aufweist. Die Entwicklung zeigt aber auch sehr eindrücklich, dass gemeinsame neurobiologische Fundamente für viele psychische Störungen existieren, die in den bisherigen nosologischen Systemen künstlich getrennt sind. Die Aufgabe, eine »selektiv unselektive« Pharmakotherapie nach dem Schrotschussprinzip durch

eine »selektive« Polypharmazie zu ersetzen, ist eine der größten Herausforderungen der Psychiatrie der nächsten Jahrzehnte.

1.5

Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie

1.5.1

Überblick

Eine funktionale Psychopharmakotherapie, wie sie in ihrer Grundlegung hier formuliert wird, ist ein innovativer Ansatz, der bislang noch nicht systematisch in der Praxis umgesetzt wird. Es gibt zwar Bestrebungen, die an klassischen nosologischen Entitäten orientierte Pharmakotherapie durch eine an Zielsymptomen orientierte Therapie zu ersetzen. Noch immer aber ist dieses Behandlungsprinzip an meist unspezifischen psychopathologischen Symptomen oder Syndromen ausgerichtet. Von dem Ziel, die Behandlung gegen gestörte intermediäre biologische Prozesse (Endophänotypen) zu richten, ist die psychiatrische Pharmakotherapie noch sehr weit entfernt. Es fehlen bisher nicht nur ausreichende Kenntnisse über die Endophänotypen, die in ihrem Zusammenspiel letztendlich einen Krankheitsphänotyp ausmachen. Noch viel weniger ist darüber bekannt, wie sich diese Endophänotypen gezielt pharmakologisch beeinflussen lassen. So zeigt schon die Gliederung dieses Abschnitts, dass die Psychopharmakotherapie, die sich heute schon ambitioniert »funktional« nennt, in ihrer Orientierung an klinisch definierten Syndromen eigentlich noch funktionale Psychopathologie im Sinne van Praags ist (van Praag et al. 1990). Überall dort jedoch, wo zumindest gute Hypothesen zur biologischen Basis definierter Funktionsstörungen existieren, kann eine gezielte pharmakologische Intervention erfolgen. Beispielhaft zeigt dies . Abb. 1.3, die die wesentlichen vermuteten Ursachen und Konsequenzen gestörter dopaminerger Signaltransduktion im dorsolateralen präfrontalen Kortex bei schizophrenen Störungen zusammenfasst. Aus diesen Hypothesen zur Pathogenese, die Ergebnis der aktuellen neurobiologischen Forschung sind, lassen sich pharmakologische Strategien entwickeln, mit denen die gestörten Prozesse moduliert werden können (7 1.5.6). Von einem Verständnis der neurobiologischen Basis vieler psychopathologischer Konstrukte sind wir noch weit entfernt (z. B. Negativsymptomatik, 7 1.5.3). Dennoch soll hier der Versuch unternommen werden, einzelnen klinischen Syndromen verschiedene zugrunde liegende biologische Prozesse insoweit zuzuordnen, wie sie nach dem derzeitigen Wissensstand bereits heute gezielt pharmakologisch beeinflussbar erscheinen. Der spekulative Charakter dieses Unterfangens lässt es angeraten erscheinen, sich hier zunächst auf einige wenige zentrale psychopathologische Phänomene zu beschränken. Dabei könnten auch syndromale Konstrukte wie »Angst«, »Depression«, »Zwang« oder »Sucht« hier besprochen werden. Da diese Syndrome aber in den gegenwärtigen Klassifikationssystemen eigene Krankheitsentitäten definieren und dementsprechend auch in diesem Buch in eigenen Kapiteln besprochen werden, wird auf die Diskussion dieser Dimensionen hier (noch) verzichtet.

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

1.5.2

Präfrontaler Kortex D1 ↑

↓ DA-

Aktivität

NMDAHypofunktion

P

α2 ↑

D1 ↑

GAT1 ↓

Ch GAD67 ↓

NMDA-Hypofunktion

↑ DA-Output

zum Striatum

↓ Exzitatorische Aktivität

DA GABA

DA

Mesenzephale DA-Zellkörper . Abb. 1.3 Übersicht über die wesentlichen vermuteten Ursachen und Konsequenzen gestörter dopaminerger Signaltransduktion im dorsolateralen präfrontalen Kortex bei schizophrenen Störungen. Eine Minderfunktion von NMDA-Rezeptoren, die exzitatorischen Input zu präfrontalen Pyramidenzellen (P) vermitteln, führt zu verminderter Aktivität von kortikalen exzitatorischen Projektionen zu mesenzephalen dopaminergen Neuronen. Dies wiederum hat einerseits eine verminderte Aktivität dieser dopaminergen Neuronen, die zum dorsolateralen präfrontalen Kortex zurückprojizieren, zur Folge; andererseits wird die Aktivität von Neuronen, die zum Striatum projizieren, gesteigert. Reduzierte Dopaminkonzentrationen im präfrontalen Kortex führen zu einer kompensatorischen, aber funktionell insuffizienten Heraufregulation von D1-Rezeptoren. Die Verminderung der NMDA- wie auch der D1-vermittelten Transmission reduziert die Aktivität von Chandelier-Neuronen (Ch), was zu einer Abnahme der aktivitätsabhängigen Expression von GAD1-mRNA, die für GAD67 kodiert, führt. Eine Reduktion von GAD67 führt zu verminderter GABA-Freisetzung, was wiederum einerseits eine Herunterregulation von GAT1 in Chandelier-Neuronen, andererseits eine Heraufregulation von postsynaptischen α2-GABAA-Rezeptoren auf den initialen Segmenten der Axone von Pyramidenzellen zur Folge hat; DA Dopamin, GAT GABA-Transporter, GAD Glutamatdecarboxylase. (Aus Gründer 2008)

Positivsymptomatik

Positivsymptome werden nicht nur im Rahmen von schizophrenen Störungen beobachtet. Sie treten bei so heterogenen Erkrankungen wie manischen oder depressiven Syndromen, Demenzen oder Deliren auf. Dennoch ist für keine andere Gruppe von Symptomen, unabhängig von der Störung, in deren Rahmen sie beobachtet werden, die Notwendigkeit, diese mit einer spezifischen Substanzklasse zu behandeln, so evident wie für Positivsymptome. Jede Substanz, die gegen Halluzinationen, Wahn oder positive formale Denkstörungen wirkt, entfaltet ein Minimum an Antagonismus an D2-artigen Dopaminrezeptoren (7 Kap. 55). Das gilt auch für die Gruppe der partiellen D2-Rezeptorantagonisten mit ihrem ersten und bisher einzigen Vertreter Aripiprazol. Vor allem die nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren haben konsistent gezeigt, dass bei psychotischen Störungen, unabhängig von der nosologischen Zuordnung, in subkortikalen Kernen ein Exzess der dopaminergen Neurotransmission vorzuliegen scheint. So ist die Aktivität der Dopa-Decarboxylase, eines Enzyms im Dopaminmetabolismus, im Striatum von Patienten mit einer schizophrenen Störung ebenso gesteigert wie bei Patienten mit komplex-partiellen zerebralen Anfällen, die gleichzeitig psychotische Symptome aufweisen, nicht jedoch bei Patienten mit einer solchen Epilepsie ohne psychotische Symptome (Reith et al. 1994). Der Befund eines beschleunigten Dopaminmetabolismus bei schizophrenen Störungen wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen bestätigt (z. B. Kumakura et al. 2007). Er findet sein Korrelat in einer bei Schizophrenien erhöhten Sensitivität gegenüber Amphetamin (Laruelle et al. 1996). Eine solche Hypersensitivität gegenüber Amphetamin findet sich auch bei Patienten mit einer schizotypen Störung, sie ist allerdings geringer ausgeprägt (Abi-Dargham et al. 2004). Die Autoren der beiden letztgenannten Studien folgern aus ihren Befunden, dass die bei Störungen aus dem schizophrenen Spektrum zu beobachtende dopaminerge Dysregulation eine Trait-Komponente hat, die sowohl bei Patienten mit einer schizotypen als auch bei solchen mit einer remittierten schizophrenen Störung vorliegt. Bei einer Exazerbation einer schizophrenen Störung nimmt die Dysregulation im Sinne einer State-Komponente zu. Bemerkenswerterweise sprechen jene Patienten auf eine antipsychotische Therapie am besten an, die den größten subkortikalen Dopaminexzess aufweisen (Abi-Dargham et al. 2000). Ein weiterer subkortikaler dopaminerger Marker für psychotische Symptome scheint auch die striatale D2-Rezeptordichte zu sein. Sie findet sich nicht nur bei Schizophrenien erhöht, sondern auch bei Manien mit, nicht jedoch bei solchen ohne psychotische Symptome (Pearlson et al. 1995).

D2-Rezeptorantagonisten Die gesteigerte dopaminerge Neurotransmission wird durch Antipsychotika reduziert (Gründer et al. 2003). Dabei ist die Behandlung mit einem niedrigaffinen D2-Rezeptorantagonisten für eine suffiziente antipsychotische Wirkung völlig ausreichend (7 Kap. 55). Substanzen wie Clozapin und Quetiapin, die mit

9 1.5 · Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie

relativ niedriger Affinität D2-artige Dopaminrezeptoren antagonisieren, haben den Vorteil, selbst bei sehr hohen Dosierungen D2-Rezeptoren im Striatum nicht in einem Ausmaß zu blockieren, dass extrapyramidalmotorische Störungen (EPS) auftreten. Auch Aripiprazol weist aufgrund seines besonderen Wirkmechanismus eine niedrige Inzidenz von EPS auf. Alle D2-Rezeptorantagonisten mit einer gewissen Affinität zum D2-artigen Dopaminrezeptor bergen dosisabhängig das Risiko, dass unter der Behandlung EPS auftreten. Ziel jeder künftigen, gegen Positivsymptome gerichteten Pharmakotherapie muss es daher sein, die dopaminerge Neurotransmission in temporolimbischen Hirnstrukturen gerade so weit zu vermindern, dass keine EPS auftreten. Dies erscheint gegenwärtig am ehesten mit niedrigaffinen D2-Antagonisten oder mit partiellen D2-Agonisten mit niedriger intrinsischer Aktivität möglich (Gründer et al. 2009). Unklar ist derzeit, ob Substanzen ohne jede Affinität zu D2artigen Dopaminrezeptoren für die Behandlung von Positivsymptomen geeignet sind. Die pharmazeutische Industrie sucht seit Jahrzehnten, bisher ohne Erfolg, nach derartigen Pharmaka. So haben sich z. B. ı-Rezeptorliganden ebenso wie selektive 5HT2A-Rezeptorantagonisten entweder als unwirksam oder Referenzsubstanzen wie Haloperidol unterlegen gezeigt. Es ist bemerkenswert, dass auch diese Substanzen im Tiermodell die dopaminerge Aktivität in mesolimbischen Projektionen hemmen. Diese Pharmaka weisen in kontrollierten Studien der Phase II oftmals eine gewisse, einem Plazebo überlegene, antipsychotische Wirkung auf. Werden sie dann mit Referenzsubstanzen wie Haloperidol verglichen, so reicht ihre Wirksamkeit gegen Positivsymptome nicht an jene des klassischen D2Antagonisten heran.

Andere Wirkmechanismen Zahlreiche neuartige Wirkmechanismen werden gegenwärtig auf ihre Wirksamkeit gegenüber Positivsymptomen geprüft. Beispielsweise wurden in einer einzigen Studie vier potenzielle neue Antipsychotika mit jeweils unterschiedlichem Wirkmechanismus, aber ohne relevante Affinität zu D2-artigen Dopaminrezeptoren, gegen Haloperidol und Plazebo auf ihre Wirksamkeit bei schizophrenen Störungen geprüft (Meltzer et al. 2004; 7 Box: »Meta«-Studie). Es handelte sich um den NK3Neurokininantagonisten SR142801, den 5-HT2A/2C-Antagonisten SR46349B, den CB1-Cannabinoidrezeptorantagonisten SR141716 und den NTS1-Neurotensinantagonisten SR48692. Während weder der CB1- noch der NTS1-Antagonist in irgendeiner Hinsicht Plazebo überlegen waren, reduzierten sowohl der NK3- als auch der 5-HT2A/2C-Antagonist die psychotische Symptomatik. Allerdings bildete sich die Wirksamkeit des 5-HT2A/2C-Antagonisten SR46349B vor allem in den Dimensionen Negativsymptomatik und Depression ab, während der NK3-Antagonist SR142801 auch gegen Positivsymptome wirkte (Meltzer et al. 2004). Die Studie wies keine ausreichende Power auf, um einen statistischen Vergleich zwischen Haloperidol und den experimentellen Substanzen zu ermöglichen, doch reichte numerisch keine der experimentellen Substanzen an Haloperidol heran, wenn die Wirksamkeit an der Reduktion der gesamten schizophrenen Psychopathologie (gemessen mit der Positive

and Negative Syndrome Scale, PANSS) gemessen wurde. Während jedoch Haloperidol in dieser Studie keinerlei Einfluss auf eine depressive Symptomatik (gemessen mit der Calgary Depression Scale, CDS) hatte, wurde diese durch den 5-HT2A/2C-Antagonisten SR46349B signifikant gebessert.

»Meta«-Studie Diese wichtige Studie von Meltzer et al. (2004) legt zweierlei Schlussfolgerungen nahe: (1) die deutlichsten Wirkungen gegen Positivsymptome lassen sich – zumindest nach gegenwärtigem Kenntnisstand – mit D2-Antagonisten/partiellen Agonisten erzielen, und (2) möglicherweise lassen sich die differenziellen Wirkungen der heute verfügbaren Antipsychotika der zweiten Generation auf bestimmte Dimensionen schizophrener Psychopathologie zu differenziellen Wirkungen an bestimmten molekularen Zielmolekülen in Beziehung setzen.

Sehr interessante neuere Ansätze auch zur Behandlung von Positivsymptomen (insbesondere aber auch von Negativsymptomen 7 1.5.3 und kognitiven Störungen 7 1.5.6) ergeben sich derzeit durch eine Reihe von sich momentan in der klinischen Prüfung befindlichen Substanzen, die an der glutamatergen Synapse angreifen (7 Box: Nichtantidopaminerge Pharmaka bei schizophrenen Störungen). Dazu gehören v. a. LY404039, ein Agonist an metabotropen Glutamatrezeptoren vom Typ mGlu2/3, der von Eli Lilly entwickelt wurde, und Inhibitoren des Glycintransporters vom Typ GlyT1, die von verschiedenen Firmen geprüft werden (u. a. Roche RG1678, Sanofi-Aventis SSR 504734 und SSR 103800, Organon/Merck Org 25935). In der ersten Phase-II-Studie gegen Plazebo und Olanzapin war LY404039 (ebenso wie Olanzapin) Plazebo hinsichtlich der Reduktion des PANSS-Score signifikant überlegen, allerdings waren die Effekte numerisch nicht ganz so ausgeprägt wie unter Olanzapin (Patil et al. 2007). Eine zweite Phase-II-Studie, die der Dosisfindung dienen sollte, war eine »failed study«, da keine der vier geprüften Dosierungen von LY403939 noch Olanzapin signifikant wirksamer als Plazebo waren (Kinon et al. 2011). Jedoch reduzierte Olanzapin auch in dieser Studie den PANSS-Gesamtscore numerisch stärker als jede Dosis von LY404039 und Plazebo; zudem war die Reduktion des PANSS-Positiv-Score in der Olanzapin-Gruppe – und nur in dieser – signifikant. Die vorliegenden Daten lassen es fraglich erscheinen, dass LY404039 eine Wirkung gegen Positivsymptome aufweist, die der von D2-Rezeptorantagonisten vergleichbar ist. So zielen die derzeit durchgeführten Studien nun auch eher darauf ab, eine Wirksamkeit der Substanz als Add-on-Behandlung zu einer bestehenden Therapie mit einem der üblichen Antipsychotika nachzuweisen. Die Wirkung von Inhibitoren des Glycintransporters vom Typ 1 (GlyT1) beruht auf der Erhöhung der Konzentration der Aminosäure Glycin, die als obligater Ko-Agonist an NMDARezeptoren auf Gliazellen wirkt. Nachdem verschiedene klinische Studien eine Wirksamkeit des GlyT1-Inhibitors Sarkosin (N-Methylglycin; ein natürlich vorkommender, intermediärer Metabolit im Aminosäurestoffwechsel) als Add-on zu einer be-

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

stehenden antipsychotischen Therapie gezeigt haben (erstmals berichtet in Lane et al. 2005), lag es nahe, diese Substanz als Prototyp für die Entwicklung einer neuen Klasse von Antipsychotika zu betrachten. Sarkosin bewirkt zwar auch eine leichte Besserung von Positivsymptomen, deutlichere Effekte zeigt die Substanz allerdings in den Dimensionen »Depression« und »Negativsymptomatik« (Tsai u. Lin 2010). Ergebnisse von Studien mit den neuen synthetischen GlyT1-Inhibitoren liegen bisher nur in Form von Pressemitteilungen vor (z. B. http://www. roche.com/de/media/media_releases/med-cor-2010-12-06b.htm). Sie legen jedoch ebenfalls eine Wirksamkeit v. a. gegen Negativsymptome nahe, die der Wirkung von Plazebo überlegen ist, wenn diese Substanzen als Add-on zu einer bestehenden antipsychotischen Therapie gegeben werden (7 1.5.3).

Nichtantidopaminerge Pharmaka bei schizophrenen Störungen Möglicherweise sind nichtantidopaminerge Pharmaka in Zukunft v. a. in Frühphasen schizophrener Störungen oder bei Krankheitsprodromen indiziert. Sie könnten die Ausbildung von dopaminergen Dysbalancen in subkortikalen Kernen, wie sie offenbar nicht in allen Krankheitsphasen bestehen, verhindern. In prodromalen Krankheitsstadien, die v. a. durch Negativsymptome gekennzeichnet sind, könnten dann möglicherweise glutamaterge Pharmaka auch in Monotherapie wirksam sein.

Es ist jedoch nicht ausgeschlossen, dass bei Positivsymptomen, die nicht im Rahmen von Schizophrenien, sondern z. B. im Rahmen von demenziellen Syndromen auftreten, doch auch andere Mechanismen eine den traditionellen Antipsychotika äquivalente Wirkung entfalten. So ist offensichtlich bei Demenzen der dopaminerge Tonus durch einen Verlust an cholinergem Tonus gesteigert. Die Verbesserung der cholinergen Neurotransmission kann somit auch antipsychotische Wirkungen entfalten. So wurde der M1/M4-Rezeptoragonist Xanomelin zunächst als Antidementivum bei Patienten mit Alzheimer-Demenz (AD) geprüft. In einer großen plazebokontrollierten Studie an 343 Patienten mit einer AD war die Substanz nicht nur hinsichtlich ihrer prokognitiven Effekte Plazebo überlegen, sie entfaltete – ganz unerwartet – auch antipsychotische Wirkungen (Bodick et al. 1997). Wegen der häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit und Erbrechen) wurde die Substanz allerdings in dieser Indikation nicht fortentwickelt. Jedoch wurde Xanomelin kürzlich in einer – allerdings sehr kleinen – doppelblinden, plazebokontrollierten Studie auch bei Patienten mit einer schizophrenen Störung geprüft (Shekhar et al. 2008). Hier war Xanomelin Plazebo sowohl hinsichtlich der Verbesserung von Positiv- als auch von Negativsymptomen signifikant überlegen, zudem wurden einzelne kognitive Domänen günstig beeinflusst. Basierend auf diesen Erfolg versprechenden Studien wurden verschiedene Subtyp-selektive allosterische Modulatoren an muskarinischen M1- bzw. M4-Rezeptoren entwickelt. Beide Substanzgruppen sind in Tiermodellen durch Eigenschaften charakterisiert, die antipsychotische Wirkungen prädizieren (Übersicht in Conn et al. 2009). Jedoch stehen klinische Studien mit diesen

Substanzen aus. In jedem Fall bleibt auch hier abzuwarten, ob diese Substanzen gegen Positivsymptome ggf. ähnlich effektiv sind wie antidopaminerg wirksame Antipsychotika oder ob sie ggf. sinnvolle Ergänzungen zu solchen Pharmaka sind.

1.5.3

Negativsymptomatik

Das Konzept der Negativsymptomatik hat eine lange Geschichte, die historisch eng an die schizophrenen Störungen gekoppelt ist. Dabei ist das Syndrom, phänomenologisch gekennzeichnet durch flachen Affekt, sozialen Rückzug, Anhedonie, Antriebsmangel und Alogie, zunächst diagnostisch völlig unspezifisch. Es finden sich Überlappungen mit depressiven Syndromen, v. a., wenn diese chronifizieren. Zudem kann ein solches Negativsyndrom auch bei anderen psychischen Störungen, z. B. bei bestimmten Persönlichkeitsstörungen, auftreten. Gerade bei diesen fällt die diagnostische Abgrenzung zu einem Prodrom einer schizophrenen Störung gelegentlich schwer. Die enge Assoziation von Positiv- und Negativsymptomen sowie kognitiven Störungen bei Schizophrenien führte in der Arzneimittelentwicklung dazu, ein »Breitspektrum-Antipsychotikum« zu suchen, das gegen alle diese Dimensionen mehr oder weniger gleichmäßig wirksam ist. Daher war (und ist in weiten Teilen immer noch) die gesamte Arzneimittelforschung auf diesem Gebiet durch den Versuch geprägt, ein »atypisches Antipsychotikum« zu finden, das neben der Wirksamkeit gegen Positivsymptome auch gegen Negativsymptome wirksam ist (zur Kritik dieses Ansatzes s. Gründer et al. 2009). Dabei ist heute klar, dass diesen Dimensionen sehr unterschiedliche neurobiologische Substrate zugrunde liegen, die völlig unterschiedlicher pharmakologischer Interventionen bedürfen. Zur Dimension »Kognitive Störungen« gibt es zwar ebenfalls einen Überlappungsbereich, es handelt sich jedoch zweifellos um voneinander zu trennende Domänen schizophrener Störungen (Harvey et al. 2006). Selbst die einzelnen Dimensionen des Konstrukts »Negativsymptomatik« (s. oben, z. B. Anhedonie, Antriebsmangel) sind zwar miteinander korreliert, haben aber womöglich eine unterschiedliche neurobiologische Basis. Diese ist allerdings heute noch weitgehend unbekannt. Untersuchungen dazu wurden, konzeptuell bedingt, v. a. bei schizophrenen Störungen durchgeführt. Hier gehen die Konzepte vorrangig von einem präfrontal-kortikalen Defizit der dopaminergen Neurotransmission aus (Weinberger 1987). Es liegen aber kaum kontrollierte Therapiestudien vor, in denen dopaminomimetische Pharmaka spezifisch gegen Negativsymptome evaluiert wurden. Eine syndromgerichtete Therapie mit nicht genuin antipsychotisch wirksamen Pharmaka beginnt sich gerade erst zu entwickeln.

Dopaminerge Pharmaka Da alle Stimulanzien extrazelluläres Dopamin erhöhen, liegt es nahe, diese Substanzen spezifisch zur Verbesserung von Negativsymptomen einzusetzen (7 Box: Dopaminerges Defizit und Negativsymptomatik). Auch l-DOPA wurde therapeutisch bei schizophrenen Störungen versucht. Dopaminerge Pharmaka

11 1.5 · Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie

wurden auch angewandt, um kognitive Leistungen zu steigern (7 1.5.6). Erstaunlich ist jedoch, dass es nur eine einzige Studie gibt, die plazebokontrolliert spezifisch die Wirksamkeit von Amphetamin gegen Negativsymptome untersucht hat (Sanfilipo et al. 1996). Das mag daran liegen, dass gerade diese Substanzgruppe das erhebliche Risiko in sich birgt, Positivsymptome zu provozieren bzw. zu exazerbieren. Partielle Dopaminrezeptoragonisten wie Roxindol, die eine relativ hohe intrinsische Aktivität am D2-Rezeptor aufweisen, haben möglicherweise günstige Wirkungen auf Negativsymptome, sind gegenüber Positivsymptomen wirkungslos oder haben bei einzelnen Patienten sogar ungünstige Wirkungen (Wetzel et al. 1994). Substanzen mit niedrigerer intrinsischer Aktivität wie Aripiprazol weisen diesen Nachteil nicht auf, ihre dopaminagonistischen Wirkungen sind aber geringer. In der o. g. Studie war Amphetamin im Mittel Plazebo nicht signifikant überlegen. Mäßige positive Wirkungen wurden jedoch bei jenen Patienten beobachtet, bei denen die Negativsymptomatik besonders ausgeprägt war. Auch Methylphenidat war in einer kleinen Studie im Crossover-Design an acht Patienten mit einer schizophrenen Störung nicht wirksam. Das Stimulans Modafinil, das zur Behandlung von pathologisch gesteigerter Tagesmüdigkeit bei Narkolepsie zugelassen ist, wurde in insgesamt sechs Studien – davon fünf doppelblind und plazebokontrolliert – auf seine Wirkungen bei Schizophrenien geprüft (Übersicht in Saavedra-Velez et al. 2009). Jedoch untersuchten nur zwei Studien explizit die Wirksamkeit bei Negativsymptomatik. Beide fanden keine über die Effekte eines Plazebos hinausgehende Effektivität. Zur Wirkung auf kognitive Funktionen 7 1.5.6. l-DOPA wurde in mehreren älteren kleinen, auch doppelblinden und kontrollierten Studien auf seine Wirkungen bei Schizophrenien untersucht. Obwohl die Wirksamkeit als insgesamt positiv beschrieben wird, wurde die Substanz in den letzten 20 Jahren nicht mehr systematisch untersucht. Wirkungen auf spezifische Dimensionen wie Negativsymptomatik werden in diesen alten Untersuchungen nicht berichtet.

Dopaminerges Defizit und Negativsymptomatik Trotz der heute dominanten Hypothese, dass Negativsymptome mit einer defizitären dopaminergen Neurotransmission assoziiert sind, gibt es relativ wenige Daten zu den Wirkungen von dopaminomimetischen Pharmaka auf Negativsymptome. Am besten untersucht ist Modafinil. In den vorliegenden kontrollierten Studien waren Stimulanzien sämtlich nicht besser wirksam als Plazebo. Die fehlende Wirksamkeit gegen eine Negativsymptomatik spricht in gewisser Weise gegen eine bedeutsame Rolle eines dopaminergen Defizits als Grundlage dieser Symptomdimension.

Glutamaterge Pharmaka Eine verminderte glutamaterge Neurotransmission wird heute als zentraler Pathomechanismus in der komplexen Genese schizophrener Störungen betrachtet. Das Phencyclidin-Modell gilt gegenwärtig als das beste pharmakologische Modell für schi-

zophrene Störungen (7 Kap. 24 und 7 Kap. 30). Anders als durch Stimulanzien lassen sich durch die Gabe des NMDA-Antagonisten Phencyclidin nicht nur Positivsymptome, sondern auch Negativsymptome und kognitive Störungen provozieren. Auch andere NMDA-Rezeptorantagonisten wie Ketamin oder MK801 können schon beim gesunden Probanden zu einem psychopathologischen Bild mit einer prominenten Negativsymptomatik führen. Pharmaka, die die glutamaterge Neurotransmission positiv modulieren, sind daher bei schizophrenen Störungen inzwischen recht gut evaluiert (7 Box: NMDA-Rezeptorantagonisten und GlyT1-Inhibitoren bei Negativsymptomatik). Auch bei depressiven Störungen liegen inzwischen mehrere kontrollierte Studien vor. Bei Demenzen wurden sie hinsichtlich ihrer prokognitiven Wirkungen geprüft (7 1.5.6). Unter den glutamatergen Pharmaka sind Agonisten (Glycin, d-Serin) bzw. partielle Agonisten (d-Cycloserin) an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors sowie Inhibitoren des Glycintransporters vom Typ 1 (GlyT1) gut evaluiert (Übersicht in Tsai u. Lin 2010). In inzwischen mehr als 20 plazebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass sie insgesamt eine moderate Wirksamkeit gegen Negativsymptome haben, wenn sie zusätzlich zu dopaminantagonistischen Antipsychotika gegeben werden. In der ersten kleinen (n = 14) doppelblinden, plazebokontrollierten Studie zur Wirksamkeit von Glycin war Glycin als Add-on-Therapie zu einer stabilen antipsychotischen Therapie Plazebo hinsichtlich der Beeinflussung von Negativsymptomen signifikant überlegen (Javitt et al. 1994). Dieser Befund wurde in mehreren Studien bestätigt. Glycin reduziert Negativsymptome, wenn diese mit der PANSS quantifiziert werden, innerhalb von 4–6 Wochen um 20–30%. Die deutlichste Verbesserung von Negativsymptomen findet sich bei den Patienten, die vor Behandlungsbeginn die niedrigsten Glycin-Plasmakonzentrationen aufweisen. Studien mit d-Serin kamen zu ähnlichen Ergebnissen, während die Wirkungen von d-Cycloserin insgesamt zweifelhaft erscheinen und offenbar dosisabhängig sind (Tsai u. Lin 2010). In einer plazebokontrollierten Studie mit 47 Patienten führte D-Cycloserin in einer Dosierung von 50 mg zu einer signifikant besseren Reduktion von Negativsymptomen als Plazebo (Goff et al. 1999a). In einer Studie mit höheren Dosen von d-Cycloserin (100 mg/Tag) hatte die Substanz nicht nur keinen Einfluss auf Negativsymptome, sie führte sogar zu einer Zunahme von Positivsymptomen (Van Berckel et al. 1999). Die Autoren begründen dies mit einer Verdrängung des endogenen Liganden Glycin durch diese hohen Dosen von d-Cycloserin, wodurch letztlich möglicherweise die glutamaterge Neurotransmission reduziert wird. d-Cycloserin hat partialagonistische Eigenschaften an der Glycinbindundungsstelle, womit die dosisabhängigen Wirkungen erklärt werden könnten. In der neuesten Studie, die doppelblind über 6 Wochen den GlyT1-Inhibitor Sarkosin (7 1.5.2)und d-Serin mit Plazebo als Add-on zu einer Therapie mit verschiedenen Antipsychotika der zweiten Generation verglich, war Sarkosin Plazebo in allen Outcome-Parametern (PANSS-Gesamtscore, SANS, Quality of Life QOL, Global Assessment of Functioning GAF) statistisch signifikant überlegen, d-Serin jedoch nicht (Lane et al. 2010). Allerdings zeigte

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

auch d-Serin numerisch eine deutlichere Besserung der Psychopathologie als Plazebo, die statistische Power der Studie reichte jedoch nicht aus, um in dieser Hinsicht eine Signifikanz zu zeigen. Insgesamt legen die inzwischen zahlreichen Studien mit Glycin-Agonisten und GlyT1-Inhibitoren eine klare Wirksamkeit dieser Substanzgruppe gegen eine Negativsymptomatik im Rahmen schizophrener Störungen nahe, wobei die Wirkungen von Sarkosin am überzeugendsten belegt sind (7 Box: NMDA-Rezeptorantagonisten und GlyT1-Inhibitoren bei Negativsymptomatik). Für diese Substanz existieren mindestens vier doppelblinde,

plazebokontrollierte Studien, die ihre Wirksamkeit belegen. Vor diesem Hintergrund sind die erheblichen Anstrengungen der pharmazeutischen Industrie, synthetische GlyT1-Inhibitoren zu entwickeln, gut begründet. Zur Wirksamkeit von GlyT1-Inhibitoren bei Positivsymptomatik 7 1.5.2. Interessant ist in diesem Zusammenhang die einzige kontrollierte Studie mit d-Cycloserin bei Patienten mit einer therapieresistenten Depression (Heresco-Levy et al. 2006). Hier wurden 250 mg/Tag zusätzlich zu der fortlaufenden antidepressiven Medikation verabreicht. Es fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen d-Cycloserin und Plazebo hinsichtlich depressiver Symptome. Die Dosis mag jedoch zu hoch gewesen sein, um antidepressive Eigenschaften nachzuweisen. Noch komplexer wird das Bild jedoch, wenn die Wirkungen des NMDA-Antagonisten Ketamin auf depressive Syndrome betrachtet werden. In einer Studie bei Patienten mit therapieresistenter Depression hatte eine Infusion subanästhetischer Dosen von Ketamin antidepressive Eigenschaften, die außerordentlich rasch einsetzten und bei einem Drittel der Patienten auch für eine Woche anhielten (Zarate et al. 2006). Die gleiche Arbeitsgruppe berichtete kürzlich über ähnliche Wirkungen auch bei Patienten mit therapieresistenter bipolarer Depression (Diazgranados et al. 2010). Diese Beobachtungen deuten auf eine außerordentlich komplexe Bedeutung glutamaterger Systeme bei Negativsymptomatik/depressiven Syndromen hin, die mit einer einfachen Hyper- oder Hypofunktion dieser Systeme nicht hinreichend erklärt sind. Verschiedene Firmen entwickeln derzeit Antagonisten an metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR2/3 und mGluR5) als potenzielle Antidepressiva. Studien an Patienten werden derzeit durchgeführt. Sie werden die Bedeutung glutamaterger Systeme bei affektiven Störungen erhellen. Bemerkenswert sind auch die Interaktionen der Glycinagonisten, wenn sie zusammen mit Clozapin gegeben werden. Bei Patienten, die Clozapin erhalten, sind sie nicht nur unwirksam, sondern reduzieren teilweise ihre antipsychotische Wirkung (Potkin et al. 1999). d-Cycloserin verstärkt zwar in einer Dosierung von 50 mg/Tag, anders als Glycin, in Kombination mit Clozapin Positivsymptome nicht, verschlechtert aber Negativsymptome (Goff et al. 1999b). Diese Wirkungen werden auf positiv modulierende glutamaterge Wirkungen von Clozapin zurückgeführt. Ein partieller Agonist an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors wie d-Cycloserin kann die positiven Wirkungen, die Clozapin hier offenbar entfaltet, sogar reduzieren. Auch die positiven Wirkungen des Inhibitors des Glycintransporters 1 (GlyT1), Sarkosin (s. oben), werden bei Kombination mit Clozapin nicht beobachtet.

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie an 65 Patienten konnte gezeigt werden, dass Sarkosin nicht nur Plazebo, sondern auch d-Serin hinsichtlich verschiedener psychopathologischer Dimensionen überlegen ist (Lane et al. 2005). Alle Patienten waren stabil auf Risperidon eingestellt. Sarkosin wirkte besser als Plazebo und d-Serin hinsichtlich depressiver, kognitiver und Negativsymptome. Hingegen war d-Serin in dieser Studie der Behandlung mit Plazebo nicht signifikant überlegen. Andererseits war Sarkosin in dieser Studie auch bei akut Erkrankten wirksam, während die Wirksamkeit der Glycinagonisten bisher nur bei chronisch-stabilen Patienten gezeigt werden konnte.

NMDA-Rezeptorantagonisten und GlyT1-Inhibitoren bei Negativsymptomatik Die Wirksamkeit von positiven Modulatoren an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors und des GlyT1-Inhibitors Sarkosin erscheint hinsichtlich der günstigen Beeinflussung von Negativsymptomen relativ gut belegt. Besonders überzeugend erscheint die Wirkung von Sarkosin.

Zur Wirksamkeit der o. g. glutamatergen Substanzen gegen kognitive Störungen 7 1.5.6.

1.5.4

Suizidalität

Der Suizid ist die zehnthäufigste Todesursache weltweit (Übersicht in Hawton u. van Heeringen 2009). 1,5% aller Todesfälle gehen auf einen Suizid zurück, das sind geschätzt 1 Mio. Todesfälle pro Jahr. Die Mortalität durch Suizid wird auf 14,5 Todesfälle pro 100.000 Menschen geschätzt. Wahrscheinlich sind diese Zahlen noch erheblich unterschätzt, da Suizide in vielen Staaten nicht zuverlässig erfasst werden. Mehr als 90% der Menschen, die einen Suizidversuch unternehmen (Beautrais et al. 1996) bzw. einen Suizid vollziehen (Cavanagh et al. 2003), leiden an einer psychischen Störung, und selbst bei den verbleibenden 10% werden retrospektiv Symptome einer psychischen Störung oder Persönlichkeitsauffälligkeiten beschrieben. Somit sind praktisch alle Suizide mit einer psychischen Störung assoziiert. Lediglich in China hat man diese strenge Assoziation nicht gefunden; hier begehen auch mehr Mädchen und Frauen einen Suizid als Männer. Etwa 60% der Suizide entfallen auf Patienten mit affektiven Erkrankungen, der Rest auf Patienten mit Alkohol- und anderen Substanzabhängigkeiten, Schizophrenien und Persönlichkeitsstörungen. Aber auch bei jeder anderen psychischen Störung (z. B. Angststörungen, Essstörungen, ADHS) ist das Suizidrisiko erhöht. Damit stellt die Suizidalität eine psychopathologische Dimension dar, die über jegliche klassifikatorischen Grenzen hinweg vorkommt. Andererseits unternehmen die meisten Patienten, selbst wenn sie an einer der Störungen mit dem höchsten Suizidrisiko erkrankt sind, keinen Suizidversuch, was auf eine genetisch/biologisch determinierte Prädisposition für suizidales Verhalten hinweist.

13 1.5 · Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie

Suizidales Verhalten hat ein klar belegtes genetisches Fundament (Übersicht in Ernst et al. 2009). Zahlreiche Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien belegen die familiäre Häufung von suizidalem Verhalten unabhängig von der mit psychischer Störung assoziierten Psychopathologie. Obwohl einzelne Gene (Tryptophan-Hydroxylase, Serotonintransporter) mit erhöhtem Suizidrisiko assoziiert wurden, wird das Risiko wohl nicht durch einzelne Gene direkt vermittelt, sondern durch bestimmte Endophänotypen. Impulsiv-aggressiven Persönlichkeitseigenschaften und Persönlichkeitseigenschaften aus dem Cluster B (7 Kap. 85) scheint eine solche Vermittlerfunktion zuzukommen (Ernst et al. 2009). Wesentliche Erkenntnisse über die Neurobiologie der Suizidalität wurden an Patienten gewonnen, die einen Suizidversuch überlebt haben. Sie unterscheiden sich klinisch und demographisch nicht von Patienten, die einen Suizid vollzogen haben. Die Entschlossenheit zum Suizid und seine Letalität sind miteinander korreliert, und es existieren biologische Determinanten, unter denen Funktionsstörungen serotonerger Systeme beim gegenwärtigen Kenntnisstand die wichtigste Rolle zu spielen scheinen (Mann 2003). Neben Serotonin spielen auch andere Transmittersysteme für suizidales und aggressives Verhalten eine Rolle, v. a. Dopamin, Glutamat und GABA. Suizidalität ist auch mit niedrigen Cholesterinkonzentrationen assoziiert. Suizidales Verhalten ist oft vergesellschaftet mit Impulsivität und Aggressivität (7 1.5.5). So berichten Patienten, die einen Suizidversuch unternommen haben, häufiger als Kontrollpatienten ohne Suizidversuch über impulsive und aggressive Verhaltensweisen. Serotonergen Systemen scheint im Rahmen der Verhaltenskontrolle eine zentrale Bedeutung zuzukommen. Zu den vielen Befunden, die auf eine verminderte Funktion serotonerger Systeme bei Suizidopfern und Patienten mit Suizidversuchen hindeuten (Übersicht in Mann 2003), zählen z. B. 4 reduzierte Liquorkonzentrationen des Serotoninmetaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES), 4 reduzierte Dichten des Serotonintransporters in verschiedenen Hirnregionen, 4 eine verminderte Prolaktinfreisetzung auf Fenfluramin. Fenfluramin führt zu einer Serotoninfreisetzung, die einen Anstieg der Prolaktinkonzentration im Plasma zur Folge hat. Je schwerer und ernsthafter ein Suizidversuch, desto stärker fanden sich die Fenfluramin-induzierte Prolaktinfreisetzung und die 5-HIES-Liquorkonzentration bei den Patienten vermindert (Mann 2003). Bei Nagern und Primaten führt die Serotonindepletion zu gesteigerter Impulsivität und Aggressivität; Steigerung der serotonergen Neurotransmission reduziert diese. Beim Menschen ist die Situation weniger eindeutig. Zwar stellt eine nicht behandelte Depression das höchste Risiko für einen Suizid bzw. einen Suizidversuch dar, doch wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mehr suizidales Verhalten und Suizidideationen unter Antidepressiva als unter Plazebo beobachtet (Friedman u. Leon 2007). Die FDA warnt auch vor der Anwendung bei jungen (18–24 Jahre alten) Erwachsenen, während bei

älteren Patienten das Risiko für suizidales Verhalten durch eine antidepressive Pharmakotherapie reduziert wird. Auch für die Gruppe der Antikonvulsiva wurde ganz allgemein – unabhängig von der Indikation – eine suizidfördernde Wirkung vermutet, die 2008 zu entsprechenden Hinweisen der FDA führte. Die Studienlage hierzu ist jedoch nicht einheitlich, einzelne Studien konnten erhöhte Suizidversuchsraten bei Patienten mit bipolaren Störungen nicht nachweisen (z. B. Gibbons et al. 2009). Unabhängig von dieser Diskussion ist beim Einsatz von Antikonvulsiva sorgfältig auf das Suizidrisiko zu achten. Antisuizidale Wirkungen von Psychopharmaka wurden bisher kaum systematisch evaluiert. Eine unbestrittene antisuizidale Wirkung wird gegenwärtig nur zwei Substanzen zugeschrieben: 4 Unabhängig von seinen stimmungsstabilisierenden Wirkungen reduziert Lithium suizidales Verhalten sowohl bei Patienten mit bipolaren Störungen als auch jenen mit rezidivierender unipolarer Depression. Neuere Daten aus epidemiologischen Studien lassen vermuten, dass diese Wirkungen sich auch auf andere Störungen erstrecken könnten. 4 Clozapin vermindert suizidales Verhalten bei Patienten mit schizophrenen Störungen unabhängig von seinen antipsychotischen Eigenschaften. In einer großen retrospektiven Kohortenstudie wurden die Krankenversicherungsunterlagen von mehr als 20.000 Patienten mit einer bipolaren Störung, die innerhalb eines Zeitraums von 8 Jahren mindestens ein Rezept für Lithium, Valproat oder Carbamazepin erhalten hatten, auf Suizidversuche oder Suizide geprüft (Goodwin et al. 2003). Während die Zahl der Patienten, die mit Carbamazepin behandelt worden waren, für einen Vergleich nicht ausreichte, traten unter Lithium signifikant weniger Suizidversuche und vollzogene Suizide als unter Valproat auf. Die Zahl der Suizide in der Lithium-Gruppe betrug 0,7 pro 1000 Personenjahre, in der Valproat-Gruppe 1,7. Lithium wurde bei anderen als affektiven Störungen hinsichtlich seiner antisuizidalen Wirkungen bisher praktisch nicht evaluiert. Eine Metaanalyse von 32 Studien bei Patienten mit affektiven Störungen, die Lithium im Rahmen randomisierter, kontrollierter Studien erhalten hatten, bestätigte diesen Befund (Cipriani et al. 2005). Im Vergleich zu Plazebo oder anderen Vergleichssubstanzen reduzierte Lithium sehr deutlich (um 60%) das Suizidrisiko und vorsätzliches selbstschädigendes Verhalten. Auch die Mortalität aus jeglicher Ursache wurde reduziert. Zudem wurde eine bereits vor 20 Jahren vermutete Beziehung zwischen Lithiumkonzentrationen im Trinkwasser und Suizidraten kürzlich in einer großen epidemiologischen Studie aus Österreich bestätigt (Kapusta et al. 2011). Hier fand sich eine hochsignifikante negative Korrelation zwischen Lithiumkonzentrationen, die in mehr als 6000 Trinkwasserproben aus ganz Österreich bestimmt wurden, und den lokalen Suizidraten. Auch für Clozapin werden spezifisch antisuizidale Wirkungen schon lange vermutet. In der gegenwärtig größten Studie, in der diese Hypothese überprüft werden sollte, wurden 980 Patienten mit einer schizophrenen Störung randomisiert entweder mit Clozapin oder mit Olanzapin behandelt (Meltzer

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

et al. 2003). In der Gruppe der mit Clozapin behandelten Patienten traten signifikant weniger Suizidversuche auf als in der mit Olanzapin behandelten Gruppe, und weniger Patienten mussten auch wegen Suizidalität hospitalisiert werden oder bedurften anderer Intervention. Die suizidpräventiven Wirkungen von Clozapin wurden nicht über nosologische Grenzen hinweg evaluiert. Es ist gegenwärtig unklar, über welche Mechanismen Lithium und Clozapin ihre antisuizidalen Effekte entfalten. Beide Substanzen entfalten profunde Wirkungen auf serotonerge Systeme. Lithium verstärkt die Aktivität der serotonergen Neurotransmission (7 Kap. 54), und Clozapin ist ein potenter 5HT2A-Antagonist (7 Kap. 55). Ersteres gilt jedoch auch für viele Antidepressiva und Letzteres für die meisten Antipsychotika der zweiten Generation. So ist z. B. auch Olanzapin ein hochaffiner 5-HT2A-Antagonist; dennoch entfaltet die Substanz nicht die gleichen antisuizidalen Eigenschaften wie Clozapin (s. oben). Die Frage, ob Antipsychotika der zweiten Generation, die mit Ausnahme von Amisulprid sämtlich 5-HT2A-Antagonisten sind, Suizidalität wirksamer reduzieren als Antipsychotika der ersten Generation, die dieses Charakteristikum nicht aufweisen, ist ungeklärt. Ein Faktor, der zur Reduktion der Suizidalität unter der Therapie mit Lithium und Clozapin beitragen könnte, ist das engmaschige Monitoring, das beide Substanzen erforderlich machen, und die dadurch bedingte enge Beziehung zum Therapeuten. Im präfrontalen Kortex von Suizidopfern korreliert die 5HT2A-Rezeptorbindung positiv mit der Ausprägung ihrer Aggressivität zu Lebzeiten (Oquendo et al. 2006). Dieser Befund könnte nicht nur die Basis für den pharmakotherapeutischen Ansatz von Suizidalität und Aggression mit 5-HT2A-Antagonisten bilden, sondern auch eine gemeinsame neurobiologische Basis dieser beiden Domänen repräsentieren.

1.5.5

Aggression

Aggression ist ein komplexes Sozialverhalten, das sich im Kontext der Erlangung oder der Verteidigung von Ressourcen entwickelt hat. Es umfasst offene Verhaltensweisen, die zum Ziel haben, einem anderen Individuum (physischen) Schaden zuzufügen. Aggression entsteht immer dann, wenn die Interessen zweier oder mehrerer Individuen miteinander kollidieren. Ein gewisses Maß an aggressivem Verhalten kann einem Individuum Vorteile verschaffen; wenn es jedoch gesteigert ist, durchgängig gezeigt wird oder nicht mehr an einen Kontext gebunden ist, muss es oftmals als pathologisch betrachtet werden. Aggressives Verhalten kann bei zahlreichen psychischen Störungen und in allen Altersklassen beobachtet werden. Es kann durch so unterschiedliche Emotionen wie Wut, Irritation, Frustration, Angst oder auch Freude motiviert sein. Aggressives Verhalten ist insbesondere in der Akutpsychiatrie außerordentlich häufig. Wegen der besonderen davon ausgehenden Gefahr für Behandler und unbeteiligte Dritte, aber auch für den Patienten selbst, stellt es eine besondere therapeutische Herausforderung dar.

Aggressives Verhalten ist oft mit Impulsivität vergesellschaftet (7 1.5.4). Diese psychopathologischen Dimensionen treten ihrerseits überzufällig häufig auf 4 zusammen mit Alkohol-, Nikotin- und anderer Substanzabhängigkeit, 4 nach körperlichem oder sexuellem Missbrauch während der Kindheit, 4 nach Schädel-Hirn-Trauma oder im Rahmen von anderen neurologischen Erkrankungen. Diese Risikofaktoren sind nicht voneinander unabhängig (Übersicht in Mann 2003). Aggressiv-impulsive Merkmale, Nikotin- und Substanzmissbrauch sowie Depression treten häufig als Syndromcluster auf. Auch Schädel-Hirn-Traumata werden häufiger bei aggressiv-impulsiven Personen oder bei solchen mit Alkohol- oder Substanzmissbrauch beobachtet. Dabei ist die Kausalität bidirektional. Aggressives Verhalten und Substanzmissbrauch können einem Schädel-Hirn-Trauma folgen. Obwohl die neurobiologische Forschung auch für aggressives und impulsives Verhalten die zentrale Rolle serotonerger Funktionsstörungen plausibel gemacht hat, stellt die primäre Interventionsstrategie gegen Aggression bei psychiatrischen Patienten seit Jahrzehnten unverändert die Behandlung mit Antipsychotika dar. Das liegt auch daran, dass randomisierte, doppelblinde Untersuchungen mit dem primären Endpunkt der Aggressionsreduktion noch rar sind. Wenn diese Größe erfasst wird, betrachtet man die Effekte von Psychopharmaka auf diese psychopathologische Domäne oft als sekundäre Zielgröße. Dabei wird gerade die Behandlung mit der klassischen Substanz Haloperidol noch als Standard betrachtet. Welche Bedeutung dem 5-HT2A-Antagonismus der Antipsychotika der zweiten Generation für die antiaggressiven Eigenschaften dieser heterogenen Substanzgruppe zukommt, ist noch weitgehend unklar (7 1.5.4). Wohl am besten und systematischsten untersucht sind die antiaggressiven Eigenschaften von Antipsychotika bei Demenzen (Übersicht in Ballard et al. 2009). Hier stellen Agitation und Aggression (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eine erhebliche therapeutische Herausforderung dar. Antipsychotika werden seit Jahrzehnten als Therapie der Wahl bei BPSD betrachtet. Sowohl für Antipsychotika der ersten (insbesondere Haloperidol) wie auch der zweiten Generation

liegen mehrere randomisierte, plazebokontrollierte Studien vor, die in der Summe eine signifikante, wenn auch nur mäßige Überlegenheit hinsichtlich der antiaggressiven Wirkungen gegenüber Plazebo zeigen. Allerdings wird die Anwendung von Antipsychotika bei älteren Patienten, insbesondere solchen mit Demenzen, durch die in den letzten Jahren in zahlreichen Studien nachgewiesene Erhöhung der Mortalität bei Anwendung bei dieser Patientengruppe erheblich eingeschränkt (7 Kap. 55). Daher wurden in den letzten Jahren zunehmend andere pharmakologische Ansätze geprüft. Positive Studien bei Patienten mit Demenzen liegen für Memantin, einzelne SSRI (insbes. Citalopram) und Carbamazepin vor (Ballard et al. 2009). Bei Anwendung dieser Substanzen scheint das Nutzen-Risiko-Verhältnis

15 1.5 · Grundzüge einer funktionalen Psychopharmakotherapie

günstiger zu sein als beim Einsatz von Antipsychotika, allerdings ist die Datenbasis erheblich schmaler. Clozapin scheint hinsichtlich seiner antiaggressiven Eigenschaften eine Sonderrolle zu spielen. So wurden Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Haloperidol bei einer Gruppe von 154 Patienten mit einer therapieresistenten schizophrenen Störung doppelblind miteinander verglichen (Volavka et al. 2004). Die Patienten zeichneten sich durch besonders ausgeprägtes aggressives Verhalten aus. Clozapin war Haloperidol signifikant überlegen hinsichtlich der Zahl und des Schweregrades aggressiver Ausbrüche. Die Patienten mit persistierender Aggressivität zeigten auch die geringste Besserung von psychotischen Symptomen. Auch fand sich eine Interaktion zwischen Aggression, Medikationstyp und Ansprechen auf die antipsychotische Medikation: Risperidon und Olanzapin wirkten am besten bei Patienten mit geringerer Aggressivität, während Clozapin bei dieser Patientengruppe besonders gut wirkte. Wie bei der Pharmakotherapie der Suizidalität gilt auch für die des aggressiven Verhaltens, dass der 5-HT2A-Antagonismus von Clozapin keine hinreichende Erklärung für die besonderen antiaggressiven Eigenschaften der Substanz zu sein scheint. Bei Kindern mit aggressivem Verhalten im Rahmen verschiedener Störungen (Autismus, ADHS, conduct disorder) spielt Risperidon eine besondere Rolle. Mit dieser Substanz liegen sogar mehrere doppelblinde Studien gegen Plazebo vor, die ihre antiaggressiven Eigenschaften belegen. Allerdings ist fraglich, ob dies ein Substanzspezifikum ist oder lediglich der weiten Verbreitung der Substanz aufgrund ihres Zulassungsstatus zuzuschreiben ist (7 Kap. 55). Die antiaggressiven Eigenschaften von Lithium sind nicht so gut belegt wie seine suizidpräventiven Wirkungen. In einer randomisierten, kontrollierten Studie bei Kindern mit conduct disorder reduzierte Lithium aggressives Verhalten signifikant besser als Plazebo (Malone et al. 2000). In der mit Lithium behandelten Gruppe wurden 16 von 20 Patienten als Responder gewertet, in der Plazebogruppe lediglich 6 von 20. Allerdings war die Lithiumtherapie mit erheblichen Nebenwirkungen belastet. Auch verschiedene andere kontrollierte Studien bei verschiedenen Patientengruppen machen dessen antiaggressive Effektivität wahrscheinlich. Obwohl auch Antikonvulsiva, insbesondere Valproat, zur Behandlung von impulsivem und aggressivem Verhalten eingesetzt werden, ist die Datenlage, die dies rechtfertigen würde, relativ unzureichend (zu Carbamazepin bei BPSD s. oben). Es liegen verschiedene kleine, auch plazebokontrollierte Studien bei verschiedenen Störungen (Autismus, AD, Borderline-Störung u. a.) vor, die teilweise keine Überlegenheit von Valproat über Plazebo zeigen. Dies gilt auch für dessen Anwendung bei BPSD (Ballard et al. 2009). Allerdings reduzierte Valproat in einer der methodisch besten dieser Studien bei 52 Patienten mit einer Borderline-Störung die impulsive Aggressivität signifikant besser als Plazebo (Hollander et al. 2005). Dabei waren Impulsivität und Aggression vor Behandlungsbeginn wichtige Prädiktoren für ein Ansprechen auf Valproat. Obwohl die Bedeutung serotonerger Systeme für die Kontrolle aggressiven Verhaltens nahe legen würde, serotonerge

Pharmaka intensiv bei Patienten mit aggressiven Verhaltensstörungen zu prüfen, liegen auch für SSRI nur einzelne kontrollierte Studien an kleinen Patientenzahlen vor. In einer randomisierten, doppelblinden Studie an 40 Patienten mit einer Persönlichkeitsstörung, bei denen die impulsive Aggressivität im Vordergrund stand, reduzierte Fluoxetin die Zielsymptomatik signifikant besser als Plazebo (Coccaro u. Kavoussi 1997). Als die am besten untersuchte Indikation für SSRI muss aggressives Verhalten bei Patienten mit Demenzen gelten. Hier liegen relativ überzeugende Daten v. a. für Citalopram vor (Ballard et al. 2009) (7 Box: Antiaggressive Eigenschaften von Psychopharmaka: Datenlage).

Antiaggressive Eigenschaften von Psychopharmaka: Datenlage Die aktuelle Datenlage lässt sich so zusammenfassen, dass die antiaggressiven Eigenschaften einer ganzen Reihe verschiedener Substanzen wahrscheinlich sind, aber der weiteren Absicherung in größeren Studien bedürfen. Diese Wirkungen scheinen über nosologische Grenzen hinweg zu bestehen.

1.5.6

Kognitive Störungen

Kognitive Störungen bilden die zentrale psychopathologische Dimension bei demenziellen Syndromen. Erst in den letzten Jahren ist deutlich geworden, dass das Ausmaß kognitiver Störungen auch die wesentliche Determinante der sozialen und beruflichen Leistungsfähigkeit von Patienten mit schizophrenen Störungen darstellt. Während bei diesen beiden Gruppen von Störungen zahlreiche unterschiedliche neuropsychologische Domänen von dem Krankheitsprozess betroffen sind, finden sich umschriebene Defizite auch bei anderen Störungen, z. B. bei der ADHS. Diesen Störungen liegen völlig unterschiedliche neurobiologische und -pathologische Veränderungen zugrunde (Übersicht in Gründer 2012). Zu der Frage, ob sich kognitive Störungen, die diese Erkrankungen kennzeichnen, dennoch nosologieübergreifend durch die gleichen Substanzen behandeln lassen, liegen inzwischen gute Studien mit verschiedenen Substanzgruppen vor. Der Überlegung, dass sich die neurobiologischen Prozesse, die kognitiven Funktionen zugrunde liegen, unabhängig von einer gestörten Funktion positiv beeinflussen lassen, liegt die Anwendung auch bei Gesunden zugrunde. Diesen Aspekten ist 7 Kap. 61 gewidmet.

Cholinerge Pharmaka Unter der Vorstellung, dass wie bei der AD auch bei schizophrenen Störungen eine Erhöhung des Angebots an synaptischem Acetylcholin zu einer Verbesserung der kognitiven Leistung führen müsste, sind in den letzten Jahren alle Acetylcholinesteraseinhibitoren (AChI) bei Patienten mit schizophrenen Störungen geprüft worden. Allerdings sind die vorliegenden Studien weder hinsichtlich der Gruppengrößen noch

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

hinsichtlich der Beobachtungszeiträume mit den Untersuchungen, die mit diesen Substanzen bei der Therapie demenzieller Syndrome vorliegen, zu vergleichen. In allen Studien wurde der AChI zusätzlich zu einer fortlaufenden antipsychotischen Medikation verabreicht. Zahlreiche Einzelfallberichte und Fallserien hatten über positive Wirkungen des AChI Donepezil auf kognitive Störungen bei Patienten mit schizophrenen Störungen berichtet. Diese Befunde ließen sich in kontrollierten Studien nicht bestätigen. Die überwiegend negativen Befunde aus doppelblinden, plazebokontrollierten Studien wurden zuletzt in einer großen Studie mit Plazebokontrolle an 250 Patienten über 12 Wochen bestätigt (Keefe et al. 2007). Die Patienten erhielten Donepezil oder Plazebo zusätzlich zu einem Antipsychotikum der zweiten Generation. In beiden Gruppen kam es zu einer leichten bis mäßigen Besserung der kognitiven Funktionen. Eine Überlegenheit von Donepezil über Plazebo konnte nicht nachgewiesen werden. Zwar sind die Erfahrungen mit Rivastigmin bei schizophrenen Störungen deutlich begrenzter, doch sind auch diese überwiegend negativ. In der einzigen kleinen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie über 24 Wochen konnte eine positive Wirkung von Rivastigmin auf kognitive Störungen bei Patienten mit einer schizophrenen Störung nicht nachgewiesen werden (Sharma et al. 2006). Für Galantamin liegen uneinheitliche Ergebnisse vor. Galantamin unterscheidet sich von den beiden anderen verfügbaren AChI dadurch, dass die Substanz neben der Enzymhemmung zusätzlich eine agonistische Modulation nikotinischer Acetylcholinrezeptoren entfaltet. In der größten randomisierten, plazebokontrollierten Studie an 86 Patienten war Galantamin Plazebo hinsichtlich Beeinflussung von Verarbeitungsgeschwindigkeit und verbalem Gedächtnis überlegen, jedoch beeinflusste die Substanz Übungseffekte negativ (Buchanan et al. 2008). Derartige Beobachtungen sind auch aus Studien mit Donepezil bekannt. Die fehlenden Wirkungen von AChI auf kognitive Störungen bei Schizophrenien wurden z. T. damit zu erklären versucht, dass die meisten der untersuchten Patienten Raucher waren. Bei diesen geht man davon aus, dass nikotinische Acetylcholinrezeptoren desensitisiert sind. Aber auch eine Studie, in der Galantamin bei Nichtrauchern geprüft wurde, zeigte keine Überlegenheit der Substanz über Plazebo (Dyer et al. 2008; 7 Box: Ace-

wenn diese Substanzen in Tiermodellen durch Eigenschaften charakterisiert sind, die antipsychotische Wirkungen prädizieren (Übersicht in Conn et al. 2009). Klinische Studien stehen hierzu gegenwärtig jedoch noch aus.

tylcholinesteraseinhibitoren und direkte Agonisten an Acetylcholinrezeptoren bei kognitiven Störungen – Bewertung).

tylcholinesteraseinhibitoren und direkte Agonisten an Acetylcholinrezeptoren bei kognitiven Störungen – Bewertung). Diese wur-

Die Situation mag für direkte Agonisten an Acetylcholinrezeptoren anders sein. Wie in 7 1.5.3 dargestellt, wurde der M1/ M4-Rezeptoragonist Xanomelin zunächst bei Patienten mit AD

den in den letzten Jahren v. a. bei Patienten mit schizophrenen Störungen geprüft. In einer ersten Pilotstudie erhöhte DMXB-A, ein partieller Agonist am nikotinischen α7-Rezeptor, bei 12 Patienten in einem randomisierten, doppelblinden CrossoverDesign die neuropsychologische Leistung signifikant mehr als Plazebo (Olincy et al. 2006). Die Verbesserung war mit einer Verbesserung des auditiven sensorischen Gatings assoziiert. DMXB-A steigert auch die kognitive Leistung von gesunden Probanden. In einer zweiten, größeren Studie mit ähnlichem Design hatte DMXB-A jedoch keine signifikanten Effekte auf kognitive Leistungen; sie führte jedoch zur Verbesserung von Negativsymptomen (Freedman et al. 2008). Auch für den α7-

geprüft. Die Substanz erwies sich nicht nur als antidementiv, sondern auch als antipsychotisch wirksam. In einer Studie bei Patienten mit einer schizophrenen Störung war Xanomelin Plazebo nicht nur hinsichtlich der Verbesserung von Positiv- und Negativsymptomen signifikant überlegen, sie führte auch zu einer Verbesserung einzelner kognitiver Domänen (Shekhar et al. 2008). Von der Entwicklung Subtyp-selektiver allosterischer Modulatoren an muskarinischen M1- bzw. M4-Rezeptoren muss man sich wohl v. a. prokognitive Wirkungen erhoffen, auch

Acetylcholinesteraseinhibitoren und direkte Agonisten an Acetylcholinrezeptoren bei kognitiven Störungen – Bewertung Kontrollierte Untersuchungen an großen Patientenkollektiven unter sorgfältiger Kontrolle der antipsychotischen Basismedikation und des Raucherstatus sind notwendig, um die Bedeutung von AChI zur Behandlung kognitiver Störungen bei schizophrenen Störungen abschätzen zu können. Damit kann gegenwärtig diese Substanzgruppe nicht als prokognitiv gelten. Anders als AChI versprechen nach ersten begrenzten Erfahrungen direkte Agonisten an muskarinischen oder nikotinischen Acetycholinrezeptoren, kognitive Leistungen ätiologieunabhängig zu verbessern. Allerdings bestehen erhebliche Unklarheiten bezüglich der richtigen Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle, da der nikotinische Acetylcholinrezeptor sehr schnell desensitisiert.

Besondere Hoffnungen setzte man in die klinische Entwicklung von Desmethylclozapin. Der Hauptmetabolit von Clozapin entfaltet am muskarinischen Acetylcholinrezeptor vom Typ M1 eine agonistische Wirkung, während Clozapin dort als Antagonist wirkt (7 Kap. 55). Über diese Wirkung von Desmethylclozapin wird eine kortikale Dopamin- und Acetylcholinfreisetzung vermittelt, wovon man sich positive Wirkungen der Substanz auf kognitive Störungen erhofft. Zudem wirkt Desmethylclozapin wie Aripiprazol an D2- und D3-Rezeptoren als partieller Agonist, die Muttersubstanz aber invers agonistisch. Während Desmethylclozapin wahrscheinlich wesentlichen Anteil an den besonderen klinischen Wirkungen von Clozapin hat, waren die klinischen Studien mit der Substanz in Monotherapie eher enttäuschend (Übersicht in Mendoza u. Lindenmayer 2009). Zudem sind die metabolischen Nebenwirkungen von Clozapin wohl zu einem beträchtlichen Teil auf seinen Metaboliten zurückzuführen. Es ist daher wohl nicht damit zu rechnen, dass die Substanz den Markt erreicht. Als sehr aussichtsreiche Substanzgruppe zur Behandlung kognitiver Störungen gelten derzeit Agonisten an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, insbesondere vom Typ α7 (7 Box: Ace-

17 1.6 · Ausblick: Die Zukunft der Psychopharmakotherapie

Nikotinrezeptoragonisten Tropisetron gibt es erste Hinweise für mögliche prokognitive Effekte bei Patienten mit Schizophrenien (Shiina et al. 2010). α7-Nikotinrezeptoragonisten stellen auch aussichtsreiche Substanzen zur Behandlung von demenziellen Syndromen dar. Publizierte Studien liegen hierzu jedoch bisher nicht vor.

Glutamaterge Pharmaka Auch glutamaterge Therapieansätze bieten sich prinzipiell für eine Behandlung kognitiver Störungen unabhängig von der zugrunde liegenden Neuropathologie an (7 Box: Glutamaterge Pharmaka bei kognitiven Störungen – Bewertung). Während sie bei schizophrenen Störungen bereits als relativ gut evaluiert gelten können, liegen bei Demenzen bislang erst sehr kleine Studien vor. Die meisten Studien wurden bisher mit Agonisten an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors wie Glycin, d-Serin oder d-Cycloserin durchgeführt, in den letzten Jahren auch Inhibitoren des Glycintransporters vom Typ 1 (GlyT1). Allerdings wurde in vielen, v. a. den früheren Studien, lediglich die Wirksamkeit gegen Negativsymptome evaluiert (7 1.5.3). Erst in den letzten Jahren hat man kognitive Störungen als Zielgröße mit untersucht.

Glutamaterge Pharmaka bei kognitiven Störungen – Bewertung Die Wirksamkeit von positiven Modulatoren an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors gegen Negativsymptome erscheint zwar relativ gut belegt, die Wirksamkeit gegen kognitive Störungen wurde allerdings erst in den letzten Jahren als wichtige Zielgröße erkannt. Besonders aussichtsreich erscheinen auch hier GlyT1-Inhibitoren (7 1.5.3).

Der partielle Glycinagonist D-Cycloserin reduzierte in einer Studie an insgesamt 47 Patienten zwar Negativsymptome, kognitive Defizite wurden jedoch nicht differenziell beeinflusst (Goff et al. 1999a). Bemerkenswerterweise verringerte d-Cycloserin in einer kleinen plazebokontrollierten Studie im Crossover-Design kognitive Störungen bei 17 Patienten mit AD (Tsai et al. 1999). Allerdings wurden die Wirkungen erst bei Tagesdosen von 100 mg gesehen. Bei Patienten mit Schizophrenien wird bei diesen Dosierungen eine Zunahme von Positivsymptomen beobachtet, was auf den dann zunehmenden Antagonismus von NMDA-Rezeptoren zurückgeführt wird (Van Berckel et al. 1999). So scheinen hier zwar die prinzipiell gleichen pharmakologischen Mechanismen aktiv zu sein, die unterschiedliche dopaminerg-glutamaterge Balance bei diesen unterschiedlichen Störungen führt jedoch zu differenziellen biologischen Wirkungen. Sarkosin verbesserte in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie kognitive Störungen (und Negativsymptome) signifikant besser als Plazebo (Lane et al. 2005). Quantitativ waren die Wirkungen von Sarkosin überzeugender als mit dem Glycinagonisten d-Serin. Studien mit synthetischen GlyT1Inhibitoren werden derzeit durchgeführt. Auch Erfahrungen bei Demenzen liegen leider bisher nicht vor.

Dopaminerge Pharmaka Dopaminerge Therapieansätze kommen wahrscheinlich weniger für Demenzen in Betracht als für alle jene Störungen, bei denen die präfrontal-kortikale Funktion gestört ist. Dazu gehört neben den schizophrenen und benachbarten Störungen z. B. auch die ADHS. Für die Behandlung der Letzteren bereits zugelassen ist der selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin. Die Substanz sollte theoretisch auch bei anderen Störungen wirksam sein, bei denen ein präfrontal-kortikales dopaminerges Defizit vermutet wird. Im präfrontalen Kortex wird Dopamin wegen des Fehlens des Dopamintransporters über den Noradrenalintransporter in das präsynaptische Neuron wiederaufgenommen. Daher sollte Atomoxetin die synaptische Dopaminkonzentration im präfrontalen Kortex erhöhen. Beim Tier erhöht Atomoxetin nicht nur die präfrontalen Konzentrationen von Dopamin, sondern auch von Acetylcholin. In einer ersten kleinen randomisierten, plazebokontrollierten Studie an 32 Patienten mit einer schizophrenen Störung hatte Atomoxetin jedoch keinerlei Wirkung auf kognitive Funktionen (Kelly et al. 2009). Auch die Behandlung mit Tolcapon, einem Inhibitor der Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT), hat die Erhöhung synaptischer Dopaminkonzentrationen im präfrontalen Kortex zum Ziel. Auch über die COMT wird im präfrontalen Kortex Dopamin inaktiviert. Seine Hemmung führt daher zu einer Steigerung synaptischer Dopaminkonzentrationen. Tolcapon ist zur Behandlung von Patienten mit M. Parkinson zugelassen. Publizierte Daten aus Studien an Patienten mit schizophrenen Störungen liegen auch weiterhin nicht vor. Bei Gesunden erhöht die Substanz, in Abhängigkeit vom COMT-Genotyp, die kognitive Leistung (Apud et al. 2007). Probanden mit dem val/val-Genotyp profitieren von der Substanz, während sich Probanden mit dem met/met-Genotyp verschlechtern. Bei Letzteren führt die Erhöhung der synaptischen Dopaminkonzentration vermutlich zu einer dopaminergen Überstimulation, die dann wiederum negative Effekte auf die kognitive Leistung hat. Inzwischen liegen mehrere, wenn auch in der Regel kleine, randomisierte kontrollierte Studien für das Stimulans Modafinil bzw. sein länger wirksames Isomer Armodafinil vor. Die Ergebnisse sind uneinheitlich. Während mehrere der verfügbaren Studien weder positive Effekte auf kognitive Störungen noch auf Negativsymptome nachweisen konnten, zeigen einzelne Studien schwache positive Wirkungen in diesen Domänen (z. B. Kane et al. 2010). Andere Stimulanzien wie Amphetamine haben zwar bei gesunden Probanden z. T. prokognitive Effekte, ihre Wirksamkeit hinsichtlich solcher Wirkungen, insbesondere aber auch ihre Sicherheit, ist bei vielen psychischen Störungen bisher nicht evaluiert.

1.6

Ausblick: Die Zukunft der Psychopharmakotherapie

Die psychopharmakotherapeutische Praxis ist gegenwärtig dadurch gekennzeichnet, dass für die Therapie immer zahlreicherer psychischer Erkrankungen, über deren Pathophysiologie immer

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

mehr Wissen angehäuft wird, immer weniger Medikamente eingesetzt werden. Diese Substanzen – beste Beispiele sind die Antipsychotika der zweiten Generation – beeinflussen eine solche Vielzahl molekularer Zielstrukturen, dass die Prinzipien, nach denen diese Medikamente wirken, nicht mehr erkennbar sind. Ähnlich wie die Elektrokrampftherapie, die eine unüberschaubare Zahl neurochemischer Veränderungen nach sich zieht, ohne dass das therapeutische Prinzip dieser Therapie bekannt wäre, ist diese Art der Schrotschuss-Pharmakotherapie darauf gerichtet, schon irgendwie auch jenen Mechanismus zu »treffen«, der für die Störung des individuellen Patienten verantwortlich ist. Nach einer Phase der Euphorie in den ersten Jahrzehnten der psychiatrischen Pharmakotherapie stehen wir heute vor einer paradoxen Situation. Setzen sich die Bestrebungen der pharmazeutischen Industrie in der weiter oben (7 1.3 und 7 1.4) skizzierten Weise weiter fort, wird man Substanzen, die einst »Antipsychotika« genannt wurden, auch zur Behandlung von unipolaren Depressionen und Suchterkrankungen einsetzen, und es lässt sich die Situation in einigen Jahren überspitzt vielleicht so beschreiben, dass nahezu jeder Patient, der zur stationären Aufnahme in eine psychiatrische Klinik kommt, unabhängig von seiner Störung mit nur einem einzigen Pharmakon (mit einer dann »äußerst angereicherten« Pharmakologie) nicht schlecht behandelt wäre. Diese Situation steht in sehr deutlichem Gegensatz zu unserem explosionsartig anwachsenden Wissen über die biologischen Ursachen psychischer Störungen und über die molekularen Wirkmechanismen von Psychopharmaka, zumindest in vitro und im Tiermodell. Jedoch steht diese Elaboriertheit der pharmakologischen Modelle in krassem Gegensatz zu der inzwischen täglich geübten Praxis der psychiatrischen Pharmakotherapie, einzelne Substanzen immer ungerichteter bei immer breiteren Indikationen zu verabreichen. Dieser Ansatz führt auch in die Sackgasse, denn er behält zwar den therapeutischen Status Quo aufrecht, er hat aber keinen Fortschritt mehr zur Folge. In 7 1.5 haben wir zu zeigen versucht, dass die Grundlagen für eine funktionale Pharmakotherapie, die sich nicht mehr streng an klassischer Nosologie, sondern an intermediären Phänotypen orientiert, geschaffen sind. Die meisten der Überlegungen, auf denen der funktionale Ansatz basiert, kommen aus der universitären Medizin. Sie werden jedoch von der pharmazeutischen Industrie immer noch aufgenommen und in prüfbare Produkte umgesetzt. Dies ist die Voraussetzung dafür, dass breite Patientengruppen von neuen Entwicklungen profitieren. Die Entwicklung geht aber noch weiter. Mit den Mitteln der Genomik und Proteomik wird es, zusammen mit der Charakterisierung von Endophänotypen, durch moderne bildgebende Verfahren sowie durch elektrophysiologische und neuropsychologische Methoden in absehbarer Zeit zumindest prinzipiell möglich sein, die molekulare Pathophysiologie, die der individuellen Störung des einzelnen Patienten zugrunde liegt, im Detail zu definieren. Schon heute sind bestimmte genetische Polymorphismen bekannt, die das Risiko für bestimmte Nebenwirkungen, die mit einer definierten Pharmakotherapie verbunden sind, und das klinische Ansprechen auf diese Substanz determi-

nieren. Es wird in absehbarer Zeit theoretisch möglich sein, für eine bestimmte individuelle genetische und neurobiologische Ausstattung des individuellen Patienten eine Pharmakotherapie festzulegen, von der dieser Patient maximal profitiert, ohne dabei unter Nebenwirkungen zu leiden. So ist, wenn nur genügend Aufwand getrieben wird, eine maßgeschneiderte personalisierte Therapie für den einzelnen Patienten, der sich in unsere Behandlung begibt, zumindest in theoretischer Reichweite. Dieses Dilemma ist mit der Metapher »Medikamente nach Maß oder für die Masse?« zutreffend beschrieben. Es ist jedoch sehr unwahrscheinlich, dass sich die Industrie auf eine so individualisierte Therapie einstellen wird, da sie zumindest aus heutiger Sicht kaum profitabel erscheint. Auch die Kostenträger begegnen der Perspektive der personalisierten Medizin mit großer Reserviertheit. Aus dieser Perspektive erscheint es zunächst plausibler, eine künftige Pharmakotherapie an Endophänotypen zu orientieren, weil dieser Ansatz die Varianz erheblich reduziert. Hier wäre durch eine endliche Zahl von spezifischen Substanzen in gestörte Hirnfunktionen einzugreifen, die einerseits hinreichend klar mit einigen definierten Genen assoziiert sind, andererseits aber auch einen Teilaspekt der klinischen Phänomenologie des Patienten abbildet. Der Anspruch einer rationalen »funktionalen Pharmakotherapie« muss es sein, die genetischen und neurobiologischen Ursachen psychischer Störungen zu definieren und die Pharmakotherapie daran so individuell wie möglich auszurichten. Dies kann nur durch die Zusammenarbeit von Wissenschaft, Pharmaindustrie und Politik gelingen.

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Kapitel 1 · Konzeption und Grundlagen einer funktionalen Psychopharmakotherapie

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Historische Entwicklung Kapitel 2

Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht – 23 Matthias M. Weber

I

23

Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht Matthias M. Weber

2.1

Grundprobleme der wissenschaftshistorischen Darstellung der modernen Psychopharmakologie – 24

2.2

Aktuelle Ausgangspunkte einer wissenschaftshistorischen Analyse – 25

2.3

Die Entstehung der zentralen Begriffe Psychopharmakon und Serendipity – 26

2.4

Die traditionelle Pharmakotherapie psychischer Störungen am Beispiel von Opium – 27

2.5

Chloralhydrat – das erste moderne Psychopharmakon – 29

2.6

Industrie und Wissenschaft – 30

2.7

Chlorpromazin, Imipramin und die biologische Psychiatrie – 32

2.8

Neue »Serendipities« nach alten Strategien? – 34 Literatur – 34

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

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24

Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

» Vor gröberen therapeutischen Illusionen wird die Erinnerung 2

daran schützen, dass viele dieser Kranken bei einer nur nicht positiv schädlichen Behandlungsweise von selbst genesen; der Gedanke an etwaige Specifica gegen das Irresein im Ganzen … wird sein Gegengewicht in der Erwägung finden, wie ausserordentlich verschieden in Bezug auf den anatomischen Gehirnzustand und auf die Pathogenie die Erkrankungen sind, welche die Symptome des Irreseins geben. (Wilhelm Griesinger 1867, S. 481)

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2.1

Grundprobleme der wissenschaftshistorischen Darstellung der modernen Psychopharmakologie

Es gehört zur guten Übung medizinischer Handbücher, in einem einleitenden Kapitel die historische Entwicklung des jeweiligen Fachgebiets zu schildern. Die Behandlung psychischer Störungen kann in der Medizin der Hochkulturen auf eine ungefähr zweieinhalb Jahrtausende umfassende Entwicklung zurückblicken (Leibbrand u. Wettley 1961). In nahezu allen Epochen sind hierbei zwei methodische Ansätze nachweisbar, die in der Praxis meist kombiniert wurden: 4 die Beeinflussung des Patienten durch Interaktion in Gespräch und Ritual, d. h. durch Psychotherapie im weitesten Sinne, 4 die Gabe von psychotropen Substanzen zur Modifikation der körperlichen Vorgänge, die für den auffälligen psychischen Zustand verantwortlich gemacht wurden. Die nichtpharmakologischen, somatisch orientierten Verfahren, wie z. B. die traditionelle Hydrotherapie, die heutige physikalische Medizin oder auch die verschiedenen Formen der Konvulsionstherapie, bilden dabei ein breites und in ihren theoretischen Annahmen sehr heterogenes Übergangsfeld zwischen Psychotherapie und Pharmakotherapie. Im Falle der modernen Psychopharmakologie scheint sich jedoch auf den ersten Blick eine eingehende historische Erörterung zu erübrigen, da sie im Vergleich zu anderen, seit Jahrhunderten bestehenden medizinischen Disziplinen als eine Entwicklung der jüngsten Vergangenheit ohne relevante wissenschaftsgeschichtliche Dimension gilt. Befragt man etwa heute tätige Ärzte nach den Ursprüngen dieser für den klinischen Alltag außerordentlich wichtigen Therapiemethode, wird häufig die Meinung geäußert, die gegenwärtige Psychopharmakologie sei in den 1950er und 1960er Jahren als Ergebnis der systematischen Forschungen der sog. biologischen Psychiatrie entstanden (Benkert 1995). Einerseits mag diese verbreitete Einschätzung auf den pädagogischen Notwendigkeiten der Wissensvermittlung in medizinisch-psychologischen Lehrbüchern (Möller 2000) und Lexika (Arnold et al. 1980) beruhen, deren Aufgabe selbstverständlich darin bestehen muss, den jeweils aktuellen Kenntnisstand zu referieren. Andererseits trägt auch das Forschungsinteresse der Medizingeschichte selbst zu dieser Tendenz bei (Scull 1994). Im Vergleich zur kaum überschaubaren Zahl der Veröffentlichungen über die Entwicklung und kultur-

historische Bedeutung der psychotherapeutischen Verfahren, insbesondere der Psychoanalyse (Weber 1996), setzen sich nämlich nur wenige Untersuchungen in gleicher Weise mit der Geschichte der Psychopharmakologie auseinander (Balz 2010; Ban et al. 1998; Bangen 1992; Caldwell 1970; Hall 1997; Healy 2002; Hummel 1987; Linde 1988; Swazey 1974; Weber 1999). Besonders schwierig zu beantworten ist dabei die Frage, in welchem Umfang und mit welchen Substanzen Psychopharmakotherapie in den vergangenen medizinhistorischen Epochen konkret praktiziert wurde (Leibrock 1998), da einschlägige Quellen, z. B. Krankenakten, entweder nicht überliefert wurden, keine geeigneten Angaben enthalten oder nur unter erheblichen methodischen Schwierigkeiten auszuwerten sind. Viele entscheidende Quellen befinden sich außerdem in Firmenarchiven, die der Öffentlichkeit nicht immer zur Verfügung stehen. Schließlich ist der Umstand zu berücksichtigen, dass die biomedizinischen Wissenschaften seit der Mitte des 19. Jahrhunderts zunehmend durch interdisziplinäre Ansätze und die Arbeit in Forschungsgruppen geprägt sind, weshalb einzelne Ergebnisse immer seltener nur einem Wissenschaftler oder nur einem ideengeschichtlichen Entwicklungsprozess zugeordnet werden können. Der häufig anzutreffende Streit um Entdeckungsprioritäten (Saunders 1965) sollte daher nicht mehr im Zentrum wissenschaftshistorischer Untersuchungen stehen. Derartige Auseinandersetzungen lenken eher von der Untersuchung des komplexen Bedingungsgefüges ab, das die Voraussetzung für die Entstehung pharmakologischer Innovationen darstellt. Die Entwicklung eines Gebietes wie der Psychopharmakologie wird von zahlreichen fachinternen Faktoren (z. B. Kenntnisstand der Grundlagenfächer, hermeneutische Potenz der Labormethoden, Reichweite und Systematisierungsgrad der Theoriebildung) und fachexternen Faktoren (z. B. ökonomische, patentrechtliche, berufspolitische) bestimmt, deren Gewichtung und Bedeutung mithilfe wissenschaftstheoretischer und -historischer Modelle interpretiert werden können. Wie v. a. Ludwik Flecks Lehre vom Denkstil darlegte (Fleck 1935), steht jeder wissenschaftliche Prozess unweigerlich im kulturellen Gesamtzusammenhang mit den leitenden Ideen einer Epoche. Verglichen mit der bekannteren Theorie Thomas Kuhns über die »Struktur wissenschaftlicher Revolutionen« (Kuhn 1962), die sog. Paradigmenwechsel aufgrund wachsender Widersprüche innerhalb eines Theoriemodells als Agens des Erkenntnisfortschritts annimmt, kommt Flecks Auffassung nicht nur das zeitliche und ideengeschichtliche Primat zu. Sie zeichnet sich auch dadurch aus, dass sie nicht aus dem Vorbild mathematisch-physikalischer Erkenntnisprozesse abgeleitet wurde, sondern aus der medizinischen Mikrobiologie und Serologie. Vor diesem Hintergrund muss die Entstehung der Psychopharmakologie insgesamt als Resultat des seit der Mitte des 19. Jahrhunderts kontinuierlich wachsenden Einflusses des naturwissenschaftlichen Denkstils in der Psychiatrie verstanden werden.

2

25 2.2 · Aktuelle Ausgangspunkte einer wissenschaftshistorischen Analyse

2.2

Aktuelle Ausgangspunkte einer wissenschaftshistorischen Analyse

Bereits eine kursorische Betrachtung der öffentlichen und fachinternen Diskussionen um die moderne Psychopharmakologie zeigt mehrere Aspekte auf, die zu einer näheren Analyse aus medizinhistorischer Sicht anregen. Hier fällt zunächst die Diskrepanz zwischen dem »empirischen Heilvermögen« einerseits und der häufig kritischen Bewertung des »Heilanspruchs« der Psychopharmaka andererseits auf (Weber 2000). Ihre enorme praktische Bedeutung steht aufgrund gesundheitsökonomischer und epidemiologischer Daten zweifelsfrei fest. Im Zuständigkeitsbereich der gesetzlichen Krankenversicherungen Deutschlands wurde z. B. im Jahr 1999 mit 39,2 Mio. Psychopharmakaverordnungen ein Umsatz von annähernd 2 Mrd. DM erzielt (. Tab. 2.1). Phytotherapeutika, überwiegend Hypericum-Extrakte, machten dabei etwa ein Sechstel aller rezeptierten Psychopharmaka aus, berechnet auf der Basis definierter durchschnittlicher Tagesdosen (Schwabe u. Pfaffrath 2001, S. 557). Zählt man die Hypnotika und Sedativa mit 12,8 Mio. Verordnungsfällen hinzu, nehmen Arzneimittel zur Behandlung psychischer Störungen in der Rangfolge aller Indikationsgruppen den zweiten Platz hinter den Analgetika und Antirheumatika ein. Insbesondere für die Antidepressiva ist hierbei langfristig eine steigende Tendenz zu beobachten, die sich auch in neueren Erhebungen bestätigt (Schwabe u. Pfaffrath 2009). Dieser breiten therapeutischen Anwendung von Psychopharmaka im klinischen Alltag nahezu aller medizinischen Fachgebiete steht häufig eine zurückhaltende bis ablehnende Haltung der Öffentlichkeit gegenüber (Angermeyer 1994; Benkert et al. 1995), die keineswegs nur von Laienkreisen geäußert wird. Auch Strömungen innerhalb der akademischen Medizin propagieren ein vermeintlich menschlicheres Gesundheitssystem als Gegenmodell zur »chemischen Keule« einer »repressiven Psychiatrie«, das hierdurch zum Allheilmittel für psychische Störungen erhoben wird. Buchtitel wie Liebe statt Valium (Huber 1993) spiegeln dabei eine ideengeschichtliche Entwicklungslinie der Ambivalenz gegenüber der akademischen Medizin in den bürgerlichen Gesellschaften Europas und Amerikas wider, die sich seit dem Ende des 19. Jahrhunderts vom Umkreis der Lebensreformbewegung bis zur gegenwärtigen »alternativen« Heilkunde verfolgen lässt (Jütte 2001). Man gewinnt daher häufig den Eindruck, dass auch die sog. Antipsychiatrie weniger die psychotropen Arzneimittel als solche kritisch hinterfragt, sondern eher die naturwissenschaftlich-technisch fundierte Medizin insgesamt (Szasz 1991). Die Skepsis scheint nicht nur dadurch begründet zu sein, dass »chemisch« induzierte Veränderungen der unmittelbaren subjektiven Erlebniswelt häufig als Bedrohung der Individualität aufgefasst werden, sondern dass Psychopharmaka aus der Sicht des Patienten – im Gegensatz zu vielen psychotherapeutischen Verfahren – kaum existenziell sinnstiftende Deutungen für psychisches Kranksein bieten (Benkert 1995, S. 131). Zu dieser kritischen Grundeinstellung bildet die Akzeptanz von psychotropen Genussmitteln und Drogen in großen Teilen der Bevölkerung einen ebenso auffälligen Kontrast wie die über-

. Tab. 2.1 Arzneimittelgruppen nach Verordnungsrang in Deutschland 1999 (Schwabe u. Pfaffrath 2001, S. 5) Gruppe

Verordnungena

Umsatzb

1

Analgetika/Antirheumatika

91,5

1871,7

2

Antitussiva/Expektoranzia

53,9

691,3

3

β-, Kalzium-, Angiotensinblocker

48,1

2980,0

4

Antibiotika

46,3

2176,1

5

Magen-Darm-Mittel

41,4

2259,8

6

Psychopharmaka

39,2

1919,8

7

Dermatika

33,4

846,4

–

–

–

Sedativa/Hypnotika

12,8

Rang

18 a

– 262,1

Verordnungen (in Mio.), b Umsatz (in Mio. DM).

höhten Erwartungen, die in den Medien anlässlich der Markteinführung einzelner Psychopharmaka immer wieder geweckt werden. Anfang der 1990er Jahre veranlassten etwa die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) zu weit reichenden Spekulationen über die ethischen, soziologischen und kulturellen Implikationen dieser Gruppe von Antidepressiva, wobei insbesondere die 1993 von dem amerikanischen Psychiater Peter D. Kramer veröffentlichte essayistische Darstellung Listening to Prozac über Fluoxetin bekannt wurde (Kramer 1993). Sowohl in der weltanschaulich motivierten Ablehnung als auch in den unbegründeten Erwartungen an eine zukünftige »Psychotechnik« erscheint das Psychopharmakon dabei als ein ambivalentes Faszinosum, dessen tatsächliche Probleme der Entwicklung und Anwendung nur selten in der Öffentlichkeit zur Sprache kommen. Daher bleibt festzuhalten, dass es der Psychiatrie bislang nur sehr begrenzt gelang, in den Medien eine rationale Haltung zur Psychopharmakotherapie zu vermitteln. Dies gilt auch für die Diskussion um das »Neuro-Enhancement«, der jüngsten Variante der öffentlichen Auseinandersetzungen über die Bedeutung und Aufgaben von psychotropen Substanzen (Schäfer u. Groß 2008). In den vergangenen Jahrzehnten wurden jedoch auch innerhalb der Psychopharmakologie immer wieder Bedenken über die Entwicklung des Faches geäußert. Bedeutende Repräsentanten sowohl der klinischen Psychiatrie als auch der neurobiologischen Grundlagenforschung, wie etwa der schwedische Nobelpreisträger Arvid Carlsson, postulierten v. a. eine »Innovationskrise« der Arzneimittelentwicklung (Pichot 1990). Obwohl einerseits kein Zweifel daran besteht, dass nicht zuletzt durch die klinische Forschung das theoretische Wissen über die Wirkungsweise der Psychopharmaka in den letzten 5 Jahrzehnten enorm anwuchs und in der Praxis z. B. hinsichtlich der Indikationsstellung, Anwendungssicherheit und unerwünschten Wir-

26

2

Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

kungen erhebliche Verbesserungen erreicht wurden, ist andererseits festzustellen, dass genuin neuartige Wirkprinzipien seit den 1960er Jahren kaum mehr implementiert wurden (Lassen 1988). In diesem Zusammenhang ist z. B. zu erwähnen, dass der prinzipielle Mechanismus der SSRI bereits Ende der 1960er Jahre aufgeklärt war (Carlsson et al. 1969). Auch das Synthese- und Prüfungsprogramm der Firma Wander für Dibenzodiazepine, in dem u. a. Clozapin im Mai 1960 als vielversprechendes psychotropes Pharmakon identifiziert wurde, beruhte auf den Konzepten der 1950er Jahre über die Modifizierung des Trizyklikagrundkörpers (Gross u. Langner 1966; Stille u. Hippius 1971). Die gesundheitsökonomischen Daten über die Verordnungshäufigkeiten weisen ebenfalls darauf hin, dass viele psychiatrische Patienten trotz der Markteinführung neuerer Substanzen nach wie vor mit Medikamenten behandelt werden, deren Ausbietungsdaten bereits mehr als 2 Jahrzehnte zurückliegen (Schwabe u. Pfaffrath 2009). Dies mag einerseits auf die zunehmend restriktiven ökonomischen und juristischen Rahmenbedingungen für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zurückzuführen sein, insbesondere auf die erheblich gestiegenen Research-und-Development-Kosten oder die wachsenden Anforderungen an die arzneimittelrechtlichen Genehmigungsverfahren. Andererseits fällt auf, dass in einer Disziplin, die sonst mit naturwissenschaftlichen oder psychophysiologischen Modellen arbeitet, wissenschaftstheoretische Denkfiguren verwendet werden, um die postulierte Innovationskrise zu deuten und zu überwinden (DiMiasi u. Lasagna 1995). Für viele bedeutende psychopharmakotherapeutische Fortschritte machen Experten insbesondere das Phänomen der Serendipity verantwortlich. Die vermeintliche oder tatsächliche Häufung von Zufällen bei der Entwicklung psychotroper Arzneimittel veranlasste sogar dazu, den Wissenschaftscharakter der bisherigen Psychopharmakologie generell kritisch zu überprüfen. Nicht zuletzt die Formulierung der für die Ätiologie der paranoiden und affektiven Psychosen zentralen Neurotransmitterhypothesen als Resultat von Beobachtungen ex juvantibus wurde als »intellektuell wenig befriedigend« empfunden (Leonard 1994; Pichot 1990). Die in der Praxis erfolgreichen Resultate der psychopharmakologischen Forschung verdecken somit nicht selten ihre Genese in einem komplexen Erkenntnisprozess, der keineswegs immer zielgerichtet wirkt oder eindeutig rekonstruiert werden kann. Der Aphorismus Friedrich Nietzsches, man glaube vor einer Wirkung an andere Ursachen als danach (Nietzsche 1867), spiegelt dieses charakteristische Merkmal wissenschaftlicher Erkenntnisprozesse und ihre oft irreführende retrospektive Selbstinterpretation durch die beteiligten Forscherpersönlichkeiten prägnant wider. Nachfolgend sollen daher einige der Wege und Bedingungen aufgezeigt werden, die für die Entstehung der modernen Psychopharmakologie aus medizinhistorischer Sicht verantwortlich waren. Schon aufgrund der Vielzahl der in den letzten 150 Jahren verwendeten Substanzen ist dabei keine erschöpfende Darstellung möglich. Einige wichtige Beispiele sollen vielmehr die prinzipiellen Faktoren näher veranschaulichen. Der Wissenschaftshistoriker muss sich zudem insbesondere bei der Darstellung der allerjüngsten Entwicklungen Zu-

rückhaltung auferlegen, da hier die zur Beurteilung notwendige zeitliche Distanz noch fehlt. Der Schwerpunkt der nachstehenden Darstellung liegt daher auf den langfristigen Tendenzen seit der Mitte des 19. Jahrhunderts, welche die moderne Psychopharmakologie nach 1950 überhaupt erst ermöglichten. Zunächst muss hierzu die Herkunft und Bedeutung zweier zentraler Begriffe erläutert werden.

2.3

Die Entstehung der zentralen Begriffe Psychopharmakon und Serendipity

Die heute gebräuchlichen Begriffe Psychopharmakon – bzw. Psychopharmakologie oder Psychopharmakotherapie – stammen trotz ihrer altgriechischen etymologischen Wurzel weder aus der antiken Heilkunde noch überhaupt aus der Medizin. Erstmals ist der Begriff Psychopharmakon im Titel des 1548 erschienenen Werks Psychopharmacon, hoc est: medicina animae nachzuweisen. Hierbei handelt es sich jedoch nicht um eine pharmakologische Abhandlung aus der Renaissance, sondern um die humanistenlateinische Übersetzung eines in deutscher Sprache verfassten christlichen Erbauungstextes, eines sog. Trost- und Sterbebuchs des ausgehenden Mittelalters (Roth 1964). Ursprünglich bildete der Terminus Psychopharmakon somit eine medizinische Metapher für religiöse Methoden zur Lebensbewältigung. Während der nachfolgenden Jahrhunderte wurde diese Bezeichnung in der ärztlichen Fachsprache nicht verwendet. Da die Idee eines Arzneimittels, das spezifisch kausal auf psychopathologische Zustände einwirkt, der Medizin bis in die jüngste Vergangenheit mangels praktischer Erfahrungen und einschlägiger Krankheitskonzepte weitgehend fremd war, fehlte auch ein entsprechender Begriff. Vermutlich benutzte erstmals der amerikanische Pharmakologe David I. Macht den Terminus in seiner modernen Bedeutung im Titel seines 1920 erschienenen Aufsatzes über die analgetischen und neuropsychologischen Effekte von Opiumalkaloiden (Macht 1920). Der heutige Begriff des Psychopharmakons verbreitete sich somit als unabhängige Wortneuschöpfung in der psychiatrischen Fachsprache der 1950er Jahre. Die bis heute gängige Definition wurde 1960 in den ersten Übersichtsartikeln zu den damals neuen Substanzen Chlorpromazin und Imipramin geprägt (Ross u. Cole 1960); seitdem erscheint der Terminus auch in medizinischen Lexika und Bibliographien. Weitaus schwieriger sind Herkunft und ursprüngliche Bedeutung von Serendipity zu klären, eines anderen, in der modernen Psychopharmakologie häufig benutzten Begriffs. Pharmazeutische Unternehmen, v. a. im angelsächsischen Raum, benutzen das Wort als Symbol ihrer Innovationskraft ebenso großzügig wie Medizinhistoriker oder Soziologen. Meist wird es im Deutschen als »Zufallsfund«, »Entdeckung durch glückliche Umstände« oder »nicht vorhersehbares Nebenprodukt« umschrieben. Die paradoxe Problematik der Ausweitung dieses Begriffs ergibt sich aus dem Umstand, dass damit der Zufall, der eigentlich eine störende Singularität im normalen Forschungsund Wissenschaftsbetrieb darstellt, nicht nur als regelmäßiges, sondern auch als notwendig eintretendes Ereignis interpretiert

27 2.4 · Die traditionelle Pharmakotherapie psychischer Störungen am Beispiel von Opium

wird. Daher scheint die Beliebtheit von Serendipity in der Psychopharmakologie v. a. die Unsicherheit über den Ablauf ihrer Erkenntnisprozesse widerzuspiegeln. Der Terminus Serendipity kann dabei auf eine ungewöhnlich interessante Überlieferungsgeschichte zurückblicken. Das persische Wort Serendip (lateinisch: serendivi, italienisch: serendippo) war die geographische Bezeichnung des Altertums für die Insel Sri Lanka. Der indische Hofpoet Amir Khusrau verfasste im Jahr 1302 nach älteren Vorbildern der persischen Literatur eine Sammlung belletristischer Episoden mit Rahmenhandlung, wobei eine der Erzählungen die Erlebnisse der »Drei Prinzen von Serendip« schildert. Ihre märchenhaften Abenteuer enden jeweils glücklich infolge überraschender Wendungen, welche die Protagonisten nicht zuletzt aufgrund ihrer Klugheit und Weltläufigkeit für scheinbar ausweglose Situationen finden (Cammann 1967). Diese Erzählung wurde in den nachfolgenden Jahrhunderten häufig in europäische Sprachen übersetzt und war auch Horace Walpole bekannt, einem englischen Literaten der Aufklärungszeit. In einem Brief aus dem Jahr 1745 benutzte er unter Hinweis auf die orientalische Erzählung erstmals das Wort serendipity, und zwar in der Bedeutung von sagacity (»Scharfsinn, kluges Erkennen«) (Lewis 1960, S. 407). Der bereits bei Walpole erkennbare spätere Bedeutungswandel des Wortes zum »Zufälligen« verschleiert, dass mit Serendipity das aktive Erkennen eines latent vorhandenen Lösungszusammenhangs gemeint war und keineswegs das passive Eintretenlassen eines unvorhersehbaren Ereignisses. Serendipities ereignen sich immer dann, wenn ein Wissenschaftler aufgrund seiner persönlichen Eignung in Verbindung mit den jeweiligen institutionellen, technischen und erkenntnistheoretischen Rahmenbedingungen die Möglichkeiten wahrnimmt, die eine spezifische wissenschaftshistorische Entwicklungssituation seines Faches bietet. Dabei scheint die Offenheit für ästhetische Kriterien, wie etwa für die Eleganz von Strukturformeln und Molekülen, eine ebenso wichtige Rolle zu spielen wie verbesserte Labormethoden, etwa die Einführung neuer chromatographischer Verfahren in den 1930er Jahren, oder wissenschaftssoziologische Faktoren. Hierfür existieren zahlreiche Beispiele, u. a. die 1943 erfolgte Entdeckung der halluzinogenen Wirkung von d-Lysergsäurediethylamid (LSD) durch Albert Hofmann oder die Strukturaufklärung der Benzodiazepine durch Leo Hendryk Sternbach Ende der 1950er Jahre (Hofmann 1979; Sternbach 1988). Die Medikamente, welche die moderne Psychopharmakologie als Ergebnis von »Zufällen« begreift, stellen sich daher im Rückblick häufig als nachvollziehbare Resultate des Zusammenwirkens ihrer langfristigen Entwicklungsbedingungen heraus. Dabei kann sicherlich nicht das konkrete Endprodukt im Detail vorhergesagt werden. Der naturwissenschaftliche Denkstil, der seit etwa 1850 die Medizin bestimmte, lieferte jedoch in Theoriebildung, Labortechnik und Klinik die Forschungsmöglichkeiten, die einzelne Wissenschaftler in der Arzneimittelentwicklung seither immer wieder nutzten.

2.4

Die traditionelle Pharmakotherapie psychischer Störungen am Beispiel von Opium

Die Praxis der medikamentösen Behandlung psychischer Störungen wies in der abendländischen Medizin von der Antike bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts eine erstaunlich hohe Kontinuität auf. Seit dem griechischen Altertum wurden hauptsächlich alkaloidhaltige pflanzliche Arzneidrogen verwendet, insbesondere Papaver somniferum, Hyoscyamus niger und Helleborus (. Tab. 2.2). Einer der ältesten Belege für den Einsatz von Opium ist in der Odyssee Homers die Erwähnung von »Nepenthes«, einem Trank zur Beeinflussung von »Kummer und Groll«, wobei es sich wahrscheinlich um eine opiathaltige Zubereitung auf alkoholischer Basis handelte. Noch um 1900, d. h. etwa zweieinhalb Jahrtausende später, empfahl das damals weit verbreitete Compendium der Arzneiverordnung von Oscar Liebreich und Alexander Langgaard (1896) Helleborus zur Behandlung der Manie und der Melancholie. Die über Jahrhunderte dominierende Humoralpathologie führte gemäß ihrer systematischen Korrespondenzlehre zwischen Soma und Psyche alle psychopathologischen Zustände auf eine Dyskrasie, ein Ungleichgewicht der vier Körpersäfte Blut, Schleim, schwarze und gelbe Galle zurück. Die Arzneimittel mussten ebenfalls in dieses humoralpathologische Erklärungsmuster eingeordnet werden, da die somatopsychischen Entsprechungsvorstellungen auch die Therapie leiteten (Rothschuh 1978, S. 197). Diese Konzeption blieb jedoch nur begrenzt erfolgreich: Bis zu den Anfängen der naturwissenschaftlichen Pharmakologie blieb z. B. heftig umstritten, ob Opium eher erregend oder sedierend wirkt (Weber 1987). Abgesehen von den erheblichen praktischen Problemen, wie etwa der Standardisierung der Zubereitungen von natürlich vorkommenden Pflanzendrogen, reichten die tradierten physiologischen Vorstellungen der Humoralpathologie, aber auch der konkurrierenden Theorien der Iatrochemie oder der Iatromechanik von Paracelsus bis Descartes, zur theoretischen Deutung komplexer Arzneimittelwirkungen offensichtlich nicht aus. Die praktische Therapie blieb daher von einem eklektischen Pragmatismus bestimmt, dem die jeweiligen Ideengebäude unterlegt wurden. Allerdings fällt auf, dass die seit Jahrhunderten tradierten Elementarkategorien zur Beschreibung von Psychopharmaka, die sich wie »Erregung« und »Sedierung« an der unmittelbar beobachtbaren Wirkung orientieren, ihre Bedeutung im klinischen Alltag beibehielten, obwohl heute weitaus differenziertere Möglichkeiten zur verhaltenspharmakologischen Charakterisierung von Wirkstoffen existieren. Auch die ausgefeilten pharmakologischen Systeme der sog. romantischen Medizin um 1800, die eine Verbindung aus überlieferter Humoralpathologie, der Naturphilosophie im Stil Friedrich Schellings und dem damals aktuellen chemischen Wissen darstellten, änderten an dieser Situation nur wenig (Oldenburg 1979). Häufig blieb das Arzneimittel ein bloßes Additiv der »moralischen« Therapie. Seine Wirkung bestand – in Umkehrung zur heutigen Auffassung – darin, die im Sinne der idealistischen Philosophie als autonom vorgestellte Seele über

2

28

Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

. Tab. 2.2 Typische Psychopharmaka um 1840 (Weber 1999, S. 48)

2

Rezepturname

Deutscher Name

Hauptinhaltsstoff

Sedativa und Hypnotika Papaver somniferum

Schlafmohn

Morphin

Atropa belladonna

Tollkirsche

Atropin

Hyoscyamus niger

Schwarzes Bilsenkraut

Hyoscyamin

Digitalis purpurea

Fingerhut

Digitoxin

Cinnamomum camphora

Kampfer

1,7,7-Trimethylbicyclo-[2,2,1]heptan-2-on

Arnica montana

Bergwohlverleih

Arnicin

Moschus orientalis

Bisammoschus

Makrozyklische Ketone und Lactone

Phosphorus

Phosphor

Phosphor

Tartarus stibiatus

Brechweinstein

(KSbO • C4H4O6)2 H2O

Helleborus

Nieswurz

Helleborin

Ipecacuanha

Brechwurzel

Emetin

Nervina (Tonica, Exzitanzia)

Drastica (Purgiermittel)

eine unspezifische somatische Umstimmung des »Gemeingefühls« zu beeinflussen. Die Vorstellung, dass die Wirkung psychotroper Medikamente lediglich eine »indirekt psychische« sei, vertrat etwa Johann Christian Reil in seinen berühmten Rhapsodieen über die Anwendung der psychischen Curmethode auf Geisteszerrüttungen von 1803. Obwohl Reil ebenfalls den »Mohnsaft« bevorzugte, um die »Kräfte der Seele zu spannen«, blieb die Art des Pharmakons daher oft beliebig (Reil 1803, § 15). Dies zeigte sich besonders deutlich in der Verwendung von »Drastica«, die in der sog. Ekelkur einen Gegenreiz zur postulierten übermäßigen Erregbarkeit des psychisch Kranken durch »Ableitung« und Purgierung setzen sollten. Derartige therapeutische Konzepte fanden sich sowohl bei den »Psychikern« als auch bei den »Somatikern« der romantischen Medizin (Heinroth 1818; Jacobi 1844). Gleichzeitig förderten jedoch Praktiker die Entwicklung einer pragmatischen Pharmakotherapie. In diesem Zusammenhang ist v. a. die von Friedrich Engelken sen. und seinen Nachfolgern propagierte »Opiumkur« zur Behandlung schwerer depressiver Erkrankungen zu nennen. Die Ärztefamilie Engelken betrieb seit dem Ende des 18. Jahrhunderts bei Bremen eine der ältesten psychiatrischen Privatanstalten Deutschlands (Weber 1987). Das Verfahren war durch eine systematische, in definierten Intervallen vorgenommene Dosiserhöhung bzw. -reduktion der Opiumtinktur in Abhängigkeit vom individuellen psychopathologischen Zustand des Patienten gekennzeichnet. Es soll bei adäquater Indikation, insbesondere bei Melancholia hypochondriaca, d. h. nach heutiger Terminologie bei schweren depressiven Episoden mit Somatisierung oder hypochondrischen Wahninhalten, keine Abhängigkeit verursacht haben

(Engelken 1851). Vereinzelt wurde die Opiumkur noch in den 1950er Jahren durchgeführt (Meggendorfer 1950, S. 171). Eine Ärztegeneration nach der romantischen Medizin markierte die apodiktische Feststellung Wilhelm Griesingers, dass Geisteskrankheiten Gehirnkrankheiten seien, den Beginn der modernen Psychiatrie in Deutschland. Im Gegensatz zu seinem differenzierten Ätiologiekonzept, das sich keineswegs in einem einseitigen hirnorganischen Reduktionismus erschöpfte, war Griesinger allerdings von der Existenz spezifisch wirkender Arzneimittel für psychische Störungen nicht überzeugt (Griesinger 1867). Zu diesem Zeitpunkt hatte jedoch die medizinische Forschung den naturwissenschaftlichen Denkstil bereits in großem Umfang rezipiert, da diese den einzig plausiblen Ausweg aus den unfruchtbaren theoretischen Auseinandersetzungen der tradierten medizinischen Schulen boten, obwohl daraus zunächst kaum praktische therapeutische Erfolge resultierten (Petersen 1877; Rothschuh 1978, S. 420). Die langfristige Tendenz der weiteren Forschung drückte etwa Immanuel Kant 1796 in seiner Ergänzung zu Samuel Thomas Soemmerrings Schrift Über das Organ der Seele aus, in der er explizit eine dynamische Organisation des Nervensystems auf chemischer Grundlage vorschlug (Kant 1977). Schließlich musste die Medizin nicht zuletzt infolge der wachsenden Industrialisierung und der damit verbundenen politischen Emanzipation des Bürgers in der Mitte des 19. Jahrhunderts dem technischnaturwissenschaftlichen Denkstil folgen. Der französische Physiologie Claude Bernard charakterisierte diesen Wandel mit der Äußerung, das Krankenhaus sei das Vestibül der Heilkunde, ihr »Allerheiligstes« jedoch nunmehr das Labor (Cunningham u. Williams 1992). Es verwundert daher nicht, dass auch das erste

29 2.5 · Chloralhydrat – das erste moderne Psychopharmakon

moderne Psychopharmakon aus dem Labor der organischen Chemie stammt.

2.5

Chloralhydrat – das erste moderne Psychopharmakon

Der Berliner Pharmakologe Oscar Liebreich (. Abb. 2.1) publizierte 1869 drei Veröffentlichungen, in denen er Chloralhydrat, das Monohydrat des Trichloracetaldehyds, als Hypnotikum und Sedativum präsentierte (Liebreich 1869). Chloralhydrat war nicht nur das erste vollsynthetische Medikament seiner Indikationsgruppe, seine Entwicklung, Markteinführung und therapeutische Verwendung wiesen nahezu bereits alle strukturellen Merkmale auf, die bis heute die moderne Psychopharmakologie kennzeichnen. Entscheidend für die Genese innovativer Arzneimittel war v. a. die Vorbildfunktion der organisch-chemischen Forschung. Justus von Liebig hatte Chloralhydrat erstmals 1832 durch die Einwirkung von Chlorkalk auf Ethanol im Rahmen seiner grundlegenden Studien über die chemischen Eigenschaften einfacher organischer Verbindungen synthetisiert (Liebig 1832). Diese Untersuchungen dienten sowohl der quantitativen Vermehrung der charakterisierten Substanzen als auch der qualitativen Erweiterung der organisch-chemischen Theoriebildung. Seit etwa 1850 war als ein Resultat dieses Wissenszuwachses zu beobachten, dass eine Verbindungsklasse etwa 3–4 Jahrzehnte nach der prinzipiellen Strukturaufklärung ihres Grundkörpers als Ausgangsprodukt in die Arzneimittelherstellung transferiert wurde. Dies galt nicht nur im Fall des Chloralhydrats für die Aliphaten, sondern insbesondere für die verschiedenen Heterozyklen, wie das Beispiel der Barbiturate und Phenothiazine zeigte. Ein weiterer Faktor für die Entstehung neuer Psychopharmaka stellt das aus wissenschaftshistorischer Sicht äußerst bemerkenswerte Phänomen der sog. falschen Theorie dar. Liebreich ging nämlich von der Annahme aus, Chloralhydrat zerfalle im alkalischen Milieu des Blutes zu Chloroform, weshalb es als oral zu verabreichendes Anästhetikum sedierende und hypnotische Wirkungen entfalte. Die klinischen Erfolge schienen diese Hypothese zu bestätigen, die aufgrund der Einführung der Ätherinhalationsnarkose seit den 1840er Jahren eine hohe medizinische Aktualität und Plausibilität beanspruchen konnte. Obwohl die ursprüngliche Vermutung Liebreichs wenige Jahre später u. a. von Joseph von Mering durch den Nachweis der Ausscheidung eines Glukuronids von Chloralhydrat im Urin widerlegt wurde (Mering u. Musculus 1875), hatte sie sich für die Arzneimittelentwicklung als äußerst produktiv erwiesen. Dieser Vorgang dient häufig als historisches Beispiel für den vermeintlichen Widerspruch zwischen der praktischen Wirksamkeit eines Psychopharmakons einerseits und seiner »falschen« theoretischen Fundierung andererseits. Bei dieser Interpretation handelt es sich jedoch um eine präsentistische Betrachtungsweise ex posteriori: Relativ ältere pharmakologische Theorien werden regelmäßig durch neuere abgelöst, die dem jeweiligen Wissensstand der Grundlagenwissenschaften besser

. Abb. 2.1 Oscar Liebreich (1839–1908), der Begründer der modernen Psychopharmakologie (Max-Planck-Institut für Psychiatrie/Deutsche Forschungsanstalt für Psychiatrie, Historisches Archiv der Klinik, Photosammlung)

entsprechen. Liebreichs Hypothese war 1869 ebenso »richtig« oder »falsch« wie 120 Jahre später die Differenzierung von Serotonin- oder Dopaminrezeptorsubtypen zur Charakterisierung verschiedener Typen von Antipsychotika und Antidepressiva. Die Einführung von Chloralhydrat bildet aber nicht nur ein Modell für den Ablauf psychopharmakologischer Theoriediskussionen, sondern auch für die hiermit verbundenen Änderungen der Forschungsmethoden. Zwischen 1830 und 1860 setzte sich diesbezüglich der Tierversuch als Standard durch, wobei zunächst elementare Verhaltensweisen und physiologische Parameter beobachtet wurden, wie Vigilanz, Atemfrequenz, Körpertemperatur und Reflexe (Langjahr 1977). Liebreich überzeugte sich zunächst an Kaninchen und Fröschen von der hypnotischen und sedierenden Wirkung des Chloralhydrats und ermittelte eine ungefähre Letaldosis, bevor er in der Medizinischen und der »Irrenabtheilung« der Berliner Charité unter der Leitung von Rudolf Virchow und Carl Westphal mit den »therapeutischen Versuchen« begann. Hierbei bediente er sich noch überwiegend der kasuistischen Untersuchung. Ansätze zu kontrollierten klinischen Studien und zur statistischen Auswertung existierten zwar bereits seit dem Anfang des 19. Jahrhunderts, wurden aber erst nach dem Zweiten Weltkrieg endgültig zur Norm (Gerken 1977; Winau 1986). Aufgrund seiner Beobachtungen zahlreicher Einzelfälle empfahl Liebreich das Chloralhydrat ohne spezifische Indikation als nebenwirkungsarmes und sicheres Hypnotikum und Sedativum für alle »nervösen Affectionen«, insbesondere für psychisch Kranke. Das Präparat setzte sich in der Praxis trotz seines widerwärtigen Geschmacks als Novität rasch durch. Psychiater betonten v. a. die positiven Veränderungen auf den »Tobabtheilungen«, da Chloralhydrat eine Behandlung von psychomotorischen Erregungszuständen ermöglichte, die auf Alkaloide oder die damals weit verbreiteten Dauerbäder keine Besserung zeigten. Einerseits wurde bald deutlich, dass auch die synthetischen Medikamente keine kausale Therapie psychischer Störungen darstellten, andererseits trugen sie jedoch dazu bei, dass der kustodiale Charakter der Psychiatrie ganz allmählich in den Hintergrund trat. Darüber hinaus gab Chloralhydrat der klinischen Forschung neue Impulse. Für den damaligen Wissenschaftsbetrieb war eine ungewöhnliche Veröffentlichungstätig-

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Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

keit zu verzeichnen: Schon in den ersten 2 Jahren nach der Markteinführung erschienen mehr als 300 einschlägige Aufsätze, was zur Bekanntheit des Medikaments in der Ärzteschaft erheblich beitrug (Hummel 1987, S. 77; Linde 1988, S. 63). Seitdem wurde die psychiatrische Fachliteratur immer häufiger von Arbeiten über Psychopharmaka bestimmt. Allerdings mehrten sich mit der breiten klinischen Anwendung auch die Publikationen über unerwünschte, teilweise gefährliche Wirkungen, hauptsächlich über kardio- und hepatotoxische Erscheinungen (Arndt 1872). Probleme der Dosissteigerung, des Wirkungsverlusts und des Entzugssyndroms, d. h. der Entwicklung einer iatrogenen Substanzabhängigkeit, wurden ebenfalls bereits nach kurzer Zeit beschrieben. Seit etwa 1880 überwog in der Fachliteratur die Meinung, dass aufgrund des »schnell eintretenden heftigen Verlangens« insbesondere bei »hysterischen Frauen« von einer Therapie chronifizierter psychischer Störungen mit Chloralhydrat dringend abzuraten sei (Rehm 1886). Unter Berücksichtigung der Terminologie ist dies durchaus mit den aktuellen Empfehlungen zu den Kontraindikationen etwa einer Benzodiazepinbehandlung vergleichbar. 4 Die Herkunft von Chloralhydrat aus der organischen Chemie, 4 seine therapeutische Einführung aufgrund der Übernahme des naturwissenschaftlichen Denkstils durch die Medizin, 4 die Probleme der theoretischen Beschreibung seines Wirkmechanismus, 4 die Prüfung im Tierversuch und in der klinischen Beobachtung, 4 die fluktuierende Umgrenzung seines Indikationsgebiets und 4 die Notwendigkeit der frühzeitigen Erkennung seiner unerwünschten Wirkungen zeigen insgesamt auf, dass sich wichtige und bis heute gültige Merkmale der modernen Psychopharmakologie bereits anhand der Markteinführung des ersten vollsynthetischen Sedativums beschreiben lassen. Darüber hinaus stellt sich jedoch die Frage, wie Psychiatrie und Pharmakologie als Wissenschaften auf die neuartigen Substanzen reagierten, die von der Industrie in immer größerer Zahl zur Verfügung gestellt wurden.

2.6

Industrie und Wissenschaft

Die moderne Psychopharmakologie, wie die heutige medikamentöse Therapie überhaupt, beruhte nicht nur auf dem Wandel wissenschaftlicher Konzepte, sondern auch auf der Entstehung chemisch-pharmazeutischer Großunternehmen. Mit der Ablösung der handwerklichen Herstellung in der Apotheke durch die chemische Verfahrenstechnik in der Fabrik vollzog sich in der Arzneimittelproduktion der Industrialisierungsprozess, der das 19. Jahrhundert insgesamt kennzeichnete. Damit gewann nicht nur das Medikament den Charakter eines Massenprodukts statt eines offizinell gefertigten Einzelstücks, sondern auch die wirtschaftliche Dimension der tradierten Rollen von Patient, Arzt, Apotheker und Forscher erhielt ein bis dahin unbekanntes Aus-

maß (Ridder 1990). Die Auswirkungen dieses Vorgangs erstrecken sich bis zu den gegenwärtigen Reformen des Gesundheitswesens. Die Entwicklung der Pharmazeutika zur Handelsware resultierte langfristig nämlich u. a. darin, dass 4 der Patient als Konsument durch eine immer restriktivere Gesetzgebung vor den tatsächlichen oder vermeintlichen Gefahren des Arzneimittelmarktes geschützt wurde, 4 die Unternehmen zur Sicherung ihrer steigenden Investitionen auf die Patentierung ihrer Herstellungsverfahren und pharmazeutischen Produkte drangen (Fleischer 1984), 4 die Ärzteschaft, teilweise auch Patienten, zum Ziel von ausgefeilten Werbemaßnahmen wurden und 4 eine erfolgreiche akademische Forschung ohne Kooperation mit der Industrie nicht mehr denkbar ist. Seit 1830 konzentrierte sich hauptsächlich in den Industrieregionen an Rhein und Main die Gründung der bis heute federführenden Firmen (Vershofen 1958). Nach 1945 gewannen allerdings Hersteller aus den USA und Japan in dem bis dahin von Frankreich und Deutschland dominierten Marktsegment zunehmende Bedeutung. Zunächst hatte die chemische Industrie ihre wesentlichen wirtschaftlichen Impulse aus der Nachfrage nach Teerfarben erhalten. Etwa ab 1880 kam jedoch die Herstellung von Pharmaka als weiterer wichtiger Ertragsfaktor hinzu: Zwischen 1869 und 1930 stieg die Zahl der im deutschen Arzneimittelhandel verfügbaren synthetischen Psychopharmaka von einem auf 54 (Pohlisch u. Panse 1934). Beide Produktbereiche waren nicht nur kommerziell eng verflochten; die Teerfarbengewinnung lieferte sowohl die für eine Arzneimittelherstellung im großen Maßstab notwendigen verfahrenstechnischen Voraussetzungen als auch die erforderlichen organischchemischen Ausgangssubstanzen. Ein aus der Sicht der Psychopharmakologie besonders eindrückliches Beispiel für die Bedeutung dieses Zusammenhangs bildet die als Methylenblaureaktion bekannte Synthese und Strukturaufklärung des Phenothiazingrundkörpers der späteren klassischen Antipsychotika, die der Heidelberger Chemiker August Heinrich Bernthsen 1883 im Rahmen einer Versuchsreihe der BASF über neue Alizarinfarben durchführte (Bernthsen 1883). Darüber hinaus wurde die Pharmakologie von der Farbstoffchemie auch auf theoretischer Ebene beeinflusst. Der deutsche Pathologe Paul Ehrlich gelangte 1878 in seiner Dissertation über die Färbung organischer Gewebe für histologische Untersuchungen zu dem Ergebnis, dass hier keine stöchiometrische Bindung vorliegen könne (Parascandola u. Jasensky 1974). In seiner Habilitationsschrift äußerte Ehrlich anhand des Problems der Farbstoffreduktion durch organische Gewebe die Vermutung, dass die Sauerstoffbindung nur an bestimmten lokalen Strukturen erfolgen könne. Die später als »Seitenkettentheorie« bekannte Hypothese stellte gemeinsam mit Emil Fischers Modellvorstellung von Schloss und Schlüssel für enzymatische Vorgänge eine wichtige ideengeschichtliche Voraussetzung der Rezeptorkonzepte dar (Travis 1989). Nach 1900 galt zumindest für Arzneimittel bereits die Theorie des non agunt, nisi fixata (Wassermann 1914).

31 2.6 · Industrie und Wissenschaft

Allgemein nahm die chemisch-pharmazeutische Industrie in der Arzneimittelforschung eine immer aktivere Rolle ein, mit der die Institutionalisierung der Pharmakologie als medizinische Disziplin an den Universitäten kaum Schritt halten konnte (Eulner 1970). Hierfür implementierten die einzelnen Firmen unterschiedliche organisatorische Modelle. Carl Duisberg errichtete etwa bei Bayer ein eigenes »pharmazeutisches Labor« und integrierte die Forschung in die Unternehmensleitung, während z. B. Hoechst und Schering die Kooperation mit herausragenden externen Wissenschaftlern wie z. B. Adolf Butenandt förderten (Wimmer 1994). Die konkrete Psychopharmakaentwicklung blieb jedoch trotz dieser Anstrengungen in weiten Teilen durch die Suche nach Derivaten bzw. Nachahmungspräparaten gekennzeichnet. Nach dem Modell des molecular roulette wurden – und werden – die Grundkörper von Medikamenten nachgebildet und modifiziert, die sich bereits als klinisch wirksam und kommerziell erfolgreich erwiesen haben. Auf diese Weise folgten auf Chloralhydrat zahlreiche, inzwischen längst vergessene Präparate, wie z. B. das unter dem Handelsnamen Isopral seit 1903 von Bayer vertriebene Trichlorisopropanolol (Impens 1903). Die regelmäßig erfolgte Ankündigung einer besseren Verträglichkeit und geringerer Nebenwirkungen wurde durch die praktischen Erfahrungen häufig widerlegt. Die sulfonierten aliphatischen Sedativa lösten z. B. einen der ersten Arzneimittelskandale aus, nachdem eine von Sulfonal verursachte Porphyrie u. a. zum Tod einer Patientin Sigmund Freuds geführt hatte (Voswinckel 1988). Lediglich Paraldehyd, das Trimerisat von Acetaldehyd, wurde wegen seiner guten Verträglichkeit von Klinikern wie Emil Kraepelin als genuine Verbesserung empfohlen (Kraepelin 1892). Derivate und Nachahmungspräparate spielen in der Psychopharmakotherapie nach wie vor eine große Rolle. Sowohl die pharmakologische als auch die psychiatrische Theoriebildung blieb dabei lange Zeit hinter dem praktischen Erfolg zurück. Die Deutung kam über Vermutungen zu Struktur-Wirkungs-Beziehungen nicht hinaus und drang selten zu physiologischen Modellen vor. Die um 1900 entstandene Theorie von Hans Meyer und Ernst Overton brachte die sedierende Wirkung einer Substanz mit ihrer Lipidlöslichkeit in Zusammenhang (Overton 1901), während der in Straßburg tätige Pharmakologe Ernst Schmiedeberg in seiner Lehre von der »Fettstoffreihe« die strukturelle Anordnung der Alkoholgruppen und der Sauerstoffatome als entscheidend erachtete (Schmiedeberg 1883). Langfristig größere Bedeutung erlangten die Seitenkettentheorie von Paul Ehrlich sowie die Schlossund-Schlüssel-Theorie von Emil Fischer, die eine lokalisierbare Arzneimittelwirkung nahelegten und die späteren Rezeptorkonzepte vorbereiteten. Jedoch existierten zahlreiche Medikamente, deren Effekte durch solche Vorstellungen nicht erklärt werden konnten, wie etwa die seit den 1860er Jahren in der Epilepsieund Neurastheniebehandlung gebräuchlichen Bromide (Balme 1976). Schmiedebergs Zusatzhypothese, dass Amidgruppen die Atem- und Kreislauffunktion stimulieren und deshalb unerwünschte Wirkungen verhindern, lenkte die Aufmerksamkeit auf Harnstoffderivate und führte zu zahlreichen Präparaten auf

der Basis von Carbaminsäureestern (Schmiedeberg 1886). Noch in den 1950er Jahren wurde mit Meprobamat ein CarbamatTranquilizer entwickelt, der sich jedoch gegen die Benzodiazepine nicht mehr durchsetzen konnte (Koppanyi 1983). Diese Forschungsrichtung führte schließlich auch zu den Barbituraten. Joseph von Mering, Direktor der Medizinischen Klinik in Halle, erkannte in der von Emil Fischer 1902 aus Diethylmalonsäure und Harnstoff mittels Alkoholaten synthetisierten Barbitursäure – nach seiner retrospektiven Darstellung – ein »geeignetes« Sedativum, da es ein »mit mehreren Aethylgruppen beladenes und tertiär oder quaternär gebundenes Kohlenstoffatom« enthielt (Fischer u. Mering 1903, S. 97). Bayer und Merck führten das Präparat unter dem Handelsnamen Veronal ein Jahr später ein, obwohl Experten von vornherein erhebliche Bedenken wegen der geringen therapeutischen Breite geäußert hatten (Weber 1999). Nicht zuletzt infolge der steigenden Zahl von Suiziden und der Missbrauchsproblematik wurden die Barbiturate und damit die psychotropen Arzneimittel insgesamt in der Zeit zwischen den Weltkriegen zu einem öffentlichen und literarischen Thema, wie etwa in Arthur Schnitzlers Novelle Fräulein Else. Für die neue Substanzklasse sprach aber nicht nur der im Vergleich zu den bisherigen Sedativa angenehme Geschmack, sondern v. a. der Umstand, dass damit erstmals eine kausal orientierte Therapie mit hoher Wirksamkeit für Epilepsien zur Verfügung stand, die damals noch zu den psychiatrischen Erkrankungen gerechnet wurden (Hauptmann 1912). Dies förderte die Akzeptanz psychotroper Arzneimittel in der Ärzteschaft erheblich, insbesondere in den psychiatrischen Kliniken. Für die zeitgenössische Theoriebildung der Psychiatrie, die einerseits durch elaborierte nosologische Überlegungen, andererseits durch die ätiologischen Spekulationen der Entartungslehre bestimmt war, spielten klinisch-pharmakologische Beobachtungen dagegen eine geringere Rolle. Der nach Karl Jaspers »unendliche Bezirk« zwischen der somatischen Ebene, der Funktionsweise einer psychotropen Substanz und der psychischen Symptomatik erschien unüberbrückbar (Jaspers 1973), eine spezifische Beeinflussung komplexer psychopathologischer Syndrome nahezu undenkbar. Die gängigen Unterrichtswerke räumten den Arzneimitteln daher im Vergleich zur Hydrotherapie oder zu den sozialpsychiatrischen Maßnahmen der »aktiven Krankenbehandlung« nur eine untergeordnete Rolle ein. Das damals weit verbreitete, 802 Seiten umfassende Lehrbuch der Psychiatrie von Theodor Ziehen äußerte sich etwa nur auf 4 der 22 Seiten über »allgemeine Therapie« zu den pharmakologischen Methoden (Ziehen 1908). Auch für Emil Kraepelin, der in der Literatur häufig als der wichtigste Initiator der modernen psychopharmakologisch-klinischen Forschung genannt wird, stand bei seinen Untersuchungen psychotroper Arzneimittel keineswegs eine therapeutische Intention im Vordergrund, sondern die Rolle als modifizierende Versuchsbedingung im Sinne einer pharmakologischen Experimentalpsychologie (Kraepelin 1883).

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Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

2.7

Chlorpromazin, Imipramin und die biologische Psychiatrie

Die zeitliche Distanz zur Entstehung der Phenothiazin- und Butyrophenon-Antipsychotika, der trizyklischen Antidepressiva und der hieraus abgeleiteten neuesten Psychopharmaka ist noch gering. Schon deshalb bleibt jeder Versuch einer historischen Beschreibung oder gar Bewertung vorläufig. Hinzu kommt, dass aufgrund der Vielzahl der beteiligten Ideen, Institutionen und Personen lineare Darstellungen den tatsächlichen Abläufen des modernen Wissenschaftsbetriebs nicht mehr entsprechen. Nachfolgend können daher nur einige der entscheidenden Faktoren benannt werden. Zunächst hatten die in der Zeit zwischen den Weltkriegen entwickelten nichtpharmakologischen Behandlungsmethoden, insbesondere die Insulinkur und der Elektrokrampf, die Psychiatrie zunehmend mit dem Gedanken vertraut gemacht, dass eine Therapie schwerer psychischer Störungen durch somatische Verfahren überhaupt möglich ist. Die von Jakob Klaesi entwickelte »Dauerschlafkur« (Klaesi 1921), die u. a. bei schizophrenen Psychosen mittels eines Barbituratgemisches durchgeführt wurde, war dabei trotz ihrer gefährlichen Komplikationen eine bedeutende Übergangsform zwischen psychotherapeutischen, pharmakologischen und somatischen Behandlungsmethoden. Die entscheidende Rolle der Farbstoffchemie bei der Synthese des Phenothiazingrundkörpers wurde bereits erläutert. Der Psychiater Pietro Bodoni berichtete bereits um 1900 anhand von 14 Kasuistiken über einen positiven Einfluss von Methylenblau auf paranoide und manische Syndrome (Bodoni 1899). Das Fehlen jeglicher Resonanz auf diese Veröffentlichung liefert ein anschauliches Beispiel dafür, dass weder die Feststellung noch die Beschreibung eines neuartigen Behandlungseffekts allein genügt, um eine therapeutische Innovation durchzusetzen. Eine derartige Beobachtung sollte nicht nur aus einer renommierten Institution stammen, sondern auch aus theoretischer Sicht eine plausible Erweiterung des vorhandenen Arzneischatzes darstellen. Die Publikation eines unbekannten italienischen Arztes über den sedativen Effekt eines Teerfarbenderivats erfüllte in Anbetracht der großen Zahl der damals bereits vorhandenen einschlägigen Präparate keine der Voraussetzungen. Allerdings verschwand Methylenblau seitdem z. B. als Anthelminthikum niemals völlig aus dem Arzneischatz (Campbell et al. 1934). Maßgeblich wurde jedoch die Entwicklungslinie, die von den frühen Rezeptorkonzepten nach 1870 zu den Antihistaminika der 1940er Jahre führte. Der englische Mediziner John Newport Langley beobachtete 1878 einen physiologischen Antagonismus der Alkaloide Atropin und Pilocarpin an der Speicheldrüse der Katze und nahm daher für beide Substanzen eine identische zelluläre Wirkungsstelle an, nachdem bereits ein Jahr vorher der deutsche Physiologe Emil DuBois-Reymond eine chemische Transmission der nervalen Aktion vorgeschlagen hatte (Langley 1878). Dieses Gebiet wurde in den folgenden Jahrzehnten zu einem zentralen Forschungsthema der Physiologie. Aufgrund der Studien von Henry Dale, Walter Cannon, Charles Richet, Otto Loewi u. a. waren in den 1930er Jahren Acetylcholin, Adrenalin und Histamin nicht nur strukturell auf-

geklärt, sondern auch ihre physiologischen Funktionen bekannt, insbesondere beim anaphylaktischen Schockzustand und der Allergie (Kohl 1997; Swazey 1974, S. 37). Diese Kenntnisse veranlasste David Bovet und seine Mitarbeiter am Pariser Institut Pasteur, nach potenziellen Antihistaminika zu suchen, wobei sie sich näher mit Phenolethern und aromatischen Aminen befassten (Staub u. Bovet 1937). Hieraus ging 1942 das von der Firma Specia bzw. Rhône-Poulenc hergestellte Phenbenzamin hervor (Halpern 1942). Obwohl die Sedierung durch die neuen Antihistaminika unübersehbar war, verhinderte der vorherrschende medizinische Denkstil zunächst eine Erweiterung ihres Indikationsgebietes auf die Psychiatrie. Infolge der bekannten anthelminthischen Eigenschaften von Methylenblau analysierte Paul Charpentier, ebenfalls pharmazeutischer Chemiker bei Rhône-Poulenc, ab 1944 verschiedene Phenothiazine als eventuelle Malariatherapeutika. Die von ihm hergestellten Substanzen, v. a. Promethazin, zeigten wiederum nicht nur antihistaminische, sondern auch deutliche sedierende Eigenschaften (Charpentier 1947) (. Abb. 2.2). Diese Ergebnisse führten zu einer eingehenden Untersuchung der zentralnervösen Effekte der Phenothiazine. An ein Antipsychotikum dachte allerdings nach wie vor niemand, obwohl in einem firmeninternen Memorandum vom Oktober 1950 neben der Anästhesie auch die Psychiatrie als denkbares Indikationsgebiet genannt wurde. Vielmehr stand zunächst die Optimierung der Narkose im Vordergrund, nachdem Ende der 1950er Jahre der französische Militärchirurg Henri Laborit bei Rhône-Poulenc ein Phenothiazin mit starken zentralen Eigenschaften für die von ihm entwickelte »potenzierte Anästhesie« angefordert hatte (Laborit 1950, 1996). Die tatsächliche Bedeutung Laborits für die Entwicklung der Phenothiazin-Antipsychotika ist umstritten (Caldwell 1970; Swazey 1974); zweifellos stellte sein Konzept der hibernation artificielle und des stabilisateur végétatif jedoch eine wichtige ideengeschichtliche Verbindung zur Anästhesie und Dauerschlafbehandlung her, was sich für die Psychopharmakologie schon mehrfach als fruchtbar erwiesen hatte (Laborit 1951; Laborit et al. 1952). Aus der nachfolgenden Syntheseserie ging im Dezember 1950 Chlorpromazin hervor, bei dem die »ataraktischen« die antihistaminischen Effekte deutlich überwogen (Charpentier et al. 1952). Aufgrund dieser medizinisch und kommerziell aussichtsreichen Feststellungen begannen die Prüfungen an Patienten. Bereits im Mai 1952 berichteten die Pariser Psychiater Jean Delay und Paul Deniker über spektakuläre und völlig unerwartete Behandlungserfolge bei manischen und paranoid-halluzinatorischen Syndromen (Delay et al. 1952). Obwohl viele Psychiater zunächst skeptisch blieben, verdrängten die offensichtlichen Erfolge von Chlorpromazin binnen weniger Jahre die bisherigen nichtpharmakologischen Verfahren. Bis 1955 konnten die Ergebnisse Delays und Denikers in wenigstens 10 Studien reproduziert werden (Cowden et al. 1955). Die geradezu revolutionären Konsequenzen für die gesamte klinischpsychiatrische Behandlung, auch in sozialpsychiatrischer Hinsicht (Staehelin 1953), zeichneten sich rasch ab. Einerseits waren die Antipsychotika zwar nicht als Resultat eines zielgerichteten Innovationsprozesses entstanden, andererseits beruhten sie

33 2.7 · Chlorpromazin, Imipramin und die biologische Psychiatrie

zweifellos auf den keineswegs zufälligen institutionellen und theoretischen Voraussetzungen der damaligen pharmakologischen und physiologischen Forschung. Es verwundert daher nicht, dass auch nach der Markteinführung von Chlorpromazin jene Mechanismen der Arzneimittelentwicklung zutage traten, die bereits anhand von Chloralhydrat identifiziert werden konnten. Einer davon, das Nachahmungspräparat, erschloss den neuen Substanzen den Indikationsbereich der depressiven Störungen. Anfang der 1950er Jahre engagierte sich auch die Basler Firma Geigy nach dem Vorbild der französischen Konkurrenz im Bereich der sedierend wirkenden Antihistaminika. Nicht zuletzt aus patentrechtlichen Gründen griff Geigy dabei auf die seit 1898 bekannten Benzazepine zurück, die sich durch den mittleren 7-gliedrigen N-Heterozyklus hinreichend von den Phenothiazinen unterschieden. Im Rahmen dieses Syntheseprogramms stellte der Chemiker Walter Schindler bereits im August 1949 Imipramin her, das große Strukturähnlichkeiten zu dem mehr als ein Jahr später synthetisierten Chlorpromazin aufwies. Da die klinische Prüfung der Benzazepine, die u. a. der Psychiater Roland Kuhn leitete, zunächst auf antihistaminische und sedierende Effekte ausgerichtet war, blieben die vermuteten Resultate aus (Weber 1999, S. 163). Nach der Ausbietung von Chlorpromazin forderte Kuhn bei Geigy die Prüfungssubstanzen mit »Largactil-Wirkung« allerdings nochmals an, wofür nicht zuletzt der hohe Preis dieses Antipsychotikums verantwortlich war. Während der erneuten klinischen Beobachtung zeigte Imipramin zwar nicht die erhoffte antipsychotische Wirkung, jedoch machten im Januar 1956 die Abteilungsärztin und die Stationsschwester Kuhn auf einen überraschenden stimmungsaufhellenden Effekt bei einer schizodepressiven Patientin aufmerksam. Kuhn erklärte den Umstand, dass er seine klinischen Studien nicht nur auf schizophrene Patienten beschränkte, rückblickend mit einer umfassenden psychopathologischen Betrachtungsweise in der Tradition von Karl Jaspers und Kurt Schneider (Kuhn 1957). Wie im Falle Laborits (s. oben) existieren allerdings auch hier über die Verantwortlichkeiten und den genauen Ablauf der Entscheidungen unterschiedliche Darstellungen (Broadhurst 1998; Healy 1997, S. 52; Weber 1999, S. 165). Weitaus wichtiger als die Frage der Entdeckungsprioritäten war jedoch die Tatsache, dass sowohl die Antipsychotika als auch die Antidepressiva nicht das Resultat einer bereits existierenden psychopharmakologischen Forschung bildeten, sondern diese erst anstießen. Die Wirkungen der Medikamente konnten durch die theoretischen Modelle der akademischen Psychiatrie der 1950er Jahre, die von existenzialphilosophischen Einflüssen geprägt war, nicht mehr befriedigend beschrieben werden (Ditfurth 1961). Für die rasche Verbreitung neuen Psychopharmaka spielte die damalige Gesamtsituation der Psychiatrie in den 1950er Jahren, insbesondere die nach wie vor beschränkten Möglichkeiten der klinischen Therapie, eine wichtige Rolle. Obwohl der Effekt von Arzneimitteln sicherlich einer kulturellen und sozialen Interpretation und Überformung unterliegt (Balz 2010), zeichneten sich die neuen psychotropen Substanzen im Unterschied zu den tradierten Arzneimitteln nicht zuletzt da-

. Abb. 2.2 Französisches Werbeplakat für Chlorpromazin aus den 1950er Jahren, das die wirkungsverstärkende Eigenschaft von Chlorpromazin in der Anästhesie herausstellt (Fa. Aventis/Rhône-Poulenc)

durch aus, dass sie ein überprüfbares naturwissenschaftliches Verständnis psychischer Krankheiten in Aussicht stellten. Der Begriff der »biologischen Psychiatrie« im heutigen Sinne erschien erstmals 1953 in der amerikanischen Literatur (Bennett 1953). Nach der Einführung von Chlorpromazin setzte bald die internationale Institutionalisierung der neuen Forschungsrichtung ein (Ban u. Ray 1996): 1957 wurde das Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologum (CINP) gegründet, ein Jahr später initiierte Dieter Bente im deutschen Sprachraum die Gründung der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie (AGNP). Wissenschaftlich richtungweisend waren zunächst die Untersuchungen der von Bernhard B. Brodie am National Institute of Mental Health geleiteten Arbeitsgruppe über die Veränderungen des zentralen Dopaminstoffwechsels durch Reserpin (Brodie et al. 1957), des Hauptalkaloids von Rauwolfia serpentina. Die antipsychotische Wirkung dieser Pflanze soll bereits in der ayurvedischen Medizin bekannt gewesen sein (Kähler 1970; Sen u. Bose 1931). Indische Ärzte hatten seit den 1930er Jahren darüber hinaus auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen der Reserpintherapie hingewiesen, die seit 1953 auch für Chlorpromazin beschrieben wurden (Staehelin 1953, S. 360, 368). Die Vermutung eines physiologischen Zusammenhangs mit den Ef-

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Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

fekten der Antipsychotika erhärteten Herbert Ehringer und Oleh Hornykiewitz (1960) durch den Post-mortem-Nachweis eines signifikant erniedrigten Dopamingehalts im Nucleus caudatus von Parkinson-Patienten. Arvid Carlsson und Margit Lindqvist wiesen schließlich 1963 nach, dass gewisse Antipsychotika die Konzentration von Dopaminmetaboliten im Gehirn deutlich erhöhen, jedoch nicht die von Dopamin. Dieses zunächst paradoxe Ergebnis erklärte Carlsson mit der Hypothese, dass Antipsychotika eine Blockade der durch Dopamin vermittelten zentralnervösen Signalübertragung verursachen (Carlsson u. Lindqvist 1963). Diese Feststellung wurde zur Grundlage der Dopaminhypothese der Schizophrenie. Parallel dazu formulierten Joseph Schildkraut und Alec Coppen die Noradrenalin- bzw. Serotoninhypothese der Depression (Coppen 1967; Schildkraut 1965). Obwohl etwa Manfred Bleuler bereits 1956 auf die erkenntnistheoretische Problematik der ätiologischen Theoriebildung ex juvantibus hingewiesen hatte, beeinflusste dieser methodische Ansatz die weitere Forschung erheblich. Peter Greengard wies 1972 die Blockierung der dopamininduzierten cAMP-Stimulierung durch einige Antipsychotika nach (Greengard et al. 1972). Die direkte Identifizierung der Dopaminrezeptoren durch Bindungsstudien von Solomon Snyder und Philipp Seeman leitete schließlich zu den neurobiologischen Konzepten der Gegenwart über (Seeman u. Lee 1976).

2.8

Neue »Serendipities« nach alten Strategien?

Die psychiatrische Pharmakotherapie war in den vergangenen 150 Jahren von erheblichen Wandlungen in Theorie und Praxis gekennzeichnet. Die Ausbietung der zahlreichen Psychopharmaka, die ihre Entstehung diesem Prozess verdanken, scheint sämtliche Zweifel am Erfolg der zugrunde liegenden Konzepte zu widerlegen. Dennoch stellt sich die Frage nach ihrer zukünftigen Tragweite. Tatsächlich ist es heute kaum mehr vorstellbar, dass ein Antipsychotikum wie Haloperidol als Ergebnis eines Syntheseprogramms für Propylaminanalgetika entsteht (Janssen et al. 1959) oder dass ein Phasenprophylaktikum wie Lithium durch die naturphilosophisch anmutenden Spekulationen eines wissenschaftlichen Außenseiters über eine Autointoxikation durch Harnsäure bei Manien identifiziert wird (Cade 1949; Schioldann u. Berrios 2009). Die innovative Potenz der Strategien, welche die Psychopharmakaentwicklung in den vergangenen 5 Jahrzehnten leiteten, erscheint begrenzt, obwohl durch das Zusammenwirken der Forschung in Klinik und Industrie weiterhin erfolgreiche Indikationsgebiete erschlossen wurden, z. B. für die SSRI im Bereich der Angsterkrankungen. Wie vor 150 Jahren dürften stattdessen neue Anstöße aus den Grundlagenfächern erforderlich sein, nunmehr z. B. aus der Humangenetik oder der Neuroendokrinologie. Die »unerwarteten Zufälle« werden dabei auch in Zukunft nur dann eintreten, wenn in Klinik und Labor Erfolg versprechende Beobachtungen trotz sich widersprechender theoretischer Überlegungen weiterverfolgt und die Offenheit für eine grundsätzliche Erweiterung

des gängigen Denkstils gefördert werden. Zuletzt sollte die zeitliche Dimension wissenschaftshistorischer Abläufe beachtet werden: Vergleicht man die wenigen Jahrzehnte, die seit der Einführung von Chloralhydrat und Chlorpromazin vergangen sind, etwa mit der bereits Jahrhunderte umfassenden Entwicklung der Chirurgie, so besteht aus wissenschaftshistorischer Perspektive kein Anlass zur Annahme, dass die moderne Psychopharmakologie nicht zu weiteren entscheidenden Innovationen fähig wäre.

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Kapitel 2 · Die moderne Psychopharmakologie aus wissenschaftshistorischer Sicht

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37

Pharmakologische und präklinische Grundlagen Kapitel 3

Pharmakologische Grundlagen – 39 Anne Eckert und Walter E. Müller

Kapitel 4

Grundlagen der Physiologie von Nervenzellen – 51 Matthias Eder

Kapitel 5

Prinzipien neuronaler Signalketten – 61 Georg Köhr

Kapitel 6

Entdeckungsstrategien in der Wirkstoffforschung – 69 Ronald Kühne und Gerd Krause

Kapitel 7

Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung – 87 Ion-George Anghelescu

Kapitel 8

Verhaltenspharmakologie – Eine Übersicht – 105 Eberhard Fuchs

Kapitel 9

Tiermodelle – 107 Ulrich Schmitt

Kapitel 10

Klinische Relevanz von Tiermodellen für psychiatrische Störungen – 111 Frauke Ohl und Saskia S. Arndt

Kapitel 11

Neurotransmitterhypothesen – 115 Gabriele Flügge

Kapitel 12

Elektrophysiologische In-vivo-Methoden in der Grundlagenforschung – 125 Thomas Fenzl und Carsten T. Wotjak

Kapitel 13

Schlaf-EEG bei Mäusen und Ratten – 129 Mayumi Kimura und Frauke Ohl

Kapitel 14

Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften – 133 Elmira Anderzhanova und Carsten T. Wotjak

II

Kapitel 15

In-vivo-Bildgebung – 143 Thomas Michaelis, Susann Boretius und Eberhard Fuchs

Kapitel 16

Genetisch veränderte Tiere – 149 Ralf Kühn und Wolfgang Wurst

Kapitel 17

Aminosäuren – 169 Wulf Hevers und Hartmut Lüddens

Kapitel 18

Amine – 185 Patrick Schloss

Kapitel 19

Peptide – 197 Martin E. Keck und Rainer Landgraf

Kapitel 20

Steroide – 211 Rainer Rupprecht

Kapitel 21

Endocannabinoide – 219 Beat Lutz

Kapitel 22

Tiermodelle für neurodegenerative Erkrankungen – 223 André Fischer

Kapitel 23

Tiermodelle für abhängiges Verhalten – 231 Daniel Bachteler und Rainer Spanagel

Kapitel 24

Tiermodelle für schizophrene Störungen – 239 Ulrich Schmitt

Kapitel 25

Tiermodelle für affektive Störungen – 245 Gabriele Flügge und Eberhard Fuchs

Kapitel 26

Tiermodelle für Zwangsstörungen – 253 Christine Winter

Kapitel 27

Tiermodelle für Angststörungen – 259 Alexandra Wigger und Rainer Landgraf

39

Pharmakologische Grundlagen Anne Eckert und Walter E. Müller

3.1

Klassifikation und Terminologie – 40

3.2

Neuronale Wirkprinzipien der Psychopharmaka – 40

3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7

Wirkung auf die Neurotransmittersynthese – 41 Wirkung auf die Neurotransmitterfreisetzung – 41 Inaktivierung von Neurotransmittern – 41 Rezeptorvermittelte Wirkung – 41 Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen – 43 Methoden zur Rezeptoranalyse – der Radiorezeptorassay – 44 Praxisrelevante Interpretation von Rezeptoraffinitäten – 46

3.3

Kompensatorische Mechanismen – 46

3.4

Adaptationsphänomene und der klinische Wirkungseintritt – 48

3.4.1 3.4.2

Adaptationsphänomene bei Antidepressiva – 48 Toleranz – 49

3.5

Pharmakologische Selektivität und funktionelle Spezifität – 50

3.5.1 3.5.2

Pseudoselektivität der Benzodiazepine – 50 Funktionelle Selektivität und klinische Spezifität – 50

Literatur – 50

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_3, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

3

3

40

Kapitel 3 · Pharmakologische Grundlagen

3.1

Klassifikation und Terminologie

Wie in vielen anderen Bereichen der Psychiatrie gibt es auch bei der Einteilung der Psychopharmaka kein einheitliches allgemein anerkanntes Unterteilungsprinzip. Die Klassifikation der Psychopharmaka ist von Lehrbuch zu Lehrbuch unterschiedlich. Tendenziell setzt sich aber in den letzten Jahren mehr und mehr eine auf der klinischen Anwendung beruhende Klassifikation der Psychopharmakagruppen durch (. Tab. 3.1). Diese hat zwar den großen Vorteil eines direkten Bezugs zur klinischen Praxis, gleichzeitig aber den Nachteil, dass eine Reihe von Substanzen nicht eindeutig klassifiziert werden können, sondern vielmehr verschiedenen Psychopharmakagruppen zugeordnet werden müssen. Sedierende und affektiv dämpfende Wirkungen weisen sowohl Antipsychotika (Neuroleptika) wie auch Tranquillanzien auf. Beide Substanzgruppen haben daher in der Behandlung von Angst und Spannungszuständen eine überschneidende klinische Anwendung; allerdings werden bei diesem Einsatz die Antipsychotika sehr niedrig dosiert. Dieser in gewissem Sinn ähnlichen Wirkung trägt die alte Unterteilung in Major- und Minor-Tranquilizer Rechnung. Der wesentliche Unterschied zwischen beiden Substanzgruppen ist aber die nur bei den Neuroleptika in hoher Dosierung vorhandene antipsychotische Wirksamkeit. Sie führt dazu, dass Neuroleptika heute im angelsächsischen Sprachgebrauch, aber auch vermehrt im deutschsprachigen Raum, auch als Antipsychotika (antipsychotics) bezeichnet werden, ein Begriff, der ihrer klinischen Anwendung wesentlich näher kommt als die Bezeichnung Neuroleptika, die sich eher auf die Nebenwirkungen dieser Substanzklasse bezieht. Trotzdem hat sich im deutschen und europäischen Sprachgebrauch der Begriff Neuroleptika erhalten. Affektiv aufhellende Wirkungen haben sowohl Antidepressiva wie auch Psychostimulanzien. Antidepressiva zeigen diesen Effekt weniger beim affektiv Gesunden als beim depressiven Patienten, Psychostimulanzien können ihre stimmungsaufhellende Wirkung unabhängig von pathologischen Veränderungen der Affektivität zeigen. Auch heute noch häufig gebrauchte Synonyma für Antidepressiva sind die Begriffe Thymoleptika oder Thymeretika, wobei bei letzterem primär Monoaminoxidasehemmstoffe gemeint sind. Die letzte indikationsbezogene Psychopharmakagruppe, die heute zunehmend an Bedeutung gewinnt, sind die Antidementiva (früher Nootropika genannt) – im angelsächsischen Sprachgebrauch auch gerne als cognition enhancers bezeichnet. Diese Substanzen werden therapeutisch bei Hirnleistungsstörungen besonders im Alter eingesetzt. Heute steht die Behandlung der Demenz im Vordergrund, sodass sich der Begriff Antidementiva mehr und mehr durchsetzt. Losgelöst von diesen 5 Psychopharmakagruppen sollte auch die Gruppe der Halluzinogene oder Psychodysleptika betrachtet werden. Es handelt sich um Substanzen, die zurzeit nicht als Psychopharmaka eingesetzt werden und die im Gegensatz zu den Psychostimulanzien weniger eine unspezifische zentrale Stimulation zeigen, sondern spezifisch psychoseartige Symptome auslösen können. Natürlich sind hier die Übergänge fließend,

und viele Psychostimulanzien haben in Abhängigkeit von der Dosis und der Anwendung deutliche halluzinogene Wirkungen. Neben diesen Substanzgruppen mit relativ spezifischen Effekten auf bestimmte psychische Funktionen könnten noch verschiedene andere Arzneimittelgruppen erwähnt werden, die auch alle zentral wirksam sind, deren primäre Indikationen aber nicht auf Veränderungen der Psyche abzielen. Auch hier sind die Übergänge fließend, z. B.: 4 Viele Benzodiazepinderivate können sowohl als Tranquilizer wie auch als Hypnotika eingesetzt werden. 4 Analgetika vom Opiattyp haben auch stimmungsaufhellende euphorisierende Effekte. 4 Bestimmte Antikonvulsiva wie Carbamazepin haben heute auch Indikationen als Psychopharmaka. 4 Antiparkinson-Substanzen wie l-DOPA können im Sinne von psychoseähnlichen Nebenwirkungen in psychische Funktionen eingreifen. Obwohl sich die vorliegende Klassifikation (. Tab. 3.1) in den letzten Jahren immer mehr durchgesetzt und im Prinzip auch bewährt hat, hat sie auch ihre Grenzen. Die indikationsspezifische Einordnung vernachlässigt das oft sehr breite therapeutische Wirkungsspektrum der einzelnen Substanzen (z. B. den Einsatz von Antipsychotika als Tranquillanzien), was dazu führt, dass viele Psychopharmaka in mehr als eine dieser Substanzklassen eingeordnet werden müssten (Benkert u. Hippius 2011; Möller et al. 2000; Riederer et al. 2002–2006; Schatzberg et al. 1997; Schatzberg u. Nemeroff 1998). Ein wichtiges Beispiel ist hier die aktuelle Differenzialtherapie der Angsterkrankungen, wo heute Substanzen aus praktisch allen Psychopharmakaklassen eingesetzt werden.

3.2

Neuronale Wirkprinzipien der Psychopharmaka

Die chemische Neurotransmission im zentralen Nervensystem (ZNS) beruht auf der Ausschüttung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt zwischen zwei Neuronen (. Abb. 3.1). In der Regel wird der Transmitter vom präsynaptischen Neuron synthetisiert, wobei hier oft der Zellkörper von größerer Bedeutung ist als das Axon selbst. In vielen Fällen muss das Neuron zur Synthese des Transmitters bestimmte Vorstufen aufnehmen. Da dies oft gegen einen Konzentrationsgradienten geschieht, ist das Neuron mit Energie verbrauchenden Aufnahmesystemen für diese Vorstufen versehen. Der Transmitter gelangt dann über axonalen Transport in die Präsynapse, wo er in Vesikeln gespeichert wird. Die Entladung des Axons führt zu einer exozytotischen Freisetzung des Transmitters, der über den synaptischen Spalt die postsynaptische Membran und die dort vorhandenen Rezeptoren des rezeptiven Neurons erreicht. Damit das ganze System wieder erneut in Gang gesetzt werden kann, muss der Transmitter im synaptischen Spalt oder am Rezeptor schnell inaktiviert werden. Dies wird entweder erreicht durch enzymatischen Abbau, durch Wiederaufnahme in das präsynaptische

41 3.2 · Neuronale Wirkprinzipien der Psychopharmaka

Neuron oder durch Aufnahme in Gliazellen, die die Synapse umgeben. Im Hinblick auf die Wirkungsmechanismen der heute zur Verfügung stehenden Psychopharmaka haben die einzelnen Schritte des Transmissionsprozesses sehr unterschiedlichen Stellenwert (Müller u. Eckert 2011).

3.2.1

Wirkung auf die Neurotransmitterfreisetzung

Während die durch Exozytose vermittelte Freisetzung des Transmitters in den synaptischen Spalt als Angriffspunkt von Psychopharmaka keine Rolle spielt, ist eine Beeinflussung regulativer Faktoren der Transmitterfreisetzung als Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka durchaus relevant. So kann z. B. an einer noradrenergen Synapse die Menge des synaptisch freigesetzten Noradrenalins durch sog. inhibitorische Autorezeptoren vom α2-Typ im Sinne einer negativen Rückkopplung reguliert werden. Autorezeptoren können entweder die Menge des freigesetzten Transmitters beeinflussen oder seine Syntheserate regulieren. Eine Blockade inhibitorischer α2-Rezeptoren und eine damit verbundene initiale Erhöhung der Noradrenalinkonzentration an zentralen Synapsen spielt wahrscheinlich für die Wirkung des Antidepressivums Mianserin eine große Rolle. Darüber hinaus ist eine Blockade dopaminerger Autorezeptoren (vom Typ D2) im Gesamtwirkungsspektrum von Antipsychotika, v. a. bei ihrem Einsatz in niedriger Dosierung als Tranquilizer, von Bedeutung.

3.2.3

Psychopharmakagruppen

Beispiel

Synonym

Antipsychotika

Haloperidol Olanzapin

Neuroleptika Major-Tranquilizer

Tranquillanzien

Diazepam Lorazepam

Minor-Tranquilizer Ataraktika

Antidepressiva

Citalopram Amitriptylin Tranylcypromin

Thymoleptika Thymeretika (speziell für MAO-Hemmer)

Psychostimulanzien

Amphetamine Methylphenidat

Psychoanaleptika Psychotonika

Antidementiva

Donepezil

Nootropika Cognition enhancers

Wirkung auf die Neurotransmittersynthese

Effekte auf die Biosynthese von Neurotransmittern spielen für Psychopharmaka fast keine Rolle. Das klassische Beispiel für einen solchen Mechanismus ist die Verstärkung der relativen dopaminergen Unteraktivität im nigrostriatalen dopaminergen System durch Gabe der Dopaminvorstufe l-DOPA. Der erfolgreiche Einsatz dieser Substanz in der Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson ist mehrfach herangezogen worden, um rationale Pharmakotherapien zentralnervöser Erkrankungen zu initiieren, bei denen als Ursache der Mangel eines bestimmten Neurotransmitters vermutet wird. Beispiele hierfür sind die Behandlung der Alzheimer-Krankheit mit Acetylcholinvorstufen wie Cholin und Lecithin oder die Depressionsbehandlung mit l-Tryptophan oder l-Hydroxytryptophan. Im Gegensatz zu den guten therapeutischen Erfolgen der l-DOPABehandlung bei Morbus Parkinson haben die anderen Behandlungsstrategien keine oder nur minimale klinische Erfolge gezeigt. Ebenso fielen Behandlungsversuche der Depression mit der Noradrenalinvorstufe l-Tyrosin weitgehend negativ aus.

3.2.2

. Tab. 3.1 Klassifikation von Psychopharmaka und anderen zentral wirksamen Substanzen

Inaktivierung von Neurotransmittern

Für eine repetitive Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren muss der in den synaptischen Spalt freigesetzte Transmitter sehr

Psychotrope Nichtpsychopharmakagruppen Halluzinogene

LSD

Psychodysleptika

Andere zentral angreifende Pharmakagruppen Hypnotika

Benzodiazepine

Schlafmittel

Analgetika

Morphin

Opiate

Antikonvulsiva

Carbamazepin

Antikonvulsiva

AntiparkinsonSubstanzen

L-DOPA

– Zentrale Anticholinergika

Biperiden

MAO Monoaminoxidase, LSD Lysergsäurediethylamid.

schnell wieder daraus entfernt werden. Neben enzymatischem Abbau sind hier vor allen Dingen die Wiederaufnahme in das präsynaptische Neuron und die Aufnahme in die die Synapse umgebenden Gliazellen von Bedeutung. Die Blockade solcher Inaktivierungsmechanismen ist für Psychopharmaka ein wichtiger Zielpunkt. So blockieren z. B. viele klassische Antidepressiva die neuronale Wiederaufnahme der Transmitter Noradrenalin und Serotonin (5-HT). Inhibitoren des in den Mitochondrien lokalisierten Enzyms Monoaminoxidase hemmen den intra- und extraneuronalen Abbau aminerger Transmitter. Verschiedene Substanzen, die über eine Hemmung der Acetylcholinesterase die synaptische Konzentration von Acetylcholin im ZNS erhöhen, sind zurzeit in klinischer Erprobung bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

3.2.4

Rezeptorvermittelte Wirkung

Die Informationsweitergabe wird auf der postsynaptischen Seite von Rezeptoren übernommen, die vom freigesetzten Transmitter besetzt werden. Das hierdurch ausgelöste Signal wird über verschiedene Transduktionsmechanismen im rezeptiven Neuron weitergeleitet. Ähnlich wie im peripheren Nervensystem ist dieser Teil der chemischen Neurotransmission im ZNS ein wesentlicher Angriffspunkt für Pharmaka.

3

42

Kapitel 3 · Pharmakologische Grundlagen

Axonterminale

3

Mitochondrium Vesikel Präsynaptische Membran Synaptischer Spalt Gliazelle

Postsynaptische Membran

. Abb. 3.1 Chemische Synapse als Kommunikationsprinzip zwischen 2 Nervenzellen. Aufnahme des Transmitters (oder seiner Vorstufe) in das Neuron (A), axonaler Transport an die Nervenendigungen (B), Speicherung in Vesikeln (C); durch das Aktionspotenzial des Axons und einen damit verbundenen Ca2+Einstrom Freisetzung des Transmitters durch Exozytose aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt (D), nach Diffusion (E) Reaktion mit Rezeptoren auf der

postsynaptischen Seite (F); Inaktivierung des Transmitters durch Abbau oder Aufnahme an der postsynaptischen Membran (G) oder durch Rückdiffusion (H) und Aufnahme in das präsynaptische Neuron (I) bzw. in umliegende Gliazellen (J). Präsynaptische Autorezeptoren (K) oder Heterorezeptoren (L) können die Menge des freigesetzten Transmitters beeinflussen oder auch die Syntheserate regulieren

Die spezifische Bindung des Pharmakons an seinen Rezeptor ist die Voraussetzung für die meisten Psychopharmakawirkungen. Ihre mathematische Beschreibung beruht auf dem Massenwirkungsgesetz:

Substanzen, die das Gegenteil von Agonisten bewirken, heißen inverse Agonisten. Der inverse Agonist bindet mit hoher Affinität an R und mit niedriger Affinität an R* und verschiebt dadurch das Gleichgewicht noch stärker als im Grundzustand zur inaktiven Rezeptorkonformation. Wichtige Beispiele für Psychopharmaka, die über eine Rezeptoraktivierung bzw. Blockade wirken, sind 4 Antipsychotika (D2-Blockade), 4 Anticholinergika vom Biperiden-Typ (Antagonisten an zentralen Muskarinrezeptoren), 4 Benzodiazepine (Agonisten am Benzodiazepinrezeptor).

R + P a RP Der freie ungebundene Rezeptor liegt in der Regel in zwei Konformationen vor, in der inaktiven Form R und der aktiven Form R*. So befinden sich z. B. im Gleichgewicht 90% der Rezeptoren in der inaktiven Form R und 10% in der aktiven Form R*. Neben Agonisten, die die Funktion des physiologischen Transmitters nachahmen und eine dem Rezeptor zugeordnete Funktion aktivieren, gibt es Antagonisten, die durch eine Blockade der Rezeptoren die Informationsweitergabe verhindern, indem die Bindung des Agonisten und damit die vom Agonisten induzierte Wirkung verhindert wird. Substanzen mit dieser Eigenschaft werden als kompetitive Antagonisten bezeichnet. Der Antagonist bindet mit gleicher Affinität an die R- und die R*-Konformation und verschiebt dadurch das Gleichgewicht zwischen inaktivem und aktivem Rezeptor nicht. Dagegen bindet der Agonist mit hoher Affinität an R* und mit niedriger Affinität an R. Dadurch wird das Gleichgewicht nach dem Massenwirkungsgesetz zugunsten der aktiven Rezeptorkonformation verschoben.

Bei Letzteren ist die Wirkung von Agonist, inversem Agonist und Antagonist an der Benzodiazepinbindungsstelle des GABAA-Rezeptors gut untersucht. Diazepam wirkt als Agonist an der Benzodiazepinbindungsstelle, ohne den Chloridkanal direkt zu öffnen, erhöht aber die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, wenn γ-Aminobuttersäure (GABA) bindet. β-Carboline sind inverse Agonisten an der Benzodiazepinbindungsstelle des GABAA-Rezeptors. Durch die Bindung vermindern sie die Öffnungswahrscheinlichkeit der Chloridkanäle bei GABA-Bindung. Auf diese Weise wirken sie im Gegensatz zu den Benzodiazepinen angstverstärkend. Sowohl die Wirkung des Agonisten

43 3.2 · Neuronale Wirkprinzipien der Psychopharmaka

Diazepam als auch die Wirkung des inversen Agonisten, z. B. Ethyl-β-carbolin-3-carboxylat, wird durch den reinen Antagonisten Flumazenil aufgehoben. Darüber hinaus erlangen in den letzten Jahren sog. partielle Agonisten immer größere Bedeutung, die zwar den Rezeptor aktivieren können, bei denen aber die Signalübertragung in das rezeptive Neuron trotz hoher synaptischer Konzentrationen nur abgeschwächt ist. Partielle Agonisten binden mit ähnlicher Affinität an R und R*, wobei die Affinität zu R* etwas höher ist. Die relative Affinität zu R und R* bestimmt ihre intrinsische Affinität a, die ein Maß für die maximale Wirkstärke ist. Für Agonisten gilt: a=1 Für Antagonisten gilt: a=0 Alle Pharmaka, die einen a-Wert zwischen 0 und 1 haben, sind partielle Agonisten und vermindern die Wirkung reiner Agonisten, da sie einen Teil der Rezeptoren in den inaktiven R-Zustand überführen. Der mögliche therapeutische Vorteil von partiellen Agonisten liegt darin, dass sie sich in Abhängigkeit von der Aktivität des neuronalen Systems und der synaptischen Konzentration des Neurotransmitters (per Definition: immer volle intrinsische Aktivität) entweder als Agonist oder als Antagonist verhalten. Ein Beispiel ist die Beeinflussung dopaminerger D2-Rezeptoren durch das neue atypische Antipsychotikum Aripiprazol, einen partiellen Agonisten (. Abb. 3.2 und 7 Box: Der partielle Agonist Aripiprazol).

Der partielle Agonist Aripiprazol Als Modell in . Abb. 3.2 diente eine experimentelle Zelllinie, die den humanen D2-Rezeptor stabil exprimiert (CHO-D2L). In diesen Zellen kann mit Dopamin die durch Forskolin induzierte Aktivierung der Adenylatcyclase konzentrationsabhängig gehemmt werden, wie an der Dosis-Wirkungs-Kurve für Dopamin gezeigt. Die durch Dopamin (100 nM/l) ausgelöste Hemmung lässt sich durch den reinen Antagonisten Haloperidol aufheben, mit einer halbmaximalen Hemmkonstanten, wie sie für Haloperidol zu erwarten ist. Haloperidol als reiner Dopaminantagonist hat keine eigene Wirkung auf die Aktivität der durch Forskolin stimulierten Adenylatcyclase.

Anders ist es bei Aripiprazol, das als partieller Agonist selbst konzentrationsabhängig zu einer Hemmung der stimulierten Adenylatcyclaseaktivität führt. Als partieller Agonist hat die Substanz aber keine 100%ige intrinsische Aktivität, daher ist das Ausmaß des Effekts deutlich geringer als beim vollen Agonisten Dopamin. Anhand der Kurve lässt sich abschätzen, dass die intrinsische Aktivität von Aripiprazol deutlich unter 0,5 liegen muss. Wird Aripiprazol dagegen zusammen mit Dopamin eingesetzt, dann verhält es sich eher wie Haloperidol und führt zu einer Abnahme der maximalen Dopaminwirkung. Wenn kein anderer Agonist vorliegt, verhält sich Aripiprazol damit wie ein schwacher Agonist; liegt dagegen eine deutliche Stimulation

durch einen vollen Agonisten (hier Dopamin) vor, verhält sich die Substanz eher wie ein Antagonist. Eine wesentliche Kennzahl eines Pharmakons P ist seine Affinität zum Rezeptor R, die durch die Dissoziationskonstante KD bestimmt wird. Aufgrund des Massenwirkungsgesetzes ergibt sich: [R]f × [P]f /[RP] = KD wobei [ ]f für die freie Konzentration von R bzw. P steht. Der KDWert wird in mol/l angegeben. Je kleiner der KD-Wert, desto höher ist die Affinität des Pharmakons zum Rezeptor. Wenn die freie Konzentration des Pharmakons [P]f gleich KD ist, ist die Hälfte aller Rezeptoren mit Pharmakon besetzt, also [R]f = [RP]. Bei Anwesenheit mehrerer Liganden, z. B. eines als Agonist wirkenden Pharmakons und eines endogenen Neurotransmitters, bestimmen die individuellen KD-Werte die relative Sättigung des Rezeptors. Der aktive Rezeptor benötigt zur Signalweiterleitung einen weiteren Partner, den Effektor. Der Effektor, z. B. ein G-Protein, hat eine hohe Affinität zur R*- bzw. RP-Konformation des Rezeptors. Die Annahme, dass eine 1:1-Beziehung zwischen der Zahl der aktiven Rezeptoren und der Stärke der Wirkung besteht, gilt nur dann, wenn die Wirkung eine direkte Funktion des Rezeptors ist, wie z. B. bei Enzymen. Dagegen ist diese Annahme nur bedingt richtig bei Hormonen und Neurotransmitterrezeptoren, die an einen Effektor koppeln. Einer großen Zahl von aktiven Rezeptoren steht in einigen Fällen nur eine kleine Zahl von Effektoren, z. B. G-Proteinen, zur Verfügung. Deshalb ist es möglich, dass die maximale Wirkung bereits durch Kopplung nur eines kleinen Teils von R* bzw. RP an den Effektor erzielt wird. Die Rezeptoren, die nicht an der Kopplung beteiligt sind, werden als Rezeptorreserve bezeichnet. Die Pharmakonkonzentration, die halbmaximale Wirkung auslöst, und die Konzentration, bei der die Hälfte der Rezeptoren besetzt ist, kann um ein Vielfaches auseinanderliegen (EC50 84.000.000 Substanzen

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

Comprehensive Medicinal Chemistry (CMC)

Enthält zwei- und dreidimensionale Strukturmodelle, biochemische und physikochemische Eigenschaften von pharmazeutischen Substanzen, enthält ca. 7500 Moleküle und 7100 Modelle, kommerzielle Datenbank

http://accelrys.com/

MDL Drug Data Report (MDDR)

Enthält biologisch relevante Strukturen einschließlich der therapeutischen Wirkung und biologischen Aktivität, wertet Patentliteratur und Zeitschriften aus, ca. 180.000 Einträge (jährlicher Zuwachs etwa 10.000 Einträge), kommerzielle Datenbank

http://www.akosgmbh.de

NCI DIS 3D Database

Enthält 3D-Strukturen biologisch aktiver Substanzen besonders aus dem Bereich der Krebs-, AIDS-Forschung etc., > 400.000 Einträge, frei verfügbar

http://dtp.nci.nih.gov/docs/3d_database/ dis3d.html

Available Chemical Directory (ACD)

Enthält chemische Strukturen aus einer Vielzahl von Katalogen, keine biologischen Daten verfügbar, ca. 300.000 (> 3.870.000) Einträge, kommerziell vertriebene Datenbank

http://accelrys.com/products/databases/ sourcing/available-chemicals-directory.html

Symyx Screening Compounds Directory (SCD)

Enthält Verbindungen für Hochdurchsatz-Assays, (erlaubt Substruktursuchen), erleichtert die Zusammenstellung von Substanzbibliotheken für die Testung, enthält > 500.000 Einträge (> 6,8 Mio. einzigartige Substanzen)

http://www.akosgmbh.de/Symyx/software/ databases/acd-sc.htm

Merck Index

Sammlung biologisch aktiver Verbindungen, ca. 20.000 Einträge, kommerziell vertriebene Datenbank, enthält > 10.000 Monographien über einzelne Substanzen oder Wirkstoffklassen

http://www.merckbooks.com/mindex/

Chem Sources – Online

Online-Suchmaschine für kommerziell verfügbare Substanzen, kommerzielle Datenbank

http://www.chemsources.com/csonline.htm

eMolecules

Suchmaschine für kommerziell verfügbare Substanzen

http://www.emolecules.com

CHEMCATS

Datenbank kommerziell verfügbarer Substanzen mit > 43 Mio. Produkten

http://www.cas.org/expertise/cascontent/ chemcats.html

ZINC

Frei verfügbare Datenbank kommerziell erhältlicher Substanzen zum virtuellen Screening mit > 13 Mio. Einträgen

http://zinc.docking.org/

SPRESIweb

Wissenschaftliche Datenbank mit > 4,5 Mio. Molekülen, 3,5 Mio. Reaktionen, 380.000 Referenzen und 98.000 Patenten der Jahre 1974–2009

http://www.spresiweb.de

Crystallography Open Database

~ 34.000 Einträge

http://www.crystallography.net

ChemSub Online

Frei verfügbare Datenbank mit Informationen über 237.000 Substanzen

http://chemsub.online.fr/

CML Reference Collection

Kommerzielle Datenbank für > 120.000 3D-Molekülstrukturen

http://www.randomfactory.com/cml.html

ChEBI

Frei verfügbare Datenbank kleiner Moleküle

http://www.ebi.ac.uk/chebi/

Eigenschaftsdeskriptoren Unter Eigenschaftsdeskriptoren werden Parameter verstanden, die physikochemische oder elektronische Eigenschaften der Verbindungen beschreiben. Ein häufig benutzter Eigenschaftsdeskriptor ist der Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizient (log P), der die Hydrophobie des Liganden beschreibt. Inzwischen sind mehrere Methoden zur Berechnung von log P verfügbar. Diese Methoden benutzen aus experimentellen Daten abgeleitete Fragmentkonstanten in Verbindung mit ebenfalls experimentell abgeleiteten Korrekturfaktoren für bestimmte Fragmentkombinationen, Nachbarschaftseffekte von Atomen und intramolekulare Wasserstoffbrücken.

Gebräuchliche Programme zur log P-Berechnung sind ClogP (http://www.biobyte.com/bb/prod/bioloom.html) und MlogP, das in einer Reihe von Softwarepaketen wie ChemOffice (www.cambridgesoft.com) oder MOE (www.chemcomp.com) enthalten ist. Zur Beschreibung der elektronischen Eigenschaften sind partielle Atomladungen, Ionisationspotenziale oder Elektronendichten gebräuchlich. Häufig werden auch einfache Eigenschaftsparameter wie z. B. das Molekulargewicht oder die Molrefraktion (http://www.biobyte.com/bb/prod/bioloom.html) zur Beschreibung der molekularen Eigenschaften von chemischen Verbindungen verwendet. Einige kommerzielle Programmpa-

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82

Kapitel 6 · Entdeckungsstrategien in der Wirkstoffforschung

kete, innerhalb derer die Berechnung verschiedenster molekularer Deskriptoren ermöglicht wird, sind ChemOffice (www. cambridgesoft.com), MOE (www.chemcomp.com), Sybyl (www. tripos.com) sowie Pipeline Pilot (http://accelrys.com/products/ pipeline-pilot/).

Hauptkomponentenanalyse

6

Die Ähnlichkeit chemischer Verbindungen kann nur in Form der Ähnlichkeit eines Satzes molekularer Deskriptoren ausgedrückt werden. Welche davon tatsächlich in Bezug auf die biologische Fragestellung relevant sind, lässt sich von vornherein nicht ohne Weiteres entscheiden. Daher werden im Normalfall zunächst möglichst viele solcher Deskriptoren berechnet, und anschließend wird versucht, die Dimensionalität des Ähnlichkeitsproblems chemischer Verbindungen zu reduzieren. Ein geeignetes Verfahren zur Datenkompression ist die Hauptkomponentenanalyse. Das Ziel dieses Verfahrens besteht in der Transformation der Datenmatrix in eine kleinere Matrix bestehend aus wenigen orthogonalen Variablen, die als Hauptkomponenten bezeichnet werden. Dabei wird jede Verbindung Xi als Linearkombination von orthonomalen Eigenvektoren {vi}, die aus der Kovarianzmatrix der Originaldaten berechnet werden, dargestellt: m

X i = ∑ (Yji ) v j i = 1, 2,... n j=1

Aus dem mathematischen Modell folgt, dass der Anteil der durch die Hauptkomponenten beschriebenen Varianz von der ersten bis zur m-ten Komponente stark abnimmt. Somit werden häufig nicht mehr als drei Hauptkomponenten benötigt, um mehr als 70% der Datenvarianz zu beschreiben. Da die Hauptkomponenten orthogonal sind, lassen sich die Verbindungen in einem Koordinatensystem darstellen, dessen Hauptachsen denen der ersten drei Hauptkomponenten entsprechen. Ähnliche Verbindungen sind dann solche, die nahe beieinander liegen, diverse Verbindungen sind weiter voneinander entfernt.

6.4.2

Quantitative Struktur-AktivitätsBeziehungen

Die quantitative Beschreibung der Zusammenhänge von biologischer Aktivität von Wirkstoffen und deren strukturellen Eigenschaften ist das Hauptziel von Verfahren, die als QSAR-Methoden (QSAR: quantitative structure-activity-relationships) Eingang in die Wirkstoffforschung gefunden haben. Grundlegende Annahme dieser Methoden ist, dass die physikochemischen Eigenschaften von Wirkstoffen die relative Stärke ihrer Wechselwirkungen mit dem biologischen Zielmolekül bestimmen und ebenso die für die biologische Wirkung wichtigen Prozesse der Absorption, Distribution, Metabolisierung und Extraktion beeinflussen. Die letzteren Prozesse werden unter dem Kürzel ADME zusammengefasst (Lombardo et al. 2003). Die Anfänge der QSAR reichen bis in das 19. Jahrhundert zurück, als auffiel, dass chemisch nicht reaktive, aber fettlösliche

Stoffe, die sich gut in biologischen Systemen verteilen, narkotisch wirken. Diese von Overton 1893 aufgestellte Regel kann als eine der ersten QSAR bezeichnet werden. Aber auch in der organischen Chemie wurden Regeln gefunden, um die Reaktivität organischer Verbindungen in Abhängigkeit von den elektronischen Eigenschaften der Substituenten zu beschreiben. Dabei wurde von Hammett gefunden, dass die relativen Beiträge elektronenziehender und elektronenschiebender Substituenten zur Elektronendichte in einem aromatischen System weitgehend konstant sind und durch eine Substituentenkonstante δ (auch als Hammett-Konstante bezeichnet) beschrieben werden können. Für verschiedene chemische Reaktionen von aromatischen Verbindungen konnte gezeigt werden, dass sich die Reaktionsgeschwindigkeit durch die nachstehende Gleichung beschreiben lässt: ρδ = log KR–X – log KR–H Dabei ist ρ die von der Art der Reaktion abhängige Reaktionskonstante, log KR–X ist der Logarithmus der Gleichgewichtskonstante der betreffenden chemischen Reaktion für den substituierten Aromaten und log KR–H der entsprechende Beitrag der nichtsubstituierten Verbindung.

Hansch-Analyse Die Geburtsstunde der QSAR lässt sich auf 1964 datieren, als von Hansch und Fujita die erste Hansch-Gleichung publiziert wurde: log 1/C = –a1 (log P)2 + a2 log P + a3δ + … + an In dieser Gleichung beschreibt C die Konzentration eines Wirkstoffs, die notwendig ist, um einen standardisierten biologischen Effekt hervorzurufen, log P ist der Logarithmus des Oktanol/ Wasser-Verteilungskoeffizienten als Maß der Lipophilie des Wirkstoffs und δ die Hammett-Konstante zur Beschreibung elektronischer Substituenteneigenschaften. Die Koeffizienten a1, a2, …, an werden mittels multivariater Regressionsanalyse berechnet. Die Güte der Regressionsgleichung wird dabei vom Korrelationskoeffizienten und der Standardabweichung bestimmt. Die Hansch-Analyse gehört zum Standardrepertoire in der Wirkstoffforschung und ist durch eine Vielzahl von Parametern zur Beschreibung der hydrophoben, elektronischen und sterischen Eigenschaften von Molekülen ergänzt worden. Hansch-Gleichungen sind durchaus in der Lage, biologisch aktive Verbindungen vorherzusagen. Dies gilt besonders dann, wenn die vorhergesagte Verbindung innerhalb des durch die HanschGleichung untersuchten Parameterraums zu finden ist.

3D-QSAR und CoMFA Eine wesentliche Erweiterung erfuhren die QSAR-Methoden mit der Einführung der 3D-QSAR. Dabei werden Eigenschaften, die direkt aus der Raumstruktur der Wirkstoffe abgeleitet sind, mit der biologischen Aktivität korreliert. Eine Voraussetzung aller 3D-Verfahren ist die Überlagerung der Raumstrukturen

83 6.4 · Computergestützte Methoden in der Wirkstoffforschung

der zu untersuchenden Verbindungen. Dies ist zweifellos das Hauptproblem dieser Verfahren, da dabei nicht nur die Kenntnis der jeweiligen bioaktiven Konformation notwendig ist, sondern die Moleküle in der Weise übereinandergelegt werden müssen, wie sie in der Bindungsstelle des biologischen Zielmoleküls orientiert sind. In den meisten Fällen sind beide Informationen selbst bei bekannten Kristallstrukturen von ProteinLigand-Komplexen nicht mit Sicherheit verfügbar, da bereits kleine Strukturänderungen im Wirkstoff zu verändertem Bindungsmodus führen können. Solche Effekte führen zu falschen Hansch-Gleichungen. Das wohl bekannteste 3D-QSAR-Verfahren ist CoMFA (comparative molecular field analysis). Bei diesem Verfahren wird jedes Molekül des Datensatzes in seiner vorher überlagerten »bioaktiven« Konformation in ein für alle Moleküle identisches Gitter eingepasst. Dieses Gitter umfasst die Moleküle weiträumig und verfügt über Gitterpunkte in einem definierten Abstand zueinander (meist 1 Å oder 2 Å). Für jeden dieser Gitterpunkte wird nun die Wechselwirkung zum jeweiligen Molekül berechnet. Auf diese Weise können sowohl 4 elektrostatische Wechselwirkungen unter Benutzung des Coulomb-Potenzials, 4 sterische Wechselwirkungen unter Benutzung des LennardJones-Potenzials, aber auch 4 hydrophobe Wechselwirkungen unter Benutzung eines hydrophoben Potenzials für jeden Gitterpunkt berechnet werden. Die Gesamtheit der Wechselwirkungsbeiträge an den Gitterpunkten bezeichnet man als Feld des Moleküls. Normalerweise werden die Feldbeiträge für mehr als 100.000 Gitterpunkte berechnet.

PLS-Methode Um die berechneten Moleküleigenschaften mit der biologischen Aktivität in Beziehung zu setzen, wird die PLS-Methode (partial least square) verwendet. Diese Methode eignet sich speziell für Fälle, bei denen die Anzahl der unabhängigen Variablen (Feldbeiträge) die Anzahl der abhängigen Variablen (gemessene biologische Aktivitäten des Datensatzes) erheblich überschreitet. PLS ist ein Regressionsverfahren, bei dem ein lineares Modell schrittweise ermittelt wird. Im Gegensatz zur Hauptkomponentenanalyse, bei der die orthogonalen Hauptkomponenten unabhängig von Zielvariablen berechnet werden, sind die orthogonalen Variablen bei der PLS-Methode so berechnet, dass eine maximale Korrelation mit der gegebenen abhängigen Variablen, also der biologischen Aktivität, erreicht wird. Ein solches Verfahren bedarf einer strengen statistischen Kontrolle. Bewährt hat sich die Kreuzvalidierung (cross validation). Dabei wird bei der Berechnung des PLS-Modells nur ein Teil des gesamten Datensatzes benutzt, und anhand dieses Modells werden die vorher herausgenommenen Daten berechnet. Durch mehrfache Wiederholung dieses Vorgehens lässt sich erreichen, dass alle Mitglieder des Datensatzes bei der Modellberechnung weggelassen wurden. Die Güte der Vorhersagen gibt dann Auskunft über die Verlässlichkeit des Modells.

Vorhersage von Eigenschaften Das CoMFA-Verfahren beschreibt, wie auch die oben beschriebenen QSAR-Verfahren, die Beziehung zwischen Moleküleigenschaften von Verbindungen und deren biologischer Aktivität mit dem Ziel, die biologischen Eigenschaften neuer Verbindungen vorherzusagen. Damit unterliegt auch dieses Verfahren einer Reihe von Einschränkungen. Das Ergebnis einer CoMFAUntersuchung hängt ursächlich von der Art und Weise der Überlagerung der Moleküle des Datensatzes und deren angenommener Konformation ab. Reflektiert die gewählte Überlagerung nicht den gebundenen Zustand der Moleküle des Datensatzes, muss die Methode versagen. Eine weitere Begrenzung besteht darin, dass Vorhersagen nur innerhalb des durch den Datensatz beschriebenen Eigenschaftsraums erfolgen. Ist z. B. ein Substitutionsort im CoMFA-Datensatz nicht belegt, kann die CoMFA-Analyse keine Vorhersage für die betreffende Position leisten. Durch die bekannte räumliche Position der Gitterpunkte um die Moleküle des Datensatzes ist es möglich, CoMFA-Ergebnisse graphisch auszuwerten. Das Modell liefert die Information, welche Gitterpunkte signifikant zur Korrelation mit den Bindungsdaten beitragen. Diese Gitterpunkte lassen sich nun entsprechend ihrer jeweiligen Feldwerte konturieren und erlauben auf diese Weise eine schnelle graphische Auswertung. CoMFA ist als Teil des kommerziell verfügbaren Programmpakets SYBYL (www.tripos.com) verfügbar.

6.4.3

Virtuelles Screening

Durch die Entwicklungen der kombinatorischen Chemie und die Automatisierung von Testsystemen ist die absolute Zahl der auf ihre biologische Wirkung getesteten Verbindungen extrem angestiegen. Es zeigt sich allerdings, dass der Einsatz dieser Techniken die Kosten einer einzelnen Testung zwar erheblich reduziert, jedoch durch die möglich gewordene massenhafte Testung eine erhebliche Kostensteigerung zur Folge hat, ohne dass die Auffindungsrate von neuen Wirkstoffen verbessert worden wäre. Es liegt daher nahe, mit computergestützten Methoden zu versuchen, aus großen Strukturdatenbanken diejenigen herauszufiltern, die eine erhöhte Wahrscheinlichkeit besitzen, mit dem biologischen Zielmolekül in Wechselwirkung zu treten. Die Voraussetzung der virtuellen Bewertung von chemischen Verbindungen bezüglich ihrer Affinität zu einem biologischen Zielmolekül ist die möglichst genaue Kenntnis der Raumstruktur der Bindungsstelle. Deshalb werden diese Methoden auch häufig als proteinbasiertes virtuelles Screening bezeichnet.

Pharmakophor-Suche in chemischen Datenbanken Sind für ein biologisches Zielmolekül Raumstrukturen im Komplex mit biologisch aktiven Liganden bekannt, ist es möglich, diese Informationen zur Formulierung von strukturbasierten Pharmakophor-Hypothesen zu nutzen. Ein Pharmakophor beschreibt ein Ensemble geometrisch definierter Eigenschaften von Wirkstoffen, die für die Wechselwirkung mit dem biologischen Zielmolekül von entscheidender Bedeutung sind. Als Eigenschaften können sowohl verschiedene funktionelle Grup-

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Kapitel 6 · Entdeckungsstrategien in der Wirkstoffforschung

pen, die Verteilung von Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren, aber auch die Positionen hydrophober Zentren relativ zu anderen Eigenschaften definiert werden. Unterschieden werden – ähnlich wie bei den oben diskutierten molekularen Deskriptoren – 2D- und 3D-Pharmakophoren. 2D-Pharmakophoren leiten sich direkt aus der Strukturformel der biologisch aktiven Liganden ab und können das Vorhandensein/Nichtvorhandensein bestimmter funktioneller Gruppen sowie Nachbarschaftseffekte beschreiben, deren Vorhandensein für die biologische Wirkung essenziell ist. 3D-Pharmakophoren beinhalten Informationen über die bioaktive Konformation der Liganden und die räumliche Verteilung von Wechselwirkungszentren. Mithilfe des 3D-Pharmakophors ist es möglich, eine Datenbank chemischer Strukturen nach Verbindungen zu durchsuchen, die das gesuchte Muster enthalten und damit möglicherweise eine gesuchte biologische Eigenschaft besitzen. Je nach Komplexität der Pharmakophordefinition und zur Verfügung stehender Computerkapazität können große Datenbanken mit mehreren hunderttausend Verbindungen innerhalb von Minuten oder wenigen Stunden nach möglicherweise biologisch aktiven Verbindungen durchforstet werden. Der Vorteil besteht weiterhin darin, Datenbanken zu durchsuchen, die weit über den hausinternen Pool chemisch verfügbarer Verbindungen hinausgehen. Solche vorerst nur im Computer existierenden Sammlungen chemischer Strukturen werden virtuelle Datenbanken genannt. Um die Suche nach 3D-Pharmakophoren zu ermöglichen, müssen die in der Datenbank enthaltenen Verbindungen in sinnvoller Weise in dreidimensionale Strukturen übersetzt werden. Dies ist keinesfalls trivial, da bereits für kleine Moleküle leicht mehrere tausend Konformationen erzeugt werden können, die energetisch »erlaubt« sind, d. h. in der Nähe der Konformation minimaler Energie liegen. Man ist aber nur an der bioaktiven Konformation interessiert, die zwar im Bereich der erlaubten Konformationen liegen sollte, aber keinesfalls die Konformation mit der niedrigsten Energie sein muss, da der Beitrag der Wechselwirkungsenergie mit dem biologischen Zielmolekül oft entscheidend ist. Daher ist man gezwungen, entweder pro Verbindung in der Datenbank mehrere »relevante« Konformationen abzuspeichern oder die dreidimensionale Struktur der Moleküle bei jeder Datenbanksuche neu zu berechnen. Im ersten Fall ist man bestrebt, den Raum erlaubter Konformationen durch möglichst wenige repräsentative Konformationen zu erfassen. Diese Konformationen können durch die Verwendung der Clusteranalyse gefunden werden, bei der die Konformeren durch Distanzen ihrer Heteroatome beschrieben und Konformere mit ähnlichen Distanzmustern in Clustern zusammengefasst werden. Der zweite Fall erfordert nur die Berechnung einer erlaubten Konformation pro Verbindung in der Datenbank. Bei diesem Ansatz wird während der Datenbanksuche versucht, die Raumstruktur jeder Verbindung möglichst optimal auf das entsprechende 3D-Pharmakophor anzupassen. Dabei wird eine Energiefunktion verwendet, bei der die Änderung der Energie des angepassten Konformers einen vorgegebenen Wert nicht überschreiten darf.

Virtuelles Docking Im Unterschied zur Suche nach Strukturen, die einen vorgegebenen Pharmakophoren beinhalten, besteht das Ziel des virtuellen Dockings darin, die Bindung einer großen Anzahl von Substanzen in einer Proteinbindungsstelle zu berechnen und deren Bindungsaffinität vorherzusagen. Trotz vieler verschiedener Ansätze sind die beiden Hauptprobleme beim virtuellen Docking – das automatische Einpassen der Liganden in die vorgegebene Bindungsstelle und die quantitative Vorhersage ihrer Bindungsaffinität – nach wie vor nicht umfassend gelöst. Zur Lösung des Dockingproblems müssen sowohl die Flexibilität des Liganden als auch die der Bindungsstelle des Liganden einbezogen werden, da bei der Bindung Veränderungen in der Orientierung der beteiligten Aminosäuren induziert werden können. Dies führt zu einer kombinatorisch bedingten Explosion möglicher Bindungsmodi eines einzelnen Liganden, von denen jeder bezüglich der Bindungsaffinität bewertet werden muss, um den wahrscheinlichsten herauszufinden. Aus diesem Grund vernachlässigen viele der gegenwärtig verfügbaren Programme zum virtuellen Docking die konformationelle Flexibilität der Bindungsstelle.

»Dock«: Atome als Kugelzentren Eines der ersten Docking-Verfahren ist das Programm Dock (Ewing et al. 2001), bei dem in einem ersten Schritt in der Bindungsstelle Punkte definiert werden, an denen sich Atome der Liganden befinden können. Diese Punkte sind Mittelpunkte von Kugeln, die in der Weise überlappt werden, dass die gesamte Bindungsstelle möglichst vollständig ausgefüllt wird. Eine Nebenbedingung ist, die Oberflächengestalt der Bindungsstelle mit einer möglichst geringen Anzahl von Kugelzentren zu beschreiben. Das bedeutet, dass die Bindungsstelle während des gesamten Dockingprozesses nicht verändert werden kann. Der Ligand wird zunächst in Fragmente aufgeteilt, die durch flexible Bindungen miteinander verknüpft sind. Aus diesen Fragmenten kann dann automatisch oder manuell ein sog. Ankerfragment (meist das größte gemeinsame Fragment innerhalb einer Serie von Strukturen) ausgewählt werden. Dieses Fragment wird dann in der Weise in die Kugelzentren gelegt, dass möglichst jedes Atom des Fragments die Position eines Kugelzentrums einnimmt. Dabei werden alle möglichen Orientierungen des Ankerfragments ausprobiert und mittels einer kraftfeldbasierten Bewertungsfunktion beurteilt. Die am besten bewerteten Orientierungen des Ankerfragments werden dann benutzt, um das nächste Fragment des Liganden an den Anker zu knüpfen und erneut die beste Orientierung des nun vergrößerten Fragments zu suchen und zu bewerten. Dies wird so lange wiederholt, bis der komplette Ligand aus den Fragmenten aufgebaut ist. Es ist natürlich klar, dass die Ergebnisse von der gewählten Bewertungsfunktion abhängen. Im Falle von Dock wird eine Funktion benutzt, die auf der Berechnung des Lennard-JonesPotenzials zur Berechnung der Van-der-Waals-Wechselwirkungen und dem Coulomb-Potenzial zur Berechnung der elektrostatischen Wechselwirkungen beruht. Beide Potenziale sind nicht in der Lage, die häufig sehr wichtige entropische Kompo-

85 6.5 · Ausblick

nente der freien Bindungsenergie zu beschreiben. Aus diesem Grund wird die Bindung von großen und polaren Liganden durch die Bewertungsfunktion bevorzugt.

und damit der Orientierung des gebundenen Liganden erreicht.

Monte-Carlo-Simulation und simulated annealing »FlexX«: Wechselwirkungseigenschaften Ähnlich wie Dock ist auch FlexX (Rarey et al. 1996) ein Inkrementverfahren, bei dem der Ligand in Fragmente zerlegt wird und die Geometrie der Bindungsstelle unveränderlich ist. Im Unterschied zu Dock werden die Fragmente nicht auf mögliche vordefinierte Atompositionen gebracht, sondern das Programm definiert die Position möglicher Wechselwirkungspartner in Abhängigkeit von den Eigenschaften der Bindungsstelle. Diesen Wechselwirkungspositionen werden die Wechselwirkungseigenschaften, z. B. hydrophobe Wechselwirkung, H-BrückenDonor, H-Brücken-Akzeptor usw. zugeordnet. Die Wechselwirkungspositionen werden dabei ähnlich wie bei Dock durch ein Zentrum und eine das Zentrum umgebende Kugel repräsentiert. Das Ankerfragment wird dann in der Weise orientiert, dass mindestens drei der möglichen Wechselwirkungszentren besetzt sind. Natürlich ist auch hier eine Bewertungsfunktion notwendig, um wahrscheinliche von weniger wahrscheinlichen Orientierungen zu unterscheiden. FlexX benutzt eine aus der Analyse von bekannten Protein-Ligand-Komplexen berechnete empirische Funktion, die aus der Anzahl der rotierbaren Bindungen des Liganden, einem Anteil für H-Brücken und Salzbrücken, einem Anteil für Aromat-Aromat-Wechselwirkungen sowie einem Anteil für hydrophobe Wechselwirkungen besteht. Die Gewichtsfaktoren der einzelnen Anteile an der freien Bindungsenthalpie wurden aus den Regressionskoeffizienten einer Regressionsgleichung abgeleitet, die für experimentell bestimmte Raumstrukturen von Protein-Ligand-Komplexen berechnet wurde.

»Gold«: genetische Algorithmen Im Gegensatz zu den oben aufgeführten Inkrementverfahren beruht das Programm Gold (Jones et al. 1997) auf der Anwendung sog. genetischer Algorithmen. Diese Verfahren imitieren den Prozess der Evolution durch die Manipulation der verschiedenen möglichen Orientierungen des Liganden in einer Bindungsstelle. Ein »Chromosom« kodiert genau eine mögliche Protein-Ligand-Orientierung. Dem Chromosom wird eine Bewertungsfunktion zugeordnet, welche die Protein-LigandWechselwirkung bezüglich der gewählten Orientierung beschreibt. Beginnend mit einer zufällig generierten Population von Orientierungen (Chromosomen) werden die wesentlichen genetischen Operatoren, Mutation und Kreuzung, durchgeführt. Die Kreuzung benötigt zwei »Eltern«, d. h. zwei verschiedene Orientierungen des Liganden in der Bindungsstelle, und produziert zwei »Kinder«, bei denen Eigenschaften der »Elternorientierungen« in der »Kindergeneration« neu gemischt werden. Die Mutation verändert zufällig das Elternchromosom, d. h., eine neue Wechselwirkung wird anstelle einer anderen eingeführt. Durch den Vergleich der Bewertungsfunktion von Eltern- und Kindergeneration wird ein »evolutionärer« Druck in Richtung einer Optimierung der Bewertungsfunktion

Unabhängig von der gewählten Docking-Strategie ist das Ergebnis aller Verfahren direkt von den gewählten Bewertungsfunktionen abhängig. Es wird also vorausgesetzt, dass die Bewertungsfunktion die Eigenschaften richtig erfasst, die bei der Bindung der Liganden in die Bindungsstelle tatsächlich von Bedeutung sind. Ist dies nicht der Fall oder erfolgt eine konformationelle Veränderung der Bindungsstelle, versagen diese Methoden. Damit wird deutlich, dass das virtuelle Docking einer intensiven experimentellen Kontrolle bedarf, bei der geklärt werden muss, ob die zugrunde liegenden Postulate für die entsprechende Fragestellung anwendbar sind. Der Vorteil der o. g. Methoden besteht darin, dass sie geeignet sind, eine große Anzahl von Liganden auf ihre Bindung an ein biologisches Zielmolekül hin zu untersuchen. Dies ist bei den rechenzeitintensiven Verfahren des simulated annealing und den Monte-Carlo-Simulationen häufig nicht der Fall. Trotzdem werden diese Docking-Methoden ebenfalls häufig beim computergestützten Screening angewendet. Simulated annealing ist eine Spielart der MoleküldynamikSimulationen. Bei dieser Methode wird in bestimmten Intervallen die Temperatur des Systems stark erhöht und anschließend wieder schrittweise reduziert. Damit lassen sich viele unterschiedliche Bindungsmodi der Liganden generieren und bezüglich der berechneten Wechselwirkungsenergie mit der Bindungsstelle sortieren. Häufig wird diese Methode bei der Berechnung von Protein-Peptid-Komplexen benutzt, die mit den einfachen virtuellen Docking-Methoden nicht erfolgreich untersucht werden können. Ein weiterer Vorteil ist, dass mit dieser Methode auch die Bindungsstelle konformationell veränderbar ist. Bei der Monte-Carlo-Simulation werden innerhalb eines Zyklus mit konstanter Temperatur zufällige Veränderungen der Konformation des Liganden und seiner Orientierung in der Bindungsstelle erzeugt. Ein neuer Zustand wird dann erreicht, wenn die Energie des neuen Zustands geringer als die des vorhergehenden Zustands ist.

6.5

Ausblick

Das wesentliche Kennzeichen der modernen Wirkstoffforschung ist der hohe Grad der Vernetzung vieler Forschungsgebiete. Aufgabe moderner Wirkstoffforschung ist es, neue Erkenntnisse der Bioinformatik, der Strukturaufklärung von Proteinen, der Synthese kombinatorischer Bibliotheken, der Computerchemie, dem Hochdurchsatz-Screening, dem virtuellen Screening, der quantitativen Beschreibung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen und des Transportverhaltens von Wirkstoffen möglichst schnell und effizient für die Auffindung neuer aussichtsreicher Substanzen nutzbar zu machen. In diesem Kapitel wurde versucht, einige der Probleme und methodische Ansätze im Prozess der Wirkstofffindung zu beleuchten. Es ist aber auch deutlich geworden, dass trotz enorm erweiterter tech-

6

86

Kapitel 6 · Entdeckungsstrategien in der Wirkstoffforschung

nischer Möglichkeiten kein Werkzeug zur Verfügung steht, das den Erfolg garantieren könnte. Keine dieser Methoden kann den kreativen Forscher ersetzen, aber diese Methoden können in der Hand des kreativen Forschers wichtige Hilfsmittel sein, die ungeheure Datenflut zu ordnen und in einer Weise zu verdichten, dass daraus sinnvolle Schlussfolgerungen für die Wirkstofffindung gezogen werden können.

Literatur

6

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87

Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung Ion-George Anghelescu

7.1

Einführung – 88

7.2

Grundlagenforschung – 88

7.2.1 7.2.2 7.2.3

Tiermodelle – 88 Neue Zielstrukturen – 89 Unterschiedliche Ansätze bei der Psychopharmaka-Entwicklung – 91

7.3

Psychopharmaka-Entdeckungs- und -Entwicklungsphasen – 91

7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.3.6

Medikamentenentdeckungsphase (discovery phase) und erste frühe Entwicklungsphase – 92 Phase 0 – 96 Phase I – 96 Phase II – 97 Phase III – 98 Phase IV – 99

7.4

Herausforderungen in der Psychopharmaka-Entwicklung – 99

7.5

Zukunftsperspektiven – 102 Literatur – 103

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_7, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

7

7

88

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

7.1

Einführung

Da psychische Erkrankungen eine sehr große Belastung für Individuen, die an ihnen leiden, aber auch für ganze Gesellschaften darstellen, und in Anbetracht der immer noch gebotenen sog. unmet needs (ungedeckter Bedarf) in der Behandlung dieser Störungen, werden gegenwärtig intensive Anstrengungen unternommen, um die Behandlung psychischer Erkrankungen zu verbessern. Neben nichtpharmakologischen somatischen Therapieverfahren (Elektrokrampftherapie oder Tiefenhirnstimulation) und Psychotherapien wie der kognitiven Verhaltenstherapie stellt die Pharmakotherapie bei psychischen Erkrankungen nach wie vor einen wichtigen Baustein dar. Um innovative pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, sind die folgenden drei Punkte essenziell: 1. Verbesserung des Verständnisses der Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen, 2. Klärung, wie Medikamente, die bereits auf dem Markt sind, ihre klinische Wirkung entfalten, 3. Identifikation neuer biologischer Zielstrukturen und – daraus abgeleitet – neuer Behandlungskonzepte. Bereits in antiken Schriften ist der Gebrauch von Pflanzenextrakten mit psychoaktiven Eigenschaften und ihre zeitweise Nutzung zur Behandlung von ZNS-assoziierten Erkrankungen beschrieben. Im 19. Jahrhundert wurde es durch die Fortschritte in der Chemie möglich, aktive Ingredienzen solcher Extrakte zu identifizieren und zu synthetisieren. Einige Beispiele liefert . Tab. 7.1. Während der Entwicklung der chemischen Industrie im 19. Jahrhundert wurde mit der rational begründeten Behandlung von ZNS-Erkrankungen begonnen, zunächst mit Substanzen wie Chloralhydrat und Bromiden zur Behandlung von Angststörungen. Insgesamt muss die pharmakologische Behandlung von psychischen Erkrankungen jedoch als dem 20. Jahrhundert zugehöriges Phänomen angesehen werden (überwiegend nach 1950; 7 Kap. 2). . Tab. 7.2 enthält einige Beispiele hierfür. Es gibt bislang nur eine relativ geringe Anzahl primärer Zielstrukturen, die von den Medikamenten zur Behandlung von psychischen Erkrankungen beeinflusst werden, und diese sind hauptsächlich mit der Interferenz der chemischen Transmission von Neurotransmittern assoziiert.

7.2

Grundlagenforschung

Die Grundlagenforschung ist für die Entdeckung von Medikamenten wichtig und kann mittlerweile auf bessere pharmakologische Werkzeuge zurückgreifen. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Chemikern und Pharmakologen ist notwendig, um durch neue Substanzen zelluläre und Tiermodelle neu zu definieren und daraus neue Substanzen und Substanzklassen zu generieren (. Abb. 7.1). Die humanen Daten sind allerdings von entscheidender Bedeutung, weil sie die einzige reale Validierung der Tiermodelle,

der Behandlungsstrategie und innovativer Substanzen darstellen (. Abb. 7.2) (Hunter et al. 2010). Psychopharmaka können auf vier verschiedenen Zielproteintypen Effekte ausüben: 1. Ionenkanäle, 2. Rezeptoren, 3. Enzyme, 4. Transportproteine. Die gegenwärtig erhältlichen Psychopharmaka wirken hauptsächlich auf Rezeptoren, und zwar ionotrope und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (des Weiteren gibt es kinaseassoziierte und nukleäre Rezeptoren), und auf Transporter (v. a. für biogene Amine). Mittlerweile wurde auch eine Reihe nichtklassischer Mediatoren wie Stickstoffoxid, Eicosanoide, Wachstumsfaktoren u. a. entdeckt. Es gibt eine sehr große molekulare Diversität bekannter Rezeptoren und Ionenkanäle. Dieselbe Substanz (z. B. Glutamat) kann durch ligandengesteuerte Kanäle und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sowohl als Neurotransmitter als auch als Neuromodulator fungieren. Viele chemische Mediatoren (z. B. Glutamat, Stickstoffoxid, aber auch andere) werden sowohl von Gliazellen als auch von Neuronen produziert. Mediatoren wie Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren und Steroide kontrollieren die langfristigen Veränderungen im Gehirn, wie z. B. synaptische Plastizität, und beeinflussen das »Remodelling«, indem sie die Gentranskription affizieren. Alle Rezeptoren und Kanäle werden mindestens in drei verschiedenen Subtypen exprimiert, mit charakteristischen Verteilungen auf verschiedene Hirnareale. In den meisten Fällen ist jedoch die funktionale Bedeutung dieses Expressionsmusters unklar. Die molekulare Verschiedenheit solcher Zielstrukturen kann theoretisch hilfreich sein, um selektive Substanzen zu entwickeln, die spezifische krankheitsassoziierte Veränderungen positiv beeinflussen. Zu beachten sind neben der primären Interaktion der Substanz mit der Zielstruktur auch sekundäre Antworten des Gehirns auf diesen primären Effekt. Dieser sekundäre und nicht der primäre Effekt ist häufig mit dem klinischen Nutzen assoziiert. Beispiele hierfür sind die verzögerte Antwort bei der Gabe von Antidepressiva (nachdem die Konzentration biogener Amine innerhalb von Minuten bis Stunden um das über 50Fache ansteigt) und Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklungen bei Opiaten.

7.2.1

Tiermodelle

Tiermodelle (7 Kap. 10 und 7 Kap. 22–27) spielen im Zusammenhang mit präklinischer Medikamentenevaluation eine große Rolle, stellen aber auch eine besondere Herausforderung dar, da die Translatierbarkeit der Ergebnisse, die am Tier gewonnen werden, auf den Menschen und vom gesunden Menschen auf den Patienten gerade in der Psychiatrie nur beschränkt möglich ist. Die sog. »translationale Forschung« hat zum Ziel, besser wirksame psychotrope Substanzen zu finden, wobei die Wirkung am Patienten so gut wie möglich und so früh wie möglich

89 7.2 · Grundlagenforschung

. Tab. 7.1 Psychoaktive Substanzen in der Antike Substanz

Aktive Verbindung

Gebrauch

Bier, Wein

Ethanol

Anxiolyse

Opium

Morphin

Analgesie

Kokablätter

Kokain

Gegen Erschöpfung

Cannabis

Tetrahydrocannabinol

Sedativum, Analgesie

Kaffee

Koffein

Psychostimulans

Tabak

Nikotin

Psychostimulans

vorhersagbar sein sollte. Tiermodelle sind insbesondere in der präklinischen Phase der sog. target validation (Gültigkeit der Zielstruktur für bestimmte psychische Erkrankungen), drug selection (Auswahl einer geeigneten Substanz für die weitere Entwicklung) und drug characterization (Charakterisierung der Substanz) von Bedeutung. Wichtig bei der Validierung der Zielstruktur ist selbstverständlich die Hirnspezifität, weil Targets, die ubiquitär vorhanden sind, durch direkte Beeinflussung sekundäre, unerwünschte Effekte, die schwer kontrollierbar sind, erwarten lassen (z. B. FKBP5 als Target bei Depression, Horstmann et al. 2010). Dosisbereiche für den Einsatz beim Menschen lassen sich zumindest schätzungsweise angeben, wobei beachtet werden sollte, dass es bei manchen Substanzen speziesspezifische Metaboliten geben kann (Reagan-Shaw et al. 2007). Umrechnungsfaktoren in humane Äquivalenzdosen betragen für die Maus 0,08, für die Ratte 0,16 und für den Hund 0,54 (die im Tier verwendete Dosis muss also mit diesem Koeffizienten multipliziert werden, um die Dosis beim Menschen abzuschätzen). Translationale Modelle versuchen, präklinische und klinische Studien bidirektional zu überbrücken, indem sie gemeinsame Parameter und Techniken verwenden (z. B. Messung kognitiver Funktionen). Die Entwicklung translationaler Tiermodelle könnte durch die Hinzunahme genetischer funktioneller Befunde dazu führen, vom Tiermodell zum Modelltier bestimmter psychischer Störungen zu gelangen (Malkesman et al. 2009).

7.2.2

Neue Zielstrukturen

Der Begriff »präklinisch« bezieht sich im Zusammenhang mit der Medikamentenentwicklung auf die Phase, in der ein Pharmakon noch keinem Menschen verabreicht wurde (im Gegensatz zur allgemeinen Definition in der Medizin, die mit »präklinisch« die Phase vor der Behandlung von Patienten meint). Neue Targets stellen Gliazellen, intrazelluläre Proteine, neuronale Plastizität und Epigenetik dar, die sich mit putativen Zielstrukturen für zukünftige Behandlungsoptionen beschäftigen (Chen et al. 2010; Millan 2006) (. Abb. 7.3). Ein Trend, der sich in der Psychopharmaentwicklung feststellen lässt, ist die Abweichung von orthosterischen Medikamenten (in erster Linie Ant-

. Tab. 7.2 Meilensteine der pharmazeutischen Entwicklung von (Neuro-)Psychopharmaka Jahr

Wirkstoff

Störung

1912

Phenobarbital

Epilepsie

1940–1949

Lithium

Bipolare Störungen

1950–1959

Iproniacid (erster MAOH), Chlorpromazin (Antipsychotikum der ersten Generation), Imipramin (erstes TZA)

Depression, Schizophrenie

1960–1969

Diazepam, Chlordiazepoxid (erste Benzodiazepine)

Angststörungen

1970–1979

Clozapin, Carbamazepin

Schizophrenie, Epilepsie

1980–1989

SSRI

Depression

1990–1999

Tacrin (erster AChI), Antipsychotika der zweiten Generation, neue Generation von Antikonvulsiva, Mirtazapin

Alzheimer-Demenz, Epilepsie, Schizophrenie, Depression

2000–2009

AChI der zweiten Generation, Memantin, Acamprosat

Alzheimer-Demenz, Alkoholabhängigkeit

MAOH Monoaminoxidasehemmer, TZA trizyklisches Antidepressivum, SSRI selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer, AChI Acetylcholinesteraseinhibitor.

agonisten) zu allosterischen Modulatoren (positiv und negativ allosterische Modulatoren, »PAM« und »NAM«) (Alderton et al. 2009). Im Gegensatz zur direkten Stimulation einer Erkennungsstruktur für endogene Liganden bietet die allosterische Modulation einige Vorteile: 4 Es ist einfacher, Selektivität zu erzielen, indem eine modulatorische Bindungsstelle in der transmembranösen Domäne als Zielstruktur definiert wird, die phylogenetisch seltener Mutationen aufweist als eine Bindungsstelle, welche eine direkte physiologische Rolle spielt. 4 Modulatorische Substanzen sollten lipophiler sein und damit besser hirngängig. 4 Es scheint physiologischer zu sein, endogene Signale zu modulieren, anstatt spezifische Rezeptoren tonisch zu beeinflussen. Die wichtigste Schnittstelle, um mit einer Translation präklinischer experimenteller Daten zu humanen Experimenten zu beginnen, stellt eine Substanz und ihre pharmakokinetischpharmakodynamischen Eigenschaften selbst dar. Die in silico, in vitro und im Tierversuch in vivo gewonnenen Daten müssen in Beziehung gesetzt werden zu den erwarteten oralen Humandosen, um eine möglichst genaue Prädiktion des therapeutischen Fensters zu ermöglichen. Dies geschieht mit bestimmten statistischen Verfahren (wie den Bayes-Analysen), die zu pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen führen.

7

90

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

Bildgebung PET, fMRT etc.

EEG

Genesche Marker

Phase 1 Sicherheit

Klinische Studien

Funkonale Parameter: Kognion, Neuroendokrinologie etc.

Phase 2/3 Wirkung

Phase 4 Pharmakovigilanz

Translaonale (Tier-)Modelle

7

Chemie Medizinische Chemie/HTS Pharmakologie

Grundlagenforschung Industrie/Akademie Medikamentenentdeckung

. Abb. 7.1 Interdisziplinäres Entwicklungsteam

Serum (Neuroendokrinologie, Biochemie)

Bildgebung (fMRT, PET, MRS)

EEG (Schlaf, ERP) Elektrische Akvität (patch-clamp)

Evaluierbare Parameter

Neurochemie (Neurotransmiersynthese und -sekreon)

Genregulaon (z.B. Transkriponsfaktoren)

Transdukon (z.B. Rezeptordichte)

Neuroplaszität (Neurogenese, Synaptogenese)

. Abb. 7.2 Komplementäre Untersuchungen beim Tier in der Psychopharmaka-Entwicklung. Grau: Untersuchungen zur Translatierbarkeit beim Menschen

7

91 7.3 · Psychopharmaka-Entdeckungs- und -Entwicklungsphasen

Neuregulin, DISC-1

Neurotrophe Faktoren, Neurosteroide

GSK-3βKaskade

ER, GR Rezeptoren

Zukünige Psychopharmaka?

Transdukon, Signalproteine (Kinasen, Phosphatasen etc.)

. Abb. 7.3 Membranständige und intrazelluläre Zielstrukturen für Psychopharmaka. DISC disrupted in schizophrenia, GSK Glykogensynthase-Kinase, ER Östrogenrezeptor, GR Glukokortikoidrezeptor

7.2.3

Unterschiedliche Ansätze bei der Psychopharmaka-Entwicklung

Es gibt im Prinzip zwei unterschiedliche Ansätze der Entdeckung neuer Psychopharmaka: 1. Ein direkter Pharmakologieansatz: Eine neue Substanz wird appliziert, wodurch es zu einer Veränderung der biologischen Funktion im ZNS kommt, woraufhin der Wirkmechanismus festgestellt wird. Dieser Prozess wird von der Physiologie der Zelle oder des Organismus bestimmt und beinhaltet die Feststellung des Wirkmechanismus durch Invitro-Methoden. 2. Ein »reverser Pharmakologieansatz«: Zunächst wird die therapeutische Zielstruktur isoliert (die z. B. auch zufällig über die Wirkung eines »Nichtpsychopharmakons« gefunden wird) und anschließend eine Substanz gesucht, die an diese Zielstruktur bindet, um dann die Substanz chemisch zu modifizieren und die In-vivo-Effekte zu maximieren (Wong et al. 2010). Abschließend wird die erwünschte biologische Funktion in vivo nachgewiesen. Dieser Prozess wird durch die molekularen Zielstrukturen angestoßen, die Substanzen zeigen zunächst In-vitro-Aktivität, um anschließend In-vivo-Aktivität nachweisen zu können. Die Substanz wirkt über einen zunächst vermuteten und anschließend validierten Wirkmechanismus (. Abb. 7.4, . Abb. 7.5 und . Abb. 7.6).

7.3

Psychopharmaka-Entdeckungsund -Entwicklungsphasen

Die Entdeckung und Entwicklung einer neuen ZNS-wirksamen Substanz kann in verschiedene konsekutive Stadien, die allerdings in ihrer Sequenz variieren können, eingeteilt werden. Der Prozess beginnt immer mit dem Versuch, biochemische und physiologische Elemente zu identifizieren, die bei einer psychischen Erkrankung nicht adäquat funktionieren. Nach diesen Untersuchungen kann eine Serie von biologischen Zielstrukturen, die »druggable« sind (d. h. so beschaffen, dass Medikamente entwickelt werden können, die daran binden), identifiziert werden, die der experimentellen Untersuchung von Medikamentenkandidaten dienen können. Diese Evaluationen dienen dazu, v. a. drei Fragen zu beantworten: 1. Hat ein Medikamentenkandidat den erwarteten therapeutischen Effekt? 2. Ist der Medikamentenkandidat sicher? 3. Greift der Medikamentenkandidat an die gewünschte Zielstruktur an? Dies geschieht durch einen Medikamentenentdeckungs-/Medikamentenentwicklungsprozess (. Abb. 7.7). Am Ende der Medikamentenentdeckung und in der präklinischen Entwicklung sollte eine sog. lead compound (Leitsubstanz) gefunden werden, die die gewünschten Eigenschaften auf-

92

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

Zufällige Beobachtung eines Verhaltenseffekts eines »nichtpsychiatrischen Pharmakons

Besmmung des Wirkmechanismus als reverse Pharmakologie

Synthese und Testung neuer Substanzen in Tiermodellen

ZielstrukturValidierung beim Menschen (Gesunde und Paenten)

. Abb. 7.4 Typischer Psychopharmaka-Entdeckungsprozess in den letzten 50 Jahren

Klinische Beobachtung

Klinische Beobachtung

Molekulare Zielstruktur

Fokussierte, hypothesengeleitete klinische Beurteilung

Fokussierter Proof-ofMechanism in präklinischen Modellen

7

Prädikves Tiermodell

Wirkmechanismus/ modifizierte Struktur

. Abb. 7.5 Vereinfachte historische Perspektive der Psychopharmaka-Entwicklung

. Abb. 7.6 Moderne Version der Psychopharmaka-Entwicklung mit dem Startpunkt: molekulare Zielstruktur

weist, zumindest soweit sich dies in vitro und in vivo (Tiermodelle) beurteilen lässt. Anschließend, ab Phase I, kommt es zu einer Evaluation beim Menschen (pharmakokinetische und am besten auch pharmakodynamische Studien). Am Ende dieser Phasen steht dann die Zulassung, wobei der Medikamentenevaluationsprozess hier nicht stehen bleibt, da anschließend PostMarketing-Studien durchgeführt werden, um die Sicherheit anhand vieler behandelter Patienten praxisgerecht nachzuweisen. Die Medikamentenentdeckung und -entwicklung beinhaltet den Einsatz relevanter und angemessener Modelle, um die drei vorher besprochenen Fragen zu beantworten. So kann dieser Prozess als evidenzbasierte Entscheidungsfindung angesehen werden, wobei an bestimmten Stellen die Frage gestellt wird, ob eine Fortführung des Entwicklungsprogramms angestrebt wird oder nicht. In den Phase-III-Studien wird dann die Substanz gegen entweder aktive Vergleichssubstanzen und/oder Plazebo durchgeführt. Es werden also prinzipiell 5–6 Entwicklungsphasen in der Psychopharmakologie unterschieden, wobei der Gesamtprozess interdisziplinär ist (. Abb. 7.1).

turen identifiziert und aussortiert, wenn bestimmte Kriterien (physikochemische, pharmakodynamische Eigenschaften) negativ beurteilt werden (Sundberg 2000). Es findet anschließend eine Charakterisierung der Moleküle hinsichtlich ihres Bindungsaffinitätsprofils bezüglich anderer Transporter/Rezeptoren statt. Die medizinische Chemie schließlich fokussiert auf eine kleinere Anzahl relevanter Strukturen, die häufig nicht von HTC abgeleitet sind. Tierversuche werden im Allgemeinen erst angewandt, wenn eine bereits weiterführende Untersuchung stattgefunden hat, die »ernsthafte« Kandidaten identifiziert hat. Dies erfolgt parallel zur Evaluation der Sicherheit und der metabolischen Profile, die auch die Bindung von Substanzen an Zielstrukturen (Targets) im Gehirn beinhalten. Es ist wichtig zu betonen, dass diese Phase der Tierversuche zwar vor den Humanversuchen beginnt, aber mit diesen überlappen kann. Um zu verhindern, dass toxische Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite zur Marktreife kommen, wird vermehrt bereits in der Entdeckungsphase, also vor der Medikamentenentwicklung, nach effizienten Filtermethoden gesucht, um potenziell toxische Präparate zu identifizieren. In dieser Phase wird zum einen also die therapeutische Breite beurteilt, zum anderen die Art der potenziellen Toxizität, die auftreten könnte, evaluiert und schließlich nach möglichen klinischen Biomarkern für diese Art von Toxizität gesucht. Außerdem wird beurteilt, ob die Effekte reversibel sind. Es wird ein Risiko-Nutzen-Quotient gebildet und die relative Häufigkeit solcher Effekte in der Zielpopulation abgeschätzt. Im ersten Stadium der präklinischen toxikologischen Beurteilung wird ein bestimmter Dosisbereich für einen relativ kurzen Zeitraum untersucht (bis zu

7.3.1

Medikamentenentdeckungsphase (discovery phase) und erste frühe Entwicklungsphase

Während dieser Projektphase findet eine sog. High-throughput-Chemistry (HTC) statt, die unzählige, meist nutzlose Struk-

93 7.3 · Psychopharmaka-Entdeckungs- und -Entwicklungsphasen

Hypothese

Festlegung eines Medikamenten- Evaluation aller kandidaten präklinischen Daten

Auswahl Zielstruktur

Exporative Wissenschaft (2-3 Jahre): Identifikation und Validierung von Zielstrukturen

StrukturAktivitätsbeziehung in-vitro; In vivo-Modelle, initiale PK/SicherheitsBestimmungen: 2-5 Jahre

Anzahl Moleküle: 10-10000

Ausführliche pharmakologische Charakterisierung (2-3 Jahre)

Phase 0-3 (6-10 Jahre): Beurteilung der Entwickelbarkeit Sicherheit Toxikologie

Anzahl Moleküle: Anzahl Moleküle: 3-10 2-3

Einreichung zur Zulassung

Zulassung

Registrierungsprozess: 1-2 Jahre

Phase 4 (? Jahre): Pharmakovigilanz, andere Indikationen

Anzahl Moleküle: Anzahl Moleküle: 1-2 1-2

In silico

In vitro Tiermodelle Human-Studien

Zeit . Abb. 7.7 Prototypischer Zeitverlauf der Psychopharmaka-Entdeckung und -Entwicklung

28 Tage). Dabei werden die hauptsächlichen Zielorgane für eine mögliche Pathologie und die physiologischen Systeme, die in der Toxikologie der jeweiligen Substanz involviert sind, identifiziert. Während dieser Phase muss noch nicht nach GLP-Standards (good laboratory practice) vorgegangen werden, was jedoch in der nächsten Stufe der Entwicklung erfolgt. Dies ist dann der Fall, wenn FIH-Untersuchungen (first in human, zuerst am Menschen) erfolgen. Dies geschieht – zumindest in den USA im sog. IND-Zulassungsstadium (investigational new drug, neue zu erforschende Substanz). Die Untersuchungen, die diese FIHDosis unterstützen sollen, beinhalten Studien in zwei Tierspezies (eine in einem Nagetier, eine in einem Nichtnagetier), Invitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests, Sicherheitspharmakologie und reproduktive Toxizitätsuntersuchungen. Es gibt noch eine Frühphase der Zulassung auf dem sog. NME-Niveau (new molecular entity, neue molekulare Entität). Dieses chemische und pharmazeutische Entwicklungsstadium beinhaltet die Synthese und Aufreinigung der Substanz (kiloweise Herstellung), die Beurteilung der Stabilität der Substanz unter verschiedenen Bedingungen und die Entwicklung einer Darreichungsform, die für klinische Studien geeignet ist. GLP-Standards erfordern strikte Disziplin, die die kreative Forschungsphase in früheren Stadien behindern würde, sodass diese nur dann, wenn die Entwicklung fortgeschritten ist, angewandt werden. Substanzbibliotheken, wie sie in großen pharmazeutischen Unternehmen existieren, können bis zu 1 Mio.

verschiedene Substanzen beinhalten. Durch kombinatorische Chemie werden dann relativ schnell mehrere Tausend verwandte Präparate simultan untersucht. Theoretisch existieren weltweit etwa 1060 medikamentenähnliche Moleküle. Nachdem eine lead compound gefunden wurde, kommt es zur Optimierung der physikochemischen Eigenschaften, um z. B. die Potenz der pharmakodynamischen Wirkung, die Selektivität oder die metabolische Stabilität zu erhöhen. Die meisten neuen Verbindungen im ZNS-Bereich gehören zu den sog. Klasse-2-Molekülen mit den in den . Abb. 7.8 dargestellten Eigenschaften (Benet et al. 2008; Wu u. Benet 2005). Insbesondere die geringe Löslichkeit führt nicht selten zu Herstellungsproblemen, was die Einstellung der Entwicklung ansonsten vielversprechender Substanzen bedeuten kann. Die begleitenden präklinischen toxikologischen Studien beinhalten die chronisch-wiederholte Gabe (3–12 Monate) der zu untersuchenden Substanz wieder in zwei Spezies, dann auch langfristige (18–24 Monate) Karzinogenitätsstudien und Untersuchungen, ob es sich um reproduktive Schäden durch die Substanz handelt. Zusätzlich werden Tests, die als notwendig erachtet werden, um spezifische Typen von Toxizität zu detektieren, mit eingeschlossen. Folgende Fragen müssen in diesem Prozess, der nach sog. ICH-Richtlinien zu erfolgen hat (ICH: International Conference on Harmonisation; Draft International Guidelines: www.ich.org), beantwortet werden, wenn eine Zulassung angestrebt wird:

7

Niedrige Löslichkeit

Klasse 1

Klasse 2

35 % der zugelassenen Medikamente 5% der NME Metabolismus

30% der zugelassenen Medikamente 70% der NME Metabolismus

Klasse 3

Klasse 4

25% der zugelassenen Medikamente 5% der NME Renale/biliäre Elimination ohne Metabolismus

10% der zugelassenen Medikamente 20% der NME Renale/biliäre Elimination ohne Metabolismus

Niedrige Absorptionsrate

Niedrige Absorptionsrate

7

Hohe Löslichkeit

Hohe Absorptionsrate

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

Hohe Absorptionsrate

94

. Abb. 7.8 BCS (Biopharmaceuticals Classification System): Klassifikationssystem zur Prädiktion von In-vivo-Pharmakokinetik nach In-vitro-Absorptionsund Löslichkeitseigenschaften (Amidon et al. 1995, Wu u. Benet 2005). NME new molecular entities

Vor einer Medikamentenzulassung zu beantwortende Fragen 4 Welche akuten Dosierungen der Substanz sind notwendig, um Letalität hervorzurufen, und was sind Näherungswerte für NOEL (no observed effect level) und NOAEL (no observed adverse effect level)? 4 Was sind die maximal tolerierten Dosen, ohne toxische Effekte zu provozieren? 4 Gibt es negativ beeinflusste Zielorgane bei der beabsichtigten therapeutischen Dosis? 4 Nach mehrmaliger Anwendung einer beabsichtigten therapeutischen Dosis: Kommt es zu Sicherheitsbedenken, die bereits bei anderen ZNS-wirksamen Substanzen in Post-Marketing-Studien identifiziert wurden? 4 Welche Zielorgane bezüglich toxischer Dosen der Substanz können nach akuter verlängerter oder chronischer Gabe identifiziert werden? 4 Hat die Substanz mutagenes Potenzial, wenn sie in vitro und in vivo angewandt wird? 4 Induziert die Substanz bei chronischer Anwendung Tumore? 4 Wie ist das teratogene Potenzial der Substanz? 4 Hat die Substanz einen Einfluss auf die normale Entwicklung eines Neugeborenen? 4 Hat die Substanz einen Einfluss auf die reproduktive Kapazität? 4 Ist die Substanz innerhalb des therapeutischen Fensters (klinische Untersuchung) sicher? 4 Gibt es Biomarker, die für die ersten Humanstudien eingesetzt werden können, um die Sicherheit der Substanz zu untersuchen?

Für die Beantwortung dieser Fragen stehen im Prinzip vier verschiedene Methoden zur Auswahl: 1. In silico mit Computermodellierung. Hier wird eine quantitative Strukturaktivitätsanalyse durchgeführt, um bereits frühzeitig stark toxische Substanzen in der Entwicklung zu stoppen. 2. In vitro beinhaltet verschiedene Assay-Systeme, z. B. immortalisierte Zelllinien. Dies kann dazu dienen, toxische Substanzen vor den Tierversuchen zu stoppen. In diesem Zusammenhang können auch High-throughput-Techniken eingesetzt werden, um strukturell verwandte Substanzen und deren relative Kapazität für die Induktion bestimmter Toxizitätstypen zu evaluieren (Schoonen et al. 2009). 3. Ex vivo, abgeleitet von lebenden Tieren, z. B. Zellen, Gewebeproben oder isolierten Organen. 4. In vivo stellt die Untersuchung an lebenden Organismen dar, hauptsächlich Ratten und Mäuse. Nagetiere werden hier bevorzugt wegen ihrer Größe, der Kenntnisse über diese Spezies bei toxikologischen Tests und der geringeren Kosten im Vergleich zu größeren Tierspezies. Genetisch modifizierte Mäuse können zudem einen Hinweis auf toxikologische Mechanismen liefern. Für spezifische Sicherheitsaspekte werden auch Nichtnagetier-Spezies wie Hunde (für kardiovaskuläre Evaluationen) eingesetzt. Drei verschiedene pharmakologische Bereiche können unterschieden werden, wenn es um unerwünschte Wirkungen von Psychopharmaka geht: 1. Primäre Pharmakologie: Darin geht es um die unerwünschten Effekte, die mit dem primär erwünschten Effekt eines Psychopharmakons im Zusammenhang stehen. 2. Sekundäre Pharmakologie: Bei Substanzen, die verschiedene Rezeptor- oder Zielstruktursubtypen beeinflussen und

95 7.3 · Psychopharmaka-Entdeckungs- und -Entwicklungsphasen

in der modernen Medikamentenentwicklung eher seltener werden. 3. Mechanismusbasierte Toxizität: Diese entsteht durch die Bildung von reaktiven Metaboliten (Park et al. 2011) durch Bioaktivierung (z. B. Gingiva-Hyperplasie durch Phenytoin). Solche Reaktionen sind schwer vorherzusagen und können nicht immer durch präklinische toxikologische Untersuchungen festgestellt werden. Die Sicherheitspharmakologie unterscheidet sich von der Toxikologie dadurch, dass es v. a. um funktionelle und nichtstrukturelle Endpunkte geht (wie z. B. Erbrechen und damit assoziierte Gewichtsabnahme bei bestimmten Tierspezies). Außer der Durchführung von toxikologischen Tests zur Prüfung der Letalität wird eine explorative Toxikologie durchgeführt, um folgende Fragen zu beantworten: 4 Dosislimitierende Toxikologie, 4 Identifikation von Zielorganen, 4 Feststellung der therapeutischen Breite, 4 Feststellung des möglichen Dosisbereichs für längerfristige toxikologische Untersuchungen, 4 Notwendigkeit von speziellen Untersuchungen, die nicht routinemäßig von den Zulassungsbehörden gefordert werden. Bei der Genotoxizität werden Mutagenitätsstudien und chromosomale Untersuchungen unterschieden. Reproduktive Toxizität spielt eine sehr große Rolle für viele ZNS-Substanzen, insbesondere in der psychiatrischen Pharmakotherapie, da diese häufig bei Patientinnen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden (ACOG 2008) (negatives Beispiel: Thalidomid in den 1960er Jahren). Die reproduktiven Toxikologieuntersuchungen lassen sich in drei Segmente nach ICH-Richtlinien aufteilen (. Tab. 7.3): 4 Segment 1 – Effekte auf die Fertilität: Führt die Substanz zu einer Abnahme der Fertilität? 4 Segment 2 – Embryonale und fetale Entwicklung oder Teratologie: Führt die Substanz zu einer Malformation des sich entwickelnden Feten? 4 Segment 3 – Prä- und postnatale Entwicklung: Hat die Substanz einen Einfluss auf das normale Wachstum des Föten? Wird die Substanz in die Muttermilch aufgenommen und führt sie zu Nebenwirkungen beim Neugeborenen? Biomarker werden nicht nur als Surrogatmarker für klinische Effektivität entwickelt, sondern auch um Nebenwirkungen vorherzusagen. In diesem Zusammenhang ist es insbesondere in der Alzheimer-Forschung zu Fortschritten gekommen (Roses 2009). Computergestützte Modelle sind in der Neuropsychopharmakologie besonders herausfordernd, da die meisten psychischen Erkrankungen keine klar definierte Neuropathologie aufweisen (Ausnahmen stellen insbesondere die Demenzen dar). Biomarker lassen sich aufgrund ihrer Eigenschaften in drei Haupttypen unterteilen:

. Tab. 7.3 Zusammenfassung der in den verschiedenen Segmenten verwendeten Tiere und der Untersuchungs-Endpunkte Segment

Tiere

Endpunkt

Segment 1

Männliche und weibliche Ratten werden 14 oder 28 Tage mit der Substanz vorbehandelt

Messung des Spermiengehalts und Zählung der lebenden und toten Embryonen am 6. Gestationstag

Segment 2

Weibliche Tiere zweier oder dreier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen) erhalten die Substanz zwischen dem 6. und 18. Gestationstag

Anzahl der Feten und struktureller Abnormalitäten

Segment 3

Weibliche Ratten erhalten die Substanz während der Gestation und Laktation

Nachwuchs wird bezüglich Motilität, Reflexniveau etc. beurteilt (während und nach der Stillzeit)

4 Typ-0-Biomarker begleiten den natürlichen Verlauf der Erkrankung. 4 Typ-1-Biomarker untersuchen den Effekt einer Intervention, die mit dem Wirkmechanismus der Substanz zusammenhängt, ohne sich strikt an eine Beziehung zum klinischen Outcome zu halten. 4 Typ-2-Biomarker sind ein wirklicher Surrogat-Endpunkt, bei dem eine Veränderung des Biomarkers prädiktiv für das klinische Resultat ist. Pharmakokinetische Eigenschaften dürfen in der Medikamentenentwicklung keinesfalls unterschätzt werden, und auch die regulatorischen Vorgaben bezüglich der toxikologischen Untersuchung spielen eine große Rolle. So können Substanzen, die keine Organtoxizität beim Tier aufweisen, aber funktionale Nebenwirkungen, die die weitere Erhöhung der Dosis unmöglich machen, zu einem Abbruch der Entwicklungsprogramme führen. Folgende Bereiche können mittels Tierversuchen, die z. T. auch behördlich angeordnet sind, in der ZNS-Medikamentenentwicklung abgedeckt werden: 1. Toxizität in akuten Überdosissituationen: mittels LD50-Test und seinen Modifikationen, 2. Mechanismus der Toxizität: Zielorgane, In-vivo-Telemetrie und Elektrophysiologie, 3. Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosen: durch Sicherheitspharmakologie, 4. die Sicherheitspharmakologie wiederum kann Effekte auf Blutparameter, Leber und Lipide durch Kurzzeit- und chronische Toxizitätsstudien nachweisen, des Weiteren Effekte auf den sich entwickelnden Feten durch Reproduktions- und Fertilitätsstudien ebenso wie Effekte auf Neugeborene.

7

7

96

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

7.3.2

Phase 0

Zunehmendes Interesse besteht an Phase-0-Studien, in denen die Administration subpharmakologischer Mikrodosen von Substanzen (mehrere 100-fach niedrigere als die, die vorausgesagt wird, effektiv zu sein) mittlerweile vor den Phase-I-Studien durchgeführt werden kann. Eine andere Definition von Phase0-Studien ist die einer Untersuchung, die ohne Substanz durchgeführt wird, um biomarkerassoziiert und reversibel krankheitsähnliche neurobiologische Veränderungen bei gesunden Probanden zu induzieren (z. B. Ketamin-Challenge-Test für Psychosen oder CO2-Challenge-Test für Angststörungen). Phase-0-Studien sind explorative FIH-Studien, die dazu dienen, möglichst schnell bei Menschen festzustellen, ob die präklinischen Daten anwendbar sind. In typischen Phase-0-Studien wird eine Studiensubstanz in einzelnen subtherapeutischen Dosen einer kleinen Anzahl (10–15) gesunder Probanden verabreicht, um pharmakodynamische und -kinetische Parameter zu erheben. Die Phase-0-Studien können eine frühe Einschätzung der Pharmakokinetik und manchmal sogar der Pharmakodynamik mit der Detektion von ausgeprägten und unerwarteten Medikamentenwirkungen verbinden. Eine solche Information ist tatsächlich sehr hilfreich, um die Dosis für Phase-IStudien zu bestimmen, kann aber nur eingeschränkt beurteilt werden, weil die Substanz in derart niedrigen Dosen auch anderen Regeln und Mustern als in therapeutischen Dosen folgen, wo andere Faktoren wie Enzymsättigung oder Enzyminduktion intervenieren können. Eine Phase-0-Studie gibt keinerlei Auskunft über Sicherheit und Wirksamkeit, da es sich um eine per definitionem zu niedrige Dosis handelt, um irgendeinen therapeutischen Effekt erwarten zu lassen. Phase-0-Studien sollen verschiedene Medikamentenkandidatenmoleküle miteinander vergleichen, um diejenigen mit den besten pharmakokinetischen Parametern im Humanmodell zu finden und damit die weitere Entwicklung zu erleichtern. Sie erlauben Entscheidungen, die auf relevanten Humanmodellen basieren, anstatt von manchmal inkonsistenten Tierversuchsdaten abzuhängen. Es wird jedoch diskutiert, ob Phase-0-Studien wirklich dahingehend nützlich sind, den Entwicklungsprozess zu beschleunigen.

7.3.3

Phase I

Phase I bezeichnet sowohl ein bestimmtes Stadium der Medikamenten-Entwicklung als auch eine bestimmte Art der Untersuchung unabhängig vom Stadium der Entwicklung. In Phase-IStudien werden typischerweise 20–300 gesunde Probanden, manchmal jedoch auch mehr, untersucht. Es geht hier darum, Sicherheitsaspekte (Pharmakovigilanz) zu berücksichtigen (Jones 2007), Tolerabilität, pharmakokinetische und pharmakodynamische Aspekte. In Phase-I-Studien werden auch verschiedene Dosen untersucht (Dosiseskalation). Meist beinhalten die Dosierungen nur einen Bruchteil der Dosen, die bei Tierversuchen zu toxischen Phänomenen führten. Die Probanden in Phase-I-Studien sind meist Gesunde, es können jedoch auch einige Aspekte bei Kranken untersucht werden (z. B. D2-Antagonisten

bei schizophrenen Patienten). Das erfolgt dann, wenn eine Substanz zu viele Nebenwirkungen oder gar toxische Effekte bei Gesunden erwarten lässt. FIH-Studien werden v. a. mit einer kleinen Anzahl von jungen, typischerweise männlichen gesunden Probanden durchgeführt. Diese Art von Studien hat sich in experimentellen Designs innerhalb der letzten Jahre kaum verändert. Es gibt jedoch Initiativen, bereits früher in der Entwicklung Frauen zu einzuschließen, da es nicht nur pharmakokinetische Unterschiede (z. B. geringere glomeruläre Filtrationsrate, geringeres Distributionsvolumen, höhere Serumkonzentationen des Medikaments, geringere Organdurchblutung etc. bei Frauen), sondern möglicherweise auch pharmakodynamische Unterschiede gibt (Anderson 2008). Obwohl FIH-Studien eine große Variabilität aufweisen, werden im Durchschnitt 5 Dosislevels und eine Plazebokontrollgruppe untersucht, wobei im Durchschnitt 32 Probanden in einer Doppelblindstudie inkludiert werden. Am häufigsten werden parallele Gruppendesigns gewählt, wobei jeder Proband eine einmalige Dosis erhält. Abweichungen davon stellen MADStudien mit einem Crossover-Design dar. Folgende pharmakokinetische Untersuchungen werden durchgeführt: 1. SAD-Studien (single-ascending dose), in denen eine kleine Gruppe (5–10) Teilnehmern eine Dosis des Medikaments erhält. Dann erhält eine andere Kohorte eine höhere Dosis usw., was so lange wiederholt wird, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) gefunden ist. 2. MAD-Studien (multiple-ascending dose), um die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften nach multipler Dosierung zu beurteilen. Dabei erhält ein Proband die gleiche tägliche Dosis, z. B. 7 Tage lang. Es werden gleichzeitig pharmakokinetische Daten erhoben (durch Serumkonzentrationsbestimmungen). Schließlich besteht ein Teil der Phase I auch darin, Nahrungseffekte festzustellen, wobei meist Probanden zwei identische Dosen unter verschiedenen Bedingungen erhalten, eine unter Nahrungskarenz, eine nach der Gabe eines Standardmahls. Es erfolgt eine Überprüfung, ob die Ergebnisse aus Tiermodellen auf den Menschen übertragbar sind, und Dosierrichtlinien werden entwickelt. Zuvor folgen nach Abschluss der sog. lead optimization (Optimierung der Leitsubstanz) umfassende In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen (Modellsystem bestehend aus Zellen, Zellverbänden und Tierversuchen) an den sog. lead candidates (Leitsubstanz-Kandidaten). In diesem Stadium erfolgt auch die Patentanmeldung (intellectual property, IP). Zumeist werden chemische Serien mit spezifischen Strukturen patentiert, im Verlauf auch neue Darreichungsformen und neue therapeutische Indikationen. Von der Hypothese bis zur Marktreife dauert es im Durchschnitt etwa 15 Jahre oder sogar länger. Sobald ein Patent angemeldet ist, stehen im Allgemeinen 20 Jahre zur Verfügung, bis die Substanz generisch wird. Daher besteht eine Tendenz, trotz des Risikos eines fehlenden Patentschutzes die Patentierung so lange wie möglich hinauszuzögern, um den Zeitraum für die Patentierung während der Post-Marketing-Phase zu verlängern.

97 7.3 · Psychopharmaka-Entdeckungs- und -Entwicklungsphasen

Verbindungen erhalten zumeist in diesem Stadium einen Namen, der sich von dem ursprünglich eingesetzten unterscheidet. Wenn sich eine Substanz in einem In-vitro-Experiment als wirksam erweist, bedeutet das noch nicht, dass sie auch ein geeigneter Medikamentenkandidat ist. In der frühen Entwicklungsphase geht es darum, möglichst frühzeitig ungeeignete Verbindungen zu erkennen und diese dann nicht weiter zu entwickeln. Nur eine Substanz pro 1000 in der ZNS-Forschung entdeckte Verbindungen wird dann tatsächlich bis zur Marktreife gebracht. Konzentrationsbestimmungen von Serumproteinen während Phase-I- und Phase-II-Studien können als Biomarker dienen. Als Beispiel dient die Messung der Plasmakonzentration von D-Serin, einem endogenen Koagonisten am NMDA-Rezeptor, die im Gleichgewicht mit der im Liquor steht, sodass eine Erhöhung als Index für die antipsychotische Aktivität bestimmter Substanzklassen dienen könnte. Die Serumkonzentration von L-Tryptophan, das zentral zu Serotonin metabolisiert wird, kann einen ebenfalls sinnvollen Biomarker für Medikamentenwirkungen darstellen. Die Bestimmung von Medikamentenkonzentrationen im Liquor cerebrospinalis stellt eine prinzipiell gute Möglichkeit dar, die intrazerebralen Vorgänge zu messen; allerdings handelt es sich – zumindest in der Psychiatrie – nicht um ein Routineverfahren, und bei der Untersuchung von Gesunden stellt sie eine invasivere Maßnahme als die Entnahme venösen Blutes dar. Außerdem unterliegt diese Untersuchung einigen Störfaktoren, die berücksichtigt werden müssen (z. B. orthostatisches Konzentrationsgefälle, Abhängigkeit der Ergebnisse vom Zustand der Blut-Hirn-Schranke). Ein pharmakogenomisches Screening kann z. B. über Cytochrom-Genpolymorphismen informieren, die pharmakokinetische und funktionale Studien bei dann homogeneren Gruppen von gesunden Probanden (Auswahl der Probanden z. B. nach Cytochrom-P450 2D6Status) vereinfachen können. Sobald sog. FIH-Phase-I-Studien abgeschlossen werden, um die Sicherheit und Tolerabilität von Medikamentenkandidaten herauszufinden, kommt es zur aufwendigsten und längsten Entwicklungsphase, nämlich der Evaluation der klinischen Wirksamkeit in Phase-II- und Phase-III-Studien. In Phase III werden typischerweise randomisiert doppelblinde, plazebokontrollierte Studien durchgeführt, die eine aktive Vergleichssubstanz enthalten können, falls es eine solche etablierte Substanz für eine bestimmte Störung gibt. Klinische Studien in frühen Phasen beinhalten meistens ein Honorar für die gesunden Probanden, die daran teilnehmen. Während der Dosierungsphase bleiben die Gesunden meist mehrere Nächte in der klinisch-pharmakologischen Untersuchungseinheit, obwohl dies nicht zu den offiziellen Vorgaben gehört.

Pharmakokinetische Eigenschaften und Toxikologie In den Phase-I-Studien wird das, was bereits präklinisch als »ADME« (Absorption, Distribution, Metabolismus, Elimination) festgestellt wurde, verifiziert (. Tab. 7.4). Folgende pharmakokinetische Eigenschaften bieten sich für eine ideale ZNS-Substanz an:

. Tab. 7.4 Methoden zur präklinischen ADME-Bestimmung Pharmakokinetische Phase

Untersuchte Eigenschaften

Methodologischer Ansatz

Absorption

Physikochemische Eigenschaften, Permeabilität, Löslichkeit und Bioverfügbarkeit

In silico, in vitro, in vivo

Distribution

Plasmaproteinbindung, ZNSPenetration, Distributionsvolumen

In silico, in vitro, in vivo

Metabolismus

»Reaktivität«, Phase I/Phase IIMetabolismus

In vitro, in vivo

Elimination

Biliäre/renale Exkretion

In vitro, in vivo

4 Hohe orale Bioverfügbarkeit, unbeeinflusst von der Nahrungsaufnahme, 4 Halbwertszeit von ca. 24 h, die eine einmal tägliche orale Einnahme ermöglicht, 4 geringe Plasmaproteinbindung, 4 linear vorhersagbare Kinetik, 4 keine Enzyminhibition oder -induktion, 4 Ausscheidung zumindest teilweise in unveränderter Form über die Nieren und teilweise durch Hydrolyse in einen inaktiven Metaboliten ohne Einbezug oxidativer und konjugierender Enzyme. In-silico-Methoden zur Medikamentenentdeckung beinhalten

mathematische Modellierung und setzen sog. Chemoinformatik, Bioinformatik und Computerprogramme (Software mit hoher Kapazität) voraus. Insgesamt wird dieser Bereich als »computationale Neuropharmakologie« zusammengefasst.

7.3.4

Phase II

In der Phase II wird eine Prüfung der Wirksamkeit und der relativen Ungefährlichkeit eines Psychopharmakons an Patienten durchgeführt. Idealerweise sollte der klinisch wirksame Dosisbereich oberhalb der FIH-Dosis liegen und sowohl unterhalb der NOAEL in der präklinischen Toxikologie als auch unterhalb der maximal tolerierten Humandosis, die wiederum unterhalb der Maximalwerte in der präklinischen Toxikologie liegen sollte . Abb. 7.9 und . Abb. 7.10). Dies ist jedoch in der Praxis nur selten der Fall, was den klinischen Nutzen stark einschränken kann, wenn z. B. eine höhere Dosis, die aber bei Patienten nicht untersucht werden kann, für eine klinische Wirkung notwendig wäre. Phase-II-Studien sind das Stadium, von dem an die meisten neuen Substanzen nicht mehr weiter entwickelt werden, weil sie entweder bezüglich der Wirkungen oder toxischer Effekte negativ beurteilt werden. In der Phase II werden einige Studien als Fallserien durchgeführt, andere als randomisierte klinische Prüfungen, und sie beinhalten meist weniger Patienten (20–500) als Phase-III-Studien. Phase-II-Studien werden manchmal auch in

7

98

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

GLP-Toxikologie: Maximalwerte

MTD (human)

MTD (human)

GLP-Toxikologie: Maximalwerte Klinisch wirksamer Dosisbereich

NOAEL GLP-Toxikologie

NOAEL GLP-Toxikologie Möglicher Dosisbereich

Möglicher Dosisbereich Klinisch wirksamer Dosisbereich

First-in-human-Dosis (1/10 kein Effekt)

7

First-in-human-Dosis (1/10 NOEL)

. Abb. 7.9 Idealer Dosisbereich für klinische Wirksamkeit. MTD maximal tolerierte Dosis, NOAEL no observed adverse effect level, GLP good laboratory practice

. Abb. 7.10 Dosisbereich für klinische Wirksamkeit: nicht selten in der Entwicklungswirklichkeit. MTD maximal tolerierte Dosis, NOAEL no observed adverse effect level, GLP good laboratory practice

Phase IIa und IIb unterteilt, wobei Phase IIa insbesondere Dosisfragen beantworten soll, während Phase IIb dann meist ein Proof-of-Concept (PoC) untersucht wird, also ob das angenommene Wirkprinzip tatsächlich bei einer bestimmten Störung positive Effekte zeigt. Ein Proof-of-Mechanism (PoM), also eine Bestätigung des angenommenen Wirkmechanismus, sollte bereits in früheren Entwicklungsphasen stattgefunden haben.

chopharmaka-Entwicklung sind sog. patientennahe OutcomeParameter wie Lebensqualität, die sog. QUALYs (Quality Adjusted Life Years) beinhalten, aber auch Kosteneffektivitätsuntersuchungen. Folgende Fragen spielen bei der Entwicklung neuer Substanzen in der Psychopharmakotherapie eine entscheidende Rolle, die gerade in Phase-III-Studien adressiert werden. Neben der Beurteilung der Lebensqualität in klinischen Studien spielen auch die enge Zusammenarbeit mit Patienten- und Angehörigengruppen eine große Rolle für die Psychopharmaka-Entwicklung, um die Studien entsprechend der Patientenbedürfnisse zu konzipieren. Nach dem Erhalt der Studienergebnisse aus der Phase III erfolgt bei positiver Beurteilung die Einreichung bei den Zulassungsbehörden: in USA FDA (www.fda.gov/cder), in Europa EMA – vorher EMEA (www.emea.eu.int). Ein Beispiel für die formalen Anforderungen kann unter folgender Internet-Adresse der amerikanischen Zulassungsbehörde eingesehen werden (Guidance Notes): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentAppro valProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApp lications/NewDrugApplicationNDA/default.htm.

7.3.5

Phase III

In der Phase III erfolgt der Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit an einer größeren Anzahl von Patienten (u. a. auch auf Nebenwirkungen mit anderen Medikamenten). Meist handelt es sich bei Phase-III-Studien um randomisierte, kontrollierte Multicenter-Studien mit großen Patientengruppen (300–3000, manchmal auch mehr). Diese Phase ist am teuersten und am aufwendigsten. Wenn sich eine Substanz in Phase III befindet, hat sie im Durchschnitt eine etwa 40%ige Chance, zur Marktreife zu gelangen. Zunehmend von Bedeutung in der Psy-

Bei der Entwicklung neuer Substanzen in der Psychopharmakotherapie zu beantwortende Fragen 1. Bezogen auf alle psychischen Erkrankungen: 4 Wird die Substanz bei Überdosierungen sicher sein und minimale Nebenwirkungen unter Langzeitbehandlung aufweisen? 4 Wird die Substanz einen Wert als alleinige (Monotherapie-)Behandlung haben oder nur als Augmentation für eine bereits existierende pharmakologische Behandlung?

2. Bezogen auf Depressionen: 4 Wird die Substanz bei allen Patienten hilfreich sein? 4 Wird die Substanz eine schnellere substanzielle Wirkung entfalten als die bereits bestehende Behandlung? 3. Bezogen auf Schizophrenien: 4 Wird die Substanz auf positive, negative und kognitive Symptome wirken? 4 In welchem Krankheitsstadium ist sie gut einsetzbar, und kann sie evtl. sogar präventiv genutzt werden?

99 7.4 · Herausforderungen in der Psychopharmaka-Entwicklung

Folgende Fragen muss die Zulassungsbehörde klären, bevor ein positives Votum erteilt werden kann:

Durch die Zulassungsbehörde zu klärende Fragen 4 Ist das Medikament sicher und effektiv bezüglich des vorgeschlagenen Einsatzgebiets, und ist das NutzenRisiko-Verhältnis positiv? 4 Ist die vorgeschlagene Packungsbeilage angemessen, und was sollte sie enthalten? 4 Sind die Herstellungsmethoden des Medikaments und die benutzen Kontrollmechanismen angemessen, um die Identität des Medikaments, die Wirkstärke, die Qualität und die Reinheit zu gewährleisten?

7.3.6

Phase IV

Nach der Markteinführung kommt es zur Phase IV, die, ähnlich wie in der Phase III, eine höhere Anzahl von Patienten untersucht. Es kommt zu einem Erfassen von seltenen Nebenwirkungen, es werden Langzeitstudien durchgeführt und ein Nachweis der Kosteneffizienz erbracht. Die Phase-IV-Studien werden als sog. post-marketing surveillance trials bezeichnet, wo es v. a. um Pharmakovigilanzfragen geht. Sie werden manchmal von den Zulassungsbehörden verlangt, um z. B. bestimmte pharmakologische Interaktionen zu evaluieren oder auch Subpopulationen von Patienten zu untersuchen. Wenn in dieser Phase negative Effekte beobachtet werden, kann es zu einer eingeschränkten oder vollständigen Rücknahme des Präparats vom Markt kommen.

7.4

Herausforderungen in der Psychopharmaka-Entwicklung

Jede Phase in der Psychopharmaka-Entwicklung hat ihre eigenen Chancen und Risiken. Es muss klar sein, dass bereits die Wahl des Fokus auf bestimmte Zielstrukturen den Erfolg dieses Forschungsprozesses stark beeinflussen kann. So können z. B. Zielstrukturen außerhalb des Fokus trotzdem klinische Effekte haben (. Abb. 7.11), ebenso wie Zielstrukturen innerhalb des Fokus klinischen Nutzen außerhalb der psychiatrischen Indikation aufweisen können (. Abb. 7.12). Bei der Arzneimittelentwicklung im ZNS-Bereich lassen sich vor allem drei Risikofelder identifizieren (Pritchard 2008): 1. Entwicklungsrisiko: Rechtfertigt die Wahrscheinlichkeit, Marktreife zu erreichen, die Investitionen? Die potenzielle Anzahl von Zielstrukturen, das gegenwärtige Nutzen-Risiko-Verhältnis existierender Therapien und die Hürden, eine wirklich innovative Behandlungsoption zu entwickeln, haben einen großen Einfluss auf dieses Risiko. 2. Patientenrisiko: Wird es ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für den einzelnen Patienten geben? Das Sicherheitsprofil einer Substanz wird wirklich erst dann beurteilbar

sein, wenn es möglicherweise mehrere Jahre auf dem Markt ist und potenziell Millionen von Patienten die Substanz erhalten haben. 3. Therapeutisches Versagensrisiko: Wird die Substanz eine therapeutische Wirkung entfalten, die messbar ist? Wenn nicht, kann dies auch außerhalb des entwickelnden Unternehmens weitreichende Folgen haben, weil neue Zielstrukturen dann auch von anderen Wettbewerbern nicht mehr weiterverfolgt werden. Obwohl gerade im ZNS-Bereich die Risiken groß sind, entfallen etwa 15% der Gesamtumsätze für Pharmaka auf den neuropsychopharmakologischen Bereich, von dem zwei Drittel zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt werden. Wie viel es letztendlich kostet, eine Substanz zur Marktreife zu bringen, wird kontrovers diskutiert. Häufig zitiert wird eine Zahl von 802 Mio. US$, die durch das Tufts Center for the Study of Drug Development errechnet wurde und auf den Daten von 10 pharmazeutischen Unternehmen und 68 Substanzen beruht (Collier 2009). Sicher ist, dass die Summe auf jeden Fall in den letzten 10–15 Jahren dramatisch zugenommen hat. Die Länge der Entwicklungsphase hat von etwa 4 Jahren in den 1960er Jahren einen Höhepunkt 1990 mit 10 Jahren erreicht, mittlerweile liegt sie etwa bei 8 Jahren. Psychiatrische Erkrankungen zeigen einen hohen Anteil an Komorbidität, insbesondere Angst und Depression, und teilen sich viele gemeinsame Symptome, was eine große Hürde bei der Charakterisierung von Tierversuchen, Behandlungskonzepten und möglichen Substanzen, die dann zu Medikamenten werden könnten, darstellt (Merikangas u. Kalaydjian 2007). Es gibt Implikationen bezüglich verschiedener zerebraler Netzwerke (Kortex, limbisches System und Basalganglien) mit multiplen genetischen, entwicklungsbezogenen und umweltbedingten Triggern (. Abb. 7.13). Die hauptsächliche Herausforderung in der Medikamentenentdeckung und -entwicklung spielt die Voraussagbarkeit klinischer Wirkung, Sicherheit und Tolerabilität. Dies gilt mehr oder weniger für alle Bereiche der Medizin, aber insbesondere für die Psychopharmakologie. Im Tierversuch, aber auch im frühen Humanversuch, geht es um sog. read-outs, die helfen sollen, psychiatrische Zustände zu beschreiben und Substanzen (oder andere Therapien) zu evaluieren. »Herausgelesen« werden soll, wie sich ein Tier, das mit einer bestimmten Substanz behandelt wird, von einem unterscheidet, das nicht mit dieser Substanz behandelt wird. Obwohl Verhaltensveränderungen als »klinische Endpunkte« nach wie vor benötigt werden, werden sie mittlerweile von anderen Strategien der Phänotypisierung begleitet (. Abb. 7.2). Beispielweise kann durch bildgebende Verfahren wie Magnetresonanzspektroskopie die Neurogenese im menschlichen Gehirn und die Konzentration von Glutamat, GABA und anderen Neuromodulatoren quantifiziert werden.

7

100

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

Zielstrukturen

Klinische Indikaonen

Tierversuche Klinische Pharmakologie

7

. Abb. 7.11 Forschungsfokus in der Psychopharmaka-Entwicklung. Blau markiert sind virtuelle Räume, in denen sich alle ZNS-Zielstrukturen, alle Mechanismen, die durch Tierversuche untersuchbar sind, alle Substanzen,

die an die vorgegebene Zielstruktur angreifen und alle klinischen Indikationen, die mit der Zielstruktur im Zusammenhang stehen, befinden; dunkelgrau markiert ist der Forschungsfokus

Zielstrukturen

Indikaonen

Tiermodelle Klinische Pharmakologie

. Abb. 7.12 Forschungsfokus in der Psychopharmaka-Entwicklung. Blau markiert sind virtuelle Räume, in denen sich alle ZNS-Zielstrukturen, alle Mechanismen, die durch Tierversuche untersuchbar sind, alle Substan-

zen, die an die vorgegebene Zielstruktur angreifen und alle klinischen Indikationen, die mit der Zielstruktur im Zusammenhang stehen, befinden; hellgrau markiert ist der Forschungsfokus

Obwohl es etliche interessante Befunde bezüglich der genetischen Untersuchungen gibt, um neue Zielstrukturen für die

1. psychopathologische Dimensionen wie »Stimmung« oder »Positivsymptome« eher mit Netzwerken von interagierenden Genen und Neuronen und nicht mit individuellen Proteinen zusammenhängen, 2. dass im Wesentlichen alle Proteine multiple Funktionen haben, welche auf die Modulation einen positiven oder negativen Effekt haben können und 3. multiple und variable genetische, epigenetische, entwicklungsbezogene und umweltbedingte Faktoren für die heterogenen psychiatrischen Zustände verantwortlich sind.

Entdeckung innovativer Substanzen in der Psychopharmakologie zu identifizieren, bleibt die Reliabilität und Reproduzierbarkeit der Daten eine große Herausforderung (Bromley et al. 2009; Armstrong et al. 2009; Akkari et al. 2009). Wenn nur einzelne Gene bei psychiatrischen Erkrankungen als Untersuchungsmodell dienen, wird meist vernachlässigt, dass

101 7.4 · Herausforderungen in der Psychopharmaka-Entwicklung

Schizophrenie

Abhängigkeitserkrankungen

Smmung

Depressive Störungen

Kognion Psychomotorik Sensomotorisches Gang Schlaf/zirkadiane Rhythmik Libido/Appet

Angststörungen

Hyperakvitätssyndrom

. Abb. 7.13 Hohe Komorbidität bei psychischen Erkrankungen und symptomatische Überlappung mit Implikationen für die Psychopharmaka-Entwicklung (multiple neuronale Netzwerke involviert)

Die Durchführung klinischer Studien in der Psychopharmakologie ist mit einigen herausfordernden Fragestellungen assoziiert:

Folgende Sicherheitsbedenken liegen vor, wenn ZNS-wirksame Substanzen bei psychiatrischen Patienten eingesetzt werden:

Für die Durchführung klinischer Studien in der Psychopharmakologie zu klärende Fragen

Sicherheitsbedenken beim Einsatz ZNS-wirksamer Substanzen

4 4 4 4 4 4 4 4

4 Hohes Suizidrisiko in dieser Population 4 Hoher Anteil an Frauen im gebärfähigen Alter 4 Neurodegenerative ZNS-Erkrankungen bei älteren Patienten (mit hoher psychiatrischer Komorbiditätsrate in dieser Population) 4 Psychopharmakaverordnung bei Kindern, Adoleszenten und jungen Erwachsenen 4 Viele ZNS-Erkrankungen benötigen eine kontinuierliche Behandlung wegen der hohen Rückfallrate und der Chronifizierungstendenz 4 Hohes Maß an Komorbidität mit anderen (somatischen) Erkrankungen

Welche Patientenpopulation soll gewählt werden? Welche Studiendauer soll gewählt werden? Welche Studien-Endpunkte sind sinnvoll? Responder und Non-Responder (Definition à priori)? Plazeboeffekt (7 Kap. 49) (Khin et al. 2011)? Welche Komorbiditäten können zugelassen werden? Patientenrekrutierung (7 Kap. 49)? Extrapolierbarkeit auf die »reale Welt« (7 Kap. 49)?

7

7

102

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

7.5

Zukunftsperspektiven

In der sog. »F&E« (Forschung & Entwicklung) wurde der Ausdruck der rationalen Medikamentenentdeckung eingeführt, um deutlich zu machen, dass die Zeit der zufälligen Psychopharmaka-Entdeckung vorbei sei (Serendipity) und man von der Kenntnis des Genoms und den hierin entdeckten Unterschieden zwischen psychisch Gesunden und Kranken theoretisch zu selektiven Substanzen mit einer spezifischen Wirkung gelangen kann (Kramer u. Cohen 2004). Dies erleichtert möglicherweise zwar das Auffinden chemischer hits, nicht jedoch die Entwicklung sog. leads (Leitverbindungen) bis zu tatsächlichen Medikamenten, was kosten- und zeitintensiv ist (. Abb. 7.7). Von Genome-Wide Association Studies (GWAS) erhoffte man sich, zusätzliche ähnliche Ergebnisse wie z. B. beim NRG-1/ERPB4-Gen zu finden, um biologische Zielstrukturen, die auch »druggable«, d. h. die von Medikamenten direkt beeinflussbar sind, zu detektieren, um die zugrundeliegende Pathophysiologie von z. B. schizophrenen Störungen (Cohen u. Insel 2008) besser zu verstehen. Damit könnte ein »Bottom-up-Ansatz«, also von der Pathophysiologie der Erkrankung zum Medikament, verfolgt werden, der Substanzen entwickeln hilft, die bei der Störung wirksam sind. Allerdings weiß man mittlerweile, dass Gen-GenInteraktionen und Geneffekte, die positiv oder negativ sein können, diesen Ansatz wesentlich komplizierter machen als ursprünglich vermutet. Auch muss bedacht werden, dass der Weg vom Auffinden einer Leitsubstanz zu einem zugelassenen Medikament langwierig und schwierig ist. Diese rationale Entdeckung von Medikamenten führt zu hochselektiven Substanzen, was auch impliziert, dass neue Tiermodelle gefunden werden müssen, da die bestehenden Modelle wahrscheinlich eher für Substanzen mit einem Multirezeptorenprofil geeignet sind. Die Vorgehensweise der Medikamentenentdeckung und frühen -entwicklung in der Psychopharmakologie der letzten Jahre führt also zu immer selektiveren Substanzen mit meist einem, höchstens zwei Wirkprinzipien, um einerseits eine bessere Voraussagbarkeit der klinischen Wirkung zu gewährleisten und andererseits den Sicherheitsbemühungen Rechnung zu tragen. Andererseits hat diese Strategie zur Folge, dass hochwirksame Substanzen wie z. B. Clozapin in heutiger Zeit nicht entdeckt würden, da sie über die frühe Entwicklungsphase (meist sogar Entdeckungsphase) aufgrund der befürchteten Nebenwirkungen, die vom Rezeptoraffinitätsprofil ableitbar wären, nicht hinauskämen. Daher werden in Zukunft wahrscheinlich einerseits Kombinationsbehandlungen gerade der degenerativen ZNS-Erkrankungen, der schizophrenen und affektiven Störungen zunehmend erforscht werden, andererseits Substanzen mit spezifischen Wirkmechanismen, die bei verschiedenen Störungen einsetzbar sind, entwickelt werden, weil sie gegen bestimmte, diagnoseübergreifende Syndrome wirksam sein könnten (z. B. Anti-Impulsivitätsmedikamente, Stressmodulatoren etc.). Gleichzeitig ist es beachtenswert, dass die hauptsächlichen Wirkprinzipien, die für die Behandlung psychischer Erkrankungen bereits seit mehreren Jahrzehnten bekannt sind, per Zufall gefunden wurden; die Folgesubstanzen, die ein besseres Si-

cherheitsprofil bei gleichzeitiger, zumindest nicht schlechterer Wirksamkeit aufwiesen, sind dann durch tatsächlich rationale Vorgehensweise zur Verbesserung physikochemischer Eigenschaften entwickelt worden. Um pathophysiologische Zusammenhänge bei psychischen Erkrankungen am besten zu verstehen, werden zunehmend Partnerschaften (s. unten) zwischen pharmazeutischen Unternehmen und akademischen Einrichtungen gegründet (Conn u. Roth 2008). So können möglichst zielgenau die Ressourcen gebündelt werden, um aus dem pathophysiologischen Verständnis heraus zu neuen Zielstrukturen und damit zu innovativen Behandlungsoptionen zu kommen. In der Psychiatrie handelt es sich heutzutage zumeist noch um sog. small molecules, obwohl zunehmend auch »Biologics« (Proteine, Peptide und Polysaccharide; z. B. Antikörperbehandlungen gegen inflammatorische Prozesse, die zunehmend auch bei psychiatrischen Erkrankungen evaluiert werden) Beachtung finden (Chen et al. 2010). Bei der Entwicklung biologisch aktiver Substanzen wie z. B. Antikörper oder Antigene, die dann zu peripheren Reaktionen führen, ist es von besonderer Bedeutung, auch die intrazerebrale Wirkung nachzuweisen. So ist es keinesfalls als selbstverständlich anzunehmen, dass die Substanzen, die peripher verabreicht werden, entweder selbst in das Gehirn über die Blut-HirnSchranke gelangen oder die peripher vermittelte Veränderung im ZNS wirksam wird (z. B. Antikörper, die die Blut-HirnSchranke passieren und dann zu intrazerebraler Wirkung führen). Um eine wirksame Therapie, die auf diesen Grundlagen basiert, finden zu können, müssen Voruntersuchungen stattfinden, die diese Frage beantworten (de Boer u. Gaillard 2007). Die Frage nach differenzieller Verbesserung des klinischen Effekts wird natürlich bei den psychischen Erkrankungen, für die bereits Medikamente zur Verfügung stehen, eine viel größere Rolle spielen als z. B. im Bereich von Abhängigkeitserkrankungen, in dem bereits zugelassene Substanzgruppen erhältlich sind, jedoch die klinische Wirksamkeit eher limitiert ist. Bereits erhältliche Substanzen in neuen Indikationen zu testen, ist eine in letzter Zeit verbreitete Strategie (z. B. Einsatz von Antipsychotika der zweiten Generation bei Depressionen). Schließlich spielt die Entwicklung anderer Applikationsformen eine Rolle. So wird neben Depotverabreichungsformen auch an intranasalen, transkutanen oder sonstigen Applikationsformen geforscht, um bestimmte pharmakokinetische Parameter (z. B. Bioverfügbarkeit) zu verbessern. Schwere psychiatrische Erkrankungen präventiv zu behandeln und bereits bestehende schwere Erkrankungen in ihrem Verlauf positiv zu beeinflussen (transformationale, kausale Therapie), stellen die höchsten Ziele der gegenwärtigen Psychopharmaka-Entwicklungsforschung dar. Es besteht Hoffnung, dass durch die Entwicklung von quantitativen laborbasierten Biomarkermessungen die Abhängigkeit von qualitativen diagnostischen Kriterien für bestimmte Erkrankungen reduziert wird, um innovative Behandlungsansätze zu verfolgen. Letztendlich spielt die weitere Entwicklung diagnostischer Manuale in diesem Zusammenhang auch eine Rolle, da sie phänomenologisch diagnostische Entitäten festlegt, die bislang in der Psychiatrie kaum neurobiologisch fundiert sind und somit die rationale

103 Literatur

Arzneimittelforschung in der Psychopharmakologie nicht erleichtern. Ein weiterer, sich zunehmend erweiternder Bereich stellt die Entwicklung von Präparaten dar, die in Kombination mit anderen Behandlungsverfahren (z. B. Elektrokrampftherapie, Psychotherapie) im Sinne einer gegenseitigen positiven Effektverstärkung ihre Wirkung entfalten. Es wird geschätzt, dass es mehrere Hundert neue Gene, die mit Erkrankungen assoziiert sind und prinzipiell »druggable« sind, gefunden werden. Jedes dieser Gene kodiert für ein Protein (Rezeptor, Transporter oder intrazelluläre Struktur), das in der Pathophysiologie einer Erkrankung involviert sein kann. Die Rezeptoren haben ihrerseits verschiedene Bindungsstellen und können modulierend auf andere Neurotransmittersysteme wirken. Ob eine bestimmte Zielstruktur tatsächlich von Belang für die Entstehung und den Verlauf einer psychischen Erkrankung ist, lässt sich nicht leicht beantworten. Hilfreich wäre es in diesem Zusammenhang, wenn die chemische Transmission des Zielsystems bei bestimmten ZNS-Erkrankungen pathologisch verändert ist, wie z. B. in Post-mortem-Untersuchungen nachgewiesen werden kann oder durch neuropsychiatrische Bildgebung (Wong et al. 2009). Neue Substanzen könnten bei ZNSErkrankungen zu adaptiven Veränderungen in dieser neuen Zielstruktur führen (z. B. in der Rezeptordichte oder in intrazellulären Kaskaden). Es wäre hilfreich, wenn identifizierbar wäre, ob bereits vorhandene ZNS-wirksame Substanzen auf die jeweilige neue Zielstruktur Einfluss haben. Die moderne Psychopharmakologie-Entwicklung basiert auf verschiedenen Plattformen, die sich mit einem Wirkmechanismus beschäftigen (z. B. metabotrope Glutamatrezeptoren und positiv/negativ allosterische Modulatoren, Phosphodiesteraseinhibitoren). Dies ermöglicht, verschiedene Substanzen an unterschiedlicher Stelle der Entwicklung sequenziell zu untersuchen und dabei das aufgrund seiner pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften beste Präparat zur Marktreife zu bringen. Es wird geschätzt, dass nur etwa 8% der Psychopharmaka, die sich in Phase I befinden, später tatsächlich zugelassen werden – die Anzahl der NME (new molecular entity) nimmt entsprechend ab (seit 1990 auf etwa die Hälfte). Außerdem werden etwa 4% der bereits auf dem Markt befindlichen Substanzen wieder zurückgenommen, was meist an Sicherheitsproblemen liegt. Weil gleichzeitig der Forschungs- und Entwicklungsbereich in der pharmazeutischen Industrie vom Verkauf aktueller Substanzen abhängt und viele der in den 1990er Jahren entwickelten Präparate generisch werden, könnte es zu einer weiteren Abnahme dieser Zahlen kommen. Dies kann nur durch sog. Private-public-partnership-Initiativen aufgefangen werden, wie sie z. B. im Bereich der Schizophrenie mit EU-gestützten Programmen, z. B. Innovative Medicine Initiative, IMI (http://www.imi.europa.eu) oder NewMeds-Initiative (http:// www.newmeds-europe.com), bewerkstelligt wird. Neben den private-public partnerships gibt es auch Harmonisierungsbestrebungen zwischen den Zulassungsbehörden der verschiedenen Länder, um die Arzneimittelforschung im Allgemeinen und im ZNS-Bereich im Besonderen zu unterstützen. Schließlich gilt es, den Entwicklungsprozess zu optimieren, um schneller zu klaren

Entscheidungen zu gelangen, ob eine Substanz ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist (Agid et al. 2007; Paul et al. 2010). So könnte die Psychopharmaentwicklung einer positiven Zukunft im Spannungsfeld zwischen medizinischer Chemie, Grundlagenforschung, klinischer Wirksamkeit und behördlicher Kontrolle entgegensehen.

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104

7

Kapitel 7 · Psychopharmaka-Entwicklung: von der Entdeckung bis zur Zulassung

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Verhaltenspharmakologie – Eine Übersicht Eberhard Fuchs

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_8, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

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Kapitel 8 · Verhaltenspharmakologie – Eine Übersicht

Pharmakologie und Neurowissenschaften stehen in enger Beziehung zueinander. Pharmaka, die auf neuartige und unerwartete Weise Hirnaktivitäten und Verhalten verändern, ermöglichen einen völlig neuen Einblick in die Organisation und Arbeitsweise des Gehirns. Daher hat das Wechselspiel zwischen der Entwicklung und therapeutischen Verwendung von Psychopharmaka sowie der Aufklärung der Funktionsweise des Gehirns und der Steuerung von Verhalten entscheidend zur rasanten Entwicklung der Neurowissenschaften beigetragen, die vor etwa 50 Jahren eingesetzt hat und bis heute fortdauert. Die Verhaltenspharmakologie ist eine relativ junge, tierexperimentelle Forschungsrichtung, die primär in den angelsächsischen Ländern entwickelt wurde. Ihre Methoden und Techniken erlauben eine Beschreibung und Quantifizierung der Wechselwirkung zwischen Pharmakon und Verhalten. Dabei ist zu beachten, dass Pharmaka Verhaltensabläufe und -formen nur innerhalb des artspezifischen Repertoires modifizieren können. Messungen der durch Pharmaka induzierten Verhaltensänderungen sind komplizierte Vorgänge, da sie durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst oder gestört werden können. Dazu gehören Art und genetischer Hintergrund der Tiere, ihre individuelle Vorerfahrung, Geschlecht und Alter, aber auch die Art der Applikation (oral oder Injektion) und die verabreichte Dosis. Viele Paradigmen der verhaltenspharmakologischen Forschung quantifizieren artspezifische Verhaltensweisen. Artspezifisches Verhalten umfasst Verhaltensweisen, die nahezu alle Individuen einer Art zeigen, zumindest Artgenossen gleichen Alters und gleichen Geschlechts. Zu den häufig untersuchten artspezifischen Verhaltensweisen und deren Modulation durch Pharmaka gehören 4 Körperpflege (grooming), 4 lokomotorische Aktivität, 4 Explorationsverhalten, 4 Nahrungsaufnahme, 4 Sexualverhalten, 4 Aggressions-, Defensiv-, Angstverhalten. Eine wichtige Rolle bei der Untersuchung von Psychopharmaka spielen Lernparadigmen (klassische und operante Konditionierung) und zunehmend »seminatürliche« Testsysteme wie z. B. das radiale Labyrinth oder das Morris-Wasserlabyrinth. Ausführliche Beschreibungen der heute für Verhaltensstudien verwendeten Testsysteme finden sich in einer Reihe von Lehr- und Handbüchern (z. B. Poling u. Byrne 2000; Van Haren 1993; speziell für Mäuse: Gould 2009). Die nachstehenden Ausführungen haben zum Ziel, ausgewählte Aspekte moderner verhaltenspharmakologischer Forschungsansätze darzustellen. Untersuchungen an Tieren werden vorgenommen, wenn In-vitro-Systeme die gestellten Fragen nicht hinreichend beantworten können oder ethische Gründe Untersuchungen am Menschen nicht erlauben. Tiermodelle werden fälschlicherweise oft als die verkleinerte Darstellung des menschlichen Organismus, seines Gehirns und dessen Leistungsfähigkeit verstanden. Wozu Tiere modellhaft eingesetzt werden können, wird in den anschließenden Kapiteln (7 Kap. 9–15) diskutiert.

Die Biotelemetrie ist in den letzten Jahren zu einer wichtigen Methode für die Erfassung bioelektrischer und physiologischer Kenngrößen, aber auch von Verhaltensparametern geworden. Spezielle Techniken wie In-vivo-Telemetrie (7 Kap. 12), In-vivo-Elektrophysiologie (7 Kap. 12) und EEG-Messungen (7 Kap. 13) werden vorgestellt. Mit der Mikrodialyse (7 Kap. 14) lassen sich am frei beweglichen Tier die Freisetzung verschiedenster chemischer Botenstoffe im Gehirn verfolgen. Aufgrund einer bemerkenswerten technischen Entwicklung, die eng mit den Fortschritten in der Computertechnologie verbunden war, ist es heute möglich, das intakte, lebende Gehirn zu untersuchen. Räumlich hochauflösende oder bildgebende Verfahren liefern Bilder des Gehirns von Mensch und Tier, die sowohl anatomische als auch funktionelle Aspekte sichtbar machen. Beispiele der nichtinvasiven In-vivo-Bildgebung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sind in 7 Kap. 15 zusammengefasst.

Literatur Gould TD (2009) Mood and anxiety related phenotypes in mice. Neuromethods 42. Humana Press, Springer Science + Business Media, LLC 2009 Poling AD, Byrne T (eds) (2000) Introduction to behavioral pharmacology. Context Press, Reno, NV Van Haren F (ed) (1993) Methods in behavioral pharmacology. Elsevier, New York

107

Tiermodelle Ulrich Schmitt

9.1

Allgemeine Charakteristika – 108

9.2

Klassifikation von Verhaltensmodellen – 108

9.2.1 9.2.2 9.2.3

Screening-Tests – 108 Bioassays – 108 Simulationen – 109

Literatur – 109

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_9, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

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108

Kapitel 9 · Tiermodelle

9.1

Allgemeine Charakteristika

Tiermodelle dienen der Untersuchung wissenschaftlicher Sachverhalte dort, wo In-vitro-Ansätze keine hinreichenden Antworten geben können oder wo es aus ethischen, moralischen oder anderen Gründen nicht möglich ist, diese Fragen am Menschen selbst zu untersuchen. Der Begriff des (Tier)Modells (7 Box: Was ist ein (Tier)Modell?) wird für ein äußerst vielfältiges Methodenspektrum verwendet, speziell in den modernen Neurowissenschaften. Dies geschieht dabei oft fälschlicherweise, da Modelle gerne als kleine Nachbildungen von großen Systemen gesehen werden. So wird das Tiermodell oft als die verkleinerte Darstellung des menschlichen Organismus im Tier verstanden. Dass sich hinter dieser falschen Sichtweise aber nur ein geringer Teil dessen verbirgt, wozu und wie Tiermodelle eingesetzt werden, und welche Kriterien sie erfüllen müssen, soll nachfolgend dargestellt werden. Was ist ein (Tier)Modell?

9

Ausgehend von einem abstrakten Modellbegriff ist im weitesten Sinne jegliches System A ein Modell für System B, wenn die Untersuchung von A Aufschlüsse zum Verständnis von B zulässt, ohne dass zwischen A und B ein kausaler Zusammenhang besteht. Als Konsequenz daraus sind Tiermodelle z. T. lebende experimentelle Präparationen in einer Spezies, die entwickelt wurden, um Phänomene, die in einer anderen Spezies auftauchen, zu untersuchen. Modelle sind hierbei als heuristische Werkzeuge zu betrachten, die je nach Fragestellung eingesetzt werden. Ihre Komplexität hängt vom Zweck oder von der zu lösenden Fragestellung ab.

unabhängig von ihrem Wirkmechanismus, mit dem Vorteil, dass neue Wirkprinzipien gefunden werden können. 2. Überprüfung bezüglich spezifischer biochemischer Mechanismen als Ziel der Substanzwirkung: Sie ist sinnvoll, wenn der Wirkmechanismus von Substanzen bekannt ist. Diese biochemisch-mechanistische Strategie hat den Nachteil, dass sie neue Wirkmechanismen ausschließt, die damit unentdeckt bleiben. Screening-Tests müssen die mit der Substanzgabe verbundene, erwartete Verhaltensänderung voraussagen können. Dabei sind aber prinzipiell zwei Fehleinschätzungen möglich: 4 falsch positiv oder 4 falsch negativ. Falsch positiv bedeutet, dass der Test eine ineffektive Substanz akzeptiert. Falsch negativ heißt, dass der Test eine wirksame

Substanz verwirft. Während der erste Fehler bei späteren Untersuchungen noch auffallen wird, geht im zweiten Fall die Substanz und damit u. U. ein ganzes Wirkprinzip verloren. Im Rahmen der Aussagekraft eines Screening-Tests sei bedacht, dass dieser sich konzeptionell auf die zuverlässige Voraussagekraft im Sinne einer Ja-nein-Antwort beschränkt. Zusätzlich wird an Screening-Tests gerade im Bereich der industriellen Nutzung noch eine Anzahl ökonomischer Ansprüche wie z. B. »schnell«, »preiswert in der Durchführung«, »einfach und verlässlich« usw. gestellt.

9.2.2

Eine eingängige Einteilung für Tiermodelle lässt sich aus ihrem Anwendungsbereich ableiten. In der (Neuro)Psychopharmakologie vereinen sich drei Disziplinen, in denen u. a. verhaltensorientierte Tiermodelle Anwendung finden: Neurowissenschaft, Psychologie und Pharmakologie. Daraus ergeben sich drei Klassen von Modellen, in denen das Verhalten von Tieren benutzt wird zur Darstellung von 1. Gehirnfunktionen (Neurowissenschaft), 2. psychologischen Prozessen (Psychologie), 3. Substanzwirkungen (Pharmakologie).

Bioassays

Auf Verhaltensänderungen basierende Assays werden üblicherweise benutzt, um Mechanismen veränderter Hirnfunktionen zu untersuchen. Hierbei wird das gesamte Tier als Messgröße zur funktionellen Untersuchung des zugrunde liegenden Systems innerhalb des Gehirns benutzt. Exakt die gleiche Aussage könnte auch in einer In-vitro-Anordnung getroffen werden. Bioassays bieten aber im Vergleich mehrere Vorteile:

Vorteile von Bioassays gegenüber In-vitro-Systemen

Diese drei Klassen lassen sich als verhaltensorientierte Bioassays, Simulationen und Screening-Tests bezeichnen (Willner 1991).

9.2

Klassifikation von Verhaltensmodellen

9.2.1

Screening-Tests

Screening-Tests beziehen sich auf Substanzwirkungen; sie werden einzig für das Entdecken neuer Medikamente entwickelt und eingesetzt und lassen dabei zwei unterschiedliche Strategien erkennen: 1. Überprüfung anhand der Wirkung: Hier wird nach Substanzen mit einer bestimmten klinischen Wirkung gesucht. Screening-Tests dieser Art entdecken wirksame Substanzen

4 Verhaltenstests sind nichtinvasiv, das Gehirn muss dem Organismus nicht entnommen oder anderweitig zugänglich gemacht werden. 4 Verhaltensänderungen zeigen die Bioverfügbarkeit, d. h. ob die Substanz auch in vivo das Gehirn erreicht. 4 Verhaltensmessungen sind biologische Funktionsmessungen – viele biochemische Parameter sind dies aufgrund der künstlichen (In-vitro-)Messbedingungen nicht. 4 Verhaltensänderungen beruhen auf der integrierten Aktivität des gesamten Gehirns. Sie berücksichtigen alle auftretenden Veränderungen zum Zeitpunkt der Messung. 4 Im Ergebnis kann ein Verhaltensassay zwar die Veränderungen innerhalb des Gehirns weniger genau bestimmen, die Aussagen zur funktionalen Signifikanz der Wirkung sind aber deutlich besser als beim biochemischen Assay.

109 Literatur

9.2.3

Simulationen

Nach der Diskussion von Modellen der Substanzwirkung (Screening-Tests) und Modellen der Hirnfunktion (verhaltensorientierte Bioassays) wird deutlich, dass der alltägliche Begriff des »Tiermodells für …« für eine dritte Klasse von Modellen stehen muss: die Simulation (menschlichen Verhaltens). In einer Simulation wird versucht, ein Symptom, eine Gruppe von Symptomen einer Krankheit oder – als Ausnahme – ein ganzes Syndrom zu simulieren. Hierbei variieren die Methoden erheblich: Man findet Läsionsmodelle ebenso wie selektive Zucht, die Selektion extremer Individuen wie auch das Anwenden einer Reihe von Faktoren, die bei der Ätiologie von psychischen Störungen als wichtig erachtet werden. Ziel all dieser Manipulationen ist es, eine oder mehrere Verhaltensweisen zu erzeugen, die als Werkzeuge zur Untersuchung verschiedener Aspekte einer Krankheit genutzt werden können. Wird ein Tiermodell zur Untersuchung menschlichen Verhaltens verwendet, steht dessen Aussagekraft oder Validität diesbezüglich zur Diskussion.

Validität von Simulationen Modelle sind Werkzeuge und besitzen keinen eigenen inneren Wert; ihr Wert erwächst aus der Aussage, die mit ihnen getroffen werden kann. Schlussfolgerungen aus Simulationen sind sämtlich Hypothesen, die gegen die klinische Bedingung getestet werden müssen. Die Ermittlung der Validität einer Simulation beurteilt sozusagen das Vertrauen, das in die Daten gesetzt werden kann. Die Validität ist somit eine Beurteilung, keine Messung und stellt damit ein Gütekriterium dar. Dieses kann sich auf eine Anzahl von Teilaspekten stützen. In Anlehnung an Paul Willner (1991) können 3 übergeordnete Aspekte zur Beurteilung der Validität herangezogen werden: 1. predictive validity – Voraussagekraft, prognostische Validität, 2. face validity – Ähnlichkeit, Augenscheinvalidität, 3. construct validity – theoriebasierte Validität.

valide, wenn das dargestellte Symptom mehreren Krankheiten zugeordnet werden kann. Ein zusätzliches wichtiges Kriterium für die face validity einer Simulation ist die Art und Dauer der Behandlung. Face validity wie auch construct validity einer Simulation sind ein dynamischer Zustand, der vom jeweiligen Wissensstand abhängt.

Construct validity Construct validity beurteilt den theoretischen Hintergrund, auf dem die Simulation beruht, und ist die Steigerung der face validity. Die face validity erreicht ihre natürliche Grenze bei dem Versuch einer Punkt-zu-Punkt-Übereinstimmung zwischen Erkrankung und Simulation: Es gibt keinen schlüssigen Hinweis darauf, das sich ein gegebenes Phänomen einer Erkrankung in einer anderen Spezies genauso darstellt. Die Simulation homologer Verhaltensweisen mindert zwar die face validity, erhöht aber u. U. die construct validity. Die Homologie verschiedener Verhaltensweisen in unterschiedlichen Spezies, z. B. eine bestimmte Bewegung, beruht auf theoretischen Überlegungen, die noch andere Faktoren mit einbeziehen als alleine die Art der Bewegung. Solche theoretischen Überlegungen als Basis einer Simulation beurteilt die construct validity. Sie prüft dabei die Zulässigkeit der Aussagen, die aus der Simulation gewonnen werden. Bei der Entwicklung dieses Konzepts wird vorausgesetzt, dass es prinzipiell möglich ist, Theorien zur Psychopathologie aufzustellen, die sich in den verschiedenen Spezies unterscheiden. Die Unterscheidung verschiedener Validitäten einer Simulation hat einen praktischen Nutzen: Sie lassen schnell erkennen, in welchen Bereichen eine Simulation Defizite hat oder keine Aussage zulässt. Darüber hinaus ermöglicht die Bestimmung der Validität einer Simulation das Vergleichen von Daten aus dann vergleichbaren Simulationen.

Literatur

Predictive validity Predictive validity bewertet die Vorhersagekraft der Simulation bezogen auf die klinische Situation. Diese Bewertung betrifft meist eine Verhaltensänderung nach Medikamentengabe. Somit ähnelt die Beurteilung der predictive validity einer Simulation sehr der Beurteilung eines Screening-Tests. Die predictive validity einer Simulation verstärkt sich aber durch die Abbildung sowohl von Verbesserung als auch Verschlechterung und dadurch, dass verschiedene Substanzklassen untersucht werden können. Auch ist die relative Potenz einer Wirkung und deren Korrelation mit der Klinik ein wichtiges Kriterium.

Face validity Face validity bezieht sich auf die Bewertung äußerlicher Ähnlichkeiten zwischen der Simulation und den pathologischen Gegebenheiten. Sie setzt ein sehr gutes Verständnis der Krankheit voraus und ist deshalb sehr häufig nur symptombezogen; dabei wird durch Simplifizierung fehlendes Wissen kompensiert. Die Validität einer Simulation verringert sich mit Abnahme der Spezifität des Verhaltens: Eine Simulation ist offensichtlich weniger

Willner P (1991) Behavioural models in psychopharmacology. In: Willner P (ed) Behavioural models in psychopharmacology: Theoretical, industrial and clinical perspectives. Cambridge University Press, Cambridge, pp 3–18

9

111

Klinische Relevanz von Tiermodellen für psychiatrische Störungen Frauke Ohl und Saskia S. Arndt

10.1

Psychopathologische Verhaltenscharakteristika – 112

10.2

Angstverhalten – 112

10.3

Biologische und klinische Relevanz von Tierverhalten – 113 Literatur – 113

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_10, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

10

112

Kapitel 10 · Klinische Relevanz von Tiermodellen für psychiatrische Störungen

Psychiatrische Störungen sind komplexe pathologische Phänomene, die zu einer drastischen Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens der betroffenen Patienten führen. Aufgrund ihrer Komplexität ist nach wie vor wenig über ihre Entstehung und die zugrunde liegenden Mechanismen bekannt. Daher sind Tiermodelle für psychiatrische Störungen auch heute noch unverzichtbar, und jedes Tiermodell, das unser Verständnis dieser Erkrankungen auch nur im Bezug auf Teilaspekte dieser Störungen erweitern kann, ist äußerst bedeutsam.

10.1

10

Psychopathologische Verhaltenscharakteristika

Die Diagnose psychiatrischer Störungen stützt sich maßgeblich auf die Feststellung bestimmter Verhaltenscharakteristika der Betroffenen. Einige dieser Symptome sind menschenspezifisch und daher nicht im Tiermodell darstellbar. Hierzu gehören v. a. solche Symptome, die ausschließlich subjektiv verbal darzulegen sind, wie z. B. die »Angst zu sterben« bei Patienten mit Panikstörungen oder das Wiedererleben traumatischer Ereignisse bei Patienten mit posttraumatischem Stresssyndrom. Trotzdem lassen sich auch bei Tieren psychopathologische Zustände feststellen, die dann als Verhaltensstörungen bezeichnet werden, und die zumindest als analog, wenn nicht homolog, zu bestimmten Symptomen psychiatrischer Störungen des Menschen einzustufen sind. In diesem Kontext ist jedoch die Erkenntnis von grundlegender Wichtigkeit, dass der unzweifelhafte Nutzen von Tiermodellen in der Möglichkeit zur Untersuchung distinkter Symptome psychiatrischer Störungen liegt und gleichzeitig auf diese begrenzt ist (Geyer u. Markou 1995): Die Komplexität einer psychiatrischen Störung im Tier vollständig zu modellieren, ist jedoch nicht möglich. Wie bereits erwähnt, sind bei Tieren Verhaltensstörungen zu erkennen, die mit pathologischen Veränderungen des Verhaltens bei psychisch kranken Menschen vergleichbar sind. Außerdem ist die Effizienz bestimmter psychoaktiver Substanzen aus der Humanmedizin auch für Tiere belegt. Ebenso sind bestimmte Aspekte des normalen Verhaltens bei Mensch und Tier ähnlich, wobei dieses Verhalten zudem identische Steuerungsmechanismen aufweist (Overall 2000). Entsprechend sind Tiermodelle in der präklinischen Forschung zuverlässig einzusetzen bei 4 der Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen pathologisch veränderten Verhaltens, 4 der Analyse der Verhaltenseffizienz potenzieller Behandlungsstrategien. Dies wird im Folgenden am Beispiel des Angstverhaltens näher erläutert.

10.2

Angstverhalten

Evolutionär betrachtet ist Angst eine sehr ursprüngliche, essenzielle Emotion. Ihr adaptiver Charakter ermöglicht es, Unbe-

kanntes vorsichtig zu erkunden, Reize qualitativ zu beurteilen und sich basierend auf Erlerntem durch Vermeidungsverhalten vor Gefahr zu schützen. Angst ist also nicht grundsätzlich als pathologisch zu verstehen, sondern als Emotion, die ein biologisch relevantes, dem Kontext entsprechendes Verhalten auslöst. Probleme entstehen erst dann, wenn Angst die biologische Relevanz verliert und nichtsituationsadäquates Verhalten hervorruft (Ohl et al. 2008). Dies ist bei Angststörungen der Fall (Rosen u. Schulkin 1998). Pathologische Angst stellt somit nicht eine an sich krankhafte Emotion dar, sondern vielmehr eine normale Emotion, die nicht situationsgerecht ausgelöst wird und ihren adaptiven Charakter verloren hat. Es ist daher davon auszugehen, dass am Tiermodell gewonnene Erkenntnisse über die zentralnervöse Steuerung der »normalen« Angst für die Entstehung von Angststörungen bedeutsam sind. Die Stärke des Empfindens von Angst und somit auch das daraus resultierende Verhalten hängen letztlich immer von der individuellen und damit subjektiven Interpretation von Umwelteindrücken ab: Ein Mensch mit einer entsprechenden Angststörung empfindet beispielsweise eine normale Situation wie das Betreten eines offenen Platzes als lebensbedrohend. Während der Patient diese Empfindung verbal mitteilen kann, sind wir bei Tieren auf die Interpretation von Verhalten angewiesen. Ausdruck pathologischer Angst bei einem Tier

Auch hier liegt der Schlüssel in der Kontextbezogenheit, d. h. der biologischen Relevanz des Verhaltens. So zeigen Nagetiere beispielsweise eine Tendenz, die offenen, hell erleuchteten Flächen eines ihnen unbekannten Areals zu vermeiden und zunächst dessen geschützte Bereiche zu erkunden. In einer Experimentalbox würde eine Maus dementsprechend zunächst einen Weg entlang der Wand wählen, bevor sie den zentralen, ungeschützten Bereich betritt (. Abb. 10.1a, b). Dieses Vermeidungsverhalten lässt sich auch bei frei lebenden Nagetieren beobachten; es stellt eine biologisch sinnvolle Explorationsstrategie dar, um dem Zugriff durch Beutegreifer zu entgehen. Um Futter oder einen Sexualpartner zu finden, ist es eine biologische Notwendigkeit, dass eine Maus auch offene Flächen durchqueren muss. Pathologische Angst unterscheidet sich also u. a. von normaler Angst durch ihren nichtadaptiven Charakter. Betritt die Maus nicht doch irgendwann die offene Fläche, so ist ihr Überleben bzw. der Fortbestand der Art nicht gesichert, und das Vermeidungsverhalten ist nicht länger biologisch sinnvoll. Ein Tiermodell für pathologische Angst sollte sich also durch biologisch nichtadaptive Reaktionen auszeichnen. Ein pathologisch ängstliches Tier sollte sich also nicht an einen aversiven Reiz gewöhnen. Dieses Gewöhnungs- oder Anpassungsvermögen lässt sich z. B. testen, indem man ein Tier mehrfach ein und demselben aversiven Reiz aussetzt. In einer Experimentalbox würde eine pathologisch ängstliche Maus auch nach mehreren Tests noch stets den Weg entlang der Wand wählen und das offene Areal vermeiden. Durch die Verstärkung des aversiven Charakters der offenen Fläche, z. B. durch Einsatz einer hellen Lichtquelle, kann selbst eine Zunahme von angstbezogenem Vermeidungsverhalten auftreten (Sensitisierung; . Abb. 10.1c).

113 30.2 · Beschreibung

a

b

c

Vermeidungsverhalten

hoch/adaptiv

nichtadaptiv

gering/adaptiv

Zeit . Abb. 10.1a-c Nagetiere zeigen ein natürliches Vermeidungsverhalten gegenüber ungeschützten Arealen. Eine ängstliche Maus zeigt ein stärker ausgeprägtes Vermeidungsverhalten (a) als eine weniger ängstliche Maus (b), die in einem definierten Zeitraum mehr Zeit im ungeschützten Areal verbringt. (c) Nagetiere, die bei der wiederholten Konfrontation mit einem

bestimmten aversiven Reiz keine (ausreichende) Verhaltensadaptation zeigen, spiegeln Charakteristika humaner pathologischer Angst wieder. Dieses Vermeidungsverhalten kann experimentell, z. B. durch den Einsatz einer zusätzlichen Lichtquelle, noch verstärkt werden (Sensitisierung)

Analog hierzu ist auch das Verhalten eines an einer Angststörung leidenden Menschen in bestimmten Situationen unangemessen und nichtadaptiv und wirkt sich daher nachteilig auf seine Lebensqualität aus.

gischen Relevanz des Verhaltens eines Tieres und somit für die Beurteilung der klinischen Relevanz eines Tiermodells.

Angst oder Aktivität? Die Notwendigkeit der detaillierten Verhaltensanalyse 10.3

Biologische und klinische Relevanz von Tierverhalten

Die biologische Relevanz des Verhaltens eines Tieres steht also in unmittelbarem Zusammenhang mit seiner klinischen Relevanz als Tiermodell. Hieraus folgt zwingend, dass die zur Verhaltensanalyse bei Labortieren eingesetzten Tests die Untersuchung biologisch relevanten Verhaltens erlauben müssen. Diese Grundvoraussetzung ist jedoch in vielen artifiziellen Testsituationen nicht gegeben. Um die biologische Relevanz des Verhaltens von Versuchstieren einschätzen zu können, sind valide Testsysteme (van der Staay et al. 2009) erforderlich, die es dem Tier erlauben, ein möglichst breites Verhaltensspektrum zu zeigen und die – hierauf basierend – detaillierte ethologische Verhaltensanalysen ermöglichen. Dies ist nur auf der Basis von Testverfahren möglich, die eine Vielzahl von Verhaltensdimensionen erfassen, z. B. Angst, lokomotorische Aktivität, exploratives Verhalten und soziale Affinität (Lister 1990; Ohl et al. 2001; Rodgers et al. 1997). Solch eine differenzierte Charakterisierung des basalen Verhaltens von potenziellen Tiermodellen ist v. a. insofern von großer Bedeutung, als alle in einem Individuum repräsentierten Verhaltensdimensionen in enger Interaktion miteinander stehen (7 Box: Angst oder Aktivität? Die Notwendigkeit der detaillierten Verhaltensanalyse). Zudem erfordert die Untersuchung pathologischen Verhaltens eine Analyse des adaptiven Charakters bestimmter Verhaltensweisen. Ohne Erkenntnisse über die Dynamik – mit anderen Worten die zeitliche Veränderung – biologisch sinnvollen Verhaltens, sind Rückschlüsse im Bezug auf pathologische Zustände nicht möglich. Die Analyse von Verhaltensdimensionen auf der Basis komplexer ethologischer Untersuchungen ist daher eine wichtige Grundlage für die Einschätzung der biolo-

Ein Individuum, ob Mensch oder Tier, dessen allgemeine Aktivität deutlich reduziert ist, kann in seinem Angstverhalten nur schlecht eingeschätzt werden. Andererseits kann ein Individuum, das exploratorisch überdurchschnittlich aktiv – also neugierig – ist, möglicherweise seine Angst schneller überwinden und erscheint dadurch weniger ängstlich als ein »normal« neugieriger Artgenosse (Weiss et al. 1998).

Literatur Geyer MA, Markou A (1995) Animal models of psychiatric disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ (eds) Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Raven, New York, pp 787–798 Lister RG (1990) Ethologically based animal models of anxiety disorders. Pharmacol Ther 46: 321–340 Ohl F, Sillaber I, Binder E et al (2001) Differential analysis of basal behavior and diazepam-induced alterations in C57BL/6 and BALB/c mice using the modified hole board. J Psychiatr Res 35: 147–154 Ohl F, Arndt SS, van der Staay FJ (2008) Pathological anxiety in animals. Vet J 175(1): 18–26 Overall KL (2000) Natural animal models of human psychiatric conditions: assessment of mechanism and validity. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 24: 727–776 Rodgers RJ, Cao BJ, Dalvi A, Holmes A (1997) Animal models of anxiety: an ethological perspective. Braz J Med Biol Res 30: 289–304 Rosen JB, Schulkin J (1998) From normal fear to pathological anxiety. Psychol Rev 105: 325–350 Van der Staay FJ, Arndt SS, Nordquist RE (2009) Evaluation of animal models of neurobehavioral disorders. Behav Brain Funct 5: 11 Weiss SM, Wadsworth G, Fletcher A, Dourish CT (1998) Utility of ethological analysis to overcome locomotor confounds in elevated maze models of anxiety. Neurosci Biobehav Rev 23: 265–271

10

115

Neurotransmitterhypothesen Gabriele Flügge

11.1

Serotonin – 116

11.1.1 11.1.2 11.1.3 11.1.4 11.1.5 11.1.6

Serotonerge Neuronen – 116 Serotonintransporter – 116 Serotoninrezeptoren – 117 Tryptophanhydroxylase – 117 Monoaminabbauende Enzyme – 117 Zusammenfassung – 118

11.2

Noradrenalin – 118

11.2.1 11.2.2 11.2.3

Noradrenalintransporter – 118 Adrenerge Rezeptoren – 118 Zusammenfassung – 119

11.3

Dopamin – 119

11.3.1 11.3.2 11.3.3 11.3.4 11.3.5 11.3.6

Dopaminerge Neuronen – 119 TH-Transgene Mäuse – 119 Dopamintransporter – 119 Dopaminrezeptor-Knock-out-Mäuse – 120 Catechol-O-Methyltransferase – 120 Zusammenfassung – 120

11.4

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – 120

11.5

GABA und Glutamat – 121

11.5.1 11.5.2 11.5.3

GABAA-Rezeptor – 121 Glutamatdecarboxylase – 121 Zusammenfassung – 122

11.6

Fazit – 122 Literatur – 123

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_11, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

11

11

116

Kapitel 11 · Neurotransmitterhypothesen

11.1

Serotonin

Das Monoamin Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) wird in Neuronen des Hirnstamms synthetisiert. Es ist an der zentralnervösen Regulation einer großen Zahl physiologischer Prozesse beteiligt und beeinflusst während der Entwicklung des Gehirns die Ausprägung der Morphologie von Neuronen. Der Neurotransmitter scheint für eine normale Entwicklung des gesamten Organismus essenziell zu sein, denn transgene Mäuse, die aufgrund des Fehlens eines Transkriptionsfaktors kein Serotonin produzieren können, leiden unter Atemstörungen und weisen eine hohe Mortalität auf (Hodges et al. 2009). Zahlreiche Verhaltensuntersuchungen im Tiermodell lieferten Hinweise, dass 5-HT an der Kontrolle von emotionalen Prozessen beteiligt ist. Die Annahme, dass eine ausreichende Menge 5-HT im Gehirn Voraussetzung für eine positive Stimmung ist (Serotonin als »Glückshormon«), beruht v. a. auf der Tatsache, dass viele der heute verwendeten Antidepressiva im Gehirn einen Anstieg des extrazellulären 5-HT bewirken. Die Konzentration des zentralnervösen 5-HT im Gehirn hängt u. a. ab von der Verfügbarkeit der Aminosäure Tryptophan, aus der 5-HT gebildet wird (. Abb. 11.1). Ein Mangel an Tryptophan in der Nahrung kann bei empfindlichen Individuen panische bzw. aggressive Reaktionen auslösen. Die Monoamindefizit-Hypothese besagt, dass Depressionen durch einen Mangel an Monoaminen (Serotonin, Noradrenalin, Dopamin) im Gehirn verursacht werden, zumindest in einigen Patienten (Holsboer 1999). Diese Hypothese konnte allerdings bisher nicht durch Messungen der 5-HT-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten belegt werden, möglicherweise deshalb, weil das Monoamin schnell oxidiert wird. Untersuchungen des Blutes aus der Jugularvene von Patienten mit unipolarer Depression (major depression) zeigten aber einen beschleunigten Serotoninumsatz (Barton et al. 2008). Die Monoamindefizit-Hypothese wird auch durch die Tatsache gestützt, dass die derzeit effektivsten Antidepressiva selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) sind. Allerdings haben auch die effektivsten SSRI meist erst nach einer Anwendung über mehrere Wochen eine positive Wirkung auf die Stimmung der Patienten. Vermutlich ist nicht das extrazellulär erhöhte 5-HT selbst verantwortlich für die Verbesserung der Stimmung der Patienten, sondern die nachgeschalteten neuroplastischen Prozesse (Castren u. Rentamäki 2010).

11.1.1

Serotonerge Neuronen

Der Neurotransmitter 5-HT wird im Zytoplasma der serotonergen Neuronen mittels des Enzyms Tryptophanhydroxylase (TPH) aus der Aminosäure Tryptophan synthetisiert; als Zwischenprodukt entsteht 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) (. Abb. 11.1). Serotonin wird über den vesikulären Monoamintransporter (VMAT) in Vesikel eingeschleust und wird – wenn das Neuron aktiv ist – exozytotisch in den synaptischen Spalt ausgeschüttet. Die Autorezeptoren 5-HT1A und 5-HT1B steuern die

Ausschüttung des Transmitters; extrazelluläres 5-HT bindet an diese präsynaptischen Rezeptoren und hemmt so die Aktivität des Neurons (Rückkopplungshemmung). Der 5-HT1A-Rezeptor ist somatodendritisch lokalisiert, kommt aber auch als postsynaptischer Rezeptor in nichtserotonergen Neuronen vor (7 11.1.3). Im Unterschied dazu ist der 5-HT1B-Rezeptor nur in der Plasmamembran von Terminalen der Neuronen lokalisiert. Mittels des Serotonintransporters (7 11.1.2) wird extrazelluläres 5-HT wieder in das Neuron eingeschleust. Das Enzym Monoaminoxidase A (MAO-A) (7 11.1.5), welches in der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert ist, metabolisiert 5-HT zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES).

11.1.2

Serotonintransporter

Der Serotonintransporter (5-HTT) ist in der Plasmamembran des serotonergen Neurons lokalisiert und transportiert extrazelluläres 5-HT zurück in das Neuron (. Abb. 11.1). In 5-HTTdefizienten Mäusen wurden 6-fach erhöhte Konzentrationen des extrazellulären 5-HT nachgewiesen, während die Konzentration des Neurotransmitters in den terminalen Vesikeln auf bis zu 70% reduziert war (Torres et al. 2003). Der Promotor des humanen 5-HTT-Gens kann infolge von Deletionen bzw. Insertionen eine kürzere (short, s-Allel) bzw. längere Sequenz (long, l-Allel) aufweisen. Das s-Allel vermindert die Effizienz der Transkription des Gens und reduziert damit die Expression des Transporters. Eine Studie mit etwa 500 Probanden wies auf einen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen des s-Allels und Angsterkrankungen hin (Lesch et al. 1996). In einer Untersuchung mit etwa 100 gesunden Probanden zeigten diejenigen mit dem s-Allel beim Anblick von Bildern, die negative Emotionen auslösten, eine stärkere Aktivierung der Amygdala (der für die Empfindung von Furcht bzw. Angst besonders wichtigen Hirnregion) verglichen mit Probanden, die Träger des l-Allels waren (Heinz et al. 2005). Allerdings lieferte eine Metaanalyse der Daten von etwa 14.000 Probanden keine Belege für eine Korrelation zwischen depressiven Erkrankungen und dem s-Allel (Risch et al. 2009). Es wird diskutiert, ob ein solcher Zusammenhang möglicherweise nur in bestimmten humanen Populationen vorliegt. Eine weitere Studie an etwa 850 Probanden wies aber auf einen Zusammenhang zwischen dem s-Allel und der Reaktion auf stark belastende Lebensereignisse hin. Nach traumatischen Erlebnissen (Schicksalsschläge wie Verlust eines nahen Angehörigen, andauernde Probleme am Arbeitsplatz etc.) erkrankten Personen mit dem s-Genotyp mit höherer Wahrscheinlichkeit an einer Depression als Individuen mit dem l-Genotyp (Caspi et al. 2003). Außerdem war das Volumen des Hippokampus von depressiven Patienten mit dem s-Allel, die während ihrer Kindheit traumatische Erfahrungen gemacht hatten, reduziert (Frodl et al. 2010). Diese Befunde gelten als Hinweise darauf, dass nicht nur genetische Dispositionen, sondern auch äußere Einflüsse wie z. B. starke Stressoren darüber entscheiden, ob es zu einer psychischen Erkrankung kommt.

117 11.1 · Serotonin

11.1.3

Serotoninrezeptoren

Von den mehr als 15 bekannten Serotoninrezeptoren ist der 5HT1A-Rezeptor der am besten untersuchte. Im Gehirn ist er sowohl als somatodendritischer Autorezeptor in serotonergen Neuronen als auch postsynaptisch in anderen Neuronen exprimiert. Beim Menschen wirken Agonisten, die diesen Rezeptor stimulieren, anxiolytisch (z. B. Buspiron). Zahlreiche klinische Untersuchungen deuten darauf hin, dass Veränderungen in der Funktion des 5-HT1A-Rezeptors mit psychischen Störungen zusammenhängen, nur zwei dieser Studien seien hier genannt: 4 Durch Positronenemissionstomographie (PET) wurde bei Patienten mit unipolarer Depression ein reduziertes Rezeptorbindungspotenzial in den Raphe-Kernen nachgewiesen (Drevets et al. 1999). 4 Im Gehirn von Patientinnen mit Persönlichkeitsstörungen (borderline personality disorder) war das Volumen der Amygdala in der Gruppe mit einer bestimmten Mutation (G-Allel) reduziert im Vergleich zu Patientinnen mit dem C-Allel (Zetzsche et al. 2008). Auch Mutationen in Genen für andere Serotoninrezeptoren sind mit psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden bzw. mit der Reaktion auf SSRI (z. B. Kato u. Serretti 2010). Ein neueres Antidepressivum, Agomelatin, blockiert 5HT2C-Rezeptoren und stimuliert Melatoninrezeptoren (Kasper u. Hamon 2009).

11.1.4

Tryptophanhydroxylase

Enzyme, die Serotonin aus Tryptophan synthetisieren, werden durch zwei verschiedene Gene kodiert, Tryptophanhydroxylase 1 und 2 (TPH1, TPH2). TPH2 gilt als das vorherrschende Enzym in den Raphe-Kernen von Tier und Mensch (Walther et al. 2003; Zill et al. 2007), während TPH1 im Pinealorgan und in der Peripherie stark vertreten ist. TPH1, das katalytisch aktivere Enzym, ist aber auch in den Raphe-Kernen präsent, und im Tiermodell stimuliert chronischer Stress die Synthese von TPH1Transkripten in diesem Kern des Hirnstamms (Abumaria et al. 2008). Polymorphismen in beiden Genen (TPH1, Zaboli et al. 2006; TPH2, Zill et al. 2004) wurden mit psychiatrischen Erkrankungen bzw. mit der Responsivität auf Antidepressiva in Verbindung gebracht (Kato u. Serretti 2010). Transkripte des humanen TPH2-Gens liegen in verschiedenen Formen vor, was auf komplexe Mechanismen der Expression des Gens hinweist (Grohmann et al. 2010).

11.1.5

Monoaminabbauende Enzyme

5-HT wird ebenso wie Katecholamine von Monoaminoxidasen (MAO) abgebaut, die in der äußeren Mitochondrienmembran von vielen Zellen in Gehirn und Körper lokalisiert sind (. Abb. 11.1) . MAO-A metabolisiert 5-HT, Noradrenalin und Adrena-

. Abb. 11.1 Serotonerge Nerventerminale. Die Ziffern1–4 bezeichnen molekulare Elemente, die nach dem gegenwärtigen Wissensstand bei psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle spielen. 5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin), 5-HTP 5-Hydroxytryptophan, TPH Tryptophanhydroxylase, VMAT vesikulärer Monoamintransporter, 5-HTT 5-HT-Transporter, MAO-A Monoaminoxidase A, 5-HIES 5-Hydroxyindolessigsäure

lin, während MAO-B Dopamin abbaut. Untersuchungen an Mäusen mit einer Insertionsmutation im MAO-A-Gen lieferten wichtige Erkenntnisse über die Rolle der Monoamine bei der Steuerung neurobiologischer Prozesse. Im Gehirn von MAO-Adefizienten Mäusen war die 5-HT-Konzentration 8-fach erhöht und die Noradrenalinmenge verdoppelt (Picciotto 1999). Mehrere Verhaltensweisen der MAO-A-negativen Mäuse reflektierten serotonerge Hyperaktivität, die Tiere waren z. B. sehr aggressiv und stressempfindlich. Ihre verstärkte Tendenz zu ängstlichem Verhalten unterstützt die Vorstellung, dass Serotonin bei der Regulation emotionaler Prozesse wichtig ist. Somatosensorische Projektionsgebiete in den Kortizes (barrel fields) der MAO-A-defizienten Mäuse zeigten morphologische Anomalien, deren Ausbildung durch antiserotonerge Substanzen unterbunden werden kann, was die essenzielle Rolle von 5HT bei der Differenzierung von Neuronen unterstreicht. Eine Variante des MAO-A-Gens kommt gehäuft bei Patienten mit einer generalisierten Angststörung vor (Tadic et al. 2003). Eine Mutation im MAO-A-Gen des Menschen, die zu verringerter Expression des Enzyms führt, erhöht möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für die Ausprägung aggressiven Verhaltens (Buckholtz u. Meyer-Lindenberg 2008). Es wird diskutiert, ob im Laufe der Gehirnentwicklung ein Überschuss an 5-HT die emotionalen Zentren von Menschen mit dieser Mutation so sensitiviert, dass äußere Stimuli leicht zu aggressivem Verhalten führen können. Letztlich bedingt aber nicht nur eine einzelne Mutation den Verhaltensphänotyp, sondern, neben äußeren Einflüssen wie Stress, auch der genetische Hintergrund, der durch bestimmte Konstellationen die Folgen einer Mutation modifizieren kann.

11

118

Kapitel 11 · Neurotransmitterhypothesen

11.1.6

Zusammenfassung

Defekte im Serotoninsystem – Ergebnisse 4 Mutationen im Gen für den Serotonintransporter können zur Disposition für Angsterkrankungen oder Depressionen beitragen. 4 Patienten mit unipolarer Depression haben in ihren Raphe-Kernen ein reduziertes Bindungspotenzial des 5-HT1A-Rezeptors. 4 Polymorphismen der Enzyme Tryptophanhydroxylase 1 und 2 werden mit depressiven Erkrankungen in Verbindung gebracht. 4 Polymorphismen des MAO-A-Gens tragen möglicherweise zu Angsterkrankungen bzw. zu aggressivem Verhalten bei.

11.2

11

Noradrenalin

Ebenso wir 5-HT ist Noradrenalin (NA) an der Regulation einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt, z. B. steuern NANeuronen in Kerngebieten der Medulla oblongata autonome Funktionen wie Blutdruck und Herzschlag. NA-Neuronen im Locus coeruleus (LC), einem Kerngebiet in der Brücke, die u. a. zum Neokortex projizieren, steuern die Aufmerksamkeit (Bear et al. 2009). Die Monoamindefizit-Hypothese impliziert, dass im Gehirn von depressiven Patienten nicht nur das serotonerge, sondern auch das noradrenerge System gestört ist. Möglicherweise trägt eine mangelnde Aktivität des NA-Systems auch zu Angsterkrankungen bei. Im sympathischen Nervensystem ist NA der wichtigste postganglionäre Neurotransmitter, der über periphere Mechanismen Blutdruck und Metabolismus reguliert (sympathomimetische Wirkung). NA wird aus Tyrosin gebildet, wobei in den ersten Schritten zunächst Dihydroxyphenylalanin (Dopa) und Dopamin entstehen. Dopamin wird mittels des vesikulären Monoamintransporters (VMAT) in die terminalen Vesikel eingeschleust, wo es durch die Dopamin-ß-Hydroxylase in NA umgewandelt wird. Infolge eines Aktionspotenzials schüttet das NA-Neuron den Transmitter aus, welcher an prä- und postsynaptische adrenerge Rezeptoren bindet. Wenn die Aktivität des VMAT durch Reserpin blockiert wird, können die terminalen Vesikel nicht mehr befüllt werden (noradrenaline depletion), sodass der extrazelluläre NA-Spiegel sinkt. Reserpin senkt über seine Wirkung auf das sympathische Nervensystem den Blutdruck und kann wegen des induzierten NA-Mangels in Gehirn auch zu Depressionen führen. Noradrenalin wird durch MAO-A und, wie Dopamin, durch die extrazelluläre Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut (7 11.3.5).

11.2.1

Noradrenalintransporter

Der Noradrenalintransporter (auch Norepinephrintransporter, NET) ist in der Plasmamembran von NA-Neuronen lokalisiert und sorgt – ähnlich wie der Serotonintransporter in 5-HT-Neuronen – für die Wiederaufnahme von extrazellulärem NA in das Zytoplasma des Neurons. Mäuse ohne einen funktionsfähigen NET hatten in verschiedenen Hirnregionen veränderte Konzentrationen von extrazellulärem NA und zeigten Defizite in der NA-Synthese (Gainetdinov u. Caron 2003). In einer neuen Umgebung zeigen NETKO-Mäuse eine verminderte lokomotorische Aktivität; dies wurde als mangelnder innerer Antrieb interpretiert, der vermutlich auf funktionellen Störungen der LC-Neuronen beruhte. Normalerweise sorgt die tonische Aktivität der LC-Neuronen (ein gleichmäßiger Rhythmus elektrischer Entladungen) für eine fluktuierende Menge von NA im Neokortex. Dies moduliert die Aktivität kortikaler Neuronen und steuert so Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit. Messungen an Synaptosomen sprechen dafür, dass der NET in einigen Hirnregionen auch als Transporter für DA fungiert (z. B. im frontalen Kortex). Zahlreiche häufig verschriebene Antidepressiva sind SNRI (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer), sie blockieren also neben dem 5-HTT auch den NET (z. B. Venlafaxin). Ob Substanzen, die nur den NET blockieren, effektiv wirkende Antidepressiva sind, wird zurzeit diskutiert. Genetisch bedingte Unterschiede in den Leberenzymen, welche diese Medikamente abbauen (Cytochrom-P450Enzyme), bestimmen u. a. die individuelle Reaktion auf Antidepressiva. Eine bestimmte Variante des NET-Gens wurde mit der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) in Verbindung gebracht. Jüngere Studien an Menschen zeigten aber keinen direkten Zusammenhang zwischen definierten NET-Genotypen und ADHS, stattdessen einen möglichen Zusammenhang zwischen Polymorphismen des NET-Gens und der Sensitivität gegenüber Amphetaminen (Dlugos et al. 2007). Mäuse ohne einen funktionsfähigen NET reagierten auf Kokain und Amphetamin hypersensitiv, d. h. hyperlokomotorisch. Da diese Psychostimulanzien in erste Linie auf den Dopamintransporter einwirken, zeigen die Experimente, dass noradrenerge und dopaminerge Transmissionsprozesse eng miteinander verflochten sind.

11.2.2

Adrenerge Rezeptoren

NA und Adrenalin binden an adrenerge Rezeptoren, die in zwei große Gruppen eingeteilt werden: 4 α-adrenerge und 4 β-adrenerge Rezeptoren. In der Peripherie spielen adrenerge Rezeptoren eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Blutdrucks und des gesamten Metabolismus, im Gehirn sind sie ebenfalls an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt, u. a. an der Steuerung emotionaler Pro-

119 11.3 · Dopamin

zesse. Extrazelluläres NA bindet präsynaptisch an α2-adrenerge Autorezeptoren, welche die Ausschüttung von NA inhibieren. Eine Dysregulation dieser Autoinhibition könnte bei Angsterkrankungen eine Rolle spielen (Coupland et al. 1996). Unter Stress nimmt die Zahl der α2-adrenergen Autorezeptoren im Locus coeruleus ab, was eine Ursache für eine andauernde Hyperaktivität der NA-Neuronen und eine mangelnde Kontrolle der zentralnervösen NA-Ausschüttung nach chronischem Stress sein könnte (Flügge et al. 2003). Eine zahlenmäßige Abnahme bzw. Desensitivierung der Autorezeptoren im sympathischen Nervensystem trägt wahrscheinlich zur Hyperaktivität der Sympathikusneuronen unter chronischem Stress bei. Einige Studien wiesen auf Zusammenhänge zwischen Mutationen in den Genen für den α2A-Adrenozeptor bzw. für den NET und der Responsivität auf Methylphenidat hin, dem sympathotonen Wirkstoff gegen die Symptome der ADHS. Allerdings handelte es sich hierbei um Untersuchungen mit nur kleinen Fallzahlen, die darüber hinaus noch nicht repliziert wurden (Froehlich et al. 2010).

11.3.1

Das Enzym Tyrosinhydroxylase (TH) synthetisiert Dopamin (DA) aus der Aminosäure Tyrosin; TH ist das Schrittmacherenzym des DA-Biosynthesewegs. Der Neurotransmitter moduliert die Aktivität von Neuronen, indem er an spezifische Rezeptoren bindet: 4 D1-ähnliche Rezeptoren (D1, D5) stimulieren die Adenylatcyclase, 4 D2-ähnliche (D2, D3, D4) hemmen das Enzym (Holmes et al. 2004). Freigesetztes DA wird durch den in der Plasmamembran lokalisierten Dopamintransporter (DAT) wieder in das Neuron eingeschleust. Über den vesikulären Monoamintransporter (VMAT) gelangt zytoplasmatisches DA in die terminalen Vesikel; das vesikuläre DA wird exozytotisch in den synaptischen Spalt ausgeschüttet.

11.3.2 11.2.3

TH-Transgene Mäuse

Zusammenfassung

Das noradrenerge System im Zusammenhang mit psychischen Prozessen 4 Zahlreiche häufig verschriebene Antidepressiva sind SNRI (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer). 4 Polymorphismen im Gen für den Noradrenalintransporter korrelieren mit Reaktionen auf Kokain und Amphetamine. 4 Eine reduzierte Expression von Autorezeptoren kann zur Hyperaktivität des noradrenergen Systems führen.

Zur Aufklärung möglicher neuropathologischer dopaminerger Mechanismen wurden KO-Mäuse für zahlreiche molekulare Elemente des Systems hergestellt (Picciotto 1999). TH-KOMäuse waren nicht lebensfähig, weil das Enzym auch für die Synthese der anderen Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin) essenziell ist. Transgene Mäuse jedoch, die das TH-Gen nur in noradrenergen Neuronen exprimierten und daher zwar NA, aber kein DA synthetisierten, waren lebensfähig, wenn auch extrem hypoaktiv. Ihre lokomotorische Aktivität konnte durch l-Dopa normalisiert werden, was die Notwendigkeit von DA bei der Steuerung von innerem Antrieb und Motorik unterstreicht. Neben der Hypomotorik zeigten die TH-transgenen Tiere zahlreiche weitere Verhaltensstörungen.

11.3.3 11.3

Dopaminerge Neuronen

Dopamintransporter

Dopamin

Dopamin (DA) gilt, ebenso wie Serotonin, als »Glückshormon«. Psychostimulanzien, welche die DA-Ausschüttung in Hirnregionen stimulieren, die zum Belohnungssystem gehören, verursachen euphorische Gefühle (flow) (Bear et al. 2009). Die Dopamin-Hypothese der Schizophrenie besagt, dass Störungen im zentralnervösen Dopaminsystem zu der Erkrankung beitragen. Es wird angenommen, dass die Produktion bzw. Ausschüttung von Dopamin in den Gehirnen von Schizophrenen verstärkt ist und/oder dass DA-Rezeptoren hypersensitiv sind. Die Hypothese beruht u. a. darauf, dass einerseits Antipsychotika DA-Rezeptoren blockieren und andererseits DA-Rezeptoragonisten wie Amphetamine über ihre stimulierende Wirkung hinaus psychotische Zustände induzieren können.

In Analogie zum 5-HTT und zum NET transportiert der Dopamintransporter (DAT) extrazelluläres DA zurück in das Zytosol des Neurons. Kokain blockiert diesen Transport und bewirkt so einen Anstieg des extrazellulären DA. Allerdings interagiert Kokain nicht nur mit dem DAT, sondern auch mit NET und 5-HTT. Eine Hyperaktivität des DA-Systems liegt bei Mäusen vor, die kein funktionsfähiges DAT-Gen besitzen. Daher wurden DAT-KO-Mäuse im Hinblick auf ihre Eignung als Tiermodell für Schizophrenie untersucht. Die Tiere waren lokomotorisch hyperaktiv, in Übereinstimmung mit dem Befund, dass DA in ihren Gehirnen wesentlich länger im Extrazellularraum verblieb als bei normalen Tieren. Als Konsequenz des ständig erhöhten DA nahm die Zahl der D1- und D3-Rezeptoren ab (receptor down regulation), bzw. die Rezeptoren wurden desensitiviert (Gainetdinov u. Caron 2003). Dies führte u. a. zu einer Störung der Autorezeptorfunktion, also zu einer Beeinträchtigung der

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11

Kapitel 11 · Neurotransmitterhypothesen

Rückkopplungshemmung der DA-Ausschüttung, die eine dopaminerge Hyperaktivität bedingte. In DAT-KO-Mäusen reagierten aber einige postsynaptische Rezeptoren überraschenderweise hypersensitiv auf Agonisten, diese DA-Rezeptoren waren also nicht desensitiviert. Es könnte sich hierbei um Anpassungsphänomene handeln, mit denen die Gehirne der mutierten Mäuse im Laufe ihrer Entwicklung auf die erhöhten DA-Mengen reagierten. Insgesamt zeigten die Untersuchungen, dass ein funktionsfähiges Transportermolekül nicht nur für die Wiederaufnahme des Neurotransmitters in die Zelle wichtig ist, sondern auch für die Steuerung seiner Synthese. In Übereinstimmung mit der Hypothese, dass bei DAT-KOMäusen die dopaminerge Neurotransmission in ähnlicher Weise verändert ist wie bei schizophrenen Patienten, konnte die Hyperlokomotion der Mäuse durch Rezeptorantagonisten wie Haloperidol und Clozapin unterbunden werden. Reaktionsweisen, die möglicherweise Psychosen widerspiegeln, wurden bei den DAT-KO-Mäusen aber nicht beobachtet. Überraschenderweise hemmten Psychostimulanzien wie Amphetamine die Hyperlokomotion der Mausmutanten, und nach Applikation von Kokain bzw. Amphetamin nahm die extrazelluläre DA-Konzentration in ihrem Nucleus accumbens zu, möglicherweise weil diese Psychostimulanzien auch auf den NET einwirken (Carboni et al. 2001). Darüber hinaus wirken Amphetamine nicht nur auf die Monoamintransporter in der Plasmamembran, sondern auch auf diejenigen in der Membran der terminalen Vesikel, was ebenfalls zur Stimulation der Monoaminausschüttung beiträgt (Robertson et al. 2009). Daher ist es fraglich, ob DAT-KO-Mäuse als Modell für Schizophrenie gelten können. Beim Menschen sind zahlreiche Gene bekannt, die offensichtlich eine Prädisposition für die Ausprägung einer Schizophrenie bedingen (Kornhuber et al. 2004), und die Strategie, in Tiermodellen die Auswirkungen von Mutationen in diesen Kandidatengenen zu untersuchen, erscheint vielversprechend (Chen et al. 2006). Im Gehirn von Patienten mit ADHS scheint die dopaminerge Neurotransmission gestört zu sein, möglicherweise wegen eines DA-Mangels in striatalen und limbischen Hirnregionen (Volkow et al. 2007). SPECT-Untersuchungen zeigten, dass im Striatum von Patienten mit ADHS der spezifische DAT-Ligand 123I-FPCIT schwächer bindet als in Gehirnen von gesunden Probanden (Hesse et al. 2009). Methylphenidat, das bekannte Pharmakon gegen ADHS, blockiert den DAT, wodurch die neuronale Ausschüttung von DA und NA reguliert wird (Heal et al. 2009; Iversen u. Iversen 2007).

11.3.4

Dopaminrezeptor-Knock-out-Mäuse

Um die Funktion von DA-Rezeptoren aufzuklären, wurden KOMäuse für alle bisher bekannten Rezeptoren (D1–D5) hergestellt (Picciotto 1999; Holmes et al. 2004). Untersuchungen an diesen Tieren zeigten deutlich, dass der D2-Rezeptor als Autorezeptor fungiert, also die Ausschüttung von DA aus den Nerventerminalen reguliert. Der D1-Rezeptor ist offensichtlich entscheidend an der Wirkung von Psychostimulanzien auf Verhaltensparameter beteiligt. Andere Befunde, die an DA-Rezeptor-KO-Mäusen

erhoben wurden, stehen im Widerspruch zu früheren Experimenten. DA-Rezeptorantagonisten verminderten nur leicht die basale motorische Aktivität, z. B. von D2-Rezeptor-KO-Mäusen, während sie bei genetisch intakten Mäusen eine starke Hypoaktivität bzw. Katalepsie hervorriefen. Vermutlich hatten die KO-Mäuse im Laufe ihrer individuellen Entwicklung Mechanismen ausgebildet, die den Gendefekt teilweise kompensierten (Holmes et al. 2004). Es sollte aber berücksichtigt werden, dass Ergebnisse aus solchen pharmakologischen Untersuchungen von begrenzter Aussagekraft sind, da viele der verwendeten Liganden nicht nur mit einem Rezeptortyp interagieren.

11.3.5

Catechol-O-Methyltransferase

Dopamin wird durch die MAO-B abgebaut und, wie andere Katecholverbindungen auch, durch das Enzym Catechol-OMethyltransferase (COMT), das in vielen Zellen vorkommt (im Gehirn in Gliazellen). Eine häufige Mutation (Austausch der Aminosäure Valin an Position 158 gegen Methionin) reduziert die Enzymaktivität um 40% und erhöht damit vermutlich den Dopaminspiegel in bestimmten Hirnregionen (Chen et al. 2004). Testpersonen mit dem Valin-Allel zeigten in einem Kognitionstest bessere Leistungen als Probanden mit dem Methionin-Allel (Krämer et al. 2007). Diese und andere Mutationen im COMT-Gen wurden als mögliche SchizophrenieRisikogene erörtert; allerdings konnte bisher kein eindeutiger Zusammenhang zwischen bestimmten genetischen Konstellationen im COMT-Gen und Schizophrenie bzw. Psychosen nachgewiesen werden.

11.3.6

Zusammenfassung

Ergebnisse über zentralnervöse Katecholaminsysteme 4 Mäuse, die wegen eines Defekts im Gen für die Tyrosinhydroxylase keine Katecholamine synthetisieren können, sind nicht lebensfähig. 4 Studien an Menschen zeigten, dass die individuelle Sensitivität gegenüber Amphetamin mit bestimmten Polymorphismen im NET-Gen korreliert. 4 Der spezifische Dopamintransporter-Ligand 123I-FP-CIT bindet im Striatum von ADHS-Patienten schwächer als im Striatum von gesunden Probanden. 4 Testpersonen mit einer Variante des Gens für CatecholO-Methyltransferase (Valin-Allel) zeigten in einem Kognitionstest bessere Leistungen als Probanden mit dem Methionin-Allel.

11.4

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

Das Protein BDNF (brain derived neurotrophic factor) gehört zur Familie der Neurotrophine, die sowohl im Gehirn als auch im

121 11.5 · GABA und Glutamat

Körper vorkommen. Neurotrophine binden an Rezeptoren auf der Oberfläche von Neuronen und Gliazellen, z. B. an den TrkB(track B)-Rezeptor und an p75. Bei TrkB-Rezeptoren handelt es sich um Kinasen, deren Stimulation zu Phosphorylierung bestimmter Proteine führt und damit zur Aktivierung von intrazellulären Signalkaskaden, die letztlich auch die Genexpression in den Zellen verändern (Bear et al. 2009). BDNF wird u. a. in dopaminergen Neuronen synthetisiert. Es stimuliert die mesolimbische DA-Ausschüttung und spielt daher möglicherweise eine Rolle bei der Generierung von Belohnungsgefühlen. Männliche Mäuse, deren BDNF-Synthese im Nucleus accumbens mit gentechnischen Methoden gezielt ausgeschaltet wurde, zeigten im sozialen Kontext gestörte Reaktionen: Ihnen fehlte das aggressive Verhalten, das normalerweise nach sozialer Unterwerfung zu beobachten ist (Berton et al. 2006). Möglicherweise spielt BDNF auch eine Rolle bei der Entstehung von depressiven Erkrankungen. Nach der Network Hypothesis ist die Fähigkeit des Gehirns, Informationen zu speichern und zu verarbeiten, bei Depressiven gestört. Es wird angenommen, dass Antidepressiva nicht nur die o. g. Prozesse der Neurotransmission, sondern auch die BDNF-Expression verändern und dass dies zur positiven Wirkung der Medikamente beiträgt (Castren u. Rentamäki 2010).

11.5

GABA und Glutamat

Der inhibitorische Neurotransmitter GABA (γ-amino butyric acid, γ-Aminobuttersäure) wird durch das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD) aus der Aminosäure Glutamat synthetisiert, die selbst als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert (. Abb. 11.2). Über den vesikulären GABA-Transporter gelangt der Neurotransmitter in die terminalen Vesikel, deren Inhalt nach einem Stimulus in den synaptischen Spalt ausgeschüttet wird. Extrazelluläre GABA, die auch nichtvesikulär freigesetzt werden kann, gelangt durch den GABA-Transporter zurück in Neuronen bzw. in Gliazellen. GABA bindet an verschiedene Rezeptoren, von denen im Zusammenhang mit psychischen Erkrankungen v. a. der postsynaptische GABAA-Rezeptor von Interesse ist (7 11.5.1). Der präsynaptisch lokalisierte GABAB-Rezeptor fungiert als Autorezeptor, der über Rückkopplungshemmung die Ausschüttung des Transmitters reguliert. In Astrozyten wird aus GABA Succinat (durch das Enzym Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase), aus dem im Zitratzyzlus α-Ketoglutarat entsteht, welches wiederum durch die GABA-Transaminase in Glutamat umgewandelt wird. Im Zytoplasma von Gliazellen entsteht daraus dann Glutamin, welches über Membrantransporter in Neuronen und in deren Mitochondrien gelangt. Dort wird Glutamin unter Mitwirkung von Transaminasen und Glutaminase in Glutamat überführt, aus dem durch die Aktivität der GAD dann GABA entsteht. Bildgebende Verfahren mit Protonen-Magnetresonanzspektroskopie zeigten, dass in den Gehirnen von Patienten mit unipolarer Depression die Konzentration an GABA reduziert ist, und es wurde vermutet, dass ein Zusammenhang mit Störungen im Glutamat/Glutamin-GABA-Metabolismus vorliegt

(Price et al. 2009). Tatsächlich zeigte eine andere Studie reduzierte Glutamin- bzw. Glutamatkonzentrationen im anterioren zingulären Kortex von depressiven Patienten (Auer et al. 2000). Im okzipitalen Kortex von Depressiven war die Zahl eines bestimmten Typs von GABAergen Neuronen reduziert, nämlich derjenigen, die das Protein Calbindin exprimieren (Maciag et al. 2010). Bestätigt wurden diese Ergebnisse, die aus humanem Post-mortem-Material gewonnen wurden, durch Tiermodelle für depressive Erkrankungen. Beispielsweise zeigte sich, dass chronischer sozialer Stress, der auch bei Tieren zu depressionsähnlichen Symptomen führen kann, die Zahl der GABAergen Interneuronen im Hippokampus reduziert, die das kalziumbindende Protein Parvalbumin exprimieren (Czeh et al. 2005). Eine Störung der GABAergen Neurotransmission im Hippokampus nach Stress wurde ebenfalls elektrophysiologisch nachgewiesen. Die inhibitorische Neurotransmission ist wichtig für die Generierung von rhythmischen Netzwerkoszillationen, die bei kognitiven Prozessen eine entscheidende Rolle spielen (Hu et al. 2010).

11.5.1

GABAA-Rezeptor

Der GABAA-Rezeptorkomplex bildet einen durch GABA regulierten Ionenkanal, durch den Chlorid in die Zelle einströmt, was zu deren Hemmung führt. Der Rezeptor besteht aus verschiedenen Untereinheiten (α, β, γ usw.), deren Präsenz über die pharmakologischen Eigenschaften des Komplexes entscheidet (Rudolph u. Möhler 2006). Außer der Bindungsstelle für GABA selbst befinden sich auf dem Komplex Bindungsstellen für andere Substanzen, welche die Aktivität des Rezeptors modulieren, u. a. für Benzodiazepine, Steroidhormone (Progesteron) und Barbiturate. Die sedierende, anxiolytische und muskelrelaxierende Wirkung von Benzodiazepinen beruht z. B. auf einer Verstärkung des GABA-evozierten Chloridstroms. Die modulierende Wirkung von Neurosteroiden hat psychogene Wirkungen, die mit affektiven Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Verschiedene Polymorphismen der Gene für die Untereinheiten des GABAA-Rezeptors werden mit psychischen Erkrankungen wie Depressionen oder posttraumatischer Belastungsstörung in Verbindung gebracht (Henkel et al. 2004; Luscher et al. 2010).

11.5.2

Glutamatdecarboxylase

GAD, das Enzym, welches aus Glutamat synthetisiert, liegt in zwei Isoformen vor, die sich im Molekulargewicht unterscheiden: 4 GAD67 (Synonym: GAD1) und 4 GAD65 (Synonym: GAD2). Post-mortem-Untersuchungen von verschiedenen kortikalen Regionen zeigten eine erhöhte Immunreaktivität für GAD65/67 bei Patienten mit unipolarer Depression im Vergleich zu Patienten mit bipolarer Depression bzw. im Vergleich zu Nichtdepres-

11

122

Kapitel 11 · Neurotransmitterhypothesen

11

. Abb. 11.2 GABAerge Nervenendigung. Der inhibitorische Neurotransmitter GABA wird aus Glutamat synthetisiert. Der Abbau von GABA erfolgt z. T. in Gliazellen (hier: ein Astrozyt). Die Ziffern 1 und 2 bezeichnen molekulare Elemente, die nach dem gegenwärtigen Wissensstand bei psychiatri-

schen Erkrankungen eine Rolle spielen. GABA-T GABA-Transaminase, GAD Glutamatdecarboxylase, SSADH Succinatsemialdehyd-Dehydrogenase, VGAT vesikulärer GABA-Transporter

siven (Bielau et al. 2007). Eine andere Studie zeigte allerdings, dass die Messenger-RNA für GAD67 in den Schichten III und IV des orbitofrontalen Kortex von Patienten mit bipolarer Depression bzw. mit Schizophrenie reduziert ist (Thompson et al. 2009). Obwohl die Mechanismen, die zum Anstieg der GADImmunreaktivität bzw. zur Abnahme der Transkripte führen, bisher nicht erklärbar sind, weisen die hier erwähnten Untersuchungen insgesamt doch auf Störungen der GABA-Neurotransmission in den Gehirnen von Patienten mit psychischen Erkrankungen hin.

11.6

11.5.3

Zusammenfassung

Ergebnisse zu BDNF und GABA 4 Das Neurotrophin BDNF spielt möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung von depressiven Erkrankungen. 4 Störungen der GABA-Neurotransmission können wahrscheinlich zu psychischen Erkrankungen führen.

Fazit

Rolle von Neurotransmittersystemen bei psychischen Erkrankungen 4 Reduzierte Konzentrationen der monoaminergen Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin bzw. Dopamin im Gehirn können zu Depressionen führen. 4 Erhöhte Mengen von Monoaminen, z. B. verursacht durch Mutationen in den metabolisierenden Enzymen, können zu aggressivem Verhalten führen. 4 Neben der monoaminergen scheint auch die GABAerge Neurotransmission im Gehirn von depressiven Patienten gestört zu sein.

123 Literatur

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124

Kapitel 11 · Neurotransmitterhypothesen

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125

Elektrophysiologische In-vivo-Methoden in der Grundlagenforschung Thomas Fenzl und Carsten T. Wotjak

12.1

Polysomnographie beim Versuchstier – 126

12.2

Technische Prinzipien der Polysomnographie und Schlafanalyse beim Versuchstier – 126

12.3

Grenzen der EEG-Ableitungen und weiterführende In-vivo-Methoden – 127

12.4

Telemetrische Ableitungen – 127

12.5

Mikrostimulation – 127

12.5.1 12.5.2

Elektrische Mikrostimulation – 127 Optische Mikrostimulation – 128

Literatur – 128

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_12, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

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Kapitel 12 · Elektrophysiologische In-vivo-Methoden in der Grundlagenforschung

Einige moderne Methoden, die sich elektrophysiologischer Ansätze zur Messung physiologischer Zustände des Gehirns am Menschen bedienen, werden in späteren Kapiteln dieses Buches vorgestellt (7 Kap. 39 und 7 Kap. 40). Viele dieser Techniken werden parallel zum klinischen Bereich erfolgreich in der Grundlagenforschung eingesetzt und weiterentwickelt bzw. zuerst im Bereich der Grundlagenforschung eingeführt und evaluiert, bevor sie in die klinische Forschung und weiterhin auch in die klinische Diagnostik transferiert werden.

12.1

12

Polysomnographie beim Versuchstier

Wie beim Menschen, so ist es auch am Versuchstier möglich, ein Elektroenzephalogramm (EEG) zu messen und daraus detaillierte Rückschlüsse auf das Schlaf-/Wachverhalten der Tiere zu ziehen. Neben so exotischen Tieren wie z. B. Reptilien (Ctenosaura pectinata) oder Schnabeltieren (Ornithorhynchus anatinus), an denen v. a. grundlegende Befunde zur Evolution von Rapid-eye-movement(REM)-Schlaf erarbeitet wurden, sind Nagetiere (Rodentia), v. a. Maus (Mus musculus) und Ratte (Rattus norvegicus), die »Standard-Versuchstiere« der präklinischen Forschung. Im Hinblick auf die technischen Aspekte der Elektrophysiologie macht es in erster Näherung keinen Unterschied, ob die Maus oder die Ratte für ein bestimmtes Experiment herangezogen wird. Ähnlich wie beim Menschen müssen dem Versuchstier für polygraphische Untersuchungen kortikale Ableitelektroden auf dem Schädel platziert werden. Im Gegensatz zu Humanstudien werden im Tierversuch die Elektroden permanent in den Schädelknochen eingelassen, um eine stabile Ableitung der neuronalen Aktivitäten zu gewährleisten. Zusätzlich zu dem EEG werden heutzutage standardmäßig Elektromyogramme (EMG) abgeleitet, um die Muskelatonie während des REMSchlafs zu quantifizieren. Eine weitere Parallele zu Humanstudien bietet die Aufzeichnung von Elektrookulogrammen (EOG), welche zeitgleich zu den EEG- und EMG-Ableitungen durchgeführt werden.

12.2

Technische Prinzipien der Polysomnographie und Schlafanalyse beim Versuchstier

Im Gegensatz zur klinischen Analyse der Schlafstadien, die auf der Grundlage international anerkannter Grundsätze erfolgt (Rechtschaffen u. Kales 1968), gibt es bei der Auswertung der Polysomnogramme beim Versuchstier keine bindenden Übereinkünfte. In der Regel werden 1–2 EEG-Elektroden epidural in frontale Bereiche des Schädelknochens implantiert, deren Potenziale über eine differenzielle Messung mit einer okzipitalen Referenzelektrode verglichen werden. Die EMG-Elektroden befinden sich zumeist bilateral in der Nackenmuskulatur des Versuchstiers und zeichnen ohne Referenzbezug die muskuläre Aktivität auf.

Eine typische EEG-Aufzeichnung neuronaler Muster erstreckt sich über ein Frequenzband von 0,25 Hz bis hin zu etwa 30 Hz bei einem Verstärkungsfaktor von bis zu 10.000 gegenüber den Eingangssignalen. Der enge Rahmen des gewählten Frequenzbandes hat historische Gründe und ist sicherlich in Zukunft nicht mehr zu rechtfertigen, denn gerade im höheren Frequenzbereich von 30 Hz bis hin zu 90 Hz könnten sich interessante neue Erkenntnisse verbergen. Das Frequenzband bis 30 Hz wird, je nach Labor und Tradition, in etwa in folgende Bereiche eingeteilt: δ-Band: 0,5–5 Hz, θ-Band: 6–9 Hz, α-Band: 10–15 Hz, η-Band: 16–22 Hz, β-Band: 23–30 Hz. Die grundlegende Aufteilung in diese Frequenzbänder kann sich von Labor zu Labor unterscheiden. Generell lassen sich jedoch mit geeigneten Algorithmen (Fenzl et al. 2007; Tobler u. Borbely 1986) distinkte Frequenzbänder über die experimentelle Zeit integrieren und somit jedem definierten Zeitfenster ein definiertes Schlafstadium zuordnen. Bei Mäusen wird in der Regel unterschieden zwischen den Stadien 4 wach, 4 Non-rapid-eye-movement-Schlaf (Non-REM-Schlaf) und 4 Rapid-eye-movement-Schlaf (REM-Schlaf). Manche Autoren definieren darüber hinaus noch einen preREM-Schlaf. Eine weitere Unterteilung des Non-REM-Schlafs in die Stadien S1–S4 (seit 2007 nur noch Stadium N1–N3; AASM 2007) wie beim Menschen ist bei Mäusen und Ratten nicht üblich. Die bei den Tieren definierten Schlafstadien unterscheiden sich – wie beim Menschen – in den Amplituden und Frequenzbereichen. So sind z. B. während einer aktiven Phase einer Maus v. a. geringe EEG-Amplituden mit Power-Maxima im Bereich des θund v. a. α-Bandes anzutreffen, während bei Non-REM-Schlaf eher vergleichsweise hohe EEG-Amplituden mit Power-Maxima im niederfrequenten Bereich vorherrschen (der Begriff »Power« beschreibt hierbei den absoluten Wert einer distinkten Signalenergie). Komplexer gestaltet sich die Erkennung von REM-Schlaf, denn hierbei finden sich – ähnlich wie in den Aktivitätsphasen der Tiere im wachen Zustand – geringe EEG-Amplituden und Power-Maxima im Bereich des θ-Bandes. Eine sichere Unterscheidung zwischen einer aktiven Phase und REM-Schlaf ist jedoch unter Einbeziehung des EMG möglich: Aufgrund der während des REM-Schlafs vorherrschenden Atonie besitzt das EMG-Signal von den Elektroden in der Nackenmuskulatur – im Gegensatz zu aktiven Phasen im Wachzustand – keine Amplitude. Weiterführende Spektralanalysen des EEG-Signals ermöglichen auch bei Versuchstieren eine detaillierte Beschreibung des Schlafverhaltens und die Interpretation der Schlafqualität, ähnlich wie wir sie aus dem klinischen Bereich kennen. Durch das Verfahren der Fast-Fourier-Transformation (FFT) lässt sich die »Power« eines tiefen Frequenzbands (in der Regel 0,5–4 Hz), die sog. slow wave activity, während des Non-REM-Schlafs bestimmen. Mathematisch wird während einer FFT das aufgenommene Potenzialmuster, das sich aus einer Vielzahl einzelner

127 12.5 · Mikrostimulation

Frequenzen zusammensetzt, durch eine Annäherung an sinusförmige Harmonische ersetzt. Letztendlich erhält man dadurch eine Aussage über die Stärke (»Power«) und das Vorhandensein aller dem EEG-Muster zugrunde liegenden Einzelfrequenzen.

12.3

Grenzen der EEG-Ableitungen und weiterführende In-vivo-Methoden

Obwohl EEG-Ableitungen sowohl in der klinischen als auch in der Grundlagenforschung etabliert sind und gute Dienste leisten, sind der Anwendung und Interpretierbarkeit der Methode Grenzen gesetzt. Wird mit adäquater Technik – v. a. im Bereich der analog-digitalen Wandlung – eine gute zeitliche Auflösung des aufgenommenen Signals erreicht, so ist die räumliche Auflösung eher gering. Dies liegt an der Art und Weise der verwendeten Elektroden, welche epidural auf dem Kortex aufliegend einen relativ großen Messbereich im Sinne einer geringen räumlichen Auflösung besitzen, d. h. die Summenaktivität einer Vielzahl von Neuronen abbilden. Will man die Aktivität einer vergleichsweise geringen Anzahl von Neuronen erfassen, so bedarf es feiner Mikroelektroden mit Spitzendurchmessern von wenigen Mikrometern. Diese Elektroden können sowohl kortikal als auch subkortikal mithilfe stereotaktischer Methoden an jeden beliebigen Punkt im Gehirn eines Versuchstiers gebracht werden, um vor Ort neuronale Aktivitäten zu messen. Messtechnisch basiert dieses Verfahren auf ähnlichen technischen Prinzipien wie die EEG-Ableitungen. In der Praxis werden die Ableitungen entweder akut am narkotisierten oder am wachen und fixierten Tier eingesetzt. Seltener werden Ableitungen von permanent implantierten Mikroelektroden an frei beweglichen Tieren vorgenommen. Die Kombination von Ableitungen mittels kortikaler EEG-Elektroden und Tiefenhirn-Mikroelektroden erlaubt es z. B., neuronale Aktivitäten bestimmter subkortikaler Neuronengruppen mit dem Schlafverhalten des Versuchstiers in Echtzeit zu korrelieren. Eine noch bessere räumliche Auflösung erhält man durch die Verwendung feinster Glaselektroden, die in der Lage sind, neuronale Aktivitäten einzelner Neuronen zu erfassen. Dabei wird die Spitze der flüssigkeitsgefüllten Elektrode direkt an ein Neuron herangeführt. Da dies in vivo geschieht, ist der einzige Anhaltspunkt für eine erfolgreiche Annäherung die dabei erhaltene neuronale Aktivität, die sicher interpretiert werden muss. Es lässt sich leicht nachvollziehen, dass dieser Vorgang in der Regel im fixierten (und narkotisierten) Tier zu realisieren ist. Dennoch gibt es einige Arbeitsgruppen, die in der Lage sind, dies auch mit einem hohen technischen Aufwand mittels sog. Elektrodenarrays oder multipolarer Elektroden in Verbindung mit permanent implantierten Mikromanipulatoren am frei beweglichen Tier zu leisten. Implantierte Mikroelektroden ermöglichen es auch, die Entstehung von Gedächtnisinhalten infolge von veränderter neuronaler Aktivität zu dokumentieren. Gedächtnisinformationen werden nach allgemeiner Lehrmeinung durch die Stärke von synaptischen Verbindungen repräsentiert, welche z. B. beim räumlichen Lernen an hippokampalen Pyramidalneuronen ent-

stehen (Dragoi et al. 2003). Lernt eine Ratte, in welcher Ecke eines Labyrinths Futter zu finden ist, werden ganz bestimmte Neuronen aktiviert, was letztendlich zu einer Langzeitpotenzierung (long term potentiation, LTP) synaptischer Eingänge an diesen Neuronen führt (Neves et al. 2008). Diese Neuronen sind sowohl bei der wiederholten räumlichen Orientierung als auch beim Wiederauffinden der Futterquelle selbst aktiv und repräsentieren in letzter Konsequenz ein neuronales Korrelat einer Landkarte (des Labyrinths). Da individuelle Neuronen dabei nur an den ihnen in der neuronalen Landkarte zugewiesenen Positionen vermehrt aktiv sind, werden diese Neuronen als Ortszellen (place cells; Derdikman u. Moser 2010) bezeichnet. Unser Verständnis der neuronalen Grundlagen räumlicher Orientierung konnte durch die Entdeckung der Koordinatennetzzellen (grid cells) im entorhinalen Kortex erheblich erweitert werden (Derdikman u. Moser 2010). Neben lerninduzierten LTP-ähnlichen Veränderungen in der synaptischen Plastizität (Whitlock et al. 2006; Gruart et al. 2006) bieten sich In-vivo-Methoden auch für das direkte Studium zellulärer Grundlagen von LTP an (Davis et al. 1997).

12.4

Telemetrische Ableitungen

Alle bisher genannten Methoden zur Ableitung neuronaler Aktivitäten basieren auf kabelgestützten Systemen. Dies bedeutet, dass zwischen dem Versuchstier und den Messverstärkern eine Verbindung in Form eines mehr oder minder starren Kabels besteht. Obwohl diese Systeme so gut wie gewichtsneutral ausbalanciert sind, ist doch zumindest die träge Masse des Kabels dem Versuchstier in seiner freien Bewegung hinderlich. Seit einiger Zeit wird diese Limitation mit telemetrischen Ableitungen umgangen. Hierbei werden miniaturisierte Operationsverstärker mit integrierter Spannungsversorgung direkt am/im Versuchstier angebracht. Diese Verstärker senden das aufgenommene Biosignal direkt an eine Empfangseinheit, die sich außerhalb des Käfigs bzw. der Versuchsapparatur befindet (z. B. Schregardus et al. 2006). Neben der Erfassung neuronaler Aktivitäten können auch physiologische Parameter wie z. B. Pulsfrequenz oder Blutdruck permanent und ohne Beeinträchtigungen übertragen werden. Diese moderne Technik gewährleistet ein Höchstmaß an Bewegungsfreiheit für das Versuchstier und bietet große Freiräume für diverse Versuchsaufbauten, welche bisher durch ein Kabel nicht möglich waren.

12.5

Mikrostimulation

12.5.1

Elektrische Mikrostimulation

Im Gegensatz zu der in erster Linie passiven Beobachtung neuronaler Aktivitäten bei den o. g. Verfahren kann man Neuronen auch aktiv stimulieren und Aktionspotenziale auslösen. Das dabei verwendete Verfahren wird als elektrische Mikrostimulation bezeichnet. Hierbei werden feine Metallelektroden stereotaktisch an die zu aktivierenden Neuronengruppen herange-

12

128

12

Kapitel 12 · Elektrophysiologische In-vivo-Methoden in der Grundlagenforschung

führt. Ein über die Elektrodenspitze intrakraniell applizierter Strom im Bereich von wenigen bis mehreren hundert Mikroampere (μA) bewirkt, dass Neuronen mit ihrem Ruhemembranpotenzial von etwa –65 mV depolarisiert werden und Aktionspotenziale generieren. Da dieses Verfahren auch mit permanent implantierten Mikroelektroden angewendet werden kann, kann man am frei beweglichen und wachen Tier über die Stimulation distinkter Neuronenpopulationen etwas über deren Funktion erfahren. So bewirkt z. B. eine elektrische Stimulation einer bestimmten anatomischen Untereinheit des zentralen Höhlengraus (eine Gruppe von Neuronen rund um den Aquädukt zwischen dem III. und IV. Ventrikel) – exakt für die Dauer der Stimulation und abhängig von der Stimulationsstärke – eine speziesspezifische Furchtreaktion im Versuchstier, die in Abhängigkeit von der Stromstärke sogar eine Panikreaktion zur Folge haben kann (Sudrq et al. 1993). Im klinischen Bereich kommt die elektrische Mikrostimulation z. B. bei chirurgischen Eingriffen zur Linderung von Epilepsien oder zur Entfernung von Tumoren zur Anwendung. Hierbei wird am geöffneten Schädel und bei vollem Bewusstsein des Patienten im Umfeld des zu entfernenden kortikalen Bereichs durch elektrische Mikrostimulation eine »Landkarte« der im Kortex repräsentierten und unverzichtbaren Funktionen erstellt, bevor Epilepsie- bzw. Tumorherde unter Minimierung von operationsbedingten Ausfällen v. a. im Sprachvermögen entfernt werden können. Ein weiteres Beispiel ist die permanente Implantation von Elektroden in den Bereich des subthalamischen Nukleus von Parkinsonpatienten. Eine Stimulation dieser Bereiche ermöglicht eine Inhibition des für dieses Krankheitsbild typischen Tremors. Derzeit kommt es zu einem Wiederaufleben der Tiefenhirnstimulation bei der Therapie bestimmter psychiatrischer Störungen (Albert et al. 2009).

12.5.2

Optische Mikrostimulation

Eine Weiterentwicklung der elektrischen Stimulation stellt die optische Stimulation dar (Zhang et al. 2007). Hierbei wird – in der Regel über eine virale Transfektion – eine ausgewählte Gruppe von Neuronen dazu gebracht, lichtsensitive Ionenkanäle in ihre Zellmembran einzubauen. Diese Ionenkanäle lassen sich nun äußerst spezifisch mit Licht einer definierten Wellenlänge aktivieren. Eine Depolarisation und somit eine Aktivierung eines Neurons erreicht man, wenn sog. Channel-Rhodopsine in die Zellmembran eingebaut werden, welche bei einer Wellenlänge von 480 nm als Kationenkanäle positiv geladene Ionen in das Zellinnere strömen lassen. Eine Hyperpolarisation und somit Hemmung der neuronalen Aktivität wird durch den Einbau von Halorhodopsinen erreicht, welche nach der Aktivierung durch Licht mit einer Wellenlänge von 580 nm Chloridpumpen in Gang setzen, die dem Zellinneren nun negativ geladene Ionen zuführen. Das zur neuronalen Kontrolle benötigte Licht wird über feinste Lichtleiter zugeführt, welche auf ähnliche Weise wie die zuvor beschriebenen Mikroelektroden permanent implantiert werden können. Ein großer Vorteil dieser Methode gegenüber der elektrischen Mikrostimulation liegt in ihrer Selektivität. Über ge-

eignete virale Transfektionssysteme lassen sich selektiv ausgewählte Neuronengruppen eines zu aktivierenden Zielgebiets stimulieren, wohingegen während einer elektrischen Stimulation bei allen Neuronen im Einzugsbereich der Stimulation eine Depolarisation erfolgt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass man durch die Verwendung von Halorhodopsinen aktive Neuronen in Echtzeit inhibieren kann. Eine Hemmung neuronaler Aktivität war bisher nur pharmakologisch oder durch Läsionen möglich. Pharmakologische Inhibitionen beziehen größere Hirnareale ein und erfolgen nicht in Echtzeit (d. h. im Millisekundenbereich). Zudem klingt ihre Wirkung durch das langsame »Auswaschen« des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hinweg ab. Läsionen haben letztendlich aufgrund ihres permanenten Charakters oft eine geringe Aussagekraft. Die optische Stimulation umgeht derartige Nachteile auf elegante Weise. Zurzeit kommt diese Methode noch ausschließlich in der Grundlagenforschung zur Anwendung. Es ist jedoch zu vermuten, dass sie in Zukunft ihren Weg in die klinische Praxis finden könnte.

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129

Schlaf-EEG bei Mäusen und Ratten Mayumi Kimura und Frauke Ohl

13.1

EEG-Ableitungen – 130

13.1.1 13.1.2 13.1.3 13.1.4

Schlaf-EEG bei Nagetieren – 130 Schlaf-EEG bei Säugern – 130 Speziesunterschiede – 130 Quantitative Analysen – 131

13.2

Das Schlaf-Wach-Verhalten von Nagetieren als Modell für den menschlichen Schlaf – 132 Literatur – 132

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_13, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

13

13

130

Kapitel 13 · Schlaf-EEG bei Mäusen und Ratten

13.1

EEG-Ableitungen

Ein EEG wurde bereits vor vielen Jahrzehnten am Menschen erstmals registriert (Berger 1929). Als neurophysiologische Methode wurde es jedoch erst einige Jahre später akzeptiert, nachdem Bergers Beobachtungen 1934 durch E. D. Adrian bestätigt wurden (Adrian u. Matthews 1934). Für eine EEG-Registrierung werden Potenzialschwankungen innerhalb der Großhirnrinde durch einen Elektroenzephalographen verstärkt und visualisiert. Die EEG-Aktivität wird hierbei v. a. durch die Synchronisation und Desynchronisation von exzitatorischen und inhibitorischen postsynaptischen Potenzialen, einschließlich des Einflusses von Gliazellen, abgeleitet. Bereits wenige Jahre nach der Entdeckung des EEG konnte gezeigt werden, dass sich die hirnelektrische Aktivität im Wachvon der im Schlafzustand unterscheidet (Loomis et al. 1936). Darüber hinaus lassen sich auf EEG-Basis auch verschiedene Schlafstadien voneinander differenzieren. EEG-Messungen werden daher nicht nur zu Untersuchungen des Schlaf-WachZyklus, sondern auch zur Analyse des Schlafverhaltens eingesetzt. Für ein vollständiges Polysomnogramm wird zusätzlich zum EEG häufig auch die Aktivität von Kopf-, Augen- und Nackenmuskeln aufgezeichnet. Die im EEG gemessenen Frequenzen werden in verschiedene Frequenzbereiche eingeteilt: 4 das δ-Band (0,5–5 Hz), 4 das θ-Band (6–9Hz), 4 das α-Band (10–15 Hz) und 4 das β-Band (>16 Hz). δ- und θ-Wellen werden hierbei als langsame Wellen den schnellen α- und β-Wellen gegenübergestellt. Des Weiteren wird die mittlere Amplitude der jeweiligen Wellen berechnet, die dazu verwendet werden kann, die Schlafintensität zu beurteilen.

13.1.1

13.1.2

Schlaf-EEG bei Säugern

Bei Säugern lassen sich zwei physiologisch unterschiedliche Schlafstadien vom Wachstadium abgrenzen. Im Wachzustand zeigt die EEG-Aktivität eine hohe Frequenz bei niedriger Amplitude (. Abb. 13.1). Schnelle Augenbewegungen sind namengebend für den REM-Schlaf (rapid eye movement). Das REMSchlaf-EEG zeigt charakteristischerweise eine schnelle Aktivität (. Abb. 13.2), und gleichzeitig sollte eine deutliche Reduktion des Muskeltonus (muscle atonia) auftreten. Dem REM-Schlaf gegenübergestellt wird der Non-REM-Schlaf (non-rapid eye movement). Das Non-REM-Schlaf-EEG zeigt typische, sog. Schlafspindeln und eine niederfrequente, hochamplitudige Aktivität (. Abb. 13.3). Die im Schlaf-EEG beim Menschen gezeigte Unterteilung des Non-REM-Schlafs in mehrere Untergruppen ist bei Tieren nicht deutlich erkennbar (Bjorvatn et al. 1998). Jedoch wird bei Nagetieren der Prä-REM-Schlaf von den zuvor genannten Stadien abgegrenzt. Der Prä-REM-Schlaf, der auch Zwischenstadium genannt wird (Glin et al. 1991; Gottesmann 1996), geht zumeist dem REM-Schlaf voraus und ist durch lang anhaltende, spindelähnliche EEG-Aktivität mit hoher Amplitude charakterisiert (. Abb. 13.4). Was die Funktionen der verschiedenen Schlafstadien anbelangt, gibt es unterschiedliche Hypothesen. Eine von ihnen geht davon aus, dass Non-REM-Schlaf ein Zustand der »physiologischen Wiederherstellung« ist (Hartmann 1973; Moruzzi 1972; Oswald 1970). Ihm wird aber auch Bedeutung für die Speicherung und Konsolidierung von Informationen, die im Wachzustand gesammelt wurden, zugeordnet. Eine Funktion des REMSchlafs kann in der während der Ruhephase notwendigen Eigenaktivierung liegen (Ephron u. Carrington 1966). Insgesamt wird dem Schlaf eine maßgebliche Funktion bei der Erholung des Organismus von der vorangegangenen Periode des Wachseins zugesprochen.

Schlaf-EEG bei Nagetieren 13.1.3

Die Ableitung eines Schlaf-EEG bei Nagetieren erfordert, anders als beim Menschen, einen invasiven Eingriff. Die Elektroden werden unter Vollnarkose epidural implantiert und mit Verschraubungen im Schädeldach befestigt. Ein zusätzliches Elektrodenpaar wird in die Nackenmuskulatur eingeführt und dient der Ableitung des Elektromyogramms (EMG). Alle Elektroden laufen in einer Buchse zusammen, die mit Acrylharz auf dem Schädeldach fixiert ist. Mit der Ableitung des Schlaf-EEG kann einige Wochen nachdem sich die Tiere von dem Eingriff erholt haben, in einer schallgedämpften Klimakammer begonnen werden. Die Ableitkabel sind durch einen flexiblen Haltegurt mit einem an einem Schwenkarm befindlichen Schleifkontakt verbunden. Somit ist eine relativ freie und ungestörte Bewegung der Tiere gewährleistet.

Speziesunterschiede

Bei allen Säugetieren wechseln sich die Schlafstadien REMSchlaf und Non-REM-Schlaf miteinander ab, wobei jedoch die Dauer dieser alternierenden Zyklen speziesspezifisch variiert. Die Zyklusvariation kann zur Körpergröße und auch zur Größe des Gehirns in Beziehung gesetzt werden. So dauern die REM-/ Non-REM-Schlaf-Zyklen beim Menschen etwa 90 min, während sie bei der Ratte nur ca. 10 min dauern. Die gesamte Schlafdauer beim Menschen liegt bei 30%, bei der Ratte dagegen umfasst sie ca. 50% des Tages. Diese Unterschiede werden durch artspezifische Metabolismusraten, Umweltfaktoren wie die Nahrungsaufnahme oder die Lebenserwartung begründet (Allison u. Cicchetti 1976; Meddis 1983; Zepelin u. Rechtschaffen 1974).

131 13.1 · EEG-Ableitungen

. Abb. 13.1 Die EEG-Aktivität während des Wachzustands bei der Maus zeigt eine hohe Frequenz bei niedriger Amplitude. (Aus Storch 2002)

. Abb. 13.2 Das REM-Schlaf-EEG bei der Maus zeigt charakteristischerweise eine schnelle Aktivität. (Aus Storch 2002)

. Abb. 13.3 Der Non-REM-Schlaf bei der Maus zeigt typische, sog. Schlafspindeln (rasche Wellen mit niedriger Amplitude) und eine niedrigfrequente, hochamplitudige Aktivität. (Aus Storch 2002)

. Abb. 13.4 Der Prä-REM-Schlaf ist durch lang anhaltende, spindelähnliche EEG-Aktivität mit hoher Amplitude charakterisiert. (Aus Storch 2002)

13.1.4

Quantitative Analysen

In neueren Schlafstudien wurden auch quantitative Analysen des Schlaf-EEG durchgeführt. Spektralanalysen bei verschiedenen Säugetierarten zeigen, dass der während des Non-REMSchlafs auftretende sog. Slow-wave-Schlaf (SWS, im EEG indiziert durch die slow-wave activity, SWA), der auch als Tiefschlaf bezeichnet werden kann, das Schlafbedürfnis widerspiegelt: Die

SWA ist zu Beginn des Schlafs meist hoch und nimmt im Verlauf der REM-/Non-REM-Schlaf-Zyklen beim Menschen während der Nacht ab (Borbely et al. 1981). Bei Nagetieren ist die SWA nach einer verlängerten Wachphase, wie z. B. bei Schlafentzug, sogar proportional intensiviert (Borbely et al. 1984). Ebenso zeigt sich, dass nach einer nur sehr kurzen Wachphase die SWA nur sehr schwach ausgeprägt ist (Huber et al. 2001). Die SWA ist somit ein Indikator für die Schlaftiefe oder Inten-

13

132

Kapitel 13 · Schlaf-EEG bei Mäusen und Ratten

sität des Non-REM-Schlafs und scheint insgesamt homöostatisch reguliert zu werden, wobei diese homöostatische Kontrolle während verschiedener Spannungszustände variieren kann (Franken et al. 2001). Auch die Aufwachschwelle verändert sich mit dem Schlafbedürfnis: Untersuchungen an Ratten konnten beispielsweise zeigen, dass die Aufwachschwelle nach einer verlängerten Periode des Wachseins deutlich erhöht war (Frederickson u. Rechtschaffen 1978).

13.2

13

Das Schlaf-Wach-Verhalten von Nagetieren als Modell für den menschlichen Schlaf

Grundlegende Schlafcharakteristika lassen sich bei Säugern stabil im EEG darstellen. Schlaf-EEG-Untersuchungen an Nagetieren bieten daher eine gute Möglichkeit, grundlegende Mechanismen des menschlichen Schlafs modellhaft zu untersuchen. Zur Einschätzung der Effektivität und Wirkungsweise pharmakologischer Manipulationen des Schlaf-Wach-Verhaltens werden häufig Nagetiere untersucht; je nach Eigenschaft der Medikamente entweder zu Beginn ihrer Aktivitätsphase oder während der Ruhephase, da Ratten und Mäuse hier stark fragmentierte, mehrphasige Schlafmuster zeigen, die beim Menschen als pathologisch einzustufen wären. Obwohl die Definition eines artspezifischen Charakteristikums als Modell für einen pathologischen Zustand kritisch betrachtet werden sollte, ist die Reaktion der nachtaktiven Nagetiere auf Hypnotika, Psychostimulanzien oder Antidepressiva mit der des Menschen häufig gut vergleichbar (Kimura u. Steiger 2008). Darüber hinaus trägt die Untersuchung des Schlaf-WachVerhaltens in bestimmten Mutanten oder genetischen Modellen zur Entdeckung von Krankheitsmechanismen beim Menschen bei, die mit Schlafstörungen einhergehen, wie z. B. psychische Erkrankungen und Bewegungsstörungen (Kimura u. Winkelmann 2007).

Literatur Adrian ED, Matthews BHC (1934) The Berger rhythm: potential changes from the occipital lobes in man. Brain 57: 355–385 Allison T, Cicchetti DV (1976) Sleep in mammals: ecological and constitutional correlates. Science 194: 732–734 Berger H (1929) Über das Elektroenkephalogramm des Menschen. Arch Psychiatr Nervenkr 87: 527–570 Bjorvatn B, Fagerland S, Ursin R (1998) EEG power densities (0.5–20 Hz) in different sleep-wake stages in rats. Physiol Behav 63: 413–417 Borbely AA, Baumann F, Brandeis D et al (1981) Sleep deprivation: effects on sleep stages and EEG power density in man. Electroenceph Clin Neurophysiol 51: 483–493 Borbely AA, Tobler I, Hanagasioglu M (1984) Effects of sleep deprivation on sleep and EEG power spectra in the rat. Behav Brain Res 14: 171–182 Ephron HS, Carrington P (1966) Rapid eye movement sleep and cortical homeostasis. Psychol Rev 73: 500–526 Franken P, Chollet D, Tafti M (2001) The homeostatic regulation of sleep need is under genetic control. J Neurosci Res 21: 2610–2621

Frederickson CJ, Rechtschaffen A (1978) Effects of sleep deprivation on awakening thresholds and sensory evoked potentials in the rat. Sleep 1: 69–82 Glin L, Arnaud C, Berracochea D et al (1991) The intermediate stage of sleep in mice. Physiol Behav 50: 951–953 Gottesmann C (1996) The transition from slow-wave sleep to paradoxical sleep: evolving facts and concepts of the neruophysiological processes underlying the intermediate stage of sleep. Neurosci Biobehav Rev 20: 367–387 Hartmann EL (1973) The functions of sleep. Yale University Press, New Haven, CT Huber R, Deboer T, Tobler I (2001) Topography of EEG dynamics after sleep deprivation in mice. J Neurophysiol 84: 1888–1893 Kimura M, Steiger A (2008) Sleep EEG provides biomarkers in depression. In: Turck CW (ed) Biomarkers for psychiatric disorders. Springer, New York, pp 273–298 Kimura M, Winkelmann J (2007) Genetics of sleep and sleep disorders. Cell Mol Life Sci 64: 1216–1226 Loomis AI, Harvey EN, Hobart G (1936) Electrical potentials of the human brain. J Exp Psychol 19: 249–279 Meddis R (1983) The evolution of sleep. In: Mayes A (ed) Sleep mechanisms and functions. Van Nostrand Reinhold, London, pp 57–106 Moruzzi G (1972) The sleep-waking cycle. Ergeb Physiol 64: 1–165 Oswald I (1970) Sleep the great restorer. New Scientist 46: 170–172 Storch C (2002) Validierung der lokomotorischen Aktivität als Korrelat zum Schlaf/Wach-Verhalten bei Mäusen, Diplomarbeit, München Zepelin H, Rechtschaffen A (1974) Mammalian sleep, longevity and energy metabolism. Brain Behav Evol 10: 425–470

133

Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften Elmira Anderzhanova und Carsten T. Wotjak

14.1

Prinzipien der chemischen Signalübertragung – 134

14.2

Prinzipien der Mikrodialysetechnik – 134

14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.2.4 14.2.5 14.2.6

Passive Diffusion und Dialyse – 134 Mikrodialysesonde – 135 Dialysemedium – 137 Ausbeute – 138 No-Net-Flux-Methode – 139 Nachweis von Freisetzungsprozessen – 139

14.3

Vorzüge und Grenzen der Mikrodialysetechnik – 139 Literatur – 141

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_14, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

14

14

134

Kapitel 14 · Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften

14.1

Prinzipien der chemischen Signalübertragung

Der Großteil der Neuronen kommuniziert auf chemischem Weg miteinander, wobei Änderungen in elektrischen Membranpotenzialen (d. h. Depolarisation) eine Freisetzung niedermolekularer Substanzen, sog. Neurotransmitter, zur Folge haben können (7 Kap. 4). Neurotransmitter bewirken über ihre Interaktion mit spezifischen Bindungsstellen (Rezeptoren) dann ihrerseits Änderungen im Membranpotenzial der Zielzellen. Veränderungen in der Neurotransmitterkonzentration im extrazellulären Raum bieten somit einen direkten Hinweis auf den Charakter und die Intensität interneuronaler Kommunikation. Die chemische Signalübertragung erfolgt in der Regel an spezifischen Nervenzellendigungen (Synapsen). Hierbei führt die Depolarisation der an Axonterminalen gebildeten Präsynapse zu einem Anstieg in der intrazellulären Kalziumkonzentration, die essenziell für die Verschmelzung der synaptischen Vesikel mit der synaptischen Membran ist. In den synaptischen Spalt freigesetzt, gelangen die Neurotransmitter durch Diffusion zu den in der postsynaptischen Membran befindlichen Rezeptoren. Die Postsynapse kann sich an Dendriten ohne oder mit spezifischen Dornenfortsätzen (spines), an Axonterminalen oder am Zellkörper befinden. Berücksichtigt man, dass Synapsen häufig durch Bestandteile der extrazellulären Matrix und Gliazellen eingefasst sind, so ergibt sich ein räumlich stark begrenzter Wirkungsbereich. Dieser bedingt eine schnelle und spezifische Punkt-zu-Punkt-Übertragung von Signalen (wired transmission; Fuxe et al. 2007), was v. a. bei klassischen Neurotransmittern, wie z. B. neuroaktive Aminosäuren (d. h. Glutamat, GABA etc.) und Acetylcholin, der Fall ist (. Abb. 14.1). Bei bestimmten neuroaktiven Substanzen tritt jedoch eine extrasynaptische Übertragung auf (. Abb. 14.1). So können eine Reihe von Neuromodulatoren, wie z. B. Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und diverse Neuropeptide, nicht nur aus dem synaptischen Spalt diffundieren, sondern auch außerhalb von Synapsen aus Axonschwellungen (varicosities) oder von dendritischen und somatischen Membranen freigesetzt werden (Ludwig u. Leng 2006). Man spricht in diesem Fall von einer parakrinen Freisetzung und von einer Signalübertragung durch Diffusion im Extrazellularraum (volume transmission; Fuxe et al. 2007; Wotjak et al. 2008). »Exotischere« Gruppen an chemischen Botenstoffen können aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften (Stickstoffmonoxid, Kohlenmonoxid oder Fettsäurederivate wie z. B. Endocannabinoide) sogar ohne Exozytose frei bzw. assistiert durch die Zellmembran diffundieren. Eine spezielle Gruppe von Botenstoffen vermittelt die Signalübertragung von der Post- zur Präsynapse auf retrogradem Weg (. Abb. 14.1). Anders als die wired transmission erstreckt sich die volume transmission über größere Distanzen und erreicht ganze Nervenzellpopulationen. Die Spezifik der Signalübertragung ergibt sich in diesem Fall aus der Selektivität der Bindung an entsprechende Rezeptoren. Wired transmission und volume transmission unterscheiden sich in der Geschwindigkeit und Dauer der Signalübertragung.

Neuronen können sich in erheblichem Maße in den in ihnen ablaufenden anabolen und katabolen Prozessen unterscheiden. Lange Zeit spiegelte sich dies in dem Konzept »Ein Neuron – ein Neurotransmitter« wider. Beim heutigen Wissensstand ist von einer Koexistenz von Neurotransmittern und Neuromodulatoren innerhalb eines einzelnen Neurons auszugehen. Dennoch bestimmt die Vorherrschaft eines Neurotransmitters zu einem hohen Grad den Charakter postsynaptischer Effekte (exzitatorische/erregende vs. inhibitorische/hemmende Aktivität). Das Phänomen der Kotransmission, d. h. die Freisetzung weiterer neuroaktiver Substanzen durch ein Neuron, ist jedoch ebenfalls ein bedeutender Faktor der interneuronalen Kommunikation. So kann z. B. Glutamat gleichzeitig mit Glycin und Dopamin freigesetzt werden. Neuronen sind außerdem in der Lage, die Freisetzung von Neuropeptiden von dendritischen und somatischen Membranen von der axonalen Freisetzung zu entkoppeln (Wotjak et al. 1998; Ludwig u. Leng 2006). Nicht zu vergessen ist die Möglichkeit der chemischen Kommunikation zwischen Astroglia und Neuronen (Fields u. Stevens-Graham 2002). Die extrazelluläre Verfügbarkeit von Neurotransmittern und Neuromodulatoren hängt von einer Reihe von Parametern ab, wie 4 Syntheserate, 4 Abbauprozesse, 4 Regulation von exozytotischen Prozessen, 4 Rückkopplungsmechanismen über präsynaptische Autorezeptoren, 4 Internalisierung von Rezeptor-Ligand-Komplexen, 4 passiver Diffusion aus dem Zielgebiet, 4 aktiver Wiederaufnahme. Letztere involviert spezifische transmembranale Transporterproteine, die sich in der Regel durch eine hohe Substratspezifität auszeichnen. Physikalisch wird die Diffusion im Extrazellularraum hauptsächlich durch Eigenschaften der extrazellulären Matrix, die Gewebetortuosität und das Vorhandensein von Gliazellen eingeschränkt.

14.2

Prinzipien der Mikrodialysetechnik

Unter der Vielzahl von Methoden, die es erlauben, extrazelluläre Konzentrationen von neuroaktiven Substanzen zu überwachen, kommt der Mikrodialyse (MD) eine herausragende Bedeutung zu (Wotjak et al. 2008).

14.2.1

Passive Diffusion und Dialyse

Dialyse bezeichnet die Trennung bestimmter Moleküle auf der Grundlage der passiven Diffusion, d.h. dem Netto-Transport von Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten, durch eine künstliche Membran. Bei einer bestimmten konstanten Temperatur erfolgt die Diffusion passiv ohne weitere Energiezufuhr. Bei gleichmäßiger Verteilung des Stoffs ist das thermo-

135 14.2 · Prinzipien der Mikrodialysetechnik

WIRED TRANSMISSION

VOLUME TRANSMISSION

Neurotransmitter (Aminosäuren, biogene Amine)

Neuromodulatoren (biogene Amine, Neuropeptide)

Retrograde Botenstoffe (CO, Endocannabinoide)

Antwort: • schnell • phasisch

Antwort: • langsam • tonisch

. Abb. 14.1 Prinzipien der interneuronalen Kommunikation mittels chemischer Botenstoffe. (Mod. nach Wotjak et al. 2008, mit freundlicher Genehmigung von Elsevier)

dynamische Gleichgewicht erreicht, ohne dass ein weiterer Nettotransport erfolgt. Mathematisch lassen sich Diffusionsprozesse durch das Erste und das Zweite Ficksche Gesetz beschreiben (. Abb. 14.2a). Bei der Mikrodialyse erfolgt die Diffusion durch eine permeable Membran, wobei – in Abhängigkeit von den Membraneigenschaften (Porengröße etc.) – höhermolekulare Stoffe zurückgehalten werden können. Das Zweite Ficksche Gesetz bezieht neben den örtlichen auch zeitliche Konzentrationsunterschiede ein, wie sie bei dem konstanten Durchspülen des Membranschlauchs einer MD-Sonde gegeben sind (. Abb. 14.2b  Ziel der Mikrodialyse ist jedoch nicht die Trennung von Molekülen im weiteren Sinne, sondern das Erfassen körpereigener neuroaktiver Substanzen und/oder bestimmter Pharmaka in vivo im Extrazellularraum einer bestimmten Hirnregion über einen längeren Zeitraum. Die Substanzanalyse erfolgt ex vivo im Dialysat. Auf diese Weise lassen sich Rückschlüsse auf Änderungen in der Neurotransmitter-/Neuromodulatorfreisetzung im Zusammenhang mit Verhaltenstests, Pharmakagaben und/ oder genetischen Eingriffen ziehen.

14.2.2

Mikrodialysesonde

Bei der Mikrodialysetechnik spielen die Charakteristika der MD-Sonde eine bedeutende Rolle. Die MD-Sonde besteht aus einem Plastikkörper, der mit einer Kanüle verbunden ist, durch

die zwei flexible Kapillarröhren geführt werden. Eine der Röhren, die dem Zufluss dient, überragt die Kanüle; die andere, über die der Abfluss erfolgt, endet mit der Kanüle. Die überstehende Röhre wird von einem Membranstrumpf umhüllt, der an der Spitze verschlossen ist (konzentrische MD-Sonde, . Abb. 14.3a). Wird nun Flüssigkeit (Dialysemedium) in den Zufluss gepumpt, so tritt diese an der Spitze der überstehenden Röhre aus. Aufgrund des Membranstrumpfs gelangt das Dialysemedium nicht in direkten Kontakt mit der Umgebung, sondern fließt passiv über die andere Kanüle ab. An der Membran kann durch Diffusion ein Stoffaustausch mit der Umgebung erfolgen. Bei Implantation in ausgewählte Hirnareale stellt sie somit ein virtuelles Fenster zum umgebenden Nervengewebe dar. Es wird eine Vielzahl von Sondendesigns mit linearen, U-förmigen oder konzentrischen Formen unterschieden, wobei in der experimentellen Hirnforschung v. a. konzentrisch geformte Sonden zur Anwendung kommen. Um die Neurotransmitter-/Neuromodulatorfreisetzung verfolgen zu können, wird die Mikrodialysesonde entweder direkt (akute Experimente) oder aber über zuvor permanent implantierte Führungskanülen (chronische Experimente in frei beweglichen Tieren) in den Zielbereich eingeführt. Anschließend wird die MD-Sonde konstant mit einer physiologischen Lösung mit geringer Durchflussrate (1–10 μL/min) durchströmt. Der Aufbau eines MD-Arbeitsplatzes für Experimente an frei beweglichen Tieren ist in . Abb. 14.3b dargestellt. Die Mikroinfusionspumpe spült das Dialysemedium durch die perma-

14

136

Kapitel 14 · Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften

a

b

Erstes Ficksches Gesetz

Zweites Ficksches Gesetz

äC J= _D äx

äC = _ ä C D 2 äx ät

Membran

Ca

2

Diffusion

Gleichgewicht

Niedrige Entropie

Hohe Entropie

t=0 C = [C0]

t=t C = [Ct]; ÄC = [C0] – [Ct]

Diffusion t=0 Ca = C0; Ci = 0

Ci

Gleichgewicht t=t Ca = Ci = Ct

. Abb. 14.2 a Passive Diffusion und Teilchenstromdichte (J) als Funktion des Konzentrationsgradienten entgegen der Diffusionsrichtung (δc/δx), D Diffusionskoeffizient, b Dialyse, d. h. passive Diffusion von Substanzen durch eine Membran

a

14 b

. Abb. 14.3 a Schematische Darstellung einer kommerziell verfügbaren konzentrischen MD-Sonde. b Aufbau eines MD-Arbeitsplatzes für MD-Experimente an frei beweglichen Tieren (Erläuterungen s. Text)

137 14.2 · Prinzipien der Mikrodialysetechnik

nent implantierte MD-Sonde mit einer konstanten Geschwindigkeit, die in der Regel im Bereich von 2–10 μl/min liegt. Um ein Verdrehen der sehr dünnen zu- und abführenden Schlauchsysteme zu verhindern, werden die Schläuche über eine Drehverbindung (Flüssig-Drehgelenk, liquid swivel) und einen stabilisierenden Draht (tether) flexibel mit dem Tier verbunden. Die entsprechende Konstruktion wird gewichtsneutral ausbalanciert, sodass kein Zug oder Druck auf das Tier ausgeübt wird. Das Dialysat wird nach seiner Passage durch die MD-Sonde aufgefangen und entweder online oder offline analysiert. Als Beispiel ist hier die Analyse mittels HPLC-Technik angeführt. Obwohl kein direkter Kontakt zwischen Dialysemedium und umgebendem Gewebe besteht, kommt es zu einem Stoffübergang, der v. a. von den Membraneigenschaften abhängt (. Abb. 14.4). So gibt es beispielsweise einen engen Zusammenhang zwischen dem maximalen Molekulargewicht der Moleküle, die durch die Membran diffundieren können, und der Porengröße der Membran (molecular weight cut-off, MWCO). Die einzige treibende Kraft für den molekularen Transfer aus dem extrazellulären Raum in das Dialysemedium ist die passive Diffusion entlang einem Konzentrationsgradienten (. Abb. 14.2). Prinzipiell können somit die Moleküle die Membran in beide Richtungen durchdringen. Wenn die MD-Sonde nicht permanent durchspült wird, so bildet sich nach einer bestimmten Zeit ein dynamisches Konzentrationsgleichgewicht zwischen Dialysemedium und Umgebung heraus. Im Falle eines permanenten Durchflusses durch die MD-Sonde wird dieses Gleichgewicht gestört bzw. kann sich gar nicht erst aufbauen. Der auf diese Weise künstlich aufrechterhaltene Konzentrationsgradient bewirkt den fortdauernden Eintritt der Moleküle von der Umgebung in das Dialysemedium. Der direkte Austauschpool, aus dem sich der Moleküleintritt rekrutiert, besteht aus einer relativ dünnen Schicht in der nächsten Umgebung der Membran (. Abb. 14.4). Dieser Raum wird durch den Dialyseprozess jedoch nicht künstlich »geleert«, da ständig Moleküle aus der weiteren Umgebung nachströmen. Die mathematische Modellierung eines solchen Diffusionssystems mit mehreren Kompartimenten zeigt, dass die Konzentration in der Austauschschicht lediglich von der Freisetzung der infrage kommenden Substanz und der Wiederaufnahme/ dem Abbau der Neurotransmitter/Neuromodulatoren durch Neuronen/Gliazellen (d. h. von der Konzentration im Extrazellularraum) abhängt, nicht jedoch von der Geschwindigkeit, mit der die Moleküle durch die Sondenmembran diffundieren.

14.2.3

Dialysemedium

Grundsätzlich sollte die Zusammensetzung der Perfusionslösung (Dialysemedium) starke Ähnlichkeit mit der extrazellulären Flüssigkeit haben. Dies trifft v. a. auf den Ionengehalt und die Osmolalität des Mediums zu, da sowohl Hyper- als auch Hypoosmolarität zu Änderungen in der neuronalen Aktivität führen können. Zudem gibt es eine starke Abhängigkeit vom pHWert, die sogar Verhaltensrelevanz erreichen kann (Ziemann

et al. 2009). Neben der pH-adjustierten Ringerlösung kommen deshalb v. a. künstliche Zerebrospinalflüssigkeiten (artificial cerebrospinal fluid, aCSF) zur Anwendung. Letztere enthalten neben verschiedenen Ionen auch Nährstoffe (z. B. Glukose). Dies erhöht jedoch das Risiko einer bakteriellen Infektion. Generell muss beachtet werden, dass das Dialysemedium nicht bakteriell kontaminiert ist. Es reicht bereits aus, wenn Spuren von Lipopolysacchariden (LPS) enthalten sind, um Artefakte in der Hirnaktivität zu bewirken. In Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften der zu analysierenden Neurotransmitter/Neuromodulatoren kann sich die Notwendigkeit von Zusatzstoffen ergeben, die 4 die Lipophilität des Dialysemediums erhöhen (z. B. Cyclodextran im Fall von Endocannabinoiden), 4 unspezifische Bindungsstellen in Dialyseschläuchen und MD-Sonden blockieren (z. B. Serumalbumine im Fall bestimmter Neuropeptide) 4 die Stabilität im Dialysemedium (z. B. Antioxidanzien wie Ascorbinsäure bei Monoaminen) bzw. im Extrazellularraum (z. B. Cholinesterasehemmer, um den sofortigen Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt zu verhindern) erhöhen. Prinzipiell kann die Mikrodialyse auch für die lokale Substanzapplikation verwendet werden (Retrodialyse). Wieder-

aufnahmehemmer, Freisetzungsregulatoren oder andere Pharmaka, die in das Dialysemedium eingeschlossen wurden, diffundieren – dem Konzentrationsgradienten folgend – in das die Membran umgebende Hirnparenchym. Dadurch kann die neuronale Aktivität auch über längere Zeiträume hinweg beeinflusst werden, ohne dass die Tiere in ihrem Verhalten gestört werden.

14.2.4

Ausbeute

Die Ausbeute (recovery) ist die wichtigste Kenngröße der MDTechnik. Sie beschreibt das Quantum der infrage kommenden Moleküle, das in die Perfusionsflüssigkeit gelangt und dort zurückgehalten wird. Die Ausbeute hängt u. a. ab von 4 der Dialysegeschwindigkeit, 4 dem Diffusionswiderstand des Hirnparenchyms, 4 den physikalischen Eigenschaften der Moleküle, 4 der Größe der aktiven Austauschmembran (Sondenlänge) und, in einem geringeren Maß, 4 vom cut-off der Membran und der Zusammensetzung des Dialysemediums. Es besteht ein Unterschied zwischen relativer und absoluter Ausbeute. Erstere bezeichnet die Konzentration der Substanz, die im Verhältnis zur extrazellulären Konzentration in der Sonde zurückgehalten wurde, ausgedrückt in Prozent. Die zweite bezeichnet eine absolute Menge des Stoffs, die während eines bestimmten Zeitraums in das Dialysemedium gelangte, ausgedrückt in Mol pro Minute. Relative und absolute Ausbeute korrelieren negativ bzw. positiv mit der Dialysegeschwindigkeit. Bei

14

138

Kapitel 14 · Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften

14

. Abb. 14.4 MD-Sonde im Hirnparenchym (7 Box: MD-Experimente im Hirnparenchym frei beweglicher Tiere). Dunkelblau: Neurotransmitter, grau: Neuromodulator, hellblau: Makromolekül, schwarz: Pharmakon

einer Durchflussrate von 0,5–2,0 μL/min findet sich in der Regel eine relative Ausbeute im Bereich von 5–20%. Sowohl die absolute als auch die relative Ausbeute können in vitro bestimmt werden und dazu dienen, eine ungefähre Einschätzung der Ausbeute von bestimmten Substanzen für die jeweiligen Sondentypen vorzunehmen. Die tatsächliche Ausbeute in vivo erreicht jedoch niemals den In-vitro-Wert und variiert je nach Probenumgebung. Da die Ausbeute auch eine Funktion der Substratkonzentration ist, steigt oder fällt sie leicht mit entsprechenden Veränderungen im Extrazellularraum. Daher wird der in vitro gewonnene Recovery-Wert nicht für die Sondenkalibrierung verwendet, und der konventionelle Mikrodialyse-

ansatz wird hauptsächlich zur Untersuchung relativer Veränderungen im extrazellulären Gehalt an Neurotransmittern bzw. Pharmaka angewendet. Die relativen Veränderungen werden hierbei als prozentuale Veränderung des Basalniveaus ausgedrückt, das sich aus der Substanzfreisetzung im ruhenden Tier ohne experimentelle Beeinflussung ergibt. Es ist internationaler Standard, zunächst die Stabilität der Basalfreisetzung nachzuweisen, ehe mit dem Experiment begonnen wird. Hierfür werden wenigstens drei Basalproben aufgefangen, deren Mittelwert die Basis für zukünftige Berechnungen der Freisetzungsdynamik ergibt.

139 14.3 · Vorzüge und Grenzen der Mikrodialysetechnik

MD-Experimente im Hirnparenchym frei beweglicher Tiere (. Abb. 14.4) Die MD-Sonde wird in ein bestimmtes Hirnareal eingeführt. Im Bereich der Membran kommt es zu einem Stoffaustausch, wobei Neurotransmitter oder Neuromodulatoren – dem Konzentrationsgefälle folgend – in das Dialysemedium diffundieren. Die zuführende und die abführende Kapillarröhre ragen unterschiedlich weit in den an der Spitze verschlossenen Membranstrumpf der MD-Sonde hinein, sodass der Abfluss des Dialysats – bei aktivem Zufluss – passiv erfolgen kann. Gliazellen und Blutgefäße sind verantwortlich für ein hochkomplexes Dialyseareal, wobei sie nicht nur an der Substanzaufnahme beteiligt sind, sondern auch natürliche Diffusionsbarrieren und Quellen möglicher »Kontamination« des Dialysats darstellen. Mithilfe der MD-Technik lassen sich Konzentrationsänderungen von Neurotransmittern, Neuromodulatoren und Pharmaka im Extrazellularraum erfassen. Freisetzungsprozesse, die v. a. auf den synaptischen Spalt beschränkt bleiben (wie es bei einer Vielzahl von Neurotransmittern der Fall ist), werden jedoch deutlich schlechter abgebildet als Freisetzungsprozesse mit anschließender Diffusion durch den Extrazellularraum (Neuromodulatoren).

14.2.5

No-Net-Flux-Methode

Eine Reihe ausgeklügelter Kalibrierungsmethoden gestattet es, das Problem der niedrigen und z. T. variierenden Ausbeute (recovery) einer Lösung zuzuführen und auf diese Weise exakte Angaben über die Substanzkonzentration im Extrazellularraum zu gewinnen. In diesem Zusammenhang sind v. a. die No-NetFlux- oder die Zero-Net-Flux-Methode zu erwähnen (. Abb. 14.5). Anders als beim konventionellen MD- Ansatz, bei dem das Dialysemedium frei von zu analysierenden Substanzen ist, wird im Falle der No-Net-Flux-Methode die Sonde seriell mit Lösungen durchspült, die verschiedene bekannte Konzentrationen der infrage kommenden Substanzen enthalten und die dem zu erwartenden Wert nahe kommen (4–5 Niveaus). Wenn die Konzentration im Dialysemedium höher ist als im Hirnparenchym, wird es zu einem »Ausströmen« der Substanz aus dem Dialysemedium kommen, wodurch sich die Konzentration im aufgefangenen Dialysat im Vergleich zur Ausgangssituation verringert. Im umgekehrten Fall erfolgt ein »Einströmen« in das Dialysemedium, das zu einer Zunahme der Substanzkonzentration im Dialysat führt. Stellt man die Konzentrationsunterschiede im Dialysat als Funktion der Ausgangskonzentration dar, so entspricht der Kreuzungspunkt zwischen Abszisse und experimenteller Linie demjenigen Punkt, an dem kein effektiver Substanzaustausch erfolgt (no-net flux; . Abb. 14.5), d. h. die Substanzkonzentration im Dialysat entspricht der im Extrazellularraum des umgebenden Hirnparenchyms. Die No-Net-Flux-Methode ist sehr zeitaufwendig, bietet jedoch äußerst valide Daten zur tatsächlichen Substanzkonzentration im Extrazellularraum. MD mit extrem langsamer Flussrate je Zeiteinheit (Ultra-slow flow rate-MD) ermöglicht es, dem stabilen Maximalzustand der recovery nahe zu kommen, ist aber nicht geeignet, um relativ rasche Veränderungen in der Subs-

tratkonzentration festzustellen. Im Falle pharmakokinetischer Untersuchungen erfordert sie zudem eine relativ hohe Halbwertszeit des Arzneimittels.

14.2.6

Nachweis von Freisetzungsprozessen

Eine Reihe standardisierter Verfahren gestattet es nachzuweisen, dass im Dialysat gemessene Botenstoffe tatsächlich Freisetzungsprozesse reflektieren und nicht von einer durch die Mikrodialysesonde hervorgerufen Zerstörung neuronaler Strukturen oder von metabolischen Prozessen in Gliazellen herrühren. Zum einen kann die axonale Signalfortpflanzung unterbunden werden, indem Tetrodotoxin, das spannungsabhängige Natriumkanäle blockiert, in das Dialysemedium eingeschlossen wird. Zum anderen lässt sich die Konzentration von freiem, intrazellulärem Kalzium, das essenziell für die Fusion synaptischer Vesikel mit der Zellmembran ist, durch die Dialyse mit einer kalziumfreien Lösung bei gleichzeitigem Einschluss eines Kalziumchelatbildners (z. B. EDTA) als Puffer für endogenes Kalzium deutlich reduzieren. In beiden Fällen wird ein deutlicher Abfall in der Neurotransmitterkonzentration im Dialysat erwartet. Im Umkehrschluss führt die Dialyse mit einer Kalium-hypertonen Lösung zu einer Depolarisation der in Membrannähe befindlichen Nervenendigungen und somit zu einer abrupten Freisetzung von Neurotransmittern.

14.3

Vorzüge und Grenzen der Mikrodialysetechnik

Vor über 40 Jahren wurde die Anwendung des Dialyseprinzips zur Probenentnahme in der Mikroumgebung des Gehirns erstmalig beschrieben (Übersicht in: Benveniste u. Huttemeier 1990). Heute ist die Mikrodialysetechnik eine gut etablierte und weit verbreitete Methode, die im Zusammenhang mit Studien zur Neurochemie, Neurotoxikologie und Neuropharmakologie zur Anwendung kommt (beim PubMed-Bibliotheksservice finden sich unter dem Stichwort »brain microdialysis« bis 2011 insgesamt 10.000 Treffer). Eine Reihe von Vorzügen haben der MD-Technik in den letzten beiden Jahrzehnten zum Durchbruch verholfen und ihren Status als maßgebliche neurochemische Methode bis heute bestätigt: 4 Die MD-Technik ermöglicht es, Substanzkonzentrationen in frei beweglichen Tieren über den Zeitraum von einigen Tagen ohne Unterbrechung zu untersuchen. 4 Die MD-Technik ist minimalinvasiv (Durchmesser des Membranschlauchs: < 250 μm). 4 Im Gegensatz zu anderen Techniken der Probenentnahme im Gehirn (z. B. Push-pull-Perfusion oder Punktion) verhindert die Trennung von Dialysemedium und Hirnparenchym durch die Dialysemembran das Eintreten von großen Molekülen wie Proteinen/Enzymen in das Dialysat, was die Stabilität der Neurotransmitter/Neuromodulatoren im Dia-

14

Kapitel 14 · Die Mikrodialysetechnik und ihre Anwendung im Bereich der experimentellen Neurowissenschaften

Experimentelle Daten

C Dialysat - C Dialysemedium

140

0

C Dialysemedium C extrazellulär

. Abb. 14.5 No-Net-Flux-Methode zur exakten Bestimmung der Substanzkonzentration im Extrazellularraum (Erläuterungen s. Text). Der Schnittpunkt der Geraden durch die experimentell erhobenen Werte mit der Abszisse gibt

4

14

4

4

4

4

4

lysat erhöht. Zudem ist die Druckbelastung für das Hirngewebe vernachlässigbar, da es im Extrazellularraum nicht zu signifikanten Flüssigkeitsschwankungen kommt. Effiziente räumliche und zeitliche Auflösung (Mikrometer und Minuten) ermöglichen es, dynamische Freisetzungsprozesse in relativ eng umrissenen Hirnarealen zu verfolgen. Verbesserungen auf analytischer Seite (HPLC mit elektrochemischer Detektion, Kapillarelektrophorese, Gaschromatographie/Massenspektroskopie, Radioimmunoassays etc.) gestatten es nicht nur, die Analyseintervalle auf wenige Minuten zu reduzieren, sondern auch, die Liste der nachweisbaren Substanzen zu erweitern und ggf. Metaboliten in die Analysen einzubeziehen, um Rückschlüsse auf katabolische Prozesse ziehen zu können. Vor der Analyse ist keine Reinigung der Stichproben erforderlich. Dies ermöglicht eine On-line-Kopplung zwischen MD-Aufbau und Detektionseinheit (selbstverständlich können die Proben jedoch auch offline analysiert werden). Durch verfeinerte Kalibrierungsansätze (z. B. No-NetFlux-/Zero-Net-Flux-MD, Ultra-slow flow rate-MD) lassen sich die tatsächlichen Konzentrationen im Extrazellularraum exakt ermitteln. Da die MD-Technik die freie Konzentration eines Arzneimittels im Hirngewebe (d. h. in der »Biophase«) erfasst, ist diese Methode die bislang einzige, die klinisch relevante Daten über pharmakokinetische und -dynamische Charakteristika der Behandlung im Gehirn liefern kann. Da der Molekültransfer prinzipiell bidirektional verlaufen kann, eignet sich die MD-Technik auch für die lokale Substanzapplikation (Retrodialyse).

die Konzentration der Substanz im Extrazellularraum wieder (d. h., an diesem Punkt kommt es zu keinem Nettofluss der Substanz zwischen Dialysemedium und Hirnparenchym = no-net flux)

Wo viel Licht ist, gibt es aber auch Schatten. So lassen sich auch für die MD-Technik eine Reihe von Einschränkungen aufführen: 4 Die stereotaktische Implantation stellt einen stressreichen chirurgischen Eingriff dar, der eine Erholungsphase der Tiere von wenigstens 4–7 Tagen erforderlich macht. 4 Das Einführen der MD-Sonde ruft lokale Veränderungen im umgebenden Hirngewebe hervor (Hypervaskularisation, Ödeme, bisweilen Blutungen). Die meisten Anzeichen dieser Reaktionen verschwinden innerhalb von 12–24 h. Daher sollte mit dem eigentlichen Experiment nicht eher als 18– 24 h nach dem Implantieren der Sonde begonnen werden. Nach dieser Zeit ist auch die Blut-Hirn-Schranke wieder intakt, was von entscheidender Bedeutung für Untersuchungen zur Pharmakokinetik ist, da eine Kontamination des Extrazellularraums mit Blut ausgeschlossen sein muss (bei Untersuchungen zur Freisetzung endogener Substanzen ist diese Gefahr vernachlässigbar, da diese meist in deutlich höheren Konzentrationen im Extrazellularraum als im Blut vorliegen). 4 Lokale Gewebereaktionen (v. a. Gliosen) schränken das Diffusionsareal im Extrazellularraum sowie die Durchlässigkeit der Membran in z. T. erheblichem Maße ein, was die Dauer der MD-Experimente auf wenige Tage beschränkt. 4 Der technische Fortschritt der vergangenen Jahre gestattete zwar eine weitgehende Miniaturisierung der MD-Sonden. Gerade bei Mäusen erweist sich jedoch ein Probendurchmesser von 200–300 μm als zu groß für bestimmte Hirnregionen (z. B. Amygdala, Locus coeruleus), was die Anwendung der MD-Technik bei diesen Tieren weitestgehend auf Hirnareale wie das Striatum, die Hippokampusformation oder den Präfrontalkortex beschränkt.

141 Literatur

4 Biologisch aktive Substanzen finden sich nur in sehr geringen Konzentrationen im Dialysat wieder. Trotz des Fortschritts auf analytischem Gebiet sind deshalb Analyseintervalle im Minutenbereich erforderlich. Auf diese Weise integriert die MD-Technik lokale Freisetzungsprozesse nicht nur räumlich, sondern auch zeitlich. Dies mag bei der Freisetzung von Neuromodulatoren und der anschließenden Signalübertragung über volume transmission nicht weiter problematisch sein. Bei einer weitgehenden Beschränkung der Signalübertragung auf den synaptischen Spalt (wired transmission), wie es z. B. bei der phasischen Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens oder der Glutamatfreisetzung im Hippokampus der Fall ist, können hingegen die Freisetzungsprozesse oft nicht mittels MD verfolgt werden. Hier bieten neue Verfahren Abhilfe, bei denen Potenzialdifferenzen zwischen den freigesetzten Neurotransmittern und sensitiven Elektroden als Spannung (Voltametrie) oder Strom (Amperometrie) in Echtzeit gemessen werden können. 4 Hydrophobe Moleküle lassen sich nur sehr schwer auffangen und analysieren. Alles in allem ist die MD-Technik eine verlässliche und weitgehend konkurrenzlose Methode zur Evaluierung von dynamischen Veränderungen in der Neurotransmitter-/Neuromodulatorfreisetzung und im Anfluten pharmakologischer Substanzen in sich frei bewegenden Tieren. Ihre hohe Reliabilität und Robustheit wird ihr auch in Zukunft einen festen Platz in Neurochemie, Verhaltensbiologie, funktioneller Pharmakologie und Arzneimittelforschung sichern.

Literatur Benveniste H, Huttemeier PC (1990) Microdialysis – theory and application. Prog Neurobiol 35: 195–215 Fields RD, Stevens-Graham B (2002) New insights into neuron–glia communication. Science 298: 556–562 Fuxe K, Dahlstrom A, Hoistad M et al (2007) From the Golgi–Cajal mapping to the transmitter-based characterization of the neuronal networks leading to two modes of brain communication: wiring and volume transmission. Brain Res Rev 55: 17–54 Ludwig M, Leng G (2006) Dendritic peptide release and peptide-dependent behaviours. Nat Rev Neurosci 7: 126–136 Wotjak CT, Ganster J, Kohl G et al (1998) Dissociated central and peripheral release of vasopressin, but not oxytocin, in response to repeated swim stress: new insights into the secretory capacities of peptidergic neurons. Neuroscience 85: 1209–1222 Wotjak CT, Landgraf R, Engelmann M (2008) Listening to neuropeptides by microdialysis: echoes and new sounds? Pharmacol Biochem Behav 90: 125–134 Ziemann AE, Allen JE, Dahdaleh NS et al (2009) The amygdala is a chemosensor that detects carbon dioxide and acidosis to elicit fear behavior. Cell 139: 1012–1021

14

143

In-vivo-Bildgebung Thomas Michaelis, Susann Boretius und Eberhard Fuchs

15.1

MRT-Untersuchungen des Gehirns – 144

15.2

Lokalisierte Protonen-MR-Spektroskopie – 144 Literatur – 147

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_15, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

15

144

Kapitel 15 · In-vivo-Bildgebung

Die Organisation des Gehirns und besonders seine Funktion lassen sich nicht allein aus der Kenntnis seiner zellulären Komponenten und deren Wechselwirkungen erklären. Für ein tieferes und weiterführendes Verständnis seiner Funktionen bedarf es neuer, nichtinvasiver Ansätze, die ergänzend zu elektrophysiologischen Methoden (z. B. In-vivo-Elektrophysiologie, EEG) oder Mikrodialyse eine wiederholte Untersuchung des intakten, lebenden Gehirns auch über einen längeren Zeitraum ermöglichen. Dieses Ziel verfolgen räumlich auflösende und bildgebende Verfahren wie CT (Computertomographie), SPECT (single-photon emission computed tomography, Einzelphotonenemissionstomographie), PET (Positronenemissionstomographie) und MRT (Magnetresonanztomographie) (Übersicht bei Sandhu et al. 2010). Ausgehend von Technologien, die seit einigen Jahren erfolgreich beim Menschen zur Untersuchung der Anatomie, des Stoffwechsels und der Funktion des Gehirns eingesetzt werden, konnten gerade in den letzten Jahren große Fortschritte bei der Anwendung dieser bildgebenden Verfahren auf Labortiere erzielt werden. Stimuliert wurde diese Entwicklung durch die Fortschritte besonders in der Neurogenetik. So gibt es heute eine Vielzahl genetisch modifizierter Mausstämme für die unterschiedlichsten Erkrankungen des Menschen. Bei der In-vivo-Bildgebung am Gehirn der Maus besteht die besondere technische Herausforderung in der Kleinheit des Untersuchungsobjekts, die das zeitliche und räumliche Auflösungsvermögen einschränken. Typische Abmessungen eines Mäusehirns sind: 4 Länge 14 mm, 4 Breite 9 mm, 4 Höhe 6 mm.

15

Techniken, die ionisierende Strahlung oder spezielle radioaktive Substanzen benötigen, verfügen zwar über eine gute zeitliche Auflösung, haben aber – mit Ausnahme der CT – physikalisch bedingt nur eine unzureichende räumliche Auflösung. Die MRT erlaubt eine mehrfache, zerstörungsfreie Darstellung auch kleiner Hirnstrukturen der Maus, z. B. ohne den Einsatz radioaktiver Substanzen. Die Aufnahme eines geeigneten dreidimensionalen MRT-Datensatzes mit entsprechender Auflösung (etwa 0,1 mm in den drei Raumrichtungen) dauert etwa 1 h. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Möglichkeit, aus diesem Datensatz Schnittbilder in beliebiger Orientierung rekonstruieren zu können. Daher soll im Folgenden auf einige neue Aspekte der MRT eingegangen werden.

15.1

MRT-Untersuchungen des Gehirns

Die MRT beruht auf der Messung von Radiofrequenzsignalen, die von den Atomkernen vieler Elemente abgestrahlt werden, wenn sie sich in einem starken Magnetfeld befinden und mit einem kurzen Hochfrequenzimpuls (UKW-Bereich) angeregt werden. Die meisten Anwendungen der MRT verwenden die Kerne des Wasserstoffs (Protonen), da er – in Wasser und Fetten

gebunden – in hoher Konzentration in fast allen Geweben vorhanden ist. Eine Stärke der MRT liegt in der Vielfalt der Gewebeeigenschaften, die das gemessene Signal beeinflussen. Die z. T. deutliche Kontrastierung der verschiedenen Gewebearten beruht vorrangig auf Konzentrationsunterschieden der Protonen (»Spindichte«) und unterschiedlichen Relaxationszeiten (T1 und T2) in verschiedenen Geweben. Daneben stehen Verfahren zur Verfügung, die sensitiv gegenüber Blutfluss und Sauerstoffgehalt (Angiographie, funktionelle MRT), Diffusionsprozessen oder dem Gehalt von Makromolekülen sind. Durch die entsprechende Wahl geeigneter Messparameter kann das gemessene Signal verschieden stark betont und »gewichtet« werden; es können also gezielt einzelne dieser Eigenschaften »abgebildet« werden. Damit ermöglicht die MRT die quantitative Darstellung und Lokalisierung anatomischer Strukturen, struktureller oder pathologischer Veränderungen sowie physiologischer und funktioneller Eigenschaften. Die Darstellung neuroanatomischer Strukturen mit nahezu lichtmikroskopischer Auflösung ist in . Abb. 15.1 gezeigt. Es lassen sich die verschiedenen zellulären Schichten z. B. in Kleinhirn, Hippokampus und zerebralem Kortex unterscheiden (Boretius et al. 2009a). Neben der Zuordnung von Strukturen sind auch volumetrische Untersuchungen wie die Ermittlung der Größe der Liquorräume oder der Hippokampi möglich. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit liegt in der Darstellung funktionaler Projektionen. Hierbei wird der axonale Transport von Ionen genutzt. So können Manganionen (Mn2+) analog zu Kalziumionen (Ca2+) von Neuronen aufgenommen und entlang von Axonen transportiert werden. Für die MRT ist wichtig, dass Mn2+-Ionen aufgrund ihrer paramagnetischen Eigenschaften die Relaxationszeit T1 stark verkürzen, sodass in T1-gewichteten Schnittbildern das mit Mn2+ angereicherte Gewebe besonders hell zur Darstellung kommt. Dieses Prinzip kann zur Darstellung der Projektionen von der Retina in das Gehirn der Maus benutzt werden (Übersicht bei Watanabe et al. 2004; . Abb. 15.2). Zu einem neuen und wichtigen Werkzeug der MRT hat sich in den letzten Jahren die nichtinvasive Messung von Diffusionsprozessen entwickelt. Von besonderem Interesse ist die Diffusions-Tensor-Bildgebung der weißen Hirnsubstanz. Mit ihr kann die Orientierung der Nervenfasern bestimmt und damit der Verlauf von Nervenfaserverbindungen rekonstruiert werden. Diese Information eröffnet die Möglichkeit, die Verschaltung verschiedener Zentren im lebenden Gehirn zu untersuchen (Boretius et al. 2009b). Darüber hinaus liefert der Diffusionstensor wichtige Informationen über die Mikrostruktur des Gewebes, die u. a. zur Erkennung pathologischer Veränderungen genutzt werden können (. Abb. 15.3).

15.2

Lokalisierte Protonen-MR-Spektroskopie

Zunehmend gewinnt die lokalisierte Protonen-MR-Spektroskopie im Gehirn der Maus an Bedeutung. Sie liefert aus kleinen Messvolumina detaillierte Informationen über den Stoff-

145 15.2 · Lokalisierte Protonen-MR-Spektroskopie

wechsel in unterschiedlichen Hirnregionen (. Abb. 15.4). Die spektroskopische Messung erlaubt die Bestimmung der Konzentrationen wichtiger Metaboliten und damit eine neurochemische Charakterisierung der untersuchten Hirnregion (Übersicht bei Michaelis et al. 2009). Beispiele für detektierbare zelluläre Marker und Neurotransmitter sind: 4 N-Acetylaspartat (neuronaler Marker), 4 myo-Inosit (glialer Marker), 4 Kreatin und Phosphokreatin (Marker des Energiestoffwechsels), 4 cholinhaltige Verbindungen (Marker der Integrität von Zellmembranen), 4 Glutamin/Glutamat (Neurotransmitter).

. Abb. 15.1 T2-gewichtetes MR-Bild des Gehirns einer Maus in vivo in einer horizontalen Schichtführung mit 30 μm Bildauflösung. In den Vergrößerungen (rechts) lassen sich zelluläre Schichten in Kleinhirn (unten), Hippokampus (Mitte) und zerebralem Kortex (oben) unterscheiden

. Abb. 15.2 Hochauflösende T1-gewichtete 3D-MRT des Gehirns einer Maus in vivo. Die Applikation von Mn2+-Ionen in das linke Auge führt nach 20 h zu einer Signalverstärkung entlang der Sehbahn. 1 linke Retina,

2 linker Nervus opticus, 3 Chiasma opticum, 4 rechter Tractus opticus, 5 rechtes Corpus geniculatum laterale, 6 rechter Colliculus superior. (Mod. nach Natt et al. 2002)

15

146

Kapitel 15 · In-vivo-Bildgebung

. Abb. 15.3 Diffusions-Tensor-Bildgebung des Gehirns einer Maus in vivo. Helle Regionen in den Karten der fraktionalen Anisotropie (FA) kennzeichnen Gewebe mit hoher Richtungsabhängigkeit der Diffusion wie z. B. im Corpus callosum (cc). Die farbkodierte Hauptdiffusionsrichtung (MDD) lie-

fert Informationen über die Ausrichtung der Nervenfasern (rot: rechts-links, blau: rostral-kaudal, grün: anterior-posterior). Die 3D-Ansicht der Faserverbindungen (unten) zeigt den räumlichen Verlauf der Fimbria hippocampi (fi) und der Fornix (fx). (s. auch Farbtafel am Buchende)

. Abb. 15.4 Protonen-MR-Spektren verschiedener Hirnregionen einer Maus in vivo. Die wesentlichen Resonanzen entsprechen den Hirnmetaboliten Laktat (Lac), Alanin (Ala), N-Acetylaspartat (NAA), N-Acetylaspartat-

glutamat (NAAG), Glutamat (Glu), Glutamin (Gln), γ-Aminobuttersäure (GABA), Aspartat (Asp), Kreatin (Cr), Phosphokreatin (PCr), cholinhaltige Verbindungen (Cho), myo-Inosit (Ins), Taurin (Tau) sowie Makromolekülen (MM)

15

147 Literatur

Literatur Boretius S, Kasper L, Tammer R et al (2009a) MRI of cellular layers in mouse brain in vivo. NeuroImage 47: 1252–1260 Boretius S, Michaelis T, Tammer R et al (2009b) In vivo MRI of altered brain anatomy and fiber connectivity in adult Pax6 deficient mice. Cerebr Cortex 19: 2838–2847 Michaelis T, Boretius S, Frahm J (2009) Localized proton MRS of animal brain in vivo: models of human disorders. Prog NMR Spectrosc 55: 1–34 Natt O, Watanabe T, Boretius S et al (2002) High-resolution 3D MRI of mouse brain reveals small cerebral structures in vivo. J Neurosci Methods 120: 203–209 Sandhu GS, Solorio L, Broome AM et al (2010) Whole animal imaging. WIREs Syst Biol Med 2: 398–421 Watanabe T, Frahm J, Michaelis T (2004) Functional mapping of neural pathways in rodent brain in vivo using manganese-enhanced three-dimensional magnetic resonance imaging. NMR Biomed 17: 554–568

15

149

Genetisch veränderte Tiere Ralf Kühn und Wolfgang Wurst

16.1

Inzuchtstämme und selektives Züchten – 150

16.1.1 16.1.2 16.1.3

Standardinzuchtstämme – 150 SSLP-Marker und QTL-Analysen – 151 Selektive Zucht – 151

16.2

Transgene Mäuse – 152

16.2.1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5

Transgentechnologie – 152 Transgenkonstrukte – 152 Induzierbare Transgene – 153 Herstellung transgener Mäuse – 154 Transgene Mäuse als Krankheitsmodelle – 154

16.3

Gezielte Gendeletion und Geninsertion (Knock-out/Knock-in) – 155

16.3.1 16.3.2 16.3.3

Knock-out- und Knock-in-Mäuse – 156 Konditionale Knock-out-Mäuse – 157 Knock-out-Mausmodelle – 159

16.4

Gene-trap-Mutagenese – 159

16.5

ENU-Mutagenese – 161

16.5.1 16.5.2 16.5.3

Auswirkungen von ENU – 161 Durchführung – 162 Komplementationsanalyse und Identifizierung der Kandidatengene – 162

16.6

Virale Vektoren – 163

16.6.1 16.6.2 16.6.3

AAV- und LV-Vektorsysteme – 163 Produktion viraler Vektoren – 164 Bisherige Ergebnisse – 164

16.7

Antisense-Inhibition und RNA-Interferenz – 164

16.7.1 16.7.2 16.7.3

Antisense-Oligonukleotide – 164 Reichweite der Antisense-Technik – 165 RNA-Interferenz – 165

Literatur – 166

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_16, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

16

16

150

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

16.1

Inzuchtstämme und selektives Züchten

Die als Labormäuse verwendeten Mausstämme stellen genetisch ein Gemisch aus den verschiedenen Subspezies domesticus, musculus und castaneus der Hausmaus Mus musculus dar. Der Ursprung der klassischen Inzuchtstämme liegt in der frühen Mausgenetik, als W. Castle ab 1909 in Harvard begann, aus als Haustiere gehaltenen Mäusen durch selektive Zucht genetisch uniforme Stämme zu entwickeln. Zur Etablierung eines Inzuchtstamms werden die Nachkommen eines Zuchtpaars in aufeinanderfolgenden Bruder-Schwester-Verpaarungen miteinander gekreuzt. Durch Inzucht erhöht sich in jeder Generation die Wahrscheinlichkeit, dass ein genetischer Locus homozygot und somit eines der im ersten Zuchtpaar vorliegenden Allele dieses Locus in der Zuchtpopulation fixiert wird. Nach 20 Generationen erreicht eine derartige Zucht einen Grad genetischer Homogenität von ca. 99% und wird als Inzuchtstamm bezeichnet (Silver 1995). Jeder Inzuchtstamm stellt eine fixierte Kombination bestimmter, in allen Tieren dieses Stammes homozygot vorliegender Allele der ca. 30.000 im Mausgenom vorhandenen Gene dar. In den letzten Jahrzehnten sind mehrere hundert Inzuchtstämme entwickelt worden (Lyon u. Searle 1989), die zum Großteil bei der weltweit umfangreichsten Stammkollektion des Jackson Laboratory (Bar Harbour, USA) erhältlich sind (www. jax.org). Durch die jeweils einzigartigen Allelkombinationen differieren die verschiedenen Inzuchtstämme in ihren biologischen Eigenschaften, wie z. B. Lebensdauer, Fertilität, Metabolismus oder Verhalten, ähnlich wie die Individuen einer Auszuchtpopulation. Der Vorteil bei der Verwendung von Inzuchtstämmen liegt darin, dass die Tiere eines Inzuchtstamms nur eine sehr geringe Varianz aufweisen, sodass der Einfluss eines Eingriffs (z. B. Knock-out eines Gens) auf einen bestimmten Untersuchungsparameter genau bestimmt werden kann. Bei der fortlaufenden Zucht von Inzuchtmäusen fallen abweichende Individuen, bei denen ein Genlocus durch ein spontanes Mutationsereignis verändert wurde, leicht auf. Durch die systematische Aussonderung und Vermehrung derartiger Varianten sind v. a. am Jackson Laboratory mehrere hundert »klassische« Mutantenstämme isoliert worden, die in der Arbeit von Lyon und Searle (1989) katalogisiert sind. Bei vielen dieser Mutanten sind inzwischen die von der Mutation betroffenen Gene isoliert worden; dies führte zu interessanten Aufschlüssen über den Zusammenhang von Genotyp und Phänotyp. Durch die Ausarbeitung neuer Methoden zur induzierten Mutagenese, wie des gezielten Knock-out (7 16.3), der Gene-trap- (7 16.4) oder der Ethylnitrosoharnstoff(ENU)-Mutagenese (7 16.5), wurde es während der letzten Dekade möglich, eine weit größere Mutantenressource zu erzeugen, die zurzeit im Bereich von mehreren tausend Stämmen liegt und auf die sich die meisten aktuellen Forschungsarbeiten beziehen.

Ca, DBA/2 oder 129Sv mit ihren jeweiligen charakteristischen biologischen Eigenschaften. Da ein bei verschiedenen Züchtern propagierter Inzuchtstamm im Lauf der Generationen einer gewissen genetischen Drift unterliegen kann, wird zur exakten Bezeichnung dem Namen eines verwendeten Inzuchtstamms noch ein züchterspezifisches Kürzel angefügt, z. B. »J« für die vom Jackson Laboratory stammenden Linien. Trotz der häufigen Verwendung von Standardstämmen gibt es bisher keine umfassende Übersicht hinsichtlich der wichtigsten biologischen Grundparameter dieser Inzuchtstämme. Ein hierauf abzielendes Vorhaben, das Mouse Phenome Project, wird seit dem Jahr 2000 vom Jackson Laboratory koordiniert. In dem verwandten europäischen Eumorphia-Projekt werden u. a. einheitliche Richtlinien für Phänotypisierungsverfahren erarbeitet (www. eumorphia.org). In Bezug auf das Angst-, Lern- oder Aktivitätsverhalten liegen Einzeluntersuchungen vor, die den Anteil an genetischer Determination beim Verhalten verschiedener Inzuchtstämme aufgezeigt haben (Belzung u. Griebel 2001). Dabei sind diese Verhaltensuntersuchungen an Mäusen zurzeit schwer vergleichbar, weil in jedem Labor unterschiedliche Versuchsaufbauten verwendet werden und weil unterschiedliche Umgebungsfaktoren bestimmte Verhalten beeinflussen können. Bei induzierten Mutanten ist ferner zu berücksichtigen, dass verschiedene Erzeugungsmethoden aus technischen Gründen fast immer nur mit wenigen bestimmten Inzucht- oder Hybridstämmen durchführbar sind. So werden transgene Mäuse (7 16.2) in der Regel auf einem gemischten Hybridhintergrund, Knock-out-Mäuse auf dem Hintergrund eines »129«-Stamms (7 16.3) und ENUinduzierte Mutanten (7 16.5) häufig auf dem Hintergrund des C3H-Stamms etabliert. Transgene und Knock-out-Mäuse werden nach der Etablierung meist auf den Hintergrund des am häufigsten verwendeten Standardinzuchtstamms, C57BL/6, rückgekreuzt. Der genetische Hintergrund, in dem sich ein bestimmtes mutiertes Gen befindet, kann aufgrund der Wechselwirkung mit verschiedenen Allelen anderer Gene zu einer unterschiedlich starken Beeinflussung des Phänotyps der Mutante führen. Untersuchungen zeigen, dass die von genetischem Hintergrund und Umgebungsfaktoren ausgehenden Einflüsse das Verhalten von Versuchstieren stärker beeinflussen können als eine bestimmte genetische Veränderung (Wolfer u. Lipp 2000). Nur in wenigen Fällen handelt es sich bei den genetischen Modifikatoren (modifiers) um einzelne Gene, deren Identität durch genetische Kartierung zielgerichtet aufgeklärt werden kann, wie es z. B. bei dem für eine Phospholipase kodierenden mom1(modifier of min-1)-Modifikatorallel mit starken Einfluss auf die Entstehung von Darmtumoren bei der APCMin-Mausmutante gelungen ist (MacPhee et al. 1995).

Erzeugung kongener Stämme 16.1.1

Standardinzuchtstämme

Der größte Teil dieser Forschungsarbeiten basiert auf ca. 15 Standardinzuchtstämmen wie z. B. Balb/c, C3H/He, C57BL/6, CBA/

Werden Angehörige zweier Inzuchtstämme miteinander verpaart, entstehen in der ersten Generation F1-Hybriden, die je einen haploiden Chromosomensatz von jedem Parentalstamm enthalten. Wie Inzuchttiere sind F1-Hybriden genetisch und phänotypisch einheitlich, weisen aber ein hohes Maß an Hetero-

151 16.1 · Inzuchtstämme und selektives Züchten

zygosität auf, das zu hoher Viabilität und Fertilität führt (hybrid vigour). Werden F1-Hybriden wieder mit einem der Parentalstämme rückgekreuzt, ist es möglich, einen spezifischen Genlocus von einem Inzuchtstamm (Donor) in den genetischen Hintergrund des zweiten Stamms (Rezipient) zu übertragen, um die biologische Wechselwirkung dieses Gens mit dem Rezipientengenom zu testen. Zur Erzeugung eines solchen kongenen Stamms müssen die Nachkommen jeder Rückkreuzung hinsichtlich des Vorliegens des Donorlocus typisiert und positive Nachkommen wieder mit dem Rezipientenstamm gekreuzt werden. Nach zehn Rückkreuzungen ist das Donorgenom in einem kongenen Stamm bis auf einen Restanteil von ca. 0,2% ausverdünnt, abgesehen von dem in direkter Nähe des interessierenden Donorlocus gelegenen Chromosomenabschnitts, der mit einer mittleren Größe von 20 cM (Zentimorgan) noch ca. 1% des Donorgenoms umfasst (Silver 1995).

Rekombinante Inzuchtstämme Werden jedoch F1-Hybriden zweier Inzuchtstämme weiter untereinander verpaart und nicht rückgekreuzt, führen zufällige Segregation und unabhängige Vererbung heterozygoter Loci zu Nachkommen der F2-Hybridgeneration, bei denen jedes Individuum eine unterschiedliche Mosaikverteilung der beiden Inzuchtgenome besitzt. Bei nachfolgender Inzucht dieser F2-Hybriden innerhalb ausgewählter Familien ist es möglich, die Mosaikverteilung nach 20 Generationen genetisch zu fixieren, sodass aus jeder Familie ein neuer Inzuchtstamm entsteht, in dem unterschiedliche Chromosomenabschnitte der beiden Parentalstämme homozygot enthalten sind. Derartige Gruppen rekombinanter Inzuchtstämme können für die chromosomale Kartierung von Genen (z. B. von Modifikatoren), die den Parentalstämmen unterschiedliche biologische Eigenschaften verleihen, verwendet werden. Durch den Vergleich von Verhaltenspräferenzen mit genetischen Markern konnten in rekombinanten Inzuchtstämmen z. B. Genloci, die das Aktivitätsverhalten (Plomin et al. 1991) modifizieren, kartiert werden.

16.1.2

SSLP-Marker und QTL-Analysen

Das Genom der Maus enthält zahlreiche Sequenzabschnitte, deren Länge in den verschiedenen Inzuchtstämmen um wenige Basenpaare variieren kann. Über 6000 dieser als SSLP (simple sequence length polymorphism) bzw. als Mikrosatelliten bezeichneten genetischen Marker sind beschrieben und in ihrer chromosomalen Position kartiert worden. Der Nachweis der SSLPMarker erfolgt durch PCR-Amplifikation mit sequenzspezifischen Primer-Paaren, bei der ein DNA-Fragment charakteristischer Länge entsteht. Zur Unterscheidung von Chromosomenabschnitten verschiedener Inzuchtstämme stehen jeweils ca. 200 unterschiedliche, über das Genom verteilte SSLP-Marker mit einer mittleren Distanz von 6,8 cM zur Verfügung. Diese Kollektion genetischer Marker ermöglicht die Kartierung und relative Gewichtung verschiedener Genloci, die eine biologische Eigenschaft beeinflussen, durch QTL(quantitative trait locus)-Analyse (Belknap et al.

2001). Bei der QTL-Analyse werden Nachkommen einer Kreuzung von zwei Mausstämmen (z. B. F2-Hybriden) phänotypisch auf eine zwischen den Stämmen variierende biologische Eigenschaft sowie genotypisch mit einem Satz von SSLP-Markern untersucht. Diese Daten werden mithilfe statistischer Methoden auf Phänotyp-Genotyp-Korrelationen hin untersucht und gewichtet. Aufgrund der relativ geringen Auflösung der Marker können mit der QTL-Analyse allerdings nicht direkt Einzelgene, sondern vielmehr bestimmte Chromosomenabschnitte, die in der Regel zahlreiche Gene enthalten, identifiziert werden. Einen Überblick über die Verwendung der QTL-Analyse zur Kartierung polymorpher Loci, die das Verhalten von Mäusen beeinflussen, gibt die Arbeit von Flint (2003). Durch die vollständige Entschlüsselung des Mausgenoms sind neuerdings genetische Analysen wesentlich vereinfacht worden, da alle Gene und genetischen Marker in ihrer Sequenz und Position genau bekannt sind und mit dem menschlichen Genom verglichen werden können. Dies ermöglicht u. a. den einfachen Abgleich von Chromosomenabschnitten, die durch QTL-Analyse von Mausstämmen bzw. menschlichen Populationen gewonnen wurden, und damit die Identifikation von Genen, die in beiden Spezies bestimmte biologische Eigenschaften in ähnlicher Weise regulieren.

16.1.3

Selektive Zucht

Zur Untersuchung der genetischen Grundlagen biologischer Eigenschaften kann neben der Generierung von Inzuchtstämmen auch das Verfahren der selektiven Zucht angewendet werden. Hierzu werden diejenigen Tiere einer Population, die eine bestimmte, für die experimentelle Fragestellung interessante Eigenschaft aufweisen, selektiv miteinander verpaart. Nach zahlreichen Generationen selektiver Zucht sind die dieser Eigenschaft zugrunde liegenden Gene in der Population fixiert und liegen in allen Nachkommen vor. Selektiv gezüchtete Maus- und Rattenstämme wurden insbesondere in der Alkoholismusforschung im Hinblick auf starke oder schwache Alkoholpräferenz, Alkoholtoleranz oder Entzugssymptome entwickelt (Crabbe 2002) und mit der QTL-Analysemethode untersucht. Interessanterweise wurde hierbei festgestellt, dass sich selektierte Stämme auch in nichtselektierten Eigenschaften unterscheiden können, sodass auf eine genetische Kodetermination durch eine pleiotrop wirkende Gruppe von Genen geschlossen werden kann. So weisen Mausstämme, die starke Alkoholentzugssymptome zeigen, eine schwache Alkoholpräferenz auf, Stämme mit starker Alkoholpräferenz zeigen umgekehrt nur schwache Entzugssymptome. Die Identifikation der diesen Eigenschaften zugrunde liegenden Gene kann durch die Kombination verschiedener genetischer Zuchtstämme und Zuchtverfahren wesentlich vereinfacht werden. Zur Kartierung von drei QTL-Regionen, die die unterschiedliche Stärke von Entzugssymptomen bei den Inzuchtstämmen C57BL/6 und DBA/2 bestimmen, wurden z. B. rekombinante Inzuchtstämme, F2-Hybriden und hieraus selektierte Linien

16

152

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

verwendet. Die weitere Untersuchung einer QTL-Region auf Chromosom 4 erfolgte durch kongene Stämme, die mit dem C57BL/6-Stamm rückgekreuzt wurden. Hierdurch konnte die dem Phänotyp zugrunde liegende Region auf einen Bereich von weniger als 20 Genen eingeengt werden: Eines dieser Gene (mpzd) weist als wahrscheinlichstes Kandidatengen zahlreiche Sequenzunterschiede beim Vergleich der C57BL/6- und DBA/2Inzuchtstämme auf (Fehr et al. 2002).

16.2

Transgene Mäuse

Als transgen werden Mäuse bezeichnet, bei denen definierte Genkonstrukte – sog. Transgene – als zusätzliche Erbinformation stabil in das Genom integriert sind. Als neuer Teil des Genoms werden solche Transgene über die Keimbahn an die Nachkommen weitervererbt. Meist wird der Begriff transgen zur Bezeichnung von Stämmen verwendet, bei denen ein Genkonstrukt an einer nicht vorherbestimmten Position des Genoms integriert ist. Hiervon zu unterscheiden sind Knock-in-Mäuse, bei denen ein bestimmtes Segment eines chromosomalen Gens durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) an einem definierten Ort im Genom gegen ein anderes Segment ausgetauscht wird (7 16.3.1).

16.2.1

16

Transgentechnologie

Die Herstellung transgener Mäuse erfolgt durch Mikroinjektion des Genkonstrukts als gelöstes DNA-Fragment in die Vorkerne befruchteter Eizellen (Nagy et al. 2002). In jedem transgenen Embryo integriert sich das injizierte DNA-Fragment in variabler Kopienzahl in Zufallspositionen; dieser Embryo wird zu einem neu erzeugten transgenen Gründertier (founder). Ausgehend von mehreren Founder-Tieren können dann durch Verpaarung dieser Tiere mit Wildtypmäusen transgene Mausstämme für einen definierten Expressionsvektor etabliert werden. Die Transgentechnologie wird seit 1982 systematisch zur Untersuchung von Genfunktionen verwendet und ermöglichte als erste Routinetechnik die Veränderung des Mausgenoms auf molekularbiologischer Grundlage. Das Ziel bei der Erzeugung transgener Mäuse besteht im Regelfall darin, die biologische Funktion des vom Transgen kodierten Proteins in einem bestimmten Zelltyp oder Organ von Mäusen zu untersuchen, die ansonsten ein unverändertes Genom besitzen. Diese Vorgehensweise führt immer dann zu eindeutigen Ergebnissen, wenn das neue Protein über eine dominante Funktion verfügt, die von keinem der körpereigenen Proteine erfüllt wird (gain of function). Krankheiten, die durch dominant wirkende, veränderte Proteine ausgelöst werden, können charakterisiert werden durch die Einführung von DNA-Fragmenten in das Versuchstier, die diese Proteine kodieren, auch wenn im Organismus die unveränderte Normalform noch gebildet wird. So konnten z. B. mithilfe transgener Mäuse, die veränderte Formen des humanen Amyloid-Vorläuferproteins (amyloid precursor protein, APP) im Gehirn exprimieren, ein Mechanismus zur Entstehung von

Amyloid-Plaques bei der Alzheimer-Demenz im Tiermodell aufgeklärt werden (Bornemann u. Staufenbiel 2000). Umgekehrt kann mit dem Verfahren des transgenic rescue auch die Normalform eines Gens in eine Mausmutante, die eine Krankheit entwickelt, eingeführt werden (Heintz 2001). Liegt der Mutante eine defekte Form des eingeführten Gens, die zu Funktionsverlust führt, zugrunde, kommt es durch die Einführung des normalen Gens in den transgenen Tieren zur Rettung des Phänotyps und zur Heilung des Gendefekts. Mit diesem Verfahren wurde z. B. clock als auslösendes Gen einer zirkadianen Rhythmusstörung identifiziert. Eine weitere Möglichkeit zur Charakterisierung von Genfunktionen, insbesondere während der Embryonalentwicklung, ist die Fehlexpression (ektopische Expression) eines regulatorischen Proteins in Zellen, in denen dieses Gen normalerweise nicht aktiv ist. Dies kann in den transgenen Tieren zu einem Phänotyp führen, der Rückschlüsse über die Genfunktion ermöglicht.

16.2.2

Transgenkonstrukte

Ein vollständiges Transgenkonstrukt muss zumindest drei Grundelemente enthalten, die für die Funktion eines proteinkodierenden Gens essenziell sind (Nagy et al. 2002): 1. Die regulatorische Promotorregion dient als Bindungsstelle für den RNA-Polymerase-Komplex und bestimmt das Expressionsmuster und die Expressionshöhe der mRNA eines Transgens. 2. Der proteinkodierende Abschnitt des Transgens wird von der Promoterregion ausgehend in eine mRNA transkribiert und umfasst das Leseraster für ein Protein, dessen Translation an Ribosomen mit einem Startkodon (ATG) beginnt und einem der drei Stopcodons (UAA, UGA, UAG) endet. 3. Es muss der kodierenden Region des Transgens eine Signalsequenz zur Polyadenylierung folgen, an der die Transkription der mRNA endet und diese mit einer Kette von ca. 200 Adenosinresten (polyA, pA) verknüpft wird. Die PolyA-Sequenz erhöht die Stabilität der mRNA und wird zudem für deren Export vom Zellkern in das Zytoplasma benötigt, wo die Translation des Proteins stattfindet.

Herstellung Zur Herstellung eines Transgenkonstrukts werden verschiedene DNA-Fragmente, die zusammen die drei o. g. Grundelemente enthalten, in einem Plasmidvektor durch molekularbiologische Klonierungsmethoden zusammengefügt. Dann wird der Vektor in Bakterien vermehrt. Die üblicherweise verwendeten Plasmidvektoren können ein Transgenkonstrukt von bis zu ca. 15.000 Basenpaaren (15 kb) stabil tragen. Da chromosomale Gene aufgrund langer Intronregionen die Größe von 15 kb oft überschreiten, wird als kodierende DNA meist komplementäre DNA (cDNA) integriert. Diese cDNA wird aus der mRNA eines Gens, in der keine Intronsequenzen mehr enthalten sind, durch reverse Transkription erzeugt. In die kodierende Region der cDNA können ferner durch Methoden der gezielten Mutagenese Mutatio-

153 16.2 · Transgene Mäuse

nen in das Transgen eingeführt werden. Da beobachtet wurde, dass die mRNA von Transgenen ohne Intronregionen in Mausgeweben nur geringe Stabilität besitzt, wird in ein solches Transgenkonstrukt als weiteres Element meist noch eine kurze Intronregion an einem der cDNA-Enden eingefügt. Als Promotorregionen werden in Transgenen Segmente chromosomaler Gene verwendet, deren Expressionsmuster und Aktivität genau bekannt ist. Aufgrund der Größenbeschränkung von Plasmidvektoren enthalten diese 1–10 kb großen Promotorfragmente zwar einen wichtigen Teil, aber nicht immer die vollständige regulatorische Region eines Gens. Die Expression eines Transgens wird daher stark durch die individuelle genomische Integrationsstelle beeinflusst. Mausstämme, die ein bestimmtes Transgenkonstrukt enthalten, weisen daher meist ein variables Expressionsmuster des Transgens auf.

Erzeugung definierter Expressionsmuster Um eine transgene Linie mit einem gewünschten Expressionsmuster zu erhalten, ist es daher essenziell, mit dem entsprechenden Transgenkonstrukt mehrere Stämme zu etablieren und in diesen die Expression des Transgens zu charakterisieren. Aufgrund der variablen Expression von Transgenen werden zur Erzeugung von definierten Expressionsmustern zunehmend auch Knock-in-Mäuse verwendet. Hierbei wird z. B. ein Teil der kodierenden Region eines chromosomalen Gens durch homologe Rekombination gegen ein verändertes Segment dieses Gens ausgetauscht. Der Vorteil dieser Methodik liegt darin, dass alle regulatorischen Elemente des verwendeten Gens unverändert funktional sind und die Expression des veränderten Gens dem Wildtypmuster entspricht (7 16.3). Viele Promotorregionen sind nur in bestimmten Zelltypen und Entwicklungsphasen aktiv. Zur spezifischen Expression von Transgenen in Neuronen des Zentralnervensystems werden häufig die Promotorregionen des prp-, nse- oder thy1-Gens bzw. des camKII-α-Gens (spezifisch in Neuronen des Vorderhirns exprimiert) eingesetzt. Spezifisch für Schwann-Zellen und Astrozyten sind die Promotoren des p0- bzw. gfap-Gens.

BAC-Vektoren Seit mehreren Jahren wird zunehmend ein zweiter Typus von Transgenkonstrukten verwendet, der auf speziellen Plasmidvektoren beruht, mit denen Fragmente bis zu einer Größe von ca. 200 kb in Bakterien vermehrt werden können (Heintz 2001). Mit diesen als BAC (bacterial artificial chromosomes) bezeichneten Vektoren können Genomsegmente gehandhabt werden, die meist ein komplettes chromosomales Gen inklusive der regulatorischen Elemente und der Intronregionen enthalten. Mithilfe einer speziellen Klonierungstechnik (ET cloning, recombineering; ET: Verwendung der bakteriellen Rekombinationsproteine recE und recT) kann die Sequenz von BAC-Vektoren gezielt verändert werden, z. B. um Mutationen in die kodierende Region eines Gens einzuführen. Ein Vorteil beim Einsatz von BAC-Vektoren als Träger für Transgenkonstrukte liegt in der geringen Beeinflussbarkeit ihrer Expressionseigenschaften durch unterschiedliche chromosomale Integrationsstellen. Aufgrund ihrer Größe sind diese Vek-

toren allerdings fragiler und schwieriger zu handhaben als Standardplasmide. In transgenen Mäusen werden BAC-Vektoren oft dazu verwendet, die Rolle eines in einer Mausmutante als defekt charakterisierten Gens eindeutig zu verifizieren. Revertiert nämlich ein BAC-Vektor mit dem Wildtypallel eines solchen Kandidatengens den Phänotyp der Mutante, wird hierdurch das betroffene Gen eindeutig identifiziert. Das Genom der Maus ist als BAC-Klonbibliothek vom Deutschen Ressourcenzentrum für Genomforschung (RZPD) in Berlin erhältlich.

16.2.3

Induzierbare Transgene

Die Promotorregionen von Säugetiergenen sind so aufgebaut, dass sie von spezifischen Transkriptionsfaktoren aktiviert werden, die in bestimmten Zelltypen und Entwicklungsstadien vorkommen. Diese vorprogrammierten Expressionseigenschaften können von außen nicht experimentell beeinflusst oder gesteuert werden. Promotoren, die durch niedermolekulare Substanzen gut induziert werden können, sind bei Säugern nicht bekannt. Um die Expression eines Transgens durch Aktivierung oder Inhibierung der Promotorregion zu einem selbst gewählten Zeitpunkt ein- oder ausschalten zu können, entwickelten Bujard und Mitarbeiter ein artifizielles Genexpressionssystem, das auf dem in Bakterien vorkommenden tetrazyklinregulierten Operon basiert (Mansuy u. Bujard 2000). Dieses tetrazyklinregulierte Expressionssystem (Tet-System) umfasst zwei Komponenten, die von zwei verschiedenen Vektoren kodiert werden (. Abb. 16.1): 4 den Tetrazyklintransaktivator (tTA) und 4 den Ptet-Promotor, einen stark verkürzten viralen Promotor mit minimaler Transkriptionsaktivität.

Das Tet-System Die tTA-Komponente ist ein Fusionsprotein des bakteriellen Tet-Repressors mit der carboxyterminalen Domäne des Herpessimplex-VP16-Proteins, die als starker Transkriptionsaktivator wirkt. Die Tet-Repressordomäne des tTA-Proteins ist ein DNAbindendes Protein, das als Dimer mit hoher Affinität an eine 19 Basenpaare lange Sequenz des Tet-Operators bindet. Nach Zugabe von Tetra- oder Doxyzyklin durchläuft die Tet-Repressordomäne eine Konformationsänderung, die zur Ablösung des Fusionsproteins von der Tet-Operator-DNA führt. Die zweite Komponente des Tet-Systems, der Ptet-Promotor, wurde mit mehreren Tet-Operatorelementen verbunden. Der Ptet-Promotor wird in tTA-exprimierenden Zellen durch Bindung des VP16-Fusionsproteins an die tet-Operatorsequenzen stark aktiviert, sodass ein dem Promotor nachgeschaltetes cDNA-Transgen in eine mRNA transkribiert wird. Nach Zugabe von Tetraoder Doxyzyklin wird die Aktivierung des Ptet-Promotors unterbrochen und das Transgen abgeschaltet. In einer modifizierten Version, dem reversen Tet-System, werden mutierte Tet-Repressordomänen mit umgekehrten DNA-Bindungseigenschaften (rtTA, rtTA2S-M2) eingesetzt, um die vom Ptet-Promotor ausgehende Genexpression durch Doxyzyklin induzieren zu können.

16

154

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

. Abb. 16.1 Das Tetrazyklin(Tet)-Genexpressionssystem. tTA Tetrazyklintransaktivator, tetR Tet-Repressor, VP16 Herpes-simplex-VP16-Protein, tetO Tet-Operator, Pmin Minimalpromoter. Unten: reverses System mit Induktion durch Doxyzyklin (Dox). rtTA mutiertes Tet mit umgekehrten DNA-Bindungseigenschaften, rtetR reverser Tet-Repressor, Pmin stark verkürzter viraler Promotor mit minimaler Transkriptionsaktivität, verbunden mit mehreren Tet-Operatorelementen

16

Zur Anwendung in Mäusen müssen die beiden vektorbasierten Komponenten des Tet-Systems zunächst unabhängig voneinander in transgene Stämme eingebracht werden. Durch Verpaarung von tTA- oder rtTA-transgenen Mäusen mit PtetStämmen resultieren doppelt transgene Mäuse, in denen die Transgenexpression durch Doxyzyklinzugabe in das Trinkwasser inhibiert (tTA) bzw. induziert (rtTA) werden kann (. Abb. 16.1). Die Expression des tTA- oder rtTA-Proteins in transgenen Mäusen kann von zelltypspezifischen Promotoren aus erfolgen. Es sind über 20 tTA- und rtTA-transgene Stämme beschrieben worden, die durch Kreuzung mit spezifischen Ptet-Stämmen generell verwendbar sind. Das Tet-System wurde u. a. erfolgreich eingesetzt, um mutierte, dominant negativ wirkende oder konstitutiv aktive Signaltransduktionsproteine in Neuronen des Vorderhirns induzierbar zu exprimieren. Untersuchungen mit Ptet-CamKII-αoder Ptet-Calcineurin-transgenen Mäusen zeigten die Beteiligung dieser Proteine an den Signaltransduktionsprozessen zur Bildung des Langzeitgedächtnisses (Mansuy et al. 1998). Ein Modell der Chorea Huntington durch Induktion einer mutierten Form von Huntingtin, dem Huntington-Protein, mithilfe des Tet-Systems wurde von Yamamoto et al. (2000) beschrieben.

16.2.4

Herstellung transgener Mäuse

Transgene Mäuse werden durch Mikroinjektion des linearisierten, gelösten Transgenfragments in die Vorkerne befruchteter Eizellen hergestellt (. Abb. 16.2) (Nagy et al. 2003). Um die Kointegration bakterieller DNA-Sequenzen zu vermeiden, wird das Transgenfragment zuvor vom Plasmidvektor abgetrennt und gereinigt. Die Transgenfragmentlösung wird dann in eine

Mikroinjektionskapillare gefüllt und ein Volumen von ca. einem Picoliter in einen der beiden Vorkerne einer befruchteten Eizelle injiziert. Die Injektion erfolgt unter starker Vergrößerung mithilfe von Mikromanipulatoren, die jeweils eine Kapillare zum Festhalten und zur Injektion der Eizelle tragen. Durch die Injektion werden ca. 1000 Kopien des Transgenkonstrukts in einen Vorkern der Eizelle eingeführt. Ein Teil der DNA-Fragmente (1–50 Kopien) wird durch einen DNA-Reparaturmechanismus an einer zufallsbestimmten Stelle des Genoms integriert. Insgesamt wird die Integrationsfrequenz des Transgenkonstrukts durch die offenen, linearen Enden des DNA-Fragments stark erhöht, sodass es in ca. 20% der injizierten Eizellen zu einer stabilen Integration des Transgens kommt. Meist wird eine variable Anzahl zusammengefügter Transgenkopien in der gleichen Ausrichtung (tandem repeat) in eine einzige Position des Genoms integriert. Bei einem typischen Experiment werden an einem Tag ca. 300 Eizellen mit einem Transgenkonstrukt injiziert und die überlebenden Embryonen (50%) in das Ovidukt von Ammenmüttern transferiert (. Abb. 16.2). Bei einer Geburtenrate und Integrationsfrequenz des Transgenkonstrukts von jeweils 20% können unter 30 Nachkommen fünf transgene, sog. Gründertiere (7 16.2.1) erwartet werden. Nach Erreichen der Geschlechtsreife können diese durch Verpaarung vermehrt und so transgene Mausstämme etabliert werden. Durch die Integration des Transgens kommt es in 10–15% der Fälle zur Insertionsmutagenese eines Allels eines chromosomalen Gens. Aus diesem Grund werden transgene Mausstämme oft in heterozygoter Konfiguration vermehrt und untersucht. Die Beeinflussung der im Transgenkonstrukt enthaltenen Promotorregion durch die chromosomale Umgebung führt oft zu starker Variabilität des Genexpressionsmusters. Dieses muss in den einzelnen Mauslinien untersucht und verglichen werden, um einen transgenen Mausstamm mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Die zur Mikroinjektion benötigten befruchteten Eizellen werden aus nicht geschlechtsreifen Weibchen isoliert, in denen die Ovulation durch hormonelle Stimulation induziert wird (Superovulation). Nur bestimmte Stämme, wie Hybriden aus Inzuchtmäusen (z. B. C57BL/6 x CBA), Auszuchtstämme (z. B. CD1) oder der Inzuchtstamm FVB reagieren effizient auf die Hormongabe und werden routinemäßig zur Herstellung transgener Mäuse eingesetzt. Die in solchem genetischem Hintergrund etablierten transgenen Gründertiere werden dann meist auf den für die biologischen Untersuchungen bevorzugten Hintergrund rückgekreuzt. Eine Zusammenstellung von Arbeitsprotokollen zur Herstellung transgener Mäuse findet sich in Nagy et al. (2003). Kollektionen publizierter transgener Stämme bestehen am Jackson Laboratory (Bar Harbour, USA) und dem Archiv europäischer Mausmutanten (EMMA), Monterotondo, Italien.

16.2.5

Transgene Mäuse als Krankheitsmodelle

Transgene und Knock-in-Mäuse eignen sich als genetisches Krankheitsmodell für die menschlichen Erkrankungen, die auf

155 16.3 · Gezielte Gendeletion und Geninsertion (Knock-out/Knock-in)

. Abb. 16.2 Erzeugung transgener Mäuse durch Pronukleusinjektion. pA Signalsequenz zur Polyadenylierung

dominant wirkenden Mutationen beruhen, d. h., ein durch das mutierte Transgen kodiertes, verändertes Protein hat einen stärkeren Einfluss auf den Organismus als die gleichzeitig noch vorhandene Normalform dieses Proteins. Zur Auslösung einer Erkrankung kommt es daher bereits dann, wenn im Genom nur ein Allel des entsprechenden Gens mutiert ist. Der überwiegende Teil genetischer Erkrankungen beruht allerdings auf rezessiven Verlustmutationen und ist durch transgene Modelle nicht zugänglich. Jedoch haben transgene Mausmodelle zum Verständnis der dominant wirkenden krankheitsauslösenden Gene entscheidend beigetragen (Watase u. Zoghbi 2003). Vor allem für neurodegenerative Erkrankungen sind transgene Mausmodelle erfolgreich etabliert worden. Neben ihrer Verwendung zur Untersuchung von Krankheitsentstehung eignen sich diese Mausstämme auch als Modelle für therapeutische Interventionen. Als genetische Modelle der Alzheimer-Demenz wurden zahlreiche transgene Stämme generiert, die mutierte Formen des humanen APP in Neuronen überexprimieren (Bornemann u. Staufenbiel 2000). Mutationen, die bei familiär auftretender Alzheimer-Demenz identifiziert wurden, führen auch bei Mäusen zu ähnlichen Krankheitssymptomen, wie z. B. Ablagerung von Amyloid-Plaques, Neurodegeneration und Beeinträchtigung von Gedächtnisleistungen. Transgene Mausmodelle sind auch erfolgreich zur Untersuchung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt worden, die durch die Expansion von CAG-Tripletts in der kodierenden Region bestimmter Proteine charakterisiert sind. Die für Glutamin kodierenden CAG-Tripletts führen hierbei zum Vorkommen von Polyglutaminsequenzen in den betroffenen Proteinen. Es wird angenommen, dass diese Proteine toxische Eigenschaften besitzen, die letztlich zum Verlust von Nervenzellen führen.

Als ein Modell der Chorea Huntington wurden Knock-inMäuse generiert, die mutiertes Huntingtin exprimieren. Ferner wurden transgene Modelle für spinozerebellare Ataxie Typ 1 (Expression von mutiertem Ataxin) und spinobulbäre Muskelatrophie (Expression von mutierten Androgenrezeptoren) beschrieben. Vereinzelt sind auch transgene Modelle mit Mäusen entsprechenden Symptomen (intermediate traits) psychischer Störungen (Schizophrenie, Depression) charakterisiert worden, deren kausaler Zusammenhang mit der Genese menschlicher Krankheiten nicht gesichert ist. Mausstämme mit Überexpression von BDNF (brain-derived neurotrophic factor) oder CRH (dem Kortikotropin-Releasing-Hormon) sind von Croll et al. (1999) bzw. Stenzel-Poore (1994) untersucht worden.

16.3

Gezielte Gendeletion und Geninsertion (Knock-out/Knock-in)

Als Knock-out-Mäuse werden gezielt hergestellte Verlustmutanten bezeichnet, in denen ein bestimmtes Gen so modifiziert wurde, dass kein funktionales Protein mehr gebildet werden kann (Capecchi 1989). Eine Knock-out-Mutation liegt im Genom aller somatischen Zellen und der Keimzellen vor und wird daher innerhalb eines Knock-out-Stamms an die Nachkommen weitervererbt. Solche Verlustmutanten werden bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften charakterisiert und mit Wildtypmäusen als Kontrollgruppe verglichen. Aus dem Phänotyp der Mutanten wird dann ein Rückschluss auf die biologische Funktion des veränderten Gens gezogen. Die Knock-out-Technik ist somit methodisch der reversen Genetik zuzuordnen, bei der – von bekannten Genen ausgehend – gezielt nach den phänotypischen Konsequenzen spezifischer Mutationen gesucht

16

156

16

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

wird. Bei der hierzu komplementären Vorgehensweise der forward genetics werden nach chemischer Zufallsmutagenese (z. B. ENU-Mutagenese, 7 16.5) zunächst phänotypische Mutanten isoliert und dann die diesen Phänotypen zugrunde liegenden Gene identifiziert. Da das Genom in Mäusen nicht direkt für genetische Manipulationen zugänglich ist, wird die gezielte Mutagenese eines Gens in Kulturen embryonaler Stammzellen (ES-Zellen) durchgeführt, aus denen wieder Mäuse etabliert werden können. Durch die Verfügbarkeit pluripotenter ES-Zelllinien, die die Herstellung von Knock-out-Stämmen erst ermöglichen, ist die Maus zum wichtigsten genetischen Säugetiermodell geworden (Capecchi 1989). Funktionale ES-Zelllinien konnten nämlich bisher von keiner anderen experimentell verwendeten Säugerspezies gewonnen werden. Das Knock-out-Verfahren in ES-Zellen (gene targeting) wurde 1987 von Capecchi und Mitarbeitern eingeführt. Seit der Beschreibung des ersten Knock-out-Mausstamms im Jahr 1991 sind nach diesem Verfahren ca. 3000 Stämme hergestellt worden, die in der Mausgenom-Datenbank des Jackson Laboratory (Bar Harbour, USA) erfasst sind (www. informatics.jax.org). Kollektionen publizierter Knock-out-Stämme bestehen am Jackson Laboratory und dem Archiv europäischer Mausmutanten (EMMA, Monterotondo, Italien). Eine Zusammenstellung von Arbeitsprotokollen zur Herstellung von Knock-out-Mäusen bieten Nagy et al. (2003). Durch die stabile Ausschaltung eines Gens in der Keimbahn von Mäusen und folglich auch in allen Geweben und Entwicklungsphasen ihrer Nachkommen stellen Knock-out-Mäuse ein gutes Modell zur Nachbildung und Untersuchung menschlicher Erbkrankheiten dar (Watase u. Zoghbi 2003). In etwa 25% der Fälle führt die Geninaktivierung durch den Ausfall einer essenziellen Funktion bereits während der Embryonalentwicklung zu einem letalen Phänotyp. Um die Funktion solcher essenzieller Gene in adulten Mäusen zu untersuchen und um die Funktion eines Gens in verschiedenen Zelltypen differenzieren zu können, wurde die Knock-out-Technik weiter modifiziert. Die 1994 eingeführte Methode der konditionalen Mutagenese ermöglicht es, die Inaktivierung eines Gens auf einen bestimmten Zelltyp zu beschränken oder die Geninaktivierung spezifisch in juvenilen oder adulten Tieren zu induzieren.

16.3.1

Knock-out- und Knock-in-Mäuse

Die Knock-out-Methodik basiert auf der gezielten Veränderung des Genoms durch homologe Rekombination (gene targeting) eines Zielgens mit einem spezifischen Gene-targeting-Vektor in embryonalen Stammzellen (Capecchi 1989) (. Abb. 16.3). ES-Zellen sind Zelllinien, die aus Blastozysten isoliert und in Kultur unter Bewahrung des pluripotenten Entwicklungspotenzials vermehrt werden können. Werden ES-Zellen wieder in Blastozysten eingeführt, beteiligen sie sich an allen somatischen Geweben und auch an der Keimbahn des sich entwickelnden chimären Tieres. Dabei werden in Chimären auch Keimzellen gebildet, deren Genom dem der eingeführten ES-Zellen entspricht, womit die Etablierung eines Mausstamms mit deren genetischen Eigenschaften ermöglicht wird. Die Mehrzahl der ver-

wendeten ES-Zelllinien wurden aus einem der neun eng verwandten »129«-Inzuchtstämme etabliert. Aufgrund der hohen Nachkommenzahl männlicher Chimären werden für das gene targeting fast ausschließlich männliche ES-Zelllinien verwendet.

Konstruktion eines Gene-targeting-Vektors Zur Veränderung eines Gens in ES-Zellen muss zunächst ein Gene-targeting-Vektor als bakterielles Plasmid konstruiert werden, das durch Elektroporation in eine große Zahl von ES-Zellen (ca. 107) eingeführt wird. Im Regelfall wird das zu untersuchende Gen durch eine Knock-out-Mutation verändert, indem ein Neomycinresistenzgen mit eigener Promotorregion (neo) in ein Exon dieses Gens inseriert wird oder kodierende Sequenzen dieses Gens gänzlich durch das neo-Gen ersetzt werden. Dieser dem Wildtypgen nichthomologe Bereich muss beiderseits mit genomischen Fragmenten des Wildtypgens flankiert werden, um homologe Rekombination zwischen Wildtypgen und verändertem Gene-Targeting-Vektor zu ermöglichen. Im Gegensatz zu Knock-out-Mutationen enthalten Knockin-Mäuse zusätzlich die kodierende Region eines neuen Proteins, das unter die Kontrolle des verwendeten Zielgens gestellt wird. Vektoren zur Generierung von Knock-in-Mäusen werden meist so konstruiert, dass das Leseraster eines neu zu exprimierenden Proteins ab dem Startkodon das Leseraster des Zielgens ersetzt. Dem neuen Leseraster, meist einem Reportergen wie gfp oder lacZ, folgt ein eigenes Polyadenylierungssignal sowie das neo-Resistenzgen zur Selektion rekombinanter Klone. Durch das Einführen (Knock-in) des Reportergenkonstrukts erfolgt gleichzeitig der Knock-out des Zielgens.

Anreicherung homolog rekombinanter Klone Nach der Elektroporation eines Gene-targeting-Vektors in ESZellen werden aus den transfizierten Einzelzellen Klone selektioniert, die das Resistenzgen exprimieren und damit eine stabile genomische Vektorintegration enthalten. Die Mehrzahl resistenter Klone besitzt eine Zufallsintegration des Vektors in einen nichthomologen genomischen Locus; die Frequenz der homologen Rekombination mit dem Zielgen liegt meist im Bereich von 0,5–2% der resistenten Klone. Durch das Verfahren der positivenegative selection ist es möglich, homolog rekombinante Klone anzureichern, indem zusätzlich zum neo-Resistenzgen an ein Ende des Gene-targeting-Vektors noch ein negativer Selektionsmarker (Herpes-simplex-Virus(HSV)-Thymidinkinase oder Diphterietoxin) angefügt wird, der bei einem homologen Rekombinationsereignis verloren wird. Nach dem Aufwachsen neomycinresistenter ES-Zellklone werden mehrere hundert Kolonien isoliert und durch Analyse genomischer DNA auf das Vorliegen des gesuchten homologen Rekombinationsereignisses getestet. Jeweils 10–15 Zellen eines rekombinanten Klons werden dann durch Mikroinjektion in 50–100 Blastozysten eines Spenderstamms eingeführt und in den Uterus von Ammenmüttern übertragen. Hieraus resultiert in der Regel die Geburt mehrerer männlicher Chimären, die durch Verpaarung auf eine Keimbahnbeteiligung des verwendeten ES-Zellklons getestet werden (. Abb. 16.3).

157 16.3 · Gezielte Gendeletion und Geninsertion (Knock-out/Knock-in)

. Abb. 16.3 Herstellung von Knock-out-Mäusen durch gene targeting in embryonalen Stammzellen (ES-Zellen)

Phänotypische Analyse Die meisten der verwendeten ES-Zelllinien sind von »129«Mausstämmen abgeleitet, die eine braune (A/A, agouti) Fellfarbe besitzen. Sie werden in Blastozysten des schwarzen (a/a, nonagouti black) C57BL/6-Stamms injiziert, sodass Chimären durch das Auftreten agoutifarbener Fellbereiche identifizierbar sind. Werden diese Chimären mit C57BL/6-Weibchen verpaart, weisen Nachkommen, die von ES-zellbasierten Spermien abstammen, (A/a)-agouti-Fellfarbe auf, da A das dominante Allel darstellt. Bei Verwendung eines heterozygot mutierten ES-Zellklons trägt die Hälfte der agoutifarbenen Nachkommen das Knockout-Allel, das z. B. mit einem PCR-Test nachgewiesen werden kann. Aus der Verpaarung heterozygoter Mutanten werden dann homozygote Knock-out-Mäuse sowie Wildtyptiere als Kontrollen (litter mate controls) mit einem Anteil von jeweils 25% erhalten, die für die phänotypische Analyse eingesetzt werden können. Diese Tiere stellen ein heterogenes Gemisch aus dem Genom des »129«- und des C57BL/6-Stamms dar, sodass die einzelnen Mäuse in bestimmten biologischen Parametern stark variieren können. In diesem Fall können Knock-out-Allele durch mehrfache Rückkreuzung in einen reinen genetischen Hintergrund überführt werden. Bei Verwendung von ES-Zelllinien, die von »129«Stämmen mit guten Zuchteigenschaften abstammen (z. B. 129Sv/Pas, 129S6/SvEvTac), können Chimären direkt mit dem entsprechenden Stamm verpaart werden, sodass die Knock-outMäuse von Anbeginn als Inzuchtstamm etabliert werden.

16.3.2

Konditionale Knock-out-Mäuse

In Standard-Knock-out-Mäusen wird ein Gen stabil in der Keimbahn inaktiviert und ist somit auch in allen somatischen Geweben während der gesamten Ontogenese ausgeschaltet. Im Mittel zeigen etwa 25% der beschriebenen Knock-out-Stämme aufgrund des Ausfalls einer essenziellen Genfunktion einen embryonal letalen Phänotyp. Bei bestimmten Proteinfamilien kann dieser Anteil auch wesentlich höher liegen, wie z. B. bei Rezeptoren und Liganden, die Angiogenese und Vaskulogenese steuern. Diese führen als Knock-out-Allel alle zu früher Letalität. Mit der Methode der konditionalen Mutagenese kann die Inaktivierung eines Gens auf einen bestimmten Zelltyp beschränkt und/oder ab einem gewählten Zeitpunkt induziert werden (Kühn u. Schwenk 2002).

Konditionale Mutagenese Zu diesem Zweck werden zunächst nur die Intronregionen eines Zielgens so modifiziert, dass dessen Inaktivierung durch Deletion eines kodierenden Gensegments später, in einem zweiten Schritt, erfolgen kann. In einem konditionalen Gene-Targeting-Vektor werden zwei 34 bp lange loxP-Sequenzen in Intronregionen des Zielgens so eingesetzt, dass sie ein oder mehrere für die Genfunktion essenzielle Exons flankieren. LoxP-Sequenzen stellen Erkennungsstellen der Cre-DNA-Rekombinase dar, die ein loxP-flankiertes DNA-Segment unter Verbleib einer einzigen loxP-Sequenz von einem parentalen DNA-Strang deletiert. Zur Selektion rekombinanter ES-Zellklone wird im Gene-targeting-Vektor neben einer der loxP-Sequenzen ein neo-Resistenzgen eingesetzt, das von frt-Sequenzen, den Erkennungsstellen

16

158

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

Abhängig von den Eigenschaften des zur Cre-Expression verwendeten Promotors beginnt die Deletion in einem spezifischen Zelltyp während der Embryonalentwicklung oder erst postnatal. Die Mausgruppe ohne cre-Transgen (+/+; loxP/loxP) wird meist als Wildtypkontrolle verwendet. Bisher sind konditionale Allele von ca. 100 Genen beschrieben worden (Kwan 2002).

Cre-Rekombinase-transgene Mäuse Die Mehrzahl der cre-transgenen Mausstämme wurde durch Pronukleusinjektion mit Konstrukten generiert, in denen cre von einem zelltypspezifischen Promotor aus exprimiert wird. Alternativ wurden einige Stämme durch die Knock-in-Methode in ein endogenes Gen hergestellt, um cre von dessen Kontrollelementen aus zu exprimieren. Etwa 100 Stämme mit verschiedenen Spezifitäten sind beschrieben worden (www.mshri.on.ca/nagy/Cre-pub.html). Zur konditionalen Inaktivierung im Zentralnervensystem stehen mehrere Linien zur Verfügung, die cre in allen Neuronen exprimieren bzw. nur in Neuronen des Vorderhirns, des Kleinhirns, der Hypophyse, in Oligodendrozyten oder Schwann-Zellen.

Induzierbare Kontrolle

. Abb. 16.4 Herstellung konditionaler Knock-out-Mäuse. Abkürzungen s. Text

16

der FLP-DNA-Rekombinase, flankiert ist (. Abb. 16.4) (Kwan 2002; Nagy et al. 2003). Nach homologer Rekombination in ES-Zellen können Keimbahnchimären mit transgenen Mäusen verpaart werden, die entweder die Cre- oder FLP-Rekombinase im frühen Embryo exprimieren (Cre/FLP deleter). Durch Verpaarung mit einem Cre-deleter-Stamm wird das Zielgen in der Keimbahn der loxP-Mäuse inaktiviert, sodass parallel zu konditionalen Mutanten ein Standard-Knock-out-Stamm etabliert werden kann (. Abb. 16.4). Nach Verpaarung mit einem FLP-deleterStamm wird das frt-flankierte neo-Gen aus dem Genom entfernt, sodass das konditionale Allel des Zielgens mit zwei loxPSequenzen verbleibt, die mit der Genexpression nicht interferieren. Diese Mäuse können dann mit einem transgenen Mausstamm verpaart werden, der die Cre-Rekombinase unter der Kontrolle eines zelltypspezifischen oder induzierbaren Promotors exprimiert (7 Box: Cre-Rekombinase-transgene Mäuse). Nach einer weiteren Verpaarung werden Tiere erhalten, bei denen das loxP-modifizierte Allel des Zielgens homozyot vorliegt. Jeweils ein Teil dieser Tiere besitzt dann das auf einem anderen Chromosom integrierte cre-Transgen oder das entsprechende Wildtypchromosom. Die cre-transgene Gruppe (cre/+; loxP/ loxP) umfasst diejenigen konditionalen Mutanten, bei denen beide Kopien des loxP-flankierten Zielgens entsprechend dem Expressionsmuster der Cre-Rekombinase aufgrund von Deletion eines Exonbereichs inaktiviert werden.

Zur induzierbaren Kontrolle von cre in Mäusen werden zwei verschiedene Systeme eingesetzt, mit denen die Rekombinaseaktivität entweder transkriptional durch Doxyzyklin oder posttranslational durch die Steroidantagonisten Tamoxifen und RU486 reguliert werden kann. Die Regulation über Steroidantagonisten kann durch Fusion des Cre-Proteins mit einer veränderten, steroidantagonistenbindenden Domäne des Östrogen(CreER) bzw. Progesteronrezeptors (CrePR) erreicht werden. Durch Bindung des Steroidrezeptorfusionsproteins an Chaperonproteine (z. B. HSP-90) im Zytoplasma ist cre inaktiv. In Gegenwart des Östrogenantagonisten Hydroxytamoxifen bzw. des Progesteronantagonisten RU486 wird das CreER- bzw. CrePRFusionsprotein von den Chaperonen abgelöst; dies führt zur Aktivierung der Cre-Rekombinasedomäne. CreER- und CrePRFusionsproteine können zunächst in transgenen Mäusen durch zelltypspezifische Promotoren konstitutiv exprimiert werden, ohne dass Rekombinaseaktivität auftritt. Die Injektion des spezifischen Induktors führt dann zu transienter cre-Aktivierung und zur Deletion eines loxP-modifizierten Allels (Feil et al. 1997). Bei dem ersten oben erwähnten, in Mäusen verwendeten System wird die Transkription eines cre-Transgens unter Verwendung des Tet-Genexpressionssystems (7 16.2.3, . Abb. 16.1) und von Doxyzyklin angeschaltet. Die Expression des Transaktivatorproteins erfolgt hierbei von einem zweiten Transgen aus unter Kontrolle einer zelltypspezifischen Promotorregion. Mit beiden Systemen wurde in Mäusen die Deletion eines loxP-flankierten DNA-Segments in verschiedenen Zelltypen erreicht. Im Gegensatz zu Mausstämmen mit konstitutiver zelltypspezifischer cre-Expression werden induzierbare Cre-Mausstämme bisher in der Praxis nicht routinemäßig verwendet. Neben der Verwendung zur konditionalen Inaktivierung von loxP-Allelen ermöglicht das cre/loxP-Rekombinationssys-

159 16.4 · Gene-trap-Mutagenese

tem weitere Genommodifikationen in ES-Zellen oder Mäusen, wie z. B. den Austausch von loxP-flankierten Genen durch Inversion, chromosomale Translokationen oder die Aktivierung loxP-flankierter Transgene (Branda u. Dymecki 2004).

16.3.3

Knock-out-Mausmodelle

Als Modell für monogenetische Erbkrankheiten des Menschen haben sich Knock-out-Mäuse vielfach bewährt (Watase u. Zoghbi 2003). Es gibt viele Knock-out-Stämme, bei denen verschiedene, in neurodegenerative Krankheiten involvierte Gene ausgeschaltet wurden (. Tab. 16.1). Im Gegensatz zu monogenetischen Erbkrankheiten werden psychiatrische Krankheiten nur in seltenen Fällen durch ein einzelnes Gen verursacht, wie z. B. das Brunner-Syndrom durch einen Defekt im Monoaminoxidase-A(MAO-A)-Gen, für das ein entsprechender Knock-outStamm generiert werden konnte (Cases et al. 1995). Komplexe psychiatrische Erkrankungen wie Depression, Schizophrenie oder Autismus basieren jedoch nicht auf einem einzelnen Gendefekt und sind zudem von spezifisch menschlichen Gegebenheiten abhängig, die in Mäusen keine Entsprechung besitzen. Daher können diese Krankheiten als Ganzes in Mausmodellen nicht nachgebildet werden. Es ist jedoch möglich, bestimmte, häufig auftretende Teilaspekte psychiatrischer Krankheiten (intermediate traits, Endophänotypen) experimentell in Mäusen zu untersuchen. Bei zahlreichen Mausmutanten wurden Veränderungen im Angstverhalten oder der Präpulsinhibition (PPI) festgestellt (. Tab. 16.2 und 7 Box: Tests zum Angstverhalten bei Mäusen), die als Endophänotyp bei Depression bzw. Schizophrenie angesehen werden (Seong et al. 2002).

Eine Auswahl publizierter Knock-out-Stämme, deren Angstverhalten verstärkt oder verringert ist oder die PPIDefizite aufweisen, ist in . Tab. 16.2 aufgeführt. Neben Knock-outs von Neurotransmitter- und Neuropeptidrezeptoren, bei denen aufgrund von Vorkenntnissen ein veränderter Phänotyp erwartet werden konnte, gibt es auch Mutanten intrazellulärer Signaltransduktionsproteine, bei denen sich überraschenderweise ein Zusammenhang mit Angstverhalten zeigte. Das bei Mäusen am besten untersuchte Regulationssystem von Stress und Angst stellt die HPA-Achse (HypothalamusHypophysen-Nebennieren-Achse) mit CRH als zentralem Regulator dar. Eine detaillierte Übersicht von Mausmutanten zur HPA-Achse gibt die Arbeit von Müller et al. (2004). Seit 2005 wurden mit den EUCOMM-, KOMP- und NORCOMM-Projekten internationale Konsortien gebildet, die zum Ziel haben, für sämtliche Gene des Mausgenoms konditional mutierte Allele in ES-Zellen mit dem genetischen Hintergrund C57BL/6 zu generieren und zu wissenschaftlichen Zwecken zur Verfügung zu stellen. Diese Ressource kann über die Webseite des Internationalen Knockout-Maus-Konsortiums (www.knock outmouse.org) abgerufen werden und umfasst zurzeit ca. 5000 Allele und 600 Mausstämme. Komplementär zur systematischen Mutagenese in ES-Zellen arbeiten Phänotypisierungszentren an der standardisierten Erfassung der phänotypischen

Veränderungen von Mausmutanten. Ein Zusammenschluss von 18 derartigen Zentren stellt in Europa die European Mouse Disease Clinic dar (www.eumodic.org). Bei der im Helmholtz Zentrum München ansässigen Deutschen Mausklinik können akademische Nutzer auch individuelle Mausstämme zur Analyse anmelden (www.mouseclinic.de).

Tests zum Angstverhalten bei Mäusen Zur Untersuchung des Angstverhaltens von Mäusen werden häufig »naturalistische« Konflikttests eingesetzt (Wood et al. 1998) wie 4 das elevated plus maze, 4 die light-dark box und 4 der Open-field-Test. Beim elevated plus maze handelt es sich um eine Laufbahn in einem Meter Höhe, deren vier Arme im rechten Winkel zueinander angeordnet sind. Zwei dieser Arme sind mit schützenden Seitenwänden versehen, die anderen beiden Arme sind offen. Eine Maus kann wählen, ob sie sich im »sicheren« oder dem interessanteren, aber »unsicheren« Bereich aufhalten will, wobei die Zahl der Übertritte zwischen den beiden Bereichen sowie die in den Bereichen verbrachte Zeit gemessen wird. Anxiolytische Pharmaka führen zur Erhöhung beider Parameter (Dawson u. Tricklebank 1995). Die light-dark box ist eine Versuchsanordnung, die aus einem überdachten, dunklen und einem aversiven, hellen Kompartiment besteht. Ähnlich wie beim elevated-plus-maze wird die Zahl der Eintritte in den hellen Bereich sowie die dort verbrachte Zeit gemessen. Diese Werte werden durch anxiolytische Pharmaka erhöht. Eine ähnliche Anordnung wird im Open-field-Test eingesetzt, bei dem das Tier zwischen dem Zentrum und dem Wandbereich einer erleuchteten Arena entscheiden kann. Bei der Präpulsinhibition der Schreckreaktion (startle reflex) von Mäusen führt die Präsentation eines schwachen Stimulus (90-dbTon) innerhalb von 100 ms vor einem starken Schreckreiz (120-dbTon) zur Abschwächung der Schreckreaktion. Die auch beim Menschen messbare Präpulsinhibition ist bei schizophrenen Patienten verringert. Im Tierexperiment können entsprechende PPI-Defizite durch pharmakologische Behandlung ausgelöst und durch klinisch verwendete Antipsychotika wieder aufgehoben werden (Geyer et al. 2001).

16.4

Gene-trap-Mutagenese

Im Gegensatz zur Knock-out-Technologie, bei der die Gensequenzen bekannt sein müssen und für jedes Gen ein individuell angefertigter Knock-out-Vektor konstruiert werden muss, beruht die Gene-trap-Mutagenese auf zufallsmäßiger Integration eines Gene-trap-Vektors in das Genom und in der Unterbrechung von kodierenden Sequenzen des getroffenen Gens –, d. h., mit einem einzigen Vektor können viele unterschiedliche Gene mutiert werden (Wurst et al. 1995; Hansen et al. 2003). Auch diese Strategie basiert auf der Verwendung von ES-Zellen. Als Mutagen wird ein sog. Gene-trap-Vektor (Genfallenvektor) benutzt. In der Regel besteht ein Gene-trap-Vektor aus einem Reporter- und einem Selektorgen, in den meisten Fällen aus einer Genfusion des β-Galaktosidase-Reportergens (lacZ) mit dem Neomycinrezistenzgen (neo) (β-geo) (. Abb. 16.5). Vor das Reportergen ist eine Splice-Akzeptorsequenz inseriert, und

16

160

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

. Tab. 16.1 Knock-out-Mausmodelle neurodegenerativer Krankheiten

. Tab. 16.2 Knock-out-Mausstämme mit abweichendem Angstverhalten bzw. verminderter Präpulsinhibition

Indikation

Gen

Mutante

Knock-out-Gen

Spinozerebelläre Ataxie

ataxin 1

Knock-in

Friedreich-Ataxie

frataxin

Knock-out (konditional)

Spinale Muskelatrophie

smn1

Knock-out (konditional)

Fragiles-X-Syndrom

fmr1

Knock-out

Rett-Syndrom

meCP2

Knock-out (konditional)

Angelman-Syndrom

ube3a

Knock-out

Liss-Enzephalie

lis1

Knock-out

das Konstrukt endet mit einer Polyadenylierungsequenz (pA). Integriert ein solcher Vektor in ein Intron eines Gens, so wird das getroffene Gen unterbrochen und anstelle des endogenen Gens das Reportergen exprimiert (Fusionstranskript, . Abb. 16.5). Zum einen wird hierdurch eine Mutation des betroffenen Gens erzeugt, zum anderen reflektiert die Expression des Reportergens, die in der Regel einfach zu visualisieren ist, die des endogenen Gens. Durch diese Vorgehensweise können Tausende von unabhängigen Mutationen relativ schnell und kosteneffektiv erzeugt und sog. Bibliotheken von mutierten ES-Zellen etabliert werden, die anschließend mittels Chimären in lebende Mäuse übertragen werden können (Hansen et al. 2003). Prinzipiell hat diese Technologie viele Vorteile gegenüber homologer Rekombination durch die Knock-out-Technologie, aber auch gegenüber der ENU-Mutagenese (7 16.5), da das mutierte Gen relativ schnell und einfach durch molekularbiologische Techniken, wie z. B. die Polymerasekettenreaktion (PCR), identifiziert werden kann.

Poly-A-Trap-Vektoren

16

Der Hauptnachteil der gegenwärtig eingesetzten Gene-trapVektoren, die in der Regel auf einer Fusion des Reporter- und Selektorgens beruhen, ist, dass nur Gene mutiert und identifiziert werden können, die in ES-Zellen exprimiert sind. Dies kann nur durch den Einsatz von Vektoren umgangen werden, die darauf beruhen, dass für Vektorintegrationsereignisse oberhalb von genomischen Polyadenylierungstellen selektioniert werden kann. Das Prinzip dieser Vektoren besteht darin, dass ein Selektorgen durch einen starken Promotor in embryonalen Stammzellen transkribiert wird, dieses Gen aber nach dem Stoppkodon anstelle einer Polyadenylierungsequenz eine Splice-Donsorsequenz trägt. Resistenz gegen das Selektorgen kann nur dann erreicht werden, wenn der Gene-trap-Vektor in die Nähe einer Polyadenylierungstelle im Genom, d.h. in ein Gen, integriert. Gene-trap-Vektoren dieser Art nennt man auch PolyA-Trap-Vektoren. Mit diesem Prinzip können alle Gene, unabhängig von ihrer Expression in ES-Zellen, identifiziert werden. Die Kombination dieser verschiedenen Vektortypen erlaubt es im Prinzip, alle Gene unabhängig von ihrem Expressionsstatus zu identifizieren.

Phänotypische Veränderunga Plus-maze

OF

Präpulsinhibition

5-ht1ArR

+

+

0

gad65

+

+

0

fyn

+

+

0

comt

0

+

0

crhr1

0

–

0

camKII-α

0

–

0

pkcγ

−

–

0

dvl1

0

0

–

5-ht1BR

0

0

–

zic2

0

0

–

calcineurin (konditional)

0

0

–

Angstverhalten

Präpulsinhibition

a

Verstärktes (+), vermindertes (–) oder unverändertes (Wildtyp, wt) Angstverhalten; 0 nicht getestet; plus maze Elevated-plus-mazeTest, OF Open-field- bzw. Light-dark-box-Test, – verminderte Präpulsinhibition.

Signalpeptid-Trap-Vektoren Basierend auf diesen Gene-trap-Vektor-Prinzipien wurden ferner spezielle Vektoren entwickelt, die die Identifikation von Genen ermöglichen, die Signalpeptide tragen (Signalpeptid-TrapVektoren). Diese Vektoren beruhen auf einer Modifikation, bei der in das Reporter- oder Selektorgen eine Transmembrandomäne inseriert wird. Hierdurch wird das Selektorgen nur dann aktiv, wenn es ein Gen getroffen hat, das ein Signalpeptid trägt, indem es durch die Transmembrandomäne eingebaut und dadurch resistent wird (Gebauer et al. 2001). Auf diese Weise können im Genom gezielt solche Gene mutiert und identifiziert werden, die Liganden oder Transmembranproteine darstellen, die in vielen biologischen Prozessen von großer Bedeutung sind. Eine mögliche Limitation dieser Technologie besteht darin, dass – da die Integrationen i. d. R. in Introns stattfinden – der Vektor durch Splicing während der mRNA-Prozessierung aus dem Transkript entfernt und dadurch die Mutation eliminiert wird. Aufgrund zahlreicher Mutanten, die von verschiedenen Gruppen weltweit mit der Gene-trap-Technologie erzeugt wurden, konnte jedoch dieser potenzielle Nachteil ausgeschlossen werden, da sich zeigen ließ, dass bei ca. 90% der erzeugten Mutanten Nullmutationen vorliegen und in anderen Fällen sog. hypomorphe Mutationen erzeugt werden, mit deren Hilfe neue Genfunktionen beschrieben wurden. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ca. 30% der durch Gene-trap-Vektoren er-

161 16.5 · ENU-Mutagenese

. Abb. 16.5 Gene-trap-Mutagenese. lacZ β-Galaktosidase-Reportergen, neo Neomycinresistenzgen, pA Signalsequenz zur Polyadenylierung

zeugten Mutationen zu embryonaler Letalität führen. Um die Funktion dieser Gene sowohl in der späten Embryonalentwicklung als auch im adulten Tier zu untersuchen, können sog. konditionale Gene-trap-Vektoren verwendet werden. Basierend auf der cre/loxP- und FLP/FRT-Rekombinasetechnologie (7 16.3.2) wurden Gene-trap-Vektoren so modifiziert, dass die getroffenen Gene konditional inaktiviert werden können, d. h., die Inaktivierung eines Gens kann zu jedem Zeitpunkt der Embryonalentwicklung wie auch im adulten Tier angeschaltet werden. Hierdurch können letztendlich alle Gene mit Gene-trapVektoren mutiert und ihre Funktion sowohl während der Entwicklung als auch im erwachsenen Tier bestimmt werden. Weltweit wurden mehrere Konsortien gebildet, so z. B. das deutsche Genetrap-Konsortium (GGTC) (www.genetrap.de) und das BayGenomics-Konsortium (www.baygenomics.de), die gemeinsam das Ziel verfolgen, alle Gene des Genoms durch Gene-trap-Mutagenese zu inaktivieren. Diese kombinierten Ressourcen sind durch die Webseite des Internationalen GeneTrap-Konsortiums (www.genetrap.org) abrufbar. Die entsprechenden Mausmutanten werden jedem interessierten Wissenschaftler zur Verfügung gestellt, um Genfunktionen im Gesamtorganismus – von der frühen embryonalen Entwicklung bis hin zu höheren Hirnleistungen – zu bestimmen (Skarnes et al. 2004).

16.5

ENU-Mutagenese

Im Gegensatz zur Knock-out-Maus-Technik, bei der ein definiertes Gen gezielt verändert wird, sollen bei der durch Ethylnitrosoharnstoff (ENU) induzierten Zufallsmutagenese möglichst alle Gene des Genoms in männlichen Keimzellen durch statistisch verteilte Punktmutationen getroffen werden. Das chemische Mutagen ENU erzeugt solche zufälligen Punktmutationen durch Übertragung seiner Ethylgruppe auf Sauerstoffoder Stickstoffatome der DNA. Dies kann zu Basenfehlpaarungen und zum Austausch von Basenpaaren bei der nachfolgenden DNA-Replikation führen. Die höchste ENU-induzierte

Mutationsrate wird in prämeiotischen spermatogonialen Stammzellen erreicht, sodass im Mittel jedes im Genom vorliegende Gen in 400 Gameten mindestens eine Veränderung erfährt (Justice et al. 1999). Die ENU-Mutagenesestrategie wird meist bei den Modellorganismen Maus, Zebrafisch (Danio rerio) und Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) eingesetzt, um eine möglichst große Zahl neuer Mutanten zu isolieren, die phänotypische Veränderungen bei einer bestimmten biologischen Eigenschaft (z. B. Tagesrhythmik) oder einem Organ von Interesse aufweisen. Falls eine hinreichend große Zahl mutagenisierter Tiere untersucht wird und falls in dieser Population identische Mutationen mehrfach auftreten, ist eine Sättigungsmutagenese erreicht, d. h. alle durch ENU veränderbaren Gene, die zur Beeinflussung eines bestimmten Phänotyps führen, wurden in Form mutagenisierter Stämme isoliert. Das Vorliegen mehrerer unabhängig entstandener Mutationen desselben Gens wird auch als allele Serie bezeichnet. Innerhalb einer solchen Serie können die entsprechenden Mutanten einen identischen Phänotyp aufweisen, aber auch – abhängig von der spezifischen Mutation des betroffenen Gens – untereinander differieren.

16.5.1

Auswirkungen von ENU

ENU modifiziert vorwiegend A/T-Basenpaare; dies führt durch Fehlpaarung während der DNA-Replikation zum Austausch gegen T/A- oder G/C-Basenpaare (Justice et al. 1999). Treten derartige Mutationen in Exonsequenzen auf – und somit in einem proteinkodierenden Bereich –, erfolgt durch die Leserasterveränderung in ca. zwei Dritteln der Fälle der Austausch einer einzelnen Aminosäure (missense mutation) in dem entsprechenden Protein. Bei ca. 10% der identifizierten Mutationen wird ein für eine Aminosäure kodierendes Triplett in ein Stoppkodon (TAA, TGA, TAG) umgewandelt (nonsense mutation), sodass ein vorzeitiger Translationsabbruch erfolgt und ein verkürztes Protein gebildet wird. In den übrigen Fällen wurden Punktmutationen in Sequenzen gefunden, die zur korrekten Zusammenfügung

16

162

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

der mRNA-Exonbereiche (Splicing) essenziell sind. Defekte des RNA-Splicing können zum Überspringen eines Exons oder zum Verbleib eines Introns in der mRNA führen; dies resultiert in einer fehlerhaften Sequenz des entsprechenden Proteins. Die Auswirkungen einer Punktmutation (d. h. einer missense oder nonsense mutation) auf die Funktion eines Proteins hängen von dessen Aufbau sowie dem betroffenen Kodon ab. Meist tritt ein teilweiser oder vollständiger Funktionsverlust des entsprechenden Proteins auf. Es wurden aber auch Fälle beschrieben, bei denen ein mutiertes Protein eine neue Funktion ausübt (gain of function). So kann z. B. der Verlust einer inhibitorischen Domäne in einem verkürzten APC-Protein (APCMin) über die dauerhafte Aktivierung eines Signaltransduktionsweges zur Bildung von Intestinaltumoren führen (Moser et al. 1995).

16.5.2

16

Durchführung

Zu Beginn eines ENU-Mutageneseversuchs, der sich bei der Verwendung von Mäusen über mehrere Jahre erstrecken kann, steht die Induktion einer möglichst großen Zahl von Punktmutationen im Genom von Keimzellen. Hierzu wird einer Gruppe von männlichen Tieren eine ENU-Dosis intraperitoneal injiziert, die in spermatogonialen Stammzellen zahlreiche Mutationen induziert, die aber auch zum Absterben eines Großteils dieser Stammzellen führt (Soewarto et al. 2003). Nach 10– 20 Wochen ist der Hoden der Männchen dieser G0-Generation (. Abb. 16.6) mit Spermien repopuliert, die von den mutagenisierten Stammzellen abstammen. Diese G0-Männchen werden anschließend mit unbehandelten Weibchen des gleichen Stamms verpaart und vererben die ENU-induzierten Mutationen auf ihre Nachkommen (G1-Generation). Bei diesen Nachkommen liegen die vom Vater vererbten Punktmutationen (+*) im heterozygoten Zustand vor (+*/+), da jedes Tier auch einen von der unbehandelten Mutter stammenden Wildtypchromosomensatz (+) besitzt. Die Population der G1-Mäuse wird auf das Auftreten phänotypischer Mutanten hin untersucht und dient der Isolierung dominanter Mutationen, die sich bereits in heterozygoten Mäusen manifestieren (z. B. Gain-of-function-Mutationen wie APCMin, s. oben). Zum Auffinden der wesentlich häufigeren rezessiven Mutationen, die zur Entstehung eines Phänotyps homozygot vorliegen müssen, werden zunächst die Tiere der G1-Generation in definierten Paaren untereinander gekreuzt. Die weiblichen Nachkommen der resultierenden G2-Generation werden anschließend innerhalb einer Familie mit dem G1-Vatertier rückgekreuzt; hieraus entsteht eine Population von Mäusen der dritten, der G3-Generation (. Abb. 16.6). In diesen G3-Nachkommen können die über die männlichen Keimzellen vererbten ENU-induzierten Mutationen erstmals homozygot auftreten. Die Tiere der G3-Generation werden daher wiederum phänotypisch untersucht und dienen zur Identifikation rezessiv wirkender Mutationen.

16.5.3

Komplementationsanalyse und Identifizierung der Kandidatengene

Nach dem Auffinden einzelner mutagenisierter Tiere werden diese und ihre Eltern weiter verpaart, um einen stabilen Zuchtstamm der Mutante zu etablieren. Anschließend kann damit begonnen werden, das dem Phänotyp einer Mutante zugrunde liegende Gen durch Positionsklonierung zu identifizieren. Werden mehrere Mutanten mit einem verwandten Phänotyp gefunden, ist zunächst nicht bekannt, wie viele und welche Gene im Einzelnen betroffen sind. Es ist möglich, dass Stämmen mit gleichem Phänotyp Mutationen in verschiedenen Genen zugrunde liegen; es können aber auch umgekehrt Mutanten mit unterschiedlichem Phänotyp auf verschiedenen Einzelmutationen des gleichen Gens beruhen. Eine erste Übersicht über die Zahl der in einer Gruppe rezessiver Mutanten betroffenen Gene kann durch Komplementationsanalyse erhalten werden. Zu diesem Zweck werden je zwei verschiedene mutierte Stämme miteinander gekreuzt und deren für beide Mutationen heterozygoten Nachkommen phänotypisch untersucht. Falls diese Nachkommen einen normalen Phänotyp (Wildtyp) aufweisen, handelt es sich bei den beiden Stämmen um zwei Komplementationsgruppen und damit wahrscheinlich um Mutationen in unterschiedlichen Genen, deren Auswirkungen sich im heterozygoten Zustand ausgleichen (komplementieren). Tritt dagegen in den Nachkommen ein mutierter Phänotyp auf, liegen wahrscheinlich in beiden Stämmen Mutationen desselben Gens vor und die Stämme gehören zu nur einer Komplementationsgruppe. Zur nachfolgenden molekularen Identifizierung des in einer Mutante betroffenen Gens sowie zur Charakterisierung der Mutation muss zunächst die zugehörige chromosomale Region möglichst eng eingegrenzt werden. Hierzu werden die entsprechenden Mutanten mit einem anderem Mausstamm verpaart, der möglichst viele genetische Polymorphismen im Vergleich mit dem für die ENU-Mutagenese verwendeten Stamm besitzt. Die Nachkommen dieser Paarung werden mit einer großen Zahl von Mikrosatellitenmarkern (7 16.1.2), die über das Genom in bestimmten Abständen verteilt sind, typisiert. Diese Daten werden dann mit dem Auftreten des mutanten Phänotyps korreliert (Linkage-Analyse). Sobald die der Mutation zugehörige chromosomale Region hinreichend eingegrenzt ist, kann sie mit der Genomkarte der Maus verglichen werden, um festzustellen, wie viele und welche Kandidatengene als Verursacher der phänotypischen Mutation infrage kommen. Im Idealfall wird nur ein einzelnes Gen identifiziert, das im Folgenden aus dem Genom der Mutante isoliert und sequenziert wird, um das von einer Punktmutation betroffene Basenpaar zu identifizieren. Um einen weiteren, funktionellen Nachweis zu erbringen, dass dieser spezifische Basenaustausch den Phänotyp der rezessiven Mutante verursacht, ist es möglich, einen transgenen Mausstamm mit dem entsprechenden Wildtypgen zu erzeugen und dieses in den mutierten Stamm einzukreuzen. Handelt es sich tatsächlich um das betroffene Gen, muss der Phänotyp transgener Nachkommen aus dieser Paarung zum Wildtyp revertieren (transgenic rescue, 7 16.2.1).

163 16.6 · Virale Vektoren

. Abb. 16.6 Identifizierung dominanter und rezessiver Mutanten nach ENU-Mutagenese. ENU Ethylnitrosoharnstoff

Die ENU-induzierte Mutagenese wird bei der Maus seit 10 Jahren in systematischer Weise eingesetzt, um – von veränderten Phänotypen ausgehend – ohne vorheriges Wissen über die Funktion eines bestimmten Gens genetische Mechanismen aufzuklären, die bestimmten biologischen Eigenschaften zugrunde liegen (Hrabe de Angelis et al. 2000). Durch ENU-induzierte Mutanten konnten z. B. das apc-Gen als Tumorsuppressorgen erstmals identifiziert werden, das in der Folge auch als Verursacher einer erblichen Form von Darmtumorgenese beim Menschen bestätigt wurde. Durch eine weitere ENU-Mutante wurde mit clock das erste Gen entdeckt, das bei Säugern den biologischen Tagesrhythmus steuert. In den letzten Jahren sind einige hundert neue ENU-Mutantenstämme beschrieben worden, die auf mehrere umfangreiche, aktuelle ENU-Mutageneseprojekte zurückgehen, bei denen alle Tiere auf eine große Zahl biologischer Parameter hin untersucht werden (Hrabe de Angelis et al. 2000). Neben solchen breit gefächerten Phänotypisierungsvorhaben wird in mehreren Studien auch fokussiert nach Verhaltensmutanten gesucht, die als Modell psychiatrischer Krankheiten des Menschen dienen könnten (Ohl u. Keck 2003).

16.6

Virale Vektoren

Virale Vektoren basieren auf natürlich vorkommenden Viren, die ihr Genom durch Infektion in Zellen übertragen. Diese Eigenschaft wird genutzt, um ein zugefügtes Transgen zu exprimieren. Das Virusgenom wird dabei stark verkürzt, sodass die Vektorpartikel nicht vermehrungsfähig sind und keine infektiösen Eigenschaften besitzen. Entsprechende virale Vektoren können zum Gentransfer in somatische Zellen von Mäusen oder Ratten eingesetzt werden und sind für bestimmte Fragestellungen eine Alternative zur Verwendung transgener Stämme. Im Vergleich mit der Keimbahntransgenese (7 16.2) können durch viralen Gentransfer genetisch veränderte Tiere mit geringerem Aufwand und in wesentlich kürzerer Zeit erhalten werden (Con-

stantini et al. 2000). Virale Vektoren können zu einem gewünschten Zeitpunkt in das Gehirn juveniler oder adulter Tiere injiziert werden und ermöglichen somit die gezielte ektopische Expression des in ihnen enthaltenen Transgens. Da die meisten Vektoren und Promotoren innerhalb der Säugetiere keine Speziesspezifität besitzen, können sie unverändert in verschiedenen Versuchstieren wie Mäusen, Ratten oder Primaten eingesetzt werden. Virale Vektoren infizieren die um die Injektionsstelle gelegenen Zellen; ihre Wirkung ist daher lokal, d. h. auf einen Bereich von wenigen Millimetern begrenzt. So kann beispielsweise die Expression eines eingeführten Gens in einer begrenzten Neuronenpopulation untersucht werden. Im Gegensatz zu keimbahntransgenen Tieren ist es mittels injizierter viraler Vektoren nicht möglich, ein Fremdgen in größeren Gehirnarealen oder dem gesamten Gehirn zu exprimieren. Virale Vektoren werden wie auch transgene Tiere häufig eingesetzt, um die Entstehungsweise von Krankheiten durch die Überexpression bestimmter Proteine zu entschlüsseln (Kirik u. Bjorklund 2003) oder sogar die Auslösung oder den Verlauf von Krankheiten abzuschwächen oder zu verhindern (Gentherapie). Virale und auch nichtvirale Vektoren werden für die Gentherapie menschlicher Erkrankungen im Tiermodell (Janson et al. 2001) und in klinischen Studien am Menschen (Janson et al. 2002) eingesetzt.

16.6.1

AAV- und LV-Vektorsysteme

Für die Gentherapie einsetzbare virale Vektoren müssen fähig sein, postmitotische Zellen einschließlich Neuronen effizient zu infizieren und die Langzeitexpression eines transgenkodierten Proteins in diesen Zellen zu ermöglichen. Sie dürfen nicht replikationskompetent sein und sollen keine pathogenen oder immunogenen Eigenschaften besitzen. In den letzten Jahren wurden mit rekombinanten, auf dem adeno-assozierten Virus (AAV) basierenden Vektoren und mit lentiviralen Vektoren

16

164

Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

(LV) zwei Vektorsysteme entwickelt, die diese Anforderungen im Wesentlichen erfüllen (Lu 2004; Chang u. Gay 2001). AAV-Vektoren beruhen auf dem einzelsträngigen DNA-Genom des AAV und verfügen über eine Fremdgenaufnahmekapazität von maximal etwa 4500 Basenpaaren. AAV-Vektoren können in den infizierten Zellen episomal persistieren, aber auch in die chromosomale DNA integrieren. Die Mehrzahl der lentiviralen Vektoren basiert auf dem Genom des HIV-1-Retrovirus und kann Fremd-DNA bis zu einer Größe von ca. 8000 Basenpaaren aufnehmen. Zur In-vivo-Anwendung wird meist ein Vektorsystem eingesetzt, das auch das Glykoprotein des vesicular stomatitis virus (VSV-G) exprimiert, sodass dieses in die Membranhülle der entstehenden LV integriert wird. Hierdurch wird die Infektion verschiedenster Zelltypen ermöglicht, die unveränderte LV nicht infizieren könnten (Baekeland et al. 2002). Lentivirale Vektoren integrieren in Zufallspositionen chromosomaler DNA.

16.6.2

16

Produktion viraler Vektoren

Generell werden zur Produktion viraler Vektoren modifizierte, replikationsinkompetente Genomfragmente verwendet, die als Plasmidvektoren kloniert vorliegen. In diese Vektoren wird das zu exprimierende Fremdgen durch molekularbiologische Klonierungsmethoden eingefügt; dann werden die Vektorplasmide transient in eine Zelllinie transfiziert, die die Verpackungsfunktionen zur Produktion viraler Partikel bereitstellt. Die hierfür notwendigen viralen Gene liegen stabil im Genom der Verpackungszelllinien vor. Nach Transfektion des Vektorplasmids in die Verpackungszelllinie kommt es im Laufe mehrerer Tage zur Produktion rekombinanter, transgenenthaltender Viruspartikel, die sich im Zellkulturmedium anreichern. Nach Reinigung und Konzentrierung dieser Viruspartikel aus dem Zellkulturüberstand können 0,5–2 μl des Viruskonzentrats direkt in das Gehirn von Versuchstieren injiziert werden. Der in der Injektionssuspension vorliegende Virustiter ist ausschlaggebend für die Effizienz der Infektion von Zellen des Zielgewebes. Jedoch können auch bei einem hohen Virustiter nicht alle Zellen des Zielgewebes erreicht werden.

16.6.3

Bisherige Ergebnisse

AAV- und LV-Vektoren wurden bereits für den Gentransfer in das Gehirn von Versuchstieren verwendet, u. a. um die Entstehung neurodegenerativer Krankheiten wie Morbus Parkinson und Chorea Huntington zu untersuchen (Kirik u. Björklund 2003). Hierzu wurden die entsprechenden Vektoren, die mutierte Formen des α-Synuclein-Proteins oder des Huntingtin-Proteins trugen, in das Striatum bzw. die Substantia nigra von Ratten injiziert. Ähnlich wie bei transgenen Mäusen, die derartige mutierte Gene exprimieren (7 16.2), konnten auch in diesen Ratten neurodegenerative Symptome ausgelöst werden. AAV- und LV-Vektoren wurden ferner bereits im Tiermodell zur Gentherapie neurodegenerativer Krankheiten einge-

setzt, entweder indem im Zielgewebe eine mangelnde biologische Funktion durch das eingebrachte Transgen ausgeglichen wurde oder indem Gene eingebracht wurden, die die Überlebensfähigkeit der erkrankten Zellen allgemein verbesserten. So führte das Einbringen von Genen, die für die Enzyme der Dopaminsynthese – Tyrosinhydroxylase und GTP-Cyclohydrolase1 – kodieren, in das Striatum dopamindefizienter Mäuse mittels AAV-Vektoren zur Produktion von Dopamin; dies ermöglichte das langfristige Überleben der transgenen Tiere (Szczypka et al. 1999). In einem alternativen Ansatz wurde unter Verwendung von AAV oder adenoviralen Vektoren gezeigt, dass Neuronen des Striatum und der Substantia nigra durch die Expression der Wachstumsfaktoren GDNF (glia-derived growth factor) bzw. BDNF (brain-derived growth factor) vor Schädigungen durch Neurotoxin geschützt werden können.

16.7

Antisense-Inhibition und RNA-Interferenz

16.7.1

Antisense-Oligonukleotide

Neben Methoden, die darauf abzielen, ein chromosomales Gen zu verändern und somit einen mutanten Mausstamm zu erzeugen (7 16.3–16.5), wurden alternative Techniken entwickelt, die es ermöglichen, in vivo die Expression eines Gens auf der Ebene der mRNA zu inhibieren. Die Technik der Antisense-Inhibition durch Oligonukleotide wird seit über 10 Jahren eingesetzt, um die Genexpression – u. a. im Gehirn – zu unterdrücken (Estibeiro u. Godfrey 2001). Bei der Antisense-Inhibition werden einzelsträngige synthetische Oligodesoxyribonukleotide, die in ihrer Sequenz komplementär (antisense) zur mRNA des Zielgens sind, in Zellen oder Gewebe eingebracht. Diese Oligonukleotide – mit einer Länge von meist 18–21 Basen – werden von den Zellen aufgenommen und vermindern die Expression des entsprechenden Proteins durch die Blockade der mRNA-Translation oder durch Abbau der mRNA mittels RNAse H. Da die Antisense-Oligonukleotide als Phosphodiester-Oligonukleotide leicht durch Exonukleasen in den Zielzellen abgebaut werden können, wurden zahlreiche chemische Modifikationen erprobt, um die Halbwertszeit der Antisense-Oligonukleotide in vivo zu erhöhen (Estibeiro u. Godfrey 2001). Am häufigsten werden Phosphothioat-Oligonukleotide verwendet, bei denen ein Sauerstoffatom der die Basen verbindenden Phosphodiestergruppe durch Schwefel ersetzt ist. Derart modifizierte Oligonukleotide sind gut wasserlöslich und nukleaseresistent, besitzen aber geringere Schmelztemperaturen und müssen daher in höherer Konzentration eingesetzt werden als Phosphodiester-Oligonukleotide. Die Effektivität von Antisense-Oligonukleotiden hängt stark ab von der Position innerhalb der mRNA-Sequenz, an die sie binden sollen, da aufgrund extensiver mRNA-Sekundärstrukturen nur kurze Sequenzabschnitte frei zugänglich sind. Da die Sekundärstruktur von mRNAs bisher nicht verlässlich vorhergesagt werden kann, werden meist mehrere Oligonukleotide parallel verwendet. Ihre Effizienz wird empirisch bestimmt. Oligonukleotide passieren die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem

165 16.7 · Antisense-Inhibition und RNA-Interferenz

Ausmaß und müssen daher bei Experimenten durch wiederholte Injektion oder Ventrikelinfusion in das Gehirn eingebracht werden (Broaddus et al. 2000).

16.7.2

Reichweite der Antisense-Technik

Aufgrund der einfacheren operativen Zugänglichkeit und der besser etablierten Verhaltensanalyse wird die Antisense-Technik vorwiegend bei Ratten und weniger bei Mäusen eingesetzt. Trotz direkter Gehirnapplikation ist das Ausmaß der Reduktion der Zielproteinexpression begrenzt und liegt meist nur um 50%. Dennoch wurden Antisense-Oligonukleotide in zahlreichen Experimenten erfolgreich verwendet, z. B. um die Dichte von Rezeptoren für Neurotransmitter, Hormone oder Wachstumsfaktoren zu reduzieren und die Auswirkungen dieser Reduktion auf bestimmte Verhaltensweisen von Versuchstieren zu untersuchen (Cohen et al. 1998). Die Mehrzahl dieser Studien ist pharmakologisch orientiert und setzt die Antisense-Technologie als Analogon pharmakologischer Inhibition ein. Die Vorteile des Antisense-Inhibitionsansatzes liegen in seinem relativ geringen Aufwand sowie in seiner Anwendbarkeit bei Ratten; seine Nachteile sind in der unvollständigen Inhibition der mRNA-Translation und deren begrenzter Dauer zu sehen.

16.7.3

RNA-Interferenz

Die neuere Technik der RNA-Interferenz (RNAi) beruht auf einem zelleigenen Mechanismus, der durch doppelsträngige RNA-Moleküle aktiviert wird und den Abbau einer spezifischen mRNA auslösen kann (Dykxhoorn et al. 2003). Zur Durchführung eines RNA-Interferenz-Experiments in Zellkulturen wird ein kurzes, synthetisches RNA-Doppelstrangmolekül in die Zellen eingeführt, dessen einer Strang der mRNA-Sequenz des Zielgens entspricht, während der Gegenstrang die komplementäre Antisense-Sequenz aufweist. In Säugerzellen dürfen derartige siRNAs (short inhibitory RNAs) nicht mehr als 30 Basenpaare besitzen, da längere RNA-Duplexe zur Aktivierung der zellulären Interferonantwort und zur unspezifischen Suppression der gesamten Proteinbiosynthese führen (Elbashir et al. 2001). Die eingesetzte siRNA wird von dem Proteinkomplex RISC (RNAinduced silencing complex) erkannt. Nach Auftrennung der siRNA-Stränge führt ein Komplex aus RISC und dem AntisenseStrang der siRNA zur Bindung und zum Abbau derjenigen mRNA, die eine zum siRNA-Antisense-Strang komplementäre Sequenz besitzt (Dykxhoorn et al. 2003). Der RNAi-Mechanismus ist evolutionär stark konserviert und dient unter natürlichen Umständen wahrscheinlich der Abwehr von Viren, bei deren Vermehrung doppelsträngige RNAMoleküle auftreten. Zur Nutzung dieses Mechanismus in kultivierten Säugerzellen werden meist synthetisch hergestellte siRNAs eingesetzt, und deren zelluläre Aufnahme wird durch Lipotransfektionsreagenzien optimiert. Der RNA-Interferenzmechanismus führt zu einem transienten Abbau der mRNA des Zielgens, der eine Effizienz von bis zu 95% erreichen kann. Das

Ausmaß des RNAi-Effekts hängt stark von der ausgewählten individuellen Zielsequenz innerhalb der zu degradierenden mRNA ab. Während bis vor kurzem siRNAs hauptsächlich empirisch auf ihre Wirksamkeit getestet werden mussten, gelang in neueren Arbeiten die Ableitung von Regeln, die die Wechselwirkung des RISC-Antisense-Komplexes berücksichtigen und damit eine zunehmend gute Vorhersage effizienter siRNAs ermöglichen (Khvorova et al. 2003). Als Alternative zur synthetischen Herstellung können siRNAs auch intrazellulär mittels DNA-Expressionsvektoren produziert werden. Zu Produktion eines RNA-Transkripts definierter Länge werden die Promotoren des H1- oder U6-Gens verwendet, von denen aus Transkripte durch die RNA-Polymerase III erzeugt werden; der RNA-Strang endet an einem einfachen Terminationssignal (Brummelkamp et al. 2002). Zur gleichzeitigen Produktion des Sense- und des Antisense-Strangs der siRNA werden die Konstrukte meist so aufgebaut, dass beide Stränge – nur getrennt durch eine asymmetrische Mittelregion – in dem gleichen Transkript enthalten sind. Durch die Hybridisierung der komplementären Stränge kann sich das Transkript dann zu einer Haarnadelstruktur (hairpin) mit einem offenen und einem geschlossenen Ende falten (short hairpin RNA, shRNA) und über den doppelsträngigen Sequenzabschnitt RNAInterferenz auslösen. Derartige shRNA-Vektoren können transient oder stabil in kultivierten Säugerzellen exprimiert werden und ermöglichen durch intrazelluläre siRNA-Produktion die kurz- bzw. langfristige Suppression der mRNA eines Zielgens (Brummelkamp et al. 2002). Durch induzierbare U6- oder H1Promotorvarianten ist es ferner möglich, die Produktion von shRNAs in Zellen zu induzieren oder zu reprimieren. Um zu überprüfen, ob RNA-Interferenz auch genutzt werden kann, um die Expression von Genen in vivo zu supprimieren, wurden in mehreren Studien transgene Mäuse (7 16.2) erzeugt, in deren Genom shRNA-Expressionsvektoren stabil integriert sind (Kunath et al. 2003). Diese Arbeiten haben gezeigt, dass RNA-Interferenz in allen Geweben embryonaler und adulter Mäuse effizient ausgelöst und die Expression eines Zielgens stark inhibiert werden kann. Auch die direkte intravenöse Injektion von siRNA oder shRNA-Expressionsvektoren kann in einigen Organen, insbesondere der Leber, zu RNA-Interferenz führen (Lewis et al. 2002). Die stereotaktische Injektion lentiviraler shRNA-Expressionsvektoren ins Gehirn kann lokal begrenzte RNA-Interferenz in Neuronen auslösen (van den Haute et al. 2003). Die RNAi-Technik entwickelt sich zunehmend zu einer Routinetechnik in vitro bei der Anwendung in Zellkulturen. Für die In-vivo-Anwendung von RNAi gibt es mehrere vielversprechende Ansätze; das Forschungsfeld befindet sich jedoch gegenwärtig aber noch in der Entwicklung.

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Kapitel 16 · Genetisch veränderte Tiere

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16

169

Aminosäuren Wulf Hevers und Hartmut Lüddens

17.1

Stoffwechsel der Aminosäuren – 170

17.1.1 17.1.2 17.1.3

Glutamat – 170 γ-Aminobuttersäure (GABA) – 170 Glycin – 171

17.2

Aktive Transportmechanismen aus dem synaptischen Spalt – 172

17.2.1 17.2.2 17.2.3

Glutamataufnahme – 172 GABA-Aufnahme – 173 Glycinaufnahme – 174

17.3

Aminosäurerezeptoren – 174

17.3.1

Ionotrope Glutamatrezeptoren (iGluR) – 174 Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR) – 177 Ionotrope GABA-Rezeptoren: iGABAR, GABAAR – 178 Metabotrope GABA-Rezeptoren: mGABAR, GABABR – 181 Glycinrezeptoren – 182

17.3.2 17.3.3 17.3.4 17.3.5

Literatur – 182

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17

170

Kapitel 17 · Aminosäuren

Die Signalübertragung an der chemischen Synapse beginnt mit der Freisetzung eines chemischen Überträgerstoffs, dem Neurotransmitter, an der präsynaptischen Membran, der auf der gegenüberliegenden postsynaptischen Seite an spezifische Rezeptoren bindet. Es gibt für alle bisher bekannten Neurotransmitter unterschiedliche Rezeptoren, sodass derselbe Transmitter andersartige Wirkungen an verschiedenen Synapsen hervorrufen kann. Die wichtigsten Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) der Vertebraten werden von den Aminosäuren Glutamat, γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin gebildet. Dabei werden erregende Signale durch l-Glutamat und bedingt auch durch l- und d-Aspartat vermittelt. Der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS ist GABA, ausgenommen sind das Rückenmark und der Hirnstamm, in denen schwerpunktmäßig Glycin die Inhibition vermittelt.

17.1

Stoffwechsel der Aminosäuren

17.1.1

Glutamat

Neusynthese von Glutamat Neusynthese ist eine dritte Möglichkeit zur Bereitstellung von Glutamat. Da das Enzym Glutamatdehydrogenase (GLUD) neueren Arbeiten zufolge in den Nervenendigungen vorkommt, kann Glutamat direkt in der Synapse aus α-Ketoglutarat und einer NH4-Gruppe unter Beteiligung von NADPH gebildet werden. Dieser Weg macht Neuronen unabhängiger von einer glialen Glutaminversorgung (. Abb. 17.1c; Hassel u. Brathe 2000; McKenna et al. 2000), ist aber durch den Verbrauch von NADPH mit energetischen Kosten verbunden. Zusätzlich zur GLUD-1 besitzen höhere Primaten (Hominoiden) die weitere Isoform GLUD-2 (Burki u. Kaessmann 2004). Im Gegensatz zur auch zytosolischen GLUD-1 ist GLUD-2 im Wesentlichen mitochondrial lokalisiert (Rosso et al. 2008). Die differenzielle Rolle dieser beiden Enzyme bleibt bisher unklar (zur Diskussion: Zaganas et al. 2009).

17.1.2

γ-Aminobuttersäure (GABA)

Synthese l-Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS. Diese körpereigene nichtessenzielle Aminosäure ist auch Grundgerüst für die Synthese von l-Aspartat und GABA und indirekt an der Bildung von d-Aspartat und Serin als Ausgangsstoff für die Glycinsynthese beteiligt.

Synthese durch Transaminierung

17

Das Grundgerüst von Glutamat stammt nicht ausschließlich, aber weitgehend aus dem Glukoseabbau, der Glykolyse, die über Pyruvat zu Acetyl-Coenzym A führt. Dieses wird im Citratzyklus zu α-Ketoglutarat umgewandelt, dem Grundbaustein von Glutamat. Eine Aminotransferase überträgt reversibel eine Aminogruppe auf α-Ketoglutarat, und es entsteht Glutamat. Dieser Vorgang wird als Transaminierung bezeichnet und benötigt Pyridoxal-5-phosphat (PLP) als Kofaktor (. Abb. 17.1a). Eine Übersicht über den Aminosäurestoffwechsel geben Lehrbücher der Biochemie (wie z. B. Stryer et al. 2002; Details bei Peng et al. 1993).

Desaminierung von Glutamin Ein zweiter Bildungsweg ist die ATP-abhängige Desaminierung von Glutamin durch Glutaminase. Jedoch muss dieses Glutamin zuvor durch die Glutaminsynthetase aus Glutamat synthetisiert werden, sodass insgesamt kein zusätzliches Glutamat entsteht (. Abb. 17.1b). Dem Konzept des Glutaminzyklus zufolge wird das synaptisch freigesetzte Glutamat von Gliazellen aufgenommen und in das biologisch inaktive Glutamin umgesetzt. Die Glutaminsynthetase wurde v. a. in Gliazellen, nicht jedoch in Neuronen immunhistochemisch nachgewiesen. Dagegen ist das abbauende Enzym Glutaminase in synaptischen Nervenendigungen konzentriert. Das aus den Gliazellen transportierte Glutamin steht den Nervenzellen daher kurzfristig für eine schnelle Glutamatsynthese zur Verfügung (Danbolt 2001). Die funktionelle Bedeutung dieses Glutaminzyklus in vivo ist jedoch umstritten (zur Diskussion: Kam u. Nicoll 2007).

Ausgangsstoff für die GABA-Synthese ist l-Glutamat (7 17.1.1). Durch Glutamatdecarboxylase (GAD) entsteht unter Abspaltung von CO2 GABA (. Abb. 17.2). Auch hierzu wird PLP als Kofaktor benötigt. Die hohe Anreicherung von GAD in Präparationen synaptischer Vesikel, sog. Synaptosomen, deutet darauf hin, dass die Synthese überwiegend in axonalen Endigungen und nicht im Zytoplasma erfolgt. Wahrscheinlich ist auch hier Glutamin der Ausgangsstoff (Peng et al. 1993).

Isoformen von GAD Bisher sind zwei Isoformen von GAD als Produkte verschiedener Gene bekannt. Sie werden nach ihrem Molekulargewicht GAD65 (65 kDa) und GAD67 (67 kDa) benannt. GAD65 ist in höheren Konzentrationen in Nervenendigungen zu finden, wo es in seiner nichtaktivierten Form z. T. an der Membran der synaptischen Vesikel verankert ist. GAD67 ist dagegen gleichmäßig in der Zelle verteilt und liegt überwiegend als aktiviertes Enzym, gesättigt mit PLP, vor (Übersicht zu den GAD-Formen: Martin u. Rimvall 1993). Wird GAD67 in einer transgenen Mauslinie funktionell ausgeschaltet (GAD67 -/-), treten hohe postnatale Morbidität und Gaumenspalten auf, ähnlich wie bei der Deletion der β3-Untereinheit (UE) der GABAA-Rezeptoren (Homanics et al. 1997). Wird dagegen GAD65 ausgeschaltet (GAD65 -/-), treten kaum morphologische oder verhaltensmäßige Auffälligkeiten auf. Allerdings wird die normale synaptische inhibitorische Aktivität bei anhaltender Stimulation deutlich reduziert, d. h., insbesondere die GABA-vermittelte tonische Inhibition basiert auf einer intakten GAD65 (Walls et al. 2010). Dies weist darauf hin, dass eine kurzfristige Aktivierbarkeit von GAD65 eine schnelle Auffüllung der synaptischen Vesikel gewährleistet.

Abbau von GABA Der Abbau von GABA erfolgt mittels GABA-Aminotransferase, die sowohl in Neuronen als auch in Gliazellen nachgewiesen wurde. Sie überträgt eine Aminogruppe auf α-Ketoglutarat, wo-

171 17.1 · Stoffwechsel der Aminosäuren

aa O

-

O

-

O

-

O O

O

-

Aminotransferase

NH3+

+

O

O

NH3+

+ PLP

O

+

O

R

R O

O

-

-

O

O

α-Ketoglutarat

bb -

O

Aminosäure

ATP NH4+

O

O

H 2O ADP + P i O + H+

NH3

H2 O ATP

ADP + Pi NH4+

NH3 GlutaminSynthetase

O

α-Ketosäure

Glutamat

-

Glutamat

-

O

Glutamin

-

O NADP+

Glutamat

-

H2 O

NH3+

NH3

O NH2

O

O

Glutaminase

O

O

cc

-

O

NH4+ NADPH + H+

O

O

O

GlutamatDehydrogenase

O

-

O

H2 O NAD+

Glutamat

O NH4+ NADH

-

O

α-Ketoglutarat

. Abb. 17.1 Synthesewege für Glutamat. a Aufbau von Glutamat ausgehend von α-Ketoglutarat, in Neuronen meist durch Transaminierung. b Das ausgeschüttete Glutamat wird im Glutaminzyklus der Gliazellen umgewandelt und steht den Neuronen als Glutamin zur Verfügung. c Neusynthese

von Glutamat in der Synapse durch Glutamatdehydrogenasen unter Verwendung von NH4+ und NADPH. Der Abbau von Glutamat erfordert NAD+ als Oxidationsmittel. PLP Pyridoxal-5-phosphat, NAD NikotinsäureamidAdenin-Dinukleotid, NADP NAD-Phosphat, + oxidiert, H reduziert

durch Glutamat und Succinylsemialdehyd entstehen. Letzterer wird zu Succinat oxidiert (. Abb. 17.2; Übersicht zum GABAStoffwechsel: Waagepetersen et al. 1999).

Biosynthesewege

17.1.3

Glycin

Neben GABA ist Glycin der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter, v. a. im Hirnstamm und im Rückenmark. Glycin ist darüber hinaus in Bulbus olfactorius, Mittelhirn, Zerebellum und Kortex, aber auch in der Retina an der Verarbeitung sensomotorischer Informationen beteiligt. Eine weitere Rolle spielt es als hochaffiner Ligand eines Glutamatrezeptorsubtyps, dem NMDA-Rezeptor (7 17.3.1).

Für die Synthese von Glycin sind zwei Wege relevant: Der Hauptanteil wird aus Serin durch das Enzym Serin-Hydroxymethyltransferase synthetisiert. Dabei wird aus einem Intermediärprodukt der Glykolyse, 3-Phosphohydroxypyruvat, durch Transaminierung 3-Phosphoserin gebildet und zu Serin hydrolysiert. Dieses wird unter Bildung von Methylentetrahydrofolat aus Tetrahydrofolat zu Glycin verkürzt (. Abb. 17.3a). Die auf 3-Phosphohydroxypyruvat übertragene Aminogruppe stammt aus der Umwandlung von Glutamat zu α-Ketoglutarat. Ein zweiter Weg erfolgt über die Transaminierung von Glyoxylat durch eine Aminotransferase, wieder unter Beteiligung von PLP (. Abb. 17.3b).

Abbau und Wiederaufnahme Die Verstoffwechselung von Glycin im Nervengewebe ist bisher nicht eindeutig geklärt. Da Glycin ein Zwischenprodukt u. a. in

17

172

Kapitel 17 · Aminosäuren

O

+

O NH3+

GlutamatDecarboxylase + PLP

O

NH3

CO2

O Glutamat

α-KG

GABAAminotransferase + PLP

O O

O

Glutamat

GABA

O O SuccinatSemialdehyd

. Abb. 17.2 Syntheseweg für GABA. Der Aufbau von GABA erfolgt vom Glutamat ausgehend durch die Glutamatdecarboxylase, der Abbau durch GABAAminotransferase führt wieder zurück zum Glutamat. PLP Pyridoxal-5-phosphat, a-KG α-Ketoglutarat

der Purin-, Häm-, Glutathion-, Serin-, Aspartat- und Cholinsynthese ist, gibt es vielfältige Abbauwege. Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass ein entscheidender Anteil des synaptisch ausgeschütteten Glycins durch neuronale Transporter aufgenommen und direkt wieder in synaptische Vesikel eingeschleust wird (7 17.2.3).

17.2

17

Aktive Transportmechanismen aus dem synaptischen Spalt

Die Neurotransmitterkonzentrationen im synaptischen Spalt liegen während der Ausschüttung im Bereich von einigen 100 μM bis zu über 1 mM. Diese Konzentrationen müssen insbesondere für Transmitter mit langsam deaktivierender und desensitisierender Wirkung wieder effizient verringert werden, sonst würden sie zu einer anhaltenden tonischen Aktivierung von Rezeptoren führen und durch Diffusion weitere Rezeptoren in der näheren Umgebung der Synapse unerwünscht aktivieren. Eine zeitgetreue Signalübertragung wäre nicht möglich, im Falle von Glutamat wäre die Wirkung neurotoxisch. Im Gegensatz zu Acetylcholin ist für die hier vorgestellten Aminosäuren kein extrazelluläres, abbauendes Enzym entsprechend der Acetylcholinesterase vorhanden; die Beseitigung erfolgt über hochaffine Transporter. Allen Transportern ist funktionsgemäß gemeinsam, dass der Prozess nur indirekt ATP-abhängig ist, weil er sich des elektrochemischen Gradienten für Na+, der durch die Na+-K+-ATPase aufrecht erhalten wird, als treibender Kraft bedient.

17.2.1

Glutamataufnahme

Glutamattransporter sind weitgehend spezifisch für l-Glutamat; sie transportieren aber auch l- und d-Aspartat. Dabei wird unter Ausnutzung des Na+/K+-Gradienten ein Glutamatmolekül gemeinsam mit einem H+- und drei Na+-Ionen im Austausch gegen ein K+-Ion in die Zelle transportiert.

Subtypen des Glutamattransporters Für Glutamat sind bisher 5 Transportersubtypen bekannt, die als EAAT1–5 (excitatory amino acid transporter) bezeichnet wer-

den. Die auch anzutreffenden Bezeichnungen GLAST (Glutamat-Aspartat-Transporter, EAAT1), GLT (Glutamattransporter, EAAT2) und EAAC1 (excitatory amino acid carrier, EAAT3) sind wenig relevant, da sie keine funktionellen Unterschiede reflektieren. Die Aminosäureidentität der EAAT untereinander liegt bei 50–60% und bei 30–40% im Vergleich zu Transportern für neutrale Aminosäuren (z. B. Alanin, Serin oder Cystein). Die molekulare Struktur der EAAT1–5 ist bisher nicht vollständig geklärt, es ist aber bekannt, dass die N- und C-Termini intrazellulär liegen. Sie besitzen acht Transmembranregionen (TM1– 8) und zwei benachbarte »hair-pins«, d. h. drei membraninserierte, aber nicht transmembranäre Bereiche. Zwischen TM3 und TM4 liegt ein großer extrazellulärer Bereich, ebenso zwischen TM6 und TM7. Die Topologie jenseits der TM6-Region ist jedoch umstritten. Einige Struktur-Funktions-Beziehungen wurden durch Punktmutationen angedeutet (Danbolt 2001). Wahrscheinlich bilden Homotrimere einen funktionalen Transporter (Yernool et al. 2004).

Gewebeverteilung Die Transporterisoformen sind im ZNS unterschiedlich lokalisiert. EAAT1 und EAAT2 sind in den Gliazellen des ZNS weit verbreitet und repräsentieren die wichtigsten Transporter in Bereichen des Hippokampus und im Zerebellum. Sie sind besonders in feinen Fortsätzen der Gliazellen anzutreffen, in denen die Glutaminsynthetase lokalisiert wurde (Glutaminzyklus). EAAT3 findet sich in den Neuronen des ZNS. Neuere Arbeiten belegen die Relevanz der neuronalen Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt über Glutamattransporter (Waagepetersen et al. 2005; Hasegawa et al. 2006). Weiterhin werden Funktionen von EAAT3, z. B. bei der Glutamataufnahme für die GABAoder neuronale Glutathionsynthese, diskutiert (Nieoullon et al. 2006; Stafford et al. 2010). EAAT4 ist weitgehend auf das Zerebellum beschränkt, EAAT5 auf die Retina. Eine Besonderheit dieser beiden Isoformen ist, dass sie eine geringe Glutamat- und Na+-abhängige Transportrate, dafür aber eine hohe Cl–-Leitfähigkeit besitzen. Die physiologische Rolle dieser letztendlich funktionellen Cl–-Kanäle bleibt bisher unklar (Slotboom et al. 2001), könnte aber eine Spezialisierung auf die Gegebenheiten in dendritischen »spines« sein (Torres-Salazar u. Fahlke 2007).

173 17.2 · Aktive Transportmechanismen aus dem synaptischen Spalt

aa

Tetrahydrofolat

O

Methylentetrahydrofolat H2 O

O NH +

O O

3

NH3+

Serin-Hydroxymethyltransferase + PLP

OH

Glycin

Serin

bb O

O

O

O

NH+ 3

+ O

Glyoxylat

R

Aminotransferase + PLP

Aminosäure

O

O

O

O NH3+

Glycin

+

O R

α-Ketosäure

. Abb. 17.3 Synthesewege für Glycin. a Glycinsynthese durch Verkürzung von Serin, b Glycinsynthese durch Transaminierung von Glyoxylat. PLP Pyridoxal-5-phosphat

17.2.2

GABA-Aufnahme

Subtypen des GABA-Transporters Auch die GABAerge Neurotransmission wird durch die Wiederaufnahme des Transmitters aus dem synaptischen Spalt beendet. Bisher sind vier verschiedene GABA-Transporter bekannt: 4 GAT1–3 und 4 BGT-1 (Betain/GABA-Transporter). Bei Mäusen wird BGT–1 oft GAT2 genannt, wodurch die Nomenklatur nicht immer eindeutig ist. GABA-Transporter bilden mit den Taurin- und Kreatintransportern eine Unterfamilie der Na+/Cl–-abhängigen Neurotransmittertransporter, zu denen auch die Glycin-, Monoamin- und Prolintransporter gehören. Die Aminosäureidentität (sog. Sequenzhomologie) von GAT1 zwischen Ratte, Maus und Mensch beträgt 97%, zwischen GAT1, GAT2 und GAT3 einer Spezies dagegen 50–70%. Alle Transporter dieser Familie sind durch 12 Transmembranregionen (TM1– 12) charakterisiert. Die N- und C-terminalen Enden befinden sich intrazellulär und enthalten potenzielle Phosphorylierungsstellen. Unter Ausnutzung des Na+/K+-Gradienten über der Zellmembran wird jedes GABA-Molekül gemeinsam mit zwei Na+-Ionen und einem Cl–-Ion in die Zelle transportiert. Untersuchungen der Struktur-Funktions-Beziehungen bei GAT1 legen nahe, dass Strukturen der TM1-Region an der Na+- und Cl–-Abhängigkeit der Transportfunktion beteiligt sind. Dabei ist die Cl–-Abhängigkeit für GAT1 groß, aber nur moderat für GAT2 und GAT3. Der genaue Zusammenhang zwischen der Ionensensitivität der Transporter und der GABA-Translokation über die Membran wird kontrovers diskutiert. Zwischen TM3 und TM4 tritt eine größere extrazelluläre Schleife auf, in der ein einzelnes Tyrosin an Position 140 in GAT1 essenziell für den GABA-Transport ist. Darüber hinaus beeinflussen die drei extrazellulären

Bereiche zwischen TM5 und TM6, TM7 und TM8 sowie TM9 und TM10 die Transportraten bzw. Bindungsaffinitäten für GABA (Nelson 1998; Palacin et al. 1998; Soudjn u. van Wjngaarden 2000).

Gewebeverteilung GAT1 und GAT3 werden spezifisch im ZNS exprimiert, GAT2 dagegen auch in peripheren Geweben. GAT1 stellt wahrscheinlich den wichtigsten neuronalen Transporter dar, der allerdings auch in Astroglia exprimiert wird. Seine Verteilung deckt sich mit der der GABA-Rezeptoren und des synthetisierenden Enzyms GAD. Schwerpunkte der Expression sind Zerebellum, Hippokampus und Striatum. In Übereinstimmung mit den Charakteristika neuronaler Transporter besitzt GAT1 eine hohe Spezifität für GABA, während β-Alanin und Taurin so gut wie nicht transportiert werden. Die GAT3-Verteilung ist übereinstimmend als komplementär zu der von GAT1 mit Schwerpunkten in Rückenmark, Hirnstamm, Thalamus und Hypothalamus beschrieben, mit einer erhöhten, wenn nicht ausschließlichen Expressionsrate in Gliazellen (Melone et al. 2005). GAT3 transportiert auch β-Alanin und Taurin, was den glialen Transportern mit einer hohen ß-Alanin-Sensitivität entspricht. Die pharmakologischen Eigenschaften von GAT2 stimmen gut mit den Eigenschaften glialer Transporter überein (Schousboe 2000). GAT2-Expression ist jedoch auf wenige Bereiche des adulten ZNS beschränkt und zudem stark entwicklungsabhängig. BGT1 ist außer im ZNS auch in peripheren Geweben weit verbreitet. Er besitzt eine bei den anderen GAT nicht anzutreffende Betaintransportfähigkeit. Seine physiologische Relevanz liegt wahrscheinlich in der Aufrechterhaltung des osmotischen Gleichgewichts.

17

174

Kapitel 17 · Aminosäuren

17.2.3

Glycinaufnahme

Glycintransporter gehören zur Familie der Prolin-, Monoaminund GABA-Transporter mit 12 Transmembranregionen und zytoplasmatischen N- und C-terminalen Enden. Bisher sind zwei Glycintransporter mit unterschiedlicher Verteilung bekannt: 4 GLYT-1 und 4 GLYT-2. Für GLYT-1 sind drei N-terminale und zwei C-terminale, für GLYT-2 drei N-terminale Splice-Varianten bekannt. Während GLYT-1 jeweils 2 Na+/Cl– mit Glycin kotransportiert, beträgt die Stöchiometrie bei GLYT-2 3 Na+/Cl–/Glycin. Dadurch kann GLYT-2 größere Konzentrationsgradienten erreichen, während umgekehrt in Gegenwart der GLYT-1 die Möglichkeit einer Ca2+-unabhängigen präsynaptischen Glycinfreisetzung in synaptischen Regionen diskutiert wird.

Verbreitung der Glycintransporter GLYT-1 sind weitläufig in den Gliazellen aller Hirnregionen verteilt. Sie finden sich in Regionen wie Kortex, Hippokampus oder Thalamus, in denen Glycin nicht alleiniger Neurotransmitter, aber Kotransmitter bei der Aktivierung des NMDA-Subtyps der Glutamatrezeptoren (7 17.3.1) ist. Immunhistochemische Daten belegen die Anwesenheit von GLYT-1 nicht nur in Gliazellen, sondern auch in Subpopulationen glutamaterger Neuronen (Cubelos et al. 2005). GLYT-2 finden sich dagegen in den präsynaptischen Axonterminalen direkt gegenüber von postsynaptischen Glycinrezeptoren. GLYT-2 weisen daher eine ähnliche Verteilung wie diese auf, mit einem Schwerpunkt in Hirnstamm, Zerebellum und Rückenmark. Daraus resultiert die Hypothese, dass GLYT-2 als primärer neuronaler Transporter an glycinergen Synapsen auftritt, während GLYT-1 als glialer und neuronaler Transporter die extrazelluläre Glycinkonzentration in weiteren Bereichen auch an NMDA-Rezeptoren reguliert. Anhand transgener Mausstämme wurde dies für GLYT-2 und GLYT-1 bestätigt (Eulenburg et al. 2005).

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Mit GLYT verbundene Krankheitsbilder Die in Abwesenheit von GLYT-2 in Mäusen auftretenden spastischen Bewegungen und der Muskeltremor ähneln dem bekannten Krankheitsbild der Hyperekplexie. Sie wurden auf eine reduzierte synaptische Inhibition aufgrund verringerter Glycinfreisetzung aus synaptischen Vesikeln zurückgeführt und ähneln einer Intoxikation durch den Glycinrezeptorantagonisten Strychnin. Dies bedeutet, dass GLYT-2 ursächlich für die Wiederaufnahme des Transmitters und dessen Wiederverwendung in präsynaptischen Axonterminalen ist. In Abwesenheit von GLYT-1 zeigten Tiere dagegen einen allgemeinen Hypotonus und Atemstörungen, wie sie auch von der Glycinenzephalopathie her bekannt sind. Die Tiere sterben meistens am Tag der Geburt. Die Symptome wurden auf eine erhöhte extrazelluläre Glycinkonzentration und dadurch bedingte Inhibition zurückgeführt. Dies bedeutet, dass GLYT-1 auch in Bereichen, in denen GLYT-2 vorhanden ist, die extrazellulären Glycinkonzen-

trationen reguliert. Die Rolle der Glycintransporter für die Glycinhomöostase an glutamatergen Rezeptoren des NMDA-Typus konnte durch pharmakologische Inhibition des GLYT-1 mit Sarcosin-Derivaten und Untersuchungen an GLYT-1-defizienten Mäusen bestätigt werden. Die unter beiden Bedingungen reduzierte Glycinwiederaufnahme führt zu einer Potenzierung von NMDA-Antworten, bei NMDA-Rezeptoren ohne Beteiligung einer NR2-UE zu einer Steigerung der exzitatorischen Glycin-Antwort (Pina-Crespo et al. 2010). Daher wird GLYT-1 auch als ein pharmakologisches Ziel bei Störungen mit glutamaterger Komponente, wie sie z. B. bei der Schizophrenie vermutet wird (Unterfunktion von NMDA-Rezeptoren), untersucht.

17.3

Aminosäurerezeptoren

Aufgrund der Art der zellulären Informationsübertragung lassen sich Rezeptoren für Neurotransmitter in die Klassen der metabotropen und ionotropen Rezeptoren unterteilen: Bei metabotropen Rezeptoren aktiviert die Bindung des Liganden eine intrazelluläre Signalkaskade, indem der Rezeptor ein GTP-bindendes-Protein, kurz G-Protein genannt, aktiviert. Abhängig von dem gekoppelten G-Protein werden hierdurch die Konzentrationen verschiedener intrazellulärer Botenstoffe wie z. B. Ca2+ und zyklische Nukleotide (cAMP, cGMP) beeinflusst. Ihre Wirkungen liegen zeitlich im Bereich einiger Millisekunden (> 10 ms) bis Sekunden. Bei ionotropen Rezeptoren ist der Rezeptor Teil eines Ionenkanals, weshalb diese auch als ligandengesteuerte Ionenkanäle bezeichnet werden. Dabei induziert die präsynaptische Transmitterfreisetzung und Rezeptorbindung direkt ein postsynaptisches elektrisches Signal, weshalb die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen im Zeitbereich weniger Millisekunden erfolgt. Die bekanntesten Rezeptoren für Glutamat, GABA und Glycin sind typische Vertreter ligandengesteuerter Ionenkanäle. Über diese vermitteln sie ihre schnellen erregenden bzw. hemmenden Wirkungen. Glutamat und GABA sind darüber hinaus über G-Protein-gekoppelte metabotrope Rezeptoren an modulatorischen Prozessen beteiligt. Anzumerken ist aber, dass GABA und Glycin nicht ausschließlich inhibitorisch wirken. Ihr Effekt wird durch den Chloridgehalt im Inneren der Zelle bestimmt, der z. B. während der frühen Embryonalentwicklung aufgrund der differenziellen Expression verschiedener Cl–Transporter hoch ist (Payne et al. 2003). In diesem Fall rufen GABA und Glycin einen depolarisierenden Cl–-Ausstrom hervor, sodass insbesondere während der Embryonalentwicklung bis hin zum Neugeborenen exzitatorische Wirkungen möglich sind (Ben-Ari 2002).

17.3.1

Ionotrope Glutamatrezeptoren (iGluR)

l-Glutamat vermittelt seine schnellen exzitatorischen Wirkungen im Vertebraten-ZNS über 3 Gruppen ionotroper Rezeptoren (iGluR), die anhand ihrer Sensitivität gegenüber spezifischen Agonisten unterschieden werden (Traynelis et al. 2010).

175 17.3 · Aminosäurerezeptoren

4 AMPA-Rezeptoren werden selektiv durch ein synthetisches Analogon von Quisqualat, α-Amino-3-hydroxy-5-methyl4-isoxazolpropionsäure (AMPA), stimuliert. Sie reagieren auch auf Kainat, einem natürlichen Inhaltsstoff der Rotalge Digenea simplex, mit einem langsamen nichtdesensitivierenden Rezeptorstrom. 4 Kainatrezeptoren reagieren im Gegensatz dazu auf den Agonisten mit einer sehr schnellen Rezeptorantwort und werden kaum oder gar nicht durch AMPA aktiviert. 4 NMDA-Rezeptoren bilden eine dritte und in mancher Hinsicht besondere Klasse: Mit einer Ausnahme werden sie in Anwesenheit von Glycin selektiv durch das synthetische Aminosäurederivat N-Methyl-d-Aspartat (NMDA) aktiviert. Im Jahr 2009 wurde von der International Union of Pharmacology eine vereinfachte Nomenklatur für iGluR vorgeschlagen (Collingridge et al. 2009); die alten Bezeichnungen sind im Folgenden in Klammern angegeben. Insgesamt sind 18 verschiedene UE der iGluR bekannt: 4 GluA1–4 (GluR1–4) bilden die AMPA-Rezeptoren, 4 GluK1–5 die Kainatrezeptoren (ehemals GluR5–7, KA1 und KA2), 4 GluN1, GluN2A–D und GluN3A und -B (NR1, NR2A–D, NR3A und -B) die NMDA-Rezeptoren. Bei allen iGluR bilden vier UE einen funktionellen Rezeptor. Die ursprünglich als δ bezeichneten UE GluD1 und -2 bilden keine funktionellen Ionenkanäle. Sie wirken als metabotrope Rezeptoren für neutrale Aminosäuren (d-Serin und Glycin) und sind überwiegend in zerebellären Purkinje-Zellen lokalisiert. Im Gegensatz zu den UE der ionotropen Glycin- und GABARezeptoren mit 4 Transmembranregionen (TM1–TM4), durchziehen nur TM1, TM3 und TM4 die Membran. Dagegen formt die hydrophobe M2-Region von der zytoplasmatischen Seite her eine membranständige Schleife, sodass der N-Terminus dieser Rezeptoren extrazellulär und der C-Terminus intrazellulär liegt. Die intramembranäre Schleife ist an der Bildung der eigentlichen Kanalpore beteiligt und bestimmt die Ionenselektivität der verschiedenen iGluR. Zwei räumlich getrennte, extrazelluläre Regionen sind gemeinsam für die Ligandenerkennung verantwortlich. Die sog. S1-Region liegt im N-Terminus und die S2-Region zwischen TM3 und TM4. Innerhalb dieser S1-S2-Regionen bestimmen 7 Aminosäuren weitgehend die Ligandenspezifität des jeweiligen Rezeptors. Vor Kurzem gelang die Darstellung der Kristallstruktur eines homotetrameren GluA2-Rezeptors (Sobolevsky et al. 2009; Kasai et al. 2010), durch die detaillierte Einblicke in molekulare Funktionen und Ligandeninteraktionen möglich wurden (Zusammenfassung: Kaczor u. Matosiuk 2010).

relativ unspezifischen Na+-Kanal, der auch K+-Ionen passieren lässt. Sie werden durch die UE GluA1–4 (GluR1–4) gebildet, jedoch ist nicht endgültig geklärt, ob sie als Homo- oder Heterooligomere im nativen Gewebe auftreten. Die meisten Neuronen exprimieren mindestens zwei verschiedene UE, die wahrscheinlich jeweils als Dimere zu einem heterotetrameren Rezeptor zusammentreten (Kim et al. 2010). Die aus GluA1–4-UE gebildeten Rezeptoren weisen in Zellexpressionssystemen eine hohe Ca2+-Permeabilität auf, die durch eine posttranslationale Modifikation (mRNA-Editierung) weitgehend reduziert wird. Dabei wird auf der mRNA-Ebene das CAG-Kodontriplett, das für ein Glutamin in der TM2-Region kodiert, über einen von einer Adenosindeaminase katalysierten Schritt zu CIG editiert, das wie ein CGG-Triplett gelesen wird und damit für ein Arginin steht (Q/R-Editierung). Dieses Editieren wurde unter den AMPA-Rezeptoruntereinheiten allerdings nur für die GluA2 nachgewiesen. Es sind Zellpopulationen mit Ca2+-permeablen AMPA-Rezeptoren bekannt, die weitgehende Ca2+-Impermeabilität nativer AMPA-Rezeptoren ist jedoch ein Hinweis auf eine weite Verbreitung von GluA2. Allerdings spielen die Ca2+-permeablen (und im Gegensatz zu NMDAR auch Zn2+-permeablen) AMPARezeptoren eine wichtige Rolle für die synaptische Plastizität. Alternativ zu NMDAR vermitteln sie den Ca2+-abhängigen Einbau und die Umverteilung synaptischer Glutamatrezeptoren, die für LTP- und LTD-Vorgänge (long-term potentiation bzw. long-term depression) wichtig sind. Auch werden Störungen der Q/R-Editierung, die zu vermehrten Ca2+-permeablen AMPARezeptoren führen, im Zusammenhang mit degenerativen Erkrankungen der Motoneuronen diskutiert (amyotrophe Lateralsklerose ALS, Muskelatrophien; Übersicht: Sprengel 2006). In diesem Kontext rücken die AMPA-assoziierten Proteine wie GRIP/ABP (Glutamatrezeptor-interagierendes Protein bzw. AMPA-Rezeptorbindeprotein), PICK1 (Protein interagierend mit C-Kinase) und die vier TARP (Transmembran-AMPA-regulierendes Protein) immer mehr in den Vordergrund. Letztere sind an der Translokation synaptischer Rezeptoren und der Sensitivierung von AMPA-Rezeptoren beteiligt (Cull-Candy et al. 2006; Sager et al. 2009; Hanley 2008). Eine weitere Besonderheit der AMPA-Rezeptoren ist das alternative mRNA-Splicing eines 38 Aminosäuren umfassenden Teilstücks vor der letzten Transmembranregion. In Anwesenheit des Teilstücks zeigt die sog. Flip-Variante eine langsame Desensitivierung des Ionenstroms und bei lang anhaltender Applikation des Agonisten eine tonische Komponente. Die Flop-Variante zeigt dagegen eine sehr schnelle Aktivierung und vollständige Desensitivierung. Die physiologische Rolle dieser beiden Formen ist bisher unbekannt. Die beiden Splice-Varianten werden während der Entwicklung unterschiedlich exprimiert, wobei die Flip-Variante schon pränatal auftritt, während die Flop-Variante erst postnatal erscheint.

Charakteristika der AMPA-Rezeptoren AMPA-Rezeptoren besitzen Aktivierungs-, Desensitivierungsund Deaktivierungskinetiken im Bereich von Millisekunden und vermitteln wahrscheinlich einen Großteil der schnellen exzitatorischen synaptischen Erregung. Sie repräsentieren einen

Charakteristika von Kainatrezeptoren Die Rezeptoren für Kainat reagieren auf ihren Agonisten mit einem schnellen, desensitivierenden Rezeptorstrom. AMPARezeptoren werden zwar auch durch Kainat stimuliert, jedoch

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176

Kapitel 17 · Aminosäuren

desensitiviert dieser Strom nicht. Trotz struktureller Gemeinsamkeiten koassemblieren die UE der AMPA- und Kainatrezeptoren nicht miteinander, die assemblierten Rezeptoren können aber in derselben Zelle auftreten. Von Kainatrezeptoren vermittelte inhibitorische postsynaptische Auswärtsströme (inhibitory postsynaptic currents, IPSC) haben dabei eine kleine Amplitude und einen langsamen Zeitverlauf. Sie werden durch homomere GluK1–3 (GluR5–7) oder durch heteromere Kombinationen mit den GluK4/5-UE (ehemals KA1- und KA2-UE) gebildet. Während GluK1 (GluR5) eine ca. 40%ige Sequenzidentität mit GluA1–4 (GluR1–4) aufweist, haben GluK1–3 (GluR5–7) untereinander etwa eine 75%ige, GluK4 und 5 (KA1/KA2) eine ca. 68%ige Sequenzidentität. Zwischen beiden Gruppen liegt sie bei ca. 45%. Sie werden in weiten Teilen des ZNS exprimiert mit Schwerpunkten in Kortex, limbischem System, Hippokampus und Zerebellum. Funktional sind sie auch in weiten Bereichen der Amygdala, des Rückenmarks und der Retina beschrieben. Insbesondere im Hippokampus ist eine differenzielle Verteilung der verschiedenen UE bekannt. Alternatives Splicing und RNAEditierung tragen zur weiteren Vielfalt nativer Rezeptoren mit oft unbekannter Funktion bei (7 Box: Kainatrezeptorvarianten).

Kainatrezeptorvarianten

17

Eine als GluK1–1 (GluR5–1) bezeichnete Variante besitzt 15 zusätzliche Aminosäuren im N-Terminus. Für GluK1–3 (GluR5–7) sind verschiedene Splice-Varianten des C-Terminus bekannt, die mit zellulären Transportproteinen interagieren (Coussen et al. 2005). Für GluK1 und -2 (GluR5/6) ist eine Q/R-Editierung über den gleichen Mechanismus wie für GluA2 beschrieben. Durch den Aminosäureaustausch in der zweiten hydrophoben Schleife wird die Ca2+-Permeabilität des gebildeten Kanals reduziert. Allerdings werden nur ca. 50–60% der GluK1 (GluR5) und 70–95% der GluK2 (GluR6) editiert. Dies geschieht in der späten embryonalen Phase (GluK2) bzw. den ersten postnatalen Tagen (GluK1). Für GluK2 sind zwei weitere Editierungsvarianten unbekannter Funktion mit einem Isoleucin/Valinund Tyrosin/Cystein-Austausch in TM1 beschrieben, wobei GluK2 mit Arginin (A), Valin (V) und Cystein (C) am weitesten verbreitet sind. Unklar sind die Zusammenhänge zwischen den meist in vitro untersuchten homomeren Rezeptoren und den wahrscheinlich in vivo auftretenden heteromeren Rezeptoren, denn die genaue Rezeptorkomposition nativer Rezeptoren ist unbekannt. Die drei Rezeptoren GluK1–3 (ehemals GluR5–7) können funktionelle homomere Rezeptoren bilden, die jedoch nur eine geringe Affinität zu Kainat haben. Treten sie mit GluK4 und -5 (KA1/2), die selbst keine funktionalen homomeren Ionenkanäle bilden, zu heteromeren Rezeptoren zusammen, verändert sich deren Sensitivität gegenüber Kainat und AMPA.

Rolle von Kainatrezeptoren Aufgrund fehlender spezifischer Liganden für Kainatrezeptoren ist deren Rolle bisher nur ansatzweise bekannt. Wahrscheinlich erfüllen sie zwei Funktionen: 4 Postsynaptisch tragen sie zum exzitatorischen Potenzial bei. Trotz geringerer Amplituden als bei AMPA-Rezeptoren ist der vermittelte Gesamtstrom aufgrund des langsameren Abklingens kaum geringer als der von AMPA-Rezeptoren. Beides ist nicht auf eine extrasynaptische Lokalisierung zurückzuführen. Die unterschiedlichen Kinetiken könnten ei-

ne besondere Rolle bei höherfrequenter Stimulation und der differenziellen Aktivierung von NMDA-Rezeptoren, z. B. im Hippokampus, spielen (Steinhauser u. Gallo 1996). 4 Es gibt zahlreiche Hinweise auf eine Beteiligung von präsynaptischen Kainatrezeptoren an der Regulation der Glutamatund GABA-Ausschüttung durch negative Rückkopplung (Chittajallu et al. 1999), wahrscheinlich unter Beteiligung metabotroper Rezeptoren. Auch wurde gezeigt, dass die GProtein-vermittelte Modulation eines Kaliumstroms in hippokampalen CA3-Zellen transgener KA2–/–-Mäuse fehlt, obwohl normale kainatinduzierte EPSP auftreten (Ruiz et al. 2005), sodass eine indirekte Kopplung an diesem G-ProteinMechanismus vermutet werden kann.

Charakteristika von NMDA-Rezeptoren NMDA-Rezeptoren assemblieren aus den drei UE GluN1, GluN2 und GluN3 in Heterotetramere. Die ursprünglich als NMDA-ähnlich bezeichnete UE NMDA-L wird als GluN3A (NR3A) gemeinsam mit der GluN3B (NR3B) den NMDA-Rezeptoren zugerechnet (Henson et al. 2010). Dabei beinhaltet GluN2 oder die Verbindungsstelle zwischen GluN1 und GluN2 die Glutamatbindungsstelle. GluN1 besitzt dagegen die oben erwähnte Glycinbindungsstelle. Sie ist im Gegensatz zum Glycinrezeptor jedoch Strychnin-insensitiv (7 Box: NMDA-Rezeptorvarianten). Wichtig für die physiologische Rolle von NMDA-Rezeptoren ist die spannungsabhängige Mg2+-Blockade, die bei einem negativen Ruhemembranpotenzial den Kanal nahezu vollständig verschließt. Wird die postsynaptische Zelle ausreichend depolarisiert, wird die Mg2+-Blockade geschwächt und der Kanal schließlich geöffnet. Dieser Mechanismus geht mit einer erhöhten Ca2+-Permeabilität der NMDA-Rezeptoren einher, ist abhängig von der Zusammensetzung der UE und bedingt die besondere Bedeutung dieser Rezeptoren für die neuronale Plastizität. Während die AMPA/Kainat-Rezeptoren eine sehr schnelle Depolarisation der postsynaptischen Zelle bewirken, bedingen NMDA-Rezeptoren durch die erforderliche vorherige Depolarisation einen langsameren Rezeptorstrom. Die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren erfolgt dabei im Bereich von 15–20 ms und, einmal aktiviert, verbleiben NMDA-Rezeptoren für einige hundert Millisekunden in diesem Zustand. Der dabei verursachte Ca2+-Einstrom gilt als Initiator länger anhaltender synaptischer Veränderungen wie LTD und LTP. Aufgrund der Rolle, die für GluN bei einer Reihe neurologischer Erkrankungen angenommen wird, rückt sowohl die Modulation dieser Rezeptoren z. B. durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Chen u. Roche 2007; Lau et al. 2009) als auch die spezifische Rolle extrasynaptischer und präsynaptischer Rezeptoren stärker in den Vordergrund (Hardingham u. Bading 2010; Pinheiro u. Mulle 2008)

Selektive Antagonisten Neben ihren typischen Agonisten sind die drei Rezeptorklassen durch ihre selektiven Antagonisten charakterisiert. Für die NMDA-Rezeptoren (mit Ausnahme der NR1/NR3) sind dies: 4 CPP: 3-(±-2-Carboxypiperazin-4-yl)propyl-1-phosphonsäure,

177 17.3 · Aminosäurerezeptoren

4 D-AP5 oder auch APV: 2-Amino-5-phosphonovaleronsäure, 4 D-AP7: 2-Amino-7-phosphonoheptansäure. Antagonisten für Nicht-NMDA-Rezeptoren sind die Chinoxalindione: 4 CNQX: 6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion, 4 DNQX: 6,7-Dinitrochinoxalin-2,3-dion, 4 NBQX: 6-Nitrosulfamoylbenzo(f)-chinoxalin-2,3-dion.

NMDA-Rezeptorvarianten Von GluN1 (NR1) werden acht Varianten durch alternatives Splicing einer N-terminalen und zweier C-terminaler Regionen gebildet. Da der C-Terminus die Interaktion mit weiteren Proteinen, z. B. des Zytoskeletts, bestimmt, können durch die Splice-Varianten verschiedene Lokalisierungen innerhalb einer Zelle bedingt sein. Von den GluN2 (NR2) sind die vier Varianten GluN2A–D (NR2A–D) bekannt, die gemeinsam mit GluN1 verschiedene Heteromere bilden. GluN2A wird ähnlich ubiquitär exprimiert wie GluN1, besonders stark im adulten Vorderhirn und im Hippokampus. Sie fällt durch eine glycin- und Ca2+-abhängige Desensitivierung und eine besonders schnelle Deaktivierung auf. Ihre Expression steigt mit zunehmendem Alter und vermittelt eine vergleichsweise geringe Glycinsensitivität. GluN2B findet sich besonders im adulten Vorderhirn, aber nicht im Zerebellum. Treten verschiedene GluN2 in demselben Neuron auf, dominiert funktionell eine anwesende GluN2B. GluN2C wird überwiegend im Zerebellum exprimiert. GluN2B und -C vermitteln im Gegensatz zu GluN2A eine hohe Glycinsensitivität. GluN2D ist besonders im pränatalen und frühen postnatalen Hirn zu finden. GluN2D-enthaltende Rezeptoren besitzen eine sehr langsame Deaktivierungskinetik und ebenso wie GluN1/GluN2C eine schwache Mg2+-Blockade. Rezeptoren mit einer GluN2A-UE zeichnen sich darüber hinaus durch eine hohe Zn2+-Sensitivität aus, Rezeptoren mit einer GluN2B-UE durch eine Polyaminbindungsstelle. GluN3A und -B (NR3A/B) weisen einige Besonderheiten auf: Während GluN3A in Kortex, Hippokampus und Thalamus während der Entwicklung exprimiert wird, ist GluN3B besonders in Motorneuronen des Rückenmarks und Hirnstamms anzutreffen. Sie bilden keine homomeren Rezeptoren. Wenn sie in Zellkultursystemen mit GluN1 und -2 koexprimiert werden, sind kleinere NMDA-induzierte Ströme zu beobachten. Gemeinsam mit GluN1 bilden sowohl GluN3A als auch GluN3B glycinsensitive Kationenkanäle, die insensitiv gegenüber Glutamat und NMDA sind. Sie sind Ca2+-impermeabel und werden durch D-Serin, nicht jedoch durch Mg2+, MK-801 oder kompetitive Antagonisten (z. B. AP-5) inhibiert. Kultivierte zerebrokortikale Neuronen zeigten glycininduzierbare Depolarisationen mit einer übereinstimmenden Pharmakologie. Die physiologische Rolle der beiden UE ist jedoch noch weitgehend unverstanden (einen gegenwärtigen Überblick geben Henson et al. 2010).

Während Letztere als generelle AMPA- und Kainatrezeptorantagonisten mit einer leichten Selektivität für AMPA-Rezeptoren bekannt sind, wurde eine 100-fach höhere Selektivität von NBQX für AMPA-Rezeptoren beschrieben (Mayer et al. 2006). Neuere Entwicklungen wie die 2,3-Benzodiazepine GYKI52466 und insbesondere GYKI53655 und LY300168 stellen AMPAselektive Antagonisten dar. Auch halogenierte Derivate von Willardiin zeigen subtypspezifischen Agonismus. So ist (S)-5Fluorwillardiin ein AMPA-spezifischer Agonist, während (S)-5Trifluormethylwillardiin den potentesten und (S)-5-Iodwillar-

diin den spezifischsten Kainatagonisten darstellen. Auch ATPA ((R,S)-2-Amino-3(3-hydroxy-5-tert-butylisoxazol-4-yl)propansäure) ist ein weitgehend selektiver Kainatrezeptoragonist. Weitere Substanzen wie SYM2081 sind zwar potente Liganden der Kainatrezeptoren, desensitivieren den Rezeptor aber schneller als sie ihn aktivieren. Sie wirken daher im Wesentlichen als funktionelle Antagonisten. Für den NMDA-Rezeptor sind des Weiteren Zn2+ (GluN2A) und Ifenprodil (GluN2B) als subtypspezifische Inhibitoren beschrieben. Das Steroid Pregnenolon dagegen potenziert GluN2A und -B, inhibiert aber GluN2C und -D enthaltende Rezeptoren. Kristallographische Arbeiten haben in den letzten Jahren Einblicke in Gemeinsamkeiten und Unterschiede verschiedener Bindungsdomänen insbesondere der GluK1/2 (GluR5/6) und GluA2 (GluR2) bzw. der GluN1 (NR1) gegeben. Diese könnten auch zur Entwicklung subtypspezifischer(er) Liganden beitragen (Kaczor u. Matosiuk 2010). Eine Übersicht der pharmakologischen Entwicklungen findet sich bei Alt et al. (2004), Mony et al. (2009; GluNs) und Jane et al. (2009; GluK).

17.3.2

Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR)

Die metabotropen Glutamatrezeptoren gehören zu den sog. G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Sie bilden gemeinsam mit den GABAB-Rezeptoren, einer Gruppe Ca2+-sensitiver Rezeptoren und einigen olfaktorischen Rezeptoren die Klasse 3 (C) der GPCR. Diese weist nur eine geringe Ähnlichkeit (12% Sequenzidentität) mit der rhodopsinähnlichen Familie 1 der GPCR auf. Sie besitzen einen großen extrazellulären N-Terminus und einen intrazellulären C-Terminus. Dazwischen liegt die für alle GPCR typische 7-Transmembranregion. Der N-Terminus, der kristallisiert werden konnte, enthält die Bindungsstelle für Glutamat. Deren Besetzung bewirkt eine helikale Konformationsänderung, die den Rezeptor in einem aktivierten Zustand stabilisiert.

Rezeptorsubtypen Bisher sind 8 Rezeptorsubtypen identifiziert, die als mGlu1–8 bezeichnet werden (Ferrugati u. Shigemoto 2006). Ein Austausch der N-Termini zwischen verschiedenen mGluR (1 vs. 2 und 4) verändert die Wirkung subtypspezifischer Agonisten, ohne die Verbindung zur intrazellulären Signalkaskade zu beeinflussen. Funktionell treten sie wahrscheinlich als Homodimere auf. Während die erste und die zweite intrazelluläre Schleife hochkonserviert sind, ist die dritte sehr variabel. Gemeinsam mit der vierten Schleife ist sie an der Interaktion mit spezifischen intrazellulären Signalkaskaden beteiligt, z. B. der Interaktion mit der Phospholipase C (PLC) oder mit dem spezifischen G-Protein. Vielfältige Interaktionen mit intrazellulären Proteinen, z. B. den Zytoskelettproteinen Tubulin oder Arrestin, sind beschrieben. Wichtig sind die »Homer-Proteine«, die durch eine Interaktion am C-Terminus den Rezeptor mit verschiedenen intrazellulären Zielproteinen, wie z. B. dem Rezeptor für Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3), verbinden. Homer, das darüber hinaus auch mit

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Kapitel 17 · Aminosäuren

Ryanodinerezeptoren und trp-Kanälen (transientes Rezeptorpotenzial) interagiert, wird im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen bei Alkoholmissbrauch, Stimulanzienabhängigkeit, Depression, aber auch Angsterkrankungen, Epilepsie und Schizophrenie diskutiert (Übersicht: Szumlinski et al. 2006). Die gebildeten homodimeren Rezeptoren werden in drei Unterklassen eingeteilt (. Tab. 17.1): 4 die Subtypen mGlu1 und mGlu5 bilden Gruppe I, 4 mGlu2 und mGlu3 die Gruppe II, 4 mGlu4, 6–8 die Gruppe III. Die Rezeptoren der Gruppe I stimulieren über eine PLC die Freisetzung von IP3 und Diacylgycerin (DAG). IP3 führt zur Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern, während die DAG-gekoppelten Signalkaskaden bisher nur unvollständig verstanden sind. Sie finden sich in der Peripherie der postsynaptischen Strukturen und modulieren die Erregbarkeit der Zelle. Gruppe-II- und -III-Rezeptoren inhibieren über Gi die Adenylatcyclase (AC), wodurch die intrazelluläre cAMP-Konzentration reduziert wird. Sie bilden wahrscheinlich präsynaptische negative Rückkopplungsmechanismen nicht nur für die Glutamat-, sondern auch für die GABA-, Dopamin-, Adenosin- oder Serotoninfreisetzung. Sie werden im Zusammenhang mit zahlreichen pathologischen Erscheinungen diskutiert. mGlu3 (Gruppe II) findet sich darüber hinaus auch auf Gliazellen und mGlu6 (Gruppe III) ausschließlich in der Retina (Weitere Details bei: Niswender u. Conn 2010; Ferrugati u. Shigemoto 2006; Cartmell u. Schoepp 2000).

17.3.3

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Ionotrope GABA-Rezeptoren: iGABAR, GABAAR

Die ionotropen GABA-Rezeptoren oder auch GABAAR gehören mit den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR), den Glycinrezeptoren und dem 5-HT3-Subtyp der Serotoninrezeptoren zur Superfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle (Ortells u. Lunt 1995). GABAAR bilden einen Kanal, der Cl–Ionen gemäß ihrem Konzentrationsgradienten meist in die Zelle fließen lässt. Der Kanal wird aus den 5 Proteinuntereinheiten gebildet. Bisher wurden 19 verschiedene UE als Produkte verschiedener Gene identifiziert. Sie werden aufgrund der Identität ihrer Aminosäuresequenzen in 8 Klassen mit meist mehreren Varianten unterteilt: α1–6, β1–3, γ1–3, δ, ρ1–3, π, ε und θ. Die Sequenzidentität innerhalb der Klassen beträgt 70–80% (bei den β-UE bis zu 98%), zwischen den Klassen 30–40%. In der Literatur werden auch eine β4- und γ4-UE genannt. Diese wurden bisher nur beim Hühnchen beschrieben und repräsentieren wahrscheinlich Homologe der bei dieser Spezies nicht auftretenden β1- und γ3-UE. Die Diversität der UE wird durch Splice-Varianten von α6, β2 und γ2 vergrößert, deren physiologische Rolle jedoch weitgehend unbekannt bzw. umstritten ist, insbesondere die der α6-UE, die nicht funktionell ist.

TM-Regionen Jede UE des GABAAR bildet 4 TM-Regionen (TM1–4). Im Nterminalen, extrazellulären Ende des Rezeptors wurden einige Aminosäuren identifiziert, die für die Wirkung von GABA und anderen Liganden relevant sind. Eine für die Superfamilie charakteristische Cysteinschleife, die bei nAChR an der Bindung von Acetylcholin beteiligt ist, konnte in ihrer Funktion für die GABAAR bisher nicht charakterisiert werden. In TM1 und TM2 sind einige Aminosäuren bekannt, die wahrscheinlich verschiedene Bindungsstellen an den Öffnungsmechanismus des intrinsischen Ionenkanals koppeln. In Analogie zu nAChR konnten zwischenzeitlich Strukturdetails der TM2-/TM3-Region und ihre Bedeutung für die Ligandenbindung und Kanalöffnung in dieser Familie von Rezeptoren aufgedeckt werden (Diskussion: Lester et al. 2004). Zwischen TM3 und TM4 liegt ein 80–180 Aminosäuren langer intrazellulärer Bereich, der bei den verschiedenen UE in Länge und Zusammensetzung sehr variabel ist und potenzielle Phosphorylierungsstellen enthält. In vivo sind Rezeptormodulationen durch Proteinkinase A (PKA), Proteinkinase C (PKC) und Tyrosinkinasen beschrieben, deren physiologische Relevanz jedoch nur ansatzweise bekannt ist (Brussaard et al. 2000; Brandon et al. 2002). Sicher ist nur, dass verschiedene Aminosäuren der Schleife an der Insertion in die Plasmamembran, der Aggregation der Kanalproteine in der Plasmamembran (»Clustering«) und dem Recycling aus der Plasmamembran beteiligt sind.

Verbreitung der Untereinheiten Die Sequenzen und die Verteilungen der UE ist bei den Vertebraten von den Knochenfischen bis zum Menschen bemerkenswert konstant (»GeneBank«); auch treten verschiedene UE zu unterschiedlichen, aber zwischen den Spezies vergleichbaren Entwicklungszeiten auf. All dies deutet auf eine physiologische Spezifität der exprimierten UE und Relevanz der durch sie ermöglichten Rezeptorsubtypen. Neben den ubiquitären UE α1, β2/3 und γ2 treten andere – mRNA-In-situ-Hybridisierung und Immunlokalisationen zufolge – spezifisch in begrenzten Arealen auf. So sind α2 und α5 vermehrt im Hippokampus zu finden. α2 als auch α3 sind meist dort zu finden, wo weniger α1 nachgewiesen werden kann. Während β2 – trotz einer starken Dominanz im Thalamus – und β3 relativ gleichförmig auftreten, dominiert β1 im Hippokampus. γ2 ist die am weitesten verbreitete γ-UE, während sich für die seltenen γ1 und γ3 keine ausgeprägten Schwerpunkte finden. Eine detaillierte Übersicht über die genaue Verteilung der UE in adulten Nagern unter Berücksichtigung von mRNA-Lokalisierungen und immunhistochemischen Methoden bieten Korpi et al. (2002).

Homomere und heteromere Rezeptoren Homomere Rezeptoren treten nach bisherigem Wissen nur in artifiziellen Expressionssystemen in vitro auf. Eine Ausnahme machen die drei UE ρ1–3. Sie bilden vielleicht nur in vitro funktionelle Homopentamere, die überwiegend, jedoch nicht ausschließlich, in der Retina auftreten. Aufgrund ihrer Insensitivität gegenüber Bicuccullin und einer Spezifität für verschiedene Stereoisomere von GABA, insbesondere CACA (cis-4-Amino-

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179 17.3 · Aminosäurerezeptoren

. Tab. 17.1 Aminosäurerezeptoren im Überblick Neurotransmitter

Rezeptor Bezeichnung

Glutamat

Subtypspezifischer Antagonist

Depolarisierender Einstrom von Na+ (und K+)

AMPA Kainat Quisqualat

CNQX DNQX NBQX

Ionotrop AMPAR

GluA1–4

KainatR

GluK1–5

NMDAR

GluN1 GluN2A–D

Depolarisierender Einstrom von Na+ (und Ca2+)

NMDA plus

CPP D-AP5 D-AP7 (MK801)

GluN3A–B

Na+-Einstrom

Glycin

D-Serin

(S)-5-Fluorwillardiin

α-Methyl-4-carboxyphenylglycin

(S)-5-Trifluormethylwillardiin (S)-5-Iodwillardiin ATPA

GYKI52466 GYKI53655 LY294486

G-Protein mGlu1 mGlu5

Gq/11: PLC → Ca2+ (↑)

Quisqualat trans-ACPD

mGlu2–4 mGlu6–8

Gi/o: AC (↑)

L-AP4

GABAAR

α1–6 β1–3 γ1–3 δ, θ, ε,π

Hyperpolarisierender Cl–-Einstrom

GABACR

ρ1–3

mGluR

Ionotrop

Metabotrop GABABR

Glycin

Subtypspezifischer Agonist

Subtyp

Metabotrop

GABA

Wirkung

GABA Muscimol Isuguvacin

Bicucullin SR95531 (Picrotoxinin)

CACA, TACA

TPMPA, I4AA

G-Protein 1, 2

Gi/o ⇒ Ca2+ und K+-Strom

Baclofen Saclofen

Phaclofen

α1–4β

Hyperpolarisierender Cl–-Einstrom

Glycin β-Alanin Taurin

Strychnin (Picrotoxinin)

Ionotrop GlyR

ACPD (1S,3R)-1-Aminocyclopentandicarboxylat, L-AP4 2-Amino-4-phosphonobuttersäure, CACA cis-4-Aminocrotonsäure, TACA trans-4-Aminocrotonsäure, TPMPA (1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)methylphosphinsäure, I4AA Imidazol-4-essigsäure. R Rezeptor, Gx verschiedene Subtypen GTP-bindender Proteine, AC Adenylylcyclase, PLC Phospholipase; weitere Abkürzungen s. Text.

crotonsäure), werden sie gerne als GABACR einer separaten Klasse zugeordnet. Wegen der Sequenzidentität ist diese Zuordnung physiologisch jedoch unbegründet. Die meisten therapeutisch relevanten pharmakologischen Eigenschaften nativer GABAAR können durch die gemeinsame Expression von α-, β- und γ-UE in heterologen Systemen nachempfunden werden. Wahrscheinlich treten jeweils zwei α-, zwei β- und eine γ-UE zu einem funktionellen Rezeptor zusammen. Schätzungsweise werden ca. 40% aller Rezeptoren aus den ubiquitären UE α1, β2/3 und γ2 gebildet, nahezu zwei Drittel der Rezeptoren enthalten die α1–3-, β2/3- und γ2-UE. Untereinheiten wie etwa die δ-UE werden wahrscheinlich anstelle einer γ-UE im Komplex eingebaut. Bisher ist wenig über die UE ε, π und θ bekannt. Auch sie treten wahrscheinlich anstelle der γ-UE

in einem nativen Rezeptor auf. Da die γ-UE für eine Konzentration der Rezeptoren an der Postsynapse mitverantwortlich sind, bedeutet dies, dass δ, aber wahrscheinlich auch ε, π und θ enthaltende Rezeptoren überwiegend extrasynaptisch lokalisiert sind (Korpi u. Sinkkonen 2006). Da nicht alle UE in allen Hirnbereichen bzw. nicht zum gleichen Zeitpunkt exprimiert werden, jedoch verschiedene α-und β-UE in ein und demselben Komplex auftreten können, diskutiert man etwa 100 Isoformen als in vivo existent (Tretter et al. 1997). Es ist sehr wahrscheinlich, dass mehrere verschiedene GABAAR in einer Zelle auftreten können, es dementsprechend zelluläre Mechanismen geben muss, die gezielt die Assemblierung und/oder Sortierung in subzelluläre Areale, z. B. post- vs. extrasynaptisch regulieren.

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Kapitel 17 · Aminosäuren

GABA-Mimetika und GABA-Senstitiviät Kompetitiv zu GABA binden an diesen Rezeptor, nicht aber an die metabotropen GABABR, Muscimol und Isoguvacin als Agonisten sowie Bicucullin als Antagonist (Ausnahme: die erwähnten ρ-UE). GABAAR, wie auch andere Cl–-Kanäle, werden durch den Kanalblocker Picrotoxinin allosterisch inhibiert. Penicillin blockiert in hohen Konzentrationen die Kanalpore physikalisch. Damit sind GABAAR im engeren Sinn von metabotropen GABABR und ebenso von aus ρ-UE gebildeten Rezeptoren pharmakologisch zu differenzieren (. Tab. 17.1). Bis auf die oben erwähnten GABA-Stereoisomere mit einer Selektivität für die ρ-UE sind bisher keine weiteren subtypspezifischen GABAMimetika bekannt, obwohl verschiedene GABAAR sich z. T. deutlich in ihrer Sensitivität gegenüber GABA unterscheiden. Die vermehrt während der späten prä- und frühen postnatalen Entwicklung auftretenden Rezeptoren mit einer α3-UE sind in allen untersuchten Systemen die GABA-insensitivsten Rezeptorsubtypen. Dagegen fallen die auf die Körnerzellen des Kleinhirns beschränkten α6-enthaltenden Rezeptorsubtypen als sehr sensitiv gegenüber GABA auf. Daneben spielt neben den α-UE auch die δ-UE eine Rolle für die GABA-Sensitivität, die in allen getesteten δ-Rezeptorsubtypen im Vergleich zu γ2-enthaltenden Rezeptoren erhöht war. Allerdings sind Rezeptoren mit δ-UE auf Kleinhirn, Hippokampus und Thalamus beschränkt. Die hohe Sensitivität dieser Rezeptoren gegenüber GABA, verbunden mit einer geringen Desensitivierung bei konstanter Anwesenheit des Neurotransmitters, lassen diese Rezeptoren prädestiniert erscheinen für eine extrasynaptische tonische Aktivität. Das heißt, sie stellen Cl–-Kanäle dar, die selbst bei geringen GABA-Konzentrationen lang anhaltend bis dauerhaft geöffnet sind und somit eine allgemein dämpfende Funktion ausüben.

Pharmakonwirkungen auf GABAA-Rezeptoren Benzodiazepine

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Eine Anzahl klinisch wichtiger Pharmaka wirken auf die GABAAR. Sie besitzen z. T. ausgeprägte Subtypspezifitäten. So wirkt die Klasse der Benzodiazepine, die als Beruhigungsmittel zu den meistverbreiteten Psychopharmaka gehören, ausschließlich über den GABAAR, dem einzigen Vermittler der Wirkungen dieser Substanzklasse. Seit den 1980er Jahren ist bekannt, dass der sog. BZ-Rezeptor ein GABAAR ist, der eine γ2-UE im heteropentameren Rezeptor erfordert und durch die α-UE beeinflusst wird. Die mehr als 20 verschiedenen in Deutschland zugelassenen Benzodiazepine unterscheiden sich klinisch hauptsächlich durch die unterschiedlichen Halbwertszeiten. Alle sind rein allosterische Modulatoren, d. h., sie verändern nur die Wirkungen von endogener GABA. Die meisten Benzodiazepine – typische Vertreter sind Diazepam oder Flunitrazepam – verstärken die Effekte niedriger GABA-Konzentrationen (»positive Modulatoren«). Da sie keine intrinsische Aktivität auf den GABAAR haben und in Gegenwart sättigender GABA-Konzentrationen wirkungslos bleiben, sind sie in der klinischen Anwendung sehr sicher.

Neben den positiven Modulatoren gibt es auch negative Modulatoren, die die Wirkung von GABA vermindern (z. T. auch Inverse Agonisten gennant). Hierzu gehören die Substanz Ro15-4513 und viele β-Carboline. Zu den Antagonisten der Benzodiazepinbindungsstelle, die definitionsgemäß andere Liganden verdrängen, ohne selbst eine Wirkung auszuüben, gehört z. B. das als Antidot zugelassene Flumazenil. In Bezug auf GABA-Wirkungen handelt es sich um einen »Nullmodulator«. Zwischen den beiden Extremen der positiven und negativen Modulatoren liegt ein Kontinuum von Substanzen, die – abhängig von dem jeweiligen Rezeptorsubtyp – unterschiedliche Bindungsaffinitäten und Potenz zur Modulierung der GABA-Wirkungen haben. Hier sind insbesondere Liganden zu nennen, die zwar kompetitiv die Benzodiazepinbindungsstelle erkennen, aber selbst keine Benzodiazepinstruktur haben, wie z. B. das experimentelle CL218872 und Zolpidem. Beide besitzen eine Präferenz für α1β_γ2-Rezeptoren im Vergleich zu α2-und α3-enthaltenden Rezeptoren, wobei Zolpidem α5-enthaltende Rezeptoren gar nicht erkennt. Auf Seite der Rezeptoren ragen die α6und α4-UE heraus, die beide Diazepam-insensitiv sind, aber Flumazenil binden. Erstere zeigen eine positive Modulation durch Liganden wie z. B. Ro15-4513 oder Flumazenil, die ansonsten als negative bzw. Nullmodulatoren anderer Rezeptorsubtypen bekannt sind (Johnston 2005).

Neurosteroide Neurosteroide sind endogene Modulatoren, die in jüngster Zeit wieder in das Zentrum des Forschungsinteresses gelangt sind (7 20.1.2). Hierzu gehören Metaboliten des Progesterons (z. B. THP: Tetrahydroprogesteron, 5α-Pregnan-3α-ol-20-on oder 5βPregnan-3α-ol-20-on) und der Desoxykortikosterone (z. B. THDOC: Tetrahydrodesoxykortikosteron, 5α-Pregnan-3α,21diol-20-on) oder auch das synthetische Androsteron 5α-Androsteron-3α-ol-17-on. Sie werden in den Gliazellen gebildet und finden sich im ZNS in höheren Konzentrationen als im Blutplasma. Der schnelle zeitliche Verlauf ihrer Wirkung und ihre Stereoselektivität widersprechen einem unspezifischen oder genomischen Mechanismus. Auch von ihnen sind, analog zu den Benzodiazepinen, positive und negative Modulatoren bekannt. Viele Steroide potenzieren in geringen Konzentrationen von etwa 30–300 nM zunächst GABA-induzierte Ströme. Bei Konzentrationen > 1 μM sind sie in der Lage, GABAAR in Abwesenheit von GABA zu öffnen (Majewska 1992).

Barbiturate und Anästhetika Auch Barbiturate wie z. B. Pentobarbital oder Sekobarbital vermitteln ihre beruhigende, sedative und hypnotische Wirkung über den GABAAR. Zusätzlich wirken eine Reihe genereller und volatiler Anästhetika über den GABAAR. Hierzu gehören Vertreter verschiedener Substanzklassen wie Propofol, Clomethiazol oder die volatilen Anästhetika, wie z. B. Isofluran und Halothan. Auffällig ist, dass sie in geringen Konzentrationen den GABA-induzierten Strom zunächst potenzieren, während sie bei höheren Konzentrationen den Kanal unabhängig von GABA direkt öffnen. Obwohl sie nicht ausschließlich über den GABAAR wirken, hängt ihre anästhetische Potenz direkt mit ihrer Wir-

181 17.3 · Aminosäurerezeptoren

kung auf den GABAAR zusammen; verwandte Substanzen ohne Affinität zum GABAAR bleiben anästhetisch unwirksam (Franks u. Lieb 1994). Neuere Arbeiten deuten an, dass die sedativen und anästhetischen Eigenschaften mancher Anästhetika durch verschiedene β-UE vermittelt werden (Quinlan et al. 1998; Reynolds et al. 2003). Den Arbeiten zufolge spielen β2- und β3-enthaltende Rezeptoren eine differenzielle Rolle bei Sedierung und Anästhesie, sodass beide Eigenschaften physiologisch voneinander getrennt werden können. Auch das ursprünglich für die Epilepsiebehandlung entwickelte Loreclezol – (Z)-1-[2-Chlor-2-(2,4dichlorphenyl)ethenyl]-1,2,4-triazol – potenziert die Wirkung von GABA nur in α-β2/3-enthaltenden Rezeptoren, unabhängig von der Anwesenheit einer γ- oder δ-UE. Allerdings gibt es Punktmutanten einzelner GABAAR, die die Wirkung dieser Substanzen verhindern. Für diese Phänomene ist aber der genaue Wirkmechanismus unbekannt, und die Ergebnisse verschiedener Labore sind widersprüchlich (Korpi 1994; Wallner et al. 2006). Die Interaktionen von Ethanol mit dem GABAAR sind zwar in vielen methodisch unterschiedlichen Präparationen beschrieben, aber ob die Wirkung direkt über die GABAAR erfolgt, ist sehr umstritten. Nur für anästhetische Wirkungen von Ethanol bei hohen Millimol-Konzentrationen wurde bisher eine spezifische Interaktionsstelle in der TM1-Region der α1UE durch Punkmutationen des GABAAR identifiziert. Einige neuere Arbeiten implizieren auch die α2-UE in Alkoholmissbrauch (Blednov et al. 2011) oder konzentrieren sich auf die extrasynaptischen δ enthaltenden Rezeptoren. Neben der hohen GABA-Sensitivität sind sie besonders sensitiv gegenüber Neurosteroiden. Die Entwicklung von Gaboxadol als Schlafmittel basiert auf einer besonderen Sensitivität bestimmter GABAARIsoformen, in denen Gaboxadol, obwohl kompetitiv zu GABA, dessen Wirkstärke übersteigt.

Weitere Pharmaka Eine chemisch inhomogene Gruppe von Substanzen, die aber teilweise kompetitiv miteinander agieren, inhibiert den GABAinduzierten Strom und wirkt daher – im Gegensatz zu den bisher besprochenen Substanzen bis auf die o. g. negativen Modulatoren – nicht sedativ, sondern krampfauslösend. Hierzu gehören Picrotoxinin, TBPS (t-Butylbicyclophosphorothionat), Pentylentetrazol und eine Reihe von Insektiziden wie Dieldrin oder Lindan. Das weit verbreitete Diuretikum Furosemid inhibiert nicht nur den nach außen gerichteten Cl–-Kationenkotransporter, sondern beeinflusst auch die Antworten von Neuronen auf GABA, wirkt aber nicht über die gleiche Bindungsstelle wie Picrotoxinin und TBPS. Auch wenn Furosemid nur Rezeptoren mit einer α6α2/3-oder α4β2/3-UE inhibiert, ist eine pharmakologische Nutzung aufgrund fehlender Hirngängigkeit dieser Substanz bisher ausgeschlossen. Die molekulare Kenntnis der relevanten Pharmakophoren wird in naher Zukunft wahrscheinlich eine gezieltere Pharmakaentwicklung ermöglichen. Eine kritische Übersicht über die gegenwärtigen Entwicklungen geben Johnston (2005) sowie Korpi und Sinkkonen (2006).

17.3.4

Metabotrope GABA-Rezeptoren: mGABAR, GABABR

Die zweite Klasse von GABA-Rezeptoren stellen die GABAB-Rezeptoren dar, die zunächst aufgrund ihrer besonderen Pharmakologie identifiziert wurden (Bowery et al. 2002; Calver et al. 2002). Es sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), die gemeinsam mit den mGluR zur Klasse 3 dieser Superfamilie gehören. Sie werden spezifisch durch die GABA-kompetitiven Substanzen (–)-Baclofen stimuliert bzw. durch Phaclofen inhibiert; sie sind aber im Gegensatz zu den GABAAR Bicucculininsensitiv. In den späten 1990er Jahren wurden zwei UE kloniert, GABAB1 und GABAB2, die gemeinsam einen funktionellen heterodimeren Rezeptor bilden. Beide Isoformen existieren in mehreren Splice-Varianten, deren In-vivo-Existenz und damit funktionelle Relevanz umstritten ist, obwohl teilweise eine räumliche und zeitliche differenzielle Expression für die GABAB1a- und GABAB1b-UE beschrieben ist. Die Ligandenbindung erfolgt, ähnlich wie es für die iGluR beschrieben wurde, nach dem Prinzip der Venusfliegenfalle, allerdings scheint nur die Bindungstasche der GABAB1 tatsächlich einen Liganden binden zu können. Ihre Aktivierung beeinflusst über Gi/o verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden. Sie sind sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch lokalisiert. Präsynaptisch beeinflussen sie die Transmitterfreisetzung, postsynaptisch die Erregbarkeit der nachgeschalteten Zelle. Ob ihre Aktivierung dämpfend oder erregend wirkt, ist nur im räumlichen und zeitlichen Kontext der jeweiligen Synapsen zu beantworten.

Postsynaptische Rezeptoren Werden die überwiegend peri- oder extrasynaptisch lokalisierten postsynaptischen Rezeptoren durch den GABAB-selektiven Agonisten Baclofen stimuliert, aktivieren sie einen Kaliumausstrom. Dieser ist als langsames inhibitorisches postsynaptisches Potenzial der Zellen zu beobachten, das als IPSPb bezeichnet wird. Es besitzt eine Latenz von etwa 10–50 ms und wird durch eine räumlich begrenzte, wahrscheinlich membranständige Signalkaskade hervorgerufen. Die vermittelte Inhibition ist verglichen mit der von GABAAR langsam und gering. Wahrscheinlich dämpfen die Rezeptoren schwach erregende Signale und verbessern dadurch das Signal-Rausch-Verhalten, z. B. indem sie die Mg2+-Blockade der NMDA-Rezeptoren stabilisieren. Unter physiologischen Bedingungen werden sie vorwiegend während einer synchronen Aktivität GABAerger Interneuronen aktiviert. Allerdings können IPSPb auch Vorgänger erregender Aktivität sein. So wird z. B. im Thalamus durch die IPSPb-bedingte Hyperpolarisation die Inaktivierung von Ca2+-Kanälen (T-Typus) aufgehoben, was nach Repolarisation leicht zu einem Ca2+-Einstrom und dadurch zu Aktionspotenzialen führt. Ebenso inhibieren GABAB-Rezeptoren Ca2+-Kanäle vom N-, L-, P- und QTypus, dämpfen dadurch Ca2+-aktivierte Kaliumkanäle und erhöhen die nachfolgende Erregbarkeit der Zelle.

Präsynaptische Rezeptoren Präsynaptische GABAB-Rezeptoren kontrollieren die Freisetzung mehrerer Transmitter, z. B. von GABA (Autorezeptoren)

17

182

Kapitel 17 · Aminosäuren

oder von Glutamat, einigen Monoaminen und Neuropeptiden (Heterorezeptoren). Sie bewirken eine Inhibition des Neurons mit einer Verzögerung von 20–50 ms und einer Dauer von einigen Sekunden. Nach bisherigen Erkenntnissen unterscheiden sich Heterorezeptoren pharmakologisch kaum von Autorezeptoren, außer durch eine in frühen Arbeiten berichtete geringere Sensitivität gegenüber dem Agonisten Baclofen und Antagonisten wie Phaclofen. Die genauen molekularen Mechanismen ihrer präsynaptischen Wirkungen sind nicht eindeutig identifiziert. Eine verminderte GABA-Freisetzung führt über die Autorezeptoren zu einer Inhibition des präsynaptischen Ca2+-Einstroms. Allerdings ist umstritten, ob dies durch eine Aktivierung präsynaptischer Kaliumkanäle oder durch Inhibition spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle geschieht. Für die Inhibition der Glutamatfreisetzung wurde ein direkter Eingriff in die Mechanismen der Vesikelfreisetzung postuliert (Wu u. Saggau 1997).

17.3.5

Glycinrezeptorvarianten Homomere α-UE bilden relativ ähnliche Rezeptoren mit einer halbmaximalen Aktivierung durch 10–100 μM Glycin. Durch alternatives Splicen, die UE-Zusammensetzung und posttranslationale Modifikationen (mRNA-Editing) ist jedoch eine Variabilität nativer Rezeptoren gegeben. So sind Splice-Varianten mit bisher unbekannter Funktion der intrazellulären Domäne zwischen TM3 und TM4, in der α1- und α3-UE und der N-terminalen Region der α2-UE bekannt. In der Mausmutante spastic gehen allerdings durch eine splicebedingte Veränderung 90% der β-UE verloren. Dies führt zum weitgehenden Verlust funktioneller GlyR und zum Auftreten spastischer Bewegungen. In ähnlicher Weise ist die bei Menschen auftretende Hyperekplexie auf eine Punktmutation des GlyR zurückzuführen. Sie verhindert die Insertion funktioneller Rezeptoren in die Zellmembran.

Glycinrezeptoren

Glycin ist der wichtigste inhibitorische Transmitter in Rückenmark und Hirnstamm. Es ist darüber hinaus (Ko-)Agonist des NMDA-Subtyps der Glutamatrezeptoren. Der verbreiteste Glycinrezeptor (GlyR) gehört mit dem nAChR, GABAAR und 5HT3-R zur Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle vom Typ der »Cys-loop-Rezeptoren« mit allen ihren eingangs beschriebenen Merkmalen. Wie GABAAR lässt er Cl– seinem Konzentrationsgefälle folgend meist in die Zelle fließen.

Untereinheitenstruktur und Funktion

17

und Hirnstamm finden sich α- und β-UE auch in weiteren Bereichen des ZNS, insbesondere dem Bulbus olfactorius, Hippokampus, Zerebellum und der Retina (Haverkamp et al. 2004; Breitinger u. Becker 2002).

Bisher wurden eine 48 kDa große α-UE mit den 4 Isoformen α1–4 und eine 58 kDa große β-UE identifiziert. Drei der bisher insgesamt acht an der Ligandenbindung beteiligten Aminosäuren sind unmittelbar vor TM1 lokalisiert. α-UE können funktionelle homomere Rezeptoren bilden, β-UE jedoch nicht. In nativem Gewebe dominieren homomere α2-enthaltende Rezeptoren nur während der embryonalen und frühen neonatalen Entwicklung. Danach kommt es zu einer schnellen Umstellung auf überwiegend α1-UE enthaltende Heteropentamere mit einer Stöchiometrie von zwei α- und drei β-UE in einem Komplex (Betz u. Laube 2006; Lynch 2009). Acht Aminosäuren des extrazellulären N-Terminus sind an der Assemblierung der fünf UE beteiligt. Die meisten nativen Rezeptoren besitzen wahrscheinlich eine α1-UE, die im Gegensatz zu α2-UE eine hohe Strychninsensitivität vermittelt. In rekombinanten Rezeptoren induziert die β-UE eine geringere Picrotoxinsensitivität. Ähnlich wie bei den GABAAR wird diese durch eine Aminosäure im N-terminalen Bereich der TM2 bedingt, sodass die Gegenwart der βUE diese stark verringert. Die β-UE bildet auch den Ankerpunkt des Rezeptors zum Zytoskelett: Das 93 kDa große Gephyrin interagiert mit einem 18 Aminosäuren langen Bereich innerhalb der TM3-TM4-Schleife der β-UE und verankert die GlyR an intrazellulären Mikrotubuli (Fritschy et al. 2008). Neuere Arbeiten belegen, dass diese Konzentrierung postsynaptischer GlyR durch die jeweilige synaptische Aktivität gesteuert wird (Hanus et al. 2006) (7 Box: Glycinrezeptorvarianten). Neben Rückenmark

Liganden und Modulatoren Taurin und β-Alanin binden an diesen Rezeptor mit geringer Affinität, jedoch werden sie als endogene Liganden während der Embryonalentwicklung diskutiert. Wichtig ist die Interaktion mit dem Anthelmintikum Avermectin, das den GlyR allosterisch öffnet. Darüber hinaus wurden Kreuzreaktionen mit Liganden des GABAAR beobachtet. So modulieren Ethanol, Anästhetika und Zn2+-Ionen den GlyR. Ebenso blockieren die als Ca2+-Kanalblocker bekannten Dihydropyridine und Verapamil den Rezeptor. Liganden des 5-HT3-Rezeptors wie z. B. Tropisetron und Atropin interagieren mit der Strychnin- bzw. Glycinbindungsstelle in vergleichbaren Konzentrationen wie Glycin selbst. Die Wirkung der Substanz ICS-205,930 ist auf homomere α1- stärker als auf α2-Rezeptoren und sensitiv gegenüber der Anwesenheit einer β-UE. Weitere Arbeiten zeigen konzentrationsabhängige Interaktionen der Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonaglycerol insbesondere mit α3-enthaltenden GlyR. Dies könnte z. B. für die durch Prostaglandin (PGE2) vermittelte Schmerzsensitivierung, die über Proteinkinase A nur α3-, nicht aber α1-enthaltende GlyR im Rückenmark betrifft, therapeutisch interessant sein (Hejazi et al. 2006; ausführliche Übersicht: Webb u. Lynch 2007).

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17

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185

Amine Patrick Schloss

18.1

Acetylcholin – 186

18.1.1 18.1.2 18.1.3 18.1.4 18.1.5

Biosynthese von Acetylcholin – 186 Cholintransporter – 186 Cholinesterasen – 186 Acetylcholinrezeptoren – 187 Cholinerge Neurotransmission – 187

18.2

Serotonin – 187

18.2.1 18.2.2 18.2.3 18.2.4

Biosynthese von Serotonin – 188 Serotonintransporter – 188 Serotoninrezeptoren – 189 Serotonerge Neurotransmission – 190

18.3

Noradrenalin und Adrenalin – 190

18.3.1 18.3.2 18.3.3 18.3.4

Biosynthese der Katecholamine – 190 Adrenozeptoren – 191 Noradrenalintransport – 191 Noradrenerge Neurotransmission – 192

18.4

Dopamin – 192

18.4.1 18.4.2 18.4.3

Dopamintransport und Katabolismus – 193 Dopaminrezeptoren – 193 Dopaminerge Neurotransmission – 194

18.5

Histamin – 194

18.5.1 18.5.2

Biosynthese und Abbau von Histamin – 195 Histaminrezeptoren – 195

Literatur – 196

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18

186

Kapitel 18 · Amine

18.1

Acetylcholin

Die physiologische Rolle von Acetylcholin (ACh) als Neurotransmitter wurde erstmals von Otto Loewi 1921 am Froschherz nachgewiesen. Auch heute noch werden die gängigen Bioassays bezüglich der physiologischen Wirkung von Acetylcholin am M. rectus abdominis des Froschs oder dem Rückenmuskel des Egels durchgeführt. Mittlerweile wurden die cDNAs der meisten an der cholinergen Neurotransmission beteiligten Proteine identifiziert. Mittels heterologer Expressionssysteme wurden spezifische pharmakologische und elektrophysiologische Versuche in definierten Systemen durchgeführt (z. B. Charakterisierung von Acetylcholinrezeptoren nach Expression in Oozyten von Xenopus laevis). Im Folgenden wird zunächst auf den Metabolismus von Acetylcholin eingegangen, bevor die wichtigsten Proteine der cholinergen Synapse vorgestellt werden. Zuletzt werden die Wirkmechanismen cholinerger Agonisten und Antagonisten an der cholinergen Synapse näher betrachtet.

18.1.1

18

Biosynthese von Acetylcholin

Die Synthese von Acetylcholin (. Abb. 18.1) wird durch das Enzym Cholinacetyltransferase (ChAT) katalysiert. Zellulär ist die ChAT im ZNS vornehmlich im Nucleus interpeduncularis, dem Nucleus caudatus, der Retina und den zentralen Spinalganglien angereichert. Subzellulär findet sich das Enzym nach biochemischer Aufreinigung mittels differenzieller Zentrifugation in den synaptosomalen Fraktionen, und hier, nach Aufbrechen der Synaptosomen durch hypoosmotischen Schock, zum Großteil im Zytoplasma. Nur ein geringer Anteil ist an die Membranen synaptischer Vesikel assoziiert. Diese membrangebundene Transferase hat die gleichen kinetischen Parameter wie die lösliche Form, ist jedoch durch eine weitaus höhere spezifische Aktivität gekennzeichnet. Der Befund, dass die Aufnahme von Cholin in die Zelle und die anschließende Acetylierung kinetisch gekoppelt sind (s. unten), lässt vermuten, dass die membrangebundene ChAT die physiologisch relevante Form darstellt. Die ChAT hat ein Molekulargewicht von 67–75 kDa und eine apparente Michaelis-Konstante (KM) von 750 μM für Acetyl-CoA und 10 μM für Cholin. Bislang sind noch keine verwendbaren (d. h. selektive und hochaffine) Inhibitoren des Enzyms gefunden worden. Das zur ACh-Synthese benötigte Acetyl-CoA entsteht größtenteils aus dem Citratzyklus und wird in den Mitochondrien synthetisiert. Da die ACh-Synthese jedoch im synaptosomalen Zytoplasma stattfindet (hier ist auch die ChAT lokalisiert), stellt sich nun die Frage, wie das Acetyl-CoA aus den Mitochondrien in das Zytoplasma gelangt. Nach dem gegenwärtigen Stand der Forschung werden hierzu folgende Möglichkeiten in Betracht gezogen: 4 Citrat diffundiert als Carrier für Acetyl-CoA in das Zytoplasma und wird dort durch die Citratlyase wieder in Acetyl-CoA umgewandelt. 4 Acetylkarnitin wird als Carrier-System benutzt4 Ein Ca2+-induzierter Leckstrom aus den Mitochondrien liefert das nötige Acetyl-CoA.

18.1.2

Cholintransporter

Cholin kann theoretisch de novo durch sukzessive Methylierung von Ethanolamin hergestellt werden, es hat sich jedoch gezeigt, dass dieses bei Weitem nicht ausreicht, um den zur Ach-Synthese benötigten Bedarf an Cholin abzudecken. Dieses stammt vornehmlich aus der Wiederaufnahme von Cholin aus dem synaptischen Spalt. Nach der Hydrolyse von ACh durch die Acetylcholinesterase (s. unten) werden 35–50% des freigesetzten Cholins zurück in die präsynaptische Nervenendigung transportiert um dort wieder zur Synthese von ACh zur Verfügung zu stehen. Dieser Transport wird durch einen hochaffinen Cholintransporter (haChoT) mediiert. Die Substrattranslokation ist durch eine KM von 1–5 μM charakterisiert, sie ist natriumabhängig, durch Chloridionen stimuliert und wird hochaffin durch Hemicholinium-3 inhibiert (KI = 50 nM – 1 μM). Die cDNA des hochaffinen Cholintransporters wurde Anfang dieses Jahrtausends identifiziert, und es zeigte sich, dass das kodierte Protein fast ausschließlich in cholinergen Nervenendigungen exprimiert wird (Okuda et al. 2000). Der Cholintransport ist kinetisch an die ACh-Synthese gekoppelt, da 50–85% des Cholins, welches durch haChoT transloziert wird, ausschließlich wieder zur AChSynthese verwendet wird. HaChoT wurde zudem in Geweben nachgewiesen, welche nicht die ChAT exprimieren; hier wird das aufgenommene Cholin zur Synthese cholinhaltiger Phospholipide der Zellmembran verwendet. Zuzüglich gibt es noch einen niederaffinen Cholintransporter (naChoT); offensichtlich handelt es sich hierbei um einen passiven Diffusionsprozess, welcher linear von dem Cholinkonzentrationsgradienten innen/außen abhängt, der durch eine KM von 40–80 mM charakterisiert ist und durch Hemicholinium-3 nur geringfügig inhibiert wird (KI = 10 – 120 μM). Das hier aufgenommene Cholin dient fast ausschließlich der Phospholipidsynthese für den Aufbau der Zellmembran.

18.1.3

Cholinesterasen

Im Gegensatz zu anderen Neurotransmittern, bei denen die Neurotransmission durch die rasche und selektive Wiederaufnahme in die präsynaptische Nervenendigung oder umgebende Glia beendet wird, gibt es für ACh selbst kein hochaffines Transportsystem. Hier wird die Signaltransduktion durch enzymatische Hydrolyse durch die Acetylcholinesterase (AChE) terminiert. Interessanterweise ist die Anzahl von Cholinesterasen bis heute noch unbekannt. Alle bisher identifizierten Cholinesterasen hydrolysieren auch andere Ester, andere hydrolytische Enzyme wie Arylesterasen oder Trypsin, jedoch nicht Cholinester. Generell werden die Cholinesterasen in Acetylcholinesterasen (auch spezifische Cholinesterasen genannt) und Butyrylcholinesterasen (auch pseudo- oder unspezifische Cholinesterasen genannt) unterteilt, je nach Substratoptimum (Acetylcholinesterasen hydrolysieren ACh > Butyrylcholin > Propionylcholin; es gilt die umgekehrte Reihenfolge für Butyrylcholinesterasen).

187 18.2 · Serotonin

18.1.4

Acetylcholinrezeptoren

Die Rezeptoren für ACh werden in 2 Klassen aufgeteilt, in muskarinische und nikotinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR und nAChR). Von den mAChR sind bislang 5 verschiedene cDNAs kloniert. Der Signaltransduktionsmechanismus dieser Rezeptoren wird über G-Proteine vermittelt, wobei m1-, m3- und m5-Rezeptoren an die Phosphatitylinositolhydrolsyse gekoppelt sind, m2- und m4-Protein dagegen an die Adenylatcyclase. Agonisten aller Subtypen sind ACh und Muskarin, gemeinsame Antagonisten sind Atropin und Scopolamin (Van Koppen u. Kaiser 2003). Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, deren Aktivierung eine Depolarisation postsynaptischer Neuronen bewirkt. Ein nAChR-Subtyp kommt in großer Menge im Skelettmuskel und insbesondere im elektrischen Organ einiger Fische vor und hat zudem eine besonders hohe Affinität für das Schlangengift α-Bungarotoxin. Dies erleichterte biochemische Experimente zur Struktur und Funktion des Proteins, und folglich war Ende der 1980er Jahre der nAChR an der neuromuskulären Endplatte der am besten charakterisierte Ionenkanal. Es handelt sich um ein pentameres Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 250 kDa, welches sich aus 4 Untereinheiten mit variabler Stöchiometrie (z. B. α2, β, γ und δ zusammensetzt (Corringer et al. 2000). Die biochemischen und molekularbiologischen Erkenntnisse am muskulären nAChR bildeten die Grundlage für das Studium neuronaler nAChR. Auch diese haben eine pentamere Stöchiometrie, bestehen jedoch nur aus 2 unterschiedlichen Polypeptidketten, nämlich ligandenbindenden α- und strukturellen β-Untereinheiten. Die α-Untereinheiten kommen in 10 unterschiedlichen Formen vor, die β-Untereinheiten werden von 4 unterschiedlichen cDNAs kodiert, welche in verschiedenen Zusammensetzungen funktionelle Ionenkanäle ausbilden.

18.1.5

Cholinerge Neurotransmission

In . Abb. 18.2 sind die Vorgänge an der cholinergen Synapse schematisch dargestellt. Bei der cholinergen Neurotransmission wird Cholin durch einen hochaffinen plasmamembranständigen Cholintransporter aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptische Nervenendigung transportiert und dort durch die Cholinacetyltransferase (ChAT) zu ACh verestert. Das für die ACh-Synthese benötigte Acetyl-CoA kommt aus den präsynaptischen Mitochondrien. Anschließend wird ACh durch einen vesikulären Acetylcholintransporter (vAChT) in den synaptischen Vesikeln angereichert. Nach erfolgter Exozytose diffundiert ACh in den synaptischen Spalt und kann postsynaptisch entweder ionotrope nikotinische oder G-Protein-gekoppelte muskarinische Acetylcholinrezeptoren aktivieren. Aktivierung des präsynaptischen muskarinischen m2-Acetylcholinrezeptors bewirkt eine Reduktion der ACh-Freisetzung (Feedback-Mechanismus). ACh wird anschließend im synaptischen Spalt durch die Acetylcholinesterase (AChE) abgebaut.

H3C

O

CH3 N+

H3C

S

CoA

HO

CH3

Cholin Cholinacetyltransferase

Acetylcholin

CH3

H3C

O

N H3C

O

Acetyl-CoA

+

CH3

+ CoA

. Abb. 18.1 Biosynthese von Acetylcholin

Beeinflussung der cholinergen Neurotransmission Die cholinerge Neurotransmission wird vermindert durch: 4 Blockierung der ACh-Synthese durch Styrylpyridinderivate 4 Blockierung des vAChT durch Vesamicol 4 Inhibition der ACh-Freisetzung durch Botulinustoxin 4 Blockierung des membranständigen Cholintransporters durch Hemicholinium-3 4 Aktivierung präsynaptischer m2-Autorezeptoren 4 Antagonisten postsynaptischer nAChR (α-Bungarotoxin, κ-Bungarotoxin, Curare, Hexamethonium) und postsynaptischer mAChR (Atropin, Scopolamin, Pirenzepin) Die cholinerge Neurotransmission wird verstärkt durch: 4 Erhöhung der ACh-Freisetzung durch β-Bungarotoxin und Latrotoxin (Gift der Schwarzen Witwe) 4 Inaktivierung der AChE durch Physostigmin, Tacrin, Donepezil (reversibel) oder Soman (irreversibel – letal!) 4 Inaktivierung des m2-Autorezeptors durch AFDX-116 (m2-AChR-selektiver Agonist)

18.2

Serotonin

Mitte letzten Jahrhunderts wurden im Blut sowie in enterochromaffinen Zellen etwa zeitgleich zwei Substanzen identifiziert, welche eine starke Kontraktion der glatten Muskulatur bewirken. Beide Substanzen (»Serotonin« im Blut sowie »Enteroamin« in den chromaffinen Zellen) wurden aufgereinigt und kristallisiert, wobei sich herausstellte, dass es sich dabei um denselben Wirkstoff handelte, nämlich 5-Hydroxytryptamin (5-HT). Dieses wurde anschließend synthetisch hergestellt, und es zeigte sich, dass dieses Produkt die gleichen physiologischen Eigenschaften wie der natürliche Wirkstoff aufwies. Serotonin kommt sowohl in pflanzlichen als auch in tierischen Geweben vor.

18

188

Kapitel 18 · Amine

. Abb. 18.2 Schematische Darstellung einer cholinergen Synapse. ChAT Cholinacetyltransferase, ACh Acetylcholin, vAChT vesikulärer Acetylcholintransporter, nAchR nikotinischer Acetylcholinrezeptor, m2-AChR muskari-

18.2.1

18

Biosynthese von Serotonin

Serotonin entsteht in den Zellen durch Hydroxylierung der Aminosäure Tryptophan durch das Enzym Tryptophanhydroxylase und anschließende Decarboxylierung durch die aromatische Aminosäuredecarboxylase (. Abb. 18.3). Die Tryptophanhydroxylase ist ein etwa 55 kDa großes multimeres Protein, welches aus identischen Untereinheiten aufgebaut ist. In vitro benötigt das Enzym molekularen Sauerstoff, reduziertes Pteridin und sulfhydrylstabilisierende Substanzen wie z. B. β-Mercaptoethanol, in vivo wird es durch Phosphorylierung, Ca2+ und Phospholipide aktiviert. Die Hydroxylierung von Tryptophan wird spezifisch durch p-Chlorophenylalanin blockiert, welches direkt mit Tryptophan konkurriert und irreversibel an die Tryptophanhydroxylase bindet. In Ratten bewirkt die intraperitoneale Injektion von 300 mg/kg des Inhibitors innerhalb von 3 Tagen eine Reduktion des neuronalen Serotonins auf weniger als 20%, und der Ausgangswert wird erst nach etwa 2 Wochen wieder erreicht. In einem weiteren Schritt wird 5-HT zu Serotonin decarboxyliert. Das hierfür verantwortliche Enzym ist die aromatische Aminosäuredecarboxylase, welche identisch ist mit der DOPADecarboxylase und im Körper weit verbreitet. Sie findet sich im peripheren und zentralen Nervensystem sowie in Niere und Leber. Bei Säugetieren kommt Serotonin neuronal und extraneuronal vor. Neuronales Serotonin (etwa 1–2% des Gesamtvorkommens) wird in den Zellen der Raphe-Kerne synthetisiert und wirkt als Neurotransmitter in vielen Hirnarealen. Da Serotonin

nischer m2-Acetylcholinrezeptor, AChE Acetylcholinesterase; Erläuterungen zur cholinergen Neurotransmission s. Text

nicht die Blut-Hirn-Schranke durchqueren kann, ist der erste wichtige Schritt die Aufnahme von Tryptophan in Neuronen. Da Plasmatryptophan fast ausschließlich aus der Nahrungsaufnahme kommt, kann folglich eine tryptophanarme Nahrung zu deutlichen Defiziten an neuronalem Serotonin führen. Tryptophan wird seinerseits durch einen relativ unselektiven Carrier in die Neuronen eingeschleust, welcher sowohl andere aromatische Aminosäuren wie Tyrosin und Phenylalanin als auch verzweigte Aminosäuren wie Leucin, Isoleucin und Valin transportiert. Da diese Aminosäuren mit Tryptophan um den Translokationsprozess konkurrieren, hängt somit die Tryptophanaufnahme und folglich die neuronale Serotoninkonzentration nicht nur von der Plasmakonzentration des Tryptophans ab, sondern auch von der Konzentration der konkurrierenden Aminosäuren.

18.2.2

Serotonintransporter

Nach Exozytose und Rezeptoraktivierung wird die serotonerge Neurotransmission durch eine rasche, hochaffine Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in die vorgeschaltete Nervenendigung beendet. Diese Translokation wird durch ein substratspezifisches Protein, den Serotonintransporter SERT, vermittelt. Die Isolierung seiner cDNA ergab, dass der SERT zusammen mit den Transporterproteinen für die Neurotransmitter Glycin, GABA, Dopamin und Noradrenalin einer gemeinsamen »Neurotransmitter-Transporterfamilie« angehört (Schloss et al. 1994; Deken et al. 2002). Der Substrattransport ist Na+- und Cl–- abhängig, und alle Mitglieder weisen untereinan-

189 18.2 · Serotonin

der eine signifikante Aminosäureidentität und dabei eine gemeinsame Transmembrantopologie auf, die durch 12 Transmembranregionen gekennzeichnet ist. Während für die inhibitorischen Neurotransmitter GABA und Glycin mehrere Transporterisoformen identifiziert wurden, wurde für die Monoamintransmitter Noradrenalin, Dopamin und Serotonin bislang nur jeweils eine isoliert, was eine Transporterheterogenität für Monoamine unwahrscheinlich erscheinen lässt. Wiederaufgenommenes zytosolisches Serotonin kann durch einen vesikulären Monoamintransporter wieder in synaptische Vesikel transportiert werden. Dieser Transporter ist monoaminselektiv, d. h. er transportiert mit etwa gleicher Affinität die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin und das Indolamin Serotonin. Der Katabolismus von Serotonin wird durch die Desaminierung durch die Monoaminoxidase eingeleitet. Das hieraus resultierende 5-Hydroxyindolacetaldehyd wird anschließend in 5Hydroxyindolessigsäure oxidiert und ausgeschieden. Neuropharmakologische Grundlagenforschung und klinische Studien haben gezeigt, dass Serotonin und Noradrenalin wahrscheinlich bei der Pathogenese affektiver Erkrankungen, zumindest aber bei deren Therapie eine wichtige Rolle spielen (7 Box: Rolle von Serotonin und Noradrenalin bei affektiven Erkrankungen).

O OH NH2

Tryptophan

NH

Tryptophanhydroxylase

O HO OH NH2 NH

5-Hydroxytryptophan Aromatische Aminosäuredecarboxylase

HO NH2 NH

5-Hydroxytryptamin (Serotonin) . Abb. 18.3 Biosynthese von Serotonin

Rolle von Serotonin und Noradrenalin bei affektiven Erkrankungen Der Wirkmechanismus fast aller antidepressiven Medikamente beruht darauf, dass sie die Konzentration von Serotonin und/oder Noradrenalin im synaptischen Spalt erhöhen (Nemeroff 1998; Schloss u. Williams 1998). Dies geschieht durch selektive Wiederaufnahmehemmung dieser Transmitter (selective serotonin reuptake inhibitors: SSRI, selective norepinephrine reuptake inhibitors: SNRI), kombinierte Wiederaufnahmehemmung (»klassische« trizyklische Antidepressiva, TZA) oder verminderten enzymatischen Abbau aminerger Neurotransmitter mittels Hemmung der Monoaminoxidasen (MAO-Hemmer: MAOH). Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer binden mit hoher Affinität an die Transporterproteine und inhibieren den Substrattransport zurück in die Präsynapse, woraufhin es zu einer erhöhten extrazellulären Transmitterkonzentration kommt. Selektive Antagonisten des Serotonintransporters sind u. a. die SSRI Paroxetin, Fluoxetin, Citalopram und Sertralin sowie das TZA Clomipramin. Das TZA Imipramin inhibiert sowohl die Serotonin- als auch die Noradrenalinwiederaufnahme, und Kokain inhibiert den Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamintransporter. An Monoamintransportern wirken auch Amphetamine wie Methylendioxymethamphetamin (MDMA, »Ecstasy«) oder p-Chloramphetamin (PCA). Im Gegensatz zu den o. g. Antidepressiva werden Amphetamine als Pseudosubstrate anstelle der Monoamine in das Zytosol transportiert. Hierbei stimulieren Amphetamine die Freisetzung akkumulierter Neurotransmitter durch eine Umkehrung der Translokationsrichtung und bewirken somit einen raschen intensiven Anstieg der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt (Rudnick u. Wall 1992; Sitte et al. 2000).

18.2.3

Serotoninrezeptoren

Extraneuronal wird Serotonin in chromaffinen Zellen synthetisiert und über das Plasma in Thrombozyten transportiert. Aus diesen freigesetzt, bewirkt es über Aktivierung von Serotoninrezeptoren des Subtyps 5-HT2 eine Konstriktion der Arterien der Nieren, der Skelettmuskulatur und der Venen. Aktivierung von 5-HT1-Rezeptoren führt dagegen zur Dilatation der Gefäße der Skelettmuskulatur. Für keinen anderen Neurotransmitter gibt es so viele Rezeptoren wie für Serotonin. Auf der Basis von pharmakologischen Profilen, gemeinsamen Second-MessengerSystemen und der funktionellen Aktivität selektiver Liganden wurden zunächst 4 Hauptgruppen von Rezeptoren identifiziert: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 und 5-HT4. Später wurden mit molekularbiologischen Methoden die cDNAs weiterer Subtypen kloniert. Heterologe Expression in Zelllinien und Xenopus-laevis-Oozyten erlaubte eine pharmakologische und funktionelle Charakterisierung von bislang 14 verschiedenen Serotoninrezeptoren. Bis auf den Subtyp des 5-HT3-Rezeptors, welcher zur Klasse der ligandenaktivierten Ionenkanäle gehört, gehören alle anderen Subtypen zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren mit der typischen 7-Transmembrandomänenstruktur und sind über Kopplung an G-Proteine entweder an der Regulation der Adenylatcyclase (5-HT1,4,5,6,7) oder der Phospholipase C (5-HT2) beteiligt. Ein Überblick ist in . Tab. 18.1 gegeben. Zur Zusammenstellung selektiver Agonisten und Antagonisten sei an dieser Stelle auf die gängigen Lehrbücher der Pharmakologie und auf einschlägige Übersichtsartikel verweisen (Uphouse 1997).

18

190

Kapitel 18 · Amine

. Tab. 18.1 Serotoninrezeptoren Rezeptorklasse

5-HT1

5-HT2

5-HT3

5-HT4

5-HT5

5-HT6

5-HT7

Effektorsystem

AC ⇓

PLC ⇑

Ionenkanal

AC ⇑

AC ⇓

AC ⇑ ?

A C⇑

Subtypen

5-HT1A/1B/1D/1E/1F

5-HT2A/2B/2C

5-HT3

5-HT4

5-HT5A/5B

5-HT6

5-HT7

AC Adenylatcyclase, PLC Phospholipase C.

18.2.4

Serotonerge Neurotransmission

Ein Überblick über die serotonerge Synapse ist in . Abb. 18.4 gegeben. Bei der serotonergen Neurotransmission wird Tryptophan durch einen aktiven Transportmechanismus in das Neuron aufgenommen und durch die Tryptophanhydroxylase in 5Hydroxytryptophan überführt. In einem weiteren Schritt entsteht durch Decarboxylierung durch die aromatische Aminosäuredecarboxylase (AADC) aus 5-Hydroxytryptophan 5-HT. Dieses wird über einen vesikulären Monoamintransporter in die synaptischen Vesikel aufgenommen. Nach erfolgter Exozytose diffundiert 5-HT in den synaptischen Spalt und kann postsynaptisch entweder G-Protein-gekoppelte Serotoninrezeptoren (5HT1,2,4,5,6,7-Rezeptoren) oder den 5-HT3-Rezeptor (einen ligandengesteuerten Ionenkanal) aktivieren. Aktivierung des präsynaptisch endständigen 5-HT1B oder des präsynaptisch somatodendritischen 5-HT1A-Rezeptors (in . Abb. 18.4 nicht gezeigt) bewirkt eine Reduktion der 5-HT-Freisetzung (Feedback-Mechanismus). 5-HT wird anschließend durch einen hochaffinen Serotonintransporter zurück in die präsynaptische Nervenendigung aufgenommen. Zytoplasmatisches 5-HT wird entweder wieder in synaptische Vesikel transportiert oder durch die Monoaminoxidase in 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) überführt und ausgeschieden Beeinflussung der serotonergen Transmission

18

Die serotonerge Neurotransmission wird vermindert durch: 4 Inhibition der Tyrptophanhydroxylase durch p-Chlorophenylalanin oder α-Propyldopacetamid 4 Depletion serotonerger Vesikel durch Reserpin und Tetrabenazin 4 Aktivierung präsynatischer 5-HT-Autorezeptoren durch 8-Hydroxy-2(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) 4 Antagonisten postsynaptischer 5-HT-Rezeptoren Die serotonerge Neurotransmission wird verstärkt durch: 4 Inhibition der MAO durch MAO-Hemmer wie z. B. Iproniazid 4 Blockade des SERT durch trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin), selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (z. B. Fluoxetin) oder Kokain 4 Serotoninfreisetzung durch »reversed transport« durch einige Amphetamine (z. B. Methyldioxymethamphetamin (MDMA, »Ecstasy«) 4 Inhibition präsynaptischer Autorezeptoren (z. B. Pindolol)

18.3

Noradrenalin und Adrenalin

In der Mitte des letzten Jahrhunderts zeigten von Euler in Schweden und Holtz in Deutschland, dass im peripheren Nervensystem von Säugern Noradrenalin anstelle von Adrenalin als Transmitter fungiert (Adrenalin war bekannt als sympathischer Transmitter beim Frosch). Der Befund, dass Noradrenalin nicht gleichmäßig im zentralen Nervensystem verteilt ist, ließ vermuten, Noradrenalin komme möglicherweise auch als zentraler Neurotransmitter infrage. Noradrenalin und Adrenalin gehören zusammen mit ihrer Vorstufe Dopamin in die chemische Klasse der Katecholamine. Hierbei handelt es sich um Benzolsysteme mit zwei benachbarten Hydroxylgruppen und einer Aminogruppe (. Abb. 18.5).

18.3.1

Biosynthese der Katecholamine

Die Biosynthese von Katecholaminen beginnt mit der Hydroxylierung von Tyrosin zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) durch die Tyrosinhydroxylase (TH). Die Aminosäure Tyrosin kommt im Blutkreislauf in höherer Konzentration vor, und somit ist im Gegensatz zur Serotoninsynthese aus Tryptophan seine Verfügbarkeit aus der Nahrung nicht limitierend für die Katecholaminsynthese. Die TH findet sich im Nebennierenmark, dem Gehirn und sympathisch innervierten Geweben. Vergleichbar der Tryptophanhydroxylase benötigt die TH molekularen Sauerstoff und Tetrahydropteridin als Kofaktoren. Im nächsten Schritt wird DOPA zu Dopamin decarboxyliert. Die hierfür zuständige DOPA-Decarboxylase (identisch mit der aromatischen Aminosäuredecarboxylase) wurde schon unter 7 18.2.1 vorgestellt. Dopamin wiederum wird durch Hydroxylierung des β-Kohlenstoffatoms in Noradrenalin überführt. Dieser Schritt findet ausschließlich in noradrenergen Neuronen oder chromaffinen Zellen der Nebenniere statt, denn nur hier wird die mRNA des hierfür notwendigen Enzyms Dopamin-βhydroxylase (DβH) exprimiert. Die DβH enthält 2 Mol Kupfer pro Mol Enzym, benötigt molekularen Sauerstoff und benutzt Ascorbinsäure als Kofaktor. Die DβH weist keine besondere Substratspezifität auf und oxidiert folglich auch andere Phenylethylamine zu Phenylethanolaminen wie z. B. Tyramin zu Octamin. Inhibiert wird das Enzym durch Kupfer-chelatierende Agenzien wie Glutathion, Mercaptoethanol und Coenzym A. So führte die Behandlung von Tieren mit dem Kupferchelator Bis(1-methyl-4-homopiperazinyl-thiocarbony)disulfid (FLA-63) zu einer signifikanten Reduktion von neuronalem Noradrenalin

191 18.3 · Noradrenalin und Adrenalin

. Abb. 18.4 Schematische Darstellung einer serotonergen Synapse. Trp Tryptophan, 5-OH-Trp 5-Hydroxytryptophan, AADC aromatische Aminosäuredecarboxylase, 5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin), vMAT vesikulärer

Monoamintransporter, SERT Serotonintransporter, MAO Monoaminoxidase, 5-HIES 5-Hydroxyindolessigsäure; Erläuterungen zur serotonergen Neurotransmission s. Text

bei gleichzeitigem Anstieg von Dopamin. N-Methylierung von Noradrenalin führt letztlich zur Synthese von Adrenalin. Das hierfür zuständige Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase wird fast ausschließlich in der Nebenniere exprimiert, mit nur geringen Spuren in Herz und Gehirn. Einen Überblick über die Katecholaminsyntheseschritte gibt . Abb. 18.5.

Die pharmakologischen Wirkungsprofile von Noradrenalin und Adrenalin unterscheiden sich insofern als Noradrenalin stärker mit α- und β1-Rezeptoren, Adrenalin dagegen mit allen adrenergen Rezeptoren in etwa gleich reagiert. Nichtselektive α-Adrenozeptorantagonisten sind Tolazolin und Phenoxybenzamin, nichtselektive β-Adrenozeptorantagonisten sind u. a. Pindolol und Propranolol. Einen Überblick über Adrenozeptoren, ihren Wirkmechanismus und selektive Agonisten und Antagonisten wird in . Tab. 18.2 gegeben.

18.3.2

Adrenozeptoren

Nach Freisetzung aus noradrenergen bzw. adrenergen Neuronen oder der Nebenniere binden die Transmitter an spezifische Rezeptoren auf den Effektorzellen. Diese Rezeptoren wurden zunächst in zwei Klassen eingeteilt, in α- und β-Adrenozeptoren (Civantos Calcada u. Aleixandro de Artinano 2001; Hieble et al. 1995). Die Entwicklung selektiver Liganden sowie die Klonierung von mehreren Adrenozeptoren zeigten, dass diese Mitglieder einer größeren Genfamilie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren sind. Zusätzlich zu der klassischen Einteilung aufgrund des pharmakologischen Profils werden Adrenozeptoren mittlerweile basierend auf nachgeschalteten Effektorsystemen folgendermaßen unterteilt: 4 α1-Adrenerge Rezeptoren stimulieren verschiedene Phospholipasen und aktivieren spannungsgesteuerte Kalziumkanäle; mittlerweile sind mehrere cDNAs für α1-Adrenozeptoren isoliert worden. 4 Die Aktivierung α2-adrenerger Rezeptoren bewirkt eine Inhibition der Adenylatcyclase und spannungsgesteuerter Kalziumkanäle sowie eine Aktivierung kalziumabhängiger Kaliumkanäle. 4 β-Adrenerge Rezeptoren sind an das Second-MessengerSystem der Adenylatcyclase gekoppelt.

18.3.3

Noradrenalintransport

Die noradrenerge Neurotransmission wird durch eine rasche Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt zurück in präsynaptische Nerventerminalen beendet. Dieser Prozess wird durch ein selektives Transporterprotein, den Noradrenalintransporter, mediiert, welcher zusammen mit dem Serotonintransporter einer gemeinsamen Genfamilie angehört (7 18.2.2). Antidepressiva, welche selektiv den Noradrenalintransporter blockieren, sind u. a Desipramin, Reboxetin, Nisoxetin und Nortriptylin. Synaptisches Noradrenalin kann auch nach Methylierung durch die Catecholamin-O-Methyltransferase in einem weiteren Schritt zu 3-Methoxy-4-hydroxy-Phenylglykolaldehyd desaminiert werden. Intrazelluläres Noradrenalin wird entweder durch einen monoaminselektiven vesikulären Monoamintransporter in synaptische Vesikel transloziert oder durch eine mitochondriale Monoaminoxidase zu 3,4-Dihydroxyphenylglykolaldehyd desaminiert.

18

192

Kapitel 18 · Amine

O OH NH2

HO

Tyrosin Tyrosinhydroxylase

O OH NH2

HO

DOPA OH Aromatische Aminosäuredecarboxylase

NH2

HO

Dopamin OH

OH

NH2 HO

Noradrenalin

OH

Phenylethanolamin-NMethyltransferase

OH CH3 NH2

18

HO OH

Adrenalin

. Abb. 18.5 Biosynthese von Katecholaminen

18.3.4

β-Hydroxylase in Noradrenalin (NA) überführt wird. Dieses wird durch den vesikulären Monoamintransporter in die synaptischen Vesikel transloziert. Nach erfolgter Exozytose diffundiert NA in den synaptischen Spalt und bindet postsynaptisch an G-Protein-gekoppelte α- und β-Adrenozeptoren. Aktivierung präsynaptischer α2-Autorezeptoren an der Nervenendigung hemmen die Synthese und Freisetzung von NA, während somatodendritische α2-Autorezeptoren (in . Abb. 18.6 nicht gezeigt) die Impulsrate modulieren. Die noradrenerge Neurotransmission wird zu 90% beendet durch Wiederaufnahme von NA durch einen hochaffinen Noradrenalintransporter zurück in die präsynaptische Nervenendigung. Auch kann NA extraneuronal durch die Catecholamin-O-Methyltransferase (COMT) zu Normetanephrin (NM) methyliert werden, welches anschließend durch oxidative Desaminierung durch die MAO zu 3-Methoxy-4-hydroxy-phenylglykolaldehyd (MHPG) metabolisiert werden kann. Intraneuronal wird NA entweder wieder in die synaptischen Vesikel transportiert oder durch eine mitochondriale MAO zu 3,4-Dihydroxyphenylglykolaldehyd (DHPG) desaminiert.

Beeinflussung der noradrenergen Transmission Die noradrenerge Neurotransmission wird vermindert durch: 4 Inhibition der Tyrosinhydroxylase durch α-Methyltyrosin 4 Inhibition der Dopamin-β-Hydroxylase durch das Dithiocarbamat-Derivat FLA-63 4 Depletion noradrenerger Vesikel durch Reserpin und Tetrabenazin 4 Aktivierung präsynatischer α2-Autorezeptoren durch Clonidin 4 Antagonisten postsynaptischer Noradrenalinrezeptoren Die noradrenerge Neurotransmission wird gesteigert durch: 4 Inhibition der MAO durch MAO-Hemmer wie z. B. Pargylin 4 Blockade des Noradrenalintransporters durch trizyklische Antidepressiva (z. B. Desipramin), selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (z. B. Nisoxetin) oder Kokain 4 Noradrenalinfreisetzung durch »reversed transport« durch selektive Amphetamine 4 Inhibition der COMT durch Tropolon 4 Inhibition präsynaptischer Autorezeptoren (z. B. durch Yohimbin)

Noradrenerge Neurotransmission

Einen Überblick über die noradrenerge Synapse gibt . Abb. 18.6. Bei der noradrenergen Neurotransmission wird Tyrosin durch einen aktiven Transportmechanismus in das Neuron aufgenommen und durch die Tyrsinhydroxylase in Dihydroxyphenylalanin (DOPA) überführt. In einem weiteren Schritt entsteht nach Decarboxylierung durch die aromatische Aminosäuredecarboxylase Dopamin, welches wiederum durch die Dopamin-

18.4

Dopamin

Lange Zeit galt Dopamin lediglich als Vorstufe der Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin. Erst die ausgesprochen unterschiedliche Verteilung von Noradrenalin und Dopamin im zentralen Nervensystem ließ schwedische Forscher vermuten, Dopamin könnte zusätzlich zu seiner Funktion als Vorstufe des

193 18.4 · Dopamin

. Tab. 18.2 Adrenozeptoren Rezeptorklasse

α1

α2

β1

β2

β3

Effektorsystem

PLC ↑

AC ↓

AC ↑

AC ↑

AC ↑

Subtypen

α1A/α1B/α1D

α2A/α2B/α2C

–

–

–

Agonisten

Cirazolin Methoxamin

Clonidin Guanabenz

Xamoterol

Salmeterol Clenbuterol

BRDL37344 ZD7114

Antagonisten

Corynanthin

Yohimbin

Betaxolol

ICI 1 18551

SR59230A

AC Adenylatcyclase, PLC Phospholipase C.

. Abb. 18.6 Schematische Darstellung einer noradrenergen Synapse. Tyr Tyrosin, DOPA Dihydroxyphenylalanin, AADC aromatische Aminosäuredecarboxylase, DA Dopamin, DβH Dopamin-β-Hydroxylase, NA Noradrenalin, MAO Monoaminoxidase, vMAT vesikulärer Monoamintransporter,

NAT Noradrenalintransporter COMT Catecholamin-O-Methyltransferase, MHPG 3-Methoxy-4-hydroxy-phenylglykolaldehyd, DHPG 3,4-Dihydroxyphenylglykolaldehyd, AR Adrenozeptor, NM Normetanephrin; Erläuterungen zur noradrenergen Neurotransmission s. Text

Noradrenalins eine eigene biologische Rolle spielen. Die Entdeckung, dass bei Parkinson-Patienten eine markante Verminderung des Dopamingehalts im Striatum zu messen war und dass die Gabe der Dopaminvorstufe l-DOPA die klinischen Symptome der Patienten deutlich verbesserte, erhärtete die Vermutung, dass Dopamin ein eigenständiger Neurotransmitter ist.

familie Na+-abhängiger Neurotransmittertransporter angehört (7 18.2.1). Selektive Blocker des Dopamintransporters sind Nomifensin, Bupropion und Mazindol. Der Dopaminkatabolismus ist dem von Noradrenalin vergleichbar: Dopamin kann extraneuronal durch die COMT zu 3-Methoxytyramin methyliert und anschließend durch eine membranständige Monoaminoxidase zu Homovanillinsäure metabolisiert oder nach Aufnahme in die Präsynapse intrazellulär wieder in die synaptischen Vesikel transportiert werden. In der Zelle kann es auch durch eine mitochondriale Monoaminoxidase zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure desaminiert werden.

18.4.1

Dopamintransport und Katabolismus

Die Dopaminbiosynthese und die Rolle der daran beteiligten Enzyme sind bei der Noradrenalin-/Adrenalinsynthese unter 7 18.3.1 beschrieben. Vergleichbar der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission wird auch die dopaminerge Neurotransmission durch eine rasche und effiziente Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt in die vorgeschaltete Nervenendigung beendet. Dieser Schritt wird durch einen spezifischen Dopamintransporter vermittelt, welcher auch der Gen-

18.4.2

Dopaminrezeptoren

Alle Dopaminrezeptoren gehören zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Generell werden aufgrund funktioneller und pharmakologischer Kriterien 2 Klassen unterschieden, die

18

194

Kapitel 18 · Amine

. Tab. 18.3 Dopaminrezeptoren Rezeptorklasse

D1

D2

D3

D4

D5

Effektorsystem

AC ↑

AC ↓

AC ↓

AC ↓

AC ↑

Agonisten

SKF38393

Bromocriptin

7-OH-DPAT

CP-226

SKF38393

Antagonisten

SCH23390

Sulpirid

UH-232

Clozapin

SCH23390

AC Adenylatcyclase, PLC Phospholipase C.

D1- und D2-Rezeptoren (Emilien et al. 1999). Zur Klasse der D1Rezeptoren gehören die mittlerweile klonierten D1- und D5-Rezeptoren, zu der Klasse der D2-Rezeptoren gehören die D2-, D3und D4-Rezeptoren. D1-Rezeptoren aktivieren die Adenylatcyclase und finden sich ausschließlich postsynaptisch im Nucleus caudatus/Putamen, Nucleus accumbens, olfaktorischen Tuberkel und im frontalen Kortex, der D5-Subtyp kommt auch in Hippokampus und Hypothalamus vor. D2-Rezeptoren inhibieren die Adenylatcyclase und finden sich sowohl postsynaptisch als auch als Autorezeptoren an dopaminergen Nervenendigungen oder somatodendritisch lokalisiert. Anatomisch sind sie im Nucleus caudatus/Putamen, Nucleus accumbens, olfaktorischen Tuberkel sowie frontalen Kortex exprimiert. Ein Überblick über Dopaminrezeptoren und ihre Agonisten/Antagonisten ist in . Tab. 18.3 gegeben.

18.4.3

18

Beeinflussung der dopaminergen Transmission Die dopaminerge Neurotransmission wird vermindert durch: 4 Inhibition der Tyrosinhydroxylase durch α-Methyltyrosin 4 Depletion dopaminerger Vesikel durch Reserpin und Tetrabenazin 4 Aktivierung präsynaptischer Dopaminrezeptoren Die dopaminerge Neurotransmission wird verstärkt durch: 4 Inhibition der MAO durch MAO-Hemmer wie z. B. Pargylin 4 Blockade des DAT durch Nomifensin oder Kokain 4 Dopaminfreisetzung durch »reversed transport« durch Amphetamine 4 Inhibition der COMT durch Tropolon 4 Gabe von DOPA

Dopaminerge Neurotransmission

Ein Überblick über die dopaminerge Synapse ist in . Abb. 18.7 gegeben. Bei der dopaminergen Neurotransmission wird Tyrosin durch einen aktiven Transportmechanismus in das Neuron aufgenommen und durch die Tyrosinhydroxylase in DOPA überführt. In einem weiteren Schritt entsteht durch Decarboxylierung durch die aromatische Aminosäuredecarboxylase Dopamin (DA). Dieses wird durch den vesikulären Monoamintransporter in die synaptischen Vesikel transloziert. Nach erfolgter Exozytose diffundiert DA in den synaptischen Spalt und bindet postsynaptisch an G-Protein-gekoppelte DA-Rezeptoren. Aktivierung präsynaptischer DA-Rezeptoren erniedrigen die Synthese und Freisetzung von DA. Die dopaminerge Neurotransmission wird beendet durch Wiederaufnahme von DA durch einen hochaffinen Dopamintransporter (DAT) zurück in die präsynaptische Nervenendigung. DA kann auch extraneuronal durch die COMT zu 3-Methoxytyramin (3-MT) methyliert und anschließend durch oxidative Desaminierung durch die MAO zu Homovanillinsäure metabolisiert werden. Intraneuronal wird DA entweder wieder in die synaptischen Vesikel transportiert oder durch eine mitochondriale MAO zu 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DHPE) desaminiert.

18.5

Histamin

Anfang des letzten Jahrhunderts, als gezeigt wurde, dass Histamin ein endogener Bestandteil neuronaler Zellen ist, wurde vermutet, dass dieses Amin auch als Transmitter oder Neuromodulator agieren könnte. Erst später konnte gezeigt werden, dass Histamin in der Tat einer der aminergen Transmitter ist, welcher eine wichtige Rolle in verschiedenen physiologischen Prozessen wie Schlaf-Wach-Rhythmus, hormonelle Sekretion, Thermoregulation, Gedächtnisbildung etc. spielt. In peripheren Geweben findet sich Histamin v. a. in den Mastzellen, wo es von großer Bedeutung für die unspezifische Abwehr, aber auch bei der Pathogenese von Allergien ist. Nach erfolgter Degranulation der Mastzellen führt die Freisetzung von Histamin zu den bekannten Symptomen allergischer Reaktionen der Haut und der Atemwege. Da Mastzellen nicht im Gehirn vorkommen und Histamin nicht die Blut-Hirn-Schranke durchqueren kann, wurde angenommen, dass Histamin in Neuronen synthetisiert wird und folglich als klassischer Neurotransmitter angesehen werden kann (Schwartz et al. 1991). Hinzu kam auch der Befund, dass Antihistaminika zentralnervös gesteuerte Veränderungen wie Benommenheit oder Hunger hervorrufen können.

195 18.5 · Histamin

. Abb. 18.7 Schematische Darstellung einer dopaminergen Synapse. DAT Dopamintransporter3-MT, 3-Methoxytyramin, HVS Homovanillinsäure, DHPE 3,4Dihydroxyphenylessigsäure, DAR Dopaminrezeptor; weitere Abkürzungen . Abb. 18.6; Erläuterungen zur dopaminergen Neurotransmission s. Text

O H N

N

Histidindecarboxylase

H N

OH NH2

NH2

Aromatische N Aminosäuredecarboxylase

Histidin

Histamin

. Abb. 18.8 Biosynthese von Histamin

18.5.1

Biosynthese und Abbau von Histamin

Histamin wird in definierten Zellen des Nucleus tuberomamillaris im posterioren Hypothalamus gebildet, welche von dort diffus in die zerebralen Areale projizieren. Es entsteht durch Decarboxylierung der Aminosäure Histidin. In vitro kann Histidin sowohl durch die aromatische Aminosäuredecarboxylase (DOPA-Decarboxylase, 7 18.3.1) als auch durch eine spezifische Histidindecarboxylase decarboxyliert werden (. Abb. 18.8). Das pH-Optimum, die Affinität für Histidin und die regionale Enzymverteilung lassen vermuten, dass im Gehirn die Histidindecarboxylase für die Biosynthese von Histidin zuständig ist. Bislang wurde mit α-Fluoromethylhistidin ein selektiver Inhibitor der Histidindecarboxylase identifiziert. Die Substanz bildet eine irreversible kovalente Bindung mit einem Serinrest in der aktiven Tasche des Enzyms aus. Der Wirkstoff inhibiert weder die aromatische Aminosäuredecarboxylase noch andere histaminmetabolisierende Enzyme und ist somit ein wichtiges Werkzeug bei der In-vivo-Manipulation der physiologischen Wirkung von Histamin.

Abgebaut wird Histamin einerseits durch zweifache Oxidation zu Imidazolacetaldehyd und anschließend zu Imidazolessigsäure oder durch Methylierung durch die Histaminmethyltransferase zu Methylhistamin. Da die Diaminoxidase neuronal nicht exprimiert wird, wird Histamin im Gehirn ausschließlich über Methylierung und anschließende Desaminierung durch die Monoaminoxidase katabolisiert.

18.5.2

Histaminrezeptoren

Die Signaltransduktion aller bisher identifizierten Histaminrezeptoren erfolgt über die Kopplung an G-Proteine, wobei H1Rezeptoren über Aktivierung der Phospholipase C die Bildung von Diacylglycerol (DAG) und Inositol-3-Phosphat (IP3) und H2-Rezeptoren über Aktivierung der Adenylatcyclase die Bildung von cAMP erhöhen. Der Signaltransduktionsmechanismus von H3-Rezeptoren ist noch nicht geklärt. In . Tab. 18.4 ist ein Überblick über das pharmakologische Profil und Wirkmechanismen von Histaminrezeptoren gegeben.

18

196

Kapitel 18 · Amine

. Tab. 18.4 Histaminrezeptoren Rezeptorklasse

H1

H2

H3

Effektorsystem

IP3/DAG ↑

cAMP ↑

?

Agonisten

2-(m-Bromophenyl)histamin

Amphetamin

R-α-Methylhistamin

Antagonisten

Mepyramin Triprolidin

Rantidin Tiotidin

Thioperamid Clobenprobit

IP3 Inositoltrisphosphat, DAG Diacylglycerin, cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat.

Literatur

18

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197

Peptide Martin E. Keck und Rainer Landgraf

19.1

Neuropeptide – Grundlagen – 198

19.2

Neurotensin – 199

19.2.1 19.2.2 19.2.3

Tierexperimentelle Befunde – 201 Post-mortem-Befunde – 201 Liquoruntersuchungen – 201

19.3

Cholezystokinin – 201

19.3.1 19.3.2 19.3.3 19.3.4

Tierexperimentelle Befunde – 203 Post-mortem-Befunde – 203 Liquor- und Lymphozytenuntersuchungen – 203 Therapiestudien – 203

19.4

Substanz P – 204

19.4.1 19.4.2 19.4.3 19.4.4

Tierexperimentelle Befunde – 204 Post-mortem-Befunde – 204 Liquor- und Serumuntersuchungen – 204 Therapiestudien – 205

19.5

Kortikotropin-Releasing-Hormon und CRH-Familie – 205

19.5.1 19.5.2 19.5.3 19.5.4

Tierexperimentelle Befunde – 205 Post-mortem-Befunde – 205 Liquorbefunde und Funktionstests – 206 Therapiestudien – 206

19.6

Vasopressin und Oxytozin – 206

19.6.1 19.6.2 19.6.3

Tierexperimentelle und klinische Befunde – 207 Post-mortem-Befunde – 207 Liquor- und Serumbefunde – 207

19.7

Neuropeptid Y – 207

19.7.1 19.7.2 19.7.3

Tierexperimentelle Befunde – 208 Post-mortem-Befunde – 208 Liquor- und Serumbefunde – 208

19.8

Neuropeptid S – 208 Literatur – 208

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_19, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

19

198

Kapitel 19 · Peptide

Wesentliche Befunde aus den Grundlagenwissenschaften haben zu der Einsicht geführt, dass psychopharmakologische Strategien jenseits der Synapse und ihrer »klassischen« Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin dringend notwendig sind, um optimierte Therapievarianten zu erschließen. Insgesamt zählen neuropeptiderge Systeme und ihre mögliche pharmakologische Beeinflussung derzeit zu den aussichtsreichsten Kandidaten auf der Suche nach kausal ansetzenden und somit schneller und selektiver wirksamen Therapiestrategien für verschiedene neuropsychiatrische Störungen. Eine der Schwierigkeiten liegt jedoch darin, dass ein und dasselbe Neuropeptid – von demselben Neuron von verschiedenen Bereichen der Zellmembran freigesetzt – ganz unterschiedliche neuroendokrine Effekte und Verhaltenskonsequenzen haben kann. Demzufolge sind bei einer »globalen« – weil systemischen – pharmakologischen Beeinflussung, auch mit Hinblick auf einzelne Neuronenpopulationen, unterschiedliche und teilweise entgegengesetzt wirkende Effekte zu erwarten, die sich möglicherweise gegenseitig kompensieren können. Im Folgenden werden präklinische und klinische Befunde zu wichtigen neuropeptidergen Systemen (z. B. KortikotropinReleasing-Hormon CRH, Arginin-Vasopressin AVP) erläutert. Wesentliche andere, jedoch im Hinblick auf psychiatrische Effekte bislang weniger gut untersuchte Neuropeptide sind Calcitonin, Parathormon, Angiotensin II, Leptin, das neu entdeckte Opioid Nozizeptin (Orphanin Q), Galanin, die natriuretischen Peptide, Somatostatin (somatropin release inhibiting factor, SRIF), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Wachstumshormon (growth hormone, GH), Prolaktin und Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH). Aus der zunehmenden Involvierung auch dieser Neuropeptide in tierexperimentelle und klinische Studien ist ein zusätzlicher Impetus für innovative diagnostische und therapeutische Ansätze zu erwarten.

19.1

19

Neuropeptide – Grundlagen

Peptide bestehen aus einer Kette von Aminosäuren und unterscheiden sich von Proteinen lediglich durch ihre Größe und somit durch ihr Molekulargewicht. Das Konzept, wonach Peptide wie Vasopressin (Arginin-Vasopressin, AVP), Cholezystokinin (CCK), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Somatostatin sowohl peripher (z. B. Niere, Gastrointestinaltrakt) als auch im zentralen Nervensystem (ZNS) synthetisiert und freigesetzt werden können und über neuronale Rezeptoren wirken (Neuropeptide), wurde erstmals Ende der 1960er Jahre von de Wied in Utrecht formuliert (de Wied 1999). In zahlreichen Fällen wirken periphere und zentralnervöse Effekte desselben Neuropeptids koordiniert und synergistisch (z. B. Oxytozin: peripher auf die Milchejektion, zentral auf mütterliches Verhalten). Neuropeptide entstehen aus größeren, biologisch meist inerten Vorläuferproteinen, sog. Propeptiden, welche wiederum aus Präpropeptiden gebildet werden (. Tab. 19.2). Ihr enzymatischer Um- und Abbau erfolgt durch Exo- und Endopeptidasen, wie z. B. Angiotensin-converting-Enzym (ACE). Als Primärprodukte der Biosynthese können Neuropeptide durch Mu-

tationen direkt in ihrer Struktur und damit auch Funktion verändert werden; das unterscheidet sie z. B. von Neurosteroiden und biogenen Aminen. Die daraus resultierende hohe Anzahl und Variabilität sind wesentliche Triebkräfte evolutiver Plastizität. In ihrer Funktion sind sämtliche Neuropeptide äußerst plastisch: Diese kann je nach Gewebe, Metabolismus und Anwesenheit anderer Hormone oder Neurotransmitter variieren.

Funktionen von Neuropeptiden 4 Wirkung als Neurohormone: Freisetzung in Gefäße, um über das Blut zu Zielorganen transportiert zu werden 4 Wirkung als Neurotransmitter: Freisetzung nach Ca2+Einstrom aus Nervenendigungen in den synaptischen Spalt mit nachfolgender Änderung des Membranpotenzials der postsynaptischen Zelle 4 Wirkung als Neuromodulatoren: Diese sind nach Bindung an spezifische zellmembranständige Rezeptoren selbst nicht in der Lage, ein exzitatorisches oder inhibitorisches postsynaptisches Potenzial auszulösen, können aber die Antwort der postsynaptischen Zelle auf einen zuvor oder zeitgleich freigesetzten Neurotransmitter deutlich verändern

Ein Neuropeptid kann im ZNS regionalspezifisch an einigen Synapsen als Neurotransmitter, an anderen als Neuromodulator wirken. Als Neuromodulatoren können Neuropeptide nicht nur in den synaptischen Spalt, sondern von der gesamten Nervenzellmembran (Soma, Dendriten, Axon) freigesetzt werden und durch Diffusion in der Extrazellulärflüssigkeit über relativ große Distanzen von mehreren 100 μm die Zielneuronen erreichen (Prinzip der Volumentransmission; Fuxe u. Agnati 1991; Landgraf u. Neumann 2004). Ihre Wirkung ist daher weder zeitlich noch räumlich scharf begrenzt. Über kurze Distanzen können Neuropeptide, die bereits in sehr geringen Konzentrationen (pico- bis nanomolar) biologisch wirksam sein können, autokrine (d. h. das eigene Neuron beeinflussende) oder parakrine (d. h. die Nachbarzelle betreffende) Wirkungen ausüben. Dementsprechend finden sich Neuropeptidrezeptoren auch auf den Perikaryen und Axonterminalen von Neuronen, die klassische Neurotransmitter enthalten. In die Blutbahn oder den Liquor sezerniert oder via Diffusion entlang den Nervenbahnen ist über längere Distanzen eine neurohormonale, neuroendokrine Wirkung möglich. Mit klassischen Neurotransmittern wie z. B. Acetylcholin, Monoaminen, Glutamat und γ-Aminobuttersäure (GABA) sind Neuropeptide oftmals in denselben Neuronen kolokalisiert (. Tab. 19.1). Die Freisetzung der Neuropeptide ist Ca2+-abhängig und kann zusammen mit den klassischen Neurotransmittern erfolgen, geschieht jedoch in der Regel in Reaktion auf stärkere und höherfrequente Stimuli (bursts). Hieraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass neuropeptiderge Systeme v. a. unter potenziell pathologischen Bedingungen aktiv und damit einer therapeutischen Beeinflussung zugänglich sind (Hökfelt et al.

199 19.2 · Neurotensin

2000). Das Muster, die Dauer und die Frequenz der Stimulation bestimmen auch die simultane oder selektive Freisetzung von Neuropeptiden und/oder klassischen Neurotransmittern aus einem Neuron. Ein weiterer, wichtiger Unterschied zu klassischen Neurotransmittern besteht darin, dass Neuropeptide im Zellsoma (Perikaryon) synthetisiert und über gerichteten Transport (differential routing; Landry et al. 2003) zu den Dendriten bzw. Axonen transportiert werden. Nach Freisetzung findet keine Wiederaufnahme in das präsynaptische Neuron statt.

Nach neuropeptidinduzierter Aktivierung reagieren die Rezeptoren nicht direkt mit den verschiedenen Second-Messenger-Systemen, sondern nutzen das Effektorsystem der GTP-bindenden Proteine (G-Proteine). Die immense Vielfalt zentralnervaler Neuropeptideffekte wird dabei primär durch die Verteilung entsprechender Rezeptoren im Gehirn determiniert, die Intensität der Effekte primär durch die Sekretionsdynamik des Peptidliganden. Neuropeptide weisen eine Reihe zusätzlicher Besonderheiten auf, die mit Blick auf die Notwendigkeit humandiagnostischer und -therapeutischer Ansätze eine kritische Betrachtung verdienen. Hierzu zählt u. a. die variable Konzentration zahlreicher Neuropeptide im Liquor. Flussrichtung der extrazellulären Flüssigkeit sowie Konzentrationsgradienten lassen den Schluss zu, dass im Liquor vorhandene Neuropeptide für die interneuronale Kommunikation nicht mehr zur Verfügung stehen, mithin biologisch inert sind. Zudem reflektieren sie die häufig regionalspezifischen Peptideffekte im Gehirn bestenfalls »global«, d. h. zeitlich und räumlich integriert. Die genannten Einschränkungen gelten für Lumballiquor in einem höheren Maß als z. B. für Liquor der Cisterna magna. Noch schwieriger gestaltet sich in der Regel die Interpretation von Peptidkonzentrationen im postmortalen Gewebe, da z. B. der immunhistochemische Nachweis allein wenig über neurosekretorische Aktivität auszusagen vermag. Gleichwohl, auch aus Mangel an Alternativen, generiert die Erfassung möglichst zahlreicher Parameter testbare Hypothesen, die für Diagnose und Therapie gleichermaßen wertvoll sein können. Die beschriebene Komplexität der Signaltransduktion durch Neuropeptide, die erst seit kurzer Zeit zunehmend erkannt wird, sowie der fehlende oder inkonsistente Nachweis von Veränderungen in klassischen Neurotransmittersystemen haben zu der berechtigten Vermutung geführt, dass anstelle primär quantitativer Veränderungen dieser Transmittersysteme die neuropeptiderge Modulation/Transmission in zentralnervösen Schaltkreisen verändert sein und zur Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen beitragen könnte. Derzeit liegen jedoch nur sehr wenige Therapiestudien vor. Diese haben zu berücksichtigen, dass die Blut-HirnSchranke für endogene Neuropeptide in physiologisch relevanten Konzentrationen nicht passierbar ist. Exogene Neuropeptide können sie nach Applikation relativ hoher Dosen geringfügig penetrieren. Die Synthese selektiv wirksamer, hochaffiner, parenteral verabreichbarer nichtpeptiderger Agonisten und Antagonisten mit akzeptabler Blut-Hirn-

. Tab. 19.1 Kolokalisation von klassischen Neurotransmittern und Neuropeptiden Transmitter

Neuropeptid

Gewebe

Dopamin

Neurotensin Cholezystokinin (CCK) Substanz P Neurotensin, Galanin, GnRH Calcitonin

Mesenzephalon

Enkephaline

Locus coeruleus Ganglion cervicale superior Locus coeruleus Medulla oblongata Rhombenzephalon, Pankreas sympathische Nerven sympathische Ganglien

Noradrenalin

Neuropeptid Y Pankreatische Polypeptide Somatostatin Adrenalin

Eminentia mediana

Neurotensin Neuropeptid Y Substanz P TRH Enkephalin

Medulla oblongata

VIP

Enkephalin Substanz P

Cortex cerebri Autonome Ganglien Glandula submandibularis Neuronen der Kochlea Pons

GABA

Somatostatin Motilin Substanz P

Thalamus Zerebellum Cortex cerebri

Serotonin

Somatostatin Calcitonin Substanz P

Schilddrüse

Acetylcholin

Medulla oblongata Pons, Nebennierenmark

Medulla oblongata, RapheKerne

CCK Cholezystokinin, GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon, TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon, VIP vasoaktives intestinales Peptid.

Schranken-Gängigkeit erweist sich in diesem Kontext als erhebliche Herausforderung (Hruby 2002). Aus der Vielzahl derzeit bekannter Neuropeptide werden im Folgenden exemplarisch einige wesentliche Systeme näher betrachtet.

19.2

Neurotensin

Neurotensin (NT) besteht aus 13 Aminosäuren und entsteht aus einem 170 Aminosäuren großen Vorläuferprotein, welches zudem das Hexapeptid Neuromedin N enthält (. Tab. 19.2). Die NT-vermittelte Neuromodulation und -transmission wird hauptsächlich durch verschiedene Peptidasen beendet, unter ihnen die neutrale Endopeptidase 24.11, ACE und Metalloendo-

19

200

Kapitel 19 · Peptide

. Tab. 9.7 Synthese und Rezeptoren wichtiger Neuropeptide Neuropeptid

Synthese

NT

Rezeptoren

Präpro-NT/Neuromedin N (145 AS) Neurotensin (13 AS)

CCK

Neuromedin N (6 AS)

Präpro-CCK (115 AS) CCK-8 (8 AS) häufigere Form

Opioide

CCK-58 (58 AS) CCK-33 (33 AS) Proopiomelankortin (POMC)

β-Endorphin + ACTH + αMSH oder ACTH + β-Lipotropin α-,β-,γ-Endorphine

NT1: bindet NT mit hoher Affinität NT2: bindet NT mit niedriger Affinität NT3: bindet NT mit hoher Affinität NT1 und NT2 sind an G-Protein gebundene Rezeptoren, NT3 ist ein intrazellulärer Rezeptor, früher als gp95/Sortilin bekannt CCKA: hohe Affinität für CCK CCKB: hohe Affinität für CCK Beide sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, CCKB ist im ZNS häufiger μ-Opioidrezeptor: relativ selektiv für b-Endorphine κ-Opioidrezeptor: relativ selektiv für Dynorphin A δ-Opioidrezeptor: relativ selektiv für met/leu-Enkephalin und β-Endorphine Alle G-Protein gekoppelt

Proenkephalin Methionin(met)-Enkephalin

Leucin(leu)-Enkephalin

Prodynorphin Dynorphin A and B Neurokinine (Tachykinine)

α- und β-Neoendorphine Präprotachykinin I

NK1: relativ selektiv für SP NK2: relativ selektiv für NKA NK3: relativ selektiv für NKB Alle G-Protein gekoppelt

α-, β- und γ- Präprotachykinin Substanz P (SP) + Neurokinin A (NKA) + Neuropeptid K (NPK) + Neuropeptid γ (NPγ) Präprotachykinin II Neurokinin B (NKB) Somatostatin (SRIF)

Präpro-SRIF

SST1–SST5 Alle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

SRIF (14 AS) SRIF (28 AS) Beide Formen kommen zusammen vor NPY

Präpro-NPY

NPY1–NPY6 σ1 (sigma1) Alle NPY-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt NPY3 noch nicht kloniert

NPY (36 AS)

19

ArgininVasopressin (AVP)

Präpro-AVP

AVP (9 AS)

OXT

Glykopeptid (39 AS)

Neurophysin II

Präpro-OXT

OXT (9 AS)

V1a: Gehirn V1b (V3): Hypophysenvorderlappen, Gehirn V2: Niere Oxytozinrezeptor: Hypophysenvorderlappen (Ratte), Gehirn Alle G-Protein-gekoppelt Oxytozinrezeptor: Gehirn, Uterus, Milchdrüsen G-Protein-gekoppelt

Neurophysin I

NT Neurotensin, AS Aminosäuren, CCK Cholezystokinin, SRIF Somatotropin-Release-inhibierender Faktor, NK Neurokinin, NPY Neuropeptid Y, AVT Arginin-Vasopressin, OXT Oxytozin, POMC Proopiomelanokortin, ACTH adrenokortikotropes Hormon, MSH melanozytenstimulierendes Hormon.

201 19.3 · Cholezystokinin

peptidase 24.16 (Binder et al. 2003). Derzeit sind im ZNS drei Rezeptoren für NT bekannt: 1. NT1, der NT mit hoher Affinität bindet, 2. der niedrigaffine NT2-Rezeptor, 3. der intrazellulär lokalisierte NT3, zuvor als gp95/Sortilin bezeichnet. Im Mittelhirn ist NT hauptsächlich in dopaminergen Neuronen, oftmals zusammen mit dem Neuropeptid CCK, lokalisiert. Ebenso findet sich eine hohe Kolokalisation in der Amygdala, im Nucleus interstitialis striae terminalis (bed nucleus of the stria terminalis, BNST) sowie im lateralen Septum (Binder et al. 2003). Ähnlich wie CCK kann NT die Affinität von Dopaminrezeptoren verändern. Aufgrund der gut charakterisierten Interaktion mit der dopaminergen Neurotransmission ist NT v. a. im Hinblick auf seine mögliche Rolle in der Ätiopathogenese schizophrener Spektrumerkrankungen und bezüglich der Wirkmechanismen von Antipsychotika von Interesse.

19.2.1

Tierexperimentelle Befunde

Die akute Gabe von konventionellen und atypischen Antipsychotika erhöht im Tiermodell die elektrophysiologische Aktivität dopaminerger Neuronen in der Area tegmentalis ventralis (VTA) und die Freisetzung von Dopamin im Nucleus accumbens. Die chronische Gabe hingegen vermindert die elektrophysiologische Aktivität in der VTA über einen Depolarisationsblock und führt somit zur verminderten Freisetzung von Dopamin an den Terminalen im Nucleus accumbens (Grace et al. 1997). Je nach Wirkungsort (Perikarya oder Axonterminalen) beeinflusst auch NT die dopaminerge Transmission: An den Perikarya mesenzephaler dopaminerger Neuronen besteht ein rezeptorvermittelter exzitatorischer Effekt, an den striatalen Axonterminalen hingegen hemmt es die Dopaminausschüttung. In hohen Dosen erzeugt NT eine verminderte Aktivität dopaminerger Neuronen, die dem durch Antipsychotika induzierten Depolarisationsblock ähnelt (Lacy 1993). Dieser Effekt kann jedoch auch über die chronische periphere Gabe von NTRezeptorantagonisten erzielt werden (Gully et al. 1997). NT vermindert zudem die Affinität dopaminerger D2-Rezeptoren im Striatum und im Nucleus accumbens (Fuxe et al. 1995). Dieser Wirkmechanismus ist besonders unter dem Aspekt von Interesse, dass die klinische Wirksamkeit typischer Antipsychotika mit ihrer D2-Rezeptoraffinität korreliert. Zusammengefasst sind die elektrophysiologischen Eigenschaften von NT-Antagonisten – d. h. Selektivität für das mesolimbische dopaminerge System und depolarisationsblockähnliche Wirkung bei chronischer Gabe – identisch mit denen atypischer Antipsychotika (Binder et al. 2003). Darüber hinaus weist die Gabe von NT und NTRezeptorantagonisten in Tiermodellen für schizophrenieähnliche psychophysiologische Verhaltensmuster, dem sensorimotorischen Gating, auf eine Beteiligung dieses Neuropeptids in deren Regulation hin (Binder et al. 2003).

Wichtig für das Verständnis der teilweise widersprüchlich erscheinenden Ergebnisse ist die Tatsache, dass die Funktion eines Neuromodulators meist regionalspezifisch ist. So kann die Gabe von NT und dessen Rezeptorantagonisten je nach Applikationsart (systemisch oder in einzelne Hirnregionen) unterschiedliche oder sogar gleiche Effekte erzielen. Eine Zusammenfassung der präklinischen Ergebnisse zur Wirkung von Antipsychotika und Neuropeptiden auf die dopaminerge Neurotransmission zeigt . Tab. 19.3. Zunehmende Hinweise deuten auch auf eine mögliche anxiolytische und antidepressive Wirkkomponente von NT1-Rezeptorantagonisten. 19.2.2

Post-mortem-Befunde

In . Tab. 19.4 sind die wichtigsten Post-mortem-Befunde bezüglich neuropeptiderger Veränderungen (Peptidkonzentrationen, mRNA-Expression, Rezeptorbindung) bei schizophrenen Patienten zusammengefasst (Binder et al. 2003). Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu beachten, dass nur wenige Studien auf ausführliche Krankenunterlagen zur Ante-mortem-Situation Zugriff hatten. Die meisten Patienten wurden zudem über lange Zeit mit Antipsychotika behandelt, sodass die Unterscheidung zwischen pharmakologisch induzierten und krankheitsspezifischen Veränderungen kaum möglich ist. Auch bei depressiven Patienten wurde eine verminderte NT-Rezeptordichte in kortikalen Hirnregionen nachgewiesen.

19.2.3

Liquoruntersuchungen

In der überwiegenden Mehrzahl der Studien finden sich verminderte NT-Konzentrationen im Liquor schizophrener Patienten; sie scheinen zudem mit dem Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren. Die klinisch wirksame Behandlung mit Antipsychotika führt zu einer Normalisierung, wobei der prozentuale Anstieg positiv mit der klinischen Verbesserung der Negativsymptomatik korreliert ist (Sharma et al. 1997; Binder et al. 2003). Für die Krankheitsspezifität dieser Befunde spricht, dass sich veränderte NT-Liquorkonzentrationen nicht bei Anorexia nervosa, Depression und der Alzheimer-Demenz nachweisen ließen (Binder et al. 2003).

19.3

Cholezystokinin

CCK war neben Substanz P eines der ersten Intestinalhormone, das im ZNS als Neuropeptid nachgewiesen werden konnte (Vanderhaegen et al. 1975). Es entsteht aus einem 115 Aminosäuren umfassenden Vorläuferprotein (. Tab. 19.2). Es existieren mehrere biologisch aktive CCK-Varianten, wobei das sulfatierte Oktapeptid CCK-8 die häufigste im ZNS vorkommende Form darstellt. CCK bindet mit hoher Affinität an CCK-A- und CCK-BRezeptoren. CCK wird in Kortex, Hippokampus und Substantia nigra synthetisiert. Hohe Konzentrationen finden sich in Nucleus caudatus und Putamen, Nucleus accumbens, Septum, Tha-

19

202

Kapitel 19 · Peptide

. Tab. 19.3 Gemeinsamkeiten von Antipsychotika und Neuropeptiden bei der Wirkung auf die dopaminerge Neurotransmission Neuropeptide

AP-Effekte, die mit der klinischen Wirksamkeit von AP assoziiert sind Akute AP-Verabreichung

Opioide

Tachykinine

Somatostatin

Chronische AP-Verabreichung

EA VTA

DA-Freisetzung im NA

EA VTA

DA-Freisetzung im NA

↑

↑

↓

↓

Ja

Ja

Nein

Ja

in VTA

in VTA

Ja

Ja

in VTA

in VTA

NU

Ja

im NA Nein

Nein

NU

Nein

NU

Nein

im NA Neuropeptid Y

NU

Ja im NA

NT

Ja

Ja

Ja

Ja

niedrige Dosen in VTA

niedrige Dosen in VTA

hohe Dosen in VTA

im NA und bei hohen Dosen in VTA

NT-Rezeptorantagonist (periphere Verabreichung)

Ja

Nein

Ja

Ja

chronisch

chronisch

CCK

Ja

Ja

Nein

Ja

in VTA

im NA

Nein

NU

CCKb-Rezeptorantagonist (periphere Verabreichung)

akut

im NA Ja

NU

akut/chronisch

AP Antipsychotika, EA elektrophysiologische Aktivität, DA Dopamin, NA Nucleus accumbens, VTA Area ventralis tegmentalis, NU nicht untersucht, NT Neurotensin, CCK Cholezystokinin.

. Tab. 19.4 Post mortem nachgewiesene Neuropeptidveränderungen bei schizophrenen Patienten

19

Neuropeptid

PFC

TC

ERC

Hippokampus

Amygdala

NA

NC/Putamen

Mittelhirn

1HXURWHQVLQ

↑⇓

↔

⇑

↔

↔

↔

↔⇓

⇑$

&&.

↓ඏ⇓

↓⇔

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↓

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18

18

18

18

↔

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↓

↑

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↔

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18

↑

↔

↔

↑

↔

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↓

↓

18

↓

↔

↔

↔

18

13
Sommermonate) Migration Geburtsort (Stadt > Land) Erziehungseinflüsse unerheblich!

Der typischen klinischen Symptomatik, deren Erstmanifestation in der Regel im jungen Erwachsenenalter auftritt, gehen jahrelange unspezifische oder symptomschwache Vorlaufphasen voraus (Häfner 2003), deren Früherkennung sich zu einer vielversprechenden Forschungsrichtung mit dem Ziel rechtzeitiger therapeutischer Interventionen entwickelt hat (Klosterkötter et al. 2001). Hierbei wurden psychoseferne (z. B. Gedankeninterferenzen, Störung der Wahrnehmungsdiskrimination, Eigenbeziehungstendenzen) und psychosenahe Prodromalsyndrome (z. B. Beziehungsideen, eigenartige Denk- und Sprechweise, kurze transiente psychotische Symptome) definiert, die nach einem Zwölf-Monats-Zeitraum mit einem signifikant erhöhtem Risiko eines Übergangs in eine akut psychotische Symptomatik einhergehen. Verlässliche Prädiktoren (s. unten) des mittelfristigen und langfristigen Krankheitsverlaufs nach Ausbrechen der Psychose und für das Ansprechen auf die antipsychotische Behandlung gibt es bisher nicht; auch wenn es Anhaltspunkte für eine eher ungünstige Prognose gibt (früher und schleichender Beginn, männliches Geschlecht, Überwiegen von Negativ- bzw. Residualsymptomen, deutliche Erweiterungen zerebraler Liquorräume, schlechte soziale Anpassung).

Klinische Prädiktoren für einen eher ungünstigen Verlauf einer Schizophrenie bei Patienten mit Erstmanifestation 4 4 4 4 4 4

Frühes Auftreten Schleichender Krankheitsbeginn Auffälligkeiten in CT oder MRT Minussymptome bei Behandlungsbeginn Männliches Geschlecht Schlechtes Ansprechen der ersten Episode auf Antipsychotika 4 Schlechte Compliance

Die typische Psychopathologie von Patienten mit Schizophrenien tritt im Kindesalter nur sehr selten auf; mit zunehmendem Alter nähert sie sich aber der Symptomatik des erwachsenen Patienten. Etwa 4% aller Schizophrenien treten vor dem 15. Lebensjahr auf, nur 1% vor dem 10. Lebensjahr, etwa 10% manifestieren sich zwischen dem 15. und 20. Lebensjahr (Remschmidt et al. 2004).

Nach Einführung der antipsychotisch wirksamen Pharmaka stand zunächst die Rückbildung produktiver Symptome (Realitätsstörungen wie Wahn, Halluzinationen und Denkzerfahrenheit) im Vordergrund der therapeutischen Aufmerksamkeit. Mit der Einführung neuer Antipsychotika richtete sich das Interesse an deren Wirksamkeit zunehmend auch auf Negativsymptome (sozialer Rückzug, Motivationsverlust, depressive Symptome). Erst in letzter Zeit fanden die bei Patienten mit Schizophrenie stets anzutreffenden neuropsychologischen Defizite, die sie nicht weniger beeinträchtigen als Positiv- und Negativsymptome, hinreichende Beachtung: Hierzu gehören Störungen 4 der sozialen Wahrnehmung (wie von Mimik und Gestik des Gegenübers), 4 des Aufmerksamkeitswechsels, 4 Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei Enkodierung und Reproduktion neuer Informationen, 4 Störungen exekutiver Funktionen bei Umsetzung von Plänen und logischer Handlungsabfolge, 4 Aufrechterhaltung und Kontinuität kognitiver Tätigkeiten (Beibehalten des »roten Fadens«), 4 Störungen von Intensität und Selektivität der Wahrnehmung (Zihl 2004). Diese neuropsychologischen Defizite müssen ebenso Ziel anzuwendender Therapiestrategien sein wie die früher einseitig im Vordergrund gesehene schizophrene Positiv- und Negativsymptomatik. Die Konkordanzraten bei eineiigen Zwillingen (ca. 50%, auch bei getrennt aufwachsenden Zwillingen) zeigen, dass sowohl genetische wie auch epigenetische Einflüsse schizophrene Erkrankungen verursachen. Erst in den letzten Jahren wurden mehrere Risikogenvarianten bei Patienten mit Schizophrenien gefunden, die in nachfolgenden Studien repliziert werden konnten. Hierzu gehört Neuregulin-1 (NRG1) (Stefansson et al 2002), dem eine Bedeutung für die Hirnentwicklung, die neuronale Migration, Myelinisierung und Neurotransmission am Glutamat- und GABA-Rezeptor zukommt und somit bei Prozessen, die vermutlich für die Pathophysiologie psychotischer Symptome eine wesentliche Rolle spielen. In Post-mortem-Untersuchungen des Hirngewebes konnte nachgewiesen werden, dass die Zahl Neuregulin-1a-exprimierender Zellen im frontalen Kortex und im Marklager erniedrigt ist (Bertram et al 2007), womit sich der molekulargenetische Befund auf pathohistologischer Ebene widerspiegelt. Bei NRG1-Risikogenträgern wurde mittels kernspintomographischer Untersuchungen eine Abnahme der weißen Substanz in der Capsula interna und eine raschere Progression kortikalen Volumenverlusts bei früh beginnenden Schizophrenien beschrieben (Addington et al 2007). Als weiteres Risikogen wurde das Gen für Dysbindin ermittelt; dem entspricht eine leichte Reduktion von DysbindinmRNA im frontalen Kortex (Weickert et al. 2004). Dysbindin ist für die neuronale Signalübertragung von Bedeutung. Assoziationsstudien erbrachten zudem den Nachweis von Suszeptibilitätsgenen, die »disrupted-in-schizophrenia« (DISC-1 und DISC2) genannt wurden und für die Reifung von Neuronen und dendritischen Verschaltungen im Hippokampus wichtig sind (Camargo et al. 2007). Über einen Zusammenhang zwischen

30

300

30

Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

DISC1-Polymorphismus und vermindertem Hippokampusvolumen wurde berichtet (Callicott et al 2005). Vor dem Hintergrund der Dopamin-Hypothese, wonach dopaminerge Mechanismen bei produktiv-schizophrenen Symptomen überaktiv sein sollen, wurde auch der Zusammenhang zwischen psychotischen Symptomen und dem Gen für das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) untersucht, das die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin abbaut. Die Replikationslage zu ersten Berichten über das COMT-Gen als Dispositionsgen für Schizophrenien ist jedoch sehr uneinheitlich (Fan et al 2005). Eine neurohistologische Analyse des dopaminabbauenden Enzyms COMT mittels immunhistochemischer Darstellung in mehreren Hirnregionen konnte nachweisen, dass es zu einer signifikanten Zunahme der COMT-exprimierenden Gliazellen bei chronisch an Schizophrenie Erkrankten kommt (Brisch et al. 2009), woraus geschlossen werden kann, dass durch Gliazellen bei chronisch kranken Patienten ein erhöhter Abbau von Dopamin und Noradrenalin erfolgt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine Variante für das Gen des Glutamatrezeptors GRM3 gehäuft bei Patienten mit Schizophrenien auftritt, was zum Aufstau von Glutamat im synaptischen Spalt führt (Mössner et al. 2008). Eine Störung der Neurotransmission von Glutamat geht auch aus der Beobachtung hervor, dass eine Blockade des NMDA-Subtyps des Glutamatrezeptors durch Phencyclidin oder Ketamin zu psychotischen Symptomen führt. Eine Vielzahl solcher hypothesengeleiteter Kandidatengenanalysen zu Schizophrenien ist bislang durchgeführt worden. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch mit Vorsicht vorzunehmen, da viele Studien nur geringe Fallzahlen aufweisen und viele »falsch-positive« Befunde ohne Replikation publiziert wurden. Mit der Weiterentwicklung der Genotypisierungstechniken, die mittlerweile die parallele Genotypisierung von mehreren Millionen Basenaustauschpolymorphismen (sog. SNPs) bei einer Person erlauben, geht der Trend hin zu hypothesenfreien Ansätzen, den genomweiten Assoziationsstudien (GWAS). Die erste genomweite Studie zu Schizophrenien, die eine ausreichende Stichprobengröße aufweisen konnte, wurde von O’Donovan et al. (2008) publiziert. Es wurden in der ersten Stufe 479 Patienten und 2937 Kontrollprobanden eingeschlossen und daraufhin die besten genetischen Variationen bei 6829 Patienten und 9897 Kontrollprobanden repliziert. Von 12 so ermittelten Loci waren drei besonders stark mit Schizophrenien assoziiert, u. a. das Zinkfinger-Gen ZNF804A, dessen genaue Funktion noch nicht bekannt ist. Eine weitere Studie an 5013 Patienten und 15.559 Kontrollprobanden führte zur Identifikation von drei neuen Loci für Schizophrenien, u. a. in der HLA Region, was als Hinweis auf eine Immunkomponente der Schizophrenien gewertet wurde (Stefansson et al. 2009). Die Effektstärke der einzelnen berichteten Suszeptibilitätsgene ist jedoch gering, sie erklären nur einen geringen Teil der Krankheitsvarianz. Bei der Komplexität der Erkrankung ist mit einer höheren Zahl von zusätzlichen Suszeptibilitätsgenen zu rechnen, die zusammentreffen müssen, um eine hinreichend hohe Krankheitsvulnerabilität zu erreichen, die ihrerseits in Kombination mit Umweltfaktoren über Prodromalstadien zur Erkrankung führt.

Risikogene für Schizophrenien und deren funktionelle Bedeutung 4 Neuregulin-1: Hirnentwicklung, neuronale Migration, Myelinisierung, Neurotransmission am Glutamat- und GABA-Rezeptor 4 Dysbindin: Neuronale Signalübertragung 4 DISC-1/2: Reifung von Neuronen, dendritische Verschaltungen 4 GRM3: Transmission von Glutamat/Glutamat-Hypothese 4 COMT: Metabolismus von Dopamin und Noradrenalin/ Dopamin-Hypothese 4 ZNF804A: Genaue Funktion noch nicht bekannt 4 Genloci in der HLA-Region: Antigenpräsentation im Immunsystem/Inflammationshypothese

30.3

Neuropathologie/Neurohistologie, Bildgebung

Schon in der Mitte des vergangenen Jahrhunderts wurden durch zahlreiche neuropathologische und pneumenzephalographische Arbeiten subtile pathohistologische Veränderungen sowie Erweiterungen der inneren und äußeren Liquorräume bei Patienten mit Schizophrenien beschrieben. Diese Befunde wurden zwar nie widerlegt, blieben jedoch umstritten; zudem dominierten damals psychoanalytische, soziale sowie nach Einführung der Antipsychotika transmitterchemische Theorien die Schizophrenieforschung. Nach Einführung der Computer- und Kernspintomographie wurden die früheren pneumenzephalographischen Befunde über Erweiterungen der inneren und äußeren Liquorräume durch eine Vielzahl von Hirnstrukturvermessungen in CT oder MRT bestätigt (Bogerts u. Falkai 2000). Über diese Studien liegen mittlerweile mehrere Metaanalysen vor, in denen überzeugend nachgewiesen werden konnte, dass trotz Abweichungen in Einzelergebnissen in computertomographischen Untersuchungen ca. 30–50% der Patienten mit Schizophrenien eine Erweiterung 4 der Seitenventrikel um im Mittel 30%, 4 des III. Ventrikels und 4 der zerebralen Sulci (. Abb. 30.1 und . Abb. 30.2) sowie in kernspintomographischen Studien eine Verminderung

4 des Gesamthirnvolumens (3%), 4 der Temporallappen bilateral (links 6% und rechts 9,5%) und 4 des Amygdala-Hippokampus-Komplexes ebenfalls bilateral (ca. 10% beidseits) aufweisen (Niznikiewicz et al. 2003; . Abb. 30.3). Neuropathologische und bildgebende Studien richteten je nach Arbeitsgruppe ihr Interesse auf einzelne Hirnregionen, wobei das Frontal- und Temporalhirn, limbische Areale wie Hippokampus, entorhinaler Kortex, Mandelkern und Gyrus cinguli, der Thalamus und das Zerebellum am häufigsten untersucht wurden. Nachstehend werden neuropathologische, struk-

301 30.3 · Neuropathologie/Neurohistologie, Bildgebung

tur- und funktionsbildgebende Untersuchungen für diese Hirnregionen zusammengefasst:

Neuropathologische Befundsituation bei Patienten mit Schizophrenien 4 Alle klassischen neuropathologischen Hinweise auf eine Hirnpathologie (wie Neuronenverluste, Gliose, Degeneration, andere offensichtliche Hirnpathologien) fehlen. 4 Untersuchungen der letzten 20 Jahre wiesen aber nach: – Geringgradige Erweiterung der Hirnventrikel sowie der frontalen und temporalen Sulci – Volumenreduktionen in limbischen (ca. 10%), thalamischen und kortikalen Assoziationsarealen (ca. 5%) ohne Nervenzellverlust – Limbische Strukturanomalien (gestörte Zytoarchitektur) – Reduktion von Neuropil und synaptischen Markern im Assoziationskortex sowie von Myelin-/Oligodendrogliakomponenten – Fehlen der normalen Strukturasymmetrie in einigen kortikalen Regionen – Verminderung bestimmter in Interneuronen kolokalisierter Proteine (z. B. Parvalbumin, Reelin)

30.3.1

. Abb. 30.1 Computertomographische Aufnahme von Gehirnveränderungen bei Patienten mit Schizophrenien, oben: Erweiterung der Seitenventrikel (Pfeile), Mitte: Erweiterung des III. Ventrikels (Pfeil), unten: Hirngewebsdefizit im Bereich des linken vorderen Schläfenlappens (Pfeil)

Frontalhirn und höhere kortikale Assoziationsareale

Der frühe Befund einer »Hypofrontalität« (Ingvar u. Franzen 1974) wurde durch Anwendung neuer funktionsbildgebender Verfahren (Positronemissionstomographie PET, Einzelphotonenemissionstomographie SPECT, Funktionskernspintomographie fMRT) entweder unter Ruhebedingungen oder unter Anwendung spezieller frontaler Aktivierungsparadigmen (z. B. Wisconsin Card Sorting Test) insbesondere bei solchen Patienten mit Schizophrenien bestätigt, die einen chronischen Krankheitsverlauf oder eine dominierende Negativsymptomatik hatten (Weinberger et al. 1986; Chemerinski et al. 2002). Unterstützt wurden diese Befunde durch neuere kernspinspektroskopische Bewertungen der neuronalen Integrität mittels Bestimmung von N-Acetylaspartat (NAA). Unter mehreren untersuchten Hirnregionen wurden im dorsolateralen frontalen Kortex und im Hippokampus signifikant niedrigere NAA-Konzentrationen gemessen als Hinweis auf eine diskrete neuronale Schädigung in diesen Arealen (Sauer u. Volz 2000). Dabei fand sich eine inverse Korrelation zwischen präfrontalem NAA-Gehalt und negativen Symptomen wie auch der frontalen Aktivierbarkeit durch Arbeitsgedächtnisaufgaben (Bertolino et al. 2000). Angeregt durch den Befund der »Hypofrontalität« bei Patienten mit Schizophrenien erwachte auch das Interesse an neurohistologischen Untersuchungen dieses Kortexbereichs. Eine Studie von Zelldichten und Kortexdicke im dorsolateralen präfrontalen Kortex ergab eine Gewebsschrumpfung bei erhal-

. Abb. 30.2 Computertomographische Aufnahme des Gehirns einer Patientin (23 Jahre) mit paranoid-halluzinatorischer Schizophrenie; deutliche über die Altersnorm hinausgehende Erweiterung der äußeren Liquorräume

. Abb. 30.3 Kernspintomographische Aufnahme von drei Patienten im Vergleich zu einer Gesunden Person. a Normalzustand, b Erweiterung der Seitenventrikel (Pfeil), c geringe Erweiterung der seitlichen und der III. Ventrikel (Pfeile), d Reduktion der Hirnrinde (Pfeile)

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302

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Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

tener Zellzahl, was auf einen Verlust des interzellulären Gewebes, des sog. Neuropils bestehend aus Nervenfasern, Synapsen, Axonen, Dendriten und Gliazellen, hinwies (Selemon u. Goldman-Rakic 1999). Es kann kein Zweifel daran bestehen, dass zumindest in dem bislang am meisten untersuchten frontalen Bereich, dem dorsolateralen präfrontalen Kortex, Defekte auf histologischer Ebene in den zwischen den Nervenzellkörpern liegenden Bestandteilen des Hirngewebes, dem Neuropil, vorliegen. Weitere Indizien sprechen dafür, dass es sich bei den Veränderungen im Frontalkortex nicht – wie bei klassischen neurodegenerativen Erkrankungen – um Zellausfälle, sondern um subtilere Alterationen im subzellulären, synaptischen und dendritischen Bereich handelt, wobei hauptsächlich inhibitorische Komponenten und Interneuronen betroffen sind. Weitere Beweise für eine frontokortikale Pathologie ergaben sich aus den Befunden 4 veränderter Expression Parvalbumin-haltiger inhibitorischer Neuronen (Kalus u. Senitz 1996), 4 einer Verminderung synaptischer Proteine und dendritischer Spines an frontalen Pyramidenzellen (Glanz u. Lewis 2000), 4 einer Störung der präfrontalen GABAergen Neurotransmission (Lewis et al. 1999), 4 einer Reduktion des für die Signaltransduktion wichtigen Proteins GSK-3 (Glykogensynthasekinase-3) (Kozlovsky et al. 2000) sowie 4 verminderter inhibitorischer Axonterminalen der sog. Chandelier-Neuronen (Pierry et al. 1999). Durch kernspintomographische und computertomographische Arbeiten konnte gezeigt werden, dass der heteromodale Assoziationskortex (dorsolateraler präfrontaler Kortex, unterer Parietallappen und obere Temporalwindung), nicht aber die okzipitalen und sensomotorischen kortikalen Volumina bei Patienten mit Schizophrenien um etwa 3–5% verkleinert sind (Gur et al. 2000). Eine Volumenreduktion des heteromodalen Assoziationskortex scheint spezifisch für schizophren Kranke zu sein; bei affektiven Psychosen konnten derartige Veränderungen nicht gefunden werden (Schlaepfer et al. 1994; Baumann u. Bogerts 1999). Mehrere Studien beschäftigten sich mit der Frage, ob es hirnregionale Schwerpunkte der kortikalen Pathologie bei Patienten mit Schizophrenien gibt und ob diese schon zu Beginn der Erkrankung vorliegen. Frontaler und temporaler Kortex sind signifikant stärker betroffen als okzipitale Kortexregionen (Kuperberg et al. 2003). Unter Anwendung der kürzlich entwickelten MTI-Technik (magnetization transfer imaging), die sehr genaue Strukturinformationen über Marklager (weiße Substanz) und kortikales Grau gibt, wurden Schwerpunkte der Pathologie im präfrontalen Kortex, im Inselbereich und im Fasciculus uncinatus, der Frontal- und Temporalhirn miteinander verbindet, beschrieben (Bagary et al. 2003). Frontale Volumenreduktionen korrelieren mit Volumenminderungen des Hippokampus und gehen mit Negativsymptomen und schlechterer sozialer Anpassung einher (Chemerinski et al. 2002).

Zunehmend werden Untersuchungen der Zusammenhänge zwischen genetischen Polymorphismen und Hirnstruktur durchgeführt. Frontale und temporale Volumenreduktion scheinen bei Trägern des Interleukin-1β-Polymorphismus ausgeprägter zu sein (Meisenzahl et al. 2001). Funktionskernspintomographisch konnte ein Zusammenhang zwischen verminderter frontaler Aktivierung und der Genexpression für COMT (Katecholamin-O-Methyltransferase), dem wichtigsten Abbauenzym von Dopamin, nachgewiesen werden (Weinberger et al. 2001).

30.3.2

Limbisches System

Sowohl mit bildgebenden Verfahren als auch durch neurohistologische Untersuchungen wurden am häufigsten strukturelle Alterationen im limbischen System, v. a. in den limbischen Schlüsselstrukturen des medialen Temporallappens und dem zum limbischen System gehörenden Gyrus cinguli beschrieben (Bogerts 1997). Auffallend ist, dass organische Störungen in zentralen limbischen Arealen besonders häufig mit produktivpsychotischen Störungen einhergehen. Seit Mitte der 1990er Jahre wurde eine große Zahl neuropathologischer oder MRT-Studien an limbischen Strukturen publiziert. Bei Weitem die meisten dieser Studien beschrieben in limbischen Arealen subtile Strukturdefekte wie Volumenreduktionen, zytoarchitektonische Veränderungen oder Konfigurationsanomalien 4 im Hippokampus (. Abb. 30.4), 4 in der parahippokampalen Rinde, 4 im Gyrus cinguli sowie 4 im Septum. Aufgrund schizophrenieähnlicher Symptome bei organischen Läsionen des limbischen Systems wird seit langem vermutet, dass bestimmte Hirnfunktionsstörungen bei Patienten mit Schizophrenien in limbischen Strukturen, insbesondere im medialen Temporallappen, zu suchen seien. Dort liegen die in enger Interaktion mit dem Frontalkortex stehenden limbischen Schlüsselstrukturen als zentrale Konvergenzstellen von Informationen aus den höheren kortikalen Assoziationsarealen des Frontal-, Temporal- und Parietalkortex. Sie spielen eine zentrale Rolle in der Analyse von situativem Kontext, in der Reizausfilterung und beim Vergleich von vergangener mit gegenwärtiger Erfahrung; diese Strukturen sind als höchste kortikale Integrations- und Assoziationsareale anzusehen und nehmen zugleich eine Vermittlerstellung zwischen neokortikal-kognitiven Aktivitäten und entwicklungsbiologisch alten neuronalen Reaktionsweisen des Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereichs ein. Deshalb führen Funktionsstörungen in temporolimbischen Arealen zu einer Dissoziation zwischen höheren kognitiven Prozessen und elementaren emotionalen Reaktionsformen; in dieser Entkopplung von Kognition und Emotion ist eine der Ursachen der Grundstörungen schizophrener Erkrankungen zu suchen. Mittels Familienstudien wurde die Frage untersucht, ob für hippokampale Volumenminderungen genetische oder Umwelt-

303 30.3 · Neuropathologie/Neurohistologie, Bildgebung

einflüsse entscheidend sind (Falkai et al. 2002; Cannon et al. 2002). Obwohl die Datenlage nicht einheitlich ist, sind geringe Größenreduktionen dieser limbischen Struktur auch bei nichterkrankten Angehörigen zu finden, wenn auch nicht so ausgeprägt wie bei den Patienten; fetale Hypoxie scheint ein besonderer Risikofaktor für ein verringertes Hippokampusvolumen zu sein (Cannon et al. 2002).

Interaktion von frontalen und limbischen Funktionsstörungen Für diskordant erkrankte eineiige Zwillinge konnte nachgewiesen werden, dass bei den erkrankten Zwillingen eine signifikante inverse Korrelation zwischen Hippokampusvolumen und präfrontaler Aktivierbarkeit im Wisconsin Card Sorting Test vorliegt (Weinberger et al. 1986). Daraus wurde geschlossen, dass die Funktion des präfrontalen Kortex auch wesentlich vom Hippokampus mitgesteuert wird. Zudem besteht bei Patienten mit Schizophrenien eine enge Korrelation zwischen exekutiven Frontalhirnfunktionen und Hippokampusvolumen. Auch wurde ausgehend von strukturellen und funktionellen Magnetresonanzuntersuchungen angenommen, dass eine gestörte Konnektivität zwischen temporolimbischem System und Frontalhirn eine wesentliche pathophysiologische Komponente der Erkrankung ist (Erkwoh et al. 1999; Heckers et al. 1999)

. Abb. 30.4 Kernspintomographische Aufnahme einer Patientin (19 Jahre) mit akuter paranoider Schizophrenie; hippokampale Dysplasie (Pfeile)

Hirnentwicklungsstörung oder Atrophie? 30.3.3

Thalamus

Neben Frontalkortex und limbischem System ist auch der Thalamus in den Vordergrund der neurobiologischen Psychoseforschung gerückt (Bogerts 1984; Andreasen et al. 1996). Volumenminderungen von etwa 10% sind in solchen thalamischen Kernen anzutreffen, die mit dem frontalen Assoziationskortex und dem limbischen System in enger Beziehung stehen. Insbesondere der Nucleus anterior des Thalamus, der dem limbischen System zuzurechnen ist und zum Gyrus cinguli projiziert, sowie der mediodorsale Thalamuskern, der bidirektional mit dem präfrontalen Kortex verbunden ist, scheinen in den Krankheitsprozess mit einbezogen zu sein. Im vorderen Thalamuskern wurde eine selektive Reduzierung von Parvalbumin-haltigen Neuronen (inhibitorische Projektionsneurose) um 40% beschrieben (Danos 2004). Weiterhin gelangen Nachweise von Substanzdefekten im periventrikulären Grau des Thalamus (Lesch u. Bogerts 1984) sowie von einer verminderten Dichte von Glutamatrezeptoren (NMDA) im Thalamus (Ibrahim et al. 2000). Der Befund einer geringgradigen Volumenreduktion des thalamischen Gesamtvolumens kann mittlerweile auch kernspintomographisch als gesichert gelten. Auf funktionskernspintomographischer Ebene konnte unter Anwendung eines Tests für das episodische Gedächtnis ein enger Zusammenhang zwischen thalamischer und präfrontaler Aktivierbarkeit gefunden werden (Heckers et al. 1999).

Bislang stimmen die meisten Autoren in der Auffassung überein, dass die Ventrikelerweiterungen und die Volumenreduktion des Hippokampus nicht progredient sind; die Volumenreduktionen weisen in einigen Arbeiten keine Korrelation zur Krankheitsdauer auf und waren in Follow-up-Studien – von normalen Alterseffekten abgesehen – unverändert, weshalb progressive degenerative Veränderungen in limbischen Strukturen als unwahrscheinlich galten, eine früh erworbene limbische Hypoplasie mit diesen Befunden aber vereinbar schien. Dagegen konnten neuere Studien in den Stadien des Krankheitsbeginns einen progressiven moderaten Verlust des Hippokampusvolumens nachweisen, aber nicht mehr in späteren chronischen Krankheitsstadien. Atypische Antipsychotika zeigten dabei einen protektiven Effekt für die frühen Volumenverluste (Koolschijn et al. 2010). Zudem mehren sich Befunde, die dafür sprechen, dass die kortikale Pathologie progressiv ist (van Haren et al. 2008). Bei kataton-schizophrenen Patienten konnte sogar eine eindrucksvolle linkshemisphärische Progression temporaler und frontaler Sulcus-Erweiterungen mit zunehmender Krankheitsdauer festgestellt werden (Northoff et al. 1999). Zytoarchitektonische Veränderungen in limbischen und präfrontalen kortikalen Regionen sind wichtige Hinweise auf eine frühe Störung der Hirnentwicklung. Die ersten Berichte von Migrationsstörungen von Zellgruppen in der parahippokampalen Region (Jakob u. Beckmann 1986; Arnold et al. 1997; Beckmann u. Senitz 2002) wurden wegen methodischer Probleme kontrovers diskutiert (Akil u. Lewis 1997; Bernstein et al. 1998). Eine andere Studie konnte jedoch erneut eine abnorme Position von Prä-α-Zellgruppen im entorhinalen Kortex finden, was die ursprünglichen Befunde einer Migrationsstörung als Zeichen einer pränatalen Hirnentwicklungsstörung stützt

30

304

30

Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

(Kovalenko et al. 2003). Eine abnorme Anordnung und Verteilung von Nervenzellen im Hippokampus, im zingulären, frontalen und temporalen Kortex und den daran angrenzenden Schichten des subkortikalen Marklagers (Akbarian et al. 1996) passt zu früheren Berichten über eine gestörte Zytoarchitektur bei Patienten mit Schizophrenien und ist ebenso wie ein gehäuftes Vorkommen eines Cavum septi pellucidi (Degreef et al. 1992), eine Fehlentwicklung apikaler Dendriten im Orbitalkortex (Senitz u. Winkelmann 1991) sowie eine gestörte Gyrifizierung frontaler Windungen und Sulci (Vogeley et al. 2000), ein weiteres Indiz für eine Hirnentwicklungsstörung. Zusammengenommen sprechen die strukturellen Befunde am ehesten für eine Hirnentwicklungsstörung, auf die sich möglicherweise im Bereich kortikaler Strukturen ein zweiter progressiver Prozess aufpropft.

Einfluss von Antipsychotika Bisher überwog die Meinung, dass frontale Struktur- und Funktionsdefizite sowie Ventrikelerweiterungen und limbische Substanzdefizite nicht als Folge der Antipsychotikabehandlung oder als sekundäre Krankheitseffekte anzusehen sind. Eine Vielzahl von CT-, MRT- oder Post-mortem-Studien konnte keinen korrelativen Zusammenhang zwischen Dosis oder Dauer der Behandlung und den beschriebenen Volumenreduktionen in limbischen und kortikalen Hirnregionen finden (Bogerts u. Falkai 2000). Neuere Studien stellen dies jedoch infrage. In einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung zu den Langzeiteffekten von konventionellen und atypischen Antipsychotika auf das gesamte Hirnvoulmen von 211 Patienten über einen mittleren Zeitraum von 7 Jahren konnten signifikante Effekte von Dosishöhe und Behandlungsdauer auf die frontale, temporale und parietale Kortexvolumenminderung sowie auf die darunterliegende weiße Substanz auch unter Berücksichtigung der konfundierenden Variablen wie Schweregrad der Krankheit und Alter aufzeigen (Ho et al. 2011). Die interaktiven Effekte von Dosis und Behandlungsdauer waren insbesondere für das Marklager (weiße Substanz) hoch signifikant. Die Wirkung der konventionellen Antipsychotika war hierbei mit denen der atypischen in etwa vergleichbar. Eine andere kernspintomographische Verlaufsuntersuchung von über 250 ersterkrankten Schizophreniepatienten über 2 Jahre ergab, dass der Verlust grauer Substanz durch eine Behandlung mit Olanzapin, jedoch nicht durch Haloperidol aufgehalten werden könnte (Lieberman et al. 2005). Unterstützt wird die Vermutung subtiler neurotoxischer Effekte durch Langzeitapplikation von Antipsychotika durch Tierexperimente, in denen Primaten über einen Zeitraum von 17–27 Monaten Haloperidol oder Olanzapin verabreicht wurde (Konopaske et al.2008). Feststellbar waren als Medikationsfolge eine ca. 10%ige Reduktion des Hirnvolumens sowie eine subtile Schrumpfung des Neuropils bestehend aus Nervenzellfortsätzen und Gliazellen. In den dopaminerg innervierten Strukturen der Basalganglien lassen sich jedoch entgegengesetzte Wirkungen der Antipsychotika nachweisen. Chronische Behandlung mit konventionellen Antipsychotika führt zu einer Volumenzunahme des Striatum, was durch eine antipsychotisch bedingte Blockade

der inhibitorischen Dopaminwirkung und einer daraus resultierenden Aktivitätshypertrophie des Corpus striatum erklärt werden kann. Nach chronischer Gabe von Clozapin, das im Striatum keine D2-Rezeptoren blockiert, ist ein solcher Effekt nicht feststellbar (Chakos et al. 1995).

30.3.4

Frontale und temporale Asymmetrie

In letzter Zeit gewann die Frage, ob bei Patienten mit Schizophrenien eine aufgehobene oder abgeschwächte Asymmetrie verschiedener Hirnstrukturen vorliegt, an Bedeutung. Mehrfach repliziert wurde der Befund, dass die normale Asymmetrie des Frontallappens (rechts > links) und des Okzipitallappens (links > rechts) bei Patienten mit Schizophrenien aufgehoben ist (Bilder et al. 1994; Falkai et al. 1995). Die aufgehobene Strukturasymmetrie des Frontal- und Okzipitallappens ist möglicherweise schizophreniespezifisch, da sie bei Patienten mit affektiven Erkrankungen und neurotischen Patienten regulär angelegt ist (Falkai et al. 1995). Zu den strukturellen Befunden passt auf funktioneller Ebene eine aufgehobene Asymmetrie der normalen frontalen Aktivierung unter Anwendung des Continous-performance-Tests (Fallgatter u. Strick 2000). Da sich die zerebrale Asymmetrie vor der Geburt entwickelt, ist letzterer Befund wie die zytoarchitektonischen Veränderungen und die fehlende Korrelation zwischen Hirnstrukturveränderungen und Krankheitsdauer als klares Indiz für eine pränatale Hirnentwicklungsstörung als bedeutsame ätiologische Teilkomponente zu werten.

30.3.5

Pathologie von Gliazellen

Tradierter Schwerpunkt der neuropathologischen Schizophrenieforschung auf histologischer Ebene waren stets die Neuronen, d. h. die Nervenzellkörper mit ihren Fortsätzen, was verständlich erscheint, da in den Nervenzellen das hirnbiologische Substrat höherer kognitiver und emotionaler Aktivität gesehen wird. Typische pathologische Veränderungen an Nervenzellen, wie sie von anderen Hirnerkrankungen bekannt sind (degenerative Alterationen, Apoptose verbunden mit Zellausfällen und gliöser Reaktion), konnten aber – trotz erheblichen Aufwands – weder durch die umfangreiche ältere noch die neuere hirnpathologische Schizophrenieforschung gefunden werden (Falkai et al. 1999). Die Art der bei Patienten mit Schizophrenien vorliegenden Hirnpathologie differiert somit grundsätzlich von der, wie sie von gut definierten Hirnkrankheiten bekannt ist. Derzeit zeichnet sich eine Situation ab, die es immer wahrscheinlicher erscheinen lässt, dass ein Schwerpunkt der zytolopathologischen Hirngewebsalterationen bei Patienten mit schizophrenen Störungen nicht in neuronalen Veränderungen liegt, sondern in den lange Zeit ignorierten Zellpopulationen der Gliazellen. Lange Zeit unbeachtet blieb die bei Weitem häufigste Zellart im Gehirn: das sind nicht etwa die Nervenzellen, sondern die Gliazellen. Die Glia (griechisch: Leim, Kitt) wurde lange Zeit

305 30.4 · Neurochemie

ausschließlich als eine Art Füllsubstanz zwischen den Neuronen angesehen, die dem Gehirn Halt gibt. Die einzelnen Gliazelltypen sind aber in eine Vielzahl von metabolischen, mit den Neuronen interagierenden Prozessen eingebunden: Die Astroglia umgibt die Synapsen und greift in die dort stattfindende Neurotransmission ein; den Astrozyten kommen auch umfangreiche neurotrophe Funktionen zu, insbesondere an der NMDA-Synapse; zudem bilden ihre Ausläufer die Blut-HirnSchranke. Die Oligodendrozyten sind zuständig für Myelinisierung und neuronale Migration. Die Mikroglia ist an der intrazerebralen Immunmodulation beteiligt (Cotter et al. 2001). Anders als bei typischen neurodegenerativen Erkrankungen wurde im Rahmen der Schizophrenien keine gliotische Vermehrung von Astrozyten, sondern im Gegenteil sogar eine reduzierte Astrozytenzelldichte und verminderte Expression des astrozytären Strukturproteins GFAP (glial fibrillary acidic protein) in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Hirnregionen gefunden (Bernstein et al. 2009). Dies ist als Hinweis auf eine Verminderung der GFAP-exprimierenden Subpopulation von Astrozyten – z. B. zugunsten S100B-exprimierender Astrozyten (Steiner et al. 2008) – oder im Sinne einer funktionellen Beeinträchtigung der nach wie vor vorhandenen GFAP-exprimierenden Astrozytenpopulation interpretiert worden. Astrozyten spielen an exzitatorischen Synapsen eine wichtige Rolle: von Neuronen freigesetztes Glutamat wird von ihnen aufgenommen und durch das Enzym Glutaminsynthetase in Glutamin umgewandelt, welches den Neuronen wieder zur Verfügung gestellt wird. Störungen dieses sog.«Glutamat-Recyclings« könnten also im Sinne der Glutamatmangel-Hypothese zur Pathogenese der Schizophrenien beitragen. Tatsächlich konnte eine verminderte Konzentration der Glutaminsynthetase im Gyrus temporalis superior und im anterioren Zingulum nachgewiesen werden (Steffek et al. 2008). Störungen auf der Ebene der Oligodendrozyten sind ein wichtiges anatomisches Substrat für die bei Schizophrenien bestehende funktionelle Diskonnektivität höherer kortikaler Assoziationsareale. In frontalen Hirnarealen und im Nucleus caudatus wurden ultrastrukturelle Auffälligkeiten der Myelinschichtung beschrieben (Bernstein et al. 2009). Auch Studien, die DNA- und mRNA-Profile mittels Microarray-Techniken untersuchten fanden, dass mehrere für die Myelinisierung wichtige Gene und Proteine defekt sind (Bahn 2002; Hof et al. 2002). Dies lässt darauf schließen, dass Feinstruktur und Funktion der großen markhaltigen intrazerebralen Bahnen beeinträchtigt sind. Mittels DTI (diffusion tensor imaging) konnten tatsächlich Alterationen der Fasertrakte, die Frontal- und Temporalhirn verbinden, demonstriert werden (Kubicki et al. 2002). Neben einer Verringerung der Oligodendrozytenzelldichte um bis zu ca. 30% wurden auch Hinweise auf eine Dystrophie und einen vermehrten Zelltod dieser Gliazellpopulation gefunden (Uranova et al. 2007). Zahlreiche Studien fanden erhöhte Konzentrationen des kalziumbindenden Proteins S100B im Serum von Patienten mit Schizophrenien, aber auch bei Patienten mit affektiven Störungen (Schroeter u. Steiner 2009). Dies wurde lange Zeit als spezifischer Hinweis auf eine Schädigung oder Dysfunktion von

Astrozyten betrachtet. Jedoch wird dieses Eiweiß, das dosisabhängig neurotrophe bzw. neurotoxische Eigenschaften aufweist, auch in Oligodendrozyten synthetisiert. Im Hirngewebe von Patienten mit paranoider Schizophrenie fand sich eine erhöhte Menge S100B-immunpositiver Gliazellen, insbesondere auch unter den Oligodendrozyten der weißen Substanz (Steiner et al. 2008). Die Bedeutung der immunologisch relevanten Mikrogliazellen ist im Abschnitt über immunologische und inflammatorische Aspekte dargelegt (7 30.5).

30.3.6

Hirnstrukturelle Befunde und Prädiktion des Therapieerfolgs

Inwiefern strukturelle Bildgebung bei der Differenzialdiagnose und der Prädiktion von Therapie-Response und Langzeitverlauf hilfreich ist, wird in der Literatur kontrovers diskutiert. In einer Metaanalyse über 33 computer- bzw. kernspintomographische Studien wurde untersucht, inwieweit die VBR (ventricle-to-brain ratio, größte Ausdehnung des Ventrikelsystems im Verhältnis zur korrespondierenden Gesamthirnfläche), die Weite der Sulci, des III. Ventrikels oder andere strukturelle Parameter ein kurzfristiges Ansprechen auf Antipsychotika voraussagen können (Friedman et al. 1992). Obwohl sich eine bemerkenswerte Heterogenität in der Befundlage ergab, konnte kein Parameter mit prädiktivem Wert ermittelt werden. In einer eigenen Untersuchung konnte die Aussage der Metaanalyse bezüglich der zentralen Liquorräume bestätigt werden, wobei sich aber für den frontalen Interhemisphärenspalt, die temporobasalen Anteile der Inselzisterne, das Unterhorn und die frontale Asymmetrie eine signifikante Differenz zwischen Respondern und Non-Respondern ergab, was aber keine sichere Prädiktion für den Einzelfall erlaubt (Falkai u. Bogerts 1995). Anders als für die kurzfristige Therapie-Response verhält sich der prädiktive Wert von strukturellen Parametern bei der Beurteilung der langfristigen Prognose: So ist die Ventrikelerweiterung ein guter Prädiktor für den langfristigen Behandlungserfolg und den Ausgang der Erkrankung (Lieberman et al. 1992); zudem besteht eine hochsignifikante Korrelation zwischen Ventrikelerweiterung und prämorbider sozialer Anpassung und Langzeitverlauf der Erkrankung (van Os et al. 1995).

30.4

Neurochemie

30.4.1

Dopamin

Die Dopamin-Hypothese der Schizophrenien ist die bislang am meisten diskutierte hirnbiologisch orientierte Hypothese zur Ätiologie und Pathogenese schizophrener Erkrankungen (Carlsson 1977). In ihrer ursprünglichen Form besagt die Hypothese, dopaminerge Mechanismen seien im Gehirn von Patienten mit schizophrenen Störungen überaktiv. Diese Annahme wurde gestützt durch die hohe Korrelation zwischen D2-Rezeptorblockade und antipsychotischer Potenz konventioneller An-

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Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

tipsychotika sowie durch die Beobachtung, dass Substanzen, die stimulierend auf das dopaminerge System wirken, wie Amphetamine oder l-DOPA, schizophrenieähnliche Psychosen induzieren können. Bei der Beurteilung der Bedeutung von Dopamin in der Pathophysiologie psychotischer Symptome ist zu beachten, dass dieser Transmitter in verschiedenen Hirnsystemen sehr unterschiedliche Wirkungen entfaltet. Die dopaminsynthetisierenen Neuronen, die ausnahmslos im ventralen Mittelhirn liegen (Substantia nigra, Area tegmentalis ventralis), beeinflussen 4 im nigrostriatalen System (Projektionsorte: hauptsächlich Caudatum und Putamen): extrapyramidalmotorische Funktionen, 4 im mesolimbischen System (Projektionsorte: Nucleus accumbens, Mandelkern, Hippokampus, parahippokampale Rinde): emotionale und Gedächtnisfunktionen, 4 im hypothalamischen/tuberoinfundibulären System: endokrine und vegetative Regulationen, 4 im mesokortikalen System (Projektionsorte: frontaler und temporaler Neokortex): kognitive Funktionen. Wegen der hirnregionalen Verteilung der oben erwähnten pathomorphologischen Befunde bei Patienten mit Schizophrenien liegt nahe, dass eine Dysfunktion der mesolimbischen und mesokortikalen Anteile des Dopaminsystems in der Pathophysiologie und Pharmakotherapie schizophrener Psychosen eine bedeutsamere Rolle spielt als die striatalen und hyothalamischen Zielorte (Laruelle 2003). Neuere Arbeiten weisen jedoch darauf hin, dass auch das Striatum und seine kortikalen Verbindungen wichtig für die Lösung komplexer kognitiver Aufgaben sind (Simpson et al. 2010). Die Dopamin-Hypothese, in deren ursprünglicher Form angenommen wurde, die erhöhten Konzentrationen von Dopaminrezeptoren oder von Dopamin seien selbst Krankheitsursache, konnte so nicht aufrechterhalten werden. Direkte Messungen von Dopamin oder dessen Metaboliten im postmortalen Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenien erbrachten keine replizierbaren Konzentrationserhöhungen; anfängliche Berichte über erhöhte D2- oder D4-Rezeptordichten konnten entweder nicht bestätigt werden oder erwiesen sich als Folgen von antipsychotischer Behandlung. Mehrere Studien bestimmten die Konzentration von D2-Rezeptoren mithilfe verschiedener Radioliganden mittels PET, wobei überwiegend das Corpus striatum als Areal mit der höchsten D2-Rezeptordichte untersucht wurde. Auch hier konnten anfängliche Befunde erhöhter Werte bei Patienten nicht bestätigt werden oder erwiesen sich als Kunstprodukt einer antipsychotisch bedingten Hochregulation (Toda u. Abi-Dargham 2007; Laruelle 2003). Andererseits erhielt die Dopamin-Hypothese eine Stütze durch Berichte, wonach bei unbehandelten Patienten die amphetamininduzierte Dopaminfreisetzung in den Basalganglien größer war als bei den gesunden Vergleichsfällen und sich hierbei eine signifikante Korrelation zu produktiv schizophrenen Symptomen ergab. Daneben wurde mittels PET ein erhöhter Umsatz von Dopamin in Mandelkern und Mittelhirn, aber auch in Caudatum und Putamen gefunden (Kumakura et al. 2007).

Antipsychotisch wirksame klassische D2-Blocker führen bei subchronischer Verabreichung von Haloperidol bei Patienten mit Schizophrenien nicht nur zu einer Rezeptorblockade, sondern auch zu einer verminderten Dopaminsynthese (Gründer et al. 2003), was als weiterer Hinweis auf eine dopaminerge Überaktivität bei psychotischer Symptomatik gewertet werden kann. Eine revidierte Form der Dopamin-Hypothese der Schizophrenien besagt, dass eine vermehrte Dopaminausschüttung in subkortikalen Strukturen als Folge einer unzureichenden Hemmung mesenzephaler Dopaminneuronen durch primär erkrankte frontokortikale oder limbische Hirnareale auftritt (Heinz u. Juckel 2004). Diese revidierte Hypothese beruft sich auf die vielfach durch bildgebende Verfahren und neuropathologische Untersuchungen beschriebenen frontalen und temporolimbischen Struktur- und Funktionsdefizite sowie darauf, dass diese Kortexregionen die mesenzephale Dopaminausschüttung hemmen. Tierexperimentell konnte tatsächlich gezeigt werden, dass nach Läsionen limbischer Schlüsselstrukturen im medialen Temporalhirn die Tiere besonders stressempfindlich waren und mit einer verstärkten Dopaminfreisetzung reagierten (Heinz et al. 1999). Die Annahme, eine subkortikal erhöhte Neurotransmission von Dopamin an D2-Rezeptoren sei für die Pathophysiologie schizophrener Symptome von Relevanz, kann nach der derzeitigen Befundlage nur für positive Symptome gelten; denn D2Blocker bessern überwiegend diesen Teilaspekt der klinischen Symptomatik (nach einer Latenz von mehreren Tagen, obwohl sie innerhalb von Minuten die zerebralen Rezeptoren besetzen). Außerdem korreliert die Dopaminerhöhung nach Amphetamingabe nur mit positiver Symptomatik. Schizophrene Negativsymptome werden eher mit einer Minderfunktion dopaminerger Mechanismen in Zusammenhang gebracht (Laruelle 2003). Während bisherige atypische Antipsychotika als volle Antagonisten am Dopamin-D2-Rezeptor wirken, verhält sich das neuere Medikament Aripiprazol als Partialagonist am Dopamin-D2Rezeptor und am 5-HT1A-Rezeptor. Dazu wirkt Aripiprazol wie andere atypische Antipsychotika auf den 5-HT2A-Rezeptor als voller Antagonist. Die agonistische Wirkung nützt bei relativem Dopaminmangel im ZNS: Der etwa 30%ige Agonismus soll beispielsweise im Frontalhirn zum Tragen kommen (Sparshatt et al. 2010). Ob Aripiprazol deshalb besser auf kognitive Defizite und Negativsymptome wirkt, kann noch nicht endgültig beurteilt werden.

30.4.2

Glutamat

Glutamat ist als wichtigste exzitatorische neuronale Überträgersubstanz des Gehirns der Transmitter der gesamten von den Pyramidenzellen ausgehenden efferenten und afferenten intrakortikalen und kortikofugalen sowie der thalamisch-kortikalen Signaltransduktion. Von daher kann erwartet werden, dass selbst geringgradige Störungen der glutamatergen Neurotransmission eine erhebliche Desorganisation höherer Hirnfunktionen zur Folge hat. Die beste Modellpsychose für schizophrene

307 30.4 · Neurochemie

Erkrankungen ist die PCP-Psychose. Phencyclidin (PCP) reduziert die glutamaterge Übertragung am NMDA-Subtyp der Glutamatrezeptoren. Ähnliche Wirkung hat Ketamin, ebenfalls ein NMDA-Rezeptorantagonist. Deshalb wurde vermutet, dass psychotische Symptome mit einer Hypofunktion von NMDARezeptoren zusammenhängen (Moghaddam u. Krystal 2002). Mehrere Post-mortem-Studien fanden eine Reduktion des NMDA-Subrezeptors NR1 in Temporalkortex oder Thalamus sowie des Glutamat-AMPA- oder -Kainatrezeptors in Hippokampus und Temporallappen (Meador-Woodruff et al. 2001). Neben NMDA-Rezeptoren spielen jedoch auch ionotrope AMPA-Rezeptoren (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors) und Kainatrezeptoren sowie G-Proteingekoppelte metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR) eine modulierende Rolle bezüglich der glutamatergen Neurotransmission (Kew u. Kemp 2005). Eine modifizierte Theorie zur NMDA-Rezeptorhypofunktion bei Schizophrenien besagt (Olney u. Farber 1995), dass es hierdurch zur mangelhaften Aktivierung inhibitorischer Interneuronen im limbischen Kortex kommt und infolgedessen zu einer durch chronische Überfunktion der nachgeschalteten Neuronen verursachten Struktur- und Funktionsschädigung des limbischen Systems. NMDA-Rezeptoragonisten wie Glycin und d-Serin sollen geringe antipsychotische Wirksamkeit entfalten (Coyle u. Tsai 2004), andererseits haben Glutamat und Glutamatagonisten in höheren Dosen eine neurotoxische Wirkung, was ihre Prüfbarkeit auf antipsychotische Wirksamkeit einschränkt. Eine neuere klinische Studie zeigte, dass eine Behandlung mit LY2140023 (Prodrug von LY-404039, einem präsynaptischen mGluR2/3-Rezeptoragonisten), einer Substanz, welche die synaptische Glutamatfreisetzung moduliert, effektiv in der Behandlung von Positiv- und Negativsymptomen der Schizophrenien wirkt (Patil et al. 2007). Extrapyramidalmotorische und metabolische Nebenwirkungen waren dabei vernachlässigbar. Es besteht Hoffnung, dass Modulatoren der glutamatergen Neurotransmission Fortschritte insbesondere in der Behandlung von Negativsymptomen bringen könnten, die bisher durch konventionelle und atypische Antipsychotika kaum beeinflusst wurden.

30.4.3

Serotonin

Die psychotropen Effekte serotonerger Halluzinogene, insbesondere von LSD, Meskalin und Psilocybin, die regelhaft schizophrenieähnliche Realitätsstörungen verursachen, lassen einen Zusammenhang zwischen einem bestimmten Spektrum psychotischer Symptome und einer Störung der serotonergen Neurotransmission vermuten (Gouzoulis-Mayfrank et al 1999). Diese Halluzinogene sollen insbesondere über eine 5-HT2-Rezeptor-agonistische Wirkung die psychotogene Wirkung entfalten. Umgekehrt wird die antipsychotische Wirksamkeit einiger neuer Antipsychotika (z. B. Risperidon, Asenapin, Iloperidon) neben dem Dopamin-D2-Antagonismus auch mit einem 5-HT2Antagonismus erklärt (Bishara u. Taylor 2008).

Dennoch spielt das serotonerge System in der derzeitigen Diskussion zur Pathophysiologie schizophrener Syndrome nur eine nachgeordnete Rolle. Direkte Hinweise auf eine Dysfunktion des serotonergen Systems im Gehirn von Patienten mit schizophrenen Störungen sind rar. Mehrere Studien konnten keine Befunde von veränderten Konzentrationen von Serotonin oder dessen Metaboliten im Hirngewebe von Patienten mit Schizophrenien finden. Es gibt Berichte über eine Hochregulation von 5-HT1A-Rezeptoren im präfrontalen Kortex, ebenso über eine Herabregulation von 5-HT2A- oder 5-HT2C-Rezeptoren, oder auch über eine verminderte Expression des Serotonintransporters (5-HTT) (Moghaddam u. Krystal 2002). Unklar ist, inwieweit die beschriebenen Veränderungen serotonerger Mechanismen Nebeneffekte der Medikation sind oder aber mit einer depressiv-suizidalen Symptomatik einhergehen (mehrere der untersuchten Patienten verstarben durch Suizid). Eine Verminderung von Serotonin oder dessen Metaboliten wurde in Post-mortem-Gehirnen von Patienten, die durch Suizid verstarben, wiederholt beschrieben. Eine neuere PET-Analyse unmedizinierter ersterkrankter Schizophreniepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden fand jedenfalls keine signifikanten Unterschiede in der kortikalen Serotoninrezeptordistribution, aber eine erhöhte Bindung des 5-HT2A-Liganden [18F]Altanserin im Nucleus caudatus (Erritzoe et al. 2008). Molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher keine konsistenten krankheitsbezogenen Polymorphismen in für Serotonin oder den Serotoninrezeptor relevanten Genen finden (Serretti et al. 2007).

30.4.4

GABA

γ-Aminobuttersäure (GABA) ist ein ubiquitär im Gehirn vorkommender hemmender Neurotransmitter. GABA ist im Kortex, im limbischen System und im Thalamus in Interneuronen enthalten und wird dort aus Glutamat durch das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD) hergestellt. Etwa 20% der kortikalen und thalamischen Nervenzellen sind inhibitorische GABAerge Interneuronen (Benes u. Berretta 2001). Im Corpus striatum (bestehend aus Caudatum, Putamen und Nucleus accumbens) hingegen ist die überwiegende Mehrzahl der Nervenzellen GABAerg und projiziert zu Pallidum und Substantia nigra.

Hinweise auf eine gestörte neuronale Inhibition bei Patienten mit Schizophrenien 4 Defektes sensory gating, Reizüberflutung 4 Halluzinationen (akustische, somatosensible, Zoenästhesien) 4 Verringerte latente Inhibiton 4 Reduzierte Präpusinhibition 4 Lockerung des »assoziativen Netzwerks« 4 Gestörte Fokalisierung kortikaler Aktivitäten 4 Reduktion GABAerger Mechanismen im PFC

30

308

30

Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

Die Vermutung liegt nahe, dass psychotische Symptome wie 4 Halluzinationen, 4 beeinträchtigte Ausfilterung irrelevanter Reize, 4 Desorganisation der Denkvorgänge sowie 4 die bei Patienten mit Schizophrenien anzutreffende verminderte Präpulsinhibition durch eine Beeinträchtigung inhibitorischer zerebraler Prozesse und deshalb durch eine Störung GABAerger Mechanismen mitverursacht sein könnte (s. oben, Übersicht: Hinweise auf eine gestörte neuronale Inhibition bei schizophrenen Patienten). Somit lag es auf der Hand, Indikatoren der inhibitorischen Neurotransmission in Gehirnen von Patienten mit Schizophrenien zu untersuchen: 4 den Transmitter GABA selbst, 4 das synthetisierende Enzym GAD (Isoformen GAD65 und GAD67), 4 GABA-Rezeptoren oder 4 bestimmte Neuropeptide, die mit GABA in Interneuronen kolokalisiert sind (die kalziumbindenden Proteine Parvalbumin, Calretinin und Calbindin).

komponenten wurden bei Patienten mit Schizophrenien ebenso als vermindert beschrieben wie essenzielle Fettsäuren in Blut und Serum. Eine weitere Stütze erhält die Phospholipid-Hypothese durch die Ergebnisse des Niacin-flush-Tests. Niacin verursacht über eine Prostaglandinausschüttung eine lokale Hautrötung, die bei Patienten mit Schizophrenien schwächer ausfällt (Smesny et al. 2003). Möglicherweise könnte ein Wirkmechanismus von Antipsychotika darin bestehen, dass dadurch die Aktivität der Phospholipase A gehemmt wird, der Spiegel ungesättigter Fettsäuren steigt und damit eine Membranstabilisierung erreicht wird (Schmitt et al. 2001). Die Gabe von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (v. a. Omega-3-Fettsäuren) konnte in klinischen Schizophrenie-Therapiestudien nicht überzeugen, erwies sich jedoch als erfolgreich in der Prävention von Psychosen bei Fällen mit erhöhtem Psychoserisiko (Amminger et al. 2010).

Einige Untersuchungen ergaben reduzierte mRNA für GAD65 oder GAD67 in Hippokampus und Frontalkortex sowie des GABA-Transporters GAT in inhibitorischen Synapsen des Frontalkortex (Volk et al. 2001). Umgekehrt wurde eine Hochregulation von GABAA-Rezeptoren im Hippokampus beschrieben und diese wiederum auf einen Verlust GABA-haltiger Synapsen und Neuronen zurückgeführt (Benes u. Beretta 2001). Andere Arbeiten berichten über unveränderte Marker für GABA oder sogar erhöhte Konzentrationen bzw. eine vermehrte Anzahl GADimmunpositiver Neuronen, sodass die Befundlage auch für diesen Neurotransmitter sehr widersprüchlich bleibt (Schreiber et al. 2011). Gut repliziert ist eine frontale und temporale Verminderung der Expresssion von Parvalbumin, das in einer Subklasse inhibitorischer Interneuronen lokalisiert ist, sowie des Peptids Reelin, das in Interneuronen der äußersten Kortexschicht sowie der Molekularschicht des Gyrus dentatus liegt und während der Hirnentwicklung bei der Steuerung der Nervenzellmigration eine Rolle spielt (Knable et al. 2004). Gegen eine generelle Bedeutung herabgesetzter GABA-Funktion in der Pathophysiologie schizophrener Symptome spricht die fehlende antipsychotische Wirksamkeit der GABA-synergistischen Benzodiazepine; jedoch zeigen diese beim katatonen Subtyp der Erkrankung häufig positive Wirkung.

Historische Hinweise auf die Bedeutung immunologischer Prozesse gaben die schon Ende des 19. Jahrhunderts bekannten Effekte der Fiebertherapie bei schizophrenen Erkrankungen (z. B. mit abgeschwächten Salmonella-typhii-Erregern) sowie eine geringere Inzidenz des Auftretens einer rheumatoiden Arthritis. Zudem legt die Ähnlichkeit kurz- und langfristiger schizophrener Verlaufsformen (Beginn im frühen Erwachsenenalter, progressive wie auch benigne Verläufe, Exazerbationen und Remissionen) mit den Krankheitsverläufen diverser Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatische Erkrankungen, multiple Sklerose, Psoriasis) ähnliche pathogenetische Komponenten nahe. Viele Autoimmunerkrankungen sind mit der Expression spezifischer HLA-Haplotypen verknüpft. Eine solche Assoziation fand sich auch für die Schizophrenien (Stefansson et al. 2009). Eine Aktivierung von Entzündungs(Akutphase)-Proteinen und eine Dysregulation von Zytokinnetzwerken sind möglicherweise kausal an der Entstehung der Schizophrenien beteiligt. So gehen z. B. eine Erhöhung des proinflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor (TNFα), des Interleukin-8-Spiegels z. B. im Rahmen von Influenzainfektionen während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Psychoserisiko beim Kind einher (Brown et al. 2004). Eine kürzlich erschienene Metaanalyse zeigte, dass eine verminderte Interleukin-2(IL-2)-Synthese und erhöhte IL-6-Spiegel bei Patienten mit schizophrenen Störungen vorliegen (Potvin et al. 2008). Auch eine verzögerte Tzellulär vermittelte Typ-IV-Hypersensitivitätsreaktion der Haut nach intrakutaner Applikation von Antigenen in medikamentenfreien Patienten mit Schizophrenien wurde beobachtet (Riedel et al. 2007). Publikationen über eine erhöhte Produktion von organspezifischen (z. B. gegen NMDA-, Acetylcholin-/Dopamin-/Serotoninrezeptoren) und nichtorganspezifischen Autoantikörpern (z. B. antinukleäre/Antikardiolipin-Antikörper) deuten ebenfalls auf eine Verschiebung von der zellulären zur humoralen Immunantwort hin (Steiner et al. 2011).

30.4.5

Befunde zum Phospholipidmetabolismus

Phospholipide sind ein wesentlicher Bestandteil neuronaler Membranen; Hauptbestandteile sind Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, die durch das Enzym Phospholipase A2 gespalten werden in zytotoxische Lysolipide und essenzielle Fettsäuren wie Arachidonsäure. Letztere ist wiederum die eine Vorstufe im Prostaglandinstoffwechsel (Schmitt et al. 2001). Phosphatidylcholin und -ethanolamin als wichtige Membran-

30.5

Immunologische und inflammatorische Aspekte

309 30.6 · Insulinresistenz und gestörte zerebrale Glukoseutilisierung

Antipsychotika wirken auf die Zytokinproduktion, umgekehrt können bei Infektionen freigesetzte Zytokine die noradrenerge, serotonerge und dopaminerge Neurotransmission ebenso beeinflussen wie das subjektive Krankheitsgefühl (depressive Verstimmungen, Anergie). Es konnte gezeigt werden, dass der immunmodulatorische Cyclooxygenase(COX-2)-Hemmer Celecoxib (sonst bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt) als Add-on-Therapie zu Risperidon die antipsychotische Wirksamkeit verstärkt (Müller et al. 2004) und dass niedrigere Spiegel des Tumornekrosefaktors R55 mit einem besseren Therapieerfolg korrelieren. Veränderte immunologische Parameter wurden nicht nur im Serum und im Liquor von Patienten mit Schizophrenien untersucht, sondern es wurde auch die numerische Verteilung von Mikrogliazellen im Hirngewebe analysiert. Mikroglia ist der Gliazelltyp, der im Rahmen einer Aktivierung des Immunsystems im zentralen Nervensystem als erstes aktiviert wird. Mehrere Mikroglia-Marker wurden in diesem Zusammenhang untersucht, wie z. B. MHC-II, CD40, CD68 und der periphere Benzodiazepinrezeptor. Manche Studien fanden Hinweise für eine schizophrenieassoziierte Aktivierung der Mikroglia, während andere Untersuchungen dies nicht bestätigen konnten (Steiner et al. 2006).

Immunologische und inflammatorische Aspekte 4 Erfolgreicher Einsatz der »Fiebertherapie« im 19. Jahrhundert 4 Ähnlichkeit des Krankheitsverlaufs mit Autoimmunerkrankungen 4 Dysregulation von Zytokinnetzwerken (verminderte IL-2-Synthese und erhöhte IL-6-Spiegel) 4 Reduzierte T-zelluläre Immunantwort (z. B. verzögerte Typ-IV-Hautreaktion) 4 Aktivierte humorale Immunität (B-Zellen/Plasmazellen): Antineuronale Antikörper und Antikörper gegen Toxoplasma gondii und verschiedene Viren 4 Influenza-Infektionen während der Schwangerschaft führen zu erhöhtem Psychoserisiko 4 Expression spezifischer HLA-Haplotypen 4 Mikroglia-Aktivierung im Rahmen akuter Psychosen?

30.6

Insulinresistenz und gestörte zerebrale Glukoseutilisierung

Schizophrenien sind gekennzeichnet durch eine ca. 20% höhere Mortalitätsrate im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Dies ist durch eine Reihe internistischer Einflussfaktoren bedingt, wie z. B. einem erhöhten Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken. Eine gestörte Glukosetoleranz wurde bei Patienten mit Schizophrenien bislang überwiegend auf Nebenwirkungen der Medikation mit atypischen Antipsychotika zurückgeführt (insbesondere Clozapin und Olanzapin). Eine Übersichtsarbeit zeigte jedoch, dass eine deutliche Überlappung genetischer Suszeptibilitätsregionen für Schizophrenien, bipolare affektive Störungen

und Typ-2-Diabetes bestehen (Gough u. O’Donovan 2005). Analog finden sich bereits Hinweise auf eine gestörte Glukosetoleranz bei Medikamenten-naiven Patienten mit Schizophrenien und ihren nicht psychotisch erkrankten Erstgradverwandten (Thakore 2005). Systemische Veränderungen der Glukoseutilisierung haben mit hoher Wahrscheinlichkeit auch Einfluss auf den zerebralen Energiestoffwechsel. Dies ist dadurch bedingt, dass das Gehirn ca. 50% des Glukosebedarfs des gesamten Organismus in Ruhe verbraucht. Eine kontinuierliche Versorgung des Gehirns mit Glukose, Laktat (anaerobe Glykolyse) oder Ketonkörpern (Abbau von Fettsäuren) ist deshalb essenziell für das Gehirn, weil das zentrale Nervensystem keine eigenen ausreichenden lokalen Energiespeicher besitzt. Aktive Insulin-Transportmechanismen an der Blut-Hirn-Schranke stellen eine Brücke zwischen Insulin aus dem Pankreas und dem zerebralen Glukosemetabolismus her. Eine intakte zerebrale Insulinrezeptorfunktion spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des Körpergewichts, der Nahrungsaufnahme, der Lokomotion und der Verteilung der Energiereserven innerhalb des Organismus (Bruning et al. 2000). Mehrere Forschergruppen haben den zerebralen Energiemetabolismus bei Patienten mit schizophrenen Störungen untersucht, z. B. über die Messungen von Glukosespiegeln im Liquor cereborospinalis, biochemische Untersuchungen an Postmortem-Hirngewebe oder durch bildgebende In-vivo-Studien: Berichtet wurde über erhöhte Glukosespiegel im Liquor cerebrospinalis von Ersterkrankten und prodromalen Schizophreniepatienten (Huang et al. 2007) als möglicher Indikator für eine gestörte neuronale bzw. gliale Glukoseaufnahme infolge einer beeinträchtigten Wirkung von Insulin. Zudem liegen Hinweise auf eine gestörte Insulinrezeptor-Signaltransduktion im dorsolateralen präfrontalen Kortex von Patienten mit schizophrenen Störungen vor (Zhao et al. 2006). Je nach Krankheitsstadium wurde mittels Fluorodeoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) ein Hypo- oder Hypermetabolismus in Hirnregionen gefunden, die von besonderer Bedeutung für die Pathogenese der Schizophrenien sind. Eine kompensatorische Erhöhung der Insulinspiegel könnte dazu beitragen, diese Störung des Insulinrezeptors zu überwinden. Dies ist möglicherweise ein Wirkmechanismus der historischen InsulinKomatherapie. Eine Interpretation der genannten Ergebnisse im Rahmen der »Selfish-brain-Theorie« eröffnet interessante Perspektiven. Diese Theorie beschreibt, dass das menschliche Gehirn bei der Energieregulation des Gesamtorganismus die Deckung des eigenen vergleichsweise hohen Energiebedarfs an oberste Priorität stellt. Das Gehirn verhält sich diesbezüglich also eigennützig/ selbstsüchtig (selfish) (Peters et al. 2007). Wenn man davon ausgeht, dass bei Patienten mit Schizophrenien infolge einer Insulinresistenz eine gestörte zerebrale Energieversorgung vorliegt, könnte die »Selfish-brain-Theorie« einen neuen Erklärungsansatz für den bevorzugten Verzehr süßer und fettreicher Nahrungsmittel und die verminderte sportliche/körperliche Aktivität von Patienten mit Schizophrenien liefern. In Analogie könnte man spekulieren, dass die metabolischen Nebenwirkungen atypischer Antipsychotika, wie z. B. erhöhte Blutzuckerspiegel für

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310

Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

einen Teil ihrer Wirkung verantwortlich sein könnten – durch eine Verbesserung der zerebralen Glukoseversorgung. Diese Überlegungen eröffnen vielversprechende neue Therapieansätze in der Behandlung der Schizophrenien, z. B. die Anwendung von »Glitazonen« – einer Gruppe von Substanzen, die synonym auch insulin sensitizer genannt werden.

Veränderungen des peripheren und zerebralen Glukosemetabolismus

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4 Therapeutische Effekte der Insulin-Komatherapie im 20. Jahrhundert 4 Peripherer Glukosestoffwechsel: Gestörte Glukosetoleranz als Antipsychotika-Nebenwirkung, aber auch bei unmedizinierten Patienten und Verwandten 1. Grades 4 Zerebraler Glukosestoffwechsel: Erhöhte Glukosespiegel im Liquor cerebrospinalis, Hypo- oder Hypermetabolismus (PET/fMRT) je nach Krankheitsstadium, gestörte Signaltransduktion über den zerebralen Insulinrezeptor 4 Genetik: Ähnliche Suszeptibilitätsregionen für Schizophrenien und Typ-2-Diabetes 4 »Selfish-brain-Theorie«: Bevorzugter Verzehr süßer und fettreicher Nahrungsmittel und verminderte sportliche/ körperliche Aktivität von Patienten mit Schizophrenien könnte einen Kompensationsversuch für eine Energiemangelversorgung des Gehirns darstellen

30.7

Fazit

4 Die bei schizophrenen Störungen vorliegenden hirnbiologischen Alterationen sind grundsätzlich anderer Natur als die aller bekannten hirnorganischen Erkrankungen. Verluste von Nervenzellen konnten bisher nicht sicher nachgewiesen werden, ebenso wenig eine gliöse Reaktion, wie sie z. B. von degenerativen Hirnerkrankungen her bekannt ist. Andererseits liegen Volumenreduktionen von Hippokampus, Thalamus sowie frontalem und temporalem Assoziationskortex in einer Größenordnung von 5–10% vor, verbunden mit einer Erweiterung der umgebenden inneren und äußeren Liquorräume. Diese relativ subtilen Veränderungen der Hirnstruktur sind aber nur statistisch nachweisbar, d. h., sie sind lange nicht in jedem Einzelfall anzutreffen, und die Überlappungsbereiche zwischen normaler und krankhafter Varianz sind erheblich. Das mit bildgebenden Verfahren und neuropathologischen Methoden relativ geringfügige makroskopisch messbare Hirnsubstanzdefizit ist am ehesten durch eine Pathologie des Verschaltungsapparats zwischen den Nervenzellen (Axone, Synapsen, Dendriten) sowie von Gliazellen, die für den synaptischen Stoffwechsel und die Myelinisierung und somit für die zerebrale Signaltransduktion wichtig sind, erklärbar. Nachgewiesene oder postulierte Störungen der dopaminergen, glutamatergen, GABAergen oder serotonergen Neurotransmission könnten demnach als ein daraus resultierendes Epiphänomen angesehen werden.

4 Konfigurationsanomalien des Gehirns auf makroskopischer und mikroskopischer Ebene (Anomalien in Lateralisierung, Gyrifizierung und Zytoarchitektur) sind sichere Hinweise für pränatale Hirnentwicklungsstörungen, die als Vulnerabilitätsfaktoren für das spätere Auftreten der Erkrankung anzusehen sind. Erste Dispositionsgene (Neuregulin, Dysbindin), die in der Hirnentwicklung und bei der synaptischen Signalübertragung bedeutsam sind, wurden kürzlich nachgewiesen. 4 Ungeklärt bleibt, warum das Vollbild schizophrener Symptomatik in der Regel erst im jungen Erwachsenenalter auftritt (wenn auch häufig nach symptomschwachen Vorlaufstadien) und warum es in Abhängigkeit von diversen Stressoren zu Exazerbationen und Remissionen des klinischen Bildes kommt. Auffällig ist auch, dass kontinuierlich progressive Verläufe, wie sie von degenerativen Hirnerkrankungen bekannt sind, eher selten sind. 4 Die Verlaufsformen von schizophrenen Erkrankungen erinnern an die Langzeitverläufe von verschiedenen Autoimmunerkrankungen; erste Befunde, die an eine derartige Pathogenese denken lassen, liegen vor. 4 Eine gestörte Glukosemangelversorgung des Gehirns infolge einer zerebralen Insulinrezeptor-Resistenz wird möglicherweise durch die metabolischen Nebenwirkungen bestimmter atypischer Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin) günstig beeinflusst, ebenso durch die historische Insulin-Komatherapie. 4 Die neurobiologische Erforschung schizophrener Syndrome wird erst dann ein klareres Bild von deren Pathogenese und Pathophysiologie vorlegen können, wenn sie anstelle der Suche nach dem biologischen Substrat eines auf Konventionen beruhenden hypothetischen Krankheitskonstrukts hirnbiologische Korrelate einzelner psychopathologischer Zielsymptome (z. B. Wahn, akustische Halluzinationen, Denkzerfahrenheit, Negativsymptome, kognitive Beeinträchtigungen) in den Vordergrund des Interesses stellt. Das Ziel einer hirnsystemorientierten Diagnostik psychotischer Symptome und einer danach ausgerichteten Therapiestrategie könnte dann schneller erreichbar sein.

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Kapitel 30 · Schizophrene Störungen

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30

315

Affektive Erkrankungen Neurobiologie Hubertus Himmerich, Marianne B. Müller und Jürgen-Christian Krieg

31.1

Einführung – 316

31.2

Genetik, Epigenetik und Genexpression – 316

31.2.1 31.2.2 31.2.3 31.2.4

Formale Genetik – 316 Molekulargenetik – 316 Genexpressionsstudien – 317 Epigenetik – 318

31.3

Neuroanatomie und strukturelle Bildgebung – 318

31.4

Neurochemie – 319

31.4.1 31.4.2 31.4.3 31.4.4

Noradrenalin – 319 Serotonin – 319 Dopamin – 320 Andere Neurotransmitter- und Rezeptorsysteme – 320

31.5

Neuroendokrinologie – 320

31.5.1 31.5.2 31.5.3

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse – 321 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse – 321 Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse – 321

31.6

Neuroimmunologie – 322

31.7

Schlaf-Wach-Rhythmus – 322

31.8

Kritische Wertung und Ausblick – 323 Literatur – 323

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_31, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

31

31

316

Kapitel 31 · Affektive Erkrankungen

31.1

Einführung

Moderne neurobiologische Modelle zur Pathogenese affektiver Störungen gehen nicht mehr nur von einer monoaminergen Dysregulation aus, sondern eine affektive Störung wird als Ausdruck einer veränderten neuronalen Plastizität und intra- sowie interzellulären Signalübertragung gesehen. Diese Veränderungen entstehen auf der Grundlage genetischer und epigenetischer Phänomene und äußern sich in Auffälligkeiten der Funktion und Struktur von Zellen des Gehirns sowie von bestimmten Gehirnarealen. Die einzelnen neurobiologischen Auffälligkeiten stehen untereinander und mit äußeren Einflüssen in Beziehung, sodass frühkindliche Traumatisierungen, das Erleben von Stress und ungünstige soziale und biologische Umweltfaktoren zu einer gestörten Regulation der Stresssysteme und zu einer pathologischen Beeinflussung der neuronalen Signaltransduktion und der neuronalen Plastizität führen können. Die aktuelle Literatur zur Neurobiologie affektiver Störungen legt komplexe Interaktionen zwischen den jeweiligen mit unterschiedlichsten Methoden erhobenen Einzelbefunden nahe, die bisher nur ansatzweise verstanden werden.

31.2

Genetik, Epigenetik und Genexpression

31.2.1

Formale Genetik

Übereinstimmend zeugen die Ergebnisse der v. a. in den letzten zwei Jahrzehnten durchgeführten Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien von einer familiären Häufung affektiver Erkrankungen und legen somit die Annahme einer genetischen Mitbeteiligung in ihrer Genese nahe. So weisen Erstgradangehörige von unipolar depressiv erkrankten Patienten ein ca. 2,5fach höheres Krankheitsrisiko für eine affektive Störung – insbesondere für eine unipolare Depression – auf als das entsprechende Kontrollkollektiv aus der Allgemeinbevölkerung. Bei Erstgradangehörigen bipolar erkrankter Patienten liegt das entsprechende Risiko ca. 7-fach höher, wobei bei den Erstgradangehörigen neben einer bipolaren Verlaufsform auch monopolar depressive oder schizoaffektive Verläufe zu verzeichnen sind (Maier et al. 2000). Neben den Familienstudien unterstützen v. a. die Untersuchungen an ein- und zweieiigen Zwillingspaaren die Annahme einer genetischen Komponente in der Genese affektiver Störungen, die bei der bipolaren Störung ausgeprägter ist als bei der monopolar verlaufenden Depression. So betragen die Konkordanzraten bei monozygoten Zwillingspaaren für eine bipolare Störung knapp 80% im Vergleich zu ca. 50% bei monopolar verlaufender Depression. Im Gegensatz hierzu weisen dizygote Zwillingspaare mit ca. 15% deutlich geringere Konkordanzraten für beide Verlaufsformen auf. Die Ergebnisse der familiengenetischen Untersuchungen kann man als Hinweis auf eine nosologische Trennung zwischen der unipolar verlaufenden Depression und der bipolaren Störung interpretieren. Dagegen spricht allerdings eine wachsende klinische und epidemiologische Evidenz, die zeigt, dass die affektiven Störungen ein Spektrum bil-

den, das von der unipolaren Depression bis zur reinen Manie reicht. In dieser Hinsicht sind beispielsweise Befunde zu nennen, die unterschwellige maniforme Syndrome in der Anamnese von 40% der Patienten mit depressiven Episode fanden (Angst et al. 2010).

31.2.2

Molekulargenetik

Unter der Annahme, dass es sich bei affektiven Störungen um genetisch komplexe Störungen handelt, wurde zur Identifizierung von sog. Suszeptilitätsgenen eine Reihe von Kopplungsund Assoziationsstudien durchgeführt. Für affektive Störungen konnten Kandidatenregionen auf den Chromosomen 1, 3, 4, 9, 10, 12, 13, 16, 18, 20, 21, 22 und X identifiziert werden. Weiterhin konnten aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) gemeinsame Risikoloci für die unipolare und bipolare Störung identifiziert werden, beispielsweise auf Chromosom 3p21.1 (McMahon et al. 2010). Assoziationsuntersuchungen mit Kandidatengenen waren zunächst in erster Linie auf Polymorphismen von Genen ausgerichtet, deren Produkte monoaminerge Funktionen ausüben. Es zeigte sich jedoch beim Vergleich der Untersuchungen eine geringe Befundkonsistenz. Bei metaanalytischer Betrachtung kommen als Suszeptibilitätsgene für die unipolare Depression die folgenden Gene in Betracht:

Suszeptibilitätsgene für die unipolare Depression (López-León et al. 2008) 4 Apolipoprotein E-Gen (APOEε2) 4 Gen der Untereinheit β3 des Guaninnukleotidbindenden Proteins (GNB3) 4 Methylentetrahydrofolatreduktase-Gen (MTHFR) 4 Dopaminrezeptorgen D4 (DRD4) 4 Serotonintransportergene SLC6A4 und SLC6A3

Als mit der bipolaren Störung assoziiert werden auf der Grundlage positiver Studienergebnisse v. a. folgende Kandidatengene diskutiert:

Mit der bipolaren Störung assoziierte Kandidatengene (Serretti u. Mandelli 2008) 4 4 4 4 4 4 4 4

Serotonintransportergene SLC6A3 und SLC6A4 und Dopaminrezeptorgen DRD4, aber auch Tryptophanhydroxylase 2-Gen (TPH2), Gen des D-Aminosäure-Oxidase-Aktivators (DAOA), Dysbindin-1-Gen (DTNBP1), Neuregulin 1-Gen (NRG1), BDNF-Gen (brain derived neurotrophic factor) und das sog. Disrupted-in-schizophrenia-1-Gen (DISC1)

317 31.2 · Genetik, Epigenetik und Genexpression

Auch einige Gene, die wesentlich zur Regulation des SchlafWach-Rhythmus beitragen, sind mit der Suszeptipilität für die Erkrankung an einer depressiven oder bipolaren Störung assoziiert. Es handelt sich dabei beispielsweise um Polymorphismen in den Genen CLOCK, BMAL1, Per3 und TIMELESS (Mendlewicz 2009). Außerdem sind diese Gene mit bestimmten zirkadianen affektiven Phänotypen assoziiert, wie beispielsweise einem Stimmungstief am Abend, prominenter Schlaflosigkeit in einer manischen Phase und Einschlafstörungen oder Früherwachen bei Depression. Der aktuelle Goldstandard einer genetischen Untersuchung ist eine genomweite Assoziationsstudie. In solchen Studien konnten bisher keine genomweit signifikanten Assoziationen von Genen mit der unipolaren Depression gefunden werden. Die stärksten Effekte ergaben sich in einer GWAS aus den Patienten der STAR*D(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)-Studie für das Gen einer Protonenpumpen-ATPase (ATP6V1B2), des Transkriptionsfaktors SP4 und das Gen des metabotropen Glutamatrezeptors GRM7 (Shyn et al. 2009). In einer GWAS zur bipolaren Störung mit mehreren tausend Patienten und Kontrollen erreichten single nucleotide polymorphisms (SNPs) im für ein Zytoskelettprotein kodierenden Ankyrin-G-Gen (ANK3) und im Gen der A1C-Untereinheit des LTyps des spanungsgesteuerten Kalziumkanals (CACNA1C) eine genomweite Signifikanz (Ferreira et al. 2008). Aus der Betrachtung dieser in Kandidatengenansätzen und in GWAS gefundenen Gene kann abgeleitet werden, dass nicht nur Gene, die in direktem Zusammenhang mit der monoaminergen synaptischen Konzentration stehen, sondern auch Gene, die sich auf den Stoffwechsel der Neurotransmitter, die Signalweiterleitung in der Zelle und auf der Zelloberfläche, auf Zellwachstum, -differenzierung, die Organellen- und Axonfunktion einer Nervenzelle und den zirkadianen Rhythmus auswirken, einen wesentlichen Beitrag zur neurobiologischen und genetisch prädisponierten Pathogenese affektiver Störungen leisten. Weiterhin fällt auf, dass es sowohl zwischen der unipolaren und der bipolaren Störung als auch zwischen der bipolaren Störung und den Schizophrenien sowie der bipolaren Störung und dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) genetische Überlappungen gibt. In mehreren Studien der letzten Jahre wurde im Sinne einer Gen-Umwelt-Interaktion das Zusammenwirken stressreicher Lebensereignisse und genetischer Prädisposition für die Entstehung einer affektiven Störung untersucht. Kendler et al. (1995) konnten an einem großen Kollektiv von Zwillingen das Zusammenwirken stressreicher Lebensereignisse und der genetisch bedingten Anfälligkeit für eine depressive Erkrankung untersuchen. Die Arbeitsgruppe fand bei einem niedrigen genetischen Risiko für eine Depression (Zwilling gesund) ein Depressionsrisiko von 1,1 bei stresseichen Lebensereignissen, während bei hohem genetischem Risiko (Zwilling krank) das Depressionsrisiko auf 14,6 anstieg. Dieser Befund wurde prospektiv in verschiedenen Studien bestätigt. Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass traumatische Erfahrungen in den ersten Lebensjahren besonders dann ein hohes Risiko für die spätere Entwicklung einer posttrauma-

tischen Belastungsstörung (PTBS) mit sich bringen, wenn eine bestimmte Variante im Gen des FK-506-bindenden Proteins 5 (FKBP5) vorliegt (Binder et al. 2008). Dieses Gen beeinflusst die Sensitivität von Glukokortikoidrezeptoren. Umgekehrt bewirken Glukokortikoide über epigenetische Mechanismen (7 31.2.4) eine vermehrte Expression des FKBP5-Gens (Lee et al. 2010). Bestimmte SNPs in diesem Gen sind nicht nur an der Entwicklung einer PTBS beteiligt, sondern modulieren darüber hinaus auch die Suszeptibilität für unipolar depressive und bipolar affektive Störungen sowie die Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolgs bei der Gabe von Antidepressiva (Lekman et al. 2008; Willour et al. 2009). Es wurde weiterhin ein funktioneller Polymorphismus in der Promotorregion des Serotonintransportergens gefunden, der den Einfluss stressreicher Lebensereignisse auf die Entstehung der Depression moderiert. Personen mit einer oder zwei Kopien des kurzen Allels des Serotonintransportergens entwickeln unter Stress eher Depressionen oder suizidale Gedanken oder Handlungen als Personen, die homozygot für das lange Allel sind (Caspi et al. 2003). Dieser Befund konnte mittlerweile repliziert werden. Hariri et al. (2005) konnten darüber hinaus zeigen, dass eine Variante des Serotonintransportergens in der Promotorregion SLC6A4 (s. oben) für die Zunahme der Amygdalaaktivität bei experimentell erzeugter Belastung verantwortlich ist. Eine erhöhte Amygdalaaktivität ist einer der konsistentesten Befunde der funktionellen Bildgebung bei Patienten mit affektiven Störungen, der innerhalb dieses Kapitels noch weitere Erklärung findet. Der Befund von Hariri und Kollegen zeigt, dass eine genetische Variante möglicherweise über eine Veränderung einer Gehirnfunktion die Vulnerabilität für affektive Störungen erhöhen kann. Dieser Ansatz, genetische Verfahren mit Neuroimaging zu kombinieren, wird als Imaging Genetics bezeichnet. Er ist der Versuch, einen pathophysiologischen Weg von den Genen über eine Veränderung der Gehirnstruktur und -funktion zum krankhaften Verhalten zu entdecken und bezüglich seiner Relevanz zu beurteilen.

31.2.3

Genexpressionsstudien

Der initiale Schritt der Genexpression ist die Transkription der in der DNA enthaltenen genomischen Information in mRNA. In Genexpressionsstudien wird daher v. a. die Menge an mRNASequenzen in Zellen oder Geweben untersucht, die durch die Transkription bestimmter Gene entstanden ist. Dabei kann die mRNA direkt quantifiziert oder mittels reverser Transkription in cDNA konvertiert werden. Die cDNA kann dann wiederum mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) vervielfältigt und gemessen werden. Traditionelle Genexpressionsstudien bedienten sich deshalb beispielsweise der PCR oder der Northern-BlotTechnik, einer molekularbiologischen Methode zur Übertragung der in der Gelelektrophorese aufgetrennten RNA auf eine Membran, auf der die spezifische Markierung von RNA-Sequenzen durch die Hybridisierung mit komplementären Gensonden möglich ist. Moderne Microarray-Techniken erlauben

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318

31

Kapitel 31 · Affektive Erkrankungen

mittlerweile die parallele und gleichzeitige Analyse mehrerer tausend Transkripte in vielen Proben. Bisher untersuchtes Material waren hauptsächlich postmortales Hirngewebe, Blut oder bestimmte Zellen des Blutes. In Untersuchungen zur unipolaren Depression in postmortalem Hirngewebe waren die konsistentesten Befunde Expressionsunterschiede von Genen, die in Zusammenhang mit der glutamatergen und der GABAergen Funktion stehen. In Zellen des peripheren Blutes Depressiver wurde beispielsweise von Expressionsunterschieden bezüglich des vaskulären Endothelzellwachstumsfaktors und des Serotonintransporters berichtet (Mehta et al. 2010). In einer Genexpressionsstudien aus Gewebe des präfrontalen Kortex von Patienten mit bipolarer Depression wurden 367 gegenüber Kontrollen unterschiedlich exprimierte Gene gefunden (Choi et al. 2011). In einem zweiten Experiment wurde untersucht, welche SNPs mit der unterschiedlichen Expression der jeweiligen Gene assoziiert sind. Unter den signifikant assoziierten SNPs fand sich der SNP rs13438494, welcher in einem Intron des Gens piccolo (PCLO) lokalisiert ist. Dieses war wiederum bei metaanalytischer Betrachtung verschiedener GWAS signifikant mit der bipolaren Störung assoziiert. Das Gen piccolo kodiert für ein präsynaptisches Zytomatrixprotein, was wiederum darauf hinweist, dass die neuronale Zellstruktur und -plastizität eine wesentliche Rolle für die Pathogenese der bipolaren Störung spielt.

31.2.4

Epigenetik

Auch epigenetische Phänomene wurden bei Patienten mit affektiven Störungen im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. Die Epigenetik befasst sich mit Zelleigenschaften (Phänotyp), die auf Tochterzellen vererbt werden und nicht in der DNA-Sequenz (dem Genotyp) festgelegt sind. Zu den wichtigsten epigenetischen Veränderungen zählen die Methylierung von Cytidin-Basen der DNA und die Methylierung und Acetylierung an Histon-Proteinen. Hierbei erfolgen Veränderungen an den Chromosomen, wodurch Abschnitte oder ganze Chromosomen in ihrer Aktivität beeinflusst werden. Aus der Literatur der letzten Jahre geht hervor, dass solche Modifikationen an Histonen und DNA-Methylierungen eine Rolle in verschiedenen Signalwegen spielen, die im Tiermodell zu depressivem Verhalten führen. Frühkindlicher Stress soll zu epigenetischen Veränderungen am BDNF- und am Glukokortikoidrezeptorgen führen. Aufgrund dieser Befunde wurden Histon-DeacetylaseHemmer als mögliche neuartige Antidepressiva diskutiert (Schroeder et al. 2010).

31.3

Neuroanatomie und strukturelle Bildgebung

Aufgrund der zunehmenden Verbesserung und Verfeinerung bildgebender Verfahren und der breiten Verfügbarkeit derartiger Methoden in der klinisch-psychiatrischen Forschung sind in den letzten Jahren zahlreiche Studien durchgeführt worden,

bei denen strukturelle Veränderungen distinkter neuroanatomischer Regionen bei Patienten mit affektiven Erkrankungen nachgewiesen werden konnten (Drevets 2000; Genze et al. 2005). Dank hochauflösender Magnetresonanztomographie (MRT, auch: Kernspintomographie) können kleinste neuroanatomische Areale mit hoher Präzision untersucht werden. Zu jenen neuroanatomischen Regionen, in denen bei Patienten mit Depression kernspintomographische Veränderungen gezeigt werden konnten, gehören Teile des limbischen Systems wie der Hippokampus und die Amygdala sowie der präfrontale Kortex. Diese Befunde sind nicht nur auf Veränderungen der Neuronen, sondern auch der Gliazellen zurückzuführen (Fuchs u. Flügge 2005). Bei depressiven Patienten wurde eine Volumenminderung im präfrontalen Kortex, in der Amygdala und im Hippokampus gefunden. Im präfrontalen Kortex liegt diese Volumenminderung wahrscheinlich sowohl an einer Größen- als auch an einer Dichteminderung der Neuronen. Im Hippokampus scheint v. a. die Minderung der Neuronengröße hierfür verantwortlich zu sein. Auch die Glia ist in ihrer Dichte bei depressiven Patienten im präfrontalen Kortex und der Amygdala gemindert. In diesen beiden Strukturen konnten Veränderungen des Glukosemetabolismus bei depressiven Patienten nachgewiesen werden (Fuchs u. Flügge 2005). Bei volumetrischen MRT-Untersuchungen wurde eine negative Korrelation zwischen dem Volumen des Hippokampus und der Dauer einer nicht behandelten Depression festgestellt. Eine erfolgreiche Behandlung führt dagegen zu einer Normalisierung des Hippokampusvolumens (Sheline et al. 2003). Kortikosteroide könnten eine wesentliche Rolle für diese neuroplastischen Veränderungen sein. Bei vielen depressiven Patienten finden sich nämlich erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Hormone und veränderte Rezeptorsensitivitäten, die mitverantwortlich für sowohl erfolgreiche als auch nichterfolgreiche Anpassungsprozesse des Gehirns in Reaktion auf Stress sind. Von allen Regionen des Gehirns hat die Hippokampusformation die höchste Dichte an Glukokortikoidrezeptoren (De Kloet et al. 1998). Es konnte gezeigt werden, dass Ratten, die über mehrere Wochen Kortikosteron erhielten, bei den anschließenden histologischen Untersuchungen eine deutliche Abnahme der apikalen Dendriten von Pyramidenneuronen im Hippokampus aufwiesen (McEwen 1999). Mit solchen strukturellen Prozessen ist ein ständiger Umbau von Synapsen und damit auch eine ständige Änderung in der interneuronalen Kommunikation verbunden. Aufgrund von Befunden bei Patienten mit therapiertem Cushing-Syndrom kann davon ausgegangen werden, dass diese glukokortikoidinduzierten Volumenveränderungen transienter Natur und bei erfolgreicher antidepressiver Therapie reversibel sind (Patil et al. 2007; Starkman et al. 1999). Post-mortem-Studien auf mikroskopischer Ebene zeigen, dass sowohl bei unipolaren als auch bei bipolaren affektiven Störungen Änderungen in der Morphologie und der Verteilung von Zellen im Gehirn nachweisbar sind. So wurden sowohl für Neuronen als auch für Gliazellen Veränderungen in der Dichte und Größe in einer Reihe frontolimbischer Hirnregionen wie dem präfrontalen, dem orbitofrontalen und dem anterioren

319 31.4 · Neurochemie

zingulären Kortex, der Amygdala und dem Hippokampus berichtet. In funktionellen und strukturellen MRT-Studien sowie metabolischen PET-Untersuchungen wurde als ein zentraler Befund bei depressiven Patienten eine überaktive und vergrößerte Amygdala gefunden. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Depressive aufgrund dieser Hyperaktivität durch negative Reize stärker aktivierbar sind. Diese Überaktivierung könnte eine Folge der mangelnden Kontrolle der Amygdala durch den ventromedialen und den orbitalen präfrontalen Kortex (PFC) sein. Außerdem könnte diese mangelnde Kontrolle Folge der white matter lesions sein, die auf eine Dyskonnektivität zwischen dem PFC, den Basalganglien und der Amygdala schließen lassen. Eine überaktivierte Amygdala findet sich auch bei Patienten mit bipolarer Störung. Zur Übersicht über die Befunde der bisherigen MRT- und metabolischen PET-Studien in verschiedenen Hirnregionen bei Depression und bipolarer Störung sei auf die Arbeit von Savitz und Drevets (2009) verwiesen.

31.4

Neurochemie

Der folgende Überblick über die Befunde zu Veränderungen in verschiedenen Neurotransmittersystemen und die daraus abgeleiteten Neurotransmitterhypothesen bei affektiven Erkrankungen baut auf der Darstellung der neurobiologischen Grundlagen und grundlegenden Mechanismen ausgewählter Transmittersysteme in 7 Kap. 17–21 auf.

31.4.1

Noradrenalin

Aufgrund der antidepressiven Wirksamkeit von Imipramin und Monoaminoxidasehemmern (MAOH) sowie der Beobachtung, dass das Antihypertensivum Reserpin, welches Katecholaminvesikel entspeichert, einen gegenteiligen, stimmungsverschlechternden Effekt hat, wurde 1965 die sog. KatecholaminmangelHypothese der Depression formuliert (Schildkraut 1965): Diese postuliert ein funktionelles Defizit monoaminerger und speziell katecholaminerger neuronaler Systeme als neurobiologisches Korrelat affektiver Erkrankungen. In einer Vielzahl von Studien an Patienten mit affektiven Störungen wurde in den darauffolgenden Jahren versucht, die Katecholaminmangel-Hypothese durch Messung der Konzentrationen von Katecholaminen und deren Hauptmetaboliten 3Methoxy-4-hydroxyphenylglykol (MHPG) und Homovanillinsäure (HVS) in Liquor, Plasma und Urin zu überprüfen; dennoch bleibt die Datenlage bis zum heutigen Tage kontrovers. Unter anderem wurde versucht, die Konzentrationen von Noradrenalinmetaboliten als Prädiktor für das Ansprechen auf noradrenerg wirksame antidepressive Substanzen heranzuziehen (Schildkraut 1973). Weitere Befunde, die als Hinweise für eine gestörte noradrenerge Neurotransmission im Rahmen affektiver Erkrankungen gewertet wurden, sind der Nachweis einer erhöhten β-Adrenozeptordichte in kortikalen Neuronen sowie eine ver-

ringerte Anzahl pigmentierter katecholaminerger Neuronen im Locus coeruleus bei Patienten, die an Suizid verstorben sind (Arango et al. 1996). Von einer anderen Arbeitsgruppe wurde eine verminderte Noradrenalintransporterdichte im Locus coeruleus von depressiven Patienten beschrieben, wobei diese Veränderung nicht mit einer vorangegangenen antidepressiven Therapie korrelierte (Klimek et al. 1997). Als gegensätzlich zu der Auffassung, eine Verstärkung der noradrenergen Signaltransduktion wirke antidepressiv, müssen die konsistenten Befunde zur Feuerrate der noradrenergen Neuronen im Locus coeruleus unter antidepressiver Therapie bei Ratten betrachtet werden. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass Antidepressiva unterschiedlicher Struktur und Funktion zu einer Abnahme der Feuerrate dieser Neuronen führen (West et al. 2009).

31.4.2

Serotonin

Während in den USA lange Jahre die Katecholaminmangel-Hypothese im Mittelpunkt der neurobiologischen Forschung über affektive Erkrankungen stand, wurde Ende der 1960er Jahre in England die sog. Serotoninmangel-Hypothese der Depression formuliert. Ausgangspunkt für diese Hypothese war die Beobachtung, dass die Konzentrationen des Serotoninhauptmetaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im Liquor depressiver Patienten vermindert waren (Coppen 1967). In zahlreichen Folgestudien ergaben sich letztlich jedoch keine konsistenten Befunde hinsichtlich der Liquor- und Plasmaserotoninkonzentrationen, sodass es – ähnlich wie beim Beispiel der noradrenergen Neurotransmission – keinen eindeutigen Hinweis für einen depressionsassoziierten Serotoninmangel unter Basalbedingungen gibt. Sowohl präsynaptische als auch postsynaptische Serotoninrezeptoren waren Gegenstand der Untersuchung bei Patienten mit affektiven Erkrankungen. Mittlerweile wurden mehr als ein Dutzend verschiedene Serotoninrezeptorsubtypen identifiziert und charakterisiert. Wenngleich die beiden Subtypen 5HT1A und 5-HT2A im Zusammenhang mit depressiven Störungen über mehrere Jahre im Zentrum des Interesses standen, bleibt die Datenlage zur Wirksamkeit von 5-HT1A-Rezeptormodulatoren kontrovers. Ein Beispiel für ein Antidepressivum, das unterschiedliche Wirkungen an den verschiedenen Rezeptorsubtypen hervorruft, ist Mirtazapin, welches als Razemat vermarktet wird. Es soll die zentrale Serotoninwirkung durch Blockade von 5-HT2- und 5-HT3- und die Verstärkung der 5-HT1Rezeptoren modulieren. Durch die verstärkte Erregung von 5HT1A-Rezeptoren soll es auch anxiolytische Eigenschaften besitzen. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mirtazapin zur antidepressiven Wirkungen bei, das S-Enantiomer durch Blockade der α2- und 5-HT2-Rezeptoren und das R-Enantiomer durch Blockade der 5-HT3-Rezeptoren (Delbressine et al. 1998). In Untersuchungen an humanem Post-mortem-Gewebe von Patienten mit depressiver Störung fanden Lowther und Kollegen eine erhöhte Dichte für 5-HT1D-Bindungsstellen im Globus pallidus, während sich für die 5-HT1E-, 5-HT1F- und 5-HT2-Rezep-

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Kapitel 31 · Affektive Erkrankungen

torsubtypen keine Unterschiede zu den Kontrollpersonen zeigten (Lowther et al. 1994, 1997). Für ein serotonerges Defizit bei affektiven Störungen spricht ferner die präklinische Beobachtung, dass die Gabe von Antidepressiva bzw. die Anwendung anderer antidepressiv wirksamer Therapieverfahren, wie beispielsweise der Elektrokrampftherapie (EKT), zu einer Verstärkung der serotonergen Neurotransmission führt (Blier et al. 1990). Dabei ist dieser Effekt bei Antidepressiva mit unterschiedlichem Rezeptorprofil und Wirkungsmechanismus, so z. B. bei selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), aber auch bei trizyklischen Antidepressiva (TZA) und MAOH sowie bei der EKT zu beobachten. Trotzdem sollte aufgrund der Tatsache, dass auch der Serotoninwiederaufnahmeverstärker Tianeptin ähnlich gut antidepressiv wirkt wie ein SSRI (Nickel et al. 2003), und aufgrund der Hypothese, dass Agomelatin über seinen 5-HT2c-Antagonismus, welcher die Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin speziell im frontalen Kortex erhöhen soll, antidepressiv wirkt, diskutiert werden, ob ein Serotoninmangel das wesentliche neurobiologische Korrelat der Depression sein kann.

31.4.3

Dopamin

Bis zu der 1975 erstmals beschriebenen Beobachtung, dass TZA die Wiederaufnahme von Dopamin in vitro hemmen, wurde dem dopaminergen System in der Pathophysiologie der Depression keine nennenswerte Bedeutung beigemessen. Dabei legen zahlreiche präklinische Befunde, die eine grundlegende Rolle des dopaminergen Systems in der Modulation neuronaler Belohnungs- und Verstärkersysteme und der Beeinflussung motivationaler Aspekte des Verhaltens zeigen, nahe, dass eine Dysfunktion dopaminerger neuronaler Systeme für die Entstehung und Aufrechterhaltung depressiver Symptome pathophysiologisch durchaus relevant sein könnte (Brown u. Gershon 1993). Einige klinische Studien berichten über eine verringerte Konzentration des Dopaminmetaboliten Homovanillinsäure (HVS) im Liquor depressiver Patienten. Weiterhin kann die Gabe von Substanzen, welche zu einer verringerten Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt führen (z. B. Tetrabenazin bzw. Dopaminrezeptorantagonisten), depressionstypische Symptome auslösen. Umgekehrt zeichnen sich Substanzen, welche die dopaminerge Neurotransmission verstärken (z. B. Bupropion), durch antidepressive Eigenschaften aus. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass die chronische Gabe von Antidepressiva die Ligandenaffinität von D2-Rezeptoren in Anteilen des limbischen Systems und des PFC erhöht, wohingegen sich im Striatum nach der Behandlung mit Antidepressiva keine Effekte auf das dopaminerge System zeigten. Wie interessanterweise sowohl tierexperimentell (Keck et al. 2002) als auch in einer klinischen Studie (Strafella et al. 2001) nachgewiesen werden konnte, führt die repetitive transkranielle Magnetstimulation (7 Kap. 63), ein nichtpharmakologisches Therapieverfahren, das in klinischen Studien wiederholt eine antidepressive Wirkung gezeigt hat, zu einer verstärkten Aktivierung der dopaminergen Neurotransmission.

Eine besondere Rolle von Dopamin wird von Schatzberg und Kollegen im Zusammenhang mit der psychotischen Depression diskutiert. Sie postulierten, dass – im Gegensatz zu Patienten mit einer typischen, nichtwahnhaften depressiven Episode – bei Patienten mit psychotischen Merkmalen eine erhöhte Aktivität dopaminerger Systeme vorliege (Schatzberg et al. 1985). Die Ursache dieser zum Auftreten psychotischer Phänomene führenden, verstärkten dopaminergen Neurotransmission sei, so vermuteten sie, die erhöhte Aktivität des HPA-Systems. Tatsächlich sind die depressionstypischen Veränderungen des HPA-Systems bei Patienten mit psychotischer Depression besonders ausgeprägter Natur. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass Kortikoide die Synthese und Freisetzung von Dopamin verstärken (Piazza et al. 1996). Glukokortikoidrezeptorantagonisten bzw. Substanzen, die die Glukokortikoidsynthese hemmen, wurden deshalb von Schatzberg und Kollegen als vielversprechender therapeutischer Ansatzpunkt in der Behandlung speziell der wahnhaften Depression propagiert; tatsächlich konnte in einer offenen Studie gezeigt werden, dass die Gabe des Glukokortikoidrezeptorantagonisten Mifepriston bei Patienten mit wahnhafter Depression antidepressive Effekte zeigt (Belanoff et al. 2002). Ein jedoch der Dopaminmangel-Hypothese der Depression entgegenstehender Befund ist, dass auch Antipsychotika mit antidopaminerger Wirkung als Monotherapie oder als Augmentationsstrategie bei der Behandlung der Depression eingesetzt werden (Komossa et al. 2010).

31.4.4

Andere Neurotransmitterund Rezeptorsysteme

Im Verlauf der letzten 30 Jahre waren eine Reihe von weiteren Neurotransmitter- und Rezeptorsystemen im Zusammenhang mit der Erforschung möglicher neurobiologischer Grundlagen affektiver Erkrankungen Gegenstand der Untersuchung. Exemplarisch seien hier das Acetylcholin- und das GABA-System sowie das NMDA-Rezeptorsystem erwähnt. Die Bedeutung der beiden letztgenannten Neurotransmitter wird beispielsweise durch die bereits angeführten Genexpressionsstudien gestützt. Die Rolle von modulatorischen Neuropeptiden, wie beispielsweise Cortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) und ArgininVasopressin (AVP), in der Kausalkette der Pathogenese und in der Therapie affektiver Störungen wird in 7 Kap. 19 gesondert behandelt.

31.5

Neuroendokrinologie

Auf eine enge Beziehung zwischen endokrinen und psychischen Funktionen weisen psychopathologische Auffälligkeiten bei Endokrinopathien – wie z. B. bei Morbus Cushing, Hypothyreose und Hypogonadismus – und hormonelle Regulationsstörungen bei einer Reihe von psychiatrischen Krankheitsbildern hin. Da es kaum ein Hormon gibt, für das keine psycho- oder neurotropen Eigenschaften beschrieben wurden, sollen hier nur die aktuell für die Psychopharmakologie wichtigsten Hormone und Hormonsysteme vorgestellt werden.

321 31.5 · Neuroendokrinologie

31.5.1

Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse

Insbesondere im Bereich der Depression sind eine Fülle von Studien durchgeführt worden, deren Ergebnisse auf eine veränderte Regulation der Hypothalamus Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) und der Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HHT-Achse) hinweisen. So zeigen depressive Patienten als Ausdruck einer gestei-

tige Datenlage bei manischen Patienten im Allgemeinen als äußerst spärlich dar. Eine mit dem DEX/CRH-Stimulationstest an manischen Patienten durchgeführte Studie zeigte, dass bei den akut erkrankten Patienten ebenfalls eine Dysregulation der HPA-Achse vorlag, die nach Remission eine Tendenz zur Normalisierung aufwies (Schmider et al. 1995).

31.5.2

gerten Aktivität der HPA-Achse

4 erhöhte Plasmakonzentrationen von adrenokortikotropem Hormon (ACTH)- und Kortisol, 4 eine mangelnde Supprimierbarkeit der Aktivität der HPAAchse nach Gabe von Dexamethason (DEX) sowie 4 eine erhöhte ACTH- und Kortisolausschüttung nach Dexamethason-Vorbehandlung und anschließender Gabe von CRH (DEX/CRH-Stimulationstest). Untersuchungsergebnisse des DEX/CRH-Tests von depressiven Patienten und gesunden Kontrollen zeigt . Abb. 31.1 im Vergleich. Zur Beschreibung anderer endokrinologischer Funktionstests der HPA-Achse sei auf 7 Kap. 41 (Neuroendokrinologie) verwiesen. Befunde erhöhter CRH-Konzentrationen im Liquor depressiver Patienten, einer verminderten Dichte von CRH-Rezeptoren im frontalen Kortex von Suizidopfern sowie einer erhöhten Expression von CRH im Hypothalamus verstorbener depressiver Patienten untermauern die Annahme, dass die Hyperaktivität der HPA-Achse auf eine vermehrte hypothalamische Sekretion von CRH zurückzuführen ist, wobei eine zusätzlich erhöhte Kosekretion von Vasopressin einen synergistischen Effekt ausübt. Als Ursache der gesteigerten Aktivität der HPAAchse bietet sich ein Funktionsdefizit der Kortikosteroidrezeptoren an, die als Bestandteil des physiologischen negativen Rückkopplungsmechanismus die CRH- und Vasopressinsekretion modulieren. Eine Subsensitivität der Kortikosteroidrezeptoren würde demzufolge auf hypothalamischer Ebene zu einer vermehrten Expression und Sekretion von CRH und Vasopressin mit den beobachteten neuroendokrinen Auffälligkeiten in der Depression führen (Holsboer 2000). CRH übt jedoch nicht nur die Funktion eines Stresshormons mit den entsprechenden endokrinen und autonomen Folgereaktionen auf, sondern hat sich tierexperimentell als ein Peptid mit verhaltensregulierenden Eigenschaften erwiesen (Steckler u. Holsboer 1999). So beeinflusst CRH mittels seiner jeweiligen Rezeptorsubtypen komplexe Funktionen wie Schlaf, Nahrungsaufnahme, Sexualität, Angsterleben und Motorik und somit Verhaltensweisen, die bei Störung charakteristische Einzelsymptome der depressiven Psychopathologie widerspiegeln. Bei einem Teil der depressiven Patienten ist trotz Remission der depressiven Symptomatik ein Persistieren der veränderten Regulation der HPA-Achse zu beobachten. Bei diesen wurde eine erhöhte Rückfallgefährdung in die depressive Erkrankung beschrieben (Zobel et al. 2001; Ising et al. 2007). Im Gegensatz zu der Fülle von neuroendokrinologischen Untersuchungen bei depressiven Patienten stellt sich die derzei-

Hypothalamus-Hypophysen-SchilddrüsenAchse

Patienten mit einer klinisch relevanten Unter- oder Überfunktion der Schilddrüse weisen oft Störungen der Affektivität auf, und umgekehrt zeigen Patienten mit affektiven Erkrankungen vermehrt eine veränderte Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HHT-Achse) (Baumgartner 1993). So konnte bei einem Teil der Patienten mit einer depressiven Störung eine reduzierte Thyreotropin(TSH)-Stimulation nach Gabe von Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) nachgewiesen werden. Bei depressiven Patienten wurden außerdem eine erhöhte Liquorkonzentration von TRH nachgewiesen und das Ausbleiben bzw. eine Reduktion des nächtlichen, zirkadian bedingten Anstiegs von TSH beobachtet. Bei manischen Patienten wurde sowohl eine verminderte als auch eine gesteigerte TSHAntwort auf TRH beobachtet, wobei für Letzteres ursächlich auch ein behandlungsbedingter lithiuminduzierter hypothyreotischer Zustand diskutiert wurde. Neben diesen Auffälligkeiten in der Regulation der HHTAchse fanden sich bei affektiv erkrankten Patienten erhöhte Prävalenzraten einer meist klinisch symptomlos verlaufenden Autoimmunthyreoiditis mit Nachweis von Thyreoglobulin- bzw. mikrosomalen Antikörpern. Inwieweit es sich hierbei um einen möglichen Risikofaktor für das Auftreten einer affektiven Störung handelt, bedarf noch der Klärung.

31.5.3

Hypothalamus-Hypophysen-GonadenAchse

Perioden eines erhöhten Risikos für die Entwicklung einer affektiven Störung treten bei Frauen auf, wenn es zu starken Schwankungen der weiblichen Sexualhormone kommt. Zeitpunkte solcher Hormonschwankungen stellen die Pubertät, die prämenstruelle Phase, die Schwangerschaft, die Zeit nach der Geburt und die Menopause dar. Aufgrund dieser hormonellen Umstellungen können spezifisch bei Frauen eine prämenstruelle dysphorische Störung, eine Schwangerschaftsdepression, eine postpartale Depression oder eine postpartale Psychose als psychiatrische Störungen auftreten. Auch in der Perimenopause und nach einer Hysterektomie und Ovarektomie besteht ein erhöhtes Risiko für eine psychische Erkrankung, allerdings sind die Depressionsraten in der Postmenopause wieder reduziert. Heute geht man davon aus, dass Östrogene einen anxiolytischen und antidepressiven Effekt haben, der über das Serotoninsystem vermittelt sein könnte (Himmerich et al. 2009b). Auch die bei Männern mit zunehmendem Alter häufiger auftretende Depres-

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322

Kapitel 31 · Affektive Erkrankungen

Kortisol (ng/ml)

60

40

100 μg hCRH

20

31

0 15.00

15.30

15.45

16.00

16.15

. Abb. 31.1 Kortisolwerte im DEX/CRH-Test. Verlauf der Kortisolwerte bei Patienten mit einer akuten Phase einer rezidivierenden depressiven Störung ( 왖 ) (N = 209), einer depressiven Episode ( 앬 ) (N = 77), einer chronischen Depression ( 쐽 ) (N = 37) und bei gesunden Kontrollen ( 쏆 ) (N = 81). (Mod. nach Ising u. Holsboer 2006, mit freundlicher Genehmigung von Laboratoires Servier)

sion soll mit einem Abfall der Sexualhormone, insbesondere des Testosterons, zusammenhängen. Dementsprechend besteht mittlerweile eine breite Datenbasis dafür, dass eine TestosteronErsatztherapie in diesen Fällen antidepressiv wirkt (Zarrouf et al. 2009). Umgekehrt ist bekannt, dass der anabole Missbrauch oder der therapeutische Gebrauch von Androgenen bei Männern zu manischem Verhalten oder sogar manischen Phasen führen kann (z. B. Su et al. 1993; Malone et al. 1995).

31.6

Neuroimmunologie

Die in den letzten 20 Jahren erhobenen neuroimmunologischen Befunde bei depressiven Patienten führten zur Formulierung der »Zytokin-Hypothese der Depression«. Diese besagt, dass bestimmte proinflammatorische Zytokine – beispielsweise der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) – depressiogen wirken können.

Mögliche Mechanismen der depressiogenen Wirkung von Zytokinen (Himmerich et al. 2009a) 4 4 4 4 4

Aktivierung der HPA-Achse Inhibierung der HHT-Achse Tryptophandepletion Verstärkung der Serotoninwiederaufnahme Zerebrale apoptotische Prozesse

Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene Antidepressiva die Produktion dieser Zytokine drosseln. Möglicherweise ist die

Drosselung der Zytokinproduktion durch eine Vermehrung regulatorischer T-Zellen bedingt (Himmerich et al. 2010). Diese keinesfalls allgemein akzeptierte und aufgrund der Datenlage auch nicht eindeutig zu postulierende immunologische Hypothese der Depression bietet ein plausibles und die monoaminergen Mechanismen ergänzendes Erklärungsmodell zur Wirkungsweise der Antidepressiva. Auch bei der bipolaren Störung wurden verschiedene Auffälligkeiten des Zytokinsystems beschrieben. Möglicherweise werden aufgrund der konsistenten Befundlage bald TNF-αAntagonisten zur Behandlung der bipolaren Störung eingesetzt (Soczynska et al. 2009). Für eine detailliertere Ausführung zur Neuroimmunologie 7 Kap. 42.

31.7

Schlaf-Wach-Rhythmus

Schlafstörungen wie Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen und Früherwachen gehören zu den Symptomen der Depression. In Schlaflaboruntersuchungen wurde v. a. ein Verlust des Tiefschlafs (slow wave sleep, SWS; Schlafstadium 3 und 4) und ein häufiges Aufwachen während der Nacht gefunden (Buysse et al. 1998; 7 Kap. 34). Diese Auffälligkeiten depressiver Patienten in der zirkadianen Rhythmik sind u. a. auf eine verminderte Produktion von Melatonin während der Nacht sowie auf Veränderungen anderer endokriner Systeme wie der HPA-Achse mit vermehrter Ausschüttung des »Wachhormons« Kortisol zurückzuführen (Souêtre et al. 1998). Der humane Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus besitzt eine hohe Dichte an melaton-

323 Literatur

ergen MT1- und MT2-Rezeptoren sowie 5-HT2C-Rezeptoren. Melatonin ist ein Hormon, das von den Pinealozyten in der Epiphyse aus Serotonin produziert wird. MT1-Rezeptoren sollen das Wecksignal vermindern und MT2-Rezeptoren an der Synchronisierung des zirkadianen Rhythmus beteiligt sein. Überdies sollen auch 5-HT2C-Rezeptoren des SCN an der Regulation des Schlafs und insbesondere an der Induktion des Tiefschlafs beteiligt sein (De Bodinat et al. 2010). Aufgrund dieser Hypothesen soll das Antidepressivum Agomelatin, welches ein Agonist an MT1- und MT2-Rezeptoren und ein Antagonist an 5HT2C-Rezeptoren ist, über eine Normalisierung des zirkadianen Rhythmus antidepressiv wirken. Bezüglich der Regulation und pharmakologischer Beeinflussungsmöglichkeiten des Schlafs sei auf 7 Kap. 83 verwiesen. Eine detaillierte Darstellung der Veränderungen der zirkadianen Rhythmik bei affektiven Störungen würde den Umfang dieses Kapitels sprengen. Die dargestellten Auffälligkeiten des zirkadianen Rhythmus von depressiven Patienten können zu weiteren neuropsychologischen Symptomen wie kognitive und mnestische Störungen sowie Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit und Konzentration führen. An dieser Stelle sei noch einmal darauf hingewiesen, dass bestimmte bereits erwähnte Gene, die an der Regulation des zirkadianen Rhythmus beteiligt sind, in verschiedenen Studien mit der Suszeptipilität für die Erkrankung an einer depressiven oder bipolaren Störung assoziiert waren. Die gestörte zirkadiane Rhythmik ist nur ein Beispiel für das enge Wechselspiel von Genen, Hormonen, Neurotransmittern, Funktionen bestimmter Hirnregionen, neurophysiologischen und neuropsychologischen Phänomenen, an welchem die Komplexität der neurobiologischen Pathophysiologie affektiver Störungen deutlich wird.

31.8

Kritische Wertung und Ausblick

Die referierten, teilweise widersprüchlichen, vorläufigen, nicht replizierten oder in GWAS nicht genomweit signifikanten Befunde zeugen von der Vorläufigkeit der affektive Störungen betreffenden biologischen Hypothesen. Diese Problematik verwundert nicht, wenn man die Heterogenität der Symptomatik affektiver Störungen und die diagnostische Unsicherheit, ob wir es bei diesen Störungen mit abgrenzbaren Krankheitsentitäten zu tun haben, in Betracht zieht. In Zukunft wird die Herausforderung der neurobiologischen Erforschung affektiver Störungen wahrscheinlich darin bestehen, genetische, neuroanatomische, neurochemische, neuroendokrinologische und neuroimmunologische Informationen sowie Daten bezüglich Neurotransmittermetabolismus, Signaltransduktion zwischen und in den verschiedenen zum Nervensystem gehörigen und mit ihm assoziierten Zellen, Zellwachstum und -differenzierung, Organellen- und Axonfunktion, zirkadianer Rhythmik und Regulation von Wachheit und Schlaf sowie Interaktion der Umwelt mit diesen biologischen Faktoren in ein wissenschaftliches Modell zu integrieren, was neuartige Wege in der wissenschaftlichen Informationstechnologie und statistischen Informationsverarbeitung notwendig macht. Zur

kritischen Hinterfragung der Zusammenfassung von Symptomenkomplexen zu Krankheitsentitäten sind jedoch v. a. die klinisch und epidemiologisch tätigen Wissenschaftler herausgefordert. Trotz dieser Inkonsistenzen und offenen Fragen gibt aber die Vielzahl neuer Befunde Anlass zur Hoffnung, dass in naher Zukunft neuartige Zielstrukturen für Medikamente identifiziert werden, um affektive Störungen zu therapieren.

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31

324

31

Kapitel 31 · Affektive Erkrankungen

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325

Angststörungen Neurobiologie Jens Plag und Andreas Ströhle

32.1

Einführung – 326

32.2

Konditionierung – 326

32.3

Informationsverarbeitung – 326

32.4

Modelle für Angststörungen – 326

32.4.1 32.4.2 32.4.3 32.4.4

Panikstörung – 326 Generalisierte Angststörung (GAS) – 326 Soziale Phobie – 327 Spezifische (isolierte) Phobien – 327

32.5

Neurotransmitter – 328

32.5.1 32.5.2 32.5.3 32.5.4

Serotonin – 328 γ-Aminobuttersäure (GABA) – 328 Glutamat – 329 Neuropeptide – 329

32.6

Genetik – 332

32.6.1 32.6.2

Panikstörung (und Agoraphobie) – 332 Andere Angststörungen – 332

32.7

Funktionelle Bildgebung – 332

32.7.1 32.7.2 32.7.3 32.7.4

Panikstörung (und Agoraphobie) – 332 Generalisierte Angststörung (GAS) – 333 Soziale Phobie – 334 Spezifische (isolierte) Phobien – 334

32.8

Zusammenfassung und Ausblick – 334 Literatur – 334

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_32, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

32

32

326

Kapitel 32 · Angststörungen

32.1

Einführung

Angst ist eine Grundemotion und für das Überleben des Individuums notwendig. Angst kann jedoch auch bei vielen »somatischen Erkrankungen« und bei fast allen psychiatrischen Erkrankungen vermehrt auftreten. Bei den sog. Angsterkrankungen steht Angst als klinische Symptomatik im Vordergrund. Bei phobischen Störungen wie Agoraphobie, soziale Phobie und spezifische (auch »isolierte«) Phobien führen Objekte oder Situationen zu Angst und Vermeidung. Unerwartete Panikattacken charakterisieren die Panikstörung; eine vermehrte ängstliche Besorgnis die generalisierte Angststörung. Je nach Klassifikationssystem werden noch die posttraumatische Belastungsstörung und die Zwangsstörung zu den Angsterkrankungen gezählt. Zu Klinik und Therapie von Angsterkrankungen sei auf 7 Kap. 78 verwiesen. Angst ist auch beim Tier zu beobachten, sodass vor der Ära der modernen bildgebenden Verfahren viele der Hypothesen und Modelle zur Neurobiologie von Angst und Angsterkrankungen aus tierexperimentellen Untersuchungen stammten. Klinisch-experimentelle Untersuchungen von Patienten mit Angsterkrankungen wurden u. a. mit Stimulations-/Provokationsverfahren durchgeführt und pharmakologische, neuroendokrinologische sowie (peripher-)physiologische Veränderungen beschrieben. In den vergangenen beiden Dekaden konnten dann Genetik, bildgebende Verfahren und deren Kombination zum Verständnis der Neurobiologie von Angst und Angsterkrankungen ganz wesentlich beitragen. Die pharmakologische Unterstützung von Umlernen im Rahmen einer Expositionstherapie durch die Gabe von d-Cycloserin (7 32.5.3) ist ein Beispiel für einen neuen Therapieansatz, der aus präklinischen Untersuchungsergebnissen abgeleitet wurde. Die aktuell wichtigsten neurobiologischen Bereiche von Angst und Angsterkrankungen sind: 4 Konditionierung, 4 Informationsverarbeitung, 4 Genetik, 4 Neurotransmitter und Neuropeptide, 4 funktionelle Bildgebung.

32.2

Konditionierung

In der Entstehung, Aufrechterhaltung und Behandlung von Angsterkrankungen spielt Lernen, d. h. insbesondere klassische, operante und interozeptive (Furcht-)Konditionierung sowie »Extinktion«, eine zentrale Rolle. Die basolaterale Amygdala scheint zentral für die Akquisition und Expression konditionierter Furcht zu sein. Extinktion wird nicht mehr als »überschreiben«, sondern als Umlernen und Aufbau neuer Verknüpfungen verstanden. Dieser Prozess steht unter der Kontrolle des medialen präfrontalen Kortex, welcher eine hemmende Aktivität auf die zentrale Amygdala hat (Phelps u. LeDoux 2005). Der Hippokampus ist bedeutsam für die kontextuelle Modulation bei Akquisition und Extinktion konditionierter Furcht. Als Teil des ventromedialen präfrontalen Kortex ist der rostrale ante-

riore zinguläre Kortex (rACC) an Extinktion, dahingegen der dorsale anteriore zinguläre Kortex (dACC), neben dem insulären Kortex an der Expression konditionierter Furcht beteiligt. Der subgenuale anteriore zinguläre Kortex (sgACC), teilweise als subkallosaler Kortex des aACC bezeichnet, scheint auch bei der bewussten Überwindung von Angst eine wichtige Rolle zu spielen (Nili et al. 2010).

32.3

Informationsverarbeitung

Die Verarbeitung sensorischer Informationen erfolgt über den Thalamus, und sowohl bei der konditionierten wie auch bei der nichtkonditionierten Angstreaktion kommt es zu einer Aktivierung von Amygdala und Insula, moduliert durch den Hippokampus und den ACC. Zusätzlich werden auch Hypothalamus, Locus coeruleus und periaquäduktales Grau aktiviert, welche für die adäquate physiologische Reaktion verantwortlich sind. Patienten mit Angsterkrankungen, aber auch Menschen mit hoher Trait-Angst, zeigen einen Aufmerksamkeitsbias für angstassoziierte Reize (Mathews u. Mackintosh 1998). Die phobische Vermeidung hält die Assoziation von Objekt oder Situation und Angst aufrecht.

32.4

Modelle für Angststörungen

Inzwischen gibt es für die meisten Angsterkrankungen neurobiologische bzw. psychopathologische Modelle, die jedoch erst teilweise empirisch abgesichert sind.

32.4.1

Panikstörung

Am bekanntesten im Bereich der Panikstörung sind: 4 das Modell eines übersensitiven Erstickungsmonitors (false suffocation alarm theory) von Donald Klein (1993) und 4 das neuroanatomische Modell von Jack Gorman und Mitarbeitern (Gorman et al. 2000). Im letztgenannten wird ein überempfindliches Angstnetzwerk (Amygdala, präfrontaler Kortex, Insula, Thalamus und Projektionen der Amygdala zu Hirnstamm und Hypothalamus) postuliert. In einem früheren Modell wurden die klinischen Symptombereiche, d. h. die Panikattacke, die Erwartungsangst und die agoraphobe Vermeidung, noch unterschiedlichen Hirnregionen, d. h. dem Hirnstamm, dem limbischen System und dem präfrontalen Kortex, zugeordnet.

32.4.2

Generalisierte Angststörung (GAS)

Zur Ätiologie der GAS bestehen zurzeit fünf Modelle, die verschiedene zugrundeliegende (psycho)pathologische Mechanismen postulieren. Die aktuell wichtigsten und am umfangreichsten untersuchten sind:

327 32.4 · Modelle für Angststörungen

4 das Avoidance Model of Worry and GAD nach Borkovec (1994), 4 das Intolerance of Uncertainty Model (z. B. Dugas et al. 1995), 4 das metakognitive Modell von Wells (1995). Für einige dieser Überlegungen gelang es bereits teilweise, neurobiologische Korrelate zu objektivieren (7 32.7.2). Gemäß dem Avoidance Model of Worry and GAD stellt das Sich-Sorgen eine verbale, gedankenbasierte Aktivität dar, welche der Inhibition lebhafter psychischer Vorstellungen und der damit verbundenen emotionalen und körperlichen Aktivierung dient. Der Theorie folgend macht diese Hemmung somatischen und psychischen Erlebens auch die normalpsychologische Verarbeitung von Angst unmöglich, die jedoch für eine erfolgreiche Habituation und Extinktion im Rahmen von Lernprozessen grundsätzlich ist. Das Intolerance of Uncertainty Model geht dagegen davon aus, dass GAS-Patienten unsichere oder mehrdeutige Momente als äußerst stressig und belastend erleben und deshalb aus der Konfrontation mit entsprechenden Situationen ein chronisches Sich-Sorgen resultiert. Die Sorgen erhalten in der Folge die Funktion eines dysfunktionalen Coping-Mechanismus, durch den die Betroffenen sich erhoffen, Belastungen besser bewältigen oder diese sogar vermeiden zu können. Die aus diesem Prozess resultierenden problematischen falschen Annahmen über das Sich-Sorgen führen hierbei zu kognitiver Vermeidung und negativer Problemorientierung. Die Unterteilung der Sorgen in zwei Subtypen wird durch das metakognitive Model nach Wells vorgenommen. Hiernach werden durch die initiale Konfrontation mit einem angsterzeugenden externen (»nichtkognitiven«) Stimulus positive Annahmen bezüglich des Sich-Sorgens erzeugt (z. B. bessere Bewältigung der Situation durch die Sorgen). Der dabei entstandene Subtyp wird als type 1 worry bezeichnet. Im weiteren Verlauf kommt es jedoch zu negativen Überzeugungen bezüglich dieses Sorgentyps (unkontrollierbar? dauerhaft gefährlich?), und der Betroffene beginnt, sich über das Sorgen zu sorgen (type 2 worry). Es schließen sich nun ineffektive Coping-Strategien wie die »Sucht« nach externer Beruhigung oder Bestätigung, frequente Rückversicherungen, Ablenkung oder Gedankenunterdrückung an, die gemeinsam eine Vermeidung des Sorgens zum Ziel haben.

32.4.3

Soziale Phobie

Konditionierungstheorien, Modelle zu sozialen Kompetenzdefiziten, bindungstheoretische Ansätze sowie entwicklungspsychologische und kognitive Theorien wurden für Erklärungsmodelle der sozialen Phobie herangezogen. Am weitesten entwickelt gilt ein von Clark und Wells (1995) entwickeltes kognitives Modell, welches spezifische Mechanismen der Informationsverarbeitung unterscheidet, die die Aufrechterhaltung sozialer Phobien erklären kann. Hierbei wird angenommen, dass bestimmte soziale Situationen automatische Gedanken (der negativen Bewertung) hervorrufen, die zu Sicherheitsverhalten, Aufmerksamkeitsfo-

kussierung und körperlichen Symptomen von Angst führen. Diese Teilaspekte des Modells interagieren auf komplexe Art und Weise und führen zu einer gegenseitigen Aufrechterhaltung. Von besonderer Bedeutung ist hierbei auch die Informationsverarbeitung vor und nach sozialen Situationen: vorher werden insbesondere befürchtete negative Ausgänge sozialer Situationen antizipiert, nachher führt eine selektive Verarbeitung der Situationen zu einer Festigung dysfunktionaler Überzeugungen.

32.4.4

Spezifische (isolierte) Phobien

Nachdem in der ferneren Vergangenheit das psychoanalytische Theorem der Fixierung (durch Verwöhnung bzw. Frustration) in psychosexuellen Entwicklungsstadien und die daraus resultierende »Verschiebung« des resultierenden angstbesetzten Konflikts auf ein externes Objekt bzw. eine Situation die psychopathologische Grundlage einer phobischen Entwicklung darstellte, geht die empiriegestützte Forschung heute von einer multikausalen Pathogenese der spezifischen Phobien aus. Neben einer genetischen Grundlage (7 32.6), die sich in ihrer Relevanz je nach phobischem Subtyp unterscheidet, werden lerntheoretische Faktoren (Miller 1951; Seligman 1970) im Sinne eines Vulnerabilitäts-Stress-Modells als entscheidende Faktoren angesehen. Vor dem Hintergrund einer teilweise quantitativ deutlich divergierenden Datenlage gibt es Hinweise darauf, dass die verschiedenen »klassischen« spezifisch-phobischen Subtypen (Blut-Verletzungs-Injektions-, Tier-, Naturgewalten-Typ, situativer Typ und andere Typen) unterschiedlich familiär gehäuft auftreten und sich in ihrem genetischen Risikoprofil von dem anderer Angsterkrankungen unterscheiden (7 32.6.2). Persönliche »traumatische« Erfahrungen (z. B. frühkindliche Verlustängste), Modell-Lernen sowie die Art der angstbezogenen Informationsübermittlung (z. B. direkt vs. indirekt) scheinen hingegen individuelle Umweltfaktoren darzustellen, die im Sinne von sog. life events zur phobischen Entwicklung beitragen (Brückl et al. 2007). Tierexperimentelle und klinische Untersuchungen an humanen Populationen halten darüber hinaus zahlreiche Beispiele für die Bedeutung direkten aversiven Lernens in der Akquisition spezifisch-phobischer Angst bereit, die jeweils oft mit charakteristischen psychophysiologischen Reaktionsmustern einhergeht (Mineka et al. 1984) Einen interessanten Erklärungsansatz bieten zudem Untersuchungen, die epidemiologische, psychophysiologische und neurobiologische Charakteristika von Patienten mit spezifischen Phobien vor einem onto- bzw. phylogenetischen Hintergrund einordnen. Eine Studie zur Prävalenz und Geschlechterassoziation des Blut-Verletzungs-Injektions-Typs beispielsweise konnte bei signifikant mehr Frauen als Männern diesen phobischen Subtyp diagnostizieren. Innerhalb der weiblichen Betroffenen waren wiederum mehr Frauen zwischen 27 und 49 Jahren als solche mit einem Alter über 50 Jahre betroffen. Die Autoren leiteten daraus die Hypothese ab, dass diese Tatsache auf die »Überlebensnotwendigkeit« reproduktionsfähiger Frauen während der regelhaften Stammeskriege in der Altsteinzeit zurück-

32

328

Kapitel 32 · Angststörungen

zuführen sei und daher einen protektiven Effekt besessen haben könnte. In einer weiteren Arbeit wurden bei Patienten mit einer klinisch relevanten Flugphobie und bei solchen mit einer Spinnenphobie der Hautwiderstand, die Schreckreaktion sowie ereigniskorrelierte Hirnpotenziale auf jeweils störungsspezifische visuelle Stimuli untersucht. Während die »Flugphobiker« ausschließlich mit einer erhöhten Hautleitfähigkeit reagierten, zeigten die Patienten mit Spinnenphobie zusätzlich ein spezifisches zerebrales Aktivierungsmuster und eine ausgeprägte Schreckreaktion. Dieser Unterschied wurde als Korrelat einer sog. biological preparedness gewertet, die speziell spezifische Phobien mit einem entwicklungsgeschichtlichen Hintergrund auszeichnen könnte (Bracha et al. 2007; Mühlberger et al. 2006).

32

32.5

Neurotransmitter

32.5.1

Serotonin

Serotonin (5-HT) wird durch Neuronen freigesetzt, deren Zell-

körper überwiegend im Bereich der Raphe-Kerne und des Hirnstamms lokalisiert sind und von dort aus in nahezu alle Regionen des Gehirns projizieren. Besonders reich an serotonergen Projektionen sind jedoch die Strukturen des limbischen Systems und damit jenes funktionelle Netzwerk, das in der Bewertung bzw. der Regulation von Emotionen und Verhalten eine besondere Rolle spielt. Die 5-HT-Homöostase besitzt nicht nur im endifferenzierten Gehirn eine wichtige salutogenetische Funktion, sondern scheint bereits in der zerebralen Entwicklung als Resilienz- bzw. Vulnerabilitätsfaktor gegenüber einem pathologischen Angsterleben zu fungieren. So war im Tiermodell sowohl eine gesteigerte (durch Ausschaltung des präsynaptischen Serotonintransporters 5-HTT im Knock-out-Mausmodell oder durch die pränatale pharmakologische Inhibition des 5-HTT) als auch eine verminderte fetale serotonerge Transmission (Ausschaltung des Transkriptionsfaktors Pet-1 oder des die Serotoninsynthese direkt katalysierenden Enzyms Tryptophanhydroxylase) mit einem verstärkten Angstverhalten verbunden (Hendricks et al. 2003; Noorlander et al. 2008). In humanen In-vivo-Untersuchungen konnte mithilfe der Verknüpfung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) und genetischer Untersuchungen gezeigt werden, dass eine alterierte zentrale serotonerge Verfügbarkeit mit Veränderungen der zerebralen Morphometrie, Aktivität und Konnektivität verbunden ist. Im Rahmen eines genetischen Polymorphismus der 5-HTT-Regulatorregion geht das Vorhandensein des kurzen S-Allels (short) mit einer verminderten Expression des 5-HTT und mittelbar mit einer gesteigerten serotonergen Transmission einher, wobei die niedrig expressive L-Variante (long) umgekehrt die synaptische Verfügbarkeit von 5-HT reduziert. In bisherigen Studien zeigten sich bei Trägern des S-Allels ein reduziertes Volumen der Amygdala und des anterioren zingulären Kortex, eine veränderte Konnektivität zwischen beiden Hirnregionen sowie eine erhöhte Amygdalaaktivität gegenüber angstauslösenden Stimuli (Heinz et al. 2005). Bei Patienten mit

Panikstörung zeigte sich eine verminderte 5-HTT-Verfügbarkeit in kortikalen Hirnregionen, im Bereich des Thalamus und des Mesenzephalons, wobei die Schwere der Symptomatik jeweils negativ mit der Transporterverfügbarkeit korrelierte. Zusätzlich konnte in dieser Patientenpopulation wie auch bei Patienten mit sozialer Phobie eine reduzierte Verfügbarkeit des postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptors beobachtet werden, die hauptsächlich in kortikalen und präfrontalen Arealen sowie innerhalb des limbischen Systems lokalisiert war (Nash et al. 2008).

32.5.2

γ-Aminobuttersäure (GABA)

Bereits seit vielen Jahren wird eine Dysfunktion des GABAergen Systems mit der Pathogenese der Angststörungen in Verbindung gebracht. GABA als der potenteste zentrale inhibitorische Neurotransmitter interagiert auf komplexe Weise mit anderen zentralen Botenstoffsystemen, wirkt über ionotrope GABAAund metabotrope GABAB-Rezeptoren und ist so regulativ an verschiedensten (patho)physiologischen Vorgängen wie Schlaf, Gedächtniskonsolidierung und emotionalem Erleben beteiligt. Besonders der GABAA-Rezeptor, der sich jeweils aus fünf von insgesamt acht möglichen Untereinheiten (α–ε, θ, π, ρ) und deren Varianten (1–6) zusammensetzt, ist maßgeblich an der Reduktion der zerebralen exzitatorischen Funktion beteiligt. Die Rezeptoreigenschaften können durch die zusätzliche Bindung verschiedener anderer Substanzen an substanzspezifische Bindungsstellen moderiert werden, wobei der Einsatz sog. positiver Rezeptormodulatoren (z. B. Benzodiazepine, Barbiturate oder Ethanol) sowohl im Tiermodell als auch in Humanpopulationen regelmäßig mit einem ausgeprägten anxiolytischen Effekt verbunden war (Lydiard 2003). Während in präklinischen Untersuchungen wiederholt eine Assoziation zwischen Modifikationen in Genabschnitten, die für die α- und γ-Rezeptoruntereinheiten kodieren, bzw. zwischen einer experimentell verminderten Expression des gesamten GABA-Rezeptors und einem verstärkten Angstverhalten der Versuchstiere beobachtet werden konnte, wiesen Kopplungsuntersuchungen auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Panikstörung und bestimmten Varianten des für den GABAB-Rezeptor kodierenden Genabschnitts hin (Sand et al. 2000). Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass neben einer Rezeptordysfunktion auch ein veränderter GABAerger Metabolismus mit der Entstehung pathologischer Angst in Verbindung steht. Vor dem Hintergrund eines Knock-out-Mausmodells bezüglich der Glutamatdecarboxylase (GAD, katalysiert die Synthese von GABA aus Glutamat), in dem bei den Versuchstieren eine verminderte GABA-Konzentration mit verstärktem Angstverhalten assoziiert war, zeigte sich in pädiatrischen Populationen klinisch ein Zusammenhang zwischen Polymorphismen innerhalb des GAD-Gens und angstbezogenen defensiven Verhaltensweisen (Smoller et al. 2001). Neben der Synthese stellen sowohl der Abbau durch die GABA-Transaminase als auch die präsynaptische Wiederaufnahme durch spezifische Transporterproteine (GAT 1–4) wei-

329 32.5 · Neurotransmitter

tere wichtige Schritte in der Transmitterhomöostase und damit auch einen möglichen Ansatzpunkt für eine pharmakologische Beeinflussung dar. So war in der Vergangenheit in (prä)klinischen Arbeiten die Erhöhung des GABAergen Tonus sowohl durch Inhibitoren der GABA-Transaminase (z. B. die Antikonvulsiva Valproat, Tiagabin und Vigabatrin) als auch des GAT-1 mit einem signifikanten anxiolytischen Effekt verbunden (Schaller et al. 2004). In PET-Studien wurden bei Patienten mit verschiedenen Angsterkrankungen Veränderungen des Bindungsverhaltens des GABAA-Rezeptors sowohl in limbischen als auch in paralimbischen Hirnregionen beobachtet. Bei Patienten mit Panikstörung, die diesbezüglich die am besten untersuchte Entität darstellen, konnte in kortikalen, striatalen, thalamischen und hippokampalen Arealen sowie im Bereich der Insula und der Amygdala die Beobachtung einer verminderten Rezeptorbindungskapazität mehrfach reproduziert und teilweise eine negative Korrelation zwischen der verminderten Rezeptorfunktion und der Symptomschwere beobachtet werden (Bremner et al. 2000; 7 32.7.1)

32.5.3

Glutamat

Nachdem die Beteiligung von Glutamat an der zerebralen Entwicklung (z. B. Zelldifferenzierung und Migration), an Lernvorgängen (durch Modulation von Potenzierungs- und Inhibitionseffekten) wie auch an neurodegenerativen Prozessen bereits länger bekannt ist, wird dessen Rolle in der Genese und Therapie von Angststörungen erst seit relativ kurzer Zeit intensiv untersucht. Als stärkster exzitatorischer Neurotransmitter im zentralen Nervensystem erreicht Glutamat durch ausgedehnte glutamaterge Zellverbände und eine globale Verteilung zweier unterschiedlicher substanzspezifischer Rezeptortypen eine ubiquitäre Wirkung im menschlichen Gehirn. Neben einer hohen Dichte glutamaterger Pyramidenzellen im Bereich von Amygdala, Hippokampus, Insula sowie in kortikalen Arealen (anteriorer zingulärer, mediofrontaler und orbitofrontaler Kortex) und ausgedehnten Projektionen zwischen den einzelnen Hirnregionen besitzen auch sowohl die ionotropen NMDA(N-Methyl-dAspartat)-, Kainat- und AMPA(α-Amino-3-hydroxy-5-methyl4-isoxazolpropionsäure)-Rezeptoren als auch die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR; Subtypen 1–8) eine besonders hohe Dichte in diesen (para)limbischen Arealen, denen beim Menschen in der Entstehung von Angststörungen eine wichtige Rolle zugeschrieben wird (Swanson et al. 2005). Im weiteren Verlauf gelang es unter Verwendung bildgebender Verfahren, die eine Quantifizierung einzelner Neurotransmitter ermöglichen, Veränderungen des glutamatergen Systems sowohl mit dem Auftreten als auch der Ausprägung von Angststörungen zu assoziieren. Bei Patienten mit sozialer Phobie beispielsweise wurden mithilfe der H-MRS erhöhte Glutamatkonzentrationen im Bereich des ACC gemessen, welche wiederum positiv mit der Symptomschwere in störungsspezifischen Messinstrumenten korrelierten (Phan et al. 2006). Weitere Evidenzen für die Beteiligung des Glutmatsystems in der Entstehung von Angststörungen liefern Substanzen, die regulie-

rend in die direkte glutamaterge Transmission eingreifen und deren Einsatz sowohl im Tiermodell als auch teilweise bereits in humanen Populationen mit einer Anxiolyse verbunden war. So hatten Antagonisten von mGluR-1 und mGluR-5 in präklinischen Arbeiten im Rahmen experimenteller Bedingungen eine deutliche angstreduzierende Wirkung, und durch Agonisten von mGluR-2 und mGluR-3 konnte zusätzlich bei gesunden Probanden wiederholt eine signifikante Abschwächung einer durch Provokationsverfahren ausgelösten Angstreaktion gezeigt werden (Kellner et al. 2005). Darüber hinaus spielen NMDA-Rezeptoren in der Engrammierung von Lern- und Gedächtnisinhalten im Allgemeinen und der Akquisition und Extinktion von konditionierter Angst im Speziellen eine wichtige Rolle, wobei hierbei durch Glutamat vermittelten Langzeitpotenzierungseffekten eine wichtige Funktion zukommt. Sowohl Furchtkonditionierung als auch Furchtextinktion konnten durch eine Blockade der NMDA-Rezeptoren supprimiert und durch deren Agonisierung verstärkt werden. Die transmissionsfördernde Wirkung des partiellen NMDA-Rezeptoragonisten D-Cycloserin (DCS), einem in seiner ursprünglichen Indikation nicht mehr gebräuchlichen Tuberkulostatikum, hat mittelbar über die Bindung an die Strychnin-insensitive Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors eine Augmentation glutamaterg vermittelter Lernprozesse zur Folge. Vor diesem Hintergrund war der Einsatz von DCS in Zusammenhang mit einem Gedächtnisaufruf (Angstkonfrontation) im Rahmen der kognitiven Verhaltenstherapie bei verschiedenen Angsterkrankungen wie der sozialen Phobie, der Panikstörung mit/ohne Agoraphobie sowie bei Patienten mit Höhenphobie mit einer signifikanten und anhaltenden Besserung der jeweiligen Symptomatik verbunden (Otto et al. 2010; Siegmund et al. 2011).

32.5.4

Neuropeptide

Unter dem Begriff Neuropeptide werden verschiedene zerebrale Botenstoffe zusammengefasst, die in ihrer Gesamtheit die größte Klasse von Neurotransmittern im zentralen Nervensystem darstellen: 4 Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH), 4 Arginin-Vasopressin (AVP), 4 Galanin, 4 Substanz P (SP), 4 Neuropetdid Y (NPY), 4 Oxytozin und 4 Cholezystokinin (CCK). Die verschiedenen Substanzen werden ubiquitär synthetisiert, verstärken trophische Effekte und wirken modulierend auf verschiedene »klassische« Neurotransmittersysteme. Im Vergleich zu diesen (z. B. Monoamine) zeigen Neuropeptide ein stärker verzögertes Transmissionsmuster, wobei ihre Synthese und synaptische Freisetzung positiv mit dem Ausmaß der psychophysiologischen Belastung korreliert. Diese Eigenschaften machen Neuropeptide zu wichtigen die Homöostase aufrechterhaltenden Faktoren unter Stresserleben, welches wiederum einen

32

330

Kapitel 32 · Angststörungen

wichtigen Faktor in der Genese von Angststörungen darstellt (de Kloet et al. 2005). Die Bedeutung der Neuropeptide im Zusammenhang mit der Entstehung pathologischer Angst konnte in der Vergangenheit in zahlreichen präklinischen Arbeiten verifiziert werden, und die pharmakologische Modifikation verschiedener neuropeptiderger Subsysteme war in tierexperimentellen Arbeiten, aber auch partiell in humanen Populationen mit einer signifikanten Reduktion einer Angstsymptomatik verbunden.

Kortikotropin-Releasing-Hormon

32

Die Wirkung von CRH wird über zwei Rezeptortypen (CRH1 und CRH2) vermittelt, die sich jedoch bezüglich ihres regionalen Expressionsmusters und ihres Ligandenbindungsverhaltens unterscheiden. Beide Rezeptorsubtypen weisen in vielen limbischen bzw. paralimbischen Regionen wie z. B. dem Hippokampus, der Amygdala, der Insula sowie im Bereich des zingulären und präfrontalen Kortex eine weitgehend ausgeglichene Verteilung auf. Im Bereich von Striatum und Locus coeruleus sind hingegen ausschließlich CRH1- und in vielen peripheren Körpergeweben bzw. -systemen (z. B. Haut, Ovarien oder kardiales System) überwiegend CRH2-Rezeptoren lokalisiert. Das hochaffine CRH/CRH1-System ist in der Vergangenheit extensiv untersucht worden, und seine unmittelbare Rolle in der psychophysiologischen Stress-Response (Freisetzung von Glukokortikoiden aus der Nebennierenrinde über ACTH) und damit seine mittelbare Beteiligung in der Entstehung von Angststörungen gilt als gesichert (Reul u. Holsboer 2002). In präklinischen Arbeiten konnten wiederholt signifikant anxiolytische Effekte durch den Einsatz verschiedener CRH1-Antagonisten erreicht werden. Es zeigte sich jedoch regelhaft, dass dies überwiegend dann der Fall war, wenn der basale Stresslevel der Versuchstiere bereits deutlich erhöht war (z. B. durch genetische Präformation oder durch den Einsatz besonders stressauslösender Tests). Waren diese Bedingungen nicht gegeben, besaßen CRH1-Antagonisten meist eine deutlich geringere angstlösende Wirkung. Diesen positiven Daten folgend konnten offene Studien in Populationen depressiver Patienten zeigen, dass der Einsatz von CRH1Antagonisten jeweils mit einer signifikanten Reduktion einer komorbiden Angstsymptomatik verbunden war (Gutman et al. 2003)

Arginin-Vasopressin AVP wird vorwiegend in hypothalamischen Kerngebieten, jedoch auch in verschiedenen limbischen Arealen (z. B. Amygdala, Hippokampus) synthetisiert und wirkt über verschiedene Rezeptorsubtypen (V1–V3) sowohl im Körperkreislauf (hauptsächlich V2) als auch im zentralen Nervensystem (V1 und V3). Neben seiner peripheren Funktion in Form einer Steigerung der renalen Flüssigkeitsresorption beeinflusst AVP zentral Gedächtnisleistungen, Lernvorgänge sowie soziales Verhalten. Präklinische und klinische Untersuchungen deuten darüber hinaus darauf hin, dass AVP im Sinne eines Synergismus zusammen mit CRH die Aktivität der HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) moduliert bzw. verstärkt. Dazu passend wurden bei Patienten mit posttraumatischer Be-

lastungsstörung erhöhte Plasma-AVP-Spiegel beobachtet (de Kloet et al. 2008). Präklinische Ergebnisse bezüglich eines Zusammenhangs zwischen der Beeinflussung des AVP-Systems und ängstlichen Verhaltensweisen der Versuchstiere blieben bisher uneinheitlich und waren abhängig vom zentralen Applikationsort des Wirkstoffs, der Art der eingesetzten Tests und der genetischen Präformation der Versuchstiere (»angstvulnerabel« vs. »angstresilient«). Analog zu den Ergebnissen der CRH-Antagonisten scheint hierbei für eine deutlich anxiolytische Wirkung ein möglichst hohes »Angst-Ausgangsniveau« notwendig zu sein. Vor diesem Hintergrund führten sowohl eine intraseptale AVPInjektion als auch der Einsatz von V3-Rezeptorantagonisten (auch: V1b- Rezeptorantagonisten) zu einem anxiolytischen Effekt in klassischen Provokationsszenarien (Shimazaki et al. 2006).

Galanin Galanin, ein Oligopeptid aus 30 Aminosäuren, besitzt zahlreiche

zentralnervöse Wirkungen, die sich hauptsächlich auf die Steuerung bzw. Koordination physiologischer (z. B. Ernährung, Metabolismus, Osmoregulation, Reproduktion, Schmerzwahrnehmung) und mentaler Prozesse (Kognition, Gedächtnis) erstrecken. Sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen finden sich die drei Galanin-Rezeptorsubtypen GAL-R1–GAL-R3 im zentralen Nervensystem sowohl im Bereich des Rückenmarks, der Hinterhornganglien als auch in zahlreichen limbischen Strukturen (Stria terminalis, Amygdala, Hippokampus, dorsaler Raphe-Kern etc.). Die hauptsächliche Rolle von Galanin in der Entstehung von Angststörungen besteht höchstwahrscheinlich in der anatomischen und funktionellen Nähe zu limbischen monoaminergen Regelkreisen, durch die eine direkte Modulation der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission

durch Galanin erfolgt (Orgen et al. 2006). Wiederum legen präklinische Ergebnisse nahe, dass der Effekt von Galanin bzw. dessen Rezeptorliganden auf pathologische Angst von den individuellen Testbedingungen, dem individuellen genetischen Profil des Versuchstiers und dem aus diesen Bedingungen resultierenden Stress abhängig sind. So besaßen sowohl Galanin als auch der nichtselektive Rezeptoragonist Galnon v. a. im prädispositionierenden Knock-out-Mausmodell und unter stark anxiogen wirkenden Versuchsbedingungen einen signifikant anxiolytischen Effekt, welcher durch entsprechende Rezeptorantagonisierung wieder aufgehoben werden konnte (Rajaro et al. 2007). In Einklang mit diesem »Vulnerabilitätsmodell« stehen klinische Studienergebnisse, die eine Assoziation zwischen Polymorphismen im GAL-Gen und der Symptomschwere sowie der HPA-Achsen-Aktivität bei Patienten mit Panikstörung widerspiegeln (Unschuld et al. 2008, 2010).

Substanz P Die anxiolytische Wirkung von SP beruht ähnlich wie die von Galanin auf einer Modulation serotonerger und noradrenerger Systeme. Diese wird überwiegend über die Bindung des Peptids an den Tachykinin-Rezeptor-1 (NK-1) vermittelt, zu dem unter allen Rezeptorsubtypen (NK-1–NK-3) die höchste Affinität be-

331 32.5 · Neurotransmitter

steht. Im Säugetierorganismus konnten in limbischen Regionen, die mit einem psychophysiologischen Angsterleben in Verbindung gebracht werden (zingulärer Kortex, Putamen, Hippokampus, Amygdala, Kerngebiete des Hypothalamus etc.), sowohl eine hohe Anzahl SP-synthetisierender Neuronen als auch eine vermehrte NK-1-Expression beobachtet werden. Die NK-1Bindung von SP bewirkt eine verminderte monoaminerge Neurotransmission, und akute Stressoren aktivierten in präklinischen Untersuchungen das SP/NK-1-System in der Amygdala, im Bereich des lateralen Septums, im Nucleus accumbens sowie im Locus coeruleus. Eine pharmakologische und/oder genetische Inaktivierung der Rezeptorfunktion hingegen führt unmittelbar zu einer Steigerung der serotonergen Übertragung und mittelbar zu einem signifikanten anxiolytischen Effekt im Tiermodell (Ebner et al. 2008). In diesem Zusammenhang wurden in den vergangenen Jahren zahlreiche NK-1-Antagonisten entwickelt und präklinisch eingesetzt. Hierbei zeigte sich ein robuster anxiolytischer Effekt, dessen Ausmaß jedoch wiederum häufig positiv mit dem basalen Stressniveau der Versuchstiere korrelierte (Teixeira u. De Lima 2003). In einer bisher singulären plazebokontrollierten klinischen Studie wurde bei Patienten mit sozialer Phobie die Wirkung eines NK-1-Rezeptorantagonisten mit der des aktiven Komparators Citalopram verglichen. Hierbei zeigte sich eine vergleichbare Wirkung beider Interventionen auf die störungsspezifische Symptomatik (Furmark et al. 2005).

Neuropeptid Y NPY wird sowohl im zentralen Nervensystem als auch in der Körperperipherie synthetisiert und vermittelt über bisher fünf bekannte Rezeptoren (Y1, Y2, Y4–Y6) zahlreiche und heterogene (psycho)physiologische Vorgänge (z. B. Neurogenese, Beeinflussung des zirkadianen Rhythmus, Energieregulation, neuronale Erregbarkeit, kognitive Leistungen, Emotionsregulation etc.). In (para)limbischen Strukturen (z. B. Striatum, Locus coeruleus, Hippokampus, Amygdala) wird die Wirkung von NPY vorwiegend über die Rezeptorsubtypen Y1, Y2 und Y5 vermittelt. Sowohl GABAerge, monoaminerge und im Nebennierenmark lokalisierte katacholaminerge Zellverbände zeigen anatomische und teilweise reziproke funktionelle Beziehungen zu NPY. Der anxiolytische Effekt von NPY, Y-1/Y-5-Agonisten und Y2-Antagonisten sowie der anxiogene Wirkung von Y-1-Antagonisten konnte in präklinischen Untersuchungen mehrfach reproduziert werden (Bacchi et al. 2006). Über diesen direkt anxiolytischen Effekt hinaus gibt es tierexperimentelle Hinweise auf eine Bedeutung von NPY in der Erhöhung der Stressresilienz, wobei es nachhaltig regulativ auf den durch die Stressantwort maßgeblich beeinflussten CRH- und noradrenergen Tonus zu wirken scheint. Diese Beobachtungen werden durch klinische Studien ergänzt, die bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung bzw. bei im Training befindlichen Soldaten eine positive Korrelation zwischen peripheren NPY-Konzentrationen und funktionalem Coping bzw. der Trainingsleistung finden konnten (Sajdyk et al. 2008).

Oxytozin Die Rolle des hypothalamisch synthetisierten Oxytozins in der Steuerung von Geburtsvorgang und Laktation ist bereits seit Längerem bekannt und extensiv untersucht. Seit ungleich kürzerer Zeit rücken auch seine regulative Funktion sozialen, sexuellen und emotionalen Verhaltens sowie seine stress- und angstprotektive Wirkung in den Fokus wissenschaftlichen Interesses. Ausgehend von seinem Syntheseort bestehen zahlreiche Projektionen zu limbischen und paralimbischen Regionen (Thalamus, Amygdala, Hippokampus) und in Gebiete des Mittelhirns (Locus coeruleus, Raphe-Kerngebiete), wo sie auf den jeweils hochexprimierten Oxytozinrezeptor (OXT-R) treffen. Eine Hauptwirkung von Oxytozin als salutogenetischer Faktor im Rahmen von Angststörungen könnte hier in der Reduktion der Amygdalaaktivität und deren funktioneller Entkopplung von paralimbischen Regionen zu finden sein (Kirsch et al. 2005). Sowohl in klinischen Populationen mit spezifischen Angststörungen als auch bei Patienten mit einem ängstlich-depressiven Syndrom wurden in der Vergangenheit erniedrigte periphere Oxytozinspiegel beobachtet, was die bereits zuvor evidente anxiolytische Wirkung von Oxytozin im Tiermodell im Kontext untermauerte (Hoge et al. 2008). Analog zu den Ergebnissen bei anderen Neuropeptiden war die anxiolytische Potenz von Oxytozin jedoch auch von exogenen Faktoren abhängig, wobei neben dem Stressniveau und der Dauer der Gabe (chronisch wirkungsvoller als akut) auch die genetische Präformation und der hormonelle Status der Versuchstiere eine Rolle spielten. Obwohl der klinische Einsatz von intranasal appliziertem Oxytozin bei gesunden männlichen Probanden das Ausmaß an experimentell induziertem Stress signifikant reduzierte und die Effekte sozialer Unterstützung verbesserte, konnte bei Patienten mit sozialer Phobie durch eine akute Gabe während des Expositionstrainings kein Effekt auf die soziophobe Symptomatik beobachtet werden (Guastella et al. 2009; Heinrichs et al. 2003)

Cholezystokinin CCK findet sich in hohen Konzentrationen in kortikalen und limbischen Hirnbereichen und wurde neben seiner Funktion in der Steuerung des Sättigungsgefühls, der Thermoregulation sowie des Sexualverhaltens auch mit der Pathogenese von Angsterkrankungen, insbesondere der Panikstörung, in Verbindung gebracht. Von den zahlreichen Formen, die aus dem CCK-Prekusormolekül hervorgehen, werden vornehmlich die Derivate CCK-8, CCK-5 (auch Pentagastrin) und CCK-4 als psychotrop wirksam angesehen, welche an die beiden Rezeptorsubtypen CCK-R1 und CCK-R2 binden. In zahlreichen präklinischen Modellen konnte die anxiogene Wirkung von CCK repliziert werden, wobei diese überwiegend durch die Bindung an CCK-R2 vermittelt wird und durch dessen Blockade suffizient antagonisiert werden konnte (Rezayat et al. 2005). Obwohl in der Folge CCK-Antagonisten im Tiermodell wiederholt direkt anxiolytisch wirksam waren, konnte dieser Effekt bis dato nicht in die klinische Anwendung übertragen werden. Weder bei Patienten mit generalisierter Angststörung noch bei Patienten mit Panikstörung war der Einsatz von CCK-Antagonisten mit einer signifikanten Reduktion der störungsspezifischen Symptomatik ver-

32

332

Kapitel 32 · Angststörungen

bunden, und auch durch CCK-4 induzierte Panikattacken konnten durch deren Einsatz nicht beeinflusst werden (Adams et al. 1995; Pande et al. 1999).

32.6

32

Genetik

Mit fortschreitender Entwicklung genetischer Untersuchungsmethoden in Präklinik und Klinik sowie fortlaufendem Zusammentragen von Daten bezüglich Populationen mit spezifischen Angsterkrankungen kann die Bedeutung der Genetik in der Pathogenese von Angststörungen und damit deren Interaktion mit Umweltfaktoren zunehmend besser berücksichtigt werden. Aktuell ist durch die Entwicklung zahlreicher krankheitsspezifischer Knock-out-Mausmodelle die Beurteilung der Bedeutung einzelner Gene für die verschiedenen Störungen im Tiermodell bereits äußerst individuell möglich, und für die klinische Charakterisierung stehen Familien- und Zwillingsuntersuchungen sowie molekulargenetische Techniken wie Kopplungs- und Assoziationsanalysen zur Verfügung. Die diesbezügliche Datenlage ist für die Panikstörung bisher am umfangreichsten, weshalb diese im Folgenden gesondert dargestellt wird. Ergebnisse bezüglich der anderen Angststörungen sind in zusammengefasster Form aufgeführt.

32.6.1

Panikstörung (und Agoraphobie)

In Familienuntersuchungen ergab sich ein mittleres Erkrankungsrisiko für eine Panikstörung von bis zu 11% bei Verwandten 1. Grades von Patienten mit Panikstörung gegenüber solchen von gesunden Probanden. Das Risiko der Verwandten, an einer Agoraphobie, einer sozialen Phobie oder einer spezifischen Phobie zu erkranken, betrug im Mittel 6%, 8% bzw. 0% (Smoller et al. 2008). Darüber hinaus konnten Zwillingsuntersuchungen Konkordanzraten von bis zu 0,43 objektivieren (. Tab. 32.1). In Kopplungsuntersuchungen konnten bisher verschiedene Genloci identifiziert werden, die mit dem Auftreten einer Panikstörung assoziiert waren (Überblick in . Tab. 32.1). Starke Kopplungen zwischen Phänotyp und Loci konnten jedoch v. a. bei jenen Untersuchungen gefunden werden, die zusätzlich klinisch komorbide Angststörungen sowie ein weites Spektrum an somatischen Begleitsymptomen zuließen (Hamilton et al. 2003). Assoziationsanalysen konnten bisher zahlreiche Kandidatengene objektivieren, die mit der noradrenergen, serotonergen, GABAergen, cholezystokinergen und adenosinergen Neurotransmission in Verbindung stehen. Die meisten diesbezüglichen Arbeiten liegen für die Katechol-O-Methyl-Transferase (COMT) vor (Domschke et al. 2004; . Tab. 32.1). Hierbei ist jedoch zu beachten, dass einige Studien unterschiedliche Allele des gleichen Gens mit der Panikstörung assoziiert fanden und auch jeweils Negativbefunde vorliegen.

32.6.2

Andere Angststörungen

Für Verwandte 1. Grades von Patienten mit sozialer Phobie ergab sich in Familienuntersuchungen ein gemitteltes Risiko von 17%, ebenfalls an einer sozialen Phobie zu erkranken. Das mittlere Erkrankungsrisiko für eine Panikstörung, eine Agoraphobie sowie für eine spezifische Phobie betrug 8%, 2% bzw. 13%. Entsprechende Daten liegen auch für Angehörige von Patienten mit anderen Angststörungen vor: Agoraphobie (Erkrankungsrisiko der Verwandten: Agoraphobie 9%; Panikstörung 7%; soziale und spezifische Phobie 3%), spezifische Phobie (Erkrankungsrisiko der Verwandten: spezifische Phobie 23%; Agoraphobie 0%; Panikstörung 0%; soziale Phobie 9%) (Smoller et al. 2008). In einer großen epidemiologischen Studie gelang es, bei eineiigen Zwillingen Konkordanzraten für die soziale Phobie, für spezifische Phobien und die Agoraphobie von bis zu 0,36 zu ermitteln (. Tab. 32.2). Bei den spezifischen Phobien gibt es Hinweise darauf, dass sich innerhalb dieser heterogenen Gruppe die Erblichkeit in Abhängigkeit vom spezifisch-phobischen Subtyp unterscheidet, wobei mit 59% die höchste Heritabilität für den »Tier-Typ« gefunden wurde (Kendler et al. 2002). Wie bereits angeführt, liegen – im Gegensatz zur Panikstörung – zu anderen Angststörungen bisher wenige molekulargenetische Untersuchungsergebnisse vor; diesbezügliche oft singuläre Beobachtungen beziehen sich überwiegend auf die monoaminerge Transmission (Übersicht in . Tab. 32.2).

32.7

Funktionelle Bildgebung

Neben der modernen (funktionellen) Bildgebung gibt es kaum eine andere Methode, die die neurowissenschaftliche Forschung der vergangenen Jahre derart geprägt hat. Erste metaanalytische Veröffentlichungen versuchen, die nicht immer einheitlichen Ergebnisse zusammenzufassen. Aus Platzgründen sei auch auf aktuelle Übersichtsarbeiten zum Thema hingewiesen, um den folgenden Überblick zu komplettieren (z. B. Freitas-Ferrari et al. 2010). In Anbetracht der großen Anzahl von Untersuchungen zu Angst auch bei gesunden Probanden beschränken wir uns hier auf die Darstellung von Studien mit den entsprechenden Patienten.

32.7.1

Panikstörung (und Agoraphobie)

Substanzinduzierte bzw. visuell stimulierte Panikattacken bei Patienten mit Panikstörung waren assoziiert mit einem signifikanten Anstieg des regionalen Blutflusses in den Temporalpolen, dem superioren Temporallappen, der Insula, dem Claustrum, dem lateralen Putamen, dem parahippokampalen Gyrus, dem dorsalen ACC und dem Mittelhirn sowie erhöhten Laktatkonzentrationen im insulären Kortex. Eine Reduktion des Blutflusses fand sich hingegen im präzentralen und im inferioren frontalen Gyrus sowie im vorderen insulären Kortex, wobei eine verhaltenstherapeutische Intervention gegenläufige Veränderungen des Blutflusses in beiden Hirnhemisphären sowie eine

32

333 32.7 · Funktionelle Bildgebung

. Tab. 32.2 Genetik der Angststörungen (ohne Panikstörung, . Tab. 32.1)

. Tab. 32.1 Genetik der Panikstörung (mit Agoraphobie) Angststörung

Panikstörung (mit Agoraphobie)

Methode

Ergebnis

Zwillingsstudien

Konkordanzrate 0,43/0,28

Kopplungsuntersuchungen

Chromosom: 1q 11q 12q 7p 9q 15q 2q 13q 22q

Assoziationsuntersuchungen

Gen COMT Adenosin2A-Rezeptor CCK CCK-B-Rezeptor 5-HT2A-Rezeptor MAO-A) Galanin-Gen (GAL)

Anzahl der Studien 2

1 1 1 (+)a 1 1 1 (+) 1

(+) (+) (+) 1 (+) (+) (+)

Methode

Angststörung

Ergebnis

Autor

Zwillingsstudien

Soziale Phobie Agoraphobie

Konkordanzrate:

Spezifische Phobie

0,10

Hettema et al. 2005, 2001

Generalisierte Angststörung

0,36 Heritabilität 15–20%

Kopplungsuntersuchungen

vermehrte Glukoseutilisation bilateral im medialen präfrontalem Kortex bewirkte (Prasko et al. 2004; Sakai et al. 2006). Die Präsentation panikogener visueller und akustischer Reize bzw. die Imagination angstbesetzter Situationen waren mit einer erhöhten Aktivität des inferiorem Frontalkortex, des Hippokampus, von ACC und PCC und des mittleren frontalen Kortex sowie mit einer verminderten Aktivität der Amygdala verbunden (Bystritsky et al 2001). Während im Rahmen von Untersuchungen bezüglich Assoziationen zwischen genetischen Merkmalen und zentralnervösen Aktivierungsmustern eine Wechselwirkung zwischen Polymorphismen des serotonergen Systems bzw. der Katechol-OMethyltransferase und einer verminderten präfrontalen sowie einer vermehrten Aktivierung der Amygdala durch emotionale Gesichter beschrieben wurde, zeigte sich bei Patienten mit Panikstörung ein alteriertes Benzodiazepin-Rezeptorbindungspozential im insulären Kortex, im frontalen, temporalen und parietalen Kortex sowie in Hippokampus und Gyrus parahippocampalis (Hasler et al. 2008). Im Gegensatz zu Untersuchungen zur Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie sind Studien bezüglich Patienten mit Agoraphobie (mit oder ohne Panikstörung) sehr viel seltener, und erst kürzlich wurde ein funktionelles Aktivierungsparadigma mit agoraphobiespezifischen visuellen Stimuli publiziert (Wittmann et al. 2011).

Soziale Phobie

Chromosom:

Spezifische Phobien

16q 14q 213p

Gelernter et al. 2003, 2004 Kendler et al. 2002

(»situativer«/ »Blut-Typ«) Assoziationsuntersuchungen

Phobische Störungen

Gen: COMT MAO-A DAT-1

McGrath et al. 2004 Samochowiec et al. 2004 Rowe et al. 1998

a

(+) Mehr als eine positive Studie. COMT Katechol-O-Methyl-Transferase, CCK Cholezystokinin, 5-HT Serotonin, MAO-A Monoaminoxidase A.

0,24

COMT Katechol-O-Methyl-Transferase, MAO-A Monoaminoxidase A, DAT Dopamintransporter.

32.7.2

Generalisierte Angststörung (GAS)

Im relativen Vergleich zu den anderen Angststörungen existieren bis dato wenige und sich in ihren Ergebnissen häufig kontrastierende Studien bezüglich funktioneller zerebraler Korrelate der GAS, was den bereits wiederholt explizit postulierten Forschungsbedarf bezüglich dieser Entität unterstreicht. Die bestehende Datenlage weist, vergleichbar zu anderen Angsterkrankungen, auf eine veränderte Reagibilität der Amygdala und des medialen präfrontalen Kortex hin. Bei Patienten mit GAS war die Exposition gegenüber visuellen Paradigmen mit ängstlichen oder ärgerlichen Gesichtern sowie die Antizipation gewaltgeprägter Bilder im Vergleich zu Gesunden mit einer stärkeren Aktivierung der Amygdala, des dACC und des rACC assoziiert, wobei teilweise deren Grad sowohl mit der Symptomausprägung als auch dem pharmako- bzw. psychotherapeutischen Therapieerfolg korrelierte (McClure et al. 2007; Monk et al. 2008). In Populationen von 6 bzw. 15 Patienten mit GAS konnte darüber hinaus unter einer störungsspezifischen Pharmakotherapie mit Citalopram ein signifikanter Rückgang der Aktivierungsstärke im Bereich des dACC bzw. spektrometrisch ein erhöhtes NAA-Kreatinin-Verhältnis beobachtet werden (Hoehn-Saric et al. 2004). Als mögliches neurobiologisches Korrelat des psychopathologischen Theorems der intolerance of uncertainty (7 32.4.2) gelang es in einer Arbeit, bei GAS-Patienten gegenüber gesunden Kontrollprobanden im Rahmen eines fMRT-Pa-

334

Kapitel 32 · Angststörungen

radigmas zur Entscheidungsfindung eine signifikant stärkere Aktivierung des rACC sowie des subgenualen ACC zu beobachten (Krain et al. 2008).

32.7.3

32

Soziale Phobie

Verschiedene emotionale Stimuli wie (ärgerliche) Gesichter, eine freie Rede oder aversive Konditionierung führen bei Patienten mit sozialer Phobie zu einer vermehrten Amygdala-, Insula-, ACC- bzw. Hippokampusaktivierung sowie zu einer reduzierten Aktivierung präfrontaler Areale; die Antizipation einer soziophob besetzten Situation hingegen resultierte in einer vermehrten präfrontalen Aktivierung (Shah et al. 2009). Während es Hinweise darauf gibt, dass der 5-HTT-Genotyp (l) signifikant mit dem Ausmaß der stimulierten Amygdalaaktivierung assoziiert ist, bildete sich diese nach erfolgreicher Behandlung aber auch durch die Gabe von Oxytozin zurück (Labuschagne et al. 2010). Im Rahmen von MRS-Untersuchungen wiesen darüber hinaus Patienten mit sozialer Phobie in verschiedenen (sub)kortikalen Hirnbereichen (z. B. Nucleus cuadatus, Thalamus) alterierte Konzentrationen von Noradrenalin, Cholin, Kreatinin und Glutamat auf (Pollack et al. 2008).

32.7.4

Spezifische (isolierte) Phobien

Die zentrale Rolle von emotional besetzten Lernprozessen legte bereits früh eine Beteiligung von Strukturen wie der Amygdala, des medialen präfrontalen sowie des insulären Kortex in der Pathogenese der spezifischen Phobien nahe. Wiederholt konnte bei Patienten mit spezifischen Phobien mithilfe der funktionalen Bildgebung eine verstärkte Amygdalaaktivierung auf phobiespezifische visuelle Stimuli objektiviert werden, die sich unter einer behavioral-psychotherapeutischen Intervention regredient zeigte (Schienle et al. 2007). Zusätzlich gibt es vor dem Hintergrund einer vermehrten Expression des NK-1-Rezeptors bei Patientinnen mit Schlangenoder Spinnenphobie Hinweise auf erhöhte amygdaläre Konzentrationen von Substanz P, welche wiederum hemmend auf die monoaminerge Neurotransmission wirkt (7 32.4.4). Wiederum oft reproduziert werden konnte eine stimulusgetriggerte Hyperreaktivität im Bereich des dACC, die auch bereits schon durch deren Antizipation ausgelöst werden konnte (Straube et al. 2006). Diesbezügliche Beobachtungen im Bereich des rACC blieben bisher widersprüchlich, wobei es Hinweise auf eine positive Korrelation zwischen dem Ausmaß einer rACC-Aktivierung und der Ausprägung einer antizipatorischen Angst bei Patienten mit Spinnenphobie gibt (Straube et al. 2007). Störungsspezifische visuelle oder auditive Stimulation führte darüber hinaus bei Patienten mit spezifischen Phobien im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden wiederholt zu einer signifikant stärkeren Aktivierung des insulären Kortex. Diese und die im dACC gefundene Hyperreagibiltät konnten entsprechend den Ergebnissen im Bereich der Amygdala durch störungsspezifische psychotherapeutische Intervention deutlich

reduziert werden. Ergänzend dazu gelang es Rauch und Mitarbeitern in einer morphometrischen Arbeit, bei 10 Patienten mit einer Phobie vom »Tier-Typ« im Vergleich zu gesunden Probanden eine signifikant höhere kortikale Dichte im Bereich der Insula und des rACC zeigen (Rauch et al. 2004).

32.8

Zusammenfassung und Ausblick

Die Erforschung neuro- und psychopathologischer Korrelate gesteigerten Angsterlebens und deren gegenseitige Beeinflussung hat in den letzten Jahren deutliche Fortschritte verzeichnen können und ist aktuell weiter im Fluss. Insbesondere Erkenntnisgewinne im Bereich der Neurotransmission, der (funktionellen) Neuroanatomie und der Genetik sowie Verbindungen zwischen den einzelnen Bereichen (v. a. das Gebiet der sog. Imaging Genetics) tragen aktuell weiter zur Aufklärung von Krankheitsprozessen bei und bereiten eine mögliche Grundlage für die Entwicklung bzw. Modifizierung von psycho- und pharmakologischen Therapiemöglichkeiten (z. B. medikamentöse Augmentation von Psychotherapie). Gerade vor dem Hintergrund nicht immer widerspruchsfreier Studienergebnisse ist weiter eine intensive und kreative Forschung notwendig, um bestehende Lücken zu schließen und die Translation präklinischer Ergebnisse in den klinischen Alltag zu ermöglichen.

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Kapitel 32 · Angststörungen

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337

Essstörungen Neurobiologie Beate Herpertz-Dahlmann, Kerstin Konrad, Kristian Holtkamp und Johannes Hebebrand

33.1

Einteilung der Essstörungen – 338

33.2

Epidemiologie und Genetik – 338

33.2.1 33.2.2 33.2.3

Familienstudien – 339 Zwillingsstudien – 339 Molekulargenetische Studien – 340

33.3

Neuropathologie/Neurohistologie, Bildgebung – 340

33.3.1 33.3.2 33.3.3

Strukturelle Bildgebung – 340 Funktionelle Bildgebung – 341 Neuropsychologische Befunde – 341

33.4

Neurochemie/Neuropeptide und Neurotransmitter – 342

33.4.1 33.4.2

Physiologische Regulation der Nahrungsaufnahme – 342 Befunde bei Anorexia und Bulimia nervosa – 343

33.5

Neuroendokrinologie – 346

33.5.1 33.5.2 33.5.3 33.5.4 33.5.5

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse – 346 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse – 346 Hypothalamus-GH-IGF-1-Achse – 347 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse – 347 Knochenstoffwechsel – 347

33.6

Bedeutung psychosozialer Faktoren – 347 Literatur – 348

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_33, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

33

338

Kapitel 33 · Essstörungen

33.1

Einteilung der Essstörungen

Die Essstörungen werden unterteilt in Anorexia nervosa (AN), Bulimia nervosa (BN) und sog. »nicht näher bezeichnete Essstörungen«, die auch die Binge-Eating-Störung umfassen. AN und BN sind typische Erkrankungen des Jugend- und frühen Erwachsenenalters (7 Box: Anorexia und Bulimia nervosa).

Anorexia und Bulimia nervosa

33

Die Anorexia nervosa (AN) oder Pubertätsmagersucht ist gekennzeichnet durch einen selbst verursachten, bedeutsamen Gewichtsverlust oder eine unzureichende altersentsprechende Gewichtszunahme, die mit der tief verwurzelten Überzeugung einhergeht, trotz Untergewicht zu dick zu sein. Nach den diagnostischen Leitlinien der ICD-10 für Anorexia nervosa ist das Gewichtskriterium bei einem Body-Mass-Index [Körpergewicht in kg/(Körpergröße in m)2] von 17,5 oder darunter erfüllt. Bei Kindern und Jugendlichen sollte als kritische Gewichtsgrenze die 10. BMI-Altersperzentile zur Diagnose einer Pubertätsmagersucht herangezogen werden. Mädchen oder junge Frauen, die keine Substitution mit Sexualhormonen erhalten, haben eine primäre oder sekundäre Amenorrhö. Charakteristisch für die Bulimia nervosa (BN) sind häufig auftretende Essattacken, die von Verhaltensweisen gefolgt sind, die einer Gewichtszunahme entgegenwirken, z. B. Erbrechen, Abführmittelmissbrauch, Fastenepisoden etc. Untergewicht ist ein Ausschlusskriterium für Bulimia nervosa nach DSM IV, aber viele Patientinnen haben ein im unteren Bereich der Norm liegendes Gewicht. Die Mehrzahl der Patientinnen mit BN ernährt sich unregelmäßig, und das Sättigungsgefühl ist häufig gestört.

Viele AN-Patientinnen, aber nicht alle, weisen eine übertriebene körperliche Aktivität, z. B. in Form von Joggen oder Fahrradfahren auf (7 33.4.2). Einige Betroffene haben Essattacken bzw. erbrechen nach einer Mahlzeit oder betreiben Laxanzienabusus. Dieser sog. binge eating/purging type hat eine schlechtere Prognose als die ausschließlich restriktive Form. Pathognomonisch ist die in erster Linie bei Magersucht, aber auch bei Bulimie zu beobachtende Körperschemastörung, eine perzeptionelle und konzeptionelle Störung des eigenen Körperbildes, die zur Folge hat, dass sich die Patientinnen trotz Kachexie oder Untergewichtigkeit als zu dick beurteilen. AN-Patientinnen zeigen sich in der Regel nicht besorgt um ihre Gesundheit, trotz Vorliegens von starvationsbedingten körperlichen Symptomen. Der Übergang einer AN in eine BN ist häufig. Zirka 20–30% aller Patientinnen mit BN litt im Krankheitsverlauf an einer AN (Herpertz-Dahlmann et al. 2001). In jüngster Zeit wurde eine meist mit Adipositas assoziierte Essstörung, die Binge-Eating-Störung (Essstörung mit Essattacken) definiert, die durch wiederkehrende Episoden von Heißhunger und Essattacken mit Kontrollverlust gekennzeichnet ist, ohne dass zusätzlich Maßnahmen zur Gewichtsreduktion ergriffen werden. Im Rahmen des vorliegenden Kapitels kann auf diese Störung nur vereinzelt eingegangen werden.

Die Genese der Essstörungen ist multifaktoriell, d. h. es handelt sich um ein Zusammenwirken 4 biologischer, 4 familiärer (d. h. erziehungsabhängiger und erlernter Einflüsse) und 4 soziokultureller Faktoren. Vieles spricht dafür, dass die Essstörungen keine nosologisch einheitliche Krankheitsentität bilden, sondern Subgruppen mit unterschiedlicher Ätiologie differenziert werden müssen. Neben der Kernsymptomatik weisen Patienten mit Essstörungen ein breites Spektrum weiterer psychiatrischer Erkrankungen auf. Die häufigsten komorbiden Störungen bei AN und BN sind Zwangs- und Angsterkrankungen sowie depressive Syndrome (Godart et al. 2002; Herpertz-Dahlmann u. Hebebrand 2008). Die komorbide Symptomatik (insbesondere die Depression) ist z. T. starvationsbedingt, bei vielen Individuen aber auch vor und nach der Gewichtsabnahme prominent (sog. trait). Entsprechend dem Einfluss von Starvationseffekten auf die Komorbidität beinhaltet die Interpretation der neurobiologischen Befunde bei AN und BN die Schwierigkeit, kausale von sekundär hunger- bzw. essstörungsbedingten Veränderungen zu unterscheiden.

33.2

Epidemiologie und Genetik

Die Prävalenzrate (Punktprävalenz) der Anorexia nervosa in der Adoleszenz beträgt 0,3–1% (Hoek 2006), während die Lebenszeitprävalenz für 30-jährige Frauen bei 1,6% liegt (Walters u. Kendler 1995). Bei adoleszenten Mädchen stellt die AN die dritthäufigste chronische Erkrankung dar (Nicholls u. Viner 2005). Auf der Basis der z. T. prospektiv erhobenen Daten der Mayo-Klinik, die auf einer Feldstudie in Rochester, Minnesota, USA, beruhen, nahm die Inzidenz der AN in der Gruppe der 15- bis 24-Jährigen von 20 pro 100.000 Personen diesen Alters Ende der 1930er Jahre auf 50 pro 100.000 der entsprechenden Altersgruppe Ende der 1980er Jahre zu (Lucas et al. 1999). Das Verhältnis von Männern und Frauen in Feldstudien und klinischen Studien beträgt 1:10 bis 1:12; eine Veränderung des geschlechtsbedingten Prävalenzverhältnisses konnte während der letzten Jahrzehnte nicht eindeutig beobachtet werden (Currin et al. 2005). Die Lebenszeitprävalenz der Bulimia nervosa wird in unterschiedlichen westlichen Ländern übereinstimmend für Frauen mit 1–2% und für das männliche Geschlecht mit 0,2–0,3% angegeben (Hoek 2006). Bei der Mehrzahl der Patienten beginnt die Bulimie zwischen 16 und 19 Jahren. Essstörungssyndrome, die nicht alle Klassifikationskriterien für AN oder BN erfüllen (partielle Essstörungen) sind häufig und finden sich bei 10–15% der weiblichen Adoleszenten (Neumark-Sztainer u. Hannan 2000). In klinischen Stichproben erfüllen nur ca. 50% der Patientinnen die formalen diagnostischen Kriterien einer AN oder BN; alle übrigen klinisch relevanten Essstörungen werden unter der Sammeldiagnose »nicht näher

339 33.2 · Epidemiologie und Genetik

bezeichnete Essstörungen« zusammengefasst. (Eddy et al. 2008). Obwohl soziokulturelle Einflüsse für die Prävalenz der Essstörungen von Bedeutung sind (7 33.6), können diese allein die Ätiologie der Essstörungen nicht erklären. Viele Mädchen und junge Frauen in der westlichen Welt führen mehr oder weniger strenge Diätmaßnahmen durch, obwohl nur ein Bruchteil von ihnen an einer Essstörung erkrankt. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Fallbeschreibungen aus dem 19. Jahrhundert, die auf eine frühe Existenz der Magersucht ohne ein gesellschaftliches Schlankheitsideal hinweisen. Bis heute wurden unterschiedliche Untersuchungsansätze gewählt, um die Bedeutung genetischer Faktoren bei Essstörungen zu evaluieren.

33.2.1

Pubertäre Entwicklung und Essstörungen Im Rahmen der Minnesota-Zwillings- und Familienstudien wurden mehr als 600 elf Jahre alte Zwillinge und eine entsprechende Anzahl 17-jähriger Zwillingspaare untersucht. Bei den Elfjährigen wurden praktisch keine genetischen Einflüsse auf die Einstellung zum Körpergewicht und auf pathologisches Essverhalten nachgewiesen, während etwas mehr als 50% der Varianz dieser beiden Parameter bei den 17 Jahre alten Zwillingen durch genetische Faktoren aufgeklärt werden konnte. In einer Folgestudie wurde die elfjährige Kohorte in prä- und postpubertäre Zwillingspaare aufgeteilt. Die Ergebnisse der ersten Studie wurden bestätigt: Während in der präpubertären Gruppe Gewichtsphobie und abnormes Essverhalten nicht durch genetische Einflüsse erklärt werden konnten, wurde in der postpubertären Gruppe ca. ein Drittel der Varianz auf genetische Faktoren zurückgeführt (Klump et al. 2001).

Familienstudien Transmission komorbider Störungen

Große und systematische Familienstudien mit z. T. mehr als 500 befragten Angehörigen machen deutlich, dass die Prävalenz von Essstörungen bei Familienmitgliedern magersüchtiger und bulimischer Patientinnen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um das 7- bis 12-Fache erhöht ist (Hinney et al. 2004). Dabei scheint für beide Essstörungen ein gemeinsames genetisches Risiko zu bestehen, d. h., dass weibliche Verwandte von AN-Patientinnen neben dem erhöhten Risiko für eine Magersucht auch ein höheres Risiko für bulimische Essstörungen aufweisen (und umgekehrt) als Familien ohne essgestörte Indexpatientin.

33.2.2

Zwillingsstudien

Bei Zwillingsstudien, die auf klinischen Stichproben bzw. Indexpatientinnen fußen, fand sich eine höhere Konkordanzrate bei monozygoten im Vergleich zu dizygoten Zwillingen. Allerdings sind die z. T. sehr niedrigen Fallzahlen, Stichprobeneffekte (z. B. Rekrutierung in Inanspruchnahmepopulationen oder mithilfe von Zeitungsaufrufen) sowie retrospektive Erfassung diagnostischer Kriterien zur Erstellung von Lebenszeitdiagnosen kritisch zu beurteilen. Die Heritabilität für die eng definierte AN nach DSM-IV betrug in einer bevölkerungsbasierten epidemiologischen Studie (Swedish Twin Registry; n = 31.406 Zwillinge) 0,56 (95% Konfidenzintervall: 0–0,87); gemeinsam (0,05) und getrennt erlebte Umweltfaktoren (0,38) erklärten die restliche Varianz (Bulik et al. 2006). Da sich Essstörungen vornehmlich zur Zeit der Pubertät manifestieren, wurden zwei Zwillingsstudien durchgeführt, die den Einfluss der pubertären Entwicklung auf die Erblichkeit essstörungsrelevanter Symptome überprüften (7 Box: Pubertäre Entwicklung und Essstörungen). Demnach scheint ein Teil der genetischen Faktoren – ähnlich wie bei anderen psychiatrischen Erkrankungen – erst nach der Pubertät aktiviert zu werden.

In Familien von Patientinnen mit AN lässt sich eine erhöhte Prävalenz depressiver Störungen sowie von Angst- und Zwangserkrankungen nachweisen (Lilenfeld et al. 1998). Bei Angehörigen von BN-Patientinnen zeigt sich darüber hinaus eine erhöhte Rate an Substanzabusus. Sowohl gemeinsame als auch voneinander unabhängige genetische Faktoren tragen zur familiären Transmission depressiver Syndrome bei essgestörten Individuen bei (Wade et al. 2000). Untersuchungen einer gemeinsamen Transmission von Angsterkrankungen und Essstörungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse, während ein geteiltes genetisches Risiko für Essstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen bzw. Persönlichkeitszüge postuliert wird (Lilenfeld et al. 1998; Klump et al. 2001). Hingegen wurde eine Häufung von Substanzmissbrauch in Familien von BN-Patientinnen nur in Abhängigkeit von Suchterkrankungen des Indexprobanden beobachtet und verweist damit auf eine von der Essstörung unabhängige Vererbung.

Bulimia nervosa und Adipositas Neben Patientinnen mit einem Körpergewicht im unteren Bereich der Norm (7 33.1) weisen andere bulimische Individuen milde bis schwere Formen von Adipositas auf (s. auch DSM-IVKriterien, APA 1994). Im Vergleich zu psychiatrischen Patienten und gesunden Kontrollpersonen sind Frauen mit BN häufiger als Kinder adipös gewesen und weisen eine vermehrte familiäre Belastung mit Adipositas auf. In jüngster Zeit wird daher nach einem gemeinsamen genetischen Risiko (Kandidatengene) für BN und Adipositas gesucht. In einer Studie konnte eine Mutation des Melanokortin-4-Rezeptorgens bei einer BN-Patientin mit extremer Adipositas gefunden werden (Hebebrand et al. 2002); in der Folge gelang es aber nicht, den Zusammenhang von MC4R-Funktionen mit Bulimie oder Binge-Eating-Störung zu erhärten (Hebebrand et al. 2004).

33

33

340

Kapitel 33 · Essstörungen

33.2.3

Molekulargenetische Studien

Seit ca. 15 Jahren werden bei Essstörungen Kandidatengene in sog. Assoziationsstudien untersucht. Hierbei werden die Frequenzen spezifischer Genvarianten (meist single nucleotide polymorphisms, SNPs) in Fall-Kontroll-Studien verglichen; ergeben sich signifikante Unterschiede, wird die Beteiligung der jeweiligen Genvariante an der Genese der Störung postuliert. Als Kandidatengene für Essstörungen fungierten insbesondere Gene der serotonergen, adrenergen und dopaminergen Systeme. Zudem wurden Gene untersucht, die einen Einfluss auf Appetitregulation bzw. das Körpergewicht haben. Aus heutiger Sicht sind bei diesen Studien die geringen Fallzahlen zu bemängeln. In Anbetracht der ca. 22.000 Gene im humanen Genom erscheinen zudem die solchen Kandidatengenuntersuchungen zugrunde liegenden Hypothesen zur ätiologischen Bedeutung der entsprechenden Gene wenig valide. Wie bei anderen psychiatrischen Störungen wurde eine Anzahl positiver Assoziationen berichtet, die jedoch nicht oder nicht eindeutig repliziert werden konnten. Während einzelne Metaanalysen zwar signifikant ausfielen, erfüllen sie alle nicht strenge Signifikanzkriterien. Letztlich ist auch an die Möglichkeit falsch negativer Befunde zu denken. Bei Essstörungen sind vereinzelt Kopplungsanalysen unternommen worden. Hierbei wird die intrafamiliäre Kosegregation spezifischer DNA-Marker (meist sog. Mikrosatellitenmarker) mit dem Phänotyp untersucht. Für Kopplungsstudien zu Essstörungen sind ausschließlich Kernfamilien – häufig mit zwei betroffenen Geschwistern (sog. affected sib pairs) – untersucht worden. Kopplung wurde zu einem Locus auf Chromosom 1 bei AN (Bergen et al. 2003) sowie auf Chromosom 10p bei BN (Bulik et al. 2003) gefunden. In der relevanten Region auf Chromsom 1p sind bei später erfolgten Kandidatengenuntersuchungen positive Assoziationen zu SNPs im Serotonin-1D-Rezeptorgen (5-HT1DR) und dem Opioid-δ-Rezeptorgen (OPRD1) ermittelt worden (Scherag et al. 2010). Da in der 10p-Region von verschiedenen anderen Gruppen Kopplung zu Adipositas gefunden wurde, könnte ein »Adipositasgen« in dieser Region eine genetische Prädisposition für die Entwicklung einer BN bedeuten (Herpertz-Dahlmann u. Hebebrand 2008). Allerdings bedürfen alle diese Befunde der Replikation in größeren Stichproben. Bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen erfolgen gegenwärtig genomweite Assoziationsstudien. Hierbei werden mithilfe von DNA-Chiptechnologie bei Erkrankten und gesunden Kontrollen jeweils bis zu 2 Mio. Marker genotypisiert. Ein Allelfrequenzunterschied gilt ab einem p-Wert < 5 × 10–8 als genomweit signifikant. Die bisherigen Ergebnisse bei psychiatrischen Phänotypen sind trotz der Berücksichtigung hoher Fallzahlen (z. B. > 4000 Fälle) enttäuschend. Bei AN hat die erste genomweite Assoziationsstudie keinen genomweit signifikanten Befund ergeben; für diese Untersuchung wurden 1033 AN-Patientinnen und 3733 Kontrollen genotypisiert (Wang et al. 2011). Gegenwärtig erfolgt im Rahmen einer internationalen Kollaboration eine weitere Studie, für die über 3500 AN-Patientinnen und eine ähnliche Anzahl an Kontrollen eingeschlossen wurden.

Über epigenetische Veränderungen werden im Rahmen der Starvation verschiedene Gene hoch- oder herunterreguliert; bei Realimentation stellt sich wieder der alte Zustand ein. Unterschiedliche Methylierungszustände des POMC-Gens lassen sich beispielsweise im Akutstadium im Vergleich zum Status nach Gewichtsrehabilitation nachweisen (Ehrlich et al. 2010).

33.3

Neuropathologie/Neurohistologie, Bildgebung

In Läsionsstudien werden Veränderungen von Appetit und Essverhalten mit Schädigungen im Bereich des Hypothalamus und des Hirnstamms in Verbindung gebracht; so führen beispielsweise Läsionen im lateralen Hypothalamus zu Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Komplexere anorexieähnliche Phänomene scheinen häufiger mit Schädigungen des rechten Frontal- und Temporallappens assoziiert zu sein (Uher u. Treasure 2005). In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass verschiedene perinatale Faktoren wie z. B. Plazentainfarkt das Risiko für AN und BN erhöhen (Favaro et al. 2006). Jüngere Post-mortem-Studien zur Neuropathologie und -histologie von AN oder BN liegen nicht vor, sodass wir in erster Linie auf moderne Bildgebungsverfahren angewiesen sind.

33.3.1

Strukturelle Bildgebung

Veränderungen der Gehirnstruktur und -funktion gehören zu den häufigsten und frühen somatischen Folgen der Anorexia nervosa. CT- und MRT-Untersuchungen von AN-Patientinnen im Akutstadium der Erkrankung zeigen vergrößerte Ventrikel, eine Aufweitung zerebraler Sulci und eine Verminderung von grauer und weißer Substanz. Auch bei einem Teil der normalgewichtigen BN-Patientinnen lassen sich vergrößerte Ventrikel und erweiterte Sulci nachweisen, im Vergleich zu AN-Patientinnen jedoch in deutlich geringerem Ausmaß. Die Ursachen dieser auch als Pseudoatrophia cerebri bezeichneten Veränderungen sind nicht geklärt. Es ist zu vermuten, dass erhöhte Kortisol- und Vasopressinspiegel sowie ein verminderter kolloidosmotischer Druck im Serum zu Flüssigkeitsverschiebungen und Zellverlust führen. Zerebrale Veränderungen bilden sich nach Gewichtsrestitution bzw. nach Normalisierung des Essverhaltens bei der Mehrzahl, allerdings nicht bei allen Patientinnen zurück; bei Letzteren ist unklar, ob entsprechende Auffälligkeiten nicht bereits vor der Erkrankung bestanden. Auch weiß man bis heute nicht genau, wovon die Normalisierung der Hirnstruktur abhängt. Insbesondere liegen widersprüchliche Aussagen zu einer irreversiblen regionalen Verminderung der grauen Substanz nach erfolgter Gewichtsrehabilitation bei AN-Patientinnen vor, z. B. im Bereich des anterioren Zingulums und in posterioren Kortexarealen (Mühlau et al. 2007; Castro-Fornieles et al. 2009). Da bislang nur wenige Studien adoleszente Patientinnen mit Essstörungen untersucht haben, sind auch die Folgen einer starvationsbedingten Verzögerung der Pubertätsentwicklung und von

341 33.3 · Neuropathologie/Neurohistologie, Bildgebung

Veränderungen der Sexualhormone auf die Hirnreifung noch nicht bekannt. Möglicherweise haben starvationsbedingte Änderungen der Hirnstruktur (. Abb. 33.1) Auswirkungen auf kognitive Leistungen und Psychopathologie, auf die noch im Einzelnen eingegangen werden soll.

33.3.2

Funktionelle Bildgebung

Zu den Essstörungen liegen nur wenige empirisch gesicherte Studien mit funktioneller Bildgebung vor. Im Rahmen von Untersuchungen mit der Positronenemissionstomographie (PET) mit 5-HT-spezifischen Radioliganden zeigten sich sowohl im Akutzustand als auch bei langzeiterholten Patientinnen persistierende Veränderungen im serotonergen System (Bailer et al. 2007; Galusca et al. 2008). Dabei werden die Veränderungen des 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptors und des 5-HT-Transporters in kortikalen und limbischen Hirnstrukturen bei Patientinnen mit Bulimie und Anorexie im Zusammenhang gebracht mit Körperschemastörungen, veränderter Sättigungswahrnehmung, Angst und bestimmten Persönlichkeitsmerkmalen, wie z. B. Rigidität und Perfektionismus (Übersicht in Kaye et al. 2009). Diese Daten sprechen für eine Persistenz der gestörten serotonergen Aktivität bei AN und BN auch nach Überwindung der Essstörung. Darüber hinaus haben in den letzten Jahren eine Reihe von Studien auf Veränderungen der Belohnungsverarbeitung, striataler Aktivität und des dopaminergen Systems bei Essstörungen hingewiesen (Fladung et al. 2010; Wagner et al. 2007, 2010). Während zunächst vermutet wurde, dass diese Veränderungen mit den anhedonischen Merkmalen der AN assoziiert sein könnten, geht man mittlerweile eher davon aus, dass aufgrund einer veränderten Salienz motivationaler Reize bei AN die Starvation zu einer stärkeren Aktivierung im Belohnungssystem führt und dies zur Aufrechterhaltung der Nahrungsrestriktion beiträgt (Zink u. Weinberger 2010). Da Beeinträchtigungen in der kognitiven Flexibilität zu den charakteristischen kognitiven Merkmalen der AN zählen, wurden in weiteren fMRI-Untersuchungen die neuronalen Korrelate von exekutiven Leistungen untersucht. Zastrow et al. (2009) zeigten, dass Patientinnen mit AN u. a. eine Hypoaktivierung im anterioren Zingulum und im ventralen Striatum während einer Set-shifting-Aufgabe aufwiesen und stattdessen eine erhöhte Aktivierung von frontoparietalen Hirnstrukturen zeigten, die auf eine kontrollierte und bewusste kognitive Kontrollfunktion hinweisen. Jugendliche Patientinnen mit restriktiver AN unterschieden sich vom Binge/Purging-Subtyp hinsichtlich der neuronalen Korrelate in einer Inhibitionsaufgabe (Lock et al. 2011). Diese Befunde sprechen für eine neurobiologische Basis von erhöhter Impulsivität bzw. eingeschränkter kognitiver Flexibilität im Bereich des frontalen Kortex bei Patientinnen mit Essstörungen. Weitere fMRI-Studien haben sich mit der Körperschemastörung bei AN- und BN-Patientinnen beschäftigt (Vocks et al. 2010; Friederich et al. 2010; Miyake et al. 2010). In diesen Untersuchungen wurden den Patientinnen beispielsweise Photogra-

phien vom eigenen Körper und von anderen Frauen oder von dem eigenen verzerrten Körperbild oder von Körpersilhouetten-Zeichnungen unterschiedlicher Gewichtsstufen im Scanner gezeigt. Dabei ergaben sich sehr unterschiedliche Ergebnisse. Während frühere Arbeiten keine Hinweise auf Aktivitätsveränderungen in Hirnarealen ergaben, denen eine Bedeutung bei der Emotionsverarbeitung zugeschrieben wird (Wagner et al. 2003; Uher et al. 2005), wiesen in neueren Studien nur Patientinnen mit AN, nicht jedoch Patientinnen mit BN, erhöhte limbische Aktivierungen bei der Betrachtung der fremden Körper auf (Vocks et al. 2010; Mikaye et al. 2010). Ob es sich hierbei eher um ein Epiphänomen der Gewichtsphobie oder um einen relevantes neuronales Korrelat für die Aufrechterhaltung der Essstörung handelt, bedarf weiterer Forschungsarbeit.

33.3.3

Neuropsychologische Befunde

Studien zu neuropsychologischen Funktionen bei Patienten mit Essstörungen haben z. T. gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Als Ursache hierfür werden einerseits Unterschiede in der Methodik und Auswirkungen unterschiedlicher Krankheitsstadien angeführt. Zum anderen scheint nur ein Teil der Patienten von Einschränkungen kognitiver Funktionen betroffen zu sein. Klinische Parameter wie z. B. BMI, die Schwere der Essstörungspsychopathologie oder depressive Symptome erlauben keine Voraussage kognitiver Defizite (Bayless et al. 2002). Allerdings lässt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Hypoöstrogenämie und Leistungseinschränkungen verbaler Funktionen nachweisen (Bühren et al. 2011) Im Akutstadium der AN wurden am konsistentesten unspezifische Beeinträchtigungen der psychomotorischen Geschwindigkeit und der Aufmerksamkeit gefunden (Lauer et al. 1999). Die in der Gesamtheit der Studien am deutlichsten hervortretenden und auch nach der Gewichtsrehabilitation persistierenden kognitiven Defizite betreffen das implizite Lernen sowie das Set-shifting (Fähigkeit zum Kategorienwechsel) (Steinglass u. Walsh 2006; Roberts et al. 2007). Diese beiden neuropsychologischen Funktionen, die auch bei Zwangsstörungen beeinträchtigt zu sein scheinen, werden über frontohippokampalstriatale Regelkreisläufe vermittelt. Neben zahlreichen klinischen Überschneidungen der AN mit den Zwangsstörungen legen auch die Ähnlichkeiten in neuropsychologischen Defiziten eine gemeinsame neurobiologische Basis dieser beiden Erkrankungen nahe. Bei Patientinnen mit BN wurden bisher nur wenige Studien durchgeführt. Ähnlich wie bei AN-Patientinnen im Starvationszustand fanden sich bei BN-Patientinnen während der akuten Krankheitsphase ebenfalls Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeitsfunktionen (Lauer et al. 1999). Unabhängig vom Krankheitsstadium der BN konnten – wie auch bei der AN – Defizite im Bereich der Set-shifting-Fähigkeiten nachgewiesen werden (Roberts et al. 2007).

33

342

Kapitel 33 · Essstörungen

33

. Abb. 33.1 Starvationsbedingte zerebrale morphologische Veränderungen einer 15-jährigen Patientin mit Anorexia nervosa im MRT. Links: erweiterte äußere und innere Liquorräume im Akutzustand der Anorexia nervosa; rechts: Normalisierung nach Gewichtsrehabilitation

33.4

33.4.1

Neurochemie/Neuropeptide und Neurotransmitter Physiologische Regulation der Nahrungsaufnahme

Die Möglichkeiten zur In-vivo-Untersuchung zentralnervöser Mechanismen der Gewichtsregulation beim Menschen sind limitiert. Die im Folgenden geschilderten Erkenntnisse beruhen daher überwiegend auf Ergebnissen tierexperimenteller Studien. Zahlreiche Neuropeptide sind an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt (s. unten, Übersicht). Die neuronalen Regelkreise der Appetitregulation beinhalten komplizierte und häufig redundante Systeme mit Wechselwirkungen peripherer (z. B. gustatorische und afferente vagale Stimulation sowie Sekretion von gastrointestinalen und anderen Peptiden) und zentraler Mechanismen. Der wichtigste anatomische Locus der Gewichtsregulation ist der Hypothalamus, insbesondere der Nucleus arcuatus.

Neuropeptide und Peptidhormone zur Regulation der Nahrungsaufnahme 4 Wichtige orexigen wirkende Neuropeptide: – Neuropeptid Y (NPY) – Agouti-related-Peptid (AgRP) – melaninkonzentrierendes Hormon (MCH) – Orexin – endogene Cannabinoide 4 Anorexigen wirken u. a.: – melanozytenstimulierendes Hormon (α-MSH) – Kokain- und Amphetamin-related-Transkript (CART) – Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) – Urokortin – Oxytozin 4 Wichtige periphere Peptidhormone mit zentraler Wirkung: – Leptin (anorexigen) – Ghrelin (orexigen) – Cholezystokinin (CCK) (anorexigen) – Peptid YY (anorexigen)

Die peripheren Peptidhormone Leptin (anorexigen) und Ghrelin (orexigen) stellen wichtige, gegensätzlich wirkende, syste-

343 33.4 · Neurochemie/Neuropeptide und Neurotransmitter

mische Mediatoren in der neurobiologischen Regulation der Nahrungsaufnahme und Energiehomöostase dar. Leptin wird überwiegend im weißen Fettgewebe gebildet und pulsatil sezerniert (Hebebrand et al. 2007). Die Höhe des Serumleptinspiegels ist abhängig von der Körperfettmasse und der Energiezufuhr. Ghrelin wird hauptsächlich in enteroendokrinen Zellen des Magens, aber auch im übrigen Magen-DarmTrakt synthetisiert. Die Ghrelinspiegel und in geringerem Maß auch die Leptinspiegel unterliegen einem, vermutlich von der Nahrungszufuhr abhängigen, zirkadianen Rhythmus. Die Ghrelinkonzentration steigt vor den Mahlzeiten steil an und fällt zum Ende der Nahrungsaufnahme wieder ab. Dies deutet auf eine Rolle von Ghrelin zur Initiierung von Mahlzeiten hin. Leptinspiegel sind in der Nacht höher als am Tag. Leptin bewirkt im Hypothalamus eine Deaktivierung von NPY/AgRP- und eine Aktivierung von POMC/CART-Neuronen (POMC: Proopiomelanokortin, CART: cocaine-and-amphetamine-regulated transcript) mit der Folge einer Reduktion der hochpotenten orexigenen Neuropeptide NPY und AgRP und einer Erhöhung des anorexigenen α-MSH (melanozytenstimulierendes Hormon; Sainsbury et al. 2002). Neben dem anorexigenen Effekt initiiert Leptin auch eine Steigerung des Energieverbrauchs, der Thermogenese und der Lipolyse. Ghrelin bindet über GH-sekretagoge-Rezeptoren ebenfalls an NPY/AgRPsowie an POMC/CART-Neuronen im Nucleus arcuatus. Im Gegensatz zum Leptin erhöht Ghrelin die Sekretion der orexigenen Neuropeptide NPY und AgRP und hemmt POMC/CART-Neuronen (Sainsbury et al. 2002). Im Fastenzustand (. Abb. 33.2) sind steigende Ghrelin- zusammen mit fallenden Leptinspiegeln wahrscheinlich entscheidend für die zentrale Induktion des Hungergefühls. Neben den Neuropeptiden sind die monoaminergen Neurotransmitter (Serotonin, Dopamin, Noradrenalin) sowie Opiate an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt. Eine medikamentöse Erhöhung des intrasynaptischen 5-HT oder eine direkte Aktivierung von 5-HT-Rezeptoren bewirkt eine Verringerung der Nahrungsaufnahme, wohingegen eine Minderung der serotonergen Neurotransmission mit einer gesteigerten Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme verbunden zu sein scheint. Im Gegensatz zu Serotonin bewirkt die zentrale Gabe von Noradrenalin über die Stimulation α-adrenerger Rezeptoren im paraventrikulären Hypothalamus eine gesteigerte Nahrungsaufnahme. Daneben scheint auch ein β-adrenerges sättigungsaktivierendes System im Bereich der pernifokalen Region des Hypothalamus zu existieren. Somit stimuliert oder inhibiert Noradrenalin in Abhängigkeit vom Stimulationsort die Nahrungsaufnahme. Die Applikation geringer Dosen von Dopamin regt die Nahrungsaufnahme an, wohingegen höhere Dosen anorexigene Wirkungen besitzen (Fava et al. 1989). Die Verabreichung von Opiatantagonisten führt zu einem beschleunigten Einsetzen des Sättigungsgefühls während der Mahlzeiten sowie zu einer Verminderung der hedonistischen Wertigkeit der Nahrungsaufnahme. Im Gegensatz hierzu bedingt die Applikation von Opiaten eine gesteigerte Nahrungszufuhr (Glass et al. 1999).

33.4.2

Befunde bei Anorexia und Bulimia nervosa

Die wichtigsten Befunde zu Veränderungen von Neuropeptiden und -transmittern bei AN und BN sind in . Tab. 33.1 zusammengefasst. Nach dem bisherigen Erkenntnisstand ist davon auszugehen, dass die meisten bei AN und BN beschriebenen Auffälligkeiten in diesen Regelkreisen sekundären physiologischen Anpassungsvorgängen an eine reduzierte Nahrungsaufnahme entsprechen (state marker). Allerdings weist eine zunehmende Zahl von Studien darauf hin, dass zentrale und periphere Auswirkungen der veränderten Energiezufuhr zur Aufrechterhaltung des pathologischen Essverhaltens beitragen und komorbide psychische Störungen verstärken können (7 33.1).

BN-Patientinnen im Akutzustand der Erkrankung weisen normale oder erhöhte präprandiale Ghrelinspiegel sowie normale Konzentrationen des Darmhormons PYY auf (Monteleone et al. 2005). Der ausbleibende Abfall der Ghrelinspiegel und der abgeschwächte Anstieg der PYY-Spiegel von BNPatientinnen im Verlauf der Mahlzeiten (Monteleone et al. 2005) weist auf eine gestörte Ghrelin- und PYY-Sekretion im Magen-Darm-Trakt hin, die über eine anhaltende orexigene Stimulation das Auftreten von Essanfällen begünstigen könnte. Bei 50–80% der AN-Patientinnen und einem Teil der Patientinnen mit BN tritt im Verlauf des akuten Erkrankungsstadiums exzessive körperliche Aktivität auf. Als ein biologisches Modell erhöhter körperlicher Aktivität während des Fastenzustands gilt die semistarvationsinduzierte Hyperaktivität von Ratten (. Abb. 33.3). Diese Verhaltensänderung von Ratten unter Nahrungsrestriktion scheint durch das fastenbedingte Absinken des Leptinspiegels vermittelt zu werden. Die Verabreichung von rekombinantem Leptin bei Ratten führt zu einer kompletten Unterdrückung der starvationsinduzierten Hyperaktivität (. Abb. 33.3; Exner et al. 2000). Bei AN-Patientinnen korreliert im Akutstadium der Erkrankung ein niedriger Leptinspiegel mit einem hohen Maß an exzessiver körperlicher Bewegung und motorischer Unruhe (Holtkamp et al. 2006). Dieses legt nahe, dass auch beim Menschen ein erniedrigter Leptinspiegel an der Entstehung einer erhöhten körperlichen Aktivität beteiligt sein könnte. Während der therapeutischen Gewichtszunahme kommt es bei Patientinnen mit AN zu einem steilen Anstieg des Leptinspiegels. Mit Erreichen des Zielgewichts entsprechen die Leptinspiegel von AN-Patientinnen oftmals Werten normalgewichtiger Kontrollpersonen oder überschreiten diese sogar, obwohl die Patientinnen weiterhin untergewichtig sind. Disproportioniert hohe Leptinspiegel könnten Ausdruck einer physiologischen Gegenregulation sein, die der Gewichtszunahme entgegensteht und zu Rückfällen führen könnte (Hebebrand et al. 1997; Holtkamp et al. 2004). Nur wenige Studien haben bisher untersucht, inwieweit Auffälligkeiten in Neuropeptid- und Neurotransmittersystemen nach Überwindung der AN und BN persistieren. Störungen, die nach Remission der Erkrankung fortbestehen, könnten einer intrinsischen Vulnerabilität entsprechen (trait marker). Zunehmend gesicherte Erkenntnisse liegen diesbezüglich lediglich für

33

344

Kapitel 33 · Essstörungen

α

33 . Abb. 33.2 Vereinfachte Darstellung der neuroendokrinen Regulationsmechanismen der Gewichtsregulation während des Fastenzustands. Gestrichelte Linien: hemmende Einflüsse, Fettdruck: appetitsteigernde Wirkung

. Abb. 33.3 Auswirkungen der Verabreichung von rekombinantem Leptin auf die semistarvationsinduzierte Hyperaktivität von Ratten

das Serotoninsystem vor. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen wurden bei gewichtsrehabilitierten AN- und gesundeten BN-Patientinnen erhöhte Konzentrationen des 5-HT-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im Liquor gemessen (Kaye et al. 1998). PET-Untersuchungen ergaben zudem eine verminderte regionale 5-HT2A-Rezeptorbindung bei ehemals essgestörten Patientinnen. Diese Befunde könnten auf eine Down-Regulation von 5-HT2A-Rezeptoren bei gesteigerter Serotoninaktivität hindeuten. Verminderte 5-HIES-Konzentrationen im Liquor wurden – unabhängig von diagnostischen Grenzen – mit impulsiven, nicht geplanten aggressiven Verhaltensweisen in Verbindung gebracht, erhöhte 5-HIES-Liquorspiegel hingegen mit einer gesteigerten Erwartung negativer Konsequenzen (Cloninger et al. 1993). Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die Ergebnisse bei essgestörten Patientinnen nur an sehr kleinen Stichproben erhoben wurden.

Auch Temperamentsfaktoren wie Konfliktvermeidung, Verhaltensinhibition sowie Angst-, Zwangs- und depressive Störungen werden mit dem Serotoninsystem assoziiert (7 33.2.3). Bei Patientinnen, die in der Adoleszenz anorektische Symptome entwickelten, wurden bereits im Kindesalter die beiden Temperamentsfaktoren negativer Affekt (depressive Stimmungslage) und Persistenz (Fähigkeit, bei einer Sache zu bleiben, aber auch rigide Verhaltensweisen) beschrieben (Martin et al. 2000). Ehemalige AN- und ein Teil von BN-Patientinnen zeichnen sich durch Zwanghaftigkeit, Perfektionismus und negativen Affekt aus. Verhaltensweisen, die bei AN-Patientinnen prämorbid und nach Überwindung der Essstörung beschrieben werden, scheinen denen ähnlich, die mit einem erhöhten 5-HIES-Liquorspiegel in Verbindung gebracht werden. Allerdings werden bei Patientinnen mit BN auch impulsive Verhaltensweisen sowie Übergänge in Borderline-Persönlichkeitsstörungen gefunden, sodass möglicherweise unterschiedliche Subgruppen in Betracht gezogen werden müssen. In Übereinstimmung mit einem dysfunktionalen serotonergen Neurotransmittersystem stehen Befunde zur pharmakologischen Wirksamkeit von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei den Essstörungen. Empirisch gut belegt ist die Wirkung der SSRI bei der Reduktion von Ess-Brech-Anfällen bei der BN (Levine u. Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group 1992). Demgegenüber ist ein Nutzen von SSRI im Rahmen der Rückfallprophylaxe der AN nicht gegeben (Walsh et al. 2006). Die Ergebnisse zum Dopaminmetabolismus bei den Essstörungen sind uneinheitlich. Theoretisch könnte, ähnlich der Wirkung von Amphetaminen, eine gesteigerte zentrale dopaminerge Aktivität zu einer verminderten Nahrungsaufnahme bei-

345 33.4 · Neurochemie/Neuropeptide und Neurotransmitter

. Tab. 33.1 Neuroendokrinologische und Neurotransmitterveränderungen bei AN und BN während der akuten Erkrankungsphase. Befunde bei ehemaligen Patientinnen mit überwundener Essstörung sind besonders gekennzeichnet (geheilt)

HypothalamusHypophysenNebennieren-Achse

Kortisol

AN

BN

Kommentar

↑

n (↑)

–

Kortisol i.L.

↑

n

ACTH

n

n

ACTH i.L.

↓

n

CRH i.L.

↑

–

CRH-Stimulation (ACTH)

↓

–

Dexamethason-Hemmtest

Bei 50–90% mangelnde Suppression

Bei 20–60% mangelnde Suppression

Anhaltende mangelnde Suppression nach Gewichtsrehabilitation scheint prognostisch ungünstig

LH

↓

↓ (n)

FSH

↓

↓ (n)

Östradiol

↓

n (↓)

Für das Wiedereinsetzen der Menses ist ein ausreichender Leptinspiegel eine notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung

T3

↓

n (↓)

–

T4

n (↓)

n (↓)

TSH

n

n

Hypothalamus-GH-IGF1-Achse

GH

↑ (n)

n (↑)

IGF-1

↓

–

Systemische Peptidhormone

Leptin i.S.

↓ (Akutstadium)

n (↓)

Leptin i.S. direkt nach Gewichtsrehabilitation

↑ relativ zum BMI

–

Leptin i.L.

↓

–

Löslicher Leptinrezeptor

↑

↑

Ghrelin i.S.

↑

↑

Ghrelin postprandial

n

↑ (ausbleibender Abfall)

HypothalamusHypophysen-GonadenAchse HypothalamusHypophysenSchilddrüsen-Achse

–

Während Gewichtsrehabilitation frühzeitige Normalisierung des Leptins i.S. in Abhängigkeit von der Gewichtszunahme; Hyperleptinämie evtl. Risikofaktor für erneute Gewichtsabnahme

CCK

↑↓

↓

Neuropeptide

NPY i.L.

↑

n

–

Opiatsytem

β-Endorphin i.L.

↓

↓

Die pathophysiologische Bedeutung dieser Befunde ist nicht klar. Eine verminderte zentrale Opiataktivität könnte zur Inhibition der Nahrungsaufnahme beitragen

β-Endorphin in T-Lymphozyten: Restriktive AN

↑

–

Bulimische AN

↓

–

Dopaminerges System

Dopaminmetabolit i.L.

n (↓)

–

Die pathophysiologische Bedeutung dieser Befunde ist nicht klar

Noradrenerges System

NA i.S.

↑

↓

NA i.L.

Akut: n Geheilt: ↓

–

NA-Metaboliten i.U.

Akut: ↓

Bedeutung im Hinblick auf Essstörung unklar; verminderte NA-Aktivität auch bei erhöhter Depressivität

–

5-HIES i.L.

Akut: ↓ Geheilt: ↑

Akut: n Geheilt: ↑

Regionale 5-HT1ARezeptorbindung

Akut: n – ↑ Geheilt: ↑

Akut: ↑ Geheilt: ↑

Regionale 5-HT2ARezeptorbindung

Akut: n – ↓ Geheilt: ↓

Akut: n Geheilt: ↓

Serotonerges System

Anhaltende Auffälligkeiten bei geheilter AN und BN als Hinweis auf gemeinsame, intrinsische Vulnerabilität im Bereich des Serotoninsystems

AN Anorexia nervosa, BN Bulimia nervosa. ↑ erhöht, ↓ erniedrigt, n normal, i.L. im Liquor, i.S. im Serum, i.U. im Urin. ACTH adrenokortikotropes Hormon, LH luteinisierendes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, T3 Trijodthyronin, T4 Tetrajodthyronin, TSH Thyreotropin, GH Wachstumshormon, NA Noradrenalin, 5-HIES 5-Hydroxyindolessigsäure, BMI Body-Mass-Index, weitere Abkürzungen s. Text.

33

346

Kapitel 33 · Essstörungen

tragen. Bei der AN wurden im Akutzustand aber entweder normale oder verringerte Werte des Dopaminmetaboliten Homovanillinsäure gefunden, welche sich mit Gewichtsrehabilitation normalisierten (Fava et al. 1989). Es ist daher davon auszugehen, dass Veränderungen im dopaminergen System eher einer Folge und nicht einer Ursache der Essstörung entsprechen. Untersuchungen zu Noradrenalin ergaben normale oder verminderte Liquorspiegel bei der AN, wohingegen im Serum erhöhte Noradrenalinwerte gemessen wurden. Bei gewichtsrehabilitierten AN-Patientinnen fanden sich erniedrigte Noradrenalinspiegel im Liquor. Da eine Beziehung zwischen einer verminderten noradrenergen Aktivität und depressiven Symptomen besteht, könnten die Befunde einer verminderten noradrenergen Aktivität bei der AN auch durch anhaltende komorbide depressive Symptome erklärt werden.

33.5

33

Neuroendokrinologie

Bei der AN und in geringerem Maße auch bei der BN lassen sich in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Energierestriktion ausgeprägte endokrinologische Störungen nachweisen. Abweichungen der 4 Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HHG-Achse), 4 der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse), 4 der Hypothalamus-GH-IGF-1-Achse, 4 der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HHT-Achse) sowie 4 peripherer Peptidhormone entsprechen der physiologischen Anpassung an eine veränderte Energiezufuhr, wie sie überwiegend auch bei Mangelernährung zu finden ist (Stoving et al. 1999). Hierbei kommt der zirkulierendem Leptinkonzentration eine entscheidende Rolle zu: Fällt der Leptinserumspiegel unter einen Wert von ca. 2 μg/l, wird neuroendokrinologisch über die HHG-, die HHT-, die HPAund die Hypothalamus-GH-IGF-1-Achse die Anpassung an eine Starvation initiiert (Hebebrand et al. 1997). Bei Patientinnen mit akuter AN ist der Serumleptinspiegel fast durchgängig unterhalb dieses Schwellenwerts, sodass Hypoleptinämie möglicherweise als diagnostischer State-Marker betrachtet werden kann (Föcker et al. 2011). Anhand der Erhöhung von freien Fettsäuren und deren Metaboliten (z. B. β-Hydroxybuttersäure) im Serum lässt sich die starvationsbedingte Umstellung der Substratutilisation von der Glykogenolyse auf die Lipolyse erkennen. Bei der AN ist der Starvationszustand anhand des ausgeprägten Gewichtsverlusts leicht ersichtlich. Aber auch normalgewichtige BN-Patientinnen weisen unter metabolischen Gesichtspunkten aufgrund der unausgewogenen Nahrungszusammensetzung in Kombination mit regelmäßigen Fastenperioden oft eine Mangelernährung auf, welche neuroendokrinologische Veränderungen hervorrufen kann. Die typischen neuroendokrinologischen Befunde bei der AN und der BN sind in . Tab. 33.1 zusammengefasst.

33.5.1

Hypothalamus-Hypophysen-GonadenAchse

Amenorrhö ist ein diagnostisches Kriterium der AN; sie stellt

eine Anpassungsreaktion des Organismus an die verminderte Nahrungsaufnahme dar. Patientinnen weisen im Akutstadium der AN niedrige LH-, FSH- und Östradiolkonzentrationen im Serum auf, vergleichbar denen im präpubertären Stadium. Neben der verminderten Produktion der Gonadotropine verändert sich auch ihr Sekretionsmuster. Patientinnen mit AN weisen häufig ein infantiles Muster auf, d. h., LH wird fast ausschließlich während der Nachtstunden sezerniert. Nach ausreichender Gewichtszunahme entwickeln die Patientinnen zuerst ein pubertäres und dann ein adultes Muster mit sowohl nächtlicher als auch tagsüber erfolgenden Pulsationen. Eine längere Krankheitsdauer ist mit einer langsameren Normalisierung der LHSekretion verbunden. Vermutlich führt eine defizitäre und dysrhythmische Ausschüttung von Gonadotropin-ReleasingHormon (GnRH) zur Verminderung der Gonadotropinsekretion. An der Regulation der GnRH-Ausschüttung ist eine Vielzahl von Neurotransmittern (z. B. GABA, Dopamin, Noradrenalin, Glutamat) und Neuropeptiden (z. B. NPY, β-Endorphin) beteiligt. Viele dieser Systeme werden durch Starvation beeinflusst. Die Leptinkonzentration im Blut wirkt wie ein Schalter: Fällt die Konzentration unter einen kritischen Schwellenwert von ca. 2 μg/l, so kommt es zu einem Abfall des Gonadotropin-Releasing-Faktors und nachfolgend von FSH und LH (Ballauf et al. 1999); die genauen Mechanismen, wie Hypoleptinämie zu einer Verminderung der GnRH-Sekretion führt, sind bisher nicht geklärt. Bei Gewichtszunahme kommt es über den Anstieg der Leptinkonzentration im Blut zunächst zum Anstieg der FSHKonzentration, bei weiterer Zunahme des Leptinspiegels steigt dann auch der LH-Spiegel. Im Vergleich zur AN ist bei der BN eine Dysfunktion der HHG-Achse seltener und weniger stark ausgeprägt; allerdings haben auch 40% der BN-Patientinnen einen gestörten menstruellen Zyklus. Eine längerfristige und ausreichende Gewichtsrestitution bei normaler Nahrungsaufnahme führt bei den meisten Patientinnen zu einer vollständigen Normalisierung der HHG-Achse. Für die Restitution der Menstruation scheint ein kritischer Leptingrenzwert eine notwendige, aber nicht hinreichende Bedingung darzustellen (Holtkamp et al. 2003).

33.5.2

Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse

Bei der akuten AN ist häufig ein Hyperkortisolismus ohne Zeichen eines Cushing-Syndroms festzustellen. Ursachen für den hohen Kortisolspiegel sind eine gesteigerte CRH-Stimulation und eine erhöhte Halbwertszeit des Kortisols. Entsprechend weisen die meisten AN-Patientinnen, aber auch nicht wenige BN-Patientinnen, eine abnormale Suppression der Kortisolspiegel im Dexamethason-Hemmtest auf. Bis heute ist nicht vollständig geklärt, welche Mechanismen zu einer erhöhten CRHSekretion der AN-Patientinnen führen. Nicht zuletzt könnte

347 33.6 · Bedeutung psychosozialer Faktoren

eine Stressreaktion unterschiedlicher Genese die CRH-Produktion anregen, die ihrerseits Veränderungen in Subsystemen des Organismus (Essverhalten, Reproduktion, Wachstum) hervorruft. Im Verlauf der Gewichtsrehabilitation bzw. mit Besserung des Essverhaltens normalisieren sich die Kortisolspiegel bei der Mehrzahl der essgestörten Patientinnen. Eine anhaltend fehlende Suppression der Kortisolspiegel durch Dexamethason nach erfolgter Gewichtsrehabilitation ist mit einer schlechteren Prognose der Erkrankung verbunden (Herpertz-Dahlmann u. Remschmidt 1990).

33.5.3

Hypothalamus-GH-IGF-1-Achse

Unter basalen Bedingungen sind die Serum-GH-Spiegel bei der AN im Akutstadium erhöht, wohingegen die Konzentrationen von IGF-1 (insulin-like growth factor 1), IGFBP-3 (IGF-binding protein 3) und des GH-bindenden-Proteins erniedrigt sind. Die genauen Mechanismen, die zur Erhöhung der GH-Werte führen, sind nicht vollständig geklärt. Vermutlich liegt eine gestörte Regulation der hypophysären GH-Sekretion auf hypothalamischer Ebene vor (erhöhte GHRH-Ausschüttung bei reduziertem Somatostatintonus; Munoz u. Argente 2002). Weiterhin könnte ein vermindertes negatives Feedback von IGF-1 zur Erhöhung der GH-Spiegel beitragen. In den meisten Fällen reicht eine geringgradige Gewichtszunahme aus, um den GH-Spiegel zu normalisieren. Für das Erreichen normaler IGF-1-Konzentrationen ist eine fortgeschrittene Gewichtsrehabilitation notwendig. Die Verminderung von IGF-1 und IGFBP-3 kann selbst bei erhöhten GH-Werten zu erheblichen Beeinträchtigungen des Wachstums führen. Nach Gewichtsrehabilitation erfolgt in der Regel ein Aufholwachstum. Bei chronischem Krankheitsverlauf kann die Körpergröße vermindert sein. Die ernährungsbedingte Abnahme der IGF-1und IGFBP-3-Spiegel im Rahmen des Hungerzustands begünstigt zudem eine katabole Stoffwechsellage.

33.5.4

Hypothalamus-Hypophysen-SchilddrüsenAchse

Bei den meisten Patientinnen mit AN finden sich deutlich erniedrigte T3-Werte bei normalen bis leicht verminderten Konzentrationen von T4 und normwertigem TSH. Diese als Niedriges-T3-Syndrom beschriebene Auffälligkeit lässt sich auch bei anderen chronischen Erkrankungen mit Gewichtsreduktion beobachten und stellt eine physiologische Reaktion auf den Starvationszustand dar. Niedrige T3-Spiegel helfen dem Organismus, den Energieumsatz zu drosseln und minimieren den Proteinkatabolismus im Muskelgewebe. Häufige klinische Anzeichen des niedrigen T3-Spiegels sind Bradykardie, Hypothermie, Haarausfall und trockene Haut. Niedrige T3-Konzentrationen und deren klinische Korrelate bilden sich im Verlauf der Gewichtsrehabilitation von AN-Patientinnen vollständig zurück und bedürfen somit keiner Behandlung mit Schilddrüsenhormonen. BN-Patientinnen haben überwiegend normale Schilddrüsenwerte.

33.5.5

Knochenstoffwechsel

Bei mehr als 90% der AN-Patientinnen lässt sich eine Verminderung der Knochendichte und -masse feststellen. Als Ursachen hierfür werden eine starvationsbedingte Verminderung von Östrogen, IGF-1, IGFBP und Leptin, eine Erhöhung von Kortisol sowie ein Mangel der für den Knochenstoffwechsel essenziellen Nährstoffe diskutiert (Heer et al. 2002). Der Krankheitsbeginn der adoleszenten AN fällt in eine kritische Phase des Knochenaufbaus. Etwa 50% der vom Organismus während des gesamten Lebens produzierten Knochenmasse werden kurz vor und während der Pubertät gebildet. Die langfristige Gewichtsrehabilitation ist die wichtigste Maßnahme zur Verhinderung einer dauerhaft reduzierten Knochendichte und eines erhöhten Frakturrisikos. Die Substitution von Östrogenen hat sich bisher als nicht wirksam in der Behandlung von Knochendichteminderungen AN-Patientinnen erwiesen (7 Kap. 82). Bei 85% aller ANPatientinnen, die als weitgehend gesundet – einschließlich Wiederauftreten der Menstruation und Gewichtsrehabilitation – anzusehen waren, blieb die unzureichende Knochendichte bestehen.

33.6

Bedeutung psychosozialer Faktoren

Neben genetischen Faktoren spielen auch familiäre (d. h. erziehungsbedingte) und soziokulturelle Faktoren für die Genese der Essstörung eine bedeutsame Rolle. Die »Genträger« Mutter und Vater sind gleichzeitig auch Mitgestalter der kindlichen Umwelt, sodass transmittierte genetische Faktoren zusätzlich die Umwelt der Kinder prägen. Mütter von Patientinnen mit AN gaben häufiger als die gesunder Kontrollpersonen an, dass sie sich fast ausschließlich der Kindererziehung gewidmet hätten und keiner anderen Tätigkeit nachgingen. Sie wiesen darüber hinaus mehr ängstlich-vermeidende Persönlichkeitszüge auf und ähnelten damit ihren Töchtern. Diese hatten schon als Kleinkinder erhebliche Schwierigkeiten in Trennungssituationen und waren beim ersten »Auswärtsschlafen« (z. B. bei Großeltern oder Freunden) signifikant älter als gesunde weibliche Kontrollpersonen (Shoebridge u. Gowers 2000). Wie oben aufgezeigt, sind aber getrennt erlebte Umweltfaktoren wesentlich relevanter als gemeinsam erlebte für die Entstehung einer AN (Bulik et al. 2006). Obwohl in den letzten Jahren sexueller Missbrauch als spezifischer ätiologischer Faktor für die Entwicklung einer Essstörung diskutiert wurde, zeigt die Mehrzahl kontrollierter Studien, dass das Risiko essgestörter Frauen, einen Missbrauch erlitten zu haben, dem von Frauen mit anderen psychiatrischen Erkrankungen entspricht. Demnach muss ein sexueller Missbrauch in Kindheit oder Jugend eher als unspezifischer denn als spezifischer Risikofaktor einer Essstörung angesehen werden. Chronischer sexueller Missbrauch in der Kindheit von BN-Patientinnen scheint allerdings die Prognose der Essstörung zu verschlechtern und führt zu sog. »biologischen Narben«, d. h. einer Störung der HPA-Achse und des serotonergen Systems (Steiger et al. 2001).

33

348

Kapitel 33 · Essstörungen

Für den Einfluss soziokultureller Faktoren sprechen: 4 die hohe Prävalenz der Essstörungen in der westlichen Welt gegenüber anderen Kulturkreisen, 4 das erhöhte Auftreten bei Einwanderern in diese Länder gegenüber der Prävalenz in den Heimatregionen, 4 die Zunahme in den letzten Jahrzehnten, 4 die immer noch vorhandene höhere Prävalenz in Mittelund Oberschichten sowie bei Risikogruppen (Sportler, Models).

33

Junge Frauen unterliegen dem Druck des Schlankheitsideals mehr als ihre männlichen Altersgenossen, sodass u. a. auch kulturelle Einflüsse eine Erklärung für die Häufung von Essstörungen beim weiblichen Geschlecht liefern. Es wird vermutet, dass Diät und Fasten zu einer »Entgleisung« des genetisch bedingten vulnerablen neuroendokrinologischen und Neurotransmittersystems führen, die weitere Komplikationen (z. B. komorbide Symptomatik, Körperschemastörung, körperliche Hyperaktivität) nach sich zieht, sodass sich ein Circulus vitiosus mit der Folge einer chronifizierten Essstörung ergeben kann. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind daher dringend erforderlich (Herpertz-Dahlmann u. Hebebrand 2008).

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33

351

Schlafstörungen Neurobiologie Axel Steiger

34.1

Grundbegriffe und Einteilung – 352

34.2

Epidemiologie, Genetik – 353

34.3

Schlafregulierende Substanzen – 353

34.3.1 34.3.2 34.3.3 34.3.4

Steuerung der REM-Zyklen – 353 Adenosin – 354 Orexine – 354 Neuropeptide – 354

34.4

Neuroendokrinologie – 356

34.4.1 34.4.2

Hormonsekretionsmuster beim Gesunden – 356 Hormonsekretionsmuster bei Erkrankungen – 356

34.5

Psychosoziale und andere Faktoren – 357 Literatur – 358

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34

352

Kapitel 34 · Schlafstörungen

34.1

Grundbegriffe und Einteilung Dyssomnien

34

Schlaf ist kein Zustand der Ruhe, sondern ein aktiver Prozess. Die Aktivität des Gehirns, der endokrinen Systeme und der peripheren Organe verändert sich während des Schlafs nach charakteristischen Mustern. Die Schlafpolygraphie – verkürzt Schlaf-Elektroenzephalogramm (Schlaf-EEG) – und nächtliche Blutabnahmen zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Hormonen sind die beiden wichtigsten Methoden, um die elektrophysiologische bzw. neuroendokrine Aktivität während des Schlafs bei gesunden Probanden und bei Patienten zu untersuchen. Im Schlaf-EEG junger gesunder Probanden findet sich ein zyklischer Wechsel von Episoden des Non-REM- und des REMSchlafs (rapid eye movement, Traumschlaf). Je eine Non-REMund eine REM-Periode bilden zusammen einen Schlafzyklus von ca. 90–120 min Dauer. Während einer Nacht werden in der Regel 3–5 Schlafzyklen durchlaufen. Die erste Non-REM-Episode enthält das Maximum an Tiefschlaf, d. h. den größten Anteil der Schlafstadien 3 und 4 bei visueller Auswertung des SchlafEEG nach Rechtschaffen und Kales (1968) oder das Maximum an langsamwelliger Aktivität in der Spektralanalyse des EEG. Die erste REM-Periode ist die kürzeste. Im Verlauf der Nacht nimmt die Dauer der REM-Perioden kontinuierlich zu. Wachstumshormon (growth hormone, GH) und Kortisol zeigen in etwa spiegelbildliche Sekretionsmuster mit Maxima in der ersten bzw. in der zweiten Nachthälfte (7 34.4). Der Schlaf unterliegt einem homöostatischen Prozess. Die Bereitschaft zu schlafen ist Folge der vorangegangenen Wachzeit bzw. vorangegangener synaptischer Aktivität. Daneben wird die Schlafbereitschaft durch einen zirkadianen Prozess bestimmt und fluktuiert daher während 24 h (Borbély 1998; Obál u. Krueger 2003). Das Zusammenspiel zwischen elektrophysiologischer und neuroendokriner Aktivität sowie den peripheren Organen kann durch endokrine wie exogene Faktoren verändert werden und so zu Schlafstörungen führen. So resultiert beim obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom aus einer Störung im Bereich der Atmung eine Fraktionierung der Schlafstruktur. Beim Restless-legs-Syndrom liegt eine motorische Störung vor, die Ein- und Durchschlafen beeinträchtigt. Bei der Narkolepsie ist die Schlafregulation per se gestört. Die Internationale Klassifikation der Schlafstörungen (American Academy of Sleep Medicine 2005) unterscheidet 82 verschiedene Schlafstörungen. Nach DSM-IV (American Psychiatric Association 1994) werden als primäre Schlafstörungen diejenigen angesehen, bei denen endogene Veränderungen der Schlaf-Wach-Regulation angenommen werden. Davon werden die Schlafstörungen abgegrenzt, die mit psychiatrischen und körperlichen Erkrankungen oder Substanzabusus einhergehen. Bei den primären Schlafstörungen werden Dyssomnien und Parasomnien unterschieden. Dyssomnie wird definiert als Störung des Einschlafens oder des Durchschlafens oder als vermehrte Schläfrigkeit (7 Box: Dyssomnien). Parasomnien sind Störungen von Arousal und Stadienwechsel (7 Box: Parasomnien).

Die häufigste unter den Dyssomnien ist die primäre Insomnie, gekennzeichnet durch anhaltende Schwierigkeiten ein- und/oder durchzuschlafen. Ein Problem in der Abgrenzung zwischen gestörtem und normalem Schlaf besteht darin, dass objektive Kriterien der Insomnie, etwa bestimmte Schlaf-EEG-Veränderungen, bisher nicht definiert sind. Dies ist v. a. durch das Fehlen von Normdaten über den Schlaf gesunder Personen zu erklären. Es fehlen Erhebungen der Schlaf-EEG-Parameter ausreichend großer Gruppen gesunder Probandinnen und Probanden verschiedener Alterskohorten. Bis dieser Mangel vielleicht eines Tages behoben sein wird, beruht diese Diagnose definitionsgemäß allein auf subjektiven Kriterien. Das Schlafapnoe-Syndrom ist gekennzeichnet durch wiederholte Verengungen der oberen Luftwege, die zu einer zunehmenden Abnahme des Blutsauerstoffgehalts führen. Infolgedessen kommt es zu kurzen Aufwachereignissen und dadurch zur Beendigung der Verengung der Atemwege. Die Folge ist eine deutliche Fragmentation des Schlafs und eine Verringerung des Tiefschlafs. Die Narkolepsie gilt als Störung der REM-Schlaf-Regulation. Das Schlaf-Wach-Verhalten über 24 h sowie die Schlafarchitektur zeigen mehrere Auffälligkeiten. Hauptsymptome der Narkolepsie sind Kataplexie (Verlust des Tonus der Skelettmuskulatur infolge affektiver Auslenkung wie Freude oder Ärger) und erhöhte Tagesmüdigkeit, die oft zu Schlafattacken am Tag führt. Im Schlaf-EEG dieser Patienten finden sich häufig sog. Sleep-onset-REM-Episoden, d. h. Episoden von REM-Schlaf innerhalb der ersten 10 min nach Schlafbeginn, häufiges Erwachen und eine Fragmentierung des REM-Schlafs. Das Restless-legs-Syndrom ist durch unangenehme Empfindungen (Dysästhesien oder Parästhesien) der Extremitäten, v. a. der Beine gekennzeichnet, die bei Ruhe am Abend auftreten und das Ein- und Durchschlafen behindern.

Parasomnien Zu den Parasomnien gehören Schlafwandeln, Alpträume, Schlaflähmung (das Erleben motorischer Hemmung während des Einschlafens oder des Aufwachens) und die REM-Schlaf-Verhaltensstörung (motorische Aktivität während der REM-Perioden infolge mangelnder Hemmung der Motorik, einhergehend mit dem Risiko von Eigen- und Fremdverletzung).

Schlafstörungen sind ein häufiges Leitsymptom vieler psychiatrischer Erkrankungen. Besonders ausführlich ist der gestörte Schlaf bei affektiven Erkrankungen dokumentiert. Zirka 90% der Patienten mit der akuten Episode einer Depression weisen eine Insomnie auf, ca. 10% eine Hypersomnie. Zu den Schlaf-EEG-Veränderungen von Patienten mit Depression gehören: : 4 eine Disinhibition des REM-Schlafs, d. h. verkürzte REMLatenz, überproportionale Dauer der ersten REM-Periode, erhöhte REM-Dichte (vermehrte Anzahl schneller Augenbewegungen während der REM-Perioden), 4 eine Verminderung von Tiefschlaf (bei jüngeren Patienten Verschiebung der größten Menge von Tiefschlaf vom ersten in den zweiten Schlafzyklus), 4 eine gestörte Schlafkontinuität (verlängerte Einschlaflatenz, häufiges intermittierendes Erwachen, Früherwachen).

353 34.3 · Schlafregulierende Substanzen

34.2

Epidemiologie, Genetik

Die Angaben über die Häufigkeit der primären Insomnie sind zwischen verschiedenen Studien höchst uneinheitlich (6–22% der Bevölkerung). Die Ermittlung der Stichtagsprävalenz von Insomnien in deutschen Allgemeinarztpraxen ergab, dass 26,5% der Patienten, die einen Hausarzt aufsuchten, die Kriterien für Insomnie erfüllten (Wittchen et al. 2001). Eine schwere chronische Insomnie wurde in Deutschland bei 4% der Bevölkerung berichtet (Hajak u. SINE Study Group 2001). Gut dokumentiert ist ein Anstieg der Insomnie während des Alterns (Bliwise 1993). Mit der Chronifizierung einer Insomnie geht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Depression einher. Untersuchungen am Mausmodell haben eine genetische Kontrolle der Menge an Schlaf und des Schlaf-Rebounds nach Schlafentzug gezeigt (Tafti 2009). Eine geringe intra-individuelle Variabilität wurde für bestimmte Frequenzbereiche des menschlichen Non-REM-Schlafs berichtet (Buckelmüller et al 2006). Entsprechend eignet sich das Schlaf-EEG ausgezeichnet, um an der Schlafregulation beteiligte Gene zu finden. Zwillingsuntersuchungen deuten darauf hin, dass die Schlafdauer und bestimmte Parameter der Schlafarchitektur und des quantitativ analysierten Schlaf-EEG überwiegend genetisch bedingt sind (Tafti 2009). 35% der Patienten einer Stichprobe mit Insomnie wiesen eine positive Familienanamnese für Schlafstörungen auf (Bastien u. Morin 2000). Eine genetische Grundlage der Veranlagung für Alpträume wurde in einer Zwillingsstudie gezeigt (Hublin et al. 1999). Bei dem gleichen Kollektiv wurde auch ein genetischer Einfluss auf Schlafwandeln gezeigt (Hublin et al. 1997). Zwischen Schlafwandeln und dem humanen Leukozytenantigen (HLA) DQB1*0501 wurde eine enge Assoziation beschrieben (Lecendreux et al. 2003). Assoziationen mit HLA-Genen wurden auch für die REM-Schlaf-Verhaltensstörung und das sehr seltene Kleine-Levin-Syndrom gefunden, ein Symptomenkomplex, der periodische Hypersomnien einschließt (Franken u. Tafti 2003). Auch für die chronische primäre Insomnie, die primäre nächtliche Enuresis, die REM-Schlaf-Verhaltensstörung und das Schlafapnoe-Syndrom wurden genetische Komponenten berichtet (Tafti 2009). Vom Restless-legs-Syndrom sind etwa 10% der erwachsenen Bevölkerung betroffen (Trenkwalder et al. 2009). Es werden eine idiopathische und eine symptomatische Form unterschieden. Letztere tritt v. a. bei Niereninsuffizienz oder Dialysebehandlung auf. 30–64% der Patienten weisen eine positive Familiengeschichte auf (Lazzarini et al. 1999). Das familiäre Restlesslegs-Syndrom wird autosomal-dominant mit variabler Expression vererbt (Becker et al. 1993). Genetische Studien haben bisher acht mit dem Restless-legs-Syndrom assoziierte Genloci identifiziert (Trenkwalder et al. 2009). Dazu zählt die an großen Populationen gezeigte Assoziation zwischen Protein-TyrosinPhosphatase-Rezeptor Typ Delta und der Erkrankung (Schormair et al. 2008). 0,02–0,18% der Bevölkerung leiden unter Narkolepsie. Den vollständigen Symptomenkomplex zeigen 15% der Patienten. Sporadische Erkrankungsfälle treten häufiger auf als familiär gehäufte. Das Risiko für Erstgradangehörige wird mit 1–2% ange-

geben (Mignot 1998). Etwa 30% monozygote Zwillinge sind konkordant für Narkolepsie. Dies deutet auf eine erhebliche Rolle von Umweltfaktoren für die Manifestation der Erkrankung hin. Die HLA-Haplotypen des menschlichen Chromosoms 6 DQB1*0602 und DQA1*0102 werden in 90% der Patienten mit Narkolepsie, aber nur in 30% der Allgemeinbevölkerung gefunden (Kadotani et al. 1998). Die erste Schlafstörung, für die eine Genmutation gezeigt wurde, ist die fatale familiäre Insomnie. Diese seltene neurodegenerative Erkrankung wird durch eine Punktmutation im Prionproteingen verursacht und führt zur Degeneration spezifischer Hypothalamuskerne (Lugaresi et al. 1986). Eine weitere seltene Erkrankung ist das familiäre Syndrom der Schlafphasenvorverlagerung, bei dem Schlaf und zirkadiane Rhythmen um bis zu 4 h früher als bei Gesunden auftreten. Bei einer betroffenen Familie wurde eine Punktmutation im Gen per-2 gefunden (Toh et al. 2001).

34.3

Schlafregulierende Substanzen

Schlaf ist a priori kein umfassendes Phänomen des gesamten Gehirns, sondern ein lokales Phänomen einzelner Neuronenverbände, in denen Schlaf durch schlafregulierende endogene Substanzen (Schlaffaktoren) vermittelt wird. Einer Reihe den Wachzustand fördernder Faktoren steht eine kleinere Zahl schlaffördernder Substanzen unterschiedlicher Natur (biogene Amine, Prostaglandine, Zytokine, Neuropeptide) gegenüber. Entsprechend seiner essenziellen Bedeutung für das Überleben des Organismus wird Schlaf multifaktoriell reguliert. Weder gibt es ein einzelnes übergeordnetes schlafregulierendes Zentrum noch einen einzelnen Faktor, ohne den Schlaf nicht möglich wäre. Aus klinischen Beobachtungen mit Läsionen unterschiedlicher Lokalisation lässt sich schließen, dass wohl sämtliche Neuronenverbände im Gehirn in der Lage sind, Schlaf zu generieren (Obál u. Krueger 2003). Im Folgenden werden die wichtigsten bisher identifizierten körpereigenen schlafregulierenden Substanzen dargestellt.

34.3.1

Steuerung der REM-Zyklen

Der zyklische Wechsel von Episoden des Non-REM- und des REM-Schlafs wird auf die reziproke Interaktion von REM-offund REM-on-Neuronen des Hirnstamms zurückgeführt. Die frühere Annahme, Erstere seien monoaminerg, Letztere cholinerg, ist überholt. Es wird heute angenommen, dass Beginn und Aufrechterhaltung von REM-Schlaf durch glutamaterge Neuronen des sublaterodorsalen Nukleus gefördert werden. Diese projizieren zu glycinergen Prämotoneuronen im medullären ventralen gigantozellulären retikulären Nukleus. Im Wachzustand und Non-REM-Schlaf werden jene REM-on-Neuronen v. a. durch GABAerge Neuronen des tiefen mesenzephalen retikulären Nukleus gehemmt. Sie werden kontinuierlich durch Glutamat erregt. Im Schlaf werden noradrenerge Neuronen des Locus coeruleus und serotonerge Neuronen des dorsalen Raphe-

34

354

Kapitel 34 · Schlafstörungen

Nucleus durch GABAerge Neuronen des dorsalen paragigantozelluären retikulären Nukleus und des ventolateralen periaquäduktalen Graus tonisch gehemmt. Diese hemmen wahrscheinlich auch die o. g. GABAergen Neuronen bei Beginn und während des REM-Schlafs und fördern diesen so ebenfalls (Luppi et al. 2006). Zur Förderung des Non-REM-Schlafs trägt ein Verbund von Neuronen, die GABA und das Neuropeptid Galanin enthalten, wesentlich bei (Saper et al. 2001).

34.3.2

34

Adenosin

Adenosin entsteht im Gewebestoffwechsel durch Hydrolyse aus Adenosintriphosphat (ATP). Erste Hinweise auf eine Rolle von Adenosin in der Schlafregulation ergaben Experimente, die Anstiege von Schlafdauer und/oder Tiefschlaf nach intrazerebraler oder systemischer Gabe von Adenosin und Adenosinagonisten zeigten (Benington et al. 1995). Umgekehrt sind die weit verbreiteten Stimulanzien Koffein und Theophyllin Adenosinantagonisten. Eine Reihe neuerer Daten untermauert die Rolle von Adenosin in der Schlafregulation. Es wurde gezeigt, dass während Schlafentzug extrazelluläres Adenosin im basalen Vorderhirn und im Kortex akkumuliert und während des Erholungsschlafs wieder allmählich absinkt (Porkka-Heiskanen et al. 1997). Wahrscheinlich wirkt Adenosin auf zwei sich ergänzenden Wegen schlaffördernd: 1. Der Übergang von Wachzustand in Tiefschlaf wird durch die Hemmung cholinerger und anderer die Wachheit fördernder Neuronen des basalen Vorderhirns über Adenosin 1(A1)-Rezeptoren vermittelt. 2. Adenosin enthemmt präsynaptisch GABAerge Neuronen im Bereich von Area praeoptica und anteriorem Hypothalamus, die selektiv Tiefschlaf fördern (Strecker et al. 2000).

34.3.3

Orexine

Orexine (Synonym: Hypocretine) sind eine Familie peptiderger Neurotransmitter (Orexin A und B), die im lateralen Hypothalamus gebildet werden. Eine Reihe von Hinweisen aus Tiermodellen und klinischen Studien zeigt, dass bei Patienten mit Narkolepsie ein Orexinmangel besteht (Mayer u. Pollmächer 2003). Mäuse mit inaktiviertem Hypocretingen weisen einen narkolepsieähnlichen Phänotyp auf. Die Orexinspiegel im Liquor von Patienten mit Narkolepsie sind vermindert. Es wird postuliert, dass Orexin-Neuronen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des normalen Wachzustands einnehmen. Möglicherweise stabilisieren sie zudem die Kontinuität von Schlaf, indem sie sowohl mit schlaffördernden Neuronen des ventrolateralen präoptischen Kerns wie auch mit den Wachzustand fördernden Kernen (Nucleus tuberomamillaris, Locus coeruleus, dorsale Raphe-Kerne) interagieren. Demnach dienen Orexine als Stabilisator in einem sog. Flip-Flop-System und verhindern ein unphysiologisches rasches Wechseln zwischen Schlaf- und Wachzustand sowie das Auftreten intermediärer Zustände, wie sie bei der Narkolepsie auftreten (Saper et al. 2001).

34.3.4

Neuropeptide

Eine Reihe von Neuropeptiden ist sowohl an der Regulation der elektrophysiologischen Aktivität wie auch der Sekretion von Hormonen während des Schlafs beteiligt. Eine Schlüsselrolle nimmt hierbei – zumindest beim männlichen Geschlecht – die reziproke Interaktion zwischen den Schlüsselhormonen des somatotropen Systems ein: Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH, growth hormone releasing hormone), Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System (HPA-System) und Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH).

Wachstumshormon-Releasing-Hormon Die hypothalamische GHRH-mRNA unterliegt einem zirkadianen Rhythmus. Bei der Ratte, einem nachtaktiven Tier, treten ihre höchsten Konzentrationen zusammen mit der höchsten Schlafbereitschaft zu Beginn der Lichtperiode auf. Die Konzentrationen an GHRH im Ratten-Hypothalamus variieren schlafabhängig und sind am Morgen niedrig, steigen am Nachmittag an mit einem Maximum beim Übergang von der Licht- in die Dunkelperiode, um dann während der Nacht abzufallen. Die sehr großen »Supermäuse« verbringen mehr Zeit im Schlaf, insbesondere im REM-Schlaf, als normale Kontrolltiere. Bei Zwergratten und bei Zwergmäusen mit verminderter zentraler GHRH-Konzentration bzw. gestörtem GHRH-Rezeptor ist die Menge an Schlaf gegenüber Kontrolltieren vermindert. GHRH-Antagonisten führen bei der Ratte zu einem Absinken von Non-REM-Schlaf. In Zellkulturen vom Hypothalamus der Ratte nahmen die Kalziumspiegel GABAerger Neuronen unter Perfusion mit GHRH zu. Es wird angenommen, dass viele hypothalamische Neuronen, an denen GHRH wirkt, GABAerg sind. Kürzlich wurde gezeigt, dass auch der Kortex schlafförderndes GHRH enthält (Szentirmai et al. 2007). GHRH-Antikörper hoben im Tiermodell die Schlafförderung durch Schlafentzug auf. Die hypothalamische GHRHmRNA stieg nach Schlafentzug im Tiermodell an. Mikroinjektionen eines GHRH-Antagonisten in die Area praeoptica hemmten den Schlaf-Rebound nach Schlafentzug. Diese Daten deuten darauf hin, dass GHRH zur Schlafförderung nach Schlafentzug wesentlich beiträgt (Obál u. Krueger 2003). Dafür spricht auch die Beobachtung, dass bei gesunden Probanden die schlaffördernde Wirkung von Schlafentzug durch GHRH verstärkt wird (Steiger 2007). Bei (männlichen) Versuchstieren aus mehreren Spezies führte die zentrale wie die systemische Gabe von GHRH zum Anstieg von Non-REM- und REM-Schlaf (Obál u. Krueger 2003). Bei jungen gesunden männlichen Probanden stiegen nach pulsatiler Gabe von GHRH Tiefschlaf und Wachstumshormon an, die nächtlichen Kortisolspiegel fielen ab. Eine schlaffördernde Wirkung von GHRH wurde in weiteren Studien an gesunden Männern verschiedener Altersgruppen und auch an männlichen Patienten mit Depression bestätigt. Die schlaffördernde Wirkung von GHRH war jedoch bei älteren Probanden geringer ausgeprägt als bei jungen. Bei gesunden und depressiven Frauen bewirkte Gabe von GHRH jedoch eine Verschlech-

355 34.3 · Schlafregulierende Substanzen

terung der Schlafqualität und einen Anstieg der HPA-Hormone Kortisol und Kortikotropin (ACTH) (Steiger 2007).

Kortikotropin-Releasing-Hormon Die Lewis-Ratte, ein Tiermodell mit verminderter Synthese und Freisetzung von CRH, weist weniger Wachzustand und mehr Tiefschlaf als Kontrolltiere auf (Opp 1997). Intrazerebroventrikuläre Gabe von CRH verminderte Tiefschlaf bei Ratten (Ehlers et al. 1986) und Kaninchen (Opp et al. 1989). Bei gesunden männlichen Probanden führte die pulsatile Gabe von CRH, spiegelbildlich zu den oben beschriebenen Effekten von GHRH, zu einer Verringerung von Tiefschlaf und Wachstumshormonen und einem Anstieg von Kortisol (Steiger 2007). Eine 4-wöchige Behandlung von Patienten mit Depression mit einem CRH-1Rezeptorantagonisten führte zu einem Anstieg von Tiefschlaf und zu einer verringerten Zahl von nächtlichen Aufwachereignissen (Steiger 2007). Ratten, die CRH im Gehirn überexprimieren, zeigen mehr REM-Schlaf als Kontrolltiere (Kimura et al. 2010).

Somatostatin Der Antagonist von GHRH in der Freisetzung von Wachstumshormonen ist Somatostatin. Präklinische und Humanstudien deuten darauf hin, dass Somatostatin auch in der Schlafregulation als Antagonist von GHRH wirkt und insbesondere während des Alterns, bei absinkender endogener Aktivität von GHRH, schlafstörend wirkt (Steiger 2007).

Weitere schlafregulierende Neuropeptide Neuropeptid Y (NPY) hat GABAerge und CRH-antagonistische Eigenschaften. Sowohl tierexperimentelle wie Humanstudien zeigen eine benzodiazepinähnliche Wirkung von NPY auf den Schlaf und deuten darauf hin, dass es einen wesentlichen Einfluss auf den Zeitpunkt des Einschlafens ausübt (Ehlers et al. 1997; Steiger 2007). Passend zu dem o. g. Befund (Saper et al. 2001) wurde ein Anstieg von Tiefschlaf nach Gabe von Galanin bei gesunden Probanden gefunden (Steiger 2007). Eine Reihe von Studien belegt, dass Ghrelin sowohl bei jungen wie bei älteren gesunden Männern, nicht aber bei Frauen schlaffördernd wirkt. Bei beiden Geschlechtern stimuliert Ghrelin sowohl die nächtliche Wachstumshormon- wie auch die Kortisolsekretion (Steiger et al. 2011). Neben den genannten Substanzen werden u. a. auch Prostaglandine, Zytokine und neuroaktive Steroide als schlafregulierende Substanzen diskutiert (Obál u. Krueger 2003; Steiger 2007).

. Abb. 34.1 Modell der peptidergen Schlafregulation (Abkürzungen s. Text). Charakteristische Verläufe von Schlaf-EEG, Kortisol- und GH-Sekretion eines jungen (a) und eines älteren (b) Probanden und eines Patienten mit Depression (c). Es wird angenommen, dass GHRH während der ersten Nachthälfte freigesetzt wird, während CRH in der zweiten Nachthälfte vorherrscht. GHRH stimuliert GH und Tiefschlaf (Schlafstadien III und IV) in der Nacht, CRH fördert Kortisol und REM-Schlaf in den Morgenstunden. NPY wirkt als Signal für den Schlafbeginn. Neben GHRH fördern auch Galanin und Ghrelin den Schlaf, wogegen Somatostatin diesen stört. Während einer depressiven Episode (CRH-Überaktivität) und infolge normalen Alterns (verminderte GHRH-Aktivität) treten ähnliche Veränderungen der schlafendokrinen Aktivität auf. Veränderungen des GHRH-CRH-Quotienten zugunsten von CRH dürften wesentlich dazu beitragen. (Aus Steiger 1995)

Das Modell der peptidergen Schlafregulation Die hier berichteten Daten liegen dem Modell der peptidergen Schlafregulation (. Abb. 34.1) zugrunde. Es wird angenommen, dass – zumindest bei gesunden Männern – zu Beginn der Nacht GHRH aktiv ist und zu den Maxima von Tiefschlaf und Wachstumshormon beiträgt. In der zweiten Nachthälfte überwiegt der Einfluss von CRH. Infolgedessen steigt Kortisol an, Tiefschlafund Wachstumshormon treten kaum noch auf. Eine Verschiebung des GHRH-CRH-Quotienten zugunsten von CRH liegt in

der akuten Episode einer Depression (CRH-Überaktivität) und während des normalen Alterns (verminderte GHRH-Aktivität) vor. Beides resultiert in gleichsinnigen Veränderungen von Schlaf-EEG und nächtlicher Hormonsekretion. Neben CRH dürfte auch Somatostatin schlafstörend wirken. NPY scheint das Einschlafen zu fördern, Galanin und Ghrelin sind weitere schlaffördernde Peptide, die entweder als Kofaktoren oder als übergeordnete Faktoren zu GHRH wirken. Die Unterschiede in der

34

356

Kapitel 34 · Schlafstörungen

Wirkung von exogenem GHRH bei Männern und Frauen deuten allerdings auf Geschlechtsunterschiede in der Schlafregulation hin.

34.4.2

Hormonsekretionsmuster bei Erkrankungen

Depression

34

34.4

Neuroendokrinologie

34.4.1

Hormonsekretionsmuster beim Gesunden

Wie beschrieben, ist der menschliche Schlaf nicht nur durch die typische Abfolge von Phasen des Non-REM- und des REMSchlafs gekennzeichnet, sondern auch durch bestimmte Muster in der Sekretion einer Reihe von Hormonen (7 Box: Bidirektionale Interaktion zwischen Schlaf-EEG und Hormonen). Bei jungen gesunden Probanden findet sich in der ersten Nachthälfte in relativ enger, wenn auch nicht absoluter Assoziation mit der ersten Tiefschlafphase der Gipfel in der Ausschüttung von GH während 24 h. Zu diesem Zeitpunkt sind die Konzentrationen der Hormone des HPA-Systems, Kortisol und ACTH, niedrig, um dann in der zweiten Nachthälfte in mehreren Pulsen anzusteigen und nahe zum morgendlichen Erwachen wieder abzusinken. Während des normalen Alterns kommt es schon ab dem 3. Lebensjahrzehnt zu einer parallelen Verringerung von Tiefschlaf und GH-Sekretion bei gleichzeitigem Anstieg des intermittierenden Wachzustands. Entsprechend ist im höheren Lebensalter die Schlaftiefe verringert, der Schlaf fraktioniert, die GH-Sekretion niedrig. Die Kortisolausschüttung ist zumindest in der ersten Nachthälfte, insbesondere zum Zeitpunkt des Nadirs, erhöht. Prolaktin steigt nach dem Einschlafen an und zeigt sein Maximum in der Mitte oder im letzten Drittel der Nacht (Steiger 2007). Melatonin ist vom Wechsel zwischen Licht und Dunkel abhängig, mit Maxima während des Schlafs (Zhdanova et al. 1997). Leptin, das Proteinprodukt des Obese(ob)-Gens, wird aus Adipozyten freigesetzt und hemmt über den Hypothalamus die Nahrungsaufnahme (Elmquist et al. 1997). Die Leptinkonzentration im Serum weist einen zirkadianen Rhythmus mit einem Maximum zwischen Mitternacht und 4 Uhr auf (Licinio et al. 1997). Leptinspiegel sind bei Frauen höher als bei Männern (Deuschle et al. 1996).

Bidirektionale Interaktion zwischen Schlaf-EEG und Hormonen Zwischen der elektrophysiologischen und der neuroendokrinen Komponente des Schlafs besteht eine bidirektionale Interaktion. Die Spiegel von GH, Kortisol und ACTH sind das periphere Resultat der Aktivität der übergeordneten Releasing-Hormone GHRH für GH und CRH für die HPA-Hormone. Wie oben beschrieben sind diese Peptidhormone an der Schlafregulation beteiligt; sie wirken als Bindeglieder in der Regulation von Schlaf-EEG und nächtlicher Hormonsekretion. Entsprechend gehen Schlafstörungen mit Veränderungen der Hormonsekretion einher.

Am ausführlichsten wurde bisher die nächtliche Hormonsekretion bei Patienten mit Depression untersucht. Während der akuten Depression sind über die gesamte Nacht die ACTH- und Kortisolspiegel erhöht, GH und (bei Männern) Testosteron sind vermindert, während Prolaktin gegenüber gesunden Kontrollpersonen unverändert ist (Steiger 2007). In einer Studie wurde die schlafendokrinologische Aktivität von Patienten mit Depression zwischen akuter Depression und Vollremission verglichen. Die Patienten waren zu beiden Zeitpunkten medikamentenfrei. Die in der akuten Depression erhöhten Kortisolspiegel sanken nach Remission ab, während die GH-Sekretion zu beiden Zeitpunkten niedrig war und die in charakteristischer Weise veränderten Schlaf-EEG-Parameter persistierten (Steiger 2007). Die Befunde deuten darauf hin, dass die Erhöhung der HPA-Hormone während der akuten Depression keine Folge der Schlaf-EEG-Veränderung ist. Das Fortbestehen von Veränderungen von Schlaf-EEG und GH-Spiegeln bei remittierten Patienten lässt sich am ehesten als biologische Narbe interpretieren, die die Stoffwechselstörungen der akuten Depression längerfristig widerspiegelt. Eine Reihe von Daten deutet darauf hin, dass die Überaktivität von CRH, wie auch zu anderen Symptomen der Depression, zu den Veränderungen der schlafendokrinologischen Aktivität beiträgt. Daneben können noch die erhöhten Glukokortikoidspiegel während der Depression eine Rolle spielen, da subchronische Therapie der multiplen Sklerose mit einem Glukokortikoidagonisten zu depressionsähnlichen Veränderungen des Schlafs führt (Steiger 2007). Da Nahrungsaufnahme und Gewicht bei Patienten mit Depression häufig verringert sind, stellt sich die Frage, ob Leptin bei affektiven Erkrankungen verändert ist. Interessanterweise fanden sich bei medikamentenfreien Patienten mit unbehandelter Depression erhöhte nächtliche Leptinspiegel (Antonijevic et al. 1998).

Schlafstörungen Ähnlich wie bei Patienten mit Depression wurden bei Patienten mit primärer Insomnie erhöhte nächtliche Kortisolspiegel beschrieben (Vgontzas et al. 1998). Diese Beobachtung passt zum erhöhten Risiko dieser Patientengruppe für affektive Erkrankungen. Bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom führte die nasale CPAP-Therapie (CPAP: continous positive airway pressure) zu einer Zunahme von GH, Tiefschlaf und REMSchlaf, während Kortisol unverändert blieb (Cooper et al. 1995). Narkolepsie geht mit verringerter Prolaktinsekretion einher, während Kortisol- und Melatoninspiegel normal sind. Über GH gibt es uneinheitliche Befunde (Schulz et al. 1992). Die Leptinspiegel im Serum aus einer morgendlichen Blutentnahme waren bei Patienten mit Narkolepsie vermindert (Schuld et al. 2000). Dies könnte Folge des Mangels an Orexin bei Narkolepsie sein. Nie medikamentös behandelte Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Restless-legs-Syndrom zeigten im Vergleich zu Kon-

357 34.5 · Psychosoziale und andere Faktoren

trollen keine Veränderung des Schlaf-EEG und von 24-Stunden-Profilen von Kortisol, GH und Prolaktin (Wetter et al. 2002) Das familiäre Syndrom der Schlafphasenvorverlagerung ist eine seltene Störung mit Schläfrigkeit in den frühen Abendstunden und Früherwachen. Bei diesen Patienten wurde eine Vorverlagerung der Schlafphase um 4 h und der Melatoninrhythmen um 3–5 h gefunden (Jones et al. 1999).

Somatische Erkrankungen Einige Studien beschreiben Veränderungen der nächtlichen Hormonsekretion bei somatischen Erkrankungen. Blinde leiden häufig unter gestörtem Schlaf. Patienten, die völlig lichtunempfindlich sind, sind davon stärker betroffen als solche mit einer gewissen Empfänglichkeit für Licht und weisen häufig ein Risiko für freilaufende zirkadiane Rhythmen von Melatonin, Kortisol und Schlaf auf (Skene et al. 1999). Junge männliche Patienten, die ein schweres Schädel-Hirn-Trauma überlebt hatten, zeigten einige Monate nach dem Unfall eine Verminderung von GH im Schlafstadium 2, während die Kortisolspiegel sich nicht von Kontrollpersonen unterschieden (Frieboes et al. 1999). Wahrscheinlich führt die HPA-Überaktivität in Folge von Stress unter Intensivbehandlung und/oder die Behandlung mit Glukokortikoiden bei diesen Patienten zu ähnlichen Veränderungen, wie oben für remittierte Patienten mit Depression beschrieben. Bei Adipositas ist die nächtliche GH-Sekretion vermindert. Nach Gewichtsabnahme steigt GH an (Ferini-Strambi et al. 1991).

Jetlag und Schichtarbeit Der Lebensstil der modernen Zivilisation verändert den physiologischen Schlaf-Wach-Rhythmus von Millionen Menschen. Interkontinentale Flüge, Schichtarbeit und verlängertes Wachbleiben infolge von elektrischer Beleuchtung beeinflussen die schlafendokrine Aktivität deutlich. Nach einer Flugreise von Europa in die USA adaptierte sich die GH-Sekretion schnell an das veränderte Schlaf-Wach-Verhalten in der neuen Zeitzone, während die Kortisolsekretion 2 Wochen brauchte, um sich völlig anzupassen (Desir et al. 1981). Auch bei langfristiger Schichtarbeit adaptiert sich die Hormonsekretion nicht völlig an die Umkehr des Schlaf-Wach-Verhaltens. Junge Männer, die mindestens 2 Jahre lang durchgehend während der Nacht gearbeitet hatten, wurden mit tagaktiven Kontrollpersonen verglichen. Die Kortisolspiegel der Nachtarbeiter waren während des Schlafs am Tag erhöht, während sie in deren nächtlicher Arbeitszeit verringert waren (Weibel u. Brandenberger 1998).

Endokrine Störungen Pathologisch verminderte oder erhöhte Sekretion von Hormonen bei endokrinen Erkrankungen geht regelmäßig mit Schlafstörungen einher, meist mit Insomnie. Bei Patienten mit Minderwuchs infolge von angeborenem GH-Mangel fand sich weniger Tiefschlaf, aber eine längere Gesamtschlafzeit als bei gesunden Kontrollen (Åström u. Lindholm 1990). Exzessive GHSpiegel bei Akromegalie führen häufig zu einem obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom infolge Hyperplasie des Bindegewebes der oberen Luftwege. Aber auch Patienten mit Akromegalie oh-

ne Schlafapnoe-Syndrom leiden häufig unter Tagesschläfrigkeit und gestörter Schlafstruktur. Ein Jahr nach Adenektomie nahmen REM-Schlaf und Tiefschlaf von Patienten mit Akromegalie zu (Åström u. Trojaborg 1992). Patienten mit Morbus Cushing weisen exzessiv erhöhte Kortisolspiegel auf. Bei ihnen wurden eine Verminderung von Tiefschlaf und eine Disinhibition von REM-Schlaf sowie eine verlängerte Schlaflatenz beschrieben, also ähnliche Veränderungen wie bei Patienten mit Depression (Shipley et al. 1992). Im Gegensatz zu anderen endokrinen Erkrankungen gehen Prolaktinome mit einem isolierten Anstieg von Tiefschlaf einher (Steiger 2007) .

34.5

Psychosoziale und andere Faktoren

Während der gesamten Lebensspanne zwischen Geburt und Greisenalter verändert sich die Schlafstruktur kontinuierlich (7 34.4). Somit ist Altern einer der wesentlichsten Einflussfaktoren auf den Schlaf. Entsprechend nimmt mit steigendem Alter die Schlafqualität weiter ab und der Gebrauch von Hypnotika zu (Bliwise 1993). Subtiler sind Geschlechtsunterschiede: Ein höherer Anteil von Tiefschlaf bei Frauen im Vergleich zu Männern bzw. eine unterschiedliche Verteilung von EEG-Aktivität zwischen den Geschlechtern, bei der junge Frauen weniger Tiefschlaf in der zweiten Nachthälfte und einen deutlicheren Abfall von Tiefschlaf und δ-Aktivität zwischen erster und zweiter Nachthälfte im Vergleich zu jungen Männern aufwiesen sowie einen bei diesen nicht beobachteten Anstieg der σ-Aktivität während der Nacht (Steiger 2007). Erstaunlicherweise gibt es nur wenige Berichte über die Einflüsse des Menstruationszyklus, der Schwangerschaft und der Menopause auf das Schlaf-EEG der Frau. Bei jungen gesunden Frauen war der Anteil von REM-Schlaf in der frühen Follikelphase höher als in der späten Lutealphase, während der Anteil von Non-REM-Schlaf eine umgekehrte Verteilung aufwies (Driver et al. 1996). In einer Untersuchung stieg der Wachzustand schwangerer Frauen zwischen dem 2. und 3. Trimester an, während der REM-Schlaf zwischen dem 1. und 2. Trimester abnahm (Brunner et al. 1994). Ein deutlicher Abfall der EEG-Aktivität im σ-Bereich wurde bei gesunden Frauen während der Menopause gefunden, während bei Männern die Veränderungen mehr kontinuierlich auftraten (Ehlers u. Kupfer 1997). Daneben unterliegt das Schlaf-Wach-Verhalten dem Einfluss der natürlichen Umwelt (Klima, Höhe) und den Bedingungen der modernen Zivilisation (Lärm, Schichtarbeit, Jetlag bei transmeridianen Reisen, verlängerte Wachzeit infolge künstlicher Beleuchtung; 7 34.4.2). Bislang ist die Diskussion nicht abgeschlossen, ob viele Menschen neben einem essenziellen »Kernschlaf« weitere Zeit in einem nicht notwendigen »Luxusschlaf« verbringen oder ob die Mehrzahl der Einwohner industrialisierter Länder chronisch schlafentzogen ist und allenfalls am Wochenende oder im Urlaub ausreichend lange schläft. Manche der genannten Faktoren können zu Schlafstörungen beitragen und sollten mittels Schlafhygiene abgestellt werden. Dies dürfte im Einzelfall nicht immer

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358

Kapitel 34 · Schlafstörungen

möglich sein. Zu wenig Schlaf und sich daraus ergebende negative Konsequenzen für die Gesundheit sind eher kennzeichnend für sozioökonomisch benachteiligte Gesellschaftsschichten, während ausreichender Schlaf als Privileg der Bessergestellten zu werten ist. In jüngerer Zeit wurde die Hypothese formuliert, dass der in den industrialisierten Ländern weltweite epidemische Anstieg von Adipositas Folge einer zeitgleich aufgetretenen Schlafrestriktion in den modernen Gesellschaften sei (Spiegel et al. 2003).

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34

361

Sexuelle Funktionsstörungen Neurobiologie Matthias J. Müller

35.1

Überblick – 362

35.2

Epidemiologie – 362

35.2.1 35.2.2

Prävalenz – 362 Sexuelle Funktionsstörungen und psychiatrische Erkrankungen – 362

35.3

Neurobiologische Grundlagen – 362

35.3.1 35.3.2 35.3.3 35.3.4 35.3.5

Genetische Einflüsse bei sexuellen Funktionsstörungen – 362 Neuroanatomische und neurophysiologische Grundlagen – 363 Neurotransmitter und Neuropeptide – 365 Endokrines System – 366 Integriertes Modell sexueller Funktionsstörungen – 369

Literatur – 370

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_35, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

35

362

Kapitel 35 · Sexuelle Funktionsstörungen

35.1

Überblick

Der Bereich der sexuellen Störungen umfasst neben sexuellen Funktionsstörungen auch Störungen der sexuellen Identität (z. B. Transsexualismus) und der sexuellen Orientierung und Präferenz (z. B. Paraphilien). Auf diese Störungen wird in 7 Kap. 59 eingegangen, sofern Ergebnisse zur Pharmakotherapie vorliegen. Die Einteilung der sexuellen Funktionsstörungen wird übereinstimmend am Vier-Phasen-Modell des sexuellen Reaktionszyklus (Masters et al. 1985) ausgerichtet:

Vier-Phasen-Modell des sexuellen Reaktionszyklus nach Masters et al. (1985) 1. 2. 3. 4.

Appetenz und sexuelle Näherung (Libido) Erregung (Erektion und Lubrikation) und Plateauphase Orgasmus (Ejakulation) Entspannung

auftritt (Lewis et al. 2010). Zudem lässt sich eine altersabhängige Zunahme v. a. von Libido- und Erregungsstörungen feststellen (Araujo et al. 2004; Jiann et al. 2009). Die genauesten Daten zur Prävalenz liegen wahrscheinlich weiterhin im Zusammenhang mit der Einführung von Phosphodiesteraseinhibitoren zur erektilen Dysfunktion vor. Bezüglich der Prävalenz von erektiler Dysfunktion ergab die MMAS (Massachussets Male Aging Study, Feldman et al. 1994) ein erhöhtes alterskorrigiertes Risiko bei Vorliegen 4 eines Diabetes mellitus (3-fach), 4 einer koronaren Herzerkrankung (4-fach), 4 einer Hypertonie (1,5-fach) sowie teilweise damit korreliert bei Einnahme von 4 Antidiabetika (2,5-fach), 4 Antihypertensiva (1,4-fach), 4 Vasodilatatoren (3,5-fach) und 4 allgemein von herzwirksamen Medikamenten (2,5-fach).

35.2.2

35

Alle Phasen können bei Männern und Frauen Störungen aufweisen. Von psychiatrischer und psychopharmakologischer Relevanz sind insbesondere Störungen der Phasen 1–3. Die Diagnostik und Therapie der sexuellen Funktionsstörungen wird ebenfalls anhand dieser Phaseneinteilung vorgenommen (7 Kap. 59). Für Frauen und Männer werden vereinfacht dieselben Ebenen der sexuellen Funktionsstörungen konzeptualisiert, trotz der biologischen, psychologischen und sozialen Unterschiede. Darüber hinaus ist die Datenlage bei Frauen und Männern unterschiedlich.

35.2

Epidemiologie

35.2.1

Prävalenz

Angaben zur Prävalenz sexueller Funktionsstörungen sind durch ausgeprägte methodische Schwierigkeiten unsicher, verlässliche Daten zur Inzidenz fehlen gänzlich. Methodische Probleme bei der Schätzung von Prävalenzraten für sexuelle Funktionsstörungen sind 4 die Subjektivität des Untersuchungsgegenstands, 4 »Under-Reporting« wegen Tabuisierung bei Ärzten und Betroffenen (don’t ask, don’t tell), 4 die Abhängigkeit der »Prävalenz« von der Untersuchungsmethode (Spontanangaben vs. fokussierte Befragung, u. U. von Partnern), 4 die Abhängigkeit von der Befragungsmotivation (Behandlungsoption, Forschungs- und Vermarktungsinteressen). Zur Prävalenz sexueller Funktionsstörungen liegen annähernd repräsentative Erhebungen vor, die in . Tab. 35.1 zusammengestellt wurden. Diese lassen die Schlussfolgerung zu, dass mindestens eine sexuelle Funktionsstörung bei etwa 25–40% der Männer und Frauen im Laufe des Lebens in relevanter Weise

Sexuelle Funktionsstörungen und psychiatrische Erkrankungen

Bei gleichzeitigem Vorliegen psychiatrischer Störungen erhöht sich das Risiko für sexuelle Funktionsstörungen weiter. Das Risiko für erektile Dysfunktion war mindestens 1,5-fach erhöht bei gleichzeitigem Vorliegen depressiver Symptome. Nach neueren Untersuchungen sind chronische Beschwerden des unteren Urogenitaltrakts (häufig bei Prostatahyperplasie), Rauchen, Übergewicht und körperliche Inaktivität weitere Risikofaktoren für sexuelle Funktionsstörungen (Esposito et al. 2004; Shabsigh et al. 2010). Umgekehrt gilt das Vorliegen einer erektilen Dysfunktion als möglicherweise früher Indikator für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (Shin et al. 2011). Sexuelle Funktionsstörungen sind bei psychiatrischen Erkrankungen sowie bei der Behandlung mit Psychopharmaka häufig (. Tab. 35.2). Dabei ist zu berücksichtigen, dass valide Prävalenzdaten für sexuelle Funktionsstörungen bei unbehandelten und psychopharmakologisch behandelten psychiatrischen Störungen außer bei depressiven Störungen weitgehend fehlen und methodenabhängig sehr stark schwanken.

35.3

Neurobiologische Grundlagen

35.3.1

Genetische Einflüsse bei sexuellen Funktionsstörungen

Sexuelle Funktionen sind an genetisch determinierte biologische Mechanismen gekoppelt (Camper 2004). Durch das Geschlechtschromosom der befruchtenden Samenzelle wird bei Säugetieren normalerweise das Geschlecht festgelegt. Eine entscheidende Bedeutung kommt dabei einem Y-chromosomal gebundenen Gen zu, das die Entwicklung der Testes determiniert. Die weitere definitive Differenzierung der Gonaden erfolgt durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Gene. Ein hormonell definiertes Geschlecht gibt es nicht, da reife weibliche

363 35.3 · Neurobiologische Grundlagen

. Tab. 35.1 Prävalenz sexueller Funktionsstörungen bei Männern und Frauena Phase des sexuellen Reaktionszyklus

Sexuelle Funktionsstörung

Prävalenz

Literatur

Appetenzstörungen

Männer: Inappetenz und sexuelle Aversion

3–15% Zunahme in den letzten 2 Jahrzehnten

Simons u. Carey 2001 Jiann et al. 2009 Lewis et al. 2010

Frauen: Inappetenz und sexuelle Aversion

20–40% Häufigste sexuelle Funktionsstörung der Frau Zunahme

Männer: Erektile Dysfunktion (zumindest mäßig)

5–15% altersabhängig: 5–25% (18–80 J.) 30–50% (40–70 J.) < 30 J.: 1–5% < 45 J.: 3–10% 45–55 J.: 7–20% 55–65 J.: 25–40% 80 J.: 50–90% Von 25–75% der Betroffenen wird die erektile Dysfunktion als behandlungsbedürftig angesehen

Frauen: Erregungs- und Lubrikationsstörung

5–20% altersabhängig, v. a. Lubrikationsstörungen

Männer: Ejaculatio praecox

20–30% ohne eindeutige Altersabhängigkeit (18–70 Jahre) Häufigste sexuelle Funktionsstörung des Mannes

Männer: Ejaculatio retarda und Anejakulation

1–10% (1–2% schwer) Häufiger als angenommen (meist mit verzögertem Orgasmuserleben)

Frauen: Orgasmushemmung und Anorgasmie

5–25% (bei etwa 10% Anorgasmie) Von 40–50% der Betroffenen wird die Orgasmusstörung als behandlungsbedürftig angesehen

Männer: Schmerzen beim Geschlechtsverkehr

3–5% Selten Anlass für Konsultation

Frauen: Vaginismus und Dyspareunie

Vaginismus: 5–8% Dyspareunie 10–15% (oft sekundär, z. B. bei Lubrikationsstörungen)

Männer

30–35% (1-Jahres-Prävalenz)

Frauen

40–45% (1-Jahres-Prävalenz)

Erregung

Orgasmusstörungen

Schmerzen bei sexueller Aktivität

≥ 1 sexuelle Funktionsstörung

a

Kinsey et al. 1948, 1953 Feldman et al. 1994 Simons u. Carey 2001 Derouet et al. 2004 Jiann et al. 2009 Lewis et al. 2010

Kinsey et al. 1948, 1953 Simons u. Carey 2001 Porst et al. 2007 Jiann et al. 2009 Lewis et al. 2010

Leiblum 1998 Jiann et al. 2009 Lewis et al. 2010

Lewis et al. 2010

Die sehr großen Schwankungsbreiten erklären sich durch die unterschiedliche Methodik und Stichprobenauswahl (s. Text).

und männliche Säugetiere über alle Geschlechtshormone verfügen, auch wenn die Konzentrationen unterschiedlich sind. Störungen der Hormonproduktion zu sensiblen Zeitpunkten der Gehirnentwicklung führen zu Fehldifferenzierungen des reproduktiven Systems bzw. des Sexualverhaltens, wobei spezifische Erklärungen für das Auftreten von sexuellen Störungen noch nicht schlüssig vorliegen.

35.3.2

Neuroanatomische und neurophysiologische Grundlagen

Neuroanatomische, -physiologische und -endokrinologische Grundlagen für das Verständnis von sexuellen Funktionsstörungen werden im Folgenden dargestellt; die allgemeinen entwicklungsgeschichtlichen, anatomischen, physiologischen und biochemischen Grundlagen sexueller Funktionen sind einschlägigen Lehrbüchern und Publikationen zu entnehmen (Goldstein u. Traish 2005; Mulcahy 2006).

35

364

Kapitel 35 · Sexuelle Funktionsstörungen

. Tab. 35.2 Prävalenz sexueller Funktionsstörungen bei psychiatrischen Störungen und psychopharmakologischer Behandlung Psychiatrische Störunga

Sexuelle Funktionsstörung

Prävalenzschätzung

Literatur (Auswahl)

Depressive Störungen

v. a. Libido- und Orgasmusstörungen; auch Erregungsstörungen (v. a. erektile Dysfunktion)

20–100%, abhängig vom Schweregrad

Araujo et al. 1998 Cohen et al. 2007

Schizophrenien

v. a. Libidostörungen und Orgasmusstörungen

50–100%, abhängig von Symptomatik und Schweregrad

Kockott u. Fahrner 2000

Alkoholabhängigkeit Opiatabhängigkeit (und Opiatentzug

v. a. Libidostörungen und erektile Dysfunktion Ejaculatio praecox

Etwa 30–50% Etwa 20%

Kockott u. Fahrner 2000 Dissiz u. Oskay 2010 Wetterling 2002

Hirnorganische Störungen (beginnende Demenz, SchädelHirn-Trauma)

v. a. Libidostörungen Hypersexualität Erregungsstörungen (v. a. erektile Dysfunktion)

20–60% 5–10% 50% (beginnende Demenz)

Wetterling 2002 (Übersicht)

SSRI und Venlafaxin

v. a. Ejakulationsverzögerung (Männer) und Orgasmusstörungen (Frauen), auch Libidostörungen und Erektionsstörungen (Männer)

5–80% 35–45% 45–75%

Williams et al. 2010 Serretti u. Chiesa 2009 Corona et al. 2009 Cohen et al. 2007

TZA

v. a. Erektions- und Orgasmusstörungen

30–50% (seltener als unter SSRI)

Steffens et al. 1997

Duloxetin Reboxetin (SNRI)

v. a. Erektions- und Ejakulationsstörungen

Etwa 20–30% (seltener als unter SSRI)

Schweitzer et al. 2009

Mirtazapin

Geringe Häufigkeit, v. a. Libidostörungen

20–25%

Serretti u. Chiesa 2009

Bupropion

Geringe Häufigkeit

< 20%

Serretti u. Chiesa 2009 Schweitzer et al. 2009

Moclobemid Agomelatin Hypericum

Sehr geringe Häufigkeit

4–15%

Schweitzer et al. 2009 Serretti u. Chiesa 2009 Kasper et al. 2010

Konventionelle hochpotente Antipsychotika (Haloperidol), Amisulprid, Zotepin, Paliperidon, Risperidon (PRL-erhöhend)

Libido-, Erregungs- und Orgasmusstörungen

25–80% (v. a. Männer) 40–50%

Fujii et al. 2010 Serretti u. Chiesa 2011

Olanzapin, Ziprasidon, Quetiapin, Clozapin, Aripiprazol (nicht PRLerhöhend)

Libido-, Erregungs- und Orgasmusstörungen

15–40% 15–50% u. U. seltener unter Quetiapin und Clozapin Geringstes Risiko für Aripiprazol (u. U. Verbesserungen der sexuellen Funktion)

Mir et al. 2008 Rettenbacher et al. 2010 Fujii et al. 2010

Psychopharmakab) Antidepressiva

35

Antipsychotika

Serretti u. Chiesa 2011

Benzodiazepine Stimmungsstabilisierer

Dosisabhängig alle sexuellen Funktionsstörungen

?

–

Anticholinergika

Erektions- und Orgasmusstörungen

?

–

a

Exakte Prävalenzdaten fehlen weitgehend für andere psychiatrische Störungen, es muss aber z. B. bei Angst- und Persönlichkeitsstörungen ebenfalls von hohen Prävalenzraten für sexuelle Funktionsstörungen ausgegangen werden. b Auch unter verschiedensten anderen Pharmaka können sexuelle Funktionsstörungen auftreten, gehäuft unter Antihypertensiva, Lipidsenkern, Antihistaminika, Antikonvulsiva, Zytostatika, Steroidhormonen. SSRI selektive Sertotoninwiederaufnahmehemmer, SNRI selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, TZA trizyklische Antidepressiva, PRL Prolaktin.

365 35.3 · Neurobiologische Grundlagen

Zentralnervöse neuronale Strukturen (Gehirn) Hirnstammstrukturen, Hypothalamus und weitere limbische Areale werden als wichtige Hirnregionen für die menschliche Sexualität angesehen (Meston u. Frohlich 2000).

Hirnstamm Der Nucleus paragigantocellularis (nPGi) mit direkten Projektionen zu efferenten Neuronen und Interneuronen des Lumbosakralmarks (s. unten) ist beim männlichen und wahrscheinlich auch beim weiblichen Orgasmus involviert. Läsionen in diesem Bereich führen zu einer tonischen Inhibition der Orgasmusreaktion. Von den serotonergen Raphe-Kernen und dem noradrenergen Nucleus coeruleus sowie weiteren Kernarealen sind ebenfalls direkte Projektionen zum Lumbosakralmark nachgewiesen. Die Verbindungen zwischen Raphe-Kernen und spinalem Ejakulationszentrum werden auch für Orgasmusstörungen unter serotonergen Medikamenten (verstärkte Inhibition) und als neurobiologische Grundlage der Ejaculatio praecox (Disinhibition) mitverantwortlich gemacht (Waldinger 2008). Das zentrale Höhlengrau des Mittelhirns gilt als Schaltstation für sexuell relevante Stimuli mit Afferenzen u. a. von Penis, Klitoris und Uterus.

Hypothalamus (Zwischenhirn) Hypothalamische Regionen, v. a. mediale präoptische Region (MPOA) und Nucleus paraventricularis (PVN), zeigen weit reichende Verbindungen mit anderen Regionen des Limbischen Systems und des Hirnstamms. Läsionen in dieser Region führen zur Nichterkennung von Sexualpartnern und zur Einstellung des Kopulationsverhaltens bei männlichen Tieren und zu sexuellem Vermeidungsverhalten bei weiblichen Tieren. Tierexperimentell wurde der Zusammenhang zwischen testosteronabhängiger Dopaminausschüttung in der MPOA mit sexueller Motivation und Kopulationsaktivität auch bei Vertebraten belegt (Kleitz-Nelson et al. 2010; Pfaus 2010); des Weiteren zeigen neuere Befunde die Beteiligung dieser Hirnregion bei der supraspinalen Kontrolle (v. a. über D3-Rezeptoren vermittelt) der Ejakulation (Peeters u. Guiliano 2008). Neuronen des PVN werden bei männlichen und weiblichen Ratten während genitaler Stimulation deutlich aktiviert, bei männlichen Ratten führt die Elektrostimulation dieser Region zu peniler Erektion. Die hypothalamischen Kernregionen stehen auch unter Einfluss von Neurotransmittern, wobei dopaminerge und noradrenerge Impulse eher stimulierend und serotonerge Impulse eher inhibierend auf Erektion und v. a. Ejakulation wirken (Giuliano u. Rampin 2004; Waldinger 2008). Aus den Zellen des PVN wird während sexueller Erregung, v. a. aber während oder kurz nach dem Orgasmus Oxytozin freigesetzt; intrazerebral injiziertes Oxytozin führt zu Erektionen.

Weitere Vorderhirnregionen Bei weiblichen Tieren sind mediale Amygdalakerne und Stria terminalis in sexuelle Verhaltensweisen involviert. Mediale Amygdalakerne gelten auch bei Männern als zentrale Region für die Kontrolle von sexueller Motivation (Giuliano u. Rampin

2004). Stimulationen des Hippokampus können Erektionen auslösen, und die experimentelle intraoperative Stimulation der Septumregion bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen führte zu orgasmusartigem Erleben. Sexuell interpretierbare sensorische Stimuli (visuell, auditiv) können als direkte Sinnesreize oder indirekt durch Erinnerungen, Phantasien etc. kortikal über Assoziationsareale verarbeitet werden. Zum anderen werden sensible genitale Stimuli über afferente spinale Bahnen im Vorderseiten- und Hinterstrang vom Genitale über Rückenmarkszentren (s. unten) an Großhirnzentren und Limbisches System, Thalamus und Hypothalamus weitergeleitet. Zentralnervöse Informationen werden über efferente spinale Bahnen im Vorderstrang zu den spinalen Reflexzentren weitergeleitet und deren reflexartiges Reaktionsmuster dadurch überformt. Verschiedene zentrale Störungen beeinflussen ebenso wie Veränderungen von Neurotransmitteraktivitäten die sexuellen Funktionen.

Rückenmark und periphere Innervation Im Rückenmark findet sich das Centrum genitospinale, bestehend aus zwei Teilzentren, von denen aus ein »spinaler Reflexbogen« gesteuert wird: Das Sakralmark (Erektionszentrum, S2–S4) steuert die Erektion von Penis bzw. Klitoris, und Zentren im Thorakolumbalmark (Ejakulationszentrum, Th11–L3) sind für Ejakulation bzw. Kontraktionen der Scheidenmuskulatur (etwa 1/s) verantwortlich. Zur nervalen Steuerung der Genitalerregung werden Afferenzen v. a. von sensiblen Hautrezeptoren an Glans penis bzw. Klitoris und weiteren erogenen Zonen über den N. pudendus und Fasern der Nn. pelvici über die Hinterwurzeln zum Sakralmark (S2–S4) geleitet. Efferente Bahnen verlaufen über den parasympathischen N. erigens und postganglionär über den N. cavernosus. Bei Ejakulation und Orgasmus sind dieselben Efferenzen wie in der Erregungsphase beteiligt.

35.3.3

Neurotransmitter und Neuropeptide

Zentralnervöse Neurotransmitter Psychopharmakologische Interventionen zielen in der Regel auf eine Veränderung der zentralen Neurotransmission ab und sind daher auch bei der Regulation sexueller Funktionen zu berücksichtigen. Viele der Zusammenhänge zwischen sexuellen Funktionen und Aktivierungen oder Blockaden von spezifischen Neurotransmitterrezeptoren stammen aus der Forschung mit Psychopharmaka. In . Tab. 35.3 sind die wichtigsten bekannten Zusammenhänge zwischen zentralnervösen Neurotransmittern und sexuellen Funktionen dargestellt.

Stickstoffmonoxid Stickstoffmonoxid (NO) wirkt v. a. als Transmitter bei der interund intrazellulären Kommunikation im mikrovaskulären Gefäßsystem. Die endotheliale NO-Synthase (eNOS) synthetisiert NO aus l-Arginin unter Beteiligung von Tetrahydrobiopterin, Kalzium und Calmodulin. NO relaxiert glatte Muskelzellen der Gefäße und inhibiert deren Wachstum und Migration, blockiert

35

366

Kapitel 35 · Sexuelle Funktionsstörungen

. Tab. 35.3 Bekannte Einflüsse von Neurotransmittern auf sexuelle Funktionen bei Männern und Frauen Neurotranmitter

Mechanismus

Männer

Frauen

Serotonin (5-HT)

5-HT2-Stimulation (SSRI, Venlafaxin)

Ejaculatio retarda Erektionsstörungen PRL-Erhöhungen

Libidostörungen Orgasmusstörungen PRL-Erhöhungen

5-HT2-Blockade (Cyproheptadin)

Besserung von Libidostörungen

Besserung von Orgasmusstörungen

5-HT1A-Stimulation (Buspiron)

Positive Wirkung auf sexuelles Erleben

Positive Wirkung auf Libido

NA-Stimulation (Yohimbin)

Besserung von Erektionsstörungen und Anorgasmie

Positive Wirkung auf Erregung und Orgasmus

NA-Stimulation (SNRI Reboxetin)

Selten sexuelle Funktionsstörungen als Nebenwirkung

Selten sexuelle Funktionsstörungen als Nebenwirkung

α-adrenerge Stimulation

Verbesserung der Detumeszenz

In Grenzen positive Wirkungen auf Erregung und Orgasmus

α-Blockade (Trazodon, Antipsychotika)

Priapismus, Libido- und Orgasmusstörungen

Libido- und Orgasmusstörungen

D2-Stimulation (DA-Agonisten, Apomorphin)

Positive Wirkung auf Libido und Erektion Besserung von Erektionsstörungen

Fraglich positive Wirkung auf Libido

D2-Rezeptorantagonisten (Antipsychotika)

Häufig sexuelle Funktionsstörungen v. a. Libidostörungen Erektionsstörungen PRL-Erhöhungen Testosteronabfall

Libidostörungen Orgasmusstörungen PRL-Erhöhungen Östrogenabfall

Kokain (Dopaminagonist)

Niedrige Dosis: Libidozunahme Hohe Dosen: Orgasmusstörungen

Niedrige Dosis: Libidozunahme Hohe Dosen: Orgasmusstörungen

ACh-Agonisten (Bethanechol u. a.)

Stimulierung der Erektion Besserung von Erektionsstörungen

Unbekannt

Anticholinergika (Biperiden u. a.)

Häufig sexuelle Funktionsstörungen, v. a. Libido- und Erektionsstörungen

Sexuelle Funktionsstörungen

GABA

GABA-Stimulation (Benzodiazepine)

Variable Inhibition der Sexualfunktionen mit Libido-, Erektions- und Orgasmusstörungen

Variable Inhibition der Sexualfunktionen mit Libido- und Orgasmusstörungen

Histamin

Histamin-H2-Blockade (Cimetidin, Ranitidin)

Libido- und Erektionsstörungen

Libidostörungen

Opioide

μ-Agonisten (Analgetika, Heroin)

Libido-, Erektions- und Orgasmusstörungen (Langzeitwirkung)

Libidoveränderungen und Orgasmusstörungen (Langzeitwirkung)

Opiatentzug μ-/κ-/δ-Antagonist (Naloxon)

Libidozunahme; Erektionssteigerung; im Opiatentzug auch Spontanejakulationen und Spontanorgasmus

Inkonsistente Ergebnisse

Noradrenalin (NA)

Adrenalin (A)

Dopamin (DA)

35 Acetylcholin (ACh)

5-HT Serotonin, SSRI selektive Sertotoninwiederaufnahmehemmer, PRL Prolaktin, SNRI selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer.

die Thrombozyten- und Leukozytenaggregation und limitiert die Oxidation von atherogenem LDL-Cholesterin. Die NOSAktivität wird u. a. durch Androgene und Östrogene moduliert. Die besondere Bedeutung des Transmitters NO für die penile Erektion und wahrscheinlich auch für die klitorale Vasokongestion wurde im Zusammenhang mit der Entwicklung der Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren (PDE5-Inhibitoren) detailliert bekannt. Die bekannten physiologischen Zusammenhänge mit dem Einfluss von NO bei der Erektion sind in . Abb. 35.1 skizziert.

35.3.4

Endokrines System

Die Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Gonaden-Achse stellt das wichtigste endokrine Regulationssystem für Sexualität und Fortpflanzung dar. In . Abb. 35.2 sind die wichtigsten männlichen und weiblichen Geschlechtshormone und ihre Stoffwechselverbindungen dargestellt.

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse Durch interne Zeitgeber, zentralnervöse Neuropeptide und Neurotransmitter wird die pulsatile hypothalamische Ausschüt-

367 35.3 · Neurobiologische Grundlagen

ZNS-Stimuli (Libido)

Endothelzellen

Stickoxid (NO) Glatte Muskelzelle

nichtadrenergenichtcholinerge Neuronen (NANC)

Guanylatzyklase

Ca-Sensitivität f Phospho-Proteine Proteinkinasen

GTP

cGMP GMP

Relaxation der glatten Muskulatur

Erektion

Abbau durch Hydrolyse

PDE-5 PDE-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) . Abb. 35.1 Molekularphysiologische Grundlagen der Erektion. GMP Guanosinmonophosphat, GTP Guanosintriphosphat, cGMP 3’5’-cyclo-GMP, PDE-5 Phosphodiesterase Typ 5

LH

Cholesterin

FSH

Dehydroepiandrosteron (DHEA) Aromatase

Pregnenolon Androstendion

Östron E1 Aromatase

Progesteron Testosteron

17β-Östradiol E2

Dihydrotestosteron

Gestagene

Androgene

Östrogene

. Abb. 35.2 Wichtigste gonadale Hormone des Menschen. LH luteinisierendes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon

35

368

Kapitel 35 · Sexuelle Funktionsstörungen

tung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) reguliert. GnRH stimuliert den Hypophysenvorderlappen (HVL) zur pulsatilen Ausschüttung von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH), die ihrerseits die Gonaden (Ovar bzw. Hoden) zur Produktion von Sexualhormonen stimulieren (. Abb. 35.2). Ein geringerer Anteil der Sexualhormone kommt aus den Nebennierenrinden (weniger als 10% bei Männern und Frauen) und anderen Organen.

Hypophysenhormone: Oxytozin, Prolaktin und Proopiomelanokortin

35

Während GnRH, FSH und LH zentral v. a. bei der Regulation der gonadalen Hormonsekretion beteiligt sind, spielen weitere Hormone bei der Modulation dieser Regelkreise und spezifisch bei Sexualität und Fortpflanzung eine Rolle. Besondere Bedeutung hat das HVL-Hormon Prolaktin (PRL), da DA-blockierende Substanzen (Antipsychotika) häufig zu einer Hyperprolaktinämie führen. Polymorphismen (SNP) des Dopamin-D2-Rezeptorgens (DRD2) scheinen individuelle Unterschiede der Prolaktinausschüttung zu bedingen (Houston et al. 2011). Die Bedeutung der hypothalamisch produzierten Hypophysenhinterlappenhormone Oxytozin und Vasopressin für sexuelle Funktionsstörungen ist dagegen noch weitgehend unklar. Ähnlich unklar ist die spezifische Bedeutung der Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH), adrenokortikotropes Hormon (ACTH) und Kortisol für sexuelle Funktionen (Meston u. Frohlich 2000), während eine Modulation der Stresshormonantwort durch gonadale Hormone weitgehend gesichert ist (Young u. Altemus 2004; Goel u. Bale; 2010; Serova et al. 2010).

Prolaktin (PRL) Die Auswirkungen auf sexuelle Funktionen und weitere unerwünschte Folgen der PRL-Erhöhung werden derzeit weniger durch die direkte PRL-Wirkung erklärt, die außerhalb der milchfördernden Wirkung postpartal noch wenig erforscht ist, sondern durch indirekte Mechanismen, die durch eine chronische PRL-Erhöhung induziert werden, insbesondere einen relativen Östrogenmangel (Osteoporose). Bei Männern ist durch eine persistierende PRL-Erhöhung mit einer Abnahme der Testosteronkonzentration (PRL-Rezeptoren an Leydig-Zellen) und mit Konsequenzen für Libido und andere sexuelle Funktionen zu rechnen (Bostwick et al. 2009; Peveler et al. 2008). Bezüglich der erektilen Funktion sind die Ergebnisse insgesamt widersprüchlich, eine einfache inhibitorische PRL-Wirkung auf die Erektion scheint nicht zu bestehen. Korrelationen zwischen PRL-Spiegeln und erektiler Funktion finden sich bei Gesunden nicht, und eine Häufung erektiler Dysfunktion wurde sowohl bei Männern mit sehr hohen als auch mit sehr niedrigen PRL-Spiegeln gefunden (Meston u. Frohlich 2000). Auch in größeren Studien fand sich lediglich ein sehr geringer Anteil von Hyperprolaktinämien bei Patienten mit erektiler Dysfunktion (< 1% bei über 3000 Patienten; Buvat 2003). Auch wenn frühere Studien inkonsistente Ergebnisse lieferten, zeigen methodisch adäquate Untersuchungen v. a. bei Männern konsistent eine PRL-Erhöhung (2- bis 3-fach) bei sexueller Erregung und nach

dem Orgasmus (Exton et al. 2001), die mit postkoitaler Relaxation und Refraktärphase assoziiert wird.

Proopiomelanokortin (POMC) Nach neueren Untersuchungen spielen Rezeptoren für Bruchstücke von POMC bei Frauen und Männern auch bei sexueller Appetenz und Erregung eine Rolle (Martin u. MacIntyre 2004; Bertolini et al. 2009). Aus POMC können hirnregionspezifisch – und moduliert durch verschiedenste Faktoren – über Endoproteasen (PC1/PC2) unterschiedliche Peptide abgespalten werden, u. a. ACTH, β-Endorphine sowie α-, β- und γ-melanozytenstimulierendes Hormon (MSH) und α/β-lipotropes Hormon (LPH). Die Effekte der Melanokortinpeptide werden über fünf Rezeptoren (MCR1–5) vermittelt, die bevorzugte Bindung von αMSH erfolgt v. a. an MCR4. Befunde zeigen, dass Peptide (z. B. PT-141), die analog zu αMSH Melanokortinrezeptoren aktivieren (MCR4, MCR3), sowohl bei Frauen libidosteigernd als auch bei Männern libido- und erektionsfördernd wirken können (Hellstrom 2008).

Sexualhormone Androgene Wichtigste Androgene sind 4 Dihydrotestosteron (stärkste androgene Wirkung), 4 Testosteron, 4 Androstendion und 4 Dehydroepiandrosteron (DHEA), die in den Leydig-Zellen, den Zellen der Theca interna sowie in Nebennierenrinde (NNR) und Plazenta aus Cholesterin synthetisiert werden (. Abb. 35.2). Ein in der Regel geringer Teil des Testosterons wird über Aromatasen u. a. zentralnervös und im Fettgewebe zu Östrogenen umgewandelt. Bekannte wichtige Funktionen sind u. a. Wachstum und Muskelanabolismus, die Ausbildung primärer und sekundärer Geschlechtsmerkmale (Proteinsynthese), die Spermiogenese und Spermienendreifung sowie ein positiver Einfluss auf die Libido.

Gestagene und Östrogene Gestagene, v. a. Progesteron, werden in Gelbkörper, Plazenta und NNR synthetisiert, wichtigste Östrogene sind 17β-Östradiol, Östron und Östriol. Die Synthese erfolgt in Granulosazellen, Plazenta, NNR und Hoden. Bekannte Funktionen sind u. a. für Östrogene die Induktion von Progesteronrezeptoren sowie die Steigerung der Uteruskontraktilität, genitale Hyperämie und Libidosteigerung; Gestagene sind zumindest teilweise Gegenspieler.

Gonadale Hormone und sexuelle Funktionen Testosteron scheint für sexuelle Appetenz und Libido bei Männern und Frauen von großer Bedeutung zu sein und wird nach der Pubertät zwischen dem 20. und 60. Lebensjahr beim Mann relativ konstant gehalten, innerhalb dieser Grenzen sind Erhöhungen durch sexuelle und körperliche Aktivität sowie Reduktionen unter Stress nachgewiesen worden. Die Anzahl morgendlicher Erektionen sowie die Anzahl der Ejakulationen pro Woche korrelieren mit dem Testosteronspiegel. Nach dem 60. Lebensjahr wird häufig ein deutlicheres Absinken v. a. des

369 35.3 · Neurobiologische Grundlagen

Disposition körperliche und psychische Faktoren Belastende Lebensereignisse Erwartungshaltung↑

Alkohol↑ Nikotin↑

Stress ↑

Sexuelle Funktionsstörung ↑

Entspannung Anspannung ↓ ↑

Selbstwert ↓

Stimmung ↓

Versagensangst ↑

Vermeidung sexueller Aktivitäten

Leistungsdruck ↑

Depression

Partnerschaftsqualität Lebensqualität . Abb. 35.3 Selbstverstärkender Angstkreislauf bei sexuellen Funktionsstörungen. (Nach Müller 2004)

biologisch aktiven nichtproteingebundenen Anteils festgestellt (»Klimakterium virile«). Ob die Häufung sexueller Funktionsstörungen bei Männern im höheren Lebensalter damit zu erklären ist, ist weiterhin offen. Auch wenn innerhalb der Schwankungsbreite gesunder erwachsener Männer keine Korrelation zwischen Testosteronkonzentrationen und sexueller Aktivität oder Performanz gezeigt werden kann (Meston u. Frohlich 2000; Lackner et al. 2011), wird mittlerweile konsistent davon ausgegangen, dass die Unterschreitung eines kritischen Schwellenwertes der Androgenproduktion (Hypogonadismus) mit dem Auftreten von sexuellen Funktionsstörungen (v. a. Libidostörungen) und insbesondere mit affektiven Symptomen (Reizbarkeit, Depressivität) assoziiert ist (Meston u. Frohlich 2000; Wu et al. 2010). Bei Frauen werden insbesondere im Zyklusverlauf sowie mit Einsetzen des Klimakteriums auftretende Reduktionen von Östrogenspiegeln, aber auch abfallende Androgenspiegel (DHEA, Testosteron) für das Nachlassen von Libido und das Auftreten gehäufter sexueller Funktionsstörungen verantwortlich gemacht (Guay et al. 2004a,b). Allerdings scheinen individuelle und psychosoziale Einflussfaktoren bei Frauen eine stärkere Varianzquelle für das Auftreten von sexueller Zufriedenheit oder Funktionsstörungen darzustellen als hormonelle Einflüsse. Nach Hypophysektomien und Ovariektomie (Sterilisation) sowie nach Gabe von Antiandrogenen bei Frauen ergaben sich in älteren Studien Befunde mit v. a. unveränderter, jedoch auch erhöhter und subjektiv verbesserter sexueller Aktivität (Meston u. Frohlich 2000). Weitere Befunde zeigen auch eine Assoziation von geringer Libido und niedrigen Testosteron-, Dihydrotestoste-

ron- und DHEA-Spiegeln bei Frauen (Turna et al. 2005), wobei die therapeutischen Implikationen weiterhin umstritten sind (Schover 2008).

35.3.5

Integriertes Modell sexueller Funktionsstörungen

Neben neurobiologischen Faktoren sind psychosoziale Aspekte zu berücksichtigen, die zur Entstehung, Aufrechterhaltung, Verstärkung, aber auch zur Therapie und Normalisierung von sexuellen Funktionsstörungen beitragen können. In einem integrativen Vier-Ebenen-Modell »psychogener Erektionsstörungen« formulierte Hartmann (1999) 4 dispositionelle, 4 ätiologische, 4 pathogenetische und 4 chronifizierende Faktoren. Angstsymptomen kommt dabei eine besondere Bedeutung zu, da zum einen Ängste (Gewissensangst, Beziehungsunsicherheit) für sexuelle Funktionsstörungen prädisponieren, Angst im Sinne einer Erwartungs- und Versagensangst, verstärkter Selbstbeobachtung und erhöhter Anspannung mit einem normalen sexuellen Reaktionszyklus physiologisch inkompatibel ist, und Versagensängste schließlich im Sinne einer Selbstverstärkung (»Teufelskreis«, . Abb. 35.3) generalisiert und auf eine neue Situation übertragen werden können. Dadurch können sexuelle Funktionsstörungen verfestigt und verstärkt werden.

35

370

Kapitel 35 · Sexuelle Funktionsstörungen

Neurobiologische Mechanismen Limbisches System - spinale Zentren - Neurotransmitter - endokrines System

Psychosoziale Einflüsse Persönlichkeit Entwicklungsgeschichte

Organische Faktoren

Belastungen Psychische Störungen Partnerbezogene Probleme Dysfunktionale psychische Prozesse

Somatische Erkrankungen - neurogen - vaskulär - urologisch - hormonell Noxen (Nikotin, Alkohol)

Unbekannte Faktoren

Soziale Komponente

Medikamente

Psychische Komponente

Organische Komponente

Sexuelle Funktionsstörung

35

. Abb. 35.4 Integriertes Modell zur Entstehung sexueller Funktionsstörungen

Ein integriertes Modell zur Entstehung sexueller Funktionsstörungen zeigt zusammenfassend . Abb. 35.4. Wir wissen heute, dass sich psychosoziale Einflüsse (z. B. frühkindlicher Stress, Traumatisierung, Missbrauch) biologisch dauerhaft manifestieren können und auch mit Methoden der biologischen Psychiatrie zunehmend abbilden und nachweisen lassen. Zum anderen zeigt die Erforschung sexueller Funktionsstörungen geradezu paradigmatisch, wie »psychologische« Maßnahmen (Psychotherapie, insbesondere kognitive Verhaltenstherapie, s. ter Kuile et al. 2010) biologische Auswirkungen haben können (Erektionsverbesserung bei Patienten mit diagnostizierter gefäßbedingter erektiler Dysfunktion) und andererseits »periphersomatisch« wirkende Substanzen wie die PDE5-Inhibitoren nicht nur sexuelle Funktionsstörungen relativ Ätiologie-unspezifisch bessern können, sondern sich dabei auch depressive Symptome, Lebens- und Partnerschaftsqualität verbessern (Müller 2004).

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35

373

Persönlichkeitsstörungen Neurobiologie Thomas Bronisch

36.1

Überblick – 374

36.2

Epidemiologie, Genetik – 374

36.2.1 36.2.2

Epidemiologie – 374 Genetik – 374

36.3

Neuropathologie, Bildgebung – 376

36.3.1 36.3.2 36.3.3

Perinatale Faktoren/Hirnschädigungen – 376 Positronenemissionstomographie – 376 Magnetresonanz-Imaging – 377

36.4

Neurochemie – 378

36.4.1 36.4.2 36.4.3

Dexamethason-Suppressionstest und Thyreotropin-Releasing-Hormon-Test – 378 Abbauprodukte der biogenen Amine im Liquor – 378 Provokationsstudien – 378

36.5

Psychosoziale und andere Faktoren – 379

36.6

Fazit – 379

36.6.1 36.6.2 36.6.3

Cluster A – 379 Cluster B – 380 Cluster C – 380

Literatur – 381

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_36, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

36

374

Kapitel 36 · Persönlichkeitsstörungen

36.1

Überblick

Die Diagnosekategorie einer Persönlichkeitsstörung (PS) spielt seit der Einführung von DSM-III (1980) in der klinischen Psychiatrie wie in der Forschung eine große Rolle, da für sie eine eigene Achse zusammen mit den Entwicklungsstörungen reserviert wurde. Dies führte zu einem enormen Auftrieb von klinisch-empirischen Studien. Die Typologien moderner Klassifikationssysteme von PS gibt . Tab. 36.1 wieder, angefangen mit Kurt Schneider über ICD-9 und ICD-10 bis hin zu DSM-III-R und DSM-IV. Die PS lassen sich, wie in Amerika gängig, in drei Hauptgruppen ordnen: 4 Gruppe A (Cluster A) beinhaltet die paranoide, schizoide und schizotypische PS. Personen mit diesen Störungen werden häufig als sonderbar und exzentrisch bezeichnet. 4 Gruppe B (Cluster B) beinhaltet die histrionische, narzisstische, antisoziale und die BPS. Personen mit solchen Störungen werden häufig als dramatisch, emotional oder launisch bezeichnet. 4 Gruppe C (Cluster C) beinhaltet die selbstunsichere, abhängige, zwanghafte und passiv-aggressive PS. Diese Menschen zeigen sich oft ängstlich oder furchtsam.

36

Das Cluster-Konzept wendet die kategoriale Erfassung von psychischen Störungen an, d. h., das Individuum hat oder hat nicht die entsprechende Persönlichkeit. In jedem Cluster werden spezifische Diagnosen durch Prototypen repräsentiert. Der Patient erhält eine spezifische Diagnose, wenn er eine gewisse Anzahl von Merkmalen des Prototyps erfüllt. Innerhalb der Cluster A, B und C wird die Diagnose einer PS als prototypisch für das entsprechende Cluster angesehen, d. h. für das Cluster A die schizotypische, für Cluster B die Borderline- und Cluster C die ängstliche PS (Bronisch 1999).

wegen (Torgersen et al. 2001; 7 Box: Studien von Torgersen et al. 1993 und 2000). Die Prävalenzraten bewegen sich dabei zwischen 5,9% und 17,9%, wobei in den einzelnen Studien unterschiedliche Erfassungsinstrumente und unterschiedliche Populationen untersucht wurden. Diese Streubreite stimmt mit älteren Studien überein, in denen zwischen 2,1% und 18% PS in der Allgemeinbevölkerung berichtet wurden (Casey 1989). Die erste wirklich repräsentative Studie wurde mit 2053 Probanden im Alter zwischen 18 und 65 Jahren in Oslo in den Jahren 1994–1997 durchgeführt (Torgersen et al. 2001). Es wurde ein strukturiertes Interview für DSM-III-R-PS angewandt und ein Interview zur Erhebung der demographischen Daten durchgeführt. Die Prävalenz betrug 13,4% und war am höchsten bei Probanden, die nur eine High-School-Ausbildung oder weniger aufwiesen und allein ohne Partner im Zentrum der Stadt Oslo lebten. Allerdings wiesen die Probanden mit anankastischer PS eine höhere Schulbildung auf. Ängstliche, paranoide und schizoide PS waren häufiger und BPS seltener als in den anderen Studien. In der Studie von Torgersen et al (2001) waren Männer häufiger schizoid und passiv-aggressiv, Frauen mehr histrionisch und abhängig. Die Diagnose einer antisozialen PS wurde nur bei Männern gestellt. Die Geschlechterverteilung zeigt in den meisten Studien ein Überwiegen des Frauenanteils zwischen 54% (Maier et al. 1992), 56% (Reich et al. 1989; Torgersen et al. 2001), z. T. aber auch ein Überwiegen des Männeranteils an, so z. B. bei Zimmerman u. Coryell (1989) mit einem Männeranteil von 52% oder von 59% bei Samuels et al. (2002). Die Unterschiede haben z. B. damit zu tun, wie hoch der Anteil der antisozialen Persönlichkeitsstörung ist, die die klarste (männliche) Geschlechtsdominanz aufweist. Abgesehen von der männlichen Dominanz bei der antisozialen Persönlichkeitsstörung sind Geschlechtsdifferenzen empirisch nicht hinreichend nachgewiesen.

36.2.2 36.2

Epidemiologie, Genetik

36.2.1

Epidemiologie

Epidemiologische Studien über das Vorkommen von PS in der Allgemeinbevölkerung, die sich nach DSM-III- bzw. DSM-IIIR-Kriterien richten, sind rar. Es handelt sich um vier Studien aus den USA und zwei Studien aus Europa: Deutschland und Nor-

Genetik

Ziel einer irischen epidemiologischen Familienstudie (Roscommon Family Study, Kendler et al. 1993; 7 Box: Die Roscommon Family Study) war u. a., die familiäre Beziehung zwischen schizotypischer, paranoider, schizoider, vermeidender PS und BPS auf der einen Seite und Schizophrenien, weiteren nichtaffektiven Psychosen und affektiven Störungen auf der anderen Seite zu klären.

Studien von Torgersen et al. (1993 und 2000) In der Studie von 1993 wurden 176 Verwandte ersten Grades von Probanden mit einer Schizophrenie und 101 Verwandte ersten Grades von Probanden mit einer major depression auf DSM III-R-PS untersucht, und es wurden gehäuft schizotypische PS in den Familien der schizophrenen Probanden und histrionische PS in den Familien der Probanden mit affek-

tiven Störungen gefunden. In einer weiteren Zwillingsstudie im Jahr 2000 untersuchten Torgersen et al. – basierend auf Zwillings- und Patientenregistern – 92 eineiige und 129 zweieiige Zwillinge mit dem SCID-II-Interview zur Erfassung von DSM III-R-PS. Als Kontrollgruppe dienten 2000 Probanden aus der Normalbevölkerung, die mit demselben Instrument

untersucht worden waren. Die statistisch am besten passenden Modelle zeigten eine Vererbbarkeit von 0,60 für alle PS, 0,60 für Cluster-B-PS und 0,69 für BPS. Die am besten passenden Modelle schlossen für den nicht vererbbaren Anteil hierbei niemals shared environments ein.

375 36.2 · Epidemiologie, Genetik

. Tab. 36.1 Typologien von Persönlichkeitsstörungen Cluster

DSM-IV

DSM-III-R

ICD-10

ICD-9

K. Schneider

A

Paranoide PS Schizoide PS Schizotypische PS

Paranoide PS Schizoide PS Schizotypische PS

Paranoide PS Schizoide PS –

Paranoide PS Schizoide PS –

– – –

B

Antisoziale PS

Antisoziale PS

Dissoziale PS

Gemütlose + willenlose PS

Borderline-PS

Borderline-PS

Histrionische PS Narzisstische PS –

Histrionische PS Narzisstische PS –

Emotional instabile PS Borderline-Typus Impulsiver Typus Histrionische PS (Narzisstische PS) –

Soziopathische/ antisoziale PS Explosible PS Hysterische PS – –

Selbstunsichere PS Abhängige PS Zwanghafte PS (bei affektiven Störungen)

Selbstunsichere PS Abhängige PS Zwanghafte PS (bei affektiven Störungen)

Ängstliche PS Abhängige PS Anankastische PS (bei affektiven Störungen)

–

(Passiv-aggressive PS) – –

Passiv-aggressive PS Selbstschädigende PS Sadistische PS

(Passiv-aggressive PS) – –

Selbstunsichere PS Asthenische PS Anankastische PS (bei selbstunsicheren PS) Hyperthymie + depressive + stimmungslabile PS – – –

– NOS

– NOS

Andere –

Andere NOS

– –

C

NOS

Explosible PS

Geltungsbedürftige PS – Fanatische PS

PS Persönlichkeitsstörung, NOS nicht anderweitig spezifiziert.

Die Roscommon Family Study Für die Studie wurden 534 Probanden eines psychiatrischen Fallregisters ausgewählt, von denen 415 persönlich interviewt wurden, sowie 2043 Familienangehörige, von denen 1753 ebenfalls persönlich interviewt wurden. Verglichen mit Verwandten von Kontrollen fand sich bei Verwandten von Probanden mit der Diagnose einer Schizophrenie eine hoch signifikante Häufung von schizotypischer PS und eine signifikante Häufung von paranoider, schizoider PS, welche das Cluster A als Schizophreniespektrum beinhalten, sowie der vermeidenden PS. Die Diagnose einer BPS wurde selten gestellt, mit einer mäßigen Häufung in den Familien von Probanden mit einer affektiven Störung. Die Prävalenzrate von schizotypischer PS war substanziell höher bei den Eltern als bei den Geschwistern von schizophrenen Probanden.

Im Rahmen der Roscommon Family Study wurde auch von schizotypischen Symptomen und nicht von der Ebene der Diagnosen und der familiären Beziehung zur Schizophrenie ausgegangen. Sieben schizotypische Faktoren wurden hierbei herausgearbeitet: 1. negative Schizotypie, 2. positive Schizotypie, 3. Borderline-Symptome, 4. soziale Beeinträchtigung, 5. Vermeidungsverhalten (avoidant symptoms), 6. eigenartige Sprache (odd speech) und 7. misstrauisches Verhalten.

Mit Ausnahme der Borderline-Symptome diskriminierten alle diese Faktoren signifikant Verwandte schizophrener Probanden von Verwandten der Kontrollen, und zwar in absteigender Rangfolge der Odds-Ratios: eigenartige Sprache, soziale Beeinträchtigung, misstrauisches Verhalten, negative Schizotypie, Vermeidungsverhalten und positive Schizotypie (Kendler et al. 1995). Die Ergebnisse der New-York-High-Risk-Studie (Erlenmeyer-Kimling et al. 1995; 7 Box: Die New-York-High-Risk-Studie) stimmen mit denen der Kopenhagener High-Risk-Studie überein, in der 207 Kinder von Müttern mit der Diagnose einer Schizophrenie über 30 Jahre nachuntersucht wurden, wobei 21,3% der Kinder die Diagnose einer Cluster-A-PS erhielten (Parnas et al. 1993). Die New-York-High-Risk-Studie In der New-York-High-Risk-Studie von Erlenmeyer-Kimling et al. (1995) wurden die Nachkommen von Eltern mit Schizophrenien, solche mit einer affektiven Störung und solche von psychiatrisch unauffälligen Eltern (N = 206) über mehr als 30 Jahre im Hinblick auf Entwicklung einer Schizophrenie, einer schizoaffektiven oder affektiven Psychose sowie einer Cluster-A-PS nachuntersucht. Die Ergebnisse stützen die Hypothese einer spezifischen familiären Belastung für die Diagnosegruppe Schizophrenie nach DSM-III, nicht aber für die anderen psychiatrischen Diagnosen. Sie sprechen gegen familiäre Belastungen für schizoaffektive und affektive Psychosen sowie Cluster-A-PS. Letztere kommen allerdings gehäuft in Familien von schizophrenen Patienten und Patienten mit affektiven Störungen vor.

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Kapitel 36 · Persönlichkeitsstörungen

Während in den 1980er Jahren eine enge Beziehung zwischen den affektiven Störungen und der BPS gesehen wurde, zeigen Übersichtsarbeiten, dass unter Berücksichtigung von Variablen wie familiäre Belastung, Komorbidität, Psychopharmakologie, biologische Marker und Pathogenese nur eine schwache und unspezifische Beziehung zwischen diesen beiden Störungen zu bestehen scheint (Gunderson u. Phillips 1991). Viele Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien beziehen sich lediglich auf kriminelles Verhalten und nicht auf die Diagnose einer antisozialen PS oder einer Psychopathie, sodass die Ergebnisse nicht unbedingt auf die antisoziale PS zutreffen müssen. Aus diesem Grund wird immer dann der Begriff Psychopathie benutzt, wenn eben nicht die antisoziale PS, sondern kriminelles Verhalten gemeint ist. Cloninger et al. (1975) verwendeten ein multifaktorielles Modell, um die Übertragung der genetischen Disposition zur Psychopathie und Kriminalität mithilfe von Familiendaten zu erklären. Demnach sind die Geschlechtsdifferenzen bei Kriminalität am besten erklärbar durch die Hypothese, dass Hysterie und Psychopathie die geschlechtsabhängigen Manifestationen einer gemeinsamen zugrunde liegenden Disposition sind. Weiterhin deuten Familien- und Adoptionsstudien auf mögliche Verbindungen zwischen Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), antisozialer Persönlichkeit und Alkoholismus hin. Seit 1929 existieren zwölf Zwillingsstudien zur Genetik der Kriminalität. Von diesen haben McGuffin und Gottesman (1984) sieben aggregiert, um gewichtete Konkordanzraten bei eineiigen und zweieiigen Zwillingen zu ermitteln. Demnach liegt die Konkordanzrate für kriminelles Verhalten bei erwachsenen monozygoten Zwillingen bei 51%, gegenüber 22% bei dizygoten erwachsenen Zwillingen. Coccaro et al. (1993) untersuchten 500 Zwillingspaare mit Persönlichkeitsfragebögen, um den Einfluss von Genen und Umgebungsfaktoren auf Impulsivität und Reizbarkeit zu ermitteln. Diese waren dabei in statistischen Modellberechnungen mit genetischen und nicht mit gemeinsamen Umgebungseinflüssen vereinbar. In den Familien von Probanden mit der Diagnose einer BPS wird die Diagnose einer antisozialen PS 7-mal häufiger als in Kontrollfamilien gestellt. Mit Ausnahme einer Studie lassen Adoptionsstudien eine genetische Basis von antisozialem Verhalten vermuten. Cloninger et al. (1975) postulieren drei Mechanismen, die an der Interaktion von Genotyp und Umwelt bei Psychopathie beteiligt sein könnten: 1. ein additives Modell, in dem Genotyp und Umwelt unabhängig voneinander wirksam sind, 2. ein interaktionelles Modell, in dem der Genotyp unter unterschiedlichen Umweltbedingungen unterschiedlich wirksam ist, 3. ein genotypabhängiges Modell, in dem der Genotyp die Umwelt bestimmt. Zum Zusammenhang zwischen Psychopathie und Chromosomenaberrationen kann keine endgültige Stellungnahme abgege-

ben werden, auch wenn ein gehäuftes Auftreten des XYY-Syndroms bei psychisch auffälligen Gewalttätern in entsprechenden Institutionen beobachtet wurde.

36.3

Neuropathologie, Bildgebung

Hinsichtlich Neurobiologie, Bildgebung, psychosozialer und anderer Faktoren wird im Folgenden auf die antisoziale Persönlichkeitsstörung und die Borderline-Persönlichkleitsstörung (BPS) eingegangen (Bronisch et al. 2007).

36.3.1

Perinatale Faktoren/Hirnschädigungen

Bei einer Reihe von Gehirnerkrankungen wurden organische Persönlichkeitsveränderungen festgestellt, ebenso eine Häufung von geschlossenen Schädel-Hirn-Traumata bei inhaftierten psychopathischen und delinquenten Populationen. Auch bei gewalttätigen Psychopathen fand man einen hohen Anteil sog. neurologischer Soft-Signs, die mit Geburtskomplikationen oder frühkindlichen Hirnschädigungen in Zusammenhang gebracht wurden. In einer Studie von Raine et al (1996) wurden 397 Männer untersucht, bei denen Geburtskomplikationen und motorische Defizite im ersten Lebensjahr, Familien-, soziale und demographische Daten sowie Verhaltensauffälligkeiten im Alter von 17– 19 Jahren erfasst worden waren. Als unabhängige Variable galt Kriminalität im Alter von 20–22 Jahren. Die Ergebnisse zeigen hohe Raten von Gewalttätigkeit, Kriminalität, berufliche und Verhaltensauffälligkeiten, wenn frühe motorische Defizite und instabile Familienverhältnisse zusammentrafen. Das häufige Auftreten einer ADHS in der Vorgeschichte von Delinquenten und Psychopathen wurde als Ausdruck einer gestörten Reifung des Nervensystems angesehen.

36.3.2

Positronenemissionstomographie

Mithilfe der Positronenemissionstomographie (PET) wurden mögliche Veränderungen des limbischen und frontalen Ruhestoffwechsels untersucht und in der Mehrzahl der Studien ein verminderter Ruhemetabolismus im dorsolateralen präfrontalen Kortex festgestellt, wobei sich in zwei Studien auch eine Verminderung im orbitofrontalen Kortex zeigte und damit in präfrontalen Regionen, die eine inhibitorische Wirkung auf das limbische System beinhalten (de la Fuente et al. 1997; Goyer et al. 1994; Soloff et al. 2000). Ausgehend von der klinisch beobachteten Wirksamkeit von Serotoninwiederaufnahmehemmern und physiologischen Auffälligkeiten serotonerger Funktionen bei Borderline-Patienten (Herpertz et al. 1997b; Norra et al. 2003) wurden Studien zu Veränderungen der serotonergen Neurotransmission durchgeführt. In zwei PET-Studien wurde die serotonerge Aktivität dadurch untersucht, dass die Serotoninfreisetzung zunächst durch die Substanz Fenfluramin stimuliert, danach die indu-

377 36.3 · Neuropathologie, Bildgebung

zierte Aktivität anhand der neuronalen Aufnahme eines Tracers messbar wurde. In beiden Studien zeigten die Patientinnen eine orbitofrontale Verminderung der serotonergen Aktivität mit entsprechenden Aktivitätsminderungen im Gyrus cinguli, im dorsolateralen präfrontalen Kortex sowie im Temporallappen (Soloff et al. 2000, 2005). Dabei fanden sich in einer geschlechtsvergleichenden Untersuchung diese Auffälligkeiten nur bei Frauen (Soloff et al. 2005).

36.3.3

Magnetresonanz-Imaging

Mithilfe der deformationsbasierten Morphometrie konnte bei einer Gruppe von Patienten mit BPS eine umschriebene Volumenreduktion der linken Amygdala detektiert werden (Rusch et al. 2003). Bei Borderline-Patientinnen mit einer Vorgeschichte von sexuellem Missbrauch oder körperlichen Misshandlungen wurde eine Reduktion des Hippokampusvolumens (16%) und eine tendenzielle Reduktion des Amygdalavolumens (8%) beobachtet (Driessen et al. 2000, s. auch Whittle et al. 2009). Diese Befunde konnten weitgehend durch Schmahl et al. (2003 a) für Borderline-Patientinnen mit sexuellem Missbrauch repliziert werden. Des Weiteren fanden sich Unterschiede im Amygdalavolumen innerhalb einer Gruppe von Borderline-Patientinnen in Abhängigkeit von einer komorbid bestehenden major depression (Zetzsche et al. 2006). Patientinnen mit einer zusätzlichen Depressionsdiagnose zeigten ein signifikant größeres Amygdalavolumen als Patientinnen ohne begleitende depressive Erkrankung. Demgegenüber fanden sich keine Unterschiede bei traumaexponierten Patienten mit posttraumatischer Persönlichkeitsstörung gegenüber Patienten ohne posttraumatische Persönlichkeitsstörung (Weniger et al. 2009). In einer kürzlich erschienenen Arbeit konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Borderline-Patienten und Kontrollen bezüglich des Amygdalavolumens repliziert werden, wohl aber wies die Subgruppe mit einem 5-HTR(1A)-G-Allel ein signifikant kleineres Amygdalavolumen als Träger des C/C-Genotyps auf (Zetzsche et al. 2008). Weitere Bildgebungsbefunde verweisen auf eine Volumenreduktion im Bereich des anterioren Zingulums (ACC; Hazlett et al. 2005) sowie ein geringes Volumen des rechten parietalen Kortex und des Hippokampus (Irle et al. 2005). Bei Anwendung der MR-Spektroskopie, die histochemische Veränderungen als Marker neuronaler Integrität des Nervengewebes in vivo messbar macht, konnte bei Borderline-Patientinnen ohne Komorbidität in einem Partialvolumen des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Verminderung von N-Acetylaspartat nachgewiesen werden (Van Elst et al. 2001), ebenso im Bereich der Amygdala (Hoerst et al. 2010). Die Verminderung dieses neuronalen Integritätsmarkers ist mit einer histoarchitektonischen Schädigung präfrontaler und limbischer Areale vereinbar. Diese Veränderungen scheinen allerdings nicht Borderline-spezifisch zu sein, sondern finden sich auch in klinischen Kontrollgruppen. Veränderungen in limbischen Gehirnvolumina und die weiße Substanz betreffend könnten während des Krankheitsverlaufs auftreten (Brunner et al. 2010).

Die funktionelle Bildgebung hat sich im Weiteren der Erforschung neurobiologischer Grundlagen der Affektregulationsstörung bei der BPS gewidmet. Die affektive Dysregulation scheint das gesamte Emotionssystem einschließlich der Schmerzverarbeitung zu betreffen und sowohl exekutive Prozesse als auch affektive Lernprozesse in Mitleidenschaft zu ziehen. Eine erste Bildgebungsstudie auf Basis der Affektinduktion wurde von Herpertz et al. (2001) durchgeführt und stellte eine erhöhte Amygdalaaktivität auf aversive Reize bei BorderlinePatientinnen ohne komorbide psychiatrische Erkrankungen fest. Eine weitere Studie von Donegan et al. (2003) bestätigte eine gesteigerte neuronale Aktivierung der Amygdala, und zwar auf neutrale traurige, ängstliche und fröhliche Gesichtsausdrücke hin. Weitere funktionelle Bildgebungsuntersuchungen konzentrierten sich auf die Verarbeitung stressbeladener Erinnerungen bei der BPS. Während der Exposition gegenüber Erinnerungen an Missbrauchserlebnisse blieb bei Frauen mit BPS die von normalen Kontrollen bekannte Blutflusssteigerung im anterioren zingulären Kortex sowie in orbitofrontalen und dorsolateralen präfrontalen Arealen aus (Schmahl et al. 2004). Während Erinnerungen an Situationen des Verlassenwerdens war sogar eine Umkehr der Befunde mit einem reduzierten Blutfluss im medialen präfrontalen Kortex einschließlich des anterioren zingulären Kortex (ACC) beobachtbar (Schmahl et al. 2003b). Auch für den Vergleich zwischen aversiven, aber nicht traumatischen Lebensereignissen einerseits und echten traumatischen Erinnerungen andererseits wurden differenzielle Ergebnisse gefunden: So zeigten Borderline-Patienten mit komorbider posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) im orbitofrontalen Kortex eine geringe Aktivierung, während Patienten ohne komorbide PTBS ausgedehnte Aktivierungen im beidseitigen orbitofrontalen Kortex bei traumatischen Erinnerungen zeigten. fMRI-Befunde von Schnell et al. (2007), die bei der Verarbeitung projektiven Stimulusmaterials, nämlich des Thematischen Apperzeptionstests, erhoben wurden, legen nahe, dass Borderline-Patientinnen auch neutrale Stimuli selbstreferenziell verarbeiten. So konnte bei der Verarbeitung nicht nur von autobiographisch relevantem, sondern auch irrerelevantem Bildmaterial bei den Borderline-Patienten abweichend von den Kontrollen eine Hyperaktivierung des ventrolateralen und orbitofrontalen Kortex sowie des anterioren Zingulums und damit eines Netzwerks, das für die Erinnerung autobiographischen Materials bedeutsam ist, beobachtet werden. Neuere Studien widmen sich Affektregulationsparadigmen, die im Sinne von Netzwerkmodellen präfrontolimbische Aktivität untersuchen. In Studien zur impliziten oder expliziten Affektregulation konnten Unteraktivierungen im anterioren Zingulum sowie orbitofrontal identifiziert werden (Minzenberg et al. 2007; Königsberg et al. 2009; Wingenfeld et al. 2009). Eine Arbeit zu korrelativen Beziehungen zwischen neuronaler Aktivität in Amygdala und orbitofrontalem Kortex wies bei Borderline-Patienten einen geringeren Zusammenhang als bei gesunden Kontrollen nach (New et al. 2007). Die bemerkenswerte von Borderline-Patienten berichtete Hypo- oder gar Analgesie während selbstverletzender Handlungen lenkte das wissenschaftliche Interesse auf zerebrale Netz-

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Kapitel 36 · Persönlichkeitsstörungen

werke, die in die Schmerzwahrnehmung und -verarbeitung involviert sind. Schmahl et al. (2006) untersuchten die zentralnervösen Mechanismen der Schmerzverarbeitung und fanden, dass die reduzierte Schmerzwahrnehmung mit einer Minderaktivierung im Bereich des perigenualen anterioren Zingulums sowie der Amygdala im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe einhergeht. Demgegenüber wiesen die Borderline-Patientinnen im dorsolateralen präfrontalen Kortex eine stärkere Aktivierung als die Kontrollprobanden auf. Möglicherweise findet sich die Amygdala-Deaktivierung während Schmerzexposition nur bei solchen Patienten, die komorbide eine posttraumatische Persönlichkeitsstörung aufweisen (Kraus et al. 2009).

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36.4

Neurochemie

14 Studien haben eine inverse Beziehung von 5-HIES im Liquor und Aggressivität, Feindseligkeit und delinquentem Verhalten festgestellt (Virkkunen et al. 1994). Eine hypoglykämische Tendenz und erniedrigte 24-Stunden-Kortisolwerte wurden bei impulsiven Delinquenten gefunden und eine Verbindung zwischen Hypoglykämie, erniedrigter 5-HT-Aktivität (5-HT: 5-Hydroxytryptamin, Serotonin) und aggressivem bzw. impulsivem Verhalten postuliert. Bei Untersuchungen von nichtsuizidalem selbstschädigendem Verhalten wurden neben Monoaminen auch endogene Opioide im Liquor erfasst, welche auf Rezeptoren einwirken, die Stressinduktion und Schmerzanalgesie beeinflussen. Hierbei zeigte sich, dass β-Endorphin und met-Enkaephalin bei nichtsuizidalem selbstschädigendem Verhalten reduziert waren (Stanley et al. 2010).

36.4.1

Dexamethason-Suppressionstest und Thyreotropin-Releasing-Hormon-Test

36.4.3

Einer der klassischen Tests zur Erforschung eventueller gemeinsamer biologischer Dispositionen zwischen BPS und depressiven Störungen war der Dexamethason-Suppressionstest (DST), der jedoch in der Zwischenzeit seine diagnostische Validität als Marker für depressive Störungen eingebüßt hat (APA 1987). Neuere Untersuchungen konnten zeigen, dass nur dann eine Non-Suppression auftritt, wenn die Borderline-Patienten zusätzlich eine affektive Störung aufwiesen. Der Thyreotropin-Releasing-Hormon-Test (TRH-Test) ist ein Stimulationstest(, der als Marker für depressive Störungen benutzt wird, aber nur 25% der depressiven Patienten zeigten eine abgeschwächte Antwort von TSH (Thyreotropin) bei Gabe von TRH. Die deutlichste Abschwächung wurde bei BorderlinePatienten mit zusätzlichen affektiven Störungen beobachtet.

36.4.2

Abbauprodukte der biogenen Amine im Liquor

Erniedrigte Werte des Serotoninabbauprodukts 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) finden sich bei Patienten nach aggressiven Suizidversuchen wie auch bei Vergewaltigern und Pyromanen sowie bei Patienten mit impulsivem und aggressivem Verhalten, sodass diese Werte, die in der Regel auch niedriger sind als bei depressiven Patienten, mit aggressivem und impulsivem Verhalten in Verbindung gebracht werden (Lester 1995). In zwei Studien korrelierten in einer gemischten Gruppe von Patienten mit PS einschließlich BPS niedrige Werte von 5HIES mit suizidalem Verhalten. Von Gardner et al. (1990) wurden in einer Studie bei einer kleinen Gruppe von BorderlinePatientinnen neben 5-HIES auch Homovanillinsäure (HVS) und 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) als Abbauprodukte von Dopamin und Noradrenalin gemessen. Im Vergleich zu Kontrollpersonen zeigten sich bei allen drei Metaboliten keine Unterschiede. Innerhalb der Borderline-Gruppe war erniedrigte 5-HIES assoziiert mit einer Anamnese von selbstschädigendem Verhalten und unabhängig davon mit Suizidversuchen.

Provokationsstudien

Fenfluramin und m-CCP Fenfluramin ist ein zentral indirekt wirkender 5-HT-Agonist.

Verstärkung in diesem System kann indirekt mit Prolaktin-Response auf Fenfluramin-Provokation gemessen werden. Das zentrale 5-HT-System wird mit der Unterdrückung von impulsivem und aggressivem Verhalten (Gray 1982) in Verbindung gebracht. Provokationsstudien mit Fenfluramin zeigen eine verminderte Prolaktin-Antwort von Borderline-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen, wobei die verminderte Antwort von Prolaktin nicht mit dem Schweregrad der depressiven Verstimmung korreliert, sondern mit impulsiver Aggressivität (Coccaro et al. 1989). Andere Autoren konnten diese Ergebnisse allerdings nur insoweit bestätigen, als lediglich die Patienten mit PS aus dem dramatischen Cluster eine verminderte Prolaktin-Response auf Fenfluramin aufwiesen, die eine ausgeprägtere Angst und Erregbarkeit bei stationärer Aufnahme zeigten. Eine Dysfunktion des serotonergen Systems, dargestellt mit dem Fenfluramin- und dem m-CCP(m-Chloropiperazin)-Test als Ausdruck der zentralen 5-HT-Aktivität, scheint mit pathologischer Aggressivität als zentralem Merkmal bei Patienten mit PS zu korrelieren. Es wurde eine inverse Beziehung zwischen der ProlaktinResponse auf Fenfluramin und PS, die mit Impulsivität und Aggressivität einhergehen, gefunden (Coccaro et al. 1989). Rinne et al. (2000) untersuchten mit dem postsynaptischen m-CCP-Provokationstest Borderline-Patientinnen mit und ohne anhaltenden Missbrauch in der Kindheit und im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe. Die Borderline-Patientinnen mit anhaltendem Missbrauch in der Vorgeschichte zeigten eine deutlich abgeschwächte Prolaktinantwort. Die Persönlichkeitszüge »Impulsivität« und »affektive Instabilität« kommen unabhängig voneinander gehäuft bei Angehörigen von BorderlinePatienten vor. Die Verwandten ersten Grades von Patienten mit einer verminderten Prolaktinantwort hatten ebenfalls ein erhöhtes Risiko von impulsiven Persönlichkeitszügen, ebenso wie Zwillinge, die gemeinsam oder getrennt aufgewachsen sind (Coccaro et al. 1993).

379 36.6 · Fazit

Affektstimulation Herpertz et al. (1997a) untersuchten affektive Reagibilität bei einer Gruppe von 100 Patienten mit einer PS mit einem Affektstimulationstest und setzten die Ergebnisse in Bezug zu Impulsivität und Aggressivität. Der Affektstimulationstest beinhaltete die Darbietung einer Kurzgeschichte, welche die Analyse von affektiv getönten Antworten zu Qualität, Intensität und Veränderungen über die Zeit erlaubt. Impulsive Persönlichkeiten zeigten stark affektiv getönte Antworten und schnellen Affektwechsel, eine emotionale Überreagibilität schien allerdings nicht vorzuliegen. Dieses Ergebnis wurde noch einmal durch eine Stimulation mit Dias mit angenehmer neutraler und unangenehmer emotionaler Valenz an 24 Borderline-Patientinnen und 27 gesunden Probandinnen bestätigt (Herpertz et al. 1999): Weder Selbstbeurteilung noch psychophysiologische Parameter unterschieden die Gruppen voneinander. Die Borderline-Patientinnen zeigten eher eine verminderte elektrodermale Antwort im Sinne einer physiologischen Unterstimulierung. In einer weiteren Studie dieser Arbeitsgruppe (Herpertz et al. 1997b) fand sich eine enge Korrelation zwischen Impulsivität und selbstschädigendem Verhalten von 165 Probanden. Bei 32 Probanden wurde zusätzlich der Fenfluramin-Provokationstest angewandt, welcher eine abgeschwächte Antwort bei den Probanden mit selbstverletzendem Verhalten zeigte. Herpertz et al. (2001) verglichen verurteilte Probanden mit antisozialer PS und mit BPS, die impulsive Handlungen vollbracht hatten. Multiple psychophysiologische Tests wurden hierbei angewandt, wobei emotionale Reaktionen auf angenehme und unangenehme Stimuli untersucht wurden. Emotionale Hyposensitivität war das Charakteristikum der Psychopathen, während Borderline-Patienten eine normale Verarbeitung von emotionalen Stimuli aufwiesen.

36.5

Psychosoziale und andere Faktoren

In einer Verlaufsstudie zur Prognose der BPS erfüllten ein Drittel der Patienten nach 2 Jahren die Kriterien der Remission, nach 4 Jahren waren es bereits die Hälfte und nach 6 Jahren nahezu 75% (Zanarini et al. 2006). In der 10-Jahres-Katamnese zeigte sich allerdings, dass eine Genesung im Sinne einer symptomatischen Remission und eines guten psychosozialen Funktionszustands für die Patienten schwer zu erreichen ist. Wenn es jedoch zur einer kompletten Remission kommt, dann ist sie relativ stabil über die Zeit (Zanarini et al. 2010). Auch bei den Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen deuten Studienergebnisse auf eine gute Remission der Störung hin, wobei aber temperamentsnahe Symptome nach 2 Jahren noch bei 50% der Betroffenen vorhanden sind (McGlashan 1986). Weniger günstig scheint die Prognose von antisozialer und schizotypischer Persönlichkeitsstörung zu sein. Insgesamt lässt die aktuelle Persönlichkeitsstörungsforschung eine deutlich bessere Prognose vermuten, als allgemein angenommen. Therapiestudien müssen in der Zukunft zeigen, ob und welche Behandlungsansätze zur Stabilisierung beitragen können.

Eine Reihe von retrospektiven Studien konnte den Nachweis erbringen, dass Borderline-Patienten im Vergleich zu Patienten mit anderen PS signifikant häufiger in ihrer Kindheit sexuellen Missbrauch, körperlichen Missbrauch, schwere körperliche Vernachlässigung und körperliche Gewalt in der Familie erfahren hatten. Die erste prospektive Studie einer repräsentativen Stichprobe von 639 Jugendlichen und ihren Müttern aus dem Staat New York konnte zeigen, dass Probanden mit nachgewiesenem Missbrauch oder schwerer Vernachlässigung mehr als 4mal häufiger im jungen Erwachsenenalter unter PS leiden. Kontrolliert wurden hierbei statistisch Temperament, elterliche Erziehung und psychiatrische Erkrankungen der Eltern. Sexueller Missbrauch fand sich signifikant häufiger bei BorderlineSymptomatik (Johnson et al. 1999). Ebenfalls wurden in der Vorgeschichte von Borderline-Patienten vermehrt frühe Trennungen und Verluste berichtet. Schließlich fanden sich signifikant häufiger Probleme im Bindungsverhalten zwischen Eltern und Kindern in Borderline-Familien in Vergleich zu Kontrollfamilien. Studien zu psychosozialen Risikofaktoren bei Psychopathie konnten zeigen, dass sich antisoziales Verhalten des Vaters, körperlicher Missbrauch in der Kindheit sowie Alkoholabhängigkeit der Eltern als prädiktiv für Jugendliche erwiesen, die später die Diagnose einer antisozialen Persönlichkeit erhielten (Johnson et al. 1999).

36.6

Fazit

Der in diesem Kapitel gewählte Weg, zwar von den einzelnen Kategorien der Persönlichkeitsstörungen auszugehen, aber doch hauptsächlich auf die Cluster A, B und C zu fokussieren, leitet sich von den Ergebnissen der empirischen Studien über biologische Korrelate von Persönlichkeitsstörungen ab (7 Box: Biologische Korrelate von Persönlichkeitsstörungen).

36.6.1

Cluster A

Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien von Patienten mit schizophrenen oder affektiven Störungen und deren Familienangehörigen konnten zeigen, dass sich das exzentrische Cluster A gehäuft in den Familien von Patienten mit Schizophrenien findet, nicht dagegen die BPS, die dem Cluster B zugerechnet wird (Kendler et al. 1995). Die schizotypische PS zeigt sich in den genetischen Studien besonders eng verbunden mit den Schizophrenien. Dies wird auch bei biologischen Korrelaten wie Augenbewegungsstörungen, ereignisbezogenen EEG-Potenzialen, Provokationstests mit Amphetamin und der Folge von vorübergehenden kognitiven Störungen deutlich. Somit erscheint die Entscheidung von ICD-10, die schizotypische Störung der Schizophreniegruppe zuzuordnen, plausibel (Bronisch 2000).

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36

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Kapitel 36 · Persönlichkeitsstörungen

36.6.2

Cluster B

Auch beim dramatischen Cluster B weisen Familien-, Zwillingsund Adoptionsstudien auf eine gemeinsame, teilweise genetisch bedingte Grundlage der BPS und der antisozialen PS hin, die von allen vier PS des dramatischen Clusters am besten untersucht worden sind (Dolan 1994). Nach Cloninger (1987) scheinen Kriminalität bzw. Psychopathie bei Männern und Hysterie bzw. BPS bei Frauen Ausdruck einer gemeinsamen zugrunde liegenden biologischen Disposition zu sein. Weitere Faktoren, die eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung dieser Störung spielen, sind dabei frühkindliche Hirnschädigungen, Suchterkrankungen in den Ursprungsfamilien sowie ungünstige Umgebungsfaktoren, wie z. B. Vernachlässigung und sexueller Missbrauch. Affektive Störungen scheinen hingegen für die Entstehung von BPS einen nicht so bedeutenden Einfluss zu haben, wie man es ursprünglich angenommen hatte (Gunderson u. Phillips 1991). Als dem Cluster B zugrunde liegende Störungen werden dabei eingeschränkte Impulskontrolle, impulsives und aggressives Verhalten und kognitive Defizite im Sinne einer gestörten Informationsverarbeitung angesehen (Dolan 1994; Bronisch 2000). Für eine gestörte Impulskontrolle bzw. Aggressivität sprechen die erniedrigten 5-HIES-Werte im Liquor bei Patienten mit BPS und antisozialer PS, meistens verknüpft mit auto- oder heteroaggressiven Verhaltensweisen (Lester 1995; Virkunnen et al. 1994). Diese Werte sind auch niedriger als bei depressiven Patienten ohne BPS und ohne autoaggressives Verhalten (Lester 1995). Provokationsstudien konnten den Nachweis einer Dysfunktion des serotonergen Sytems bei BorderlinePatienten, v. a. mit frühkindlichen Traumatisierungen, erbringen. Neben Impulsivität ist v. a. auch affektive Instabilität als ein psychopathologisches Korrelat anzusehen (Rinne et al. 2000; Herpertz et al. 2010). Die ursprünglich als typische biologische Korrelate für depressive Störungen angesehenen Schlaf-EEGVeränderungen sowie die Veränderungen der HPA-Achse haben sich als nicht so spezifisch für depressive Erkrankungen erwiesen; bei BPS wurden sie allerdings nur in Verbindung mit depressiver Symptomatik beobachtet. Hierzu gehören v. a. die Ergebnisse aus den Provokationstests: DST und TRH-Test (Weston u. Siever 1993). Psychosoziale Risikofaktoren für Borderline-Störungen betreffen körperlichen Missbrauch, sexuellen Missbrauch, schwere körperliche Vernachlässigung und körperliche Gewalt in der Familie. Weiterhin finden sich gehäuft Trennungen und Verluste sowie ein gestörtes Bindungsverhalten in den Borderline-Familien (Johnson et al. 1999). Die Befunde der Bildgebung bei der BPS bestätigen die Annahme morphologischer und funktioneller Veränderungen in frontalen und limbischen Hirnregionen. Dabei ist eine Veränderung der inhibitorischen Top-down-Kontrolle, möglicherweise auch der exzitatorischen Bottom-up-Regulation anzunehmen. Die Befunde aus funktioneller Bildgebung stützen die Hypothese verstärkter, eher unspezifischer Reaktionen des limbischen Systems auf externe Stimuli, da sich eine verstärkte Amygdalaaktivierung sowohl bei traumatischen Erinnerungen als auch bei nichtindividuumsspezifischen und nichtstörungsspezifischen aversiven visuellen Stimuli fand. Die Amygdala-

aktivierung führt über zahlreiche Afferenzen zum Hirnstamm

u. a. zu einer motorischen Vorspannung, um die Verhaltensantwort entsprechend der Verhaltensrelevanz (Salienz) eines Reizes vorzubereiten. Dieser Mechanismus könnte im Zusammenhang mit der von BPS-Patienten als quälend beklagten Anspannung stehen. Welche Bedeutung der Verminderung des Hippokampusvolumens zukommt, ist derzeit noch nicht geklärt. Allerdings ist bekannt, dass der Hippokampus durch Integration von Kontextvariablen eines Stimulus potenziell inhibitorisch auf die Amygdala wirkt. Bei der Untersuchung des präfrontalen Kortex wird die für die BPS formulierte Hypothese einer Aktivitätsminderung der hier lokalisierten, inhibitorischen Areale durch funktionelle Auffälligkeiten frontaler, v. a. orbitofrontaler Areale nur zum Teil gestützt. Insbesondere bleibt der Zusammenhang der Veränderung von punktueller, stimulusabhängiger Erregbarkeit und einer langfristig veränderten Grundaktivität präfrontaler Regionen unklar. Zumindest für den orbitofrontalen Kortex, der funktionell in enger Beziehung zum limbischen System – speziell der Amygdala – steht, wurde in einem Teil der Studien eine Aktivitätsminderung in Ruhe beschrieben (Bronisch et al. 2007). Bei der antisozialen PS bzw. Psychopathie weisen psychophysiologische Studien v. a. der elektrischen Hautleitfähigkeit und der Herzrate auf eine Dissoziation dieser beiden Parameter hin, welche die Auslösung von Furchtreaktionen verhindern könnte. Psychopathen zeigen dabei in Antizipation von aversiven Stimuli einen geringeren Anstieg der Hautleitfähigkeit und einen stärkeren Anstieg der Herzrate. Diese Patienten scheinen effektiv in der Lage zu sein, Warnhinweise zugunsten von für sie interessanten Stimuli ignorieren zu können. Eine Schädigung im präfrontalen Kortex ist wahrscheinlich (Raine et al. 2000). Antisoziales Verhalten in Kindheit und Adoleszenz bzw. Verhaltensstörungen scheinen die stabilsten Prädiktoren für späteres antisoziales Verhalten zu sein (Robins 1978).

36.6.3

Cluster C

Zum ängstlichen Cluster C gibt es nur vereinzelte Studien (Bronisch 2000). Hier ist die Differenzierung zwischen Persönlichkeitszügen und Symptomen der Ängstlichkeit besonders problematisch (Bronisch 1995).

Biologische Korrelate von Persönlichkeitsstörungen Bei den Cluster-A-Persönlichkeitsstörungen scheinen v. a. kognitive Defizite und Verzerrungen, bei den Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen Mangel an Impulskontrolle mit affektiver Instabilität und Autound Heteroaggressivität und bei den Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen Ängstlichkeit die psychopathologischen Korrelate für biologische Veränderungen zu sein.

381 Literatur

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Kapitel 36 · Persönlichkeitsstörungen

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383

Schmerz Neurobiologie Walter Zieglgänsberger

37.1

Neurophysiologische und molekularbiologische Grundlagen – 384

37.1.1 37.1.2 37.1.3 37.1.4 37.1.5

Nozizeptoren und Ionenkanäle – 384 Mechanische Reizung und Nozizeption – 385 Sensorische Reizung und Nozizeption – 385 Transmitter und Rezeptoren – 386 Hemmung der Nozizeption – 387

37.2

Akuter vs. Chronischer Schmerz – 387

37.3

Epidemiologie, Genetik, psychosoziale Faktoren – 388

37.4

Schmerztherapie – 389 Literatur – 389

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_37, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

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384

Kapitel 37 · Schmerz

Lang anhaltende oder häufig wiederkehrende Schmerzreize verändern die Reaktionsbereitschaft sowohl des peripheren als auch des zentralen Nervensystems (Woolf 2004). Die Fähigkeit von Nervenzellen, nach wiederholter Aktivierung effektiver auf den gleichen Reiz zu reagieren, wird heute ganz allgemein als wesentlicher Faktor für Gedächtnisbildung angesehen und ist sicher auch daran beteiligt, dass z. B. eine Bewegung gezielter und ökonomischer abläuft, nachdem sie geübt wurde. Schmerzwahrnehmung und Reizinterpretation sind dynamische Prozesse, in die frühere Erfahrungen und Erlebnisse einfließen. Sensorische Reize wirken auf neuronale Systeme (Schmerzmatrix), die durch vorausgegangene Inputs modifiziert worden sind. Inzwischen gibt es detaillierte Erklärungsansätze dafür, wie diese funktionellen und strukturellen Veränderungen zustande kommen. Das Anstoßen dieser Signalkaskaden in Nervenzellen des Rückenmarks oder des Hirnstamms durch wiederholte Schmerzreize muss vermieden werden, will man nicht Gefahr laufen, chronische Übererregbarkeit von Nervenzellen auszulösen oder Nervenzellen u. U. sogar nachhaltig zu schädigen. Mithilfe bildgebender Verfahren ist heute eine Detailanalyse der Schmerzverarbeitung auch am Menschen möglich.

37

37.1

Neurophysiologische und molekularbiologische Grundlagen

37.1.1

Nozizeptoren und Ionenkanäle

Polymodale Nozizeptoren (C- oder Aδ-Fasern) stellen zahlenmäßig den weit überwiegenden Typ freier Nervenendigungen im Gewebe dar. Mit histochemischen und elektrophysiologischen Methoden lassen sich Untergruppen unterscheiden, deren funktionelle Bedeutung im Hinterhorn des Rückenmarks jedoch noch weitgehend unklar ist. Schmerz, der durch die Aktivierung von Nozizeptoren ausgelöst wird, wird als Nozizeptorschmerz oder nozizeptiver Schmerz bezeichnet. Schmerzreize führen üblicherweise zu einer gemeinsamen Aktivierung von Nozizeptoren und spezialisierten nichtneuronalen Strukturen in peripheren oder intestinalen Strukturen. Gemeinsam mit Nozizeptoren ermöglichen diese eine rasche und genaue Lokalisation des Reizortes sowie eine Steuerung der entsprechenden Reaktion. Eine besondere Gruppe stellen die sog. »schlafenden« Nozizeptoren dar, die erst nach einer Sensibilisierung, z. B. im Rahmen einer akuten Entzündung in Viszera oder Gelenken, aktivierbar werden.

VGSC Die Entstehung und Weiterleitung von Aktionspotenzialen erfolgt über die Aktivierung von spannungsgesteuerten Natriumkanälen (voltage-gated sodium channels, VGSC). Sensorische Reize erniedrigen (depolarisieren) intensitätsabhängig das Membranpotenzial sensorischer Fasern (Rezeptorpotenzial). Wird ein Schwellenpotenzial überschritten, dann öffnen sich VGSC, es strömen Na+-Ionen in die Faser ein, und es entstehen Aktionspotenziale, die weitergeleitet werden und aus präsynap-

tischen Terminalen im Hinterhorn des Rückenmarks erregende Neurotransmitter freisetzen. Frequenz und Anzahl der afferenten Impulse in den Aδ- und C-Fasern dienen dabei als Kodierung für die afferente Information. In den Aδ-Fasern erfolgt an den Ranvierschen Schnürringen eine saltatorische Impulsleitung. Dies sind die Zonen in der Myelinscheide, in denen zwei benachbarte Schwann-Zellen aneinandergrenzen. Das darunter liegende unmyelinisierte Axon enthält VGSC in hoher Dichte, die bei Depolarisation durch eine ankommende Erregung aktiviert (geöffnet) werden. Unter der Myelinscheide finden sich K+-Kanäle in hoher Zahl, deren Öffnung die Repolarisation der Membran nach einem Aktionspotenzial bewirkt. Nach einer Demyelinisierung kommt es rasch zu einer Ausbreitung der Na+-Kanäle, die Impulsausbreitung im demyelinisierten Axonsegment wird gestört oder ganz unterbrochen. VGSC werden im Spinalganglion gebildet und dann axoplasmatisch in die peripheren und zentralen Anteile des sensiblen Neurons transportiert. Die Verteilung der verschiedenen Isoformen des Natriumkanals und ihre unterschiedliche Beeinflussbarkeit durch Phosphorylierung spielen für die Erregbarkeit einer sensiblen Faser eine große Rolle. VGSC bestehen aus einer Proteinstruktur mit 4-mal wiederholtem Motiv (α-Untereinheit) und jeweils zwei ß-Untereinheiten (1–3). Die α-Untereinheit formt die Pore, durch die Natriumionen in die Zelle einfließen. Natriumkanäle sind wie andere Ionenkanäle durch einen Multiprotein-Komplex mit der umgebenden Membran und dem Zytoskelett des Axons funktionell eng gekoppelt. Einige VGSC-Isoformen finden sich bevorzugt oder ausschließlich auf Nozizeptoren. Derzeit sind neun Gene bekannt, die für α-Untereinheiten von VGSC kodieren (Nav1.1–Nav1.9). Es werden Tetrodotoxin(TTX)-sensitive und TTX-insensitive VGSC unterschieden. Der Besatz mit unterschiedlichen VGSC ändert sich unter verschiedenen pathophysiologisch relevanten Bedingungen (Lai et al. 2004). Nach einer Verletzung des peripheren Nerven akkumulieren diese Kanäle, es kommt zu einem clustering auf der afferenten Faser, der Somamembran, im Spinalganglion und im Axon und gleichzeitig zu einer massiven Abnahme von K+-Kanälen (Shields et al. 2003). Die Hochregulation verschiedener Isoformen von VGSC in Verbindung mit einer Abnahme von K+-Kanälen erleichtert die ektopische Auslösung von Aktionspotenzialen (Docherty u. Farmer 2009). Prostaglandine, die unter Entzündungsbedingungen aus dem umliegenden Gewebe freigesetzt werden, verstärken Ionenströme durch TTX-resistente Natriumkanäle. Die Wirkung der Prostaglandine bleibt jedoch nicht auf das periphere Nervensystem beschränkt (Harvey et al. 2004). PGE2 (Prostaglandin E2) bindet an E2(Prostaglandin)-Rezeptoren auf inhibitorischen Interneuronen und inaktiviert α3-Untereinheiten des Glycinrezeptors durch Phosphorylierung. Dieser Subtyp des Glycinrezeptors kommt ausschließlich im Hinterhorn des Rückenmarks vor. Wird dieser wichtige inhibitorische Transmitter in seiner Wirkung eingeschränkt, führt dies zu einer Disinhibition, d. h., nozizeptive Reize werden effektiver nach rostral weitergeleitet (7 37.1.4).

385 37.1 · Neurophysiologische und molekularbiologische Grundlagen

TRPV1 und ASICS Nach Nervenverletzung oder bei diabetischer Neuropathie kommt es zur Expression von TRPV1-Rezeptoren (transient receptor potential channel oder Vanilloidrezeptor) in Fasern, in denen sie vorher nicht nachweisbar waren. TRPV1 ist ein Ionenkanal, der durch Capsaicin, dem wesentlichen Inhaltsstoff von rotem Pfeffer, aktiviert wird (Cortright u. Szallasi 2004). Unter physiologischen Bedingungen wird dieser Ionenkanal durch starke Hitzereize geöffnet. Nach Sensibilisierung durch Protonen kann dieser Kanal bereits durch die Körpertemperatur aktiviert werden. Mausmutanten ohne TRPV1 sind weniger empfindlich auf starke Hitzereize. Auch die für den Kälteschmerz verantwortlichen Ionenkanäle gehören in die Familie der TRP-Rezeptoren. In Tierexperimenten wurde gezeigt, dass die Ausschaltung eines Mitglieds dieser Ionenkanalfamilie (TRPV4) die Entwicklung einer Taxolinduzierten Hyperalgesie verhindert. Zytostatika wie Taxol induzieren in höherer Dosierung eine schmerzhafte sog. smallfiber neuropathy (Jiang et al. 2011). Capsaicin depolarisiert Nozizeptoren auch durch die Aktivierung von ANKTM1(ankyrin-like protein)-Rezeptoren, einem weiteren Mitglied der TRP(transient receptor potential)-Rezeptorfamilie (Jordt et al. 2004), das zusätzlich auch durch schmerzhafte Kältereize aktiviert wird (Story et al. 2003). Interessanterweise werden der TRPV1- und der ANKTM-Rezeptor, die auf zahlreichen Nozizeptoren koexprimiert werden, auch durch Endocannabinoide wie Anandamid erregt. Protonen aktivieren neben TRPV1 auch ASICS (acid sensing ion channels, trimeric proteins). Vier Mitglieder dieser Ionenkanalfamilie sind auf dünnen sensorischen Fasern und im Zentralnervensystem exprimiert. Sie depolarisieren Nozizeptoren und signalisieren vermutlich vorwiegend den pH-Wert des Gewebes (Deval et al. 2010). Darüber hinaus scheinen sie auch eine Rolle bei synaptischen Übertragungsvorgängen zu spielen (Bianchi u. Driscoll 2002). Ihre Rolle für die Entstehung eines tonisch aktiven nozizeptiven Inputs aus übersäuertem Gewebe oder z. B. bei Knochenabbau durch Tumormetastasen ist noch nicht sicher geklärt.

37.1.2

Mechanische Reizung und Nozizeption

Die Dehnung von Gefäßen und Hohlorganen löst die Freisetzung von algetisch wirksamen Konzentrationen von ATP (Adenosin-5´-Triphosphat) aus und führt über die Aktivierung von selektiv verteilten ionotropen purinergen P2X3-Rezeptoren zur Erregung von Nozizeptoren (Sawynok u. Liu 2003). Tiere, bei denen der ionotrope purinerge P2X3-Rezeptor fehlt oder inaktiviert wurde (durch P2X-Antagonisten oder AntisenseOligonukleotide), zeigen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber chemischen Reizen, bei normaler Thermo- und MechanoNozizeption (Chizh u. Illes 2001). Unter pathophysiologischen Bedingungen erhalten auch sympathische Fasern funktionellen Anschluss an Neuronen im Spinalganglion und bringen sie unter den Einfluss des vegetativen Nervensystems. Es kommt im Spinalganglion zu einem

Aussprossen von postganglionären Fasern aus der sympathischen Versorgung der Blutgefäße und zu einer phänotypischen Umstellung ausdifferenzierter adulter nozizeptiver Neuronen, in denen Neuropeptide wie SP (Substanz P), CGRP (calcitonin gene-related peptide) und Somatostatin konstitutiv exprimiert werden (Steinhoff et al. 2003). Nach Verletzung eines Nerven bilden de-differenzierte Schwann-Zellen Neurotrophine, die mit Tyrosinkinasen (TRKA, TRKB, TRKC) und p75 (Panrezeptor für Neurotrophine), einem Mitglied der TNF(Tumornekrosefaktor)-Rezeptorfamilie, interagieren. Die Rolle dieser trophischen Faktoren (NGF: nerve growth factor, BDNF: brain-derived neurotrophic factor, NT3: neurotrophic factor 3, GDNF: glia-derived nerve growth factor) wurde bisher meist nur in der Entwicklung des Nervensystems gesehen. NGF erhöht die Empfindlichkeit von Nozizeptoren für chemische und thermische Reize. Der Tumornekrosefaktor (TNFα) fördert die lokale Bildung von NGF. Trophische Faktoren wie NGF werden retrograd aus der Peripherie nach zentral transportiert und sind wichtig für die Erhaltung des Phänotyps der peripheren Fasern. NGF kann auch von axotomierten Nervenzellen selbst gebildet werden. NGF verstärkt die Regeneration durch Migration von Schwann-Zellen und die Angiogenese. Auch andere Neurotrophine wie BDNF und GDNF spielen eine Rolle für die Regeneration von Nervenfasern (Ren u. Dubner 2007). Die Blockade von TNFα durch Antikörper stellt einen vielversprechenden Ansatz in der Therapie schmerzhafter entzündlicher Gelenkerkrankungen dar. Mausmutanten ohne NGF oder TRKA weisen erhebliche neurologische Defizite auf und reagieren nicht auf nozizeptive mechanische Reizung. Sie überleben nur kurze Zeit, während heterozygote Tiere sich weitgehend normal entwickeln. BDNF wird in Nervenzellen gebildet und gemeinsam mit erregenden Überträgerstoffen freigesetzt (Monteggia et al. 2004) und gewinnt so direkten Einfluss auf die synaptische Plastizität im ZNS. Über eine solche durch BDNF ausgelöste Herunterregulation einer Cl–-Ionenpumpe kann eine GABAerge Hemmung durch Interneuronen verringert werden (Coull et al. 2005).

37.1.3

Sensorische Reizung und Nozizeption

Sensorische Afferenzen aus der Peripherie und den inneren Organen enden an Neuronen im Hinterhorn des Rückenmarks oder den analogen Strukturen im verlängerten Mark. Neben primär-afferenten Fasern erhalten diese Neuronen synaptischen Zustrom von deszendierenden Bahnsystemen und segmentalen Interneuronen. Die deszendierenden Bahnsysteme nehmen ihren Ursprung vorwiegend aus Strukturen des Mittelhirns und des Hirnstamms und beeinflussen Hinterhornneuronen direkt oder über die Aktivierung von Interneuronen. In zahlreichen Neuronen im Hinterhorn des Rückenmarks und analogen Anteilen des Trigeminuskomplexes lassen sich durch sensorische Reizung umschriebener Hautareale (kutane rezeptive Felder) überschwellige Entladungen auslösen. Steigern diese Neuronen ihre Erregbarkeit, z. B. unter dem lokalen Ein-

37

386

37

Kapitel 37 · Schmerz

fluss von geringen Mengen von Glutamat, dann lösen auch vorher nur unterschwellige synaptische Afferenzen Aktionspotenziale aus. Zu einer vergleichbaren Expansion der rezeptiven Felder von Rückenmarksneuronen kommt es auch im Gefolge einer Entzündung. Die erregenden rezeptiven Felder sind asymmetrisch von rezeptiven Feldern umgeben, deren Aktivierung eine Hemmung der Entladungstätigkeit dieser spinalen Projektionsneuronen auslöst. Der weitaus größte Teil der Axone von Neuronen in Lamina 1 und 5 des Rückenmarks steigt als Tractus spinothalamicus kontralateral (anterolateral) über den Lemniscus medialis zum Thalamus auf. Die kortikale sensorische Repräsentation (»Homunculus«) wird auch im adulten ZNS durch den afferenten Zustrom neuronaler Signale beeinflusst. Mit bildgebenden Verfahren konnte gezeigt werden, dass Schmerzreize je nach Dauer und Intensität unterschiedliche kortikale und subkortikale Regionen aktivieren. Eine veränderte synaptische Aktivierung kortikaler Areale als Folge einer anhaltenden Entzündung oder einer Nervenverletzung führt zu funktionellen und strukturellen Veränderungen in neokortikalen Hirnarealen. Vermutlich kommt es im Verlauf dieser Umbauvorgänge auch zur Ausbildung neuer synaptischer Verbindungen zwischen afferenten Fasern und kortikalen Nervenzellen untereinander. Mithilfe von SPECT (Single Photon Emission Tomography), MEG (Magnetoenzephalographie), PET (Positron-Emissionstomographie), ECD (EEG mit Dipolanalyse) und fMRI (funktionelle Magnetresonanztomographie) ist heute eine Detailanalyse der Schmerzverarbeitung auch am Menschen möglich. Diese Untersuchungen zeigen die verschiedenen Strukturen der Schmerzmatrix für sensorisch-diskriminative, affektiv-emotionale und kognitive Reaktionen. Somatisch und psychisch ausgelöster Schmerz wird in sehr ähnlichen Hirnarealen im limbischen System verarbeitet (Eisenberger u. Lieberman 2004). Bei neuropathischen Schmerzen sind die Aktivierungs- und Verarbeitungsmuster aufgrund der unterschiedlichen klinischen Befunde meist komplexer und schwerer einzuordnen. Da fMRI und PET die unterschiedliche Durchblutung aktiver Hirngebiete als indirektes Maß für neuronale Aktivierung nutzen, ist keine Aussage über den beteiligten Neuronentyp möglich. So kann ein erhöhter O2-Verbrauch durch die Aktivierung inhibitorischer Interneuronen oder von Projektionsneuronen hervorgerufen werden. Wahrscheinlich gelangen Impulse aus dem lateralen Kerngebiet des Thalamus vorwiegend zum (kontralateralen) primären und sekundären somatosensorischen Kortex (S1/S2) und zum Inselkortex und erlauben die Lokalisation des Reizes. Impulse aus dem medialen Anteil des Thalamus aktivieren verschiedene, teils bilaterale Areale des Parietal-, Frontal- und Inselkortex sowie Anteile des zingulären Kortex und weitere Strukturen des limbischen Systems und der Formatio reticularis des Hirnstamms. Die Antworten in Gyrus cinguli, präfrontalem Kortex und Inselkortex (erhält direkte Projektionen von thalamischen Kerngebieten) scheinen eng mit der emotionalen Verarbeitung von Schmerzsignalen verknüpft zu sein. Nach einer Zerstörung des Inselkortex kann Schmerz empfunden, aber nicht mehr klar beschrieben werden. Neue Untersuchungen zei-

gen, dass auch die durch Empathie ausgelösten emotionalen Reaktionen auf Schmerz in diesen Strukturen eine Aktivierung auslösen (Singer et al. 2004).

37.1.4

Transmitter und Rezeptoren

l-Glutamat und Substanz P sind in zahlreichen Terminalen von nozizeptiven Afferenzen kolokalisiert. GABA, Glycin und Opioide sowie andere Neuropeptide sowie Endocannabinoide und Monoamine werden im Hinterhorn des Rückenmarks vorwiegend von segmentalen Interneuronen oder deszendierenden Bahnsystemen freigesetzt. Die Freisetzung von l-Glutamat führt zur Aktivierung von ionotropen und metabotropen Rezeptoren. Gleichzeitig mit der Freisetzung von Glutamat kommt es, insbesondere bei starken, länger anhaltenden Schmerzreizen auch zur Freisetzung von Substanz P und zur Aktivierung des Neurokinin-1(NK1)-Rezeptors (s. unten).

Glutamatrezeptoren Die rasche Aktivierung von Hinterhornneuronen durch exzitatorische postsynaptische Potenziale (EPSP) wird vorwiegend durch die Aktivierung von ionotropen l-Glutamat-Rezeptoren vom AMPA-Subtyp (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure) ausgelöst, die in unterschiedlicher Zusammensetzung in hoher Dichte im Hinterhorn des Rückenmarks vorkommen. AMPA-Rezeptoren sind spannungsunabhängig und werden durch CamKII (Ca-Calmodulin-Kinase II), PKA (Proteinkinase A, aktiviert durch cAMP: 3´,5´-Adenosinmonophosphat) und PKC (Proteinkinase C) phosphoryliert (Ji et al. 2003). Starke und länger andauernde nozizeptive Stimulation löst vermehrt l-Glutamat-Wirkungen über NMDA-(N-methyl-dAspartat)-rezeptorvermittelte Effekte aus. NMDA-Rezeptoren finden sich in großer Zahl auf den Somata, Neuriten und Dendriten von Hinterhornneuronen. NMDA-Rezeptoren setzen sich immer aus einer NMDAR1- und verschiedenen NMDAR2Untereinheiten zusammen. Diese unterschiedliche Zusammensetzung führt wie bei den AMPA-Rezeptoren zu einem unterschiedlichen Ansprechen auf den endogenen Liganden l-Glutamat. NMDA-Rezeptoren sind im Unterschied zu AMPA-Rezeptoren spannungsabhängig, d. h., die Aktivierbarkeit des NMDARezeptors ist vom Membranpotenzial abhängig. Eine selektive Ausschaltung von NMDAR1-Untereinheiten im Rückenmark blockiert die Entwicklung einer sekundären Hyperalgesie (South et al. 2003). NMDAR2-selektive Antagonisten wirken erwartungsgemäß antinozizeptiv (Malmberg et al. 2003), während eine Überexpression zu einer Verstärkung von nozizeptiven Reaktionen führt (Wei et al. 2001). NMDA-Rezeptoruntereinheiten sind eng an intrazelluläre Strukturproteine wie PSD 93 und PSD 95 (PSD: postsynaptic density protein) gekoppelt. Fehlen diese postsynaptischen Strukturproteine, dann führt dies zu einer Abnahme neuropathischer Schmerzantworten in diesen Mausmutanten (Garry et al. 2003). Die Aktivierung der G-Protein-gekoppelten metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) löst je nach Subtyp des Rezeptors

387 37.2 · Akuter vs. Chronischer Schmerz

unterschiedliche intrazelluläre metabolische Signalkaskaden aus, die eng mit synaptischer Plastizität assoziiert sind. Präsynaptische mGluR modulieren an zahlreichen Synapsen die Transmitterfreisetzung. Eine Phosphorylierung ionotroper Rezeptoren (AMPA- und NMDA-Rezeptor) durch die Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren erhöht die Kinetik des Ionenflusses durch den Kanal und reduziert die Spannungsabhängigkeit des NMDA-Rezeptors. Neueste Untersuchungen lassen vermuten, dass es unter Stressbelastung durch Schmerz zu einer Veränderung der Zusammensetzung von AMPA-Rezeptoren kommt (Schmidt et al. 2010). Die Zusammensetzung der AMPA-Rezeptoren scheint die Reaktionen auf Stress ganz wesentlich zu bestimmen.

Neurokininrezeptoren Synaptisch freigesetzte Substanz P löst durch die Aktivierung von Neurokinin 1(NK1)-Rezeptoren an Hinterhornneuronen langsame erregende postsynaptische Potenziale aus. Über eine Aktivierung von Phospholipase C kommt es zu einer Erhöhung des intrazellulären Kalziums und zur vermehrten Phosphorylierung von ionotropen Glutamatrezeptoren vom NMDA- und AMPA-Typ (Woolf 2004). Untersuchungen an Mausmutanten, die keine Substanz P oder Neurokinin A bilden, zeigen erwartungsgemäß, dass diese Peptide bevorzugt durch sehr starke nozizeptive Reize freigesetzt werden. Überraschenderweise weisen aber Mutanten ohne einen NK1-Rezeptor immer noch eine Antwort auf nozizeptive Reize auf. Möglicherweise werden diese Effekte über den Neurokinin 2(NK2)-Rezeptor vermittelt.

Kalzium und CREB Wird die Zelle depolarisiert, so öffnen sich verschiedene spannungsabhängige Ca2+-Kanäle (Cav1–Cav3) (die zu einem wei-

teren Einstrom von Ca2+ in die Zelle führen). Dieser Ca2+-Einstrom wird verstärkt, wenn durch die Depolarisation überschwellige Aktionspotenziale ausgelöst werden, die dann nicht nur über das Axon weitergeleitet werden, sondern auch zu einer massiven Depolarisation der somatodendritischen Membran führen. Diese retrograd einlaufenden Aktionspotenziale (backfiring, backpropagating) führen abhängig von einem engen zeitlichen Fenster entweder zu einer Verstärkung oder einer Abschwächung synaptischer Potenziale. Durch die Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration kommt es auch zur vermehrten Phosphorylierung von CREB (cAMP response element binding protein), einem konstitutiv exprimierten Transkriptionsfaktor der Nervenzelle, der als wesentlicher Kopplungsfaktor zwischen synaptischer Aktivierung und Genexpression gilt. CREB-Bindungsstellen finden sich in den Promoterregionen zahlreicher Gene. Dieser Transkriptionsfaktor aktiviert nach seiner Phosphorylierung sog. immediate early genes (IEG) wie c-fos- und c-jun (Azad u. Zieglgänsberger 2003). Es gibt auch Transkriptionsrepressoren wie z. B. DREAM (downstream regulatory element antagonistic modulator), das die Expression z. B. des Dynorphingens hemmt. Da Dynorphin (endogener κ-Opioidrezeptoragonist) im Tierexperiment meist eine Hyperalgesie auslöst, ist es nicht verwunderlich, dass die transgene Ausschaltung von DREAM zu einer persistierenden Analgesie führt (Cheng et al. 2004).

37.1.5

Hemmung der Nozizeption

GABAerge Hemmmechanismen werden durch ionotrope

GABAA- und metabotrope GABAB-Rezeptoren vermittelt. Die Aktivierung des GABAA-Rezeptors löst eine Erhöhung der Permeabilität für Cl–-Ionen aus. Der GABAB-Rezeptor (typischer Agonist: Baclofen) vermittelt im Vergleich zu GABAA-Rezeptoren eine langsame Hyperpolarisation. Neben GABA spielt auch Glycin eine wesentliche Rolle als inhibitorischer Überträgerstoff. Glycinerge Hemmmechanismen haben insbesondere im Hinterhorn des Rückenmarks Bedeutung. Die Aktivierung GABAerger und glycinerger Hemmsysteme ist ein neuartiger therapeutischer Ansatz, der hoffen lässt, dass der nozizeptive Einstrom kontrollieret werden kann, ohne gleichzeitige kognitive Einbußen durch Aktivierung rostraler GABAerger Systeme in Kauf nehmen zu müssen. Die endogenen Liganden (körpereigene Opioide, Endorphine) für die entsprechenden Opiatrezeptoren (μ, δ, κ) werden im ZNS vorwiegend von Interneuronen produziert (Fields 2004). Die verschiedenen Opiatrezeptorsubtypen werden durch unterschiedliche Gene kodiert und gehören alle zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Sie sind sowohl prä- als auch postsynaptisch häufig auf der gleichen Faser bzw. dem gleichen Soma oder Dendriten kolokalisiert. In der Peripherie sitzen die Opiatrezeptoren auf nozizeptiven Fasern und werden durch Liganden aktiviert, die in Zellen des Immunsystems oder des Nebennierenmarks gebildet werden. Der derzeit immer noch therapeutisch wichtigste Opiatrezeptor ist der μ-Rezeptor, der durch typische Agonisten wie Morphin und Fentanyl angesteuert wird. Die Bindung des Agonisten löst meist eine Abnahme der neuronalen Erregbarkeit aus. Ein zu rasches Abfluten des Agonisten kann kurzfristige Entzugserscheinungen mit Überaktivität in spinofugalen Bahnsystem auslösen (opioidinduzierte Hyperalgesie) (Drdla et al. 2009). Vergleichbar den Opioiden vermitteln auch endogene Cannabinoide meist neuronale Hemmungsvorgänge auf den verschiedenen Ebenen der Neuraxis (Iversen 2003). Derzeit sind zwei Liganden (Endocannabinoide) für zwei Cannabinoidrezeptoren (CB1/CB2) bekannt. Im Gegensatz zu den Opioidpeptiden, die von Peptidpräkursormolekülen durch enzymatische Spaltung gebildet und dann synaptisch aus Terminalen freigesetzt werden, stammen die (derzeit) bekannten Liganden für die CB1/CB2-Rezeptoren aus dem Arachidonsäuremetabolismus. Sie werden durch synaptische Aktivität lokal gebildet, diffundieren als retrogrades Signal auf die präsynaptische Terminale zurück und reduzieren die Transmitterfreisetzung (Glutamat und GABA) (Wilson u. Nicoll 2002). Die Bedeutung der Aktivierung von TRPV1-Rezeptoren auf Nozizeptoren für die therapeutisch relevanten Wirkungen von Cannabinoiden ist derzeit noch unklar (Jordt et al. 2004).

37.2

Akuter vs. Chronischer Schmerz

Akute Schmerzreize erfüllen aufgrund ihrer Warnfunktion eine eminent wichtige physiologische Aufgabe. Sie führen zu raschen Abwehr- und Verhütungsreaktionen. Komplexe Nervensysteme

37

388

37

Kapitel 37 · Schmerz

lernen, Schmerzreize zu vermeiden. Dabei ist es unerheblich, ob es sich um somatische oder psychisch aversive Reize (z. B. »Heimweh«) handelt. Aversive Reize aktivieren limbische Strukturen, in denen spätere Handlungsstrategien festgelegt werden. Im Gegensatz zum akuten Schmerz haben anhaltende chronische Schmerzzustände keine erkennbare physiologische Funktion, da sich selbst die ausgelösten Schonhaltungen häufig ungünstig auswirken. Eine anhaltende Aktivierung von Nozizeptoren oder die Verletzung des peripheren oder des zentralen Nervensystems führen zu einer Erhöhung der neuronalen Erregbarkeit auf verschiedenen Ebenen der Neuraxis. Axonale Verletzung ist dabei keine Voraussetzung für die Entwicklung von Schmerz. Auch Demyelinisierung, Immunaktivierung oder Veränderungen am Gefäßsystem können mit Hyperalgesie und Allodynie assoziiert sein. Bereits eine sehr kurze hochfrequente Reizung nozizeptiver Afferenzen löst an Synapsen im Hinterhorn des Rückenmarks LTP (long-term potentiation) aus. An dieser Form neuronaler Plastizität sind neben NMDA- und metabotropen Glutamatrezeptoren (Gruppe 1 und 2/3) auch NK1- und NK2-Rezeptoren (für Neurokinin A) beteiligt. Diese kurzfristigen Veränderungen der synaptischen Erregbarkeit, u. a. hervorgerufen durch eine Veränderung des Phosphorylierungsstatus von ionotropen Glutamatrezeptoren, lösen in Neuronen der Schmerzmatrix aktivitätsabhängige Genexpression aus. Die Übererregbarkeit bleibt dann langfristig selbst nach Wegfall oder Blockade des auslösenden Reizes bestehen (Sandkühler 2010). Da diese neuroplastischen Veränderungen im Rückenmark auch unter tiefer chirurgischer Allgemeinnarkose ausgelöst werden können, ist eine konsequente Anwendung präventiver Maßnahmen immer angezeigt, da extreme Überaktivierung von Nervenzellen zum Anschalten von sog. Apoptoseprogrammen führen kann. Sind davon inhibitorische Interneuronen betroffen, die die Erregbarkeit von spinofugal projizierenden Nervenzellen kontrollieren, dann kommt es zu einem unkontrollierbaren Reizzufluss auf rostrale Strukturen. Im Tierexperiment führt niederfrequente elektrische Stimulation afferenter Fasersysteme zu einer Langzeithemmung der synaptischen Übertragung und zur Normalisierung einer gesteigerten synaptischen Aktivität (LTD: long-term depression). Es gibt Hinweise dafür, dass ein geringer Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration nicht Kinasen, sondern Phosphatasen aktiviert. Zu den hervorstechendsten klinischen Beispielen neuronaler Plastizität zählen Amputationspatienten, die in ihrem Phantomglied mitunter ähnliche oder identische Schmerzen empfinden wie im echten Körperteil, als es noch vorhanden war. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein realer Schmerz als Phantomschmerz überdauert, erhöht sich, wenn er kurz vor oder während der Amputation erlebt wird (Flor 2002). Nach einer Amputation kommt es im primär somatosensorischen Kortex zu nachhaltigen Reorganisationsvorgängen mit einem vermehrten Ankoppeln von erregenden Synapsen und möglicherweise auch einem Aufbau neuer Verbindungen durch Auswachsen neuer Axone (sprouting). In etwa der Hälfte der untersuchten Patienten führt die Unterbrechung des afferenten Inputs aus dem

Stumpf durch Lokalanästhesie zur kurzfristigen Elimination des Phantomschmerzes. Dies spricht dafür, dass der Phantomschmerz auch durch einen peripheren Input modifiziert wird. Durch gezielte sensorische Stimulation lassen sich kortikale Reorganisationen, die u. U. maßgeblich an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Phantomschmerzen beteiligt sind, reduzieren oder sogar vermeiden.

37.3

Epidemiologie, Genetik, psychosoziale Faktoren

Nach Auskunft von Fachverbänden leiden etwa 6 Mio. Menschen in Deutschland an chronischen Schmerzen, von denen etwa 500.000 Patienten aufgrund der fortgeschrittenen Chronifizierung als problematische Schmerzpatienten eingestuft werden. Chronischer Schmerz ist kein Symptom einer Krankheit, sondern eine komplexe Erkrankung. Die bio-psycho-sozialen Komponenten erfordern interdisziplinäre Disease-Management-Programme in Versorgungsstrukturen, die den psychischen und körperlichen Wünschen des einzelnen Patienten entgegenkommen. Die Fähigkeit, Schmerzen zu ertragen, wird von kulturellen und sozialen Faktoren beeinflusst, während die individuelle Schmerzschwelle genetisch vorgegeben ist (Mogil et al. 2000). Die Definition der International Association of Pain (IASP) wurde erstmals kurz nach ihrer Gründung (1974) veröffentlicht und enthielt noch keinen direkten Hinweis auf Lernvorgänge oder neuronale Plastizität. Sie definierte Schmerz als ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit einer tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigung verknüpft ist, und betrachtet Schmerz als eine Submodalität der somatischen Sensibilität, die im Gegensatz zu Hunger oder Durst auf einen Teil des Körpers lokalisiert wird. In neueren Untersuchungen wurden genetische Einflüsse auf die Schmerzantwort auch mit bildgebenden Verfahren nachgewiesen (Coghill et al. 2003). Da spontaner Schmerz, wie er z. B. im Rahmen einer Migräne auftritt, an Tieren bisher nicht untersucht werden kann, gewinnen diese Untersuchungen für die Aufklärung genetischer Faktoren an Bedeutung. Unterformen der Migräne beruhen auf einer Veränderung der α-Untereinheit eines P/Q-Typ-Ca-Kanals (Cav2.1, channelopathy) (Ophoff et al. 1996). Genetische Veränderungen (single nucleotide polymorphisms), wie sie am CACNA1A-Gen bei Epilepsie nachgewiesen wurden (Jouvenceau et al. 2001), beeinflussen vermutlich die allgemeine Erregbarkeit des ZNS und damit auch die individuelle Schmerzschwelle. Für die kongenitale Schmerzunempfindlichkeit sind Polymorphismen des TRKA/NGF-Systems verantwortlich (Mogil et al. 2000). Die Intensität, mit der schmerzhafte Reize empfunden werden, hängt von der Ausbildung opioiderger Mechanismen ab (Zubieta et al. 2003). Es ist nach wie vor nicht geklärt, welche Rolle genetische Faktoren für die erhöhte Schmerzempfindlichkeit von Frauen spielen, die insbesondere auf mechanische Schmerzreize stärker reagieren als Männer (Fillingim 2003). Wesentliche geschlechtsspezifische Unterschiede be-

389 Literatur

stehen auch im Ansprechen auf Analgetika, wobei aber unklar ist, ob die Unterschiede vorwiegend durch eine unterschiedliche Pharmakodynamik oder eine unterschiedliche Pharmakokinetik zustande kommen. So wirken beispielsweise κ-Opioide bei weiblichen Tieren wesentlich stärker analgetisch als bei männlichen Tieren. κ-Opioidagonisten wirken besonders stark analgetisch bei rothaarigen Frauen, denen das Melanokortin-1-Rezeptorgen fehlt, das ein geschlechtsspezifisches Ansprechen bei Tier und Mensch vermittelt (Mogil et al. 2003).

37.4

Schmerztherapie

Die Bekämpfung akuter Schmerzen ist die wichtigste Voraussetzung, der Schmerzchronifizierung einen Riegel vorzuschieben. Ein Patient sollte frühzeitig und ausreichend mit Analgetika versorgt werden und ggf. im Verlauf einer Operation zusätzlich durch Lokalanästhesie geschützt werden, da sich andernfalls dauerhafte Veränderungen in der Signalentstehung und -weiterleitung im peripheren und bei der Verarbeitung im zentralen Nervensystem ergeben können. Auch nach einer bereits eingetretenen Chronifizierung lassen sich durch konsequente langfristige Reduktion des neuronalen Einstroms und Dämpfung zentraler neuronaler Überaktivität noch therapeutische Erfolge erzielen, da davon auszugehen ist, dass eine aktivitätsabhängige Genexpression, die zu einer Steigerung der neuronalen Erregbarkeit geführt hat, bei einer Verminderung z. B. des synaptischen Zustroms oder der spontanen Entladungstätigkeit auch wieder abnehmen kann. Hier kommen Antikonvulsiva, Antidepressiva und NMDA-Rezeptorblocker zum Einsatz, die in den therapeutisch eingesetzten Konzentrationen kaum eine akute analgetische Wirkung aufweisen, aber dämpfend auf neuronale Übererregbarkeit wirken (Zieglgänsberger et al. 2005). Neben Opiaten werden auch vermehrt Cannabinoide eingesetzt. Diese Substanzen wirken akut analgetisch und dadurch indirekt anxiolytisch und helfen bei der Extinktion aversiver Erinnerungen (Marsicano et al. 2002). Akute Schmerzreize führen über die Aktivierung limbischer Strukturen wie der Amygdala, dem Hippokampus, großen Anteilen des Frontalkortex und des zingulären Kortex zu einer Angstkonditionierung (Marsicano et al. 2002). Angst vor einem wiederkehrenden akuten Schmerzerleben führt schließlich – ähnlich wie bei Folteropfern – zu Symptomen einer posttraumatischen Stresserkrankung (Asmundson et al. 2002). Diese Patienten entwickeln eine pathologisch übersteigerte angstgeprägte Erwartungshaltung gegenüber dieser Empfindung. Bleibt der Schmerz kontinuierlich unter Kontrolle, dann baut der Patient die Angst vor der nächsten Attacke ab und fokussiert außerdem seinen Blick weniger auf die erlösende Medikamentengabe. Bei dieser Form der pharmakologisch gestützten Modifikation einer dysfunktionalen Kognition (Re-Learning) tritt der vom Patienten aufgrund seiner früheren Erfahrung erwartete Schmerz (»… es tut ja doch wieder weh, von A nach B zu gehen«) durch eine vorherige Schmerzausschaltung (bzw. Schmerzlinderung) nicht auf. Dieser »Vorhersagefehler« ist ein

entscheidender Faktor für das »Überschreiben« alter und das Erlernen neuer Verhaltensmuster. Durch diesen Lernprozess entwickelt der Patient Vertrauen in eine schmerztherapeutische Maßnahme, die er auch durch das eigene Verhalten steuern kann und die so nicht nur schmerzreduzierend, sondern auch im weitesten Sinne anxiolytisch wirksam wird. Aus diesem Grund sollten auch Rehabilitationsmaßnahmen möglichst unter analgetischer Medikation durchgeführt werden. Es ist einleuchtend, dass nur eine schmerzfreie oder -arme Übungsbehandlung keine Ängste aufbaut und die Bereitschaft und die Motivation des Patienten erhält. Kognitive Leistungen und Vigilanz lassen sich auch durch Substanzen verbessern, die über NMDA-Rezeptoren vermittelt werden. Durch dieses »Neuro-Enhancement« lassen sich Re-learning-Effekte effektiver auslösen. Die Risiken einer solchen Therapie sind aber noch nicht umfassend geklärt. Die Überzeugung des Arztes in die Wirksamkeit der Medikation verstärkt den Wirkeffekt beim Patienten (Ploghaus et al. 2003). Der schmerzlindernde Effekt von Plazebo ist eine unbewusste Aktivierung endogener Systeme durch engagierte Behandler. Mit bildgebenden Verfahren konnte die Beteiligung endogener opioiderger Mechanismen (Petrovic et al. 2002) an der Plazebowirkung (Wager et al. 2004) nachgewiesen werden. Plazebowirkungen, wie sie bei allen medizinischen und psychotherapeutischen Behandlungen auftreten, sind messbare körperliche Behandlungseffekte, die zu anhaltenden Verhaltensänderungen führen. Eine Verstärkung der Plazebowirkung ist kein unlauterer Täuschungsversuch durch den Arzt. Lernvorgänge im Rahmen einer therapeutisch relevanten Plazebowirkung hängen wesentlich von der Verabreichungsform und den Einnahmeanweisungen ab. Durch Konditionierung wird durch eine wirksame Verumtherapie die Assoziation zwischen der Einnahme eines Medikaments oder einer therapeutischen Maßnahme und dem Gefühl der Besserung hergestellt und gesteigert. In diese Lernvorgänge werden auch die Rahmenbedingungen (Ort, Applikationsart, Therapeut), unter denen die Maßnahmen bereits erfolgreich waren, einbezogen und möglichst beibehalten. Diese gelernten Erfahrungen beeinflussen dann über ihren Plazeboeffekt zunehmend den Therapieerfolg.

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Kapitel 37 · Schmerz

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391

Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung Neurobiologie Andrea G. Ludolph

38.1

Einführung – 392

38.2

Genetik, Epigenetik und psychosoziale Umweltfaktoren – 392

38.2.1 38.2.2

Genetik – 392 Epigenetik und Umweltfaktoren – 393

38.3

Neurobiologie und Biochemie – 393

38.4

Strukturelle und funktionelle Bildgebung – 394

38.4.1 38.4.2

Strukturelle MRT-Untersuchungen – 394 Funktionelle Bildgebung – 394

38.5

Neuropsychologie – 395 Literatur – 395

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_38, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

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392

Kapitel 38 · Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

38.1

Einführung

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder »Einfache Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung«, wie die Bezeichnung in der International Classification of Diseases (ICD-10) der WHO lautet, ist eine neuropsychiatrische Entwicklungsstörung mit Beginn in der Kindheit, die nach neueren Erkenntnissen in bis zu zwei Dritteln der Fälle bis in das Erwachsenenalter symptomatisch bleiben kann (7 Kap. 86). Tatsächlich ist dieses Störungsbild mit einer Prävalenz von 3–5% die häufigste kinder- und jugendpsychiatrische Diagnose nicht nur in Deutschland, sondern weltweit (Polanczyk et al. 2007). Noch höhere Prävalenzangaben aus den USA (8–12%) sind am ehesten auf die weniger strengen Diagnosekriterien des Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association (DSM-IV) zurückzuführen (Biederman u. Faraone 2005). Je nach Studie finden sich Verteilungsquoten von Jungen zu Mädchen von 3:1 bis 9:1 (Polanczyk et al. 2007; Kessler et al. 2006; Popp et al. 2011). Dabei ist auffällig, dass die überzufällige Häufung bei Jungen in Inanspruchnahmepopulationen deutlicher wird als in epidemiologischen schulbasierten Untersuchungen. In Letzteren liegt die Prävalenz bei den Mädchen deutlich höher (Jungen:Mädchen dann 3:1 oder 3:2). Die drei Kardinalsymptome der ADHS – Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und übermäßig gesteigerte Impulsivität – weisen auf Störungen verschiedener Areale des präfrontalen Kortex (PFC) hin (Stahl 2008a). Während angenommen wird, dass die defizitäre Aufmerksamkeit als ein Symptom von dysregulierten Informationsprozessen im anterioren zingulären Kortex interpretiert werden kann, gelten Auffälligkeiten des supplementären und präfrontalen Kortex als biologisches Korrelat für die motorische Hyperaktivität. Die gesteigerte Impulsivität wird häufig mit inkorrekten Verschaltungen im orbitofrontalen Kortex in Verbindung gebracht. Alle genannten Areale des PFC sind mit anderen Hirnarealen verbunden. Insbesondere der kortikostriatale-thalomokortikale Schaltkreis (CSTC-Schaltkreis) spielt hier nicht nur in der Pathophysiologie der ADHS eine wesentliche Rolle, sondern auch bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen, z. B. der häufigen Komorbidität Tourette-Syndrom (Ludolph et al. 2006). Innerhalb dieses CSTC-Schaltkreises scheinen die Bahnen zwischen den präfrontalen Arealen und dem Striatum, insbesondere dessen ventralem Anteil mit dem Nucleus accumbens, in der Pathophysiologie der ADHS besonders wichtig zu sein. Bis vor Kurzem galten hier die Botenstoffe Dopamin und Noradrenalin als die verantwortlichen dysregulierten Neurotransmitter. Insbesondere durch den seit langem bekannten Mechanismus der Psychostimulanzien – Inhibition des präsynaptischen Dopamintransportermoleküls und die damit verbundene Konzentrationserhöhung des Dopamins im intrasynaptischen Spalt – richtete sich die Forschung lange Zeit vorwiegend auf die Katecholamine. Allerdings ist auch bereits seit vielen Jahren bekannt, dass die Gabe von l-DOPA, des direkten Vorläufers von Dopamin, mit dessen Gabe der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Dopaminsynthese umgangen werden kann, nicht zu einer Verbesserung der ADHS-Symptome führt (Overtoom

et al. 2003). So wurde die Hypothese, die die Pathophysiologie der ADHS allein auf einen reduzierten Katecholaminmetabolismus zurückführte, schon frühzeitig infrage gestellt. Die neuesten Ergebnisse aus genetischen, tierexperimentellen und Bildgebungsstudien, wie sie in diesem Kapitel dargestellt werden, ergeben vielmehr das Bild einer frühen neuronalen Entwicklungsstörung, in der nicht nur Dysregulationen im Dopaminund Noradrenalinstoffwechsel eine Rolle spielen, sondern auch Neurotransmitter wie Serotonin und Glutamat, beides auch Wachstumsfaktoren in der frühkindlichen Gehirnentwicklung, beteiligt sind. Zudem scheinen auch Hirnareale außerhalb des CSTC involviert zu sein. Diese neuesten Forschungsergebnisse werden in den nächsten Jahren auch zu neuen medikamentösen Behandlungsoptionen führen.

38.2

Genetik, Epigenetik und psychosoziale Umweltfaktoren

38.2.1

Genetik

Zahlreiche Zwillings- und Adoptionsstudien belegen, dass das Auftreten von ADHS in hohem Grad genetisch determiniert ist (Biederman u. Faraone 2005). Eine der größten dieser epidemiologischen Studien nahm 849 monozygote und 1098 dizygote Zwillingspaare aus dem Australian National Health and Medical Research Council Twin Registry auf. Während die Konkordanzraten für eine ADHS-Diagnose bei den monozygoten Zwillingen bei 82,7% lagen, betrug diese bei den dizygoten Zwillingen im Vergleich lediglich 37,9% (Levy et al. 1997). Ähnliche Konkordanzraten ergaben große Zwillingsstudien aus den USA und Norwegen (Solanto 2001). Auch Adoptionsstudien zeigten für die biologischen Verwandten eine höhere Wahrscheinlichkeit, ebenfalls an der Störung zu leiden, als für die Angehörigen aus Adoptionsfamilien (Sprich et al. 2000). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ADHS eine hochgradig familiär bedingte Störung ist und ungefähr 70% der Varianz der Symptomatik genetisch bedingt zu sein scheinen. Mit großer Wahrscheinlichkeit handelt es sich um eine multifaktorielle, komplexe Störung, in der unterschiedliche Kombinationen von genetischen und Umweltfaktoren zur Entwicklung der Symptomatik beitragen. Die jeweilige Effektstärke der vielen verschiedenen Gene oder auch Genkombinationen, die zur Disposition beitragen, ist als gering einzuschätzen. Bei bekannter hoher Heritabilität erfolgten zahlreiche molekulargenetische Untersuchungen (Solanto 2001; Renner et al. 2008). Da nicht zuletzt aufgrund der Wirkung der Psychostimulanzien – insbesondere Inhibition des präsynaptischen Dopamintransporter-Moleküls (DAT) – dem Dopaminmetabolismus eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der ADHS zugeschrieben wurde, konzentrierten sich die ersten Kandidatengenuntersuchungen auch auf dieses Gen. Bereits 1995 fanden Cook und Mitarbeiter eine Allelvariante des DAT signifikant assoziiert mit ADHS (Cook et al. 1995). Verschiedene Arbeitsgruppen konnten unabhängig voneinander diesen Befund replizieren. Waldman und Mitarbeiter berechneten in ihrer Studie, dass das

393 38.3 · Neurobiologie und Biochemie

DAT-1-Allel ca. 3,6% der Varianz der hyperaktiven/impulsiven Symptome erklärte (Waldman et al. 1998; Solanto 2001). Aus der letztzitierten Studie zeigt sich bereits, wie gering die Varianzaufklärung durch ein einzelnes Gen zu sein scheint. Daher wurden weitere Kandidatengene untersucht, hier fanden sich Assoziationen mit ADHS insbesondere für folgende Gene (Renner et al. 2008): 4 Dopaminrezeptor-4 (DRD4), 4 Serotoninrezepter-1B (5-HT1B), 4 Serotonintransporter (5-HTT, SLC6A4), 4 Tryptophan-Hydroxylase 2 (TPH2). 4 Synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25). Diese Gene wurden mindestens in drei unabhängig voneinander durchgeführten Fall-Kontroll- oder familienbasierten Studien detektiert (Biederman u. Faraone 2005). Bislang wurden acht genomweite Kopplungsanalysen durchgeführt (Poelmans et al. 2011). Überlappungen zwischen den genomweiten Assoziationsstudien und den bis dato detektierten Kandidatengenen sind sehr limitiert. Poelmans und Mitarbeiter konnten 45 der 85 am häufigsten detektierten Kandidatengene und die von ihnen kodierten Proteine in ein neuronales Netzwerk einordnen, das insbesondere für das Neuritenwachstum eine Rolle spielt. Diese Analyse der zurzeit vorhandenen genetischen Befunde untermauert die Hypothese, dass es sich bei der ADHS um eine neuronale Entwicklungsstörung handelt.

38.2.2

Epigenetik und Umweltfaktoren

Die inkonsistenten Befunde in den genetischen Studien sind möglicherweise bedingt durch eine Gen-Umwelt-Interaktion. So konnte z. B. gezeigt werden, dass insbesondere die Genträger, die homozygot für das 10-Repeat-Allel des DAT-1 waren und gleichzeitig mit deutlich erhöhten psychosozialen Risikofaktoren aufgewachsen waren, signifikant deutlicher von Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität/Impulsivität betroffen waren als andere Kinder und Jugendliche mit anderen Genotypen oder auch Genträgern, die unter weniger beeinträchtigenden Bedingungen aufgewachsen waren (Laucht et al. 2007). Ähnliche Zusammenhänge zwischen diesem DAT-Genotyp und pränatalen Einflüssen ließen sich für die intrauterine Exposition von Alkohol (Brookes et al. 2006) und Nikotin (Kahn et al. 2003) finden. Zahlreiche Studien belegen, dass die pränatale Entwicklung in der Pathophysiologie der ADHS eine große Rolle spielt. Belege lassen sich finden für den Einfluss von Nikotin-, Alkohol-, THC-Konsum sowie Drogen- und Medikamentengebrauch in der Schwangerschaft. Während die intrauterine Exposition gegenüber selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern in Bezug auf eine spätere ADHS-Symptomatik keine Auswirkung zu haben scheint, konnte ein deutlicher Zusammenhang mit der Einnahme von Bupropion gezeigt werden (Figueroa 2010). Unter den Antikonvulsiva, die in der Schwangerschaft genommen werden, hat Valproat das höchste Risiko, zu ADHS zu prädisponieren (Cohen et al. 2011). Auch ausgeprägter psychosozialer Stress für die Schwangere scheint für die Entwicklung des Stö-

rungsbildes prädisponierend zu sein (Li et al. 2010; Talge et al. 2007). Frühgeburtlichkeit, Geburtskomplikationen einhergehend mit Hypoxie und sehr geringes Geburtsgewicht sind ebenfalls bekannte Risikofaktoren. Die Basalganglien, die in der Pathophysiologie der ADHS involviert sind, haben aufgrund ihres sehr hohen Metabolismus auch einen hohen Energieverbrauch und sind daher für hypoxische Insulte extrem sensibel (Lou 1996). Besonders häufig ist das Striatum betroffen. Dessen hohe Vulnerabilität beruht auf der Tatsache, dass die arterielle Blutversorgung über die Endstromgebiete der thalamostriatalen Arterien einerseits und der Endarteriolen der Arteriae cerebri anterior, media und posterior andererseits erfolgt, sodass hier ein zirkulatorisch bedingter Sauerstoffmangel besonders starke Auswirkungen hat. Der hohe Metabolismus dieser Hirnregion ist auch bedingt durch die Interneuronen, die Afferenzen vom gesamten Neokortex erhalten und sehr reich an glutamatergen Synapsen sind. Ischämisch bedingte Hypoxie induziert eine verstärkte Glutamatfreisetzung, Glutamat als exzitatorischer Neurotransmitter kann gerade im sich entwickelnden Gehirn hochgradig neurotoxisch wirken (Lou 1996). Psychosoziale Risikofaktoren für ADHS und auch weitere neuropsychiatrische Störungen sind 4 chronische Konflikte zwischen den Erwachsenen in der Familie, 4 geringes Familieneinkommen, 4 große Familie, 4 mütterliche oder väterliche Kriminalität oder 4 Unterbringung in einer Jugendhilfeeinrichtung oder Pflegefamilie. Hier scheint das Zusammentreffen mehrerer Faktoren wesentlich zu sein, ähnlich wie bei der genetischen Disposition hat ein einzelner Faktor nur einen geringen Einfluss.

38.3

Neurobiologie und Biochemie

Die Beteiligung des monoaminergen Stoffwechsels und hier insbesondere des Dopaminmetabolismus an den pathophysiologischen Prozessen der ADHS wurde insbesondere aus der Wirksamkeit der Psychostimulanzien abgeleitet. Methylphenidat, in Deutschland Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der ADHS, inhibiert den präsynaptischen membranständigen Dopamintransporter, verhindert so die Wiederaufnahme von Dopamin in das dopaminerge Neuron und erhöht die Konzentration des Botenstoffs im synaptischen Spalt, der somit länger am Rezeptor wirken kann. Die Expression des Dopamintransporters ist insbesondere im Striatum sehr hoch, sodass hier auch die Wirkung von Methylphenidat konsistent in Bildgebungsstudien nachweisbar ist. Noradrenalin, das aus Dopamin synthetisiert wird, scheint ebenfalls eine Rolle zu spielen. Die einzige Substanz, die nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt und für die Behandlung der ADHS in Deutschland zugelassen ist, ist Atomoxetin, ein Noradrenalinwiederaufnahmehemmer. Atomoxetin hat nur ei-

38

394

Kapitel 38 · Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

ne recht geringe Affinität zum Dopamintransporter, daher lassen sich auch kaum Auswirkungen im Striatum detektieren. Noradrenalintransporter sind vorwiegend präfrontal lokalisiert. Da es im frontalen Kortex kaum Dopamintransporter gibt, Dopamin selbst auch eine hohe Affinität zum Noradrenalintransporter hat, wird durch Atomoxetin frontal sowohl die Konzentration des Noradrenalins als auch des Dopamins erhöht (Bymaster et al. 2002; Stahl 2008b). Es gibt verschiedene Tiermodelle, die phänotypische Ähnlichkeiten mit dem Störungsbild ADHS aufweisen (Fan et al. 2011; Russell 2011). Die »spontaneous hypertensive rat« (SHR) ist ein Tiermodell, das der Symptomatologie der ADHS am nächsten zu kommen scheint. Bei diesem Tiermodell ließen sich subkortikal ebenfalls Dysregulationen im Dopaminmetabolismus finden, während das Tiermodell der SNAP-25-defizitären Coloboma-Maus Hinweise gibt, dass auch weitere synaptische Prozesse an den Verhaltensänderungen der ADHS beteiligt sein könnten. SNAP-25 kodiert für ein Protein, das die synaptische Vesikelfusion und die Neurotransmitterfreisetzung steuert.

38.4

Strukturelle und funktionelle Bildgebung

Auch die Bildgebungsstudien mit den unterschiedlichen Techniken wie struktureller Magnetresonztomographie (MRT), funktioneller Magnetresonztomographie (fMRT), Magnetresonanzspektroskopie (MRS), Single-Photon-Emission-ComputedTomography (SPECT) und Positronenemmissionstomographie (PET) bestätigen die Beteiligung der Neurotransmittersysteme Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und auch der Aminosäure Glutamat an der Pathophysiologie der ADHS.

38 38.4.1

Strukturelle MRT-Untersuchungen

Die Hypothese einer neuronalen Entwicklungsstörung lässt sich auch durch strukturelle Bildgebungsuntersuchungen erhärten. Eine der größten Studien wurde von Castellanos durchgeführt (Castellanos et al. 2002). Hier wurden in einer Fall-KontrollStudie über 10 Jahre hinweg 152 Kinder und Jugendliche mit ADHS im Alter von 5–18 Jahren mit 139 alters- und geschlechtsgematchten gesunden Kontrollkindern verglichen. Die Kinder und Jugendlichen mit ADHS zeigten im Vergleich mit den Kontrollen 4 ein signifikant kleineres totales Hirnvolumen, 4 ein signifikant kleineres Kleinhirnvolumen und ebenfalls 4 ein signifikant geringeres totales Volumen der weißen Substanz. Während das Volumen des Nucleus caudatus, ein Teil des ventralen Striatum, bei den jüngeren Kindern mit ADHS zunächst ebenfalls signifikant geringer war, verschwand dieser Unterschied zu den Kontrollen während der Adoleszenz. Die am häufigsten replizierten zerebralen Volumenänderungen bei ADHS in der Kindheit sind signifikant kleinere Volumina im Bereich des dorsolateralen präfrontalen Kortex,

Nucleus caudatus, Globus pallidus, Corpus callosum und Zerebellum. War zunächst die Hypothese aufgestellt worden, dass die Pathophysiologie der ADHS primär mit einer Alteration im frontostriatalen Schaltkreis einhergeht, zeigten die dargestellten Bildgebungsuntersuchungen, dass sich Alterationen in weiteren Hirnregionen finden lassen, die deutlich über den frontostriatalen Schaltkreis hinausgehen (Seidman et al. 2005). Auch eine weitere longitudinale neuroanatomische MRTStudie ergab zusätzliche Hinweise, dass es sich bei ADHS um eine neuronale Entwicklungsstörung handelt. Über 200 Kinder mit ADHS wurden mit 358 gesunden Kontrollkindern im Verlauf verglichen. Während sich bei den gesunden Kontrollkindern die kortikale Dicke deutlich asymmetrisch mit zunehmenden Alter entwickelte (Zunahme der Dicke im Bereich des rechten orbitofrontalen und inferioren frontalen Kortex sowie linker okzipitaler Kortex) zeigten die Kinder und Jugendlichen mit ADHS eine solche präfrontale Zunahme der Kortexdichte mit erheblicher Zeitverzögerung (Shaw et al. 2009). Einschränkend muss gesagt werden, dass sowohl die strukturellen als auch die funktionellen Bildgebungsstudien vorwiegend Jungen oder männliche junge Erwachsene eingeschlossen haben. Eine Metaanalyse der strukturellen Bildgebungsstudien zeigte, dass 80% aller Probanden männlich war und dass für die Hälfte der Studien ausschließlich männliche Teilnehmer rekrutiert wurden (Valera et al. 2007).

38.4.2

Funktionelle Bildgebung

fMRT Eine Metaanalyse von 16 fMRT-Studien fand die konsistentesten Befunde in einer neuronalen Hypoaktivität in frontostriatalen und frontoparietalen Schaltkreisen (Dickstein et al. 2006). Von diesen 16 Studien waren zehn zu 100% mit männlichen Probanden durchgeführt und vier mit vorwiegend männlichen Teilnehmern. Valera und Mitarbeiter führten eine fMRT-Studie mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe mit 44 Erwachsenen mit ADHS im Vergleich zu 49 gesunden Kontrollen durch (Valera et al. 2010). Während sich die 23 männlichen ADHS-Patienten von den männlichen Kontrollen durch eine signifikante Hypoaktivität in rechten frontalen, temporalen und subkortikalen und linksseitigen okzipitalen und zerebellären Regionen unterschieden, zeigten sich zwischen den Frauen mit und ohne ADHS keinerlei Unterschiede. Die aktuelle Datenlage ergibt bislang kein konsistentes Bild.

MRS Während zur Bildgebung der MRT im Wesentlichen die Signale der Protonen der Wassermoleküle und der Fettsäuren beitragen, müssen diese für die MRS mittels aufwendiger Methoden unterdrückt werden, um Signale anderer Metaboliten detektieren zu können, die Hinweise auf den Metabolismus geben. Bislang konzentriert sich die MRS v. a. auf folgende Metaboliten: N-Acetyl-Aspartat (NAA), die zweithäufigste Aminosäure nach Glutamat, wird als neuronaler Funktionsmarker angesehen; Cholin, bestehend aus einem kleinen Anteil Acetylcholin

395 Literatur

und v. a. allem Phosphytidylcholin gilt als Marker für zelluläre Plastizität (Zell-Turnover); myo-Inositol und Glutamat, die wichtigste exzitatorische Aminosäure, die ubiquitär im Gehirn vorkommt und nach der synaptischen Freisetzung in Gliazellen zu Glutamin umgewandelt wird. Glutamin wird von GABAergen Neuronen aufgenommen und in diesen über Glutamat zu GABA metabolisiert, ein inhibitorisch wirkender Neurotransmitter. Im Vergleich zu gesunden Kontrollkindern wiesen Kinder mit ADHS in einer MRS-Messung deutlich erhöhte GlutamatPeaks auf (Carrey et al. 2007). Eine Metaanalyse über 16 Studien mit MRS zur Untersuchung biochemischer Alterationen bei ADHS belegt, dass insbesondere Cholinverbindungen in verschiedenen Hirnregionen in ihrer Konzentration erhöht vorliegen. N-Acetyl-Aspartat und die Relation zwischen Glutamat/ Glutamin zu Kreatinin als Hinweis auf einen alterierten Energiemetabolismus wurden ebenfalls in mehreren Studien in ihrer Konzentration verändert gefunden (Perlov et al. 2009). Hammerness et al. (2010) fanden MR-spektroskopisch ebenfalls Hinweise auf einen alterierten Glutamatmetabolismus bei ADHS. Im anterioren zingulären Kortex zeigten sich erhöhte Konzentrationen von Glutamat und Glutamin in Relation zu myoInositol bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden, die sich unter Methylphenidat-Medikation normalisierten.

SPECT und PET Erste Befunde mit der SPECT zeigten sehr hohe Dichten des präsynaptischen Dopamintransporters (DAT) mit bis zu 70%iger Erhöhung (Dougherty et al. 1999). Hier schien der pathophysiologische Hintergrund der ADHS fast geklärt, ist doch das Mittel der ersten Wahl, Methylphenidat, primär ein DATInhibitor und führt über die Blockade zu einem erhöhten Dopaminspiegel im synaptischen Spalt v. a. im Striatum, der Region mit der höchsten DAT-Dichte. Allerdings waren diese Befunde von Dougherty an nur 6 männlichen und weiblichen Patienten mit ADHS in einem sehr weiten Altersbereich (18–64 Jahre) erhoben. Im Weiteren waren die SPECT- und PET-Befunde zur DAT-Dichte widersprüchlich, es fanden sich normale, erhöhte, aber auch im Vergleich zu alters- und geschlechtsgematchten Kontrollgruppen erniedrigte Werte. Krause et al. (2005) zeigten mittels TRODAT-1-SPECT, dass die ADHS-Patienten, die im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine erniedrigte DAT-Dichte aufwiesen, nicht auf Methylphenidat respondierten (Krause et al. 2005). In einer F-DOPA-PET Studie ließ sich darstellen, dass es bei adulten männlichen ADHS-Patienten zu einer Dysregulation im dopaminergen System nicht in eine Richtung kommt, sondern dass in unterschiedlichen Hirnregionen (Striatum, Amygdala und Mesenzephalon) der Dopaminmetabolismus bei ADHS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen alteriert war (Ludolph et al. 2008). Unbehandelte und mit Methylphenidat behandelte Patienten unterschieden sich deutlich voneinander. In einer der größten PET-Studien von Volkow et al. (2009), die eine Gruppe von 53 nichtmedizinierten männlichen Patienten ohne psychiatrische Komorbiditäten und ohne neurolo-

gische Auffälligkeiten mit 44 Kontrollprobanden verglich, zeigte sich nicht nur eine signifikant erniedrigte DAT-Dichte in Nucleus caudatus, Nucleus accumbens und Mesenzephalon bei den Patienten im Vergleich zu den Kontrollen, sondern auch Unterschiede in der Dichte von D2- und D3-Rezeptoren in Nucleus caudatus und Hypothalamus, die bei den betroffenen ADHSPatienten auch signifikant niedriger war als bei den Kontrollen. Diese Reduktion von synaptischen Dopaminmarkern korrelierte insbesondere mit der Ausprägung von Unaufmerksamkeitssymptomen. Weitere Studien werden zeigen, ob die Inkonsistenz der bisherigen Befunde darauf zurückzuführen sein wird, dass in den verschiedenen Kollektiven der bisherigen Untersuchungen der Behandlungsstatus der Patienten ungenügend berücksichtigt wurde.

38.5

Neuropsychologie

Wie auch bereits aus der obigen Beschreibung der ADHS-Symptome im Jugend- und Erwachsenenalter hervorgeht (s. auch 7 Kap. 86), beruhen einige neuropsychologische Auffälligkeiten auf Defiziten in den exekutiven Funktionen. Unter »exekutiven Funktionen« werden metakognitive Prozesse verstanden, die verschiedene Subprozesse zur zeitentsprechenden Verhaltensorganisation steuern, z. B. der Einhaltung von Zeitvorgaben und dem Erreichen von Zielen dienen. Eine mangelnde Inhibition zeigt sich in der defizitären Fähigkeit, motorische, verbale, kognitive und emotionale Erregungen/Aktivitäten zu bremsen. Eine übermäßige Unaufmerksamkeit kann zu mangelhaften Leistungen das verbale und auch non-verbale Arbeitsgedächtnis betreffend führen, zu Defiziten in vorausschauendem planerischen Denken und Problemlösungsstrategien. Die emotionale Selbstregulation ist sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen mit ADHS oft beeinträchtigt. Dieses Defizit kann im Alltag der Patienten zu größeren Problemen führen als die Kernsymptomatik der ADHS. Emotionale Dysregulation und gesteigerte emotionale Reaktivität lassen sich nicht so effektiv medikamentös beeinflussen wie die Kernsymptome. Hier sollte im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts auch an psychotherapeutische Maßnahmen (Verhaltenstherapie in Einzel- oder Gruppentherapie, Familientherapie) gedacht werden.

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38

396

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Kapitel 38 · Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

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397

Grundlagen und Methoden der klinischen Psychopharmakologie Kapitel 39

Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie – 399 Oliver Pogarell, Tilman Hensch und Ulrich Hegerl

Kapitel 40

Klinische Elektrophysiologie im Schlaf – 417 Thomas-Christian Wetter und Edith Holsboer-Trachsler

Kapitel 41

Neuroendokrinologie – 425 Volker Ott, Felix Machleidt und Jan Born

Kapitel 42

Neuroimmunologie – 435 Hubertus Himmerich

Kapitel 43

Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring – 441 Christoph Hiemke, Pierre Baumann und Julia Stingl

Kapitel 44

Magnetresonanzverfahren – 465 Ralf Schlösser, Kathrin Koch und Stefan Smesny

Kapitel 45

Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie – 483 Gerhard Gründer

Kapitel 46

Neuropsychologie – 495 Ulrich Michael Hemmeter und Bernd Kundermann

Kapitel 47

Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie – 509 Thomas G. Schulze, Petra Franke und Wolfgang Maier

Kapitel 48

Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie – 523 Matthias J. Müller

Kapitel 49

Studien mit Psychopharmaka – 533 Ralf Kohnen, Heike Beneš, Karl Broich und Thomas Fischer

Kapitel 50

Evidenzbasierte Medizin – 553 Jürgen Fritze

IV

Kapitel 51

Psychopharmakoökonomie – 563 Aloys Prinz

Kapitel 52

Neurobiologie der Plazebowirkung – 575 Matthias J. Müller

399

Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie Oliver Pogarell, Tilman Hensch und Ulrich Hegerl

39.1

Einführung – 400

39.2

Grundlagen und Methodik – 400

39.3

Abnorme Muster im EEG – 400

39.4

Psychopharmako-EEG – 402

39.4.1 39.4.2 39.4.3

Pharmakotoxische Effekte und Delir – 402 Anfallsrisiko und epileptische Anfälle unter Psychopharmakotherapie – 402 Nichtkonvulsiver Status epilepticus – 404

39.5

EEG-Veränderungen bei einzelnen Substanzklassen – 404

39.5.1 39.5.2 39.5.3 39.5.4 39.5.5 39.5.6 39.5.7

Antipsychotika – 404 Antidepressiva – 405 Lithium – 405 Antikonvulsiva – 409 Benzodiazepine – 410 Antidementiva – 412 Sonstige Psychopharmaka und Drogen – 412

39.6

Ereigniskorrelierte Potenziale – 412

39.7

Vigilanzdynamik – 412

39.8

Zusammenfassung und Ausblick – 413 Literatur – 413

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_39, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

39

400

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

39.1

Einführung

Die Elektroenzephalographie (EEG) ermöglicht es, die Fluktuationen der kortikalen hirnelektrischen Aktivität (»Melodie der Hirnrinde«) zeitgetreu abzubilden. Nachdem erste EEG-Ableitungen in den Jahren 1924–1929 von dem Psychiater Hans Berger durchgeführt worden waren (Berger 1929), erlangte dieses Verfahren einen wichtigen Stellenwert in der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung neuropsychiatrischer Erkrankungen und war lange Zeit das wichtigste technische Untersuchungsverfahren, um die klinische Diagnostik zu ergänzen. Mit den neuen Möglichkeiten der strukturellen Bildgebung wurde das EEG für Fragen der Hirnstrukturdiagnostik entbehrlich. Auch mit neuen Verfahren der Hirnfunktionsdiagnostik wie z. B. der funktionellen Magentresonanztomographie (fMRT), Positronenemissionstomographie (PET) oder Single-Photon-Emissionstomographie (SPECT) erwuchs dem EEG Konkurrenz. Zunehmend wird in den letzten Jahren jedoch deutlich, dass das EEG ein sowohl für die Klinik als auch für die Forschung unverzichtbares Fenster auf die Hirnfunktion öffnet (Pogarell u. Hegerl 2011). Das EEG bildet bei unübertroffener zeitlicher Auflösung direkt neuronale Aktivität ab. Dabei weist das EEG große interindividuelle Variabilität bei gleichzeitig hoher intraindividueller Stabilität auf. Darüber hinaus kann es aber auch sensitiv aktuelle Zustände abbilden (»zustandsmodulierter Trait«). EEG-Parameter gehören beim Menschen zu den biologischen Merkmalen mit der höchsten Heritabilität (De Gennaro et al. 2008; Van Beijsterveldt u. Van Baal 2002).

39.2

39

Grundlagen und Methodik

Das an der Kopfoberfläche abgeleitete EEG resultiert aus der Summation synchroner erregender und/oder inhibitorischer postsynaptischer kortikaler Potenziale. Während die im EEG abgeleitete hirnelektrische Aktivität durch kortikale Neurone generiert wird, sind für die Entstehung der Rhythmizität, d. h. der typischen Wellenformen verschiedener Frequenzspektren (EEG-Rhythmus), zusätzliche modulatorische Systeme subkortikalen Ursprungs (Thalamus, Hirnstamm) von Bedeutung. Vor allem den thalamokortikalen Neuronen wird hierbei eine zentrale »Schrittmacherfunktion« der rhythmischen Aktivität zugeschrieben. Neurochemisch werden die postsynaptischen Potenziale über Neurotransmitter (v. a. GABA, Glycin, Acetylcholin, aber auch durch monoaminerge Transmitter) getriggert und können daher durch zentral wirksame Psychopharmaka leicht beeinflusst werden. Vor allem die anticholinerge Komponente vieler Psychopharmaka trägt zum Ausmaß der Veränderungen im EEG wesentlich bei (Hegerl 1998; Zschocke u. Hansen 2011). In der klinischen Routine wird das EEG am wachen Probanden bei geschlossenen Augen abgeleitet, die Reagibilität der Hirnaktivität wird durch die visuelle Blockadereaktion (d. h. Öffnen der Augen) geprüft. Die Ruheaktivität des EEG lässt sich in verschiedene Frequenzbänder (α-, θ-, δ- und β-Aktivität) einteilen. Bei entspannter Wachheit der Probanden findet sich

meist ein gut reagibler überwiegend okzipitaler α-Grundrhythmus in einem Frequenzbereich von 8–12/s (. Abb. 39.1).

39.3

Abnorme Muster im EEG

Die Interpretation der EEG-Aufzeichnungen beginnt mit der Abgrenzung von Artefakten, bevor eine gezielte Bewertung der Kurven hinsichtlich pathologischer Befunde möglich ist (Zschocke u. Hansen 2011). Weiterhin ist der Allgemeinzustand des Probanden während der Ableitung zu berücksichtigen und bei der Interpretation zu bewerten. So führen beispielsweise Müdigkeit, verminderte Entspannung oder längere Nahrungskarenz (z. B. mit Hypoglykämie oder Elektrolytverschiebungen) häufig zu unspezifischen EEG-Veränderungen (Zschocke u. Hansen 2011) Abnorme EEG-Muster beinhalten 4 eine generalisierte oder fokale Zunahme langsamer Wellen aus dem θ- und/oder δ-Frequenzspektrum (intermittierende oder kontinuierliche Verlangsamung), 4 eine Verlangsamung des Grundrhythmus (Abnahme der Grundfrequenz < 8/s), die als Allgemeinveränderung bezeichnet wird, 4 epilepsietypische Aktivität in Form von Spikes, sharp waves oder Spike-wave-Komplexen, die diffus oder fokal umschrieben auftreten können. Auch abnorme Rhythmisierungen (rhythmische θ- oder δ-Wellen) können auf eine gesteigerte hirnelektrische Erregbarkeit oder bereits auf ein Anfallsmuster hinweisen. Die abnormen Muster werden hinsichtlich Lokalisation und Ausprägung eingeteilt in generalisierte oder umschriebene Veränderungen, die intermittierend oder kontinuierlich auftreten (. Abb. 39.2). Psychopharmaka führen in der Regel nicht zu umschriebenen (fokalen) Veränderungen, sondern zu diffusen Beeinträchtigungen der Hirnaktivität. Viele Psychopharmaka beeinflussen die Vigilanz, was sich dann im EEG widerspiegelt. Direkte pharmakogene Effekte sind oftmals dosisabhängig, finden sich insbesondere während der Aufdosierungs- und Absetzphase und beinhalten meist eine Zunahme langsamer Wellen aus dem θ- und δ-Bereich, die sich im EEG als intermittierende (»θ-/δ-Bursts«) oder kontinuierliche diffuse Verlangsamung darstellen. Der Grundrhythmus bleibt bei diesen Einflüssen in der Regel erhalten, das Auftreten einer Allgemeinveränderung (Grundrhythmus < 8/s) stellt eine Ausnahme dar. Da einige Psychopharmaka die hirnelektrische Erregbarkeit (Erregbarkeitsschwelle) beeinflussen, können gelegentlich epilepsietypische Potenziale wie Spikes, sharp waves oder Spike-wave-Komplexe auftreten, worauf weiter unten noch ausführlich eingegangen wird (7 39.5). Die EEG-Veränderungen unter Psychopharmaka sind nicht spezifisch und müssen von anderen hirnorganischen Störungen stets abgegrenzt werden.

401 39.3 · Abnorme Muster im EEG

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

. Abb. 39.1 Normales α-EEG, abgeleitet in entspannter Wachheit; dargestellt sind die Verläufe der Potenzialdifferenzen der einzelnen Elektroden jeweils gegen den Mittelwert aller übrigen Elektroden. Avg Common-Average-Referenz

. Abb. 39.2 Synopsis verschiedener EEG-Befunde: normales EEG (I) – intermittierende Verlangsamung (II) – kontinuierliche Verlangsamung (III) – singuläre generalisierte epilepsietypische Potenziale (IV) – generalisiertes Statusmuster (V)

39

402

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

Typische EEG-Veränderungen relevanter organischer Störungen, die bei der Beurteilung psychopharmakologischer Veränderungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind 4 Organische Psychosen: Unspezifische EEG-Veränderungen, kontinuierliche oder intermittierende Verlangsamung, diffus oder fokal, Verlangsamung oder Suppression des Grundrhythmus 4 Delirante Syndrome: Diffuse Verlangsamung und/oder Zunahme irregulärer θ-/δ-Aktivität, ggf. intermittierende rhythmische δ-Aktivität (IRDA) bei subkortikalen Störungen, Verlangsamung oder Suppression des Grundrhythmus 4 Delirium tremens: Häufig niedrige Amplituden (niedergespanntes EEG) mit exzessiver, nicht durch Augenöffnen blockierbarer β-Aktivität 4 Amnestisches Syndrom (Korsakow-Syndrom): Trotz schwerer klinischer Beeinträchtigung (Amnesie, Verwirrtheit) oftmals unauffälliges oder nur geringfügig unspezifisch verändertes EEG 4 Metabolisch-toxische Enzephalopathien (EP): Diffuse Verlangsamung der Grundfrequenz (Allgemeinveränderung), oft in Korrelation zur Beeinträchtigung der Vigilanz bzw. der Kognition, gelegentlich Auftreten periodischer Muster oder triphasischer Wellen (z. B. bei hepatischer EP).

39.4

39

Psychopharmako-EEG

Mit der EEG-Diagnostik unter Psychopharmakotherapie sollen Auswirkungen der Medikamente auf die Hirnaktivität untersucht werden. Dies erfolgt im klinischen Alltag insbesondere unter Sicherheitsaspekten (Pharmakovigilanz), um 4 mögliche neurotoxische Effekte frühzeitig zu erkennen (z. B. bei klinischen Verschlechterungen der Patienten), 4 zur Beurteilung des Anfallsrisikos bei Neuauftreten epilepsietypischer Potenziale bzw. zur Überwachung von Patienten mit bekannter Anfallsanamnese und 4 zur Verlaufsbeobachtung unter Therapie im Rahmen eines Pharmako-EEG-Monitorings (Brenner 1991; Juckel 2003; Pogarell u. Hegerl 2011).

39.4.1

Pharmakotoxische Effekte und Delir

Neurotoxische Reaktionen auf Psychopharmaka können sich in Form verschiedenster Verhaltenssyndrome mit und ohne Bewusstseinsstörung manifestieren und sind oft nicht sicher von einer Verschlechterung der psychiatrischen Grunderkrankung abzugrenzen. Eine deutliche Änderung des EEG unter Medikation im Vergleich zum Ausgangs-EEG (. Abb. 39.3) im Sinne

einer Allgemeinveränderung mit erhöhtem Anteil an langsamer dysrhythmischer Aktivität, vielleicht auch mit epilepsietypischen Potenzialen, kann diagnostisch wegweisend sein. Bei deliranten Patienten findet sich ein Vorherrschen z. T. höheramplitudiger, langsamer θ- und δ-Wellen, wobei das Ausmaß der langsamen Aktivität mit der Schwere der Bewusstseinsstörung korrelieren und eine Verlaufsbeurteilung zulassen kann (Brenner 1991; Sidhu et al. 2009; Thomas et al. 2008). Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind Patienten mit alkohol- oder benzodiazepinbedingten Entzugsdeliren, die oftmals eine niedrigamplitudige rasche, diffuse β-Aktivität aufweisen. Bei organisch-amnestischen Syndromen wie Wernicke- oder Korsakow-Enzephalopathie finden sich trotz schwerster mnestischer Störungen oftmals unauffällige EEG-Befunde. Da es sich bei diesen Enzephalopathien um primär dienzephale Störungen handelt, finden sich im kortikal generierten EEG im Vergleich zu den diffusen Auswirkungen einer Intoxikation weniger ausgeprägte oder keine Veränderungen – trotz oft deutlicher klinischer Symptomatik (Hegerl 1998; Zschocke u. Hansen 2011).

39.4.2

Anfallsrisiko und epileptische Anfälle unter Psychopharmakotherapie

Individuelle Therapierisiken ergeben sich aus der erhöhten Inzidenz epileptischer Anfälle unter einigen Psychopharmaka (Kumlien u. Lundberg 2010); dies ist insbesondere bei Patienten mit bekannter Epilepsie oder mit epileptischen Anfällen in der Vorgeschichte zu berücksichtigen. Alper et al. (2007) verglichen die Häufigkeit des Auftretens epileptischer Anfälle unter Verummedikation mit der unter Plazebobehandlung in amerikanischen Zulassungsstudien der Jahre 1985–2004. Eine Anfallshäufung ergab sich in diesen Analysen für die Gruppe der Antipsychotika, maßgeblich zurückzuführen auf den Beitrag von Clozapin und Olanzapin, aber auch für die Antidepressiva Clomipramin und unretardiertes Bupropion. Interessanterweise fanden Alper und Mitarbeiter bei Patienten mit psychischen Störungen, verglichen mit der Häufigkeit unprovozierter Anfälle in der Allgemeinbevölkerung, auch unter Plazebobehandlung eine deutlich erhöhte Anfallsrate. Somit scheint eine psychische Störung selbst bereits mit einer erhöhten Anfallsbereitschaft assoziiert zu sein. Bemerkenswert war weiterhin, dass eine Therapie mit Antidepressiva, von den genannten Substanzen abgesehen, insgesamt einen antikonvulsiven Effekt zu haben schien (7 39.5.2). Zur klinischen Bewertung epilepsietypischer EEG-Potenziale und eventueller Konsequenzen ist die Datenlage uneinheitlich: Das sporadische Auftreten epilepsietypischer Veränderungen bei gesunden Personen ohne Anfallsanamnese stellt keinen Prädiktor für die Anfallswahrscheinlichkeit und somit keine Grundlage für die Einleitung einer antiepileptischen Therapie dar (So 2010). Bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte deuten epilepsietypische Potenziale jedoch auf ein erhöhtes zukünftiges Anfallsrisiko hin, insbesondere bei Patienten mit idiopathischen

403 39.4 · Psychopharmako-EEG

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

. Abb. 39.3 Pharmakogenes Delir unter Polypharmazie mit Quetiapin, Haloperidol, Valproat, Lithium und Biperiden (oben); Remission des Delirs und EEGNormalisierung unter Haloperidol-Monotherapie (unten)

39

404

39

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

Epilepsien und generalisierten Anfällen, weniger für das Auftreten fokaler Anfälle (Übersicht bei Wirell 2010). Bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie ist die Ausprägung der epilepsietypischen Potenziale im EEG mit der Anfallshäufigkeit (generalisierte Anfälle) assoziiert (Sundaram et al. 1990); für fokale Anfälle scheint dieser Zusammenhang jedoch nicht zu bestehen (Selvitelli et al. 2010). Auf dieser Grundlage kann ein erhöhtes Anfallsrisiko bei Personen mit ausgeprägten epilepsietypischen Veränderungen, insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren wie vorangegangene Anfälle, vermutet werden. Unklar ist, inwieweit sich diese Daten auf pharmakogen induzierte epileptische Anfälle übertragen lassen. In diesem Zusammenhang ist Clozapin die am besten untersuchte Substanz. Es wurde gezeigt, dass das Ausmaß der EEG-Veränderungen mit der Clozapindosis und den Plasmaspiegeln korreliert (Freudenreich et al. 1997; Gunther et al. 1993; Haring et al. 1994). Das Anfallsrisiko nimmt mit der Dosis ebenfalls zu, Anfälle können aber auch in niedrigen Dosisbereichen auftreten. Welch et al. (1994) berichten über eine Assoziation zwischen clozapininduzierten EEG-Veränderungen und dem Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle; andere Autoren fanden diesbezüglich bei einmaligen EEG-Untersuchungen jedoch keinen deutlichen Zusammenhang (Fink 2002; Risby et al. 1995; Welch et al. 1994). Das Auftreten singulärer epilepsietypischer Potenziale unter Pharmakotherapie stellt keine Grundlage für eine Änderung der Therapiestrategie dar, gibt aber Anlass für erhöhte Vorsicht im Rahmen der Aufdosierung (Wong u. Delva 2007). Bei Hinweisen auf eine deutliche Zunahme der hirnelektrischen Erregbarkeit unter der Therapie sollten Dosissteigerungen nur behutsam vorgenommen werden. Im Einzelfall kann hierbei auch die Zugabe eines Anfallschutzes mit einer antikonvulsiven Medikation diskutiert werden (Bauer u. Bauer 1999; Hegerl 1998; Malow et al. 1994; Pogarell u. Hegerl 2011; Wong u. Delva 2007) (. Abb. 39.4).

39.4.3

Nichtkonvulsiver Status epilepticus

Der nichtkonvulsive Status epilepticus ist eine wichtige Differenzialdiagnose neuropsychiatrischer Störungen, bei der das EEG unverzichtbar und diagnostisch wegweisend ist (. Abb. 39.5). Klinisch bieten die Patienten oftmals ein fluktuierendes Bild mit kognitiven Störungen, Denk- und Handlungszerfahrenheit, z. T. können bereits Automatismen wie Nesteln oder Schmatzen auf eine epileptische Genese der Symptomatik hinweisen. Diagnostisch entscheidend ist das EEG mit dem Nachweis eines generalisierten oder fokalen Anfallsmusters. Ein nichtkonvulsiver Status epilepticus kann auch bei Patienten ohne vorbekannte Epilepsie auftreten, selten auch als Komplikation der Therapie mit Psychopharmaka oder einer Elektrokrampftherapie (Kaplan u. Birbeck 2006; Pogarell et al. 2005). Aufgrund der erhöhten Morbidität und Mortalität auch des nichtkonvulsiven Status epilepticus ist eine rasche Diagnostik und Therapie entscheidend (Pogarell et al. 2005, 2006b).

39.5

EEG-Veränderungen bei einzelnen Substanzklassen

39.5.1

Antipsychotika

Die Therapie mit konventionellen oder atypischen Antipsychotika kann zu unspezifischen EEG-Veränderungen mit einer Zunahme langsamer Aktivität führen. In der Regel bleibt jedoch der Grundrhythmus (α-Aktivität) erhalten. Eine Allgemeinveränderung unter antipsychotischer Pharmakotherapie stellt die Ausnahme dar und weist eher auf andere, z. B. metabolischtoxische Einflüsse oder neurodegenerative Veränderungen hin. Die Zunahme der langsamen EEG-Aktivität findet sich unter Antipsychotika – wie auch unter anderen Medikamenten – in der Regel diffus eingestreut. Häufig treten intermittierende Verlangsamungen in Form gruppierter generalisierter θ-/δ-Aktivität (sog. »θ- oder δ-Bursts«) auf. Antipsychotika können die Erregbarkeitsschwelle senken und somit das Risiko epileptischer Anfälle erhöhen. Als elektrophysiologische Korrelate können im EEG epilepsietypische Potenziale auftreten, oft in Form von singulären generalisierten Spike-wave-Komplexen in Kombination mit generalisierten θ-/δ-Bursts. Antipsychotikainduzierte EEG-Veränderungen fanden sich in retrospektiven Untersuchungen bei bis zu 20% der behandelten Patienten (Amann et al. 2003; Centorrino et al. 2002; Pogarell et al. 2004). Centorrino et al. (2002) untersuchten Veränderungen des visuellen (Routine) EEG unter verschiedenen Antipsychotika. Atypische Antipsychotika führten signifikant häufiger zum Auftreten sowohl unspezifischer als auch epilepsietypischer Veränderungen im EEG. Besonders häufig fanden sich epilepsietypische Potenziale unter Therapie mit Clozapin oder Olanzapin. Unter Clozapin als Prototyp der atypischen Antipsychotika ist ein erhöhtes Anfallsrisiko lange bekannt. Verschiedene Studien berichten eine Inzidenz epileptischer Anfälle unter Clozapin-Therapie von bis zu 9%, bei Tagesdosen über 600 mg von bis zu 14% (Alper et al. 2007; Ereshefsky et al. 1989; Gunther et al. 1993). Das Auftreten epilepsietypischer Potenziale ist mit einer erhöhten Inzidenz epileptischer Anfälle assoziiert, wenngleich kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Medikamentenplasmaspiegel, Häufigkeit epilepsietypischer Potenziale und Anfallsrisiko nachgewiesen werden konnte (Sundaram et al. 1990; Wilson u. Claussen 1994; Wong u. Delva 2007). Zwar ist das Ausmaß der EEG-Veränderungen auch von der Dosis der Medikation abhängig, allerdings bei großer interindividueller Variabilität, sodass weder aus der Tagesdosis alleine noch dem erstmaligen Auftreten epilepsietypischer Potenziale eine sichere Abschätzung des individuellen Anfallsrisikos möglich ist. Es ist jedoch naheliegend, dass auf eine Zunahme der epilepsietypischen Potenziale im Therapieverlauf (unter Dosissteigerung) geachtet werden sollte (Fink 2002; Wong u. Delva 2007). Bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese oder Epilepsie kann eine Überwachung mit EEG-Verlaufsuntersuchungen sinnvoll sein, insbesondere bei Medikamenten mit besonders hoher Anfallsinzidenz (z. B. Clozapin; . Abb. 39.6). Bei Zunahme epilep-

405 39.5 · EEG-Veränderungen bei einzelnen Substanzklassen

Fp1-F3

Fp1-F3

Fp1-F3 50 μV

50 μV

Fp2-F4

Fp2-F4

50 μV

Fp2-F4 50 μV

50 μV

F3-C3

F3-C3

50 μV

F3-C3 50 μV

50 μV

F4-C4

F4-C4

50 μV

F4-C4 50 μV

50 μV

50 μV

C3-P3

C3-P3

C3-P3 50 μV

50 μV

C4-P4

C4-P4

50 μV

C4-P4 50 μV

50 μV

P3-O1

P3-O1

50 μV

P3-O1 50 μV

50 μV

P4-O2

50 μV

P4-O2 50 μV

P4-O2 50 μV

F7-T3

50 μV

F7-T3 50 μV

F7-T3 F8-T4

50 μV

50 μV

F8-T4 50 μV

F8-T4 T3-T5

50 μV

50 μV

T3-T5 50 μV

T3-T5

T4-T6

50 μV

50 μV

T4-T6 50 μV

T4-T6

T5-O1

50 μV

50 μV

T5-O1 50 μV

T5-O1

T6-O2

50 μV

50 μV

T6-O2 50 μV

T6-O2

Eog-Fp2

50 μV

50 μV

Eog-Fp2 50 μV

50 μV

. Abb. 39.4 Kontinuierliche Verlangsamung und epilepsietypische Potenziale (ETP) unter Clozapin (bis 600 mg/Tag); aufgrund positiver Anfallsanamnese und einer dosisabhängigen ETP-Zunahme erfolgte eine Komedikation mit Valproat (600 mg/Tag), hierunter waren keine ETP mehr nachweisbar

sietypischer Potenziale im Therapieverlauf sollten Dosissteigerungen nur langsam vorgenommen und Höchstdosierungen vermieden werden (Risby et al. 1995; Welch et al. 1994; Wong u. Delva 2007). Das Auftreten einzelner epilepsietypischer Potenziale unter antipsychotischer Therapie stellt alleine keine Grundlage für eine Änderung der Therapiestrategie dar, sollte aber, vor allem bei positiver Anfallsanamnese, zu erhöhter Vorsicht bei Dosissteigerungen führen. EEG-Verlaufsuntersuchungen kön-

nen hilfreich sein.

39.5.2

Antidepressiva

Die Annahme, dass auch Antidepressiva generell mit einem erhöhten Anfallsrisiko einhergehen, muss bei genauer Betrachtung eingeschränkt werden. Viele der Berichte beruhen nur auf Einzelfällen, unkontrollierten Daten und Fällen von Überdosierungen oder sehr hohen Plasmaspiegeln (Kondziella u. Asztely 2009). Auch kann auf Grundlage mehrerer Studien davon ausgegangen werden, dass die depressive Erkrankung selbst ein eigenständiger Risikofaktor für das Auftreten unprovozierter epileptischer Anfälle ist (Alper et al. 2007; Borowicz et al. 2006). In einer retrospektiven Analyse von Antidepressiva-Zulassungsdaten in den USA fanden sich vielmehr Hinweise auf antiepileptische Effekte neuerer Antidepressiva (Alper et al. 2007). Demzufolge stehen eine positive Anfallsanamnese oder

eine bekannte Epilepsie einer antidepressiven Pharmakotherapie nicht entgegen. Ausnahmen bilden ältere Antidepressiva, insbesondere Clomipramin, Amoxapin, Maprotilin sowie unretardiertes Bupropion, die nicht empfohlen werden (Alper et al. 2007; Hesdorffer et al. 2006; Kanner 2008; Kondziella u. Asztely 2009). Mit dem EEG ließe sich bei einer Aufdosierung feststellen, ob es zu einer deutlichen Zunahme der hirnelektrischen Erregbarkeit unter der Therapie kommt, was dann zu besonderer Vorsicht führen sollte, denn es wird vermutet, dass die Dosis entscheidend ist, ob Antidepressiva pro- oder antikonvulsiv wirken (Dudra-Jastrzebska et al. 2007; Yilmaz et al. 2007). Insgesamt bewirken Antidepressiva nur geringe Veränderungen des visuellen EEG, meist eine Zunahme langsamer Aktivität im Sinne einer intermittierenden Verlangsamung bei erhaltenem α-Rhythmus. Sterr et al. (2006) fanden in einer retrospektiven Analyse von EEG-Daten bei insgesamt 255 Patienten nur in weniger als 20% der untersuchten Fälle unter antidepressiver Monotherapie (Mirtazapin, Venlafaxin, Citalopram, Reboxetin oder Amitriptylin) leichte EEG-Auffälligkeiten, Hinweise auf epilepsietypische Potenziale fanden sich in dieser Stichprobe nicht.

39.5.3

Lithium

Lithium führt häufig zu Auffälligkeiten im EEG. Unspezifische Veränderungen wurden bei bis zu 35% der mit Lithium behan-

39

406

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

Fp1-F3 50 μV Fp2-F4 50 μV F3-C3 50 μV F4-C4 50 μV C3-P3 50 μV C4-P4 50 μV P3-O1 50 μV P4-O2 50 μV F7-T3 50 μV F8-T4 50 μV T3-T5 50 μV T4-T6 50 μV T5-O1 50 μV T6-O2 50 μV EOG-Fp2 50 μV EKG-Ref 200 μV

Fp1-F3 50 μV Fp2-F4 50 μV F3-C3 50 μV

39

F4-C4 50 μV C3-P3 50 μV C4-P4 50 μV P3-O1 50 μV P4-O2 50 μV F7-T3 50 μV F8-T4 50 μV T3-T5 50 μV T4-T6 50 μV T5-O1 50 μV T6-O2 50 μV EOG-Fp2 50 μV EKG-Ref 200 μV

. Abb. 39.5 EEG eines Patienten mit ausgeprägter Denk- und Handlungszerfahrenheit unter Therapie mit 15 mg Olanzapin – Absencenstatus mit generalisierten 3/s-Spike-wave-Komplexen (oben); erfolgreich durchbrochener Status mit 1000 mg Valproat (unten)

407 39.5 · EEG-Veränderungen bei einzelnen Substanzklassen

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

. Abb. 39.6 EEG-Monitoring unter Clozapin (von oben nach unten: Tagesdosis 100 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg und 600 mg), Darstellung der Dosisabhängigkeit der EEG-Veränderungen, intermittierende Verlangsamung

(100 mg), Zunahme der langsamen Aktivität (300–500 mg), Auftreten epilepsietypischer Potenziale (600 mg)

39

408

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g

39

C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

. Abb. 39.6 Fortsetzung

409 39.5 · EEG-Veränderungen bei einzelnen Substanzklassen

Fp1-Av g Fp2-Av g F3-Av g F4-Av g C3-Av g C4-Av g P3-Av g P4-Av g O1-Av g O2-Av g F7-Av g F8-Av g T3-Av g T4-Av g T5-Av g T6-Av g A1-Av g A2-Av g Fz-Av g Cz-Av g Pz-Av g Eog-Av g

. Abb. 39.6 Fortsetzung

delten Patienten berichtet, epilepsietypische Potenziale bei über 15% (Schulz et al. 2000). Meist fand sich eine intermittierende oder kontinuierliche Zunahme langsamer Aktivität (θ-, δ-Frequenzen), gelegentlich auch eine Verlangsamung der Grundfrequenz (Allgemeinveränderung). Die langsamen Wellen traten häufiger linksseitig mit frontotempolarer Betonung auf (Bellesi et al. 2006; Boora et al. 2008; Caviness u. Evidente 2003; Kaplan u. Birbeck 2006). EEG-Unregelmäßigkeiten unter Lithium können bereits bei niedrigen Plasmaspiegeln auftreten. Kasuistisch wurden auch im therapeutischen Lithiumspiegelbereich schwere neurotoxische Veränderungen (Enzephalopathie mit triphasischen Wellen, nichtkonvulsiver Status epilepticus) beschrieben (Gallinat et al. 2000; Grandjean u. Aubry 2009; Pogarell et al. 2006a). Insgesamt scheinen die frühzeitigen Hinweise auf Lithiumtoxizität im EEG z. T. besser mit der Klinik zu korrelieren als mit dem Plasmaspiegel; insofern bietet es sich an, auch im therapeutischen Dosisbereich (normale Plasmaspiegel) bei einer klinischen Verschlechterung eine EEG-Kontrolle vorzunehmen (Gallinat et al. 2000; Pogarell et al. 2006a). Insbesondere bei älteren Patienten und bei Komedikation mit anderen Psychopharmaka können unter Lithiumtherapie trotz gut eingestellter Serumspiegel Intoxikationszeichen auftreten, die klinisch oftmals nicht von einer Verschlechterung der Grunderkrankung (z. B. schwere depressive Episode) abzugrenzen sind (Habermeyer et al. 2008). Bei solchen Konstellationen kann das EEG wichtige Hinweise auf eine Lithiumintoxikation liefern, insbesondere wenn ein Ausgangs-EEG vorhanden ist

(. Abb. 39.7). Das Vorliegen eines EEG-Befundes vor Therapiebeginn erlaubt, Änderungen im Verlauf frühzeitig darstellen und bewerten zu können (Bauer u. Bauer 1999). Neurotoxische Reaktionen unter Lithium finden sich bei älteren Patienten sowie bei psychopharmakologischer Komedikation häufiger bereits im therapeutischen Dosisbereich.

EEG-Veränderungen können hier auf eine Lithiumintoxikation hinweisen; ein EEG vor Beginn der Lithiumgabe ist zur Verlaufsbeurteilung indiziert.

39.5.4

Antikonvulsiva

Antikonvulsiva werden in erster Linie als »Mood-Stabiliser« bzw. Rezidivprophylaktika bei bipolarer Störung eingesetzt. Sie können unspezifische EEG-Veränderungen mit Zunahme langsamer Aktivität (θ-, δ-Frequenzspektrum), auch in generalisierten Gruppen, hervorrufen. Der Grundrhythmus bleibt in der Regel erhalten. Gelegentlich finden sich intermittierende fokale Störungen oder Herdbefunde (Juckel 2003), für Carbamazepin wurde das Auftreten frontaler intermittierender rhythmischer δ-Aktivität beschrieben (Hansen et al. 2010; Segura-Bruna et al. 2006). Bei Patienten mit Epilepsie kann unter hohen (toxischen) Carbamazepin-Dosierungen die Häufigkeit der epileptischen Anfälle wieder zunehmen. Antikonvulsiva, insbesondere Valproinsäure, können eine akute Enzephalopathie (Valproat-Enzephalopathie) induzieren, die meist innerhalb der ersten Woche nach Therapiebeginn

39

410

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

Fp1-F3 50 μV Fp2-F4 50 μV F3-C3 50 μV F4-C4 50 μV C3-P3 50 μV C4-P4 50 μV P3-O1 50 μV P4-O2 50 μV F7-T3 50 μV F8-T4 50 μV T3-T5 50 μV T4-T6 50 μV T5-O1 50 μV T6-O2 50 μV

39

. Abb. 39.7 Kontinuierliche Verlangsamung des EEG unter Lithium innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs; klinisch Befundverschlechterung mit vermehrter Müdigkeit, Antriebsmangel, formalen Denkstörungen, redu-

zierter Konzentration und Aufmerksamkeit; das abnorme EEG stützt den Verdacht auf Lithiumintoxikation gegenüber der Differenzialdiagnose einer Verschlechterung der primären depressiven Symptomatik

und innerhalb therapeutischer Wirkspiegel einsetzt. Klinische Symptome sind Bewusstseinstrübungen, Zunahme der Anfallsfrequenz, Dysarthrie oder Asterixis. Bei Patienten mit unklarer Befundverschlechterung unter Therapie mit Antikonvulsiva sollte – auch im therapeutischen Dosisbereich (Plasmaspiegel) – an diese Komplikation gedacht werden. Elektroenzephalographisch finden sich diffuse intermittierende oder kontinuierliche Verlangsamungen sowie gruppierte höheramplitudige θ-/δWellen, die frontal betont und auch in Kombination mit generalisierten oder fokalen Spike-wave-Komplexen auftreten können. Die EEG-Veränderungen sind oft mit dem Schweregrad der Enzephalopathie assoziiert und bilden sich nach Absetzen des Antikonvulsivums in der Regel innerhalb von Tagen bis Wochen zurück; die Normalisierung des EEG korreliert mit der klinischen Verbesserung (Bauer u. Bauer 1999; Hansen et al. 2010; Segura-Bruna et al. 2006). Ätiopathogenetisch wird neben direkten toxischen Wirkungen eine Hyperammonämie durch eine pharmakogene Beeinträchtigung des Harnstoffzyklus diskutiert (Bauer u. Bauer 1999).

39.5.5

Bei unklaren Verschlechterungen des klinischen Bildes unter Therapie mit Antikonvulsiva sollte differenzialdiagnostisch an eine (Valproat-)Enzephalopathie gedacht werden.

Das EEG kann hier entscheidende diagnostische Hilfestellung bieten, insbesondere bei Vorliegen eines Ausgangsbefunds.

Benzodiazepine

Benzodiazepine induzieren im therapeutischen Dosisbereich oftmals eine Zunahme an diffuser, teils spindeliger β-Aktivität (. Abb. 39.8). Die β-Wellen dominieren im Bereich der frontalen Elektroden und sind durch Augenöffnen nicht blockierbar. Diese visuelle Blockadereaktion ist wichtig zur Abgrenzung der pharmakogenen β-Aktivität von einer Grundrhythmusvariante. Die Vermehrung der β-Aktivität zeigt sich nach Einmalgabe kurz wirksamer Benzodiazepine oft schon innerhalb der ersten Stunde. Benzodiazepinbedingte EEG-Veränderungen mit exzessiver β-Aktivität können auch nach Absetzen noch für längere Zeit nachweisbar sein. Im Gegensatz dazu kommt es im Rahmen einer Intoxikation mit Benzodiazepinen regelmäßig zu einer Zunahme langsamer Tätigkeit, z. T. mit Amplitudenabflachung und Suppression des Grundrhythmus. Benzodiazepine sind wirksame Antikonvulsiva, sie führen jedoch nicht zwangsläufig zu einer Beeinflussung (Abnahme) epilepsietypischer Potenziale im EEG. Allerdings können im Benzodiazepinentzug entzugsbedingte Anfälle sowie Exazerbationen epilepsietypischer Muster auftreten (Hegerl 1998). Die sog. Z-Hypnotika (Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon) zeigen keine ausgeprägten EEG-Veränderungen.

411 39.5 · EEG-Veränderungen bei einzelnen Substanzklassen

Fp1-F3 50 μV Fp2-F4 50 μV F3-C3 50 μV F4-C4 50 μV C3-P3 50 μV C4-P4 50 μV P3-O1 50 μV P4-O2 50 μV F7-T3 50 μV F8-T4 50 μV T3-T5 50 μV T4-T6 50 μV T5-O1 50 μV T6-O2 50 μV

Fp1-F3 50 μV Fp2-F4 50 μV F3-C3 50 μV F4-C4 50 μV C3-P3 50 μV C4-P4 50 μV P3-O1 50 μV P4-O2 50 μV F7-T3 50 μV F8-T4 50 μV T3-T5 50 μV T4-T6 50 μV T5-O1 50 μV T6-O2 50 μV Eog-Fp2 50 μV

. Abb. 39.8 Exzessive vorwiegend frontozentral betonte β-Aktivität unter Benzodiazepin. Medikation mit Diazepam, Dosierung im therapeutischen Bereich (oben); Zunahme intermittierender langsamer Aktivität bei Benzodiazepin-Intoxikation mit Bromazepam (unten)

39

412

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

39.5.6

Antidementiva

Unter Therapie mit Cholinesterasehemmern (Donepezil, Rivastigmin) wurden EEG-Veränderungen im Sinne einer Zunahme der Frequenzen aus dem α-Bereich bzw. eine Abnahme langsamer Aktivität (θ-/δ-Aktivität) berichtet, die im Zusammenhang mit der Acetylcholinmangel-Hypothese zur Erklärung vermehrter langsamer EEG-Aktivität bei Patienten mit neurodegenerativer Demenz diskutiert werden (Hegerl 1998; Zschocke u. Hansen 2011).

39.5.7

Sonstige Psychopharmaka und Drogen

Unter Psychostimulanzien wie Kokain, Amphetaminen oder Amphetaminderivaten wurden eine Abnahme langsamer Frequenzen, eine Zunahme der β-Aktivität und vorwiegend erniedrigte Amplituden der EEG-Aktivität beschrieben. Bei Intoxikationen kann es zu einer Zunahme langsamer Wellen, Anfallsmustern und epileptischen Anfällen kommen (Bauer u. Bauer 1999; Hegerl 1998). Halluzinogene führen zu einer Zunahme unregelmäßiger langsamer Aktivität, insbesondere bei solchen mit zusätzlicher anticholinerger Komponente. Opiate (Morphinderivate, Heroin, Methadon) können hochamplitudige δ-Wellen induzieren, in hohen Dosen auch epilepsietypische Potenziale (Hegerl 1998). Unter Cannabinoiden wurde mit quantitativen EEG-Methoden eine Zunahme frontaler α-Aktivität beschrieben (α-Hyperfrontalität) (Bauer u. Bauer 1999).

39.6

39

Ereigniskorrelierte Potenziale

Ereigniskorrelierte Potenziale (EKP) sind elektrophysiologische Korrelate hirnelektrischer Aktivierungen, die in zeitlicher Kopplung zu externen oder internen Signalen entstehen. Je nach Wahl der Stimulationsparadigmen bilden v. a. die späten EKP mit einer Latenz von > 100 ms eine mögliche Schnittstelle zu psychischen und kognitiven Prozessen (Hegerl 1998). Aufgrund der hohen zeitlichen Auflösung im Millisekundenbereich können mit diesen Verfahren hirnfunktionelle Korrelate psychologischer Konstrukte wie Aufmerksamkeit, Motivation, Informationsverarbeitungsstrategien und andere kognitive Aspekte untersucht werden. Während laufender EEG-Ableitung werden den Probanden unterschiedliche sensorische (z. B. akustische) Stimuli präsentiert. Die auf diese Reize hin generierten Summenpotenziale können elektroenzephalographisch von der Kopfoberfläche abgeleitet und dargestellt werden. Dies erfolgt durch Mittelung nach Präsentation einer großen Anzahl (meist mehrere hundert) einzelner Stimuli, wodurch die ereignisgekoppelten Potenzialschwankungen von unspezifischen hirnelektrischen Schwankungen getrennt werden können. Eines der am häufigsten untersuchten ereigniskorrelierten Potenziale in der Psychiatrie ist die P300. Es handelt sich hierbei um eine positive Welle, die vorzugsweise über den zentralen

Elektroden (Fz, Cz, Pz) mit einer Latenz von etwa 300 ms nach der Präsentation seltener, aufgabenrelevanter Stimuli abgeleitet werden kann. Häufig wird hierzu ein »Oddball-Paradigma« eingesetzt, bei dem die Probanden seltene Reize innerhalb einer Serie häufiger, nichtrelevanter Stimuli der gleichen Modalität (z. B. Töne) identifizieren sollen. Intrazerebrale Ableitungen und fMRT-Studien haben gezeigt, dass an der Generierung dieses Potenzials eine Vielzahl kortikolimbischer Strukturen beteiligt ist (Halgren et al. 1995a, 1995b; Mulert et al. 2004). Neben den strukturell-anatomischen Grundlagen erlangen ereigniskorrelierte Potenziale auch dadurch Bedeutung, dass sie durch zentral modulierende Transmittersysteme beeinflusst werden. So konnte für die P300 neben cholinergen, glutamatergen und GABAergen Einflüssen auch ein Zusammenhang zum Funktionszustand des zentralen Dopaminsystems hergestellt werden (Pogarell et al. 2011). Aufgrund der Beteiligung verschiedener Hirnregionen an der Generierung der Potenziale und der funktionell neurochemischen Bezüge, die bei psychischen Störungen eine pathophysiologisch relevante Rolle spielen dürften, sind ereigniskorrelierte Potenziale von großem Interesse für die neuropsychiatrische Forschung. Bei der klinischen Bewertung ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Korrelation zu psychologischen Konstrukten und/oder kognitiven Prozessen nur begrenzt ist und bislang weder krankheits- noch therapiespezifische Veränderungen dieser psychophysiologischen Parameter dargestellt werden konnten. Dies ist nicht zuletzt auf die methodisch bedingte, räumliche und zeitliche Summation weitverteilter kortikaler neuronaler Aktivität zurückzuführen, die eher globale Funktionsaspekte reflektiert und durch weitere, zustandsabhängige Faktoren beeinflusst wird (Hegerl 1998). Trotz z. T. vielversprechender Ergebnisse, z. B. im Hinblick auf eine validere Phänotypisierung psychiatrischer Patienten (Mulert et al. 2006) oder einen möglichen Beitrag zur Prädiktion eines möglichen Ansprechens auf Psychopharmaka (Juckel et al. 2007; Mulert et al. 2007), ist ein unmittelbarer klinischer Einsatz ereigniskorrelierter Potenziale derzeit nicht absehbar (Pogarell et al. 2011b).

39.7

Vigilanzdynamik

Die Elektroenzephalographie ist vorwiegend geeignet zur Erfassung basaler physiologischer Funktionsaspekte wie Vigilanzniveau, Habituation oder Arousal-Prozesse. In diesem Zusammenhang kann die zeitliche Dynamik der EEG-Frequenzen und deren Topographie genutzt werden, um typische Vigilanzverläufe unter Ruhebedingen mit dem EEG zu erfassen. Die Stabilität bzw. Labilität der so erfassten Vigilanz im Ruhe-EEG ist ein zustandsmodulierter Trait, der nach ersten Befunden eine pathogenetische Bedeutung für affektive Störungen und ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung) haben könnte (Hegerl et al. 2010; Sander et al. 2010). Bei unmedizinierten Patienten mit depressiver Störung wurde im Vergleich zu gesunden Kontrollen unter Ruhebedingungen mit geschlossenen Augen ein anhaltend hohes Vigilanzniveau ge-

413 39.8 · Zusammenfassung und Ausblick

funden (hyperstabile Vigilanz; Hegerl et al. 2011b), während das Gegenteil bei manischen Patienten zu finden ist (instabile Vigilanzregulation; Hegerl et al. 2011a; Small et al. 1999). Im Einklang damit liegen erste Befunde vor, die diese instabile Vigilanzregulation bei Manie, und auch bei ADHS, mit der Response auf Stimulanzien in Verbindung bringen (Bschor et al. 2001; Hegerl et al. 2009; Sander et al. 2010; Schoenknecht et al. 2010).

39.8

Zusammenfassung und Ausblick

Eingang in die klinische Praxis gefunden haben, auch im Bereich der Psychopharmakotherapie Bedeutung erlangen. Der Vollständigkeit halber seien abschließend mögliche Anwendungen des EEG im Bereich der Pharmakaentwicklung erwähnt, bei denen das EEG beispielsweise zur Bestimmung von Dosis-Wirkungs- und Zeit-Wirkungs-Beziehungen sowie Äquivalenzdosen herangezogen werden kann (Saletu et al. 2010). Was die Anwendungen des klinischen EEG in nichtpharmakologischen Bereichen anbelangt, sei auf entsprechende Überblicksarbeiten verwiesen (Hegerl et al. 2011a; Pogarell u. Hegerl 2011; Zschocke u. Hansen 2011).

Das EEG wird durch Psychopharmaka direkt oder indirekt (z. B. über eine Veränderung des Vigilanzniveaus) beeinflusst. Ergänzend zur klinischen Einschätzung ermöglicht es dieses Verfahren, Hinweise auf eine Hirnfunktionsstörung wie Intoxikationszeichen, pharmakogenes Delir oder erhöhte Anfallsbereitschaft zu erkennen. Da angesichts der großen Variabilität der EEG-Kurven bei der Beurteilung pharmakologischer Einflüsse v. a. Befundänderungen entscheidende Aussagekraft haben, kann es im klinischen Alltag sinnvoll sein, vor Einleitung der Psychopharmakotherapie ein Ausgangs-EEG abzuleiten, um später eine Verlaufsbeurteilung zu ermöglichen. Verlaufskontrollen können insbesondere bei älteren Patienten vor Einleitung einer Lithiumtherapie oder bei bekannten Risikofaktoren wie frühere Delire, Epilepsien oder epileptische Anfälle in der Anamnese klinisch indiziert sein. Zukünftig könnten die Ableitung ereigniskorrelierter Potenziale und quantitative EEG-Analysen, die detaillierte Informationen über die Hirnfunktion liefern, bislang aber noch keinen

Typische EEG Veränderungen (Pharmako-EEG-Effekte) der wichtigsten Substanzklassen 4 Antidepressiva: Häufig nur geringe Veränderungen des visuellen EEG, meist Zunahme langsamer Aktivität im Sinne einer intermittierenden Verlangsamung; die Häufigkeit des Auftretens epilepsietypischer Potenziale ist bei den moderneren Antidepressiva gering (Ausnahme: Bupropion) 4 Antipsychotika: Unspezifische EEG-Veränderungen (intermittierende oder kontinuierliche Verlangsamung) finden sich bei 10–20% der Patienten unter konventionellen Antipsychotika, signifikant häufiger unter den meisten atypischen Antipsychotika (second-generation antipsychotics); das Auftreten epilepsietypischer Potenziale ist bei allen Präparaten möglich, signifikant häufiger unter atypischen Antipsychotika; das höchste Risiko wurde für Clozapin berichtet 4 Benzodiazepine: In therapeutischer Dosierung finden sich häufig vermehrt β-Wellen mit Frequenzen zwischen 13 und 25/s, v. a. im Bereich frontozentraler Hirnregionen, die bei visueller Blockadereaktion nicht blockierbar sind (exzessive β-Aktivität); in

hohen Dosen und bei Intoxikation Zunahme diffuser, intermittierender oder kontinuierlicher langsamer Aktivität bis hin zu Koma-Mustern 4 Lithium: EEG-Veränderungen finden sich häufig schon in niedrigen Dosen: Allgemeinveränderung, intermittierende oder kontinuierliche Verlangsamung, in höheren Dosen Auftreten epilepsietypischer Potenziale; eine Zunahme langsamer Wellen wurde häufiger linksseitig (links-temporal) beschrieben 4 Antikonvulsiva: Zunahme langsamer Wellen, in hohen Dosen auch Allgemeinveränderung und intermittierende rhythmische δ-Aktivität; Suppression epilepsietypischer Potenziale durch einige Antikonvulsiva (z. B. Valproat, Topiramat); diffuse intermittierende oder kontinuierliche Verlangsamungen finden sich bei der Valproat-Enzephalopathie; nur geringe Korrelation der EEG-Veränderungen mit den Blutplasmaspiegeln der jeweiligen Antikonvulsiva

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414

Kapitel 39 · Elektroenzephalographie in der Psychopharmakotherapie

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417

Klinische Elektrophysiologie im Schlaf Thomas-Christian Wetter und Edith Holsboer-Trachsler

40.1

Polysomnographie – 418

40.1.1 40.1.2

Visuelle Schlafanalyse – 418 Spektralanalyse des EEG – 419

40.2

Evozierte und ereigniskorrelierte Potenziale im Schlaf – 420

40.3

EEG-Mapping – 421

40.4

Kombination von Polysomnographie und funktionellen bildgebenden Verfahren – 421

40.4.1 40.4.2

Nuklearmedizinische Methoden: SPECT und PET – 422 Funktionelle Magnetresonanztomographie – 422

Literatur – 424

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_40, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

40

40

418

Kapitel 40 · Klinische Elektrophysiologie im Schlaf

40.1

Polysomnographie

Die Grundlage der modernen Schlafforschung und Schlafmedizin wurde 1929 mit der Entdeckung des menschlichen Elektroenzephalogramms (EEG) durch Hans Berger gelegt (Berger 1929). Loomis und Mitarbeiter konnten zeigen, dass Schlaf in Abhängigkeit von der jeweiligen Schlaftiefe durch unterschiedliche Muster der hirnelektrischen Aktivität gekennzeichnet ist und somit in verschiedene Schlafstadien eingeteilt werden kann (Loomis et al. 1937). Im Jahr 1953 beschrieben Aserinsky und Kleitman erstmals ein Schlafstadium, das nach den charakteristischen raschen Augenbewegungen als REM-Schlaf (REM: rapid eye movement) bezeichnet wurde (Aserinsky u. Kleitman 1953). Dem gegenübergestellt wird der Non-REM-Schlaf, der alle anderen Schlafstadien umfasst. Non-REM- und REM-Schlaf sind zwei fundamental unterschiedliche Schlafzustände, die sich im Verlauf der Nacht regelhaft abwechseln. Beide unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich des Auftretens rascher Augenbewegungen und der Ausprägung des Elektroenzephalogramms, sondern auch in einer Vielzahl anderer physiologischer Parameter wie beispielsweise der Regulation der Atmung, des HerzKreislauf-Systems, der hormonellen Sekretion oder der Motorik. Seit der Anwendung des Elektroenzephalogramms (EEG) in der Schlafforschung ist es möglich, kontinuierlich die Gehirnaktivität im Schlaf abzuleiten, ohne eine relevante Störung des Schlafenden zu verursachen. Für eine vollständige Erfassung des Schlafverlaufs ist neben der EEG-Ableitung die Registrierung des Elektrookulogramms (EOG) und des Oberflächenmyogramms (EMG) über der Region der Kinnmuskulatur (Mm. mentalis und submentalis) erforderlich, um REM- und Non-REM-Schlaf zu unterscheiden. Die klassische Elektrodenpositionierung zur EEG-Ableitung entspricht den Punkten C3 bzw. C4 des internationalen 10/20-Systems (Jasper 1958) mit einer Referenzelektrode, die am kontralateralen Mastoid platziert wird (Ableitungen C3–A2, C4–A1 und die bipolare Ableitung C3–C4). Im Manual zum Scoring von Schlaf und assoziierten Ereignissen der American Academy of Sleep Medicine (AASM 2007) werden als EEG-Standardbiosignale für die diagnostische Polysomnographie die Registrierung der Ableitungen F4–A1, C4–A1 und O2–A1 sowie als Ersatzelektroden bzw. zur besseren Erkennung von Seitendifferenzen zusätzlich die Ableitungen F3–A2, C3–A2 und O1– A2 empfohlen (. Abb. 40.1). Die Elektroden für das Elektrookulogramm (EOG) werden 1 cm unterhalb des linken äußeren Augenwinkels bzw. 1 cm oberhalb des rechten äußeren Augenwinkels platziert. Für die Standardableitung des Elektromyogramms (EMG) am Kinn werden drei Elektroden positioniert: eine der beiden unterhalb des Unterkiefers platzierten Elektroden wird in Referenz zur oberhalb der unteren Kante des Unterkiefers positionierten Elektrode abgeleitet. Die andere unterhalb des Unterkiefers positionierte Elektrode ist eine Ersatzelektrode. Für eine Reihe von Fragestellungen ist in Ergänzung zur klassischen Polysomnographie die Registrierung zusätzlicher Biosignale im Rahmen der erweiterten Polysomnographie

notwendig. Von klinischer Relevanz sind hier v. a. die differenzierte Messung atemphysiologischer Parameter, um Störungen im Bereich der Atmungsregulation im Schlaf zu erfassen. Das Prinzip der Registrierung des Atemluftstroms an Mund und Nase beruht auf thermosensiblen Effekten, Thorax- und Abdomenexkursionen werden mittels Dehnungsstreifen erfasst. Parallel erfolgt die transkutane Messung der Sauerstoffsättigung, die Registrierung der Herzfrequenz sowie der Körperlage. Zur Erfassung der motorischen Aktivität erfolgt eine bipolare Ableitung des Oberflächen-EMG über dem rechten und linken M. tibialis anterior, gegebenenfalls auch über anderen Muskelgruppen. Die nächtliche Messung blutchemischer Parameter zur Bestimmung der Plasmaspiegel von Hormonen, Neuropeptiden oder Zytokinen kann, ohne den Schlaf des Probanden zu stören, über eine intravenöse Verweilkanüle erfolgen, die über eine Infusionsleitung und einen Drei-Wege-Hahn mit einem Perfusor im benachbarten Registrierraum verbunden ist. Um eine Thrombosierung des Katheters zu verhindern, wird die Verweilkanüle mit heparinisierter Kochsalzlösung perfundiert. Aus dem Drei-Wege-Hahn kann in kurzen Abständen Blut abgenommen und anschließend zentrifugiert werden (Holsboer et al. 1988). Diese Messungen haben sich v. a. in der endokrinologischen Schlaf- und Depressionsforschung als fruchtbar erwiesen (Steiger 2003).

40.1.1

Visuelle Schlafanalyse

Polygraphische Aufzeichnungen des Schlafes werden überwiegend visuell anhand international standardisierter Kriterien ausgewertet, sodass eine Klassifikation der Schlafstadien und die Erstellung eines Hypnogramms möglich ist (Rechtschaffen u. Kales 1968; AASM 2007). Dazu werden die Ableitungen von EEG, EOG und EMG benötigt, die charakteristische Veränderungen im Schlafverlauf zeigen. Im Gegensatz zum Wachzustand und zum REM-Schlaf wird der Non-REM-Schlaf in vier bzw. nach der AASM-Nomenklatutur in drei Schlafstadien unterteilt. Diese Einteilung ist letztlich eine künstliche und entspricht keinem neurophysiologischen Zustand. Zur Klassifikation der Non-REM-Schlafstadien dienen v. a. vier unterschiedliche EEG-Frequenzbänder (. Tab. 40.2): 4 das β-Band (> 16 Hz), 4 das α-Band (8–12 Hz), 4 das θ-Band (4–7 Hz), 4 das δ-Band (0,5–4 Hz). Die Stadien unterscheiden sich v. a. durch den unterschiedlichen Anteil hochamplitudiger und langsamwelliger EEG-Aktivität im δ-Frequenzbereich. Typische Beispiele aus Originalregistrierungen für die verschiedenen Schlafstadien und den sich hieraus ergebenden physiologischen Nachtschlafverlauf einer jungen gesunden Versuchsperson zeigt . Abb. 40.2. Für eine detaillierte Darstellung wird auf die Empfehlungen zur Durchführung und Auswertung polygraphischer Ableitungen im diagnosti-

419 40.1 · Polysomnographie

schen Schlaflabor der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (Penzel et al. 1993) und auf das AASM-Manual zum Scoring von Schlaf und assoziierten Ereignissen (AASM 2007) hingewiesen.

Definition der Schlafstadien 4 Stadium Wach: Bei geschlossenen Augen dominiert α-Aktivität, die mit niederamplitudigen β-Wellen durchsetzt ist. Der Muskeltonus ist im Allgemeinen hoch, es sind schnelle Augenbewegungen beobachtbar. 4 Stadium 1 (Stadium N1): Mit zunehmender Schläfrigkeit nimmt die Frequenz der EEG-Aktivität langsam ab, und es zeigt sich ein Bild, das von θ-Wellen dominiert ist. Der Muskeltonus ist gegenüber dem Wachzustand vermindert, die Augenbewegungen sind langsam und rollend. Kurz vor dem endgültigen Einschlafen können VertexWellen mit Amplituden bis zu 200 μV auftreten. 4 Stadium 2 (Stadium N2): Charakteristisch für dieses Stadium ist das intermittierende Auftreten von Schlafspindeln (Gruppen von Wellen mit einer Frequenz von 11–15 Hz und einer Mindestdauer von 0,5 s) und K-Komplexen (hochamplitudige, biphasische Wellen). Das EEG wird von θ-Wellen dominiert. Der Muskeltonus ist niedrig, und es finden sich keine Augenbewegungen. 4 Stadium 3 und 4 (Stadium N3): Typisch ist das Auftreten von Gruppen hochamplitudiger, langsamer δ-Wellen im EEG. Nehmen diese Wellen 20–50% einer Epoche ein, wird dies als Stadium 3 bewertet; bei einem Anteil über 50% als Stadium 4. Der Muskeltonus ist niedrig, und es sind keine Augenbewegungen zu beobachten. Die Summe beider Stadien entspricht dem Tiefschlaf. 4 Stadium REM (Stadium R): Die Amplitude des θ-EEG ist niedrig, ähnlich dem Stadium 1; charakteristisch für dieses Schlafstadium sind in Gruppen auftretende schnelle, konjugierte Augenbewegungen; der Muskeltonus ist sehr niedrig. 4 Große Körperbewegungen: Bewegungs- und Muskelartefakte, die das EEG für mehr als die Hälfte der Epoche in einem Ausmaß stören, dass das Schlafstadium nicht bestimmt werden kann. (Die Stadienangaben in Klammern beziehen sich auf die von der AASM empfohlene Nomenklatur).

Der Schlafverlauf ist unter physiologischen Bedingungen durch eine regelmäßige Abfolge von Non-REM- und REM-Episoden gekennzeichnet. Ein vollständiger Non-REM/REM-Zyklus dauert im Mittel bei einem jungen gesunden Erwachsenen etwa 90–110 min. Zur genaueren Analyse ist eine Parametrisierung der Daten erforderlich. Diese lassen sich vereinfacht in globale Schlafmaße, Latenzen sowie Verteilungsmaße einteilen. Einige wichtige Parameter sind in . Tab. 40.1 definiert. Als ein für die Depressionsforschung wichtiger polysomnographischer Parameter hat sich die REM-Dichte erwiesen, da

. Abb. 40.1 EEG-Standard-Elektrodenposition nach dem internationalen 10/20-System; gestrichelte Kreise repräsentieren Ersatzelektrodenpositionen. (Aus Stuck et al. 2009)

eine erhöhte Dichte rascher Augenbewegungen ein Vulnerabilitätsmarker zu sein scheint (Modell et al. 2002).

40.1.2

Spektralanalyse des EEG

Die Abgrenzung der Schlafstadien nach visuellen Kriterien unterliegt der Erfahrung des Auswerters und damit einer gewissen Subjektivität, sodass es sinnvoll ist, eine Frequenzanalyse (Spektralanalyse) der Aufzeichnung durchzuführen. Es handelt sich hierbei um eine rein beschreibende und objektive Methode, mit deren Anwendung die Anteile der verschiedenen Frequenzbänder des Schlaf-EEG berechnet und dargestellt werden können (. Tab. 40.2). Die visuelle EEG-Auswertung und die Spektralanalyse liefern somit einander ergänzende Informationen. Für die Spektralanalyse werden die digitalisierten Daten eines bestimmten EEG-Abschnitts mit der Methode der FastFourier-Transformation in seine Frequenzkomponenten zerlegt und einer automatischen Spektralanalyse unterzogen. Das Prinzip der Methode beruht darauf, dass das EEG-Potenzialmuster als Resultat der Überlagerung abstrakter, nicht hirnphysiologisch vorhandener, sinus- und cosinusförmiger Schwingungen mit harmonischen Frequenzen interpretiert wird. Dadurch ergibt sich eine Darstellung der unterschiedlichen Anteile dieser Frequenzen am EEG-Signal in Form eines Leistungs(Power-) Spektrums. Im Ergebnis werden beispielsweise die einzelnen Schlafstadien (z. B. der Tiefschlaf, dargestellt in . Abb. 40.2) bzw. der Non-REM- und REM-Schlaf oder bestimmte Zeitabschnitte des Schlaf-EEG durch gemittelte Leistungsspektren charakterisiert. Dass die Spektralanalyse und die zeitliche Darstellung des EEG prinzipiell unterschiedliche Aspekte des elektrophysiologischen Geschehens wiedergeben, zeigt sich insbesondere darin, dass sich einige charakteristische Graphoelemente des SchlafEEG wie z. B. K-Komplexe (7 40.2) oder Schlafspindeln in den Leistungsspektren nicht als deutlich erkennbare Merkmale widerspiegeln.

40

420

Kapitel 40 · Klinische Elektrophysiologie im Schlaf

. Abb. 40.2 Charakteristische Graphoelemente des Schlafes zur Bestimmung der jeweiligen Schlafstadien (links). Rechte obere Kurve: Ergebnisse der visuellen Schlafstadienanalyse als Schlafprofil (Hypnogramm) eines

jungen gesunden Probanden mit zyklischem Ablauf von Non-REM- und REM-Schlaf; untere Kurve: Verlauf der spektralanalytisch berechneten δ-Power im EEG; SWS Tiefschlaf (slow-wave sleep)

. Tab. 40.1 Definition der Schlafkennwerte Globale Schlafmaße, Kennwerte der Schlafgüte

40

Dauer der Schlafperiode (sleeping period time, SPT)

(min)

Intervall zwischen Einschlafzeitpunkt und letztmaligem Auftreten eines Schlafstadiums (Stadium 1, 2, 3, 4, REM)

Gesamtschlafzeit (total sleeping time, TST)

(min)

SPT minus der intermittierenden Wachzeit

Schlafeffizienz

(%)

Verhältnis der TST zu der Gesamtzeit der Registrierung

Einschlaflatenz

(min)

Intervall zwischen Registrierungsbeginn (23:00 Uhr; »Licht aus«) und erstmaligem Auftreten von Schlafstadium 2

Tiefschlaflatenz

(min)

Intervall zwischen Einschlafzeitpunkt und erstmaligem Auftreten eines Tiefschlafstadiums (Stadium 3 oder 4 bzw. Stadium N3)

Intermittierende Wachzeit

(min)

Wachzeit innerhalb von SPT

Schlafarchitektur (Verteilungsmaße) Absoluter und relativer Anteil der Schlafstadien: Stadium 1, 2, 3, 4, Tiefschlaf (Stadium 3 + 4), REM-Schlaf und Wach an SPT REM-Schlaf REM-Latenz

(min)

Intervall zwischen Einschlafzeitpunkt und erstmaligem Auftreten von Schlafstadium REM

Mittlere REM-Dichte

(Index)

Über die Nacht gemitteltes Verhältnis der Anzahl von 3-Sekunden-Miniepochen REMSchlaf mit mindestens einer schnellen Augenbewegung zu der Gesamtanzahl von 3Sekunden-Miniepochen REM-Schlaf

Die Anwendung dieser Methode ermöglicht u. a. die Darstellung subtiler Effekte zentral wirksamer Substanzen auf das Schlaf-EEG. Robuste Veränderungen spektralanalytischer Schlaf-EEG-Parameter werden auch als biologische Marker bei bestimmten neuropsychiatrischen Erkrankungen wie beispielsweise der Alzheimer-Demenz interpretiert (Petit et al. 1992).

40.2

Evozierte und ereigniskorrelierte Potenziale im Schlaf

Mittels evozierter Potenziale können Untersuchungen zur Informationsprozessierung im Schlaf durchgeführt werden. Hierbei kann sowohl das Vorhandensein als auch das Ausmaß einer Reaktion in den verschiedenen Schlafstadien erfasst wer-

421 40.4 · Kombination von Polysomnographie und funktionellen bildgebenden Verfahren

den, wobei das Gewicht auf der zeitlichen Auflösung der Reizverarbeitung liegt. Diese Messungen zeigen, dass auch im Schlaf Reize aus der Umwelt differenziert verarbeitet werden können (Bastuji u. Garcia-Larrea 1999). Frühe kortikale Potenziale (N1), die ersten Reizverarbeitungsstufen entsprechen, erfahren bereits mit dem Einschlafprozess eine Verlängerung der Latenz sowie eine Amplitudenreduktion. Nahezu alle späten kortikalen Komponenten vermindern ihre Antwortbereitschaft erst mit dem Eintreten von eindeutiger Schlafaktivität, d. h. beim Übergang von α- zu θ-Frequenzen. Nur im Schlaf ist eine vertexbetonte N300-Komponente vorhanden, die mit der Verlangsamung von Reaktionszeiten bzw. dem generellen Fehlen jeglicher Verhaltensreaktionen einhergeht (. Abb. 40.3). Charakteristisch für das Schlafstadium 2 ist ein polyphasischer Komplex ab etwa 400 ms (K-Komplex), der durch auditive, visuelle oder somatosensorische Stimuli evoziert werden kann. K-Komplexe bestehen aus mehreren Teilkomponenten (N350, P450, N550, P900), die verschiedene Aspekte der Informationsverarbeitung im Schlaf repräsentieren. Für akustisch evozierte Potenziale erfolgt im Tiefschlaf eine weitere Amplitudenreduktion; abgesehen von den auch in diesem Stadium evozierbaren K-Komplexen ist eine differenzielle Reaktion nicht mehr möglich. Im REM-Schlaf dagegen sind evozierte Potenziale in ihrer Morphologie denjenigen im Wachen sehr ähnlich (. Abb. 40.3). Diese Befunde deuten darauf hin, dass im REM-Schlaf eine differenzierte Reizerkennung und -verarbeitung erfolgt (Perrin et al. 1999).

40.3

. Tab. 40.2 EEG-Frequenzbänder Frequenzband

Niedrigste Frequenz (Hz)

Höchste Frequenz (Hz)

δ-Band

0,5

4,0

θ-Band

4,1

8,0

α-1-Band

8,1

10,0

α-2-Band

10,1

12,0

σ-Band

12,1

16,0

β-Band

16,1

25,0

EEG-Mapping

Dem EEG-Mapping liegt die Idee zugrunde, die auf wenige Ableitepositionen beschränkten Informationen des EEG mittels geeigneter Interpolationsmethoden zu einem Bild des dynamischen topographischen Musters der elektrischen Hirnrindenaktivität auf der Kopfoberfläche zu vervollständigen. Für eine solche Darstellung wird je nach Fragestellung eine deutlich größere Zahl von Elektroden, die nach dem 10/20-System platziert werden, benötigt. Anwendung in der Schlafforschung findet das EEG-Mapping in der Untersuchung der topographischen Verteilung bestimmter EEG-Frequenzbänder im Schlaf bzw. in den verschiedenen Schlafstadien. So konnte gezeigt werden, dass die δ- und α-Aktivität insbesondere frontal ausgeprägt ist (Cajochen et al. 1999; Achermann u. Borbély 1998), während das Maximum der Schlafspindeln (σ-Band) über dem Vertex liegt (Zeitlhofer et al. 1993). Das Muster der topographischen Verteilung der Power-Spektren im Non-REM-Schlaf-EEG scheint dabei für jeden Patienten individuell charakteristisch zu sein (Finelli et al. 2001). In der klinischen Schlafforschung lassen sich mit dem EEGMapping distinkte Effekte zentral wirksamer Pharmaka auf das quantitative Schlaf-EEG nachweisen (7 Kap. 39; Saletu et al. 2000) sowie tagsüber Untersuchungen der Gehirnfunktionen von Patienten mit spezifischen Schlafstörungen durchführen (Saletu et al. 2002).

. Abb. 40.3 Akustisch evozierte Potenziale auf regelmäßige (a) und abweichende (b; P300, N3) Töne. Der Zeitpunkt »0« entspricht der Reizpräsentation. Frühe kortikale Komponenten wie N1 sowie P300 verringern sich im Non-REM-Schlaf, jedoch kaum im REM-Schlaf. Die starke Ausprägung der Komponenten P2, N2 und N3 auf abweichende Stimuli hin sind für den Non-REM-Schlaf typisch. Negative Potenziale zeigen nach oben. W Wachphase, S1 Schlafstadium 1, S2 Schlafstadium 2, SWS Tiefschlaf, Schlafstadien 3 + 4 (slow-wave sleep), REM Rapid-eye-movement-Schlaf. (Mod. nach Bastuji u. Garcia-Larrea 1999)

40.4

Kombination von Polysomnographie und funktionellen bildgebenden Verfahren

Die modernen, funktionellen bildgebenden Techniken, zu denen im engeren Sinne 4 Einzelphotonentomographie (single-photon emission computed tomography, SPECT), 4 Positronenemissionstomographie (PET) und 4 funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)

40

422

Kapitel 40 · Klinische Elektrophysiologie im Schlaf

gehören, haben erst seit wenigen Jahren Eingang in die Schlafforschung gefunden. Jede dieser Techniken beruht auf einer unterschiedlichen Signalverarbeitung und hat spezifische Vor- und Nachteile. Diesen Methoden ist gemeinsam, dass sie die neuronale Aktivität indirekt aus Messungen der Durchblutung oder des Stoffwechsels erschließen. Obwohl bisher nur wenige tierexperimentelle Studien vorliegen, wird allgemein davon ausgegangen, dass die Regulation des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) während des Schlafes auf den gleichen Mechanismen wie im Wachen beruht (Maquet 2000).

40.4.1

40

Nuklearmedizinische Methoden: SPECT und PET

Von allen bildgebenden Methoden wurden in der Schlafforschung bisher v. a. PET-und SPECT-Untersuchungen eingesetzt. Diese haben bereits wesentlich zum Verständnis von Veränderungen der neuronalen Aktivitätsmuster im schlafenden Gehirn beigetragen. So konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass im Tiefschlaf ein verminderter rCBF (d. h. eine im Vergleich zum Wachzustand reduzierte Aktivität) in vielen zentralen Strukturen wie beispielsweise im Hirnstamm, im Thalamus und in den Basalganglien nachweisbar ist (Braun et al. 1997; Maquet et al. 1997). Deaktivierungen im Hirnstamm wurden v. a. im pontinen und im mesenzephalen Tegmentum beschrieben, einer Region, die eine zentrale Bedeutung in der SchlafWach-Regulation hat. Eine verminderte Durchblutung wurde auch im frontoparietalen Assoziationskortex gefunden, nicht jedoch in spezifischen sensorischen kortikalen Regionen, sodass die kortikale Schaltstelle für exterozeptive Reize im Schlaf aktiv zu bleiben scheint (Braun et al. 1997). Im Vergleich zu den Non-REM-Schlafstadien ist der REMSchlaf durch eine erhöhte neuronale Aktivität in sehr unterschiedlichen Regionen gekennzeichnet, die sich auch in einem vermehrten Energieverbrauch und einem erhöhten rCBF widerspiegelt. So ließen sich in PET-Studien im REM-Schlaf Regionen im extrastriären Kortex, in limbischen (Amygdala) und paralimbischen Arealen abgrenzen, die gegenüber Non-REM-Schlafstadien vermehrt aktiviert waren (Maquet et al. 1996; Braun et al. 1997). Deaktivierungen wurden v. a. in kortikalen Regionen beschrieben (Braun et al. 1998).

40.4.2

Funktionelle Magnetresonanztomographie

Ähnlich wie PET beruht die Abbildung aktivierter Hirnareale durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) auf dem Prinzip der neurovaskulären Kopplung und der Berechnung einer spezifischen Signalvermehrung durch Vergleich der Kontrollmessung mit der Stimulationsmessung. Im Gegensatz zu PET und SPECT wird mit der fMRT-Methode die paramagnetische Eigenschaft von desoxygeniertem Hämoglobin ausgenutzt (BOLD-Effekt, blood oxygenation level-dependent) (Ogawa et al. 1990). Die Ausnutzung dieses Effekts führt zu wesentlichen

Vorteilen: fMRT ist eine nichtinvasive Methode, und die durchgeführten Experimente können nahezu beliebig oft mit denselben Probanden wiederholt werden. Ein wesentlicher Aspekt ist die hohe räumliche und zeitliche Auflösung der fMRT, die allen anderen funktionellen bildgebenden Methoden überlegen ist. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Voraussetzungen, um im Magnetresonanztomographen ein stabiles Schlafstadium zu erreichen, relativ ungünstig sind. Die von den Gradientenspulen erzeugten lauten Klopfgeräusche und die auf Dauer unbequeme Rückenlage in räumlicher Enge erschweren das Einschlafen und die Untersuchung unter möglichst ungestörten Bedingungen. Darüber hinaus ist für die simultane Anwendung der fMRT/ EEG-Methode ein Polysomnographieableitesystem notwendig, das für die spezifischen Bedingungen eines Hochfeldmagnetresonanztomographen konzipiert ist. EEG-Artefakte, die einerseits durch die Messsequenzen des Scanners und andererseits durch die Herztätigkeit und Pulswellen sowie durch Bewegungen der Probanden entstehen, beeinträchtigen die Auswertungen und müssen durch Anwendung spezieller Algorithmen in der Nachverarbeitung der Daten bereinigt werden. Die Kombination von fMRT/EEG ist eine äußerst vielversprechende, aber methodisch sehr anspruchsvolle Technik. Die beschriebene Komplexität hat dazu geführt, dass kombinierte fMRT/EEG-Untersuchungen im Schlaf bisher nur in äußerst geringem Umfang durchgeführt worden sind. In einer ersten Untersuchung von Lövblad et al. (1999) wurde unter Verwendung leiser fMRT-Burst-Sequenzen eine Aktivierung im okziptalen Kortex und eine Deaktivierung im frontalen Kortex im REM-Schlaf gefunden. In einer anderen Studie konnten Portas und Mitarbeiter (2000) zeigen, dass eine Stimulation mit einem neutralen Ton bzw. mit der Nennung des eigenen Namens u. a. zu einer bilateralen Aktivierung im primären auditorischen Kortex, im Thalamus und im Nucleus caudatus führte. In einer eigenen Studie zur akustischen Informationsverarbeitung im Schlaf nahmen auf Präsentation von Textstimuli hin die Aktivierungsareale des primären und sekundären akustischen Kortex in verschiedenen Non-REM-Stadien gegenüber dem Wachzustand ab (Czisch et al. 2002). Darüber hinaus wurden v. a. im Stadium 2 unter akustischer Stimulation kortikale und subkortikale Deaktivierungsmuster gefunden (. Abb. 40.4, linke Hälfte), die möglicherweise ein Korrelat schlafprotektiver Funktionen sind (Czisch et al. 2004). In Analogie zu diesen Ergebnissen wurde von anderen Autoren unter einer visuellen Stimulation eine Deaktivierung des visuellen Kortex im Tiefschlaf gezeigt (Born et al. 2000). Beim REM-Schlaf handelt es sich um einen Bewusstseinszustand, der eine Untersuchung mit bildgebenden Methoden besonders interessant, aber auch schwierig macht, da REM-Schlaf unter den spezifischen Untersuchungsbedingungen des Kernspintomographen unterdrückt wird. Dennoch ist es möglich, alle notwendigen elektrophysiologischen Biosignale (EEG, EOG, EMG) auch während des REM-Schlafs im Scanner abzuleiten (Wehrle et al. 2005, 2007). Die Analyse der Untersuchungen zeigte in Abhängigkeit vom Vorhandensein rascher Augenbewegungen (phasischer REM-Schlaf) Aktivierungen in der Pons

423 40.4 · Kombination von Polysomnographie und funktionellen bildgebenden Verfahren

. Abb. 40.4 Simultane Aufnahme von fMRT und EEG. Die simultane Ableitung des EEG während der fMRT-Messung ermöglicht die exakte Zuordnung der Schlafstadien. Links: Deaktivierung (negativer »blauer« BOLD-Effekt) in kortikalen (überwiegend primärer und sekundärer visueller Kortex) und subkortikalen Regionen im Schlafstadium 2 unter akustischer Stimulation. Nur geringfügige Deaktivierung im Tiefschlaf (SWS). Typische Aktivierungsmuster

im Wachen im Bereich des auditorischen Kortex unter Stimulation mit Text. Rechts: Die Qualität des korrigierten EEG erlaubt die Identifikation einzelner Graphoelemente (z. B. der K-Komplexe), die wiederum mit den MR-Daten korreliert werden können. SWS Tiefschlaf (slow-wave sleep), S2 Schlafstadium 2. (s. auch Farbtafel am Buchende)

und im okzipitalen Kortex sowie ein Aktivierungsmuster im Sinne eines Netzwerks thalamischer und kortikaler Strukturen, die eine wesentliche Bedeutung in der Physiologie des REMSchlafs haben. Die simultane Messung von EEG und fMRT bietet eine hervorragende Möglichkeit, zeitlich-räumliche Muster der Reizund Informationsverarbeitung im Schlaf zu untersuchen. Zu einer genaueren Identifizierung derjenigen Hirnregionen, welche die verschiedenen Schlafphasen regulieren, ist es jedoch sinnvoll, auf die akustische Stimulation als Paradigma der Aktivierung zu verzichten und die verschiedenen Schlafstadien bzw. deren spezifische EEG-Spektraldaten der statistischen Analyse direkt zugrunde zu legen. Im Vergleich zu PET-Untersuchungen können mit einer solchen »stimulationslosen« EEG/fMRTTechnik aufgrund einer deutlich besseren Orts- und Zeitauflösung detailliertere Aussagen zur Topographie der Aktivierungsmuster und damit zur funktionellen Anatomie des Schlafes gewonnen werden. Eigene Ergebnisse zeigen, dass es in Abhängig-

keit von der Schlaftiefe zu einer verminderten Aktivierung in zahlreichen Hirnregionen wie verschiedenen kortikalen Arealen, dem Thalamus und dem Nucleus caudatus kommt. Insbesondere wies der Hypothalamus, der für die Schlaf-Wach-Regulation eine wesentliche Rolle spielt, ein spezifisches Muster funktioneller Konnektivität mit anderen Hirnregionen auf (Kaufmann et al. 2006). Darüber hinaus eröffnen funktionelle bildgebende Methoden neue Einblicke in die Pathophysiologie spezifischer Schlafstörungen (beispielsweise der Narkolepsie) und in grundlegende Interaktionen zwischen neuroplastischen Prozessen, Gedächtniskonsolidierung und Schlaf (Diekelmann u. Born, 2010). Zukünftige Studien, die sich die Kombinierbarkeit von bildgebenden, elektrophysiologischen, neuroendokrinologischen und genetischen Methoden zunutze machen, werden dazu beitragen, der Neurobiologie und der Funktion des Schlafes näher zu kommen.

40

424

Kapitel 40 · Klinische Elektrophysiologie im Schlaf

Literatur

40

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425

Neuroendokrinologie Volker Ott, Felix Machleidt und Jan Born

41.1

Einführung – 426

41.2

Anatomie und Physiologie – 426

41.3

Geschichte der Neuroendokrinologie – 426

41.4

Klinisch-neuroendokrinologische Diagnostik – 428

41.5

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse – 429

41.6

Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse – 430

41.7

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse – 431

41.8

Neuroendokrinologische Forschung: Ausblick – 431 Literatur – 432

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_41, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

41

426

Kapitel 41 · Neuroendokrinologie

41.1

Einführung

Die Neuroendokrinologie beschäftigt sich mit den Wechselwirkungen zwischen Hormonsystem und Nervensystem. Einer

41

der Schwerpunkte dieser Fachrichtung besteht in der Erforschung der Neurosekretion und der neuroendokrinen Signaltransmission, d. h. der neuronalen Synthese und Exkretion von Hormonen in die Zirkulation, die so ihre Wirkung an entfernten Zielzellen entfalten. Neuroendokrine Neuronen sind somit in der Lage, elektrische Signale in Form von Aktionspotenzialen in chemische Signale in Form von Hormonen umzuwandeln. Der multidisziplinäre Aspekt dieser Fachrichtung ist dadurch bedingt, dass sie die Schnittstelle zwischen der Endokrinologie und den Neurowissenschaften bildet. Durch die Integration neurobiologischer, vegetativer und kognitiv-behavioraler Aspekte verbindet die Neuroendokrinologie die Fachrichtungen der Inneren Medizin, Neurologie und Psychiatrie. Zur Aufrechterhaltung der Homöostase eines Organismus ist ein kontinuierlicher Informationsfluss zwischen sämtlichen Organen unabdingbar. Dieser Informationsfluss wird im Wesentlichen durch das Endokrinium und das Nervensystem aufrechterhalten. Beide Systeme wirken wechselseitig aufeinander: So kann zum einen das Nervensystem efferent Einfluss auf die Synthese und Exkretion peripherer Hormone ausüben und z. B. auf psychische Stressoren mit einer vermehrten Ausschüttung von Kortisol reagieren. Andererseits können periphere Hormone wie das Fettgewebshormon Leptin zentralnervöse Wirkungen auf das Verhalten und das autonome Nervensystem entfalten und z. B. das Hungergefühl und den Energieverbrauch beeinflussen. Sämtliche endokrinen Drüsen sind durch das autonome Nervensystem innerviert, und umgekehrt findet sich im Zentralnervensystem (ZNS) eine Vielzahl an Rezeptoren für periphere Hormone, wie z. B. Insulin, Leptin und Kortisol (Halaas et al. 1995; Havrankova et al. 1978). Durch die Verknüpfung und zentrale Integration dieser afferenten und efferenten Signalwege entstehen Regelkreise, die zur Aufrechterhaltung der neuroendokrinen Kontrolle vielfältiger biologischer Prozesse wie z. B. des Energiestoffwechsels, der Blutdruckregulation und des Sexualverhaltens beitragen.

41.2

Anatomie und Physiologie

Der Hypothalamus ist eine zentrale Struktur des ZNS, von der wichtige neuroendokrine Signalkaskaden sowie die Regulation des autonomen Nervensystems ausgehen. Weiterhin werden hier endokrine und autonome Afferenzen sowie Inputs von höheren zentralnervösen, kognitiv-emotionalen Funktionen integriert und verarbeitet, wodurch die Anpassung des Organismus an seine Umwelt mithilfe von Feedback-Mechanismen ermöglicht wird. Der im Dienzephalon gelegene Hypothalamus projiziert mit seinen Neuronen zum einen in den Hypophysenhinter(Neurohypophyse) und -vorderlappen (Adenohypophyse) und zum anderen zu Arealen in weiteren Hirnregionen, wie z. B. dem limbischen System (Everitt u. Hokfelt 1990). Des Weiteren sind die Kerngebiete innerhalb des Hypothalamus stark vernetzt.

Über den Hypophysenstiel (Infundibulum) ist er anatomisch und funktionell mit der Hypophyse verbunden. Axone, welche in die Neurohypophyse projizieren, entspringen Neuronen des hypothalamischen Nucleus supraopticus und des Nucleus paraventricularis. Die magnozellulären Neuronen dieser Nuclei synthetisieren Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) und Oxytozin. Beide Hormone gelangen über axonalen Transport in die Neurohypophyse, wo sie in den Axonenden (Herring-Körper) gespeichert und bei Bedarf durch elektrische Stimulation in die Zirkulation entlassen werden (Nussey u. Whitehead 2001). Vasopressin nimmt Einfluss auf den Flüssigkeitshaushalt und hat antidiuretische und blutdrucksteigernde Effekte. Periphere Wirkungen von Oxytozin umfassen die Verstärkung der Uteruskontraktionen während des Geburtsvorganges sowie die Milchejektion in der weiblichen Brust beim Stillen. Über zentralnervöse Mechanismen verstärkt Oxytozin positives Sozial- und Bindungsverhalten und die interindividuelle Annäherung bei Säugetieren (Carter et al. 2007, 2008). Studien beim Menschen zeigen, dass Oxytozin nach intranasaler Applikation (die eine direkte ZNS-Wirkung ermöglicht) das Vertrauen und die Bereitschaft zur Übernahme sozialer Risiken, die durch interpersonelle Interaktionen entstehen, steigert (Kosfeld et al. 2005). In Nachbarschaft der zum Hypophysenhinterlappen ziehenden magnozellulären Neuronen finden sich im Hypothalamus kleinere, sog. parvizelluläre Neuronen, welche ihre Botenstoffe in das hypothalamisch-hypophysäre Pfortadersystem entlassen, durch das sie zur Adenohypophyse gelangen. Der Hypothalamus reguliert auf diesem Weg über verschiedene stimulierende (Releasing-Hormone, Liberine) und inhibierende Hormone (Inhibiting-Hormone, Statine) die Synthese und Ausschüttung weiterer Botenstoffe durch die Adenohypophyse in die systemische Zirkulation (. Abb. 41.1). Entwicklungsgeschichtlich und anatomisch ist die Adenohypophyse im Gegensatz zur Neurohypophyse kein Teil des Gehirns, da sie sich aus der RathkeTasche des Oropharynx heraus entwickelt und somit als echte endokrine Drüse anzusehen ist. Etwa die Hälfte der endokrinen Zellen, die die Adenohypophyse bilden, ist somatotrop, d. h., sie synthetisieren Wachstumshormon (growth hormone, GH). Prolaktin bildende Zellen finden sich zu einem Anteil von etwa 10–25%, Kortikotropin (adrenokortikotropes Hormon, ACTH) bildende Zellen zu 15–20% und Gonadotropin (follikelstimulierendes Hormon FSH, luteinisierendes Hormon LH) bildende Zellen zu 10–15%. Den kleinsten Anteil bilden Thyreoida-stimulierendes Hormon (TSH) synthetisierende Zellen mit 3–5% (Nussey u. Whitehead 2001). Diese Hormone wiederum wirken zum einen glandotrop auf die Ausschüttung von Botenstoffen durch periphere Drüsen (z. B. T4 durch die Schilddrüse) und zum anderen direkt, d. h. aglandotrop, auf periphere Effektororgane (z. B. Prolaktin auf die Milchbildung in der Brust; . Tab. 41.1).

41.3

Geschichte der Neuroendokrinologie

Die Hypophyse wurde ausgehend von Galen (um 199–129 v. Chr.) lange Zeit als Auffangstruktur für Abfallstoffe des Ge-

427 41.3 · Geschichte der Neuroendokrinologie

Magnozelluläres Neuron

Parvozelluläres Neuron

Hypothalamus

GHRH, TRH, CRH, GnRH, Somatostatin, Dopamin, PRFs

Chiasma opticum

Corpus mamillare

Infundibulum Hypophysäres Pfortadersystem

Oxytozin, ADH

Adenohypophyse

Neurohypophyse

GH, TSH, ACTH, LH, FSH, Prolaktin . Abb. 41.1 Anatomie und Physiologie des hypothalamohypophysären Systems. ADH antidiuretisches Hormon, weitere Abkürzungen . Tab. 41.1

41

428

Kapitel 41 · Neuroendokrinologie

. Tab. 41.1 Hormone verschiedener neuroendokriner Ebenen und ihre Wirkung Hypothalamus

Adenohypophyse

Peripherer Wirkort

Wirkung (Auswahl)

CRH

ACTH ↑

NNR: Kortisol ↑

Stoffwechsel, Entzündungshemmung

TRH

TSH ↑

Schilddrüse: T3, T4 ↑

Energieumsatz, Reifung

Prolaktin↑

Brustdrüse

Brustentwicklung, Milchproduktion

GHRH

GH ↑

v. a. Leber: IGF ↑

Wachstum

GnRH

LH ↑, FSH ↑

Ovar: Östrogene, Progesteron, Androgene Hoden: Androgene NNR: Androgene

Zyklus, Libido, sexuelle Entwicklung, Spermatogenese

PRF (noch nicht identifiziert)

Prolaktin ↑

s. oben

s. oben

Dopamin

Prolaktin ↓

s. oben

Hemmung der o. g. Effekte

Somatostatin

TSH ↓ ACTH ↓ GH ↓ Prolaktin ↓

Schilddrüse: T3, T4 ↓ NNR: Kortisol ↓ Pankreas: Glukagon ↓, Insulin ↓ GIT: Gastrin ↓, Cholezystokinin ↓ etc.

Hemmung der o. g. Effekte

Stimulierende Hormone

Inhibierende Hormone

ACTH adrenokortikotropes Hormon, CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, GH Wachtumshormon (growth hormone), GHRH Growth-hormone-Releasing-Hormon, GIT Gastrointestinaltrakt, GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon, IGF Insulin-like growth factor, LH luteinisierendes Hormon, NNR Nebennierenrinde, PRF Prolaktin-Releasing-Faktor, TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon, TSH thyroideastimulierendes Hormon, T3 Trijodthyronin, T4 Thyroxin; ↑ Steigerung, ↓ Senkung der Freisetzung des betreffenden Hormons.

41

hirns angesehen. Die durch Destillation der Lebensgeister (pneuma physicon) im Gehirn entstehenden Abfallprodukte gelangten nach Galen über den Hypophysenstiel in die Hypophyse und von dort aus über Gangsysteme des Os ethmoideum in den Nasopharynx, wo sie auf natürlichem Wege als Schleim (pituita) ausgeschieden wurden (Anderson u. Haymaker 1974). Diese Theorie hielt sich bis Mitte des 17. Jahrhunderts, bis gezeigt wurde, dass es sich nicht um Gangsysteme im Os ethmoideum, sondern vielmehr um olfaktorische Nervenzellfortsätze handelt. Der Epiphyse, die das zirkadiane Hormon Melatonin freisetzt, wurde hingegen eine sehr viel angesehenere Funktion zugeschrieben. René Descartes verglich im 17. Jahrhundert den menschlichen Körper mit einer Orgel, in dem er die Epiphyse als die Struktur beschrieb, welche die Lebensgeister durch den Körper blase, in Analogie zur Luft, die durch die Orgelpfeifen strömt. Descartes zufolge war die Epiphyse somit der Sitz der Seele, welche dem Körper Leben einhauchte. Vor dem Hintergrund dieser Theorie wurde bei Verbrechern, die nach ihrer Hinrichtung in anatomischen Theatern seziert wurden, die Epiphyse freigelegt und angehoben. Auf diesem Wege sollte die Seele den zuvor zerstörten Körper »sehen«, was als besondere und zusätzliche Bestrafung galt (Kreier u. Swaab 2010). Erst Anfang und Mitte des 20. Jahrhunderts konnten die tatsächlichen Funktionen von Epi- und Hypophyse durch Experimente von Wissenschaftlern wie Harvey Cushing und Julius Axelrod aufgedeckt werden (Kreier u. Swaab 2010). In diese Zeit fällt auch das Konzept der Neurosekretion, also der Hormon-

synthese und -exkretion durch Neuronen. Carl Casky Speidel postulierte 1917 erstmalig diesen damals völlig neuartigen Biomechanismus, und es sollte bis in die späten 1940er Jahre dauern, bis dieser nach intensiver Forschung durch das Ehepaar Scharrer und Wolfgang Bargmann von der wissenschaftlichen Gemeinde akzeptiert wurde (Sarnat 1983).

41.4

Klinisch-neuroendokrinologische Diagnostik

Viele psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Dysregulation zumindest einer neuroendokrinen Achse einher (Pariante et al. 2008). Darüber hinaus führen Erkrankungen des Endokriniums häufig zu einer ausgeprägten psychischen Beschwerdesymptomatik. Aus diesen Gründen sind Kenntnisse in der Diagnostik neuroendokriner Funktionsstörungen für den klinisch tätigen Psychiater wichtig. Die Bedeutung der funktionellen Hypothalamus-Hypophysen-Endorgan-Achsentestung bei Patienten mit psychiatrischer Symptomatik liegt bei mäßiger bis schlechter Sensitivität, aber guter Spezifität (Arana et al 1985) v. a. auch darin, dass diese die Charakterisierung gewisser Patientensubgruppen ermöglicht, die von einer medikamentösen Beeinflussung der verschiedenen Achsen profitieren können. Dies gilt insbesondere für depressive Erkrankungen, die gehäuft mit einer Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) assoziiert sind. Die Beeinflussung verschiedener Ebenen der HPA-Achse stellt insofern

429 41.5 · Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

auch einen besonderen Schwerpunkt in der Entwicklung neuroendokriner, pharmakologischer Diagnostik- und Therapieansätze dar. Sowohl Substanzen mit agonistischer Wirkung auf zentralnervöse Glukokortikoidrezeptoren (wie z. B. Hydrokortison (DeBattista et al. 2000) als auch Glukokortikoidrezeptorantagonisten wie Mifepriston (Schatzberg u. Lindley 2008) können mitunter eine Symptomverbesserung bei depressiven Erkrankungen hervorrufen. Obwohl präklinische (tierexperimentelle) Studien auf einen positiven Effekt von Kortikotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor(CRH-R)-Antagonisten in der Behandlung von Depressionen und Angststörungen hinweisen (Schule et al. 2009), fehlt es bislang an klinischen, kontrollierten Studien, die einen Nutzen dieser Substanzgruppe gegenüber Plazebo nachweisen konnten (Coric et al. 2010). Das am endokrinen Endorgan, der Nebenniere, angreifende, Antimykotikum Ketocoanzol kann, über seine hemmende Wirkung auf die Kortisolsynthese, bei einer Subgruppe depressiver Patienten mit nachgewiesener Hyperkortisolämie im Rahmen einer adjunktiven Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik führen (Wolkowitz et al. 1999). Im Folgenden werden sensitive Funktionsuntersuchungen zur Integrität relevanter, neuroendokriner Achsen mit spezieller Betonung der HPA-Achse vorgestellt.

41.5

Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenAchse

Zirkulierende Kortisolspiegel bei Patienten mit psychischen Erkrankungen können erhöht (Depression), erniedrigt (posttraumatische Belastungsstörung PTBS) oder unverändert (panic disorder) sein (Handwerger 2009). Weiterhin zeigt sich bei Depressionspatienten oft eine mangelnde Kortisolsuppression im Dexamethason-Hemmtest, welche mit einem schwereren Verlauf und dem erhöhten Risiko eines Rückfalls nach Behandlung assoziiert ist (Arana et al. 1985; Ribeiro et al. 1993). Bei Patienten mit PTBS konnte hingegen gehäuft eine Hypersuppression im Dexamethason-Hemmtest aufgezeigt werden (Handwerger 2009). Auch sind primär somatisch endokrine Erkrankungen autoimmuner (z. B. Morbus Addison; Leigh u. Kramer 1984) oder neoplastischer Ursache (z. B. Hypophysen-, Nebennierenadenome bzw. -karzinome) sowie die Therapie mit Glukokortikoiden (Marques et al. 2009) häufig mit psychiatrischen Symptomen assoziiert. Die umfassende Testung der HPA-Achse erlaubt hier zumeist Schlüsse auf die Ätiologie der Funktionsstörung, die funktionale Kapazität der HPA-Achse und somit auf deren Behandlungsbedürftigkeit. Als erster Schritt erfolgt die Bestimmung der basalen ACTHund Kortisolspiegel zu einem definierten Zeitpunkt, da die Hormone der HPA-Achse einer zirkadianen Rhythmik mit Sekretionsspitzen am frühen Morgen und Tiefstwerten gegen Mitternacht unterliegen und Normwerte daher tageszeitabhängig variieren. Bei Verdacht auf Hyperkortisolismus werden zur Demaskierung der hormonellen Dysregulation ACTH und Kortisol um Mitternacht vorzugsweise beim schlafenden Patienten

bestimmt, bei Verdacht auf Hypokortisolismus dagegen am frühen Morgen, wenn die Kortisolspiegel normalerweise am höchsten sind. Erlauben die Kortisol- und ACTH-Spiegel keinen eindeutigen Ausschluss einer HPA-Achsen-Funktionsstörung bzw. keine Lokalisierung der gestörten Hormonfunktion werden Stimulations- bzw. Hemmtests der HPA-Achse durchgeführt: Insulin-Hypoglykämie-Test (IHT) Stimulationstests verschiedener

Ebenen der HPA-Achse können bei erniedrigtem ACTH oder Kortisol bzw. klinischen Symptomen eines Hypokortisolismus indiziert sein (. Tab. 41.2). Stress ist ein starker Stimulus der HPA-Achse, und Hypoglykämie stellt einen der stärksten Stressoren überhaupt dar. Vor diesem Hintergrund wird der IHT zur Überprüfung der gesamten HPA-Achse angewandt. Dem Patienten werden 0,15 IE/kg Körpergewicht Humaninsulin injiziert, um eine Hypoglykämie (Plasmaglukosespiegel < 35 mg/dl) in Kombination mit autonomen oder neuroglykopenen Symptomen zu induzieren. Vor Injektion und zu den Zeitpunkten 15, 30, 45, 60, 90, 120 min wird zur Bestimmung von Kortisol (ggf. auch ACTH und GH) Blut entnommen. Metopirontest Ebenfalls eine Testung der gesamten HPA-Achse

erlaubt der Metopirontest, bei dem 30-40 mg/kg Körpergewicht Metopiron, ein Hemmer der adrenalen 11-β-Hydroxylase, die eine Umwandlung von 11-Desoxykortisol in Kortisol bewirkt, verabreicht werden. Ein deutlicher Abfall des Plasma-Kortisols und ein Anstieg von 11-Desoxykortisol und ACTH sind bei intakter HPA-Achse zu erwarten. Nach Basalwertbestimmungen am 1. Tag und peroraler Metopirongabe um 24:00 Uhr erfolgen um 8:00 Uhr des 2. Tages Bestimmungen von ACTH und Kortisol. Die Hypoglykämie ist ein stärkerer Stimulus der HPA-Achse als ein erniedrigter Kortisolspiegel. Aus diesem Grund können Patienten mit gut stimulierbarer Achsenfunktion im IHT bei medikamentös induzierter Hypokortisolämie durchaus verminderte ACTH-Spiegel als Zeichen einer subtilen hypophysären Funktionsstörung aufweisen. ACTH-Stimulationstest Im Rahmen des ACTH-Stimulationstests

wird vor Injektion, 30 min und 60 min nach i.v.-Verabreichung von 250 μg ACTH (Synacthen) der Kortisolspiegel gemessen. Bei fehlender Stimulierbarkeit des Anstiegs zirkulierenden Kortisols ist von einer primären, bei reduzierter Stimulierbarkeit aufgrund partieller Atrophie der Zona fasciculata der Nebennierenrinde (NNR), von einer sekundären (hypophysären) bzw. tertiären (hypothalamischen) NNR-Insuffizienz auszugehen. CRH-Test Die Unterscheidung zwischen sekundärer und tertiärer

NNR-Insuffizienz kann dann zumeist über den CRH-Test erfolgen. Hierbei werden 30 min nach Anlage eines Venenverweilzugangs die basalen Blutkonzentrationen von ACTH und Kortisol bestimmt und anschließend 100 μg humanes CRH i.v. verabreicht. Weitere Blutentnahmen folgen zu den Zeitpunkten 15, 30, 45, 60, 90, 120 min. Patienten mit Hypophyseninsuffizienz weisen erniedrigte ACTH- und Kortisolspiegel auf, während Patienten mit hypothalamischen Erkrankungen (tertiäre NNR-

41

430

Kapitel 41 · Neuroendokrinologie

. Tab. 41.2 Typische ACTH-/Kortisol-Konstellationen bei HPA-Achsen-Funktionstests Test

Hypokortisolismus

Hyperkortisolismus

Primär

Sekundär

Tertiär

NNR-Adenom

M. Cushing

Ektope ACTH-Produktion

IHT

↑/↓

↓/↓

↓/↓

–

–

–

MPT

↑/↓

↓/↓

↓/↓

–

–

–

ACTH-Test

–/↓

–/↑

–/↑

–

–

–

CRH-Test

↑/ ↑

↓/↓

↑/↑

–

–

–

LDDST

–

–

–

↓/↑

↑ o. ↔/↑

↑ o. ↔/↑

HDDST

–

–

–

↓/↑

↓/↓

↑ o. ↔/↑

IHT Insulin-Hypoglykämie-Test, MPT Metopirontest, ACTH adrenokortikotropes Hormon, CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon, LDDST, Low-dose-, HDDST High-dose-Dexamethason-Suppressionstests, NNR Nebennierenrinde, – wird nicht bestimmt/durchgeführt, o. oder.

41

Hypothalamus-Hypophysen-SchilddrüsenAchse

Insuffizienz) eine erhöhte und verlängerte ACTH-Antwort aufweisen.

41.6

Dexamethason-Hemmtest Bei erhöhten Kortisolplasmawerten

Organische Schilddrüsenfunktionsstörungen sind häufig mit kognitiven und psychischen Veränderungen vergesellschaftet. So kann z. B. eine Schilddrüsenüberfunktion zu gesteigerter Agitation, Nervosität, Aufmerksamkeitsstörungen und mnestischen Defiziten führen (Stern et al. 1996). Darüber hinaus sind verschiedene Pharmaka wie z. B. das Antidepressivum Lithium mit sekundären Schilddrüsenfunktionsstörungen assoziiert (Barbesino 2010). Folgende Laboruntersuchungen haben sich in der Diagnostik der Schilddrüsenfunktionsstörung bewährt. Bei Verdacht auf abnorme Schilddrüsenfunktion wird zuerst der Basalspiegel des thyreoidastimulierenden Hormons (TSH) bestimmt und bei auffälligem Befund durch die Bestimmung des freien, d. h. nicht proteingebundenen Thyroxins (fT4) ergänzt. Supprimiertes TSH und erhöhtes fT4 kennzeichnen die primäre Hyperthyreose, erhöhtes TSH und erniedrigtes fT4 die primäre Hypothyreose. In < 1% der Fälle sind ein TSH-produzierendes Hypophysenadenom oder eine pathologisch gesteigerte, hypothalamische Sekretion des Thyreotropin-Releasing-Hormons (TRH), beide gekennzeichnet durch eine Erhöhung sowohl von TSH als auch von fT4, Ursachen einer (sekundären bzw. tertiären) Hyperthyreose. Zur Differenzierung zwischen z. B. sekundärer und tertiärer Hypothyreose sowie bei nicht eindeutiger Konstellation von TSH und fT4 kann in Einzelfällen die Durchführung des TRHTests hilfreich sein. Hierbei werden nach basaler Bestimmung von TSH 200 μg TRH i.v. verabreicht und erneut nach 30 min die TSH-Konzentration gemessen. Während bei hypothalamischer Pathologie ein Anstieg von TSH zu verzeichnen wäre, bliebe dieser bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz aus. Eine Zusammenfassung der häufigsten Hormonkonstellationen bei Schilddrüsendysfunktion ist in . Tab. 41.3 aufgeführt. Darüber hinaus liefert die Bestimmung autoimmuner Antikörper wie z. B. der Thyreoidperoxidase- und Thyreoidea-Rezep-

werden nach sorgfältiger psychiatrischer (Depression), Medikamenten- (z. B. Kortikoidtherapie) und Sozialanamnese (chronische Stressoren) zum Nachweis eines Hyperkortisolismus Hemmtests der HPA-Achse wie z. B. der niedrig dosierte Dexamethason-Hemmtest als Screening-Untersuchung durchgeführt. Da Dexamethason beim Menschen hirngängig ist (Berndt u. Fuhrmeister 1973), wirkt es sowohl auf hypothalamischer als auch auf hypophysärer Ebene der HPA-Achse. Bei intakter HPAAchse führt die perorale Gabe von 1 mg Dexamethason, eines potenten synthetischen Glukokortikoids, um 24:00 Uhr durch hypothalamische und hypophysäre negative Rückkopplung zu einer Suppression des Plasma-Kortisols um 8:00 Uhr am Folgetag. Bei fehlender Supprimierbarkeit des Kortisolspiegels wird zunächst die Bestimmung des ACTH zur Einteilung in ACTHabhängigen und -unabhängigen Hyperkortisolismus angeschlossen. Bei Suppression der ACTH-Werte auf < 5 pg/ml schließt sich eine Bildgebung zum Nachweis eines Nebennierentumors an. Bei Erhöhung der ACTH-Werte > 20 pg/ml kann der hoch dosierte Dexamethason-Hemmtest die Unterscheidung zwischen zentraler ACTH-Überproduktion bei Hypophysenadenom (Morbus Cushing) und peripherer ACTH-Überproduktion (ektoper ACTH-produzierender Tumor) erleichtern. Hierbei wird basal und nach peroraler Gabe von 8 mg Dexamethason um 24:00 Uhr erneut um 8:00 Uhr des Folgetags Kortisol bestimmt. Aufgrund nur relativer Feedback-Resistenz kann durch die hoch dosierte Dexamethasongabe bei Morbus Cushing eine Hemmung der ACTH- und Kortisolsekretion erreicht werden, wogegen nichthypophysäre, ACTH-produzierende Tumoren (z. B. einige Lungenkrebsarten) auch durch diese Dexamethasondosis nicht in ihrer Hormonsekretion supprimierbar sind.

431 41.8 · Neuroendokrinologische Forschung: Ausblick

. Tab. 41.3 Typische TSH-/fT4-Konstellationen bei HHT-Achsen-Funktionstests TSH/fT4

Hypothyreose

Hyperthyreose

Primär

Sekundär

Tertiär

Primär

Sekundär

Tertiär

Basal

↑/↓

↓/↓

↓/↓

↓/↑

↑/↑

↑/↑

Bei TRH-Test

↑/↓

↓/↓

↑/↑

–

–

–

HHT-Achse Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse, TSH thyreoidastimulierendes Hormon, fT4 freies Thyroxin, TRH Thyreoida-ReleasingHormon.

tor-Antikörper (TPOAK und TRAK) bei entsprechendem klinischem Verdacht weitere Hinweise auf die Ätiologie der Schilddrüsendysfunktion.

41.7

Hypothalamus-Hypophysen-GonadenAchse

Die Evaluation der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HHG-Achse) kann für psychiatrische Erkrankungen aus mehreren Gründen hilfreich sein. Die Prävalenz psychiatrischer Erkrankungen wie z. B. der Depression beträgt in westlichen Industrienationen etwa 10% (Andrade et al. 2003) und ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zweifach erhöht (Seedat et al. 2009). Der mit einer Dysfunktion der HHG-Achse assoziierte Libidoverlust stellt darüber hinaus ein Kernsymptom der Depression dar. Auch das sich in der zweiten Zyklushälfte manifestierende prämenstruelle Syndrom (PMS), ist mit einer Prävalenz von 8% bis zu 30% eine häufige Ursache von psychiatrischen Symptomen bei Frauen wie erhöhte Reizbarkeit, Dysphorie und Anspannung (Deuster et al. 1999). Folgende diagnostische Strategien erlauben eine Einordnung von HHG-Achsen-Funktionsstörungen: Bei Vorliegen von Libidoverlust, Infertilität und nach längerem Verlauf auch Muskelabbau sowie Osteoporose wird beim Mann das Gesamt-Testosteron, Albumin und das sex hormone binding globulin (SHBG) bestimmt und anhand validierter Formeln (z. B. nach Vermeulen et al. 1999) das freie, d. h. aktive Testosteron berechnet. Zeigen prämenopausale Frauen unter mindestens zweimonatigem Absetzen der Anti-Baby-Pille einen normalen Ovulationszyklus, ist nicht von einem Hypogonadismus auszugehen (Petersenn et al. 2010). Bei weiter bestehendem Verdacht auf Hypogonadismus kann ein primärer Hypogonadismus, d. h. eine testikuläre oder ovarielle Dysfunktion, von einem sekundären, d. h. hypophysären Gonadismus bei beiden Geschlechtern durch die Bestimmung von LH und FSH oft abgegrenzt werden. Der sekundäre Hypogonadismus weist zusätzlich zum erniedrigten Östrogen- oder Testosteronspiegel niedrige LH- und FSH-Spiegel auf. Da eine Hyperprolaktinämie eine nicht seltene Ursache der FSH- und LH-Sekretionshemmung darstellt, sollten bei sekundärem Hypogonadismus zirkulierende Prolaktinspiegel mitbestimmt werden.

Die Untersuchung der funktionellen Integrität der HHGAchse mittels Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) erlaubt die Differenzierung zwischen hypothalamischem und hypophysärem Hypogonadismus. Bei diesem Test weist ein ausbleibendes Ansteigen der LH- und FSH-Konzentrationen auf einen sekundären Hypogonadismus hin. Es ist zu erwähnen, dass bei postmenopausalen Frauen LH- und FSH-Werte im Referenzbereich auch Ausdruck eines Hypogonadismus sein können, da LH- und FSH-Konzentrationen in dieser Lebensphase physiologisch erhöht sind (Petersenn et al. 2010).

41.8

Neuroendokrinologische Forschung: Ausblick

Dieselben Substanzen, die als Peptidhormone über den Blutkreislauf in der Körperperipherie wirken, können als Neuropeptide im Gehirn agieren. Eine Vielzahl tierexperimenteller Studien belegt eine Interaktion von Peptidhormonen bzw. Neuropeptiden und dem zentralen Nervensystem in der Regulation essenzieller Funktionen wie Emotionen, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Wachheit, Energiehaushalt, Körpergewicht und Essverhalten (Belgardt et al. 2010; Boutrel et al. 2010). Neuropeptide, die wie z. B. das Orexin lokal im Gehirn gebildet werden, entfalten sowohl zentralnervöse als auch über das autonome Nervensystem und das endokrine System periphere Wirkungen (Teske et al. 2010). Der größte Anteil wissenschaftlicher Erkenntnisse zur ZNS-Wirkung von Hormonen stammt aus Tierstudien, in die einmalig oder kontinuierlich die interessierenden Substanzen direkt zentralnervös eingebracht werden können (Fujikawa et al. 2010). Die experimentelle und therapeutische Manipulation zentralnervöser Funktionen des Menschen durch die systemische Gabe von Hormonen ist dagegen nur sehr begrenzt möglich, da diese Hormone durch direkte Rezeptorbindung in der Peripherie ausgeprägte systemische Nebenwirkungen wie z. B. im Falle des Insulins eine schwere Hypoglykämie hervorrufen können (Thorne u. Frey 2001; Illum 2000). Zudem überwinden Peptidhormone nicht ohne Weiteres die Blut-Hirn-Schranke. Mit einer einfachen Technik, nämlich der intranasalen Applikation dieser Hormone, lässt sich diese Barriere zur Untersuchung von Hormoneffekten aber überwinden. Die intranasale Verabrei-

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432

41

Kapitel 41 · Neuroendokrinologie

chung von Peptidhormonen wie Vasopressin, Oxytozin, ACTHverwandten Hormonen und Insulin führt beim Menschen zu signifikanter Anreicherung der Substanz innerhalb von 30 min im Liquor, ohne dass signifikante Mengen des Hormons in die periphere Zirkulation übertreten und so direkt starke systemische Wirkung ausüben können (Born et al. 2002). Tierexperimentelle Befunde legen nahe, dass Peptidmoleküle nach intranasaler Gabe über Interzellulärspalten des olfaktorischen Epithels in den Subarachnoidalraum diffundieren (Illum 2000; Thorne et al. 1995). Derartige intranasale Applikationsschemata können in Zukunft eine mögliche Therapieform bei Krankheiten darstellen, die zumindest teilweise aus Dysfunktionen von zentralnervösem, neuropeptidergem bzw. hormonellem Signaling resultieren, wie z. B. bei Essstörungen, Alzheimer-Demenz oder altersbedingter Insomnie (Perras et al. 1999; Yanovski 2005). In den vergangenen Jahren konnten, auch unter Verwendung der genannten intranasalen Hormongabe beim Menschen, z. B. beachtliche Fortschritte in der Erforschung der ZNS-Regulation des Essverhaltens und des Körpergewichts verzeichnet werden (Seeley u. Woods 2003; Schwartz u. Porte 2005). Die Peptidhormone Insulin und Leptin stellen sog. Adipositassignale dar, die dem ZNS die im Fettgewebe gespeicherte Energiemenge anzeigen, weil ihre zirkulierenden Konzentrationen proportional zur Fettmasse ansteigen und während des Fastens abfallen (Seeley u. Woods 2003). Sowohl die zentralnervöse Gabe von Leptin, welches primär im weißen Fettgewebe gebildet wird, als auch von Insulin, einem Produkt pankreatischer β-Zellen, reduzieren Nahrungsaufnahme und Körpergewicht (Woods et al. 1979; Seeley et al. 1996). Im hypothalamischen Nucleus arcuatus aktivieren diese Hormone eine komplexe Signalkaskade, die eine Balance zwischen anabolen und katabolen Signalwegen aufrechterhält (Schwartz u. Porte 2005; Schwartz et al. 2000). Neuronales Korrelat kataboler Signaltransduktion sind Neuronen, die sog. α-melanozytenstimulierendes Hormon (α-MSH), ein aus Proopiomelanokortin (POMC) gebildetes Melanokortin, bilden (Fan et al. 1997; Cowley et al. 2001). Es wird angenommen, dass die Fähigkeit von Leptin und Insulin, die Nahrungsaufnahme zu reduzieren, zentral über die Stimulation von POMC-Neuronen im Nucleus arcuatus und anschließender αMSH-Ausschüttung vermittelt wird (Huszar et al. 1997). Vor diesem Hintergrund ist es vorstellbar, dass die intranasale Applikation sättigend wirkender Hormone wie Insulin, Leptin oder Cholezystokinin bzw. von Peptiden wie z. B. Neuropeptid Y, die die Nahrungsaufnahme stimulieren, zukünftig als adjunktive Therapie bei Behandlungen von Essstörungen wie Bulimie, Anorexie und bei Adipositas genutzt wird. Ein weiterer sich in diesem Zusammenhang herauskristallisierender Forschungsschwerpunkt betrifft die Behandlung von Gedächtnisstörungen, wie sie z. B. im Rahmen der AlzheimerDemenz vorliegen, und die v. a. das über den Hippokampus vermittelte deklarative Gedächtnissystem betreffen, welches für die Abspeicherung von bewusst erlebten Episoden und Fakten verantwortlich ist. Im Hippokampus sowie in benachbarten Strukturen des limbischen Systems befindet sich eine Vielzahl von Rezeptoren für verschiedenste Hormone, u. a. für Insulin,

Wachstumshormon-Releasing-Hormon, Vasopressin, Oxytozin, Kortisol, Östrogene etc. Es wurde z. B. gezeigt, dass die intranasale Applikation von Insulin die Abspeicherung deklarativer Gedächtnisinhalte verbessert (Benedict et al. 2004, 2007; Kern et al. 2001). Da sich auch bei Patienten mit kognitiven Störungen eine Verbesserung der Kognition unter intranasaler Insulingabe gezeigt hat, scheint der Einsatz derartiger neuroendokrin basierter Therapien denkbar. Die zunehmende Prävalenz psychiatrisch relevanter Störungen wie der Alzheimer-Demenz (Cummings 2004) oder von Essstörungen unterstreichen die Notwendigkeit, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die auf der direkten Modulation der in die Pathologie dieser Erkrankungen involvierten zentralnervösen Signalwege basieren.

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435

Neuroimmunologie Hubertus Himmerich

42.1

Einleitung – 436

42.2

Neuroimmunologische Grundlagen – 436

42.3

Immunologie schizophrener Störungen – 436

42.4

Immunologie der depressiven Störungen – 437

42.5

Neuroimmunologie der neurodegenerativen Störungen – 438

42.6

Immunologische Therapien psychiatrischer Erkrankungen – 438

42.7

Immunologische Wirkungen und Nebenwirkungen der Psychopharmakotherapie – 438 Literatur – 439

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_42, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

42

436

Kapitel 42 · Neuroimmunologie

42.1

Einleitung Zellen der adaptiven Immunabwehr

Nervensystem und Immunsystem stehen durch ihre jeweiligen Botenstoffe in einer engen Wechselbeziehung. Beispielsweise besitzen Neuropeptide die Eigenschaft, an Immunzellen anzudocken und ihren Metabolismus zu beeinflussen. Andererseits können Zytokine, das sind Botenstoffe des Immunsystems, zur Rezeptorresistenz von Neuropeptiden beitragen, die Verfügbarkeit von für die Neurotransmitterproduktion relevanten Aminosäuren reduzieren und neurotoxisch wirken. Zytokine sind an der Pathophysiologie der affektiven Störungen und der Schizophrenie sowie an der Pathophysiologie von neurodegenerativen Erkrankungen des Nervensystems beteiligt. Das Immunsystem bietet jedoch auch die Möglichkeit, psychiatrische Erkrankungen therapeutisch anzugehen, wenngleich sich diese Therapiemöglichkeiten noch im experimentellen Stadium befinden. Des Weiteren scheint das Immunsystem an der Entstehung psychopharmakologischer Nebenwirkungen beteiligt zu sein. Die hier vorgestellten Zusammenhänge sind komplex und haben noch hypothetischen Charakter; die Evidenz für eine Rolle des Immunsystems bei der Entstehung und der Behandlung von Erkrankungen des Gehirns nimmt jedoch zu.

42.2

42

Neuroimmunologische Grundlagen

Die Immunabwehr gliedert sich in die angeborene und die adaptive Immunabwehr (. Abb. 42.1). Die angeborene Immunabwehr kann Pathogene bekämpfen, ohne dass der Organismus zuvor mit dem Erreger in Kontakt gekommen ist. Die Aufgaben der angeborenen Immunabwehr werden von Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, dendritischen Zellen und natürlichen Killerzellen wahrgenommen. Diese Zellen sind zum Teil in der Lage, das Pathogen selbst zu vernichten. Außerdem können sie die Immunreaktion des Organismus durch die Produktion von Zytokinen modulieren. Im Zentralnervensystem werden Zytokine von Astrozyten und Zellen der Mikroglia produziert. Die Mikroglia gehört zum mononukleär-phagozytären System. Wichtige Zytokine, die das Gehirn beeinflussen, sind die Interleukine IL-1, IL-6, Interferon-γ (IFN-γ) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Erhöhte lokale IL-1-, IL-6- und TNF-α-Konzentrationen sind bei Verletzungen des Gehirns, Infektionen, Schlaganfall, entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems zu finden. IL-1, IL-6 und TNF-α können zur Verstärkung apoptotischer Prozesse und zur Einschränkung der Synapsenfunktion und der hippokampalen Neurogenese führen. Die adaptive Immunabwehr zeichnet sich durch die Anpassungsfähigkeit gegenüber neuen oder veränderten Krankheitserregern aus. Im Rahmen dieser Anpassung sind die Zellen der adaptiven Immunabwehr – B-Zellen und T-Zellen – in der Lage, spezifische Antigene zu erkennen und gezielt zelluläre Abwehrmechanismen und Antikörper zu bilden.

B-Zellen: 4 B-Lymphozyten, die eine Vorläuferform der Plasmazellen darstellen 4 Plasmazellen, welche auf die Antikörperproduktion spezialisierte Zellen sind 4 B-Gedächtniszellen T-Zellen: 4 T-Helferzellen, welche Plasmazellen aktivieren, Antigene auf antigenpräsentierenden Zellen erkennen und die adaptive Immunabwehr koordinieren 4 T-Suppressorzellen 4 T-Gedächtniszellen 4 zytotoxische T-Zellen, die von Viren befallene Körperzellen und Tumorzellen erkennen und zerstören

Nach ihren Zytokinsekretionsmustern lassen sich die T-Helferzellen (TH) in zwei Subpopulationen differenzieren, die TH1Zellen und die TH2-Zellen. TH1-Zellen sezernieren v. a. IL-2 und IFN-γ. Wichtige TH2-Zytokine sind dagegen IL-4, IL-5 und IL-10. Die unterschiedlichen TH1- und TH2-Zytokine fördern unterschiedliche Immunantworten, die entsprechend als Typ-1und Typ-2-Immunantwort bezeichnet werden. Die Typ-1- und Typ-2-Zytokine antagonisieren sich gegenseitig. Die Typ-1-Immunantwort aktiviert v. a. die zellvermittelte Immunantwort gegen Viren und Bakterien. Die Typ-2-Immunantwort fördert dagegen die B-Zell-Reifung und die Antikörperproduktion, die v. a. der Abwehr gegen Helminthen und Arthropoden dient, aber auch an allergischen Reaktionen auf Arzneimittel beteiligt ist. Solche allergischen Reaktionen können beispielsweise Hautreaktionen auf die Phasenprophylaktika Carbamazepin und Lamotrigin sein.

42.3

Immunologie schizophrener Störungen

Bei Patienten mit Schizophrenie wurden eine verringerte In-vitro-Produktion von IL-2 und erniedrigte Serumkonzentrationen von IFN-γ gefunden, woraus geschlossen wurde, dass schizophrene Patienten eine reduzierte Typ-1-Immunantwort aufweisen. Dagegen scheint bei schizophrenen Patienten eine Aktivierung der Typ-2-Immunantwort vorzuliegen. Verantwortlich für die immunologischen Charakteristika schizophrener Patienten könnten prä- oder postnatale Infektionen sein. Aufgrund der überwiegenden Typ-2-Immunantwort bei Schizophrenien wird im ZNS eine verstärkte Aktivierung von Astrozyten und eine Hemmung der Mikrogliafunktion erwartet. Einen Hinweis hierauf geben die erhöhten Spiegel des Astrozytenmarkers S100B in Serum und Liquor schizophrener Patienten (Rothermundt et al. 2009). Durch die Aktivierung von Astrozyten fällt vermehrt Kynureninsäure an (. Abb. 42.1, unterer Bildteil), denn Astrozyten sind die Hauptquelle von Kynureninsäure. Ihnen fehlt das Enzym Kynurenin-Monoxygenase, welches Kynurenin, das aus der Degradation von Tryptophan

437 42.4 · Immunologie der depressiven Störungen

Gehirn Angeborene Immunität

AZ

Körper MP

MG

GZ

DZ

NKZ Aktivierung von HPA-Achse und Serotonintransporter, Tryptophandepletion

Produktion von Zykokinen z. B. IL-1, IL-6, TNF-α TH2

TH1 IL-4 IL-5 IL-10

IL-2 IFN-γ

Adaptive Immunität ZT

Zytotoxische Zellkontakte

MG

AZ

MP

NKZ

Kynureninsäureproduktion, Antagonismus an NMDAund ACh-Rezeptoren

B-Ly

Beteiligung an zellulärer Antikörperund humoraler Immunität produktion

. Abb. 42.1 Grundlagen der Immunantwort und der neuroimmunologischen Hypothesen der depressiven und schizophrenen Störungen (Details s. Text). AZ Astrozyt, MG Mikroglia, MP Makrophage, GZ Granulozyt, DZ dentritische Zelle, NKZ natürliche Killerzelle, IL Interleukin, TNF-α Tumornekro-

sefaktor-α, HPA-Achse Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, TH1 und TH2 T-Helferzellen, IFN-γ Interferon-γ, NMDA N-Methyl-D-Aspartat, ACh Acetylcholin, ZT zytotoxische T-Zelle, B-Ly B-Lymphozyt

anfällt, statt zu Kynureninsäure zu Quinolinsäure abbauen könnte. Kynureninsäure ist der einzige bisher bekannte N-Methyl-d-Aspartat(NMDA)-Rezeptorantagonist, der möglicherweise bei Patienten mit Schizophrenie in zu hoher Konzentration vorliegt und so zu einer Unterfunktion des Glutamatsystems und in der Folge zu einer Fehlfunktion des Dopaminsystems führt, auf welches das Glutamatsystem modulierend wirkt (Müller u. Schwarz 2007; . Abb. 42.1, unterer Bildteil). Als therapeutische Konsequenz aus der dargestellten Hypothese kommen Immunmodulatoren in Betracht, die zu einer Hemmung der Typ-2-Immunantwort führen. Bisher wurden im Zusammenhang mit der Behandlung schizophrener Patienten v. a. Hemmer der Cyclooxygenase-2 (Cox-2) diskutiert und erste Studien zum Cox-2-Inhibitor Celecoxib als Add-on-Therapie zur Antipsychotikatherapie erfolgreich durchgeführt (Müller et al. 2002). Möglicherweise sind diese Medikamente jedoch nur bei Patienten mit kurzer Krankheitsdauer oder in der ersten Phase einer schizophrenen Erkrankung wirksam (Stöber et al. 2009).

gefunden (Himmerich et al. 2008). Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α oder IL-1vermindern die Verfügbarkeit von Tryptophan, sodass dieses nicht mehr für die Synthese von Serotonin zur Verfügung steht. Außerdem wurde gefunden, dass TNF-α die Aktivität der Serotonintransporter erhöht und so die serotonerge Signaltransduktion abschwächt. IL-1, IL-6, IFN-γ und TNF-α induzieren eine Stimulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse), sodass die depressionsassoziierte HPA-Achsen-Überaktivität möglicherweise durch Zytokine bedingt sein könnte (Himmerich et al. 2009). Die Annahme, dass Zytokine pathophysiologisch relevant für die Entstehung einer depressiven Episode sind, wird in der Literatur als Zytokin-Hypothese der Depression (. Abb. 42.1, oberer Bildteil) bezeichnet. Nicht nur bei Patienten mit einer schizophrenen Erkrankung, sondern auch bei Patienten mit major depression wurde der Cox-2-Inhibitor Celecoxib als Add-on-Therapie zur antidepressiven Behandlung mit Reboxetin getestet; da es u. a. die Produktion proinflammatorischer Zytokine hemmt. In einer 6-wöchigen Therapiephase zeigten sowohl die Patienten, die mit Reboxetin und Plazebo, als auch die Patienten, die mit Reboxetin und Celecoxib behandelt wurden, eine deutliche Verbesserung in der Depressionsskala Hamilton Depression Rating Scale (HAMD). Die Celecoxib-Gruppe zeigte jedoch eine signifikant größere Symptomreduktion im Vergleich zur Plazebogruppe (Müller et al. 2006). Bei Patienten mit Depression und Psoriasis, die mit dem TNF-α-Antagonisten Etanercept behandelt wurden, zeigte sich in 12 Behandlungswochen eine 50%ige Symptomreduktion in den Depressionsskalen HAMD und Beck Depression Inventory (BDI) (Tyring et al. 2006). Eine die Zytokinsignale antagonisierende Medikation scheint also bei depressiver Symptomatik aufgrund einer anderen Grunderkrankung die depressiven Symptome zu verbessern. Darüber, ob eine gegen bestimmte Zytokine gerichtete Behandlung auch bei Patienten mit Depression ohne organische Grunderkrankung hilft, kann aufgrund der aktuellen Datenlage nur spekuliert werden.

42.4

Immunologie der depressiven Störungen

Die Gabe von Interferonen zur Behandlung von Krebserkrankungen oder Hepatitis C hat als wichtigste Nebenwirkungen depressive Symptome wie Fatigue-Symptomatik, erhöhte Schläfrigkeit, Appetitverlust und kognitive Einbußen (Hayley et al. 2005). Bei Patienten mit Multipler Sklerose scheinen die Zytokine IFN-γ und TNF-α an der Ausprägung der Fatigue-Symptomatik beteiligt zu sein (Heesen et al. 2006), und auch im Tierversuch führt die Gabe von proinflammatorischen Zytokinen zum sog. sickness behaviour, das Symptome einer Depression widerspiegelt. Bei akut depressiven Patienten wurden eine gegenüber gesunden Kontrollen und gegenüber aktuell gesunden Probanden mit einer Depression in der Vorgeschichte erhöhte Konzentrationen von TNF-α und seinen löslichen Rezeptoren im Plasma

42

42

438

Kapitel 42 · Neuroimmunologie

42.5

Neuroimmunologie der neurodegenerativen Störungen

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste neurodegenerative Form der Demenz bei älteren Patienten. Sie ist durch neurofibrilläre Ablagerungen, Amyloid-Plaques und einen Verlust an Synapsen und Neuronen charakterisiert. Ein neuroinflammatorischer Prozess, der durch verschiedene β-Amyloid-Varianten getriggert ist, scheint bei diesem neurodegenerativen Prozess eine zentrale Rolle zu spielen. Aβ42 ist der Hauptbestandteil des Amyloids, das sich in Form seniler Plaques in den Gehirnen von Patienten mit AD ablagert. Dieser inflammatorische Prozess wird durch aktivierte Mikroglia, Astrozyten und die Induktion der Zytokinproduktion charakterisiert, die zu Synapsen- und Nervenzellschäden führt. Hierbei scheint v. a. das durch die Mikroglia produzierte IL-1 in der neurotoxischen Kaskade eine wesentliche Rolle zu spielen, die auch dadurch belegt wird, dass bestimmte Genvarianten des IL-1-Gens mit einem erhöhten Risiko assoziiert sind, an AD zu erkranken (Mrak u. Griffin 2005). Epidemiologische Daten und klinische Studien deuten darauf hin, dass nichtsteroidale antiinflammatorische Medikamente das Risiko für die Entwicklung einer AD reduzieren (Rogers u. Lahiri 2004). Das menschliche Immunsystem produziert Autoantikörper gegen amyloidogene Peptide, um sie vorzeitig zu eliminieren und dem geschilderten inflammatorischen Prozess vorzubeugen. Bei Patienten mit AD und bei älteren Menschen scheinen diese Autoantikörper vermindert produziert zu werden. Ein neuer therapeutischer Zugang zur AD könnte daher sein, die körpereigene Produktion dieser protektiven Autoantikörper anzuregen oder eine Passivimpfung mit diesen Antikörpern bei älteren Menschen durchzuführen (Britschgi et al. 2009). Studienbefunde deuten darauf hin, dass Cholinesterasehemmer neben der Hemmung der Cholinesterase deswegen antidementiv wirken, weil sie die Produktion der protektiven Autoantikörper anregen (Conti et al. 2010). Eine neurodegenerative Erkrankung, bei der möglicherweise autoimmun vermittelt Hypocretin/Orexin-Zellen im Hypothalamus zugrunde gehen (Black 2005), ist die Narkolepsie. Über Erfolge einer experimentellen Therapiestudie mit Immunglobulinen wurde in der Literatur berichtet (Dauvilliers et al. 2004). Bei dieser Erkrankung der Schlaf-Wach-Regulation sind jedoch Stimulanzien die etablierte Therapie.

42.6

Immunologische Therapien psychiatrischer Erkrankungen

Immunmodulatorische Therapiestrategien bei schizophrenen und depressiven Störungen mit Cox-2-Inhibitoren, die möglicherweise prophylaktische Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika bei neurodegenerativen Erkrankungen, die Immunglobulingabe bei Narkolepsie-Patienten und die Gabe von Zytokinantagonisten bei Patienten mit Depression und Psoriasis wurden bereits diskutiert.

Für die Therapie der AD werden zurzeit spezifische Antikörper entwickelt. Tierstudien haben gezeigt, dass aktive und passive Immunisierung die Amyloidablagerungen und die Gedächtnisdefizite reduzieren kann. Drei Mechanismen wurden hypothetisiert, um diese Befunde zu erklären: 1. die katalytische Konversion von fibrillärem Aβ42 zu weniger toxischen Formen, 2. die Opsonisierung von Aβ42-Ablagerungen, die zu mikroglialer Phagozytose führt, 3. der Abtransport von Aβ42 in den Blutkreislauf (Morgan 2005). Impfstoffe gegen AE42 bei Menschen sind in der Phase der klinischen Testung.

Experimentelle immunologische Therapien bei psychiatrischen Erkrankungen und Symptomen 4 4 4 4 4

42.7

Cox-2-Inhibitoren Zytokinantagonisten Nichtsteroidale Antiphlogistika Immunglobuline Immunisierung gegen Aβ42

Immunologische Wirkungen und Nebenwirkungen der Psychopharmakotherapie

Immunmodulatorische Effekte psychotroper Substanzen sind seit 1954 bekannt, als eine verminderte endotoxininduzierte Letalität und ein tuberkulostatischer Effekt unter Therapie mit Chlorpromazin beschrieben wurden. In heutiger Zeit ist Clozapin eines der potentesten atypischen Antipsychotika. Sein einzigartiges Nebenwirkungsspektrum enthält Fieber, Granulozytose oder Agranulozytose, Serositis und Myokarditis. Diese Nebenwirkungen lassen immunmodulatorische Eigenschaften von Clozapin als sehr wahrscheinlich erscheinen. Es konnte gezeigt werden, dass die TNF-α-Plasmakonzentrationen während der Behandlung mit Clozapin ansteigen (Pollmächer et al. 2000) und dass Clozapinapplikation bei Ratten zu einer Erhöhung der TNF-α-Konzentration im frontalen Kortex führt (Sorge 2003). Dieser Befund deutet darauf hin, dass sich eine erfolgreiche antipsychotische Therapie auch rebalancierend auf das Ungleichgewicht der Typ-1-/Typ-2-Immunantwort bei schizophrenen Patienten auswirken könnte. Studien aus den letzten Jahren haben den Zusammenhang zwischen den Gewichtseffekten psychopharmakologischer Medikamente und den Effekten dieser Medikamente auf das TNFα-System untersucht. Interessanterweise führen alle bisher untersuchten Medikamente, die auch zu Gewichtzunahme und Sedierung führen, zu einer Induktion des TNF-α-Systems, was sich in einer Erhöhung der Konzentration von TNF-α und sei-

439 Literatur

. Tab. 42.1 Effekte verschiedener Psychopharmaka auf Gewicht, Vigilanz und die Plasmakonzentrationen von TNF-α und seinen löslichen Rezeptoren sTNF-R p55 und sTNF-R p75. (Nach Eller et al. 2009; Brustolim et al. 2006; Himmerich et al. 2005; Kraus et al. 2002; Pollmächer et al. 2000; Sorge 2003) Psychopharmakon

Gewicht

Sedierung

TNF-α

sTNF-R p55

sTNF-R p75

Clozapin

↑↑↑

↑↑↑

↑

↑

↑

Olanzapin

↑↑↑

↑↑

↑

↑

↑

Amitriptylin

↑↑↑

↑↑

]

↑

↑

Mirtazapin

↑↑↑

↑↑

↑

↑

↑

Lithium

↑↑

↑↑

↑

↑

↑

Carbamazepin

↑↑

↑↑

↑

↑

↑

Haloperidol

]

]

]

]

]

Paroxetin

]

]

]

]

]

Venlafaxin

]

]

]

]

]

Bupropion

↓

↓

↓

n. u.

n. u.

↑ Anstieg, ↓ Abfall, ] keine systematische Veränderung, n. u. nicht untersucht, TNF-α Tumornekrosefaktor-α, sTNF-R löslicher TNF-Rezeptor.

nen löslichen Rezeptoren p55 und p75 im Plasma zeigt (. Tab. 42.1). Zu diesem Zusammenhang liegen jedoch zurzeit noch keine Langzeitstudien vor.

Mit Vorgängen im Immunsystem assoziierte Nebenwirkungen der Psychopharmaka 4 4 4 4 4 4

Fieber Granulozytose oder Agranulozytose Serositis und Myokarditis Gewichtsveränderung Sedierung Allergische Reaktionen

Eine psychopharmakologische Therapie hat nicht nur immunologische Nebenwirkungen, sie kann auch, wenn sie erfolgreich ist, die mit der psychiatrischen Erkrankung assoziierte Störung des Immunsystems rückgängig machen. Antidepressiva aus unterschiedlichen Gruppen führen beispielsweise zu einer verringerten Ausschüttung von IFN-α (Kenis u. Maes 2002) und IL-1. Möglicherweise tragen diese Effekte der Antidepressiva auf das Zytokinsystem zu ihrer therapeutischen Wirksamkeit bei. Erste Untersuchungen deuten darauf hin, dass diese suppressive Wirkung bestimmter Antidepressiva auf die Produktion proinflammatorischer Zytokine über eine Aktivierung sog. regulatorischer T-Zellen vermittelt sein könnte (Himmerich et al. 2010), deren Anzahl bei depressiven Patienten gegenüber Gesunden vermindert ist (Li et al. 2010). Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass es Studien gibt, die zeigen, dass

4 Antipsychotika eine rebalancierende Wirkung auf das Ungleichgewicht der Typ-1-/Typ-2-Immunantwort bei schizophrenen Patienten haben, 4 unter den Antidementiva die Cholinesterasehemmer die demenzprotektive körpereigene Antikörperbildung gegen amyloidogene Peptide anregen, 4 Antidepressiva die für depressive Patienten typische Überproduktion proinflammatorischer Zytokine hemmen. Damit ergibt sich für diese Psychopharmakagruppen auch eine mögliche immunologische Erklärung für ihre Wirksamkeit.

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42

440

42

Kapitel 42 · Neuroimmunologie

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441

Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring Christoph Hiemke, Pierre Baumann und Julia Stingl

43.1

Pharmakokinetik und Wirkung – 442

43.2

Theoretische Grundlagen der Pharmakokinetik von Psychopharmaka – 442

43.2.1 43.2.2 43.2.3 43.2.4

Bioverfügbarkeit – 442 Clearance – 446 Eliminationshalbwertszeit – 447 Gleichgewichtszustand (Steady State) – 447

43.3

Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Psychopharmaka – 448

43.3.1 43.3.2 43.3.3 43.3.4 43.3.5

Liberation – 448 Absorption – 449 Distribution – 449 Metabolisierung – 450 Exkretion – 455

43.4

Arzneimittelwechselwirkungen – 456

43.4.1 43.4.2 43.4.3 43.4.4 43.4.5

Pharmakokinetische Wechselwirkungen – 456 Wirkpotenzierung – 456 Wirkabschwächung – 456 Kombinationsbehandlungen – 456 Vorhersage von Wechselwirkungen – 457

43.5

Therapeutisches Drug Monitoring – 457

43.5.1 43.5.2 43.5.3 43.5.4 43.5.5

Therapeutische Blutspiegel – 458 Indikationen für therapeutisches Drug Monitoring – 458 Praktische Durchführung von therapeutischem Drug Monitoring – 458 TDM bei verschiedenen Psychopharmakagruppen – 461 TDM bei spezifischen Indikationen – 462

Literatur – 462

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_43, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

43

43

442

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

43.1

Pharmakokinetik und Wirkung

Um einen pharmakologischen Effekt zu erzeugen, muss ein Medikament den Wirkort in ausreichender Konzentration erreichen. Welche Menge den Wirkort erreicht, hängt wesentlich von der Dosis ab, aber auch von vielen weiteren Faktoren, die bestimmen, welche Mengen resorbiert werden und wie das Medikament im Körper verteilt, abgebaut und ausgeschieden wird. Diese Prozesse sind auch dafür verantwortlich, wie lange die Wirkung anhält. Die Pharmakokinetik beschreibt und erklärt diese Zusammenhänge, insbesondere den zeitlichen Konzentrationsverlauf der Medikamente und ihrer Metaboliten in Flüssigkeiten und Geweben des Körpers. Sie versucht auch, zu erklären, welche biologischen Mechanismen für diese Vorgänge verantwortlich sind. Medikamente, und somit auch Psychopharmaka, werden vom Organismus in der Regel als Fremdstoffe erkannt, die weder als Brennstoff noch als Baustoff, noch als essenzieller Nahrungsbestandteil verwertbar sind. Der Mensch hat im Verlauf der Evolution den Umgang mit solchen Fremdstoffen gelernt, die häufig potenziell toxische Abkömmlinge von Pflanzeninhaltsstoffen sind. Viele Mechanismen sorgen dafür, dass unser Körper mit diesen Fremdstoffen nicht oder nur wenig belastet wird. Gegenüber diesen Abwehrmechanismen muss das Medikament bestehen, um eine Wirkung zu erzielen. Psychopharmaka haben es dabei besonders schwer. Sie müssen nach meist oraler Einnahme in der Mundhöhle, im Magen oder im Darm freigesetzt werden (Liberation), während der Passage durch den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden (Absorption), die Biotransformation in der Leber überstehen (Metabolismus) und schließlich während der Verteilung im Körper (Distribution) die Blut-Hirn-Schranke überwinden, um im Gehirn wirksam zu werden, bevor sie dann wieder ausgeschieden werden (Exkretion). Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Phasen Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion (ADME) zeigt . Abb. 43.1. Die Pharmakokinetik eines Medikaments wird durch dessen physikochemische Eigenschaften wie Fettlöslichkeit oder Ionisierbarkeit bestimmt. Durch die individuellen Gegebenheiten kann die Pharmakokinetik eines Medikaments von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Dies wird durch die genetisch determinierte Ausstattung der Leber mit Arzneimittel abbauenden Enzymen und der Darmmukosa oder der Blut-HirnSchranke mit Transportproteinen bestimmt. Modulierend sind auch Alter, Lebensgewohnheiten oder Krankheit, die den pharmakokinetischen Phänotyp verändern (. Abb. 43.1). Wegen der interindividuellen Variabilität des pharmakokinetischen Phänotyps sind pharmakokinetische Kenngrößen, die für psychotrope oder andere Medikamente in den Herstellerinformationen oder in Lehrbüchern angegeben werden, keine Materialkonstanten, sondern Mittelwertangaben. Der individuelle pharmakokinetische Phänotyp und seine Abweichungen von der »Norm« sind daher bei der Wahl des Medikaments und der Dosierung zu berücksichtigen. Dabei ist auch zu beachten, dass pharmakokinetische Kenngrößen oftmals nicht normalverteilt

sind. Eine bimodale Verteilung liegt beispielsweise vor, wenn es genetische Polymorphismen gibt (7 43.4).

43.2

Theoretische Grundlagen der Pharmakokinetik von Psychopharmaka

Die Grundannahme der klinischen Pharmakologie geht davon aus, dass es zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen eines Arzneimittels und seiner Konzentration im Blut eine Beziehung gibt. Dies ist für viele Medikamente nachgewiesen, bei Psychopharmaka etwa für die hypnotische Wirkung von Benzodiazepinen. Für viele Psychopharmaka fehlt allerdings ein solcher Nachweis. Dieser ist insbesondere dann schwer zu führen, wenn eine zeitliche Latenz zwischen Konzentration und Effekt besteht, z. B. bei einer antidepressiven oder antipsychotischen Wirkung. Eine weitere Annahme der klinischen Pharmakologie geht davon aus, dass die Konzentrationen der Arzneimittel in der systemischen Zirkulation mit den Konzentrationen im Wirkkompartiment korrelieren. Dies ist für verschiedene Psychopharmaka aus der Gruppe der Antidepressiva, Antipsychotika, Antidementiva und Anxiolytika tierexperimentell nachgewiesen worden. Basierend auf diesen Annahmen befasst sich die klinische Pharmakokinetik bevorzugt mit dem zeitlichen Verlauf der Konzentrationen in Blutplasma oder -serum. Die drei wichtigsten physiologischen Variablen, die den zeitabhängigen Verlauf der Arzneimittelkonzentrationen im Blut bestimmen, sind: 1. Bioverfügbarkeit (F), 2. Verteilungsvolumen (V) und 3. Clearance (CL). Für die Praxis ist außerdem die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) relevant.

43.2.1

Bioverfügbarkeit

Unter Bioverfügbarkeit (F) wird die Verfügbarkeit eines Pharmakons für systemische Wirkungen – also den ganzen Körper – verstanden. Nach dieser Definition ist in der Regel ein Pharmakon nach i.v.-Gabe zu 100% bioverfügbar. Aus dem Vergleich der Flächen unter den Konzentrations-Zeit-Kurven nach intravenöser und extravasaler Gabe errechnet sich die relative Bioverfügbarkeit, die für die meisten Psychopharmaka bei über 50% liegt (. Tab. 43.1). Da die meisten Psychopharmaka eine gute Lipidlöslichkeit besitzen, werden sie gut resorbiert. Ihre Bioverfügbarkeit kann jedoch nach oraler Einnahme bei der ersten Passage durch die Leber individuell sehr unterschiedlich sein und durch enzymatischen Abbau erheblich eingeschränkt werden – was bezeichnet wird als First-Pass-Effekt. Bei eingeschränkter Leberfunktion oder im Alter kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein.

443 43.2 · Theoretische Grundlagen der Pharmakokinetik von Psychopharmaka

. Abb. 43.1 Phasen der Pharmakokinetik (ADME) und deren Abhängigkeiten von der genetischen Grundausstattung (pharmakokinetischer Genotyp) und von weiteren, meist externen Faktoren. Der pharmakokinetische

Phänotyp bestimmt, welche Konzentrationen einer verabreichten Dosis den Wirkort erreichen und wie lange das Arzneimittel wirkt

. Tab. 43.1 Pharmakokinetische Kenndaten von Psychopharmaka. (Nach Baumann et al. 2004; Benkert u. Hippius 2011; Haen et al. 2008; Hiemke et al. 2011 sowie Fachinformationen der Hersteller zu den Einzelsubstanzen)a Psychopharmaka und aktive Metaboliten

F (%)

V (l/kg)

Agomelatin

3

0,5

Amitriptylin Nortriptylin

45

Amitriptylinoxid Amitriptylin, Nortriptylin

77

Bupropion Hydroxybupropion

90

Citalopram

80

15

Clomipramin Norclomipramin

50

17

Doxepin Nordoxepin

30

Duloxetin

50

17

Escitalopram

80

Fluoxetin Norfluoxetin Fluvoxamin

CL (ml/min · kg)

t1/2 (h)

Übliche Erhaltungsdosis bei Erwachsenen (mg/Tag)

Konzentrationen in Plasma oder Serum bei therapeutischen Dosen

Antidepressiva

15

0,9

29

15,7

11,4

6,9

21 31 10 21 bzw. 31

25–50

7–300 ng/ml, 1–2 h nach 50 mg

150–300 80–200 ng/mlb 90–120 80–200 ng/mlb

20 22

150–300

5,9

33

10–60

10,7

21 36

75–300

18 54

150–300

15,0

12

30–120

20–80 ng/ml

19

8,5

30

10–20

15–80 ng/ml

85

35

9,6

120 336

20–60

120–300 ng/ml

50

25

31,5

20

100–200

60–230 ng/ml

22

48

1–2

14,3

225–1500 ng/mlb 50–110 ng/ml

230–450 ng/mlb

50–150 ng/mlb

43

444

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

. Tab. 43.1 Pharmakokinetische Kenndaten von Psychopharmaka. (Nach Baumann et al. 2004; Benkert u. Hippius 2011; Haen et al. 2008; Hiemke Fortsetzung et al. 2011 sowie Fachinformationen der Hersteller zu den Einzelsubstanzen)a Psychopharmaka und aktive Metaboliten

F (%)

V (l/kg)

Imipramin Desipramin

40

20

Maprotilin

68

20

Mianserin

25

14

Mirtazapin

50

Moclobemid

60

Nortriptylin

60

Paroxetin

CL (ml/min · kg)

Übliche Erhaltungsdosis bei Erwachsenen (mg/Tag)

Konzentrationen in Plasma oder Serum bei therapeutischen Dosen

18 22

150–225

4,3

45

75–150

75–130 ng/ml

1,1

17

60–90

15–70 ng/ml

4,5

7,3

30

30–45

40–80 ng/ml

1,2

8,3

5

300–600

300–1000 ng/ml

18

7,2

31

100–150

70–170 ng/ml

50

17

8,6

24

20

30–120 ng/ml

Reboxetin

60

19

0,5

15

8

60–350 ng/ml

Sertralin

70

76

38,0

23

50–200

10–150 ng/ml

Tranylcypromin

90

3

14,1

2

20–40

0–50 ng/ml

Trazodon

80

1,0

2,1

6

200–400

700–1000 ng/ml

Trimipramin

40

15,7

22

100–400

150–350 ng/ml

Venlafaxin O-Desmethylvenlafaxin

45

22,0

5 11

75–375

30 7,5

14,3

t1/2 (h)

175–300 ng/mlb

100–400 ng/mla

Antipsychotika Amisulprid Asenapinf

43

39 35 (sublingual)

5,8

4,7

16

400–800

100–3320 ng/ml

24,3

12,4

24

10–20

2–5 ng/ml

Aripiprazol

87

4,9

0,7

70

10–30

150–500 ng/ml

Benperidol

45

4,2

8,3

5

1–6

2–10 ng/ml

Bromperidol

30

1,4

1,4

36

1–10

1–15 ng/ml

Chlorpromazin

30

21

8,6

30

25–400

30–300 ng/ml

Chlorprothixen

50

17

17,5

10

30–150

20–200 ng/ml

Clozapin

v50

5

5,7

14

100–400

350–600 ng/ml

Flupentixol Flupentixoldecanoat

40 100

13

5,4

30 400 (app)

4–20 20–100

1–10 ng/ml

Fluphenazin Fluphenazindecanoat

35 100

11

16 336

10–40 12,5–100

0,5–2 ng/ml

Fluspirilen

100

Haloperidol Haloperidol Depot

60 100

18

11,8

Levomepromazin

50

30

40

Melperon

60

7

Olanzapin Olanzapinpamoat

80

16

Keine Daten

11

Keine Daten

168

2–10

0,1–2,2 ng/ml

24 500 (app)e

4–8

1–10 ng/ml

24

75–300

15–60 ng/ml

31,4

5

50–200

50 ng/ml

6,2

34 32

5–20 150–300

20–80 ng/ml

445 43.2 · Theoretische Grundlagen der Pharmakokinetik von Psychopharmaka

. Tab. 43.1 Fortsetzung Pharmakokinetische Kenndaten von Psychopharmaka. (Nach Baumann et al. 2004; Benkert u. Hippius 2011; Haen et al. 2008; Hiemke et al. 2011 sowie Fachinformationen der Hersteller zu den Einzelsubstanzen)a Psychopharmaka und aktive Metaboliten

F (%)

V (l/kg)

Paliperidon Paliperidon Depot

28 100

7,0

Perazin Perphenazin Perphenazinenanthat Pimozid Quetiapin Risperidon 9-Hydroxyrisperidon Risperidon Microsphere

CL (ml/min · kg)

t1/2 (h)

Keine Daten

23 1750 (app)e

Keine Daten

Übliche Erhaltungsdosis bei Erwachsenen (mg/Tag)

Konzentrationen in Plasma oder Serum bei therapeutischen Dosen

3–12 25–150

20–60 ng/ml

12

75–600

100–230 ng/ml

3

25

40 100

20

25,7

10 96

8–12 50–300

60

28

4

55

2–8

15–20 ng/ml

0,6–2,4 ng/ml

9

9,6

25,0

7

200–800

70–170 ng/ml

70

1,1

5,4

3 24

4–6

20–60 ng/mlb

100

25–50

Sertindol

74

20

3,3

72

12–20

50–100 ng/ml

Sulpirid

30

2

5,7

8

300–1000

200–1000 ng/ml

Ziprasidon

60

2,3

11,7

6

80–160

50–120 ng/ml

Zotepin

10

10

107,1

15

75–150

12–120 ng/ml

45 100

20

12,9

21 36 (app)e

25–75 50–150

4–50 ng/ml

Zuclopentixol Zuclopenthixolacetat

Stimmungsstabilisierer bei bipolaren Störungen Carbamazepin

70

1,4

0,42

36

Lamotrigin

98

0,87

0,38

33

100–200

3–14 μg/ml

100

0,7

0,35

21

600–1200

1,0–1,2 mmol/lc 0,5–0,8 mmol/ld

90

0,15

0,14

14

1200–3000

88

0,8

0,9

13

31,4

3

15–30

1–4 ng/ml

Lithium

Valproinsäure

600 1200

4–10 μg/ml

50–100 μg/ml

Anxiolytika/Hypnotika Alprazolam Buspiron Clonazepam

5

5

0,75–4

5–50 ng/ml

90

3,2

1,5

24

4–8

20–70 ng/ml

100

1,1

0,38

30

2–60

300–400 ng/mlb

Flunitrazepam

85

3,3

1,34

20

0,5–1

5–15 ng/ml

Lorazepam

95

1,3

1,1

16

0,25–7,5

Midazolam

45

1

5,7

2

7,5–15

6–15 ng/ml

Nitrazepam

78

2,4

2,43

28

2,5–5

30–100 ng/ml

Oxazepam

97

0,6

1,4

10

20–30

200–600 ng/ml

Temazepam

91

1,4

1,03

9

10–20

20–900 ng/ml

Zolpidem

70

0,5

7,7

2

10

80–150 ng/ml

Zopiclon

80

1,3

3,3

5

Diazepam 3 aktive Metaboliten

7,5

10–15 ng/ml

10–50 ng/ml

43

446

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

Fortsetzung . Tab. 43.1 Pharmakokinetische Kenndaten von Psychopharmaka. (Nach Baumann et al. 2004; Benkert u. Hippius 2011; Haen et al. 2008; Hiemke et al. 2011 sowie Fachinformationen der Hersteller zu den Einzelsubstanzen)a Psychopharmaka und aktive Metaboliten

F (%)

V (l/kg)

CL (ml/min · kg)

t1/2 (h)

Übliche Erhaltungsdosis bei Erwachsenen (mg/Tag)

Konzentrationen in Plasma oder Serum bei therapeutischen Dosen

100

14,0

2,9

70

5–10

30–75 ng/ml

Galantamin

89

2,6

2,9

8

8–24

30–60 ng/ml

Memantin

100

2,4

80

Antidementiva Donepezil

Rivastigmin

10

36

20

1,5

13

1

6–12

90–150 ng/ml 8–20 ng/ml 1 h nach Einnahme

Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit Acamprosat

20

1,6

23

13

1332–1998

Buprenorphin

50

1,5

13

2

4–8

Bupropion Hydroxybupropion

90

48

20 20

150–300

Clomethiazol

95

7,9

9,5

Methadon (R,S)-Methadon (R)-Methadon (Levomethadon)

92 82

3,8 7,1

1,7

Naltrexon Naltrexol-6β Vareniclin a

b c d e

f

25

30

491

33

0,7–1,6 ng/ml

550–1500 ng/mlb 192–4608

100–5000 ng/ml

22 40

60–100 15–60

400–800 ng/ml 250–400 ng/ml

3

25–50 25–100 ng/mlb

100

415

2,6

24

0,5–2

4–5 ng/ml

Angegeben sind Mittelwerte für Bioverfügbarkeit F, Verteilungsvolumen V, totale Clearance CL, Eliminationshalbwertszeit t1/2 und Konzentrationsbereiche in Blutplasma oder -serum, die unter therapeutischen Dosen im Steady State eingestellt werden. F, CL und t1/2 können interindividuell sehr unterschiedlich sein. Summe der Konzentrationen Muttersubstanz und pharmakologisch aktiver Metabolit. Antimanische Wirkung. Rezidivprophylaktische Wirkung. Bei Depotformen Angabe einer apparenten Eliminationshalbwertszeit (app), die im Wesentlichen durch die Freisetzung aus dem Depot bestimmt wird. Asenapin ist in Deutschland nicht als Antipsychotikum zugelassen, sondern nur zur Behandlung manischer oder gemischter Episoden bei bipolaren Störungen.

Verteilungsvolumen

43

3–5

250–700 ng/ml

Das Verteilungsvolumen (V) ist ein Maß für die Verteilung der Plasmakonzentration (C) und der im Organismus vorhandenen Gesamtmenge (M) des Pharmakons: V = M/C In der Praxis wird das Verteilungsvolumen nach der folgenden Gleichung aus der Clearance (CL) und der Eliminationskonstante (ke, 7 43.2.3) berechnet: V = CL / ke Die meisten Psychopharmaka weisen wegen ihrer guten Fettlöslichkeit hohe Verteilungsvolumina auf (. Tab. 43.1). Für Amitriptylin beträgt beispielsweise das Verteilungsvolumen 15. Dar-

aus ist abzulesen, dass Amitriptylin bevorzugt im Gewebe gebunden wird. Aus dem Verteilungsvolumen kann allerdings nicht geschlossen werden, wie hoch die Konzentrationen im Gehirn oder in anderen Organen sind. Das Verteilungsvolumen ist primär ein theoretischer Wert. Es ist während der Eliminationsphase größer als im Steady State (7 43.2.4).

43.2.2

Clearance

Die Clearance ist ein Maß für die Fähigkeit des Organismus, ein Pharmakon zu eliminieren. Die Clearance umfasst die Exkretionsleistung der Niere und andere Prozesse, etwa die Metabolisierung in der Leber oder die Ausscheidung über die Galle. Die

447 43.2 · Theoretische Grundlagen der Pharmakokinetik von Psychopharmaka

totale Clearance (CL) ist daher die Summe aus renaler Clearance (CLR) und extrarenaler Clearance (CLNR) und lässt sich nach i.v.-Gabe einer Einzeldosis eines Medikaments durch Messung der Plasmakonzentrationen nach folgender Beziehung ermitteln:

Plasmakonzentration Minimale toxische Konzentration

Therapeutischer Bereich

CL = M / AUC Dabei ist M die in den systemischen Kreislauf gelangte Menge des Pharmakons und AUC die Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve. In der Praxis wird die Clearance unter Einbeziehung der Bioverfügbarkeit (F) berechnet:

Minimale therapeutische Konzentration

CL = F × Dosis / AUC Die Clearance kann interindividuell variieren, da sie vom individuell variablen Metabolismus abhängig ist. Sie kann im Extremfall gegen Null gehen, z. B. genetisch bedingt durch das Fehlen eines für den Abbau wesentlichen Enzyms oder durch Enzymhemmung bei Arzneimittelwechselwirkungen.

43.2.3

Eliminationshalbwertszeit

Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2), auch terminale oder dominierende Halbwertszeit genannt, gibt die Zeit an, in der die Konzentration des Medikaments im Plasma um die Hälfte abgenommen hat. Die Eliminationshalbwertszeit ergibt sich aus dem zeitlichen Verlauf der Konzentration im Plasma nach Abschluss einer Verteilungsphase aus der Eliminationskonstante ke:

Wirkdauer Zeit (t) . Abb. 43.2 Verlauf der Plasmakonzentration eines Medikaments nach einmaliger oraler Einnahme in Abhängigkeit von der Zeit. Das Zeitintervall, während dessen die Konzentration innerhalb des therapeutischen Bereichs liegt, bestimmt die Wirkdauer des Medikaments

Plasmakonzentration Minimale toxische Konzentration Therapeutischer Bereich

ke = ln2 / t1/2 Demnach ist

Dosierungsintervall,τ Minimale therapeutische Konzentration

t1/2 = ln2 / ke = 0,693 / ke Sind Clearance und Verteilungsvolumen bekannt, so lässt sich auch daraus die Eliminationskonstante (ke) berechnen: ke = CL / V Demnach nimmt die Plasmakonzentration eines Pharmakons umso rascher ab, je größer die Clearance, d. h. die Eliminationsfähigkeit, ist. Die Plasmakonzentration nimmt langsam ab, wenn das Volumen, aus dem das Pharmakon entfernt werden muss, groß ist.

43.2.4

Eliminationshalbwertszeit, t1/2 Erreichen des Steady-State nach ca. 5 x t 1/2

Zeit (t)

. Abb. 43.3 Zeitabhängiger Verlauf der Plasmakonzentration eines Medikaments nach neunmaliger Einnahme zur Einstellung therapeutischer Konzentrationen mit Veranschaulichung pharmakokinetischer und -dynamischer Kenngrößen: Dosierungsintervall (W), Eliminationshalbwertszeit (t1/2), minimale toxische und minimale therapeutische Konzentration. Steady-State-Konzentrationen sind nach vier Halbwertszeiten erreicht

Gleichgewichtszustand (Steady State)

Bei Kenntnis der pharmakokinetischen Kenngrößen (. Tab. 43.1) lässt sich durch Anwendung pharmakokinetischer Modelle der zeitliche Verlauf einer Medikamentenkonzentration im Blut berechnen (. Abb. 43.2). Ist der therapeutische Bereich bekannt, so lassen sich daraus die für eine Wirkung notwendige Dosis und die Wirkdauer ermitteln. Dies ist für eine Einmalgabe möglich. Noch wichtiger als Berechnungen nach Einmaldosen sind in der Psychiatrie pharmakokinetische Berechnungen für wiederholte Dosierungen, da die meisten Psychopharmaka über lange

Zeiträume verabreicht werden. Nach etwa vier Halbwertszeiten eines Medikaments wird ein Gleichgewichtszustand (Steady State) erreicht (. Abb. 43.3). Auch in dieser Phase sind die Konzentrationen im Blut nicht konstant, sondern mehr oder weniger fluktuierend. Fluktuationen können für den Patienten problematisch sein, wenn im Verlauf des Tages zu hohe toxische oder zu niedrige unwirksame Konzentrationen eingestellt werden. Die Amplitude ist abhängig von der Halbwertszeit und vom Verteilungsvolumen. Sie wird kleiner, wenn die Dosierungsintervalle verringert werden, und sie fehlt bei Dauerinfusion, wie am Beispiel von Haloperidol gezeigt wird (. Abb. 43.4).

43

448

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

nen. Bei nichtgelösten Medikamenten verläuft die Freisetzung des Wirkstoffs in der Regel am raschesten aus einer Suspension und am langsamsten aus einem Dragee. Vor der Resorption muss der Wirkstoff aus der Arzneiform freigesetzt werden und sich in der umgebenden Flüssigkeit lösen. Dabei ist die Lösungsgeschwindigkeit umso höher, je kleiner die Partikel sind, in denen sich das Arzneimittel befindet. Die Auflösungsgeschwindigkeit kann durch Lösungsvermittler wie Polyethylenglykol oder Sorbit verbessert werden. Wenn die Substanz in kristallisierter Form eingenommen wird, müssen die Kristallbindungen gelöst werden. Ist die Freisetzung und Auflösung langsamer als die Resorption, ist die Lösungsgeschwindigkeit der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Resorption.

Retard- und Depotpräparate . Abb. 43.4 Zeitabhängiger Verlauf der Plasmakonzentrationen von Haloperidol nach Verabreichung von Tagesdosen von jeweils 10 mg als einmaliger i.v.-Bolus, als Infusion oder nach oraler Einnahme in einmaliger oder viermaliger Tagesdosis

Die im Steady State zu erwartende mittlere Plasmakonzentration (Css) eines Medikaments lässt sich ebenfalls aus den pharmakokinetischen Kenndaten Bioverfügbarkeit (F), Clearance (CL) sowie der Dosis (D) und dem Dosierungsintervall (τ) berechnen: Css = (F × D) / τ × 1 / CL Die Anwendung dieser Gleichung ist von praktischer Bedeutung, wenn Blutspiegel eines Psychopharmakons gemessen und aus der Literatur keine therapeutischen Wirkspiegel zu finden sind. Dann können die zu erwartenden dosisbezogenen Plasmakonzentrationen nach der oben dargestellten Formel berechnet und die Messergebnisse bezüglich Plausibilität geprüft werden (Haen et al. 2008).

43

43.3

Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Psychopharmaka

43.3.1

Liberation

Orale Einnahme Die meisten Psychopharmaka werden oral als Tabletten eingenommen. Bei dieser Darreichungsform kann die Freisetzung (Liberation) für die Pharmakokinetik bedeutsam sein, während sie bei i.v.- oder i.m.-Gabe in der Regel keine Rolle spielt, da das Medikament nach der Verabreichung zu 100% verfügbar ist. Tablettenformulierungen können den Verlauf der Konzentrationen im Blut und, daraus resultierend, auch den Wirkeintritt und die Wirkdauer beeinflussen. Bei Darreichung der Wirksubstanz als Lösung ist die orale Verfügbarkeit rasch, da das Medikament vor der Resorption nicht gelöst werden muss. Es gibt etwa 6000 Hilfsstoffe, die den Wirkstoffen zugesetzt werden und die die Resorption des Wirkstoffs beeinflussen kön-

Die verzögerte Freisetzung eines Medikaments kann erwünscht sein. Es gibt retardierte Psychopharmakapräparate, z. B. von Clomipramin, Venlafaxin oder Quetiapin, bei denen durch galenische Zubereitung eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs über 8 h und länger erreicht wurde. Dies kann bei Substanzen mit kurzer Halbwertszeit (< 8 h) vorteilhaft sein; es muss dann weniger oft dosiert werden als bei Gabe einer nichtretardierten Form. Damit wird auch erreicht, dass Konzentrationsspitzen nach der Einnahme weniger ausgeprägt sind. Ein Nachteil der Präparate mit verzögerter Freisetzung ist allerdings, dass interindividuelle Gegebenheiten für die Verfügbarkeit des Wirkstoffs eine bedeutendere Rolle spielen als bei Medikamenten, die rasch freigesetzt werden. Ein weiterer Nachteil von Präparaten mit verzögerter Freisetzung ist die aufwendigere Herstellung der Formulierungen. Für Paliperidon und Methylphenidat sind wasserunlösliche Zellulosekapseln verfügbar. Sie enthalten neben dem Medikamentenkompartiment ein Quellkompartiment. Letzteres quillt in wässriger Lösung und drückt dann das Medikament langsam aus der Kapsel. Solche aufwendig herzustellenden Präparate sollten nur eingesetzt werden, wenn sie gegenüber der konventionellen Darreichungsform vorteilhaft sind. Auch bei transkutaner Verabreichung kann die Resorption durch entsprechende galenische oder chemische Zubereitung verzögert werden. Risperidon ist das erste Antipsychotikum, bei dem durch Mikroverkapselung in Poly(glykolsäure/-milchsäure) eine verzögerte Wirkstofffreisetzung und damit ein Depoteffekt erzielt wurden (Harrison u. Goa 2004). Es ist das erste neue Antipsychotikum, das als Depotpräparat verfügbar wurde. Seither sind Olanzapinpamoat und Paliperidonpalmitat hinzugekommen. Ersteres ist ein Salz, das an Gewebe gebunden wird und von dort langsam Olanzapin freigibt. Es darf allerdings nicht mit Blut in Kontakt kommen, da es dann zu einer raschen Freisetzung und hohen Wirkspiegeln kommen kann, die mit allen Anzeichen einer Olanzapin-Intoxikation assoziiert sein können. Eine weitere Möglichkeit, die Freisetzung eines Medikaments zu verzögern und lange Zeit anhaltende, wirksame Konzentrationen im Blut aufzubauen, ist die Verwendung von chemisch gebundenen Depotpräparaten (z. B. Haloperidol- oder Fluphenazindekanoat). Bei diesen Depotpräparaten sind Anti-

449 43.3 · Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Psychopharmaka

psychotika mit Dekansäure oder anderen langkettigen Fettsäuren über eine obligate Hydroxygruppe verestert. Bei Paliperidonpalmitat handelt es sich um ein mit Palmitinsäure verestertes Paliperidon. Nach Gabe des Depots wird die Esterbindung enzymatisch gespalten. Dadurch wird eine über 1–4 Wochen anhaltende Wirkung erreicht. Depotformen, die als Erhaltungstherapie oder für die Rezidivprophylaxe in der Psychopharmakotherapie sehr sinnvoll sein können, dürfen aber nur angewandt werden, wenn vorher die Verträglichkeit und Wirksamkeit der oralen Therapie gesichert wurden. Depotpräparate von Antidepressiva sind nicht erhältlich, obwohl sie für manche Patienten nützlich sein könnten, beispielsweise für solche mit unsicherer Adhärenz (Baumann u. Bertschy 1997).

43.3.2

Absorption

Die erste pharmakokinetische Phase im engeren Sinne ist die Absorption. Bei einem oral eingenommenen Psychopharmakon ist dies die enterale Resorption. Diese hängt ab von der Größe und von physikochemischen Eigenschaften des Pharmakons, insbesondere Ionisierbarkeit und Fettlöslichkeit. Die meisten Psychopharmaka haben ein Molekulargewicht zwischen 200– 500 Da und sind amphiphiler Natur durch eine basische (z. B. Antidepressiva, Antipsychotika) oder saure funktionelle Gruppe (z. B. Benzodiazepine), die geladen oder ungeladen sein kann. Sie passieren die Magen-Darm-Wand und müssen dabei, ebenso wie bei der späteren Wanderung zum Erfolgsorgan, viele biologische Membranen überwinden. Zellmembranen bestehen aus einer Lipiddoppelschicht mit eingelagerten Proteinmolekülen. Die Aufnahme eines Medikaments kann durch verschiedene Mechanismen erfolgen, durch 4 Diffusion durch die Lipidschicht oder Poren, 4 erleichterte Diffusion, 4 aktiven Transport unter Verbrauch von Energie, 4 Endozytose, 4 Diffusion oder Filtration über interzelluläre Spalten.

Diffusion Für die meisten Psychopharmaka ist nach derzeitigem Wissen die Diffusion durch die Lipiddoppelschicht der Membran der bevorzugt beschrittene Weg, wobei der Konzentrationsgradient die treibende Kraft darstellt. Dabei spielt auch der Ionisierungsgrad der Substanz eine Rolle. Die Lipidmembran wird bevorzugt im nichtionisierten Zustand durchwandert. Der saure pH-Wert im Magen verzögert bei den meist basischen Psychopharmaka die Resorption. Wenn intrazellulär ein saurer pH-Wert vorliegt, dann kann es zum sog. ion trapping kommen. Dabei wird das basische Medikament in ungeladener Form aufgenommen und intrazellulär protoniert. In geladener Form ist der Wiederaustransport erschwert. Dies wird für Lysosomen diskutiert. Begünstigt wird die Absorption von Psychopharmaka durch gute Fettlöslichkeit. Messungen der Verteilung von Psychopharmaka (in ungeladener Form) zwischen n-Oktanol und Wasser zeigen,

dass die meisten Psychopharmaka zu über 99% in der lipophilen Oktanolphase zu finden sind. Die lipophilen Eigenschaften begünstigen eine hohe Extraktionsrate der meisten Psychopharmaka aus dem Darm. Hauptresorptionsort für orale Psychopharmaka ist das Dünndarmlumen. Die große Oberfläche der Darmmukosa begünstigt die Resorption. Befunde der letzten Jahre haben allerdings auch gezeigt, dass das Intestinum eine aktive Barrierefunktion ausübt (Kivistö et al. 2004), indem in der Darmmukosa metabolisiert wird (7 43.3.4) und indem die durch Diffusion aufgenommenen Arzneimittel durch aktive Transportvorgänge wieder in das Darmlumen exportiert werden (7 43.3.3).

P-Glykoprotein Das am besten untersuchte Transportprotein, das Arzneimittel unter Verbrauch von ATP (Adenosintriphosphat) in den Darm sezerniert, ist P-Glykoprotein (Pgp), ein Vertreter der ATP-binding-cassette-Familie (ABC-Familie), nach neuester Nomenklatur auch als ABCB1 bezeichnet (Abbott et al. 2010; Choong et al. 2010). Pgp ist das Genprodukt des humanen mdr1-Gens (MDR: multi-drug resistance). Onkologen erkannten MDR-Transporter als Proteine, die in Tumorgewebe induziert werden können. Tumorzellen mit exprimiertem Pgp sind gegenüber Zytostatika resistent, weil sie die Medikamente effektiv ausschleusen. Pgp wurde inzwischen als Transportprotein mit einem Molekulargewicht von 170 kDa identifiziert, das zwölf Transmembrandomänen und zwei intrazelluläre ATP-Bindungsstellen enthält. Es transportiert unter Verbrauch von ATP zahlreiche Medikamente, insbesondere lipophile mit neutralen oder kationischen Eigenschaften. Die Expression von Pgp kann im Darmepithel induziert werden, beispielsweise durch Hyperforin, einem Bestandteil des Johanniskrauts. Dadurch kann sich die Bioverfügbarkeit eines Medikaments verringern.

43.3.3

Distribution

Nachdem Psychopharmaka in die systemische Zirkulation gelangt sind, werden sie mit dem Blutstrom im Körper verteilt. Im Blut werden die meisten Psychopharmaka nicht frei, sondern an Proteine gebunden transportiert. Albumin ist ein wichtiges Transportprotein. Basische Psychopharmaka wie trizyklische Antidepressiva werden gebunden an das saure α1-Glykoprotein (Orosomucoid) transportiert. Psychopharmaka dissoziieren sehr rasch von den Transportproteinen. Die Plasmaproteinbindung spielt daher für die Geschwindigkeit der Verteilung und auch für die Wirkung von Psychopharmaka keine entscheidende Rolle (Benet u. Hoener 2002; DeVane 2002). Das Gehirn ist gut durchblutet, und ein dichtes Netzwerk feinster Kapillaren sorgt für einen raschen Stoffaustausch zwischen Blut- und Hirnmilieu. Die meisten Psychopharmaka sind lipophil, daher gelangen sie rasch in ihr Zielgewebe, wahrscheinlich über passive Diffusion. Der Übertritt in das Zentralnervensystem ist allerdings ein Problem, da das Gehirn durch sehr effektive Barrieren – die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-LiquorSchranke – vor Fremdstoffen geschützt ist. Eine Abdichtung des

43

450

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

interzellulären Spalts durch sog. tight junctions und eine verminderte vesikuläre Transzytose sorgen für eine geringe transendotheliale Permeabilität. Nur in neurosekretorisch aktiven Hirnregionen, wie im hypothalamisch-hypophysären System, sind die Gefäße durchlässig. Hier wird die Schrankenfunktion durch spezialisierte Gliazellen übernommen. Ähnliches gilt für den Plexus choroideus, der aus Blutplasma den Liquor cerebrospinalis abscheidet. Plexusepithelzellen, die ebenfalls durch tight junctions abgedichtet sind, bilden die Blut-Liquor-Schranke (Abbott et al. 2010; Graff u. Pollack 2004).

Unklar ist dabei auch, ob Pgp bei Wechselwirkungen von Arzneimitteln eine Rolle spielt. Die Aufklärung der funktionellen Bedeutung von Pgp und anderen Transportproteinen ist in der pharmakologischen Grundlagenforschung derzeit hochaktuell. Neben Pgp existieren noch 47 weitere ABC-Transporter, die sieben unterschiedlichen Proteinsubfamilien zugeordnet wurden (Dean et al. 2001). Ihre funktionelle Bedeutung ist bisher nur ansatzweise verstanden. Da die Transporter innerhalb der Organschranken exprimiert werden, ist anzunehmen, dass sie insbesondere in der Phase der Distribution wichtig sind.

Blut-Hirn-Schranke Für die Verteilung von Psychopharmaka in ihr Wirkkompartiment ist die Blut-Hirn-Schranke die quantitativ wichtigste Barriere. Ob die Blut-Liquor-Schranke von pharmakologischer Bedeutung ist, ist derzeit unklar. In der Blut-Hirn-Schranke erfolgt der Stoffaustausch zwischen Blut und Gehirn zunächst über Endothelzellen, welche die Blutkapillaren eng umschließen (. Abb. 43.5). Die Endothelzellen sind reichlich mit Perizyten ausgestattet, die ihrerseits von Gliazellen (Astrozyten) umgeben sind, über die dann schließlich die Nervenzellen versorgt werden. Endothelzellen, Perizyten und Gliazellen stehen über die Extrazellulärmatrix in engem Kontakt und tragen gemeinsam zur dynamischen Aufrechterhaltung der Schrankenfunktion bei. Distinkte Transportproteine, die in den Endothelzellen exprimiert werden, sorgen für einen gerichteten Stoffaustausch (. Abb. 43.5). Glukose kann in beide Richtungen transportiert werden. Der Eintransport ist allerdings bevorzugt, da Glukosetransporter in höherer Konzentration auf der apikalen Seite exprimiert werden als auf der luminalen Seite.

Rolle von P-Glykoprotein für die Gehirngängigkeit von Pharmaka

43

Für die Kontrolle der Passage von Medikamenten in das Gehirn scheint Pgp, das bereits als Effluxtransporter der Darmmukosazellen vorgestellt wurde (7 43.3.2), von besonders großer Bedeutung zu sein. Auch Psychopharmaka wurden als Substrate von Pgp identifiziert (Doan et al. 2002; Doran et al. 2005). Medikamente, die Substrate von Pgp sind, werden nach Passage der Blut-Hirn-Schranke unter Aufwand von Energie wieder exportiert (Fromm 2004). Sie werden demnach im Gehirn nicht oder nur beschränkt akkumuliert. Das Antiemetikum Domperidon ist z. B. ein effektiver Blocker von Dopamin-D2-Rezeptoren. Es ist ähnlich lipophil wie Haloperidol, wirkt jedoch nicht als Antipsychotikum, weil es Substrat von Pgp ist und deshalb im Gehirn keine ausreichenden Konzentrationen eingestellt werden. Für eine Reihe von Antidepressiva ist an Mausmutanten, die kein aktives Pgp besitzen, nachgewiesen worden, dass die Konzentrationen im Gehirn dieser Tiere höher sind als in Tieren mit intaktem Pgp (Uhr et al. 2003). Es ist anzunehmen, dass Pgp für die Kinetik und Dynamik von einigen Psychopharmaka bedeutsam ist (Choong et al. 2010; Uhr et al. 2008). Es ist jedoch noch unklar, inwieweit solche Tiermodelle für den Menschen Gültigkeit haben und inwiefern Pgp für die praktische Psychopharmakotherapie relevant ist.

43.3.4

Metabolisierung

Bis auf wenige Ausnahmen, z. B. Lithium, Sulpirid oder Amisulprid, die im Wesentlichen unverändert über die Niere ausgeschieden werden, werden die meisten Psychopharmaka umfangreich metabolisiert. Dabei werden Phase-I- und Phase-IIReaktionen durchlaufen (. Abb. 43.6). Wichtigster Ort der Metabolisierung ist die Leber. Auch andere Organe sind metabolisch aktiv, etwa die Darmmukosa oder das Gehirn. Ausmaß und Bedeutung der Metabolisierung von Psychopharmaka im Gehirn sind weitgehend unklar.

Phase-I-Reaktionen In der Phase I werden die meist lipophilen Psychopharmaka chemisch »funktionalisiert«, indem beispielsweise eine Hydroxylgruppe eingeführt oder eine Sauerstoffgruppe freigesetzt wird. Phase-I-Reaktionen umfassen insbesondere Oxidationen oder Reduktionen, N- und O-Dealkylierungen – etwa die Bildung von N-Oxiden –, Carbonylreduktionen zu sekundären Alkoholen oder S-Oxidationen zu Sulfoxiden oder Sulfonsäuren (Anzenbacher u. Anzenbacherova 2001). Die gebildeten Metaboliten können aktiv oder inaktiv sein. Aus trizyklischen Antidepressiva mit tertiärer Aminofunktion werden sekundäre Amine gebildet, die eine längere Halbwertszeit als die jeweiligen Muttersubstanzen haben und meist pharmakologisch aktiv sind. Wie am Beispiel von Clomipramin gezeigt wird (. Abb. 43.7), können durch die Metabolisierung in der Leber pharmakologisch aktive Metaboliten entstehen. Clomipramin-N-oxid ist nicht aktiv, 8-Hydroxyclomipramin und Clomipramin hemmen beide bevorzugt die neuronale Aufnahme von Serotonin, N-Desmethylclomipramin die von Noradrenalin. Es gibt auch Beispiele von sog. Prodrugs, bei denen die Muttersubstanz nur eine Vorstufe darstellt und die erst durch Metabolisierung in der Leber aktiviert werden. So werden aus dem pharmakologisch inaktiven Amitriptylin-N-oxid die aktiven Metaboliten Amitriptylin und Nortriptylin sowie deren 10-hydroxylierte Metaboliten. Wenn die aktiven Metaboliten längere Halbwertszeiten als die Muttersubstanz haben, dann sind sie wahrscheinlich die wesentlichen Träger der pharmakologischen Wirkung, besonders bei Langzeitmedikation, so z. B. Nordazepam für Diazepam, O-Desmethylvenlafaxin für Venlafaxin, Norfluoxetin für Fluoxetin oder 9-Hydroxyrisperidon für Risperidon.

43

451 43.3 · Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Psychopharmaka

Phase I

Phase II O-Rest

OH

ZNS

Glukosetransporter

Arzneimittel

tight junction Nukleosidtransporter Aminosäuretransporter

Blut organis che Anionentrans porter

P-Glykoprotein

. Abb. 43.5 Endothelzelle, die eine Blutkapillare im Gehirn umschließt, und deren Ausstattung mit Transportproteinen, die für einen gerichteten Transport niedermolekularer Stoffe sorgen. Für Arzneimittel, darunter auch Psychopharmaka, ist der ABC-Effluxtransporter P-Glykoprotein (7 43.3.2) besonders wichtig. Über Pgp werden sie aus dem Hirnkompartiment von apikal nach luminal in den Blutkapillarraum transportiert. Endothelzellen sind durch tight junctions fest verbunden, um einen parazellulären Transport zu verhindern. (Nach Lee et al. 2001 und Schinkel u. Jonker 2003)

Phase-II-Reaktionen Durch Phase-I-Reaktionen werden Psychopharmaka in der Regel hydrophiler, doch oft nicht ausreichend genug, um nierengängig und damit ausscheidbar zu sein. Phase-I-Reaktionen sind häufig die Vorbereitung für Phase-II-Reaktionen, bei denen Moleküle konjugiert werden (de Leon 2003; Liston et al. 2001). Meist wird dabei ein Glucuronsäurerest übertragen. Psychotrope Medikamente, die eine geeignete funktionelle Gruppe für eine Konjugationsreaktion besitzen, gehen in der Regel ohne Umweg über eine Phase-I-Reaktion in eine Phase-II-Reaktion, so z. B. Oxazepam oder Lorazepam durch O-Glucuronidierung, Olanzapin durch N-Glucuronidierung. Am Abbau von Psychopharmaka sind zahlreiche Enzyme beteiligt (. Abb. 43.6), z. B. 4 Enzyme der Cytochrom-P450-Familie, 4 Aldehydoxidasen, 4 Alkoholdehydrogenasen, 4 Epoxidhydrolasen, 4 Esterasen, 4 Flavinmonooxygenasen oder Monooxygenasen bei Phase-IReaktionen, 4 UTP-Glucuronyltransferasen, Sulfotransferasen oder Katechol-O-Methyltransferase bei Phase-II-Reaktionen.

First-Pass-Effekt Eine besonders wichtige Phase der Metabolisierung ist die bereits erwähnte erste Passage durch die Leber, der First-Pass-Effekt (7 43.2.1). Über den Pfortaderkreislauf fluten dann aus dem Darm die höchsten Konzentrationen des Medikaments an.

Arzneimittel

Arzneimittel

z. B.

z. B.

Cytochrom-P450-Isoenzyme

Glukuronyltransferasen

Alkoholdehydrogenasen

Sulfotransferasen

Aldehyddehydrogenasen

N-Acetyltransferasen

Expoxidhydrolasen

Methyltransferasen

. Abb. 43.6 Metabolisierung von Arzneimitteln. In Phase-I-Reaktionen werden Arzneimittel funktionalisiert, z. B. durch Einführung einer polaren Hydroxylgruppe unter Verwendung von molekularem Sauerstoff, und katalysiert durch ein Isoenzym der Cytochrom-P450-Familie. In Phase II erfolgt ein Gruppentransfer, durch den die meisten Arzneimittel wasserlöslich werden und über die Niere ausgeschieden werden können

Wenn das Medikament über Enzyme abgebaut wird, die in hohen Konzentrationen in der Leber vorhanden sind, kann dies zu einer sehr effektiven Elimination und damit einer geringen systemischen Bioverfügbarkeit führen.

Cytochrom-P450-Enzyme Von besonderer Relevanz für den Metabolismus von Psychopharmaka sind Isoenzyme von Cytochrom-P450 (CYP), die insgesamt eine große Familie von Enzymen darstellen (Anzenbacher u. Anzenbacherova 2001; Ingelman-Sundberg 2004). Mittlerweile sind mehr als 1000 verschiedene Gene im Tier- und Pflanzenreich bekannt, die für distinkte CYP-Isoenzyme kodieren. Der Mensch besitzt 59 Gene für das P450-System (. Abb. 43.8), davon 20 Pseudogene, die nicht zu einem funktionellen Protein führen, und 39 Gene, die für funktionelle Enzyme kodieren. Neueste Analysen haben sogar Hinweise auf 57 funktionelle und 58 nichtfunktionelle Gene ergeben (Nelson et al. 2004). Die Enzyme der CYP-Familie sind nicht nur für den Abund Umbau von Fremdstoffen (Xenobiotika), sondern auch für die Verwertung und den Metabolismus von physiologischen Substraten wie Lipide, Steroide, Arachidonsäure und deren Abkömmlinge verantwortlich (. Abb. 43.8). Nicht entsprechend ihrer Funktion, sondern strukturbezogen nach der Aminosäuresequenz werden die einzelnen Isoenzyme CYP-Familien und -Unterfamilien zugeordnet. Aus der Isoenzymbezeichnung kann nicht auf Substratspezifitäten geschlossen werden. Isoenzyme mit einer Sequenzidentität von über 40% werden in Familien mit arabischer Ziffer zusammengefasst, bei einer Sequenzidentität von über 55% in Unterfamilien mit großem Buchstaben. Zusätzlich werden noch diverse Sternvarianten differenziert, die die verschiedenen polymorphen Enzyme darstellen. Am Abbau von Psychopharmaka sind im Wesentlichen die folgenden Isoenzyme beteiligt: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4, CYP2D6 (. Abb. 43.8). Die P450-Enzyme werden zu 90–95% in der Leber exprimiert, aber auch in Lunge, Darmmukosa, Niere und sogar im Gehirn finden sich CYP-Isoenzyme. Das in der menschlichen

452

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

N

N

Didesmethylclomipramin

Clomipramin H3C

N

Cl

Cl

H3C

N

H

CH3

CYP1A2 CYP2C19

CYP3A4 FMO

CYP2D6

N

H N

HO N

N

CH3

Desmethylclomipramin

Cl N

HO H3C

Cl

N

Cl

Cl

H

N

8-Hydroxydesmethylclomipramin CH3

8-Hydroxyclomipramin

CH3

O

Clomipramin-N-Oxid

43

H3C

N

CH3

. Abb. 43.7 Phase-I-Arzneimittelabbau in der Leber und daran beteiligte Enzyme, dargestellt am Beispiel des Metabolismus des trizyklischen Antidepressivums Clomipramin. Durch den enzymatischen Umbau entstehen pharmakologisch aktive und inaktive Metaboliten. Hauptmetabolit von Clomipramin ist Desmethylclomipramin. Während Clomipramin seine anti-

depressive Wirkung im Wesentlichen durch Hemmung der Aufnahme von Serotonin erreicht, wirkt Desmethylclomipramin durch Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin. Daher ändert sich durch die Metabolisierung von Clomipramin die pharmakologische Wirkung. FMO flavinhaltige Monooxygenasen, CYP Cytochrom-P450

Leber am stärksten exprimierte Isoenzym ist CYP3A4. Es macht im Durchschnitt 30% der CYP-Isoenzyme aus. CYP2D6 ist das am besten untersuchte Isoenzym, allerdings spielt es quantitativ in der Leber eine untergeordnete Rolle. Die Expression der einzelnen CYP-Isoenzyme kann inter- und intraindividuell stark variieren. Dies hängt einerseits vom Genotyp des Patienten ab (s. unten), variiert aber auch in Abhängigkeit von Alter, Lebensgewohnheiten, Erkrankung, Medikation oder anderen Faktoren (. Abb. 43.1). Raucher können beispielsweise eine höhere CYP1A2-Aktivität in der Leber besitzen als Nichtraucher. Die meisten Psychopharmaka werden von mehr als einem Isoenzym abgebaut, denn CYP-Enzyme besitzen eine breite und überlappende Substratspezifität. Die Rolle der einzelnen Isoenzyme kann mit der Konzentration variieren. Es gibt allerdings auch Beispiele, bei denen Medikamente so gut wie ausschließlich über ein einziges Isoenzym abgebaut werden, beispielsweise Nortriptylin über CYP2D6 (. Abb. 43.8).

laren Zielstrukturen – Rezeptoren oder Neurotransmittertransporter – in der Regel sehr verschieden. Entsprechend unterschiedlich sind auch ihre pharmakologischen Aktivitäten. Stereoselektiv kann auch die Metabolisierung sein, beispielsweise von Venlafaxin (. Abb. 43.9). Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Defizienz von CYP2D6 sind die Plasmakonzentrationen des R-Enantiomers deutlich höher als die von S-Venlafaxin. Ursache: CYP2D6 bevorzugt R-Venlafaxin als Substrat gegenüber S-Venlafaxin (Eap et al. 2003).

Stereoselektive Metabolisierung Viele Psychopharmaka sind Razemate, d. h. Gemische aus zwei unterschiedlichen Enantiomeren, R und S. Beispiele sind Venlafaxin, Fluoxetin, Citalopram, Sulpirid, Amisulprid oder Methadon (Baumann et al. 2002). Enantiomere besitzen weitgehend gleiche physikochemische Eigenschaften. Sie sind wie Bild und Spiegelbild, und wegen dieses räumlichen Strukturunterschieds ist die Passform der S- und R-Formen zu ihren moleku-

Pharmakogenetik des Metabolismus Alle Enzyme, die an der Metabolisierung von Psychopharmaka oder anderen Fremdstoffen beteiligt sind, werden genetisch und epigenetisch reguliert. Da die Umwelt sehr variabel ist, ist es nicht erstaunlich, dass sich im Verlauf der Evolution viele fremdstoffmetabolisierende Enzyme entwickelt haben und eine hohe genetische Variabilität in der Ausstattung der Leber mit diesen Enzymen vorliegt (Eichelbaum et al. 2006). Genetische Unterschiede sind daher eine Ursache für die hohe interindividuelle Variabilität, die sich für Plasmakonzentrationen verschiedener Patienten bei gleicher Dosis findet, und letztendlich auch ein Grund für die Heterogenität im Ansprechen auf Psychopharmaka oder andere Medikamente. Kommen genetische Varianten in einer Häufigkeit von mindestens 1% in der Population vor, so spricht man definitionsgemäß von einem genetischen Polymorphismus. Als klinisch

453 43.3 · Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Psychopharmaka

1

A1, A2, B1

1A2-Substrate: Agomelatin, Amitriptylin, Asenapin, Chlorpromazin, Clomipramin, Clozapin, Duloxetin, Östradiol, Fluvoxamin, Imipramin, Koffein, Melatonin, Olanzapin, Propranolol, Rasagilin, Ropinirol, Thioridazin, Zotepin 2B6-Substrate: Bupropion, Disulfiram, Methadon, Selegelin, Sertralin

2

A6, A7, A7PT, A7PC, A13, B6, B7P, C8, C9, C18, C19, D6, D7P, D7AP, D8BP, E1, F1, EF1P, G1, J, R1, S1

3

A4, A5, A5P1, A5P2, A7, A43

2C9-Substrate: Fluoxetin, Cannabinol, Mephenytoin, Perazin, Phenytoin, Valproat 2C19-Substrate: Amitriptylin, Clomipramin, Citalopram, Diazepam, Doxepin, Escitalopram, Fluoxetin, Moclobemid, Nordazepam, Omeprazol, Pantoprazol, Perazin, Sertralin, Trimipramin, Warfarin 2D6-Substrate: Amitriptylin, Chlorpromazin, Clomipramin, Clozapin, Desipramin, Donepezil, Fluoxetin, Fluvoxamin, Haloperidol, Imipramin, Mianserin, Mirtazapin, Nortriptylin, Paroxetin, Perphenazin, Risperidon, Sertindol, Tamoxifen, Thioridazin, Torasemid, Trimipramine, Venlafaxin, Ziprasidon, Zuclopenthixol 2E1-Substrate: Ethanol, Disulfiram

4

A11, B1, F2, F3, F8, F9P, F10P, F12, X1, Z1

5

A1

Synthese von Thromboxanen

7

A1, B1

Hydroxylierung von Cholesterin (CYP7A1) und Androstandiolen (CYP7B1)

8

B1

Synthese von Gallensäuren

11

A1, B1, B2

Synthese von Steroidhormonen

19, 21A1P, 21A2, 24, 26A1, 26B1, 39A1, 46, 51, 51P2

Synthese von Steroidhormonen

19 - 51

3A4-Substrate: Alprazolam, Amitriptylin, Buspiron, Buprenorphin, Carbamazepin, Ciclosporin, Clomipramin, Clozapin, Diazepam, Östradiol, Fluoxetin, Haloperidol, Imipramin, Levomethadon, Mirtazapin, Nordazepam, Paroxetin, Perazin,Quetiapin, Reboxetin, Risperidon, Saquinavir, Sibutramin, Sildenafil, Tadalafil, Venlafaxin, Ziprasidon, Zolpidem, Zotepin

. Abb. 43.8 Die Familie der humanen Cytochrom-P450-Isoenzyme mit dazugehörigen Substraten. Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 sind für den Abbau vieler Psychopharma-

relevant wird er für ein Medikament dann angesehen, wenn mindestens 30% der Dosis durch das betreffende Enzym metabolisiert werden (Griese et al. 1998). Ein von der somatischen Medizin bekannter, klinisch relevanter Polymorphismus (Debrisoquin-Spartein) wurde 1981 in der Psychopharmakotherapie bei einer depressiven Patientin wiederentdeckt, die mit Nortriptylin behandelt wurde (Bertilsson et al. 1985). Die Patientin baute unter einer Standarddosis von Nortriptylin toxische Plasmakonzentrationen mit ausgeprägten Nebenwirkungen auf. Später wurde gefunden, dass diese Patientin durch Mutation kein intaktes CYP2D6-Protein besaß und daher nicht in der Lage war, Nortriptylin normal abzubauen. Diese Befunde gaben Anlass, systematisch nach Genvarianten von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen zu suchen. Polymorphismen wurden im Cytochrom-P450-System für alle Isoenzyme gefunden, die für Psychopharmaka klinisch relevant sind (. Abb. 43.8). Als funktionell bedeutend wurden genetische Polymorphismen für die Enzyme CYP1A2 (bezüglich der Induzierbarkeit), CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A5 identifiziert.

ka bedeutsam; für die Isoenzyme CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 sind genetische Varianten bekannt

. Abb. 43.9 Pharmakokinetik von Venlafaxin-Enantiomeren bei verschiedenen CYP2D6-Genotypen. Dargestellt sind die Plasmaspiegelverläufe, die nach pharmakokinetischen Untersuchungen mit den beiden Enantiomeren ermittelt wurden. EM extensive metabolizer, PM poor metabolizer

43

454

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

CYP2C9-Polymorphismus CYP2C9 ist nur bei wenigen Psychopharmaka am Abbau beteiligt (. Abb. 43.8). Klinische Relevanz besitzen insbesondere zwei Varianten, die zu einem weitgehenden Funktionsverlust führen. Langsame CYP2C9-Metabolisierer kommen bei 1–3% der Europäer vor. Wesentlich häufiger (35%) sind intermediäre Metabolisierer (Wormhoudt et al. 1999). Bei langsamen Metabolisierern und heterozygoten Defektträgern wurden eine verminderte Clearance bzw. erhöhte Plasmakonzentrationen von Phenytoin gemessen (Ninomiya et al. 2000).

CYP2C19-Polymorphismus CYP2C19 ist u. a. am Metabolismus von Citalopram, Doxepin, Moclobemid, Sertralin und einigen Benzodiazepinen beteiligt (. Abb. 43.8). Es ist eine Reihe von Allelvarianten mit fehlender oder verminderter Enzymaktivität bekannt (Xu et al. 1999). Zwei Varianten (*2 und *3) kommen häufig vor, während die anderen sehr selten auftreten. Dabei bestehen im Vorkommen ausgeprägte ethnische Unterschiede: Gefunden werden 12–23% homozygote Defektträger bei der asiatischen Bevölkerung gegenüber lediglich 2–5% bei Europäern. Heterozygot defiziente Allelträger treten in Deutschland mit einer Frequenz von etwa 25% auf, also deutlich häufiger als langsame Metabolisierer (Xie et al. 1999). Bei Patienten mit defektem CYP2C19, die Diazepam einnahmen, wurde über eine verlängerte Sedierung berichtet. Besonders relevant ist der CYP2C19-Polymorphismus bei Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol, welche vorwiegend über dieses Enzym abgebaut werden. Psychopharmaka werden über CYP2C19 meist neben weiteren Abbauwegen metabolisiert. So sind für das Antidepressivum Sertralin höhere Blutspiegel bei langsamen Metabolisierern von CYP2C19 bekannt als für Normalmetabolisierer (Rudberg et al. 2008). Die Antidepressiva Moclobemid, Sertralin und Citalopram werden vorwiegend über CYP2C19 biotransformiert. Langsame Metabolisierer hatten etwa halb so hohe Clearance-Werte von Moclobemid und Citalopram wie Normalmetabolisierer (Yu et al. 2001; Fudio et al. 2010).

CYP2D6-Polymorphismus

43

Die Träger des Wildtypgens cyp2d6 sind extensive metabolizers (EM) mit intaktem Gen und normaler Enzymaktivität. Mutanten ohne intaktes CYP2D6-Enzym sind poor metabolizers (PM). Es konnten bisher mehr als 50 Mutationen identifiziert werden, von denen wenigstens 15 für ein CYP2D6-Defizit verantwortlich sind (Griese et al. 1998). PM sind entweder homozygote Träger einer Mutation auf beiden Allelen oder heterozygote Träger verschiedener defekter cyp2d6-Allele. Individuen mit einem defekten und einem funktionellen cyp2d6-Allel sind intermediate metabolizers (IM). Sie haben eine eingeschränkte CYP2D6Aktivität. Ähnliches gilt für Träger teilfunktioneller cyp2d6Allele. Es gibt auch Mutanten mit überaktivem Enzym durch Genduplikation; diese sind ultrarapid metabolizers (UM). Etwa 5–10% der europäischen Bevölkerung sind PM; UM finden sich in einer Häufigkeit von 1–10%. Untersuchungen an

Patienten, die mit CYP2D6-Substraten behandelt worden waren, haben gezeigt, dass in dieser Gruppe die Patienten in 20– 25% der Fälle phänotypische UM waren (Griese et al. 1998). Bei UM ist daher gehäuft mit Therapieversagen zu rechnen. Bei Individuen mit einer vollständigen CYP2D6-Defizienz sind nach Verabreichung des CYP2D6-Substrats Desipramin ein eingeschränkter Metabolismus, erhöhte Plasmaspiegel und dadurch bedingte Nebenwirkungen nachgewiesen worden (Spina et al. 1997). Für Unterschiede in der Pharmakokinetik, wie sie durch genetische Polymorphismen in CYP2D6 oder anderen arzneimittelmetabolisierenden Enzymen vorkommen, bieten sich nach dem Bioäquivalenzprinzip abgeleitete Dosisempfehlungen

an, mit dem Ziel, Unterschiede in oraler Clearance oder Eliminationshalbwertszeit zu kompensieren (Kirchheiner et al. 2005). Die Höhe der Dosisanpassung hängt von den empirisch gefundenen genotypbedingten Unterschieden in der Pharmakokinetik ab. Diese werden z. B. davon beeinflusst, ob ein Medikament ausschließlich über CYP2D6 abgebaut wird oder ob andere Enzyme bzw. Eliminationswege parallel beteiligt sind. Klinisch relevante Unterschiede in der Größenordnung von mehr als 50% können in der Regel durch Dosierungsanpassungen wie »eine halbe Tablette mehr oder weniger« berücksichtigt werden. Je nach Größe der errechneten Dosierungsunterschiede pro Genotyp kann eine Genotypisierung eine wichtige Information für die Therapie liefern. Beispielsweise könnten, falls große genetisch bedingte Unterschiede bestehen, Nebenwirkungen durch einen Genotyp, der zu einem Ausfall der Aktivität eines Enzyms führt, erklärt werden, während scheinbares Nichtansprechen auf eine Therapie durch beschleunigten Metabolismus verursacht sein kann. Das Enzym CYP2D6 ist am Stoffwechsel von knapp einem Viertel aller Arzneimittel beteiligt, darunter sind insbesondere Antidepressiva und Antipsychotika. Die Gruppe der trizyklische Antidepressiva unterliegt Biotransformationsvorgängen in der Leber mit CYP2D6 katalysierten Hydroxylierungsreaktionen. Patienten, die Träger zweier defizienter Allele des CYP2D6 sind (PM), haben eine extrem reduzierte Clearance dieser Arzneistoffe (50% oder mehr). Dies wurde für die Substanzen Amitriptylin, Desipramin, Nortriptylin, Doxepin und Trimipramin beschrieben (Literatur s. Kirchheiner et al. 2004). Einige Antidepressiva werden über CYP2D6 zu einem aktiven Metaboliten verstoffwechselt, sodass die Summe aus Muttersubstanz und Metabolit trotz unterschiedlicher CYP2D6-Genotypen gleich bleibt. Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass bei Patienten, die mit den CYP2D6-Substraten Venlafaxin (Shams et al. 2006) oder Risperidon (de Leon et al. 2005) behandelt werden und langsame Metabolisierer sind, Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei normalen Metabolisierern.

Andere CYP-Polymorphismen Es sind weitere genetische Varianten von CYP-Enzymen bekannt, z. B. für CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. CYP1A2 ist ein wichtiges Enzym für eine Reihe von Psychopharmaka (. Abb. 43.8). Genetische Defektvarianten wurden bisher nicht gefunden. Es gibt Mutationen in der Promotorregion, die Auswir-

455 43.3 · Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Psychopharmaka

kungen auf die Induzierbarkeit von CYP1A2 haben. Nach ersten Beobachtungen könnte bei Mutationen das Risiko für das Auftreten von Dyskinesien unter Antipsychotika der ersten Generation erhöht sein. Nur wenige Psychopharmaka sind Substrate von CYP2B6 (. Abb. 43.8). Berichte, nach denen klinische Auffälligkeiten durch einen Ausfall des CYP2B6-Gens zu erklären waren, liegen bisher nicht vor. Für das quantitativ wichtigste CYP-Enzym der Leber, CYP3A4, findet man eine 50-fache interindividuelle Variabilität, durch die die Clearance von Arzneimitteln, die bevorzugt über CYP3A4 abgebaut werden, 20-fach unterschiedlich sein kann. Ein genetischer Polymorphismus konnte für CYP3A4 noch nicht nachgewiesen werden, wohl aber für das mit ihm verwandte CYP3A5, das – genetisch bedingt – bei nur 10% der mitteleuropäischen Bevölkerung nachweisbar ist (Quaranta et al. 2006; Xie et al. 2004). Allerdings spielt CYP3A5 nur eine untergeordnete Rolle im Metabolismus von Psychopharmaka.

Polymorphismen von anderen arzneimittelabbauenden Enzymen Über die Genvarianten im CYP-System hinaus gibt es weitere Polymorphismen von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, von 4 N-Acetyltransferasen, 4 Thiomethyltransferasen, 4 einer Katechol-O-methyltransferase, 4 einer Butyrylcholintransferase oder 4 einer Monoaminoxidase (MAO). Langsame Acetylierer mit verminderter oder fehlender Acetyltransferaseaktivität sind mit einer Frequenz von 10–20% in der europäischen Bevölkerung durchaus häufig. Dies hat allerdings keine offensichtlichen Konsequenzen für Behandlungen mit Psychopharmaka. Jedoch scheint bei Allelträgern mit defekter N-Acetyltransferase das Risiko des Auftretens von Tumoren der Blase oder der Kolorektalregion erhöht zu sein. Katechol-O-methyltransferase spielt mit Ausnahme des Abbaus von Paroxetin für die Metabolisierung von Psychopharmaka keine Rolle; für Thiomethyltransferase ist bislang nur eine Beteiligung am Abbau von Ziprasidon bekannt. Für keines der Enzyme ist derzeit eine Assoziation zwischen polymorphen Genen und der Pharmakokinetik von Psychopharmaka gezeigt worden.

Pharmakogenetische Tests Bereits lange verfügbar sind Phänotypisierungen mit enzymspezifischen Substraten – Substanzen, die selektiv durch distinkte CYP-Isoenzyme abgebaut werden: 4 Koffein oder Melatonin als spezifische Substrate für CYP1A2, 4 Debrisoquin, Spartein oder Dextromethorphan für CYP2D6, 4 Mephenytoin für CYP2C19, 4 Midazolam oder Erythromycin für CYP3A4. Die Substanzen werden in einer Testdosis eingenommen, die in der Regel pharmakologisch nicht wirksam ist, und ihre Kon-

zentrationen und die ihrer Metaboliten werden anschließend in Blut oder Urin analysiert. Aus den gemessenen Substanzkonzentrationen lässt sich der pharmakokinetische Phänotyp ablesen und ein Hinweis auf den Genotyp geben. Nachteil dieses Verfahrens ist seine Störanfälligkeit gegenüber gleichzeitig eingenommenen Medikamenten, die einen falschen Genotyp vortäuschen können (Phänokopie). Der Vorteil liegt darin, dass der gegenwärtige metabolische Zustand (State-Marker) ermittelt werden kann. Genotypisierungstests sind unabhängig von der Medikation (Trait-Marker). Es gibt eine Reihe etablierter Bestimmungsmethoden, die kommerziell als Tests verfügbar sind und die sich zunehmend in der klinisch-chemischen Diagnostik etablieren (de Leon 2006; Steimer 2010; Valdes et al. 2010) (7 Box: Klinischer Nutzen von Genotypisierungstests). Derzeit ist in erster Linie die Bestimmung des CYP2D6-Status klinisch relevant (Grasmäder et al. 2004; de Leon et al. 2006; Kirchheiner 2008; Kirchheiner et al. 2004). Zunehmend gewinnt die Genotypisierung bei Pharmakovigilanz-Programmen an Bedeutung (Jaquenoud Sirot et al. 2006). Wenn der CYP2D6-Genotyp ermittelt wird, kann bei Verabreichung von Psychopharmaka, die wie Nortriptylin zu mehr als 30% über CYP2D6 abgebaut werden, durch entsprechende Dosisanpassung das Auftreten von Nebenwirkungen vermindert werden (Kirchheiner et al. 2008; Meyer 2000; Mrazek 2010).

Klinischer Nutzen von Genotypisierungstests Der Nutzen der Genotypisierung als therapiebegleitendes Standardverfahren ist bisher nicht belegt. Derzeit besteht der Wert der Genotypisierung in erster Linie darin, Risikopatienten zu identifizieren, bei denen durch das vorgesehene Medikament mit bedeutsamen Nebenwirkungen zu rechnen ist (Jaquenoud Sirot et al. 2006; Kirchheiner et al. 2005). Um potenzielle Therapieversager zu erkennen, ist in erster Linie die Erfassung von UM-Genotypen wichtig. Für Letzteres sind die Techniken allerdings noch verbesserungsbedürftig.

43.3.5

Exkretion

Die Ausscheidung oder Exkretion umfasst alle Prozesse, durch die Fremdstoffe und ihre Metaboliten nach außen befördert werden. Ausscheidungsorgane sind die Niere, die Leber im Verbund mit der Galle, die Lunge, die Haut und der Speichel. Für mehr als 90% der Psychopharmaka stellt die Niere das Hauptexkretionsorgan dar. Eine Ausnahme bildet Citalopram, das zu 15% über die Niere und zu 85% über die Galle ausgeschieden wird. An der renalen und biliären Exkretion sind in der Regel Transportproteine beteiligt, über die die Psychopharmaka bzw. ihre Metaboliten unter Energieverbrauch entsorgt werden. In der Leber werden MDR-Proteine exprimiert, über die Fremdstoffe in die Gallengänge austransportiert werden können. In den Nieren werden organische Anionen- und Kationentransporter sowie verschiedene MDR-Proteine einschließlich Pgp exprimiert. Psychopharmaka, die mit Glucuronsäure konjugiert

43

456

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

sind, werden im proximalen Tubulus unter Energieverbrauch ausgeschleust.

43.4

Arzneimittelwechselwirkungen

Wenn sich die Wirkung eines Medikaments durch die Zugabe eines zweiten Medikaments ändert, liegt eine Wechselwirkung vor. Diese kann pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Natur sein.

43.4.1

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind in allen Phasen möglich, während 4 der Resorption, 4 der Verteilung, 4 der Metabolisierung oder 4 der Exkretion. Die meisten pharmakokinetischen Interaktionen von Psychopharmaka betreffen nach derzeitiger Kenntnis die Metabolisierung in der Leber (Leucuta u. Vlase 2006). Diese sind auch am besten messbar. Enzyme der Biotransformation werden gehemmt oder induziert (. Abb. 43.10). Dadurch steigen oder fallen die Wirkspiegel des Medikaments ab. Wenn das Medikament einen engen therapeutischen Bereich hat und die Hemm- oder Induktionseffekte ausgeprägt sind, kann es bei therapeutisch üblichen Dosen zu einer Intoxikation oder zum Wirkverlust kommen. Ohne klinische Relevanz sind bei Psychopharmaka Wechselwirkungen durch Verdrängung aus der Plasmabindung (DeVane 2002). Ob P-Glykoprotein-abhängige Wechselwirkungen bei Psychopharmaka von klinischer Bedeutung sind, ist derzeit unklar (Lin 2003; Liu u. Hu 2000; Pal u. Mitra 2006).

43.4.2

43

Wirkpotenzierung

Eine Wirkpotenzierung durch eine Arzneimittelwechselwirkung kann erwünscht und unerwünscht sein (Jefferson 1998). Erwünscht ist sie, wenn dadurch unzureichendes Therapieansprechen überwunden wird. Dies kann bei einem Patienten der Fall sein, der nicht anspricht, weil er das Medikament sehr rasch abbaut. Durch Hemmung des abbauenden Enzyms kann die Elimination verlangsamt werden. Diese Vorgehensweise, die in der Regel nur unter Kontrolle der Plasmaspiegel vertretbar ist (s. unten), sollte allerdings nur gewählt werden, wenn keine andere therapeutische Option verfügbar ist. Eine Wirkpotenzierung kann schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen. Eine Intoxikation durch metabolische Interaktion kann z. B. unter einer Kombination von Amitriptylin und Fluoxetin auftreten (Preskorn u. Baker 1997). Fluoxetin und sein Metabolit Norfluoxetin sind potente Inhibitoren von CYP2D6, und Amitriptylin ist Substrat von CYP2D6. Die Bioverfügbarkeit von Amitriptylin steigt an, und die Clearance nimmt ab. Die Konzentrationen von

. Abb. 43.10 Plasmakonzentrationsverlauf von Medikament A vor und nach Zugabe eines Medikaments B, das den Abbau von A entweder hemmt oder beschleunigt (induziert). Die Plasmakonzentrationen steigen danach an oder fallen ab. Bei enger therapeutischer Breite mit engem therapeutischem Bereich von Medikament A kann es bei Hemmung des Abbaus durch Medikament B zu einer Intoxikation, bei Induktion zum Wirkverlust kommen

Amitriptylin und Nortriptylin können toxische Werte annehmen. Es gibt Berichte über fatale Ausgänge.

43.4.3

Wirkabschwächung

Induktive Effekte kommen durch Medikamente – besonders

Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs (Hu et al. 2005), aber auch durch Nahrungsbestandteile oder Rauchen – zustande. Stark induzierend ist beispielsweise das Phytopharmakon Johanniskraut (Henderson et al. 2002; Mannel 2004). Der Inhaltsstoff Hyperforin induziert CYP-Enzyme. Von einem herztransplantierten Patienten, der zur Immunsuppression mit Ciclosporin A behandelt wurde, ist berichtet, dass es durch Einnahme eines Johanniskrautpräparats zu einer Induktion von CYP3A4 und einem Abfall der Wirkspiegel von Ciclosporin A kam. Die Gefahr der Transplantatabstoßung bestand (Ruschitzka et al. 2000). Ein anderes Beispiel mit dem Risiko eines Wirkverlusts ist die Kombination von Carbamazepin und Quetiapin (Castberg et al. 2007). Hier ist mit einem 90%igen Abfall der Wirkspiegel von Quetiapin zu rechnen. Umgekehrt ist zu beachten, dass die Plasmakonzentrationen nach Absetzen des Induktors wieder ansteigen. Schwierig kann auch eine Behandlung mit antiviralen Wirkstoffen sein, wenn das Medikament in der ersten Phase hemmend wirkt und sich nach längerer Behandlung ein induktiver Effekt aufbaut.

43.4.4

Kombinationsbehandlungen

Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen sind auch in der Psychopharmakotherapie relevant. Es gibt eine Reihe von Psychopharmaka, die Enzyme der Biotransformation hemmen.

457 43.5 · Therapeutisches Drug Monitoring

Von den fünf auf dem Markt befindlichen selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) sind drei potente Hemmstoffe von CYP-Enzymen: Fluoxetin und Paroxetin hemmen CYP2D6, Fluvoxamin hemmt CYP1A2 und CYP2C19 (Hemeryck u. Belpaire 2002). Weil es viele Patienten gibt, die auf eine Monotherapie nicht ansprechen, sind Kombinationsbehandlungen in der Praxis der Psychopharmakotherapie nicht zu vermeiden. Nur etwa 16% der Patienten, die wegen ihrer Depression stationär mit einem Antidepressivum behandelt werden, erhalten ein einziges Medikament. Es ist daher wichtig zu wissen, wie man mit Medikamentenkombinationen umgeht. Um bei einer vorgesehenen Medikamentenkombination abzuschätzen, ob mit Wechselwirkungen zu rechnen ist, sind mehrere Faktoren zu beachten:

Wesentliche Faktoren für Wechselwirkungen bei Medikamentenkombinationen 4 Metabolisierende Enzyme und deren quantitative Bedeutung für den Abbau 4 Substrateigenschaften an den arzneimittelmetabolisierenden Enzymen 4 Hemmeigenschaften an den arzneimittelabbauenden Enzymen (7 Box: Enzymhemmung und klinische Konsequenzen) 4 Pharmakologische Eigenschaften der Metaboliten 4 Substrat- und Hemmeigenschaften der Metaboliten 4 Therapeutische Breite der Medikamente und ihrer Metaboliten 4 Individuelle Gegebenheiten des Patienten (z. B. Metabolisiererstatus)

Bei Wechselwirkungen von Psychopharmaka ist auch das Interaktionspotenzial von nichtpsychiatrischen Medikamenten zu beachten, aber auch Wechselwirkungen mit Fremdstoffen, die mit der Nahrung aufgenommen werden, können auf die Pharmakokinetik einwirken. So können Grapefruitsäfte Inhibitoren von CYP3A4 enthalten (Dahan u. Altman 2004). Benzpyrene im Zigarettenrauch oder im Grillfleisch induzieren das Enzym CYP1A2 und beschleunigen damit den Metabolismus entsprechender Psychopharmaka, z. B. von Clozapin oder Olanzapin (Zullino et al. 2002).

Enzymhemmung und klinische Konsequenzen Alle Arzneimittel, die Inhibitoren von Cytochrom P450 sind, können klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen verursachen (7 43.4). Einige Antidepressiva sind hochpotente Inhibitoren. Fluvoxamin hemmt beispielsweise CYP1A2 und CYP2C19 und Nefazodon CYP3A4, Bupropion, Fluoxetin und Paroxetin hemmen CYP2D6. Diese Antidepressiva sind daher bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Medikamente mit Bedacht einzusetzen. Es ist immer darauf zu achten, ob ein gehemmtes Isoenzym wesentlich am Abbau eines verabreichten Arzneimittels beteiligt ist. Wenn dies der Fall ist und die interagierende Kombination nicht absichtlich zur Augmentation gewählt wurde, sollte eine Kombination ohne Interaktionsrisiko eingesetzt werden.

43.4.5

Vorhersage von Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind für den verordnenden Arzt kaum überschaubar. Sie unterliegen einer Systematik, die sich an Substrat- und Hemmeigenschaften arzneimittelabbauender Enzyme orientiert und nicht an pharmakologischen Wirkmechanismen. Heute ist es Standard, Substanzen vor ihrer Anwendung am Patienten bezüglich ihres Potenzials an pharmakokinetischen Wechselwirkungen in vitro zu testen (Rodrigues u. Lin 2001). Viele alte Arzneimittel sind jedoch bezüglich ihres Interaktionspotenzials nicht geprüft. Um die Vorhersage von Wechselwirkungen zu erleichtern, sind Computerprogramme hilfreich. Über das Internet verfügbar sind z. B. die Programme PsiacOnline (http://www.psiac.de/) oder MediQ (http://www.mediq.ch/). Hilfreich sind auch Tabellenwerke, die Daten über die CYPSubstrat- und Inhibitor-Eigenschaften von vielen Medikamenten enthalten (z. B. Benkert u. Hippius 2011). Häufig fehlt allerdings den Tabellenwerken eine klinische Bewertung der zu erwartenden Interaktionen.

43.5

Therapeutisches Drug Monitoring

Wie in den vorstehenden Abschnitten beschrieben, können Resorption, Metabolisierung, Verteilung oder Exkretion von Psychopharmaka nicht nur zwischen verschiedenen Patienten, sondern auch bei demselben Patienten in Abhängigkeit von Faktoren wie Alter, Lebensgewohnheiten, Erkrankung oder Medikation sehr unterschiedlich sein (Benedetti et al. 2009; Chermá et al. 2008; DeVane et al. 2006; Klotz 2009). Daher ist bei der Einstellung eines Patienten auf ein Psychopharmakon nicht sicher vorhersagbar, ob er wirksame Medikamentenkonzentrationen aufbaut oder nicht. Bei der medikamentösen Behandlung von Patienten mit psychischen Erkrankungen sind deshalb und auch wegen pharmakodynamischer Varianzen Dosiskorrekturen oder Medikamentenwechsel an der Tagesordnung; auch die unsichere Compliance ist ein Problem bei der Pharmakotherapie dieser Patienten. Diese Varianzen und die pharmakokinetische Variabilität können durch Messung der Medikamentenkonzentrationen in Blutplasma oder -serum kontrolliert und korrigiert werden (7 Box: Therapeutisches Drug Monitoring und Genotypisierung – Instrumente für die individualisierte Psychopharmakotherapie). Blutspiegelmessungen, sog. therapeutisches Drug Monitoring (TDM), sind die praktische Anwendung von pharmakokinetischen Kenntnissen für die Therapieoptimierung. Sie sollen die Effizienz und Sicherheit einer Pharmakotherapie steigern (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2005; Mauri et al. 2007). Die Nützlichkeit von TDM wird am besten am Beispiel Lithium illustriert: Ohne die Kontrolle der Blutspiegel besteht bei einer Unterdosierung – d. h. mit Spiegeln unter 0,5 mmol/l – die Gefahr, dass keine phasenprophylaktische Wirkung erreicht wird. Bei Überschreitung des Blutspiegels von 1,5 mmol/l besteht die Gefahr einer Intoxikation. Ein wichtiges Ziel von TDM ist es daher, Patienten auf optimale Spiegel einzustellen, um die

43

458

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

Wahrscheinlichkeit des Ansprechens zu maximieren und das Risiko des Auftretens von unerwünschten Wirkungen zu minimieren.

Antidementivum immer sinnvoll, wenn damit eine spezifische Frage geklärt werden kann. Typische Indikationen sind:

Typische Indikationen für TDM Therapeutisches Drug Monitoring und Genotypisierung – Instrumente für die individualisierte Psychopharmakotherapie Pharmakokinetische Eigenschaften eines Medikaments bestimmen ganz wesentlich, ob und wie das Medikament wirkt. Die Pharmakokinetik kann von Patient zu Patient erheblich variieren. TDM alleine oder in Verbindung mit pharmakogenetischen Tests ist in der Lage, die praktische Anwendung von pharmakokinetischen Kenntnissen für die Behandlung eines individuellen Patienten zu nutzen. Es ist für den behandelnden Arzt häufig ein nützliches Werkzeug für die Steuerung einer psychopharmakologischen Behandlung.

43.5.1

43

Therapeutische Blutspiegel

Die Aufgabe von TDM ist es herauszufinden, ob für die Therapie eines individuellen Patienten eine wahrscheinlich wirksame Dosis gewählt wurde, bei der mit therapeutischem Ansprechen gerechnet werden kann und das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen minimal ist. Dabei sind die angestrebten therapeutischen Referenzbereiche (synonym: Plasmaspiegel, Serumspiegel, Plasmakonzentration oder Serumkonzentration) eine wesentliche Orientierungsgröße. Sie basieren auf dem Konzept des therapeutischen Fensters (Åsberg et al. 1971; Baldessarini et al. 1988; Kuß et al. 1984). Man geht davon aus, dass es für therapeutische und toxische Wirkungen jeweils eine minimal effektive Konzentration gibt. Der Bereich zwischen beiden Konzentrationen wird als therapeutisches Fenster (= therapeutischer Referenzbereich) einer Substanz definiert. Für viele Psychopharmaka sind Schwellenwerte für subtherapeutische, therapeutische und toxische Blutspiegel nachgewiesen (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2011). Bei Lithium ist der therapeutische Bereich eng und gut evaluiert. TDM ist daher bei Lithium ein Bestandteil des Behandlungsstandards. Auch für trizyklische Antidepressiva, Clozapin, einige Antipsychotika der ersten Generation, Olanzapin, Valproat und Carbamazepin ist der Zielspiegel gut belegt (. Tab. 43.1). Auch für diese Medikamente ist es sinnvoll, TDM für die Therapieoptimierung bei der Ersteinstellung zu nutzen. Bei vielen Psychopharmaka sind therapeutische Bereiche nicht durch klinische Studien belegt (Baumann et al. 2004). Dies wird bei Zulassung eines Psychopharmakons nicht gefordert. Konzentrationen, die therapeutisch angestrebt werden, sollten dann die sein, die im Mittel bei therapeutisch wirksamen Dosen eingestellt werden (so angegeben in . Tab. 43.1).

43.5.2

Indikationen für therapeutisches Drug Monitoring

TDM ist bei Behandlung mit einem Antidepressivum, einem Phasenprophylaktikum, einem Antipsychotikum oder einem

4 Verdacht auf Nichteinnahme der verordneten Medikamente 4 Kein oder ungenügendes Ansprechen bei klinisch üblicher Dosis und guter Verträglichkeit 4 Ausgeprägte Nebenwirkungen bei klinisch üblicher Dosis und gutem therapeutischem Ansprechen 4 Verdacht auf Arzneimittelinteraktionen 4 Kombinationsbehandlung mit einem Medikament mit bekanntem pharmakokinetischem Interaktionspotenzial 4 Rezidiv unter Erhaltungsdosis 4 Bekannte pharmakogenetische Besonderheiten 4 Kinder und Jugendliche 4 Alterspatienten 4 Forensische Indikationen 4 Ersteinstellung 4 Verlaufskontrolle 4 Umstellung von einem Originalpräparat auf ein Generikum (und vice versa)

Bei fehlendem Ansprechen oder bei Verdacht auf mangelnde Compliance ist TDM immer indiziert. Indiziert ist es auch bei Patienten mit Leber- oder Nierendysfunktion oder bei älteren Patienten, insbesondere solchen, die mehrere Medikamente zu gleicher Zeit erhalten.

43.5.3

Praktische Durchführung von therapeutischem Drug Monitoring

Wenn für einen Patienten eine Blutspiegelmessung angefordert werden soll, ist eine Reihe von praktischen Aspekten zu bedenken, um ein TDM für die Behandlung optimal nutzen zu können: 4 Das Medikament und seine Metaboliten werden üblicherweise unter Gleichgewichtsbedingungen (Steady State) gemessen. Diese werden nach einer Behandlungsdauer von etwa vier Halbwertszeiten der Wirkstoffe erreicht (. Abb. 43.3). Für die meisten Psychopharmaka liegen die Halbwertszeiten zwischen 18–36 h (. Tab. 43.1). 4 Es wird empfohlen, den Talspiegel (trough-level) zu messen, d. h., die Blutabnahme ist 12–16 h nach der letzten Medikamenteneinnahme vorzunehmen. 4 Die Qualität der Analyse kann durch Komedikationen (und deren Metaboliten) beeinträchtigt werden. Analytische Probleme (Interferenzen mit anderen Medikamenten) können durch präzise Angabe der Komedikationen vermieden werden. 4 Bietet das Labor auch eine Interpretation der Ergebnisse an, so ist es erforderlich, dass die Anforderungsformulare (. Abb. 43.11) zuverlässig und vollständig ausgefüllt werden.

459 43.5 · Therapeutisches Drug Monitoring

Therapeutisches Drug Monitoring PSYCHOPHARMAKA Labor (mit Angabe von Tel., Fax, E-Mail)

Einsender (mit Angabe von Tel., Fax, E-Mail)

Name des/r Patienten/in

Name Vorname Geburtsdatum ………… ………… ………………. Diagnose(n)……………………………………………………………………………………….. Medikamente (alle angeben, mit Dosierung laut Kurvenblatt, inclusive Begleitmedikamente) ………………………………………………………………………………………………………………………………. Dosisänderung des angeforderten Medikamentes innerhalb der letzten 7 Tage ANFORDERUNG Blutentnahme nüchtern, mind. 12 Stunden nach der letzten Medikamenteneinnahme, Serum oder Plasma Stimmungsstabilisierer • Lithium (0,5-1,2 mmol/l)

Antidepressiva • Amitriptylin (80-200 ng/ml) • Venlafaxin (200-400 ng/ml)

Antipsychotika • Haloperidol (1-10 ng/ml) • Risperidon (20-60 ng/ml)

Grund der Anforderung • Ersteinstellung • Nichtansprechen • Compliance-Kontrolle • Umstellung der Medikation • Nebenwirkung (siehe unten) • Verlaufskontrolle • anderer Grund ....................................................... Schweregrad der Erkrankung (nach CGI): • nicht beurteilbar • nicht krank • Grenzfall

• leicht krank • mäßig krank

Therapie-Effekt (nach CGI): • sehr gut • mäßig • gering • keiner od. verschlechtert

• deutlich krank

• schwer krank • extrem schwer krank

• nicht beurteilbar

Nebenwirkungen (nach UKU): keine leicht mittel schwer • Schläfrigkeit/Sedierung • Spannung/innere Unruhe • Akkomodationsstörungen • Hauterscheinungen • Speichelfluss (erhöht/verringert) • Polydipsie • motorische Nebenwirkungen (Dystonie/Rigidität/Hypokinese/Akinese/Tremor, Akathisie) • kardiovaskuläre Störung (orthostatische Dysregulation/Tachykardie) • gastrointestinale Störungen (Übelkeit/Erbrechen/Nausea/Diarrhoe/Obstipation) • urogenitale Störungen (Miktionsstörung/sexuelle Dysfunktion/Polyurie) • andere Nebenwirkung (spezifizieren): Zusammenhang mit dem zu analysierenden Medikament: • wahrscheinlich • möglich • unwahrscheinlich

. Abb. 43.11 Anforderungsschein für eine Blutspiegelbestimmung in der Psychiatrie. Neben Angaben zur Dosierung und Begleitmedikamenten wird eine standardisierte Erfassung von Erkrankung mit dem Schweregrad und

Therapieeffekten, z. B. nach der CGI- (Clinical Global Impressions), und von Nebenwirkungen nach der UKU-Skala (Utvalg for Kliniske Undersogelser) empfohlen

4 Es ist von Vorteil, sich für die Bestimmung an ein Labor zu wenden, welches gleichzeitig eine klinisch-pharmakologische Beratung anbietet. 4 Vom Labor vorgegebene technische Voraussetzungen müssen vor einer Blutentnahme zur Spiegelbestimmung beachtet werden (benötigte Menge, Serum oder Plasma, Beschriftung der Proben, Versandbedingungen). 4 Das Labor sollte neben der Bestimmung der Muttersubstanz auch diejenige von wichtigen aktiven Metaboliten anbieten (z. B. Clomipramin und Desmethylclomipramin; Fluoxetin und Norfluoxetin, Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin, Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon). Auch die Bestimmung von nichtaktiven Metaboliten kann von Nutzen sein, um die Compliance des Patienten oder seine Fähigkeit, Medikamente zu metabolisieren, abzuschätzen. 4 In den Labors werden oft unterschiedliche Analysemethoden angewandt, die sich in ihrer Leistungsfähigkeit unterscheiden können (z. B. Empfindlichkeit, Robustheit bezüglich des Einflusses von Störfaktoren). Dies soll beim Vergleich von Werten, die von unterschiedlichen Labors stammen, berücksichtigt werden.

4 Dem Kliniker wird empfohlen, darauf zu achten, in welchen Einheiten (ng/ml, μmol/l, μg/l, nmol/l) das Ergebnis der Analyse mitgeteilt wird, insbesondere, wenn Resultate mit Blutspiegelempfehlungen anderer Labors oder mit Publikationen verglichen werden. Analysen der Anwendung von TDM haben ergeben, dass die praktische Anwendung oft fehlerhaft ist. Dies gilt in gleicher Weise für Antidepressiva (Mann et al. 2006a; Vuille et al. 1991), Phasenprophylaktika (Mann et al. 2006b) oder Antipsychotika (Zernig et al. 2004). Daher wurden von der TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) Leitlinien veröffentlicht, wie TDM in der Psychiatrie nach derzeitigem Stand des Wissens benutzt werden sollte (Baumann et al. 2004; Hiemke et al. 2011).

Anforderungsschein Bei qualifiziertem TDM gehört zu jeder Blutspiegelanforderung ein ausgefüllter Anforderungsschein (Vuille et al. 1991). Der Anforderungsschein sollte neben demographischen Patientendaten Auskunft über Medikation und Begleitmedikation ein-

43

460

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

schließlich ihrer Dosen geben. Der Grund der Anforderung sollte genannt, und klinische Effekte sollten möglichst standardisiert beurteilt und mitgeteilt werden, therapeutische Wirkungen z. B. nach der CGI-Skala (Clinical Global Impressions), Nebenwirkungen z. B. nach der UKU-Skala (Utvalg for Kliniske Undersogelser-Skala; Lingjærde et al. 1987). Seitens des Labors sollten genaue Anweisungen zur Blutentnahme gegeben werden. Der Anforderungsschein sollte übersichtlich strukturiert sein ( . Abb. 43.11 ), damit das vollständige Ausfüllen des Bogens zügig erledigt werden kann.

Blutentnahme TDM-Untersuchungen werden in der Regel im Steady State angefordert. In der Praxis hat sich für Psychopharmaka bewährt, die erste TDM-Untersuchung eine Woche nach Therapiebeginn anzusetzen, wenn sich für die meisten Substanzen ein Steady State eingestellt hat (. Tab. 43.1). Da Minimalkonzentrationen gemessen werden, hat es sich bewährt, die Blutentnahmen am Morgen nach der letzten Medikamenteneinnahme vorzunehmen. Gewöhnlich werden 5–10 ml Vollblut entweder ohne Zusätze zur Gewinnung von Serum oder mit EDTA- oder Heparinzusatz für die Herstellung von Plasma entnommen. Das gewonnene Serum oder Plasma kann in der Regel ohne Kühlung in das zuständige Labor verschickt werden, wenn Versand erforderlich ist (Heller et al. 2004). Wenn eine Zwischenlagerung der Proben erforderlich ist, dann sollten Serum- oder Plasmaproben eingefroren aufbewahrt werden (bei –20 °C auseichend). Auf keinen Fall darf Vollblut eingefroren werden, da sich daraus nach dem Abtauen kein Serum oder Plasma mehr gewinnen lässt.

Labormethoden zur quantitativen Bestimmung von Psychopharmaka

43

Psychopharmaka werden bevorzugt mit den chromatographischen Verfahren Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) oder Gaschromatographie (GC) bestimmt, Lithium durch Flammenphotometrie. Diese Verfahren liefern bei sachgerechter Anwendung richtige und präzise Werte mit ausreichender Sensitivität (Hiemke 2004). Zunehmend kommen auch flüssigkeitschromatographische Methoden mit massenspektrometrischer Detektion zum Einsatz (Saint-Marcoux et al. 2007), die wegen ihrer hohen Sensitivität und Spezifität anderen Methoden überlegen sind. Nachteilig sind die relativ hohen Kosten und Unsicherheiten bei der Quantifizierung, wenn keine geeigneten internen Standards – optimal sind deuterierte Verbindungen – verfügbar sind. Im wichtigsten Entscheidungsbereich sollten die Fehler 10% nicht überschreiten. Die jeweils untere Nachweisgrenze richtet sich nach den zu erwartenden Blutspiegeln des Pharmakons. Sie sollte für trizyklische Antidepressiva nicht über 20 ng/ml liegen, für hochpotente Antipsychotika wie Haloperidol unter 1 ng/ml. Wenn pharmakologisch aktive Metaboliten vorkommen, die zur klinischen Wirkung beitragen, müssen auch diese erfasst werden. Für Blutspiegelmessungen muss es, wie für jede andere quantitative Messung in einem klinisch-chemischen Labor, Kontrollmaßnahmen zur Überprüfung der Qualität der Analysen geben (Bundesärztekammer 2008). Für externe Qualitäts-

kontrollen sollte das Labor an Ringversuchen teilnehmen, in

Deutschland ist die Teilnahme Pflicht.

Kommentierung des Messwerts Der Befund sollte dem behandelnden Arzt möglichst innerhalb eines Tages nach Anforderung vorliegen, spätestens jedoch innerhalb von 3 Tagen. Befunde, die nach 14 Tagen eintreffen, sind für die Therapie nicht mehr relevant. Die wichtigste Mitteilung an den behandelnden Arzt ist die Angabe des Serum- bzw. Plasmaspiegels des Arzneimittels. Qualifiziertes TDM schließt auch eine pharmakologische Kommentierung der Laborergebnisse und eine Beratung zur weiteren Pharmakotherapie ein. Der Beratende muss über fundierte psychopharmakologische und pharmakokinetische Kenntnisse verfügen. Gute Kenntnisse über Arzneimittelinteraktionen sind ebenfalls zu fordern, weil diese ein häufiges Problem für praktisch tätige Ärzte sind, die das Feld der Interaktionen aus eigener Erfahrung nicht überschauen können. Zu bewerten ist, ob in Abhängigkeit von der Dosis ein plausibler Blutspiegel eingestellt wurde, ob mit Therapieansprechen gerechnet werden kann oder ob zu niedrig oder zu hoch dosiert wurde. Da dies manchmal von Labor zu Labor unterschiedlich eingeschätzt wird, sollte der behandelnde Arzt nach der Basis für angegebene therapeutische Bereiche fragen, und das Labor sollte diese Daten offenlegen. Wenn pharmakologisch wirksame Metaboliten vorkommen, die zur klinischen Wirkung beitragen, sind diese ebenfalls mitzuteilen, z. B. Serumspiegel von Amitriptylin und Nortriptylin bei Gabe von Amitriptylin oder von Fluoxetin und Norfluoxetin bei Gabe von Fluoxetin. Eine zwischen Muttersubstanz und Metabolit differenzierende Beurteilung der Ergebnisse ist sinnvoll, wenn sich Muttersubstanz und Metabolit pharmakologisch unterscheiden. Clomipramin ist beispielsweise ein bevorzugter Serotoninwiederaufnahmehemmer, während sein Metabolit Desmethylclomipramin bevorzugt die Noradrenalinaufnahme hemmt. Von qualifiziertem TDM sind konkrete Hinweise für eine Therapieoptimierung zu fordern, vorausgesetzt, die hierfür notwendigen Angaben sind im Anforderungsschein mitgeteilt worden. Für eine optimale Beratung und den Erfolg von TDM ist die Kommunikation zwischen Arzt und Labor wesentlich. Mit TDM kann eine Dosiskorrektur nach dem Blutspiegel vorgenommen werden (Ulrich et al. 2000). Unter der Annahme einer linearen Kinetik kann aus dem Zielspiegel (Cneu), dem gemessenen Spiegel (Calt) und der alten Dosis (Dalt) die neue Dosis (Dneu) berechnet werden: Dneu = Cneu/Calt × Dalt

Therapieoptimierung Das Ergebnis einer Blutspiegelmessung muss im Kontext mit dem klinischen Bild und der Dauer der Behandlung für die Therapieoptimierung verwendet werden (. Abb. 43.12). Ob einer mit dem Laborbefund ausgesprochenen Empfehlung gefolgt wird, entscheidet der behandelnde Arzt, der den Patienten und dessen Vorgeschichte kennt. Wenn von einer Empfehlung, die mit dem Plasmaspiegel übermittelt wurde, abgewichen wird,

461 43.5 · Therapeutisches Drug Monitoring

dann sollte allerdings der Grund dafür dokumentiert werden. Für die Therapieoptimierung ist es hilfreich, auch die klinische Besserung, etwa mit der einfach und rasch anzuwendenden CGI-Skala, Nebenwirkungen und die Dauer der Behandlung strukturiert zu erfassen.

Beginn oder Änderung der medikamentösen Behandlung Wechsel des Medikamentes

Blutentnahme im Steady-State (Talspiegel)

Dosisänderung

Messung der Medikamentenkonzentration in Serum oder Plasma Befundmitteilung des Labors

43.5.4 TDM bei verschiedenen

Psychopharmakagruppen Phasenprophylaktika Für die Behandlung affektiver Psychosen und manischer Syndrome mit phasenhaftem Verlauf der Erkrankung werden sog. Phasenprophylaktika, Stimmungsstabilisierer oder Medikamente zur Behandlung bipolarerer affektiver Störungen, eingesetzt. Klassische Referenzsubstanz und Phasenprophylaktikum der ersten Wahl ist Lithium. Zusätzlich finden die Antikonvulsiva Carbamazepin, Lamotrigin oder Valproat und neue Antipsychotika wie Aripiprazol, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin oder Ziprasidon Anwendung. Eine TDM-Kontrolle der rezidivprophylaktischen Behandlung ist für Lithium in der stationären und ambulanten Versorgung obligat. Auch die Blutspiegel von Carbamazepin und Valproinsäure werden üblicherweise kontrolliert, wobei die Zielbereiche von Carbamazepin auf Erfahrungen mit ihrem Einsatz als Antikonvulsiva basieren. Ob dabei Serumspiegel, die für die Vermeidung von Konvulsionen tauglich sind, auch für die Phasenprophylaxe optimal sind, ist bis jetzt nicht belegt. Abgesehen von unklaren therapeutischen Blutspiegeln ist eine TDM-Kontrolle von Carbamazepin und Valproinsäure gut zu begründen, um das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen und Intoxikationen zu minimieren.

Antidepressiva TDM wurde ursprünglich für trizyklische Antidepressiva eingeführt (Åsberg et al. 1971). Durch TDM können schwerwiegende toxische Effekte wie Delir oder Herzrhythmusstörungen weitgehend vermieden werden (Breyer-Pfaff et al. 2005). Für einige trizyklische Antidepressiva sind obere und untere Serumspiegelgrenzen für optimales Ansprechen belegt, am besten für Nortriptylin. Für selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer oder andere neue Antidepressiva ist TDM als generelle therapiebegleitende Maßnahme zur Vermeidung von Nebenwirkungen wegen der geringen Toxizität der neuen Substanzen nicht zu begründen (Mitchell 2004; Baumann 1996). Es gibt jedoch Hinweise, dass das Therapieansprechen auf Antidepressiva mit TDM rascher ist als ohne TDM, dass Medikamentenwechsel seltener sind und dass die Einsparungen von Arzneimittelkosten größer sind als die Kosten für die Blutspiegelmessungen (Lundmark et al. 2000; Touw et al. 2005). Darüber hinaus verhalten sich die neuen Substanzen in einem wesentlichen Punkt pharmakokinetisch so wie die alten: Blutspiegel sind aus der Dosis nur grob vorhersagbar. Daher ist aus pharmakokinetischer Sicht eine TDM-Kontrolle für neue Antidepressiva zur Ersteinstellung ebenso sinnvoll wie für alte (Bengtsson 2004; Burke u. Preskorn 1999; Lundmark et al. 2000; Müller et al. 2003; Ostad Haji et al. 2011; Reis et al. 2009). Darüber hinaus können für al-

Blutspiegel innerhalb außerhalb des therapeutischen Referenzbereichs

klinische Besserung < 20% > 20%

Behandlungsdauer > 2 Wochen < 2 Wochen

Weiterbehandlung und Beibehaltung der Dosis

. Abb. 43.12 Vorgehensweise beim Einsatz von Blutspiegelmessungen (therapeutisches Drug Monitoring) zur Optimierung der Psychopharmakotherapie. Blutspiegel werden im Steady State gemessen. Eine Änderung der Therapie wird abhängig vom klinischen Bild des Patienten vorgenommen. In die Therapieentscheidung sollten eingehen: das Therapieansprechen, die Dauer der Behandlung, der Blutspiegel und gegebenenfalls auftretende Nebenwirkungen

le Antidepressiva durch TDM Compliance (Åkerblad et al. 2003; Koostra-Ros et al. 2006; Lingam u. Scott, 2002) und pharmakokinetische Interaktionen (Hiemke 2008) kontrolliert werden.

Antipsychotika Antipsychotika sind sowohl bezüglich ihrer antipsychotischen Potenz und ihres Nebenwirkungspotenzials als auch bezüglich ihrer chemischen Strukturen eine heterogene Gruppe. Nach derzeitigem Wissen wird für alle Antipsychotika eine antagonisierende Wirkung an Dopaminrezeptoren vom Subtyp D2 als wesentliches Prinzip für die therapeutische Wirkung und das Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen angesehen (Farde et al. 1992; Gründer et al. 2003). TDM wird für die Optimierung einer Behandlung mit einer Reihe alter Antipsychotika (Van Putten et al. 1991), für Clozapin, Risperidon und Olanzapin, für die therapeutische Bereiche bekannt sind, und zunehmend auch für neuere Antipsychotika eingesetzt (Hiemke 2004). Die Vermeidung toxischer Effekte ist als Indikation für TDM wenig relevant, da Überdosierungen mit Antipsychotika der ersten Generation durch motorische Nebenwirkungen angezeigt werden. TDM soll verhindern, dass die für den Patienten sehr unangenehmen motorischen Störungen auftreten. Noch relevanter als bei Antidepressiva ist TDM bei Antipsychotika für die Überwachung der zuverlässigen Medikamenteneinnahme (Beasley et al. 2007; Hiemke 2008).

Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeitserkrankungen Bei Abhängigkeitserkrankungen werden Arzneimittel zur Substitution, zur symptomatischen und protektiven Behandlung von Entzugssymptomen und neuerdings auch zur Behandlung der psychischen Abhängigkeit eingesetzt. Bislang gibt es nur Erfahrungen mit TDM bei Methadonbehandlungen. Derzeit kann wegen fehlender Erfahrungen nicht entschieden werden, ob und

43

462

Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

in welchem Umfang TDM eine sinnvolle Ergänzung der Entzugsbehandlung mit den genannten Substanzen darstellt. In einer aktuellen Übersichtsarbeit wurde der theoretische Nutzen von TDM bei Abhängigkeitserkrankungen abgeleitet, einerseits nach den pharmakologischen Eigenschaften der Medikamente, andererseits auch aus patientenspezifischen Gründen (Brünen et al. 2011).

Andere Psychopharmaka Die Wirkungen von Anxiolytika und Hypnotika setzen in der Regel kurze Zeit nach Verabreichung ein. Die klinischen Effekte korrelieren gut mit aktuellen Blutspiegeln. Obwohl der Metabolismus von Benzodiazepinen wie bei anderen Psychopharmaka interindividuell hochvariabel ist, ist TDM von Anxiolytika und Hypnotika nur in besonders gelagerten Fällen sinnvoll, z. B. zur Überwachung einer chronischen Behandlung, beispielsweise zur Unterdrückung von Panikattacken durch Alprazolam. Für Hypnotika sollten darüber hinaus nicht die bei TDM sonst üblichen Talspiegel erfasst werden, sondern eher Spitzenspiegel. Wenn z. B. eine Schlafinduktion bei üblicher Dosis ausbleibt, kann überprüft werden, ob Abnormitäten in der Pharmakokinetik vorliegen. Antidementiva sind Substanzen, die die Hirnleistung verbessern sollen. Eine Behandlung mit Antidementiva durch TDM zu unterstützen, ist derzeit nicht üblich. Bei Antidementiva finden sich allerdings die gleichen hochvariablen Blutspiegel wie bei den anderen Psychopharmaka, bei denen TDM etabliert ist, sodass TDM auch aus pharmakokinetischer Sicht indiziert sein kann.

43.5.5

TDM bei spezifischen Indikationen

Arzneimittelinteraktionen

43

Eine der wichtigsten Indikationen für TDM in der Psychiatrie sind Arzneimittelwechselwirkungen (Raggi et al. 2004; Spina et al. 2003), denn Begleitmedikamente können die Elimination eines anderen Arzneimittels durch Enzyminduktion beschleunigen oder durch Enzymhemmung verzögern (. Abb. 43.10). Im ersten Fall kann ein Wirkverlust, im zweiten eine Intoxikation die Folge sein. TDM kann Auskunft über pharmakokinetische Interaktionen geben. Im klinischen Alltag der Psychopharmakotherapie sind Arzneimittelinteraktionen kaum vermeidbar. Insbesondere multimorbide und/oder ältere Patienten, die nicht selten zehn oder mehr Medikamente gleichzeitig erhalten, sind davon betroffen. TDM ist im Umgang mit Arzneimittelinteraktionen bedeutsam, denn es kann helfen, Interaktionen zu erkennen und mit diesen im klinischen Alltag weitgehend ohne Risiko umzugehen. Eine Interaktion ist klinisch relevant, wenn das betroffene Medikament eine Substanz ist, bei der die Veränderungen der Serumspiegel mit großer Wahrscheinlichkeit Effekte auf das Therapieansprechen haben oder vermehrte Nebenwirkungen auftreten. Weiterhin sind Interaktionen klinisch relevant, wenn sie bei therapeutisch üblichen Dosierungen der wechselwirkenden Medikamente auftreten.

Eine Interaktion muss hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz immer individuell betrachtet werden. Bei einem multimorbiden Patienten mit internistischen Begleiterkrankungen können schon geringe Erhöhungen der Blutspiegel beeinträchtigend sein, während andere Patienten unter einer kritischen Kombination unauffällig bleiben. Mithilfe von TDM ist es möglich, Medikamente zu geben, deren Kombination ohne TDM ein unwägbares Risiko darstellen würde. TDM hilft also, die Therapiemöglichkeiten zu erweitern. Der sinnvolle Einsatz von TDM zur Beherrschung von Arzneimittelinteraktionen setzt allerdings Erfahrung und pharmakokinetisches und pharmakologisches Detailwissen voraus.

Rückfallprophylaxe Die klinische Besserung, insbesondere die Remission, ist bei psychischen Störungen ein häufiger Grund, das Medikament abzusetzen. Damit steigt das Risiko eines Rückfalls. Durch Messung der Plasmaspiegel kann erkannt werden, wenn ein Medikament nicht mehr eingenommen wird. Wie groß das Risiko ist und dass die Messung von Blutspiegeln nützt, wurde für Clozapin (Gaertner et al. 2001) nachgewiesen. Es zeigte sich, dass nach Absinken der Blutspiegel von Clozapin um mehr als 40% vom individuell optimalen Wert das Risiko eines Rückfalls dramatisch anstieg. Daher kann auch die Durchführung von Blutspiegelmessungen zur »Verlaufskontrolle« sinnvoll sein.

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43

464

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Kapitel 43 · Pharmakokinetik, Pharmakogenetik und therapeutisches Drug Monitoring

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465

Magnetresonanzverfahren Ralf Schlösser, Kathrin Koch und Stefan Smesny

44.1

Strukturelle Magnetresonanztomographie – 466

44.1.1

Analyse pharmakologischer Effekte – 466

44.2

Diffusions-Tensor-Bildgebung – 467

44.3

Funktionelle Magnetresonanztomographie – 467

44.3.1 44.3.2 44.3.3

Grundlagen – 467 Datenverarbeitung und statistische Auswertung – 468 Erfassung pharmakologischer Effekte mit der funktionellen Magnetresonanztomographie – 468

44.4

Magnetresonanzspektroskopie – 472

44.4.1 44.4.2 44.4.3

Grundlagen und Anwendungsbereich – 472 Pharmakokinetische Studien – 475 Pharmakodynamische Effekte – 475

44.5

Ausblick – 479 Literatur – 479

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_44, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

44

466

Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat wie kaum eine andere Methodik in den zurückliegenden Jahren die psychiatrische Forschung und Klinik beeinflusst. Aufgrund einer Reihe von Vorteilen wurde die MRT zur Methode der Wahl bei wissenschaftlichen Untersuchungen struktureller und funktioneller zerebraler Veränderungen von Patienten mit psychischen Erkrankungen. Hierzu zählen insbesondere die breite Verfügbarkeit geeigneter Magnetresonanztomographen, der nichtinvasive Charakter der Untersuchungen und die hohe räumliche Auflösung in Verbindung mit der exakten Segmentierung von grauer und weißer Substanz. Neben der Gewinnung exakter morphometrischer Informationen konnten mit funktionellen magnetresonanztomographischen und -spektroskopischen Verfahren auch metabolische und hirnfunktionelle Parameter einem In-vivo-Studium zugänglich gemacht werden. Das physikalische Grundprinzip der Magnetresonanz (MR) ist bereits seit längerer Zeit bekannt (7 Box: Grundprinzip der Magnetresonanz). Grundprinzip der Magnetresonanz Atomkerne mit einer ungeraden Anzahl von Nukleonen weisen eine Eigenrotation (Spin) auf und erzeugen dadurch ein magnetisches Feld. In einem externen magnetischen Feld richten sich die Kerne mit ihrer Rotationsachse entlang der Achse dieses Feldes aus. Durch einen kurzzeitigen externen elektromagnetischen Hochfrequenzimpuls (HF-Impuls) werden die Kerne zunächst aus ihrer Position ausgelenkt und kehren anschließend wieder in ihren Gleichgewichtszustand zurück (Relaxation). Dabei entsteht ein detektierbares elektromagnetisches Signal, das von der molekularen Zusammensetzung des umgebenden Gewebes mitbestimmt wird. In den 1970er Jahren wurden Verfahren entwickelt, bei denen durch die Einführung von zusätzlichen externen Gradienten (d. h. abgestuften Magnetfeldern) eine weitere Frequenz- und Phasenkodierung des Signals und damit seine räumliche Zuordnung und Visualisierung vorgenommen werden konnte. Schnelle Gradientenapplikationen, wie das Echo-PlanarImaging (EPI), ermöglichen sehr kurze Akquisitionszeiten. Paul C. Lauterbur und Sir Peter Mansfield erhielten für die zuletzt genannten methodischen Weiterentwicklungen schließlich im Jahr 2003 den Nobelpreis für Medizin, was die besondere Bedeutung dieser Verfahren für medizinische Fragestellungen zusätzlich unterstreicht.

senschaftliche Aspekte der Psychopharmakologie werden im Folgenden dargestellt und diskutiert.

44.1

Strukturelle Magnetresonanztomographie

44.1.1

Analyse pharmakologischer Effekte

Mittels MRT können graue und weiße Substanz segmentiert und hirnregional spezifische volumetrische Analysen durchgeführt werden. Die Verfahren orientieren sich dabei entweder an a priori definierten und durch Tracing-Verfahren zu identifizierenden Hirnregionen oder aber sie werden voxelbasiert mit entsprechenden statistischen Kartierungsverfahren durchgeführt. Volumetrische Analysen wurden in den zurückliegenden Jahren in erheblichem Umfang bei psychiatrischen Krankheitsbildern durchgeführt. So liegt z. B. eine große Zahl von volumetrischen Studien bei schizophrenen Patienten vor, sodass eine angemessene Bewertung der Daten nur noch aufgrund metaanalytischer Betrachtungen möglich ist. Honea et al. (2005) haben eine Metaanalyse durchgeführt, welche die Ergebnisse 15 voxelbasierter struktureller Studien, basierend auf Daten von insgesamt 390 Patienten und 364 gesunden Kontrollprobanden, berücksichtigt. Diese Analyse konnte strukturelle Defizite bei Schizophreniepatienten im Bereich des linken superioren temporalen Gyrus sowie des linken medialen Temporallappens als konsistenteste Befunde identifizieren und schreibt somit insbesondere morphologischen Alterationen im Bereich des Temporalkortex eine psychopathologische Relevanz zu. Bei den Untersuchungen zum Einfluss von psychoaktiven Substanzen auf die Hirnstruktur ist die Effektstärke der feststellbaren Veränderungen oftmals nur gering; aus diesem Grund werden hohe Anforderungen an die Sensitivität und Stabilität der Datenakquisition und -auswertung gestellt. Methodische Weiterentwicklungen, wie z. B. die voxelbasierte oder die deformationsbasierte Morphometrie, konnten zu einer deutlichen Verbesserung der Analysestrategien führen.

Antipsychotika

44

Neben der Auflösung anatomischer Strukturen mit der strukturellen MRT existieren derzeit auch MR-Verfahren zur Untersuchung funktioneller Hirnvorgänge (funktionelle Magnetresonanztomographie, fMRT) sowie zur Darstellung neurochemischmetabolischer Prozesse (Magnetresonanzspektroskopie, MRS). Als neueres Verfahren etablierte sich die Diffusions-TensorBildgebung (diffusion tensor imaging, DTI), deren besondere methodische Stärke in der spezifischen Darstellung von Faserverbindungen der weißen Substanz liegt. Eine eher untergeordnete Rolle in der psychiatrischen Forschung spielen Kontrastmitteluntersuchungen des zerebralen Blutflusses (z. B. mit Gadolinium-DTPA) oder Methoden der elektromagnetischen Markierung der Kernspins im arteriellen Blut während der Passage durch das Gehirn (arterial spin labeling). Die methodischen Grundlagen der verschiedenen MRTVerfahren sowie mögliche Einsatzgebiete für klinische und wis-

Zu den konsistentesten Befunden nach chronischer Gabe von Antipsychotika gehört, neben regionalen Volumendefiziten, eine Vergrößerung der Basalganglien. Eine Longitudinalstudie, in der die Effekte antipsychotischer Medikation in 211 Schizophreniepatienten über einen durchschnittlichen Zeitraum von 7 Jahren untersucht wurden (Ho et al. 2011), förderte signifikante Volumenabnahmen in der grauen Substanz global sowie signifikante Volumenzunahmen im Bereich des dorsalen Striatum zu Tage. Es fand sich außerdem ein positiver Zusammenhang mit der Dauer sowie der Tagesdosis der antipsychotischen Therapie. Diese Effekte galten sowohl für konventionelle als auch für atypische Antipsychotika. Darüber hinaus ließ sich auch ein Effekt auf das Volumen der weißen Substanz feststellen, allerdings lediglich für Patienten mit überdurchschnittlich hoher Tagesdosis. Eine jüngst erschienene Metaanalyse (Smieskova et al. 2009), basierend auf Ergebnissen von 24 Longitudinal-

467 44.3 · Funktionelle Magnetresonanztomographie

studien sowie 6 Querschnittstudien, kam zu dem Ergebnis, dass die Behandlung mit konventionellen Antipsychotika zu einer Volumenzunahme der Basalganglien führt, die durch die Gabe atypisch-antipsychotischer Medikation jedoch wieder rückgängig gemacht werden kann. Zudem kommt die Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass die Gabe atypischer Antipsychotika keine strukturellen Veränderungen im Bereich der Basalganglien nach sich zieht. Ähnliche Schlüsse zieht eine Metaanalyse (Navari u. Dazzan 2009), welche insbesondere regionale Volumenabnahmen in der grauen Substanz sowie Volumenzunahmen im Bereich der Basalganglien v. a. unter konventionell-antipsychotischer Medikation postuliert. Eine weitere Metaanalyse (Moncrieff u. Leo 2010) auf der Basis von 26 Longitudinalstudien zu den Effekten antipsychotischer Therapie berichtet für die Mehrzahl der analysierten Studien eine Volumenabnahme der grauen Substanz in vorwiegend frontalen Kortexarealen sowie eine Zunahme des Ventrikelvolumens. Hinsichtlich der zugrunde liegenden Mechanismen wurde diskutiert, dass die Volumenzunahme in den Basalganglien durch Blutflussveränderungen unter antipsychotischer Therapie und einer damit einhergehenden Veränderung der Gefäßstruktur bedingt sein könnte. Inwieweit darüber hinaus tatsächlich neuroplastische Prozesse beteiligt sind, unterliegt gegenwärtig einer kontroversen Diskussion. Erschwert wird die Bewertung der pharmakologischen Effekte durch oftmals vorliegende Komorbiditäten der untersuchten Patientengruppen.

hierbei die Erfassung mikroskopisch kleiner Wasserbewegungen. Im gesunden Gehirn ist die Diffusion von Wassermolekülen entlang den dendritischen oder axonalen Faserverbindungen freier möglich als senkrecht zu den Faserverbindungen. Die Bewegung erfolgt vorrangig in Richtung der Faserverbindungen. Man spricht hier auch von anisotroper Wasserbewegung oder Diffusion. Auf Basis dieser Mechanismen lässt sich mittels der DTI eine veränderte Diffusion, z. B. aufgrund einer verminderten Myelinisierung, in vivo darstellen. Die Anzahl der DTI-Studien zu pharmakologischen Effekten auf die Integrität der weißen Substanz ist zum aktuellen Zeitpunkt noch relativ limitiert. Einige Studien liefern Anhaltspunkte dafür, dass die Dauer der antipsychotischen Medikation keine Effekte auf die Integrität der weißen Substanz hat (Kanaan et al. 2009), andererseits jedoch wurden Befunde berichtet, die eine verbesserte Integrität der weißen Substanz nach erfolgreicher antipsychotischer Behandlung andeuten (Garver et al. 2008). Zudem werden zunehmend, insbesondere bei depressiven Patienten, Versuche unternommen, Veränderungen in der weißen Substanz als Biomarker unter prädiktiven Gesichtspunkten zur Vorhersage eines medikamentösen Behandlungserfolgs zu nutzen (Alexopoulos et al. 2008; Taylor et al. 2008b). Doch auch hier ist die Befundlage sicherlich noch als vorläufig zu betrachten und bedarf weiterer systematischer Untersuchungen.

44.3

Antidepressiva Auch für Antidepressiva wurden veränderte hirnregionale volumetrische Parameter nach Langzeittherapie berichtet. So korrelierte in einer Studie die Länge der unbehandelten depressiven Episoden signifikant mit der hippokampalen Atrophie, wohingegen sich keine signifikante Beziehung zwischen der Dauer depressiver Episoden unter antidepressiver Therapie und den hippokampalen Veränderungen aufzeigen ließ (Sheline et al. 2003). Zudem scheint die Größe des Hippokampus einen Effekt auf das Ansprechen auf antidepressive Medikation zu haben. Patienten mit einem kleineren Hippokampusvolumen hatten selbst nach 3 Jahren antidepressiver Behandlung einen schlechteren klinischen Verlauf (Frodl et al. 2008). Dagegen zeigten Patienten, die nach 3 Jahren remittiert blieben, eine hippokampale Volumenvergrößerung. Die dargestellten Befunde könnten als indirekter Hinweis zu werten sein, dass Antidepressiva in neuroprotektivem Sinne den hippokampalen Substanzverlust im Rahmen einer Depression reduzieren. Auch eine berichtete Zunahme des Gesamtvolumens der grauen Substanz unter Lithiumtherapie wurde neurotrophen bzw. neuroprotektiven Eigenschaften des Lithiums zugeschrieben.

Funktionelle Magnetresonanztomographie

Der nichtinvasive Charakter der fMRT ermöglicht es, in Verlaufsuntersuchungen sowohl die akuten als auch die chronischen Effekte psychopharmakologischer Interventionen zu analysieren. Die Interaktion von neuropsychologischer Aufgabenstellung und pharmakologischer Einflussgröße bietet komplexe Zusammenhänge, denen nur ein entsprechendes methodisches Inventar gerecht werden kann. Wenn davon ausgegangen wird, dass kognitive und affektive Funktionen durch weit verzweigte Regelsysteme getragen werden, ist bei der Interpretation der dargestellten Effekte immer auch zu beachten, dass es sich einerseits um die lokale Wirkung der pharmakologischen Substanz handeln kann und dass andererseits die gemessenen Aktivierungsveränderungen auch auf primäre Effekte in weiter entfernten, funktionell verbundenen Hirnarealen zurückgeführt werden könnten. Methodische Ansätze zur Untersuchung funktioneller Konnektivität bieten eine Möglichkeit, auch diese Interaktionen adäquat zu beschreiben.

44.3.1

Grundlagen

BOLD-fMRT 44.2

Diffusions-Tensor-Bildgebung

Die DTI dient in erster Linie dazu, den Verlauf und die Integrität von Faserbahnen innerhalb der weißen Hirnsubstanz darzustellen. Diffusionsgewichtete Pulssequenzen ermöglichen

Zerebrale, neuronale Aktivierung ist mit einer lokalen Zunahme der Sauerstoffzufuhr assoziiert, die über den eigentlichen metabolischen Bedarf hinausgeht. In der Folge kommt es in den aktivierten Hirnregionen zu einer erhöhten Konzentration von diamagnetischem Oxyhämoglobin und einer Verminderung von

44

468

Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

paramagnetischem Desoxyhämoglobin. Diese Verschiebung der Konzentrationsverhältnisse bedingt eine Verringerung der Feldinhomogenitäten zwischen intra- und extravaskulärem Raum und zieht eine MRT-Signalverstärkung mit einer charakteristischen hämodynamischen Antwortkurve nach sich. Dieser Effekt wird auch als BOLD-Kontrast bezeichnet (BOLD: blood oxygen level-dependent). Die BOLD-fMRT hat sich in den vergangenen Jahren als Methode der Wahl für kognitive Hirnaktivierungsuntersuchungen etabliert; daher konzentrieren sich die nachfolgenden Ausführungen zu funktionellen Untersuchungen auf dieses Verfahren.

Ereigniskorrelierte fMRT Als Grundprinzip der fMRT wird der jeweils relevante Aktivierungszustand des Gehirns (z. B. unter einer spezifischen kognitiven Aufgabenstellung) in Bezug zu einer allgemeinen Ruhebedingung oder einer aktiven Vergleichsbedingung gestellt. Im Rahmen eines sog. Block-Designs wird eine bestimmte Aktivierungsaufgabe oder Referenzbedingung wiederholt während definierter Zeitintervalle präsentiert und eine hämodynamische Antwortkurve modelliert, die sich jeweils über eine zusammengefasste Serie von Einzelereignissen erstreckt. Demgegenüber wird bei der ereigniskorrelierten fMRT (erfMRT) für jedes Einzelereignis der Verlauf einer erwarteten hämodynamischen Antwortkurve modelliert, die als Regressor in die statistische Auswertung einfließt. Auf diese Weise ist z. B. eine Separation zeitlich eng benachbarter sensomotorischer Stimulationen oder kognitiver Teilprozesse möglich.

44.3.2

44

Datenverarbeitung und statistische Auswertung

Die erhobenen Datensätze werden vor der statistischen Auswertung einer intensiven Vorverarbeitung unterzogen. Hierzu gehören Algorithmen zur Bewegungskorrektur und räumlichen Normalisierung in Bezug auf ein anatomisches Referenzsystem, wie z. B. den stereotaktischen Atlas von Talairach und Tournoux. Die im Rahmen der gewählten Designs modellierte individuelle Antwortkurve geht als Regressor in die Analyse nach dem allgemeinen linearen Modell ein. Für Einzel- und Gruppenanalysen werden voxelbasierte t-Tests durchgeführt. Aufgrund der Vielzahl an Einzelvergleichen (ein t-Test pro Voxel) wird eine Korrektur für Mehrfachvergleiche durchgeführt Hirnkartierungsansätze (brain mapping) wurden zunächst primär unter dem Gesichtspunkt funktioneller Spezialisierung oder auch Segregation der erfassten Hirnregionen verfolgt. Ein weiteres Prinzip der Neurowissenschaften stellt die Integration von sensomotorischen und kognitiven Prozessen als konzertiertes Zusammenspiel verschiedener funktioneller Zentren in den Vordergrund. Die funktionell spezialisierten Zentren sind in eine Struktur hierarchischer Informationsverarbeitung und komplexer Interaktionen eingebunden. Die effektive Konnektivität innerhalb eines definierten, funktionell-anatomischen Systems kann mit verschiedenen Verfahren untersucht werden. Ein aktueller Modellierungsansatz,

das sog. Dynamic Causal Modelling (DCM), ermöglicht die Untersuchung dynamischer gerichteter Interaktionen.

44.3.3

Erfassung pharmakologischer Effekte mit der funktionellen Magnetresonanztomographie

Bei der Untersuchung pharmakologischer Effekte mit der fMRT wird in der Regel nicht die direkte pharmakologische Beeinflussung des BOLD-Signals erfasst, sondern immer ein Interaktionseffekt von Aktivierungsaufgabe (task) und pharmakologischer Einflussgröße. Mit höheren magnetischen Feldstärken wurde im Tierexperiment aber auch ein direkter BOLD-Effekt eingehender untersucht. Mit dieser Form des pharmacological MRI (phMRI) konnte die dopaminerge Modulation von subkortikalen Strukturen näher analysiert werden. So wurde eine Zunahme des BOLD-Signals in den Basalganglien nach Gabe des Dopaminfreisetzers Amphetamin sowie nach Applikation des Dopaminagonisten Apomorphin beschrieben. Diese Befunde weisen auf eine direkte Beeinflussung kortikostriataler Regelsysteme durch dopaminerge Interaktion hin. Gleichzeitig finden sich tierexperimentelle Belege, dass die Gabe des substituierten Benzamids Sulpirid zu einer erhöhten BOLD-Signalintensität im präfrontalen Kortex führt, was möglicherweise auf eine Verstärkung der präfrontalen dopaminergen Transmission zurückgeführt werden kann. Die Resultate des phMRI demonstrieren, dass unabhängig von spezifischen Aktivierungsparadigmen direkte pharmakologische Effekte auf die hämodynamische Kopplung von neuronaler Aktivität und Blutfluss oder auch die Sauerstoffextraktion ausgeübt und prinzipiell mit der BOLD-fMRT detektiert werden können. Diese Zusammenhänge sind bei der Interpretation kognitiver Aktivierungsuntersuchungen im Kontext von Provokationstest-Designs zu berücksichtigen. Zusätzlich müssen potenzielle direkte, lokale oder globale vaskuläre Effekte, die nicht in direktem Bezug zur neuronalen Aktivität stehen, sorgsam überwacht werden. Gegenwärtig konzentriert sich aber die Mehrzahl der bei Patienten und Probanden durchgeführten Studien auf die pharmakologische Modulation von sensomotorischen, kognitiven oder affektiven Stimulationsparadigmen. Über die Erfassung von Prä-Post-Effekten hinaus wurden für die exakte Analyse akuter pharmakologischer Provokationstests auch differenziertere Modelle vorgeschlagen, die pharmakokinetische Informationen explizit in die statistische Designmatrix mit einbeziehen.

Akute pharmakologische Effekte Akute pharmakologische Effekte auf das BOLD-Signal sind mit geeigneten Provokationstest-Designs erfassbar. Dabei werden entweder Plazebo oder Verum bzw. Kontrollsubstanz appliziert und unter dem Einfluss des Pharmakons entsprechende fMRTAktivierungsaufgaben durchgeführt (7 Box: Dopaminerge, GABAerge und cholinerge Provokationstests).

469 44.3 · Funktionelle Magnetresonanztomographie

Dopaminerge Provokationstests Die Gruppe der dopaminergen Substanzen wurde aufgrund ihrer bekannten Effekte auf kognitive und emotionale Prozesse bereits intensiver mit der fMRT untersucht. In Humanexperimenten sind Verbesserungen der Arbeitsgedächtnisleistung nach dopaminagonistisch wirkenden pharmakologischen Stimuli bekannt. Insbesondere konnte die Bedeutung von dopaminergen Mechanismen für die Regulation von Arbeitsgedächtnisfunktionen nachgewiesen werden. Neuronen des präfrontalen Kortex (PFC) werden während der Arbeitsgedächtnisaufgaben auf einem dauerhaft erhöhten Aktivierungsniveau gehalten, und die elektrische Aktivität des PFC wird dabei vorwiegend durch D1-Rezeptoren moduliert. Bei schizophrenen Patienten wird ein frontales dopaminerges Defizit als Grundlage von Negativsymptomatik und damit einhergehender kognitiver Beeinträchtigung angenommen. Durch das Studium der dopaminergen Regulation kognitiver Hirnaktivierungen können wichtige Informationen zur Optimierung zukünftiger pharmakotherapeutischer Strategien gewonnen werden. Bereits unter einfachen auditorischen und motorischen Aufgabenstellungen wurde nach Gabe von d-Amphetamin eine erhöhte Anzahl aktivierter Voxel im linken und rechten auditorischen Kortex erkennbar. Offenbar führt die Gabe einer dopaminagonistisch wirkenden Substanz in beiden Aufgabenstellungen zu einer vermehrten Aktivierung der zugrunde liegenden kortikalen Funktionsareale. Während für Amphetamin bei der Interpretation derartiger Effekte spezifische vaskuläre Interaktionen nicht ausgeschlossen werden können, waren für Methylphenidat beim Menschen in einer gezielten Studie nur geringe unspezifische kardiale und allgemeine vaskuläre Effekte nachzuweisen, sodass die hämodynamische Kopplung durch Methylphenidat offenbar direkt nicht beeinflusst wird. Dieses Ergebnis scheint den tierexperimentellen Daten zu widersprechen, nach denen mit Mikrodialyseverfahren gemessene Konzentrationen von endogenem Dopamin mit der direkten pharmakologischen BOLD-Response korrelierten. Dieser Unterschied könnte aber der Verwendung wesentlich höherer Dosen von Amphetamin im Tierversuch als bei den kognitiven Studien im Humanexperiment zugeschrieben werden. Methylphenidat scheint daher gegenüber Amphetamin eine geeignetere Substanz zur dopaminergen Stimulation im Zusammenhang mit kognitiven Paradigmen zu sein, da die BOLD-Signalveränderungen am ehesten spezifisch veränderten neuronalen Aktivierungsprozessen zuzuordnen sind. In einer doppelblinden randomisierten Studie konnte während probabilistischer Lernprozesse eine vermehrte Aktivierung vornehmlich parahippokampaler Strukturen nach dopaminerger Provokation mittels Methylphenidat nachgewiesen werden (Schlösser et al. 2009). Die dynamische dopaminerge Regulation kognitiver Hirnaktivierung steht offenbar auch in Bezug zu neurogenetischen Parametern. Die modulatorische Wirkung des funktionellen Polymorphismus (Val(158)-Met) im Katechol-O-Methyltransferase-Gen auf kognitive Hirnaktivierungen wurde bereits

nachgewiesen. Die akute Gabe von Amphetamin verstärkte nun in einer fMRT-Studie die Effizienz der präfrontalen Funktionen während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe vorrangig bei Personen mit einer hohen Enzymaktivität des val/val-Genotyps. Es wird angenommen, dass bei dieser Gruppe die Menge an präfrontalem synaptischem Dopamin vermindert ist. Die kortikale Effizienz bei Probanden mit höherer Aktivität des met/metGenotyps wurde bei niedriger Arbeitsgedächtnislast nicht durch die Gabe von Amphetamin beeinflusst. Bei höherer Arbeitsgedächtnislast kam es nach Amphetamin bei dieser Gruppe zu einer Verschlechterung der kortikalen Effizienz, was als ein kombinierter Effekt von Amphetamin und kognitiver Aktivierungsaufgabe auf die präfrontale Dopaminfunktion gewertet wurde (Mattay et al. 2003). Auch die akute Gabe von dopaminantagonistischen Substanzen interagierte mit Hirnaktivierungsmustern. So führte die akute i.v.-Gabe von Haloperidol während eines visuell-akustischen Stimulationsparadigmas zu einer signifikant reduzierten BOLD-Aktivierung im mittleren okzipitalen Gyrus und im Gegenzug zu einer vermehrten Aktivierung im Gyrus lingualis (Brassen et al. 2003).

GABAerge und cholinerge Provokationstests Aufgrund der besonderen Bedeutung GABAerger und cholinerger Mechanismen für höhere kognitive Funktionen wurden diese Systeme in mehreren fMRT-Aktivierungsstudien untersucht. Konsistent mit den bekannten kognitiven Effekten dieser Substanzen führten GABAerge wie auch cholinerge Interventionen zu einer Modulation insbesondere von Kurzzeitgedächtnisfunktionen und damit assoziierten fMRT-Aktivierungsmustern. Die akute Verabreichung des Anticholinergikums Scopolamin während einer räumlichen Gedächtnisaufgabe ging in einer randomisierten doppelblinden Cross-Over-Studie (Antonova et al. 2010) im Vergleich zur Plazebobedingung mit einer signifikanten Verringerung der hippokampalen/parahippokampalen Aktivierung einher. Darüber hinaus ließ sich eine verstärkte striatale sowie amygdaloide Aktivierung unter Scopolamin feststellen. Die Befunde unterstreichen somit die Effekte anticholinerger Substanzen insbesondere auf zentrale medial-temporale Gedächtnisstrukturen. Die Applikation des Anticholinergikums Scopolamin führte zu einer verminderten Leistung bei einer Gesichter-NamenAssoziationsaufgabe (Sperling et al. 2002). Suppressive Effekte auf die Aktivität gedächtnisrelevanter Strukturen durch Scopolamin konnten darüber hinaus in einer fMRT-Studie mittels eines etablierten »Delayed-match-tosample-Arbeitsgedächtnisparadigmas« nachgewiesen werden (Schon et al. 2005). Während unter Normalbedingungen eine erhöhte und anhaltende Aktivierung im Bereich parahippokampaler und hippokampaler Strukturen, des entorhinalen Kortex sowie des Gyrus fusiformis die Gedächtnisleistung prädizierte, war unter anticholinerger Provokation eine verminderte Aktivierung in den entsprechenden Strukturen zu verzeichnen. Die Autoren schlossen aus den Ergebnissen, dass eine Blockade cholinerger Rezeptoren die Aktivierung in Arealen, welche in die

44

470

Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

Enkodierung von Stimulusmaterial involviert sind, signifikant reduziert. Die Relevanz des cholinergen Systems im Rahmen demenzieller Entwicklungen konnte in einer Studie von Goekoop und Kollegen (2006) nachgewiesen werden. Hier wurde der Effekt cholinerger Stimulation auf die Hirnfunktion während einer Gedächtnisleistung bei Patienten mit Alzheimer-Demenz sowie Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung untersucht. Die akute Verabreichung eines Cholinesterasehemmers (Galantamin) war bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung mit einer erhöhten Aktivierung in einem parietotemporozingulären Netzwerk assoziiert. Die längerfristige Verabreichung (5 Tage) führte zu einer verringerten Aktivierung in einem frontozingulären Netzwerk. In der Gruppe der Patienten mit Alzheimer-Demenz ging die akute Verabreichung mit Aktivierungszunahmen im Bereich des Hippokampus bilateral einher, während die längerfristige Gabe eine bilaterale hippokampale Aktivierungsabnahme hervorrief. Die Studie unterstreicht demnach die Relevanz des cholinergen Systems für die mit demenziellen Entwicklungen assoziierten funktionellen Prozesse. Die differenzielle Responsivität auf cholinerge Provokation bei leichter kognitiver Beeinträchtigung im Vergleich zur ausgeprägten Alzheimer-Demenz deutet einen Unterschied im funktionellen Status des cholinergen Systems bei den Erkrankungen an. Nach akuter Applikation führte der GABA-Benzodiazepinrezeptorantagonist Flumazenil im frontalen Kortex und im Hippokampus zu einem Auftreten bzw. einer Verstärkung repetitiver Adaptation im Rahmen einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Diese regionalen Effekte im Sinne einer Zunahme repetitiver Adaptation waren nach Gabe des GABAergen Agonisten Lorazepam nicht zu beobachten, was auf mögliche gegenläufige regulatorische Funktionen der Modulatoren des GABAergen Systems hindeuten könnte (Stephenson et al. 2003). Darüber hinaus scheint die Verabreichung von Lorazepam unter Arbeitsgedächtnisanforderungen im normalen Zustand mit einer erhöhten Responsivität des Zerebellums einherzugehen (Schlösser et al. 2007). Bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit scheint diese zerebelläre Responsitivität hingegen signifikant beeinträchtigt (Schlösser et al. 2007).

Dopaminerge, GABAerge und cholinerge Provokationstests

44

Die in 7 44.3.3 skizzierten Provokationsstudien illustrieren sehr eindrucksvoll, wie dopaminerge Stimuli in Kombination mit fMRT-Paradigmen zur detaillierten Analyse dynamischer Eigenschaften des dopaminergen Systems herangezogen werden können. Kognitive Funktionen unterliegen einer komplexen dopaminergen Regulation, bei der neben Kurzzeitgedächtnis und exekutiver Leistung auch Verhalten unter Unsicherheit und der Einfluss von Verstärkern eine Rolle von Relevanz sind. Die aufgeführten Resultate der fMRT-Untersuchungen zu GABAergen und cholinergen Provokationstests haben zu einer Erweiterung des Verständnisses der Regulation von Arbeitsgedächtnis- und Exekutivfunktionen geführt und aufgezeigt, dass die komplexen Steuerungsvorgänge offenbar von mehreren interagierenden Neurotransmittersystemen getragen werden.

Chronische pharmakologische Effekte Neben der Durchführung akuter Provokationstest-Designs bietet sich die fMRT auch zur Untersuchung chronischer pharmakologischer Beeinflussung der induzierten Hirnaktivierung an. Während bei den akuten Test-Designs durch experimentelles Vorgehen und Auswahl selektiver Substanzen ein gezieltes Ansprechen definierter Neurotransmittersysteme möglich ist, basieren die Studien zu chronischen psychopharmakologischen Einflüssen in der Regel auf der Applikation von Medikamenten mit gemischten Wirkansätzen im Rahmen einer Pharmakotherapie. Neben Verlaufsuntersuchungen insbesondere im Hinblick auf kognitive Hirnaktivierungsmuster wurde außerdem der Versuch unternommen, mögliche Prädiktoren für eine Therapie-Response unter der jeweiligen Medikation zu identifizieren (7 Box: Analyse pharmakologischer Effekte mittels fMRT – Bewertung).

Antipsychotika Nach der Einführung neuer, innovativer pharmakologischer Strategien in Form der atypischen Antipsychotika wurde mit der fMRT angestrebt, die sich bereits klinisch manifestierenden, günstigen Effekte dieser atypischen Substanzen auf kognitive Funktionen weiter zu objektivieren. In der Tat zeigte sich bereits bei einfachen motorischen Aktivierungen ein differenzielles Bild konventioneller und atypischer Antipsychotika. Patienten unter atypischen Antipsychotika wiesen eine unter klassischen Substanzen beschriebene Reduktion der BOLD-Response in der SMA (supplementary motor area) nicht auf. Eine systematische Übersichtsarbeit, welche die Daten von 21 fMRT- und PET-Longitudinalstudien zum Effekt antipsychotischer medikamentöser Therapie auf die zerebrale Aktivierung bei Patienten mit Schizophrenien zusammenfasst (Davis et al. 2005), kommt zu dem Schluss, dass in der Mehrheit der Studien, welche atypische Antipsychotika mit dem konventionellen Antipsychotikum Haloperidol verglichen, kortikale Aktivierungsabnahmen sowie eine Zunahme der Aktivierung in den Basalganglien zu verzeichnen waren. Oftmals stellten diese Aktivierungsveränderungen zudem eine Normalisierung im Sinne einer Angleichung an die Aktivierung gesunder Kontrollprobanden dar. Eine neuere Metaanalyse (Roder et al. 2010) stellt darüber hinausgehend fest, dass spezifische Effekte antipsychotischer Atypizität nicht festzustellen sind, jedoch die Stärke der relativen Blockade von dopaminergen D2-Rezeptoren durch die antipsychotische Substanz in einem signifikanten Zusammenhang mit dem BOLD-Signal steht: Je höher die D2-Rezeptoraffinität der Substanz, desto geringer das BOLD-Signal in Aktivierungsstudien. Diese Annahme wird weiter gestützt durch Befunde zu Aktivierungsnormalisierungen bei Patienten mit Schizophrenien im Bereich des zingulären Kortex nach Umstellung von konventionellen auf atypische Antipsychotika (Schlagenhauf et al. 2010; . Abb. 44.1). Die beschriebenen motorischen und kognitiven funktionellen Aktivierungsunterschiede in Bezug auf atypische Anti-

471 44.3 · Funktionelle Magnetresonanztomographie

psychotika wurden auf das atypische Rezeptorbindungsprofil mit einer besonderen Betonung der 5-HT2-Rezeptoraffinität zurückgeführt. Hierbei scheint die bereits in den akuten Provokationsstudien angesprochene Modulation der präfrontalen dopaminergen Aktivität von besonderer Bedeutung zu sein. Die beschriebenen ausgedehnten Aktivierungsveränderungen unter pharmakologischen Substanzen legen nahe, zum besseren Verständnis pharmakologisch modulierter, funktioneller Integrität gezielt Parameter effektiver Konnektivität zu untersuchen. Zur weiteren Klärung der dopaminergen Regulation wurde die effektive Konnektivität in einem kortikostriatothalamischen System nach akuter antagonistischer (Sulpirid) oder agonistischer (Methylphenidat) Beeinflussung der dopaminergen Transmission analysiert. Als ein wesentliches Resultat zeigte sich nach akuter Gabe von 400 mg Amisulprid eine erhöhte effektive Konnektivität in den Projektionen vom ventralen Mittelhirn zum Nucleus caudatus. Dieser Befund ist konsistent mit der bekannten Anatomie aufsteigender dopaminerger Bahnen (Honey et al. 2003). Differenzielle Effekte von atypischen Antipsychotika auf die funktionelle Konnektivität konnten mit der fMRT bereits für einfache motorische Paradigmen festgestellt werden. Bei Patienten unter Olanzapintherapie wurde vorrangig die Interaktion zwischen dem Zerebellum und dem präfrontalen Kortex beeinflusst, die bereits früher als relevantes System in das Konzept der kognitiven Dysmetrie der Schizophrenien integriert wurde. Um dieses kortikal-subkortikal-zerebelläre Netz auch unter der funktionellen Beanspruchung durch höhere kognitive Funktionen eingehender zu analysieren, wurde eine Gruppe von antipsychotisch behandelten schizophrenen Patienten während der Ausführung einer 2-Back-Arbeitsgedächtnisaufgabe untersucht. Ein a priori definiertes Pfadmodell umfasste den parietalen Assoziationskortex, den ventrolateralen präfrontalen Kortex und den dorsolateralen präfrontalen Kortex sowie eine kortikalzerebelläre Rückkopplungsschleife einschließlich präfrontalem Kortex, kontralateralem Zerebellum und Thalamus. Zudem scheint die Behandlung mit atypischer antipsychotischer Medikation auch die Interaktion innerhalb relevanter Netzwerke im Ruhezustand positiv zu beeinflussen, wie jüngste Studien zum default mode network (d. h. Netzwerke mit charakteristischer Deaktivierung im Ruhezustand ohne spezifische kognitive Anforderung) andeuten (Sambataro et al. 2010). Der direkte Vergleich von Patienten unter konventionellen und atypischen Antipsychotika zeigte eine verstärkte effektive Konnektivität in den interhemisphärischen Verbindungen zwischen den kortikalen Assoziationsarealen bei den Patienten unter atypischen Antipsychotika. Die rechts präfrontalen und links parietofrontalen Pfadkoeffizienten waren jedoch niedriger bei den Patienten unter atypischen Antipsychotika. Offenbar ist der Zusammenhang zwischen der zugrunde liegenden Pathologie, psychopharmakologischer Einflussnahme und Parametern effektiver Konnektivität komplex und involviert sowohl Elemente verminderter als auch erhöhter Konnektivität. Die verbesserte interhemisphärische Konnektivität ist dabei am ehesten den günstigen kognitiven Effekten der modernen atypischen Antipsychotika zuzuordnen (Schlösser et al. 2003).

. Abb. 44.1 Aktivierungszunahme im Bereich des dorsalen zingulären Kortex bei Patienten mit Schizophrenien im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nach Umstellung von konventioneller auf atypische antipsychotische Medikation; links: sagittale Ansicht, rechts: koronare Ansicht. (Schlagenhauf et al. 2010, mit freundlicher Genehmigung; s. auch Farbtafel am Buchende)

Antidepressiva Auch die subchronische Applikation von Antidepressiva kann zu einer Veränderung der BOLD-Response unter motorischen und kognitiven Aufgabenstellungen führen. Serotonergen Substanzen wurden in den bisherigen Untersuchungen teilweise bemerkenswert schnelle und deutliche Effekte zugeschrieben. Nach der akuten Gabe von Paroxetin fand sich bei gesunden Probanden bereits 5 h nach Substanzeinnahme eine signifikante Verstärkung der motorisch induzierten Aktivierung in den kontralateral zur sich bewegenden Hand befindlichen sensorischen und motorischen Arealen sowie eine Hypoaktivierung in den Basalganglien und im Zerebellum. Die Autoren (Loubinoux et al. 2002) folgern aus ihren Ergebnissen, dass bereits eine Einmaldosis von Paroxetin zu einer Reorganisation des motorischen Prozessierungsweges führt. Bei depressiven Patienten, welche oftmals sowohl im Ruhezustand als auch während affektiver bzw. kognitiver Stimulation eine erhöhte Aktivität in limbischen und medial präfrontalen Arealen aufweisen, scheint die erfolgreiche antidepressive Therapie eine Aktivierungsnormalisierung in limbischen, v. a. ventral zingulären Arealen nach sich zu ziehen (Drevets et al. 2008). Studien mittels PET legen darüber hinaus eine erhöhte Durchblutung in der Amygdala bei depressiven Patienten im Ruhezustand nahe, welche mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert und sich unter effektiver antidepressiver Behandlung mittels serotonerger Substanzen (Sertralin) zu normalisieren scheint (Drevets et al. 2002). Anhaltspunkte für eine Aktivierungsnormalisierung durch serotonerge antidepressive Medikation liefert zudem eine jüngst erschienene Studie (Wagner et al. 2010), in der die Effekte einer serotonergen Substanz (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, Citalopram) mit den Effekten eines noradrenergen Präparats (Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, Reboxetin) verglichen wurden. Hierfür wurden Patienten mit einer major depression vor und nach einer 6-wöchigen antidepressiven Therapie während Bearbeitung einer Konfliktaufgabe, des sog. »Stroop-Tests«, mittels fMRT

44

472

Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

untersucht. Feststellen ließ sich eine signifikante Aktivierungsnormalisierung in einem frontoparietotemporalen Netzwerk nach antidepressiver Behandlung (Citalopram oder Reboxetin). Die spezifische Analyse der Behandlung mit Citalopram ergab signifikante Aktivierungsabnahmen frontoparietal sowie im Bereich des Amygdala-Hippokampus-Komplexes (. Abb. 44.2).

nische neurofunktionelle Veränderungen bei Ecstasy-Konsumenten hin, die selbst nach Abstinenz noch persistieren. Auch bei abstinenten Patienten mit einer Alkoholabhängigkeit fand sich eine verstärkte frontozerebelläre Aktivierung (Desmond et al. 2003). Offenbar sind hier Merkmale einer neuronalen Ineffizienz zu verzeichnen, die eine mögliche kompensatorische Aktivierung zur Folge haben.

Antidementiva Die Behandlung mit Cholinesterasehemmern führte in fMRTUntersuchungen zu einer veränderten kognitiven Hirnaktivierung bei Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz. So war nach der Applikation von Rivastigmin bereits nach einer Einmalgabe eine erhöhte bilaterale Aktivierung des Gyrus fusiformis zu verzeichnen. Während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe fand sich eine erhöhte Aktivierung des präfrontalen Kortex. Eine erhöhte präfrontale Aktivierung während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe ergab sich gleichsam nach einer längeren, über 11 Wochen andauernden Behandlung mit einem Cholinesterasehemmer (Donepezil) bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (Saykin et al. 2004). Feststellbar war in dieser Studie zudem eine signifikante Korrelation zwischen erhöhter Aktivierung und verbesserter Arbeitsgedächtnisleistung. In einer Untersuchung, in der Patienten mit Alzheimer-Demenz vor und nach 10-wöchiger Behandlung mit Donepezil mittels fMRT und einer Aufgabe zum Gesichtergedächtnis untersucht wurden, war nach Behandlung eine signifikante Aktivierungszunahme im Bereich des Gyrus fusiformis detektierbar (Kircher et al. 2005). Auch Galantamin, ein Alkaloid, das durch einen 2-fachen Wirkmechanismus zu einer Erhöhung der Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt führt, scheint bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung zu positiven Veränderungen in der kognitiven Hirnaktivierung zu führen. So manifestierte sich beispielsweise in einer Studie, in der Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung vor und nach einer einmaligen Behandlung mit Galantamin sowie nach einer 5-tägigen Galantamin-Behandlung mittels einer Arbeitsgedächtnis- sowie einer Gesichtergedächtnisaufgabe untersucht wurden, nach der mehrtätigen Behandlung eine Aktivierungszunahme im Bereich des präfrontalen Kortex, des anterioren Zingulums, des Okzipitalkortex sowie des Hippokampus während der Gesichter-Enkodierung sowie im Bereich des Präkuneus sowie des mittleren frontalen Gyrus während der Arbeitsgedächtnisaufgabe (Goekoop et al. 2004). Die Befunde konnten jedoch in anderen Untersuchungen nicht bestätigt werden (Goekoop et al. 2006).

44

Analyse pharmakologischer Effekte mittels fMRT – Bewertung Die in 7 44.3.3 dargestellten Untersuchungen verdeutlichen das Potenzial der fMRT-Technik, sowohl die akuten als auch chronischen Effekte psychopharmakologischer Beeinflussung zu analysieren. Die Interaktion von neuropsychologischer Aufgabenstellung und pharmakologischer Einflussgröße bietet komplexe Zusammenhänge, denen nur ein entsprechendes methodisches Inventar gerecht werden kann. Wenn davon ausgegangen wird, dass kognitive und affektive Funktionen durch weit verzweigte Regelsysteme getragen werden, ist bei der Interpretation der dargestellten Effekte immer auch zu beachten, dass es sich einerseits um die lokale Wirkung der pharmakologischen Substanz handeln kann, dass andererseits die gemessenen Aktivierungsveränderungen aber auch auf primäre Effekte in weiter entfernten, funktionell verbundenen Hirnarealen zurückgeführt werden könnten. Die vorgestellten Modelle zur Untersuchung funktioneller Konnektivität bieten eine Möglichkeit, auch diese Interaktionen adäquat zu beschreiben. In der Zusammenschau stellt die fMRT eine geeignete Methode zur Erfassung akuter und chronischer pharmakologischer Effekte dar. Der Einsatz von pharmakologischen Stimuli in Verbindung mit leistungsfähigen MRT-Scannern und geeigneten Aktivierungsparadigmen hat nicht nur die Möglichkeit der Therapieevaluation geschaffen, sondern zu einer konzeptuellen Weiterentwicklung der durch Neurotransmitter vermittelten Verhaltensregulation beigetragen. Wesentliche Aspekte z. B. der erweiterten dopaminergen Funktion, wie die Steuerung probabilistischen Verstärkungslernens, können mittels fMRT bei gesunden Probanden und Patienten untersucht werden. Es sind aber gleichzeitig die z. T. komplexen, möglicherweise nichtlinearen Zusammenhänge zwischen Aktivierungsantwort und Pharmakon, die beobachtete fMRT-Veränderungen oftmals keiner einfachen Interpretation zugänglich machen. Dieser Umstand erklärt möglicherweise auch einen Teil der Tatsache, dass einer initialen Euphorie im Hinblick auf die Durchführung von begleitenden fMRT-Scans bei Therapiestudien in den 1990er Jahren diesbezüglich in den letzten Jahren eine erkennbare Zurückhaltung gefolgt ist. Gleichzeitig sollte diese Feststellung jedoch auch als Motivation zu einer weiteren Verfeinerung der Methoden, etwa im Hinblick auf die Analyse von funktioneller Konnektivität und auf multimodale Untersuchungen unter pharmakologischem Einfluss, verstanden werden.

Andere Substanzen Auch der Konsum von missbräuchlich verwendeten psychotropen Substanzen zieht langfristige Veränderungen von fMRT-

44.4

Magnetresonanzspektroskopie

Aktivierungsparametern nach sich. Bei zum Zeitpunkt der Untersuchung abstinenten, vormalig starken Konsumenten von Ecstasy (3,4-Methylendioxymethamphetamin, MDMA) fanden sich während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe verstärkte Aktivierungen im rechten parietalen Kortex. In frontalen und temporalen Arealen war diese Signalantwort hingegen abgeschwächt (Daumann et al. 2003). Diese Veränderungen weisen auf mögliche neuroplastische und chro-

44.4.1

Grundlagen und Anwendungsbereich

Mit der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) eröffnen sich Möglichkeiten, komplexe neurobiochemische Vorgänge in vivo zu untersuchen. Neben Membranlipidmetaboliten und Substraten des Energiestoffwechsels können auch Gewebekonzentrationen bestimmter Neurotransmitter und pharmakologischer Substanzen fokal bestimmt werden.

473 44.4 · Magnetresonanzspektroskopie

. Abb. 44.2 Aktivierungsabnahme bei Patienten mit einer major depression in einem frontoparietotemporalen Netzwerk nach 6-wöchiger antidepressiver Therapie mit Sertralin bzw. Reboxetin sowie temporal nach Behandlung mit Reboxetin (oben) bzw. frontoparietal und im Bereich des Amygdala-Hippokampus-Komplexes nach Behandlung mit Citalopram

(unten). Amy/Hipp Amygdala-Hippokampus Komplex, IPL inferiorer Parietallappen, MTL mittlerer Temporallappen, pM prämotorischer Kortex, SMA supplementärmotorischer Kortex, SPL superiorer Parietallappen, VLPFC ventrolateraler Präfrontalkortex. (Wagner et al. 2010, mit freundlicher Genehmigung; s. auch Farbtafel am Buchende)

Die technische Grundlage der MRS entspricht in weiten Teilen der MRT (7 Box: Prinzip der Magnetresonanzspektroskopie). Die häufigsten Anwendungen der MRS in der psychiatrischen Forschung bestehen in der 31P- und 1H-Spektroskopie (. Abb. 44.3).

tralen Auflösung der Metaboliten, eine Differenzierung von Befunden in grauer und weißer Substanz und eine Hinwendung zu Verteilungsmustern der Abweichungen (metabolic mapping) zu beobachten (Jensen et al. 2006; Smesny et al. 2007; Theberge et al. 2005). Mittels 3-dimensionaler Chemical-shift-imaging (CSI)-Sequenzen kann inzwischen (ähnlich der konventionellen MRT bzw. fMRT) das gesamte Gehirn auch spektroskopisch untersucht werden. Zur regionalen Lokalisation des MRS-Signals stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Das sog. spectroscopic imaging (MRSI) folgt vergleichbaren Prinzipien wie die MRT und gestattet eine räumliche Zuordnung der neurobiochemischen Befunde.

Prinzip der Magnetresonanzspektroskopie Während der Relaxation senden die Atomkerne ein Signal mit ihrer spezifischen Resonanzfrequenz aus, das zur Bildung eines MRTSignals führt. Diese Resonanzfrequenz wird von geringfügigen, durch die jeweilige Molekülstruktur bedingten Variationen des magnetischen Feldes beeinflusst. Man spricht hier auch von chemical shift. Während strukturbildgebende und funktionelle MRT keinen spezifischen Nutzen aus dieser zusätzlichen Frequenzinformation ziehen, löst die MRS die verschiedenen Resonanzfrequenzen in Form eines breiteren Spektrums auf.

31

P-Spektroskopie Bestandteile des chemischen Spektrums der 31P-Spektroskopie bei 3 T

Die Qualität der Auflösung der verschiedenen Frequenzen wird durch die Größenordnung des angelegten magnetischen Feldes beeinflusst. Im Allgemeinen ist ein sehr homogenes Feld mit einer Stärke von wenigstens 1,5 T notwendig, um eine angemessene Auftrennung der im Frequenzspektrum enthaltenen Moleküle zu erreichen. Inzwischen liegen klinische Untersuchungen bei Feldstärken bis zu 4 T vor. Methodische Weiterentwicklungen haben in den letzten Jahren erheblich zur Präzisierung und Ergänzung spektroskopischer Messergebnisse beigetragen. Als wesentliche Tendenzen sind hierbei eine Verbesserung der spek-

4 Polyphosphate (z. B. Nukleotidtriphosphate wie ATP) 4 Phosphokreatin (PCr) 4 Membranständige mobile Phosphodiester (PDE) – Glycerinphosphorylethanolamin – Glycerinphosphorylcholin 4 Membranständige mobile Phosphomonoester (PME) – Phosphorylethanolamin – Phosphorylcholin 4 Anorganisches Phosphat (Pi)

44

474

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Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

. Abb. 44.3 31P- bzw. 1H-Spektrum aus dem anterioren zingulären Kortex (ACC), welche in 3D 31P - bzw. in 2D 1H-CSI(chemical shift imaging)Messungen bei gleicher Ausrichtung und Positionierung der CSI-Gitter und Messvolumina akquiriert wurden. Links ist die Lage der CSI-Gitter

(grün: gesamtes Hirnvolumen für 3D 31P-CSI; rot: anteiliges Hirnvolumen für 2D 1H-CSI) relativ zum Kopf verdeutlicht. Gelb: Voxel im ACC, aus dem die rechts abgebildeten 31P- und 1H-Spektren gemessen wurden. (s. auch Farbtafel am Buchende)

Die 31P-Spektroskopie ermöglicht die intrazerebrale Messung von phosphorhaltigen Lipidmetaboliten und energiereichen Phosphaten in vivo. Für die Synthese von Membranphospholipiden ist die oxidative (d. h. ATP-abhängige) Phosphorylierung von Glycerol (zu α-Glycerophosphat) und Liganden wie Cholin (zu Phosphorylcholin) oder Ethanolamin (zu Phosphorylethanolamin) notwendig, die wiederum die Vorstufen der Phospholipide (Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin) bilden und im 31P-Spektrum als Bestandteile der Phosphomonoester (PME)-Resonanz erscheinen. Das PME-Signal reflektiert damit hauptsächlich die Verfügbarkeit von Phospholipidvorstufen und die Fähigkeit der Zelle, die Balance zwischen Synthese und Abbau von Membranphospholipiden aufrecht zu erhalten. Der Abbau der Phospholipide führt über die stufenweise hydrolytische Spaltung von Esterbindungen zu Phosphodiestern (PDE, z. B. Glycerinphosphorylcholin, Glycerinphosphorylethanolamin), die Bestandteile der PDE-Resonanz sind. PDE-Werte werden daher zur Beschreibung des Abbauvorgangs von Membranphospholipiden herangezogen (Fukuzako 2001; Stanley et al. 2000). Die Peaks von PME und PDE werden als Indikatoren für die Aktivität membranauf- und abbauender Prozesse betrachtet (mit dem häufig verwendeten Begriff Membran-Turnover ist in diesem Zusammenhang das Aktivitätsniveau gemeint, mit dem sich auf- und abbauende Prozesse die Waage halten), wobei die Abnahme des PME-PDE-Verhältnisses als Ausdruck eines gesteigerten Turnovers mit einer verminderten Phospholipidsyntheserate gewertet wird.

1

H-Spektroskopie Konzentrationsgipfel innerhalb des chemischen Spektrums der 1H-Spektroskopie bei 3 T 4 4 4 4 4 4

N-Acetylaspartat (NAA) Kreatin (Cr) Phosphokreatin (PCr) Cholin (Cho) myo-Inositol (mIns) Glutamin (Gln), Glutamat (Glu), z. T. auch als Komplex verwendet (Gln + Glu = Glx) 4 Aspartat 4 γ-Aminobuttersäure (GABA) (signalschwach, daher besondere Editierungstechniken nötig) 4 Laktat

Bezüglich der 1H-Spektroskopie liegen in der Psychiatrie die meisten Befunde zu N-Acetylaspartat (NAA) vor (NAA gilt als Marker für neuronale Funktionalität/Vitalität, »neuronale Integrität«). NAA liegt in höchster Konzentration in glutamatergen Neuronen (u. a. Pyramidenzellen) vor und ist von der Verfügbarkeit von Glutamat, Pyruvat und 3-Hydroxybutyrat abhängig. Daher könnte die NAA-Resonanz auch als indirekter Marker glutamaterger Funktion angesehen werden. Veränderungen cholinhaltiger Komponenten werden dagegen als Hinweis auf eine gestörte intrazelluläre Signaltransduktion und veränderte Phospholipidsynthese gewertet. Über die regionenbezogene Erfassung von Glutamat/Glutamin (Glx) bzw. GABA kann nach Einführung größerer Feldstärken (4 T) nun auch direkt Einblick in glutamaterge Regulationsprozesse genommen werden, was insbesondere für psychopharmakologische Fragestellungen neue Perspektiven eröffnet. Da es mit MRS-Methoden schwierig ist, absolute Konzentrationen darzustellen, werden die Ergebnisse häufig in Form

475 44.4 · Magnetresonanzspektroskopie

von Relativwerten (z. B. PME bezogen auf den Gesamtphosphorgehalt) bzw. Quotienten (z. B. Verhältnis NAA/Cr) ausgedrückt. Es gibt aber auch psychoaktive Substanzen, die detektierbare Atome wie 19F oder 7Li enthalten, deren Gewebekonzentrationen mit der MRS direkt in vivo bestimmt werden können.

44.4.2

Pharmakokinetische Studien

Aufgrund des Potenzials der MRS zur Bestimmung ausgewählter Psychopharmakakonzentrationen in vivo wurde die Methodik zunächst als sehr vielversprechend für pharmakokinetische Untersuchungen angesehen. Nicht zuletzt knüpfte sich die Hoffnung an das Verfahren, direkt ein intrazerebrales Drug Monitoring mit der MRS vornehmen zu können (7 Box: Pharmakokinetische Untersuchungen mittels MRS – Bewertung). 7

Li-MRS

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lithium wurden sehr intensiv mit der 7Li-MRS untersucht. Lithiumkonzentrationen im Gehirn erwiesen sich als etwa halb so groß wie die entsprechenden Konzentrationen im Serum (Kato et al. 1993), wobei das Gehirn-Serum-Konzentrationsverhältnis während der Therapie eine erhebliche interindividuelle Variabilität aufwies. Zusätzlich ergaben sich Hinweise, dass die Response gegenüber einer Lithiumtherapie bei bipolaren Störungen in engerer Relation zu der Lithiumkonzentration im Gehirn als zu der entsprechenden Konzentration im Serum und auch den verabreichten Lithiumdosen stand (Kato et al. 1994). Auch das Auftreten von Nebenwirkungen, z. B. eines Handtremors, korrelierte mit der Lithiumkonzentration im Gehirn. Aufgrund dieser Daten und der erheblichen interindividuellen Variabilität wurde vorgeschlagen, ein Nichtansprechen auf Lithium darin begründet zu sehen, dass trotz ausreichender Plasmaspiegel die intrazerebralen Konzentrationen möglicherweise nicht die therapeutisch erforderlichen Werte erreichen. Interindividuelle pharmakokinetische Unterschiede scheinen somit das Bedingungsgefüge für ein unterschiedliches Ansprechen auf eine Lithiumtherapie darzustellen, die erst ab einer minimalen Hirnkonzentration einzusetzen scheint. 19

F-MRS

Eine große Anzahl von Psychopharmaka enthält ein oder mehrere 19F-Atome. Da 19F normalerweise im Körper nicht vorkommt, lassen sich diese Substanzen ebenfalls mit der MRS detektieren. Zu den fluoridierten Substanzen gehören die meisten der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI). Da die Hirnkonzentrationen dieser Substanzen wesentlich niedriger liegen als die von Lithium, erweist sich auch die Darstellung mit der MRS als schwieriger. Trifluoridierte Substanzen wie Fluoxetin und Fluvoxamin sind dabei aufgrund der größten Signalstärke am häufigsten untersucht worden. In diesen Studien offenbarte sich ebenfalls eine hohe interindividuelle Variabilität, und es gelang nicht, eindeutige Beziehungen der intrazerebralen

Konzentrationen dieser Substanzen zur Behandlungs-Response zu etablieren. Hirnkonzentrationen von Paroxetin korrelierten jedoch mit den beobachteten Nebenwirkungen. Auch eine Reihe von Antipsychotika enthalten ein bis mehrere Fluoratome, sodass die Konzentrationsbestimmung dieser Substanzen mit der 19F-MRS möglich ist. Die Befunde zu intrazerebralen Konzentrationen von Antipsychotika sind insgesamt jedoch wenig konsistent, was auf die noch geringeren Plasmaspiegel von Antipsychotika im Vergleich zu Antidepressiva zurückgeführt werden könnte.

Pharmakokinetische Untersuchungen mittels MRS – Bewertung Trotz zunächst vielversprechender Ergebnisse hat sich die MRS als Alternative zur Plasmaspiegelbestimmung nicht etabliert. Dies mag z. T. in der noch geringen Verbreitung der Methodik und insbesondere geeigneter Auswerteverfahren begründet liegen. Andererseits zeigen intrazerebrale Konzentrationen offensichtlich große interindividuelle Variabilität und auch die Test-Retest-Stabilität ist noch nicht vollständig geklärt. Obwohl von MRT-Geräten mit höherer Feldstärke hier ein Fortschritt zu erwarten wäre, fehlt es bislang an aussagekräftigen Studien.

44.4.3

Pharmakodynamische Effekte

Neben intrazerebralen Konzentrationsbestimmungen von Psychopharmaka wurden auch die metabolischen und pharmakodynamischen Effekte einer chronischen Anwendung von Psychopharmaka mittels MRS untersucht. Auf der Basis dieser Studien fanden sich Hinweise für neuroprotektive und neurotoxische Wirkungen verschiedener Psychopharmaka.

Antipsychotika Neuronale Membranen bestehen hauptsächlich aus Phospholipiden, und diese wiederum bilden die physikochemische Umgebung für Membranproteine, wie z. B. Rezeptoren oder Transportproteine. Auch Myelinscheiden bestehen hauptsächlich aus Phospholipiden. Darüber hinaus bilden Phospholipide das Gerüst von vesikulären Strukturen, sodass auch die Freisetzung/ Wiederaufnahme von Neurotransmittern von der Beschaffenheit der Membranphospholipide abhängt. Eine Veränderung des Phospholipidmetabolismus mit verminderter Synthese von Phospholipidmembranbestandteilen und/oder deren vermehrter Abbau werden im Rahmen der Pathophysiologie der Schizophrenien diskutiert. Übereinstimmend mit diesen Modellen ließ sich bei schizophrenen Patienten zum Zeitpunkt der akuten Erstmanifestation mit der 31PMRS eine Verminderung von Phospholipidvorstufen (PME) und eine Steigerung von Metaboliten des Phospholipidabbaus (PDE) als möglicher Ausdruck einer Desintegration von Phospholipidmembranen im dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) und (weniger konsistent) in temporalen Hirnregionen nachweisen. Auch die Ergebnisse zum Energiemetabolismus stützen trotz einer gewissen Heterogenität die Annahme eines

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Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

frontalen Hypometabolismus zum Zeitpunkt der akuten Erstmanifestation schizophrener Erkrankungen (PCr und ATP erhöht, Pi erniedrigt) (Fukuzako 2001; Keshavan et al. 2000). Mit der Einführung des 2-dimensionalen chemical shift imaging (2D-CSI) und der Verfügbarkeit höherer Magnetfeldstärken (bis 4 T) ergaben sich inzwischen überzeugende Anhaltspunkte für eine multifokale (d. h. über präfrontale und temporale Hirnregionen hinausgehende) Ausprägung metabolischer Abweichungen, so u. a. auch im Thalamus, im anterioren Zingulum (ACC), in den Basalganglien und im Kleinhirn. Ferner fanden sich Assoziationen zwischen den fokalen Alterationen im Membran- und Energiemetabolismus und dem Schweregrad der psychischen Symptomatik (Gangadhar et al. 2004; Jayakumar et al. 2003; Jensen et al. 2004; Smesny et al. 2007; Volz et al. 2000). Die Untersuchungen chronisch medizinierter Patienten mittels 31P-MRS offenbarten insgesamt ein inkonsistentes Bild. Die meisten Befunde zeigten zwar in Übereinstimmung mit den Befunden bei akuter Erstmanifestation eine Verminderung der PME und/oder erhöhte PDE im frontalen Kortex, es fand sich aber aufgrund der Datenlage kein eindeutiger regionenbezogener Befund hinsichtlich des Einflusses einer antipsychotischen Therapie auf die Phosphor- und Energiemetaboliten. Aus zwei Untersuchungen deutet sich ein hemmender Einfluss von konventionellen Antipsychotika auf den gesteigerten Membranlipidumsatz an. So wurde bei chronisch behandelten Patienten eine Abnahme der PDE im DLPFC beschrieben (Volz et al. 1998). Im Temporallappen zeigte sich in der bisher einzigen größeren Verlaufsuntersuchung bei schizophrenen Patienten vor Therapiebeginn beidseits eine im Vergleich zu gesunden Personen erhöhte Konzentration an PDE. Die 12-wöchige Gabe von Haloperidol reduzierte signifikant diese Ausgangswerte. Dabei war die Symptomreduktion in der BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) mit den PDE-Konzentrationen im linken Temporallappen korreliert. Nach diesen Befunden könnte Haloperidol zu einer teilweisen Normalisierung der gestörten Integrität von Membranphospholipiden bei schizophrenen Patienten führen (Fukuzako et al. 1999).

Untersuchungen mittels 1H-MRS bei langer Echozeit

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Untersuchungen zu NAA erbrachten in neueren Untersuchungen Anhaltspunkte für Veränderungen bereits im Vorfeld psychotischer Erkrankungen. Bei Personen mit erhöhtem Psychoserisiko konnte eine NAA-Verminderung links präfrontal und im ACC gezeigt werden. Auch bei genetischen Risikoprobanden (Personen mit an Psychosen erkrankten Erstgradverwandten) fand sich eine NAA-Verminderung im linken Thalamus. Beide Befunde wurden als möglicher Vulnerabilitätsindikator gewertet (Jessen et al. 2006; Yoo et al. 2009). Dagegen wurde eine gesteigerte Cholin-Resonanz (löslicher Phospholipidmetabolit) im ACC im Zusammenhang mit der Konversion in die akute Psychose berichtet (Jessen et al. 2006). Bei ersterkrankten unmedizinierten Patienten, d. h. nach akuter Erstmanifestation, konnte eine inverse Korrelation der NAA-Resonanz im linken Thalamus zur Dauer des Prodromalstadiums gezeigt werden. Die Cholin-Resonanz war im linken ACC und im linken Thalamus mit der Länge des unbehandelten Intervalls (DUP, duration

of untreated psychosis) assoziiert (Theberge et al. 2004a). Auch andere Arbeitsgruppen konnten bei Patienten mit schizophrener Erstmanifestation während der Adoleszenz bereits verminderte NAA-Werte im bilateralen Hippokampus und im DLPFC bzw. erhöhte Cholin- und Cr+PCr-Resonanzen (Kreatin und Phosphokreatin, weitgehend stabiler Marker für Energieumsatz der Zelle) im ACC feststellen (Bertolino et al. 1998; O‘Neill et al. 2004). Bei Patienten mit manifester schizophrener Erkrankung zeigen 1H-MRS-Untersuchungen zu NAA in ähnlicher Weise wie hirnstrukturelle MRT-Untersuchungen Veränderungen im Hippokampus sowie in der grauen und weißen Substanz des Frontallappens, weniger konsistent auch Veränderungen im Gyrus temporalis superior, im ACC und im Thalamus (Abbott u. Bustillo 2006; Steen et al. 2005). Dabei nahmen die NAA-Werte im Krankheitsverlauf tendenziell ab und waren im DLPFC mit dem Auftreten stärkerer Negativsymptome verbunden (Callicott et al. 2000; Molina et al. 2005). Verminderte NAA-Werte waren im ACC überdies mit erhöhtem Glutamat/Glutamin (Glx) assoziiert (Bustillo et al. 2010). Im Hauptbefund sprechen die NAA-Befunde bei ersterkrankten schizophrenen Patienten für eine multifokal herabgesetzte neuronale Funktionalität und Vitalität (vermindertes NAA bzw. NAA-Cr- Verhältnis), welche Assoziationen zur Psychopathologie und zum glutamatergen Regulationsniveau aufweist. Unter konventionellen Antipsychotika fand sich in 1H-MRSQuerschnittuntersuchungen bei schizophrenen Patienten gegenüber Gesunden vermindertes NAA im frontalen Kortex (Ende et al. 2000), wobei ähnlich zum Erkrankungsbeginn (s. oben) der Grad der NAA-Verminderung invers mit dem Schweregrad der Symptomatik (Ertugrul et al. 2009) und dem Ausmaß kognitiver Funktionsstörungen assoziiert war (Bustillo et al. 2008). Eine Zunahme der NAA-Cr-Konzentration wurde innerhalb des DLPFC nach antipsychotischer Therapie im Vergleich zum Status nach »washout« (d. h. im psychopharmakologisch unmedizinierten Zustand nach vormaliger Psychopharmakaeinnahme) berichtet. Der Effekt antipsychotischer Therapie auf die NAA-Konzentration schien dabei in diesen Untersuchungen eine regionale Spezifität für den DLPFC aufzuweisen (Bertolino et al. 2001). Vergleichende Untersuchungen zwischen konventionellen und atypischen Antipsychotika im Bereich des DLPFC erbrachten unterschiedliche Effekte. Eine links präfrontale NAA-Verminderung war bei mit Haloperidol behandelten Patienten deutlicher ausgeprägt als bei Vergleichspersonen, die mit Clozapin behandelt wurden (Bustillo et al. 2001). Andere Autoren berichteten einen deutlichen Anstieg der NAA-Cr-Konzentration im DLPFC nach 8-wöchiger Therapie mit Clozapin (Ertugrul et al. 2009). Neuere Vergleiche von konventionellen und atypischen Antipsychotika (Olanzapin, Clozapin, Risperidon) bei chronisch erkrankten schizophrenen Patienten fanden die geringste NAA-Konzentration im Thalamus der mit konventionellen Antipsychotika behandelten Gruppe (Szulc et al. 2007). Dieselben Untersucher hatten vorher bereits einen Anstieg von myo-Inositol (mI) und NAA im Thalamus nach 4-wöchiger The-

477 44.4 · Magnetresonanzspektroskopie

rapie mit Risperidon berichtet (Szulc et al. 2005). Ein Vergleich zwischen Haloperidol und Quetiapin hinsichtlich NAA-steigernder Effekte konnten nach einem Follow-up-Zeitraum von 2 Jahren (mit 1H-MRS alle 6 Monate) keinen NAA-Anstieg unter Quetiapin nachweisen (Bustillo et al. 2008). Auch im ACC war NAA bei Patienten mit konventionellen Antipsychotika deutlicher vermindert als bei Patienten unter atypischen Antipsychotika. Im Verlauf nahm die NAA-Verminderung unter konventionellen Antipsychotika weiter zu, während sie unter der Therapie mit atypischen Antipsychotika erkennbar abnahm. Auch für das Zingulum konnte gezeigt werden, dass die Zeitdauer der Therapie mit atypischen Antipsychotika (Clozapin, Risperidon) signifikant mit höheren NAA-Konzentrationen verbunden ist (Braus et al. 2002). Nach aktueller Befundlage ist die kontinuierliche NAA-Verminderung im Verlauf schizophrener Erkrankungen am ehesten aus der Krankheitsprogression selbst, nicht aus der Behandlung mit konventionellen Antipsychotika zu erklären. Zumindest einigen atypischen Antipsychotika (darunter Clozapin, und Risperidon) kommt offenbar ein NAA-steigernder Einfluss zu.

Untersuchungen mittels 1H-MR-Spektroskopie (1H-MRS) bei kurzer Echozeit Die Symptombildung bei schizophrenen Erkrankungen wird im Zusammenhang mit einem Regulationsdefizit glutamaterger, kortikostriataler Rückkopplungsschleifen (glutamatergic deficiency model) und konsekutiver Vulnerabilisierung der Dopaminfreisetzung gesehen (Carlsson et al. 2004; Carter 2006). Glutaminerge Neuronen (z. B. Pyramidenzellen) setzen über Glutamat exzitatorische Wirkungen (u. a. im Rahmen der GABAergen kortikalen Feedback-Hemmung) frei. Nach synaptischer Freisetzung wird Glutamat von Astrozyten aufgenommen, zu Glutamin umgewandelt und erneut Neuronen zur Verfügung gestellt, die dann wiederum Glutamat generieren. Mit der 1H-spektroskopischen Differenzierung von Glutamat und Glutamin ist es aufgrund der biochemischen Gegebenheiten nun möglich, intra- und extraneuronale Prozesse differenziell abzubilden und das bei schizophrener Erstmanifestation postulierte glutamaterge Regulationsdefizit direkt zu untersuchen. So konnte im ACC unvorbehandelter ersterkrankter schizophrener Patienten eine Erhöhung von Glutamin bei unverändertem Glutamat gezeigt werden (Theberge et al. 2002), während Patienten im chronischen Erkrankungsstadium eine Erniedrigung beider Metaboliten in derselben Region aufwiesen (Theberge et al. 2003). Methodisch kombinierte Untersuchungen (1H-MRS + 31P-MRS) erbrachten zudem eine erste Bestätigung für die vermutete Assoziation zwischen glutamaterger Stimulation und neuromembranösen Ab- und Umbauprozessen (Glutamin und Phosphoethanolamin im ACC positiv korreliert) (Theberge et al. 2004b). Mittels 1H-spektroskopischer Untersuchungen fand der Einfluss von Antipsychotika auf glutamaterge Regulationsprozesse erste Bestätigung. Ähnlich zu NAA scheint sich auch hierbei der Effekt moderner, atypischer Antipsychotika von dem konventioneller Substanzen zu unterscheiden. Im ACC fanden

sich 8 Wochen nach Umstellung von einer Therapie mit konven-

tionellen Antipsychotika auf Olanzapin signifikant erhöhte Glutamat-Cr-Verhältnisse bei Patienten mit gebesserter Negativsymptomatik. Diese Daten legen eine Rolle des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat beim funktionellen Wirkmechanismus von Olanzapin nahe (Goff et al. 2002). Auch hinsichtlich der Funktion GABAerger Interneuronen konnten erste vergleichende Untersuchungen des Einflusses konventioneller und atypischer Antipsychotika im ACC bzw. im Bereich der Basalganglien (u. a. Striatum, Globus pallidus) unterschiedliche Effekte aufdecken. Während sich bei chronisch erkrankten schizophrenen Patienten die GABA-Konzentration im ACC beider Behandlungsgruppen nicht unterschied, wurden im Bereich der Basalganglien links bei konventionell behandelten Patienten höhere GABA-Konzentrationen gemessen als bei Patienten unter Therapie mit atypischen Antipsychotika. Dieser Unterschied wurde als Ausdruck dyskinetischer Effekte von konventionellen Antipsychotika gewertet (Tayoshi et al. 2010).

Fazit Die vorliegenden MRS-Untersuchungen präsentieren insgesamt folgendes Bild: 4 Aus der geringen Anzahl von 31P-spektroskopischen Befunden deutet sich ein hemmender Einfluss von konventionellen Antipsychotika auf gesteigerte Membranabbauprozesse (PDE) in frontalen Hirnregionen an. Es fehlen hier bislang aussagekräftige Untersuchungen zum Einfluss atypischer Antipsychotika. 4 1H-spektroskopische Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass Störungen der neuronalen Integrität (NAA) sowie Membran- und Energiestoffwechselstörungen (Cho, Cr) in limbischen Strukturen (Hippokampus, ACC) der akut psychotischen Erstmanifestation bereits vorausgehen und Assoziationen zur prämorbiden Vulnerabilität aufweisen. Entsprechende Veränderungen bei erfolgter schizophrener Ersterkrankung sind mit vermehrten Negativsymptomen und schlechterer Prognose verbunden und unter atypischen Antipsychotika (u. a. Clozapin, Olanzapin) geringer ausgeprägt bzw. reversibel (z. B. unter Risperidon). 4 Die 1H-spektroskopischen Untersuchungen deuten ebenfalls auf Defizite im Glutamin/Glutamat-Signalling des ACC hin, welche bereits zum Zeitpunkt der ersten Akutmanifestation ausgeprägt sind, Assoziationen zur Negativ-Symptomatik aufweisen und unter atypischen Antipsychotika (z. B. Olanzapin) veränderlich sind.

Antidepressiva Cholin ist eine Vorläufersubstanz der Acetylcholinsynthese. Es wird in Membranphospholipide (Phosphatidylcholin und Sphingomyelin) eingebaut. Da Phosphatidylcholin ein wichtiges Substrat der Second-Messenger-Kaskade darstellt, könnten die mit der MRS gemessenen Konzentrationsänderungen cholinhaltiger Komponenten im ACC bei bipolaren Erkrankungen auf eine gestörte intrazelluläre Signaltransduktion hinweisen (Moore et al. 2000a). Auch Veränderungen des Cho-Cr-Verhältnisses wurden unter antidepressiver Therapie beschrieben und stehen möglicherweise in Bezug zur Behandlungs-Response. So

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Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

war das Cho-Cr-Verhältnis in den Basalganglien nach 8-wöchiger Therapie bei Fluoxetin-Respondern um 20% gegenüber den Ausgangswerten erhöht, während eine Gruppe von Plazebo-Respondern um 12% verminderte Werte zeigte (Sonawalla et al. 1999). Da der pharmakologische Effekt von monoaminsteigernden Antidepressiva am ehesten an kortikalen Pyramidenzellen, d. h. glutamatergen Neuronen, zu erwarten ist, wurde inzwischen auch der Effekt von selektiven Serotonin- bzw. Noradrenalinwiederaufnahmehemmern (SSRI: Citalopram, SNRI: Reboxetin) auf kortikale Glutamat-/Glutaminkonzentrationen (Glx) spektroskopisch untersucht. Ausgehend von In-vitro-Untersuchungen wurden von einer medikamentös gesteigerten Serotoninverfügbarkeit stimulierende Einflüsse auf die glutamaterge Neurotransmission erwartet. In einer kontrollierten Studie bei gesunden Personen führte nur die Einnahme des SSRI Citalopram über 7 Tage tatsächlich zu einem signifikanten Anstieg von kortikalem Glx in der okzipitalen Region. Eine kontrollierte Untersuchung der gleichen Arbeitsgruppe zum Einfluss von Citalopram auf Glx in frontalen Hirnregionen erbrachte keine signifikanten Effekte bei gesunden Probanden. Aus beiden Studien wurde auf einen regionsspezifischen Einfluss von SSRI auf glutamaterge Aktivität geschlossen (Taylor et al. 2008a, 2010). Nachdem bei depressiven Patienten mittels 1H-MRS auch ein GABA-Defizit in okzipitaler Lokalisation beschrieben wurde, entstand die Frage, ob Wirkmechanismen der SSRI auch anhand der GABA-Konzentration erfasst werden können. Nachfolgende Untersuchungen bei gesunden Personen und auch bei unipolar depressiven Patienten fanden einen Anstieg der okzipitalen GABA-Konzentration unter dem Einfluss von SSRI, was sowohl die Annahme eines fokalen glutamatergen Regulationsdefizits als auch den hierauf normalisierenden Einfluss von SSRI stärkte (Bhagwagar et al. 2004; Sanacora et al. 2002).

Lithium

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Seit Ende der 1990er Jahre mehren sich tierexperimentelle Hinweise für protektive Effekte von Lithium gegen glutamaterge Exzitotoxizität (d. h. durch übermäßige Erregung ausgelöste Zellschäden) bzw. für Einflüsse auf die synaptische Plastizität über modulierende Effekte an Glutamatrezeptoren. Darüber hinaus konnten mehrere 1H-MRS Studien gesteigerte Werte für Glutamat/Glutamin (Glx) im präfrontalen und parietalen Kortex sowie im Bereich der Basalganglien in allen Phasen bipolarer Erkrankungen nachweisen (Yildiz-Yesiloglu u. Ankerst 2006). Die Annahme neurotropher/neuroprotektiver Effekte durch Lithium konnte mittels 1H-MRS über eine Erhöhung der NAAKonzentrationen in frontalen, temporalen, parietalen und okzipitalen Hirnarealen bipolar Erkrankter nach 4-wöchiger Lithiumtherapie gestärkt werden (Moore et al. 2000b). Eine methodisch kombinierte Untersuchung aus 7Li- und 1H-MRS bei älteren bipolar erkrankten Patienten erbrachte im ACC außerdem einen korrelativen Zusammenhang zwischen Lithium und NAA (Forester et al. 2008). Von nachfolgenden Untersuchungen wurde der NAA-steigernde Effekt von Lithium zwar nicht mehr durchgängig bestätigt (Brambilla et al. 2004; Shibuya-Tayoshi et al. 2008), neuere 1H-MRS-Untersuchungen zu direkten Effek-

ten von Lithium und Valproat auf die glutamaterge Neurotransmission bei bipolar Erkrankten erbrachten aber nur nach Lithiumgabe eine Glx-Verminderung im frontalen, zingulären und okzipitalen Kortex sowie im Bereich der Basalganglien (Friedman et al. 2004). Auch in einer kleinen Studie mit gesunden Personen wurden nach 2-wöchiger Lithiumgabe im Bereich der Basalganglien verminderte Werte für Glutamin bzw. für Glx gemessen. Für GABA zeigten sich dagegen keine signifikanten Effekte (Shibuya-Tayoshi et al. 2008). In der Zusammenschau finden sich deutliche Argumente für glutamatregulierende Einflüsse und damit auch potenziell neuroprotektive Eigenschaften von Lithium.

Antikonvulsiva Antikonvulsiva entfalten ihre Wirkungen wahrscheinlich teilweise über Effekte im GABA-Neurotransmittersystem. Mittels besonderer Editierungstechniken oder lokalisierter zweidimensionaler Chemical-shift-imaging-Methoden ist die signalschwache GABA-Fraktion im Resonanzspektrum der 1H-MRS auflösbar. Eine signifikante Erhöhung von intrazerebraler GABA nach akuter Behandlung mit Vigabatrin und Lamotrigin wurde nachgewiesen; aber auch erhöhte Glutaminkonzentrationen konnten unter Valproattherapie demonstriert werden. Tierexperimentelle Daten mit der MRS legen nahe, dass Valproat offenbar vergleichbare Effekte wie Lithium auf den Inositolphosphatstoffwechsel ausübt. Die bislang für Menschen vorliegenden Ergebnisse sprechen aber gegen vergleichbare neurotrophe Eigenschaften von Lithium und Valproat. Bei behandelten, euthymen, bipolaren Patienten konnte zwar bei Lithium-, jedoch nicht bei Valproatbehandlung eine NAA-Erhöhung festgestellt werden (Silverstone et al. 2003). Untersuchungen neueren Datums verglichen die Wirkung von Valproat bzw. Valproat kombiniert mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin auf die Neurochemie des Hippokampus bei an bipolarer Depression erkrankten Patienten. In dieser kleineren Studie zeigten beide behandelten Patientengruppen höhere NAA-Cr- und NAA-Cho-Verhältnisse als die unbehandelte Gruppe, wobei das NAA/Cho-Verhältnis in der kombiniert behandelten Gruppe am größten ausfiel. Dieser Befund wurde als Hinweis für einen zusätzlichen neuroprotektiven Effekt des Antipsychotikums gewertet (Atmaca et al. 2007).

Antidementiva Glutamat (Glu) ist als aktivierender Neurotransmitter auch mit der Entstehung exzitotoxischer Zellschäden verbunden. Memantin, ein NMDA-Rezeptorantagonist (NMDA: N-Methyl-dAspartat), wirkt der glutamatinduzierten Zellschädigung bei Alzheimer-Demenz modulierend entgegen. In einer kleinen Studie wurde mittels 1H-MRS erstmals direkt untersucht, ob sich die Glu-Konzentrationen im Hippokampus kognitiv eingeschränkter Patienten unter der Medikation mit Memantin (über 3 Monate) tatsächlich verändern. In der behandelten Patientengruppe kam es zu einer Verminderung des Glu/Cr-Verhältnisses im linken Hippokampus, was als Argument für anti-exzitotoxische Eigenschaften von Memantin gewertet wurde (Glodzik et al. 2008).

479 Literatur

Andere Behandlungsansätze Inzwischen deuten sich aus mehreren kontrollierten 1H-spektroskopischen Untersuchungen auch neuroprotektive Effekte von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren an. Während sich bei ersterkrankten schizophrenen Patienten nach 12-wöchiger Gabe von täglich 2 g Eicosapentaensäure (EPA) beidseits temporal ein Anstieg des antioxidativ wirksamen Metaboliten Glutathion und links temporal erhöhte Glx-Werte fanden (Berger et al. 2008), konnte in einer Gruppe an bipolarer Depression erkrankter Patienten einen Anstieg von NAA im Corpus callosum nach Gabe von Omega-3-Fettsäuren nachgewiesen werden (Frangou et al. 2007). Damit stellt EPA zwar keine Behandlungsalternative dar, bietet aber bei bestimmten Patientengruppen offenbar Möglichkeiten für risikoarme Kombinationsvarianten.

44.5

Ausblick

Welche Perspektiven könnten sich für die MRT-Methode in den nächsten Jahren ergeben? Zum einen wird das Forschungsgebiet voraussichtlich durch die zunehmende Verfügbarkeit leistungsfähiger MR-Tomographen mit hoher Feldstärke geprägt werden. Hierdurch ergibt sich ein verbessertes Signal-Rausch-Verhältnis, von dem primär die spektroskopischen und diffusionsgewichteten, aber auch die funktionellen MR-Verfahren profitieren können. In diesem Zusammenhang wird in Zukunft die Kombination verschiedener MR-Modalitäten, z. B. fMRT und DTI, noch besser möglich sein. Eine Ausweitung der pharmakologischen Anwendungen von MRT-Verfahren könnte mit verbesserter Signalstärke auch in der erweiterten Darstellung von nachgeschalteten Signaltransduktionskaskaden liegen. Neben den First- und SecondMessenger-Systemen, die bereits jetzt darstellbar sind, existieren erste Ansätze für einen direkten Nachweis von Genexpressionsmustern mithilfe magnetresonanztomographischer Verfahren und geeigneter Biomarker. Strukturelle, funktionelle und neurochemische Parameter aus MR-Untersuchungen eignen sich zudem als »intermediäre Phänotypen« für entsprechende genetische Assoziationsuntersuchungen, da sie wahrscheinlich eine einfachere genetische Architektur aufweisen als komplexe psychopathologische Merkmale. Auf diesem Gebiet ist daher eine weitere Intensivierung der Studienaktivitäten in der nahen Zukunft zu erwarten. In der Zusammenschau haben die MR-Verfahren neben den emissionstomographischen Techniken einen festen Stellenwert zur Untersuchung psychopharmakologischer Effekte in vivo erhalten. Auch in dieser Hinsicht bestätigt sich die Rolle der MRTechnologie als »Fenster zum Gehirn«.

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Kapitel 44 · Magnetresonanz verfahren

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44

483

Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie Gerhard Gründer

45.1

Nuklearmedizin und Neurowissenschaften – 484

45.2

Physikochemische Grundlagen – 484

45.2.1 45.2.2

Radionuklide für PET und SPECT – 484 Kombinierte Systeme – 485

45.3

Grundlagen der Radiochemie – 485

45.3.1 45.3.2 45.3.3

Eigenschaften geeigneter Radioliganden – 485 Affinität und Selektivität – 486 Spezifische Aktivität – 486

45.4

Datenanalyse – 486

45.4.1 45.4.2

Tracer-Kinetik – 487 Kompartmentmodelle zur mathematischen Ableitung physiologischer Parameter – 488

45.5

Anwendungen am Menschen – 488

45.5.1 45.5.2 45.5.3 45.5.4 45.5.5

Quantifizierung von Neurotransmitterrezeptoren, -transportern und -metabolismus – 488 Quantifizierung von Neurotransmitterkonzentrationen und -freisetzung – 490 Neurotransmitterinteraktionen – 491 Arzneimittelentwicklung und -wirkmechanismen – 491 Zukünftige Entwicklungen: Signaltransduktion und Genexpression – 492

45.6

Ausblick – 492 Literatur – 492

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_45, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

45

484

Kapitel 45 · Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie

45.1

Nuklearmedizin und Neurowissenschaften Apparative Grundlagen und Detektion

Die Positronenemissionstomographie (PET) ermöglicht seit mehr als 30 Jahren die Untersuchung biochemischer und physiologischer Prozesse im Gehirn des lebenden Menschen. Mit der Einführung der Einzelphotonenemissionstomographie (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) einige Jahre später wurden nuklearmedizinische Tracer-Verfahren wegen des geringeren apparativen und logistischen Aufwands der SPECT einem breiteren Anwenderkreis zugänglich. Bei beiden Verfahren wird ein Pharmakon (Radiopharmakon, Tracer, Radiotracer) mit einem radioaktiven Isotop markiert, um damit Proteine (Rezeptoren, Transporter) bzw. deren Aktivitäten (Enzyme) im lebenden Organismus nichtinvasiv zu quantifizieren. Der wesentliche Vorteil, der die nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren vor allen anderen modernen Methoden der funktionellen Bildgebung auszeichnet, ist ihre enorme Sensitivität: So erlauben PET und SPECT die Quantifizierung von Stoffmengen in einer Konzentration von 10–9 M bis 10–12 M. Damit sind sie um viele Größenordnungen sensitiver als magnetresonanztomographische Verfahren. So kann Gadolinium mit der Magnetresonanztomographie (MRT) lediglich in einer Konzentration von bis zu 10–4 M quantifiziert werden. Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die Bestimmung von γ-Aminobuttersäure (GABA) oder Glutamin sogar nur in Konzentrationen bis zu 10–3 M. Auch wenn es in den letzten Jahren Fortschritte MR-basierter Verfahren in der molekularen Bildgebung gegeben hat und mit weiteren erheblichen Fortschritten zu rechnen ist (7 Kap. 44), bleiben nuklearmedizinische Verfahren auf nicht absehbare Zeit die wichtigsten Werkzeuge für die neurochemische und pharmakologische Forschung am Menschen in vivo. Darüber hinaus bieten sich mit den sich entwickelnden Möglichkeiten der Visualisierung und Quantifizierung von Signaltransduktion und Genexpression wegweisende neue Anwendungsfelder dieser Methoden. Eine aktuelle, detaillierte Darstellung der Bedeutung der Methoden für die modernen Neurowissenschaften in Forschung und klinischer Anwendung findet sich in Gründer (2012).

45.2

Physikochemische Grundlagen

PET und SPECT sind bildgebende Verfahren, mit denen die Invivo-Verteilung von Substanzen, die mit Positronen- bzw.

45

Photonenemittern markiert sind, visualisiert und quantifiziert werden können. Vor allem Atome, die in ihrem Kern eine größere Anzahl Protonen als Neutronen enthalten, zerfallen durch Positronenemission (β+-Zerfall; 7 Box: Apparative Grundlagen und Detektion).

Ein Positron ist ein positiv geladenes Elektron (e+), das – nachdem es einige wenige Millimeter im Gewebe zurückgelegt hat – mit seinem Antiteilchen, dem Elektron, in einer Annihilation genannten Reaktion in zwei Photonen (γ-Quanten) zerfällt (sog. Vernichtungsstrahlung). Diese γ-Quanten mit einer Energie von je 511 keV (Kiloelektronenvolt) werden im Winkel von 180° zueinander abgestrahlt und von der PET-Kamera als koinzidente Ereignisse registriert. Der PET-Scanner besteht aus einigen hundert γ-Detektoren (Szintillationszählern), die ringförmig angeordnet sind. Werden zwei Photonen in gegenüberliegenden Detektoren nahezu gleichzeitig – d. h. innerhalb eines Zeitfensters von weniger als 10 Nanosekunden – erfasst, wird die Positron-Elektron-Vernichtung auf einer gedachten Linie zwischen den Detektoren angenommen (line of response LOR oder Koinzidenzlinie). Aus einer Vielzahl solcher Ereignisse berechnet der Computer dann ein dreidimensionales Modell der Radioaktivitätsverteilung im Zielorgan. Wenn die Daten über diese Radioaktivitätsverteilung dynamisch (d. h. über viele einzelne Zeitintervalle, innerhalb derer die Aktivität aufsummiert wird) akquiriert werden, so ergibt sich ein Bild über die Kinetik des Tracers im zu untersuchenden Organ, z. B. im Gehirn. Die Aktivitätsverteilung kann dann hypothesenfrei (auf der Basis der Analyse einzelner Bildpunkte, sog. parametrische Methoden) analysiert werden, oder der Untersucher definiert ihn interessierende Regionen (region of interest ROI) bzw. Volumina (volume of interest VOI), in der er die Radioaktivitätsverteilung verfolgt. Moderne Kamerasysteme bedienen sich der Time-of-flightTechnologie (TOF), bei der die Zeitdifferenz (im Bereich von Picosekunden) zwischen dem Auftreffen der beiden Photonen gemessen wird und die dadurch die Lokalisation der Annihilation entlang der Koinzidenzlinie erlaubt. Anders als bei der PET senden Radioliganden für die SPECT einzelne Photonen mit einer Energie von 140 keV aus. Ein zwei- bzw. dreidimensionales Bild kann unter diesen Umständen nur rekonstruiert werden, wenn der Detektor bzw. die Detektoren um das zu untersuchende Objekt kreisen. Die Daten werden in definierten Projektionen akquiriert, in der Regel alle 3–6 Grad. Moderne SPECT-Kameras bestehen aus zwei oder drei rotierenden Detektorsystemen, die eine raschere Datenakquisition erlauben.

45.2.1

Radionuklide für PET und SPECT

Radionuklide, die im Rahmen der PET Verwendung finden, weisen in der Regel eine kurze Halbwertszeit (t1/2) auf. Bedeutung in den Neurowissenschaften haben vor allem 4 Kohlenstoff-11 (11C) mit einer t1/2 von 20,4 min, 4 Sauerstoff-15 (15O) mit einer t1/2von 2,07 min, 4 Fluor-18 (18F) mit einer t1/2 von 109,7 min. Diese Isotope eignen sich besonders zum Studium natürlicher Systeme, weil ihre stabilen Analoga Grundbausteine nahezu aller Biomoleküle und vieler Pharmaka sind. Während mit Fluor18 markierte Radioliganden auch in PET-Zentren, die nicht über ein Zyklotron verfügen, appliziert werden können, macht die Verwendung von Tracern, die mit kurzlebigen Isotopen markiert sind, ein Zyklotron am Ort der Applikation notwendig. Ein Zyklotron ist ein Teilchenbeschleuniger, in dem geladene Teilchen durch elektrische Felder auf große Geschwindigkeiten beschleunigt werden. Hierdurch entstehen die Positronen-Emit-

485 45.3 · Grundlagen der Radiochemie

ter als neue Isotope, die anschließend von einem Radiochemiker in das interessierende Zielmolekül eingebaut werden (. Abb. 45.1). Demgegenüber ist wegen der langen Halbwertszeit der verwendeten Photonenstrahler (z. B. 13,22 h für Iod-131) für die Anwendung im Rahmen der SPECT ein Teilchenbeschleuniger vor Ort nicht notwendig. Radioliganden für die SPECT können in vielen Fällen kommerziell erworben werden (z. B. [123I]Iodbenzamid, IBZM), da sie ohne größere Aktivitätsverluste über weite Distanzen transportiert werden können.

45.2.2

Kombinierte Systeme

Seit 2001 sind Geräte verfügbar, bei denen PET-Kameras mit Computertomographen in sog. PET/CT-Systemen kombiniert sind. Seit 2004 sind reine PET-Kameras als Neugeräte nicht mehr im Handel erhältlich. PET/CT-Systeme erlauben die unmittelbar aufeinanderfolgende Akquisition von morphologischer und metabolischer Information in der gleichen Apparatur, ohne zwischendurch die Position des Patienten zu wechseln. Neben der anspruchsloseren Logistik bestehen die Vorteile dieser Systeme in der anatomisch exakten Koregistrierung der biochemischen Information. Die Domäne der PET/CT-Systeme liegt eindeutig in der Onkologie. In kombinierte PET/MR-Systeme werden gerade in den Neurowissenschaften große Hoffnungen gesetzt. Die ersten Prototypen eines PET/MR-Systems wurden 2007 weltweit erstmals in Deutschland (in Jülich und Tübingen) installiert. Nach einer intensiven Evaluierungsphase werden derzeit die ersten Forschungsprojekte auf solchen Systemen durchgeführt. Es wird zu zeigen sein, dass die sich damit eröffnende Möglichkeit der gleichzeitigen Durchführung von Aktivierungs- und Rezeptorstudien zu echten Vorteilen gegenüber der sequenziellen Datenakquisition in voneinander getrennten PET- und MRSystemen führt. Neue PET/MR-Systeme, in denen der Patient sequenziell in räumlich voneinander getrennten, durch eine Patientenliege miteinander verbundenen Systemen untersucht wird, werden ihr Anwendungsfeld eher in der Onkologie, in der Ganzkörperuntersuchungen gewünscht sind, haben.

45.3

Grundlagen der Radiochemie

Von grundlegender Bedeutung für die Anwendung von Radioliganden in biologischen Systemen ist das Tracer-Prinzip. Ein Tracer ist ein Indikatormolekül, das einer biologischen Substanz in das zu untersuchende System folgt, sie sozusagen aufspürt. Im Idealfall hat das Indikatormolekül die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie die zu verfolgende biologische Substanz. Es soll in so geringen Mengen in das System eingebracht werden, dass dessen Eigenschaften durch den Tracer nicht verändert bzw. in dem System keine Veränderungen hervorgerufen werden.

. Abb. 45.1 PET-Studien erfordern einen hohen personellen, materiellen und logistischen Aufwand. Zur Produktion der Radioisotope (PositronenEmitter) ist ein Zyklotron notwendig. Dieses muss im Falle kurzlebiger Isotope (11C, 13N, 15O) direkt am Ort der Applikation lokalisiert sein. Die Markierung des Moleküls, dessen Kinetik im Gehirn des Menschen untersucht werden soll, erfolgt in der Regel durch einen Radiochemiker. Durchführung der PET-Untersuchung und Analyse der gewonnenen Daten sind Aufgaben des Nuklearmediziners in Zusammenarbeit mit dem klinischen Anwender, z. B. einem Neurowissenschaftler. (Mit freundlicher Genehmigung von H. Herzog, Forschungszentrum Jülich)

Ein Tracer in dem hier verwendeten Sinne ist nicht zwangsläufig ein Radiopharmakon; die radioaktive Markierung bietet sich jedoch an, weil hierdurch das Indikatormolekül bequem und v. a. nichtinvasiv in dem zu untersuchenden System verfolgt werden kann. In vielen Fällen ist das zu untersuchende Molekül selbst der geeignete Tracer, wiederum unter der o. g. Voraussetzung, dass das zu untersuchende System hierdurch nicht verändert wird. In der Regel ist es für einen Radiochemiker kein Problem, ein den Neurowissenschaftler interessierendes Biomolekül radioaktiv zu markieren, da praktisch alle natürlich vorkommenden Substanzen Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff oder Sauerstoff enthalten. Positronen-Emitter wie 11C oder 18F werden daher meist entweder als isotopische Variante (11C für 12C) oder als Atomsubstitut (18F für 1H) in das zu verfolgende Molekül eingebaut.

45.3.1

Eigenschaften geeigneter Radioliganden

Damit aus einem derart markierten Molekül jedoch ein für die Anwendung am Menschen geeigneter Radioligand wird, müssen weitere, ganz wesentliche Voraussetzungen erfüllt sein. Die meisten der heute vorwiegend in radiochemischen Labors der

45

486

Kapitel 45 · Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie

Industrie markierten Radiopharmaka erreichen daher niemals die Phase des Humanexperiments. Zu diesen Eigenschaften gehören 4 eine hohe Affinität und Selektivität für das Zielmolekül, 4 ein geringes Molekulargewicht (< 400–600 Da), damit die Substanz die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, 4 ein Mindestmaß an Lipophilie. Wird letztere jedoch zu hoch, reichert sich der Radioligand unspezifisch im Hirngewebe an, und das Verhältnis von spezifischer Bindung (an das Zielmolekül) zu unspezifischer Bindung, das möglichst hoch sein sollte, nimmt ab.

45.3.2

Affinität und Selektivität

Die Bedeutung der Affinität des Radioliganden zeigt exemplarisch . Abb. 45.2. [18F]Desmethoxyfallyprid ist ein Radioligand, der selektiv an D2- und D3-Dopaminrezeptoren bindet. Die Affinität für diese Rezeptoren liegt im niedrigen nanomolaren Bereich. Obwohl diese Affinität für ein Pharmakon schon recht hoch ist, ist mit diesem Tracer lediglich die Quantifizierung von D2-/D3-Rezeptoren im Striatum möglich, weil hier die Dichte dieser Rezeptoren sehr hoch ist. Erst die Entwicklung von Liganden mit noch höherer, im picomolaren Bereich liegender Affinität wie [18F]Fallyprid erlaubte die Quantifizierung von D2-/D3-Rezeptoren auch in Hirnregionen mit sehr niedriger D2-/D3-Rezeptordichte, den sog. extrastriatalen Strukturen. Diese beiden Liganden wurden für die radioaktive Markierung ausgewählt, weil sie sich als Benzamide durch ihre außerordentlich hohe Selektivität für D2-/D3-Rezeptoren auszeichnen. Demgegenüber zeigt . Abb. 45.3 typische Schnittbilder einer PET-Untersuchung mit dem nichtselektiven [11C]N-Methylspiperon. Dieser Radioligand wird heute kaum noch verwendet, weil die Substanz als klassisches Butyrophenonderivat nicht nur an D2-artige Dopaminrezeptoren bindet, sondern auch 5HT2- und α1-adrenerge Rezeptoren markiert. Dabei repräsentiert die Bindung im Striatum die Bindung an D2-artige Dopaminrezeptoren, während die Aktivität im Kortex die Bindung an 5-HT2- und α1-Rezeptoren anzeigt. 45.3.3

45

Spezifische Aktivität

Eine wesentliche Grundbedingung für die Einhaltung des Tracer-Prinzips ist, dass der Tracer in hoher spezifischer Aktivität produziert und in das System eingebracht wird. Die spezifische Aktivität ist ein Maß für die Menge an Radioaktivität pro damit markierter Masse an Substanz. Ein Radiotracer mit einer hohen spezifischen Aktivität ist – etwa mit einer PET-Kamera – gut detektierbar, ohne in das zu untersuchende System einzugreifen (z. B. eine signifikante Rezeptorbesetzung hervorzurufen, die sekundäre Reaktionen in dem zu untersuchenden System induziert). Umgekehrt hat eine zu niedrige spezifische Aktivität zur Folge, dass signifikante Mengen der Trägersubstanz in das Sys-

tem eingebracht werden, die im ungünstigen Fall pharmakologische Aktivität entfalten. Das ist insbesondere dann problematisch, wenn es sich bei dem Trägermolekül um ein Pharmakon handelt, dessen Wirkungen für den Probanden unerwünscht oder sogar gefährlich sein können. Wird z. B. die spezifische Aktivität des Opiatrezeptoragonisten [11C]Carfentanil zu niedrig, so kann die Substanz pharmakologische Aktivität entfalten, was u. U. atemdepressive Wirkungen bei den untersuchten Probanden zur Folge haben kann. Auch Radioliganden wie [11C]Kokain oder [11C]LSD erfordern dementsprechend hohe spezifische Aktivitäten. Wird die Rezeptorbesetzung durch ein Pharmakon mit einem Radioliganden zu niedriger spezifischer Aktivität untersucht, so besetzt der Ligand den Zielrezeptor – insbesondere in Hirnregionen mit niedriger Rezeptordichte – möglicherweise in einem signifikanten Maße, was das Messergebnis natürlich verfälscht. Allerdings gibt es durchaus Anwendungen, in denen auch die Untersuchung mit einem Radioliganden niedriger spezifischer Aktivität sinnvoll sein kann, z. B. bei der Bestimmung von Rezeptordichte Bmax und -affinität KD. Eine solche absolute Quantifizierung von Rezeptorcharakteristika macht die Durchführung von mindestens zwei PET-Untersuchungen mit unterschiedlicher spezifischer Aktivität notwendig.

45.4

Datenanalyse

Die Analyse der Verteilung eines Radioliganden im Zielorgan erfolgt in mehreren Schritten: 4 Sie beginnt bereits bei der Applikation des Radioliganden an den Probanden, da schon die Art und Weise, wie der Tracer injiziert wird, auf das Messergebnis Einfluss haben kann. 4 Im nächsten Schritt wird die Konzentration des Radioliganden (als Radioaktivität) im Gehirn und ggf. auch im Blut bzw. Plasma des Probanden gemessen (. Abb. 45.4). 4 In einem dritten analytischen Schritt werden die so gemessenen Daten durch ein mathematisches Modell beschrieben, welches das zu untersuchende System möglichst exakt abbildet und Parameter liefert, die zur physiologischen Zielvariablen korrespondieren (. Abb. 45.5; 7 Box: Drei-Kompartment-Modell zur Beschreibung des Verhaltens eines Rezeptorliganden).

Ein einfacher derartiger Parameter wäre z. B. das Verhältnis zwischen spezifischer und unspezifischer Bindung des Liganden; mit erheblich mehr methodischem Aufwand zu ermittelnde Rezeptorparameter umfassen die Rezeptordichte Bmax und die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante KD. Ein typisches, relativ einfaches Beispiel, wie aus der dynamischen Akquisition der Radioaktivität in ausgewählten Hirnregionen die spezifische Bindung am Zielrezeptor berechnet werden kann, zeigt . Abb. 45.4.

487 45.4 · Datenanalyse

. Abb. 45.2 PET-Untersuchungen gesunder menschlicher Probanden mit zwei Liganden für D2- und D3-Dopaminrezeptoren unterschiedlicher Affinität. Desmethoxyfallyprid (obere Reihe) weist eine Ki von ca. 15 nM auf. Es erlaubt eine reliable Quantifizierung des Zielrezeptors nur im Striatum. Demgegenüber ermöglicht das Analogon Fallyprid (Ki: 38 pM, untere Reihe) die Quantifizierung von D2-/D3-Rezeptoren selbst in Hirnregionen mit sehr niedriger Rezeptordichte, z. B. im temporalen Kortex. (Mod. nach Siessmeier et al. 2005; s. auch Farbtafel am Buchende)

1000

. Abb. 45.3 PET-Untersuchung mit [11C]N-Methylspiperon ([11C]NMSP) an einem gesunden Probanden. [11C]NMSP bindet nicht selektiv sowohl an D2-artige Dopaminrezeptoren als auch an 5-HT2-Rezeptoren (und in geringem Umfang auch an Į1-Rezeptoren). Dabei repräsentiert die Bindung im Striatum die Bindung an D2-artige Rezeptoren, die Bindung im Kortex die Bindung an 5-HT2-Rezeptoren (und Į1-Rezeptoren) (oben links, Baseline). Nach der Baseline-Untersuchung wurde der Proband mit einer Einzeldosis des selektiven 5-HT2-Antagonisten M100907 behandelt und seriellen PET-Scans nach 2, 8 und 24 h unterzogen. Während der gesamten Dauer bleiben die kortikalen 5-HT2-Rezeptoren zu mehr als 80% blockiert. (Mod. nach Gründer et al. 1997; s. auch Farbtafel am Buchende)

800

45.4.1

Tracer-Kinetik

nCi/ml

600

Kinetische PET-Studien haben zur Voraussetzung, dass sich das zu untersuchende System im Steady State befindet. Ein System

400

200

0 0

20

40

60

80

100

Zeit [min] . Abb. 45.4 Typische Zeit-Aktivitäts-Kurven für den Radioliganden [11C]NMethylspiperon. Dargestellt ist die dynamische Akquisition der Radioaktivität über eine Dauer von 90 min im Zerebellum (Kreise) und im frontalen Kortex (geschlossene Dreiecke). Die Aktivität im frontalen Kortex repräsentiert die Bindung an 5-HT2-Rezeptoren, das Zerebellum gilt als 5-HT2-rezeptorfreie Referenzregion, die hier gemessene Aktivität repräsentiert daher die »unspezifische Aktivität«. Wird die unspezifische Aktivität von der Gesamtaktivität in einer rezeptorreichen Region subtrahiert, so erhält man die »spezifische«, an den 5-HT2-Rezeptor gebundene Aktivität (offene Dreiecke) k1 Tracer im Plasma

k3 Rezeptorgebundener Tracer

Tracer im Gewebe k2

k4

. Abb. 45.5 Allgemeines Drei-Kompartment-Modell zur Beschreibung des Verhaltens eines Rezeptorliganden im Untersuchungssystem

befindet sich im Steady State, wenn Substanzkonzentrationen und Transportraten nach außen hin konstant erscheinen, auch wenn sich innerhalb des Systems Transportvorgänge abspielen oder räumliche Konzentrationsdifferenzen herrschen. Nur in einem System im Steady State lassen sich die Parameter, die das System beschreiben, messen. Für praktische Zwecke kann man von einem Steady State ausgehen, wenn Veränderungen des Systems im Vergleich zu dem zu untersuchenden Prozess relativ klein sind. Wie bereits dargestellt (7 45.3), ist eine wesentliche Voraussetzung für derartige Untersuchungen, dass die TracerKonzentrationen so gering sind, dass sie das System nicht aus dem Gleichgewicht bringen. Eine niedrige Konzentration des Radioliganden bedingt auch, dass die Kinetik des Tracers und der damit zu untersuchende Prozess in einem Verhältnis erster Ordnung zueinander stehen, d. h. Veränderungen des zu untersuchenden Systems haben proportionale Veränderungen des Verhaltens des Liganden zur Folge. Zu hohe Konzentrationen des Tracers führen z. B. möglicherweise zur Sättigung von physiologischen Prozessen (etwa von Transportermolekülen, Enzymen), was wiederum das System aus dem Gleichgewicht bringen würde. Der Modus der Tracer-Applikation an den Probanden hat erhebliche Bedeutung für die Beschreibung seines Verhaltens

45

488

Kapitel 45 · Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie

relativ zu dem zu untersuchenden System. Wird der Tracer als Bolus injiziert, so wird ein Gleichgewicht zwischen System und Tracer nicht erreicht. Die Kinetik des Tracers, wie sie durch die PET-Untersuchung beschrieben wird, beinhaltet damit auch die Antwort des Systems auf den externen Stimulus. Wird demgegenüber der Radioligand mit einer konstanten Rate infundiert, so erreicht die Konzentration des Liganden im System nach einiger Zeit ein Gleichgewicht. Diese Methode hat den Vorteil, dass der zu untersuchende physiologische Parameter direkt zu der Steady-State-Konzentration des Radioliganden in Beziehung gesetzt werden kann.

45.5

PET und SPECT haben sich in verschiedenen Domänen der neurowissenschaftlichen Forschung zu etablierten Methoden entwickelt, die in den letzten Jahren zu einem erheblichen Erkenntniszuwachs über die Neurobiologie psychischer Störungen, insbesondere aber auch über die Wirkungsweise psychotroper Substanzen geführt haben. Hier sollen einige der wichtigsten Anwendungen kurz exemplarisch dargestellt werden.

45.5.1 45.4.2

Kompartmentmodelle zur mathematischen Ableitung physiologischer Parameter

Die Ableitung physiologischer Parameter aus der Kinetik des Tracers nach einer Bolusinjektion erfordert komplexere mathematische Modelle. Diese Modelle beschreiben das System entweder vereinfacht als Nichtkompartmentmodelle oder – komplexer – als Kompartmentmodelle. Die Beschreibung des Systems als Kompartmentmodell ist immer dann notwendig, wenn Aussagen über die internen Parameter des Systems gemacht werden sollen. Nichtkompartmentmodelle haben demgegenüber den Vorteil, keine Vorannahmen über das interne Verhalten des Systems zu machen. Kompartmentmodelle erfordern auch eine detaillierte Kenntnis über die Physiologie des zu untersuchenden Systems, da das die Kinetik des Tracers repräsentierende Modell diese Physiologie möglichst exakt abbilden soll. Ein klassisches Mehrkompartmentmodell ist in . Abb. 45.5 dargestellt. Dieses Modell wurde entwickelt, um die Kinetik von Liganden von Neurotransmitterrezeptoren zu beschreiben (7 Box: Drei-Kompartment-Modell zur Beschreibung des Verhaltens eines Rezeptorliganden).

Drei-Kompartment-Modell zur Beschreibung des Verhaltens eines Rezeptorliganden

45

Das Modell beschreibt die verschiedenen Zustände als Kompartimente, in denen sich der Tracer innerhalb des Systems befinden kann. Die Parameter, die den Austausch des Liganden innerhalb der Kompartimente beschreiben, sind Konstanten. Durch Differenzialgleichungen lässt sich nun die zeitliche Dynamik des Austauschs zwischen den Kompartimenten beschreiben. Die Lösungen der Differenzialgleichungen geben die Konzentrationen des Liganden in den verschiedenen Kompartimenten zu diskreten Zeiten an. In iterativen Fitting-Verfahren werden schließlich die Modellkonstanten so an die beobachteten Werte adaptiert, dass die Abweichung der vom Modell prädizierten Werte von den beobachteten Daten minimal wird. Das Modell liefert damit Größen der physiologischen Parameter. Allerdings hängt das Ergebnis der Iteration ganz wesentlich von den Vorannahmen, die das Modell macht, ab.

Anwendungen am Menschen

Quantifizierung von Neurotransmitterrezeptoren, -transportern und -metabolismus

Quantifizierung der Aktivität von Enzymen Die ersten Anwendungen der PET am Menschen waren die Quantifizierung des Glukosestoffwechsels mit radioaktiv markierter Glukose ([18F]Fluordesoxyglukose, FDG) und die Messung des Dopaminmetabolismus mit radioaktiv markiertem DOPA (6-[18F]Fluor-DOPA, 6-[18F]F-DOPA). Diese Liganden – insbesondere das für die Onkologie bedeutende [18F]FDG – stellen noch heute weltweit die am häufigsten verwendeten PETTracer dar. [18F]FDG ist ein Glukoseanalogon, das von Zellen aufgenommen wird, die Glukose verbrauchen. In den Zellen wird es durch das Enzym Hexokinase phosphoryliert. Da das Sauerstoffatom der Glukose, das für die radioaktive Markierung durch 18F ersetzt wurde, für den weiteren Metabolismus essenziell ist, stoppt die Umsetzung an dieser Stelle. Die meisten Gewebe, mit Ausnahme von Leber und Niere, können die durch die Hexokinase phosphorylierte Glukose nicht mehr dephosphorylieren. Da phosphorylierte Zucker aufgrund ihrer Ladung die Zelle nicht mehr verlassen können, akkumuliert der phosphorylierte Radioligand in allen stoffwechselaktiven Zellen, also v. a. in der Leber, in Tumoren und im Gehirn, und hier insbesondere in den Neuronen der grauen Substanz. Die PET mit [18F]FDG stellt eine klassische Anwendung in der Früh- und Differenzialdiagnostik demenzieller Syndrome dar. So findet sich z. B. bei der Alzheimer-Demenz der klassische Befund einer Reduktion des Glukosemetabolismus in parietookzipitalen Hirnregionen. Die Quantität des Dopaminmetabolismus, gemessen mit 6-[18F]F-DOPA, gilt als Maß für die Funktion und Integrität dopaminerger Neuronen. 6-[18F]F-DOPA wird von den nigrostriatalen Nervenendigungen im Nucleus caudatus und im Putamen aufgenommen und nach rascher Umsetzung durch das Enzym DOPA-Decarboxylase als Fluorodopamin gespeichert. Das Ausmaß der striatalen Speicherung des Liganden gilt daher als Maß für die Aktivität der DOPA-Decarboxylase. Der Metabolismus zu [18F]Homovanillin säure und [18F]Dihydroxypheny lessigsäure verläuft demgegenüber relativ langsam. Der Hauptmetabolit im Plasma, O-Methyl-[18F]F-DOPA (OMFD), passiert die Blut-Hirn-Schranke. Daher ist die kinetische Modellierung dieses Radioliganden schwierig, und das Verhältnis der spezifischen zur unspezifischen Bindung ist relativ niedrig.

489 45.5 · Anwendungen am Menschen

. Abb. 45.6 PET-Untersuchungen mit dem Liganden 6-[18F]F-DOPA. Der Ligand markiert präsynaptische dopaminerge Nervenendigungen und gilt als Marker für die Integrität dopaminerger Neuronen. Links: Normalbefund,

rechts: Patient mit Morbus Parkinson. In frühen Krankheitsstadien ist zunächst nur das Putamen betroffen; später erfasst der degenerative Prozess auch die Neuronen des Nucleus caudatus (s. auch Farbtafel am Buchende)

Die regionale striatale Aufnahme von 6-[18F]F-DOPA wird in erster Linie genutzt, um den Verlust nigrostriataler, dopaminerger Neuronen im Rahmen eines Morbus Parkinson zu quantifizieren (. Abb. 45.6). Mit dieser Methode können sehr frühe und sogar präklinische Krankheitsstadien erkannt werden, wobei der Nucleus caudatus deutlich weniger und erst später betroffen ist als das Putamen (Brooks 1991). In den letzten Jahren wurde 6-[18F]F-DOPA zum Studium der Neurobiologie verschiedener neuropsychiatrischer Störungen (schizophrene Störungen, Substanzabhängigkeit) genutzt. Neue Radioliganden ermöglichen seit einigen Jahren auch die Quantifizierung des Serotoninmetabolismus (mit α-[14C]Methly-l-Tryptophan) und der Aktivität der Acetylcholinesterase (z. B. mit [11C]PMP). Zudem erlauben neuartige Ansätze, die Funktion des P-Glykoproteins in der Blut-Hirn-Schranke in vivo am Menschen zu untersuchen. Besonders vielversprechend sind die ersten Ergebnisse von Studien am Menschen zur Aktivität der Monoaminoxidase A (MAO-A) mit [11C]Harmin und der Monoaminoxidase B (MAO-B) mit l-[11C]-Deprenyl (Übersicht in Cumming u. Vasdev 2012a). So konnte gezeigt werden, dass die MAO-A-Aktivität bei Frauen unmittelbar postpartal gesteigert ist, was als biochemisches Korrelat des erhöhten Risikos für das Auftreten von depressiven Syndromen im Wochenbett betrachtet wird (Sacher et al. 2010).

bestätigt werden (Wong et al. 1986; Farde et al. 1987). An dieser Divergenz entzündete sich in den folgenden Jahren eine intensiv diskutierte Kontroverse, die bis heute zur Freisetzung eines enormen kreativen Potenzials mit einer erheblichen Verbesserung der angewandten Methoden und Analysetechniken geführt hat. Am plausibelsten sind die divergenten Befunde wahrscheinlich durch unterschiedliche Empfindlichkeiten der verwendeten Radioliganden gegenüber endogenem Neurotransmitter zu erklären. Davon ausgehend hat die Quantifizierung endogener Neurotransmitterkonzentrationen eine sehr große Bedeutung in der neurobiologischen PET-Forschung erlangt. Dies wird im nächsten Abschnitt weiter ausgeführt. Die z. T große Heterogenität der Befunde von PET-Studien mag teilweise auch durch unterschiedliche Untersuchungsbedingungen und die unterschiedliche genetische Konstitution der Versuchspersonen bedingt sein. Viele z. T sehr aufwendige PET-Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass die Verfügbarkeit von Neurotransmitterrezeptoren und -transportern zahlreichen genetischen und Umwelteinflüssen unterliegt. So schwankt die Verfügbarkeit des Serotonintransporters mit der Jahreszeit bzw. der täglichen Sonnenscheindauer. Im Herbst und Winter steigt sie an, während sie im Sommer ihre tiefsten Werte erreicht (Praschak-Rieder et al. 2008) (. Abb. 45.7). Zusätzlich beeinflussen auch bestimmte genetische Polymorphismen (z. B. BDNF oder HTLLPR) und das Geschlecht die Verfügbarkeit des Serotonintransporters. Neben zahlreichen Radioliganden für Rezeptor- und Transportermoleküle, die meist lediglich als Forschungswerkzeuge eine Rolle spielen, haben Liganden für den Dopamintransporter in der Diagnostik von Bewegungsstörungen eine erhebliche Bedeutung erlangt. Mit diesen gelingt die Darstellung des Verlusts dopaminerger Neuronen mit noch höherer Sensitivität als mit 6-[18F]F-DOPA. Zudem sind für den Dopamintransporter SPECT-Liganden verfügbar, was ihren breiten klinischen Einsatz erheblich erleichtert.

Neurotransmitterrezeptoren und -transporter Die ersten PET-Liganden für Neurotransmitterrezeptoren waren im Jahre 1983 Liganden für D2-artige Dopaminrezeptoren (. Abb. 45.2). Neben Studien an gesunden Probanden, die eine altersabhängige Abnahme der D2-Rezeptordichte zeigten, waren Patienten mit schizophrenen Störungen die ersten Patientengruppen, die mit diesen Liganden untersucht wurden. Die von einer amerikanischen Arbeitsgruppe gefundene Erhöhung der Rezeptordichte bei Patienten mit einer schizophrenen Störung konnte von einer schwedischen Gruppe nicht

45

490

Kapitel 45 · Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie

a

b

c

d

e

f

. Abb. 45.7 a–f Serotonintransporter-Verfügbarkeit bei gesunden Probanden in Abhängigkeit von der Jahreszeit bzw. der Sonnenscheindauer. Dargestellt für sechs verschiedene Hirnregionen: a anteromedialer präfrontaler Kortex, b anteriorer zingulärer Kortex, c Nucleus caudatus, d Putamen, e Thalamus, f Mittelhirn. (Mod. nach Praschak-Rieder et al. 2008, mit freundlicher Genehmigung)

Bis heute wurden mehrere hundert Radioliganden für eine Vielzahl von Rezeptoren, Transportern und Synthesewegen beschrieben. Nur die wenigsten wurden bis zur Anwendung am Menschen weiterentwickelt, und noch weniger wurden in klinischen Studien an psychiatrischen Patientenkollektiven verwendet. Aufschlussreicher war bisher die Verwendung einiger weniger, gut evaluierter Standardliganden im Rahmen neuer, intelligenter Untersuchungsparadigmen.

45.5.2

45

Quantifizierung von Neurotransmitterkonzentrationen und -freisetzung

Mit PET und SPECT können nicht nur die Dichten spezifischer Target-Moleküle quantifiziert werden. Diese Methoden eignen sich auch, um Neurotransmitterkonzentrationen zumindest semiquantitativ zu messen. So kann ein Rezeptorligand nicht nur dazu verwendet werden, die Dichte dieses Rezeptors zu quantifizieren, sondern auch, um die Kompetition des endogenen Neurotransmitters mit dem Liganden um die Bindung am Rezeptor zu erfassen. Der D2-artige Dopaminrezeptor gilt auch hier als prototypisches System, an dem die Prinzipien der wesentlichen Untersuchungsparadigmen, die heute in den Neurowissenschaften zur Anwendung kommen, entwickelt wurden. Erwägungen, dass Radioliganden für D2-artige Dopaminrezeptoren durch den endogenen Neurotransmitter Dopamin aus ihrer Bindung an den Rezeptor verdrängt werden können, spielen schon seit Anfang der 1990er Jahre eine wesentliche Rolle bei der Interpretation der Ergebnisse von PET-Studien dieses Systems. Es war zunächst sowohl in vivo im Tierversuch als auch in Post-mortem-Hirngewebe gezeigt worden, dass synaptisches

Dopamin mit der striatalen Racloprid-Bindung konkurriert. Später konnte auch am Menschen gezeigt werden, dass Stimulanzien wie Amphetamin oder Methylphenidat durch die Erhöhung synaptischer Dopaminkonzentrationen die Bindung von D2-Rezeptorliganden wie [11C]Racloprid reduzieren. Studien an gesunden Probanden zeigen, dass die Stimulierbarkeit der Dopaminfreisetzung – gemessen als Abnahme der striatalen [11C]Racloprid-Bindung auf die Applikation von Methylphenidat – mit dem Alter abnimmt. In Studien an Pavianen konnte die striatale Bindung von [11C]Racloprid auch durch Pharmaka, die synaptische Dopaminkonzentrationen auf anderem Wege erhöhen, z. B. Dopaminwiederaufnahmehemmer, deutlich reduziert werden (Dewey et al. 1993). Umgekehrt führt die Applikation von Substanzen, die synaptische Speichervesikel entleeren und damit das synaptische Dopamin vermindern, wie z. B. Reserpin, zu einer erhöhten [11C]Racloprid-Bindung (Dewey et al. 1993). Gleiches gilt, wenn man die Dopaminsynthese durch die Gabe von α-Methyl-para-tyrosin (AMPT) vermindert (Abi-Dargham et al. 2000). Die indirekte Messung der Veränderung synaptischer Transmitterkonzentrationen durch pharmakologische Stimulation führte schließlich in den letzten Jahren auch zu bedeutsamen Einblicken in die Pathophysiologie schizophrener Störungen. SPECT-Studien mit [123I]IBZM (einem Liganden für D2- und D3Dopaminrezeptoren) zur amphetamininduzierten Dopaminfreisetzung belegen nicht nur eine stärkere Ansprechbarkeit des striatalen dopaminergen Systems auf einen solchen pharmakologischen Stimulus bei Patienten mit einer schizophrenen Störung (Laruelle et al. 1996), sondern finden auch einen linearen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Verdrängung von [123I]IBZM vom D2-artigen Dopaminrezeptor durch Amphetamin und der durch dieses bedingten, transienten Verschlechte-

491 45.5 · Anwendungen am Menschen

rung von Positivsymptomen. Die gleiche Arbeitsgruppe hat auch gezeigt, dass Patienten mit einer schizophrenen Störung nach Blockade der Dopaminsynthese durch AMPT eine stärkere Zunahme der [123I]IBZM-Bindung aufweisen als gesunde Kontrollen. Daraus wurde gefolgert, dass die Patienten höhere synaptische Dopaminkonzentrationen aufweisen. Interessanterweise korrelierte die Höhe des synaptischen Dopamins mit dem späteren Ansprechen auf eine antipsychotische Therapie (AbiDargham et al. 2000). Fast alle derartigen Untersuchungen (und auch die im folgenden Abschnitt beschriebenen) sind mit Benzamid-Radioliganden durchgeführt worden. Viele andere Liganden auch für andere Neurotransmittersysteme sind nicht sensitiv gegenüber Veränderungen synaptischer Transmitterkonzentrationen. Es ist weiterhin unklar, welche Eigenschaften ein Radioligand aufweisen muss, um ihn für derartige Untersuchungsansätze geeignet zu machen.

45.5.3

Neurotransmitterinteraktionen

Es sind wahrscheinlich nicht gestörte Funktionen isolierter Neurotransmittersysteme, die psychischen Störungen zugrunde liegen, sondern eher komplexe Dysregulationen verschiedener Neurotransmitter- und Signaltransduktionssysteme. Mit den nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren können diese Interaktionen in vivo untersucht werden. Analysiert wurden bisher v. a. funktionelle Interaktionen zwischen dem dopaminergen auf der einen und serotonergen, cholinergen, GABAergen, glutamatergen und opioidergen Systemen auf der anderen Seite. So ist die Funktion des striatalen extrapyramidalmotorischen Systems ganz wesentlich an die funktionelle Balance zwischen dopaminergem und cholinergem System geknüpft. Verändert man die Funktion des cholinergen Systems, z. B. durch die Applikation eines Anticholinergikums, so werden dadurch Veränderungen synaptischer Dopaminkonzentrationen hervorgerufen, die wiederum der Quantifizierung mit der PET zugänglich sind (s. oben). Mehrere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass auch Glutamatantagonisten wie Ketamin die striatale [11C]Racloprid-Bindung vermindern, was auf eine durch diese Substanzen hervorgerufene Dopaminfreisetzung zurückgeführt wird (Vollenweider et al. 2000). Diese und andere Untersuchungen wurden auf der Grundlage der Hypothese interpretiert, dass die Bindung von [11C]Racloprid und anderer Radioliganden direkt durch synaptische Transmitterkonzentrationen beeinflusst wird. Diese einfache Annahme wurde durch eine Untersuchungsserie einer japanischen Arbeitsgruppe infrage gestellt. Hier wurden bei Affen mit drei verschiedenen Liganden Dopaminmetabolismus, Dopamintransporter sowie der D2-artige Dopaminrezeptor quantifiziert und gleichzeitig synaptische Dopaminkonzentrationen durch Mikrodialyse gemessen (Tsukada et al. 2000). Scopolamin führte nicht zu einer Veränderung striataler Dopaminkonzentrationen. Dennoch wurde die striatale [11C]Racloprid-Bindung vermindert, was jedoch auf eine verminderte Affinität des D2Rezeptors nach Gabe von Scopolamin zurückzuführen war. Das

Beispiel zeigt, dass die Interpretation derartiger PET-Studien zahlreichen Einflussgrößen unterliegt, was jedoch nicht den Wert dieser Methoden in der neurowissenschaftlichen Forschung am Menschen mindert.

45.5.4

Arzneimittelentwicklung und -wirkmechanismen

PET und SPECT sind zu außerordentlich wertvollen Werkzeugen in der Arzneimittelentwicklung, insbesondere von Neuropsychopharmaka, geworden (Übersicht in Wong et al. 2009). Sie haben zudem wesentliche Erkenntnisse über die Wirkmechanismen dieser Substanzen geliefert. Wenn Radioligand und therapeutische Substanz kompetitiv an der gleichen Zielstruktur (z. B. einem Rezeptor) binden, so liefern diese Methoden direkte Informationen über das Ausmaß der Bindung sowie über die Kinetik des Pharmakons im Zielgewebe bzw. am Zielmolekül. Zudem können von einem Liganden zu markierende Zielmoleküle als Surrogatmarker für den Erfolg einer Therapie dienen. Ein aktuelles Beispiel für diese Strategie ist die Quantifizierung von Amyloid-β-Protein bei der Alzheimer-Demenz vor und nach der Therapie mit Antidementiva. So konnte in einer PETStudie mit dem Radioliganden [11C]Pittsburgh Compound B ([11C]PIB), der sich inzwischen als Standard für die Quantifizierung der Amyloid-β-Beladung beim Menschen etabliert hat, gezeigt werden, dass die 78-wöchige Behandlung mit einem Antikörper gegen Amyloid-β-Protein, Bapineuzumab, zu einer signifikanten Reduktion der zerebralen Beladung mit β-Amyloid führt (Rinne et al. 2010). Allerdings ist derzeit noch unklar, ob damit auch ein funktionell besserer Verlauf erreicht werden kann. Als besonders wertvoll hat sich die PET bei der quantitativen Erfassung der Besetzung D2-artiger Dopaminrezeptoren durch Antipsychotika gezeigt. Das Monitoring der antipsychotischen Therapie durch Korrelation von Rezeptorbesetzungen und Dosierungen bzw. Plasmaspiegeln einerseits und klinischen Wirkungen und Nebenwirkungen andererseits hat nicht nur wertvolle Informationen über die Pharmakokinetik dieser Substanzgruppe geliefert, sondern auch wesentlich zum Verständnis ihrer Wirkungsweise beigetragen. So hat sich für viele Antipsychotika gezeigt, dass sie bei klinischen Dosierungen zwischen 60% und 90% der striatalen D2-artigen Dopaminrezeptoren besetzen (Farde et al. 1992). Oberhalb einer Besetzung von 80% nimmt das Risiko für extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen deutlich zu (zur detaillierten Darstellung und Diskussion dieser Befunde 7 Kap. 55). Analog wurde gezeigt, dass Serotoninwiederaufnahmehemmer bei therapeutischen Dosierungen mehr als 80% der Serotonintransporter blockieren (Meyer et al. 2004). In . Abb. 45.3 wird prototypisch gezeigt, wie die PET auch dazu genutzt werden kann, die Kinetik eines experimentellen Psychopharmakons im Gehirn gesunder Probanden zu untersuchen, um daraus Hinweise auf Dosierungsintervalle für klinische Studien an Patienten zu gewinnen.

45

45

492

Kapitel 45 · Positronen- und Einzelphotonenemissionstomographie

45.5.5

Zukünftige Entwicklungen: Signaltransduktion und Genexpression

Die große Mehrzahl aller bisher durchgeführten PET- und SPECT-Untersuchungen fokussierte auf die Quantifizierung synaptischer Moleküle und Prozesse. Untersuchungen solcher Art können jedoch wahrscheinlich nur oberflächliche Phänomene der Neurochemie psychischer Störungen beschreiben. Daher gehen wesentliche Entwicklungen der nächsten Jahre in die Richtung der Beschreibung von Signaltransduktionskaskaden und, noch einen Schritt darüber hinaus, zur Quantifizierung der Genexpression. Da eine Vielzahl der Neurotransmitterrezeptoren zur Klasse der metabotropen Rezeptoren gehören, die ihre Signale über Second-Messenger-Systeme an die Zelle weiterleiten, stellen letztere ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung innovativer Radiopharmaka dar (Übersicht in Cumming u. Vasdev 2012b). Die Stimulation von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) führt zu Veränderungen der Aktivität der Adenylylcyclase. Autoradiographisch kann dieses Enzym zwar mit [3H]Forskolin nachgewiesen werden, die Quantifizierung ihrer Aktivität im lebenden Gehirn ist jedoch bisher nicht gelungen. Demgegenüber wurden erste PET-Studien an Tieren mit Liganden für verschiedene Phosphodiesterasen (PDE) (die zu einer Reduktion von zyklischem Adenosinmonophosphat, cAMP, führen) durchgeführt, darunter die PDE4, die zumindest theoretisch Bedeutung bei affektiven und neurodegenerativen Erkrankungen haben sollte, und die PDE5, dem molekularen Target von Sildenafil. Die Aktivität von Phospholipasen kann mit [11C]Arachidonsäure quantifiziert werden, da die intrazelluläre Konzentration von Arachidonsäure und ihrer Derivate durch die Aktivität von Phospholipasen moduliert wird. Mit diesem Liganden liegen bereits erste Studien an Patienten mit Alzheimer-Demenz vor. Weitere Second-Messenger-Systeme, für die erste molekulare Sonden für die Anwendung mit der PET entwickelt wurden, umfassen verschiedene Proteinkinasen und die Glykogensynthasekinase-3β (GSK-3β). Für kaum einen der angesprochenen Signaltransduktionswege liegen jedoch bisher Studien am Menschen vor, weil die entwickelten Liganden nahezu alle technische/methodische Begrenzungen aufweisen, was die Interpretierbarkeit der damit gewonnenen Ergebnisse schwierig macht. Die Quantifizierung der Genexpression in vivo mit nuklearmedizinischen Verfahren stellt ein weiteres sehr vielversprechendes zukünftiges Forschungsgebiet in den Neurowissenschaften dar. Die existierenden Methoden wurden in der onkologischen Forschung entwickelt. Dazu zählen die Quantifizierung von Onkogenprodukten mittels radioaktiv markierter Antikörper (oder konventionell durch spezifische niedermolekulare Radioliganden), die Messung von mRNA mit markierten Antisense-Oligonukleotiden sowie die Quantifizierung von Reportergenprodukten durch markierte Reportergensonden. Diese in der Onkologie erfolgreichen Strategien sind in den Neurowissenschaften nicht oder nur unter großen Schwierigkeiten umsetzbar, weil die Blut-Hirn-Schranke einen Übertritt der Radiotracer in das Zentralnervensystem vielfach verhindert. Lediglich

die dritte Strategie wird heute schon verfolgt, wobei bisher ausschließlich die Expression von exogen zugeführten Genen (am Tier) quantifiziert wird. Die Untersuchung der endogenen Genexpression, wie sie in der neuropsychiatrischen Forschung besonders wichtig wäre, wird noch viele Jahre experimenteller Vorarbeiten erfordern.

45.6

Ausblick

Die PET, und in geringerem Umfang auch die SPECT, ist aufgrund ihrer extrem hohen Sensitivität und der in den letzten Jahren erheblich verbesserten räumlichen Auflösung ein ideales Werkzeug, um neurochemische Prozesse in vivo am lebenden menschlichen Gehirn zu studieren. Die Herausforderung der nächsten Jahre besteht darin, Radioliganden zu entwickeln, mit denen zentrale biochemische Abläufe, die bei neuropsychiatrischen Erkrankungen als alteriert gelten, untersucht werden können. Dabei muss die Blut-Hirn-Schranke als wesentliche Barriere betrachtet werden. Während 25 Jahre PET-Forschung der Untersuchung synapsennaher Proteine und Prozesse galt, dürfen entscheidende neue Impulse von der Quantifizierung von Signaltransduktionssystemen und der Genexpression erwartet werden.

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493 Literatur

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45

495

Neuropsychologie Ulrich Michael Hemmeter und Bernd Kundermann

46.1

Überblick – 496

46.2

Neuropsychologie und biologische Psychiatrie – 496

46.3

Neuropsychologie und Psychopharmakologie – 497

46.4

Probleme und Fallstricke bei der Evaluation kognitiver Effekte von Psychopharmaka – 498

46.5

Neuropsychologische Diagnostik und Verlaufsmessung – 499

46.5.1 46.5.2 46.5.3 46.5.4 46.5.5

Aufmerksamkeit – 499 Lernen und Gedächtnis – 500 Exekutive Funktionen – 500 Wahrnehmung – 500 Räumliche Leistungen – 500

46.6

Bildgebende Verfahren – 501

46.7

Neurokognitive Effekte von Psychopharmaka – 502

46.7.1 46.7.2 46.7.3

Antidepressiva – 502 Antipsychotika – 503 Benzodiazepine – 503

46.8

Ausblick, neue Ansätze und Weiterentwicklungen – 504 Literatur – 505

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_46, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

46

46

496

Kapitel 46 · Neuropsychologie

46.1

Überblick

Die klinische Neuropsychologie befasst sich in ihrer allgemeinen Definition mit der Untersuchung von Hirnschädigungen unterschiedlicher Ätiologie sowie von Hirnfunktionsstörungen in ihrer Auswirkung auf kognitive Leistungen. Die Neuropsychologie ist eine empirisch-experimentelle Disziplin der Psychologie, die sich auf der Grundlage der naturwissenschaftlich-experimentellen Psychologie, durch Wundt bereits im 19. Jahrhundert begründet, entwickelt hat. Um die Möglichkeiten zu definieren, die das neuropsychologische Fachgebiet für die Psychopharmakologie leisten kann, ist es notwendig, die Beziehung zwischen den Disziplinen der Neuropsychologie und der Psychiatrie in ihrer historischen Entwicklung kurz zu beleuchten. Die Verbindung zwischen beiden Fachgebieten reicht zurück bis in die Mitte des 19. Jahrhunderts, als die Psychiatrie als Disziplin der Medizin insbesondere durch die Arbeiten von Griesinger (1845) ihre naturwissenschaftliche, experimentelle und interdisziplinäre Ausrichtung erhielt (Preilowski 2004). Durch die Abkehr der Psychiatrie von der biologisch-naturwissenschaftlichen Orientierung zu Beginn des 20. Jahrhunderts und der Hinwendung zu einer Psychiatrie geisteswissenschaftlich-humanistischer Prägung kam es zu einer Abwendung der naturwissenschaftlich orientierten Psychologie und damit auch der Neuropsychologie von der Psychiatrie. Die klinische Neuropsychologie entwickelte sich seit dem Ersten Weltkrieg unabhängig von der Psychiatrie durch die gemeinsame Arbeit von Neurologen, Pädagogen und naturwissenschaftlich-experimentell orientierten Psychologen zur Verbesserung der Versorgung von hirngeschädigten Kriegsverletzten. Die institutionelle Psychiatrie hatte an dieser Entwicklung keinen Anteil. Die Arbeit der Neuropsychologen war in dieser Zeit sehr klinisch orientiert. Sie entwickelte sich zunächst ohne eine akademische Tradition an den klinischen Bedürfnissen, wobei die Rahmenbedingungen primär durch die für hirnverletzte Patienten verantwortlichen Neurologen vorgegeben waren. Die akademische neuropsychologische Forschung wurde nach dem Zweiten Weltkrieg vorwiegend von Psychologen im angloamerikanischen Raum sowie im damaligen Ostblock getragen und war interdisziplinär ausgerichtet. Erst nach dem Wiederaufbau der experimentellen Psychologie an den deutschen Universitäten entwickelte sich, inspiriert durch den internationalen Austausch, eine neuropsychologische Forschung, die über lange Zeit jedoch auf eine Kooperation mit der Neurologie beschränkt blieb. Basierend auf dieser Zusammenarbeit befasst sich die »klassische« Neuropsychologie mit den Konsequenzen morphologischer, meist fokaler Hirnschädigungen, die eine monokausale Beziehung zur Verhaltensebene aufweisen. Die erneute Annäherung der Neuropsychologie an die Psychiatrie (und damit auch an die Psychopharmakologie) erfolgte im Rahmen der Wende zur neurowissenschaftlichen Psychiatrie Mitte des 20. Jahrhunderts. Durch die biologisch orientierte Ausrichtung der Psychiatrie, die eine wesentliche Stimulation durch die rasante Entwicklung der Psychopharmakologie erfuhr, gelangte der bereits von Griesinger vertretene, interdiszi-

plinäre Ansatz mit Einbezug der Neuropsychologie zur Erforschung und Definition psychiatrischer Erkrankungen wieder mehr in den Mittelpunkt der Forschung.

46.2

Neuropsychologie und biologische Psychiatrie

Die Erkenntnis der biologischen Psychiatrie, dass auch psychische Störungen Struktur- und Funktionsstörungen des menschlichen Gehirns sind, die aber nicht fokal oder monokausal erfassbar, sondern als primäre oder sekundäre Netzwerkstörung anzusehen sind, hat zur Folge, dass die »moderne« Neuropsychologie psychischer Störungen aus einer anderen Perspektive betrachtet werden muss als die »traditionelle« Neuropsychologie, die sich auf der Grundlage der klinischen Versorgung neurologischer Erkrankungen entwickelte. Nach Zihl ist die Neuropsychologie in der Psychiatrie somit im Gegensatz zur »klassischen« Sichtweise auf andere Erklärungsmodelle des Zusammenhangs zwischen Zentralnervensystem und Verhalten als bei fokalen Hirnschädigungen und monokausaler Ätiologie angewiesen (Zihl u. Münzel 2004). Bei psychischen Störungen ist das Gehirn in seinen Netzwerkeigenschaften verändert, die funktionelle Konnektivität ist gestört. Die Störung beruht dabei meist auf einer Interaktion multipler Risikofaktoren und Auslöser. Es ist anzunehmen, dass genetische Faktoren die neuronale Netzwerk-Hardware im Gehirn beeinflussen, indem sie z. B. die Funktionsweise von Botenstoffen und Rezeptoren verändern oder mikrostrukturelle Veränderungen der Nervenzellen bewirken. Selbst wenn eine aufgrund genetischer Disposition beeinträchtigte Netzwerkstruktur unter Normalbedingungen störungsfrei arbeitet, ist sie anfälliger für Belastungen durch akute Stressoren oder ungünstige Lebensbedingungen und kann daher mit einem erhöhten Risiko für eine Störung der Funktion sowie einem erhöhten Erkrankungsrisiko einhergehen (Lautenbacher 2004). Bei einer Störung der Informationsverarbeitung sind immer Netzwerke und ihre kortikalen und subkortikalen Komponenten betroffen, nicht einzelne zerebrale Module. Auch wenn einzelne Verteilerknoten der Netzwerke, wie der Gyrus cinguli, die Basalganglien, die Hirnstammkerne der Monoaminsysteme oder die neuroendokrinen Regelkreise im Hypothalamus besonders betroffen sind, wird eine solche als Primärstörung anzusehende Störung immer zu einer Netzwerkstörung (Andreasen 1997; Kandel 1998). Im Gegensatz zur doppelten Dissoziation, der wichtigsten Erkenntnislogik der traditionellen Neuropsychologie, die auf eine Lokalisation der Schädigung abzielt, ist bei psychischen Störungen das Modell einer gemeinsamen Endstrecke (final common pathway; Caine u. Joynt 1986; Zihl et al. 1998) anzunehmen. Es geht davon aus, dass ähnliche Funktionsstörungen unabhängig vom Ort des Geschehens auftreten können, da die beteiligten Subsysteme (Module) eines einzelnen Funktionssystems untereinander und verschiedene Funktionssysteme miteinander eng verbunden sind.

497 46.3 · Neuropsychologie und Psychopharmakologie

Typisches Beispiel hierfür ist das Aufmerksamkeitssystem, an dem beispielhaft diese Sichtweise verdeutlicht werden soll. Das Aufmerksamkeitssystem besteht aus mehreren Subsystemen, deren neuroanatomische Grundlage in verschiedenen subkortikalen (z. B. Hirnstamm, Mittelhirn, Zwischenhirn) und kortikalen (z. B. parietale und präfrontale Regionen, Zingulum) Strukturen angesiedelt ist. Jede Schädigung eines der beteiligten Subsysteme (Wachheit, Vigilanz, selektive und geteilte Aufmerksamkeit) bewirkt eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeitsleistungen. In der Folge können auch andere Funktionssysteme, z. B. Lernen und Gedächtnis, (indirekt) beeinträchtigt werden, da deren Leistungen von der ungestörten Funktion des Aufmerksamkeitssystems abhängen. Dies bedeutet, dass sich eine Störung der Aufmerksamkeit als Beeinträchtigung der Wahrnehmung oder des Gedächtnisses manifestieren kann, weil beide Funktionssysteme eine gemeinsame Endstrecke ab der Prozessstufe aufweisen, ab der Aufmerksamkeit wesentlich für die Verarbeitung, Auswertung und Speicherung von Informationen erforderlich wird (Zihl u. Münzel 2004). Da dieser Prozess bereits auf einer sehr frühen Stufe abläuft, ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten solcher sekundärer Funktionsstörungen sehr groß (Posner u. DiGirolamo 1999). Auf der Grundlage dieser Sichtweise wird verständlich, warum bei Schizophrenien die neuropsychologisch erfassten kognitiven Störungen ein generalisiertes neuropsychologisches Störungsmuster ohne zentrale Charakteristika zeigen (Sharma u. Harvey 2000), das relativ unabhängig von der klinischen Pathologie ist (Seaton et al. 2001). Die gefunden Störungen betreffen in erster Linie Funktionssysteme, die als supramodal anzusehen sind und die die Aktivitäten anderer Funktionssysteme modulieren oder kontrollieren, wie das Aufmerksamkeitssystem oder das exekutive System. Die Beeinträchtigung dieser Systeme beeinflusst eine Vielzahl kognitiver Leistungen wie Aufmerksamkeitsselektion, Gedächtnis, Sprache und Denken (Weickert u. Goldberg 2000). Aufgrund der Heterogenität der neuropsychologischen Befunde, die bei Patienten mit Schizophrenien gefunden wurden, wird abgeleitet, dass die Störung nicht nur an einem, sondern an mehreren zentralnervösen Orten vorliegt (Goldstein u. Shemansky 1995; Zihl et al. 1998). Ein wichtiger neuropsychologischer Befund ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass trotz deutlicher Verbesserung der psychopathologischen Symptomatik oft keine Verbesserung der kognitiven Störungen der Patienten beobachtet wurde (Weickert u. Goldberg 2000). Neben dieser Stabilität und der relativen Unbeeinflussbarkeit durch Medikamente ist hervorzuheben, dass bestimmte neurokognitive Auffälligkeiten bereits vor Erstmanifestation nachzuweisen sind und dass diese sich in neueren Studien an High-risk-Probanden gar als prädiktiv erwiesen für die Konversion in eine akut-psychotische Episode (Becker et al. 2010; Seidman et al. 2010). Diese Befunde unterstreichen, dass kognitive Funktionsstörungen eng mit der Ätiopathogenese der Erkrankung verknüpft sind und somit ein genuines und zentrales Trait-Merkmal der Schizophrenien darstellen (Keshavan et al. 2010).

46.3

Neuropsychologie und Psychopharmakologie

Für die meisten der großen psychiatrischen Erkrankungen sind biologische Grundlagen und Störungen funktionaler biologischer Regelkreise etabliert. Die Psychopharmakologie zielt auf eine Korrektur der neurochemischen und neuroendokrinen Störungen bei psychiatrischen Erkrankungen ab. Primär wurden und werden Psychopharmaka entwickelt, um die Kernsymptomatik einer psychiatrischen Erkrankung (z. B. Wahn, depressive Stimmung, Angst, Schlafstörung u. a.) effektiv zu behandeln, indem die vermutete zugrunde liegende zentrale neurochemische Störung kompensiert bzw. korrigiert wird. Als Beispiel sei hier die Behandlung der Depression mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) zum Ausgleich eines potenziellen serotonergen Defizits bei Depression genannt (auch wenn diese Annahme keineswegs als gesichert gelten kann). Nahezu alle psychiatrischen Erkrankungen gehen mit einer Veränderung – meist Störung – der kognitiven Leistungsfähigkeit einher. Viele der aktuell verfügbaren Psychopharmaka können durch eine Verbesserung der Kernsymptomatik der jeweiligen Erkrankung sekundär auch zu einer Besserung der kognitiven Störung führen. Sie können aber auch selbst direkte Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit ausüben. Auch bei der Evaluation von Psychopharmakawirkungen auf kognitive Funktionen unterscheidet sich die Situation von der »klassischen«, eher neurologisch orientierten Neuropsychologie und ist analog der o. g. neuropsychologischen Evaluation der kognitiven Leistungsfähigkeit bei psychischen Störungen zu sehen. Die Suche nach neurokognitiven Effekten psychotrop wirksamer Substanzen entwickelt sich zunehmend zu einem Hauptinteresse der psychiatrischen Forschung. Hinsichtlich der Neurobiologie psychiatrischer Erkrankungen liegt bereits ein recht detailliertes und profundes Wissen vor. So sind die Neuroanatomie der meisten Transmittersysteme und auch die Affinitäten der einzelnen Substanzen zu den jeweiligen Rezeptoren gut bekannt (Davis et al. 2002). Dagegen zeigen die bislang erzielten Ergebnisse der neuropsychologischen Evaluation von Psychopharmakawirkungen noch ein uneinheitliches Bild. Ein Grund für dieses noch uneinheitliche Bild liegt in der häufig nur eingeschränkten Vergleichbarkeit der Methodik bisher durchgeführter Studien. Neben oft durch die Autoren selbst entwickelten experimentellen Verfahren werden traditionelle neuropsychologische Tests eingesetzt. Meist werden jedoch nicht ganze Aufgabenbatterien, sondern nur einzelne wenige Verfahren für die Evaluation bestimmter kognitiver Funktionen verwendet, sodass eine Vergleichbarkeit zwischen den Studien aufgrund der Vielzahl der Publikationen mit unterschiedlichen Messmethoden oft schwer zu leisten ist. Das Ziel der Detektion und Deskription der selektiven Beeinflussung einzelner kognitiver Leistungen durch Psychopharmaka mit unterschiedlichem, klar definiertem neurochemischem Wirkprofil wurde bisher nicht erreicht.

46

498

Kapitel 46 · Neuropsychologie

In vielen der publizierten Arbeiten zeigt sich lediglich, dass die verabreichten Substanzen eher unspezifische globale Auswirkungen, meist im Sinne einer allgemeinen Verbesserung der kognitiven Funktionen, zeigen. Ein solches Ergebnis erlaubt aber nicht die Schlussfolgerung, dass die verwendete Substanz an einer bestimmten Stelle der Netzwerkstruktur angreift. Neben der mangelnden Vergleichbarkeit gibt es weitere Gründe für die Heterogenität der bisherigen Befunde zur neuropsychologischen Evaluation von Psychopharmakawirkungen. Im Wesentlichen sind hier zwei Hauptproblembereiche zu nennen: 1. die Auswahl der Zielgruppe (gesunde Probanden, Patientengruppe – heterogen/homogen), 2. die Auswahl der Messverfahren (Trennung von globalen und spezifischen Effekten). Im Gegensatz zur klinischen Prüfung eines Psychopharmakons, in dem die allgemeine Wirksamkeit einer Substanz abgetestet wird, geht es bei neuropsychologischen Untersuchungen darum, den funktionellen Ansatzpunkt der kognitiven Verarbeitung festzustellen (Harvey u. Keefe 2001; Krieger et al. 2004).

46.4

46

Probleme und Fallstricke bei der Evaluation kognitiver Effekte von Psychopharmaka

Ein wesentliches Problem bei der Evaluation der kognitiven Effekte eines Psychopharmakons an einer Patientengruppe liegt in der bereits erwähnten Trennung von primären Wirkungen auf die Kognition und sekundären Wirkungen, die sich im Rahmen der allgemeinen Verbesserung des Syndroms durch die pharmakologische Behandlung ergeben. Als Beispiel sei hier die Besserung der kognitiven Leistungsfähigkeit bei Depression parallel zur Besserung der depressiven Symptomatik genannt, wodurch eine Trennung von primärer und sekundärer Wirkung nicht möglich ist. Die mögliche Lösung dieser Problematik durch die Erfassung der kognitiven Effekte des Pharmakons bei gesunden Probanden (im Sinne einer möglichst parallelisierten Kontrollgruppe) ist ebenfalls mit Problemen behaftet. Die Wirkung einer Substanz kann bei gesunden Probanden bereits dadurch unterschiedlich sein, dass die Substanz auf ein ungestörtes Neurotransmittersystem trifft, bei einem Patienten aber auf ein bereits gestörtes. Dies kann zu Wirkungen führen, die nicht miteinander vergleichbar sind, da bereits neurobiologisch unterschiedliche Ausgangslagen vorherrschen. Hinzu kommt, dass durch die Gabe der Substanz die Dynamik in eine unterschiedliche Richtung weist. Während bei Patienten die Imbalance durch eine Psychopharmakotherapie kompensiert wird, wird bei gesunden Personen das Transmittersystem aus der Balance verschoben (Krieger et al. 2004). Dies kann bei gesunden Probanden zu Wirkungen führen, die z. B. als somatische Nebenwirkungen erfahren werden, wodurch diese Wahrnehmung von gestellten kognitiven Aufgaben ablenkt. Dadurch kann es zu einer Verschlechterung der Leistung bei

Gesunden kommen, ohne dass durch das Pharmakon die kognitive Komponente direkt beeinträchtigt ist. Zu unterscheiden sind in diesem Zusammenhang auch Akuteffekte des Pharmakons von Effekten, die durch eine längerfristige Behandlung bedingt sind. Da sich viele Pharmakawirkungen bei Patienten erst über einen längeren Zeitraum entfalten, müssten aus Gründen der Vergleichbarkeit auch gesunde Probanden länger behandelt werden, da die Effekte einer Einmalgabe bei Gesunden nicht mit den langfristigen Effekten bei Patienten vergleichbar sind. Dies ist jedoch aus ethischen Gründen, wie auch aus Gründen der Praktikabiliät, kaum möglich. Ein weiterer wichtiger Aspekt, der den Vergleich zwischen Patientenpopulationen und gesunden Probanden einschränkt, betrifft die Anwendung gleicher Messinstrumente, indem Deckeneffekte bei Gesunden und Bodeneffekte bei Patienten auftreten können. Mögliche Lösungsstrategien dieser Problematik sind die Auswahl möglichst homogener Stichproben, wobei insbesondere das psychopathologische Bild auch in der Intensität der Symptomatik exakt abgebildet wird, sodass die klinische Ansprechbarkeit der Patienten und damit die Trennung in Therapie-Responder vs. Non-Responder gut erfasst werden kann. Dadurch besteht die Möglichkeit, die Veränderung der kognitiven Leistungsfähigkeit unter der Behandlung mit einer Substanz unabhängig von der psychopathologischen Veränderung einzuschätzen. Gleichzeitig müssen jedoch noch weitere potenzielle Einflussfaktoren wie Alter und Geschlecht, Dauer der Erkrankung und der aktuellen Erkrankungsphase, Vormedikation und deren Dauer, aber auch weitere Variablen, die sich auf die kognitive Leistung auswirken können, wie u. a. Schlafstörungen, exakt erfasst werden. Im Rahmen dieses Ansatzes sind kleine homogene Stichproben größeren heterogenen Stichproben vorzuziehen, da klinisch relevante Wirkungen auch bei kleinen Stichproben bereits zu großen Effektstärken führen (Zakzanis et al. 1999). Bei klinischen Studien, in denen neuropsychologische Effekte erfasst werden sollen, ist zudem anzustreben, dass eine Monotherapie mit der Prüfsubstanz vorgenommen wird. Begleitmedikationen, z. B. zur Behandlung von Schlafstörungen, können selbst oder über die Behandlung der Schlafstörung sekundär die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflussen. In diesem Zusammenhang ist auch auf den Konsum von Kaffee oder Nikotin zu achten. Beide Substanzen weisen selbst kognitive Wirkungen auf, Nikotin führt zudem bei Antipsychotika, die über CYP 1A2 verstoffwechselt werden wie z. B. Clozapin oder Olanzapin, zu einer rascheren Metabolisierung, wodurch es zu einer Reduktion der Plasmaspiegel kommt mit der Folge einer reduzierten antipsychotischen und möglicherweise auch kognitiven Wirkung. Letztlich ist für die Einschätzung einer Baseline-Messung bei intraindividuellen Messwiederholungsdesigns, die unter medikamentenfreien Bedingungen vorgenommen werden sollte, darauf zu achten, dass die Vormedikation ausreichend lange vor der Baseline-Messung abgesetzt wurde. Zudem sollten Patienten, die niemals Medikamente erhielten, und Patienten,

499 46.5 · Neuropsychologische Diagnostik und Verlaufsmessung

bei denen die Medikamente abgesetzt wurden, zur Kontrolle einer dadurch bedingten möglichen Fehlervarianz erhoben und in die Analyse einbezogen werden. Als wichtige Einflussvariable ist auch die Dosis der verabreichten Medikation zu nennen. Insbesondere bei Benzodiazepinen ist eine Dosisabhängigkeit der Störung der kognitiven Leistungen bekannt, wobei nicht geklärt ist, ob der Effekt auf einer unspezifischen Sedierung oder einer spezifischen Beeinflussung kognitiver Funktionen beruht. Zudem ist die Schwelle des Eintretens kognitiver Störungen bereits bei gesunden Probanden interindividuell sehr unterschiedlich. Dieser Unterschied kann bei dem Vergleich mit Patientengruppen noch deutlich intensiviert sein.

46.5

Neuropsychologische Diagnostik und Verlaufsmessung

Wenngleich neuropsychologische Testverfahren ein geeignetes Instrumentarium zur Verfügung stellen, um den kognitiven Status von Personen differenziert zu beurteilen, ist ihre Anwendung und die Auswahl der Testinstrumente im Rahmen der Einschätzung der Effekte von Psychopharmaka nicht unproblematisch. Die Anwendung dieser Tests sollte die Erstellung eines realistischen Leistungsprofils erlauben, die Patienten sollten durch die Untersuchungsdauer jedoch nicht überfordert werden. Die Verwendung zu großer Testbatterien birgt so die Gefahr, dass die Patienten, die am schwersten krank sind, schwierige Tests – oder bei zu langer Dauer der Untersuchung – die späteren Tests nicht bearbeiten können, wodurch es zu einer hohen Zahl an missing values kommt, die die Aussagekraft der Testergebnisse einschränken (Krieger et al. 2004). Hinzu kommt, dass die Einschätzung von kognitiven Effekten der Psychopharmaka meist im Rahmen von Messwiederholungsdesigns erfolgt, die die Verfügbarkeit von Parallelformen der Tests erfordern. Diese Möglichkeit wird jedoch nur von einer eingeschränkten Zahl der Verfahren geleistet. Darüber hinaus sind selbst unter Verwendung von Parallelformen konfundierende Einflüsse (z. B. Gewöhnung an die Testsituation, das Wissen um einen delayed recall im Rahmen eines Gedächtnisinventars) und Übungseffekte nicht auszuschließen, die bei der Interpretation von beobachteten Testwertdifferenzen im Rahmen von Prä-post-Vergleichen (z. B. vor/nach medikamentöser Therapie) zu berücksichtigen sind (Schranz u. Osterode 2009). Gerade aufgrund dieser Problematik ist die Verwendung von ganzen Testbatterien in psychopharmakologischen Studien eher die Ausnahme. Häufig werden daher einzelne Testverfahren eingesetzt, die im Rahmen des verfügbaren theoretischen Hintergrunds und des momentanen wissenschaftlichen Standards von besonderer Bedeutung sind. In der Folge werden einzelne neuropsychologische Funktionsbereiche und eine Auswahl der hierfür verfügbaren Testverfahren dargestellt. In den Lehrbüchern der neuropsychologischen Diagnostik finden sich unterschiedliche Einteilungen der neuropsycholo-

gischen Funktionsbereiche. Übereinstimmung besteht in der

Unterteilung der Funktionen 4 Aufmerksamkeit, 4 Lernen und Gedächtnis, 4 Planen und Handeln (exekutive Funktionen), 4 Wahrnehmung, 4 räumliche Leistungen. Für die Darstellung und Diagnostik spezifischer neuropsychologischer Störungen wie Neglekt, Apraxie, Alexie und Akalkulie sowie auch für sprachliche Funktionen, die für die Psychopharmakologie von geringerer Bedeutung sind, wird auf die Kompendien diagnostischer Instrumente verwiesen (von Cramon et al. 1995; Halsband u. Unterrainer 2002). Eine umfassende Übersicht zu neuropsychologischen Testverfahren bietet zudem das Handbuch von Schellig et al. (2009).

46.5.1

Aufmerksamkeit

Das Konzept der Aufmerksamkeit umfasst eine Reihe unterschiedlicher Funktionen, die abhängig von der Art und Lokalisation der Schädigung unabhängig voneinander betroffen sein können (Bartl-Storck u. Dörner 2004). Eine gute Unterteilung der heterogenen begrifflichen Definition des Aufmerksamkeitskonzepts in die Bereiche Intensität und Selektivität wurde durch Van Zomeren und Brouwer (1994) vorgenommen. Das Konzept der Intensität umfasst die Aufmerksamkeitsaktivierung (Alertness), die sich in tonische (vom physiologischen Zustand des Organismus bestimmt) und phasische Alertness (Intensivierung der Aufmerksamkeit nach Warnreizvorgabe) weiter unterteilen lässt. Zudem werden die Daueraufmerksamkeit und die Vigilanz der Intensitätsdimension zugeordnet. Im Rahmen der Selektivität werden die Aufmerksamkeitszuwendung (fokussierte Aufmerksamkeit) und die geteilte Aufmerksamkeit (gleichzeitige Bearbeitung mehrerer Aufgaben) unterschieden. Die Selektivität der Aufmerksamkeit wird mit Wahlreaktionsaufgaben geprüft. Bei der geteilten Aufmerksamkeit geht es um die Fähigkeit, die Aufmerksamkeitsressourcen auf unterschiedliche Informationskanäle zu verteilen, d. h. mehrere Aspekte gleichzeitig in sog. Dual-task-Aufgaben zu erfassen. In Tests des Aufmerksamkeitswechsels muss der Aufmerksamkeitsfokus zwischen zwei verschiedenen Informationsquellen gewechselt werden. Die beiden wichtigsten Testbatterien zur Prüfung der genannten Aufmerksamkeitsbereiche sind 4 die Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP, Zimmermann u. Fimm 2007) und 4 der Wiener Reaktionstest (Schuhfried 2006). Als Papier- und Bleistiftverfahren sind u. a. zu nennen: 4 der Trail Making Test (TMT, Reitan 1958), 4 der Zahlenverbindungstest (ZVT, Oswald u. Roth 1987), 4 der Aufmerksamkeitsbelastungstest d2 (Brickenkamp 1994).

46

500

Kapitel 46 · Neuropsychologie

Zur Erfassung der Interferenzanfälligkeit werden Störreize angeboten, hierfür wird häufig der Farbe-Wort-Interferenz-Test (Stroop-Test) (Stroop 1935, deutsche Normierung Bäumler 1985) eingesetzt. . Tab. 46.1 zeigt die Testverfahren zur Aufmerksamkeitsprüfung.

46.5.2

auch Restless-Legs-Syndrom. Darüber hinaus zeigen Studien an gesunden Probanden, dass sich diese frontal vermittelten Funktionen als besonders vulnerabel gegenüber Schlafentzug erweisen. Eine Auswahl von Testverfahren zur Prüfung von Exekutivfunktionen findet sich in . Tab. 19.3 (s. auch Halsband u. Unterrainer 2002).

Lernen und Gedächtnis 46.5.4

Gedächtnisfunktionen lassen sich nach zeitlichen Gesichtspunkten in Kurzzeit- und Langzeitgedächtnisleistungen differenzieren. Untersucht werden in der neuropsychologischen Diagnostik v. a. die Prozesse 4 Enkodierung (Informationsaufnahme), 4 Behalten der Information, 4 Abrufleistung (Retrieval). Eine weitere Unterteilung von Gedächtnisfunktionen erfolgt nach inhaltlichen Aspekten, wobei zwischen expliziten oder deklarativen und impliziten oder nichtdeklarativen Gedächtnisleistungen unterschieden wird (Squire 1986; Daum u. Ackermann 1997). Während explizite Gedächtnisprozesse durch bewusstes Wiedererinnern von Ereignissen oder Tatsachen gekennzeichnet sind, vollziehen sich implizite Gedächtnisleistungen auch ohne Bewusstmachung. Hierzu zählt das Erlernen von perzeptuell-motorischen Fertigkeiten, assoziatives Lernen durch Konditionierungen und nichtassoziatives Lernen durch Habituation und Sensitivierung. Einen Überblick über Testverfahren zur Prüfung von Gedächtnisfunktionen gibt . Tab. 19.2.

An erster Stelle der Evaluation der Wahrnehmung steht die Untersuchung der Gesichtsfeldleistung, die mit dem entsprechenden Subtest der TAP (Zimmermann u. Fimm 2007) vorgenommen werden kann. Höhere Wahrnehmungsleistungen umfassen das Erkennen von Objekten und Gesichtern (Untersuchung von Agnosie und Prosopagnosie). Analog kann die auditive Wahrnehmungsleistung auf verschiedenen Verarbeitungsstufen überprüft werden (Hörleistung, Erkennen von vertrauten Geräuschen, Fähigkeit der Unterscheidung von Sprache und nichtsprachlichen auditiven Stimuli) (Bartl-Storck u. Dörner 2004). Zudem kann die Testbatterie zur visuellen Objektund Raumwahrnehmung (VOSP) (Warrington u. James 1992) herangezogen werden, die mehrere Untertests zur Prüfung parietal assoziierter visueller Wahrnehmungsfunktionen zur Verfügung stellt. Die Untertests »Silhouetten« (Objektwahrnehmung) und »Positionen unterscheiden« (Raumwahrnehmung) ermöglichen es, Störungen der Wahrnehmungsfunktionen, die die Leistung des Figuralgedächtnisses beeinflussen können, auszuschließen.

46.5.5 46.5.3

46

Wahrnehmung

Räumliche Leistungen

Exekutive Funktionen

Exekutive Funktionen werden charakterisiert als »highest of cognitive abilities« und umfassen unterschiedliche kognitive Fähigkeiten wie 4 Arbeitsgedächtnis, 4 kognitive Flexibilität, 4 Unterdrückung impulsiver Reaktionen, 4 logisch-schlussfolgerndes Denken, 4 Strategienentwicklung und Konzeptbildung, die am ehesten mit dem Oberbegriff der Handlungsplanung bzw. Handlungsüberwachung beschrieben werden können. Auf neuroanatomischer Ebene werden exekutive Funktionen besonders mit dem präfrontalen Kortex in Verbindung gebracht. Da es bisher keine zufriedenstellende Testbatterie für exekutive Funktionen gibt, werden in der neuropsychologischen Funktionsdiagnostik v. a Verfahren verwendet, die präfrontale Funktionen messen. Eine Übersicht mit detaillierter Beschreibung solcher Testverfahren findet sich bei Matthes von Cramon und von Cramon (2000). Neue Studien berichten von deutlichen exekutiven Funktionsdefiziten bei gestörtem Schlaf, so etwa bei Patienten mit primärer Insomnie, obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom oder

Räumliche Leistungen lassen sich einteilen in 4 räumlich-perzeptive, 4 räumlich-kognitive, 4 räumlich-konstruktive, 4 räumlich-topographische Leistungen. Die Evaluation räumlicher Leistungen kann durch Subtests aus Intelligenzmessverfahren, wie z. B. durch den Mosaiktest des Hamburg-Wechsler-Intelligenztests für Erwachsene (HAWIER; Tewes 1991) vorgenommen werden. Zudem wurden spezielle Verfahren entwickelt, die zwischen den genannten unterschiedlichen Aspekten der räumlichen Störung differenzieren. Hierzu gehört die Birmingham Object Recognition Battery (BORB; Riddoch u. Humphreys 1992) zur Erfassung räumlich perzeptiver und räumlich kognitiver Leistungen sowie der VS Visual Spatial Performance Test (Kerkhoff u. Marquard 1998) für die Evaluation räumlich-perzeptiver Leistungen und räumlicher Gedächtnisleistungen. Die Erfassung räumlich-konstruktiver Leistungen erfolgt meist durch Zeichenaufgaben (Grossmann 1988) oder durch den Mosaiktest, bei dem die zeichnerischgestalterische Fähigkeit nicht in das Testergebnis eingeht.

501 46.6 · Bildgebende Verfahren

. Tab. 46.1 Testverfahren zur Erfassung von Aufmerksamkeitsleistungen Bereich

Verfahren

Referenz

Kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit

Zahlenverbindungstest (ZVT) Trail Making Test (TMT) Teil A

Oswald u. Roth (1987) Reitan (1958)

Alertness (tonisch-phasisch)

Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) – Subtest Alertness

Zimmermann u. Fimm (2007)

Alertness (visuell akustisch)

Subtest Alertness aus Wiener Testsystem

Schuhfried (2006)

Selektive Aufmerksamkeit

Aufmerksamkeitsbelastungstest (d2) TAP Go/No-Go

Brickenkamp (1994) Zimmermann u. Fimm (2007)

Geteilte Aufmerksamkeit

TAP – Subtest »Geteilte Aufmerksamkeit«

Zimmermann u. Fimm (2007)

Aufmerksamkeits-Shifting

TAP: Reaktionswechsel

Zimmermann u. Fimm (2007)

Daueraufmerksamkeit bzw. Vigilanz

Subtest »Vigilanztest« der TAP und Wiener Testsystem

Zimmermann u. Fimm (2007) Schuhfried (2006)

Interferenz

Stroop-Test

Stroop (1935)/Bäumler (1985)

. Tab. 46.2 Testverfahren bzw. Testbatterien zur Erfassung von Gedächtnisleistungen Bereich

Verfahren

Referenz

Explizites Gedächtnis

Wechsler Memory Scale-revised (WMS-R)a Lern- und Gedächtnistest (LGT-3)a Verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT) Rey-Osterrieth-Complex-Figure-Test

Härting et al. (2000) Bäumler (1974) Helmstaedter et al. (2001) Meyers u. Meyers (1995)

Implizites Gedächtnis

Spiegelzeichnen Wortkomplettierungstest

Hömberg (1990) Ems u. Schuri (1991)

a

WMSR und LGT-3 mit verbalen und figuralen Subtests.

. Tab. 46.3 Testverfahren zur Erfassung von Exekutivfunktionen Bereich

Verfahren

Referenz

Informationen halten und verarbeiten

Subtest der TAP: Arbeitsgedächtnis

Zimmermann u. Fimm (2007)

Handlungen initiieren und inhibieren

Subtests der TAP: Go/No-Go

Zimmermann u. Fimm (2007)

Kognitive Flexibilität

Computergestütztes Kartensortierverfahren

Drühe-Wienholt u Wienholt (1998)

Kognitive Flexibilität

Trail Making Test (TMT) Teil B

Reitan (1958)

Planen und Problemlösen

Turm von London

Tucha u. Lange (2004)

TAP Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung.

46.6

Bildgebende Verfahren

Während die hier besprochenen Testinstrumente und deren zugrundeliegende experimentalpsychologische Paradigmen im klassischen Sinne auf eine differenzierte Deskription kognitiver Funktionsstörungen zielen, so wurde mit der Entwicklung der bildgebenden Verfahren – im Zuge einer zunehmend neurowissenschaftlich orientierten Psychiatrieforschung – bean-

sprucht, diese und andere psychopathologische Symptome auf einer anatomischen, metabolischen und funktionellen Ebene abzubilden. Hierbei bietet die Magnetresonanztomographie (MRT) – im Vergleich zur Computertomographie (CT) – die Möglichkeit, strukturelle Auffälligkeiten bei psychiatrischen Erkrankungen sehr viel präziser und mit höherer Auflösung abzubilden, um sie reliabel mit neuropsychologischen Maßen in Beziehung

46

502

Kapitel 46 · Neuropsychologie

zu setzen. Als prototypisch für diesen Ansatz gelten etwa Untersuchungen medial-temporaler Strukturen (atrophische Veränderungen des entorhinalen Kortex und Hippokampus) bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) bzw. Alzheimer-Demenz, deren funktionelle Relevanz für deklarative Gedächtnisstörungen anhand entsprechender Testverfahren abgebildet werden kann (Stoub et al. 2010). Als Anwendungsfeld experimental- bzw. neuropsychologischer Paradigmen im Zusammenhang der funktionellen Bildgebung sind beispielhaft fMRT-Untersuchungen im Bereich der Schizophrenieforschung aufzuführen (Kircher u. Gauggel 2008). Eine Vielzahl von Untersuchungen zielte hierbei auf Arbeitsgedächtnisstörungen, die sich ebenso an komplexeren kognitiven Defiziten (Flexibilität, Planen, und problemlösendes Denken) wie auch weiteren psychopathologischen Symptomen (z. B. formale Denkstörungen) involviert erweisen und auf neuronaler Ebene insbesondere mit der funktionalen Integrität des präfrontalen Kortex in Verbindung gebracht werden (Walter u. Wolf 2008). Im Zusammenhang psychopharmakologischer Interventionen bleibt anzumerken, dass erst wenige Studien zu differenziellen Effekten von Antipsychotika auf zerebrale Aktivierungsmuster – z. B. während einer n-back-Arbeitsgedächtnisaufgabe (Honey et al. 1999) vorliegen.

46.7

Neurokognitive Effekte von Psychopharmaka

Beispielhaft werden im Folgenden die bisher erhobenen konsistenten Effekte der wesentlichen psychopharmakologischen Substanzklassen (Antidepressiva, Antipsychotika und Benzodiazepine) auf die kognitive Leistungsfähigkeit dargestellt.

46.7.1

46

Antidepressiva

Antidepressiva stellen hinsichtlich ihres pharmakologischen Wirkprofils eine heterogene Gruppe dar. Dementsprechend werden bei Studien, in denen die Wirkung auf die kognitive Leistungsfähigkeit gemessen wurde, ebenfalls unterschiedliche Effekte beobachtet. Von den klassischen tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, wie auch von dem nichttrizyklischen Antidepressivum Trazodon, wird eine generelle Minderung der kognitiven Leistungsfähigkeit berichtet. Nahezu übereinstimmend kommt es sowohl zu einer Minderung der psychomotorischen Geschwindigkeit und Aufmerksamkeit wie auch zu einer Schwächung der Gedächtnisfunktionen (Amado-Boccara et al. 1995; Hindmarch 1995). Diese können in Abhängigkeit von den Substanzen jedoch unterschiedlich ausgeprägt sein. Insbesondere den anticholinergen und antihistaminergen Wirkungen dieser Substanzen wird eine wesentliche Rolle im Hinblick auf die kognitive Leistungsminderung zugeschrieben. Die am H1-Rezeptor angreifende antihistaminerge Wirkung führt primär zu einer Minderung von Arousal und Vigilanz und steht somit mit einer allgemeinen Sedation im Zusammenhang

(Hindmarch 1995); zudem wurden auch negative Effekte auf spezifische Lernfunktionen beschrieben (Alvarez 2009). Der anticholinergen Wirkung wird eher ein spezifischer Effekt auf die Reduktion der Gedächtnisfunktionen, aber auch eine Arousalmindernde Funktion zugeschrieben (Hindmarch 1995). Das Ausmaß der kognitiven Leistungsminderung ist somit vom Ausmaß der Rezeptoraffinität zu H1- und cholinergen, speziell muskarinischen Rezeptoren der einzelnen Substanzen abhängig. Nach längerfristiger Gabe (3 Wochen und mehr) im Rahmen einer antidepressiven Therapie waren Aufmerksamkeit und Psychomotorik unter Clomipramin und Doxepin noch reduziert, unter Viloxazin und Maprotilin hingegen verbessert, wobei die Wirkung von Maprotilin mit dem Ansprechen auf die antidepressive Behandlung in Zusammenhang stand. Unter Amitriptylin-Therapie kam es nach anfänglich schlechterer Gedächtnisleistung zu einer Verbesserung des expliziten, nicht aber des impliziten Gedächtnisses nach 3-wöchiger Therapie (Amado-Boccara et al. 1995). Zu betonen ist in diesem Zusammenhang, dass sowohl die Bewertung der akuten Effekte, insbesondere aber der Langzeiteffekte der Antidepressiva auf die kognitive Leistungsfähigkeit, nur schwer vorzunehmen ist, da sie in Interaktion mit der Symptomatik, v. a. der depressionsimmanenten Reduktion der kognitiven Leistung und der bereits diskutierten Abhängigkeit von der psychopathologischen Verbesserung im Rahmen der Therapie, erfolgen muss. Die Mehrzahl der Studien, die von kognitiven Veränderungen bei depressiven Patienten unter längerfristiger Antidepressivagabe berichten, weisen einen Zusammenhang zur klinischen Veränderung (Verbesserung) auf, wenngleich in einigen anderen Studien die kognitive Veränderung unabhängig von der klinischen Wirksamkeit war (Cole et al. 1983). Zudem wird die Vergleichbarkeit der berichteten Resultate durch die unterschiedlichen Dosierungen sowie die unterschiedlichen verwendeten Verfahren zur Evaluation des kognitiven Leistungsbildes bei den depressiven Patienten stark eingeschränkt (Cole et al. 1983). Im Gegensatz zu den klassischen tri- und tetrazyklischen Antidepressiva werden von Monoaminoxidasehemmern (MAOH) keine negativen Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit berichtet (Oxman 1996). Auch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) zeigen i. d. R. keine negativen Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei Patienten mit Depression (Newhouse et al. 2000) und z. T. Verbesserungen bei gesunden Probanden (Saletu et al. 1992; Hindmarch 1995). Auch für Venlafaxin, ein selektiver Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmer (SSNRI), wurde bei gesunden Probanden im Plazebovergleich innerhalb von 2 h nach Applikation eine Verbesserung der Aufmerksamkeit, der Konzentration, der Gedächtnisfunktionen, der Feinmotorik und der Reaktionszeit beobachtet (Saletu et al. 1992). Im Vergleich mit Trimipramin zeigten depressive Patienten, die mit Venlafaxin behandelt wurden, signifikant bessere Leistungen in Funktionen der einfachen, geteilten und komplexen Aufmerksamkeit sowie der Konzentration (Hemmeter et al. 2000). Erste Ergebnisse zu dem neu eingeführten melatonergagonistisch, 5-HT2-antagonistisch wirksamen Antidepressivum

503 46.7 · Neurokognitive Effekte von Psychopharmaka

Agomelatin zeigen bei Patienten keine negativen Effekte auf die

kognitive Leistungsfähigkeit. Im Tierversuch fanden sich positive Effekte auf Lernen und Gedächtnisfunktionen (Conboy et al. 2009). In jüngster Zeit rückt zunehmend die Evaluation der Wirkung von verschiedenen Antidepressiva auf die emotionale Prozessverarbeitung in den Vordergrund (Übersicht bei Harmer et al. 2009), z. B. die Verbesserung der visuellen Aufmerksamkeit auf emotionale Stimuli (Norbury et al. 2007), die innerhalb weniger Stunden nach der ersten Dosierung sichtbar ist und ein Prädiktor für das Ansprechen auf das jeweilige Antidepressivum sein kann (Tranter et al. 2009). Bei der Bewertung und dem Vergleich dieser Befunde sind jedoch die gewählte Dosierung der jeweiligen Substanz sowie der Untersuchungszeitpunkt, insbesondere der Abstand zur Gabe des Antidepressivums, zu berücksichtigen. Weitere Einflussfaktoren auf die erhobenen Leistungen können das Alter der Patienten sowie die Güte des Schlafs (Verbesserung durch schlafanstoßende Antidepressiva) und die Wirkung auf die Neurophysiologie des Schlafs (Tiefschlafinduktion, REM-SchlafSuppression) sein. Inwieweit sich die REM-Schlaf-Suppression, die unter Behandlung mit den meisten Antidepressiva auftritt, auf die Konsolidierung von Gedächtnisinhalten auswirkt, ist noch nicht geklärt.

46.7.2

Antipsychotika

Seit den 1990er Jahren werden kognitive Störungen als ein Kernsymptom der Schizophrenien und als wichtige Zielvariablen ihrer Behandlung angesehen. In der Folge vielfacher Studien und Übersichtsarbeiten konnte ein Konsens darüber erzielt werden, dass konventionelle Antipsychotika, trotz guter Wirksamkeit auf die positiven Symptome der Schizophrenien, keine oder eher negative Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit zeigen (Reich 2001). Im Gegensatz dazu wurden für atypische Antipsychotika relativ konsistent Verbesserungen der kognitiven Leistungsfunktionen bei Patienten mit Schizophrenien im Vergleich mit konventionellen Antipsychotika berichtet (Harvey u. Keefe 2001). Die Ergebnisse waren am deutlichsten für die Kategorien 4 Wortflüssigkeit, 4 Aspekte der Aufmerksamkeit, 4 psychomotorische Geschwindigkeit und 4 exekutive Funktionen, während für Gedächtnisleistungen die Unterschiede eher gering ausfielen. Eine 2004 publizierte Metaanalyse (Mishihara u. Goldberg 2004) konnte zeigen, dass auch konventionelle Antipsychotika, wenngleich in unterschiedlichem Ausmaß, zu einer moderaten Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit bei Patienten mit Schizophrenien führen. Verbesserungen wurden dabei in den Bereichen Aufmerksamkeit, sprachliche Leistungen, Gedächtnis und Wahrnehmung gefunden. Nur leichte Verbesserungen zeigten die exekutiven Funktionen. Eine Verschlech-

terung ergab sich für die Motorik. Es wurden in dieser Metaanalyse keine Einflüsse der Dosierung auf die Verbesserung der Psychopathologie gefunden. Einschränkend wird erwähnt, dass viele der mit konventionellen Antipsychotika durchgeführten Studien zur Evaluation der kognitiven Leistungsfähigkeit methodische Mängel aufweisen und deshalb nicht oder nur eingeschränkt in die Metaanalyse einbezogen werden konnten; zudem wird auf die pharmakologische Heterogenität der konventionellen Antipsychotika hingewiesen. Die Ergebnisse der o. g. Metaanalyse passen auch zu den kürzlich erschienen Resultaten der Analyse der kognitiven Variablen der CATIE-Studie. Hier zeigten sich geringe bis moderate Verbesserungen für alle der untersuchten Substanzen (Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon), einschließlich des konventionellen Antipsychotikums Perphenazin, nach 6-monatiger Behandlung. Nach 18-monatiger Behandlung ergab sich sogar eine größere Verbesserung in der mit Perphenazin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten mit Olanzapinoder Risperidonbehandlung (Keefe et al. 2007). Die Ergebnisse der CATIE-Studie zeigen, dass die Effekte der Antipsychotika auf die kognitive Leistungsfähigkeit trotz sehr verschiedener pharmakologischer Wirkprofile überraschend uniform sind. Zudem ist festzustellen, dass die erhobenen Verbesserungen vergleichsweise bescheiden und nur von untergeordneter klinischer Relevanz sind. Ein Schluss, der daraus gezogen werden kann, ist, dass sich die Kernsymptomatik der kognitiven Störungen bei Patienten mit Schizophrenien als weitgehend behandlungsresistent auf die bisher etablierten medikamentösen Therapien erweist (Heinrichs 2007). Daraus folgt, dass zwingend neue Wege zur Entwicklung effektiver Medikamente, die die spezifische Verbesserung kognitiver Störungen bei Schizophrenien zum Ziel haben, verfolgt werden müssen. Ein möglicher Ansatz ist die Testung von Substanzen mit direkt kognitionsverbessernden Wirkungen, die spezifisch Systeme beeinflussen, die unmittelbar mit kognitiven Wirkungen in Verbindung gebracht werden, wie z. B. D1-Rezeptoren im präfrontalen Kortex, nikotinerge Acetylcholinrezeptoren im Hippokampus oder das exzitatorische glutamaterge System (Übersicht bei Roesch-Ely et al. 2010).

46.7.3

Benzodiazepine

Nach der akuten Gabe von klassischen Benzodiazepinen können durchweg negative Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit beobachtet werden. Diese sind jedoch insbesondere hinsichtlich der basalen psychomotorischen Funktionen und der Aufmerksamkeitsprozesse von unterschiedlicher Intensität, Qualität und Dauer. Die Gründe für diese Unterschiede liegen in der Dosierung sowie in der Dauer und Art der Metabolisierung der einzelnen Benzodiazepine. Insbesondere mit steigender Dosierung werden zunehmende kognitive Leistungseinbußen beobachtet. Diese werden v. a. auf die sedierenden Effekte der Substanzen zurückgeführt (Buffett-Jerrot u. Stewart 2002).

46

504

Kapitel 46 · Neuropsychologie

Im Bereich des Gedächtnisses führen die meisten Benzodiazepine zu einer Verschlechterung der Abrufleistungen, wobei der Abruf von Gedächtnisinhalten im Minuten- oder Stundenbereich stärker betroffen ist als der unmittelbare Abruf. Dies wird als Hinweis für eine Beeinträchtigung der Konsolidierung sowohl von visuellen wie auch verbalen Lerninhalten gewertet. Interessanterweise können vor Einnahme der Benzodiazepine gelernte Inhalte später besser erinnert werden als ohne Benzodiazepineinnahme. Das Ausmaß der Verbesserung ist dabei abhängig von der Stärke der anterograden Amnesie, aber auch von der Dosierung und der Zeit zwischen Enkodierung und Benzodiazepineinnahme. Als Erklärung hierfür wird die fehlende Interferenz von neu gelerntem Material mit dem Erinnern des vor der Benzodiazepineinnahme gelernten Materials diskutiert (Krieger et al. 2004). Mehrere Studien berichten, dass Gedächtnisstörungen nur dann auftreten, wenn Benzodiazepine ihren Plasma-Peak erreicht haben. Zudem zeigte sich, dass manche Benzodiazepine geringere Effekte auf Gedächtnisfunktionen ausüben als andere. So fand sich beispielsweise für Lorazepam eine Beeinträchtigung des impliziten Gedächtnisses, nicht aber für Oxazepam und Diazepam (Buffett-Jerrot u. Stewart 2002). Auch nach chronischer Benzodiazepingabe lassen sich kognitive Defizite nachweisen (Barker et al. 2004). Diese betreffen v. a. visuell-räumliche und visuomotorische Funktionen, psychomotorische Geschwindigkeit, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, verbales Lernen und Konzentration (Stewart 2005). Zudem bleibt die Beeinträchtigung der Aufnahme neuen Materials kurz nach der Einnahme eines Benzodiazepins im Sinne einer retrograden Amnesie auch bei chronischer Benzodiazepineinnahme erhalten und ist nach Absetzen nicht immer vollständig reversibel (Salzmann 2000). Patienten mit langfristiger Benzodiazepineinnahme weisen auch nach Entzug der Substanzen in verschiedenen kognitiven Leistungsbereichen schlechtere Ergebnisse auf als gesunde Probanden (Stewart 2005). Neben der Dosierung spielt insbesondere die Halbwertszeit sowie das Vorliegen aktiver Metaboliten für das Auftreten kognitiver Störungen eine Rolle. Ein sensitiver Parameter diesbezüglich ist die kritische Flimmerverschmelzungsfrequenz, die bei Benzodiazepinen mit kurzer Halbwertszeit und ohne aktive Metaboliten wie Lorazepam oder Nitrazepam nach einer Latenz von ca. 5 h unbeeinträchtigt, bei Benzodiazepinen mit längerer Halbwertszeit und/oder aktiven Metaboliten mit längerer Halbwertszeit wie Diazepam oder Chlordiazepoxid deutlich beeinträchtigt ist (Kunsman et al. 1992).

46.8

46

Ausblick, neue Ansätze und Weiterentwicklungen

Aufgrund der bisher immer noch ungenügenden Effektivität von Psychopharmaka, die durch die Resultate der CATIE-Studie gezeigt wird, sowie der geringen Zahl neu entwickelter, effektiver zentralnervöser Substanzen wurde am National Institute of

Mental Health (NIMH) das Projekt Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) entwickelt (Marder 2006), das auf die Verbesserung der neurokognitiven Störungen als Kernsymptomatik der Schizophrenien fokussiert. Die kognitiven Störungen bei Schizophrenien, die sowohl Gedächtnis-, Aufmerksamkeits- und exekutive Funktionen umfassen und die auch nach antipsychotischer Behandlung meist noch im Mittel 1,5 Standardabweichungen unter den Leistungen Gesunder liegen, stehen in sehr engem Zusammenhang mit der Remission und der Alltagsfunktionalität dieser Patienten, wobei dieser Zusammenhang enger ist als der zur klinischen Symptomatik. Auf der Grundlage dieser Überlegungen ist das Ziel von MATRICS die Entwicklung und Anwendung einer neuropsychologischen Testbatterie für klinische Studien, die systematische Testung von neurobiologischen Target-Substanzen für die Verbesserung der Kognition bei Schizophrenien und die Entwicklung des besten Studiendesigns für die Überprüfung einer Substanz, die die Kognition bei Schizophrenien verbessert, entweder als Add-on-Medikation oder als Broad-spectrum-Substanz zur Behandlung der Kognition und der psychotischen Symptomatik. Im Rahmen eines 2-jährigen Selektionsprozesses wurden aus ca. 90 Tests zur Leistungserfassung 10 ausgewählt, die die Kategorien 4 Verarbeitungsgeschwindigkeit, 4 Aufmerksamkeit, 4 Arbeitsgedächtnis, 4 verbales und nonverbales Gedächtnis, 4 verbales und visuelles Lernen, 4 Problemlösen und 4 social cognition umfassen und in ihrer gesamten Bearbeitung 63,5 min dauern (Marder 2006). Als neurobiologische Target-Substanzen wurden im Rahmen einer Konsensus-Konferenz 9 Substanzklassen ausgewählt, die in der Folge sehr strategisch hinsichtlich der Verbesserung der kognitiven Störungen und der Alltagsfunktionalität abgetestet werden sollen (Tamminga 2006; Marder 2006): 4 α-nikotinische Rezeptoragonisten, 4 Dopamin-D1-Rezeptoragonisten, 4 AMPA-Glutamatrezeptoragonisten, 4 α2-adrenerge Rezeptoragonisten, 4 NMDA-Glutamatrezeptoragonisten, 4 metabotrope NMDA-Glutamatrezeptoragonisten, 4 Glycinwiederaufnahmehemmer, 4 M1-muskarinische Rezeptoragonisten, 4 selektive GABAA-Rezeptorsubunit-Agonisten. Die Datenlage zur Verbesserung dieser kognitiven Störungen durch diese (Add-on-)Pharmakotherapien ist noch unzureichend, wenngleich erste Studienergebnisse keine signifikanten Wirksamkeitshinweise erbrachten, so etwa unter 4-wöchiger Behandlung mit dem GABAA-α2- und -α3-Agonisten MK077 (Buchanan et al. 2011). Ebenso zeigte sich bei gleicher Behand-

505 Literatur

lungsdauer unter Modafinil, das angesichts seiner – wahrscheinlich dopaminerg vermittelten – aktivierungssteigernden Effekte auf den dorsolateralen präfrontalen Kortex (Hunter et al. 2006) eine solche Wirkung speziell bei schizophrenen Patienten erwarten ließe, kein zusätzlicher Behandlungserfolg (Kane et al. 2010). Eine in dieser Hinsicht Erfolg versprechende Substanz könnte der NMDA-Rezeptoragonist D-Serin sein, worunter in hoher Dosierung (≥ 60 mg/kg/Tag) signifikante Verbesserungen der kognitiven Defizite erzielt wurden (Kantrowitz et al. 2010). Eine systematische Übersicht zur Weiterentwicklung des Matrixansatzes sowie zur Neuentwicklung kognitionsfördernder Substanzen findet sich bei Young et al. (2009). Eine Weiterentwicklung der MATRICS-Initiative stellt die CNTRICS-Initiative (Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) dar, die nach der Selektion einer möglichst optimalen neuropsychologischen Testbatterie zur Erfassung kognitiver Störungen bei Schizophrenie auf die Auswahl geeigneter Konstrukte der kognitiven Neurowissenschaften zur Entdeckung elementarer kognitiver Prozesse abzielt, die näher mit den neuronalen Systemen verbunden sind (Carter et al. 2009). Dieser translationale Ansatz schließt auch die Masse der Gehirnfunktion, insbesondere bildgebende Verfahren, mit ein mit dem Ziel, Biomarker für mögliche »drug targets« und damit für die Entwicklung neuer Substanzen zur Verbesserung der Hirnleistung (Cognitive Enhancers, 7 Kap. 61) bei Schizophrenie zu finden (Barch u. Mathalon 2011). Für affektive Erkrankungen, insbesondere für die Depression, wird ein ähnlicher Ansatz bisher nicht verfolgt. Aufgrund der engen Verbindung zwischen kognitiven Leistungseinbußen und Störungen der Alltagsfunktionalität sowie der guten Kenntnis der neurobiologischen Grundlagen der Depression (Reppermund et al. 2009) erscheint auch bei affektiven Störungen ein analoger Ansatz vielversprechend. Hier ist insbesondere die zunehmende Kenntnis über die neuropsychologischen Wirkungen der Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) zu nennen (Lupien u. McEwen 1997), die über die Wirkung auf hippokampale Gluko- und Mineralokortikoidrezeptoren Effekte sowohl auf Aufmerksamkeits- wie auch Gedächtnisfunktionen zeigen. In diesem Zusammenhang ist besonders interessant, dass sich die bei Depression gestörte Regulationsfunktion der HPA-Achse unter der Behandlung mit einzelnen Antidepressiva (Moclobemid, Amitriptylin, Trimipramin, Mirtazapin) verbessert, indem sich die Sekretion von ACTH und Kortisol im Dexamethason-Suppressionstest (DST), wie auch im kombinierten Dex-CRH-Stimulationstest, der Sekretion gesunder Probanden annähert (Holsboer-Trachsler et al. 1994; Deuschle et al. 1997). Die unter der Behandlung mit Antidepressiva beobachteten Effekte auf kognitive Funktionen könnten somit durch deren Wirkung auf die HPA-Achse oder durch eine funktionale Assoziation zwischen serotonergem System und der HPA-Achse moduliert werden (McAllister-Williams et al. 1998), wobei der Zusammenhang zur HPA-Achse insbesondere bei behandelten, aber nicht voll remittierten Patienten beobachtet wurde (Reppermund et al. 2007).

Die bereits bekannten neurokognitiven Wirkungen einzelner mit der Aktivität der HPA-Achse assoziierter Substanzen könnten somit die Grundlage für einen neuen Angriffspunkt zur spezifischen Behandlung kognitiver Störungen bei Depression wie auch zur Entwicklung neuer antidepressiv wirksamer Substanzen liefern.

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46

Kapitel 46 · Neuropsychologie

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46

509

Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie Thomas G. Schulze, Petra Franke und Wolfgang Maier

47.1

Psychiatrische Genetik: genetisch-epidemiologische Forschung in der Psychiatrie – 510

47.2

Epidemiologische Methoden – 510

47.2.1 47.2.2 47.2.3

Deskriptive Epidemiologie – 510 Analytische Epidemiologie – 511 Experimentelle Epidemiologie – 512

47.3

Genetische Epidemiologie psychiatrischer Erkrankungen – 512

47.3.1 47.3.2

Quantitative genetische Studien – 512 Molekulargenetische Studien – 514

47.4

Wie geht es weiter? Genomweite Assoziationsstudien, Sequenzierung, copy number variants, Epigenomik und eine Rückbesinnung auf den Phänotyp – 518 Literatur – 520

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_47, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

47

47

510

Kapitel 47 · Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie

47.1

Psychiatrische Genetik: genetisch-epidemiologische Forschung in der Psychiatrie

Die psychiatrisch-genetische Forschung ist ein Teilgebiet der biologischen psychiatrischen Forschung. Sie hat zum Ziel, die den psychischen Erkrankungen zugrunde liegenden Gene und deren Interaktionen untereinander und mit Umweltfaktoren zu identifizieren. Eine spezielle Anwendung der psychiatrischen Genetik ist die Pharmakogenetik, welche ausführlich in 7 Kap. 43 dargestellt wird. Die psychiatrische Genetik ist als eine multidisziplinäre Forschungsdisziplin zu verstehen. Sie vereint klassische Psychopathologie, Humangenetik, Neurobiologie, Epidemiologie und Statistik. In diesem Kapitel werden die genetisch-epidemiologischen Aspekte im Detail behandelt. In einem Ausblick soll darauf eingegangen werden, wie in Zukunft die oben erwähnten Disziplinen zusammenarbeiten müssen, um das Feld weiter voranzubringen. Epidemiologie befasst sich allgemein mit der Ausbreitung von Erkrankungen des Menschen unter Berücksichtigung prädisponierender Bedingungsfaktoren. Essenzielle Elemente der epidemiologischen Forschung beobachten innerhalb einer definierten Population die Interaktionen zwischen Individuen, pathogenen (biologischen) Faktoren (z. B. Infektionen, Genmutationen, Noxen, Stressoren) und Umgebungsfaktoren (z. B. Bevölkerungsstruktur, Lebensraum und -qualität, Sozialgefüge); diese bilden das sog. epidemiologische Dreieck. Von besonderem Interesse ist die Erstellung von Zusammenhängen zwischen der individuellen Exposition gegenüber biologischen Risikofaktoren und dem daraus resultierenden Gesundheitszustand bzw. des Erkrankungsverlaufs. Das Ziel epidemiologischer Forschung liegt daher in der Entwicklung und Evaluation präventiver Maßnahmen zur Optimierung der medizinischen Versorgung und Verbesserung der öffentlichen Gesundheitspflege. Parallel zur Entstehung epidemiologischer Fragestellungen führten seit dem 19. Jahrhundert grundlegende Entdeckungen im Bereich der Humangenetik (Khoury et al. 1983, S. 4ff ) zu neuen Erkenntnissen bezüglich der Ätiologie einer Reihe von Erkrankungen. Mutationen interagieren mit Umweltfaktoren und bilden die Basis für die genetische Variationsbreite einer Population, welche den Genotyp eines Individuums charakterisieren und das Erscheinungsbild (Phänotyp) eines Individuums beeinflussen können. Die Annäherung von Epidemiologie und Genetik erfolgte seit Mitte der 1950er Jahre zum einen durch epidemiologisch interessierte genetische Forscher und zum anderen durch genetisch orientierte Epidemiologen, deren Methodik zur Datenerhebung und statistischen Auswertung deutliche Parallelen aufwies. Zunächst als Unterdisziplin der allgemeinen Epidemiologie, wuchs die Forschungsrichtung der genetischen Epidemiologie in den vergangenen 30 Jahren durch die wachsenden Kenntnisse auf dem Gebiet der Molekulargenetik zu einem eigenständigen Forschungsfeld heran. Psychiatrische Erkrankungen bilden dabei einen Schwerpunkt (7 Box: Was ist genetische Epidemiologie?).

Was ist genetische Epidemiologie? Morton und Chung (1978) haben den Begriff »genetische Epidemiologie« erstmals erwähnt und verstehen darunter die Erforschung erblicher Krankheitsursachen in der Allgemeinbevölkerung. Darüber hinaus beschäftigt sich die genetische Epidemiologie mit der Untersuchung von Familienangehörigen, um genetische Ursachen familiärer Ähnlichkeit zu identifizieren. Ein weiterer Schwerpunkt der genetischen Epidemiologie liegt in der Erforschung von Determinanten von Gen-Umwelt-Interaktionen bezüglich des Phänotyps von Erkrankungen.

Da eine Reihe von statistischen Methoden der allgemeinen Epidemiologie auch für das Verständnis und die Interpretation genetisch-epidemiologischer Daten Verwendung finden, werden diese zunächst in ihrer Relevanz für psychiatrische Erkrankungen dargestellt.

47.2

Epidemiologische Methoden

Methodisch wird unterschieden zwischen deskriptiven (Auftreten von bestimmten Erkrankungen), analytischen (Identifikation von Krankheitsursachen) und experimentellen epidemiologischen Ansätzen (Interventionen, um den Ausbruch einer Erkrankung zu verhindern oder den Verlauf zu modifizieren).

47.2.1

Deskriptive Epidemiologie

Gegenstand der deskriptiven Epidemiologie ist die Erfassung der Häufigkeit von psychiatrischen Erkrankungen 4 im Rahmen einer Querschnitterhebung der Bevölkerung (z. B. National Comorbidity Survey; Kessler et al. 1994) oder 4 in Form prospektiver Verlaufsuntersuchungen (10-LänderVergleich der Schizophrenie-Inzidenz; Jablensky et al. 1992). Am häufigsten werden die Maße Prävalenz und Inzidenz verwendet, die eine Schätzung der Morbidität in einer bestimmten Population zu definierten Zeitpunkten erlauben.

Prävalenz Allgemein erfasst die Prävalenz Neuerkrankungen und chronische Störungsbilder von einer bestimmten psychiatrischen Erkrankung im Verhältnis zum Vorkommen dieser Erkrankung innerhalb einer Gruppe von 1000 Risikopersonen der Gesamtbevölkerung. Die Punktprävalenz bezieht sich dabei nur auf den Anteil manifest kranker Individuen zu einem bestimmten Zeitpunkt in Relation zu 1000 Risikopersonen der Gesamtbevölkerung (z. B. 6-Monats-Prävalenz), während die Lebenszeitprävalenz auch die Häufigkeit der zum Erhebungszeitpunkt asymptomatischen psychiatrischen Erkrankungen berücksichtigt. Bei typischerweise chronischen psychiatrischen Erkrankungen, wie den Schizophrenien, liegen Punktprävalenz und Lebenszeitprävalenz häufig nahe beieinander.

47

511 47.2 · Epidemiologische Methoden

Im Rahmen der genetischen Epidemiologie sind insbesondere Populationsprävalenzen (. Tab. 47.1) psychiatrischer Erkrankungen von Interesse, da diese die Grundlage für Schätzungen des familiären Wiederholungsrisikos (λ) psychiatrischer Erkrankungen in der Bevölkerung darstellen (Risch 1990).

Inzidenz Die Inzidenz erfasst die primäre Morbidität, indem die Rate von Neuerkrankungen einer bestimmten psychiatrischen Störung bezogen auf eine definierte Bevölkerungseinheit (z. B. 100.000 Risikopersonen) über einen festgelegten Zeitraum (z. B. 5 Jahre) geschätzt wird (. Tab. 47.2). Die Schätzung der Inzidenz einer psychiatrischen Erkrankung ist insbesondere abhängig von der genauen Erfassung des Krankheitsbeginns, was im Fall schizophrener Erkrankungen durch eine lange und unspezifische Prodromalphase erschwert ist. Hilfreich ist in diesem Zusammenhang deshalb die Festlegung operationalisierter Kriterien (z. B. erster Kontakt zu Beratungsstellen, Hausarzt).

47.2.2

Analytische Epidemiologie

Analytisch-epidemiologische Studien tragen dazu bei, den Grad des Zusammenhangs zwischen einem Risikofaktor und dem Auftreten einer Erkrankung abzuschätzen. Je nach der zugrunde liegenden Fragestellung stehen unterschiedliche Studiendesigns zur Auswahl: 4 Fall-Kontroll-Studien (hypothesengeleitete Untersuchung spezifischer Risikofaktoren), 4 Kohortenstudien (prospektive oder retrospektive longitudinale Verlaufsstudien), 4 Studien, die sich mit der Verbreitung von Erkrankungen unter Berücksichtigung der räumlich-zeitlichen Gesichtspunkte befassen (z. B. Beobachtung einer überzufälligen Häufung schizophrener Erkrankungen unter den im Winter Geborenen; Torrey et al. 1996).

. Tab. 47.1 Populationsprävalenzen häufiger psychiatrischer Erkrankungen. (Nach Merikangas 2002) Erkrankung

Populationsprävalenz

Schizophrenien

1%

Depression

10%

Bipolare affektive Störungen

1%

Substanzmissbrauch

12%

. Tab. 47.2 Schema als Grundlage zur Abschätzung des Erkrankungsrisikos. (Nach Jablensky 2002) Risikofaktor (z. B. bestimmte Allelfrequenz)

Erkrankte »Fälle«

Nichterkrankte »Kontrollen«

Gesamt

Vorhanden

a

b

a+b

Nicht vorhanden

c

d

c+d

Gesamt

a+c

b+d

a+b+c+d

RR =

a/(c + d) c/(a + b)

In der genetischen Epidemiologie versteht man unter dem relativen Risiko (λR) das Wiederholungsrisiko eines Angehörigen einer erkrankten Person in Relation zum Risiko der Allgemeinbevölkerung. Je nach Verwandtschaftsverhältnis kann das relative Risiko für Geschwister (λS) und für Kinder (λO) errechnet werden. Für Geschwister von schizophrenen Patienten wird λS auf 8,6 geschätzt. Im Vergleich hierzu liegt λS bei klassischen monogenen Erkrankungen wie der zystischen Fibrose mit 500 wesentlich höher (Lander u. Schork 1994).

Odds-Ratio Fall-Kontroll-Studien sind insbesondere im Bereich der gene-

tischen Epidemiologie von Bedeutung, da sich über das Vorkommen einer bestimmten Allelfrequenz oder eines Genotyps bei einer bestimmten Erkrankung das Erkrankungsrisiko bestimmen lässt (7 47.3.2, Assoziationsstudien). Hierzu stehen mehrere Berechnungsverfahren zur Verfügung: Relatives Risiko, Odds-Ratio, attribuierbares Risiko und Erkrankungsrisiko. Relatives Risiko und Odds-Ratio sind Wahrscheinlichkeitsmaße, die üblicherweise im Zusammenhang mit einem Konfidenzintervall (CI) angegeben werden. Das Konfidenzintervall ist abhängig vom Stichprobenumfang und der Effektstärke des Risikofaktors.

Relatives Risiko Das relative Risiko (RR) beschreibt das Verhältnis des Auftretens einer Erkrankung bei Personen mit einem mutmaßlichen genetischen Risikofaktor im Vergleich zum Risiko von nichterkrankten Personen.

Eine vereinfachte Näherung des relativen Risikos ist die OddsRatio (OR), die besonders zur Abschätzung des Erkrankungsrisikos für seltene Erkrankungen verwendet werden kann. OR =

a×d b×c

Attribuierbares Risiko – ätiologische Fraktion Das attribuierbare Risiko (AR) oder die »ätiologische Fraktion« (ÄF) im Sinne der genetischen Epidemiologie schätzt das Gewicht eines (genetischen) Risikofaktors (z. B. einer bestimmten Genvariante) für die Ätiologie einer Erkrankung ab (Yang et al. 2003). Abhängig von der Häufigkeit der Risikoträger und auftretender Erkrankungen in der Bevölkerung kann ein bestimmtes Allel zwar ein geringes relatives Risiko aufweisen, jedoch durchaus einen substanziellen Einfluss innerhalb der Bevölkerung ausüben (z. B. bei sehr häufigen Erkrankungen). Umgekehrt

512

Kapitel 47 · Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie

kann ein Allel mit einem hohen relativen Risiko auf eher seltene Erkrankungen beschränkt sein.

AR =

InzidenzGesamtbevölkerung – InzidenzPersonen ohne Risikoallel

47.2.3

InzidenzGesamtbevölkerung

Experimentelle Epidemiologie

Es werden experimentelle, quasiexperimentelle und nichtexperimentelle epidemiologische Studien unterschieden (Tohen et al. 2000). Der experimentelle epidemiologische Studientyp vergleicht innerhalb eines bestimmten Zeitraums eine definierte Probandengruppe mit einem spezifischen Risikofaktor mit einer Probandengruppe, die nicht den fraglichen Risikofaktor trägt, hinsichtlich Krankheitsverlauf, Therapie-Response und Prognose (z. B. Alkoholverträglichkeit und Verlaufsuntersuchungen bei Kindern alkoholabhängiger Eltern in Relation zu potenziellen genetischen Risikofaktoren; Schuckit et al. 1999). Experimentelle oder quasiexperimentelle epidemiologische Studien im Bereich der genetischen Epidemiologie können zukünftig eine größere Rolle spielen. Unter Berücksichtigung der gegenwärtigen Datenlage werden sie in diesem Kapitel allerdings nicht detaillierter besprochen.

47.3

Genetische Epidemiologie psychiatrischer Erkrankungen

Nach bisheriger Erkenntnis unterliegt eine Reihe von psychiatrischen Krankheitsbildern genetischen Einflüssen (z. B. Schizophrenien, bipolare Störungen, Abhängigkeitserkrankungen, spät beginnende Form der Alzheimer-Demenz). Die Ätiologie psychiatrischer Erkrankungen ist multifaktoriell bedingt: mutmaßlich interagieren genetische Faktoren (genome) mit einer Reihe von Umweltfaktoren (envirome; Anthony et al. 1995), wie beispielsweise familiäre Stressoren, intrauterine Noxen, Geburtskomplikationen, Erziehungsstile, belastende Lebensereignisse oder sozialer Kontext. Genetisch-epidemiologische Forschungsstrategien umfassen daher zum einen Studien auf der Verhaltensebene und dienen der allgemeinen Suche nach unspezifischen genetischen oder umgebungsbezogenen Einflüssen auf den klinischen Phänotyp psychiatrischer Erkrankungen (quantitatives genetisches Studiendesign). Darüber hinaus versuchen molekulargenetische Studienansätze auf direkterem Weg, spezifische Genvarianten, die an Entstehung, Verlauf und Prognose psychiatrischer Erkrankungen beteiligt sind, zu identifizieren (molekulargenetisches Studiendesign).

47

47.3.1

Quantitative genetische Studien

Hierunter werden typischerweise Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien subsumiert. Jeder der drei Studientypen be-

sitzt gewisse Vor- und Nachteile bezüglich der Interpretation genetischer Fragestellungen. Durch die kombinierte Anwendung der Studiendesigns kann die Aussagekraft quantitativer genetischer Studien erhöht werden.

Familienstudien Im Zentrum einer Familienstudie steht ein Individuum, das an einer bestimmten psychiatrischen Erkrankung leidet (Proband) und mittels standardisierter psychiatrischer Diagnostik (z. B. nach ICD-10) und spezifischen Interviews (z. B. SADS-LA: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia – Lifetime version modified for the study of anxiety disorders) als »erkrankt« identifiziert wurde. Die Rekrutierung erfolgt systematisch und konsekutiv (z. B. im Rahmen stationärer Aufnahmen für eine bestimmte Behandlung). Ausgehend von diesem Indexprobanden werden dessen Angehörige ebenfalls hinsichtlich des Vorkommens psychiatrischer Erkrankungen untersucht (Merikangas u. Swendsen 1997). Die Diagnostik der Angehörigen kann zum einen direkt durch das gleiche Interview, das auch der Indexproband erhielt, erfolgen, und/oder indirekt durch Einholung von Informationen von anderen Verwandten (sog. FHIMethode, family history information; Andreasen et al. 1986). Für genetische, epidemiologische und nosologische Fragestellungen ist der diagnostische Status eines Probanden in einer Familienstudie von entscheidender Bedeutung (7 47.3.2, Kopplungsstudien), sodass die Einbeziehung sämtlicher Informationsquellen über einen Probanden favorisiert werden sollte (sog. Best-estimate-Diagnosen; Leckman et al. 1982). Am häufigsten beziehen sich Daten einer Familienstudie auf Angehörige 1. Grades (Eltern, Geschwister und Kinder) des Indexprobanden, da diese in der Regel den stärksten Bezug zum Patienten haben und die Rekrutierung dadurch erleichtert wird. Die Aussagekraft einer Familienstudie lässt sich optimieren, wenn auch Angehörige 2. und 3. Grades in die Studie einbezogen werden können. Die Häufigkeit des Vorkommens psychiatrischer Erkrankungen bei Angehörigen von Patienten wird mit dem einer Kontrollgruppe und deren Angehörigen verglichen. Die Indexprobanden der Kontrollgruppe sollten idealerweise systematisch aus der Bevölkerungsschicht rekrutiert werden, aus der auch die Patientengruppe stammt (z. B. durch Parallelisierung bezüglich Alter, Einkommensverhältnissen, Bildungsstand der Herkunftsfamilie). Der Vorteil einer Familienstudie liegt vorwiegend in der relativ einfachen Durchführbarkeit und der psychopathologischen Charakterisierung der Stichprobe, insbesondere dann, wenn Informationen der Angehörigen über die FHI-Methode gewonnen werden. Anhand einer Familienstudie kann nachgewiesen werden, ob eine psychiatrische Erkrankung familiär gehäuft auftritt. Da Angehörige 1. Grades jedoch nicht nur gemeinsame Gene, sondern auch in der Regel die gleichen Umgebungsfaktoren teilen, ist es allein durch Familienstudien nicht möglich, genetische von umgebungsbezogenen Faktoren, die zur erhöhten familiären Auftretenswahrscheinlichkeit einer psychiatrischen Erkrankung beitragen, zu unterscheiden. Das Hinzuziehen von Daten über Angehörige 2. und 3. Grades kann deshalb hinsichtlich der Frage nach genome oder

47

513 47.3 · Genetische Epidemiologie psychiatrischer Erkrankungen

envirome hilfreich sein; ein endgültiger Beweis kann durch Familienstudien jedoch nicht erbracht werden. Tritt z. B. eine psychiatrische Erkrankung häufiger bei Angehörigen 1. Grades eines Probanden auf, während sie bei Angehörigen 2. und 3. Grades praktisch nicht vorkommt, sprechen mehr Indizien dafür, dass die infrage kommende Erkrankung durch umgebungsbedingte Faktoren erklärt werden kann. Der relative Gewinn an Aussagekraft einer Familienstudie durch Daten von Angehörigen 2. und 3. Grades sollte jedoch stets in Beziehung gesetzt werden zur Durchführbarkeit einer solchen Studie (z. B. kann es bei bestimmten psychiatrischen Erkrankungen bereits erhebliche Schwierigkeiten bereiten, Angehörige 1. Grades für eine Studienteilnahme zu motivieren).

Zwillingsstudien In Zwillingsstudien werden die Erkrankungsraten für psychiatrische Störungen zwischen monozygoten Zwillingen (MZ) und dizygoten Zwillingen (DZ) verglichen. Da sich DZ hinsichtlich genetischer Merkmale nicht von »normalen« Geschwistern unterscheiden (50% gemeinsame Gene), während MZ zu 100% identische Gene besitzen, kann das Ausmaß der Übereinstimmung bei MZ im Vergleich zu DZ als richtungweisend bei der Frage nach einer genetischen oder umgebungsbezogenen Ätiologie psychiatrischer Erkrankungen gelten (Kendler 1993). Hinsichtlich umgebungsbezogener Faktoren werden im Zwillingsstudiendesign zwei Faktoren unterschieden: 1. Umgebungsfaktoren, die beiden Zwillingen gemeinsam sind (z. B. Bildungsstand, Erziehungsstil, Religiosität des Elternhauses), 2. individuelle Umgebungsfaktoren, die speziell nur einen Zwilling betreffen (z. B. bestimmte Lebensereignisse). Spezifische individuelle Umgebungsfaktoren sind wirksam, wenn die Korrelation bei MZ, die in der gleichen Umgebung aufgewachsen sind und sich bezüglich des klinischen Phänotyps unterscheiden, bei weniger als 1,0 liegt. Das Ausmaß der Übereinstimmung bei Zwillingsstudien wird durch Konkordanzraten ausgedrückt, die für MZ und DZ separat berechnet werden (. Tab. 47.3). Man unterscheidet die Paarkonkordanz von der Probandenkonkordanz. Die Paarkonkordanz entspricht dem Verhältnis von konkordant erkrankten Paaren zur Gesamtzahl aller diskordant und konkordant erkrankten Paare. Die Probandenkonkordanz entspricht dem Verhältnis von erkrankten Individuen, die Ko-Zwilling in einem konkordanten Paar sind, zur Gesamtzahl aller erkrankten KoZwillinge. Anders formuliert gibt die Probandenkonkordanz die Häufigkeit an, mit der ein Ko-Zwilling eines erkrankten Zwillings ebenfalls erkrankt ist. Der Vorteil der Probandenkonkordanzrate liegt darin, dass sie mit den empirischen Wiederholungsziffern aus Familienstudien vergleichbar ist (Propping 1989). Sind die Konkordanzraten bezüglich einer psychiatrischen Erkrankung bei MZ und DZ annähernd identisch, so wird dies als Indikator für die Wirksamkeit gemeinsamer umgebungsbezogener Variablen hinsichtlich der Ätiologie einer Erkrankung gewertet. Unterscheiden sich jedoch die Konkordanzraten nach

. Tab. 47.3 Konkordanzraten verschiedener psychiatrischer Erkrankungen Erkrankung

Studie

Konkordanz MZ

Konkordanz DZ

Schizophrenien

Moldin u. Gottesman 1997

46%

14%

Alzheimer-Demenz, später Erkrankungsbeginn

Bergem et al. 1997

83%

46%

Vaskuläre Demenz

Bergem et al. 1997

29%

29%

Alkoholabhängigkeit

Prescott u. Kendler 1999

68%

47%

Alkoholmissbrauch

Prescott u. Kendler 1999

73%

59%

MZ monozygote Zwillinge, DZ dizygote Zwillinge.

dem Grad der genetischen Übereinstimmung (Konkordanz MZ > Konkordanz DZ), liegt eine genetische Ätiologie der untersuchten Erkrankung nahe. Neben den Konkordanzraten werden zudem weitere varianzanalytische statistische Verfahren zur Abschätzung genetischer und umgebungsbezogener Anteile zur Ähnlichkeit von Zwillingen herangezogen (Khoury et al. 1983, S. 200ff ). Kategoriale Merkmale wie z. B. eine bestimmte Diagnose, anhand derer die Ähnlichkeit von Zwillingen betrachtet wird, sind Ausdruck einer bestimmten Anfälligkeit oder Vulnerabilität, die einer kontinuierlichen Normalverteilung in der Allgemeinbevölkerung zugrunde liegt (sog. Vulnerabilitäts-SchwellenwertModell). Individuelle Unterschiede in der Vulnerabilität können drei Ursachen haben: 1. Additive genetische Effekte (A) – bedingt durch Gene, deren allelische Effekte sich summieren, 2. Effekte der gemeinsamen Umgebung (C) – bedingt durch alle Umgebungseinflüsse, die jeden Probanden der Zwillingspaare gleichermaßen betreffen (z. B. sozialer Status), 3. Effekte der spezifischen Umgebung (E) – alle verbleibenden Umgebungsfaktoren, von denen nicht beide Probanden der Zwillingspaare betroffen sind (einschließlich Messfehler). Das Modell wird wiedergegeben durch die Gleichung Vx = h2 + c2 + e2 Eine der Grundvoraussetzungen von Zwillingsstudien ist u. a. die Annahme, dass sich MZ und DZ hinsichtlich der wirksamen Umgebungseinflüsse nicht unterscheiden (sog. equal environment assumption). Unter anderem ist die Aussagekraft von Zwillingsstudien abhängig von der Repräsentativität der untersuchten Zwillingspaare und damit vom Rekrutierungsmodus. Methodisch am besten sind populationsbasierte Zwillingserhebungen auf der Grundlage eines allgemeinen Zwillingsregis-

514

Kapitel 47 · Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie

. Tab. 47.4 Varianzanalysen bei Zwillingsstudien verschiedener psychiatrischer Erkrankungen Erkrankung

Studie

A

C

E

Schizophrenien

McGuffin et al. 1994

0,88

0

0,12

Alzheimer-Demenz, später Erkrankungsbeginn

Bergem et al. 1997

0,60

0,40

0

Alkoholabhängigkeit

Prescott u. Kendler 1999

0,63

0,17

0,20

Alkoholmissbrauch

Prescott u. Kendler 1999

0,48

0,34

0,18

genommen wird (fehlendes selective placement), welche die Interpretation der gewonnenen Daten erschwert. Um mögliche Fehlerquellen zu verringern, kann das Adoptionsstudiendesign mit dem Zwillingsstudiendesign kombiniert werden (Zwillinge, die nach der Geburt getrennt voneinander aufwuchsen). Die Gewinnung hinreichend großer Stichproben, die eine Aussage ermöglichen, wird jedoch durch dieses spezifische Studiendesign erheblich limitiert. Relativ einfach und ökonomisch ist deshalb eine Kombination des Adoptionsstudiendesigns mit einer Familienstudie, in der neben den Adoptierten auch die leiblichen Kinder der Adoptivfamilie untersucht werden. Durch die Hinzuziehung dieser intrafamiliären Kontrollgruppe kann die Aussagekraft von Adoptionsstudien deutlich erhöht werden.

A additive genetische Effekte, C Effekte der gemeinsamen Umgebung, E Effekte der spezifischen Umgebung.

47.3.2

ters. Die Prävalenz der untersuchten psychiatrischen Erkrankung im Zwillingsdesign sollte in Relation zur allgemeinen Populationsprävalenz gesetzt werden. Darüber hinaus bietet sich eine zusätzliche Rekrutierung von Nicht-Zwillingsgeschwistern an. Hierdurch können spezifische genetische und/oder umgebungsbezogene Zwillingseffekte auf das Verhalten von Zwillingen kontrolliert und wertvolle Informationen zur Übertragbarkeit der Daten im Rahmen einer Zwillingsstudie gewonnen werden (. Tab. 47.4).

Adoptionsstudien

47

Adoptionsstudien tragen dazu bei, den Einfluss der Umgebung eines Individuums auf das Verhalten besser zu verstehen. In dem am häufigsten verwendeten Adoptionsstudiendesign wird die Interaktion zwischen genetischer (kongenitaler) Prädisposition und postnatalen Umgebungsbedingungen evaluiert. Es wird dabei die Häufigkeit des zu untersuchenden Phänotyps bei den Adoptierten nach dem Vorkommen des gleichen Phänotyps bei den biologischen Eltern im Vergleich zu den Adoptiveltern untersucht. Dieses Untersuchungsdesign (Cross-fostering-Analyse) kann somit klären, wie sich der psychiatrische Phänotyp von Adoptivkindern (erkrankt vs. nichterkrankt) mit einer spezifischen biologisch-genetischen Belastung (erkrankte vs. nichterkrankte biologische Eltern) bei unterschiedlichen Typen der Adoptivumgebung (erkrankte vs. nichterkrankte Adoptiveltern) auswirkt. Wenn Adoptierte und Adoptiveltern ähnliche Erkrankungsraten aufweisen, sprechen die Daten dafür, dass die infrage kommende Erkrankung eher durch Umgebungsfaktoren geprägt wird. Vergleichbare Erkrankungsraten bei Adoptierten und deren biologischen Eltern werden als Ausdruck einer genetischen Ätiologie der Erkrankung interpretiert, da Adoptierte mit ihren leiblichen Eltern 50% ihrer Gene gemeinsam haben, jedoch getrennt von ihnen aufwachsen. Um den möglichen Einfluss genetischer und umgebungsbezogener Faktoren im Rahmen einer Adoptionsstudie abzuschätzen, geht man von der Grundannahme aus, dass die Adoptierten nach dem Zufallsprinzip zugeordnet wurden und z. B. keine Vorauswahl hinsichtlich der Intelligenz der Adoptiveltern vor-

Molekulargenetische Studien

Die bislang verfügbaren Daten aus Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien zeigen ein signifikant erhöhtes familiäres Wiederholungsrisiko für psychiatrische Erkrankungen, das am stärksten bei schizophrenen und bipolaren Erkrankungen ausgeprägt ist (. Tab. 47.5). Aufgrund der klaren formalgenetischen Evidenz für genetische Faktoren psychischer Erkrankungen ist die molekulargenetische Untersuchung der logische nächste Schritt bei der Identifikation der zugrunde liegenden Gene. Bis vor wenigen Jahren beruhten molekulargenetische Studien im Rahmen der psychiatrischen Genetik im Wesentlichen auf zwei Verfahren: 4 Kopplungsanalysen (Synonym: Linkage-Analysen) und 4 Assoziationsstudien. Die rapiden technischen Neuerungen in der Folge der Entschlüsselung des menschlichen Genoms zu Beginn des neuen Jahrtausends haben der psychiatrisch-genetischen Forschung neue Untersuchungsansätze ermöglicht, die gegenwärtig die Forschungslandschaft dominieren und Kopplungsanalysen sowie einfache Assoziationsstudien weitestgehend abgelöst haben: 4 Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und 4 Sequenzierung. Kopplungsanalysen, Assoziationsstudien und GWAS ist die Verwendung von polymorphen genetischen Markern gemeinsam, mit deren Hilfe die Forschung versucht, Gene oder Genregionen zu lokalisieren, die mit einer psychiatrischen Erkrankung in Zusammenhang stehen. Genetische Marker sind Varianten (Polymorphismen) der DNA, deren Position bekannt ist und die – analog zu Fähnchen auf einer Landkarte – dazu verwendet werden können, um bestimmte Regionen des Genoms genauer einzugrenzen. Als genetische Marker werden heute hauptsächlich sog. single nucleotide polymorphisms (SNPs), also einfache Basenaustausche in der DNA, verwendet. Die molekulargenetischen Analysen können sich auf stetig verteilte (z. B. Ausprägung bestimmter Temperamentfaktoren) als auch kategoriale Merkmale (z. B. Vorliegen einer psychia-

47

515 47.3 · Genetische Epidemiologie psychiatrischer Erkrankungen

trischen Erkrankung) beziehen. Man unterscheidet einzelne Gene, die einen großen Effekt ausüben (z. B. Huntingtin-Gen auf Chromosom 4), sowie eine Vielzahl von Genen mit kleinen oder mittelgradigen Effekten (z. B. APOE-ε4-Allel bei Demenz). Psychologische Merkmale und psychiatrische Erkrankungen stellen Phänotypen dar, die nicht wie monogene Erkrankungen nach einem bekannten Mendelschen Erbgang familiär übertragen werden. Es wird vielmehr davon ausgegangen, dass eine Vielzahl von prädisponierenden Genen für die Entstehung von psychiatrischen Krankheiten wie z. B. der Schizophrenien verantwortlich ist, die jeweils nur einen kleinen oder allenfalls moderaten Effekt ausüben. Psychiatrische Erkrankungen werden deshalb in genetischer Hinsicht als komplexe Merkmale bezeichnet. Komplex bedeutet in diesem Zusammenhang, dass keine 1:1-Gegenüberstellung eines bestimmten Genotyps zu einem bestimmten Phänotyp möglich ist. Hierbei spielen Phänomene eine Rolle wie 4 Penetranz (Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Phänotyps bei Trägern des Risikogens), 4 Variation in der Expressivität (Ausmaß, in dem Risikopersonen Teile des Genotyps zeigen), 4 Gen-Umgebungs-Interaktion (Expression des Genotyps nur unter bestimmten Umgebungsbedingungen), 4 Pleiotropie (ein Gen kann zu mehreren unterschiedlichen Phänotypen führen), 4 genetische Heterogenität (eine Reihe von Genen kann den gleichen Phänotyp hervorrufen) (Lander u. Schork 1994).

Kopplungsstudien Voraussetzung zur Durchführung von Kopplungsstudien sind hinreichend große Familien, von denen mehrere Familienangehörige als »erkrankt« zu bezeichnen sind und die für eine molekulargenetische Untersuchung noch zur Verfügung stehen. Kopplungsanalysen beruhen auf der Grundlage, dass Gene, die auf dem gleichen Chromosom nahe beieinander lokalisiert sind, auch gemeinsam vererbt werden (d. h. solche Gene, die während der Meiose nicht getrennt werden). Ein »anonymer« DNA-Marker, der sich in der Nähe eines noch unbekannten krankheitsverursachenden Gens (oder einer Genvariante) befindet, kann innerhalb einer Familie gemeinsam übertragen werden. Wenn es ein Gen gibt, welches zu einer bestimmten komplexen Erkrankung (z. B. Schizophrenien) beiträgt, dann sollten Familienangehörige, die das gleiche Allel am Markergenort tragen, mehr phänotypische Gemeinsamkeiten aufweisen als Familienangehörige, die dieses Allel nicht aufweisen. Die Wahrscheinlichkeit, mit der Allel und Marker in Bezug auf das Merkmal gekoppelt vorkommen, gegenüber der Wahrscheinlichkeit, mit der beide voneinander unabhängig auftreten (Nullhypothese), wird als sog. likelihood ratio (LR) oder als LOD-Score (Z = log10 [LR]) ausgedrückt. Man geht bei monogenen Erkrankungen von einem positiven Kopplungsbefund aus, wenn der LOD-Score ≥ 3.0 beträgt (für eine genauere methodische Beschreibung s. Risch 1990; Khoury et al. 1993, S. 284ff; Lander u. Schork 1994).

. Tab. 47.5 Risikoabschätzung einiger psychiatrischer Erkrankungen bei Angehörigen anhand von Daten aus Familienstudien, Zwillingsstudien und Adoptionsstudien. (Nach Merikangas 2002) Erkrankung

Familienstudie

Zwillingsstudie

Adoptionsstudie

Schizophrenien

8,9

4,4

4,3

Depression

6,8

2,4

1,8

Bipolare affektive Störungen

5,5

0,6

9,2

Substanzmissbrauch

4,5

6,3

2,1

Angsterkrankungen

9,4

2,4

–

Die Kopplungsanalyse wurde ursprünglich für die molekulargenetische Untersuchung monogener Erkrankungen konzipiert und hat bei diesen in hohem Maße zur Identifikation kausaler Genvarianten beigetragen. Diese klassische oder »parametrische« Kopplungsanalyse setzt voraus, dass Parameter wie Erbgang (rezessiv oder dominant), Krankheitsstatus (erkrankt oder gesund) oder Penetranz mit Sicherheit angegeben werden können. Diese können bei klassischen Mendelschen Erbgängen relativ leicht bestimmt werden, nicht aber bei psychischen oder anderen komplexen Erkrankungen. So ist die Annahme eines Erbgangs bei komplexen Merkmalen oder Erkrankungen sehr viel schwieriger, da sie u. a. eine genaue Klassifikation des Phänotyps innerhalb eines Stammbaums voraussetzt und damit abhängig ist von der Güte der klinischen Phänotypisierung der Familien (7 47.3.1, Familienstudien). Letztlich sind für psychische Erkrankungen keine eindeutigen Erbgänge beschrieben worden. Ebenso kann in einem großen Stammbaum nicht mit letzter Sicherheit angegeben werden, ob z. B. der jüngere, augenscheinlich gesunde Bruder eines Erkrankten nicht doch noch erkranken wird. Parametrische Kopplungsanalysen sind daher für psychische Erkrankungen eher ungeeignet. Kleinste Änderungen der Parameter oder Hinzunahme von weiteren Familienmitgliedern können die Resultate drastisch verändern, wie es z. B. das »Verschwinden« des ursprünglichen Kopplungsbefundes auf Chromosom 11 für die bipolaren Störungen bei den Old Order Amish dramatisch illustriert hat (Kelsoe et al. 1989). Diese Nachteile der parametrischen Kopplungsanalyse führten letztlich dazu, dass sich die komplex-genetische Forschung überwiegend auf die sog. nichtparametrischen Methoden wie die Sib-pair-Analyse verlegte. Betrachtet wird hierbei, wie oft eine bestimmte Kopie einer chromosoalen Region durch die gemeinsame Abstammung von Geschwistern geteilt wird (identity by descent, IBD). Die Häufigkeit des Auftretens von IBD und eines gemeinsamen Marker-Lokus wird mit der Zufallserwartung verglichen. Zwei betroffene Geschwister können 0, 1 oder 2 Kopien eines Markergens gemeinsam haben (d. h., sie haben zu 25% die gleichen Allele eines polymorphen Markers, zu 50% ein gleiches und ein verschiedenes Markerallel und zu 25% zwei unterschiedliche Markerallele). Weichen die erkrankten Geschwister von dieser Zufallserwartung ab, indem sie häufiger die

516

Kapitel 47 · Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie

gleichen Markerallele zeigen, wird dies als Hinweis für eine Kopplung von Markergenort und einem noch unbekannten krankheitsverursachenden Genort gewertet. Im Gegensatz zur parametrischen Kopplungsanalyse ist die Sib-pair-Analyse zwar unabhängig von Angaben wie Krankheitsstatus aller Mitglieder eines Stammbaums, Penetranz oder Erbgang, jedoch hat sie eine geringere statistische Power. Daher sind große Stichproben notwendig, um bei komplexen Erkrankungen den Anteil eines einzelnen Genorts an der Ausprägung der Erkrankung nachzuweisen (Lander u. Schork 1994). Die statistische Aussagekraft von Linkage-Analysen kann durch Einbeziehung quantitativer Merkmale und Fokussierung auf sog. quantitative trait loci (QTL) erhöht werden (Plomin et al. 2001). Voraussetzung hierfür ist, dass das Gen mindestens 10% der phänotypischen Varianz bezüglich des zu untersuchenden Merkmals aufweisen muss, bevor ein positiver Kopplungsbefund entdeckt werden kann.

Assoziationsstudien

47

Bei Assoziationsstudien spielen intrafamiliäre Übertragungsmuster einer Erkrankung keine Rolle. Das Prinzip einer Assoziationsstudie besteht in einem einfachen Fall-Kontroll-Design, in dem nichtverwandte erkrankte Personen mit einer nichtverwandten gesunden Kontrollgruppe bezüglich einer bestimmten Allelfrequenz für einen SNP oder einen Haplotypen (Allelfolge mehrerer Marker auf einem Chromosom) verglichen werden. Assoziationsstudien stellen demnach eine wirkungsvolle Methode dar, um den Einfluss von Varianten risikomodifizierender Gene auf die Entstehung von komplexen Erkrankungen nachzuweisen. Der Vorteil von Assoziationsstudien gegenüber Kopplungsstudien (s. oben) ist ihre größere Power bei der Entdeckung geringgradiger Geneffekte (Nöthen et al. 1993). Was bedeutet jedoch ein positiver Assoziationsbefund im Hinblick auf eine psychiatrische Erkrankung? Eine positive Assoziation kann einerseits aussagen, dass das untersuchte Allel generell eine Ursache für die infrage kommende Erkrankung darstellt. Wenn dies der Fall wäre, müsste dieser positive Assoziationsbefund an sämtlichen unabhängigen Stichproben repliziert werden können. Darüber hinaus kann ein positiver Assoziationsbefund anzeigen, dass das untersuchte Allel zwar nicht ursächlich für die Erkrankung verantwortlich ist, jedoch in einem Kopplungsungleichgewicht (linkage disequilibrium; LD) mit einem noch unbekannten Genort in der Nähe dieses Allels steht. In diesem Fall würde das untersuchte Allel überzufällig häufig mit einem anderen Allel, welches ursächlich mit der Erkrankung in Zusammenhang steht, gemeinsam auftreten. Außerdem kann ein positiver Assoziationsbefund als Ausdruck eines populationsgenetischen Artefakts auch zufällig beobachtet werden (Lander u. Schork 1994). Die Vielzahl nichtreplizierter initial positiver Assoziationsbefunde in unabhängigen Stichproben (z. B. DRD2 – Alkoholismus) ist u. a. auf solche populationsgenetischen Artefakte zurückzuführen. Für die Güte genetischer Assoziationsstudien und die Interpretation von Assoziationsbefunden ist deshalb, neben einer exakten klinischen Phänotypisierung der Probanden, die Auswahl

der Probanden- und Kontrollgruppe ausschlaggebend. Um populationsgenetische Stratifikationseffekte gering zu halten, sollte die Kontrollgruppe nach epidemiologischen Gesichtspunkten (Ethnizität) so genau wie möglich zur Probandengruppe parallelisiert sein. Im Idealfall sollten sich »Fälle« und »Kontrollen« auf der Ebene des Phänotyps nur hinsichtlich des zu untersuchenden Merkmals (z. B. psychiatrische Erkrankung) unterscheiden. Probanden- und Kontrollgruppe sollten möglichst umfangreich sein, um statistisch robuste Aussagen treffen zu können. Darüber hinaus sollte die Rekrutierung der Stichproben unter studienökonomischen Aspekten (Personal, Zeit, »Machbarkeit«) effizient zu bewältigen sein. Um populationsgenetische Stratifikationseffekte zu kontrollieren bzw. zu verringern, stehen mehrere Strategien zur Verfügung.

Familienbasierte Assoziationsstudien Prinzip bei der Rekrutierung sog. Kernfamilien (Falk u. Rubinstein 1987) ist es, Eltern von Patienten als Kontrollgruppe heranzuziehen, da jeder Elternteil ein Allel eines polymorphen Markers an seine Nachkommen weitergibt. Mittels des Transmission Disequilibrium Test (TDT; Spielman et al. 1993) oder vergleichbarer statistischer Verfahren werden die von den Eltern übertragenen Allele eines polymorphen Markers als »Fälle« und die nicht übertragenen Allele aus der Elterngeneration als »interne Kontrolle« gewertet. Dieser Ansatz ist auch unter der Bezeichnung »Trio-Analyse« bekannt (zwei Elternteile und ein erkranktes Kind), kann aber auch auf Kernfamilien mit mehreren Kindern angewendet werden (Schulze u. McMahon 2002). Mittels TDT kann jedoch nur dann eine Aussage getroffen werden, wenn die Eltern heterozygot bezüglich des infrage kommenden SNP sind, was in maximal 50% der Fälle vorkommt. Die relativen Vorteile einer Rekrutierung von Kernfamilien werden somit mit einer – im Vergleich zum klassischen Fall-Kontroll-Ansatz – geringeren statistischen Aussagekraft erkauft, bzw. es sind ungleich mehr dieser sehr aufwendig zu gewinnenden Kernfamilien notwendig, um eine angemessene statistische Power zu erreichen.

Matched-pairs-Kontrollgruppe Bei diesem Verfahren wird jedem »Fall« aus der Patientengruppe ein genau nach Ethnizität, Alter, Geschlecht (und ggf. weiteren soziodemographischen Variablen) parallelisierter Proband aus einer Kontrollgruppe zugeordnet. Dieses methodisch »saubere« Verfahren eignet sich sehr gut, um Effekte durch populationsgenetische Unterschiede zu minimieren. Nachteil dieser Methode ist jedoch eindeutig die Zeit- und Personalintensität, um geeignete Probanden in die Studie einzuschließen.

Parallelisierung innerhalb der Stichproben Neben dem individuellen Matching von Fällen und Kontrollen (s. oben) besteht die Möglichkeit, eine Parallelisierung nach Ethnizität, Alter und Geschlecht innerhalb der Stichproben von »Fällen« und Kontrollen vorzunehmen. Diese Methode bietet sich unter dem Gesichtspunkt der Gewinnung einer ausreichenden Stichprobengröße innerhalb eines bestimmten Zeit-

517 47.3 · Genetische Epidemiologie psychiatrischer Erkrankungen

raums an und wird bislang am häufigsten bei genetischen Assoziationsstudien angewendet.

Weitere Methoden, um Stratifikationseffekte zu kontrollieren Es besteht die Möglichkeit, bis zu 30 anonyme genetische Marker (SNPs) zu typisieren, welche untereinander nicht korrelieren und unabhängig von dem Marker der zu untersuchenden Erkrankung stehen. »Fälle« und Kontrollen können somit auf populationsgenetische Unterschiede getestet werden (Pritchard u. Rosenberg 1999). Für den Fall, dass tatsächlich Stratifikationseffekte vorliegen, kann eine Reskalierung der χ2-Statistik durch Potenzierung mit einem multiplikativen Faktor vorgenommen werden, der proportional zum Ausmaß der zugrunde liegenden Stratifikationseffekte ist (Genomic-control-Methode; Devlin u. Roeder 1999). Alternativ kann bei Nachweis von Stratifikationseffekten mittels unabhängiger genetischer Marker ein Matching nach Subgruppen von Fällen und Kontrollen basierend auf diesen zuvor typisierten unabhängigen genetischen Markern erfolgen. Der eigentlich interessierende Polymorphismus wird dann zunächst auf Assoziation mit der Erkrankung innerhalb der verschiedenen Subgruppen geprüft. Abschließend erfolgt die Prüfung auf Assoziation mit der Erkrankung durch statistische Kombination der Subgruppen-Ergebnisse (Structure-assessment-Methode; Pritchard u. Donnelly 2001).

Problem der mangelnden Replizierbarkeit von Kopplungs- und Assoziationsstudien Die oben beschriebenen methodischen Ansätze (parametrische und nichtparametrische Kopplungsanalysen, Fall-Kontroll-Assoziationsstudien sowie Trio-Analysen) prägten die komplexgenetische Forschung bis in die ersten Jahre des 21. Jahrhunderts. Assoziationsstudien wurden zum einen zur weiteren Eingrenzung von Kopplungsregionen durchgeführt, indem diese Regionen mit einer höheren Dichte an genetischen Markern untersucht wurden. Zum anderen kamen sie auch im Sinne von Kandidatengenstudien zur Anwendung. In der psychiatrischgenetischen Forschung konzentrierte man sich v. a. auf Gene für Moleküle (Transporter, Rezeptoren), welche eine wichtige Rolle in zentralnervösen Signaltransduktionswegen spielten, also z. B. im serotonergen, adrenergen oder glutamatergen System. Kopplungs- und Assoziationsstudien erwiesen sich letztlich aber als nicht sehr erfolgreich. Zu oft konnten Befunde aus einer Studie in einer anderen Studie nicht repliziert werden. Mehrere Gründe sind für das Scheitern dieser Vorgehensweisen zu nennen, darunter v. a. zu kleine Stichprobengrößen, diagnostische Heterogenität der Kollektive und eine zu geringe Abdeckung des Genoms mit genetischen Markern (Ioannidis et al. 2001). Auch im Bereich der Psychiatrie sind von der Vielzahl der berichteten Assoziationen nur wenige eindeutig repliziert worden (. Tab. 47.6).

Genomweite Assoziationsstudien Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms zu Beginn des 21. Jahrhunderts hat der Erforschung komplex-genetischer Er-

krankungen einen neuen Auftrieb gegeben. Durch immer neue technologische Fortschritte können nun Hunderttausende und z. T. über 2 Mio. SNPs in großen Kollektiven von Patienten und Kontrollprobanden in kürzester Zeit im Rahmen von sog. genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) typisiert werden. Die Typisierung erfolgt mit sog. DNA-Chips, auch DNA-Microarrays genannt. Bis zum heutigen Tag wurden weltweit über 1000 GWAS zu mehr als 200 Krankheiten und phänotypischen Merkmalen (Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, Asthma, Makuladegeneration, Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Schizophrenien, bipolare affektive Störungen, Bluthochdruck, Schilddrüsenfunktion, Körpergröße, C-Protein-Plasmakonzentration u. v. a. m. veröffentlicht http://www.genome.gov/ gwastudies/). Viele dieser Studien konnten mit höchster statistischer Sicherheit bisher unbekannte Gene identifizieren. Aufgrund der immens hohen Anzahl von getesteten SNPs gilt bei GWAS ein Signifikanzniveau von < 5 × 10–8. Erst ein Befund, der diesen Schwellenwert unterschreitet, gilt als genomweit signifikant (Hoggart et al. 2008). Auch für psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenien und bipolare Störungen wurden durch GWAS mehrere neue Gene entdeckt (. Tab. 47.6), die dieses Kriterium erfüllen. Bei all dem technischen Aufwand und den damit verbundenen Kosten stellt sich nun die Frage, was wir durch die GWAS gelernt haben. Diese Frage ist dialektisch zu beantworten. Die Forschung hatte große Hoffnung, dass GWAS die Gene für die jeweils untersuchte Erkrankung bzw. das untersuchte Merkmal ans Licht bringen würden. Dies ist aber so nicht eingetroffen. Auch wenn für bestimmte Phänotypen, z. B. Diabetes oder Körpergröße, zwischen 20 und 50 Gene identifiziert werden konnten, so erklärten diese nur einen sehr geringen Teil der Varianz und der eindeutig belegten hohen Heritabilitäten. Daher wurde auch vom Problem der missing heritability (Maher 2008) gesprochen. Der Löwenanteil der Heritabilität scheint nicht in diesen Genen zu stecken. Der prädiktive Nutzen für die bisher durch GWAS identifizierten und replizierten Vulnerabilitätsgene für Schizophrenien oder bipolare Störungen, z. B. ZNF804A (O’Donovan et al. 2008), TCF4 (Stefansson et al. 2009), NRGN (Stefansson et al. 2009), ANK3 (Baum et al. 2008; Ferreira et al. 2008; Schulze et al. 2009), CACNA1C (Ferreira et al. 2008) oder DGKH (Baum et al. 2008) ist de facto vernachlässigbar. Daraus darf aber nicht der Schluss gezogen werden, GWAS seien gescheitert. Enttäuscht wurde nur die Hoffnung, dass sich mittels GWAS »auf die Schnelle« einige Gene finden ließen, die einen Phänotyp nahezu vollständig erklären. Enttäuscht wurde die Hoffnung auf eine oligogene Natur psychiatrischer und anderer komplexer Phänotypen. GWAS haben uns vor Augen geführt, dass wir es mit polygenen Erkrankungen zu tun haben: nicht einige wenige (»oligo«), sondern sehr, sehr viele (»poly«) Gene sind an der Entstehung beteiligt. Die bisher identifizierten Gene sind nur die Spitze des Eisbergs. Um der polygenen Natur gerecht zu werden, dürfen wir nicht nur auf die SNPs fokussieren, die den Sprung über die Schwelle der genomweiten Signifikanz schaffen (sog. »Top-Hits«), sondern müssen eine Vielzahl von bis zu einigen Tausenden SNPs in polygenen Berechnungsmodellen in unsere Betrachtung einbeziehen. Dann zeigt sich

47

518

Kapitel 47 · Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie

. Tab. 47.6 Mögliche Suszeptibilitätsgene für bipolare Störungen. (Mod. nach Schulze 2010) Gen

Gen-Symbol

Einzelstudie oder Metaanalyse (MA)

Evidenzniveau

SLC6A3

Anguelova et al. (2003) (MA)

+++

DAOA

Detera-Wadleigh u. McMahon (2006) (MA)

+++

Brain-derived neurotrophic factor

BDNF

Kanazawa et al. (2007) (MA) Fan u. Sklar (2008) (MA)

+++

Disrupted-in-schizophrenia-1

DISC1

Hodgkinson et al. (2004) Thomson et al. (2005) WTCCC (2007) Perlis et al. (2008)

++

Tryptophan hydroxylase 2

TPH2

Harvey et al. (2004) Van den Bogaert et al. (2006) Lopez et al. (2007) Harvey et al. (2007) Cichon et al. (2008)

++

Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like

ARNTL/CLOCK

Mansour et al. (2006) Nievergelt et al. (2006)

+

Cadherin gene (homolog of the Drosophila tumor suppressor gene fat)

FAT

Blair et al. (2006) Abou Jamra et al. (2008)

+

Diacylglycerol kinase η

DGKH

Baum et al. (2008)

++++

α-1 subunit of a voltage-dependent calcium channel

CACNA1C

Sklar et al. (2008) Ferreira et al. (2008)

++++

Ankyrin 3

ANK3

Baum et al. (2008) Ferreira et al. (2008) Smith et al. (2009) Scott et al. (2009)

++++

Kandidatengenassoziationsstudien Serotonin transporter D-amino acid oxidase activator

(G72)

Genomweite Assoziationsstudien

+ in 2 Studien nachgewiesen, ++ in mehreren Studien nachgewiesen, +++ in einer Metaanalyse von mindestens 3 Einzelstudien nachgewiesen, ++++ genomweite Signifikanz (in zumindest einer der Studien).

nämlich, dass eine bessere Varianzaufklärung potenziell möglich ist (International Schizophrenia Consortium 2009; Yang et al. 2010). Weiterhin haben uns GWAS eindrücklich neue potenzielle Mechanismen jenseits der von klassischen Kandidatengenansätzen untersuchten Dopamin-, Serotonin- oder anderen Hypothesen aufgezeigt.

47.4

47

Wie geht es weiter? Genomweite Assoziationsstudien, Sequenzierung, copy number variants, Epigenomik und eine Rückbesinnung auf den Phänotyp

Die jüngsten Erfahrungen mit den GWAS haben eindrücklich gezeigt, dass es noch weitaus größerer Kollektive von Patienten und Kontrollen bedarf als bisher. Nur so werden wir in der Lage sein, die polygene Struktur psychischer Erkrankungen zu verstehen. Dies wurde eindrücklich in der jüngsten GWAS zur

Körpergröße demonstriert: durch die Untersuchung eines Kollektivs von über 180.000 Personen wurden nun Hunderte von Varianten identifiziert, die zusammen einen größeren Teil der Varianz erklären als bisher. Diese Varianten sind darüber hinaus nicht zufällig über das Genom verteilt, sondern liegen in molekularen Netzwerken, die mit bekannten und postulierten Faktoren für Längenwachstum in Verbindung gebracht werden (Lango Allen et al. 2010). Für die Psychiatrie heißt dies, dass die Rekrutierung von neuen Patienten- und Kontrollkollektiven auch weiterhin die Conditio sine qua non sein wird. Dies kann innerhalb nationaler und internationaler Konsortien wie dem Psychiatric GWAS Consortium (Psychiatric GWAS Consortium Steering Committee 2009) oder dem Consortium on Lithium Genetics (www.ConLiGen.org; Schulze et al. 2010) geschehen. Die Kollektivgrößen sollten jenseits der 100.000er-Marke liegen. Die Größe allein wird aber nicht der alleinige Schlüssel zum Erfolg sein. Zwar werden GWAS in solchen Kollektiven weitere Suszeptibilitäts-

519 47.4 · Wie geht es weiter?

GWAS Epigenetisches Profiling Sequenzierung CNV-Analysen

Kandidatengene

Systembiologie Tiermodelle

Genomik &

Neurobiologie

Epigenomik

Lebensereignisse

Erforschung von Umwelteinflüssen Traumata

Soziodemographische Faktoren

In-vitroStudien

Longitudinale Verläufe

Phänomik Pharmakoresponse

Phänotypverfeinerung

. Abb. 47.1 Zukunftskonzept für eine umfassende psychiatrisch-genetische Forschung; GWAS genomweite Assoziationsstudien, CNV copy number variants. (Mod. nach Schulze 2010, mit freundlicher Genehmigung von Elsevier)

gene replizierbar identifizieren und damit die Varianzaufklärung deutlich verbessern, es muss aber auch ein Umdenken bei der Beschreibung des Phänotyps erfolgen. Die bisherige Praxis, sich im Wesentlichen auf kategoriale Diagnosen nach ICD oder DSM zu beschränken, wird in der Zukunft einer umfassenderen und damit der Symptomatik des Patienten gerechter werdenden Beschreibung Platz machen müssen. So müssen klinisch relevante Charakteristika wie Verlauf oder Ansprechen auf Therapie Eingang in die Basisphänotypisierung finden. Es wäre weiterhin unrealistisch zu erwarten, dass die Methode der GWAS bei ausreichenden Stichprobengrößen und genügend breiter und tiefer Phänotypisierung ausreichte, um die genetischen Grundlagen psychischer Erkrankungen verlässlich abzubilden. GWAS müssen von komplementären neueren molekulargenetischen Ansätzen ergänzt werden. Hierzu gehört z. B. die Sequenzierung von individuellen Genomen (Need u. Goldstein 2010), bei der die komplette DNA-Sequenz eines Individuums dargestellt wird und damit auch neue, womöglich krankheitsverursachende Varianten entdeckt werden können, die durch die SNP-Chips »von der Stange« nicht erfasst werden. Noch ist diese molekulargenetische Technik sehr teuer und kostet einige Tausend Euro pro Genom, sie wird aber in einigen Jahren sicherlich ein kostengünstiges Standardverfahren sein. Kosten können auch reduziert werden, indem man sich vorerst nur auf die kodierenden Regionen des Genoms, also das Exom, konzentriert (whole exome sequencing). Die Sequenzierung von ganzen Genomen oder auch schon von Exomen wird wesentlich zur Identifizierung von seltenen Varianten beitragen, die in bestimmten Familien oder auch umschriebenen Populationen krankheitsursächlich sind. Darauf zielt auch die Analyse von sog. copy number variants (CNVs) ab. Hierbei handelt es sich um strukturelle Variationen bestimmter DNA-Abschnitte, und zwar in Form von Verlust (Mikrodeletionen) oder Vervielfachung (Mikroduplikationen) dieser Abschnitte oder Genregio-

nen (Merikangas et al. 2009). Sowohl bei den Schizophrenien (Sebat et al. 2009) als auch beim Autismus (Kusenda u. Sebat 2009) spricht die Befundlage für eine Beteiligung von CNVs bei der Krankheitsätiologie. Alle diese neuen technischen Verfahren bedürfen einer adäquaten bioinformatischen und biostatistischen Begleitforschung, damit die Forscher der immens hohen Zahl der erhoben Daten Herr werden und interpretierbare Ergebnisse zu produzieren in der Lage sind. Die größte Herausforderung an die psychiatrisch-genetische Forschung des 21. Jahrhunderts wird allerdings nicht darin bestehen, immer neue Techniken aneinanderzureihen oder nach dem Motto »Jenes taugt nicht mehr, wir müssen jetzt dieses machen…!« einfach auszutauschen, sondern sie intelligent zu verknüpfen (. Abb. 47.1). Eine Vorgehensweise allein wird immer nur einen Teilaspekt abdecken und der Komplexität des psychiatrischen Phänotyps nicht gerecht werden. Die Rückbesinnung auf eine möglichst erschöpfende Beschreibung des Phänotyps, v. a. unter Darstellung des Verlaufs durch longitudinale Ansätze, sollte dabei sowohl die Triebfeder als auch die verbindende Klammer der einzelnen technischen Ansätze sein. Nur so wird man auch die nichtgenetischen, umweltbedingten Komponenten psychischer Erkrankungen sinnvoll untersuchen können. Auch wenn man in der Literatur immer wieder von gene-environment interaction studies lesen kann, so handelt es sich meist um isolierte, nicht eindeutig replizierte Befunde (Risch et al. 2009). Auch die Epigenomik, also die Erforschung von nicht in der DNA-Sequenz, sondern durch chemische Vorgänge an der DNA-Struktur wie DNA-(De)Methylierung und Histon(de)acetylierung begründeten Variationen des Phänotyps, steckt noch in den Kinderschuhen. Sollten große, prospektiv erfasste Kohorten in nicht allzu ferner Zukunft zur Verfügung stehen, wird der Epigenomik gerade bei der Erforschung von Gen-Umwelt-Interaktionen eine wichtige Rolle zu kommen.

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520

Kapitel 47 · Psychiatrische Genetik und genetische Epidemiologie

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47

523

Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie Matthias J. Müller

48.1

Begriffsbestimmung – 524

48.1.1 48.1.2 48.1.3 48.1.4

Klassifikation – 524 Typologie – 524 Nosologie – 524 Diagnose – 525

48.2

Entwicklung der aktuellen psychiatrischen Klassifikationssysteme – 526

48.3

Bedeutung psychiatrischer Klassifikationssysteme für die Psychopharmakologie – 527

48.3.1 48.3.2

Validierung psychiatrischer Klassifikationen – 527 Interaktion von Psychotherapie, Pharmakotherapie und Diagnostik – 528

48.4

Entwicklungsperspektiven: Mehrebenendiagnostik und Endophänotypen – 529 Literatur – 530

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_48, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

48

524

Kapitel 48 · Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie

48.1

Begriffsbestimmung

48.1.1

Klassifikation

»Klassifikation« bedeutet allgemein Klassen- oder Gruppenbildung, d. h. Zuordnung eines Individuums zu einer Gruppe nach bestimmten Begriffen, Regeln oder Kriterien. Die Regeln und inhaltlichen Bestimmungen der Klassenzugehörigkeit sind dabei häufig nicht a priori definiert, sondern unterliegen der Operationalisierung durch den Common Sense. Die Klassifikation von Krankheiten geht auf die Notwendigkeit zurück, unter Berücksichtigung der Individualität jedes einzelnen Patienten (ideographischer Ansatz) das darüber hinaus für viele Kranke übereinstimmende Wesentliche zu eruieren (nomothetischer Ansatz). Durch plausible und logische Gruppenbildungen von Kranken oder Krankheiten sollen sowohl verschiedene Krankheiten untereinander als auch »kranke« von »nichtkranken« Zuständen abgegrenzt werden. Soll eine Klassifikation einen Gegenstandsbereich umfassend abbilden und übersichtlich beschreiben, werden zusätzliche Regeln (z. B. eindeutige und ausschließliche Zuordnung) und oft auch hierarchische Untergliederungen (Hierarchien) notwendig. Der hierarchische, klassifikatorische Ansatz hat weite Verbreitung gefunden, z. B. in der Pflanzen- und Tiersystematik (Taxonomie). Günstigerweise werden in der Medizin Klassifikationen an begründbaren und empirisch verankerten Konstrukten orientiert. Durch das klassifikatorische Vorgehen wird eine unvermeidbare Reduktion der Vielfalt individueller Erscheinungsformen auf einige wenige zentrale Charakteristika vorgenommen.

48.1.2

Typologie

Eine andere Möglichkeit der Klasseneinteilung ist die Typologie, wobei »prototypische«, idealisierte Klassenmitglieder formuliert werden und die Zugehörigkeit zu einer Klasse (einem Typus) durch Wahrscheinlichkeiten der Übereinstimmung mit den Merkmalen der Prototypen bestimmt ist. Eine Zuordnung wird nur vorgenommen, wenn eine hinreichend hohe Wahrscheinlichkeit für die Typenzugehörigkeit besteht und gleichzeitig die Wahrscheinlichkeiten für andere Typenähnlichkeiten niedrig sind, ansonsten resultieren nichtklassifizierbare Fälle oder Mischtypen. Typologische Ansätze finden sich in der Psychiatriegeschichte mehrfach (Saß 1996), z. B. in 4 der Säftelehre des Hippokrates (460–370 v. Chr.) oder 4 der Typenlehre von E. Kretschmer (1888–1964), W. H. Sheldon (1898–1977) und C. G. Jung (1875–1961), 4 aktuellere Typenmodelle finden sich v. a. im Bereich der Persönlichkeit – typus melancholicus nach Tellenbach (1914–1994) – 4 und der Persönlichkeitsstörungen.

48

Der wesentliche Unterschied zwischen Typologie und Klassifikation besteht darin, dass im Rahmen typologischer Einordnungen das Ausmaß an »Prototypizität« bestimmt werden kann.

Die Zuordnung eines Individuums zu einem idealtypischen Modell kann mehr oder weniger gut gelingen, wohingegen in klassifikatorischen Ansätzen eindeutige Kriterien operationalisiert werden, die eine eindeutige Zuordnung ermöglichen. Bereits K. Jaspers (1883–1969) hat auf diesen Unterschied hingewiesen und eindeutige Klassifikationen psychischer Erkrankungen (»Gattungen«) als selten (z. B. organisch begründbare Psychosen) und typologisch gewonnene Zuordnungen (»Typen«) als die häufigere klinisch zutreffende Einordnung angesehen. Im Rahmen aktueller Entwicklungen (Endophänotypen, intermediäre Typen, Biomarkerforschung, Psychoproteomik und -genomik) gewinnen mathematisch-typologische Ansätze wieder an Bedeutung.

48.1.3

Nosologie

Nosologie als die systematische Lehre von den Krankheiten und ihren Ursachen stützt sich in der Medizin auf Befunde der normalen und pathologischen Anatomie, der Physiologie und Pathophysiologie sowie der Biochemie und Pathobiochemie. Hinzu kommen Disziplinen wie Genetik, Toxikologie und Neurophysiologie. Der Begriff der Nosologie wurde bereits von K. L. Kahlbaum (1828–1899) auch für psychische Störungen beansprucht. Der Hinweis für das Vorliegen psychiatrischer »Krankheitseinheiten« ergab sich für E. Kraepelin (1856–1926) v. a. aus der häufig charakteristischen psychopathologischen Zustands-Verlaufs-Dynamik (z. B. manisch-depressiv). Das bis heute der Nosologie zugrunde liegende Erkenntnismodell besteht im Wesentlichen darin, Zusammenhänge (Korrelationen) zwischen umschriebenen und strukturierten Symptomgruppen (Syndromen) und pathologisch-anatomischen oder physiologisch-biochemischen Veränderungen, die allgemein gültigen, gesetzmäßigen Charakter haben und hinreichend spezifisch sind, festzustellen oder anzunehmen. In der psychiatrischen Forschung ist dieser Weg nicht immer konsequent verfolgt worden. Dies ist v. a. dadurch begründet, dass bis ins 20. Jahrhundert die notwendigen Methoden für eine effiziente Gehirn- und damit biologische Psychiatrieforschung nicht entwickelt waren (z. B. Psychopharmakologie, Molekularbiologie, Molekulargenetik, In-vivo-Bildgebung feinstruktureller, funktioneller und molekularer Vorgänge im Gehirn) (Hamilton 1984). Daher ist verständlich, dass sich die klinischen Methoden in der Psychiatrie vorwiegend der phänomenologisch-psychopathologischen Arbeitsrichtung von E. Kraepelin, K. Jaspers und K. Schneider (1887–1967) angeschlossen haben. Partiell auf den Erwägungen von Jaspers aufbauend, bei psychischen Erkrankungen verstehbare Entwicklungen von nichtverstehbaren Prozessen zu unterscheiden, formulierte u. a. K. Schneider ein »triadisches System« der psychiatrischen Nosologie (. Abb. 48.1; Huber 2005). Lediglich für die Gruppe der körperlich begründbaren Psychosen (Gruppe I in . Abb. 48.1) konnte im medizinischen Sinne das Vorliegen nosologischer Einheiten begründet werden. Erfolgt z. B. bei einem Stimmen hörenden Patienten die vorschnelle »Diagnose« einer Schizophrenie im Sinne einer nosolo-

525 48.1 · Begriffsbestimmung

Primäre Hirnerkrankungen

I

»Körperlich begründbare« Psychosen Folgen von Krankheiten und Missbildungen

{

II

Hirnbeteiligende Krankheiten Schizophrenien

»Endogene« Psychosen Affektive Psychosen

III

Abnorme Variationen seelischen Wesens

{

Oligophrenien Psychopathien Neurosen Deviationen Suchten

Abnorme Verstandesanlagen Abnorme Persönlichkeiten Abnorme Erlebnisreaktionen Abnorme Entwicklungen

. Abb. 48.1 Triadisches System der psychiatrischen Nosologie nach K. Schneider. (Mod. nach Huber 2005)

48.1.4

Diagnose

Der Begriff der Diagnose ist eng mit der psychiatrischen Nosologie verbunden. Diagnostik ist der Prozess der Zuschreibung einer Krankheit (Diagnose) zu einem Individuum als Klassenzugehörigkeit nach bestimmten Regeln. Diagnostik ist damit ein aktiver, pragmatischer Entscheidungsprozess, der nach expliziten und logischen Regeln vollzogen werden soll. Dieser Prozess der Diagnostik dient der systematischen Erhebung, aber auch der Reduktion und Gewichtung von Informationen und der Ableitung von Schlussfolgerungen u. a. für Prognose und Therapie des Patienten (. Abb. 48.2). Ausgehend von psychopathologischen Symptomen (als gleich oder ähnlich erkennbare Erlebnis- oder Verhaltensweisen und Veränderungen mit Hinweischarakter auf Art und Lokalisation von Erkrankungen) (Scharfetter 1985) und Beschwerden des Patienten (subjektiv belastende Aspekte) wird in der Regel ein psychopathologisches Syndrom (typische, überzufällig häufige Konstellation, z. B. eine Trias) beschrieben, das eine nosologische oder klassifikatorische Zuordnung erlaubt (. Abb. 48.3) (Burchard 1980). Syndrome gelten als zentral in der medizinischen Diagnostik und enthalten häufig primäre (d. h. nichtableitbare) Symptome sowie Kern- und Leitsymptome (Scharfetter 1985). Diagnose bezieht sich dabei auf eine Krankheit, wie sie im nosologischen System festgelegt ist. Die Abgrenzung zwischen

Theoretisch unendlich viele Informationen

Komplexitätsreduktion Arbeitshypothese Fokussieren Handlungsmöglichkeiten

DIAGNOSE

gischen Einordnung, wird u. U. eine kausale Therapie (z. B. bei progressiver Paralyse oder Glioblastom) unterbleiben. Das Risiko vorzeitiger Schlüsse von einer ersten Phase der Symptomund Syndromdiagnose zur nosologischen Diagnose wurde bereits von K. Bonhoeffer (1868–1948) in dem von ihm beschriebenen »akuten exogenen Reaktionstyp« erkannt. Die Vermischung nosologischer und rein phänomenologisch-syndromatischer Begriffe ist bis heute ein Problem der psychiatrischen Forschung, die auch den Fortschritt der Psychopharmakologie behindert.

Deskription Selektion Screening Klassifikation Evaluation

Theoretisch unendlich viele Lösungsmöglichkeiten . Abb. 48.2 Diagnostischer Prozess

verschiedenen Erkrankungen (Diagnosen) nach logischen und medizinischen Prinzipien wird Differenzialdiagnose genannt. Im Bereich der Psychiatrie wurden lediglich für die bereits bekanntermaßen organisch verursachten Psychosen die Begriffe »Diagnose« und »Differenzialdiagnose« empfohlen. Bei Fehlen von nosologischen Krankheitskriterien für die meisten anderen psychiatrischen Störungen wird daher im engeren Sinne nur von Klassifikation (bei Anwendung von Klassifikationssystemen) oder von Differenzialtypologie (im klinischen Diagnoseprozess) gesprochen (Huber 2005). Entsprechend diesen Unterscheidungen wird folgerichtig, v. a. in der angloamerikanischen Klassifikation, statt des Krankheitsbegriffs (disease) für psychische Auffälligkeiten mit Krankheitswert der Begriff der Störung (disorder) verwendet. Der Begriff dient der Betonung des deskriptiven Charakters und der Offenheit bezüglich ätiologischer Annahmen. Zudem wird dem Umstand Rechnung getragen, dass es sich bei psychischen Störungen im Rahmen dimensionaler Konzepte eher um quantitative Abweichungen von gesetzten Normen als um qualitative Veränderungen handelt (z. B. Persönlichkeitsstörungen).

48

526

Kapitel 48 · Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie

DSM-IV ICD-10

»Diagnose«

Schizophrenie, paranoider Typus

Ausschluss- und Verlaufskriterien

Syndrom

Paranoid-halluzinatorisch

Symptomdimension Positivsymptomatik Deskriptiv Standardisiert (Rating-Skalen)

Einschlusskriterien

Symptomgruppe

Akustische Halluzinationen

Symptom

Kommentierende Stimmen

Exploration . Abb. 48.3 Diagnostischer Algorithmus. Entsprechend DSM-IV und ICD-10 wird algorithmisch vom Symptom zur Diagnose vorgegangen; das Beispiel zeigt einen Ausschnitt aus dem diagnostischen Vorgehen bei Vorliegen einer Schizophrenie vom paranoiden Typus. (Mod. nach Müller 2003)

48.2

48

Entwicklung der aktuellen psychiatrischen Klassifikationssysteme

Die aktuelle Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (International Classification of Diseases, ICD) (WHO 1992) umfasst nicht nur psychiatrische Störungen, sondern alle bekannten Erkrankungen. Vorläufer der ICD (Sartorius et al. 1990) waren »Internationale Listen von Todesursachen«, die 1853 erstmals präsentiert wurden. Nach WHO-Gründung im Jahr 1948 wurde die zuletzt erschienene Liste in International Classification of Diseases (ICD-6) umbenannt, sie fand jedoch kaum Beachtung. Die weiteren Versionen (1955: ICD-7, 1965: ICD-8, 1975: ICD9) brachten Weiterentwicklungen. Der Übergang zu einer empirisch fundierten, multiaxialen und bezüglich der Ätiologie neutralen Klassifikation unter weitgehendem Verzicht auf den Endogenitäts- und den Neurosebegriff fand mit der ICD-10 (WHO 1992) statt. Hier erfolgte auch die wichtige Differenzierung der Angststörungen (z. B. Trennung von Panikstörung und generalisierter Angststörung), die eine verfeinerte Untersuchung und Behandlung dieser Störungen erst ermöglichte (Schüttler 2000). Die amerikanische Psychiatervereinigung (American Psychiatric Association, APA) hatte seit 1952 ein eigenes Klassifikationssystem als Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) parallel, wenn auch nicht gänzlich unabhängig, entwickelt (1952: DSM-I). Ab DSM-II (1965) wurde auf den Begriff der »reaktiven« Störung verzichtet, in DSM-III (1980) wurden erstmals operational definierte Klassifikationskriterien zur Diagnostik eingesetzt. In DSM-III-R (APA 1987) wurden etliche Verbesserungen eingearbeitet, und in DSM-IV (APA 1994) wurde neben einigen Änderungen auch eine Anpassung an die ICD10-Klassifikation (WHO 1992) vorgenommen. Derzeit ist bereits eine Textrevision (noch ohne Änderung der Klassifikation) erhältlich (DSM-IV-TR; APA 2000). Aktuell werden von der APA das neue Klassifikationssystem DSM-V (http://www.dsm5.

org), das für 2013 erwartet wird, und von WHO-Arbeitsgruppen das neue ICD-11 (erwartet für 2014/2015) vorbereitet. Wesentliche Änderung im DSM-V wird neben der Revision der Systematik von Abhängigkeitserkrankungen und Persönlichkeitsstörungen wahrscheinlich die zusätzliche Einführung dimensionaler psychopathologischer Indikatoren sein (z. B. Symptomdimension bei schizophrenen Störungen). Dass biologische Marker oder Syndrome im Sinne von Endophänotypen bereits Eingang finden, ist aktuell eher unwahrscheinlich. In der amerikanischen Klassifikation ist das multiaxiale Prinzip weitgehend realisiert.

Multiaxiales Klassifikationsprinzip nach DSM-IV 4 4 4 4 4

Achse I: Psychiatrische Hauptstörung Achse II: Persönlichkeits- und Intelligenzaspekte Achse III: Körperliche Erkrankungen Achse IV: Psychosoziale Belastungsfaktoren Achse V: Psychosoziales Funktionsniveau

Aktuelle Probleme auch für die internationale psychopharmakologische Forschung bestehen in der nicht vollständigen Kompatibilität der beiden Systeme ICD-10 und DSM-IV. Zudem sind parallel zu den kategorialen ICD- und DSM-Klassifikationen eine Vielzahl symptomorientierter und dimensionaler Untersuchungsinstrumente entstanden, die nur partiell auf die Klassifikationen abbildbar sind (z. B. present state examination, PSE; Wing et al. 1982). Klassifikatorische Unterschiede zwischen ICD-10 und DSM-IV bestehen insbesondere bei Schizophrenien, schizoaffektiven Störungen, Somatisierungsstörungen und Persönlichkeitsstörungen. Weiterhin fällt auf, dass die diagnostischen Leitlinien in der ICD-10 deutlich weniger präzise und verbindlich als im DSM-IV ausfallen. Dies wurde mit einer größeren Praktikabilität für den klinischen Alltag (und nicht für

527 48.3 · Bedeutung psychiatrischer Klassifikationssysteme für die Psychopharmakologie

Forschungszwecke) gerechtfertigt (Schüttler 2000). Die wesentlichen Merkmale sowie Vorteile und Nachteile der aktuellen Klassifikationssysteme sind im Folgenden zusammengefasst:

Merkmale der diagnostischen Klassifikation nach ICD-10 (WHO 1992) oder DSM-IV (APA 1994) 4 Deskriptiv-phänomenologischer Ansatz, weitgehend atheoretisch 4 Kein expliziter Hinweis auf Ätiologie, Pathogenese, Therapie 4 Operationale Definition statt Krankheitslehre 4 Multiaxiale Klassifikation 4 »Störung« statt »Krankheit« 4 Erklärtes Ziel: Erhöhung der Reliabilität 4 Kein Anspruch auf Validität und Ganzheitlichkeit 4 Training und klinische Ausbildung unverzichtbar 4 Standardisierte Versionen verfügbar (SKID: Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV-Achse-I+II-Störungen) 4 Erstmals vergleichbare Systeme (ICD-10 und DSM-IV) 4 Keine klassische Psychose-Neurose-Dichotomie 4 Verzicht auf Endogenitätsbegriff 4 »Komorbidität« statt Hierarchieprinzip

Aktuell werden in ICD-10 (WHO 1992) und DSM-IV (APA 1994) sog. polythetische Algorithmen mit multiplen Kriterien eingesetzt, d. h., es wird für das Vorliegen einer Klassenzugehörigkeit eine Mindestanzahl aus einer Auswahl von Symptomen oder Verhaltensauffälligkeiten gefordert, und darüber hinaus werden Zeit-, Schweregrad- und Ausschlusskriterien formuliert. Die Algorithmen sind durch empirische Voruntersuchungen (field trials) entstanden, bei denen die Optimierung der Objektivität und Reliabilität der Klassifikation im Hinblick auf Übereinstimmungen der Diagnosen zwischen verschiedenen Untersuchern und verschiedenen Sprach- und Kulturregionen im Vordergrund stand. Die aktuellen Klassifikationen leisten durch ihren weitgehenden Verzicht auf hierarchische Strukturierung, die allerdings eine empirische oder ätiologische Verankerung erfordern würde (Pincus et al. 2004), einer Mehrfachklassifikation (Komorbidität) Vorschub, da Symptome und Symptommuster nicht exklusiv als Kriterien für eine Diagnose vorgesehen sind (z. B. major depression und Dysthymie). Zukünftige Entwicklungen der Klassifikationssysteme werden zeigen müssen, ob diese »Inflation« von Komorbiditäten, die stichprobenabhängig bis etwa ein Drittel der Patienten betrifft (Zimmerman u. Mattia 1999), validiert werden kann oder durch neuere Modelle (ätiologieorientiert hierarchisch, dimensional) reduziert wird (Pincus et al. 2004).

Die multiaxiale ICD-10-Diagnostik umfasst drei Achsen: 48.3 Multiaxiales Klassifikationsprinzip nach ICD-10 4 Achse I: psychische Störungen (F) und körperliche Erkrankungen 4 Achse II: soziale Funktionseinschränkungen 4 Achse III: mögliche psychosoziale Belastungsfaktoren

Zusätzlich können Faktoren (Z), die den Gesundheitszustand beeinträchtigen, verschlüsselt werden. Die Hauptgruppen der psychischen Störungen nach ICD-10 (F) sind im Folgenden aufgeführt:

Hauptgruppen psychischer Störungen nach ICD-10 (Kapitel V) (WHO 1992) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

F0: Organische psychische Störungen F1: Psychotrope Substanzen F2: Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störungen F3: Affektive Störungen F4: Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen F5: Verhaltensauffälligkeiten in Verbindung mit körperlichen Faktoren F6: Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen F7: Intelligenzminderungen F8: Entwicklungsstörungen F9: Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in Kindheit und Jugend

Bedeutung psychiatrischer Klassifikationssysteme für die Psychopharmakologie

Die Vorteile der aktuellen, weitgehend reliablen Klassifikationssysteme auch für die psychopharmakologische Forschung sind trotz aller Einschränkungen beachtlich (Gross et al. 1998; Regier 2003) und offensichtlich: Erstmals sind vergleichbare, internationale, klinische, epidemiologische und genetische Studien möglich geworden. Die Unterschiede der in verschiedenen Studien ermittelten Reliabilitäten in Abhängigkeit der untersuchten Symptom-, Syndrom- und Diagnosegruppe (ICD-10/DSM-IV) sind auch für die psychopharmakologische Forschung wichtig (. Abb. 48.4). Zudem liegt die jeweilige Reliabilität eines Untersuchungsverfahrens nicht fest, sondern hängt insbesondere von der Operationalisierung und dem Training der Untersucher ab.

48.3.1

Validierung psychiatrischer Klassifikationen

Als problematisch für die Psychopharmakologie wird bei den aktuellen psychiatrischen Klassifikationen dennoch die fehlende Verankerung in ätiologischen Konzepten (Validierung) erachtet, insbesondere aber die Verwendung polythetischer Algorithmen zur Klassifikation (s. oben), durch die auch der spezifische Syndromgedanke und ganzheitliche Aspekte zumindest partiell unterdrückt werden (Jablensky u. Kendell 2002). Zudem wird angemahnt, dass der biologische oder behavioristische Reduktionismus durch die Klassifikationssysteme unterstützt werde,

48

528

Kapitel 48 · Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie

1. Diagnose Reliabilität hoch

niedrig

2. Symptomatik

DSM / ICD: ++ bezüglich Hauptdiagnosen Organische Störungen Schizophrenien Affektive Störungen Andere Störungen der Achse I Achse-II-Störungen

Standardisierte Skalen: ++ bei trainierten Untersuchern +

-

Dimensionen > Einzelsymptome Positivsymptomatik Depressive Symptomatik Unspezifische Symptomatik Negativsymptomatik

. Abb. 48.4 Reliabilität von Symptomen, Syndromen und Diagnosen

da die Klassifikationen im engeren Sinne nicht theoriefrei seien, sondern ein behaviorales, auf die Symptombeschreibung und Verhaltensbeobachtung beschränktes Modell favorisierten (Saß 1996). Bei kritischer Verwendung und Interpretation der Klassifikationssysteme in Klinik und Forschung stellen ICD-10 und DSM-IV jedoch nicht zu unterschätzende Fortentwicklungen in der Psychiatrie dar, die für eine grundlagenorientierte klinische Forschung unabdingbar sind. Für die Beantwortung anderer Fragen, z. B. zu spezifischen sozialpsychiatrischen oder psychodynamischen Aspekten, sind gleichwohl andere Diagnose- oder Klassifikationssysteme (z. B. operationalisierte psychodynamische Diagnostik) heranzuziehen. Die aktuellen, multiaxialen, standardisierten Klassifikationssysteme ermöglichen zusammen mit diagnostischen Interviews und standardisierten Skalen eine deutlich verbesserte diagnostische Reliabilität und eine reduzierte diagnostische Willkür, die sich günstig auf die Interpretation (interne Validität) von Ergebnissen der psychopharmakologischen Forschung und deren Generalisierbarkeit (externe Validität) auswirken können. Die Weiterentwicklung der aktuellen Diagnosesysteme (DSM-V, ICD-11) muss einerseits dem Erkenntnisfortschritt (v. a. aus Molekularbiologie, Genetik und Bildgebung, aber auch aus klinisch-psychopathologischen Studien) Rechnung tragen, andererseits die »Validierung« des zunächst v. a. mit den Zielen der Reliabiliät und Praktikabiliät etablierten Systems ermöglichen oder zumindest nicht behindern.

48.3.2

48

Interaktion von Psychotherapie, Pharmakotherapie und Diagnostik

Die Entwicklung der Psychiatrie zeigt zumindest in den letzten Jahrzehnten eine auffällige Interaktion zwischen methodischen Fortschritten, therapeutischen Entwicklungen (Psychopharmakologie, Psychotherapie) und der psychiatrischen Klassifikation. Erst die Differenzierung des Spektrums der Angststörungen (Schüttler 2000), etwa zwischen Panikstörungen, generalisierter Angststörung, sozialer Phobie und posttraumatischer Belas-

tungsstörung, ermöglichte eine adäquate psychopharmakologische und psychotherapeutische Forschung in diesem Bereich. Insbesondere die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten mit Psychopharmaka machten eine differenzierte Diagnostik erforderlich und klinisch sinnvoll. Andererseits ist der Verzicht auf die Begriffe der »endogenen« und »neurotischen« bzw. »reaktiven« Depression ab DSM-III-R (APA 1987) und ICD-10 (WHO 1992) u. a. durch die fehlende prädiktive Validität dieser Unterscheidung für die Wirksamkeit von Antidepressiva begründet worden. Die Weiterentwicklung der Klassifikationen wurde auch dadurch vorangetrieben, dass bei noch fehlender nosologischer Klarheit für viele psychiatrische Störungen aus pragmatischen Gründen der Begriff der Zielsymptome (target symptoms) eingeführt wurde (Freyhan 1955), um gezieltes therapeutisches Handeln auch in diesem Kontext zu rechtfertigen. Die aktuelle Klassifikation mit reliablen Störungsdiagnosen erlaubt bereits in vielen Bereichen die rationale Psychopharmakotherapie, z. B. im Bereich der depressiven Störungen einschließlich der Berücksichtigung von »komorbiden« Störungen (z. B. major depression mit Panikstörung) (Pincus et al. 2004; S3Leitlinie/NVL Depression 2009: DGPPN, BÄK, KBV, AWMF 2010). Die gegenseitige Befruchtung von Psychopharmakologie und Diagnostik zeigt sich ebenso in Ansätzen zur sog. pharmacological dissection (Levine et al. 2001), bei der aufgrund der Reaktion auf ein pharmakologisch definiertes Wirkprinzip (etwa die selektive Hemmung des Serotonintransporters) eine Unterscheidung psychischer Störungen wie Angst oder Depression vorgenommen werden soll. Zahlreiche Studien erweitern diesen Ansatz um genetische Befunde, die z. B. für verschiedene genetische Varianten des Serotonintransporters unterschiedliche Dispositionen für depressive Störungen und unterschiedliche Pharmakaresponse und -verträglichkeit implizieren (Pharmakogenetik) (Caspi et al. 2003; Kato u. Serretti 2010). Dieses Vorgehen kann unser Wissen über diagnostische Einheiten im Sinne funktioneller Diagnosen und biologisch orientierter Klassifikationen (»Serotoninmangelsyndrom«) erweitern (Benkert 1990). In jedem Fall kann ein solches Vorgehen die Skepsis gegenüber bereits vermeintlich feststehenden, nosologischen »Einheiten« unterstreichen (Van Praag 2010; Zalsman et al. 2011). Genetisch begründbare Unterschiede der Psychopharmakawirkung werden durch aktuelle Forschungen zu epigenetischen Einflüssen und zur Gen-Umwelt-Interaktion erweitert. Sowohl bei der frühen Gehirnentwicklung (Nelson u. Monteggia 2011) als auch bei der weiteren Differenzierung und synaptischen Plastizität neuronaler Strukturen und damit bei der Entstehung neuropsychiatrischer Störungen (Sananbenesi u. Fischer 2009) können z. B. frühe traumatisierende Umweltfaktoren die Genexpression modulieren und modifizieren (Labonte u. Turecki 2010). Dadurch könnte die individuelle Wirkung herkömmlicher Psychopharmaka besser erklärbar werden und die Entwicklung neuer pharmakologischer Strategien, die auf die Beeinflussung von Proteinen zur Modulation von Genclusteraktivititäten abzielen, möglich werden (Bountra et al. 2011).

529 48.4 · Entwicklungsperspektiven: Mehrebenendiagnostik und Endophänotypen

48.4

Entwicklungsperspektiven: Mehrebenendiagnostik und Endophänotypen

Aus wissenschaftstheoretischer Sicht sind Diagnosen und Klassifikationen von Krankheiten letztlich nur in ihrem Kontext verstehbar und sinnvoll. Eine von den wissenschaftlichen Methoden und einem Zweck (Forschung, Behandlung, Ökonomie) losgelöste Konzeption von Krankheit und eine Systematik von Krankheiten oder Störungen gibt es im strengen Sinne nicht (Brauchli 1981). Der aktuelle, empirisch-positivistische Ansatz der Klassifikationssysteme sollte daher auch nicht zu einem lähmenden Ätiologie-Skeptizismus werden oder die Fragestellungen den Methoden unterordnen (Saß 1996). Gleichwohl muss die biologische Psychiatrie auch mithilfe der Psychopharmakologie und entsprechenden biologischen Parametern Diskontinuitäten (Kendell 1975) und damit abgrenzbare Einheiten der deskriptiv unterschiedlichen und klassifikatorisch unterschiedenen psychischen Störungen noch nachweisen (Janzarik 1988). Unter Berücksichtigung der Vorläufigkeit vieler Konzeptionen und der ursprünglichen primären Zielsetzung der aktuellen Klassifikationen, die Reliabilität und Präzision der Klassifikation und Dokumentation zu erhöhen, können auch in der Psychiatrie nosologische Einordnungen und Diagnosestellungen – wie in anderen Bereichen der Medizin – erfolgen (z. B. essenzielle Hypertonie, Epilepsie, s. unten). Jede nichtätiologisch begründete Klassifikation unterliegt naturgemäß zeitlichen Wandlungen und Fortschritten (WHO 1994). Dadurch wird die Vergleichbarkeit von Studien, die mit jeweils gültigen und aktuellen Klassifikationssystemen durchgeführt wurden, im Längsschnitt reduziert. Deshalb sind klassifikationsunabhängige, standardisierte Messungen besonders geeignet, dimensionale Aspekte verschiedener Störungen und deren Änderung unter Behandlung zu erfassen. Für die psychopharmakologische Forschung ist dabei die exakte Beschreibung psychischer Funktionen auf möglichst vielen Beobachtungsebenen derzeit die am ehesten zielführende Strategie (Suche nach Endophänotypen) (. Abb. 48.5). Bei diesen Beobachtungsebenen ist – vergleichbar der Herzauskultation und der Blutdruckmessung bei vermuteten internistischen Störungen – die exakte und reliable, d. h. von trainierten Untersuchern mit geeigneten Messinstrumenten durchgeführte psychopathologische Befunderhebung, weiterhin unabdingbar, sie wird aber zunehmend durch Befunde aus der Proteomik, Molekulargenetik (biologische Marker), Elektrophysiologie und struktureller sowie funktioneller Bildgebung ergänzt (Taurines et al. 2011; Filiou et al. 2011; Reckow et al. 2008) (. Abb. 48.5). Bereits mit Erscheinen des DSM-III wurde das rein deskriptive Vorgehen kritisiert (Akiskal 1980) und gefordert, Erkenntnisse der biologischen Psychiatrie in den diagnostischen Prozess einzubeziehen. Wenn auch die bis heute vorliegenden biologischen Marker – z. B. Reaktionen auf Provokationstests oder Genotypisierung und Response auf spezifische, psychopharmakologische Behandlungen – noch nicht hinreichend spezifisch zur Diagnostik geeignet sind, ist die Etablierung und Integration solcher Befunde zur Erhöhung der Validität der Diagnostik

wünschenswert (Robins u. Guze 1970). Mit Blick auf andere medizinische Disziplinen ist zu berücksichtigen, dass Diagnosen wie »Epilepsie« oder »essenzielle Hypertonie« zunächst ebenso phänomenologisch-deskriptiv entstanden und erst in einem zweiten Schritt mit häufig zunächst unspezifischen biologischen Auffälligkeiten assoziiert worden sind, die dann Ausgangspunkt für spezifische Hypothesen und ätiologische bzw. pathophysiologische Modelle wurden. Dennoch ist die Bedeutung solcher Konstrukte für die Ursachen- und Zusammenhangsforschung und damit für die kausale Therapie der Erkrankungen nicht zu unterschätzen. Der Weg der Mehrebenendiagnostik wird derzeit beschritten, indem sog. Endophänotypen etabliert und definiert werden, wofür messbare, »latente« Konstrukte beschrieben werden, die zwischen Genotyp oder Ätiologie und sichtbarer Erkrankung oder Störung liegen (Panksepp 2006; Goldman u. Ducci 2007; Jablensky 2010). Dabei wird dem Konzept der Mehrebenenanalyse Rechnung getragen, das neben phänomenologisch-psychopathologischen Befunden auch Parameter mit angenommener größerer Nähe zu molekularbiologischen Prozessen mit einbezieht (Gottesman u. Gould 2003). Im Fall komplexer neuropsychiatrischer Erkrankungen werden genetische, neurophysiologische, biochemische und pharmakologische, endokrinologische, neuroanatomische sowie kognitiv-neuropsychologische Test- und Messergebnisse, die der einfachen Beobachtung nicht zugänglich sind, kombiniert, um pathologische Muster mit höherer Spezifität und größerer Erklärungseffizienz zu etablieren (Gottesman u. Gould 2003; Gould u. Gottesman 2006). Geeignete mathematische Verfahren und vernetzte Bioinformatik sind bei der Suche nach geeigneten Endophänotypen von herausragender Bedeutung (Tretter u. Albus 2008). Auch wenn einige Fortschritte im Bereich der schizophrenen (Snitz et al. 2006; Aukes et al. 2009; Owens et al. 2011) und affektiven Störungen (Balanza-Martinez et al. 2008; Bora et al. 2009) erzielt worden sind, ist die seitherige Forschung in der Psychiatrie den Erwartungen noch nicht gerecht worden (Puls u. Gallinat 2008). Auch für die Entwicklung von spezifischeren Psychopharmaka sind jedoch Weiterentwicklungen der Endophänotypen-Forschung von derzeit größter Bedeutung (Kobeissy et al. 2008). Ähnliche Möglichkeiten sind im Bereich tierexperimenteller Arbeiten zu sehen. Die exakte Verhaltensbeobachtung und Mehrebenenanalyse (»Endophänotypisierung«) von Tieren im Rahmen reliabler und zunehmend validierter Modelle psychischer Störungen kann unter Einsatz von spezifischen pharmakologischen und genetischen Methoden (z. B. Knock-outund Knock-in-Mäuse) nicht nur Aufschluss über die Wirkungsweise von Psychopharmaka geben, sondern auch einen Beitrag zur biologisch fundierten Klassifikation und Nosologie in der Psychiatrie leisten (Gould u. Gottesman 2006; Cryan u. Slattery 2007; Puls u. Gallinat 2008). Die Weiterentwicklung des diagnostischen Rationale unter Einbeziehen von genetischen Befunden, dem Nachweis epigenetischer Einflüsse bis zu intermediären und peripheren Endophänotypen könnte zu einer differenzierten und individualisierten Diagnostik führen, die der bestehenden Nosologie deutlich überlegen ist. Dadurch sollten auch zunehmend indivi-

48

530

Kapitel 48 · Nosologische Klassifikationssysteme und Psychopharmakologie

Ätiologie, Pathogenese, Pathomechanismen Molekularbiologie, Genetik, Proteomik Neuroanatomie, -physiologie, -biochemie Bildgebung: CCT, MRT, MRS, PET, SPECT, … Neuropsychologie, Neurophysiologie

Endophänotypen

Psychopathologie, Psychopathometrie Symptom

Symptomdimension

Diagnose

Therapie Verlauf Prognose Klinische Aspekte der Erkrankung . Abb. 48.5 Stellenwert der Diagnostik bei psychiatrischen Störungen. CCT kraniale Computertomographie, MRT Magnetresonanztomographie (einschließlich fMRT, funktionelle Magnetresonanztomographie und DTI,

Diffusion-Tensor-Imaging), MRS Magnetresponanzspektroskopie; PET Positronenemissionstomographie, SPECT Einzelphotonenemissionstomographie. (Mod. nach Müller 2003)

dualisierte und personalisierte psychopharmakologische Behandlungen möglich werden. Erste vielversprechende Ansätze liegen bereits im Bereich der Alkoholabhängigkeit (Mann u. Hermann 2010) sowie der depressiven Störungen (Bartova et al. 2010) vor.

Brauchli B (1981) Zur Nosologie in der Psychiatrie. Enke, Stuttgart Burchard JM (1980) Lehrbuch der systematischen Psychopathologie. Bd I–III. Schattauer, Stuttgart Caspi A, Sugden K, Moffitt TE et al (2003) Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301: 386–389 Cryan JF, Slattery DA (2007) Animal models of mood disorders: Recent developments. Curr Opin Psychiatry 20: 1–7 DGPPN, BÄK, KBV, AWMF (Hrsg) (2010) S3 Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie – Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression. Springer, Berlin Heidelberg New York Filiou MD, Turck CW, Martins-de-Souza D (2011) Quantitative proteomics for investigating psychiatric disorders. Proteomics Clin Appl 5: 38–49 Freyhan (1955) Course and outcome of schizophrenia. Am J Psychiatry 112: 161–199 Goldman D, Ducci F (2007) Deconstruction of vulnerability to complex diseases: enhanced effect sizes and power of intermediate phenotypes. Sci World J 7: 124–130 Gottesman II, Gould TD (2003) The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry 160: 636–645 Gould TD, Gottesman II (2006) Psychiatric endophenotypes and the development of valid animal models. Genes Brain Behav 5: 113–119 Gross G, Huber G, Saß H (Hrsg) (1998) Moderne psychiatrische Klassifikationssysteme. Schattauer, Stuttgart Hamilton M (1984) Klinische Psychopathologie. Enke, Stuttgart Huber G (2005) Psychiatrie, 7. Aufl. Schattauer, Stuttgart Jablensky A (2010) The diagnostic concept of schizophrenia: its history, evolution, and future prospects. Dialogues Clin Neurosci 12: 271–287 Jablensky A, Kendell RE (2002) Criteria for assessing a classification in psychiatry. In: Maj M, Gaebel W, Lopez-Ibor JJ, Sartorius N (eds) Psychiatric diagnosis and classification. Wiley, Chichester, pp 1–24 Janzarik W (1988) Strukturdynamische Grundlagen der Psychiatrie. Enke, Stuttgart Kato M, Serretti A (2010) Review and meta-analysis of antidepressant pharmacogenetic findings in major depressive disorder. Mol Psychiatry 15: 473–500 Kendell RE (1975) The role of diagnosis in psychiatry. Blackwell, Oxford

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48

533

Studien mit Psychopharmaka Ralf Kohnen, Heike Beneš, Karl Broich und Thomas Fischer

49.1

Historischer Überblick – 534

49.2

Regulatorische Voraussetzungen klinischer Prüfungen – 534

49.2.1 49.2.2 49.2.3 49.2.4

Definitionen – 534 Die Durchführung klinischer Prüfungen in Europa nach dem Jahr 1991 – 534 Der rote Faden durch das Richtliniennetzwerk – 536 Gute Klinische Praxis und wissenschaftliche Forschung – 537

49.3

Wissenschaftliche Planung klinischer Studien – 538

49.3.1 49.3.2 49.3.3 49.3.4 49.3.5 49.3.6

Richtlinien und Empfehlungen – 538 Fragestellungen klinischer Studien – 539 Designs klinischer Studien – 541 Zielkriterien klinischer Studien – 543 Patientenselektion – 543 Datenverarbeitung und statistische Auswertung – 544

49.4

Besonderheiten klinischer Studien in der Psychopharmakologie – 546

49.4.1 49.4.2 49.4.3 49.4.4

Kontrollbedingungen im Versuchsdesign – 546 Notwendigkeit von Plazebokontrolle – 546 Ethische Überlegungen – 548 Evaluationsforschung – 549

Literatur – 549

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_49, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

49

49

534

Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

49.1

Historischer Überblick

Aus heutiger Sicht liest sich die klinische Erforschung der ersten modernen Psychopharmaka bis zur Markteinführung unglaublich. Der französische Pharmahersteller Rhône-Poulenc entschloss sich Ende 1951, Chlorpromazin nach ersten Erfahrungen in der Anästhesiologie auch in psychiatrischen Indikationen einzusetzen. Delay und Deniker erhielten das Medikament zur Behandlung von Manikern im Februar 1952; erste Berichte und Publikationen über Einzelfälle sowie eine offene Studie an 20 Patienten erschienen im Mai und Juni 1952 (Deniker 1988, S. 122f). Im Herbst 1952 wurde das Medikament für die Behandlung von schweren psychischen Störungen, bei denen deutliche vegetative Syndrome nachweisbar sind, zugelassen (Staehelin u. Kielholz 1953). Chlorpromazin markiert einen der Anfänge der modernen Psychopharmakologie (Linde 1988). Die Geschichte dieser Substanz stellt ein Beispiel für die extrem kurze Gesamtentwicklungszeit eines neuen Psychopharmakons von nur ca. einem Jahr dar, wie sie zu Beginn dieser Ära typisch war. Die Entwicklungszeiten von Psychopharmaka sind danach stetig gestiegen: Für Medikamente, die zwischen 1983 und 1994 weltweit erstmals am Menschen angewandt wurden (sog. präklinische Erprobung nicht beachtet) und in den USA eine Zulassung erhielten, betrug der Zeitraum empirischer Untersuchungen (klinische Studien der Phasen I–III) 7,7 Jahre, und es waren 9,5 Jahre für den Zeitraum zwischen dem Beginn der ersten klinischen Studien und der Erteilung der Zulassung durch die zuständige Behörde. Dabei erreichten nur 18% der ursprünglich in die empirische Erprobung aufgenommenen Medikamente (bevorzugt Hypnotika und Serotoninwiederaufnahmehemmer) auch eine Zulassung (DiMasi et al. 2004). Bei den übrigen wurde die Entwicklung vonseiten der Hersteller zumindest in der ursprünglich geplanten Indikation einer zentralnervösen Störung vorzeitig abgebrochen. Ein Beispiel: Tropisetron wurde in den 1980er Jahren als Anxiolytikum geprüft, danach aber als Antiemetikum zur Zulassung gebracht. Solange psychiatrische Krankheiten nicht anhand biomedizinischer (z. B. pathophysiologischer, patho- oder pharmakogenetischer) Modelle hinreichend gut erklärt und störungsspezifische Medikamente für definierte Teilgruppen von Patienten entwickelt werden können, beruht die Entwicklung neuer Medikamente auf empirischen Erfahrungen aus der Anwendung am Tier und am Menschen. Das hat sich seit der Entdeckung der Chlorpromazinwirkung bei Patienten, die an Manie oder Schizophrenie erkrankt waren, im Grundsatz nicht geändert. Viel strenger geworden sind allerdings die klinischen, methodischen, biometrischen, ethischen und juristischen Anforderungen an Arzneimittelprüfungen und andere Bedingungen, die mit der Entwicklung von Psychopharmaka und anderen Medikamenten verknüpft sind, z. B. bei der Durchführung solcher Studien.

49.2

Regulatorische Voraussetzungen klinischer Prüfungen

49.2.1

Definitionen

Unter einer klinischen Studie (clinical trial oder synonym: clinical study) oder einer klinischen Prüfung wird eine Untersuchung am Menschen verstanden, die zum Ziel haben kann, 4 die klinischen, pharmakologischen und/oder pharmakodynamischen Wirkungen eines Prüfpräparats zu entdecken oder zu bestätigen und/oder 4 unerwünschte Reaktionen auf das Prüfpräparat zu identifizieren und/oder 4 die Resorption und Verteilung, die Metabolisierung und die Elimination eines Prüfpräparats zu bestimmen, um die Sicherheit in der Anwendung und der Wirksamkeit eines Medikaments kontrollieren zu können. Prüfpräparat (englische allgemeinere Bezeichnung: investigatio-

nal product) bezeichnet nach § 3 der Verordnung zur Guten Klinischen Praxis (Good Clinical Practice GCP) aus dem Jahr 2004 dabei:

» Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Plazebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichsbehandlung verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als in der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden. (GCP-Verordnung, Bundesgesetzblatt 2004, S. 2082)

«

Mit »Prüfpräparat« werden in diesem Beitrag alle Substanzen bezeichnet, die im Fokus einer klinischen Studie stehen.

49.2.2

Die Durchführung klinischer Prüfungen in Europa nach dem Jahr 1991

Gute Klinische Praxis Die bedeutsamste Änderung in der Durchführung von klinischen Prüfungen war die Einführung der Guten Klinischen Praxis (GCP) in Europa im Jahr 1991. In den USA hatten vergleichbare Richtlinien bereits eine längere Tradition. Die ersten Richtlinien zur Entwicklung neuer Medikamente wurden von der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) im Jahr 1962 veröffentlicht und in den Folgejahren ergänzt (1970ff ) und aktualisiert (1980ff: modifizierte Richtlinien von 1962). Vor allem unter dem Gesichtspunkt von ethischen Prinzipien zur medizinischen Forschung am Menschen ist die Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes WMA (World Medical Association) ein zentrales Dokument zur Planung, Durchführung, Auswertung und Publikation von klinischen Studien. Sie wurde im Jahr 1964 anlässlich der 18. Generalversammlung des Weltärztebundes in Helsinki verabschie-

535 49.2 · Regulatorische Voraussetzungen klinischer Prüfungen

det und seitdem fortlaufend aktualisiert – die letzte Version wurde im Oktober 2008 in Seoul verabschiedet und beinhaltet Klarstellungen aus den Jahren 2002 und 2004 v. a. von plazebokontrollierten klinischen Prüfungen (Edinburgh 2000, http:// www.wma.net/e/policy/b3.htm) mit erklärenden Fußnoten zu plazebokontrollierten Studien (§ 29, Washington 2002) und zur Behandlung von Studienpatienten nach Ende einer klinischen Studie (§ 30, Tokio 2004). Im Jahr 1997 veröffentlichte die ICHKonferenz (International Conference on Harmonization) die ICH Guideline for Good Clinical Practice, die den gegenwärtigen regulatorischen Standard präsentiert (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, ICH Topic E6; EMA 1997). Diese Richtlinie für die Gute Klinische Praxis der ICH stellt einen Konsens der Gesundheitsbehörden der USA, der Europäischen Union und Japans über einen einheitlichen Qualitätsstandard klinischer Studien dar und soll deren wechselseitige Anerkennung durch die Zulassungsbehörden der einzelnen Länder erleichtern. Australien, Kanada, die skandinavischen Länder und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) waren in die Entwicklung der Richtlinien involviert. GCP ist danach ein internationaler, ethischer und wissenschaftlicher Standard

für die Planung, Durchführung und Dokumentation von Daten sowie die Berichterstattung klinischer Studien am Menschen. Dieser GCP-Standard beruht auf zwei zentralen Säulen: 1. Schutz der Rechte, der Sicherheit und des Wohlbefindens von Teilnehmern an klinischen Prüfungen. Es besteht Einklang mit den Prinzipien, die auf die Deklaration von Helsinki zurückgehen. 2. Glaubwürdigkeit (Validität) der erhobenen Daten.

Leitlinien für klinische Prüfungen Die Ausarbeitung detaillierter Leitlinien/Empfehlungen zur Umsetzung dieses allgemeinen Standards ist ein laufender Prozess, der unter der Federführung der European Medicines Agency (EMA) durch das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP, früher CPMP: Committee for Proprietary Medicinal Products, Ausschuss für Arzneispezialitäten) organisiert und umgesetzt wird (http://www.ema.europa.eu). Gegenwärtig liegen u. a. 15 indikationsübergreifende Leitlinien (E1A–E11, E14, M3, S6) vor, die unterschiedliche Fragestellungen im Rahmen einzelner klinischer Studien oder ganzer Entwicklungsprogramme für die Zulassung eines Medikaments regeln (7 Box: Wesentliche verbindliche Teilaufgaben bei der Planung, Durchführung und Auswertung einer klinischen Prüfung). Die ICH-Guidelines sind Leitlinien (Notes for Guidance), die das aktuelle Wissen über klinische Studien als Empfehlungen zur Umsetzung von GCP zu Papier gebracht haben. Sie sind rechtlich nicht verbindlich. Allerdings sind die grundlegenden Bestimmungen aus der ICH-GCP-Guideline (E6) rechtsverbindlich durch die europäischen Direktiven 2001/20/EC (Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln) und 2005/28/EC (European Commission 2005). Vor allem die Direktive 2001/20/EC regelt die Durchführung von klinischen Prüfungen im Arzneimittelbereich, ohne auf nichtin-

tervenierende Studien (z. B. Anwendungsbeobachtungen) einzugehen.

Wesentliche verbindliche Teilaufgaben bei der Planung, Durchführung und Auswertung einer klinischen Prüfung Vorbereitung

4 Design der klinischen Prüfung und Prüfplan 4 Dokumentationsbogen der klinischen Daten (case record form 4 4 4 4 4

CRF) Zentrums- und Prüferauswahl Finanzierungskonzept Probandenversicherung Haftpflichtversicherungen Verträge

Durchführung

4 Studien- und Datenmanagement 4 Qualitätssicherung und -kontrolle einschließlich Monitoring und Auditing

4 Bereitstellung und Handhabung des IMPD (investigational medicinal product dossier: Dokument, das alle verfügbaren Angaben zur Qualität und Herstellung des Prüfpräparats, zu vorhandenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, zu Daten aus früheren klinischen Studien sowie einige substanzielle Angaben zum Prüfpräparat, z. B. Herstellungs- und Einfuhrerlaubnis, enthält) 4 Kontinuierliche Erhebung von Sicherheitsparametern 4 Meldungen von SUSARs im Rahmen des expedited reporting (suspected unexpected serious adverse reaction – für die zu untersuchende Medikation bislang unbekannte, aber mit ihr möglicherweise bis sicher zusammenhängende, schwerwiegende unerwünschte Reaktionen) 4 Jahresberichte zur Sicherheit der klinischen Prüfung Regulatorische Schritte

4 Beantragung einer EudraCT-Nummer für die klinische Studie bei

4 4 4 4

der EU (EudraCT: European Clinical Trials Database – ein eindeutiger Code für eine klinische Studie muss beantragt werden – http://eudract.EMA.europa.eu/) Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM oder Paul-Ehrlich-Institut PEI) Zustimmende Bewertung durch die federführende Ethikkommission Anzeige gegenüber der Landesbehörde $Q]HLJHnachträglicher Änderungen

Abschluss

4 4 4 4

Datenauswertung Prüfberichterstellung Archivierung wesentlicher Dokumente und Aufzeichnungen Publikation

Die Clinical Trials Directive 2001/20/EC (European Parliament and Council 2001) – herausgegeben am 4. April 2001 und umgesetzt in deutsches Recht im August 2004 – vereinheitlicht die Gesetzgebung der EU-Mitgliedsstaaten insbesondere in Bezug auf 4 den Schutz der Studienprobanden und -patienten unter besonderer Berücksichtigung von minderjährigen und nichteinwilligungsfähigen, erwachsenen Prüfungsteilnehmern,

49

536

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

4 das Bewertungs- und Genehmigungsverfahren durch Ethikkommissionen und Gesundheitsbehörden der Mitgliedstaaten, 4 die Meldung unerwünschter Ereignisse bzw. Nebenwirkungen. EU-Direktiven sind Richtlinien, die in nationales Recht umgesetzt werden müssen.. Das ist in der zwölften Novelle des Arzneimittelgesetzes der Bundesrepublik Deutschland (AMG, Juli 2004, in Kraft getreten im August 2004) geschehen. Weitere Novellierungen zur Änderung des AMG sind bereits veröffentlicht – zuletzt die 15. AMG-Novelle. Das AMG-Gesetz regelt in § 40 allgemeine Voraussetzungen der klinischen Prüfung, in § 41 besondere Voraussetzungen der klinischen Prüfung bei kranken Personen und in § 42 Verfahren bei der Ethikkommission und Genehmigungsverfahren der Bundesoberbehörden – des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Paul Ehrlich Instituts (PEI). Die detaillierte Umsetzung der EU-Direktive 2001/20/EC erfolgte in der entsprechenden GCP-Verordnung vom 9. August 2004 (GCP-V). Zu den Gesetzen und Richtlinien, die derzeit die klinische Forschung in Deutschland insgesamt bestimmen, . Abb. 49.1.

49.2.3

Der rote Faden durch das Richtliniennetzwerk

Eine elementare Grundlage für jede klinische Prüfung bildet die Deklaration von Helsinki, die mit insgesamt drei Abschnitten die ethischen Grundprinzipien für die medizinische Forschung am Menschen beschreibt. Diese weltweit anerkannte Leitlinie richtet sich insbesondere an Ärzte, die in der klinischen Forschung tätig sind. In der ICH-GCP-Guideline finden sich die regulatorischen Standards für die Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung von klinischen Prüfungen am Menschen, die sicherstellen sollen, dass die Rechte und die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer geschützt werden und die erhobenen klinischen Daten glaubwürdig und korrekt sind. Die grundlegenden Aufgaben von Ethikkommissionen, Prüfern und Sponsoren sowie die Inhalte von Prüfplänen und Prüferinformationen und die einzuholenden essenziellen Dokumente (z. B. Einverständniserklärung der teilnehmenden Probanden bzw. Patienten) werden in dieser Leitlinie dargelegt. Mit dem Basiswissen aus der Deklaration von Helsinki und der ICH-GCP-Guideline können dann für spezielle Aufgaben (z. B. Einreichung bei Behörden und Ethikkommission, Meldung von unerwünschten Ereignissen etc.) die nationalen regulatorischen Grundlagen (Deutschland: Arzneimittelgesetz AMG und GCP-Verordnung GCP-V) und internationalen Gesetze und Richtlinien (EU Clinical Trials Directive 2001/20/EC) und wissenschaftliche Empfehlungen (Guidelines) herangezogen werden. Für Österreich und andere europäische Länder sind die entsprechenden nationalen Gesetzgebungen zu berücksichtigen (für Österreich das Arzneimittelgesetz unter http://www. ris.bka.gv.at/bundesrecht/ und für die Schweiz das Heilmittelgesetz unter http://www.admin.ch/ch/d/sr/8/812.21.de.pdf, s. auch

den Internetauftritt der zentralen schweizerischen Überwachungsbehörde für Heilmittel, Swissmedic, unter http://www. swissmedic.ch). In der Praxis einer in Deutschland eingereichten klinischen Prüfung, die in mehreren EU-Ländern durchgeführt werden soll, können die in . Tab. 49.1 dargestellten wissenschaftlichen Leitlinien in Abhängigkeit von der primären Fragestellung der jeweiligen klinischen Prüfung Anwendung finden. Die Situation kann komplexer in klinischen Prüfungen werden, die von einem Wissenschaftler initiiert und – ggf. mit finanzieller Unterstützung eines pharmazeutischen Unternehmens oder durch öffentliche Fördermittel – an einer oder mehreren Universitäten durchgeführt werden. Bei diesen sog. prüferinitiierten klinischen Studien (investigator initiated trials IITs oder non-commercial trials) ist der Untersucher gleichzeitig der Sponsor der klinischen Prüfung. Eine Teilgruppe wird auch als Therapieoptimierungsstudien bezeichnet, wenn bei zugelassenen Arzneimitteln z. B. eine Standardmonotherapie gegen eine Kombination dieser mit einer anderen Therapie verglichen wird. Der Typus der IIT kommt gegenwärtig zunehmend häufiger zur Anwendung, weil er pharmazeutischen Unternehmen eine explorative wissenschaftliche Brücke zu den Wissenschaftlern der Universitäten ermöglicht, andererseits aber auch den Wissenschaftlern die Chance gibt, spezielle, häufig theoriegeleitete oder auch klinisch relevante Fragestellungen mit einer ausreichenden Fallzahl von Patienten unter den wissenschaftlichen Standardbedingungen der anerkannten ICH-GCP-Regularien zu untersuchen.

Da nach Abschluss von nichtkommerziellen klinischen Prüfungen auch geeignete klinischen Daten bei der Arzneimittelzulassung von Marktpräparaten berücksichtigt werden sollen, gelten auch für diese prüferinitiierten klinischen Studien die bereits dargestellten Richtlinien, Gesetze und Verordnungen. Eine Replikation derselben klinischen Prüfung am Menschen alleine aus formalen Gründen ist ethisch nicht vertretbar. Deutschland ist führend hinsichtlich der Anzahl der genehmigten klinischen Prüfungen in Europa. Dabei beträgt der Anteil der IITs an allen klinischen Prüfungen in Deutschland ca. 20%. Es hat in den letzten Jahren durch den Gesetzgeber immer wieder Versuche gegeben, »erleichternde« Regelungen für nichtkommerzielle klinische Prüfungen auf den Weg zu bringen. Eine besondere Schwierigkeit liegt aber darin, dass für nichtkommerzielle klinische Prüfungen sowohl im nationalen als auch europäischen Recht eine entsprechende Definition fehlt. Eine aktuelle Zusammenfassung der regulatorischen Voraussetzungen für nichtkommerzielle klinische Prüfungen in Deutschland findet sich in der gemeinsamen Bekanntmachung der Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, des PaulEhrlich-Instituts und des Bundesministeriums für Gesundheit vom 21. Oktober 2009.

537 49.2 · Regulatorische Voraussetzungen klinischer Prüfungen

International Deklaration von Helsinki ICH/GCP Guideline

National

Clinical Trials Directive (2001/20 EC)* i Teile y umgesetzt GCP Directive (2005/28/EC) t

Deutsches Arzneimittelgesetz (AMG) mit 12. AMG-Novelle GCP-Verordnung

i y t

* Clinical Trials Directive (CTD) ergänzt um vier »Detailed Guidance-Dokumente« zu: – Antrag auf Genehmigung, Meldung von Ergänzungen und Anzeige des Endes der Prüfung bei der zuständigen Bundesoberbehörde – Vorlage bei der Ethikkommission – Erfassung, Verifizierung und Berichterstattung von unerwünschten Ereignissen – Europäische Datenbank der »Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions« . Abb. 49.1 Verknüpfung von internationalen, europäischen und nationalen Richtlinien und Gesetzen

. Tab. 49.1 Allgemeine, studienrelevante ICH-Leitliniena Bezeichnung

Inhalt

E1A: CPMP/ICH/375/95

The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug-Intended Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions

E2A: CPMP/ICH/377/95

Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting

E2B:CPMP/ICH/287/95

Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports

E2C: CPMP/ICH/288/95

Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs

E3: CPMP/ICH/137/95

Structure and Content of Clinical Study Reports

E4: CPMP/ICH/378/95

Dose-Response Information to Support Drug Registration

E5: CPMP/ICH/289/95

Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data

E6: CPMP/ICH/135/95

Good Clinical Practice: Consolidated Guidelines

E7: CPMP/ICH/379/95

Studies in Support of Special Populations: Geriatrics

E8: CPMP/ICH/291/95

General Considerations for Clinical Trials

E9: CPMP/ICH/363/96

Statistical Principles for Clinical Trials

E10: CPMP/ICH/364/96

Choice of Control Group in Clinical Trials

E11: CPMP/ICH/2711/99

Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population

E14: CPMP/ICH/2/04

The Clinical Evaluation of QT/QT Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs

M3: CPMP/ICH/286/95

Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals

S6: CPMP/ICH/302/95

Safety Studies for Biotechnology-Derived Products

a

Verfügbar im Internet unter http://www.EMA.europa.eu. Der nachfolgende Link führt direkt zu den ICH-Guidelines: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_ 000429.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580029590&jsenabled=true

49.2.4

Gute Klinische Praxis und wissenschaftliche Forschung

Ein kurzer Abriss der Situation eines Untersuchers – sei er aus der Industrie oder aus dem akademischen Bereich –, der eine klinische Prüfung mit einem zugelassenen oder noch nicht zugelassenen Medikament durchführen will, lässt die hohe Komplexität dieses Vorhabens erahnen. Die regulatorischen Abtei-

lungen von pharmazeutischen Unternehmen müssen personell gut besetzt sein, um klinische Prüfungen nach den anerkannten wissenschaftlichen Standards durchführen zu können. Gründe dafür sind nicht nur das erforderliche Know-how, sondern auch die Notwendigkeit von Spezialkenntnissen in der Sprache, v. a. der gebräuchlichen Abkürzungen, bei den unter hohen Qualitätsansprüchen stehenden Prozessen. Es muss weiterhin die sog. Pharmakovigilanz, die Überwachung der Sicherheit der An-

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49

Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

wendung eines Arzneimittels, während der Durchführungsphase einer klinischen Prüfung beachtet werden. Dazu sind aufseiten des Sponsors detaillierte Kenntnisse erforderlich. Pharmakovigilanz kann definiert werden als

»… Aktivitäten, die zur Entdeckung, Beurteilung sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von unerwünschten Wirkungen oder anderen Problemen in Verbindung mit Arzneimitteln dienen. (AVP 2005)

«

Bei der Durchführung von klinischen Prüfungen kommt den gesetzlichen Pharmakovigilanz-Elementen SUSARs und Jahressicherheitsberichte eine zunehmende Bedeutung zu, um eine entsprechende Sicherheit für die Prüfungsteilnehmer zu gewährleisten. Der Sponsor hat schwerwiegende und unerwartete Nebenwirkungen von Prüfpräparaten relativ kurzfristig (expedited reporting) an die Behörden und Ethikkommissionen der teilnehmenden Mitgliedstaaten zu melden. Außerdem sehen die europäischen Regularien einen Jahressicherheitsbericht nach dem ersten Genehmigungsdatum in der europäischen Gemeinschaft vor. Wenn auch die entsprechenden Guidelines grundsätzlich nur empfehlenden Charakter haben, so sollten die Sponsoren von klinischen Prüfungen auch die Kriterien für die Implementierung von Data Monitoring Committees beachten. Diese unabhängigen Gremien haben eine zunehmend wichtige Funktion, um insbesondere bei kritischen klinischen Prüfungen noch eine kontinuierliche, sicherheitsrelevante Überwachung zu gewährleisten. Für eine Lege-artis-Funktionalität ist eine substanzielle Charta notwendig (Fischer 2008). Auf der akademischen Seite korrespondiert mit dieser regulatorischen Entwicklung die Entstehung von Kompetenzzentren klinischer Forschung, die zumindest bei der Erhebung und Dokumentation der Daten einer klinischen Studie assistieren, gelegentlich aber auch das gesamte Spektrum aller Aktivitäten abdecken können. Der häufigere Fall besteht in der Einbeziehung von Auftragsforschungsinstituten (contract research organizations CRO), die das notwendige, detaillierte regulatorische Wissen kommerziell anbieten können. Aus Sicht des akademischen Forschers liegen Schwierigkeiten darin begründet, dass der dargestellte Aufwand für die anerkannte Generierung von klinischen, wissenschaftlichen Daten mit nicht unerheblichen Kosten vergesellschaftet sein kann, unabhängig davon, ob es sich um 4 eine klinische Prüfung mit sehr wenigen Patienten, 4 eine klinische Untersuchung eines Medikaments im Rahmen einer Doktorarbeit, 4 eine pharmakokinetische, -dynamische oder -genetische klinische Prüfung oder 4 eine große, Hypothesen testende und auch für die weltweite Zulassung eines Medikaments relevante klinische Studie mit hunderten Patienten handelt. Die befürchtete Konsequenz eines Rückgangs von klinischen Studien – dies v. a. in der Grundlagenforschung, in der Medikamente häufig auch als »Werkzeuge« zur Untersuchung von z. B. pathophysiologischen Hypothesen eingesetzt werden –, ist bisher nicht eingetreten. Es erfolgte aber eine Konzentration auf innovative Anwendungsgebiete.

Die GCP-Richtlinien sind rechtlich in Kraft, und ein absichtlicher oder fahrlässiger Verstoß dagegen kann strafrechtlich verfolgt werden. Außerdem erfolgt eine Überwachung des anerkannten wissenschaftlichen Standards sowohl durch die Inspektorate der Bundesoberbehörden als auch der Landesbehörden. Die qualitative Umsetzung von klinischen Prüfungen und die Beachtung der dargestellten regulatorischen Bedingungen haben sich zwischen den nichtkommerziellen und den kommerziellen klinischen Prüfungen in Deutschland in den letzten Jahren immer weiter angeglichen.

49.3

Wissenschaftliche Planung klinischer Studien

49.3.1

Richtlinien und Empfehlungen

Für die Planung klinischer Studien mit Psychopharmaka liegen indikationsspezifisch Leitlinien wissenschaftlicher Vereinigungen oder von Untersuchergruppen vor, in denen auch zur Planung klinischer Studien Stellung genommen wird. Beispielsweise ist es ausdrückliches Ziel der WFSBP (World Federation of Biological Psychiatry), Therapierichtlinien zu veröffentlichen, die im Wesentlichen auf Ergebnissen anspruchsvoller klinischer Studien beruhen. Darüber hinaus hat auch die Europäische Zulassungsbehörde EMA und das zuständige CHMP in seinen Efficacy Working Group – Human-Richtlinien (unterschieden nach verschiedenen Entwicklungsstadien in concept paper, draft und adopted guidelines) und Empfehlungen (points to consider) zu verschiedenen psychiatrischen und neurologischen Indikationen veröffentlicht (San Miguel u. Vargas 2006; für einzelne Dokumente s. www. ema.europa.eu; der folgende Link führt direkt zu den indikationsspezifischen Guidelines für ZNS-Erkrankungen: http:// www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/gene ral/general_content_000425.jsp&murl=menus/regulations/regu lations.jsp&mid=WC0b01ac0580034cf5). Zusätzlich werden auch methodische Fragen wie z. B. die Wahl eines klinisch (ir)relevanten Unterschieds zwischen Behandlungen für Studien mit kleinen Patientenzahlen oder die Wahl von Kontrollgruppen allgemein geregelt. Es ist geplant, die indikationsspezifischen Dokumente in Abständen von 5 Jahren zu aktualisieren. Diese Arbeitsgruppen setzen sich paritätisch aus Mitgliedern aller EU-Staaten sowie der Staaten der European Free Trade Association (EFTA) Island, Norwegen und Liechtenstein (nicht aber der Schweiz) und einigen weiteren Mitgliedern zusammen. In der Regel arbeiten Vertreter der nationalen Gesundheitsbehörden in diesen Gremien; Experten auf bestimmten medizinischen Gebieten wie z. B. zu klinischen Prüfungen in psychiatrischen oder neurologischen Indikationen können an der Erstellung und Revision der genannten Dokumente mitwirken. Diese Stellungnahmen haben eine große Bedeutung bei der Zulassung neuer Medikamente für eine Indikation. Bedeutsame Abweichungen in einzelnen klinischen Prüfungen, z. B. von der Auswahl vorgeschlagener (Haupt-)Zielkriterien zum Wirksamkeitsnachweis oder von diagnostischen Kriterien, sind in den einzelnen Prüfplänen und Studienberichten zu rechtfertigen,

539 49.3 · Wissenschaftliche Planung klinischer Studien

um die Chancen einer befürwortenden Bewertung eines Zulassungsantrags zu erhalten. Richtlinien und Empfehlungen zu Arzneimittelstudien beruhen auf vorhandenem Erfahrungswissen und tradieren damit bisheriges Wissen. Diese Dokumente haben viele Vorteile: insbesondere schaffen sie einen Bezugsrahmen für Vergleiche zwischen neuen und bereits in der klinischen Routine etablierten Einzelmedikamenten oder psychopharmakologischen Prinzipien. Zudem erlauben sie Vergleiche zwischen klinischen Populationen – in der Regel unter Anwendung einer vergleichbaren wissenschaftlichen Methodologie.

49.3.2

Fragestellungen klinischer Studien

Wissenschaftstheoretisch gesehen gibt es insbesondere zwei grundlegende Typen klinischer Prüfungen:

Grundtypen klinischer Prüfungen 1. Explorativer Ansatz: Es liegt noch nicht genügend Wissen zu einem neuen Medikament (z. B. Dosierung, Behandlungsdauer) vor, das die Generierung einer spezifischen Fragestellung (statistische Hypothese mit exakt definiertem Endpunkt) erlaubt. 2. Konfirmatorischer Ansatz: In einer beweisführenden Studie sollen die Wirksamkeit oder bestimmte Aspekte der Arzneimittelsicherheit (z. B. Sedierung oder Gewichtszunahme) nachgewiesen werden. Dazu bedarf es spezifischer statistischer Hypothesen zu definierten Zielkriterien, die empirisch oder theoretisch begründet sind, vor Studienbeginn festgelegt und nach statistischen Regeln getestet werden.

Der explorative Ansatz kommt v. a. in frühen Phasen der Entwicklung eines Medikaments am Menschen zum Einsatz, in klinischen Prüfungen der sog. Phasen I und II, während der konfirmatorische Ansatz für die klinischen Prüfungen gewählt wird, die letztlich Basis für den Antrag auf Zulassung eines Medikaments in einer bestimmten Indikation sind (Phase III). Das wissenschaftstheoretische Regelwerk wird in klinischen Studien sehr streng gehandhabt. Das verlangt schon die Ethik der klinischen Forschung, nach der keine gesunde Versuchsperson (Proband) oder kein Patient einem Risiko auszusetzen ist, wie es jede Anwendung einer aktiven Substanz – bei Patienten auch eines Plazebos – in sich birgt, wenn sich daraus nicht ein Erkenntnisgewinn erwarten lässt. Dieser kann auch darin bestehen, dass die Entwicklung eines Medikaments generell oder zumindest in einer bestimmten Indikation aufgegeben wird. Klinische Prüfungen, die nach dem Prinzip von Versuch und Irrtum geplant werden, sind aus ethischen Gründen obsolet, ebenso wie z. B. eine prüferinitiierte klinische Prüfung, die als explorativ bezeichnet wird, weil die finanziellen Mittel für die erforderliche Fallzahl einer konfirmatorisch geplanten klinischen Prüfung nicht ausreichen.

Jede klinische Prüfung benötigt somit eine (oder auch mehrere) Fragestellung(en), die sie beantworten soll. Fragestellungen zu formulieren, erfordert Wissen, das sich auf Theorien (z. B. zur Pathophysiologie einer Erkrankung oder zur Pharmakologie eines Medikaments) oder auf vorliegende empirische Daten zum Studienziel gründet. Empirische Daten können aus präklinischen Studien (in vitro und am Tier gewonnen) stammen, aus klinischen Prüfungen mit vergleichbaren Medikamenten (z. B. ein weiteres Johanniskrautpräparat, das einem anderen in der Extraktgewinnung oder in Inhaltsstoffen ähnlich ist) oder aus vorangegangenen klinischen Prüfungen mit dem Prüfpräparat an Probanden oder Patienten.

An den Phasen klinischer Prüfung orientierte Fragestellungen Die Fragestellungen klinischer Prüfungen im Rahmen der Entwicklung eines neuen Medikaments folgen inhaltlich in der Regel einer bestimmten Reihenfolge, die üblicherweise den einzelnen Phasen der klinischen Prüfung zugeordnet werden. Allerdings ist diese Abfolge nicht zwingend.

Phase-I-Forschungsschwerpunkte: Humanpharmakologie und Verträglichkeit Klinische Prüfungen in dieser Phase werden bevorzugt an gesunden Probanden oder symptomatic volunteers durchgeführt, z. B. an Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, die sich ohne zu erwartenden therapeutischen Nutzen für eine klinische Prüfung zur Verfügung stellen. Zu den häufigsten Fragestellungen gehören: 4 Überprüfung der Verträglichkeit und Toxizität des geplanten Dosierungsbereichs eines Prüfmedikaments, 4 Charakterisierung der Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination des Prüfmedikaments, also pharmakokinetische Informationen, 4 Untersuchung möglicher Interaktionen mit anderen Medikamenten, 4 pharmakodynamische Studien, in denen der Blutspiegel eines Prüfmedikaments zu möglichen Zielkriterien der (späteren) Wirksamkeitsevaluation in Beziehung gesetzt wird, 4 erste Erfahrungen zur Wirksamkeit, insbesondere bei Prüfpräparaten, deren therapeutischer Benefit nach einer kurzen Anwendung, wie sie typisch für diese Studien ist, abgeschätzt werden kann (z. B. Wirkungseintritt von Antidepressiva).

Phase-II-Forschungsschwerpunkt: Explorative Untersuchung der Wirksamkeit Klinische Prüfungen der Phase-II werden an Patienten durchgeführt, um die therapeutische Wirksamkeit des Prüfpräparats zu erkunden. Je nach erwarteten Risiken bei der kontinuierlichen Anwendung des Prüfmedikaments am Menschen werden hospitalisierte oder ambulant zu behandelnde Patienten ausgewählt. Sogenannte Proof-of-concept-Studien sind gegenwärtig als erste Studien an Patienten mit einem neuen Medikament oder mit einem bereits erprobten Medikament in einer neuen Indikation populär. In diesen werden unter Verwendung von doppelblinden, plazebokontrollierten Parallelgruppen- oder Cross-over-

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

Designs durchaus häufig mehrere Dosierungen des Prüfpräparats verabreicht, um über die Beantwortung der Frage, ob sich für wenigstens eine Dosierung gegenüber Plazebo ein Signal für die Wirksamkeit oder sogar ein therapeutischer Vorteil zeigt, über die weitere Entwicklung eines Medikaments zu entscheiden. Eine statistisch abgesicherte Überlegenheit wird dabei häufig nicht angestrebt, wenngleich v. a. von Biometrikern die Meinung vertreten wird, dass auch solche Erkundungsstudien ausreichende Stichprobenumfänge haben sollten, um zumindest einen deutlichen Effekt auch statistisch als nichtzufällig einstufen zu können. Entscheidend ist die Auswahl der Endpunkte, der sog. primären Zielkriterien, auf denen sich die therapeutische Wirksamkeit oder auch die pharmakologische Aktivität abbilden können soll. In pharmakopsychiatrischen Interventionsstudien sind das in der Regel etablierte Skalensummenwerte oder Responder-Definitionen; bei neurologischen Studien werden gelegentlich Surrogat-Endpunkte gewählt (z. B. die Leistung in kognitiven Tests anstelle der Flare-Rate bei multipler Sklerose). Die untersuchten Populationen sind üblicherweise homogen, was nicht ausschließt, dass Patienten mit leichter und deutlicher Symptomschwere miteinander verglichen werden. Eine häufige Fragestellung von Phase-II-Studien ist die Dosisfindung, die untersucht wird in Designs 4 mit mehreren fixen Dosierungen, 4 mit individuell optimierter (flexibler) Dosisfindung oder 4 in sog. Dosis-Eskalations-Designs. Ein ideales Ergebnis solcher durchaus auch konfirmatorisch geplanten Studien wäre die Identifikation der niedrigsten, der höchsten und der optimalen Dosis eines Prüfpräparats (z. B. 50, 300 und 150 mg eines trizyklischen Antidepressivums) anhand von Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten. Die explorativen Untersuchungen zur therapeutischen Wirksamkeit sind ausreichend, wenn genügend Informationen vorliegen, um eine groß angelegte, konfirmatorische Studie planen zu können; dazu gehören 4 die Auswahl des optimalen Designs, 4 der am besten geeigneten Zielkriterien (Methoden) und 4 die Selektionskriterien für die zu untersuchenden Patienten.

Phase-III-Forschungsschwerpunkt: Nachweis der Wirksamkeit Klinische Prüfungen der Phase III haben zum Ziel, in aussagefähigen Studien die Wirksamkeit und Sicherheit eines Prüfpräparats in einer definierten Indikation unter Anwendung strenger statistischer Kriterien nachzuweisen. Manchmal findet sich die Unterscheidung in klinische Prüfungen der Phase-III-A (eigentliche Zulassungsstudien, zur Begründung des Antrags auf Zulassung) und der Phase-III-B (Studien nach Einreichung des Antrags, in der Regel Prämarketing-Studien). Allerdings ist in diesen klinischen Prüfungen nicht nur die statistische Signifikanz der konfirmatorischen Hypothesentests zu belegen, sondern auch die klinische Relevanz, z. B. eines Unterschieds zwischen Prüfpräparat und Plazebo. Dazu wird z. B. das Maß der Effektstärke (Differenz zwischen zwei Behandlungen geteilt durch die Standardabweichung) verwendet. Werte > 0,8 zugunsten des Prüfmedikaments in Plazebostudien sprechen für die

klinische Relevanz des Unterschieds. Wichtiger sind allerdings klinisch definierte Endpunkte, z. B. (dauerhafte) Symptomfreiheit. Zwei positive, gut geplante und durchgeführte plazebokontrollierte klinische Prüfungen werden allgemein als geeigneter Nachweis für die Wirksamkeit eines Medikaments erachtet. (7 49.3.3).

Phase-IV-Forschungsschwerpunkt: Therapeutische Anwendung Diese Art von klinischen Prüfungen beginnen meist nach der erteilten Zulassung, häufig im zeitlichen Zusammenhang mit der Einführung eines Medikaments auf dem Markt. Ihr vorrangiges Ziel ist es, anhand vieler Patienten, die in solche klinischen Prüfungen eingehen, einerseits mehr über die Risiken des untersuchten Medikaments zu erfahren (seltene Nebenwirkungen), v. a. aber die Anwendung des Medikaments in der klinischen Praxis zu optimieren. Ein anderes Ziel ist die Profilierung des Prüfmedikaments gegenüber anderen Medikamenten, die in derselben Indikation eingesetzt werden. Zu den Phase-IV-Studien werden in der Regel auch sog. Anwendungsbeobachtungen gerechnet. In diesen Beobachtungsstudien werden Behandlungen mit dem dann bereits in einer Indikation zugelassenen Medikament in der Routineanwendung dokumentiert, um z. B. verordnungsepidemiologische Fragestellungen zu untersuchen (Linden et al. 1994). Nach der Zulassung eines Arzneimittels werden häufig prüferinitiierte klinische Prüfungen geplant und durchgeführt, z. B. mit Anwendung des Prüfmedikaments bei speziellen Subgruppen von Patienten mit anderen als den in Leitlinien empfohlenen Endpunkten (z. B. neueren Skalen), aber auch mit theoriegeleiteten Fragestellungen, in denen das Prüfmedikament als »wissenschaftliches Werkzeug« eingesetzt wird (Magnetresonanz-Imaging-Untersuchungen etc.). Diese IIT-Studien adressieren häufig Fragestellungen, die für Zulassungszwecke nicht relevant sind, z. B. andere Dosierungsbereiche oder direkte Vergleiche zwischen zwei Medikamenten aus derselben Stoffklasse (Heres et al. 2006). Phase-IV-Studien haben als Effektivitätsstudien eine hohe aktuelle Bedeutung, insbesondere als Datenquelle der evidenzbasierten Medizin (Möller u. Maier 2010). Ihr Ziel ist es, die Effektivität von Behandlungen unter naturalistischen Bedingungen und in repräsentativen Patientenkollektiven zu untersuchen – im Unterschied zu rigoros geplanten Phase-III-Studien mit stark selektierten Patientenpopulationen und streng reglementierter Studiendurchführung. Beispiele für solche Effektivitätsstudien sind die CATIE- (Liebermann et al. 2005) und die CUtLASSLangzeitstudien (Jones et al. 2006) an schizophrenen Patienten. Möller (2008) diskutiert die Vor- und Nachteile dieser Effektivitätsstudien im Hinblick auf ihre Aussagefähigkeit zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Behandlungen und kommt zu dem Schluss, dass wesentliche Verbesserungen der Methodik und der Standards solcher Ansätze erforderlich sind.

Weitere Fragestellungen Klinische Prüfungen, in denen ein Medikament in anderen Indikationen als bei der Zulassung beantragt, in anderen Darreichungsformen, in anderen Dosierungsschemata oder in anderen Patientenpopulationen (z. B. Kindern und Jugendlichen)

541 49.3 · Wissenschaftliche Planung klinischer Studien

untersucht wird, verlangen ein neues Entwicklungsprogramm mit einer neuen Planung der erforderlichen klinischen Prüfungen (z. B. zur Humanpharmakologie bei der Anwendung an Kindern). Allerdings können Daten zur Arzneimittelsicherheit, vielleicht auch zur Dosierung, aus den Studien zur ursprünglich geplanten Indikation verwendet werden. Ein Beispiel ist die Anwendung von l-DOPA oder Dopaminagonisten, die zur Behandlung des Morbus Parkinson entwickelt wurden, bei Patienten mit Restless-legs-Syndrom (RLS): Beim RLS werden die Dopaminagonisten in deutlich niedrigeren Dosierungen verwendet; für die Zulassung der Medikamente beim RLS waren praktisch alle Arten der oben beschriebenen Phasen neu durchzuführen (Clarenbach u. Beneš 2006). Viele weitere Fragestellungen lassen sich den genannten Forschungsschwerpunkten der beschriebenen Phasen zuordnen. Sie können jedoch in allen Phasen der Entwicklung durchgeführt werden, in der Regel werden sie erst nach Vorliegen erster pharmakologischer Daten und Angaben zur Wirksamkeit und Verträglichkeit geplant. Dazu gehören beispielsweise 4 Studien an speziellen Populationen (insbesondere an älteren Patienten oder Patienten mit interessierenden Begleiterkrankungen), 4 spezifische Untersuchungen von Teilsymptomen der Erkrankung (z. B. Schlafstörungen bei Depression), aber auch 4 Studien zur Interaktion mit anderen Medikamenten (z. B. Johanniskrautextrakt und Kontrazeptiva).

49.3.3

Designs klinischer Studien

Wissenschaftstheoretisch lassen sich zwei Hauptfragestellungen klinischer Prüfungen unterscheiden: 1. Nachweis der Überlegenheit (superiority): Ziel dieser klinischen Prüfungen ist der Nachweis, dass das Prüfpräparat besser wirksam und/oder verträglich ist als eine Kontrollbehandlung. Dies ist die klassische Fragestellung von plazebokontrollierten Studien. 2. Nachweis der Gleichwirksamkeit (Äquivalenz): Die Fragestellung von klinischen Prüfungen, die ein neues Medikament mit einer aktiven Kontrollbehandlung vergleichen, z. B. dem Goldstandard in der untersuchten Indikation. Der Einsatz von Plazebo als Kontrollbehandlung wird kontrovers diskutiert; die Deklaration von Helsinki macht in ihrer jüngsten Version strenge Vorgaben (7 49.2.3, 7 49.4.2 und 7 49.4.3). Zumindest bei Untersuchungen mit einem Prüfmedikament, das ein neues pharmakologisches Prinzip verfolgt (z. B. Substanz P und Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten bei Depression und Angststörung) (McLean 2005), sind plazebokontrollierte klinische Prüfungen unverzichtbar.

Klinische Relevanz von Behandlungsunterschieden Wenn ein Prüfmedikament überhaupt eine Wirksamkeit in der untersuchten Indikation zeigt – auch nur eine schwache –, ist es theoretisch (biometrisch) denkbar, diese Wirksamkeit auch nachzuweisen. Dazu sind klinische Prüfungen mit einer ausrei-

chenden Fallzahl erforderlich. Allerdings überzeugt ein positives statistisches Ergebnis (der statistische Signifikanznachweis, ein p-Wert eines statistischen Tests mit p < 0,05) alleine weder die klinischen Anwender noch die Zulassungsbehörden. Als entscheidendes Kriterium wird die klinische Relevanz betrachtet. Damit ist gemeint, dass der Unterschied zwischen dem Prüfmedikament und z. B. einer Plazebokontrollbehandlung quantitativ und auch qualitativ eine bestimmte Größenordnung, einen Grenzwert für klinische Relevanz, überschreitet. Die Definition dessen, was als klinisch relevanter Unterschied betrachtet wird, ist gegenwärtig im Fluss. Folgende Ansätze werden diskutiert und in klinischen Prüfungen angewandt:

Statistische Definitionen von klinischer Relevanz Werden Mittelwertunterschiede zwischen Behandlungen in klinischen Prüfungen auf die Streuung von Veränderungswerten zwischen Behandlungsbeginn und -ende standardisiert, erhält man sog. Effektstärken (Cohen 1988). Der Vorteil dieser statistischen Korrelate der klinischen Relevanz ist die Berücksichtigung von studienimmanenten Bedingungen, die sowohl Mittelwerte als auch Streuungen beeinflussen. Zur Bewertung von Effektstärken hat sich folgende Klassifikation bewährt: 4 Effektstärken unter 0,3 bilden nicht mehr als die Fehlervarianz der verwendeten Messinstrumente ab (also zufällige Befunde, die – wenn statistisch signifikant – meist abhängig von der hohen Fallzahl sind). 4 Effektstärken von 0,5 zeigen eine zumindest mäßige Behandlungswirkung an. 4 Erst Effektstärken von 0,8 und höher veranschaulichen einen klaren positiven Wirksamkeitsnachweis. Allerdings stellen Studien mit derart eindeutigen Effektstärken in psychiatrischen Indikationen eher die Ausnahme dar. Es ist wichtig, aber in Publikationen selten der Fall, ein Maß für die Präzision der Effektstärke (z. B. das 95%-Konfidenzintervall) anzugeben und zu bewerten. Ein anderes statistisches Maß für klinische Relevanz ist die Information über die sog. number needed to treat (NNT), die wie auch Odds-Ratios insbesondere zum Vergleich von Responderund Remitter-Raten verwendet werden. NNT gibt an, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit unter aktiver Behandlung ein Responder oder symptomfreier Patient mehr als unter Plazebo auftritt. NNT oder auch die number needed to harm als Indikator für Verträglichkeitsanalysen (Häufigkeit unerwünschter Ereignisse; Citrome 2010) werden häufig in Metaanalysen berichtet. NNT < 10 gelten als klinisch relevant. In einer Metaanalyse zur Anwendung von Antidepressiva in der Primärversorgung wurden beispielsweise für trizyklische Antidepressiva eine mediane NNT von 9 Patienten (Spannweite 7– 16) und für selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) von 7 (Spannweite 7–8) Patienten berichtet (Arroll et al. 2009).

Absolute Unterschiede in Mittelwerten Für Analysen sind hier Schwellenwerte zu definieren, die für oder gegen das Vorliegen eines klinisch relevanten Unterschieds

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542

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

sprechen. Für Studien mit Antidepressiva wurde z. B. ein Unterschied von wenigstens 3 Punkten in der Hamilton-Depressionsskala (HAM-D) vorgeschlagen (Montgomery 1994), was bedeutet, dass die Verbesserung zwischen Behandlungsbeginn und Behandlungsende, die in klinischen Studien üblicherweise auch unter Plazebo beobachtet wird (Montgomery 1999b), mindestens 3 Punkte höher unter dem Prüfpräparat als unter Plazebo ausfällt. Für Vergleiche zwischen zwei aktiven Antidepressiva wird ein Unterschied von mindestens 2 Punkten, z. B. auf der Montgomery-Asberg-Depressions-Ratingskala (MADRS), akzeptiert (Montgomery u. Möller 2009). Psychometrisch gesehen sind solch geringe Unterschiede fraglich, weil der Standardmessfehler der eingesetzten Untersuchungsverfahren größer ist und diese Bedingung die Unterscheidung von »Messfehler« und »wahrem Unterschied« erschwert. Kriterien für klinische Relevanz können in Validierungsstudien belegt, aus Metaanalysen vergleichbarer Studien in der untersuchten Indikation abgeleitet oder von Experten festgelegt werden.

Responder und Remitter Die bislang häufigsten Indikatoren klinisch relevanter Behandlungseffekte sind Vergleiche von relativen Häufigkeiten von sog. Respondern und Remittern. Responder werden in der Regel definiert als eine allgemein akzeptierte prozentuale Verbesserung, z. B. eine 50%ige Verbesserung zwischen Behandlungsbeginn und -ende in HAM-D, MADRS u. a. in Depressions- oder in der Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) für Schizophrenie-Studien. Eine Metaanalyse zum Vergleich von SSRI mit Plazebo im Hinblick auf Responder-Raten ergab einen mittleren Unterschied von 16% zugunsten der SSRI mit einer Streuung von 5–20% für verschiedene Medikamente (Melander et al. 2008). Ein Unterschied von mindestens 10% in der ResponderRate zwischen einer aktiven und einer Plazebobehandlung gilt als Grenzwert. Eine andere Definition von Response verwendet Urteile von »sehr viel besser« und »viel besser« in der Skala »Zustandsänderung« der Clinical Global Impressions Scale (CGI-S). Remitter meint im Prinzip »symptomfreie« Patienten oder Patienten mit sehr »milden« Symptomen, die keine Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten verspüren. Beispiele sind ein CGI- Schweregradscore von 1 = beschwerdefrei oder HAMD17 < 6 und MADRS < 7 für Depressionsstudien (Riedel et al. 2010). Mitunter sind auch mehrere parallele Studien nötig, um überzeugend zu begründen, dass ein Prüfpräparat angesichts sog. negativer Studien (eine Überlegenheit gegenüber Plazebo konnte nicht nachgewiesen werden) einen therapeutischen Nutzen hat. In den letzten Jahren hat sich hier die Methode der Metaanalyse, also der retrospektiven zusammenfassenden statistischen Analyse mehrerer Einzelstudien, etabliert, die als Methode der evidenzbasierten Bewertung von verfügbaren empirischen Daten zu psychopharmakologischen Behandlungen nicht so sehr für Zulassungsentscheidungen, wohl aber in der gesundheitspolitischen Diskussion eine wichtige Rolle spielt. Als entscheidende Methode für eine integrative Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln wird die Metaanalyse allerdings überschätzt (Maier u. Möller 2010; 7 49.4.4).

Nichtunterlegenheit und Gleichwirksamkeit Der Vergleich mit aktiven Kontrollbehandlungen, z. B. einem Goldstandard in der Therapie einer bestimmten Erkrankung, wird in der Regel als Problem der Nichtunterlegenheit (noninferiority) definiert und untersucht. Überlegenheitsprüfungen sind eher die Ausnahme (Montgomery u. Möller 2009). Der strengere Begriff der Äquivalenz würde beinhalten, dass das Prüfpräparat der aktiven Kontrolle weder unterlegen noch überlegen ist. Dazu bedarf es erneut einer externen Definition, was als »klinisch irrelevanter Unterschied« zwischen zwei aktiven Behandlungen zu verstehen ist. Dieser Unterschied ist nicht einfach die Untergrenze des klinisch relevanten Unterschieds, z. B. weniger als 3 Punkte in der HAM-D-Skala bei der Untersuchung eines Antidepressivums. Erneut werden Expertenmeinungen, Ergebnisse von Metaanalysen oder der interne Standard der Effektstärke benötigt – Letzteres, wenn es keine externen Kriterien geben sollte, z. B. vorangehende Untersuchungen mit dem Prüfpräparat. Dieser Grenzwert ist niedrig, entspricht eher Effektstärken von < 0,3 oder der Untergrenze des Konfidenzintervalls zwischen aktiven Behandlungen in Metaanalysen (für Studien bei akut schizophrenen Patienten s. Fleischhacker et al. 2003). Interessant ist eine neue Variante von Fragestellungen zur Gleichwirksamkeit. Die Hypothesenprüfung soll zunächst die Nichtunterlegenheit zeigen, definiert durch einen Grenzwert für Nichtunterlegenheit und statistisch belegt durch ein entsprechendes Konfidenzintervall und einen um den Grenzwert für Nichtunterlegenheit korrigierten Test. Wenn die Nichtunterlegenheit gezeigt ist, wird in hierarchischer Vorgehensweise (s. unten) geprüft, ob das Prüfpräparat der aktiven Kontrolle überlegen ist, statistisch abgesichert durch das Konfidenzintervall für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungen in der Veränderung der Messwerte zwischen Behandlungsbeginn und Behandlungsende, das die Gleichheit der beiden Behandlungen (Punktschätzer = 0) ausschließt.

Designvarianten Aus diesen Fragestellungen ergeben sich verschiedene Varianten für das Design klinischer Studien. Der Phantasie der Umsetzung dieser basalen Designs sind keine Grenzen gesetzt, der Praxis allerdings schon (für Studien mit Antipsychotika s. Stroup et al. 2006). Es überwiegen Designs, die Patienten nach ihrer Qualifikation für eine Studie verschiedenen Behandlungen zuordnen und diese bis zu einem definierten Endpunkt (Behandlungsdauer in der Studie, Erreichen eines Abbruchkriteriums wie z. B. Notwendigkeit für eine Rescue-Behandlung) verfolgen. Vor allem in Langzeitstudien werden sog. Discontinuation-Designs (Kopec et al. 1993) verwendet, in denen Patienten zunächst offen mit dem Prüfpräparat behandelt werden und dann randomisiert entweder die bisherige Therapie unverändert fortsetzen oder auf Plazebo umgestellt werden; der Endpunkt ist ein Abbruchkriterium (z. B. Ausscheiden wegen nachlassender Wirksamkeit). Dieses Design hilft dabei, lange Perioden mit Plazebobehandlung zu vermeiden, schränkt allerdings die Generalisierbarkeit der Ergebnisse ein, weil ja nur Responder auf die in Frage stehende Behandlung randomisiert werden. Auch in der psychopharmakologischen Forschung finden, in Analogie z. B. zu onkologischen Studien,

543 49.3 · Wissenschaftliche Planung klinischer Studien

Designs vermehrt Interesse, die Time-to-event-Zielkriterien verwenden, etwa die Behandlungsdauer bis zu einem bestimmten Erfolgs- (Response, Remission) oder Misserfolgskriterium (Relapse): Sie verlangen eine hinreichende Behandlungsdauer.

Häufige Designs klinischer Studien 4 Für Überlegenheitsfragen: die Zwei-Gruppen-Vergleichsstudie (oder bei Dosisfindungsfragen Studien mit n Dosierungsstufen und einer Plazebokontrolle) im Parallelgruppendesign (doppelblind, randomisiert) oder bei Erkrankungen mit stabilem Verlauf (insbesondere in der Neurologie) auch im Cross-over-Design. 4 Für Nichtunterlegenheitsfragen: das Zwei- (Prüfpräparat vs. Standard) oder das Drei-Gruppen-Design (Prüfpräparat, Standard, Plazebo). Von Zulassungsbehörden wird das Drei-Gruppen-Design präferiert, weil es eine Prüfung der sog. assay sensitivity erlaubt, in anderen Worten: eine interne Validierung der Studiendurchführung. Wenn die aktive Kontrolle Plazebo nicht überlegen ist, deutet das auf Mängel in der Studiendurchführung hin, vorausgesetzt, die aktive Kontrolle selbst war Plazebo in vorangegangenen Studien überlegen.

49.3.4

Zielkriterien klinischer Studien

Die Auswahl von Zielkriterien für klinische Studien in der Psychopharmakologie kommt in der Regel an Urteilsskalen nicht vorbei, in denen subjektive Erlebnisse, Gedanken und Bewertungen von Patienten und/oder Beobachtungen von Untersuchern zur Beurteilung des Schweregrades von Krankheitssymptomen und deren Veränderung im Behandlungsverlauf bewertet werden. Bestimmte Zielkriterien in klinischen Studien sind, weil als erste in einer Indikation entwickelt, nahezu unsterblich, wie z. B. die Hamilton-Depressionsskala (HAM-D) oder die Hamilton-Angstskala (HAM-A), die Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) zur Untersuchung v. a. von psychotischen Symptomen oder die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, Fahn et al. 1987) bei Morbus Parkinson. Alle Skalen zusammen mit ausführlichen Hintergrundinformationen finden sich im Skalenhandbuch des Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum (CIPS 2005). Die mit ihnen erzielten Ergebnisse in frühen Studien haben sie u. a. zum methodischen Goldstandard gemacht, den niemand verlassen will, ohne in Begründungsnot zu gelangen, v. a. aber aus Gründen der Vergleichbarkeit der Studienergebnisse. Dabei gibt es ernsthafte methodische Einwände gegen verschiedene Verfahren, z. B. die HAM-D-Skala betone Schlafstörungen und somatische Beschwerden der Depression übermäßig (Gibbons et al. 1993; Möller 2001), mit der Konsequenz, dass die Behandlung mit modernen nichtsedierenden Antidepressiva verzerrt abgebildet werde. Hier wirkt das Diktat der Richtlinien, die neue Erkenntnisse am Erfahrungswissen früherer Studien verankert wissen wollen.

Es ist eine Entwicklung erkennbar, dass neue Studien sich vermehrt psychometrisch besser qualifizierten Methoden zuwenden (Möller 2009) – z. B. der MADRS (CIPS 2005) in der Depressionsforschung oder der PANSS (CIPS 2005) bei psychotischen Störungen – oder Revisionen der alten Methoden herbeiführen (z. B. der UPDRS). Letztlich entscheidet der Mut zur Unterscheidung zwischen externen Standards (den empfohlenen, etablierten Methoden) und studienimmanenten Standards (den Effektstärken, die mit gleichermaßen akzeptierten Methoden erzielt werden), welche Zielkriterien ausgewählt werden.

Verfügbares Spektrum an Zielkriterien und Methoden 4 Subjektive (Patientenfragebögen) oder objektive Wirksamkeitskriterien (Arztinterviews, Leistungstests, Laborparameter, SPECT-Untersuchungen, MRI) 4 Verfahren zur Erfassung der Verträglichkeit: unerwünschte Ereignisse, Fragebögen wie z. B. die Epworth Sleepiness Scale ESS (CIPS 2005) zur Erfassung der Tagesmüdigkeit, Arzturteile, z. B. im Verträglichkeitsitem der Clinical Global Impressions CGI (CIPS 2005) 4 Lebensqualität mit krankheitsspezifischen oder gesundheitsorientierten Fragebögen, z. B. short-form&,36  4 Gesundheitsökonomische Verfahren, z. B. die Workactivity-productivity-impairment-Skalen WAPI (Reilly et al. 1993)

Jedes Studienprotokoll einer klinischen Prüfung muss seine Methodenauswahl begründen, ganz besonders aber die Wahl des primären Endpunkts, d. h. des Messwerts, mit dem über Erfolg oder Misserfolg einer Studie im statistischen Test und in der Beurteilung der klinischen Relevanz eines Unterschieds oder der Gleichwirksamkeit entschieden wird. Die vorhandenen Richtlinien bieten Orientierung. Dabei ist die Validität eines Messwerts und des zugehörigen Verfahrens für die Fragestellung der Studie zu rechtfertigen, z. B. durch Verweis auf Richtlinien, in der Regel aber auf empirische Validierungsstudien zu einem Verfahren. Gleiches gilt auch für sekundäre Zielkriterien. Diese Begründung ist nicht immer einfach, z. B. wenn ein Verfahren nicht für eine bestimmte Indikation validiert ist, wie das z. B. bei der Anwendung von Depressionsskalen bei atypischen Depressionen der Fall ist.

49.3.5

Patientenselektion

Die Auswahl der zu untersuchenden Patientenpopulation verlangt sorgfältige Planung. Grundsätzlich ist es wünschenswert, dass die Selektionskriterien (Ein- und Ausschlusskriterien) nach Beginn einer klinischen Studie nicht mehr geändert werden, obwohl dies nicht selten geschieht. Der häufigste Grund dafür ist, dass die Selektionskriterien, insbesondere die Ausschlusskriterien, zu streng sind, mit der Folge, dass kaum geeignete Patienten für die Studie gefunden werden können und die Studie zu lange dauern würde oder sogar zu scheitern droht.

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

Die Festlegung der Einschlusskriterien muss die Fragestellung der Studie konsequent im Auge haben. Sie werden in frühen klinischen Prüfungen mit einem neuen Prüfpräparat eher eng sein und homogene Populationen anstreben, in späteren, groß angelegten Prüfungen dagegen breiter. In klinischen Prüfungen mit Psychopharmaka ist es üblich, die zu untersuchende Indikation anhand internationaler Kriterien diagnostisch zu definieren, z. B. anhand der Klassifikationssysteme ICD-10 oder DSM-IV-R, ergänzend anhand diagnostischer Leitlinien, so diese vorhanden sind. Die Anwendung strukturierter diagnostischer Interviewmethoden – strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV-TR (SKID), Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), Composite International Diagnostic Interview (CIDI) – ist obligat, zumindest unter Verwendung der relevanten Module für die zu untersuchenden bzw. definitiv auszuschließenden Indikationen. Häufig werden anhand validierter Skalen auch Schweregradbereiche für die untersuchende Störung festgelegt (z. B. ein Summen-Score in der 17-Item-Version der HAM-D-Skala von 18 und höher zur Untersuchung einer major depression). Ausschlusskriterien haben zwei Zielrichtungen:

tät für Unterschiede zwischen Behandlungen (Montgomery 1999a). Zur Kontrolle von Qualitätsschwankungen zwischen Zentren, aber auch mit dem Ziel, mögliche Plazeboeffekte zu reduzieren, werden neuerdings diagnostische Interviews oder auch Schweregrad-Ratings mittels Telefon von externen Experten durchgeführt. Schweregradbestimmungen werden mittels der interactive voice response technology durchgeführt, d. h., der Patient interagiert mit einem Computer. Der empirische Nachweis der Effizienz dieser Ansätze steht noch aus, und es ist eine offene Frage, ob der weitgehende Verzicht auf nonverbale Inhalte von psychiatrischen Störungen und Erkrankungen eine eigene Fehlerquelle in der Beurteilung darstellt. Dazu kann auch der Umstand beitragen, dass es für die Patienten unter den Bedingungen eines Telefongesprächs schwierig ist, eine Beziehung zu dem Gesprächspartner aufzubauen, die insbesondere bei psychiatrischen Patienten als bedeutsam angesehen wird.

49.3.6

Datenverarbeitung und statistische Auswertung

Daten Ziele der Ausschlusskriterien klinischer Studien 4 Alle Bedingungen auszuschließen, die einen nicht gewünschten Einfluss auf die Wirksamkeitsfragestellungen der Studie haben können. Dazu gehören insbesondere – Nichtinteressierende andere Formen der zu untersuchenden Indikationen, z. B. leichtere Schweregrade wie minor depression bei einer Antidepressivaprüfung – Psychiatrische Begleiterkrankungen – Suizidrisiko – Psychotrop wirksame Begleitmedikamente – Zu erwartende mangelnde Compliance und andere Bedingungen, die ein vorzeitiges Ausscheiden eines Patienten aus der Studie wahrscheinlich machen – Ungenügende Sprachkenntnisse 4 Alle nur möglichen Risiken für die teilnehmenden Patienten auszuschließen, z. B. – Schwere organische Erkrankungen – Kontraindikationen für das Prüf- oder das Vergleichspräparat – Schwangerschaft vor oder während der Studienteilnahme oder stillende Mütter – Nichteinwilligungsfähige Patienten, falls dies nicht die Zielpopulation ist (Alzheimer-Erkrankung) – Bestimmte Altersgruppen (z. B. Patienten, die jünger als 18 Jahre sind)

Neben der Patientenselektion ist auch die Auswahl der Studienzentren wichtig. Ein ideales Studienzentrum zeichnet sich aus durch eine rasche Rekrutierung, gute und GCP-konforme Qualität der Behandlung der Patienten und der Dokumentation, v. a. aber durch eine hohe und über Studien hinweg stabile Sensitivi-

Seit Einführung von GCP haben sich Standards zur Sicherung der Qualität von Daten und ihrer Verarbeitung progressiv verschärft. Nach Dokumentation auf einheitlichen Formularen (case record forms CRF) sowie Überprüfung der Daten einschließlich Abgleich mit primären Quellen wie der Krankenakte durch sog. Monitore werden die Daten mit validierten Programmen (Tabellenkalkulationsprogramme sind ungeeignet) von zwei unabhängigen Personen doppelt erfasst, um die Fehlerquote zu verringern. Für die primären Zielkriterien wird üblicherweise eine Fehlerquote von 0,0% gefordert, für die übrigen Daten von < 0,5% aller Daten. Vor der statistischen Auswertung werden Prüfungen auf Vollständigkeit, Plausibilität und Konsistenz durchgeführt; kritische Daten werden mit dem Untersucher bearbeitet. Dennoch kommt es gelegentlich zu fehlenden Daten in den Hauptzielkriterien: So lassen Patienten in Fragebögen Items aus und unbeantwortet; im Interview werden Fragen vergessen, technische Geräte können nichtplausible Werte liefern. Der Umgang mit diesen fehlenden Werten (missing data) ist wegen möglicher Auswirkungen auf Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen zwei oder mehr Behandlungen äußerst kritisch und muss sorgfältig begründet werden. Gleiches gilt für den häufigeren Fall, dass Patienten vorzeitig aus einer klinischen Prüfung ausscheiden – im schlimmsten Fall aus Auswertersicht frühzeitig nach Beginn der Behandlung – ohne dass eine Erhebung der Wirksamkeit nach Behandlungsbeginn möglich war. Es ist heute Standard, statistische Analysen an allen in einer Studie behandelten Patienten auszuwerten – s. dazu auch die CONSORT-Richtlinien (Consolidated Standards of Reporting Clinical Trials) zur Veröffentlichung von randomisierten klinischen Studien (Moher et al. 2001, neueste Revision von Schulz et al. 2010) einschließlich von Kongress-Abstracts (Hopewell et al. 2008). Das gilt ohne Einschränkung für Auswertungen zur Verträglichkeit und Arzneimittelsicherheit. Es gilt streng ge-

545 49.3 · Wissenschaftliche Planung klinischer Studien

nommen auch für die Wirksamkeitsanalysen, wenngleich es Gründe geben kann, z. B. Patienten, die sehr frühzeitig aus einer Studie ausscheiden und für die keine Daten zur Wirksamkeit vorliegen, nicht zu berücksichtigen.

Auswertungspopulationen In der Regel werden verschiedene Auswertungspopulationen definiert, eine für die Evaluation der Arzneimittelsicherheit und eine oder mehrere für die Untersuchung der Wirksamkeit. In klinischen Prüfungen mit dem Ziel, die Überlegenheit in der Wirksamkeit einer Behandlung gegenüber einer anderen zu zeigen, ist die primäre Population die sog. Intention-to-treat(IIT)Population. Das sind alle Patienten, die behandelt wurden, in den meisten Publikationen allerdings eingeschränkt auf die Patienten, für die Informationen zur Wirksamkeit nach Behandlungsbeginn vorliegen (»modifizierte« IIT). In Äquivalenzstudien wird noch immer bevorzugt die Per-Protokoll-Population verwendet, die alle Patienten einschließt, die das Studienprotokoll nicht massiv verletzt haben (z. B. durch Einnahme einer nichterlaubten Begleitmedikation). Das leitende statistische Grundprinzip ist es, die Daten aller behandelten Patienten auszuwerten und nicht durch Selektion von Patienten ein möglicherweise günstigeres Studienergebnis für das Prüfmedikament zu erzielen. Deshalb sollen alle Entscheidungen, die das Ersetzen von fehlenden Werten oder die Selektion von Patienten betreffen, im Prinzip konservativ sein, d. h. zu Ungunsten eines möglichen Unterschieds zwischen zwei Behandlungen (Überlegenheitsfrage) oder einer möglichen Gleichwirksamkeit von zwei Behandlungen (Äquivalenzfrage) getroffen werden (für ein Beispiel 7 Box: Endpunktanalyse). In Sensitivitätsanalysen können verschiedene Auswertungspopulationen miteinander verglichen werden, um zu untersuchen, ob die Ergebnisse einer klinischen Prüfung »robust« sind gegenüber den vorgenommen Maßnahmen zum Ersetzen von Daten oder zum Ausschluss von Patienten aus den Analysen. Endpunktanalyse In vielen klinischen Prüfungen mit Psychopharmaka (auch mit anderen Medikamenten) beruht der Hypothesentest auf einer sog. Endpunktanalyse, in der der letzte unter Medikation erhobene Messwert analysiert wird. Dieser stammt entweder aus der Abschlussvisite bei regulärem Studienverlauf, oder es ist der letzte vorhandene Messwert bei Studienabbrechern. Dieser letzte Wert wird für die Endauswertung »fortgeschrieben« (LOCF-Methode, last observation carried forward) und ersetzt die fehlende Abschlussvisite. Deswegen ist eine Erhebung nach Behandlungsbeginn entscheidend wichtig. In bestimmten Studien ist eine solche Strategie nicht konservativ: Das zeigen Studien mit psychotischen Patienten, die unter Plazebo frühzeitig die Behandlung abbrechen müssen, während die aktiv behandelten Patienten die Behandlung fortsetzen. Würde bei den Studienabbrechern, die in der Regel häufiger unter Plazebo vorkommen, der letzte, frühzeitig nach Behandlungsbeginn erhobene Messwert für die Endauswertung verwendet, ergäbe sich eine Bevorteilung der mit dem Prüfmedikament behandelten Gruppe, weil anzunehmen ist, dass stärkere Verbesserungen mit einer längeren Studienbehandlung assoziiert sind. Eine alternative Strategie könnte z. B. sein, als Endpunkt den Mittelwert derjenigen Patienten derselben Behandlungsgruppe in die Auswertung einzusetzen, die die Studie regulär beendet haben.

Statistische Analyseverfahren Die Auswahl der statistischen Analyseverfahren erfolgt entsprechend der zu untersuchenden Fragestellung. In der jüngeren Literatur zu klinischen Prüfungen finden sich für die Auswertungen von Messwerten (z. B. Skalensummen) häufiger als früher Kovarianzanalysen, in denen die Behandlungen als fixer Effekt und die Baseline-Werte in der Prüfgröße als Kovarianten verwendet werden. Die Unterschiede zwischen zwei Behandlungen werden dann anhand der sog. LS means (least square means) vorgenommen und zusammen mit 95%-Konfidenzintervallen berichtet. Repsonder- und Remitter-Raten werden mit Kontingenztafelanalysen ausgewertet: 4 χ2-Test für 2 × 2-Tafeln, 4 Mantel-Hanszel-Test für mehrstufige Daten, 4 Odds-Ratios, 4 Relatives Risiko, 4 NNT etc. Eine andere, häufiger als früher angewandte Auswertungsstrategie ist die Analyse von Endpunkten, die in einem Zeitintervall bis zum Erreichen eines bestimmten Zustands bestehen z. B. 4 Zeit bis zum Wirkungseintritt (etwa definiert als eine Verbesserung um 20% in der HAM-D-Skala) oder 4 Eintreten eines Rezidivs in Erhaltungstherapiestudien oder 4 Zeit bis zum Therapieabbruch in Discontinuation-Designs.

Fehlerkontrolle Während die Anwendung statistischer Verfahren gegenüber den 1980er Jahren deutlich pragmatischer geworden ist, v. a. weil gezeigt wurde, dass viele Verfahren robust sind gegenüber geringfügigen Abweichungen von ihren Voraussetzungen, wird die Kontrolle der statistischen Fehler I. und II. Art heutzutage rigoros gehandhabt. Voraussetzung jeder konfirmatorischen Auswertung ist, dass a priori (im Prüfplan) eine oder mehrere statistische Hypothesen formuliert werden, die mittels statistischer Tests überprüft werden. Der Fehler II. Art (ein tatsächlicher Unterschied zwischen zwei Behandlungen wird nicht erkannt, die sog. Nullhypothese wird beibehalten) wird zumindest in den großen pivotalen Studien, die z. B. über die Zulassung eines Medikaments für eine bestimmte Indikation entscheiden, durch eine sorgfältige Fallzahlplanung kontrolliert. Für die Kontrolle des Fehlers I. Art (zwei Behandlungen einer Studie unterscheiden sich in Wahrheit nicht, die statistische Auswertung zeigt aber ein statistisch signifikantes Ergebnis, die Nullhypothese wird abgelehnt) wurde eine Vielzahl neuer Verfahren entwickelt. Sie haben zum Ziel, eine Inflation des Fehlers I. Art zu verhindern, die durch die Anwendung multipler, konfirmatorischer Tests am Datenmaterial derselben Studie bedingt ist. Beispielsweise werden in einer dreiarmigen Studie drei statistische Vergleiche nötig: 4 neues Prüfpräparat vs. Plazebo, 4 neues Prüfpräparat vs. aktive Kontrolle, 4 aktive Kontrolle vs. Plazebo. Neben verschiedenen Adjustierungsmethoden des Fehlers I. Art (z. B. Bonferroni-Methode: getestet wird nicht zum Niveau des

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

statistischen Fehlers 1. Art α = 0,05, sondern zum Niveau α* = α/3 = 0,0167, was die Erfolgschancen der Studie mindert oder mehr Patienten erforderlich macht), haben sog. Abschlusstestprozeduren viel an Bedeutung gewonnen. Ein Beispiel: Die drei statistischen Vergleiche werden in eine hierarchische Reihenfolge gebracht: 1. neues Prüfpräparat vs. Plazebo, 2. neues Prüfpräparat vs. aktive Kontrolle, 3. aktive Kontrolle vs. Plazebo. Der Preis für diese Strategie ist, dass die konfirmatorischen Tests abgebrochen werden müssen, wenn eine Nullhypothese nicht zurückgewiesen werden kann. Eine andere Abschlusstestprozedur liegt vor, wenn in ein und derselben Vergleichsstudie zwischen einem neuen Prüfpräparat und einer aktiven Kontrolle konfirmatorisch zunächst auf Nichtunterlegenheit und – falls diese gezeigt wird – auf Überlegenheit des neuen Medikaments gegenüber der Standardtherapie getestet wird.

Flexible Designs Eine hochinteressante Entwicklung, weniger für die großen Zulassungsstudien, aber für frühe, hypothesengeleitete Studien im Rahmen einer Medikamententwicklung und insbesondere bei prüferinitiierten klinischen Prüfungen sind sequenzielle und adaptive, oder – allgemeiner formuliert – sog. flexible Designs. Sequenzielle Designs planen eine Reihe von Zwischenauswertungen mit der Option, die Studie vorzeitig zu beenden. Adaptive Designs gehen weiter und führen sogar zu Änderungen im Studiendesign. Der Preis für die Anwendung solcher Designs besteht in der erforderlichen Kontrolle des Fehlers I. Art. Charakteristisch für derartige Designs sind Zwischenauswertungen im Studienverlauf, die dann den weiteren Verlauf der Studie beeinflussen können, wie z. B. 4 vorzeitige Beendigung der gesamten Studie wegen erfolgreichen Wirksamkeitsnachweises, 4 vorzeitige Beendigung der gesamten Studie oder einzelner Behandlungsarme wegen Chancenlosigkeit, einen erfolgreichen Wirksamkeitsnachweis zu führen (futility  4 Anpassung der Fallzahl der Studie sowie unter im Prüfplan a priori genau zu definierenden Bedingungen, 4 Änderungen des primären Zielkriteriums, 4 Änderungen von Selektionskriterien. Unter Berücksichtigung der strengen Kontrolle des Fehlers I. und II. Art (s. oben) sind die Auflagen zu sehen, die sowohl in der Planung wie auch in der Auswertung solcher flexiblen Designs gelten.

49.4

Besonderheiten klinischer Studien in der Psychopharmakologie

49.4.1

Kontrollbedingungen im Versuchsdesign

Der Einbezug einer Plazebokontrollgruppe hat in klinischen Studien mindestens zwei Zielrichtungen (Temple u. Ellenberg 2000; Ellenberg u. Temple 2000; 7 Box: Zielrichtungen der Plazebokontrolle in klinischen Studien).

Zielrichtungen der Plazebokontrolle in klinischen Studien 1. In einer Überlegenheitsstudie werden durch die doppelblind verabreichte Plazebobehandlung alle unspezifischen Faktoren erfasst, die im Setting einer Studie wirksam sein können (Grünbaum 1981). Dazu gehören Versuchsfehler wie z. B. ungenügend ausgebildete Anwender der Schweregradskalen oder diagnostischen Interviews (Müller u. Szegedi 2002), Merkmale der Erkrankung oder Bedingungen, die sich förderlich auf die Veränderung der Symptomatik auswirken – etwa die Zuwendung, die Patienten durch die in der Regel häufigen Visiten erfahren, oder die Erwartungen der Untersucher wie auch der Patienten selbst im Hinblick auf Besserung ihrer Beschwerden (Montgomery 1999a). Metaanalysen von plazebokontrollierten Studien in der Medizin generell, aber auch in der Psychotherapie, haben gezeigt, dass in Indikationen, die auf Plazebo ansprechen (z. B. Depression, Angst, Negativsymptome der Schizophrenie, Schmerz) der Plazeboeffekt durchaus dem der aktiven Behandlung nahekommen kann (Wampold et al. 2005). 2. Die unter (1) genannten Bedingungen gelten auch für eine dreiarmige Studie mit neuem Prüfmedikament, aktiver Kontrolle und Plazebo, hier vermutlich noch stärker, weil nur ein Drittel (bei 1:1:1-Randomisierung mit gleich vielen Patienten in jeder Behandlungsgruppe) oder ein Fünftel (bei 2:2:1-Randomisierung mit doppelt so vielen Patienten in den aktiven Behandlungsgruppen gegenüber Plazebo) der Patienten der Gesamtstudie die Plazebobehandlung erhält und sich situative Effekte wie die Erwartungshaltung der Untersucher stärker zugunsten der Plazebowirkung darstellen können. Allerdings hat die Plazebokontrolle in dreiarmigen Studien eine zusätzliche Bedeutung: Sie soll die sog. assay sensitivity, die interne Validität der Studie, belegen helfen, was dann der Fall ist, wenn die aktive Kontrolle Plazebo überlegen ist. Dagegen sind Ergebnisse einer Studie, in der das Prüfmedikament Plazebo überlegen ist, definitionsgemäß valide. Eine geringe interne Validität kann durch viele Bedingungen gegeben sein, z. B. Auswahl ungeeigneter Patienten, zu geringe Fallzahl, fehlendes Training in der Anwendung von Methoden zur Bestimmung der Wirksamkeit, eine hohe Anzahl von Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch oder Protokollverletzungen. In solchen Fällen sind die Ergebnisse von Studien nicht interpretierbar: In fünf von sechs Studien, in denen Imipramin als aktive Kontrolle in Nomifensin-Antidepressivastudien verwendet wurde, war es Plazebo nicht überlegen (Leber 1989).

49.4.2

Notwendigkeit von Plazebokontrolle

Die Frage nach der Notwendigkeit von plazebokontrollierten klinischen Prüfungen in der Pharmakopsychiatrie (in der Neurologie wird dies so gut wie nicht in Frage gestellt) wurde inten-

547 49.4 · Besonderheiten klinischer Studien in der Psychopharmakologie

siv diskutiert an Studien mit Antidepressiva (Benkert u. Maier 1990; Benkert 1995; Khan et al. 2000; Baldwin et al. 2003; Walsh et al. 2002; Fritze u. Moller 2001; Moncrieff et al. 2004) und an Studien mit Antipsychotika (Zipursky u. Darby 1999; Emanuel u. Miller 2001; Khan et al. 2001; Fleischhacker et al. 2002). Dabei geht es im Wesentlichen um die Frage, ob noch plazebokontrollierte Studien nötig sind, wenn in einer Indikation wirksame Behandlungen zur Verfügung stehen (7 Box: Sind plazebokontrollierte klinische Prüfungen notwendig?). Eine ausführliche Darstellung der aktuellen Diskussion um die Plazebokontrolle findet sich in der Arbeit von Möller und Broich (2010). Die World Medical Association spricht sich in der neuesten Version der Deklaration von Helsinki dagegen aus (und ihr folgen gegenwärtig viele Ethikkommissionen), wenngleich in einer erklärenden Fußnote abgemildert. Die amerikanische Zulassungsbehörde für neue Medikamente, FDA, verlangt nach wie vor zwei positive, plazebokontrollierte Studien für die Zulassung eines neuen Medikaments. Die Europäische Zulassungsbehörde EMA folgt einem breiten Verständnis der Deklaration von Helsinki und betrachtet Studien nicht als unethisch, wenn zwingende und wissenschaftlich begründete Argumente für eine Plazebokontrolle sprechen oder die Studie in einer Indikation mit geringgradiger Ausprägung der Symptome (minor condition) durchgeführt wird, in der die Patienten keinem zusätzlichen Risiko ausgesetzt werden oder keine irreversible Schädigung zu befürchten ist. In den letzten Jahren ist eine neue Sichtweise der Plazebokontrollgruppe in klinischen Prüfungen zu beobachten: Plazebos scheinen zu gut wirksam zu sein und verhindern den Nachweis der Überlegenheit von aktiven Behandlungen. »Diese Tablette (Plazebo, Anm. der Autoren) wirkt nicht. Aber sie hilft« ist der Titel einer Broschüre zu klinischen Prüfungen (GlaxoWellcome). Die Sichtweise, dass Plazebos nur durch ihren unwirksamen Inhalt zu definieren sind, wurde abgelöst durch Befunde, die zeigen, dass Plazebowirkungen als psychobiologische Prozesse beschrieben werden können, nachweisbar in klinischen und auch Laborbefunden, die auf den therapeutischen Kontext zurückzuführen sind (Finnis et al. 2010; 7 Kap. 52). Schätzungen zur Wirksamkeit von Plazebos variieren zwischen 12,5% und > 50%, verglichen mit einer mittleren Response von Antidepressiva von etwa 50% (Walsh et al. 2002). Die Plazebo-Response, nicht aber die Response auf aktive Behandlungen, nahm über die Jahre hinweg zu (Stolk et al. 2003; Khan et al. 2010). Erklärungen sind mannigfaltig, reichen von Veränderungen des Kontexts, in dem klinische Prüfungen stattfinden (z. B. Erwartungen von Prüfärzten und Patienten an die Wirksamkeit der untersuchten Psychopharmaka), über veränderte Patientenpopulationen (Allgemeinbevölkerung anstatt Patienten psychiatrischer Kliniken) bis hin zu Designaspekten klinischer Prüfungen (s. unten). Ein interessanter Vorschlag besteht darin, nicht nur plazebokontrollierte Prüfungen zu entwerfen, sonder darüber hinaus auch die Plazebo-Response zu kontrollieren, z. B. Erwartungseffekte von Patienten und Prüfärzten (de la Fuente-Fernández et al. 2002). Die Entwicklung eines Trainings für Prüfärzte zur Vermeidung oder Minimierung von Plazebowirkungen steht jedoch noch aus. Allerdings ergibt sich die Not-

wendigkeit, in künftigen klinischen Prüfungen neben demographischen und klinisch-diagnostischen Informationen auch Kontextmerkmale (z. B. Charakteristika der Prüfärzte, PrüfarztPatient-Interaktionen) zu erheben und in die Auswertungen aufzunehmen. Eine wichtige Konsequenz ausgeprägter Plazebowirkungen besteht in geringen oder fehlenden (sog. »negative Studien«) Unterschieden zwischen aktiven Behandlungen und Plazebo. Einige Metaanalysen z. B. zu Antidepressiva haben zu der Annahme geführt, dass SSRI nur einen begrenzten klinischen Nutzen haben (Walsh et al. 2002; NICE 2004; Kirsch et al. 2008) und daher auch zurückhaltend verordnet werden sollten (Moncrieff u. Kirsch 2005). Kritische Stellungnahmen insbesondere zu der Arbeit von Kirsch et al. (2008) liegen vor. Broich (2009) verwies darauf, dass zur Beurteilung der Wirksamkeit von Antidepressiva sowohl Veränderungen in Schweregradskalen wie auch in Responder-Raten nötig sind, Kirsch et al. (2008) hatten dagegen nur Skalenwerte untersucht. Fountoulakis und Möller (2011) kritisierten die Arbeit von Kirsch et al. (2008) im Hinblick auf Rechenfehler, selektive Auswahl von Ergebnissen und unzulässige Schlussfolgerungen. Khan et al. (2010) analysierten mit einem unterschiedlichen statistischen Ansatz (hierarchische Regressionsanalyse anstelle einer klassischen Metaanalyse) alle publizierten Studien mit Antidepressiva und konnten zeigen, dass Merkmale der Studienplanung einen relevanten Einfluss auf geringe oder fehlende Unterschiede zwischen Antidepressiva und Plazebo haben. Der Schweregrad der Depression vor Behandlungsbeginn, die Dauer der Studie (6 Wochen oder kürzer), aber auch die Verwendung der 21-Item- statt der 17-Item-Version der Hamilton-Depressionsskala stellen Bedingungen dar, unter denen die größten Behandlungsunterschiede gefunden wurden. Bei Antipsychotika liegt die Plazebo-Responserate niedriger als bei Antidepressiva (Khan et al. 2001). Aussagefähige Metaanalysen zur vergleichenden Abschätzung der Wirksamkeit der vorhandenen Medikamente liegen vor; neuere Antipsychotika unterscheiden sich von vorhandenen Medikamenten v. a. in der Verträglichkeit. Fleischhacker et al. (2003) plädieren deshalb für den Zwei-Gruppen-Vergleich (head-to-head comparison) zwischen einem neuen Prüfmedikament und einem zugelassenen Standard und einen Verzicht auf eine Plazebo-Kontrollgruppe. Die Schwäche der nichtkontrollierbaren internen Validität wird durch externe Daten aufgewogen: Wenn die Standardbehandlung im 95%-Konfidenzintervall von historischen Unterschieden zwischen dieser Standardbehandlung und Plazebo liegt, ist die Studie valide und der Vergleich zu einem neuen Prüfmedikament aussagefähig. Diese Strategie einer Überlegenheitsstudie zwischen einem neuen und einem Standardmedikament hatten Benkert u. Maier (1990) und Benkert (1995) für Antidepressivastudien gefordert, mit der Vorgabe, dass bei der Fülle gleich wirksamer Medikamente nur noch Medikamente benötigt werden, die besser wirksam sind oder weniger Nebenwirkungen aufweisen. Doppelblinde, plazebokontrollierte Langzeitstudien im Parallelgruppen-Versuchsplan zu Antidepressiva und Antipsychotika sind selten. Eine Alternative zum traditionellen Zwei-Stichproben-Plan mit Prüfmedikament und Plazebobehandlungen

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

mit dem Ziel, die Langzeitwirksamkeit, insbesondere das Relapse-Risiko, von Psychopharmaka zu untersuchen, ist das Discontinuation- oder Withdrawal-Design (7 49.3.3). Sind plazebokontrollierte klinische Prüfungen notwendig? Die Diskussion über die Notwendigkeit von plazebokontrollierten Studien in der Psychopharmakologie ist sicherlich noch nicht abgeschlossen (Möller u. Broich 2010); sie ist wohl auch differenziell für verschiedene Indikationen und verschiedene Fragestellungen zu führen, weil die Sensitivitäten für Plazeboeffekte unterschiedlich sind, z. B. zwischen Patienten mit Depressions- oder Angsterkrankungen und solchen mit Schizophrenien oder bipolaren Störungen, zwischen Patienten mit Restless-legs-Syndrom und Morbus Parkinson. Wissenschaftliche Argumente sind eine Dimension dieser Diskussion (assay sensitivity), klinische (die Notwendigkeit, neue Medikamente nicht fälschlicherweise als wirksam oder nicht wirksam zu qualifizieren) eine andere. Und letztlich geht es um die Verhandlung zwischen dem Erforderlichen und dem Machbaren. Plazebokontrollierte Studien sind mit den beschriebenen Einschränkungen erforderlich aus wissenschaftlichen und klinischen Gründen. Die Machbarkeit erfordert bis auf Weiteres intensive Diskussionen mit Ethikkommissionen, aber auch innerhalb der Scientific Community. Die Bedenken gegen plazebokontrollierte Studien sind in der Pharmakopsychiatrie höher als in anderen medizinischen Bereichen, insbesondere wegen des krankheitsimmanenten Suizidrisikos bei verschiedenen Indikationen wie z. B. bei depressiven Störungen.

49.4.3

Ethische Überlegungen

Suizidrisiko Neben der Verfügbarkeit zahlreich vorhandener, zugelassener Medikamente ist im Falle von Antidepressiva ein Hauptargument der Gegner plazebokontrollierter Studien das Suizidrisiko. Khan et al. (2003) haben in Studien mit neun von der FDA zugelassenen Antidepressiva klare Belege dafür gefunden, dass sich dieses Risiko unter Plazebo nicht von dem neuer Prüfmedikamente oder aktiver Kontrollen unterscheidet: 77 von 48.277 Patienten dieser Studien verübten Suizid, davon 4 0,59% der mit SSRI behandelten Patienten, 4 0,76% der mit anderen Antidepressiva behandelten Patienten und 4 0,45% der mit Plazebo behandelten Patienten. Ähnliche Ergebnisse liegen von Zulassungsstudien in den Niederlanden vor (Storosum et al. 2001). Fergusson et al. (2005) berichteten in einer Metaanalyse von 702 Studien über mehr Suizidversuche unter SSRI als unter Plazebo, Gunnell et al. (2005) fanden in ihrer Metaanalyse mit 477, teilweise unterschiedlichen Studien keine Unterschiede zwischen SSRI und Plazebo. Alle diese Ergebnisse verweisen nicht auf ein erhöhtes Suizidrisiko von Patienten unter Plazebobehandlung in klinischen Studien. Ein anderes intensiv in den letzten Jahren diskutiertes Thema ist die Erhöhung des Suizidrisikos durch die Antidepressiva selbst, insbesondere in klinischen Prüfungen mit SSRI (Licino u. Wong 2005; Möller et al. 2008; 7 Kap. 53). Der gegenwärtige Stand der Diskussion besagt, dass dieses Risiko altersabhän-

gig ist mit der relativ höchsten Inzidenz in adoleszenten Patienten (bis 24 Jahre) und danach kontinuierlich abnimmt (4,6% pro Jahr, Stone et al. 2009). Die Maximen von GCP verlangen, die Sicherheit jedes Patienten in klinischen Studien zu maximieren, und bei jedem Suizidfall unter Plazebo stellt sich die Frage, ob der Suizid unter aktiver Behandlung hätte vermieden werden können. Es gibt gegenwärtig keine deterministischen Prädiktoren des Suizids, deshalb haftet klinischen Studien in pharmakopsychiatrischen Indikationen ein gegenüber anderen medizinischen Gebieten besonderes Risiko an. Der Planung klinischer Studien, insbesondere der Patientenselektion und der Überwachung der Sicherheit im Behandlungsverlauf, kommt damit höchste Bedeutung zu (Paykell 1990; Baldwin et al. 2003). Für klinische Prüfungen, insbesondere solche, die Patienten ab 18 Jahren einschließen, leitet sich daraus die Verpflichtung ab, das Risiko für Suizid zu überwachen. Dabei ist gegenwärtig die Klassifikation unterschiedlicher Suizid-Features des Columbia Classification Algorithm for Suicide Assessment (C-CASA) führend (Meyer et al. 2010), der für pädiatrische und adoleszente Populationen entwickelt wurde (Posner et al. 2007): unterschieden wird hier zwischen Selbstmordgedanken, -verhalten, -versuchen und erfolgreichem Selbstmord. Ein entsprechendes Screening-Instrument für klinische Prüfungen liegt vor in der Columbia Suicide Severity Rating Scale, die auch in deutscher Sprache vorliegt (www. cssrs.columbia.edu).

Einwilligungsfähigkeit Ein weiteres spezifisches Problem für pharmakopsychiatrische Studien ist die Einwilligungsfähigkeit von Patienten, die an psychischen Erkrankungen leiden. Grundsätzlich darf nach der Deklaration von Helsinki keine studienbezogene Maßnahme durchgeführt werden, ohne dass die Patienten über diese Maßnahmen informiert sind und ihr persönliches Einverständnis (informed consent) gegeben haben. Zugleich sind sie voll darüber aufzuklären, was mit den erhobenen Daten geschieht und wer sie unter welchen Bedingungen einsehen kann. Bei psychisch kranken Patienten kann die Fähigkeit eingeschränkt sein, eine rechtlich verbindliche Einverständniserklärung abzugeben. Ende der 1990er Jahre gab es eine intensive Diskussion darüber, unter welchen Bedingungen nichteinwilligungsfähige Patienten an klinischen Studien teilnehmen können (Helmchen u. Lauter 1995; Benkert 1995). Eine Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) (Nedopil et al. 1999) hat ein zweistufiges Vorgehen vorgeschlagen: 1. Die Fähigkeit, das informierte Einverständnis zur Studienteilnahme zu geben, ist zunächst allen Erwachsenen zuzugestehen. 2. Die Unfähigkeit, dieses Einverständnis abzugeben, muss definiert werden; falls die Unfähigkeit nicht vorliegt, ist die Fähigkeit zum Einverständnis anzunehmen. Um die Einwilligungsfähigkeit bei Patienten, bei denen sich die Frage der Unfähigkeit zur rechtlich verbindlichen Einverständ-

549 Literatur

niserklärung stellt, zu überprüfen, schlagen die Autoren ein Interview vor, das von einem nicht an der Studie beteiligten Arzt anhand eines Leitfadens geführt und dokumentiert wird und das belegt, dass ein Patient die Aufklärung zu den Studienbedingungen und zum Datenschutz verstanden hat. Mittlerweile ist die Frage der Durchführung von Studien an nichteinwilligungsfähigen Personen in Artikel 5 der EU Clinical Trials Directive (2001/20/EC) verbindlich geregelt. Wenn eine Person vor Eintritt des Zustands der Nichteinwilligungsfähigkeit der Teilnahme an einer Studie weder zugestimmt noch widersprochen hat, entscheidet ein vom Gericht bestimmter gesetzlicher Vertreter über ihre Teilnahme. Jedoch ist ein positives Votum einer für die vorliegende Erkrankung und die Patientenpopulation qualifizierten Ethikkommission erforderlich, und es werden eine Reihe weiterer Forderungen im Hinblick auf die Ziele und Risiken einer solchen Studie gestellt.

49.4.4

Evaluationsforschung

Pro Jahr wird eine große Anzahl neuer klinischer Studien publiziert (s. www.clinicaltrials.gov), deren empirische Erfahrungen zusammengefasst werden können. Neben systematischen Übersichten sind Metaanalysen eine Methode der systematischen Evaluationsforschung. Nach replizierten, randomisierten, kontrollierten Studien stellen Ergebnisse von Metaanalysen das höchste Niveau des evidenzbasierten Wissens dar; das ist zumindest die Sichtweise der Cochrane Collaboration, die systematisch Metaanalysen zu vielen Fragestellungen auch außerhalb der Psychopharmakologie macht (www.cochrane.org). Metaanalysen kombinieren die Ergebnisse verschiedener Studien, die mit vergleichbarer Methodik dieselben Hypothesen prüfen – etwa die Überlegenheit eines Prüfmedikaments oder mehrerer Medikamente aus der gleichen pharmakologischen Gruppe, zu der das Prüfmedikament gehört (z. B. SSRI), gegenüber Plazebo oder einer aktiven Kontrolle. Das Ziel dieser statistischen Analysen besteht primär darin, durch eine Erhöhung der statistischen Power eine zuverlässigere Schätzung des wahren Unterschieds zwischen zwei Behandlungen herauszuarbeiten, als dies mit einzelnen Studien oder qualitativen Reviews möglich ist. Die Einschränkungen einzelner, randomisierter, kontrollierter Studien werden nivelliert; Inkonsistenzen zwischen Studien zur gleichen Thematik werden weniger bedeutsam (Moher et al. 1999; Lam u. Kennedy 2005). Im Bereich der Psychopharmakologie gibt es eine Vielzahl solcher Metaanalysen. Sie werden auch für die Planung klinischer Studien argumentativ genutzt, wie z. B. zur Rechtfertigung des Verzichts auf Plazebokontrollen in Studien mit Antipsychotika (Fleischhacker et al. 2003). Metaanalysen sind nicht grundsätzlich umstritten, wohl aber in ihrer Bewertung; ihre Kritiker betonen die Notwendigkeit systematischer Reviews der vorhandenen Einzelstudien (Maier u. Möller 2010). Metaanalysen hängen in ihren Ergebnissen stark ab von 4 den einbezogenen Studien, 4 den in den Einzelstudien verwendeten Methoden oder

4 der angewandten statistischen Methodologie für ihre Durchführung. Ganz wesentlich ist der Einwand, dass die Variation zwischen den Ergebnissen der einzelnen Studien nicht zufällig oder sogar unerwünscht ist, sondern inhaltliche Bedeutung hat. Aus dieser Sicht sind Metaanalysen exploratorische, im besten Falle hypothesengerierende Ansätze, die v. a. die Heterogenität der Ergebnisse verschiedener Studien aufzudecken helfen und gegebenenfalls erforderliche, differenzielle Betrachtungsweisen initiieren (7 Kap. 50).

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Kapitel 49 · Studien mit Psychopharmaka

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49

553

Evidenzbasierte Medizin Jürgen Fritze

50.1

Prinzipien – 554

50.2

Datenanalyse: Erfassen der Evidenz – 554

50.3

Bewertung der Datenbasis (critical appraisal) – 555

50.3.1 50.3.2 50.3.3

Beobachtungsstudien – 555 Randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen – 555 Hierarchie der Evidenz – 556

50.4

Leitlinien für die evidenzbasierte medizinische Praxis – 556

50.5

Bewertung von Studien und Publikationen – 556

50.5.1 50.5.2

Kritische Parameter – 556 CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials – 559

50.6

Quantitative Verfahren zur Beschreibung der Evidenz – 559

50.6.1 50.6.2 50.6.3

Effektstärke der Intervention – 559 Häufigkeit von Ereignissen – 561 Effektstärkeparameter – 561

Literatur – 562

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_50, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

50

50

554

Kapitel 50 · Evidenzbasierte Medizin

50.1

Prinzipien

Die Prinzipien der evidenzbasierten Medizin (Kunz et al. 2000; Sackett et al. 2000) werden im Folgenden nur so weit berücksichtigt, wie sie für pharmakotherapeutische Entscheidungen relevant sind. Der Begründer der evidenzbasierten Medizin, D. L. Sackett (McMaster University, Hamilton, Kanada), formulierte 1996:

» Evidenzbasierte Medizin ist die bewusste, ausdrückliche und verständliche Nutzung der aktuell besten Evidenz bei Entscheidungen in der Versorgung individueller Patienten. Für die Praxis evidenzbasierter Medizin bedeutet das, in den individuellen klinischen Sachverstand die bestverfügbaren externen klinischen Evidenzen aus systematischer Forschung zu integrieren. Mit individuellem klinischem Sachverstand meinen wir das Leistungsniveau und die Urteilsfähigkeit, die individuelle Kliniker durch Erfahrung und Praxis erwerben. Erhöhte Sachkenntnis wird auf viele Arten reflektiert, aber insbesondere durch wirksamere und kosteneffizientere Diagnostik, durch ausgewogenere Identifikation und mitfühlendere Berücksichtigung von Einstellungen und Vorlieben des einzelnen Patienten und seiner Rechte bei klinischen Entscheidungen über seine Behandlung. Mit bestverfügbarer externer klinischer Evidenz meinen wir klinisch relevante Forschung, oft in den Grundlagenwissenschaften der Medizin, insbesondere aber patientenzentrierte klinische Forschung zur Korrektheit und Präzision diagnostischer Tests (einschließlich der klinischen Untersuchung), zur Aussagekraft prognostischer Marker sowie zur Wirksamkeit und Sicherheit von therapeutischen, rehabilitativen und präventiven Maßnahmen. Externe klinische Evidenz widerlegt früher akzeptierte diagnostische und therapeutische Verfahren und ersetzt sie durch neue, die wirkungsvoller, zielgenauer, wirksamer, und sicherer sind. … Gute Ärzte nutzen sowohl ihre eigene klinische Erfahrung als auch die bestverfügbare externe Evidenz; beides ist für sich allein unzureichend. Ohne klinische Erfahrung kann ärztliches Handeln unter eine Tyrannei der Evidenz geraten, denn selbst exzellente externe Evidenz kann für den einzelnen Kranken unanwendbar oder unangemessen sein. Ohne aber die gegenwärtig beste Evidenz kann ärztliches Handeln veralten und dem Patienten schaden. … Evidenzbasierte Medizin ist keine »Kochbuchmedizin«. Da sie, von der Basis ausgehend, die Integration der externen besten Evidenz mit individueller ärztlicher Erfahrung und den Wünschen des Patienten verlangt, kann sie nicht zu einem sklavischen Kochbuchansatz in der Versorgung des individuellen Patienten führen. Externe klinische Evidenz liefert Informationen, kann aber niemals individuelle ärztliche Erfahrung ersetzen. Es ist diese Erfahrung, die darüber entscheidet, ob die Evidenz für den einzelnen Kranken überhaupt gültig ist und – falls ja – wie sie in die klinischen Entscheidungen zu integrieren ist. (Sackett et al. 1996; übersetzt durch M. Perleth, www.ebm-netzwerk.de)

«

Medizin gilt als Erfahrungswissenschaft, d. h., der Erfahrung des einzelnen Arztes wird traditionell eine große Rolle zugeschrieben. Mangels anderer Erkenntnisquellen wurde der Erfahrung und den Kenntnissen einzelner ärztlicher Persönlichkeiten, die herausragende therapeutische Erfolge vorzuweisen

hatten, besondere Bedeutung beigemessen. Solche »Eminenzen« haben Schulen begründet, um ihre Erfahrungen weiterzugeben. Dies hat zu dem unglücklichen Begriff der Schulmedizin geführt. In Abgrenzung zu dieser »eminenzbasierten« Medizin versucht sich in den letzten Jahren eine evidenzbasierte Medizin (EbM) durchzusetzen. Deren Ziel ist es, eine Kultur aufzubauen, in der Evidenz höher bewertet wird als Meinungen – Schulmeinungen. Evidenz meint hier gerade nicht Wissen, das im Sinne der deduktiven Erkenntnis auf der Hand liegt, ohne Weiteres einleuchtend, augenscheinlich, klar und offensichtlich ist, also im deutschen umgangssprachlichen Sinne »evident« ist, das sich intuitiv erschließt, selbst wenn dahinter eine konsistente Theorie steht, sondern das sich aus den Ergebnissen methodisch sauber durchgeführter Studien ergibt. Belastbares Wissen setzt die wissenschaftliche Evaluation, das Experiment, voraus. Erst aus dem Experiment ergibt sich, mit welcher Wahrscheinlichkeit welche Intervention welche Folgen zeitigt. Da grundsätzlich immer Schaden wie auch Nutzen möglich sind, bedarf es der Analyse des Nettonutzens. Evidenzbasierte Medizin interessiert die Frage:

» Mit welcher Wahrscheinlichkeit nutzt eine Intervention, und mit welcher Wahrscheinlichkeit schadet sie? « Nur von peripherem Interesse ist die Frage:

» Warum und wie nutzt bzw. schadet die Intervention? « Der Unterschied zwischen traditioneller ärztlicher Praxis und EbM liegt nicht so sehr darin, ob wissenschaftliche Daten überhaupt berücksichtigt werden, sondern vielmehr darin, dass alle verfügbaren wissenschaftlichen Daten systematisch aufbereitet und analysiert werden. Schon immer hat sich ärztliches Handeln auch an den Ergebnissen von Studien orientiert. Die Ergebnisse von Studien auch zu identischen Fragestellungen sind aber nicht immer kongruent. Evidenzbasiert ist Medizin erst dann, wenn alle verfügbaren, auch widersprüchlichen Daten vollständig erfasst sind und daraus der Stand der Erkenntnis systematisch abgeleitet wurde. Entsprechend ist EbM nicht statisch, sondern dynamisch.

50.2

Datenanalyse: Erfassen der Evidenz

Der Zuwachs an wissenschaftlichen Studien als Grundlage für EbM ist dramatisch. Mit diesem Zuwachs Schritt halten zu wollen, würde verlangen, regelmäßig die rund 23.000 wissenschaftlich-medizinischen Zeitschriften zu lesen und die Arbeiten und ihre Ergebnisse bewerten zu müssen. Allein auf dem Gebiet der Psychopharmakologie im engeren Sinne wurden (gemäß der Datenbank EMBASE) in den Jahren 1984 bis einschließlich 2002 über 6000 Arbeiten publiziert, denen das Schlüsselwort clinical trial zugeordnet ist. Die Bewertung bedarf spezifischer Kompetenzen, die zur EbM gehören. Das sind insbesondere methodologische Kompetenzen. Auf die Bewertung von Studien und die notwendige Methodik hat sich ein Teilgebiet spezialisiert, das Health Technology

555 50.3 · Bewertung der Datenbasis (critical appraisal)

Assessment (HTA). HTA beschäftigt sich nicht nur mit Arzneimitteln, sondern mit jedweden medizinischen – präventiven, diagnostischen, therapeutischen und rehabilitativen – Verfahren. Zu HTA gehört immer auch die ökonomische Dimension. Eine der methodischen Grundlagen des HTA bilden metaanalytische Verfahren (Thacker 1988; Petitti 1994; Stroup et al. 2000). Hierfür hat sich u. a. eine internationale Kooperation von Wissenschaftlern etabliert, die Cochrane-Collaboration. Sie ist benannt nach dem schottischen Epidemiologen Archie L. Cochrane, der bereits Ende der 1960er Jahre die Notwendigkeit der Unterscheidung zwischen Wirksamkeit im experimentellen Kontext (efficacy) und Wirksamkeit in der alltäglichen Routineanwendung (effectiveness) herausarbeitete. Die Zusammenfassungen der Ergebnisse der Metaanalysen sind jedermann im Internet (z. B. www.cochrane.de) zugänglich. Um die vollständigen Berichte zu erreichen, bedarf es einer kostenpflichtigen Zugangsberechtigung. Voraussetzung für das Verfassen systematischer Übersichtsarbeiten war die Einführung großer elektronischer Datenbanken Anfang der 1990er Jahre (z. B. MEDLINE oder EMBASE). Angesichts des rapiden Wissenszuwachses ist eine systematische Übersichtsarbeit quasi bereits mit dem Datum der Veröffentlichung überholt. Deshalb muss jede Übersichtsarbeit punktgenau angeben, bis zu welchem Datum mit welchem Verfahren die zugrunde liegenden Publikationen erfasst und ausgewählt wurden. Dazu gehört also eine genaue Beschreibung der Suchstrategie. Besteht dann – bevor die Übersichtsarbeit von den Autoren selbst aktualisiert wird – für den individuellen Anwender Bedarf, sich des aktuellen Standes der Erkenntnis zu vergewissern, so kann er dies anhand dieser Suchstrategie in öffentlich zugänglichen Datenbanken selbst erledigen. Allerdings ist nicht jede Datenbank vollständig. Öffentlich zugänglich ist MEDLINE (z. B. über www.dimdi.de oder www.ncbi.nlm.nih. gov/PubMed).

50.3

Bewertung der Datenbasis (critical appraisal)

Grundsätzlich kommen als Datenbasis Beobachtungsstudien (Fallbericht, Fallserie, Querschnittstudie, Registerstudie, Korrelationsstudie, Fall-Kontroll-Studie, Kohortenstudie) und experimentelle Studien (randomisierte kontrollierte Studie) infrage.

50.3.1

Beobachtungsstudien

Der Fallbericht (case report) oder die Fallserie kann nur hypothesengenerierenden und niemals konfirmatorischen Wert haben – allerdings gibt es komplexe Einzelfallstudien, die auch statistische Aussagen erlauben. Querschnittstudien und Korrelationsstudien können nur zur Klärung von Zusammenhängen (z. B. Aussagekraft eines diagnostischen Tests) beitragen, nicht aber zur Frage sich über die Zeit entwickelnder Therapieeffekte. In Fall-Kontroll-Studien werden in der Vergangenheit Exponierte (deshalb auch retrospektive Studien genannt) auf gegen-

wärtige Merkmale, z. B. Krankheiten, untersucht, auch und vorzugsweise vergleichend Exponierte und Nichtexponierte. Hier geht es darum, Risikofaktoren oder gar Ursachen für Krankheiten aufzudecken. Auch dieses Design ist wenig geeignet, Therapieeffekte zu beweisen, aber sehr wohl erst nach langer Zeit auftretende Nebenwirkungen. Demgegenüber sind Kohortenstudien (auch Longitudinaloder Follow-up-Studien genannt) prospektiv, sie können aber auch retrospektiv angelegt sein. Anwendungsbeobachtungen (Phase-IV-Studien) stellen eine Sonderform von Kohortenstudien dar, indem hier die Medikamentenapplikation nicht zum Zwecke der Evaluation, sondern allein aus klinischer Indikation erfolgt. Themen der Anwendungsbeobachtung sind primär Arzneimittelsicherheit und -verträglichkeit, nicht Wirksamkeit. Kontrollgruppen können einbezogen werden, auch historische. Jedoch kann dabei nicht davon ausgegangen werden, dass sich die Vergleichsgruppen nur in der Exposition unterscheiden. Man kann also nie sicher sein, ob etwaige Unterschiede der abhängigen Messvariablen nicht Ausdruck des Einflusses konfundierender Variablen oder anderer Verzerrungen (Bias) und Verfälschungen sind. Deshalb können Studien ohne Vergleichsgruppe niemals konfirmatorischen Wert haben, sondern nur explorativen.

50.3.2

Randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen

Konfirmatorischen Charakter haben nur prospektive, longitudinale, kontrollierte Studien mit zufälliger (randomisierter) Zuordnung der Patienten zu den Interventionsgruppen (randomized controlled trial, RCT). Grundsätzlich können hier dieselben Patienten randomisiert einer Sequenz von Interventionen (Cross-over-Design) exponiert werden, oder sie werden getrennten, parallel untersuchten Vergleichsgruppen zugeordnet. Nachteil des Cross-over-Designs sind Übertragungseffekte (Kontamination, carry-over). Um verfälschenden Einflüssen von Erwartungsdispositionen u. a. m. aufseiten von Patient und Untersucher vorzubeugen, dürfen beide die jeweilige Interventionsbedingung nicht kennen (doppelblinde Studie). Selbst ein doppelblinder RCT schließt Irrtum aber nicht aus, erst recht nicht, wenn er monozentrisch durchgeführt wird. Für multizentrische Durchführung spricht auch die bessere Generalisierbarkeit (externe Validität). Aber auch ein multizentrischer doppelblinder RCT schließt Irrtum nicht aus, denn Signifikanz (Irrtumswahrscheinlichkeit, konventionell als p < 5% gesetzt) sagt nur etwas über die Wahrscheinlichkeit aus. Also bedarf es mindestens einer Replikation durch unabhängige Untersucher. Da Studien trotz vergleichbarer Fragestellungen sich oft in Details, z. B. der Auswahl der Outcome-Maße, unterscheiden und an kleinen Fallzahlen leiden (underpowered), und um die Generalisierbarkeit zu erhöhen, werden RCT in Metaanalysen zusammengefasst ausgewertet (Thacker 1988; Petitti 1994). Neuerdings wird die Methodik der Metaanalyse auch für Kohortenstudien genutzt (Stroup et al. 2000). RCT mit identischem

50

556

50

Kapitel 50 · Evidenzbasierte Medizin

Design können zu sog. Mega-Trials zusammengefasst werden, denen derzeit die größte Aussagekraft zugesprochen wird. Alternativ kann ein einziger RCT mit Fallzahlen über 1000 bereits als Mega-Trial angelegt werden. Solche Studien sind aber sehr aufwendig und kostspielig, sodass das Risiko ihres Scheiterns mit einem hohen Preis bezahlt wird. RCT und deren Metaanalysen misst die evidenzbasierte Medizin die größte Aussagekraft bei, weil nur hier interne Validität gewährleistet sein kann (wenn auch das RCT-Design hierfür nur eine notwendige und nicht hinreichende Bedingung ist). EbM ist aber nicht auf randomisierte, kontrollierte Studien und Metaanalysen begrenzt. Sie beinhaltet die Suche nach der jeweils besten wissenschaftlichen Evidenz zur Beantwortung der klinischen Fragestellung. Bei anderen als therapeutischen Fragestellungen sind andere Designs gefordert.

Solche Evidenz ist uneinheitlich und kann deshalb nur zu einer Grad-D-Empfehlung generiert werden.

Empfehlungsgrade 4 A Entsprechende Level-1-Studien 4 B Entsprechende Level-2- oder 3-Studien oder Extrapolationa von Level-1-Studien 4 C Level-4-Studien oder Extrapolation von Level-2- oder -3-Studien 4 D Level-5-Evidenz oder bei problematisch uneinheitlichen oder nicht aussagekräftigen Studien jeden Levels a

» Da randomisierte, kontrollierte klinische Studien und besonders systematische Übersichten dieser Studien uns mit höherer Wahrscheinlichkeit korrekt informieren und falsche Schlussfolgerungen weniger wahrscheinlich sind, wurden sie zum »Goldstandard« für die Beantwortung der Frage, ob Therapiemaßnahmen mehr nützen als schaden. Allerdings sind für manche Fragestellungen keine kontrollierten Studien notwendig (etwa erfolgreiche Interventionen bei sonst fatalen Konditionen), oder es bleibt keine Zeit für klinische Studien. Falls keine kontrollierte Studie für die besondere Situation unseres Patienten durchgeführt wurde, müssen wir die nächstbeste externe Evidenz finden und berücksichtigen. (Sackett et al. 1996; übersetzt durch M. Perleth, www.ebm-netzwerk.de)

«

50.3.3

Hierarchie der Evidenz

Der Studientyp ist zum entscheidenden Kriterium der Hierarchie der Evidenz (levels of evidence) geworden (. Tab. 50.1). Allerdings können auch RCT und Metaanalysen bezüglich zahlreicher Kriterien der Planung und Durchführung eine schlechte Qualität aufweisen, sodass auch bei Therapiestudien der Wert eines RCT dem einer Kohortenstudie unterlegen sein kann. Solche Qualitätskriterien werden in der Hierarchie der Evidenz bisher erst in Ansätzen berücksichtigt (z. B. Oxford-Kriterien). Entwickelt wurde . Tab. 50.1 von B. Phillips, C. Ball, D. Sackett, D. Badenoch, S. Straus, B. Haynes und M. Dawes seit November 1998: Centre for Evidence-based Medicine (http://cebm. jr2.ox.ac.uk/docs/levels.html), übersetzt und publiziert mit freundlicher Genehmigung von B. Phillips durch Gabriele Schlömer, FR Gesundheit, Universität Hamburg. Benutzer können ein Minuszeichen (–) verwenden, um den Grad (s. unten, Übersicht: Empfehlungsgrade) anzuzeigen, der fehlt, um zu einer schlüssigen Antwort zu kommen, weil 4 entweder ein einzelnes Ergebnis mit breitem Konfidenzintervall vorliegt (z. B. eine absolute Risikoreduktion – 7 50.6.3 – ist in einem RCT statistisch nicht signifikant, aber das Konfidenzintervall schließt klinisch relevante Nebenwirkungen und Nutzen nicht aus) 4 oder ein systematischer Review mit besorgniserregender (und statistisch signifikanter) Heterogenität.

Extrapolation bedeutet die Nutzung von Ergebnissen in Situationen, die wahrscheinlich klinisch relevante Abweichungen von der originären Studiensituation aufweisen.

50.4

Leitlinien für die evidenzbasierte medizinische Praxis

Die systematisch gewonnen Erkenntnisse bilden die Grundlage für die evidenzbasierte medizinische Praxis (evidence-based clinical practice), indem aus den Erkenntnissen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden. Um diese evidenzbasierte Praxis dem Anwender zu erleichtern, werden Leitlinien (clinical practice guidelines) entwickelt. Leitlinien sind systematisch entwickelte Aussagen zur Erleichterung klinischer Entscheidungen mit dem Ziel, die Behandlungsergebnisse beim einzelnen Kranken zu verbessern, seine Zufriedenheit zu erhöhen und – soweit möglich – die Krankheitskosten zu mindern, also die Effizienz zu erhöhen. Zur Methodik der Leitlinienentwicklung muss auf andere Quellen verwiesen werden (AWMF & ÄZQ 2001; Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung 1997, 1998; Europarat 2002).

50.5

Bewertung von Studien und Publikationen

50.5.1

Kritische Parameter

Publication bias In der konkreten Behandlungssituation stellt sich die Frage, ob Studien welchen Evidenzgrades und welcher Durchführungsqualität vorliegen und ob diese überhaupt auf den konkreten Einzelfall anwendbar sind. Die verfügbaren Studien müssen also kritisch bewertet werden. Erstes – wenn auch bei anderen Qualitätsmängeln nicht unbedingt entscheidendes – Qualitätskriterium ist das Design der Studie gemäß der Hierarchie der Evidenz. Bei systematischen Reviews und Metaanalysen ist zu prüfen, ob die zugrunde liegenden Studien tatsächlich vollständig und systematisch recherchiert wurden. Dabei muss auch nachgewiesen sein, dass nicht einseitig nur positive (oder – seltener – negative) Studien publiziert wurden, die Aussagen also

557 50.5 · Bewertung von Studien und Publikationen

. Tab. 50.1 Hierarchie der Evidenz (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, Mai 2001) Level

Therapie/Prävention, Ätiologie/Nebenwirkungen

Prognose

Diagnose

Differenzialdiagnose/ Symptom, Prävalenzstudie

Ökonomische und Entscheidungsanalyse

1a

SR (mit Homogenitäta von RCT)

SR (mit Homogenitäta der eingeschlossenen Kohortenstudien; klinische Entscheidungsfindung (CDRb) validiert in verschiedenen Populationen

SR (mit Homogenitäta der Level-1-diagnostischen Studien; CDRb mit 1bStudien von verschiedenen klinischen Zentren

SR (mit Homogenitäta von prospektiven Kohortenstudien

SR (mit Homogenitäta von Level-1-ökonomischen Studien

1b

Einzelner RCT (mit engem Konfidenzintervallc)

Einzelne Kohortenstudie mit ≥80% Nachbeobachtungsrate; CDRb validiert in einer einzelnen Population

Validierungskohortenstudied mit guteme Referenzstandard; oder getesteter CDRb in einem klinischem Zentrum

Prospektive Kohortenstudie mit guter Nachbeobachtungsratef

Analyse basiert auf klinisch sinnvollen Kosten oder Alternativen; systematische(r) Review(s) der Evidenz und Einbeziehung einer Sensitivitätsanalyse

1c

Alle oder keinerg

Alle oder keiner Fallserie

Absolute SpPins und SnNoutsh

Alle oder keiner Fallserie

Absolute ökonomische Kosten-Nutzen-Analysei

2a

SR (mit Homogenitäta) der Kohortenstudien

SR (mit Homogenitäta) von entweder retrospektiven Kohortenstudien oder unbehandelten Kontrollgruppen in RCT

SR (mit Homogenitäta) von Level->2-diagnostischen Studien

SR (mit Homogenitäta) von 2b und besseren Studien

SR (mit Homogenitäta) von Level->2-ökonomischen Studien

2b

Einzelne Kohortenstudie (eingeschlossen RCT mit schlechter Qualität; z. B. < 80% Nachbeobachtungsrate)

Retrospektive Kohortenstudie oder Nachbeobachtungsrate von unbehandelten Kontrollpatienten in einem RCT; Ableitung einer CDRb oder lediglich validiert bei einem Teil der Stichprobej

Exploratived Kohortenstudie mit guteme Referenzstandard; CDRb nach Derivation oder lediglich validiert bei einem Teil der Stichprobej oder Basisdaten

Retrospektive Kohortenstudie oder geringe Nachbeobachtungsrate

Analyse basiert auf klinisch sinnvollen Kosten oder Alternativen; begrenzte(r) Review der Evidenz oder einzelne Studie; Einschluss multivariabler Sensitivitätsanalyse

2c

Ergebnisforschung ökologische Studien

Ergebnisforschung

–

Ökologische Studien

Audit oder Ergebnisforschung

3a

SR (mit Homogenitäta) von Fall-Kontroll-Studien

–

SR (mit Homogenitäta) von 3b und besseren Studien

SR (mit Homogenitäta) von 3b und besseren Studien

SR (mit Homogenitäta) von 3b und besseren Studien

3b

Einzelne Fall-KontrollStudie

–

Nichtkonsekutive Studie oder ohne Konsistenz der angewendeten Referenzstandards

Nichtkonsekutive Kohortenstudie oder sehr limitierte Population

Analyse basiert auf limitierte Alternativen oder Kosten, qualitativ schlechte Berechnung der Daten, aber Einschluss der Sensitivitätsanalyse mit klinisch relevanten Variationen

4

Fallserie (und qualitative schlechte Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien)

Fallserie (und qualitative schlechte prognostische Kohortenstudien)

Fall-Kontroll-Studie schlechte oder nicht unabhängige Referenzstandards

Fallserie oder veralteter Referenzstandard

Analyse ohne Sensitivitätsanalyse

50

558

Kapitel 50 · Evidenzbasierte Medizin

. Tab. 50.1 Hierarchie Fortsetzung der Evidenz (Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, Mai 2001)

50

Level

Therapie/Prävention, Ätiologie/Nebenwirkungen

Prognose

Diagnose

Differenzialdiagnose/ Symptom, Prävalenzstudie

Ökonomische und Entscheidungsanalyse

5

Expertenmeinung ohne kritische Analyse oder basiert auf physiologischer oder experimenteller Forschung oder »Grundprinzipien«

Expertenmeinung ohne kritische Analyse oder basiert auf physiologischer oder experimenteller Forschung oder »Grundprinzipien«

Expertenmeinung ohne kritische Analyse oder basiert auf physiologischer oder experimenteller Forschung oder »Grundprinzipien«

Expertenmeinung ohne kritische Analyse oder basiert auf physiologischer oder experimenteller Forschung oder »Grundprinzipien«

Expertenmeinung ohne kritische Analyse oder basiert auf ökonomischer Theorie oder »Grundprinzipien«

SR systematischer Review, RCT randomisiert-kontrollierte Studien, CDR clinical decision rule. a

b

c d

e

f

g

h

i

j

k

l m

Mit Homogenität meinen wir einen systematischen Review ohne bedeutende Varianz (Heterogenität) in Bezug auf die Richtung und die Varianz der Ergebnisse zwischen einzelnen Studien. Nicht alle systematischen Reviews mit statistisch signifikanter Heterogenität müssen zwingend besorgniserregend sein, und nicht alle besorgniserregenden Heterogenitäten müssen statistisch signifikant sein. Wie oben erwähnt, sollten Studien mit besorgniserregender Heterogenität mit einem Minuszeichen am Ende des gewünschten Grades versehen werden. CDR: Klinische Entscheidungsfindung; Algorithmen oder Punktesysteme, die zu einer prognostischen Schätzung oder diagnostischen Kategorie führen. s. Anmerkung (b) als Hilfe zum Verständnis, Eingruppieren und Gebrauch von Studien mit breiten Konfidenzintervallen. Validierungsstudien testen die Qualität eines spezifischen diagnostischen Tests, basierend auf der vorher entwickelten Evidenz. Eine explorative Studie sammelt Informationen und untersucht alle Daten (z. B. mit einer Regressionsanalyse), um herauszufinden, welche Faktoren signifikant sind. Gute Referenzstandards sind unabhängig vom Test und werden blind oder objektiv an allen Patienten angewandt. Schlechte Referenzstandards werden zufällig angewandt, sind aber dennoch vom Test unabhängig. Der Gebrauch nichtunabhängiger Referenzstandards (wenn der Test in der Referenz eingeschlossen ist oder wenn das Testen die Referenz beeinflusst) impliziert eine Level-4-Studie. Eine gute Nachbeobachtungsrate in einer Differenzialdiagnosestudie ist > 80%, mit angemessener Zeit für das Auftreten alternativer Diagnosen (z. B. 1–6 Monate akute, 1–5 Jahre chronische). Trifft zu, wenn alle Patienten starben, bevor die Therapie verfügbar war, und nach Einführung der Therapie einige überleben; oder wenn einige Patienten starben, bevor die Therapie verfügbar war, und keiner nach Einführung der Therapie stirbt. »Absolute SpPin«: diagnostisches Ergebnis, dessen Spezifität so hoch ist, dass ein positives Ergebnis die Diagnose einschließt. »Absolute SnNout«: diagnostisches Ergebnis, dessen Sensitivität so hoch ist, dass das negative Ergebnis die Diagnose ausschließt. Behandlungen mit hohem Nutzen sind ebenso gut, aber günstiger oder besser bei gleichen oder geringeren Kosten. Behandlungen mit geringem Nutzen sind ebenso gut, aber teurer oder schlechter bei gleichen oder höheren Kosten. Eine Validierung bei einem Teil der Stichprobe wird erreicht, wenn alle Informationen aus einem Zweig gesammelt werden und dieser dann künstlich in Derivations- und Validierungsgruppe geteilt wird. Mit qualitativ schlechten Kohortenstudien meinen wir jene, die die Vergleichsgruppe nicht klar definiert hat und/oder die Exposition und Ergebnisse nicht in der gleichen objektiven Art und Weise (»verblindet«) in den beiden Gruppen (exponiert und nichtexponiert) gemessen hat und/oder keine angemessenen Störfaktoren identifiziert und kontrolliert hat und/oder keine angemessene Nachbeobachtungsrate hatte. Mit qualitativ schlechten Fall-Kontroll-Studien meinen wir jene, die keine definierte Vergleichsgruppe haben und/oder die Exposition und Ergebnisse nicht in der gleichen objektiven Art und Weise (»verblindet«) in den beiden Gruppen (Fälle und Kontrollen) gemessen hat und/oder keine angemessenen Störfaktoren identifiziert und kontrolliert hat. Gut, besser und schlecht bezieht sich auf den Vergleich zwischen Behandlungen im Sinne ihrer klinischen Risiken und Nutzen. Mit qualitativ schlechten prognostischen Kohortenstudien meinen wir solche, in denen die Stichprobenauswahl verzerrt ist und diejenigen Patienten bevorzugt werden, die bereits das Ergebnis haben oder in denen die Messung der Ergebnisse in weniger als 80% der Studienpopulation durchgeführt wurde oder das Ergebnis durch nichtverblindete, nichtobjektive Art und Weise gemessen wurde oder keine Korrektur der Störfaktoren stattfand.

potenziell verfälscht sind (publication bias). Hierzu dienen bestimmte mathematische Algorithmen (z. B. funnel plot). Da die Wahrscheinlichkeit gering ist, dass Studien tatsächlich exakt dem Patientenproblem im Sinne identischer Ein- und Ausschlusskriterien gerecht werden, muss die Frage eigentlich lauten: Unterscheidet sich der konkrete Patient so sehr von jenen in der Studie, dass deren Ergebnisse nicht auf ihn übertragbar sind? Weiteres Qualitätskriterium der Studie ist also die exakte Beschreibung der Ein- und Ausschlusskriterien, also u. a. der diagnostischen Kriterien. Der Einfluss konfundierender Variablen muss kontrolliert worden sein. Dazu gehört, dass bei vergleichenden Studien die Studienpopulationen zumindest bezüglich demographischer Parameter übereinstimmen, möglichst

aber auch bezüglich der Vorgeschichte (z. B. Dauer der Krankheit seit Erstmanifestation, Zahl der Krankheitsepisoden).

Selection bias Aus den Einschluss- und Ausschlusskriterien resultiert zwangsläufig eine Selektion (selection bias). Wenn also typischerweise suizidale Patienten aus Sicherheitsgründen von psychopharmakologischen Studien ausgeschlossen werden, so darf die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse (externe Validität der Studie) grundsätzlich infrage gestellt werden. Die interne Validität sagt etwas über die Nähe des beobachteten zum wahren Effekt aus, also inwieweit die Studie frei von systematischen Fehlern ist, die verzerrend auf das Studienergebnis wirken. Bei den Einschluss-

559 50.6 · Quantitative Verfahren zur Beschreibung der Evidenz

kriterien kann also höhere interne Validität mit geringerer externer Validität erkauft sein.

Observer bias Die abhängigen Haupt- und Nebenzielvariablen müssen a priori definiert worden sein. Diese Variablen müssen klinisch relevant sein, d. h., es darf sich nicht um Surrogatparameter handeln. Das Messinstrument für die Hauptzielvariable muss valide und reliabel sein. In psychopharmakologischen Studien sind dies typischerweise der klinische Beurteiler. Diese sog. rater müssen im Umgang mit den Beurteilungsskalen trainiert und auf gemeinsame Ankerpunkte geeicht werden, um Beurteilervarianz (observer bias) zu minimieren.

Power calculation Die für eine konfirmatorische Prüfung notwendige Fallzahl muss a priori anhand der erwarteten Effektstärke, der Varianz der Hauptzielvariable und den für den Fehler 1. Art (typischerweise p < 0,05; 5%) und 2. Art (typischerweise p > 0,80 oder p > 0,90) ermittelt worden sein (power calculation). Wurden mehrere Hauptzielvariablen untersucht oder Zwischenanalysen durchgeführt, so müssen (wegen der sog. α-Inflation) die Signifikanzgrenzen entsprechend angepasst worden sein. Die Fallzahlschätzung muss berücksichtigt haben, ob die Parallelgruppen auf Überlegenheit oder auf Äquivalenz getestet werden sollten. Jede nachträgliche Änderung am Studienplan muss begründet dargelegt sein.

Transparenz Das Verfahren der Erstellung des Randomisierungsplans und der Zuordnung der Patienten zu den Behandlungsgruppen (concealed allocation) muss transparent sein. Bei doppelblinden Studien muss dargelegt sein, wie die Entblindung verhindert wurde. Es muss ggf. erkennbar sein, inwieweit es zu ungewollten Entblindungen, z. B. infolge typischer Begleitwirkungen der Studienmedikation, gekommen ist.

ist das plausibel zu begründen. Es kann sich z. B. um fehldiagnostizierte Fälle (protocol violators) handeln (per protocol analysis). Nur Patienten in die Auswertung einzubeziehen, die die Studie vollständig durchlaufen haben (completer analysis), liefert keine konfirmatorischen Ergebnisse, unterstützt aber die Bewertung der ITT-Analyse, schränkt jedoch die externe Validität (weiter) ein. Post hoc definierte Subgruppenanalysen können immer nur explorativen Wert haben.

50.5.2

CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials

Das CONSORT-Statement «Improving the quality of reporting of randomized controlled trials« (Begg et al. 1996; revidierte Fassung: Schulz et al. 2010) liefert eine Checkliste (. Tab. 50.2), die nicht nur – wie vom CONSORT-Gremium intendiert – Autoren eine Anleitung beim Abfassen ihrer Arbeit bieten, sondern auch Lesern der Arbeit eine Hilfe bei der Prüfung der Validität der Ergebnisse.

50.6

Quantitative Verfahren zur Beschreibung der Evidenz

Die evidenzbasierte Medizin hat spezielle statistische Verfahren entwickelt, um über den Beleg statistischer Signifikanz hinausgehend klinische Relevanz zu prüfen. Dabei sei in Erinnerung gerufen, dass Signifikanztestung kein Wert an sich ist: Interventionen mit offensichtlicher Wirksamkeit, bei denen also der Erfolg, ein klar operationalisierbares Ereignis (z. B. Verhindern des Todes), nahezu in 100% der Fälle eintritt, bedürfen keines ausgeklügelten Wirksamkeitsnachweises. Solche Konstellationen sind in der Medizin aber leider selten. Der Wirksamkeitsnachweis muss umso sorgfältiger erfolgen, je kleiner der Effekt einer Maßnahme ist.

Adjuvante Therapien In der Regel gelingt die Psychopharmakotherapie nicht mit einem einzigen Arzneimittel; das gilt auch für klinische Prüfungen. Es kommt also zu konfundierenden Ko-Interventionen, z. B. der adjuvanten Anwendung von Anxiolytika und Hypnotika. Diese müssen a priori definiert und ihre Gleichverteilung in den Parallelgruppen belegt sein. Das gilt auch für etwaige, hier adjuvante Psychotherapie. Dabei können schon Unterschiede der fachlichen Kompetenz des Therapeuten verfälschend wirken.

Studienabbrecher Grundsätzlich müssen alle in die Studie aufgenommenen Patienten in die endgültige Auswertung einbezogen worden sein (Intention-to-treat-Analyse, ITT). Dabei muss erkennbar sein, wie mit fehlenden Daten insbesondere bei Studienabbrechern umgegangen wurde. Typischerweise sind die letzten verfügbaren Messwerte von Abbrechern für die weiteren (versäumten) Messzeitpunkte mitzuführen (last observation carried forward, LOCF). Wenn Patienten von der Auswertung ausgeschlossen wurden, so

50.6.1

Effektstärke der Intervention

Das Signifikanzniveau (z. B. p < 0,05) ist zur klinischen Bewertung nur ein notwendiger, aber nicht hinreichender Parameter. Wird die Fallzahl nur genügend groß gewählt, so können minimale Mittelwertunterschiede der Gruppen signifikant sein, ohne dass der Gruppenunterschied praktische Relevanz hätte. Bei Signifikanz gilt es also, die Effektstärke der Intervention zu bewerten. Das ist bei stetigen Daten anhand der Größe des Mittelwertunterschieds grundsätzlich einfach: So gilt ein Unterschied von vier Punkten auf der Hamilton Depression Scale (HAM-D) nach 4- bis 6-wöchiger Therapie oder auf der kognitiven Subskala der Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAScog) nach 6-monatiger Therapie als klinisch bedeutsam. Die einfache Differenzbildung sagt aber nichts aus über die zugrunde liegenden Varianzen. Überlappen sich die Ergebnisse der Vergleichsgruppen kaum, so spricht dies dafür, dass der Unterschied relevant ist. Dieselbe Differenz verliert aber – ggf. trotz

50

560

Kapitel 50 · Evidenzbasierte Medizin

. Tab. 50.2 CONSORT-Statement – Checkliste

50

Publikationsabschnitt

Item

Beschreibung

Titel und Zusammenfassung

1

Zuordnung zu Therapiegruppen (z. B. randomisierte Verteilung, randomisiert oder randomisierte Zuweisung)

Einleitung, Hintergrund

2

Wissenschaftlicher Hintergrund und Begründung der Studie

Methoden, Probanden/Patienten

3

Einschlusskriterien der Probanden/Patienten, Studienorganisation und Ort der Studiendurchführung (z. B. im Krankenhaus oder nichtstationär)

Intervention, Behandlung

4

Präzise Angaben zu den geplanten Interventionen jeder Gruppe und zur tatsächlichen Durchführung

Ziele

5

Genaue Ziele, Fragestellung und Hypothesen

Ergebnisse

6

Klar definierte, primäre und sekundäre Zielkriterien und ggf. alle zur Optimierung der Ergebnisqualität verwendeten Methoden (z. B. Mehrfachbeobachtungen, Training der Prüfer)

Fallzahlbestimmung

7

Wie wurden die Fallzahlen bestimmt und, falls zutreffend, Beschreibung von Zwischenanalysen und Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch

Randomisierung; Erzeugung der Behandlungsfolge

8

Methode zur Generierung der zufälligen Zuteilung, einschließlich aller Einzelheiten (wie z. B. Blockrandomisierung, Stratifizierung)

Geheimhaltung der Behandlungsfolge (allocation concealment)

9

Durchführung der Zuteilung (z. B. nummerierte Behälter; zentrale Randomisierung per Fax/Telefon). Angabe, ob Geheimhaltung bis zur Zuteilung gewährleistet war

Durchführung

10

Wer führte die Zuteilung durch, wer nahm die Probanden/Patienten in die Studie auf und wer teilte die Probanden/Patienten den Gruppen zu?

Verblindung

11

Waren (a) die Probanden/Patienten und/oder (b) diejenigen, die die Intervention/Behandlung durchführten, und/oder (c) diejenigen, die die Zielgrößen beurteilten, verblindet oder nichtverblindet? Wie wurde der Erfolg der Verblindung evaluiert?

Statistische Methoden

12

Statistische Methoden zur Bewertung des primären Zielkriteriums; weitere Analysen wie z. B. Subgruppenanalysen und adjustierte Analysen

Ergebnisse, Ein- und Ausschlüsse

13

Anzahl der Studienteilnehmer für jede Behandlungsgruppe, die (a) gemäß Randomisierung gebildet wurde, (b) tatsächlich die geplante Behandlung/Intervention erhalten haben, (c) die Studie protokollgemäß beendeten, (d) in der Analyse des primären Zielkriteriums berücksichtigt wurden (Darstellung in Flussdiagramm empfohlen). Beschreibung von Protokollabweichungen mit Angabe von Gründen

Aufnahme/Rekrutierung

14

Nähere Angaben über den Zeitraum der Studienaufnahme der Probanden/Patienten und der Nachbeobachtung

Patientencharakteristika zu Studienbeginn (baseline data)

15

Demographische und klinische Charakteristika aller Gruppen

Anzahl der ausgewerteten Probanden/Patienten

16

Anzahl der Probanden/Patienten (Nenner) in jeder Gruppe, die in die entsprechende Analyse eingeschlossen wurden, und Angabe, ob es sich dabei um eine Intention-to-treat-Analyse handelt. Wenn möglich, Angabe der Ergebnisse in absoluten Zahlen (z. B. 10 von 20, nicht 50%)

Ergebnisse und Schätzmethoden

17

Zusammenfassung der Ergebnisse aller primären und sekundären Zielkriterien für jede Gruppe und die geschätzte Effektgröße sowie ihre Präzision (z. B. 95%-Konfidenzintervall)

Zusätzliche Analysen

18

Angabe von weiteren Tests, insbesondere von Subgruppenanalysen und adjustierte Analysen (mit Erklärung, ob sie vorher geplant waren oder nachträglich durchgeführt wurden)

Unerwünschte Wirkungen

19

Angabe aller wichtigen unerwünschten Wirkungen oder Nebenwirkungen innerhalb jeder Behandlungsgruppe

Diskussion, Interpretation

20

Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Studienhypothesen, möglicher Ursachen von Verzerrungen (Bias) sowie Problemen durch multiples Testen und multiple Zielkriterien

Generalisierbarkeit

21

Generalisierbarkeit der Studienergebnisse (externe Validität)

Bewertung der Evidenz

22

Allgemeine Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung des aktuellen Forschungsstandes und anderer Publikationen zur untersuchten Fragestellung

561 50.6 · Quantitative Verfahren zur Beschreibung der Evidenz

Signifikanz – klinische Relevanz, wenn beide Gruppen deutliche Überlappungen aufweisen. Außerdem ist nicht bei jeder Messskala erkennbar, welche Differenzen klinisch bedeutsam sein könnten. Um dies zu erleichtern, wurde das Konzept der Effektstärke entwickelt. Sie wird insbesondere bei Metaanalysen verwendet, um die in verschiedenen Studien verwendeten unterschiedlichen Outcome-Maße vergleichen zu können. Die Effektstärke wurde von Cohen als standardisierte Differenz der Mittelwerte zweier Gruppen konzeptionalisiert. Die Effektstärke wird kalkuliert als Differenz der Mittelwerte (Experimentalgruppe minus Kontrollgruppe) dividiert durch die Standardabweichung (entweder der Kontrollgruppe oder der gepoolten Daten beider Gruppen). Ist die Kontrollgruppe groß, so kann deren Standardabweichung gewählt werden unter der Vorstellung, die Kontrollgruppe entspreche eher der Grundgesamtheit als die Experimentalgruppe. Andernfalls ist es ratsam, die gepoolte Standardabweichung zu wählen. Immer handelt es sich nur um eine Schätzung der »wahren« Standardabweichung, da die Grundgesamtheit unbekannt ist. Eine Effektstärke z. B. von 0,8 bedeutet also, dass der Mittelwert der Experimentalgruppe oberhalb der Messwerte von 79% der Probanden in der Kontrollgruppe liegt. Diese Interpretation setzt allerdings Normalverteilungen und Reliabilität der Messungen voraus. Als Daumenregel gilt nach Cohen: 4 Effektstärke von 0,2: gering und kaum wahrnehmbar, 4 Effektstärke von 0,5: mäßig und »mit unbewaffnetem Auge erkennbar«, 4 Effektstärke von 0,8: hoch und unübersehbar. Letztlich wird die Relevanz einer bestimmten Effektstärke aber erst im Vergleich mit anderen Interventionen erkennbar, wobei auch der praktische Nutzen und die damit zusammenhängenden Kosten zu berücksichtigen sind. Das 95%-Konfidenzintervall dient dazu, die statistische Signifikanz der Effektstärke zu prüfen. Dazu erfolgt die Berechnung der Standardabweichung σ der Effektstärke: σ [Effektstärke] = √ [(nexp + nkontr) / (nexp × nkontr) + (Effektstärke2 / 2 × (nexp + nkontr)] Das 95%-Konfidenzintervall ist dann: Effektstärke – 1,96 × σ [Effektstärke] bis Effektstärke + 1,96 × σ [Effektstärke] Schließt das Ergebnis Null ein, so ist das Ergebnis nicht signifikant.

50.6.2

Häufigkeit von Ereignissen

Häufig handelt es sich bei den abhängigen Variablen nicht um kontinuierliche, sondern um alternative Merkmale oder Ereignisse (z. B. Mortalität, Schlaganfälle), die entweder eingetreten sind oder nicht (kategoriale Daten). Hier können nur Häufigkeiten verglichen werden, nämlich in Vier- und Mehrfeldertafeln (. Tab. 50.3). Dieses Verfahren ist auch bei Studien, die auf Mittelwertvergleich angelegt sind, von Interesse: In der Praxis

. Tab. 50.3 Vier-Felder-Tafel Behandlungsbedingung

Therapieerfolg (z. B. Responder-Rate)a ja

nein

Prüfpräparat

a

b

Kontrolle

c

d

a

Die Buchstaben a–d stehen für Zahlenvariablen.

interessiert eigentlich weniger, wie ausgeprägt die Besserung z. B. einer Depression im Gruppenmittel ist; vielmehr interessiert, wie hoch der Anteil erfolgreich behandelter Kranker ist (Responder), d. h. der Patienten, deren Besserung einen bestimmten Schwellenwert überschreitet. So werden bei Depressionen Besserungen um 50% des Ausgangswerts der HAM-D als klinisch relevante Besserung angesehen und entsprechend als Schwellenwert verwendet. Entscheidend aber ist die Rate der Vollremissionen, z. B. bei einer Depression definiert als ein Hamilton depression score HAM-D < 8. Zur Signifikanzprüfung von Häufigkeiten dient der ChiQuadrat(χ2)-Anpassungstest für Alternativdaten (oder ähnliche Tests). Aber auch hier sagt das Signifikanzniveau nicht unmittelbar etwas über die Effektstärke aus, da es von der Fallzahl abhängt. Bei gegebener Signifikanz lässt sich hier die Effektstärke mit verschiedenen Parametern ausdrücken. Im Folgenden meint der Begriff Risikoreduktion die Wahrscheinlichkeit der Ab- oder Zunahme eines negativen oder günstigen Ereignisses. 50.6.3

Effektstärkeparameter

Relatives Risiko Das relative Risiko (RR) oder der relative Gewinn (relative benefit, RB) ergibt sich als Quotient der absoluten Risiken (AR) der verglichenen Gruppen 1 und 2: AR1 = a / (a + b); AR2 = c / (c + d) RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)] Die Schwäche dieses Kriteriums liegt darin, dass es nichts über die Größe der absoluten Risiken und damit nichts zur klinischen Relevanz aussagt. Ein RR von 33% kann einer Abnahme des absoluten Risikos AR von 3% auf 1%, aber auch von 60% auf 20% entsprechen. Dass sich diese beiden Möglichkeiten in ihrer klinischen Relevanz unterscheiden, liegt auf der Hand, besonders dann, wenn in beiden Fällen der therapeutische Gewinn z. B. bei 5% mit gravierenden Nebenwirkungen bezahlt wird.

Absolute Risikoreduktion Die absolute Risikoreduktion (ARR), die absolute Risikozunahme (absolute risk increase, ARI) oder die absolute Nutzenzunahme (absolute benefit, ABI) umgeht dieses Problem. Sie ergibt sich aus: ARR = [c / (c + d)] – [a / (a + b)]

50

562

50

Kapitel 50 · Evidenzbasierte Medizin

Sie beschreibt den prozentualen Anteil der Patienten, die im Vergleich zur Kontrollbedingung von der zu prüfenden Intervention zusätzlich profitieren. Da die ARR von der spontanen Häufigkeit der Ereignisse abhängt, bewirkt eine geringe spontane Häufigkeit zwangsläufig eine kleine absolute Risikominderung.

Relative Risikoreduktion Die o. g. Abhängigkeit von der spontanen Häufigkeit wird durch Verwendung der relativen Risikoreduktion (RRR) umgangen:

Number needed to harm und number needed to kill Mit dem gleichen Rechenweg findet man für unerwünschte Ereignisse die number needed to harm (NNH) oder – für den Fall tödlicher Ereignisse – die number needed to kill (NNK). Das ist die Anzahl Patienten, bei deren Behandlung ein Fall der betreffenden Nebenwirkung (harm) oder ein Todesfall in Kauf genommen wird. Die NNH bzw. NNK errechnet sich durch die Division von 100% (= 1) durch die absolute Risikozunahme (ARI).

RRR = {[c / (c + d)] – [a / (a + b)]} / [c / (c + d)] Die relative Risikoreduktion teilt aber die Schwächen des relativen Risikos.

Odds-Ratio Anstelle der absoluten Risiken kann man die Erfolgs-/Misserfolgsquoten miteinander in Beziehung setzen; das sich ergebende Verhältnis (Kreuzproduktquotient) ist der Odds-Ratio OR: OR = (a / b) / (c / d) = (a × d) / (b × c) Der Vorteil des OR gegenüber dem relativen Risiko liegt u. a. darin, dass der OR nicht davon abhängt, ob das Eintreten oder Ausbleiben eines Ereignisses untersucht wird. In Fall-KontrollStudien und in Metaanalysen ist der OR dem relativen Risiko vorzuziehen. Wie das relative Risiko, so liefert auch der OR keine Informationen über die Größe des absoluten Risikos. Der OR gibt an, um welchen Faktor häufiger ein Ereignis unter zwei verschiedenen Bedingungen auftritt.

Number needed to treat Die absolute Risikoreduktion drückt aus, wie viele von 100 Patienten zusätzlich (!) von der geprüften Intervention profitieren. Nun stellt sich die Frage, wie viele Patienten mit der geprüften Intervention behandelt werden müssen, um einem zusätzlichen Patienten einen klinisch relevanten Gewinn zu bringen. Dies ist die number needed to treat (NNT). Die NNT errechnet sich durch die Division von 100% (= 1) durch die absolute Risikoreduktion. So offenkundig der Vorteil dieses Parameters im Sinne der Illustration von Studienergebnissen z. B. gegenüber dem Patienten erscheint, so hat er dennoch Nachteile: Die Höhe der NNT wird von der Höhe des absoluten Risikos (AR) in der Vergleichsgruppe begrenzt. Liegt dieses bei 1%, dann kann die NNT nie unter 100 liegen, liegt es bei 10%, dann nicht unter 10, usw. Die NNT kann nur dann den Optimalwert 1 erreichen, wenn das AR in der Kontrollgruppe 100% beträgt, was kaum je eintreten wird. Aus der Abhängigkeit der NNT vom AR ergibt sich auch, dass dieselbe NNT sehr unterschiedliche klinische Relevanz haben kann. So wäre bei einer in jedem Fall tödlich endenden Krankheit selbst eine geringe Risikoreduktion (hohe NNT) sehr bedeutsam, während dieselbe NNT bei einem nur selten (z. B. 1%) eintretenden AR nicht unbedingt überzeugen würde.

Literatur AWMF & ÄZQ (2001) Das Leitlinienmanual. Z Ärztl Fortbild Qualitätssich (ZaeFQ) 95: Suppl I Begg CB, Cho MK, Eastwood S et al (1996) Improving the quality of reporting of randomized controlled trials: the CONSORT statement. JAMA 276: 637–639 Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung (1997) Beurteilungskriterien für Leitlinien in der medizinischen Versorgung. Dtsch Ärztebl 94: A-2154–2155 Bundesärztekammer, Kassenärztliche Bundesvereinigung (1998) Checkliste »Methodische Qualität von Leitlinien«. Dtsch Ärztebl 95: A-2576–2578 Europarat (2002) Entwicklung einer Methodik für die Ausarbeitung von Leitlinien für die optimale medizinische Praxis. Empfehlung Rec (2001)13 des Europarates und Erläuterndes Memorandum. Deutschsprachige Ausgabe: Z Arztl Fortbild Qualitätssich 96(Suppl III): 1–60 Kunz R, Ollenschläger G, Raspe H et al (2000) Lehrbuch Evidenzbasierte Medizin in Klinik und Praxis. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln Petitti DB (1994) Meta-analysis, decision analysis, and cost-effectiveness analysis. Methods for quantitative synthesis in medicine. Oxford University Press, New York Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM et al (1996) Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. Br Med J 312: 71–72 Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg WMC, Haynes RB (2000) Evidence based medicine: how to practice and teach evidence-based medicine, 2nd edn. Churchill Livingstone, London Schulz KF, Altman DG, Moher D; CONSORT Group (2010) CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 340: c332 Stroup DF, Berlin JA, Morton SC et al, for the Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) Group (2000) Meta-analysis of observational studies in epidemiology - a proposal for reporting. JAMA 283: 2008–2012 Thacker SB (1988) Meta-analysis. A quantitative approach to research integration. JAMA 259(11):1685–1689

563

Psychopharmakoökonomie Aloys Prinz

51.1

Methoden und Validität pharmakoökonomischer Untersuchungen – 564

51.1.1 51.1.2

Gesundheitsökonomische Evaluationsmethoden – 564 Designs und Bewertung von Studien – 565

51.2

Pharmakoökonomie der Behandlung von Schizophrenien – 565

51.3

Pharmakoökonomie der Behandlung von Depression und bipolarer Störung – 566

51.3.1 51.3.2

Depression – 566 Bipolare Störung – 568

51.4

Pharmakoökonomie der Behandlung von Suchterkrankungen – 568

51.4.1 51.4.2

Alkoholerkrankungen – 568 Heroinabhängigkeit – 570

51.5

Pharmakoökonomie der Behandlung von Demenzerkrankungen – 571

51.6

Pharmakoökonomie der Behandlung der Aufmerksamkeitdefizit-/Hyperaktivitätsstörung – 571

51.7

Fazit – 572 Literatur – 572

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_51, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

51

564

51

Kapitel 51 · Psychopharmakoökonomie

Die finanziellen Ressourcen, die dem Gesundheitswesen zur Verfügung stehen, sind und werden immer begrenzt sein. Diese Begrenzung zwingt dazu, auch bei medizinischen Entscheidungen ökonomische Überlegungen zur Unterstützung eines rationalen und rationellen Mitteleinsatzes im Gesundheitswesen einzubeziehen. Gesundheitsökonomische Evaluation ist nur interdisziplinär denkbar: Auf der medizinischen Seite muss die generelle klinische (efficacy) und praktische Wirksamkeit (effectiveness) von medizinischen Behandlungen erforscht werden; dann erst kann die Effizienz der Behandlung (efficiency, definiert als maximaler Nettonutzen bei gegebenem Ressourceneinsatz oder minimaler Ressourceneinsatz bei gegebenem Nettonutzen), bestimmt werden (Health Council of the Netherlands 2001).

51.1

51.1.1

Methoden und Validität pharmakoökonomischer Untersuchungen Gesundheitsökonomische Evaluationsmethoden

Je nachdem, welche Kosten- und Ergebniskomponenten in einer gesundheitsökonomischen Evaluation berücksichtigt werden, können vier Methoden angewandt werden (Greiner 1999): 1. Kostenanalysen in Form von Kostenvergleichs- und Krankheitskostenstudien (cost analysis, CA), 2. Kosten-Wirksamkeits-Analysen (cost-effectiveness analysis, CEA), 3. Kosten-Nutzwert-Analysen (cost-utility analysis, CUA), 4. Kosten-Nutzen-Analysen (cost-benefit analysis, CBA). Diese Methoden unterscheiden sich hauptsächlich dadurch, welche Kosten (costs) und Ergebnisse (outcomes) von Therapien einbezogen werden. Bei den Kosten wird unterschieden zwischen 4 direkten Kosten (Behandlungs- und Krankheitsfolgekosten), 4 indirekten Kosten (volkswirtschaftliche Kosten wie z. B. Produktionsausfälle wegen Arbeitsunfähigkeit) und 4 nicht fassbaren Kosten (Kosten der Lebensqualität, die nur schwer quantifizierbar sind). Während in die CA nur Kosten und Kostenreduktionen eingehen, unterscheiden sich die übrigen Verfahren darin, welche Erträge sie berücksichtigen. CA-Studien sind demnach nützlich, wenn die zu vergleichenden Verfahren gleiche Wirksamkeit aufweisen. Bei der CEA wird der Ertrag anhand von klinischen Parametern und deren Veränderungen gemessen und die Effizienz einer Behandlungsmethode als das Verhältnis von Kosten und Wirksamkeit bestimmt. Demgegenüber wird bei der CUA der Ertrag als Nutzwert definiert und v. a. über krankheitsbereinigte Lebensjahre (quality-adjusted life years, QALY) gemessen. Sollen Kosten und Ertrag in Geldeinheiten ausgedrückt werden, muss eine CBA durchgeführt werden (Zweifel u. Telser 2009). Dies erweist sich oft als sehr schwierig; daher gibt es nur eine vergleichsweise geringe Zahl von Studien dieser Art.

Mit dem GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz (WSG) von 2007 wurde das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) etabliert mit dem Ziel, KostenNutzen-Bewertungen bei neuen Arzneimitteln zu untersuchen. Mit einer solchen Bewertung ist keine Entscheidung hinsichtlich der Verordnungs- oder Erstattungsfähigkeit des jeweiligen Arzneimittels im Rahmen der GKV verbunden. Darüber entscheidet der Gemeinsame Bundesausschuss (§§ 91–94 SGB V). Gemäß § 35 a SGB V, der mit dem Arzneimittelneuordnungsgesetz (AMNO) von 2010 neu gefasst wurde, kann der Gemeinsame Bundesausschuss (§§ 91–94 SGB V) die Bewertung selbst vornehmen oder das IQWiG damit beauftragen. Die Bewertung eines neuen Arzneimittels soll

» durch Vergleich mit anderen Arzneimitteln und Behandlungsformen unter Berücksichtigung des therapeutischen Zusatznutzens für die Patienten im Verhältnis zu den Kosten

«

erfolgen (§ 35 b Abs. 1 Satz 3 SGB V). Der Nutzen bzw. Zusatznutzen eines Medikaments besteht in seinem patientenrelevanten therapeutischen Effekt: 4 Verbesserung des Gesundheitszustands, 4 Verkürzung der Krankheitsdauer, 4 Verlängerung des Überlebens, 4 Verringerung von Nebenwirkungen und 4 die Verbesserung der Lebensqualität (§ 2 Abs. 3 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung vom 28.12.2010). Das methodische Kernkonzept des IQWiG zur Bewertung von Arzneimitteln besteht aus einer sog. Effizienzgrenze (IQWiG 2009a), die grundsätzlich Aussagen über die technische Effizienz von Produktionsverfahren zu treffen sucht (Schwarzbach et al 2009). Während diese Methode hinsichtlich bereits verfügbarer Arzneimittel durchaus geeignet ist, deren Kosten-Nutzen-Verhältnis relativ zu anderen Arzneimitteln abzubilden, erweist sich die Methode hinsichtlich ihrer Manipulierbarkeit und ihrer Anwendung auf neue Arzneimittel, die sowohl teurer als auch effektiver sind als dasjenige Arzneimittel, das sich bisher als das wirksamste erwiesen hat, als problematisch (Schwarzbach et al. 2009). Gerade diese Fälle sind sowohl medizinisch als auch ökonomisch die interessantesten. Internationaler Standard für die Bewertung von Arzneimitteln sind die o. g. CUAs auf der Basis von QALYs. Um aufgrund der CUA zu einer Entscheidung über die Erstattungsfähigkeit von Arzneimitteln zu kommen, sind Schwellenwerte in Geldeinheiten erforderlich, welche die gesellschaftliche Zahlungsbereitschaft bezogen auf ein zusätzliches QALY angeben (McCabe et al. 2008, mit Bezug auf NICE). Entsprechende Werte für Deutschland sind zurzeit weder vorhanden noch beabsichtigt. Mit der Gründung des IQWiG wurde in Deutschland die Diskussion um den Wert neuer Arzneimittel in Relation zu ihren Kosten neu angestoßen. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft die Kosten-Nutzen-Relationen von Arzneimitteln infolge beschränkter finanzieller Mittel für das Gesundheitswesen immer wichtiger werden. Mit dem AMNOG (Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz) hat der Gemeinsame Bundesausschuss als diejenige Institution, die anhand von Nutzenbewertungen darüber entscheidet, ob ein Arzneimittel zulasten der gesetzlichen Kran-

565 51.2 · Pharmakoökonomie der Behandlung von Schizophrenien

kenversicherung verordnet werden kann, erheblich an Bedeutung gewonnen.

51.1.2

Designs und Bewertung von Studien

Darüber hinaus ist von Bedeutung, welches Studiendesign verwendet wird. Die gängigsten Designs sind in der nachstehenden žEHUVLFKW zusammengestellt (Hamann et al. 2003).

Studiendesigns in der Pharmakoökonomie 4 Retrospektive Behandlungsstudien Hier werden im Nachhinein Patientengruppen, die unterschiedlich behandelt wurden, hinsichtlich der dafür aufgewandten Kosten und der erzielten Outcomes miteinander verglichen. 4 Vorher-Nachher-Studien (Spiegelbildstudien) Die cost effectiveness wird vor und nach Beginn der Medikation eines Patienten mit der zu untersuchenden Substanz bestimmt; d. h., ein Medikamentenwechsel wird durchgeführt. Dabei kann aber regelmäßig nicht gesagt werden, welche Effekte auf den Medikamentenwechsel zurückzuführen sind. 4 Prospektive klinische Studien Die Patienten werden dabei prospektiv (zufällig oder nichtzufällig) auf verschiedene Behandlungen verteilt und begleitet. 4 Modellbasierte Studien Die erforderlichen Daten werden aus systematischen Analysen publizierter Studien gewonnen. Mittels eines strukturierten Modells werden CEAs oder CUAs berechnet und durch Sensitivitätsanalysen abgesichert.

Für die Bewertung von Studien spielt deren interne und externe Validität eine zentrale Rolle. Interne Validität liegt vor, wenn die Behandlungseffekte, -kosten und -ergebnisse tatsächlich den medizinischen Interventionen zugeschrieben werden können. Hinsichtlich der Wirksamkeit von Psychopharmaka ist darauf hinzuweisen, dass es eine Verzerrung zugunsten derjenigen Psychopharmaka gibt, deren Hersteller die jeweilige Studie finanzieren (Heres et al. 2006). Externe Validität bedeutet, dass die Ergebnisse der Studie verallgemeinerbar sind. Zudem bestehen Zielkonflikte zwischen beiden Formen der Validität (Hamann et al. 2003). Bei Evaluationsstudien ist stets darauf zu achten, aus wessen Perspektive die Studie angefertigt wurde, da dadurch die erfassten Kosten und Ergebnisse festgelegt werden. Daher sind Studien oft nicht ohne Weiteres miteinander vergleichbar. Zwar gibt es Vorschläge zur Standardisierung der Studien, aber bisher werden diese weder in Deutschland noch weltweit durchgängig angewandt.

51.2

Pharmakoökonomie der Behandlung von Schizophrenien

Schizophrenien gehören infolge von langen stationären Krankenhausaufenthalten und deren Folgekosten zu den teuersten psychischen Erkrankungen (. Tab. 51.1). Zu den indirekten Kosten der Schizophrenien trägt u. a. die erhöhte Mortalität bei; weitere indirekte Kosten ergeben sich aus Produktivitätsverlusten, Erwerbsunfähigkeit sowie Gewalttätigkeit (Personenschäden, Justizkosten etc.) (Rössler et al. 2005). Von großer Bedeutung für ökonomische Studien in diesem Bereich ist, dass die Behandlungskosten von einem bis zu zwei Dritteln aus Krankenhauskosten bestehen (Deutschland: 38%, Salize u. Rössler 1996) und eine hohe Rückfallquote existiert, die zu zwei Dritteln dem Verlust an Medikamentenwirksamkeit und zu einem Drittel der Non-Compliance bzw. Non-Concordance zugeschrieben wird (Knapp et al. 2004). In diesem Zusammenhang zeichnet sich ab, dass neue Modellierungsformen für Kostenwirksamkeitsstudien erforderlich sein könnten, die dem Langfristaspekt der Schizophrenien besser entsprechen als die bisherigen Studien (Heeg et al. 2008). Behandlung mit Antipsychotika

Die Ergebnisse der vorliegenden Studien zur Kosteneffektivität der Behandlung von Schizophrenien mit Antipsychotika können wie folgt zusammengefasst werden: 1. Atypische Antipsychotika können allgemein entweder als die dominante Behandlungsoption angesehen werden – d. h., sie weisen geringere Behandlungskosten auf, insbesondere wegen einer geringeren Zahl von Krankenhausaufenthalten, und bessere Outcome-Werte als herkömmliche Antipsychotika –, oder aber sie bieten zumindest bessere Outcome-Werte (7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von Schizophrenien). Allerdings stellen sie nicht den Durchbruch in der Therapie dar, der ihnen bisweilen zugesprochen wird (Leucht et al. 2009). 2. Einschränkend zu (1) muss allerdings angemerkt werden, dass wegen Unsicherheiten hinsichtlich Wirksamkeitsunterschieden und der Auswirkungen auf den Outcome

(QALYs) dieses Urteil nicht über jeden Zweifel erhaben ist, wie die CUtLASS-1-Studie – trotz der mit ihr verbundenen methodischen Probleme – zeigte (Jones et al. 2006). In einer neueren australischen Studie etwa waren konventionelle Antipsychotika bei einem QALY-Schwellenwert von 50.000 AUS$ kosteneffizient aus Sicht des Gesundheitswesens als Ganzem (Magnus et al. 2005). 3. Auch für europäische Länder scheint nicht genügend empirische Evidenz für die Überlegenheit atypischer gegenüber konventionellen Antipsychotika vorzuliegen (Hama-

nn et al. 2003); dies liegt in erster Linie daran, dass es einen gravierenden Mangel von validen und reliablen Kostenwirksamkeitsstudien außerhalb der USA gibt. Allerdings kam die europäische SOHO-Studie zu dem Ergebnis, dass Olanzapin bei einem QALY-Schwellenwert von 30.000 ₤ mit hoher Wahrscheinlichkeit die kosteneffektivste Behandlungsform darstellt (Knapp et al. 2008a). Zudem scheint der Einsatz

51

566

Kapitel 51 · Psychopharmakoökonomie

. Tab. 51.1 Durch psychische Erkrankungen verursachte Kosten in Deutschland im Jahr 2006 gegenüber 2002a

Antipsychotika hinsichtlich der Arbeitseinkommen schizophrener Patienten geschätzt wurden (Salkever et al. 2006). Non-Compliance

Erkrankung

Kosten in % der gesamten direkten Krankheitskosten

Verlorene Erwerbstätigkeitsjahre

Schizophrenien

1,2 (1,2)

102.000 (104.000)

Depression

2,0 (1,8)

158.000 (136.000)

Demenzerkrankungen

3,7 (3,3)

5000 (4000)

2,4 (2,3) 3,6 (3,7)

33.000 (37.000) 27.000 (35.000)

51

Zum Vergleich: Diabetes mellitus Hypertonie a

Quelle: Statistisches Bundesamt (2008); Angaben für 2002 in Klammern; s. auch Böhm u. Cordes (2009).

atypischer Antipsychotika bei Patienten, bei denen eine Therapie mit konventionellen Antipsychotika nicht anschlägt, auch aus ökonomischen Gründen empfehlenswert zu sein (Bagnall et al. 2003; s. aber auch Lewis et al. 2006). Der Vergleich der atypischen Antipsychotika untereinander hinsichtlich ihrer Kostenwirksamkeit erweist sich als außerordentlich schwierig; die Hauptgründe sind Unsicherheiten hinsichtlich der internen und externen Validität (Heres et al. 2006). Clozapin könnte bei behandlungsresistenter Schizophrenie eine Rolle spielen. In einer neueren Vergleichsstudie behandlungsresistenter Schizophrenie erwies sich Clozapin gegenüber der Elektrokrampftherapie und konventionellen Antipsychotika als überlegen (Greenhalgh et al. 2005). Nach der Studie von Bagnall et al. (2003) spricht einiges dafür, dass Clozapin, Risperidon, Ziprasidon, Amisulprid und Sertindol bezüglich der Kostenwirksamkeit Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin und Zotepin überlegen sind. Demgegenüber finden Knapp et al. (2008a) diesbezüglich Olanzapin überlegen gegenüber den übrigen Antipsychotika bei ausreichend hohem Schwellenwert für ein QALY, während De Ridder und De Graeve (2009) keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Risperidon und Olanzapin ausmachen können.

Non-Compliance ist bei Schizophrenie ebenfalls ein wichtiger Kostenfaktor. Vor diesem Hintergrund wurde in Deutschland die Kosteneffektivität (aus Sicht der Sozialversicherungen) einer lang wirksamen Risperidon-Injektion mit einem Zeithorizont von 5 Jahren untersucht, wobei einerseits die direkten Behandlungskosten und andererseits als Outcome die Zahl und Dauer psychotischer Episoden, kumulative Symptom-Scores, Kosten und QALYs in die Bewertung einbezogen wurden. Der Übergang zu einer lang wirksamen Risperidon-Injektion erwies sich in einem Real-World-Setting als kosteneffektiv (Olivares et al 2008; s. auch Keith 2009). Psychosoziale Therapieformen

Im Vergleich zu den pharmakoökonomischen Studien ist die Zahl derjenigen Studien, die andere (psychosoziale) Therapieformen in der Behandlung der Schizophrenien gesundheitsökonomisch evaluieren, sehr gering. Bei Schizophrenien spricht einiges dafür, psychosoziale Therapieformen einzusetzen, um die soziale Anpassung zu fördern sowie die Belastung der betroffenen Familien zu senken (Girón et al. 2010). Kosteneffektivität scheint für Compliance-Therapie und für Familientherapie gegeben zu sein (Knapp 2000).

Kosteneffektivität der Behandlung von Schizophrenien Es gibt ein gewisses Maß an Evidenz für die ökonomische Überlegenheit der atypischen Antipsychotika, die jedoch nicht über jeden Zweifel erhaben ist. Die Rangordnung innerhalb der Gruppe dieser Antipsychotika ist außerordentlich schwer zu bestimmen und kann nicht als gesichert gelten. Auch die Kosteneffektivität psychosozialer Interventionen scheint – mit Ausnahme der Compliance- und Familientherapie – bei Weitem nicht hinreichend untersucht zu sein, um dazu eine gesicherte Aussage machen zu können. Es besteht großer weiterer Forschungsbedarf, um sowohl die interne und – v. a. aus europäischer Sicht – auch die externe Validität der Ergebnisse abzusichern. Die überwiegend vorzufindende Beschränkung auf Studiendauern von einem Jahr kann darüber hinaus dazu beitragen, die Rückfallkosten sowie die Kosten der Non-Compliance zu unterschätzen. Des Weiteren ist eine Berücksichtigung der indirekten Kosten der Krankheit dringend erforderlich. Zudem sollte in künftigen Studien in naturalistischen Settings die integrative Behandlung der Schizophrenien eine weitaus größere Rolle spielen als bisher.

Künftige Beschäftigungschancen

Einen vielversprechenden Weg in der ökonomischen Analyse der Schizophreniebehandlung beschritten Ganguly und Mitarbeiter (2003), indem sie die künftigen Beschäftigungschancen von Patienten mit Schizophrenien in die CEA einbezogen: Im Vergleich zu einer Behandlung mit Haloperidol war die Rate derjenigen Patienten, die einer Beschäftigung nachgingen, bei einer Behandlung mit Risperidon um 8% höher. Trotz höherer Kosten der Behandlung mit Risperidon war dieses Medikament kosteneffektiver als Haloperidol. In eine ähnliche Richtung zeigen Ergebnisse einer prospektiven naturalistischen Studie mit langer Follow-up-Periode, in der atypische und konventionelle

51.3

Pharmakoökonomie der Behandlung von Depression und bipolarer Störung

51.3.1

Depression

In Deutschland litten 39,3% der Personen mit Depressionen in den letzten 12 Monaten ausschließlich an unipolarer Depression, die übrigen hatten mindestens eine weitere Krankheitsdiagnose. Die Lebenszeitprävalenz in einer Studie betrug bei

567 51.3 · Pharmakoökonomie der Behandlung von Depression und bipolarer Störung

unipolaren Depressionen für Frauen 23,1%, für Männer 11,1%, die Einjahresprävalenz insgesamt 10,7% (Jacobi et al. 2004). Depressive Erkrankungen verursachen absolut und in Relation zu anderen Erkrankungen hohe indirekte Kosten, denen gegenüber die direkten Behandlungskosten relativ niedrig erscheinen (. Tab. 51.1). Bei der Behandlung v. a. von unipolaren depressiven Erkrankungen stehen mehrere etablierte Behandlungsstrategien zur Verfügung: 4 Pharmakomonotherapien, 4 psychotherapeutische Monotherapien, 4 Pharmakokombinationstherapien, 4 pharmako-psychotherapeutische Kombinationstherapien sowie 4 die Elektrokrampftherapie (EKT, 7 Kap. 63). Dazu kommen noch Experimentaltherapien wie die transkranielle Magnetstimulation (TMS, 7 Kap. 63) und die Vagusnervstimulation (VNS, 7 Kap. 63) (Health Evidence Network 2005). Es gibt nur wenige ökonomische Studien, die den gesamten Bereich der Behandlungsstrategien evaluieren, wobei die vorhandenen infolge unterschiedlicher Methoden (v. a. in der Messung des Outcome) nur sehr bedingt vergleichbar sind. Insgesamt kann aber festgehalten werden, dass die Qualität der Behandlung der Depression auf nationaler Ebene deutlich verbesserbar erscheint; allerdings werden die Kosten einer entsprechend verbesserten Behandlung auf 2519–49:500 US$ beziffert (Donohue u. Pincus 2007) (7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von Depressionen). Behandlung mit Antidepressiva

Generell scheint Evidenz für die CEA-Überlegenheit von SSRI gegenüber TZA vorzuliegen, und zwar sowohl für wirtschaftlich hoch entwickelte wie auch für weniger entwickelte Länder (Barrett et al. 2005). In Head-to-head-Vergleichsstudien zeigen sich SSRI gleich wirksam wie TZA und Monoaminoxidasehemmer, wobei SSRI höhere Konkordanz, bessere Verträglichkeit, geringere Toxizität und damit in der Regel auch bessere Outcomes aufweisen (Geddes u. Cipriani 2004). Das Drittgenerationen-Antidepressivum Venlafaxin IR (immediate release) erweist sich gegenüber SSRI und TZA zur Behandlung der major depression als kosteneffektiver (Han u. Wang 2005). Allerdings kommen Modellstudien, die Escitalopram (einen hochselektiven SSRI) mit anderen SSRI (darunter Sertralin sowie generisches Citalopram und Fluoxetin) und Venlafaxin XR (extended release) vergleichen, für westeuropäische Länder zum Ergebnis, dass Escitalopram bessere CEA- bzw. CUA-Werte erreicht (Kulp et al. 2005 sowie die dort angegebene Literatur). Demgegenüber war Venlafaxin XR mit Kosten von 18.500 US$ pro QALY über 2 Jahre kosteneffektiv bei Patienten in einer Studie mit wiederkehrender schwerer Depression in Schweden (Sobocki et al. 2008). Des Weiteren zeigte sich Mirtazapin (ein noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum) in einem entscheidungsanalytischen Modell kosteneffektiv im Vergleich zu Amitriptylin und Fluoxetin (Holm et al. 2000). Bei leichter bis moderater Depression, die mit kör-

perlichen Beschwerden einhergeht, war die Verabreichung eines SSRI zusätzlich zu unterstützenden ärztlichen Maßnahmen kosteneffektiv bei Werten für ein zusätzliches QALY von 20.000– 30.000 ₤ (Kendrick et al. 2009). Insgesamt kann zurzeit dennoch nicht definitiv beantwortet werden, ob hinreichende Evidenz für die Kostenwirksamkeit dieser Psychopharmaka vorliegt. Elektrokrampftherapie und Kombinationen

Auch die EKT kann im Vergleich zu anderen Therapiekombinationen bei schwerer Depression mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt kosteneffektiv sein: In einer Modellstudie wies die Therapiekombination EKT (1. Behandlung), SSRI (2. Behandlung), Lithiumsteigerung (3. Behandlung) und als Erhaltungstherapie (nach jeder der drei anderen Therapien) SSRI die niedrigsten Kosten je QALY auf. Allerdings zeigte die Sensitivitätsanalyse, dass dieses Ergebnis nicht hinreichend stabil gegenüber Parameteränderungen ist, sodass keine der Therapiekombinationen ökonomisch überlegen ist (Greenhalgh et al. 2005). Ein Vergleich der TMS mit EKT zeigte, dass EKT gegenüber der erstgenannten Therapieform bei schweren Depressionen mit hoher Wahrscheinlichkeit kostenwirksamer ist (Knapp et al. 2008b). Psychotherapie und Kombinationen

Bereits auf der Ebene der klinischen Wirksamkeit sind Antidepressiva als Monotherapie bei Depression nicht unumstritten; bei der leichten bis mittelschweren Depression konkurrieren sie vielmehr mit psychotherapeutischen Monotherapien und mit pharmako-psychotherapeutischen Kombinationstherapien. Die Vorteile psychotherapeutischer Verfahren werden darin gesehen, dass bei vergleichbarem Outcome zur Pharmakotherapie die Abbrecherquote bei letzterer höher ist, wenn sie nicht mit Psychotherapie verbunden wird. Zudem scheint die Behandlung mit kognitiver Psychotherapie (mit oder ohne Arzneimittel) während der akuten depressiven Episode das Rückfallrisiko zu senken (Health Evidence Network 2005). Für die Anwendung psychotherapeutischer Verfahren – insbesondere kognitiver Verhaltenstherapie (KVT) – als Monotherapie auch bei schwerer Depression gibt es momentan keine hinreichende Evidenz (Health Evidence Network 2005, mit Quellennachweisen). Bei CUA-Studien erweisen sich psychotherapeutische Verfahren (insbesondere KVT und interpersonale Psychotherapie, IPT) Pharmakomonotherapien gegenüber bei leichter bis mittelschwerer Depression als ähnlich kostenwirksam; auch Kombinationstherapien können – bezogen auf die Schwellenwerte für die Kosten je QALY – durchaus kosteneffektiv sein (Pirraglia et al. 2004). In einer britischen Studie zur Erstellung klinischer Behandlungs-Guidelines erwies sich die Kombination von Pharmako- und Psychotherapie als kosteneffektiv bei schwerer Depression mit Kosten von durchschnittlich 5777 £ pro gewonnenem QALY, während die Kosteneffektivität bei moderater Depression deutlich unsicherer und die Kosten pro QALY beträchtlich höher waren (Simon et al. 2006a). Einen interessanten neuen Weg einer kosteneffektiven Methode für KVT beschreibt eine neuere britische Studie: In einem kontrollierten und randomisierten Test wurden Patienten mit

51

568

51

Kapitel 51 · Psychopharmakoökonomie

der Diagnose Depression, Depression mit Angsterkrankung und Angsterkrankung, die keine andere Form der Psychotherapie erhielten, mit einer computerisierten Version der KVT und dem üblichen Verfahren behandelt (Vergleichsgruppe: nur übliches Verfahren). Dabei zeigte sich, dass der zusätzliche Einsatz der computerisierten KVT mit hoher Wahrscheinlichkeit kosteneffektiv (bezogen auf die Kosten pro zusätzliches QALY) ist (McCrone et al. 2004).

Kosteneffektivität der Behandlung von Depressionen Es gibt Evidenz dafür, dass psychotherapeutische Verfahren, v. a. KVT, sowohl als Monotherapien bei leichter bis mittelschwerer Depression als auch in Kombination mit Antidepressiva eine kosteneffektive Behandlungsform darstellen. Bei schwerer Depression ist eine Kombinationstherapie mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenfalls kosteneffektiv.

51.3.2

rung erfordert, dass die positiven Wirkungen der Therapie längerfristig anhalten. Nur so können die hohen individuellen und gesellschaftlichen Belastungen (verlorene Lebens- und Erwerbstätigkeitsjahre) gesenkt werden. Es ist zu hoffen, dass sich gerade mit den neuen atypischen Antipsychotika, auch in Kombination mit älteren Stimmungsstabilisierern, eine bessere Kosteneffektivität herausstellt. Zu untersuchen ist darüber hinaus, ob zusätzliche psychosoziale Therapieformen effektiv und kostenwirksam sind. Klare Ergebnisse liegen bisher nicht vor, wenn auch neuere Studien darauf hindeuten, dass dies möglich sein könnte: 4 für KVT (Scott et al. 2006), eventuell auch für Gruppenpsychoedukation und Familientherapie (Soares-Weiser et al. 2007; Vieta et al. 2009; Miklowitz u. Scott 2009), 4 für die neu entwickelte Interpersonal and Social Rhythm Therapy IPSRT (Frank et al. 2005), 4 für ein zusätzliches, systematisches Interventionsprogramm (Simon et al. 2006b).

Bipolare Störung

Auch die bipolare affektive Störung ist eine individuell und gesellschaftlich teure Erkrankung. Dennoch gibt es nur eine sehr geringe Anzahl CEAs und CUAs dazu (7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von bipolaren affektiven Störungen). Ein Grund dafür könnte sein, dass diese Erkrankung medizinisch nicht gut verstanden ist und auch die klinische und praktische Effektivität der Behandlungen noch nicht die gewünschten Erfolge erzielt: In der bisher größten klinischen Studie erholten sich zwar 58,4% der Patienten, aber 48,5% erlitten Rückfälle in einem Zeitraum von 2 Jahren (Perlis et al. 2006).

Kosteneffektivität der Behandlung von bipolaren affektiven Störungen Bei bipolarer affektiver Störung ist es bisher nicht gelungen, allgemein gültige Aussagen über die Kostenwirksamkeit der Pharmakotherapie zu machen. Die Ergebnisse hängen sehr stark davon ab, welche dominanten Ziele die Therapie verfolgt und in welchem aktuellen Zustand sich die Patienten befinden. Zusätzliche psychosoziale Maßnahmen können die Pharmakotherapie nach bisherigem Kenntnisstand möglicherweise kosteneffektiv unterstützen.

51.4

Pharmakoökonomie der Behandlung von Suchterkrankungen

51.4.1

Alkoholerkrankungen

Medikamentöse Behandlung Valproat scheint kosteneffektiver in der Behandlung der bi-

polaren Störung zu sein als Lithium (Revicki et al. 2003 für Valproat gegenüber Olanzapin). Demgegenüber erwiesen sich in einer umfassenden ökonomischen Modellstudie Haloperidol und Olanzapin gegenüber Lithium, Valproat und Quetiapin mit deutlichem Abstand als kosteneffektivere Behandlungen für Manie bei bipolaren affektiven Erkrankungen: Bei einer Zahlungsbereitschaft des Entscheidungsträgers von bis zu 7179 £ pro zusätzliche Person, die auf die Behandlung anspricht, war Haloperidol die optimale Entscheidung, bei einer diesen Betrag überschreitenden Zahlungsbereitschaft Olanzapin (Bridle et al. 2004). Zudem scheint Olanzapin als Erhaltungstherapie geeignet, um Rückfällen in die Manie vorzubeugen (Hellewell 2006). Zurzeit ist es kaum möglich, generelle gültige Aussagen zur Kosteneffektivität der medikamentösen Behandlung zu machen; je nachdem, welches das dominante Behandlungsziel ist und in welchem akuten Zustand sich die Patienten befinden, können Lamotrigin, Lithium, Valproat und Olanzapin kosteneffektive Behandlungsmethoden sein (Soares-Weiser et al. 2007). Psychosoziale Therapieformen

Eine aus medizinischer, aber auch ökonomischer Sicht erfolgreiche Behandlung von Patienten mit bipolarer affektiver Stö-

Bei den Suchterkrankungen stehen Alkoholmissbrauch und -abhängigkeit in Deutschland mit einer Zwölfmonatsprävalenz von 4,1% (Männer: 6,8%, Frauen: 1,3%) und einer Lebenszeitprävalenz von 8,5% (Männer: 14,4%, Frauen: 2,6%) an der Spitze (Jacobi et al. 2004). 44,3% der Personen mit Alkoholmissbrauch und -abhängigkeit weisen mindestens eine weitere Krankheitsdiagnose auf, und nur 34,4% der Personen mit Alkoholerkrankung wurden wenigstens minimal behandelt (Jacobi et al. 2004). Jährlich sterben etwa 42.000 Personen direkt oder indirekt an den Folgen des Alkohols; werden Überlappungen von Alkohol- und Nikotinkonsum mit einbezogen, steigt die Zahl auf rund 74.000 Fälle (Jahrbuch Sucht 2004). In der Altersklasse zwischen 35–65 Jahren haben die alkoholbedingten Todesfälle (durch Alkohol sowie Alkohol und Rauchen) einen Anteil von 25% (Männer) und 13% (Frauen) an allen Todesfällen (John u. Hanke 2002). Männer weisen gegenüber Frauen eine etwa 3-mal so hohe alkoholbedingte Sterblichkeit auf (Bloomfield et al. 2008). . Tab. 51.2 zeigt die direkten und indirekten Krankheitskosten sowie die verlorenen Erwerbstätigkeits- und potenziellen

51

569 51.4 · Pharmakoökonomie der Behandlung von Suchterkrankungen

Lebensjahre infolge von Alkoholmissbrauch. Global werden dem Alkohol 3,8% aller Todesfälle zugeschrieben; für Länder mit hohem und mittlerem Einkommen werden die alkoholbezogenen Kosten auf mehr als 1% des Bruttoinlandsprodukts geschätzt (Rehm et al. 2009). Grundsätzlich gibt es Evidenz dafür, dass die Behandlung von suchtkranken Personen allein schon deshalb – abgesehen von allgemeinen ethischen Überlegungen – ökonomisch sinnvoll ist, weil unbehandelte Personen das Gesundheitswesen vermehrt in Anspruch nehmen und dadurch Kosten verursachen, die etwa doppelt so hoch sind wie diejenigen ihrer Alters- und Geschlechtskohorte (Holder 1998) (7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von Alkoholerkrankungen).

. Tab. 51.2 Durch Alkoholerkrankungen verursachte Kosten in Deutschland 2002 Erkrankung

Krankheitskosten (in Mrd. €)

Verlorene Erwerbstätigkeitsjahre

Verlorene potenzielle Lebensjahre

Alkoholkonsuma

Direkte: 8,4 Indirekte: 16,0

285.000b

970.000

4,9 (5,6) 8,0 (8,6)

37.000 (33.000) 35.000 (27.000)

Zum Vergleichc: Diabetes mellitus Hypertonie

–

a

Kurzzeitinterventionen

Kurzzeitinterventionen als Teil der Behandlung von Alkoholmissbrauch sind definiert als zeitlich begrenzte Maßnahmen, die darauf konzentriert sind, das Patientenverhalten gegenüber dem Alkoholkonsum durch Motivationsberatung zu ändern (Ludbrook et al. 2001). Grundsätzlich kann davon ausgegangen werden, dass Kurzzeitinterventionen kostenwirksam sind (Ludbrook et al. 2001; für Australien anhand der Kosten je QALY: Mortimer u. Segal 2005). Schon das präventive Screening mit Verhaltensberatung erweist sich als eine der kosteneffektivsten Maßnahmen der Gesundheitsvorsorge (Solberg et al. 2008). Alkoholentgiftung

Für Arzneimittel zur Alkoholentgiftung scheinen keine CEAs zur Verfügung zu stehen. Demgegenüber wurde der Alkoholentzug zu Hause und im ambulanten Bereich im Vergleich zum stationären Entzug auf seine Kostenwirksamkeit überprüft. Mit entsprechender medizinischer Unterstützung scheint erstere Entzugsform für bestimmte Patienten medizinisch möglich und auch kosteneffektiv zu sein, v. a. wenn ein schwaches oder moderates Alkoholentzugssyndrom vorliegt (Ludbrook et al. 2001). Rückfallprävention Psychosoziale und pharmakologische Maßnahmen

Zur Rückfallprävention nach erfolgter Alkoholentgiftung stehen psychosoziale und pharmakologische Maßnahmen zur Verfügung. In einer großen US-Studie (MATCH; Holder et al. 2000) wurden die Kosten der medizinischen Versorgung vor und nach Einleitung einer Behandlung der Alkoholerkrankung untersucht. Bei starker Alkoholabhängigkeit hatte die Zwölf-SchrittTherapie, bei schwacher Abhängigkeit KVT die höchste Wahrscheinlichkeit, Kosteneinsparungen zu erzielen. Bei hoher psychiatrischer Schwere war die KVT, bei geringerer Schwere die Motivationsverstärkungstherapie (MET) zu bevorzugen (Holder et al. 2000). In einer neueren britischen Studie wurde die neu entwickelte Sozialverhaltens- und Netzwerktherapie (bis zu 8 Sitzungen zu je 50 Minuten; sie hilft den Patienten, ein soziales Netzwerk aufzubauen, das sie bei der Veränderung ihres Trinkverhaltens unterstützt) mit der MET verglichen, wobei sich beide als kosteneffektiv erwiesen (UKATT Research Team 2005).

Quelle: Konnopka u. König (2007). Quelle: Bergmann u. Horch (2002), bezogen auf das Jahr 1995. c Werte für das Jahr 2002 (Jahr 2006). Quelle: Statistisches Bundesamt (2008). Aufgrund der unterschiedlichen Quellen und Bezugszeitpunkte sind die Daten nur sehr bedingt vergleichbar. b

Darüber hinaus kann die verhaltensorientierte Ehepaartherapie bei Alkoholmissbrauch als kosteneffektiv und – sofern sie anwendbar ist – Individualtherapien gegenüber als überlegen angesehen werden (O’Farrell u. Fals-Stewart 2000). Auch die freiwillige Teilnahme bei den Anonymen Alkoholikern hat zu einer Reduktion der Kosten für das Gesundheitswesen geführt und kann daher als kosteneffektiv angesehen werden (Humphreys et al. 2004). Insgesamt können verhaltensorientierte Interventionen auch als wirtschaftlich vorteilhaft angesehen werden, allerdings mit der Einschränkung, dass es aufgrund der großen Variabilität der Studien schwierig ist, definitive Schlüsse zu ziehen (Gordon et al. 2007). Ergänzende medikamentöse Behandlung

CEAs liegen auch für die Ergänzung psychosozialer Interventionen zur Rückfallprophylaxe mit Acamprosat und Naltrexon vor. Bei einer deutschen Studie zu Acamprosat handelt es sich um eine prospektive Studie unter Realitätsbedingungen: Die Patienten der Kontrollgruppe erhielten ein psychosoziales Rehabilitationsprogramm (das je nach Einrichtung unterschiedlich sein konnte) und diejenigen der Behandlungsgruppe zusätzlich Acamprosat (Rychlik et al. 2003). Die durchschnittlichen Kosten (direkte Kosten plus Zeit- und Fahrtkosten der Patienten) beliefen sich je behandeltem Patienten im Mittel in der Kontrollgruppe auf rund 2070 € pro Jahr und in der Behandlungsgruppe auf rund 1631 € pro Jahr. Da in der Kontrollgruppe 21,1%, in der Behandlungsgruppe aber 33,6% der Patienten abstinent geblieben waren (Unterschied statistisch signifikant), war die zusätzliche Behandlung mit Acamprosat kosteneffektiv, wobei der Kostenunterschied (27%) auf die direkten Kosten (geringere Zahl stationärer Behandlungssequenzen) zurückzuführen war (Rychlik et al. 2003). Gegenüber einer Kontrollgruppe, die Plazebo plus Beratung erhielt, lagen die Kosten je QALY der Kombinationsbehandlung aus Beratung und Naltrexon in einer australischen Simulations-

570

Kapitel 51 · Psychopharmakoökonomie

studie weit unter den bei der Behandlung von anderen Erkrankungen verwendeten Schwellenwerten (Mortimer u. Segal 2005). Auch nach einer neueren US-amerikanischen Studie kann diese Behandlung als kosteneffektiv angesehen werden (Zarkin et al. 2008).

51 Kosteneffektivität der Behandlung von Alkoholerkrankungen Kurzzeitinterventionen, psychosoziale Maßnahmen (gekoppelt mit der freiwilligen Teilnahme in Selbsthilfegruppen) sowie deren Ergänzung mit Medikamenten (Acamprosat und Naltrexon) können als kosteneffektive Behandlungsmethoden bei Alkoholmissbrauch angesehen werden. Allerdings bleiben viele Detailfragen (Länge und Intensität der Behandlung, optimale Behandlungskombinationen, Standardisierung von Kurzzeit- und psychosozialen Interventionen) gesundheitsökonomisch ungeklärt.

51.4.2

Heroinabhängigkeit

Für Missbrauch und Abhängigkeit von illegalen Drogen liegen die Werte der Zwölfmonatsprävalenz bei 0,7% (Männer: 1,0%, Frauen: 0,5%) und der Lebenszeitprävalenz bei 2,1% (Männer: 2,3%, Frauen: 1,9%); 54,7% der Personen mit Missbrauch und Abhängigkeit von illegalen Drogen weisen mindestens eine weitere Krankheitsdiagnose auf (Jacobi et al. 2004). Die Zwölfmonatsprävalenz für Heroin sowie für Methadon und für andere Opiate lag 2003 bei jeweils 0,2% (Fachverband Sucht 2006). Die Kosten der Drogenabhängigkeit zeigt . Tab. 51.3. Im Folgenden werden Maßnahmen der Behandlung der Heroinabhängigkeit auf ihre Kosteneffektivität hin geprüft. Allgemein kann gesagt werden, dass die entsprechenden Behandlungsprogramme insgesamt zu robusten sozialen Nettonutzengewinnen führen (Doran 2008; Cartwright 2009), wenn auch im Detail die Kosteneffektivität einzelner Maßnahmen nicht hinreichend bekannt ist (Doran 2008) (7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von Drogenabhängigkeit). Methadonbehandlung

Generell kann gesagt werden, dass die Behandlung mit Methadon kosteneffektiv ist: Die Kosten des Medikaments sind relativ gering wie auch die damit verbundenen medizinischen Behandlungskosten. Dem stehen relativ hohe Erträge in vermiedenen Folgekosten der Injektion von illegalem Heroin gegenüber (z. B. durch ein hohes Risiko zusätzlicher Erkrankungen, Kosten für die Strafverfolgung und für die soziale Sicherung) (s. z .B. Simoens et al. 2006). In einer Monte-Carlo-Simulationsstudie konnte bezüglich der Kosteneffektivität gezeigt werden, dass – unter der Annahme, dass eine Behandlung erfolgreich war, wenn die Patienten länger als 365 Tage in einem Methadonprogramm blieben – die Nutzen-Kosten-Relation von 4,86, die für den Fall, dass nur die erste Behandlungsepisode berücksichtigt wurde, bei einer dynamischen Analyse über die gesamte Lebenszeit auf 37,72 stieg. Eine 100%ige Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, dass sich ein

Heroinkonsument einer Methadonbehandlung unterzieht, erhöhte die Nutzen-Kosten-Relation auf 76,02 (Zarkin et al. 2005). Methadonalternativen

Neben Methadon wird auch Buprenorphin bzw. die Kombination von Buprenorphin und Naloxon als alternative Behandlung der Opiatabhängigkeit diskutiert. Hinsichtlich Wirksamkeit und Kosteneffektivität ergeben sich ähnliche Werte (Simoens et al. 2006). Demgegenüber scheint oral verabreichtes Naltrexon keine gesicherte kostenwirksame Maßnahme zur Rückfallprophylaxe zu sein (Adi et al. 2007). Auch die Hinzufügung von weiteren medizinischen und psychosozialen Dienstleistungen bei einer Methadonbehandlung kann kosteneffektiv sein, soweit sie ein moderates Niveau nicht überschreitet; ein höheres Niveau solcher Leistungen scheint nicht kosteneffektiv zu sein (Simoens et al. 2006). Darüber hinaus könnte es kosteneffektiv sein, die Patienten mit kleinen oder moderaten nichtmonetären (etwas höhere Methadondosis, Methadonmitnahme nach Hause für ein paar Tage etc.) oder monetären Belohnungen zu besserer Programm-Compliance (kein Konsum illegaler Drogen, Anwesenheit bei psychosozialen Programmen) zu motivieren (Sigmon u. Stitzer 2005). Kontrollierter Heroinkonsum

Als weitere Behandlungsstrategie – v. a. für therapieresistente, chronische Formen der Heroinabhängigkeit – kommt das Verschreiben von Heroin (allein oder in Kombination mit Methadon) infrage. Eine neuere niederländische Studie mit experimenteller Zusatzverschreibung von Heroin zeigte die Kosteneffizienz dieser Maßnahme: Mit geringeren Kosten (v. a. geringere Strafverfolgungs- und Kriminalitätsopferkosten) in Höhe von durchschnittlich 12.793 € (in Preisen für 2001) pro Patient und Jahr und mit 0,058 mehr QALYs pro Patient und Jahr war die Zusatzverschreibung von Heroin der Methadonbehandlung überlegen (Dijkgraaf et al. 2005). Des Weiteren sind Methadon- und Heroinbehandlung wie auch Programme für den Nadeltausch und die Spritzenbereitstellung v. a. deshalb kosteneffektiv, weil sie die Zahl der Neuinfektionen mit HIV und Hepatitis C reduzieren können.

Kosteneffektivität der Behandlung von Drogenabhängigkeit Die Behandlung von Drogenerkrankungen ist generell aus gesellschaftlicher Sicht kosteneffektiv. Insbesondere durch moderate psychosoziale Maßnahmen ergänzte Methadonprogramme von nicht zu kurzer Dauer und mit nicht zu niedrigen Dosen erweisen sich als kosteneffektiv. Neben Methadon könnte die Erhaltungstherapie möglicherweise auch mit Buprenorphin kosteneffektiv sein. Für therapieresistente Formen der Opiatabhängigkeit scheinen auch die Verschreibung oder die Zusatzverschreibung von Heroin kostenwirksam zu sein. Dies gilt auch für die freiwillige Teilnahme an Selbsthilfegruppen für Abhängige, die Drogenabstinenz anstreben.

51

571 51.6 · Pharmakoökonomie der Behandlung der Aufmerksamkeitdefizit-/Hyperaktivitätsstörung

51.5

Pharmakoökonomie der Behandlung von Demenzerkrankungen

Demenz ist eine Erkrankung, die weit überwiegend erst nach dem 65. Lebensjahr einsetzt; 98% der Krankheitskosten entstehen erst in diesem Altersbereich, wobei mehr als die Hälfte davon wiederum auf Personen von 85 und mehr Jahren entfällt (Statistisches Bundesamt 2008; zu den Krankheitskosten s. Jönsson u. Wimo 2009 sowie . Tab. 51.1). Bis zum Jahr 2050 wird ein Anstieg der Demenzerkrankungen in Europa von 7,1 Mio. im Jahr 2000 auf 16,2 Mio. erwartet; die Relation von Personen im Erwerbstätigkeitsalter pro demenzerkrankte Person würde von 69,4 (2000) auf 21,1 (2050) sinken (Wancata et al. 2003). Die Kostentreiber bei Demenzerkrankungen sind 4 die Art der Demenz – vaskuläre Demenz scheint deutlich höhere Kosten zu verursachen als Alzheimer-Demenz, 4 Komorbiditäten, 4 die Unterbringung – zu Hause, besondere Wohnformen, Heimunterbringung. Der letztgenannte Faktor wird entscheidend beeinflusst von der Schwere der Erkrankungen, die auf der phänomenologischen Ebene anhand der kognitiven Leistungen, Verhaltensstörungen und der Fähigkeiten, den Verrichtungen des täglichen Lebens nachzugehen, festgestellt werden kann. In späteren Stadien der Alzheimer-Demenz ist die Heimunterbringung der wichtigste Kostentreiber (Fillit u. Hill 2005) (7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von Demenzerkrankungen). Medikamentöse Behandlung

Die Medikamente zur Behandlung von leichten bis moderaten Demenzerkrankungen (insbesondere Alzheimer-Demenz) sind Cholinesterasehemmer: Donepezil, Rivastigmin und Galantamin. Die vorliegenden Studien kommen zu dem Ergebnis, dass diese Medikamente nicht uneingeschränkt als kosteneffektiv für alle Patienten mit leichtem bis moderatem Schweregrad der Erkrankung bewertet werden können. Nach Auseinander-

setzungen über britische Studien zur Kosteneffektivität der genannten Medikamente wurde auf gravierende methodische Probleme hingewiesen (Getsios et al. 2007), die sich u. a. auch auf die Modellierung des Krankheitsfortschritts beziehen (Green 2007). Daher kann nicht von gesicherten Ergebnissen in diesem Bereich ausgegangen werden. In einem Vorbericht zur Nutzenanalyse von Galantamin und Rivastigmin-Pflaster kommt das IQWiG (2011) zu dem Ergebnis, dass Galantamin bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz bei einer höheren Dosierung die kognitiven Fähigkeiten verbessern kann. Bei Rivastigmin-Pflaster zeigte sich ebenfalls im kognitiven Bereich ein Hinweis auf einen Nutzen, aber nur bei höherer Dosierung und im Alter von < 75 Jahren. Zudem wurden bei beiden Pharmaka auch Nebenwirkungen festgestellt. Memantin ist das zurzeit einzige zur Behandlung von moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz zugelassene Medikament. Nach einer eingehenden Sichtung der vorliegenden klinischen Studien kam das IQWiG (2009b, 2010) zu dem Ergebnis, dass es keinen Nachweis für patientenrelevanten Nutzen gibt, und zwar

. Tab. 51.3 Durch Drogenabhängigkeit verursachte Kosten in Europa im Jahr 2003 (im Vergleich zu Alkohol und Nikotin) in €-Kaufkraftparitätena Kostenkomponente

Drogen (Europa)

Alkohol (Deutschland)

Nikotin (Deutschland)

Direkte Kosten in € pro Patient

900–4600

247

438

Indirekte Kosten in € pro Patient

4000–21.000

703

418

a

Quelle: Andlin-Sobocki (2004) sowie die dort angegebenen Quellen. Die Datenbasis für die Kosten der Drogenabhängigkeit ist sehr klein; die Werte sind daher mit größter Vorsicht zu interpretieren.

weder für eine Mono- noch für eine Kombinationstherapie. Im Gegensatz dazu kommt McKeage zu dem Ergebnis, dass sich das Medikament im Verglich zur Situation ohne Therapie als dominant hinsichtlich der Kosten pro QALY erweist, wobei auch eine Kombination mit Donepezil ökonomisch sinnvoll sein könnte (McKeage 2009). Psychotherapeutische Maßnahmen

Neben Pharmakotherapien für die erkrankten Personen können auch psychotherapeutische Maßnahmen (KVT) zur Unterstützung der Pflegepersonen bei leichter Alzheimer-Demenz kosteneffektiv sein. Demgegenüber liegt bisher keine Evidenz dafür vor, dass strukturierte kognitive Interventionen die Erkrankung bei gesunden älteren Personen verzögern oder den Krankheitsfortschritt bremsen könnten (Papp et al. 2009).

Kosteneffektivität der Behandlung von Demenzerkrankungen Die wenigen vorhandenen Pharmakotherapien der Demenzerkrankungen zeigen relativ geringe Outcome-Wirkungen, die jedoch hinsichtlich der Kostenwirkungen beträchtlich sein können. Dennoch kann für die Gruppe der Cholinesterasehemmer bei leichter bis moderater Alzheimer-Demenz allenfalls von Kostenneutralität mit möglichen geringfügigen Kosteneinsparungen gegenüber einer Situation ohne Pharmakotherapie ausgegangen werden. Bei mittelschwerer und schwerer Alzheimer-Demenz gibt es zurzeit kein Arzneimittel, das bezogen auf den nachgewiesenen Patientennutzen uneingeschränkt als therapeutisch effektiv und ökonomisch effizient gelten kann.

51.6

Pharmakoökonomie der Behandlung der Aufmerksamkeitdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung

In steigendem Umfang werden in Deutschland Arzneimittel zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) verordnet. Auf der Basis von Verwaltungsdaten aus Nordbaden ergibt sich, dass von den 7- bis 12-jährigen Kin-

572

51

Kapitel 51 · Psychopharmakoökonomie

dern 5% und von den 13- bis 19-jährigen Jugendlichen 1,3% entsprechend diagnostiziert sind (Schlander et al. 2009a). Die direkten medizinischen Kosten sind in Deutschland für Patienten mit ADHS um den Faktor 2–5 höher als bei der Vergleichsgruppe, wobei die durchschnittlichen Kosten der ADHSPatienten mit dem Alter ansteigen, die der Vergleichsgruppe sich dagegen kaum verändern (Schlander et al. 2008). Ähnliche Ergebnisse zeigen sich auch für andere Länder (Matza et al. 2005). Die Kosten der Erkrankung für die Gesetzliche Krankenversicherung in Deutschland werden für das Jahr 2003 auf etwa 260 Mio. € geschätzt (Schlander et al. 2009a). Medikamentöse Behandlung

Generell kann die Kosteneffektivität der Behandlung von ADHS mit Medikamenten als gegeben angesehen werden (Matza et al. 2005; Schlander et al. 2009b; 7 Box: Kosteneffektivität der Behandlung von ADHS). Allerdings muss dabei beachtet werden, dass es fast nur Analysen mit Kindern und Jugendlichen über den Zeitraum von 12–14 Monaten gibt (Schlander et al. 2009b). Die Behandlung im Rahmen eines intensiven Medikationsmanagements mit Methylphenidat erweist sich dabei in Deutschland mit Kosten für ein zusätzliches QALY zwischen 18.900 und 41.300 € als kosteneffektiv (Schlander et al. 2009b). Darüber hinaus scheinen auch lang wirkende Methylphenidat-Formulierungen mit Wirkungsdauern von 8 h bzw. 12 h kosteneffektiv zu sein, da insbesondere fehlende Compliance bei dieser Behandlung zu einem vorzeitigen Ende der Therapie führen kann (Schlander et al. 2009b). Die vorliegenden pharmakoökonomischen Studien zu Atomoxetin deuten an, dass auch dieses Arzneimittel kosteneffektiv sein könnte; allerdings basieren diese Ergebnisse auf Modellstudien (Garnock-Jones u. Keating 2009).

zumindest für bestimmte Gruppen von Patienten die Kosteneffektivität von Verhaltenstherapie mit oder ohne Medikation zurzeit nicht abschließend beurteilt werden kann (Foster et al. 2007).

51.7

Fazit

Psychopharmakoökonomische Studien können dazu beitragen, die Behandlung psychiatrischer und psychischer Erkrankungen rationeller und rationaler zu gestalten. Die mangelnde Standardisierung der Studien und die fehlende Transferierbarkeit der Ergebnisse über Länder- und Gesundheitssystemgrenzen hinweg schwächt die interne und externe Validität der Studien. Des Weiteren ist zu bemängeln, dass ein sehr großer Teil der Studien die indirekten Kosten- und Nutzenkomponenten unvollständig oder gar nicht erfasst. Weiterer Forschungsbedarf, v. a. in unmittelbarem Zusammenhang mit randomisierten klinischen Studien, ist offensichtlich. Da durch die vom AMNOG geschaffene neue Rechtslage der Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln eine weit größere Bedeutung zukommt, als dies bisher in Deutschland der Fall war, sind die Aktivitäten des IQWiG in jedem Fall zu begrüßen, auch wenn sie bisweilen auf Kritik stoßen. Erst beim Versuch der Kosten-Nutzen-Bewertung wird deutlich, wie schwierig es im Einzelfall sein kann, eine therapeutisch sinnvolle und ökonomisch effiziente Entscheidung für die Versicherten zu treffen. Dem Gemeinsamen Bundesausschuss steht eine Bewährungsprobe noch bevor, wie sie beispielsweise NICE in Großbritannien bereits mehrfach erfahren musste. Dennoch wird in Zukunft die Kosten-Nutzen-Bewertung weiter an Bedeutung gewinnen, da die finanziellen Mittel des Gesundheitswesens umso effizienter eingesetzt werden müssen, je mehr die Therapiemöglichkeiten ausgeweitet werden.

Kosteneffektivität der Behandlung von ADHS Die Behandlung von ADHS kann allgemein als kosteneffektiv angesehen werden. Neben Methylphenidat kommen auch lang wirkende Formulierungen dieses Präparats aus gesundheitsökonomischer Sicht infrage, da sie das Compliance-Management verbessern können. Für welche Patienten bzw. Patientengruppen eine verhaltenstherapeutische Behandlung (mit oder ohne Medikation) als kosteneffektiv angesehen werden kann, ist nach den gegenwärtig vorliegenden wenigen Studien bei einer Akzeptanzschwelle von 50.000 € je QALY nicht vollständig geklärt.

Psychotherapeutische Maßnahmen

Obwohl Verhaltenstherapie als effektive Behandlungsalternative anzusehen ist, kommen die bisherigen Studien zu dem Ergebnis, dass sie hinsichtlich ihrer Kosteneffektivität der Pharmakotherapie unterlegen ist. Vergleicht man die Kombination von Medikationsmanagement und Verhaltenstherapie mit einem intensiven Medikationsmanagement, liegen für die Kombinationstherapie die Kosten je gewonnenes QALY für Deutschland zwischen 731.774 und 1.336.707 € und damit sehr weit oberhalb der gebräuchlichen Akzeptanzschwelle von 50.000 € je QALY (Schlander et al. 2009b). Allerdings ist zu beachten, dass bei bestimmten Komorbiditäten und bei einem längeren Zeithorizont

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Kapitel 51 · Psychopharmakoökonomie

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575

Neurobiologie der Plazebowirkung Matthias J. Müller

52.1

Definition: Plazebo und Nozebo – 576

52.2

Ethische Aspekte des Plazeboeinsatzes – 576

52.3

Plazebo und klinische Wirkung – 576

52.3.1 52.3.2 52.3.3 52.3.4

Plazeboeffekt und Plazeboresponse – 576 Quantitative Aspekte des Plazeboeffekts – 577 Zeitlicher Verlauf der Plazeboresponse – 578 Einfluss von Kontextfaktoren auf die Plazeboresponse – 578

52.4

Neurobiologische Aspekte der Plazeboresponse – 580

52.4.1

Neurobiologische Mechanismen der Plazebowirkung – 580

52.5

Klinische Implikationen und Ausblick – 583 Literatur – 584

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52

52

576

Kapitel 52 · Neurobiologie der Plazebowirkung

52.1

Definition: Plazebo und Nozebo

Als Plazebo (lat.: »ich werde gefallen«) wird eine medizinische Maßnahme, insbesondere ein Arzneimittel, bezeichnet, das durch Fehlen eines spezifischen Agens keine spezifisch wirksamen Effekte haben kann (Gauler u. Weihrauch 1997; Shapiro u. Shapiro 1997; Breidert u. Hofbauer 2009). Gleichwohl entfalten Plazebos erwünschte und unerwünschte Wirkungen und werden auch in psychopharmakologischen Studien zur vergleichenden Untersuchung der Wirksamkeit von wirkstoffhaltigen Präparaten (»Verum«) herangezogen, um den unspezifischen Wirkungsanteil unter vergleichbaren Bedingungen abschätzen zu können. Bei zu erwartenden negativen Wirkungen wird analog von Nozebo (lat.: »ich werde schaden«) gesprochen. Vor Zulassung eines Psychopharmakons zur Behandlung werden in der Regel plazebokontrollierte Studien gefordert (Hippius et al. 1986) (7 Kap. 49). Es ist zu unterscheiden zwischen 4 reinen, echten Plazebos (ohne jegliche potenziell wirksame Komponente), 4 aktiven Plazebos (keine nachweislichen spezifischen Wirkungen, jedoch geeignet, um unerwünschte Wirkungen zu erzeugen) und 4 Schein – oder Pseudoplazebos (wegen fehlendem Wirksamkeitsnachweis oder geringer Dosis ist keine Wirkung auf die Zielsymptomatik zu erwarten).

52.2

Ethische Aspekte des Plazeboeinsatzes

Zur Behandlung von Krankheiten dürfen Plazebos nach berufsethischen und gesetzlichen Gründen nur nach informiertem Einverständnis des Patienten verabreicht werden (Hill 2003). Mögliche Beispiele hierfür sind allenfalls die »verdeckte« Plazebo- oder Verumgabe beim Drogenentzug (Buprenorphin, Methadon) oder bei der mittel- und längerfristigen Schmerzmittelgabe (Vereinbarung einer einfach-blinden Verabreichung von Plazebo oder Verum zur Reduktion des Schmerzmittelgebrauchs). Gleichwohl werden nach Umfragen neben Scheinplazebos auch echte Plazebos in Kliniken, häufiger jedoch im ambulanten Bereich (v. a. bei leichteren Schmerzsyndromen, somatoformen Beschwerden und Befindlichkeitsstörungen) eingesetzt (Lichtenberg 2008; Fässler et al. 2010: Fent et al. 2011). Gemäß der revidierten Fassung der Deklaration von Helsinki (2008) ist der Einsatz von Plazebos auch in klinischen Studien nur dann zu vertreten, wenn es keine andere wirksame Behandlung gibt oder wenn es zwingende, wissenschaftlich eindeutige methodologische Gründe gibt (Waring 2008) und wenn gleichzeitig die Patienten in der Plazebo- oder Kontrollgruppe nicht dem Risiko einer schweren oder irreversiblen Schädigung ausgesetzt sind (Meyer 2008).

52.3

Plazebo und klinische Wirkung

Die Plazebogabe ist nicht mit pharmakodynamisch begründeten Wirkungen erklärbar. Gleichwohl treten klinische Wirkungen auf (»Plazeboeffekt«, »Plazeboresponse«). Die klinische Wirkung wird über neurobiologische Wirkmechanismen vermittelt und hat ein neurobiologisches Korrelat (»neurobiologische Wirkung«) (. Abb. 52.1; 7 52.4).

52.3.1

Plazeboeffekt und Plazeboresponse

Aus methodischen Gründen können Plazeboeffekt und Plazeboresponse unterschieden werden (BÄK 2011). Alle Veränderungen des subjektiven Erlebens und Befindens sowie objektiv messbare Funktionsänderungen (klinisch: »Wirkung«) nach Plazebogabe, die nicht einer spezifischen Wirkung einer Behandlungsmaßnahme zuzuschreiben sind, werden häufig als Plazeboresponse bezeichnet. Plazeboreaktionen können beträchtliche Ausmaße annehmen und den (zusätzlichen) Verumeffekt gering erscheinen lassen (z. B. Antidepressiva bei leichten Depressionen; Kirsch et al. 2008). In gruppenstatistisch ermittelten Plazeboreaktionen, d. h. der Gesamtwirkung eines Plazebos, sind verschiedene Effektkomponenten wie der natürliche Störungsverlauf einschließlich sog. Spontanremissionen und statistische Effekte (Decken- und Bodeneffekte, Regression zur Mitte), die mit den Untersuchungsinstrumenten zusammenhängen, und letztlich die eigentliche Plazebowirkung (Plazeboeffekt) enthalten. Bei idealtypischen doppelblinden, randomisierten und Untersuchungen mit hinreichend großer Fallzahl zum Vergleich von Plazebo und Verum, bei denen sich Plazebo und Verum nur durch das Fehlen bzw. den Gehalt an Wirkstoff unterscheiden (d. h., alle übrigen Faktoren einschließlich Größe, Farbe, Gewicht, Geschmack usw. der beiden Behandlungen sind identisch), ist die Differenz zwischen Plazebo- und Verum-Gesamtwirkung der »wahre« oder reine Verumeffekt (. Abb. 52.2). Die hypothetische Annahme, die Wirkkomponenten würden additiv und unabhängig zu den Plazebo- und Verum-Gesamteffekten beitragen, ist nicht geprüft und eher unwahrscheinlich (Kirsch 2000; Hippius et al. 1986). Zudem müssten »reine« Plazeboeffekte eigentlich in Studien gegenüber einer »reinen Nichtbehandlung« ermittelt werden. Bereits bei sog. »Wartegruppen« ohne Behandlung können sich jedoch positive Effekte zeigen (Netter 1992). Selbst für die offene und mit informiertem Einverständnis erfolgte Einnahme von Plazebos wurden in mehreren Studien positive Effekte bei psychischen und psychosomatischen Störungen (Kaptchuk et al. 2010; Hippius et al. 1986) gefunden, wenn auch in abgeschwächter Form. Diese sind am ehesten mit starken Konditionierungseffekten (7 52.4.1) zu erklären, ebenso wie Plazeboeffekte im Tierversuch (z. B. Kienzle et al. 2006). In der Psychopharmakologie wurden wiederholt Versuche unternommen, eine »Plazeboresponse« von einer »Verumresponse« durch den zeitlichen Verlauf und die Persistenz der Symptombesserung zu unterscheiden. Diesem Ansatz liegen

577 52.3 · Plazebo und klinische Wirkung

. Abb. 52.1 Plazebo und klinische Wirkung

Hypothesen zugrunde, nach denen entweder quantitative oder qualitative Unterschiede zwischen Wirkungen von Plazebo und Verum vorliegen, d. h., Plazeboeffekte könnten entweder schwächer, zeitlich begrenzt, instabil oder bezüglich der Erfolgsparameter von Verumeffekten unterscheidbar sein.

  

52.3.2

Quantitative Aspekte des Plazeboeffekts

Die Größe des Plazeboeffekts wird in der Literatur unterschiedlich bewertet; zum einen finden sich Metaanalysen zum Vergleich von Plazebo-Behandlungsarmen mit »unbehandelten« Gruppen aus der gesamten klinischen Medizin (Hróbjartsson u. Gøtzsche 2004, 2010). Die Autoren kamen bei den signifikanten Unterschieden bei verschiedenen Krankheiten und Störungen (u. a. Schmerzsyndrome, Übelkeit, Asthma, Rauchen, Depressionen, Phobien) zu der Schlussfolgerung, dass Plazebos – wenn überhaupt – nur eine geringe Effektstärke aufweisen. Die genauere Inspektion der Ergebnisse sowie Re-Analysen derselben und ähnlicher Daten konnten jedoch Folgendes zeigen:

   NHLQH %HKDQGOXQJ

3OD]HER

9HUXP

. Abb. 52.2 Hypothetische Wirkkomponenten bei Plazebo und Verum. Grau reiner Verum-, dunkelblau reiner Plazeboeffekt, hellblau Spontanverlauf und statistische Effekte

Studienergebnisse zur Größe des Plazeboeffekts 4 Plazeboeffekte im Vergleich zur Nichtbehandlung liegen bei den meisten untersuchten Erkrankungen in der Größenordnung einer NNT (number needed to treat) von 7 und damit in einem bedeutsamen Bereich (Kirsch 2008; Wampold et al. 2005). 4 Größere Plazeboeffekte wurden bei Selbstbeurteilungsskalen und in den Bereichen »Schmerz« und »Übelkeit« gefunden (kognitiv leichter beeinflussbare Parameter). 4 Biochemische Zielparameter (z. B. Glukose, Kortisol) zeigen geringere Plazeboresponse als andere »physiologische« Marker (z. B. Blutdruck, Atmung) (Meissner et al. 2007).

Besondere Beachtung auch in der Öffentlichkeit fand in den letzten Jahren die Frage nach Plazeboeffekten und Effekten von Antidepressiva. Nach Metaanalysen ist der »Plazeboeffekt« (Spontanremission, statistische Effekte und »reiner« Plazeboeffekt) bei Antidepressiva-Studien mit etwa 68% anzunehmen (Rief et al. 2009b; Kirsch u. Sapirstein 1998). Gemäß der Metaanalyse von Kirsch et al. (2008) zeigen Antidepressiva gegenüber Plazebo lediglich bei schweren Depressionen einen bedeutsamen Effekt, der darüber hinaus durch einen geringeren Plaze-

boeffekt in dieser Patientengruppe bedingt ist. Diese und weitere Ergebnisse haben neben einem generell negativen Einfluss auf die öffentliche Meinung gegenüber Antidepressiva und anderen Psychopharmaka auch Eingang in die nationale Versorgungsleitlinie »unipolare Depression« (S3-Leitlinie/NVL Depression 2009: DGPPN, BÄK, KBV, AWMF 2010) gefunden. Die Ergebnisse wurden allerdings in Bezug auf ihre Methodik und Interpretation auch kritisiert (Horder et al. 2010; Fountoulakis u. Möller 2011). Unabhängig davon ist zu berücksichtigen, dass offensichtlich in den letzen Jahren eine stetig zunehmende Plazebo- und Verumresponse bei Antidepressiva-Studien auch bei vergleichbaren Designs und Substanzen beobachtbar ist (Walsh et al. 2002; Rief et al. 2009b). Auch bei der psychopharmakologischen Behandlung schizophrener Störungen sind substanzielle Plazeboeffekte mit einem Trend zur Zunahme in den letzten Jahren zu verzeichnen (Kinon et al. 2011). Plazeboeffekte bei Antipsychotika können durchaus die Größenordnung wie bei Antidepressiva erreichen (Kinon et al. 2011) und sind in Studien mit geringen Anteilen von Plazebobehandlungen deutlicher ausgeprägt (Mallinckrodt et al. 2010). Zudem scheinen sehr deutliche rasche Verbesserungen der Positivsymptomatik eher selten unter Plazebo aufzutreten (Marques et al. 2011).

52

52

578

Kapitel 52 · Neurobiologie der Plazebowirkung

52.3.3

Zeitlicher Verlauf der Plazeboresponse

Die am besten etablierte Strategie für eine Unterscheidung von Verum- und Plazeboeffekten in mehrwöchigen plazebokontrollierten klinischen Studien stammt von Quitkin und Kollegen (Quitkin et al. 1984; Nierenberg et al. 2004). Bei wöchentlicher Untersuchung von klinischen Verbesserungen (in der Regel t 30% Besserung gegenüber Baseline auf einer Standardskala) lassen sich Muster für die Stetigkeit bzw. Persistenz einer klinischen Besserung identifizieren (mindestens zwei aufeinanderfolgende Wochen mit einer Besserung und keine darauffolgende Woche mit fehlender Besserung). Die fehlende Persistenz einer klinischen Besserung wurde als typisch für einen Plazeboeffekt postuliert (. Abb. 52.3). In zahlreichen klinischen Studien mit Antidepressiva und auch mit Antipsychotika (Glick et al. 2009) wurden mithilfe dieser »Musteranalyse« signifikante Unterschiede zwischen Verum- und Plazebogruppe gefunden. Allerdings beziehen sich die Unterschiede v. a. auf die Häufigkeit des Auftretens von »Verumresponse-Mustern«. Eine andere Beobachtung beruht auf dem Gruppenvergleich des Verlaufs der Symptombesserung unter Plazebo und Verum. Der statistische Vergleich unterschiedlichster Antidepressiva mit Plazebo hat wiederholt gezeigt, dass die zeitlichen Verläufe der Symptombesserung bis zur Remission bei Plazebo und verschiedenen Verum-Präparaten nicht unterschiedlich sind und eine fehlende Besserung innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für ein späteres Ansprechen assoziiert ist (Stassen et al. 1993). Die oftmals geringen Wirkungsunterschiede zwischen Plazebo und Antidepressiva im Gruppenvergleich lassen sich demnach auf eine unterschiedlich ausgeprägte »Trigger-Wirkung« zur Auslösung der ansonsten recht uniform verlaufenden antidepressiven Response interpretieren (Stassen et al. 2007). . Abb. 52.4 illustriert den hypothetischen Verlauf (Anteil der Non-Responder) für Plazebo und verschiedene Verum-Präparate, wie er in vielen Antidepressiva-Studien gefunden wird.

52.3.4

Einfluss von Kontextfaktoren auf die Plazeboresponse

Ein Plazebo oder ein Verum wirkt unter vorhandenen Bedingungsfaktoren (z. B. Farbe, Größe, Applikationsform, Geschmack, Anzahl, Dosis usw.) und zusätzlichen Kontextfaktoren (Information, Instruktion, Setting, Therapeutenmerkmale, soziale Einflüsse usw.). Zudem sind bei der Wirkung Personenfaktoren (genetische Disposition, Persönlichkeitsvariablen, Diagnose, Beschwerdebild, Krankheitsschwere und -dauer, Lerngeschichte, Erwartungen, Einstellungen usw.) zu beachten. Schließlich lassen sich Plazebo- und Verumeffekte auf verschiedenen Ebenen (z. B. Befindlichkeit, kognitive Variablen, Leistungsvariablen) mit unterschiedlichen Methoden (Selbstbeurteilung, Fremdbeurteilung, physiologische Messungen usw.) zu verschiedenen Zeitpunkten erfassen (nach Hippius et al. 1986; Netter 1992). Diese Faktoren interagieren und müssen nicht zwingend additiv und linear zusammenwirken. Darüber hinaus

scheinen Plazebo- und Verumeffekte hoch korreliert zu sein (z. B. Fulda u. Wetter 2008). Der Plazeboeffekt beruht nach seitherigen Erkenntnissen wesentlich auf diesen kontextabhängigen Faktoren (. Tab. 52.1), möglicherweise sind berichtete Spontanheilungen und die Erfolge der Homöopathie neben statistischen Einflussgrößen (Spontanremission, Regressionseffekte) auf diese Faktoren zurückzuführen. Die Größe des Plazeboeffekts ist nach derzeitigem Wissen u. a. abhängig von der Schwere und Chronizität einer Erkrankung mit stärker ausgeprägten Plazeboeffekten bei akuten und leichteren Erkrankungen. Gleichwohl werden auch für schwere Störungen – abhängig von der Methodologie – substanzielle Plazeboeffekte angenommen (Übersicht u. a. bei Gauler u. Weihrauch 1997; BÄK 2011). Zudem zeigen subjektive Befindlichkeitsmaße eine höhere Plazeboresponse als objektive Parameter (z. B. Leistungsmessungen, biochemische Parameter oder Funktionsänderungen in der Bildgebung), und unterschiedliche Designs (v. a. Dauer der Beobachtung) gehen mit unterschiedlicher Plazeboresponse einher (Rutherford et al. 2009). Aufseiten der Kontextfaktoren werden folgende Aspekte als förderlich für einen Plazeboeffekt gefunden (. Tab. 52.1): Viele frühere Untersuchungen befassten sich mit der Hypothese einer »Plazebo-Persönlichkeit«, die mit erhöhter Suggestibilität und beeinflussbarer Erwartungshaltung und mit »stabilen« intraindividuellen Plazeboeffekten assoziiert sein sollte. Eine Persönlichkeitsdimension, die generell eine höhere Plazeboresponse bedingt, ist seither nicht gefunden worden (Breidert u. Hofbauer 2009), und die Vorhersage eines »Plazebo-Responders« ist bisher nicht gelungen. Auch während einer Plazeborun-in-Phase identifizierte »Non-Responder« zeigten in der folgenden klinischen Prüfung einen Plazeboeffekt (Lee et al. 2004). Geschlechtsunterschiede bezüglich der Plazeboresponse ließen sich ebenfalls nicht konsistent finden (BÄK 2011; Casper et al. 2001). Am ehesten sind Interaktionen zwischen Persönlichkeitsmerkmalen und Kontextfaktoren anzunehmen. Allerdings wurde »dispositioneller Optimismus« wiederholt mit einer besseren Plazeboresponse differenziell in Verbindung gebracht (z. B. bei Schlafstörungen und beim Schmerzerleben: Geers et al. 2007, 2010). Für die Psychopharmakologie von größter Bedeutung sind aktuelle pharmakogenetische Studien, die nicht nur dif-

ferenzielles Ansprechen auf Antidepressiva mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, sondern auch eine genetische Prädisposition für eine bessere Plazeboresponse bei bestimmten Störungen belegen (Garriock et al. 2010; Lenze et al. 2010; Furmark et al. 2008). So wurde z. B. ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein verschiedener Polymorphismen des μ-Opioidrezeptorgens und der Citalopram-Response bei Patienten mit Depressionen gefunden (Garriock et al. 2010). Andererseits wurde bei Patienten mit sozialer Phobie in einer PET-Studie gezeigt, dass eine mehrwöchige Plazebobehandlung nur bei Patienten mit zwei langen Allelen des Serotonintransportergens (5-HTTLPR) oder der G-Variante (G-703T) des Tryptophanhydroxylase-2 (TPH2)-Gen-Promoters effektiv war und nicht bei Trägern eines kurzen Allels des Serotonintransporters oder einer TPH2-T-Variante (Furmark et al. 2008).

579 52.3 · Plazebo und klinische Wirkung

%HJLQQ 3OD]HER YV 9HUXP

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:RFKH

























































































































. Abb. 52.3 »Pattern analysis« zur Erkennung einer Plazeboresponse (nach Angaben von Quitkin et al. 1984)

. Tab. 52.1 Faktoren, die einen Plazeboeffekt bei Psychopharmaka begünstigen können Kontextfaktoren

Positive Wirkung auf den Plazeboeffekt

Größe des Pharmakonsa

Sehr groß (»viel Wirkstoff«); sehr klein (»hochpotent«)

Farbe

a

Geschmack

Farbig (statt weiß/farblos); jedoch abhängig von Indikation und u. U. auch vom kulturellen Hintergrund a

Bitter oder anderweitig unangenehm schmeckende Pharmaka

Applikationsarta

i.v.-Applikationen sind anderen Applikationsformen überlegen

Dosisa

Korrelation zwischen Dosis und Wirkung

Preis

b

Patientenmerkmale

Höherer Preis c

Optimismus; kooperativ, ängstlich, erwartet »Heilung«

Therapeutenvariablend

Kompetent, empathisch, optimistisch

Arzt-Patienten-Beziehunga

Stabile, vertrauensvolle Beziehung

a

Nach Gauler u. Weihrauch (1997) und Hippius et al. (1986); b Waber et al. (2008); c Geers et al. (2007, 2010); d Hippius et al. (1986); McKay et al. (2006).

52

580

Kapitel 52 · Neurobiologie der Plazebowirkung

52

. Abb. 52.4 Hypothetischer Verlauf unter Plazebo und Antidepressiva

52.4

Neurobiologische Aspekte der Plazeboresponse

Die genannten Einfluss- und Kontextfaktoren von Plazebos sind offensichtlich geeignet und in der Lage, Wirkungen hervorzurufen, die klinisch sowohl quantitativ wie auch qualitativ (phänomenologisch) ähnlich wie »spezifische« Verumeffekte sein können. Der Beleg, dass ein Plazebo auch neurobiologische Wirkungen hervorrufen kann, die denen eines pharmakodynamisch wirksamen Verums gleichen oder ähnlich sind, muss auf neurobiologischer Ebene gefordert werden. Solche Belege liegen, insbesondere seit der Verfügbarkeit moderner bildgebender Verfahren, mittlerweile vor. Bei Patienten mit M. Parkinson wurde erstmals mithilfe der [11C]-Racloprid-PET gezeigt (de la Fuente-Fernandez et al. 2001; de la Fuente-Fernandez u. Stoessl 2003) dass unter Plazebogabe – ähnlich wie unter Dopaminagonisten – eine Dopaminfreisetzung aus dem Striatum erfolgt. In einer FDG-PET-Studie mit Fluoxetin vs. Plazebo bei Patienten mit depressiven Störungen (Mayberg et al. 2002) konnte ein antidepressiver Effekt von Plazebo mit der metabolischen Aktivität in weitgehend überlappenden Hirnarealen (Aktivierung u. a. in präfrontalem Kortex und in anterioren und posterioren Zingulumarealen, Deaktivierung u. a. im Thalamus) wie bei Fluoxetin-Respondern nachgewiesen werden. In zwei Studien aus dem Bereich der Schmerzforschung (Wager et al. 2004) konnte mit fMRI gezeigt werden, dass eine plazeboassoziierte Analgesie wie unter einem Verum-Analgetikum mit einer Inhibition schmerzsensitiver Hirnareale (Thalamus, Insula, anteriores Zingulum) einherging und die subjektive

Schmerzlinderung mit der Aktivierung korreliert war. Die Plazebo-Analgesie war in den Studien von Wager et al. (2004) mit einer Aktivierung schmerzverarbeitender Hirnareale im präfrontalen Kortex (fMRI) während der Antizipationsphase assoziiert. Bei Patienten mit sozialer Phobie korrelierte eine positive Plazeboresponse (Angstreduktion) wie unter Verum mit einer reduzierten Amygdalaaktivität (H215O-PET) (Furmark et al. 2008). Zusammenfassend kann derzeit angenommen werden, dass Plazebo- und Verumresponse auf neurobiologischer Ebene weitgehend ähnlich sind oder dass zumindest überlappende funktionelle und anatomische ZNS-Strukturen in gleicher Weise bei einer »unspezifischen« oder »spezifischen« therapeutischen Wirkung involviert sind.

52.4.1

Neurobiologische Mechanismen der Plazebowirkung

Wenn auch klinische und neurobiologische Plazebowirkungen für einige psychopharmakologisch wichtige Indikationen mittlerweile nachweisbar sind, ist der eigentliche Wirkmechanismus, d. h. die Frage, wie diese Wirkungen initiiert und vermittelt werden, noch nicht vollständig geklärt (Benedetti et al. 2005; Diederich u. Götz 2008; Watson et al. 2009; Dumitriu u. Popescu 2010; Enck et al. 2008; Oken 2008; Lidstone u. Stoessl 2007; BÄK 2011). Derzeit besteht kein einheitliches Modell zur Erklärung aller bekannten Plazeboeffekte. Neben Hirnstrukturen, die an der Initiierung und Vermittlung der Plazeboresponse beteiligt sind, werden störungsspezifisch unterschiedliche »Erfolgsor-

581 52.4 · Neurobiologische Aspekte der Plazeboresponse

gane« angenommen. Es besteht weitgehend Übereinstimmung, dass Kontextfaktoren und Konditionierungsphänomene einerseits und die situative Evaluation und Interpretation des Individuums über Aufmerksamkeits-, Lern- und Erwartungsfaktoren sowie durch motivationale Einflüsse die neurobiologischen Plazeboeffekte wahrscheinlich vermitteln. Unter Berücksichtigung auch früherer Ansätze zur Wirkungsweise von Plazebo (Netter 1992) können derzeit zwei Modelle mit entsprechenden neurobiologischen Implikationen zusammengefasst werden. 1. Konditionierung von Plazeboreaktionen (assoziativ), 2. Einfluss von kognitiv-emotionalen Faktoren (kognitiv)

Konditionierung von Plazeboreaktionen (assoziatives Lernen) Der Hypothese entsprechend wurden die frühere Einnahme eines Verum-Präparats (unbedingter Stimulus, UCS) und die nachfolgende Wirkung (unbedingte Reaktion, UCR) mit Merkmalen und Eigenschaften verknüpft (z. B. Farbe, Form, Instruktion der Einnahme), die dann als bedingter Reiz (CS) wirksam werden und eine der Verumreaktion ähnliche Plazeboresponse (CR) auslösen und vermitteln können. Die klassische Konditionierung kann zahlreiche Plazeboeffekte erklären, v. a. plazeboinduzierte Immunreaktionen und endokrine Reaktionen (Schedlowski u. Pacheco-Lopez 2010; Enck et al. 2008), Analgesie (Eippert et al. 2008; Benedetti et al. 2005), aber auch Plazeboeffekte bei depressiven Störungen und M. Parkinson (Shapiro u. Shapiro 1997; Lidstone et al. 2010). In der Regel bedarf es bei der klassischen Konditionierung einer häufigeren Kopplung von UCS und CS, und die Konditionierung erfolgt unbewusst. Im klinischen Kontext erfolgt dies wahrscheinlich vollkommen zufällig; bei der früheren Einnahme eines Verums (UCS) kann es sich z. B. um eine Einmaleinnahme auch ähnlicher Substanzen handeln oder gar um die pure Beobachtung anderer, die ein Verum oder Plazebo in bestimmten Situationen eingenommen und davon offensichtlich profitiert haben (stellvertretendes Lernen, Modell-Lernen). Es bestehen dann Übergänge oder Kombinationen von klassischer und operanter Konditionierung (über Verstärkerwirkungen) mit kognitiven Einflüssen. Es können auch Konditionierungen auf visuelle Signale oder allein auf das Setting (Klinik, Arzt) erfolgen (Colloca et al. 2008; BÄK 2011). Es kann derzeit davon ausgegangen werden, dass viele Plazeboeffekte, die sich der eigenen Beobachtung oder dem Erleben entziehen (geringere »Top-down-Einflüsse«; Diederich u. Goetz 2008), wie z. B. Kortisolsekretion und Immunmodulation, weitgehend durch Konditionierung vermittelt sind (Benedetti et al. 2003; Benedetti 2008). Dennoch sind die auch unbewusst konditionierten Plazeboeffekte häufig der Wahrnehmung und Interpretation des Patienten zugänglich und werden durch Kontexteffekte moduliert (»Bedeutung«) (Benedetti 2008; Moerman 2006). Bei Plazeboeffekten, die v. a. durch klassisches Konditionieren vermittelt werden, sind nach aktuellen Erkenntnissen phylogenetisch ältere, subkortikale Hirnstrukturen (v. a. Hirnstamm, Corpora amygdaloidea, Hypothalamus und Insula) stärker involviert (. Abb. 52.3). Die Beteiligung von neokortikalen Infe-

renz-Prozessen (z. B. planendes und schlussfolgerndes Denken; »top-down«) sind nicht zwingend erforderlich (Fricchione u. Stefano 2007; Diederich u. Goetz 2008).

Einfluss von kognitiv-emotionalen Faktoren (kognitive Einflüsse) Die Informationsverarbeitung während Antizipation und Durchführung einer Therapie ist durch kognitive und emotionale Einflüsse modifizierbar. Die Wirkung von Plazebos kann durch geeignete Kontextfaktoren zu Aufmerksamkeitsumlenkung, Angstreduktion und vegetativer Entspannung führen. Die Plazebogabe kann aber insbesondere zu einer Erhöhung der subjektiven Erfolgswahrscheinlichkeit (»Hoffnung«) und damit zu einer Aktivierung von Selbstwirksamkeitserwartungen und von motivationalen Aspekten führen (Netter 1992; Wolfaardt et al. 2005). Vor allem bei bewusst erfahrbaren Körperprozessen und psychischen Funktionen sind kognitive und motivationale Faktoren über kortikale »Top-down-Mechanismen« maßgeblich für das Auftreten und die Höhe von Plazeboeffekten (Colloca et al. 2008; BÄK 2011). Im Zentrum der kognitiven Hypothesen steht der Erwartungseffekt (Kirsch 1999), und ein positiver Zusammenhang zwischen Erwartung und Plazeboeffekt wird angenommen. Die Erhebung von validen Erwartungsparametern ist jedoch schwierig (Wood u. Grafman 2003), und die Zusammenhänge zwischen subjektiver Erwartung und dem Auftreten bzw. der Größe von Plazeboeffekten sind inkonsistent (BÄK 2011). Erwartungseffekte lassen sich am besten in balancierten Plazebo-Designs (4 Gruppen: Plazebo vs. Verum und Plazebo- vs. Verum-Instruktion), möglichst mit zusätzlicher Nichtbehandlungsgruppe, erheben. Solche Designs sind jedoch selten (Alkoholwirkung: Bègue et al. 2009; Alkoholrückfallprävention mit Naltrexon oder Acamprosat: Colagiuri et al. 2009; Nikotinwirkung: Perkins et al. 2008) und zeigen dann meist einen starken Einfluss von Erwartungsfaktoren. Der Einfluss von Erwartungs- und Interpretationsfaktoren zeigt sich jedoch auch bei der Verum-Wirkung: die unbemerkte Infusion eines Schmerzmittels bringt keine oder nur eine geringe Wirkung; ähnliche Erwartungseffekte wurden für Anxiolytika und Antiparkinson-Mittel gefunden (Benedetti et al. 2003; Colloca et al. 2004). Dementsprechend sind auch »Verumeffekte« zum großen Teil durch Erwartungsund Kontextfaktoren erklärbar (Walach u. Schneider 2009). Andererseits belegen die hohen Plazebo-Effektstärken in vielen plazebokontrollierten psychopharmakologischen Studien (mit einer Verum-Erwartung von in der Regel 50%), dass Erwartungen nicht notwendigerweise maximiert werden müssen. Zudem haben Erfolgserwartungen bezüglich einer Intervention (Plazebo oder Verum) nicht immer einen prädiktiven Wert (Zubieta et al. 2006). Weitere Faktoren, die den Plazeboeffekt vermitteln können, finden sich im Bereich kognitiv-emotionaler und motivationaler Prozesse: die aktuelle Befindlichkeit und die Motivation, negative Befindlichkeiten zu vermeiden oder zu verbessern und Befindlichkeitsverbesserungen aufrechtzuerhalten, sind dabei vielversprechende Mediatoren des Plazeboeffekts. Insbesondere aversiv erlebte körperliche Zustände (Schmerzen, Depressivität)

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Kapitel 52 · Neurobiologie der Plazebowirkung

haben unmittelbaren Einfluss auf die Wahrnehmung und die Interpretation von Kontextfaktoren. Bei den kognitiv-emotionalen und motivationalen Prozessen kommt neurobiologischen Belohnungsmechanismen und entsprechenden Hirnstrukturen eine große Bedeutung zu (. Abb. 52.5). Mithilfe funktioneller Bildgebung, insbesondere PET-Untersuchungen ([11C]-Racloprid und [11C]-Carfentanil zur Darstellung dopaminerger und opioiderger Aktivät), wurde gezeigt, dass motivierte Erwartungen mit der Aktivierung des Opioidsystems (anteriorer Gyrus cinguli, orbitofrontaler Kortex, Insula, Nucleus accumbens, Amygdala, periaquäduktales Grau) und dopaminerger Neuronen (präfrontaler Kortex, Tegmentum, Nucleus accumbens) assoziiert sind (Fiorillo et al. 2003; Scott et al. 2008). Eine mittlere Belohnungswahrscheinlichkeit könnte dabei die tonische dopaminerge Aktivierung erhöhen. Hirnareale im präfrontalen Kortex stimulieren dopaminerge und opioiderge Areale (»Reward-Systeme«), deren Aktivierung wiederum (verstärkende) Rückwirkungen auf Erleben und Verhalten haben. Von besonderer Bedeutung ist, dass die dopaminerge Aktivierung mit der Wahrscheinlichkeit und der Höhe der erwarteten Belohnung korreliert (Tobler et al. 2005). Dopaminerge Mechanismen (v. a. im Striatum) scheinen für die Plazeboresponse bei Parkinson-Patienten (neben Konditionierungseinflüssen) besonders wichtig zu sein (u. a. Benedetti et al. 2004). Der Plazeboeffekt hält für mehrere Stunden an (Pollo et al. 2002) und wird auch unabhängig von der tatsächlichen Gabe eines Plazebos berichtet (Mercado et al. 2006). In einer neueren Studie bei Patienten mit M. Parkinson wurde die Plazebogabe mit unterschiedlichen Instruktionen zur Wahrscheinlichkeit der Verabreichung eines Verums (Dopaminagonist) kombiniert (Lidstone et al. 2010). Nur bei einer recht hohen Erfolgserwartung (75% subjektive Wahrscheinlichkeit, ein Verum zu erhalten) war eine signifikante Dopaminausschüttung aus dem ventralen Striatum ([11C]-Racloprid-PET) zu messen (Erwartungseffekt). Dieser Effekt überlagerte den positiven Einfluss einer früheren Verumresponse (Konditionierungseffekt). Präfrontale Einflüsse, die über die Antizipation des Wegfalls von aversiven Gefühlen (Angst) aktiviert werden, könnten auch für die geringere Ansprechbarkeit der Corpora amygdaloidea auf Belastungen nach Plazebogabe bei Patienten mit sozialer Phobie verantwortlich sein (Furmark et al. 2008). Das endogene Opiatsystem ist wiederum insbesondere bei der Plazebo-Analgesie involviert. Dabei wird angenommen, dass Einflüsse des präfrontalen Kortex und Anteile des anterioren zingulären Kortex opioiderge subkortikale Strukturen (z. B. periaquäduktales Grau) aktivieren und auch die opioidvermittelte spinale inhibitorische Schmerzverarbeitung kontrollieren (Wager et al. 2004; Eippert et al. 2009). Befunde der funktionellen Bildgebung legen nahe, dass die unter Plazebogabe regelmäßig gefundene und durch Naloxon blockierbare Analgesie als Spezialfall einer Modulation von endogenen Verstärkersystemen durch kognitiv-emotionale Prozesse verstanden werden kann (Petrovic et al. 2005). Die plazeboinduzierte Analgesie und andere Plazeboeffekte sind von Erwartungseffekten abhängig (Pollo et al. 2001). In fMRT-Studien konnte gezeigt werden, dass

bei beiden Phänomenen ein gemeinsames neuronales Netzwerk (v. a. rostraler anteriorer Gyrus cinguli, linker dorsolateraler präfrontaler Kortex und lateraler orbitofrontaler Kortex) beteiligt ist (Petrovic et al. 2005; Watson et al. 2009). Die Aktivierung des Netzwerks korrelierte nicht nur mit der Plazeboresponse, sondern konnte auch durch das Ausmaß der Erfolgserwartung einen Tag vor der Untersuchung vorhergesagt werden (Petrovic et al. 2005). Die Hypothesen wurden durch Befunde erweitert, die zeigen konnten, dass die Aktivierung von Cholezystokinin(CKK)2-Rezeptoren die plazeboinduzierte Analgesie verhindern kann. Das Neuropeptid CKK scheint zumindest bei der Schmerzwahrnehmung die Plazeboresponse zu inhibieren, und die Gabe eines CKK-Antagonisten könnte daher die Plazeboresponse über eine Verstärkung der μ-Opioid-Rezeptoraktivität verstärken (Benedetti et al. 2011). Eine fMRT-Untersuchung hat zudem analgetische Plazeboeffekte über eine Inhibition spinaler nozizeptiver Neuronen und damit auf einer frühen Stufe der Schmerzverarbeitung nachgewiesen (Eippert et al. 2009). Die Freisetzung von Endorphinen und auch Dopamin unter Plazebobedingungen scheint demnach nicht nur bei plazeboinduzierten und durch Naloxon blockierbaren analgetischen Effekten beteiligt zu sein (Watson et al. 2009; Scott et al. 2008). Ob und wie weit diese Mechanismen auch bei der Plazeboresponse bei anderen psychischen Störungen (z. B. depressive und psychotische Störungen) in dieser Form beteiligt sind, ist zwar noch offen. Es ist jedoch anzunehmen, dass die Interaktion von kortikalen (»top-down«) und subkortikalen (»bottom-up«) Prozessen bei nichtkonditionierten Plazeboeffekten entscheidend ist und dem präfrontalen Kortex bei der Initiierung und Aufrechterhaltung von Plazeboeffekten eine zentrale Rolle zukommt (Krummenacher et al. 2010; Mayberg et al. 2002). Wahrscheinlich wirken diese Faktoren bei der individuellen Plazeboresponse in unterschiedlicher Weise zusammen. Plazeboeffekte scheinen durch »Top-down-Prozesse« vermittelt zu werden, die insbesondere in Bereichen des Frontalhirns, die mit der Entstehung und der Aufrechterhaltung von Erwartungen assoziiert sind, lokalisiert sind. Dopaminerge Verstärkersysteme scheinen dabei für die Steuerung positiver Erwartungen besonders bedeutsam zu sein, unter Plazebogabe kommt es regelmäßig zu einer dopaminergen Aktivierung in den ventralen Basalganglien einschließlich des Nucleus accumbens (Scott et al. 2008). Des Weiteren sind jedoch störungsspezifisch neuronale Netzwerke involviert, die bei der Plazeboresponse ebenso wie bei pharmakologischen Behandlungen (Verum) beteiligt werden (Faria et al. 2008) (. Abb. 52.5). Bei Störungen, bei denen eine geringere kognitive, emotionale und motivationale Beteiligung möglich ist, ist demnach eine geringere so vermittelte Plazeboresponse zu erwarten (Diederich u. Goetz 2008). Andererseits sind präfrontale Hirnareale auch bei »selbstregulativen« Mechanismen (Aufmerksamkeitsund Emotionsregulation) beteiligt. Bei depressiven Patienten wurde nach erfolgreicher Plazebogabe (Remission), nicht aber nach Remission unter Verum, die Aktivierung v. a. rechtspräfrontaler Areale gefunden (Hunter et al. 2006).

583 52.5 · Klinische Implikationen und Ausblick

. Abb. 52.5 Neurobiologische Mechanismen der Plazeboeffekte: hypothetisches Modell

Plazeboeffekte könnten somit bei depressiven Patienten die (gestörte) Selbstregulation im Sinne erhöhter Selbstwirksamkeitserwartung, Selbstmotivierung und Handlungsaktivierung verbessern (Schneider 2007) und erinnern dabei an Effekte, wie sie von Psychotherapien (insbesondere der kognitiven Verhaltenstherapie) angestrebt werden.

52.5

Klinische Implikationen und Ausblick

Nahezu bei jeder psychopharmakologischen Behandlung, aber auch bei psychotherapeutischen Interventionen, sind Plazeboeffekte zu erwarten, die beträchtliche Ausmaße annehmen können (Wampold et al. 2005). Die individuellen Mechanismen, die bei einer Plazeboresponse im Einzelfall bei einer spezifischen psychiatrischen Störung wirksam werden, sind noch nicht feststellbar. Zudem sind wesentliche allgemeine Aspekte des Plazeboeffekts nur zum Teil geklärt (Benedetti 2008), u. a. die Auftretenswahrscheinlichkeit bei spezifischen Behandlungen, die klinische Bedeutung und Größe des Effekts, die zeitliche Dauer und Persistenz (fehlende Langzeitstudien) sowie die exakten physiologischen und biochemischen Korrelate (BÄK 2011).

Neben der Bedeutung des Plazebos für klinische Studien mit Psychopharmaka werden zunehmend die klinische Nutzung von Plazeboeffekten und die Vermeidung von Nozeboeffekten (Kong et al. 2008; Scott et al. 2008) auch in der Psychopharmakologie wichtig werden. Eine große Metaanalyse fand beim Vergleich zwischen Studien mit älteren Antidepressiva und Studien mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), dass die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Plazeboarm in hohem Maße die typischen Nebenwirkungen der Verum-Präparate widerspiegelt (Rief et al. 2009a). In klinischen Studien mit Psychopharmaka zeigen häufig etwa 25% der Patienten im Plazeboarm deutliche Nebenwirkungen. Diese Nozebowirkungen haben vermutlich erheblichen Anteil an der Non-Compliance bei Psychopharmakabehandlungen und werden durch bestehende Vorurteile gegenüber Psychopharmaka wahrscheinlich noch gefördert; negative Erwartungen und Befürchtungen können Nozebowirkungen ebenso wie Konditionierungsprozesse bei früheren Nebenwirkungen begünstigen. Dementsprechend sollte die Nutzung und Optimierung von Plazeboeffekten im Rahmen der Anwendung von zugelassenen pharmakologischen oder psychotherapeutischen Maßnahmen im Sinne einer »aura curae« (Langer 1987) gefördert werden (Rief et al. 2009b).

52

584

Kapitel 52 · Neurobiologie der Plazebowirkung

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52

587

Substanzgruppen Kapitel 53

Antidepressiva – 589 Edith Holsboer-Trachsler und Florian Holsboer

Kapitel 54

Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen – 629 Heinz Grunze und Michael Bauer

Kapitel 55

Antipsychotika – 659 Gerhard Gründer

Kapitel 56

Anxiolytika und Hypnotika – 695 Hartmut Lüddens

Kapitel 57

Antidementiva – 713 Isabella Heuser und Hans Förstl

Kapitel 58

Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen – 733 Falk Kiefer und Michael Soyka

Kapitel 59

Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen – 751 Matthias J. Müller, Otto Benkert und Frank Sommer

Kapitel 60

Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken – 765 Michael G. Kölch, Paul L. Plener und Jörg M. Fegert

Kapitel 61

Cognitive Enhancers – 773 Gerhard Gründer

Kapitel 62

Medikamente zur Behandlung von Essstörungen und Adipositas – 785 Beate Herpertz-Dahlmann und Johannes Hebebrand

V

589

Antidepressiva Edith Holsboer-Trachsler und Florian Holsboer

53.1

Wirkmechanismen – 590

53.1.1 53.1.2 53.1.3 53.1.4

Monoamin-Hypothese der Depression – 590 Neurogenese und Antidepressivawirkung – 590 Kortikosteroidrezeptor-Hypothese der Depression – 591 Perspektiven – 592

53.2

Einteilung der Antidepressiva – 593

53.2.1 53.2.2 53.2.3 53.2.4 53.2.5 53.2.6 53.2.7 53.2.8 53.2.9 53.2.10

Tri- und tetrazyklische Antidepressiva – 594 Monoaminoxidasehemmer – 595 Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer – 596 Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer – 597 Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer – 597 Noradrenerge und spezifisch serotoninerge Antidepressiva – 598 Serotoninantagonisten/Serotoninwiederaufnahmehemmer – 598 Selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer – 598 Melatoninrezeptoragonisten und selektive Serotoninrezeptorantagonisten – 599 Phytopharmaka – 599

53.3

Antidepressiva-Kombinationen und Augmentierungsstrategien – 600

53.4

Indikationen – 602

53.4.1 53.4.2 53.4.3 53.4.4 53.4.5 53.4.6 53.4.7 53.4.8

Depressive Störungen – 602 Bipolare Depression – 611 Zwangsstörungen – 611 Angststörungen – 612 Posttraumatische Belastungsstörung – 612 Essstörungen – 613 Aufmerksamkeitsdefizit mit Hyperaktivitätsstörung – 613 Andere Indikationen – 614

53.5

Nebenwirkungen – 614

53.5.1 53.5.2 53.5.3 53.5.4 53.5.5

Kardiale Nebenwirkungen – 616 Neurologische Störungen – 617 Sexuelle Funktionsstörungen – 618 Hämatopoetisches System – 618 Weitere somatische Nebenwirkungen – 618

53.6

Kontraindikationen – 619

53.7

Behandlungsdauer – 620

53.7.1 53.7.2

Akut- und Erhaltungstherapie – 620 Rezidivprophylaxe – 620

53.8

Schlussbetrachtung – 621 Literatur – 622

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53

53

590

Kapitel 53 · Antidepressiva

53.1

Wirkmechanismen

Die Gruppe der Antidepressiva ist hinsichtlich ihrer chemischen Strukturen heterogen, dennoch ist ihnen eine Beeinflussung der monoaminergen Transmission gemeinsam. In welcher Weise die chemische Unterschiedlichkeit auch zu pharmakodynamischen Effekten außerhalb der monoaminergen Mechanismen führt, ist derzeit noch unzureichend erforscht. Zahlreiche, noch in frühen Entwicklungsstadien befindliche Substanzen sind primär auf unterschiedliche Zielstrukturen und Wirkmechanismen gerichtet, die aus der Genetik und Molekularbiologie abgeleitet wurden. Es kann noch nicht abgeschätzt werden, ob sich hieraus grundsätzlich neue und vor allem bessere Therapieoptionen ergeben werden. Obwohl fast alle heute in der Klinik eingesetzten Antidepressiva den aus der Monoamin-Hypothese (Manji et al. 2001; Haenisch u. Bönisch 2011) abgeleiteten Wirkmechanismen folgen, gibt es dennoch pharmakologische Unterschiede, die das klinische Profil der einzelnen Substanzen prägen. Dies hat wichtige Konsequenzen für die Anwendung, v. a. auch bei der Kombination mehrerer Antidepressiva.

53.1.1

Monoamin-Hypothese der Depression

Die Monoamin-Hypothese der Depression wurde aus dem pharmakologischen Befund abgeleitet, wonach die ersten eingeführten Antidepressiva die Neurotransmission durch Noradrenalin (NA), Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) verstärken. Aus diesem pharmakologischen Mechanismus zog man den Schluss, dass bei der Depression die Aktivität der monoaminergen Transmission vermindert sei (Schildkraut 1965; Coppen 1967). Bis heute ist diese Hypothese experimentell nicht bestätigt, und aus den pharmakologischen Eigenschaften eines Medikaments kann man nicht immer auf den krankheitsverursachenden Prozess einer Erkrankung schließen. Nach wie vor sind die am gründlichsten untersuchten Wirkmechanismen der Antidepressiva auf die Wiederaufnahmehemmung des aus der präsynaptischen Nervenendigung freigesetzten Neurotransmitters gerichtet. Als Ergebnis dieser pharmakologischen Wirkung werden an den postsynaptischen Rezeptoren höhere Transmitterkonzentrationen zu Verfügung stehen, und damit wird eine stärkere Aktivierung der Signalkette im Zellinnern ausgelöst. Dieser Effekt wird bei Monoaminoxidasehemmern (MAOH) durch eine andere Wirkung hervorgerufen. Hier wird der mitochondriale Abbau des Monoamins nach Wiederaufnahme in die präsynaptische Nervenendigung gehemmt. Dadurch wird die Neurotransmittermenge, die pro Puls aus den präsynaptischen Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt wird, erhöht. Die klinische Beobachtung, wonach nicht die akute, sondern die chronische Gabe von Antidepressiva bei ausreichender Plasmakonzentration den gewünschten antidepressiven Effekt hervorruft, weist darauf hin, dass neben der nach kurzer Zeit erfolgten Wiederaufnahmehemmung der monoaminergen Transmitter noch zahlreiche nachgeschaltete Prozesse ablaufen müssen, um die klinische Wirkung zu entfalten.

53.1.2

Neurogenese und Antidepressivawirkung

Durch Bindung von Neurotransmittern, wie den biogenen Aminen an den Rezeptoren der Zellmembran, werden im Zellinneren eine ganze Reihe unterschiedlicher Mechanismen angestoßen. Hier spielen die G-Protein gekoppelten Rezeptoren, die v. a. zur Aktivierung von zyklischem AMP (cAMP) führen, eine zentrale Rolle. Durch Antidepressiva wird die cAMP-Konzentration im Zellinneren zunächst erhöht, es kommt zur Phosphorylierung und Aktivierung eines Proteins, des cAMP response element binding protein (CREB), das nach Bindung an eine spezielle DNA-Sequenz im Zellkern eine Vielzahl von Genen reguliert, die mit antidepressiven Wirkmechanismen in Zusammenhang gebracht werden. Hierfür ist das für den brain-derived neurotrophic factor (BDNF) kodierende Gen ein Beispiel. Es illustriert, wie sich aus neuen zellbiologischen Erkenntnissen der Antidepressivawirkung auch immer neue Kausalhypothesen der Depression entwickeln, die durch systembiologische und pharmakologische Experimente überprüfbar sind. Lange Zeit wurde vermutet, das Gehirn sei ein »postmitotisches Organ« und nicht zur Neurogenese in der Lage. Neue Forschungsergebnisse weisen dagegen die Entstehung neuer Nervenzellen in einigen für die Depressionsgenese relevanten Hirnregionen, v. a. im Gyrus dentatus des Hippokampus nach (Zhao et al. 2008). Diese Befunde lösten eine Vielzahl von Untersuchungen in der klinischen Forschung und in Grundlagenlaboratorien aus. Dies v. a. aus drei Gründen: 1. Zum einen fanden sich übereinstimmend in zahlreichen Studien Volumenänderungen im Hippokampus depressiver Patienten (z. B. Sheline et al. 1999; Frodl et al. 2002), die mehrheitlich als Hinweise für morphologische Veränderungen in für die Depressionsgenese wichtigen Hirnstrukturen gesehen wurden; 2. Weiterhin fanden sich bei chronischem Stress ebenfalls Volumenminderungen von Hippokampusstrukturen; 3. Im Hippokampus ist bei der chronischen Depression die BDNF-Konzentration erniedrigt und Antidepressiva normalisieren diesen Befund ebenso wie sie die Neurogenese in dieser Hirnregion durch Vermehrung neuraler Progenitorzellen erhöhen (Boldrini et al. 2009) bzw. ihre Reifung stimulieren (Wang et al. 2008). Tatsächlich verhindert die experimentelle Unterdrückung der antidepressivainduzierten Neurogenese auch die Verhaltenseffekte dieser Medikamente (Santarelli et al. 2003). Allerdings wurde in dieser Studie die Fluoxetin-induzierte Neurogenese durch Röntgenbestrahlung unterdrückt, die ihrerseits durch inflammatorische Effekte verhaltensbiologische Wirkung auslöst, sodass nicht entschieden werden kann, ob die unterdrückte Neurogenese oder die durch den Entzündungsprozess hervorgerufene Zytokinerhöhung den Verhaltenseffekt bewirkt. Die derzeitige Datenlage lässt kaum Zweifel an Effekten von Antidepressiva auf die Neurogenese (Tfilin et al. 2010; Malberg et al. 2000; Duman 2004). Es besteht aber auch kaum Zweifel, dass für die antidepressive Medikamentenwirkung Neurogenese nicht

591 53.1 · Wirkmechanismen

zwingend erforderlich ist. Auch lässt sich nicht jede Form der Depression auf eine verminderte Erneuerung von Nervenzellen im Hippokampus zurückführen (zwei Beispiele hierzu 7 Box: Antidepressivainduzierte Neurogenese?)

Antidepressivainduzierte Neurogenese? Aus der tierexperimentellen Forschung ist schon lange bekannt, dass die hippokampale Zellproliferation im Gyrus dentatus im Alter abnimmt. Neuere Kernmagnetresonanzuntersuchungen an Tiermodellen und beim Menschen deuten ebenfalls darauf hin (Kuhn et al. 1996; Manganas et al. 2007). Eine Studie von Couillard-Despres et al. (2009) wies die Unwirksamkeit von Fluoxetin auf die Neurogenese im Alter nach und betont, dass die klinisch belegte antidepressive Wirkung dieses Medikaments bei alten Patienten demnach nicht auf Neurogenese zurückzuführen sein könne. In einer anderen Untersuchung konnte der Effekt von Fluoxetin auf die Neurogenese durch gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen unterdrückt werden (Wu u. Castrèn 2009). Da die klinische Wirkung von Antidepressiva durch gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen im Gegensatz zur Neurogenese nicht verhindert wird, schließen die Autoren, dass die antidepressivainduzierte Neurogenese im Hippokampus nicht erforderlich sei, um den klinischen Effekt zu erzielen. Dies trifft natürlich auch auf andere Hirnregionen, z. B. den Kortex zu, die ebenfalls nicht zur Neurogenese in der Lage sind. Diese negativen Befunde zur antidepressivainduzierten Neurogenese schließen eine psychotrope Rolle von BDNF aber nicht aus. Es fanden sich Assoziationen zwischen BDNFGenpolymorphismen bei unipolarer und bipolarer Depression (Post 2007) sowie verminderte Plasma BDNF-Konzentrationen (Brunoni et al. 2008). Diese erniedrigten BDNF-Konzentrationen nehmen unter Antidepressivabehandlung wieder zu (Sen et al. 2007; Shimizu et al. 2003). Das Zustandekommen dieser Konzentrationsänderungen ist nicht vollständig aufgeklärt. Einiges deutet aber darauf hin, dass BDNF ein Neurotransmitter sein kann, der in die Genese und Therapie der Depression unabhängig von seinen neurotrophen Effekten involviert ist. Dafür spricht auch eine Untersuchung von Schmidt und Duman (2010), wonach die periphere BDNF-Applikation antidepressivaähnliche Wirkung in einigen relevanten Tiermodellen hervorruft.

Wie vielfältig die Mechanismen der Antidepressiva sind, ist zurzeit Gegenstand molekularpharmakologischer Forschungen, die auch andere Signalwege als die genannte CREB-Aktivierung, z. B. die Aktivierung von Proteinen aus der Wnt-Familie (Yamada et al. 2005), in Betracht ziehen. Es steht nicht in Zweifel, dass Antidepressiva die CREB-Phosphorylierung aktivieren. Allerdings wirken Antidepressiva auch dann, wenn die CREB-Synthese durch Mutagenese inaktiviert wurde (Gur et al. 2007). Ungeachtet der noch bestehenden Unklarheiten deutet die Neurogenese-Hypothese aber in die richtige Richtung, da sie komplexe Anpassungsprozesse an die durch Antidepressiva angestoßenen Signalketten postuliert.

53.1.3

Kortikosteroidrezeptor-Hypothese der Depression

Die Kortikosteroidrezeptor-Hypothese der Depression besagt, dass Funktionsänderungen der Glukokortikoid (GR)- und Mineralokortikoid (MR)-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der

Entstehung der Depression spielen (Holsboer 2000). Neurogenese und Kortikosteroid-Hypothese sind einander komplementär, denn MR und GR haben Effekte auf das Dendritenwachstum und das Überleben von Nervenzellen unter humoralen Belastungssituationen (Crochemore et al. 2005), und BDNF wird durch den ligandenaktivierten GR reguliert. Vereinfacht gesagt, hat der GR nach Hormonaktivierung pro-apoptische Wirkung, der vom hormonaktivierten MR entgegengewirkt wird (Almeida et al. 2000). Nicht nur der in Zusammenhang mit der Neurogenese-Hypothese stehende BDNF wird durch GR reguliert, dies trifft auch für sehr viele andere Neuropeptide des ZNS zu. Durch Bindung des Stresshormons Kortisol an MR und GR werden diese zu Transkriptionsfaktoren, die nach DNA-Bindung oder durch Wechselwirkung mit anderen Proteinen in die Expressionsaktivität zahlreicher Gene eingreifen. Dies gilt v. a. für solche Gene, die für Neuropeptide kodieren, welche eine verhaltensbiologische Wirkung besitzen. Daher können Effekte auf Befinden, Verhalten, Gedächtnis etc., die nach Kortisolgabe bei gesunden Probanden erzielt werden, nicht mit den Wirkungen erhöhter Stresshormone bei Patienten mit Depression in Beziehung gesetzt werden. Bei vielen Patienten mit Depression ist nämlich die beobachtete Erhöhung der Stresshormone die periphere Abbildung veränderter Neuropeptidkonzentrationen im ZNS, v. a. im Hypothalamus. Von dort gehen Fasern sowohl in den Hippokampus, die AmygdalaKerne, aber auch in den präfrontalen Kortex, die diese Regionen ebenfalls mit Neuropeptiden versorgen. Vom Hypothalamus gelangen einige dieser stressregulierenden Neuropeptide zur Hypophyse, v. a. CRH (Kortikotropin-Releasing-Hormon) und Vasopressin, und stimulieren dort die Biosynthese von Kortikotrophin (ACTH), das in den peripheren Blutkreislauf abgegeben wird und an der Nebennierenrinde Kortisol und andere Kortikosteroide freisetzt. Diese Kortikosteroide dringen in die Zellen ein und binden an MR und GR. In der Hypophyse unterdrücken sie die ACTH-Sekretion. Aber auch in anderen Hirnregionen beeinflussen sie die Expression derjenigen Gene, die stressregulierende Neuropeptide kodieren. Hier sind v. a. Vasopressin und CRH zu nennen, die beide bei einer großen Zahl depressiver Patienten in der Zerebrospinalflüssigkeit erhöht sind (Nemeroff et al. 1984; Banki et al. 1992; Heuser et al. 1998). Auch im Post-mortem-Hirngewebe von Patienten mit Depression fanden sich Anzeichen erhöhter CRH- und Vasopressinexpression (Raadsheer et al. 1994; Purba et al.1996). Ferner waren die CRH-Rezeptoren im frontalen Kortex von Suizidopfern herunterreguliert (Merali et al. 2004), woraus auf erhöhte Exposition der Rezeptoren durch den Liganden CRH geschlossen werden kann. Ähnliche Beobachtungen werden auch für Vasopressin gemacht, und bei chronischem Stress werden beide Neuropeptide, CRH und Vasopressin, in den gleichen Zellen vermehrt synthetisiert. Die Synthese dieser beiden Neuropeptide wird von hormonaktivierten Kortikosteroidrezeptoren im Hypothalamus unterdrückt. Bei verminderter Kortikosteroidrezeptorfunktion ist diese Unterdrückung verringert mit dem Ergebnis einer verstärkten Expression und damit einer verstärkten verhaltensbiologischen Wirkung von CRH und Vasopressin. Hierzu zählen

53

592

4 4 4 4 4 4 4

53

Kapitel 53 · Antidepressiva

erhöhte Ängstlichkeit, erhöhte Aufmerksamkeit, kognitive Fokussierung auf depressiv getönte Inhalte, verminderter Schlaf, verminderter Appetit, vegetative Störungen und andere Symptome, die in enger Beziehung zur Depression stehen.

Mithilfe molekularbiologischer und zellbiologischer Untersuchungen bei transgenen Mausmodellen, bei denen die Syntheses des CRH1-Rezeptors (CRHR1) konditional – d. h. in vorbestimmten Hirnregionen – ausgeschaltet war, wurde gezeigt, dass durch Blockade des CRH-Rezeptors viele der depressionstypischen Symptome vermindert werden können (Timpl et al. 1998; Müller et al. 2003). Zahlreiche Pharmaunternehmen haben daraufhin Versuche unternommen, CRHR1-Antagonisten zur Depressions- und Angsttherapie zu entwickeln und auf den Markt zu bringen (7 Box: Prüfstudien zu CRHR1-Antagonisten).

Prüfstudien zu CRHR1-Antagonisten Prüfstudien von CRHR1-Antagonisten zur Depressions- und Angsttherapie waren im Vergleich zu herkömmlichen Antidepressiva bisher nicht erfolgreich (Binneman et al. 2008). Als Ursache muss hierfür gesehen werden, dass ein CRHR1-Antagonist nur bei denjenigen Patienten wirken kann, bei denen die zentrale Überproduktion von CRH ein kausaler Krankheitsmechanismus ist. Es ist aber sicher nicht so, dass dies für alle an Depression Erkrankten zutrifft. Weder finden sich bei allen Patienten Störungen der Stresshormonregulation noch ist die CRH-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit bei allen Patienten mit Depression erhöht (Nemeroff et al. 1984; Banki et al. 1992; Heuser et al. 1998). Von sehr spezifisch wirkenden Medikamenten kann man aber nur dann positive Ergebnisse erwarten, wenn die Intervention genau auf den krankheitsverursachenden Mechanismus gerichtet ist. Dieser plausible Zusammenhang wurde in den Prüfstudien nicht berücksichtigt.

Eine erfolgreiche Therapie mit CRHR1-Antagonisten setzt voraus, dass mithilfe von Biomarkern diejenigen Patienten identifiziert werden können, bei denen zentrale CRH-Überexpression ein wesentlicher Kausalmechanismus ist (Holsboer u. Ising 2010). Zwar kann aus peripherer Stresshormonregulation nicht auf die CRH-Konzentration etwa in den Mandelkernen, dem präfontalen Kortex oder dem Hippokampus geschlossen werden; aus dem zeitlichen Verlauf von Stresshormonveränderungen und psychopathologischen Befunden lässt sich dennoch ein kausaler Zusammenhang zwischen Stresshormonregulation und Therapieverlauf ableiten. Unter Therapie mit Antidepressiva alleine, in Kombination mit anderen Psychopharmaka oder auch in der Gesprächstherapie geht die Normalisierung der Stresshormonregulation stets der klinischen Besserung voraus. Umgekehrt ist der Anstieg von Stresshormonwerten unter basalen Bedingungen oder bei Anwendung von Funktionstests bei einem psychopathologisch unauffälligen Patienten ein starker Hinweis für erhöhtes Risiko, an einer erneuten depressiven Epi-

sode zu erkranken (Holsboer et al. 1982; Holsboer u. Ising 2010). Aber auch hier gilt dies nicht einheitlich für alle Patienten, sondern nur für eine große Untergruppe. In diesem Zusammenhang ist es auch von Interesse, dass Antidepressiva die Biosynthese von Kortikosteroidrezeptoren erhöhen (Reul et al. 1993, 1994; Holsboer u. Barden 1996; Herr et al. 2003). Hierdurch wird die Normalisierung der Stresshormonachse ermöglicht, denn aktivierte GR unterdrücken die Kortikotropinsynthese in der Hypophyse. Durch die erwähnte hormoninduzierte Veränderung von GR und MR zu Transkriptionsfaktoren wird auch die hippokampale Neurogenese stimuliert (David et al. 2009; Anacker et al. 2011; Surget et al. 2011). Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, wie sich die unterschiedlichen Hypothesen der Wirkmechanismen von Antidepressiva durchdringen. Frühkindliche Traumatisierung oder DNA-Sequenzvarianten im GR wurden bereits als Risikofaktoren für Depression identifiziert (Heim u. Nemeroff 2001; van Rossum et al. 2006), und deshalb wurden direkt auf den GR gerichtete Medikamente auch als Antidepressiva klinisch geprüft. Vor allem klinische Studien mit Mifepriston, einem GR-Antagonisten, der auch den Progesteronrezeptor blockiert, haben interessante Ergebnisse gezeigt: Vor allem bei psychotischer Depression war Mifepriston klinisch wirksam. Allerdings zielten Therapieerfolge v. a. auf wahnhafte und weniger auf depressive Symptome (Flores et al. 2006). Auch die Beobachtung von Künzel et al. (2009), wonach Trimipramin bei psychotischer Depression gut wirksam ist, deutet in diese Richtung: Trimipramin hat von allen Antidepressiva die am stärksten ausgeprägte stresshormonsupprimierende Wirkung (Holsboer-Trachsler et al. 1991).

53.1.4

Perspektiven

Diese kurze Übersicht zeigt, dass es neue Ansätze gibt, die allerdings noch nicht so weit ausgereift sind, um in die klinische Anwendung integriert zu werden. Vor allem erfordern spezifische Interventionen den Einsatz von Biomarkern, um zielgerichtet behandeln zu können. Diese Biomarker, die sowohl aus neuroendokrinologischen, elektroenzephalographischen oder Hirnbildinformation, z. B. Magnetresonanztomographie, abgeleitet werden können, werden in Zukunft durch Ergebnisse der Genexpressionsmessungen der Proteinanalytik (z. B. Proteomik) und Stoffwechselanalytik (Metabolomik) und natürlich durch Gentests ergänzt. Dass sich die Effekte der Antidepressiva nicht auf ihre Wirkung an zellmembranständigen Rezeptoren für biogene Amine reduzieren lassen, geht allein schon aus der Tatsache hervor, dass sie in das Zellinnere eindringen können und dort eine Vielzahl biochemischer Prozesse auszulösen vermögen. Die beschriebenen Phänomene, die von Antidepressiva an der Zellmembran und im Zellinneren angestoßen werden können, zeigen die Vielfalt möglicher Wirkmechanismen. Derzeit vermögen wir nicht zu beurteilen, welche dieser Effekte für die klinische Wirkung bei dem einzelnen Patienten verantwortlich sind.

593 53.2 · Einteilung der Antidepressiva

Die beschriebenen Mechanismen machen auch verständlich, dass durch die kontinuierlichen Anpassungsprozesse des zentralen Nervensystems sowohl beim Wiederauftreten depressiver Episoden, aber auch durch die therapeutischen Interventionen, Veränderungen herbeigeführt werden, die so gravierend sein können, dass eine bestimmte Therapieform bei einer wiederholten Erkrankungsphase nicht mehr so wirksam ist, wie es aus den Vorphasen bekannt war. Wie sehr äußere Faktoren auf das Therapieansprechen einwirken können, zeigen die Untersuchungen an eineiigen depressiven Zwillingen, die trotz identischem Genom nicht notwendigerweise auf das gleiche Antidepressivum in gleicher Weise reagieren (Holsboer 2008). Der rasante Fortschritt in der Biotechnologie, dank dessen wir in die Lage versetzt werden, bisher unbekannte Wirkmechanismen von Antidepressiva aufzudecken, wird auch helfen, neue pharmakologisch nutzbare Zielstrukturen zu finden. Aber auch schon länger bekannte pharmakologische Mechanismen können durch neue experimentelle Ansätze die antidepressive Therapie bereits heute bereichern: Wie oben beschrieben, werden durch Antidepressiva Prozesse angestoßen, die zu einer schrittweisen Reorganisation neuronaler und glialer Netzwerke führen. Bei diesen der Wiederaufnahmehemmung oder dem verminderten Abbau von Neurotransmittern (Monoamine), der Rezeptorblockade von Neuropeptiden (z. B. CRH), Steroiden (Kortisol) oder der Stimulierung von Rezeptoren neurotropher Faktoren (BDNF) nachgeschalteten Prozessen spielt Glutamat, der quantitativ wichtigste exzitatorische Neurotransmitter (80% aller Nervenzellen enthalten Glutamat) eine zentrale Rolle. Bei depressiven Patienten wurden Veränderungen der Glutamatkonzentration gefunden, die im Plasma erhöht (Altamura et al. 1993) und in der Zerebrospinalflüssigkeit erniedrigt (Frye et al. 2007) war. In der NMR-Spektroskopie fanden sich in relevanten Hirnregionen ebenfalls Veränderungen der Glutamatkonzentration (Auer et al. 2000). Diese Befunde haben klinische Studien angeregt, bei denen eine einzige subanästhetische Dosis von Ketamin innerhalb von Stunden eine etwa einwöchige klinische Besserung hervorrief (Berman et al. 2000; Zarate et al. 2006). Ketamin ist ein Antagonist des NMDA-Rezeptors, einem der drei bekannten Ionenkanalrezeptoren, die durch Glutamat stimuliert werden. Mitterweile werden auch Riluzol und Amantadin wegen ihrer NMDA-rezeptorantagonisten Wirkung zur Depressionstherapie experimentell eingesetzt. Die pharmakologischen Effekte von Amantadin sind allerdings zu vielfältig, um eine gezielte Zuordnung des klinischen Effekts zu gestatten. Die Aufklärung des genauen Signalwegs, auf dem Glutamat nicht nur ionotrope Effekte ausübt, sondern die Reorganisation neuronaler Regelkreise anstößt, könnte zum Auffinden von neuen Medikamenten führen, mit denen der Wirkungseintritt von Antidepressiva beschleunigt wird (Li et al. 2010).

53.2

Einteilung der Antidepressiva

Die ersten Substanzen mit antidepressiven Eigenschaften wurden vor ca. 60 Jahren – dank guter klinischer Beobachtung und

der Befähigung, ein unerwartetes Ergebnis richtig zu interpretieren – mehr oder minder zufällig entdeckt (Kuhn 1957). Die trizyklischen Antidepressiva und die Monoaminoxidasehemmer (MAOH) waren die beiden klassischen Substanzgruppen, die fast 30 Jahre lang die medikamentöse Depressionsbehandlung dominierten. Die später entwickelten Antidepressiva waren zwar nicht besser wirksam, hatten aber weniger Nebenwirkungen und waren in sehr hoher Dosierung weniger toxisch. Mit der Entwicklung der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) Ende der 1980er Jahre gelang, sofern es die Medikamentenverträglichkeit betrifft, tatsächlich ein Durchbruch in der Pharmakotherapie der Depression. Darüber hinaus erwiesen sich die SSRI nicht nur als wirksam bei depressiven Syndromen unterschiedlicher nosologischer Zuordnung, sondern auch bei anderen Störungen wie beispielsweise Angst- und Zwangserkrankungen sowie Essstörungen. Damit wurde deutlich, dass der Begriff Antidepressivum nur einen Teilaspekt der klinisch pharmakologischen Wirkung beschreibt. Antidepressiva sind somit eine strukturell und pharmakologisch heterogene Gruppe von Medikamenten, die nosologieübergreifend Störungen der Stimmung, des Antriebs und des Verhaltens verbessern können. Die verschiedenen Klassifikationssysteme für Antidepressiva basieren auf chemischen und/oder den bereits bekannten pharmakologischen Wirkprofilen (. Tab. 53.1). Die frühere Einteilung der antidepressiven Substanzen bezog sich auf ihre chemische Struktur. Man unterschied die trizyklischen Antidepressiva (TZA), die in Analogie zum ersten Antidepressivum, dem Imipramin, entwickelt wurden. Diese Substanzen unterschieden sich durch chemische Veränderungen an der heterozyklischen Ringstruktur und/oder der Seitenkette. Eine strukturchemische Variante der TZA sind die tetrazyklischen Antidepressiva (Maprotilin und Mianserin). Bei beiden Substanzklassen handelt es sich zwar primär um Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, aber sie sind dennoch sog. dirty drugs, weil sie in erheblichem Maße viele andere verschiedene Neurotransmittersysteme – z. B. Acetylcholin, Histamin, Glutamat und andere – beeinflussen. Hieraus ergeben sich die vielfältigen erwünschten (z. B. Sedierung) aber auch unerwünschten (z. B. Akkomodationsstörungen, kardiotrope Effekte) Nebenwirkungen. Die Einteilung der später entwickelten strukturchemisch unterschiedlichen Antidepressiva orientiert sich nach deren primärem Angriffspunkt im ZNS (Benkert u. Hippius 2011). Hierbei handelt es sich um die folgenden Substanzklassen: 4 selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) mit den Substanzen Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin, 4 die selektiven Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI) Reboxetin und Viloxazin, 4 die kombinierten selektiven Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmer (SSNRI) mit Venlafaxin, Milnacipran und Duloxetin, 4 die kombinierten selektiven Noradrenalin-DopaminWiederaufnahmehemmer (NDRI) Bupropion und Amineptin,

53

594

Kapitel 53 · Antidepressiva

. Tab. 53.1 Antidepressiva: Klassifikation und übliche Dosierung. (Nach WFSBP-Guidelines 2007; s. Bauer et al. 2007) Generischer Name (alphabetisch)

Traditionelle strukturelle Klassifikation

Klassifikation gemäß dem spezifischen pharmakologischen Profil

Standarddosis (mg/Tag)

Agomelatin

–

MT-Agonist 5-HT2-Antagonist

25–50

Amitriptylin

TZA

–

100–300

Bupropion

–

NDRI

150–300

Citalopram

–

SSRI

20–40

Clomipramin

TZA

–

100–250

Dibenzepin

TZA

–

240–720

Doxepin

TZA

–

100–300

Duloxetin

–

SSNRI

60–120

Escitalopram

–

SSRI

10–20

Fluoxetin

–

SSRI

20–60

Fluvoxamin

–

SSRI

100–200

Imipramin

TZA

–

100–300

Maprotilin

TetraZA

–

150–225

Mianserin

TetraZA

–

60–120

Milnacipran

–

SSNRI

100–200

Mirtazapin

–

NaSSA

15–45

Moclobemid

–

RIMA

300–600

Nortriptylin

TZA

–

75–200

Paroxetin

–

SSRI

20–40 (60)

Reboxetin

–

SNRI

8–12

Sertralin

–

SSRI

50–150

Tianeptin

TZA

–

37,5

Tranylcypromin

–

MAOH

20–60

Trazodon

–

SARI

200–600

Trimipramin

TZA

–

100–300

Venlafaxin

–

SSNRI

75–375

53

MAOH Monoaminoxidasehemmer, MT-Agonist Melatoninrezeptoragonist, SNRI selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, NaSSA noradrenerges und spezifisch serotoninerges Antidepressivum, NDRI selektiver Noradrenalin- und Dopaminwiederaufnahmehemmer, RIMA reversibler Monoaminoxidasehemmer A, SARI Serotoninantagonist/-wiederaufnahmehemmer, SSNRI selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, SSRI selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer, TetraZA tetrazyklische Antidepressiva, TZA trizyklische Antidepressiva.

4 die noradrenerg/spezifisch serotoninergen Antidepressiva (NaSSA) mit antagonistischer Wirkung an 5-HT2- und 5HT3-Rezeptoren sowie α2-Adrenozeptoren (Mirtazapin), 4 die Monoaminoxidasehemmer (MAOH) mit den alten irreversiblen, nichtselektiven MAOH (Trancylcypromin, Phenelzinhocarboxazid) und dem reversiblen selektiven Hemmer der Monoaminoxidase A (Moclobemid). Davon zu unterscheiden sind Antidepressiva mit Wirkprinzipien, die hauptsächlich andere Neurotransmittersysteme und Rezeptorsysteme im ZNS beeinflussen, die zum Teil nicht bekannt sind. Dabei handelt es sich um Trimipramin, welches strukturchemisch zwar ein TZA ist, aber keine wesentliche Hemmung der Monoaminwiederaufnahme bewirkt, sondern antagonistische Eigenschaften an Histamin-, Acetylcholin-, 5HT2-, Dopamin- und α1-adrenergen Rezeptoren zeigt. Ferner hat Trimipramin eine stark supprimierende Wirkung auf die Stresshormonfreisetzung (Holsboer-Trachsler et al. 1991). Die antidepressive Wirkung von Trazodon wird ebenfalls nicht in erster Linie über seine nur schwache 5-HT-Wiederaufnahmehemmung erklärt, sondern über die antagonistischen Eigenschaften an 5-HT2- und α1-adrenergen Rezeptoren. Das strukturchemisch als TZA zu klassifizierende Tianeptin ist eine antidepressiv wirksame Substanz, die zwar auf die Serotoninfreisetzung einwirkt, aber in entgegengesetzter Weise: Tianeptin ist ein Serotoninwiederaufnahmeverstärker. Ob seiner antidepressiven Wirkung andere Mechanismen, z. B. über das glutamaterge System, zugrunde liegen, ist noch ungeklärt. Bei Agomelatin handelt es sich um eine Substanz mit einem neuen Wirkmechanismus, der nicht nur auf dem direkten Einfluss auf die monoaminergen Neurotransmittersysteme beruht, sondern auch auf einem starken Agonismus an beiden bekannten Melatoninrezeptoren MT1 und MT2 sowie eine durch Antagonismus an den 5-HT2C-Rezeptoren vermittelte Verstärkung der dopaminergen und noradrenergen Neurotransmission bei fehlender Monoaminwiederaufnahmehemmung. Der Wirkmechanismus von Hypericum-Extrakten (Johanniskraut) als Vertreter der antidepressiv wirksamen Phytopharmaka beruht nach bisherigen Untersuchungen in erster Linie auf einer Modulation von Ionenkanälen, neben der Wiederaufnahmehemmung von 5-HT, Noradrenalin, Dopamin, GABA und Glutamat und gleichzeitiger Steigerung der Sekretion von GABA, Aspartat und Glutamat. Dieses Profil entspricht damit keiner der bislang bekannten antidepressiven Substanzen.

53.2.1

Tri- und tetrazyklische Antidepressiva

Die gemeinsame Eigenschaft dieser Substanzen, mit Ausnahme von Trimipramin und Tianeptin, ist die Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin und Serotonin mit unterschiedlicher Präferenz. Daneben beeinflussen die TZA eine Vielzahl anderer

Neurotransmittersysteme mit entsprechenden Rezeptorblockaden. Viele der unerwünschten Effekte der tri- und tetrazyklischen Antidepressiva lassen sich damit erklären.

595 53.2 · Einteilung der Antidepressiva

Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils sind die SSRI und andere neue Antidepressiva i. Allg. den TZA überlegen. Für die TZA wurde allerdings in einer Metaanalyse ein leichter Wirksamkeitsvorteil bei schweren Depressionen festgestellt (Anderson 2000). Bei ausgeprägten Nebenwirkungen unter TZA sollte auf die neueren Antidepressiva, die zumeist nur geringe pharmakologische Effekte auf für Nebenwirkungen verantwortliche Transmittersysteme besitzen, umgestellt werden. Bei Abwägung der Vor- und Nachteile ist der klinische Nutzen von TZA bei leichten depressiven Episoden umstritten. Bei Depressionen als Komplikation einer körperlichen Erkrankung sind TZA wegen ihrer Nebenwirkungen zumeist nicht zu empfehlen. Unter den unerwünschten Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System ist die orthostatische Hypotonie bei älteren Patienten zu nennen. Hier kann die Sturzgefahr ein Problem werden, ebenso die Verstärkung von Reizleitungsstörungen bei kardialer Vorschädigung. Weiterhin sind trizyklische Substanzen bei Glaukom, Pylorusstenose, Prostatahypertrophie und Reizleitungsstörungen sowie Herzinsuffizienz v. a. wegen ihrer anticholinergen Wirkung nur mit Vorsicht anzuwenden. Schließlich sind TZA mit Ausnahme von Lofepramin und Mianserin (das seiner chemischen Struktur zufolge als tetrazyklisch klassifiziert wird, aber einem TZA entspricht) bei Überdosierung toxisch, und ihre Verordnung bei suizidgefährdeten Patienten ist risikoreich, v. a. bei ambulanter Behandlung. Insbesondere diese Sicherheitsaspekte und die störenden Nebenwirkungen, die oft die Compliance erschweren, unterscheiden die TZA von den neuen mehr oder minder selektiven Substanzen. Sowohl die chemische Struktur von Trimipramin wie auch sein pharmakodynamisches Wirkprofil rechtfertigen seine Klassifizierung als atypisches trizyklisches Antidepressivum. Trimipramin ist eine »Zwittersubstanz«, denn sie weist nicht nur den Iminodibenzylring von Imipramin auf, sondern auch die Seitenkette des Antipsychotikums Levomepromazin. Im Gegensatz zu den TZA entfaltet Trimipramin seine Wirkung nicht über die Monoamin-Wiederaufnahmehemmung oder die postsynaptische Veränderung der Empfindlichkeit der adrenergen Rezeptoren. Das Rezeptorbindungsverhalten gleicht dem atypischen Antipsychotikum Clozapin mit Affinität für D2-Dopaminrezeptoren und 5-HT2-Rezeptoren. Trimipramin unterscheidet sich auch hinsichtlich seiner Wirkung auf die Schlafstruktur, indem es den REM-Schlaf – im Gegensatz zu fast allen anderen Antidepressiva – nicht supprimiert. Ferner scheint einer der möglichen antidepressiven Wirkmechanismen von Trimipramin die Unterdrückung der Stresshormonsekretion zu sein. Wie erwähnt, bewirkt Trimipramin eine Dämpfung des überaktiven Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenrindenSystems (HPA-System) (Holsboer-Trachsler et al. 1991; Hatzinger et al. 2002). Diese besonderen Eigenschaften begründen vermutlich die Vielseitigkeit der psychotropen Wirkqualitäten mit guten Ergebnissen bei wahnhafter Depression (Künzel et al. 2009), bei schizophrenen Psychosen, bei Manie sowie bei primärer Insomnie (Bender et al. 2003; Hohagen et al. 1994).

53.2.2

Monoaminoxidasehemmer

Die klassischen MAOH blockieren unselektiv und irreversibel die Monoaminoxidase (MAO), und die Wiederherstellung der Enzymaktivität kann nur über die Neusynthese erfolgen (Youdim et al. 2006). Deshalb sind die klassischen MAOH mit erheblichen Nebenwirkungen belastet, v. a. sofern es den Abbau von Substanzen, die mit der Blutdruckregulation interagieren, betrifft. So können MAOH das in vielen Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) vorkommende Tyramin potenzieren und im Extremfall lebensgefährliche hypertone Krisen auslösen. Bei der Einnahme von irreversiblen unselektiven MAOH wie Tranylcypromin muss daher unbedingt eine Diät eingehalten werden, die wegen der lang anhaltenden Wirkung auch noch während einer Woche nach Absetzen des Medikaments fortgeführt werden muss. Die gleichzeitige Gabe von MAOH mit Substanzen, die überwiegend oder selektiv die 5-HT-Wiederaufnahme hemmen ist wegen der Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms unbedingt zu vermeiden. Bei Behandlung mit MAOH besteht absolute Kontraindikationen für die Kombination mit SSRI, Clomipramin, Venlafaxin sowie 5-HT1-Agonisten (z. B. Sumatriptan) zur Migränetherapie. Bei einem Wechsel des Antidepressivums müssen die irreversiblen MAOH mindestens 2 Wochen vor Beginn einer Therapie mit einem überwiegenden oder selektiven 5-HT-Wiederaufnahmehemmer abgesetzt werden. Umgekehrt muss aus Sicherheitsgründen ein zeitlicher Abstand von mindestens einigen Tagen nach einer Therapie mit einem SSRI oder SSNRI (mindestens 5 Halbwertszeiten; bei Fluoxetin mindestens 5 Wochen) eingehalten werden. Im menschlichen Gehirn kommt die MAO im Wesentlichen in zwei Formen vor, der MAO vom Typ A (MAO-A) und vom Typ B (MAO-B), wobei für den antidepressiven Wirkungseffekt die MAO-A wichtiger ist. Aus diesen Gründen wurden selektiv wirkende reversible MAO-A-Hemmer (RIMA: reversible inhibition of MAO-A; z. B. Moclobemid) entwickelt und eingeführt. Diätvorschriften müssen bei diesen Substanzen kaum beachtet werden. Die Reversibilität der Hemmung bringt außerdem den Vorteil, dass die MAO nach Absetzen sofort wieder zur Verfügung steht und nicht erst neu synthetisiert werden muss. Zudem fehlen anticholinerge und antihistaminerge Wirkungen. Die RIMA sind in puncto Wirksamkeit mit den TZA und den SSRI vergleichbar und haben wegen des besseren Verträglichkeitsprofils die klassischen MAOH weitgehend verdrängt (Lotufo-Neto et al. 1999). Die Indikationsgebiete für Moclobemid sind depressive Syndrome und die soziale Phobie (Angst u. Stabl 1992). Ein weiterer Vorteil der RIMA ist die Möglichkeit, sie mit anderen Antidepressiva kombinieren zu können. Dies ist allerdings nur bei schweren therapieresistenten Fällen und unter stationären Bedingungen und sorgfältiger Laborkontrolle möglich.

53

53

596

Kapitel 53 · Antidepressiva

53.2.3

Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer

Die Entwicklung dieser biochemisch selektiv auf das serotoninerge System wirkenden Substanzen basiert auf der Annahme, dass die Wirkungen auf die anderen Transmittersysteme nicht zum therapeutischen Ansprechen, sondern nur zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate beitragen. Der Wirkungsnachweis wurde in zahlreichen kontrollierten Studien sowohl in der Akutbehandlung der Depression als auch in der Erhaltungstherapie und für Sertralin (Lepine et al. 2004) in der Rezidivprophylaxe erbracht. Dabei sind die einzelnen SSRI in ihrer antidepressiven Wirksamkeit mit den klassischen Standardantidepressiva vergleichbar und unterscheiden sich untereinander prinzipiell nicht in ihrer Effizienz (Anderson 2000). Die meisten SSRI haben sich auch in der Akut- und Erhaltungstherapie von Angsterkrankungen und Zwangsstörungen sowie bei Essstörungen bewährt. Citalopram ist ein äquimolares Gemisch zweier Moleküle, die sich ausschließlich darin unterscheiden, dass sie sich zueinander spiegelbildlich verhalten. Man nennt solche Moleküle auch Enantiomere. Seit Kurzem ist eine der spiegelisomeren Formen, das S-Enantiomer unter dem Namen Escitalopram verfügbar. Die Selektivität dieses SSRI ist bezüglich der Inhibition des 5-HT-Transporters größer als bei allen anderen Substanzen. Effizienz und Verträglichkeit sollen gleich gut sein. Einige Daten weisen darauf hin, dass die antidepressive Wirkung von Escitalopram im Vergleich zu Citalopram früher eintritt (Gorman et al. 2002). Es gibt Studien, die eine überlegene Wirksamkeit von Escitalopram im Vergleich zu anderen SSRI auch bei schwer ausgeprägten Depressionen und eine mit Venlafaxin vergleichbare Wirksamkeit beschreiben (Llorca et al. 2005; Bielski et al. 2004). Diese Ergebnisse wurden bei ambulanter Behandlung erarbeitet. Auch in der Rückfallprophylaxe erwies sich Escitalopram als wirksam und sicher. Die Indikationen für Escitalopram bei Angst- und Zwangserkrankungen sind ebenfalls durch kontrollierte Studien gut begründet (Allgulander et al. 2005; Montgomery et al. 2005; Stein et al. 2007). Wie erwähnt, sind im Vergleich zu den TZA die SSRI besser verträglich, da sie keine anticholinergen Effekte, keine Kardiotoxizität und keine orthostatische Hypotonie verursachen und daher bei Überdosierung wesentlich ungefährlicher sind. Dies ist gerade auch bei Überdosierung im Zusammenhang von Suizidhandlungen ein wichtiger Aspekt. Häufig genannte Nebenwirkungen aufgrund der serotoninergen Stimulation der verschiedenen Subtypen des 5-HT-Rezeptors sind Übelkeit und Erbrechen (5-HT3), Kopfschmerzen, Diarrhö (5-HT4), Schlafstörungen (5-HT5) sowie Angst- und Unruhezustände (5-HT2). Daneben können sexuelle Dysfunktionen (5-HT2) mit Libidoverlust, Impotenz und Anorgasmie auftreten. Äußerst selten können die sehr beeinträchtigenden extrapyramidalen Nebenwirkungen wie Parkinsonismus, Akathisie oder Dystonien auftreten. Der SSRI muss in solchen Fällen abgesetzt werden. Ebenfalls selten wurde von Bradykardien, von Hyponatriämien und/ oder Syndromen der inadäquaten Sekretion von Vasopressin (SIADH) berichtet. Das SIADH oder auch Schwartz-BartterSyndrom ist laborchemisch durch eine hypotone Hyperhydrata-

tion mit Hyponatriämie und hoher Urinosmolalität gekennzeichnet. Eine suizidalitätsverstärkende bzw. -auslösende Wirkung wurde oft diskutiert, konnte jedoch in Metaanalysen nicht bestätigt werden (Bridge et al. 2007). Da die Antriebssteigerung vor der Stimmungsaufhellung einsetzen kann und SSRI keine nennenswerten sedierenden Effekte besitzen, sollte v. a. bei agitierten, depressiven Patienten oder bei Auftreten von ausgeprägten Schlafstörungen zusätzlich ein Benzodiazepin bzw. ein Hypnotikum oder auch ein atypisches sedierendes Antipsychotikum zum Einsatz kommen, und die Therapie sollte in den ersten Wochen engmaschig überwacht werden. Auch die Kombination eines SSRI mit einem schlafanstoßenden Antidepressivum, z. B. Mirtazapin oder Trazodon, ist zu empfehlen. Aufgrund des insgesamt günstigen Nebenwirkungsprofils werden SSRI häufig bei ambulanten Behandlungen oder zur antidepressiven Therapie bei internistischen Risikopatienten eingesetzt (Lespérance et al. 2007). Wegen der Möglichkeit eines SSRI-Entzugssyndroms sollte das Medikament vorsichtshalber schrittweise abgesetzt werden. Höhere Dosen und lange Therapiedauer sowie kurze Halbwertszeiten erhöhen das Risiko eines solchen SSRI-Entzugsyndroms mit Symptomen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Lethargie, Schlafstörungen und affektive Symptome (Bauer et al. 2002). Von erheblicher klinischer Relevanz sind die unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften der SSRI. Verschieden lange Halbwertszeiten beeinflussen die Steuerbarkeit bei Dosisänderungen und Medikamentenwechsel. Das Interaktionspotenzial mit anderen Pharmaka hängt von der verschiedenartigen Beeinflussung des Cytochrom-P450-Enzymsystems der Leber ab (Kirchheiner u. Brockmöller 2005). Generell sind Cytochrom-P450-Genotypisierungen sinnvoll, um Überdosierungen zu vermeiden. Gerade bei älteren Patienten allerdings, die oft viele unterschiedliche Medikamente einnehmen, die auf die metabolisierenden Enzyme der Leber hemmend oder stimulierend einwirken können, kann weder durch die verabreichte Dosierung noch durch den Genotyp der CYP450-Familie auf die Konzentration des Wirkstoffs im Blut geschlossen werden. Deshalb muss gerade in diesen Fällen die Plasmakonzentration durch bioanalytische Verfahren gemessen werden. Durch Wechselwirkungen von Medikamenten mit CYP450 Enzymen können die Plasmaspiegel anderer Pharmaka in unterschiedlichem Ausmaß erhöht werden, dies muss bei Kombinationstherapien beachtet werden. Ein typisches Beispiel ist die durch Fluvoxamin induzierte Erhöhung der Plasmakonzentration von Clozapin. Bei Sertralin, Citalopram und Escitalopram sind diese Interaktionsmechanismen am geringsten ausgeprägt (Preskorn 1997; 7 Kap. 43). Die gefährlichste Nebenwirkung aufgrund einer Medikamenteninteraktion stellt das zentrale Serotoninsyndrom dar. Es kann in einem milden Ausmaß auftreten, in sehr seltenen Fällen kann es aber auch einen tödlichen Ausgang nehmen. Die meisten Fälle mit schwerem Ausgang wurden im Zusammenhang mit einer gleichzeitigen MAOH-Therapie berichtet, weshalb die Kombination von SSRI und irreversiblen MAOH zu vermeiden ist. Nur unter streng kontrollierten stationären Bedingungen kann bei therapieresistenten Fällen eine Kombina-

597 53.2 · Einteilung der Antidepressiva

tion eines Antidepressivums mit einem reversiblen MAO-Inhibitor (RIMA) erwogen werden. Bei einer Umstellung der Therapie von einem SSRI auf einen MAOH muss daher auch eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen eingehalten werden. Wegen seiner langen Halbwertszeit ist bei Fluoxetin eine etwa 5-wöchige Auswaschphase nötig (Schatzberg et al. 2006).

53.2.4

Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer

Reboxetin ist der bisher einzige selektive SNRI, der zur Depres-

sionstherapie zugelassen wurde (Burrows et al. 1998). Er besitzt keine Affinitäten für muskarinisch-cholinerge, α1-adrenerge oder histaminerge Rezeptoren. Damit verfügt die Substanz über ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Zudem sind die CytochromP450-Oxidoreduktaseenzyme der Leber nicht am Metabolismus von Reboxetin beteiligt, womit eine geringe Wechselwirkung mit anderen Medikamenten zu erwarten ist. In größeren klinischen Studien zeigte sich eine mit Standardantidepressiva vergleichbare antidepressive Wirksamkeit in der Akutbehandlung und Erhaltungstherapie von Depressionen (Hajos et al. 2004). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schlafstörung, Schwitzen und Orthostase, selten kann bei Männern durch eine noradrenerg bedingte Erhöhung des Sphinktertonus eine Dysurie bzw. Harnretention auftreten. Wegen seiner antriebssteigernden Wirkung wird Reboxetin gerade auch bei verstärkter Tagesmüdigkeit eingesetzt. In einer vergleichenden Metaanalyse erwies sich Reboxetin als weniger wirksam und schlechter verträglich als SSRI und andere neue Antidepressiva (Eyding et al. 2010). Reboxetin eignet sich vermutlich eher für eine Kombinationstherapie zur Unterstützung der Antriebssteigerung als für eine Monotherapie. Interessanterweise hat sich der sehr selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin, der ursprünglich als Antidepressivum konzipiert war, in kontrollierten Studien als unwirkam erwiesen. Atomoxetin wird zur Behandlung der Aufmerksamkeits/Hyperaktivitätsstörung eingesetzt (7 Kap. 60) und kann ähnlich wie Reboxetin in besonderen Fällen als antriebssteigernde Komponente in Kombination mit anderen Antidepressiva verordnet werden.

53.2.5

Selektive Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmer

Zu dieser Substanzgruppe zählen Venlafaxin, Milnacipran und Duloxetin. Bei Venlafaxin dominiert die Hemmung der Serotonin- gegenüber der Hemmung der Noradrenalinwiederaufnahme. Andere Transmitter und Rezeptorsysteme werden dabei kaum beeinflusst. Die Effektivität dieser Substanzen für die akute Depressionsbehandlung entspricht der von klassischen TZA und SSRI (Thase et al. 2001) und erwies sich in vielen Studien bei schweren Formen den SSRI überlegen (Stahl 2005). Ferner zeigte sich bei forcierter Dosissteigerung ein frühzeitigerer Wirkungseintritt (Benkert et al. 1997).

Langzeitwirksamkeit und Sicherheit von Venlafaxin sind besonders gut untersucht. Sowohl als Erhaltungstherapie (Entsuah et al. 1996; Schweitzer et al. 2001) wie auch für die Rezidivprophylaxe belegen mehrere Studien gute Wirksamkeit (Montgomery et al. 2004a; Kornstein 2006). Zahlreiche Studien mit Venlafaxin belegen gute Effekte für Angsterkrankungen wie generalisierte Angststörung, die Panikstörung mit/ohne Agoraphobie und soziale Phobie. Im Vergleich zu klassischen TZA wie Clomipramin und Imipramin erwies sich Venlafaxin auch als besser verträglich. Dagegen fand sich gegenüber den neuen Antidepressiva eine etwa vergleichbare Verträglichkeit. Das Gesamtnebenwirkungsprofil von Venlafaxin entspricht etwa dem der SSRI. Schwindel, Übelkeit und sexuelle Funktionsstörungen sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Stahl 2005). Eine selten beobachtete Blutdrucksteigerung bei höheren Dosierungen macht regelmäßige Blutdruckkontrollen erforderlich. Aufgrund des dominierenden Effekts auf die Serotoninwiederaufnahmehemmung müssen Dosisreduktionen wegen möglicher Absetzsymptome analog dem SSRI-Entzugssyndrom in kleinen Schritten erfolgen. Milnacipran hemmt wie Venlafaxin die Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme und besitzt keine Affinität für Neurotransmitterrezeptoren, sodass α-adrenerge, muskarinisch-cholinerge oder histaminerge Nebenwirkungen entfallen. Die Wirksamkeit von Milnacipran wird als gleichwertig derjenigen der SSRI beschrieben (Papakostas u. Fava 2006). Duloxetin ist das neueste der dual wirkenden Antidepressiva. Es unterscheidet sich von den anderen SSNRI durch eine stärkere Wiederaufnahmehemmung und ein balancierteres Verhältnis zwischen NA- und 5-HT-aufnahmehemmenden Effekten. Duloxetin zeigte sich in klinischen Studien bei allen Schweregraden und Ausprägungen der Depression als wirksam (Nemeroff et al. 2002; Malinckrodt et al. 2005). Die Substanz scheint ähnlich wie die anderen SSNRI einen besonders positiven Einfluss auf prognostisch ungünstige schmerzhafte körperliche Symptome der Depression zu haben. Bei dieser Indikation scheint Duloxetin den SSRI überlegen zu sein (Malinckrodt et al. 2003). Dies erhöht möglicherweise die Aussicht, die Remissionsraten und die Langzeitprognose der Patienten zu verbessern. Eine gute Wirksamkeit von Duloxetin ist auch für die Behandlung der generalisierten Angststörung belegt (Carter u. McCormack 2009). Duloxetin ist in einigen Ländern auch für andere Indikationen z. B. Harninkontinenz sowie diabetische periphere Neuropathie zugelassen. Als häufigste Nebenwirkung wurde Übelkeit genannt. Das kardiovaskuläre Verträglichkeitsprofil ist gerade bei der Behandlung kardial vorgeschädigter Patienten günstig. So fanden sich weder EKG-Veränderungen noch klinisch relevante Effekte auf Blutdruck und Herzfrequenz. Der unerwünschte Einfluss auf die Sexualfunktion war gering, und es wurden weder relevante Gewichtszunahme noch Miktionsprobleme oder Harnretention berichtet. Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt über das Cytochrom-P450-System (2D6 und 1A2). Dies kann zu Interaktionen mit Präparaten, die Substrate dieses Enzyms sind (u. a. die meisten Antidepressiva), führen. Besonders in der Kombination mit Fluvoxamin besteht die Gefahr einer serotoninergen Überstimulierung, sodass von

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598

Kapitel 53 · Antidepressiva

einer Kombination von Duloxetin mit Fluvoxamin abzuraten ist.

53.2.6

53

Noradrenerge und spezifisch serotoninerge Antidepressiva

Von dieser Substanzgruppe wird bisher nur Mirtazapin klinisch eingesetzt. Mirtazapin bewirkt eine Erhöhung der noradrenergen und serotoninergen Transmission über eine Blockade von präsynaptischen α2-Autorezeptoren auf noradrenergen und serotoninergen Neuronen sowie von α2-adrenergen Heterorezeptoren an 5-HT-terminalen Endigungen. Mirtazapin wird wegen seiner selektiv noradrenergen und spezifisch serotoninergen pharmakologischen Eigenschaften als NaSSA klassifiziert. Der serotoninerge Mechanismus besteht in der Blockade der 5-HT2und 5-HT3-Rezeptoren auf den serotoninergen Neuronen und der damit verbundenen Verstärkung der serotoninergen Transmission über die 5-HT1-Rezeptoren. Mirtazapin beeinflusst kaum 5-HT1, adrenerge oder muskarinerge Rezeptorsysteme, besitzt aber eine starke Affinität für histaminerge Rezeptoren. Klinisch entsprechen diese pharmakologischen Effekte einem günstigen Verträglichkeitsprofil hinsichtlich anticholinerger Nebenwirkungen und Sedation. Letztere Eigenschaft wird oft dazu ausgenutzt, Mirtazapin abends als schlafanstoßendes Antidepressivum mit Substanzen zu kombinieren, die nach morgendlicher Einnahme eher antriebssteigernd wirken. In mehreren Studien wurde die Effektivität von Mirtazapin in der Akutbehandlung, der Erhaltungstherapie und der Rezidivprophylaxe der Depression nachgewiesen, mit deutlich besserem Verträglichkeitsprofil im Vergleich zu den klassischen TZA (Anttila u. Leinonen 2001; Kasper 1995; Benkert et al. 2000). An Nebenwirkungen wurden hauptsächlich Schwindel, Sedation, Mundtrockenheit und eine dem Restless-legs-Syndrom ähnliche Bewegungsstörung im Schlaf berichtet. Bei Patienten mit Restless-legs-Syndrom sollte daher Mirtazapin nicht angewandt werden. Besonders zu beachten ist die Appetit- und Gewichtszunahme, die bei einigen Patienten erheblich sein kann. Im Gegensatz zu den SSRI wurden unter Mirtazapin selten Nausea, Erbrechen, Diarrhö und Störungen der Sexualfunktion beobachtet. Bei Überdosierungen, meist in suizidaler Absicht, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Vitalparameter beobachtet. Die initiale Sedierungspotenz, welche weitgehend auf den Histamin-1(H1)-Rezeptorantagonismus zurückzuführen ist, kann bei ängstlich-angespannten depressiven Patienten sowie zur Schlafregulation bei depressiver Insomnie eingesetzt werden. Es gibt Hinweise, wonach dieser Effekt ebenso wie die Appetitsteigerung bei höheren Dosierungen weniger ausgeprägt ist. Studien zufolge, die den Zeitpunkt des Wirkungseintritts untersuchten, scheint Mirtazapin gegenüber SSRI und Venlafaxin Vorteile zu besitzen (Benkert u. Hippius 2011).

53.2.7

Serotoninantagonisten/ Serotoninwiederaufnahmehemmer

Trazodon wirkt hauptsächlich als Antagonist von postsynap-

tischen 5-HT2A-Rezeptoren und etwas weniger stark als SSRI. Die Substanz wurde von Stahl (2000) deshalb als erster Vertreter der SARI-Antidepressivagruppe bezeichnet (SARI: serotonin antagonist/reuptake inhibitor). Durch die postsynaptische Blockade der 5-HT2A-Rezeptoren wird die 5-HT1A-vermittelte serotoninerge Neurotransmission verstärkt. Die in klinischen Studien beobachtete gute Wirkung auf Schlafstörungen und Angstsymptomatik dürfte mit diesem spezifischen Wirkmechanismus zusammenhängen (Saletu-Zyhlarz et al. 2003). Da Trazodon hauptsächlich als Antagonist von postsynaptischen 5-HT2A-Rezeptoren und weniger stark als Serotoninwiederaufnahmehemmer wirkt, findet sich im Vergleich zu den SSRI ein günstigeres Nebenwirkungsprofil hinsichtlich Schlafstörungen. Trazodon löst im Gegensatz zu Mirtazapin kein Restless-legs-Syndrom aus und ist bei Patienten mit Angstzuständen oder sexuellen Dysfunktionen, Insomnie und nächtlichen Bewegungsstörungen indiziert. Die Affinität von Trazodon für α1- und in geringerem Maße für α2-adrenerge Rezeptoren ist vermutlich die Grundlage der günstigen Wirkung auf erektile Dysfunktionen, aber andererseits auch verantwortlich für das gelegentliche Auftreten von Orthostase-Problemen. Die genannten Adrenozeptoren können in seltenen Fällen (1:100.000) auch zu Priapismus führen; daher ist die gleichzeitige Anwendung von erektionsfördernden Phosphodiesterase-5(PDE-5)Hemmern (z. B. Sildafenil) zu vermeiden. Aufgrund fehlender Blockade von Ionenkanälen ist die Gefahr kardialer Nebenwirkungen gering. Auch hierin besteht ein Vorteil gegenüber TZA. Die H1-Rezeptoren werden nur geringfügig blockiert, und im Unterschied zu den TZA weist Trazodon keine anticholinergen Nebenwirkungen auf. Da Trazodon ein Substrat der CYP450-Isoenzyme (CYP3A4 und CYP2D6) ist, müssen Interaktionen mit anderen Medikamenten, z. B. zahlreichen β-Blockern, beachtet werden (7 Kap. 43). Das pharmakologische Profil von Trazodon scheint speziell geeignet für solche Patienten mit Depression, bei denen eine Schlafverbesserung und Anxiolyse erwünscht ist. Auch für Patienten, bei denen unter anderen Antidepressiva negative Effekte auf die Sexualfunktion und das Körpergewicht beobachtet wurden, ist Trazodon geeignet.

53.2.8

Selektive Noradrenalin-DopaminWiederaufnahmehemmer

Bupropion ist die bisher einzige Substanz mit diesem selektiven

Wirkmechanismus. In Europa ist Bupropion bereits seit vielen Jahren zur Raucherentwöhnung registriert. In Deutschland ist die Substanz seit 2007 auch als Antidepressivum zugelassen, während Bupropion in den USA bereits seit etwa 20 Jahren bei dieser Indikation eingesetzt wird. Eine Reihe von präklinischen Studien zeigt, dass die klinische Wirkung durch Blockade des Dopamin- und Noradrenalintransporters vermittelt wird. Die

599 53.2 · Einteilung der Antidepressiva

MAO wird nicht inhibiert, und die Substanz bindet nicht an postsynaptische histaminerge, α- oder β-adrenerge Rezeptoren. Auch die Rezeptoren, an die Serotonin, Dopamin oder Acetylcholin binden, werden nicht beeinflusst (Fava et al. 2005). Zahlreiche Studien weisen eine den SSRI vergleichbare antidepressive Wirksamkeit nach (Fava et al. 2005; Thase et al. 2005). Eine plazebokontrollierte Studie belegt eine erfolgreiche Rückfallprophylaxe bei unipolarer Depression über den Zeitraum eines Jahres (Weihs et al. 2002). Nebenwirkungen wie Benommenheit, Gewichtszunahme, sexuelle Dysfunktion und Absetzsymptomatik treten im Vergleich zu den serotoninerg wirksamen Antidepressiva (SSRI und SSNRI) deutlich seltener auf. Das Verträglichkeitsprofil ist gut, die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Nausea, innere Unruhe, Schlafstörungen, Obstipation und Benommenheit. Bei höheren Tagesdosierungen über 300 mg kann es zu erheblicher Krampfneigung kommen, weshalb es bei Patienten mit Prädisposition zu Krampfanfällen mit besonderer Vorsicht angewendet werden muss.

53.2.9

Melatoninrezeptoragonisten und selektive Serotoninrezeptorantagonisten

Agomelatin ist eine Substanz mit neuartigem Wirkmechanis-

mus, durch den neben der Blockade von 5-HT2C-Rezeptoren die beiden Melatoninrezeptoren MT1 und MT2 stimuliert werden (Bodinat et al. 2010). Die antidepressive Wirksamkeit wird einerseits durch die Normalisierung zirkadianer Rhythmen via melatoninerger Effekte und andererseits durch den 5-HT2-Antagonismus erklärt (Zlotos 2005; Millan et al. 2003; Tenn u. Niles 1997). Durch dieses neuartige pharmakologische Profil treten unter Agomelatin die bei Aktivierung der monoaminergen Neurotransmission entstehenden Nebenwirkungen nicht auf. In klinischen Vergleichsstudien mit anderen Antidepressiva zeigte Agomelatin eine gleich gute Wirksamkeit, jedoch mit einem besseren Verträglichkeitsprofil (Kennedy u. Emsley 2006; Loo et al. 2002). Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des Gewichts, der kardiovaskulären Parameter sowie der sexuellen Funktion beobachtet. Eine Kontrolle der Lebertransaminasen sollte zumindest zu Beginn der Behandlung erfolgen (Montgomery et al. 2004b). Schlafstörungen wurden ebenso gebessert wie die Tagesvigilanz. Diese subjektiven Effekte wurden im Schlaflabor durch polysomnographische Messungen objektiviert. In klinischen Studien bei Patienten mit Depression fanden sich Hinweise für anxiolytische Eigenschaften (Olie u. Emsley 2005). Dies wurde auch in einer Studie bei generalisierter Angststörung bestätigt (Stein et al. 2008). Agomelatin wird durch das Cytochrom-Enzym CYP1A2 abgebaut, deshalb ist bei Kombination mit anderen Substanzen, die ebenfalls CYP1A2-Substrate sind, Vorsicht geboten. Die Kombination mit den starken CYP1A2-Inhibitoren Ciprofloxazin und Fluvoxamin ist kontraindiziert. Im Gegensatz zu Medikamenten, die verstärkend auf die serotoninerge Neurotransmission durch Blockierung der Serotoninwiederaufnahmetransporters wirken, gibt es beim Absetzen von Agomelatin keine Entzugssymptome.

53.2.10

Phytopharmaka

Standardisierte Johanniskrautextrakte gehören zu den wissenschaftlich am besten erforschten pflanzlichen Präparaten und zu den am häufigsten verwendeten und verschriebenen Heilpflanzenprodukten v. a. in Deutschland. Der Stellenwert der Johanniskrautpräparate in der Therapie der depressiven Erkrankungen ist trotz vieler klinischer Studien kontrovers. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden zahlreiche klinische Studien mit standardisierten Johanniskrautpräparaten sowohl plazebokontrolliert als auch im Vergleich mit synthetischen Antidepressiva durchgeführt. Die Gesamtergebnisse zeigen mehrheitlich eine Überlegenheit von Johanniskrautextrakten gegenüber Plazebo und eine mit den Erfolgsraten der übrigen Antidepressiva vergleichbare Wirksamkeit bei leichten bis mittelschweren Depressionen (Delini-Stula et al. 2002; Kasper 2001). Für die Behandlung von schweren Depressionen und auch für die Rezidivprophylaxe gibt es keine Daten, die den Einsatz von Johanniskrautextrakten rechtfertigen würden (Linde et al. 2005). Das Nebenwirkungsprofil ist nicht nur im Vergleich zu den TZA, sondern auch gegenüber den meisten Neuentwicklungen günstig. So fehlen unerwünschte kardiovaskuläre Effekte, auch anticholinerge Wirkungen, Sexualstörungen und Gewichtszunahme treten kaum auf. Ebenfalls zeigen Johanniskrautextrakte keine systemische Toxizität. Das Risiko der Phototoxizität ist in den üblichen therapeutischen Dosen gering. Die Therapie mit Johanniskrautextrakten v. a. bei unkontrollierter Selbstmedikation kann bei hohen Dosen zu Problemen führen: Bei gleichzeitiger Einnahme von SSRI und Hypericum-Extrakten besteht das Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms. In der Kombination mit Präparaten, die von CYP4503A4 abgebaut werden (z. B. Cyclosporin, Antikoagulanzien von Cumarintyp, Indinavir, Irinotecan, Imatinib) könnte der therapeutische Effekt der Komedikation vermindert werden. Dies gilt auch für die in Kontrazeptiva enthaltenen Östrogene, sodass deren Wirksamkeit u. U. bei gleichzeitiger Johanniskrauteinnahme herabgesetzt ist. Die Induktion von Transportproteinen (PGlykoproteine) durch Hypericum-Extrakte kann zu pharmakokinetischen Interaktionen mit beispielsweise Digoxin führen. Als absolut kontraindiziert gilt derzeit die Kombination von Johanniskrautpräparaten mit Cyclosporin (Immunosuppressivum) und Indinavir (HIV-Proteasehemmer) sowie mit den Zytostatika Imatinib und Irinotecan und mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarintyp, weil die Wirkung dieser Substanzen ebenfalls durch Interaktion mit Johanniskrautextrakten vermindert sein kann (Djonova u. Stoller 2005; Murphy et al. 2005). Präklinische Untersuchungen zeigen, dass Johanniskrautextrakte verschiedenartige spezifische pharmakologische Effekte haben. Als antidepressives Hauptwirkprinzip wurde die Dopaminwiederaufnahmehemmung durch Hypericin diskutiert. Andere Untersuchungen schrieben die antidepressive Wirksamkeit hauptsächlich dem potenteren Hyperforin zu. Hyperforin hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin sowie Dopamin und verstärkt die GABAerge und glutamaterge Neurotransmission. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass für die Induktion des Cytochrom-P450-Systems hauptsächlich Hy-

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600

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Kapitel 53 · Antidepressiva

perforin verantwortlich ist. Demzufolge werden Hyperforin-arme Extrakte bezüglich des Interaktionsrisikos als vorteilhaft eingeschätzt. Tatsächlich scheinen einige der Effekte von Johnniskraut auf die Neurotransmission durch Monoamine und Aminosäuren von dem jeweiligen Anteil an Hypericin und Hyperforin unabhängig zu sein. Der wesentliche antidepressive Effekt wird möglicherweise gar nicht durch Beeinflussung der monoaminergen Neurotransmission, sondern durch die Modulation von Ionenkanälen hervorgerufen (Müller et al. 2001). Neben den genannten Effekten scheinen aber auch Mechanismen zu existieren, die den Schlaf und die Stresshormonachse beeinflussen und auf diese Weise antidepressive Effekte hervorrufen können (Holsboer-Trachsler et al. 2001). Dies stützt die Hypothese, dass Johanniskrautextrakte auch über die Regulation des Stresshormonsystems ihre antidepressive Wirkung entfalten könnten. Unter Berücksichtigung der jetzigen Datenlage können die standardisierten Johanniskrautextrakte insgesamt als kostengünstige Antidepressiva für leichte bis mittelschwere Depressionen eingesetzt werden. Dies wird auch durch eine vom National Institute of Mental Health durchgeführte Studie nicht entkräftet, bei der Johanniskraut gegenüber Plazebo keinen Vorteil hatte. In dieser Studie erwies sich auch der SSRI Sertralin als nicht wirksam, sodass berechtigte Zweifel an der Aussagekraft dieser Studie bestehen (The Hypericum Depression Trial Study Group 2002).

53.3

Antidepressiva-Kombinationen und Augmentierungsstrategien

Das Ziel jeder antidepressiven Therapie ist das Erreichen einer vollständigen Remission mit Symptomfreiheit sowie die Wiederherstellung der psychosozialen Funktionsfähigkeit. Ein unzureichender Therapieerfolg mit Residualsymptomen ist prädiktiv für einen ungünstigen Langzeitverlauf mit erhöhtem Suizidrisiko, vermehrten Rückfällen, chronifizierten Krankheitsverläufen mit verminderter Arbeitsfähigkeit und psychosozialer Behinderung (Paykel 1998). Leitlinien empfehlen unterschiedliche Strategien, um eine vollständige Remission zu erreichen (WFSBP Guidelines 2007, s. Bauer et al. 2007). Die folgenden Strategien werden empfohlen:

Strategien antidepressiver Therapien 1. Dosiserhöhung 2. Wechsel auf ein anderes Antidepressivum 3. Kombinationsstrategien mit gleichzeitigem Einsatz von zwei Antidepressiva 4. Augmentationsstrategien mit der Zugabe von z. B. Stimmungsstabilisierern (»mood stabilizers«: z. B. Lithium), Schilddrüsenhormonen (T3, T4) oder atypischen Antipsychotika

In einer großen Studie (STAR*D – Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), an der sich 41 Behandlungszen-

tren in den USA beteiligten, wurden über 3600 Patienten, die an chronischer und rezidivierender Depression erkrankt waren, mit dem SSRI Citalopram behandelt (7 Box: STAR*D-Studie).

STAR*D-Studie Stufe 1: Mehr als 3600 Patienten, die an chronischer und rezidivierender Depression erkrankt waren, wurden mit dem SSRI Citalopram behandelt. Von über 2800 Patienten konnten die Verlaufsdaten analysiert werden. Nach bis zu 14 Wochen waren 33% der Patienten remittiert, und 47% hatten eine zumindest 50%ige Reduktion des Schweregrads ihrer depressiven Symptomatik (Trivedi et al. 2006a).

Stufe 2: Diejenigen Patienten (n = 565), die nach etwa 12 Wochen nicht remittiert waren, erhielten zusätzlich zur Therapie mit Citalopram entweder Buspiron oder Bupropion, um festzustellen, ob durch diese Substanzen die Wirkung von Citalopram bei nichtremittierten Patienten verstärkt werden kann. Buspiron ist ein Partialagonist am postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptor und verstärkt die SSRI-Wirkung an diesem Rezeptor. Bupropion hemmt die präsynaptische Aufnahme von Dopamin und Noradrenalin (. Tab. 53.1). Beide Strategien führten innerhalb von etwa 10 Wochen zu einer Remissionsrate von etwa 30% mit leichtem Vorzug von Bupropion (Trivedi et al. 2006b). Eine weitere Patientengruppe (n = 727), die ebenfalls unter Citalopram nicht remittiert war, wurde auf Venlafaxin, Sertralin oder Bupropion als Monotherapie umgesetzt. Nach etwa 9 Wochen war in allen drei Fällen die Remissionsrate vergleichbar, und zwar im Bereich zwischen 26% und 28%. Auch die Nebenwirkungsraten differierten nicht (Rush et al. 2006).

Stufe 3: Diejenigen Patienten (n = 235), die auch in der zweiten Stufe nicht remittiert waren, wurden in einem dritten Behandlungsschritt entweder mit Mirtazapin oder dem Nortriptylin behandelt. Nach bis zu 12 weiteren Behandlungswochen variierten in dieser Gruppe die Remissionsraten zwischen 12% für Mirtazapin und 20% für Nortriptylin. Die Schwankungen waren allerdings zu groß, um statistische Signifikanz zu belegen (Fava et al. 2006).

Stufe 4: In einem vierten Behandlungsschritt wurden die bis dahin immer noch therapieresistenten Patienten in zwei weitere Studien aufgeteilt: Eine Gruppe erhielt entweder den MAO-Hemmer Tranylcypromin (n = 58), die andere (n = 51) eine Kombination aus Venlafaxin (Retardpräparation) und Mirtazapin. In diesem Studienteil waren die Remissionsraten 6,9% unter Tranylcypromin und 13,7% unter der Kombination aus Venlafaxin und Mirtazapin. Die Differenzen waren zwar nicht statistisch signifikant, das Nebenwirkungsprofil wies aber Vorteile für die Venlafaxin-Mirtazapin-Kombination gegenüber dem MAO-Hemmer auf (McGrath et al. 2006). In dem alternativen vierten Behandlungsschritt, der ein Lithiumsalz mit Trijodthyronin (T3) verglich, fanden sich nach 9–10 Wochen ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede: 15% der Patienten remittierten unter Lithiumsalzen und 24,7% unter T3-Behandlung. Die Nebenwirkungen waren unter Lithiumsalzen deutlich häufiger und schwerer (Nierenberg et al. 2006).

Die Schlussfolgerungen aus dieser Studie müssen wegen der äußerst heterogenen Zusammensetzung der Prüfpopulation mit aller Vorsicht gezogen werden. Zunächst überrascht, dass Citalopram bei insgesamt nur einem Drittel der Patienten zur Remission geführt hat. Am besten sprachen berufstätige weiße

601 53.3 · Antidepressiva-Kombinationen und Augmentierungsstrategien

Frauen mit guter Schulbildung und geringen psychiatrischen Zusatzerkrankungen an. Zu berücksichtigen ist hier allerdings, dass der Anteil von Patienten mit chronischer Depression und zahlreichen psychiatrischen und anderen Zusatzerkrankungen erheblich war (Nierenberg et al. 2007). Die Augmentierung bei den nicht erfolgreich behandelten Patienten – etwa 70% aller Patienten mit einer Zusatzmedikation oder dem Wechsel auf andere Antidepressiva – führte zu Remissionsraten von 30%, und ein weiterer Versuch in der dritten Behandlungsstufe führte bei all den Patienten, die immer noch nicht remittiert waren, nur noch in etwa 15% der Fälle zur Remission. In der Munich Antidepressant Response Signature-Studie (MARS) (http://www.mars-depression.de) wird ein anderer Weg verfolgt (7 Box: MARS-Studie).

MARS-Studie Im Gegensatz zu STAR*D-Studie (7 Box: STAR*D-Studie) werden Patienten mit schwerer Depression in die Studie aufgenommen, die sich in stationär-psychiatrischen Einrichtungen Bayerns (München, Augsburg, Ingolstadt) und der deutschsprachigen Schweiz (Basel) befinden. Die Behandlung wird durch die Studienteilnahme nicht beeinflusst, sondern erfolgt weiterhin nach Maßgabe des behandelnden Arztes. Aufgrund dieses »offenen« Studiendesigns wird sichergestellt, dass der Patient trotz Teilnahme an einer medikamentösen Verlaufsstudie die nach Einschätzung des Arztes individuell optimale Therapie erhält. Damit reduzieren sich Vorbehalte bezüglich der Studienteilnahme, sodass eine verbesserte Repräsentativität der Studienstichprobe erzielt wird. Nachteil des offenen Studienansatzes ist, dass eine präparatspezifische Datenanalyse erschwert ist.

Aufgrund des Unterschieds im Studiendesign ist es nicht überraschend, dass sich verschiede Merkmale des Behandlungserfolgs zwischen dem MARS-Projekt und der STAR*D-Studie fundamental unterscheiden. So liegt bei MARS die Remissionsrate nach durchschnittlich 12 Wochen Behandlung bei 58% (STAR*D: 33%) und die Response-Rate (mindestens 50%ige Reduktion der Depressionsschwere) bei 81% (STAR*D 47%) (Hennings et al. 2009). Es gibt jedoch auch viele Übereinstimmungen. So zeigen beide Studien, dass beispielsweise eine lange Dauer der aktuellen Erkrankungsepisode sowie psychiatrische Zusatzerkrankungen, speziell Angsterkrankungen, mit einer ungünstigen Behandlungsprognose assoziiert sind (Hennings et al. 2009; Ising et al. 2009; Trivedi et al. 2006b). Darüber hinaus konnte in der MARS-Studie gezeigt werden, dass das Vorliegen eines Migrationshintergrunds, fehlende Einbindung in das Berufsleben sowie die Anzahl früherer Hospitalisationen weitere ungünstige Prognosefaktoren darstellen (Hennings et al. 2009). Auch ein erhöhtes Körpergewicht trägt zu einem ungünstigen Verlauf bei. So weisen Patienten mit einem Body-MassIndex (BMI) > 25, dem Grenzwert für Übergewicht, bereits ein verlangsamtes Ansprechen auf Antidepressiva auf. Bei Patienten mit einem BMI > 30, dem Grenzwert für Adipositas, ist die Wahrscheinlichkeit für einen Behandlungserfolg nach 5 Wochen (50%ige Symptomreduktion) gar um zwei Drittel reduziert (Kloiber et al. 2007). Ein weiterer negativer Einflussfaktor ist eine gestörte Stressregulationsfähigkeit.

Diese kann beispielsweise durch neuroendokrine Testung mit dem kombinierten Dexamethason (Dex)/CRH-Test evaluiert werden. Bei diesem Test wird in einem standardisierten Verfahren die Stresshormonachse des Patienten gedämpft (mittels oraler Gabe des synthetischen Glukokortikoids Dex) und gleichzeitig stimuliert (mittels i.v.-Verabreichung von humanem CRH). Führt die CRH-Stimulation trotz Dex-Suppression zu einem deutlichen Kortisolanstieg, geht man von einer gestörten Stressregulation durch zentrale Neuropeptide aus. Die Ergebnisse eines einzelnen Dex/CRH-Tests hängen von dem Geschlecht des Patienten (Binder et al. 2009), der Medikation (Horstmann et al. 2009) und von weiteren Stressregulationsmerkmalen (Ising et al. 2005) ab. Betrachtet man jedoch die Veränderung der Stresshormonregulation, ergibt sich durch wiederholte Anwendung des Dex/CRH-Tests ein klares Bild: Eine Verbesserung der Stresshormonregulation, d. h. eine Normalisierung des Dex/CRH-Testergebnisses unter antidepressiver Behandlung, ist mit einer günstigen Prognose assoziiert (Hennings et al. 2009; Ising et al. 2005, 2007). Die Ergebnisse der STAR*D-Studie, aber auch der MARSStudie zeigen, dass unter weniger stringenten Bedingungen als denen kontrollierter Zulassungsstudien das Ansprechen auf Antidepressiva hinter den Erwartungen zurückbleibt. Vor allem wenn mehrere Therapieversuche fehlgeschlagen haben oder ungünstige Prognosefaktoren vorliegen, sind die Aussichten auf vollständige Heilung innerhalb einer 8- bis 12-wöchigen Behandlung nicht zufriedenstellend. Daraus ist zu folgern, dass es keine allgemeine Strategie für die Depressionstherapie gibt und dass Monotherapie gegenüber der Kombinationstherapie eher nachteilig ist (7 Box: Notwendigkeit einer »maßgeschneiderten« antidepressiven Therapie). Letzteres erklärt auch den insgesamt höheren Therapieerfolg in der MARS-Studie, bei der frühzeitig mehrheitlich Kombinationstherapien und Augmentationsverfahren eingesetzt werden (Hennings et al. 2009).

Notwendigkeit einer »maßgeschneiderten« antidepressiven Therapie Für die Forschung bedeutet dies, dass die antidepressive Therapie für den einzelnen Patienten »maßgeschneidert« sein muss. Um dies zu erreichen, müssen andere Entscheidungskriterien für die Therapie erarbeitet werden als aus den üblichen diagnostischen psychopathologischen und biographischen Informationen abgeleitet werden können. Hierzu sind Kenntnisse über den Genotyp ebenso erforderlich wie die eingangs erwähnten Biomarker. Das Rationale für Kombinationsstrategien liegt in der Erkenntnis, dass sich sowohl pharmakologische Wirkmechanismen verschiedener Antidepressiva wie auch das klinische Wirkspektrum mehrerer Antidepressiva häufig günstig ergänzen können. Da wir nicht wissen, ob diejenigen Wirkmechanismen der Antidepressiva, die wir kennen, auch diejenigen sind, die zum klinischen Erfolg führen, aber mittlerweile viele bisher unbekannte potenzielle Zielstrukturen identifiziert wurden, erscheint es zum jetzigen Zeitpunkt am sinnvollsten zu sein, viele verschiedene pharmakologischen Effekte gleichzeitig zu einem günstigen Gesamtmechanismus zusammenzuführen.

53

602

53

Kapitel 53 · Antidepressiva

Hinsichtlich des pharmakologischen Wirkmechanismus ist es beispielsweise sinnvoll, einen SSRI mit Mirtazapin zu kombinieren und damit die Response-Chancen zu erhöhen. Natürlich können SSRI auch mit anderen Antidepressiva, die einen komplementären Wirkmechanismus haben, kombiniert werden. Die Verstärkung der therapeutischen Wirkung des SSRI erfolgt durch den gleichzeitigen präsynaptischen α2-Antagonismus durch Mirtazapin und durch die Blockade des 5-HT2A-Rezeptors. Klinisch bewährt hat sich auch die Kombination von Venlafaxin mit Mirtazapin, wie auch die STAR*D-Studie bestätigt. Hierbei wird die antriebssteigernde Wirkung von Venlafaxin mit der gleichzeitigen Förderung des Schlafes durch Mirtazapin vereint (Carpenter et al. 2002). Bei allen Kombinationen von Antidepressiva ist auf mögliche pharmakokinetische Interaktionen zu achten (7 Kap. 43). Deshalb sind Plasmakonzentrationsmessungen und andere Laboruntersuchungen wie Blutbild, Leberenzyme, Elektrolyte, EKG und, wenn klinisch indiziert, EEG erforderlich. Bei der Kombination von zwei serotoninergen Substanzen kann sich das Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms erhöhen. Kombinationen von MAOH mit TZA sind risikoreich und sollten der stationären Therapie unter sorgfältiger Beobachtung vorbehalten bleiben. Auch die Kombination von MAOH mit serotoninerg wirkenden Antidepressiva ist wegen der Gefahr des Auftretens eines zentralen Serotoninsyndroms zu vermeiden.

53.4

Indikationen

53.4.1

Depressive Störungen

Allen Antidepressiva gemeinsam ist die nosologieunabhängige Wirkung auf das depressive Syndrom (7 Kap. 76). Übersichtsarbeiten beschreiben eine Wirkeffizienz von 50–75% für alle Antidepressivagruppen, im Vergleich zu durchschnittlich 30–40% bei Plazebo, wobei für keine Substanzklasse ein überzeugender Nachweis der Überlegenheit hinsichtlich der schnelleren und besseren Wirksamkeit erbracht wurde (Anderson 2000, 2001). Zu beachten ist bei diesen Zahlen, dass immer auch Chronizität, Alter, Komorbidität und ambulante gegenüber stationärer Therapie berücksichtigt werden müssen. Unterschiede bestehen im initialen neurochemischen bzw. pharmakologischen Wirkmechanismus und im Nebenwirkungsprofil. Diese müssen bei differenzialtherapeutischen Überlegungen zur Auswahl eines Antidepressivums berücksichtigt werden. Klinische Kriterien, welche die differenzielle Indikation beim einzelnen Patienten beeinflussen, sind 4 die Ausprägung des klinischen Zustandsbildes (leicht, mittelschwer, schwer mit oder ohne psychotische Merkmale), 4 der bisherige Verlauf (unipolar-bipolar, chronisch, Dysthymie, recurrent brief depression), 4 die aktuelle klinische Symptomatik (gehemmt, ängstlichagitiert, atypisch, melancholisch). Besonders ist auf Komorbidität aus anderen medizinischen Fachgebieten sowie das Alter zu achten. Seit Einführung des

»Kielholz-Schemas« (Kielholz 1971) sind immer wieder Schemata zur Wahl bestimmter Antidepressiva bei spezifischen Patientengruppen vorgestellt worden. Die Vielzahl von randomisierten Studien der letzten Jahre ermöglicht es, Antidepressiva bezüglich ihrer in den ersten Tagen erzielten Wirkungen dimensional zu klassifizieren (Benkert u. Hippius 2011). Eines der Kriterien bei der Auswahl eines geeigneten Antidepressivums ist die jeweilige Rezeptoraffinität. Sie wird bei der Auswahl einer Substanz hinsichtlich des gewünschten Wirkprofils berücksichtigt (. Tab. 53.2). Eine Übersicht zum möglichen Zusammenhang zwischen diesen akuten (in den ersten Tagen erzielten) pharmakologischen Effekten der Antidepressiva und dem initial erwünschten Wirkprofil bei verschiedenen Depressionssymptomen gibt . Tab. 53.3. Dies kann für die Wahl des geeigneten Antidepressivums eine erste brauchbare Orientierung anhand einzelner pharmakologischer Wirkkomponenten sein. Diese Vorgehensweise erleichtert dem Kliniker und niedergelassenem Arzt die Handhabung der großen Zahl von Antidepressiva. Sie ist aber hinsichtlich ihres Nutzens für Studien über den Wirkmechanismus von Antidepressiva oder die Pathogenese der Depression von beschränktem Wert. Natürlich hat die Kombination aller dieser Komponenten immer auch eine individuelle Wirkung. Die Erkenntnis, dass die akuten pharmakologischen Effekte von Antidepressiva nicht unmittelbar die klinische Wirkung hervorrufen, sondern vielmehr eine Kaskade von Ereignissen anstoßen, an deren Ende die depressionslösende Wirkung steht, hat zu der Einbeziehung molekularer und zellbiologischer Betrachtung in die Erforschung antidepressiver Wirkmechanismen geführt (Holsboer 1999a, 2008; Manji et al. 2001). Gegenwärtig ist die sorgfältige klinische Evaluation zur Symptom- und Syndrombeschreibung mittels standardisierter Psychopathologie und Diagnostik die einzige Möglichkeit, Antidepressiva unter Berücksichtigung der initialen pharmakologischen Effekte individuell einzusetzen. Eine wichtige zukünftige Ergänzung zu dieser rein klinischen Phänotypisierung bietet die biologisch-psychiatrische Forschung durch Charakterisierung neurobiologischer Symptombeschreibungen (. Tab. 53.4; 7 Box: Therapieoptimierung durch Laboruntersuchungen). Im Augenblick werden hierzu bereits mehrere Wege beschritten: Verschiedene Studien konnten zunächst einen positiven Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der langen Variante des Promoterallels für die Expression des 5-HT-Transporters (5-HTT) und dem Therapieansprechen auf Serotoninwiederaufnahmehemmer zeigen (Smeraldi et al. 2002). Diese Befunde wurden jedoch in zwei Studien an asiatischen Patientenpopulationen nicht bestätigt. Dies kann auf die komplexe Rolle des Einflusses ethnischer Zugehörigkeit auf medikamentöse Therapieverfahren hinweisen. Zwei neuere pharmakogenetische Studien an größtenteils kaukasischen Patienten mit Depression, die mit dem SSRI Citalopram behandelt wurden, fanden allerdings ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen der Promotervariante des 5-HTT-Gens und dem Therapieergebnis (Kraft et al. 2007: Lewis et al. 2011). Mit dem Auftreten von Nebenwirkungen bestand aber ein Zusammenhang zum 5-HTTPolymorphismus (Hu et al. 2007).

53

603 53.4 · Indikationen

. Tab. 53.2 Übersicht der pharmakologischen Angriffspunkte von Antidepressiva. (Aus Benkert u. Hippius 2011) Antidepressivum

5-HT-I

NA-I

DA-I

MAOH

mACh

H1

5-HT2

DA

α1

α2

Agomelatin

0

0

0

0

0

0

++

0

0

0

Amitriptylin

++

++

+/–

0

++

+++

++

+/–

+++

0

Amitriptylinoxid

++

++

+/–

0

++

++

++

0

++

0

Bupropion

+/-

+

++

0

+/–

+

+/–

0

+

+/–

Citalopram

+++

+/–

0

0

0

+/–

0

0

+/–

0

Clomipramin

+++

++

+/–

0

++

+

+

+/–

++

0

Doxepin

+

++

+/–

0

+

+++

++

0

+++

0

Duloxetin

+++

++

+

0

+/–

+/–

0

+

+/–

0

Escitalopram

+++

+/–

0

0

0

+/–

0

0

+/–

0

Fluoxetin

+++

+/–

+/–

0

+/–

+/–

0

+/–

+/–

0

Fluvoxamin

+++

+/–

0

0

0

0

0

+/-

+/-

0

Hypericum

++

+

+

0

0

0

?

0

0

0

Imipramin

++

+++

+/–

0

+

+/–

+

0

+

0

Maprotilin

0

++

+/–

0

++

+++

+

0

+

0

Milnacipran

++

++

0

0

0

0

0

0

0

0

Mirtazapin

+/–

0

0

0

+/–

+++

++

0

+

++

Moclobemid

0

0

0

++

0

0

0

0

0

0

Nortriptylin

+

+++

+/–

0

+

+

+

0

+

0

Paroxetin

+++

+/–

+/–

0

+

0

0

+

+/–

0

Reboxetin

0

+++

0

0

0

0

0

0

0

0

Sertralin

+++

+/–

+

0

+/–

0

0

+

0

0

Tranylcypromin

0

+

0

+++

0

0

0

0

0

0

Trimipramin

0

0

+/–

0

++

+++

+

+

+++

0

Venlafaxin

+++

+

+/–

0

0

0

0

+/–

0

0

5-HT-I: 5-HT-Wiederaufnahmehemmung, NA-I: NA-Wiederaufnahmehemmung, DA-I: DA-Wiederaufnahmehemmung, MAOH: Monoaminoxidasehemmung, mACh: Antagonismus an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, H1: Antagonismus an Histaminrezeptoren (Typ 1), 5-HT2: Antagonismus an 5-HT2-Rezeptoren, DA: Antagonismus an DA-Rezeptoren, α1: Antagonismus an ˞1-Adrenozeptoren, α2: Antagonismus an ˞2-Adrenozeptoren; +++ sehr stark, ++ stark, + schwach, +/– sehr schwach, 0 nicht wirksam. Es sind nur die Antidepressiva gelistet, die auch ausführlich im Präparateteil beschrieben werden. Agomelatin: selektiver, spezifischer Agonismus am Melatoninrezeptor, Antagonismus an 5-HT2C-Rezeptoren.

Ergebnisse, die das Potenzial der Genotypisierung zum Zweck der Therapieprädiktion aufzeigen, sind in . Tab. 53.5 zusammengefasst. Mehrere dieser Befunde deuten darauf hin, dass Polymorphismen von Genen für die Regulation der Monoaminwiederaufnahme der verschiedenen Rezeptoren oder Bestandteile der Signalkette beeinflussen, wie gut ein Patient auf eine Therapie anspricht. Dies kann als Bestätigung dafür angesehen werden, dass die Monoamin-Hypothese durchaus ihre Gültigkeit besitzt, auch wenn sie eben nur eine Facette des mechanistischen Wirkspektrums darstellt.

Ein vielversprechender Forschungsansatz befasst sich mit der Suche nach Kandidatengenen und Polymorphismen von Genen, die bei der Stresshormonregulation eine Rolle spielen. Eine Studie konnte zeigen, dass Träger des Polymorphismus von FKBP5, eines den Glukokortikoidrezeptor regulierenden Cochaperon-Proteins, schneller auf Antidepressiva ansprechen und im Krankheitsverlauf mehr depressive Episoden aufweisen (Binder et al. 2004). Dieser Befund wurde wiederholt repliziert (. Tab. 53.5). Dies bestätigt, dass die Funktion des Stresshormonsystems mit dem antidepressiven Wirkmechanismus in enger Verbindung steht.

604

Kapitel 53 · Antidepressiva

. Tab. 53.3 Depressive Syndrome vs. akute pharmakologische Effekte von Antidepressiva: Orientierungsschema zur »gezielten Medikamentenwahl«

53

Symptomatik

Relevante pharmakologische Effekte

Beispiel für geeignete neue Antidepressiva

Ängstlich-agitiert

5-HT2A-Rezeptorblockade

Mirtazapin, Trazodon, Agomelatin

Gehemmt-antriebslos

DA-/NA-/5-HT-Aktivierung

SSRI, SSNRI, Bupropion

Schlafstörung

5-HT2A-Rezeptorblockade

Mirtazapin, Trazodon, Agomelatin

Ängstlich-phobisch Mit Panikattacken

5-HT-Aktivierung 5-HT/NA-Aktivierung

SSRI, SSNRI

Mit Zwangssymptomen

5-HT-Aktivierung

SSRI

Mit kognitiven Störungen

5-HT1A-Aktivierung NA-/DA-Aktivierung

SSRI SNRI

Mit Bulimie

5-HT-Aktivierung

SSRI

Mit Schmerzen

5-HT/NA-Aktivierung

Duloxetin, Venlafaxin, Mirtazapin

Mit sexuellen Funktionsstörungen

5-HT2A-Rezeptorblockade

Mirtazapin, Trazodon, Agomelatin

DA Dopamin, NA Noradrenalin, 5-HT Serotonin; weitere Abkürzungen . Tab. 53.1.

. Tab. 53.4 Multidimensionale Kriterien zur Auswahl des Antidepressivums für den individuellen Patienten Aktuell

Klinischer Phänotyp

Depressive Syndrome Subtypen der Depression Psychiatrische Komorbidität Somatische Komorbidität Neuroendokrinologie Schlafphysiologie Bildinformation (MRI, fMRI, PET)

–

+

Funktionaler Phänotyp

+

Cytochrom P450 (Lebermetabolismus)

Zukunft

Genotyp

In . Tab. 53.5 sind die wichtigsten Kandidatengene für antidepressives Therapieansprechen aufgeführt. Für jedes Gen sind die Ergebnisse einer Metaanalyse (falls vorhanden) gefolgt von den Ergebnissen in den drei größten bisher publizierten pharmakogenetischen Kohorten STAR*D (7 53.3, 7 Box: STAR*D-Studie), MARS (7 53.3, 7 Box: MARS-Studie) und GENDEP (genome-based-therapeutic drugs for depression; 7 Box: GENDEPProjekt) aufgelistet. Diese drei großen pharmakogenetischen Studien (. Tab. 53.6) zeigen, dass derzeit noch Probleme bei der Beurteilung der klinischen Relevanz eines im hypothesenfreien Ansatz gefundenen Ergebnisses bestehen.

Neuroendokrinologie Bildgebung Schlaf-EEG Genexpressionprofile Proteomik Metabolomik DNA-Sequenzvarianten Chromatinstruktur ABCB1 (Blut-Hirn-Schranke) FKBP5 (Signalkette) 5-HTT (Serotonintransporter)

Neue Befunde, die – hyopthesengeleitet – auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke abzielen und zeigen, dass Variationen im Gen, das für P-Glykoprotein kodiert, das Therapieergebnis beeinflussen können. P-Glykoprotein ist ein Mitglied einer Familie von Transporterproteinen, deren Aufgabe es ist, an der Blut-Hirn-Schranke körperfremde Moleküle am Übertritt vom Blutgefäß in das Hirngewebe zu hindern. Antidepressiva, die Substrate eines dieser Transporter sind, haben demzufolge eine schlechtere Hirngewebspenetranz und daher an ihrem zentralen Wirkort im synaptischen Spalt eine geringere Bioverfügbarkeit. Das für P-Glykoprotein kodierende Gen ABCB1 wurde analysiert, und es fand sich für alle diejenigen Antidepressiva, die ein Substrat von P-Glykoprotein sind (z. B. Citalopram, Paroxetin,

605 53.4 · Indikationen

. Tab. 53.5 Kandidatengene – Pharmakodynamik Assoziation mit Therapieansprechen Gensymbol/ Name

Studie

Anzahl der Studien in Metaanalyse

Anzahl der Studienteilnehmer

Polymorphismus

Effektstärke/ p-Wert

FKBP5 FK506 binding protein 5

Metaanalyse (Zou et al. 2010)

8

2199

rs4713916

1.28 p = 0.02

MARS (Binder et al. 2004)

233

rs1360780

14.96 p = 0.00048

STAR*D (Lekman et al. 2008)

1809

rs4713916

1.47 p = 002708

GENDEP (Uher et al. 2009)

706

Mehrere

n.s.

801

–1438G/G

0,64 p = 0,0005

MARS (Horstmann et al 2009)

387

rs17288723

p = 0,0011

STAR*D (Paddock et al. 2007)

1816

rs7997012

p = 0,000013

422 Nur Escitalopram

rs9316233

p = 0,0016

–

–

–

MARS (Horstmann et al. 2009)

387

rs12800734

p = 0,0019

STAR*D (Paddock et al. 2007)

1816

rs1954787

p = 0,000232

GENDEP (Uher et al. 2010)

706

Mehrere

n.s.

1435

5-HTTLPR

1,2 bis 2,2 p < 0,0001

MARS

382

5-HTTLPR

n.s.

STAR*D (Mrazek et al. 2008) (Hu et al. 2007)

Bis zu 1816

5-HTTLPR

GENDEP (Keers et al. 2011)

706

5-HTTLPR und Lebensereignisse

p < 0,05 für Interaktion

490

66Val/Met

1,63 p = 0,02

MARS (Ising et al. 2009)

382

Mehrere

n.s.

STAR*D (Garriock et al. 2010; McMahon et al. 2006)

1816

Mehrere

n.s.

GENDEP (Uher et al. 2009)

706

Mehrere

n.s.

HTR2A 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A

Metaanalyse (Kato u. Serretti 2010)

7

GENDEP (Uher et al. 2010)

GRIK4 Kainic acid-type glutamate receptor KA1

SLC6A4/5-HTT Serotonin transporter

BDNF Brain derived neurotrophic factor

Metaanalyse

Metaanalyse (Serretti et al. 2007)

Metaanalyse (Kato u. Serretti 2010)

–

15

p = 0,039 negativ

4

53

606

Kapitel 53 · Antidepressiva

. Tab. 53.5 Fortsetzung Kandidatengene – Pharmakodynamik Assoziation mit Therapieansprechen

53

Gensymbol/ Name

Studie

Anzahl der Studien in Metaanalyse

Anzahl der Studienteilnehmer

Polymorphismus

Effektstärke/ p-Wert

TPH1 Tryptophane hydroxylase 1

Metaanalyse

7

754

218C/C

1,62 p = 0,005

MARS (Ising et al. 2009

382

Mehrere

n.s.

STAR*D (Garriock et al. 2010; McMahon et al. 2006)

1816

Mehrere

n.s.

GENDEP (Uher et al. 2009)

706

Mehrere

n.s.

Assoziation mit Nebenwirkungen HTR2A 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A

Metaanalyse

7

801

–1438G/G

0,64 p = 0,0005

SLC6A4/5-HTT Serotonin transporter

Metaanalyse

9

2642

5-HTTLPR

1,91 p = 0,0006

–

857

–

–

MARS (Uhr et al. 2008)

443

rs2032583 (best.) OR: 7,72

p = 0,000065

Japan: (Kato et al. 2008)

68

Haplotyp rs2032582–rs112850

p= 0,006

USA: (Sarginson et al. 2010)

246

rs2032583

p = 0,024

Taiwan: (Lin et al. 2011)

100

Haplotyp Exon 26–27

p = 0,003

–

–

–

STAR*Da (Peters et al. 2008)

1953

Mehrere

n.s.

Mexican Americana (Dong et al. 2009)

272

Mehrere

n.s.

USA (Perlis et al. 2010)

250

Mehrere

n.s.

ABCB1-Genotyp als Indikator für Blut-Hirn-Schranken-Passage ABCB1 ATP-binding cassette sub-family B member 1 (P-Glykoprotein)

Positive Studien

Negative Studien

–

a

Antidepressiva nicht nach P-Glykoprotein-Substratstatus analysiert. n.s. nicht signifikant.

Venlafaxin), ein Zusammenhang zwischen Genotyp und Therapieansprechen (Uhr et al. 2008). Mirtazapin wird nicht von PGlykoprotein in der Blut-Hirn-Schranke am Übertritt in das Hirngewebe gehindert. Dementsprechend fand sich hier auch kein Zusammenhang zwischen Genotyp und klinischer Wirkung (Uhr et al. 2000, 2003).

Die andere, häufig eingesetzte Nutzung genetischer Information bezieht sich auf den Metabolismus von Antidepressiva durch Leberenzyme der Cytochrom-P450-Familie. Durch das Auffinden einer Mutation in der kodierenden oder regulierenden Sequenz eines dieser Leberenzyme kann ein Patient als ein poor metabolizer identifiziert werden (Kirchheiner u. Brockmöller 2005). Dies bedeutet, dass selbst geringe Dosen eines

607 53.4 · Indikationen

. Tab. 53.6 Genomweite Assoziationstudien für Therapieansprechen unter Antidepressiva Publikation

Kohorte

Gesamt N

Antidepressive Behandlung

Bester p-Wert

Locus

Ising et al. (2009)

MARS

339

Freie Wahl des Arztes

7,6 × 10–7

CDH17, auch Chromosom 8

Additional German samples

361

Freie Wahl des Arztes

–

STAR*D Caucasian

832

Citalopram

–

Garriock et al. (2010)

STAR*D

1481

Citalopram

4,65 × 10–7

UBE3C, auch Chromosom 7

Uher et al. (2010)

GENDEP

706

Escitalopram oder Nortritylin

3,83 × 10–7

Intergenisch Chromosom 1

394

Escitalopram

0,00049

IL11 auf Chromosom 19

312

Nortriptylin

0,00117

UST auf Chromosom 6

Medikaments infolge von vermindertem Abbau zu gefährlich hohen Plasmakonzentrationen und damit erheblichen, im Einzelfall lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können (Oscarson 2003; 7 Kap. 43). Es gibt viele Hinweise, dass die klinisch weitgehend validierten Subtypen der Depression bei der Auswahl des geeigneten Antidepressivums ein nützliches Hilfsmittel sind. Diese Subtypen (. Tab. 53.7) werden derzeit zur differenziellen Indikation der verschiedenen Antidepressivaklassen genutzt.

Leichte Depression (minor depression; subsyndromale Depression; brief recurrent depression) Laut epidemiologischen Untersuchungen leiden mindestens 10% aller Patienten, die einen Allgemeinarzt aufsuchen, an de-

pressiven Störungen (Üstün u. Sartorius 1995). Die meisten Patienten (ca. 75%) präsentieren sich mit unterschwelligen unspezifischen depressiven Symptomen, und nur ca. ein Viertel der Patienten erfüllt die diagnostischen Kriterien für eine depressive Episode oder major depression (Backenstrass et al. 2006). Diese depressiven Syndrome mit ähnlicher Symptomatik wie die major depression, aber mit geringerem Ausprägungsgrad, werden als minor depression oder subsyndromale Depression (unterschwellige Depression) bezeichnet. Als erste Behandlungsmaßnahmen werden hier psychotherapeutische Maßnahmen in stützender und verhaltensmodifizierender Form empfohlen – und auch Johanniskrautextrakte stellen eine Behandlungsalternative dar. Ob zusätzlich ein Antidepressivum indiziert ist, muss im Einzelfall entschieden werden, da Antidepressiva bei minor depression wenig wirksam scheinen

Therapieoptimierung durch Laboruntersuchungen

GENDEP-Projekt

Die bekannten Störungen der Regulation des Stresshormonsystems und der Schlafphysiologie beim depressiven Syndrom können dazu dienen, einen sog. funktionalen Phänotyp zu definieren (HolsboerTrachsler u. Seifritz 2001; Holsboer 2001, 2008). Ein großes Zukunftspotenzial wird ferner in der funktionellen Kernmagnetresonanzbildgebung (fNMR, fMRI) gesehen. Man kann sich vorstellen, dass sich nach Gabe eines Antidepressivums bei denjenigen Patienten, die günstig ansprechen werden, andere Parameter im fNMR finden lassen als bei therapierefraktären Patienten. Auch auf der Ebene der Proteinanalytik sind prädiktiv wertvolle Biomarker ein wichtiges Forschungsziel. Allerdings sind diese Techniken noch nicht in der Lage, dem Kliniker bereits jetzt valide Biomarker an die Hand zu geben. Durch die Verbindung der von Patienten wahrgenommenen Symptomatik (klinischer Phänotyp) mit Laborbefunden (funktionaler Phänotyp) wird es möglich sein, Informationen aus der Humangenetik sinnvoll zu nutzen. Die Chancen der Genotypisierung, mit Auffinden von Polymorphismen in kodierenden oder regulierenden Sequenzen, werden darin gesehen, gezielt das richtige Medikament für den speziellen Patienten in der richtigen Dosis zu finden (Holsboer 2008)

Das GENDEP-Projekt hat zum Ziel, klinische und genetische Einflussfaktoren zu identifizieren, die das Ansprechen auf eine vorwiegend serotoninerge Substanz (Escitalopram) bzw. auf eine vorwiegend noradrenerge Substanz (Nortriptylin) beeinflussen. Die Patienten werden an neun Zentren in Großbritannien ambulant behandelt. Trotz einiger Unterschiede im Studiendesign konnte das GENDEPProjekt mehrere genetische und klinische Ergebnisse des MARS-Projekts bestätigen (Kloiber et al. 2007; Uher 2009; (7 Box: MARS-Studie). Für das Serotonintransportergen (SLC6A4) sind nur Ergebnisse für den 5-HTTLPR-Polymorphismus zusammengefasst. Während für diesen Polymorphismus die Assoziationen mit Therapienebenwirkungen eindeutig sind, sind die Assoziationen des 5-HTTPLR-Polymorphismus mit dem Therapieansprechen kontrovers. Zwar war eine Metaanalyse von Serretti et al. (2007) positiv, aber die Ergebnisse in STAR*D (7 Box: STAR*D-Studie) und GENDEP sind negativ oder schwach für einen Haupteffekt. Im GENDEP-Projekt wurde eine Interaktion dieses Polymorphismus mit negativen Lebensereignissen auf Therapieansprechen auf Escitalopram berichtet.

53

608

Kapitel 53 · Antidepressiva

. Tab. 53.7 Klinisch-diagnostische Kriterien zur Auswahl eines Antidepressivums

53

Syndrom/Diagnose

Antidepressivum – Vorschlag

Depression mit Schmerzsymptomatik

SNRI

Ängstliche Depression

SSRI SNRI

Atypische Depression

MAOH SSRI

Prämenstruelle dysphorische Störung

SSRI SSNRI

Leichte Depression

Hypericum SSRI

Schwere (»melancholische«) Depression

TZA SSNRI

Wahnhafte Depression

AD + AP Trimipramin

Dysthymie

SSRI

Bipolare Depression

SSRI + Stimmungsstabilisierer

Zwangserkrankung

TZA (Clomipramin) SSRI

Panikstörungen mit/ohne Agoraphobie

SSRI SNRI TZA

Generalisierte Angststörung

SNRI SSRI

Soziale Phobie/soziale Angststörung

SSRI SNRI

Posttraumatische Belastungsstörung

SSRI

AD Antidepressivum, AP Antipsychotikum; weitere Abkürzungen . Tab. 53.1.

(Barbui et al. 2011). Wenn allerdings in der Anamnese ein rezidivierender Verlauf und frühere mittelschwere oder schwere Depressionen bekannt sind, sollte bereits zu Beginn eine Behandlung mit einem Antidepressivum erfolgen. Generell gilt, dass die Ansprechrate auf Antidepressiva bei schwerem klinischem Ausprägungsgrad besser ist. Der besondere Verlaufstyp der wiederkehrenden kurzzeitigen depressiven Störung (recurrent brief depression) wird häufig auch zu den subsyndromalen Depressionen gezählt, unterscheidet sich aber dadurch, dass zwar die Symptomatik zu kurz auftritt (meist 1–2 Tage), um die diagnostischen Kriterien einer depressiven Episode zu erfüllen, aber oft eine sehr ausgeprägte schwere depressive Symptomatik bis hin zu Suizidalität besteht (Angst u. Hochstrasser 1994). Bislang gibt es noch keine schlüssigen Studien zur antidepressiven Pharmakotherapie. Ein Behandlungsversuch mit einem Antidepressivum erscheint in je-

dem Fall aufgrund der oft lebensbedrohlichen Symptomatik sinnvoll. Auch psychotherapeutische Behandlungstrategien sind hier indiziert.

Melancholisch-depressiver Subtyp (major depression; schwere Depression ohne psychotische Symptome) Die meisten Patienten, welche die Kriterien nach DSM IV oder ICD-10 für den melancholischen Subtyp der Depression erfüllen, leiden an einer schwer ausgeprägten Erkrankung. Für diesen Subtyp werden die folgenden charakteristischen Symptome beschrieben: 4 ausgeprägte Anhedonie, 4 mangelnde emotionale Ansprechbarkeit auf positive Stimuli, 4 typische Tagesschwankung der Stimmung mit Morgentief und Früherwachen, 4 Schuldgefühle, 4 psychomotorische Verhaltensänderung. Einige ältere Studien beschreiben für TZA eine bessere Wirkung bei dieser Patientengruppe im Vergleich zur nichtmelancholischen Depression (Paykel 1972; Raskin u. Crook 1976; Simpson et al. 1976). Als besonders geeignete Prädiktoren erwiesen sich einzelne Symptome wie psychomotorische Hemmung, Interessensverlust und Anhedonie (Joyce u. Paykel 1989). Möglicherweise ist die Wirkeffizienz eher mit dem Ausprägungsgrad der Depression assoziiert als mit dem Subtyp des depressiven Syndroms. Dafür spricht auch, dass v. a. in den älteren Studien noch zwischen der endogenen und der neurotischen Form der Depression unterschieden wurde. Diese frühere Aufteilung hat sich allerdings hinsichtlich differenzieller Therapieentscheidungen nicht als hilfreich erwiesen, weshalb man derzeit davon ausgeht, dass die endogene Form der Depression lediglich den schweren Ausprägungsgrad eines kontinuierlichen Spektrums depressiver Zustandsbilder darstellt. Die neueren Arbeiten beschreiben für schwere melancholische Depressionen eine Überlegenheit von TZA (v. a. Amitriptylin und Clomipramin) und den SSNRI Duloxetin und Venlafaxin gegenüber den SSRI (Perry 1996; Anderson 2001; Swindle et al. 2004). Dies unterstreicht den weit verbreiteten klinischen Eindruck, dass Substanzen, welche mehrere Transmittersysteme gleichzeitig beeinflussen, bei schweren Depressionen den selektiven SSRI überlegen sind. Andererseits wurde in einer andersartig durchgeführten weiteren Metaanalyse kein statistischer Wirkunterschied zwischen SSRI und TZA gefunden (Geddes et al. 2001). Damit kann derzeit die Frage, ob die selektiven Substanzen auch bei schwereren depressiven Zuständen eine den älteren Substanzen vergleichbare Wirksamkeit aufweisen, aufgrund der Studienlage nicht abschließend beantwortet werden. Die beiden am besten abgesicherten Laborefunde, nämlich die Veränderungen der Stresshormonsekretion und des Schlafes, sind v. a. bei den schwereren Depressionen besonders ausgeprägt (Holsboer 2000). Dabei handelt es sich um Messung des Hyperkortisolismus und Untersuchungen zur Regulation der

609 53.4 · Indikationen

Stresshormone mit dem kombinierten Dexamethason-CRHTest (Dex-CRH-Test). Mit dem Dex-CRH-Test steht ein neuroendokrines Untersuchungsinstrument zur Verfügung, das es erlaubt, unabhängig vom verbal kommunizierten Wissen um den klinischen Phänotyp eine objektive Information über die Integrität des humoralen Systems bzw. den sog. funktionalen Phänotyp zu erhalten. Wie oben erwähnt, gestattet dieser neuroendokrine Test mehrere klinisch relevante Vorhersagen (. Abb. 53.1):

Vorhersagen auf Basis des Dex-CRH-Tests 4 Sind die Kortisolwerte zu Beginn der Behandlung erhöht und normalisieren sie sich im Verlauf der Behandlung, besteht eine günstige Prognose. 4 Bleiben die Kortisolwerte stabil erhöht oder sind sie zu Beginn der Therapie tiefer als nach dem Abschluss, ist dies mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden (Zobel et al. 2000; Ising et al. 2007). 4 Bleiben die Kortisolwerte über den Therapiezeitraum unverändert niedrig, handelt es sich häufig um Therapieresistenz.

Von ähnlich prognostischem Wert sind die Schlaflaborparameter, wobei die neuroendokrine Regulation eng mit der Schlafregulation assoziiert ist. Die Messungen im Schlaflabor sind wichtige Ergänzungen zur Charakterisierung des funktionalen Phänotyps. Es finden sich Veränderungen im Schlaf-EEG wie 4 verkürzte REM-Schlaf-Latenz, 4 erhöhte Frequenz von Augenbewegungen im REM-Schlaf, 4 verminderter Tiefschlaf , 4 gestörte Schlafkontinuität. Die meisten Studien weisen darauf hin, dass das Ausmaß der neurobiologischen Befunde mit der Schwere der Erkrankung und der Prognose korreliert. Dies spricht dafür, dass Depressionen mit den erwähnten messbaren neurobiologischen Symptomen der Stressregulation und/oder der Schlafregulation eher mit Medikamenten behandelt werden müssen, die sich bei schweren Depressionen bewährt haben (Holsboer-Trachsler et al. 1994; Hatzinger et al. 2002, 2004).

Eine Monotherapie mit TZA ist i. Allg. ineffektiv. Eine Ausnahme ist das TZA Trimipramin, das – wie oben ausgeführt – aufgrund seines speziellen Rezeptorprofils auch zu den atypischen Antipsychotika gerechnet werden könnte (Frieboes et al. 2003). In einer größeren Multicenterstudie war Trimipramin einer Kombination aus Amitriptylin und Haloperidol ebenbürtig, die Nebenwirkungen waren unter Trimipramin geringer ausgeprägt (Künzel et al 2009). Für die Gruppe der SSRI existieren positive Befunde für eine Monotherapie mit Sertralin und Fluvoxamin (Zanardi et al. 1996; Gatti et al. 1996), dies hat sich aber in der Praxis nicht durchgesetzt. Die atypischen Antipsychotika weisen im Vergleich mit den konventionellen Antipsychotika ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf, und es wurden erste positive Ergebnisse sowohl bei Monotherapie und bei Kombination mit SSRI erzielt (Schatzberg 2003). Die Kombination Olanzapin plus Sertralin zeigt eine höhere Remissionsrate als die Monotherapie mit Olanzapin (Meyers et al. 2009). Bei wahnhafter Depression ist die Störung der Stresshormonregulation besonders stark ausgeprägt. Die Erhöhung der Kortisolkonzentration im Hirngewebe kann zur Verstärkung der dopaminergen Neurotransmission führen und hierdurch die psychotische Symptomatik verstärken. Bei Patienten mit Cushing-Syndrom, bei denen durch einen Kortikotropin(ACTH)-sezernierenden Hypophysentumor oft depressivwahnhafte Symptomatik gefunden wurde, ließ sich diese durch Gabe eines Glukokortikoidrezeptorantagonisten unterdrücken (Van der Lely et al. 1991). In Einklang damit steht die von Schatzberg erstmals formulierte Dopamin-Hypothese der wahnhaften Depression, und als Folge wurde die Therapie mit dem Glukokortikoidrezeptorantagonisten Mifepriston (früher RU486) für die wahnhafte Depression vorgeschlagen (Schatzberg et al. 1985). Erste klinische Studien zur Wirksamkeitsprüfung einer Kombination von Antidepressiva mit Mifepriston unterstützen diese Hypothese (deBattista et al. 2006; Flores et al. 2006; Blasey et al. 2009). Hinweise dafür, dass die Unterdrückung der von Kortisol induzierten Signalkette für die Behandlung der wahnhaften Depression besonders wichtig ist, ergeben sich auch aus der – oben erwähnten – guten Wirkung von Trimipramin bei dieser Erkrankung (Künzel et al. 2009). Von allen Antidepressiva unterdrückt Trimipramin die Kortisolsekretion am deutlichsten (Holsboer-Trachsler et al. 1994).

Atypische Depression Wahnhafte Depression (schwere Depression mit psychotischen Symptomen) Mehrere Studien belegen, dass depressive Zustandsbilder, die mit psychotischen Symptomen einhergehen, auf eine zusätzliche Antipsychotikatherapie besser ansprechen als auf eine Monotherapie mit Antidepressiva (Spiker et al. 1985; Rothschild et al. 1993; Rothschild 2003; Thase 2002; s. aber 7 Kap. 55 und 7 Kap. 76). Nach einer Metaanalyse erscheint die Kombination mit konventionellen Antipsychotika besser als TZA alleine, allerdings war der Unterschied nicht signifikant (Wijkstra et al. 2006). Die bisherigen Studienergebnisse sehen keinen Vorteil einer speziellen Antidepressiva- oder Antipsychotikasubstanzgruppe.

Neuere epidemiologische Untersuchungen beurteilen die atypische Depression als eigenständige valide Diagnosekategorie, die bei Frauen häufiger vorkommt als bei Männern (Angst et al. 2002; Henkel et al. 2004). Zu den charakteristischen Symptomen gehören: 4 Reaktivität der Stimmung auf äußere Ereignisse, 4 Überempfindlichkeit gegen Zurückweisungen, 4 Appetitsteigerung, 4 Gewichtszunahme, 4 Hypersomnie und stark belastende Müdigkeit. Dieses Syndrom scheint auf eine Therapie mit den klassischen MAOH besser als auf TZA anzusprechen (Thase et al. 1995).

53

610

Kapitel 53 · Antidepressiva

30

1995). Inwieweit diese subsyndromale Kategorie klinisch relevant ist, werden Untersuchungen zum Verlauf, zum Ansprechen auf Therapie und zur Neurobiologie zeigen. Als Therapie werden Antidepressiva wie SSRI, Venlafaxin, Mirtazapin empfohlen (Fawcett u. Barkin 1998; Rudolph et al. 1998). Alternativ können auch TZA oder MAOH eingesetzt werden (Bakish 1999; Schatzberg 2000).

53

Depression (HAM-D)

25

20

Prämenstruelle dysphorische Störung p < 0,001 15

10 Aufnahme

Woche 1

Woche 2

Woche 3

Woche 4

Woche 5

. Abb. 53.1 In der 1. Woche nach stationärer Aufnahme zeigen die meisten Patienten einen unspezifischen Entlastungseffekt. Es kommt zu einer Besserung der Depression unabhängig von der Wirksamkeit der antidepressiven Behandlung. Ab der 2. Woche kommt es nur bei einer Teilgruppe zu einer fortgesetzten Besserung der Depression, während andere Patienten nur eingeschränkt von der antidepressiven Behandlung profitieren. Beide Gruppen unterscheiden sich nicht in der Art der antidepressiven Behandlung. Die zweite Patientengruppe ist jedoch dadurch charakterisiert, dass die eingesetzten Antidepressiva nicht zu einer Besserung der gestörten Stresshormonregulation führten (schwarze Linie). Es stellte sich keine Normalisierung im Dex-CRH-Test ein, der 2 Wochen nach Aufnahme durchgeführt wurde. Die Patienten, die eine verbesserte Regulation der Stresshormonachse aufwiesen, zeigten im weiteren Verlauf ein deutliches Ansprechen auf die eingesetzte Medikation (blaue Linie). Nach 5 Wochen ergibt sich ein deutlicher Unterschied im Behandlungserfolg zwischen beiden Patientengruppen. Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass eine Normalisierung der gestörten Stresshormonregulation eine entscheidende Voraussetzung für eine erfolgreiche antidepressive Behandlung ist. Der Dex-CRH-Test ist daher ein Biomarker, der die fehlende Wirksamkeit einer gewählten Therapie frühzeitig diagnostiziert. HAM-D Hamilton-Depressionsskala. (Mod. nach Ising et al. 2007)

Diese Therapiebesonderheit trifft für den neueren selektiven und reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid nicht zu. In vergleichenden Studien mit SSRI fand sich zwar eine Überlegenheit für Moclobemid gegenüber Fluoxetin, nicht aber gegenüber Sertralin (Lonnqvist et al. 1994; Sogaard et al. 1999). Auch metaanalytische Auswertungen konnten für Moclobemid keine besondere Wirksamkeit bei dem Subtyp der atypischen Depression nachweisen (Angst u. Stabl 1992; Bonnet 2003). Atypische depressive Symptome werden häufig bei der saisonal abhängigen Depression oder der sog. Winterdepression beschrieben. Hier wurde für sämtliche Antidepressivagruppen sowie Lithium eine gute therapeutische Wirksamkeit beschrieben (Hilger et al. 2002).

Ängstliche Depression Die gemischte Störung aus Angst und Depression wurde als eine neue diagnostische Kategorie in der ICD-10-Klassifikation eingeführt, wobei trotz Vorliegen von Symptomen aus beiden Diagnosegruppen weder die Kriterien einer depressiven Episode noch einer Angststörung voll erfüllt sind (Sartorius u. Üstün

3–10% der Frauen im gebärfähigen Alter erfüllen die Kriterien nach DSM-IV für diese schwere Form des häufig vorkommenden prämenstruellen Syndroms. Dieser depressive Subtyp ist charakterisiert durch Symptome wie 4 Irritabilität, 4 emotionale Überempfindlichkeit, 4 erhöhte Ängstlichkeit, 4 bulimische Attacken, 4 Schlafprobleme, 4 Konzentrationsstörungen. SSRI gelten als Therapie der Wahl bei diesem Syndrom (Dim-

mock et al. 2000). Diese klinischen Beobachtungen sind im Einklang mit der vorherrschenden Meinung, dass die Hormonschwankungen des Menstruationszyklus bei vulnerablen Frauen eine Dysregulation des Serotoninsystems hervorrufen können. Während Fluoxetin und Sertralin für diese Indikation zugelassen sind, wurde in plazebokontrollierten Studien die Wirksamkeit auch für andere serotoninerge Substanzen wie Paroxetin, Citalopram, Venlafaxin und Clomipramin gezeigt. Andere Antidepressiva ohne potente serotoninerge Effekte wie Desipramin, Bupropion und Maprotilin waren in ihrer Wirksamkeit gegenüber Plazebo nicht überlegen (Freeman 2002).

Dysthymie Es handelt sich hier um ein chronisch-depressives Syndrom leichterer Ausprägung, wobei höchstens kurze symptomfreie Phasen auftreten. Die dysthyme Störung beginnt oft im jungen Erwachsenenalter und verläuft meist chronisch. Die Krankheit entspricht teilweise dem alten Konzept der neurotischen Depression. Die diagnostischen DSM-IV-Kriterien setzen voraus, dass die Störung mindestens 2 Jahre besteht, und wenn im Verlauf eine major depression dazukommt, spricht man von einer double depression. Diese Erkrankungsform ist besonders schwer zu behandeln. Für die Therapie der dysthymen Störung gelten die gleichen Richtlinien wie für andere Depressionen, und speziell SSRI sind aufgrund ihrer Verträglichkeit bei dieser Indikation besonders gut geeignet (De Lima u. Moncrieff 2000; De Lima u. Hotopf 2003). Einer neueren Vergleichsstudie zufolge ist die Monotherapie mit Sertralin (58% Responder) der Therapie mit interpersoneller Psychotherapie (IPT) (35%) oder unterstützender Psychotherapie (31%) überlegen. Die Kombination von Sertralin mit IPT war der Monotherapie mit Sertralin nicht überlegen (Browne et al. 2002). Mehrere Studien dokumentieren einen guten Effekt von Amisulprid, einem atypischen Antipsychotikum, wobei eine lange Behandlungsdauer (3–6 Monate) bei niedriger

611 53.4 · Indikationen

Dosierung notwendig ist (Rocca et al. 2002; Montgomery 2002). Der chronische Verlauf der Erkrankung macht oft eine jahrelange Therapie notwendig, und bei vielen Patienten wird nur eine Besserung und keine Remission erzielt.

53.4.2

Bipolare Depression

Depressionen rezidivieren zumeist, und bei einem Prozent der Bevölkerung kommen neben depressiven auch manische Episoden vor (7 Kap. 77). Jede unipolare Depression ist potenziell bipolar. Eine sich über 20 Jahre erstreckende Langzeitbeobachtung von Angst et al. (2005a) zeigte, dass das lebenslange Risiko eines als unipolar depressiv diagnostizierten Patienten bipolar zu werden pro Jahr etwas über einem Prozent liegt. Es ist bis heute nicht belegt, ob es sich bei unipolarer und bipolarer Depression um zwei in ihrer Pathogenese abgrenzbare Krankheitsformen handelt. Auch neuere humangenetische Studien fanden die gleichen Genvarianten sowohl bei unipolarer als auch bei bipolarer Depression (Barden et al. 2006; Lucae et al. 2006; McMahon et al. 2010). Die Vermutung, bei der bipolaren Depression handle es sich hinsichtlich der genetischen Varianten um einen besonders homogenen Phänotyp, hat in einer großen genomweiten Assoziationsstudie an 2000 Patienten und 3000 Kontrollen keine Unterstützung gefunden (The Wellcome Trust Case Control Consortium 2007). Die Frage, ob ein Patient mit bipolarer Depression mit einem Antidepressivum behandelt werden soll, wird unterschiedlich diskutiert. In den USA herrscht die Meinung vor, Antidepressiva seien nicht als primäre Therapie indiziert, weil sie manische Episoden provozieren würden und insgesamt die Episodenfrequenz zunähme. Daher wird dort als Therapie der ersten Wahl bei leichten depressiven Syndromen eine Monotherapie mit Stimmungsstabilisierern (mood stabilizers) wie z. B. Lithium oder Quetiapin empfohlen. Die Monotherapie der depressiven Episode mit Stimmungsstabilisierern im Rahmen einer bipolaren Störung wird durch eine Studie von Sachs et al. (2007) gestützt, die über einen längeren Beobachtungszeitraum hinweg keinen Vorteil der Kombination mit einem Antidepressivum fand. Nur bei schwerer Depression im Rahmen einer bipolaren Störung wurde zusätzlich zum Stimmungsstabilisierer ein Antidepressivum verordnet, in der Regel ein SSRI oder Bupropion. Die Kombination von Fluoxetin mit Olanzapin war der Monotherapie mit Olanzapin signifikant überlegen, ohne Erhöhung des Risikos für manische Episoden. In Europa wird die Therapie der bipolaren Depression flexibler gehandhabt und der Einsatz von Antidepressiva auch als erster Behandlungsschritt gewählt (Möller et al. 2006). Allerdings wird auch hier die Kombination mit einem atypischen Antipsychotikum (Quetiapin, Olanzapin, Aripiprazol) oder einem Phasenprophylaktikum bevorzugt (7 Box: Therapie der bipolaren Depression – Fazit). Einige Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin werden auch bei bipolarer Depression eingesetzt. Kleinere Studien sprechen für die Wirksamkeit von Carbamazepin. Valproat wurde in einer Metaanalyse als wirksames Phasen-

prophylaktikum eingestuft (Smith et al. 2010). Der antidepressive Effekt von Lamotrigin konnte nach einer neueren Metaanalyse nur bei schwer ausgeprägter Symptomatik bestätigt werden (Calabrese et al. 2008). In zwei großen randomisierten Studien konnte eine rezidivprophylaktische Wirkung für Lamotrigin vorwiegend gegen depressive Episoden nachgewiesen werden. Unklar ist, ob und wie lange Antidepressiva nach Abklingen der depressiven Episode als Rückfallprophylaxe weitergegeben werden sollen. Eine erste Studie zeigte eine deutliche Verringerung der Rückfallrate innerhalb eines Jahres durch prophylaktische Antidepressivagabe (Altshuler et al. 2003). Therapie der bipolaren Depression – Fazit Fest steht, dass es an aussagekräftigen Studien zur Therapie der bipolaren Depression mangelt. Nicht einmal die angeblich durch Antidepressiva induzierten manischen Phasen sind gut belegt. Wie Auswertungen von Krankenakten der Zürcher Universitätsklinik Burghölzli, die vor Entdeckung der Antidepressiva angefertigt wurden, zeigen, ist die Umschlagrate von der Depression in die Manie unter Antidepressiva nicht höher geworden. Die aktuelle Datenlage lässt den Schluss zu, dass eine schwere depressive Episode im Rahmen einer bipolaren Störung mit Antidepressiva behandelt werden sollte (Gijsman et al. 2004). Allerdings ist – abhängig von der Vorgeschichte – die prophylaktische, stimmungsstabilisierende Komedikation mit einem atypischen Antipsychotikum, Lamotrigin und anderen Antikonvulsiva sowie Lithium notwendig.

53.4.3

Zwangsstörungen

Bereits 1968 wurde beobachtet, dass Zwangssymptome nach Therapie mit Clomipramin abnahmen (Renynghe de Voxurie 1968) (7 Kap. 79). Dieser Effekt wurde den potenten serotoninergen Eigenschaften von Clomipramin zugeschrieben, da sich zeigte, dass primär auf die Noradrenalinwiederaufnahme einwirkende Substanzen wie beispielsweise Desipramin (Zohar et al. 1988) im Vergleich weniger wirksam waren. Dieser Vorteil der serotoninergen Wirkung wurde später in einer ganzen Reihe von Studien mit verschiedenen SSRI (Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Fluoxetin, Citalopram, Escitalopram) bestätigt (WFSBP Guidelines, s. Bandelow et al. 2008). Auch für Venlafaxin, den zumindest in niederiger Dosierung überwiegend serotoninerg aktiven SSNRI, wurde eine Wirksamkeit bei Zwangsstörungen nachgewiesen. Auch vergleichende Studien von SSRI mit überwiegend die Noradrenalinwiederaufnahme hemmenden Antidepressiva wie Desipramin (Hoehn-Saric et al. 2000) und Nortriptylin (Thoren et al. 1980) bestätigten die überlegene Wirksamkeit der v. a. das Serotoninsystem beeinflussenden Antidepressiva bei Zwangsstörungen. Diese differenzielle Wirksamkeit gilt als Eckpfeiler für die Serotonin-Hypothese der Zwangsstörung (Benkelfat et al. 1989). Vergleichende Untersuchungen zwischen Clomipramin und SSRI fanden keinen Unterschied in der Wirksamkeit, aber einen Vorteil für die SSRI bezüglich des Nebenwirkungsprofils. Die Ansprechrate auf Antidepressiva bei Zwangsstörungen scheint generell geringer als bei der Depression, mit einer län-

53

612

Kapitel 53 · Antidepressiva

geren Wirklatenz von etwa 6 Wochen. Häufig stellte sich die klinische Wirkung erst bei höherer Dosierung ein (Bandelow et al. 2008), Langzeit- und Rückfallverhütungsstudien mit Sertralin, Paroxetin, Escitalopram, Fluoxetin und Clomipramin belegen einen positiven Langzeiteffekt (Cassano et al. 2002; Stein et al. 2007).

53.4.4

53

Angststörungen

Bis in die 1970er Jahre glaubte man, dass sich psychiatrische Krankheiten aufgrund ihrer Therapieantwort auf spezifische Psychopharmakaklassen kategorial klassifizieren ließen. Beispielsweise war die Annahme, dass Angststörungen (7 Kap. 78) nur mit Benzodiazepinen und Depressionen nur mit Antidepressiva behandelt werden könnten, weit verbreitet. Zahlreiche klinische Studien haben diese Ansicht in den letzten 30 Jahren grundsätzlich verändert, indem gezeigt werden konnte, dass neben den Benzodiazepinen auch die meisten Antidepressiva bei Angsterkrankungen wirksam sind. Die Empfehlungen, die aus kontrollierten klinischen Studien abgeleitet werden können, sind im Folgenden für jede diagnostische Kategorie kurz zusammengefasst. Die einzelnen, aktuellen diagnostischen Kategorien sind hinsichtlich der anzuwendenden Pharmakotherapie sehr unterschiedlich untersucht, und demzufolge sind die Therapieempfehlungen mehr oder weniger umfangreich. Wie in der Depressionsbehandlung besteht zwischen den akuten pharmakologischen Effekten auf die monoaminerge Transmission in den ersten Tagen und der erst nach vielen Wochen auftretenden anxiolytischen Wirkung eine Diskrepanz. Eine mögliche Erklärung bietet auch hier die neuroendokrinologische Forschung der letzten Jahre, die sowohl für Depressionen wie für Angsterkrankungen einen Zusammenhang zwischen Dysregulation der Stressregulation und klinischem Zustand aufzeigen konnte. Die beschriebene Entwicklungsstrategie von neuen Behandlungsverfahren orientiert sich an den pathophysiologischen Erkenntnissen über die Assoziation zwischen Stresshormondysregulation und psychiatrischen Erkrankungen und lässt in Zukunft auf gezieltere und möglicherweise schneller die Angststörung behebende Substanzen hoffen.

Panikstörung mit/ohne Agoraphobie Für die Langzeitbehandlung der Panikerkrankung gilt die Gruppe der SSRI oder Venlafaxin aufgrund der Datenlage als Therapie der ersten Wahl. Die meisten SSRI und der SSNRI Venlafaxin sind für diese Indikation zugelassen, und für alle Präparate existieren kontrollierte Studien, die deren klinische Wirksamkeit bestätigen. Die TZA wie Imipramin und Clomipramin erwiesen sich als gleich gut wirksam, aber deutlich schlechter verträglich. Der irreversible MAOH Phenelzin, obwohl gleich wirksam wie Imipramin, wird ebenfalls wegen seines Nebenwirkungsprofils nur selten angewendet. Für den selektiven, reversiblen MAOH Moclobemid fehlen klinische Studienergebnisse, die eine Therapieempfehlung rechtfertigen könnten (Bandelow et al. 2008).

Generalisierte Angststörung Diese Erkrankung war jahrelang die klassische Indikation für eine Behandlung mit Benzodiazepinen. Wegen der bekannten Abhängigkeitsproblematik ist die Zulassung von Antidepressiva für diese Indikation eine willkommene Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten. Die Therapieempfehlungen der ersten Wahl sind derzeit die SSNRI Venlafaxin und Duloxetin sowie die SSRI Paroxetin, Escitalopram und Sertralin, die in plazebokontrollierten und vergleichenden Studien wirksam waren. Das Antikonvulsivum Pregabalin ist strukturell der γ-Aminobuttersäure (GABA) analog und wirkt als Kalziumkanalmodulator. Diese neue Therapieoption gehört zu den »First-line-Empfehlungen« zur Behandlung der generalisierten Angststörung. Gerade zu Beginn der Behandlung muss mit Benommenheit und Schläfrigkeit gerechnet werden. Einzelne Berichte weisen auf die Möglichkeit der Abhängigkeitsentwicklung hin. Für Venlafaxin, Duloxetin, Escitalopram sowie Paroxetin existieren Langzeitstudien, die ebenfalls positive Ergebnisse liefern (Bandelow et al. 2008).

Soziale Phobie/soziale Angststörung Verschiedene SSRI erwiesen sich in plazebokontrollierten Studien als wirksam bei der sozialen Phobie bzw. Angststörung. Für wenige SSRI (Sertralin, Paroxetin und Escitalopram) sind auch erfolgreiche Langzeitstudien publiziert (Montgomery et al. 2005). Für den selektiven und reversiblen RIMA Moclobemid sind die Daten weniger einheitlich. Nicht alle plazebokontrollierten Studien konnten eine Überlegenheit von Moclobemid zeigen, obwohl diese Substanz für diese Indikation zugelassen ist. In einem metaanalytischen Vergleich mit SSRI war Moclobemid weniger effektiv (van der Linden et al. 2000). Der klassische irreversible MAOH Phenelzin hingegen war besser wirksam als Plazebo und Moclobemid, hatte aber deutlich mehr Nebenwirkungen (Bandelow et al. 2008). Gute Effekte in der Kurz- und Langzeittherapie wurden auch für den SSNRI Venlafaxin belegt (Ables u. Banghman 2003).

53.4.5

Posttraumatische Belastungsstörung

Die SSRI sind die zurzeit am besten untersuchten Antidepressiva bei der Therapie der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS; 7 Kap. 80), aber auch Mirtazapin und Venlafaxin erwiesen sich als wirksam. Große internationale plazebokontrollierte Studien mit Sertralin und Fluoxetin sowie weitere Untersuchungen mit Fluvoxamin und Paroxetin beschreiben zwar konsistente, aber relativ geringe therapeutische Effekte (Hageman et al. 2001). Häufig ist mit Wirklatenzen bis zu 10 Wochen zu rechnen. Allerdings scheinen die Antidepressiva die Kernsymptomatik der PTBS zu verbessern und nicht nur unspezifisch die Befindlichkeit. Amitriptylin und Imipramin sowie der MAOH Phenelzin erwiesen sich als ebenfalls wirksam, aber wegen der Nebenwirkungen kaum tolerierbar. Erfolgreiche Langzeitstudien wurden mit Sertralin, Fluoxetin und Venlafaxin durchgeführt (Bandelow et al. 2008).

613 53.4 · Indikationen

Die neurobiologische Forschung der letzten Jahre konnte einen Zusammenhang zwischen der Symptomatik der PTBS und der Dysregulation der Stresshormonsekretion zeigen. So fanden sich erhöhte Konzentrationen von CRH in der Zerebrospinalflüssigkeit, wobei die periphere Kortisolsekretion erniedrigt und auch die Supprimierbarkeit von Kortisol durch Dexamethason gesteigert war (Yehuda 2001). Mit der Entwicklung von CRHRezeptorantagonisten hofft man nun, spezifischere und damit potentere Medikamente zur Verfügung stellen zu können (Holsboer 1999b).

53.4.6

Neue pharmakologische Ansätze zur Appetitregulation Neuere pharmakotherapeutische Strategien mit dem Ziel, den Appetit zu steigern oder zu unterdrücken, sind in Entwicklung. Der 5-HT3Blocker Ondansetron zeigte in einer plazebokontrollierten Studie eine Reduktion von bulimischen Attacken bei 50% der Patienten. Für das Antikonvulsivum Topiramat, das Natriumkanäle, GABA- und Glutamatrezeptoren moduliert, wurde in ersten offenen Studien ein gewichtsreduzierender Effekt beobachtet. Weitere kontrollierte Studien sind nötig, um zu belegen, ob diese neuartigen psychopharmakologischen Ansätze zu ausreichenden Behandlungsalternativen führen (Zhu u. Walsh 2002).

Essstörungen

Die Pharmakotherapie mit Antidepressiva spielt v. a. bei der Behandlung der Essattacken der verschiedenen Formen der Bulimia nervosa eine Rolle. Für die Antidepressivabehandlung der Anorexia nervosa existieren bisher nur wenige Untersuchungen ohne überzeugende Effekte (Zhu u. Walsh 2002). Auch der Einsatz von Antidepressiva wie Mirtazapin, die Appetitsteigerung als Nebenwirkung besitzen, hat sich in der Therapie der Anorexie nicht durchgesetzt. Essstörungen (7 Kap. 82) weisen eine hohe Komorbidität mit affektiven Erkrankungen auf. Die beobachtete Wirksamkeit von Antidepressiva bei den bulimischen Erkrankungen wurde deshalb im Rahmen verschiedener Hypothesen im Zusammenhang mit der Depression zu erklären versucht. Unter den neurochemischen Hypothesen wurde am häufigsten eine Reduktion der 5-HT-Synthese im ZNS diskutiert. Neuere Forschungsergebnisse zur Appetitregulation relativieren dies allerdings, indem sie auch eine Rolle für Noradrenalin und verschiedene Neuropeptide (NP) wie NPY oder CRH sowie für die Endocannabinoide beschreiben und damit die Komplexität dieser Störung verdeutlichen (Lenard u. Berthoud 2008). Eine größere Anzahl von plazebokontrollierten Studien bei Bulimia nervosa zeigte für verschiedene Antidepressivaklassen positive Effekte. TZA (Imipramin, Desipramin, Amitriptylin), SSRI (Fluoxetin), MAOH (Phenelzin, Isocarboxazid, Brofaromin) sowie andere Substanzen (Mianserin, Trazodon, Bupropion) unterschieden sich in ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht wesentlich. Generell waren die Effekte in der Kurzzeitbehandlung allerdings nicht befriedigend. Etwa 50% der Patienten waren zwar klinisch gebessert, aber nur ca. ein Viertel der Patienten remittierte. Zur Langzeitbehandlung existieren bisher keine überzeugenden kontrollierten Studien, die eine Wirksamkeit belegen (McCann u. Agras 1990; Nakash-Eisikovits et al. 2002; Bacaltchuk u. Hay 2003) (7 Box: Neue pharmakologische Ansätze zur Appetitregulation). Das kürzlich entwickelte Rimonabant, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, wurde als appetitzügelndes Medikament zur Behandlung der Adipositas eingeführt. Da es unter dieser Medikation häufig zu Depressionen kam, wurde es aus dem Handel genommen.

53.4.7

Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung

Wie alle anderen psychiatrischen Störungen ist auch die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder englisch attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) eine bisher rein phänomenologisch charakterisierte Störung (7 Kap. 86). Die neurobiologische Forschung hat in den letzten Jahren einige Erkenntnisse zur Erblichkeit und zu assoziierten neurobiologischen Defiziten erarbeitet, die bei der Entwicklung von neueren selektiveren Pharmaka genutzt werden. Die genetische Forschung konnte zwischen ADHS und verschiedenen DNASequenzvarianten, welche die Neurotransmission via Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und GABA regulieren, einen Zusammenhang zeigen (Khan u. Faraone 2006). Der am häufigsten replizierte Befund betrifft einen Polymorphismus des D4-Dopaminrezeptors. Neben Dopamin können Noradrenalin- und Serotoninagonisten am D4-Rezeptor binden, allerdings mit geringerer Affinität. Dies bedeutet, dass Medikamente, die eines dieser biogenen Amine beeinflussen, auch einen Effekt auf das dopaminerge System ausüben können. Dieser Zusammenhang wird durch Ergebnisse der Bildgebung unterstützt: Dort fanden sich Veränderungen in dopaminergen und noradrenergen Regelkreisen des dorsolateralen präfrontalen Kortex (Spencer et al. 2002a; 7 Box: Neue neurobiologische Ansätze bei ADHS). Die traditionelle Behandlung der ersten Wahl von ADHS sind Stimulanzien, durch die Dopamin und Noradrenalin in den verschiedenen Hirnregionen einschließlich des präfrontalen Kortex freigesetzt werden. Da der Einsatz dieser Medikamente häufig bereits im Kindes- und Jugendalter notwendig ist, limitieren die vielen unerwünschten Wirkungen der Stimulanzien ihren Einsatz. Das Missbrauchspotenzial ist beträchtlich, es wurden Exazerbationen von Tic-Störungen sowie die Induktion von Stimmungsschwankungen und Angststörungen beobachtet (Spencer et al. 2002a). Die klinische Forschung hat sich deshalb auf der Basis des vermuteten pathophysiologischen Wirkmechanismus der Untersuchung von Antidepressiva mit noradrenerg-dopaminergen Effekten gewidmet. Die TZA sind bisher am besten untersucht, und eine Reihe kontrollierter Studien zeigten für Desipramin und Imipramin gute Effekte, die denen entsprachen, die mit Stimulanzien beobachtet werden konnten. Ähnliche positive

53

614

53

Kapitel 53 · Antidepressiva

Wirkungen wurden auch in einigen Untersuchungen mit den klassischen MAOH beobachtet. Beide Substanzklassen, TZA und MAOH, sollten aber wegen ihrer vielfältigen Nebenwirkungen bei Kindern nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Kontrollierte Studien dokumentieren die Wirksamkeit für Bupropion, allerdings waren die Ergebnisse weniger gut als die der Stimulanzien. Dennoch sollten künftige Studien längerfristig angelegt werden, weil die kombinierte Wiederaufnahmehemmung von Dopamin und Noradrenalin der Stimulanzienwirkung hinsichtlich des pharmakologischen Wirkprofils recht ähnlich ist. Offene Studien mit neuen Antidepressiva fanden für die SSRI keine Wirksamkeit, während unter Venlafaxin gute Ergebnisse erzielt wurden. Der SNRI Atomoxetin ist in mehreren größeren Kurz- und Langzeitstudien gut untersucht und gilt als Erfolg versprechende Option, da nebst der guten Effizienz ein günstiges Nebenwirkungsprofil vorliegt (Spencer u. Biederman 2002; Adler u. Chua 2002). Allerdings wird Atomoxetin wegen einiger Berichte über die Induktion von Selbsttötungsgedanken und Lebertoxizität derzeit zurückhaltend beurteilt, und dies gilt v. a. für die Anwendung als Monotherapie.

kender Substanzen mit TZA kam zu dem Ergebnis, dass für die TZA positive klinische Effekte am besten dokumentiert sind (Micó et al. 2006). Bei Fibromyalgie hingegen fanden sich Hinweise für Wirksamkeit für sowohl SSRI (Fluoxetin und Paroxetin) wie auch SSNRI (Duloxetin und Milnacipran) (Lee u. Chen 2010). Es muss aber auch festgehalten werden, dass sich nur bei etwa einem Drittel der behandelten Patienten mit neuropathischem Schmerz unter Antidepressiva eine Besserung von etwa 50% nachweisen ließ (Finnerup et al. 2005). Pathophysiologische Überlegungen zur Wirksamkeit der Antidepressiva befassen sich mit einer Dysfunktion der noradrenergen und serotoninergen deszendierenden Bahnen, die bei der erhöhten Schmerzempfindlichkeit oder der Schmerzentstehung eine kausale Rolle spielen (Briley 2003). Neuere Forschungsansätze haben auch eine veränderte Stresshormonachsenregulation bei Patienten mit Fibromyalgie oder Rückenschmerzen dokumentiert, was auf einen engen Zusammenhang mit stressassoziierten Störungen deutet und zur Entwicklung von innovativeren Therapieansätzen führen kann (Griep et al. 1998).

Pathologisches Spielen Neue neurobiologische Ansätze bei ADHS Andere Forschungsansätze befassen sich mit dem cholinergen Neurotransmittersystem, welches im Zusammenhang mit ADHS untersucht wird. Dies passt zu den herkömmlichen Neurotransmitterhypothesen, da die dopaminerge Neurotransmission via nikotinerger Aktivierung stimuliert wird. Diese Hypothese wird gestützt durch eine erfolgreiche Studie mit transdermaler Nikotinapplikation bei Erwachsenen und kontrollierten positiven Studien mit selektiven, zentral wirksamen Nikotinanaloga (Spencer et al. 2002b; Wilens u. Decker 2007).

53.4.8

Andere Indikationen

Chronische Schmerzen Viele Studien haben die Wirksamkeit von Antidepressiva bei chronischen Schmerzsyndromen untersucht. In einem Übersichtsartikel kommt der Autor aufgrund von differenzierten Auswertungen von kontrollierten Untersuchungen sowie vier Metaanalysen zu dem Schluss, dass Antidepressiva bei unterschiedlichen Schmerzsyndromen wirksam sind (Fishbain 2000). Dieser antinozizeptive Effekt wurde bei neuropathischen Schmerzen, psychogenen Schmerzen und somatoformen Schmerzstörungen durch verschiedene Metaanalysen dokumentiert. In den einzelnen Untersuchungen bei akutem Schmerz und den individuellen plazebokontrollierten Studien bei chronischen Schmerzsyndromen fand sich für die Antidepressiva Duloxetin, Venlafaxin und Mirtazapin, im Vergleich zu den SSRI, eine bessere Wirksamkeit. Diese Studien untersuchten Patienten mit unterschiedlichen Schmerzsyndromen wie chronische Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, osteoarthritischen oder rheumatoid-arthritischen Schmerzen sowie Fibromyalgie. Eine vergleichende Bewertung der antinozizeptiven Wirkung selektiver Aminwiederaufnahmehemmer und neuer dual wir-

Amerikanischen epidemiologischen Untersuchungen zufolge leiden zwischen 1,2% und 3,4% der Bevölkerung an pathologischem Spielen, das sowohl im DSM-IV als auch in der ICD10-Klassifikation diagnostisch bei den Impulskontrollstörungen klassifiziert wird. Einige neurobiologische Untersuchungen deuten auf eine Dysregulation des serotoninergen Neurotransmittersystems bei Spielsucht hin. Auch Pharmakotherapien sind bisher nicht systematisch umfassend durchgeführt worden. Fallbeschreibungen deuten auf die Wirksamkeit von Clomipramin hin (DeCaria et al. 1996). Einzelne plazebokontrollierte Studien zeigten eine mäßige Wirksamkeit nach kurzer Behandlungsdauer mit Serotoninwiederaufnahmehemmern (Fluvoxamin; Paroxetin). Bei der Langzeitbehandlung waren die Ergebnisse noch geringer (Blanco et al. 2002), allerdings war die Effektstärke dieser Studie nicht überzeugend (Iancu et al. 2008).

53.5

Nebenwirkungen

Zur Wahl einer den individuellen Bedürfnissen des Patienten mit Depression angepassten Pharmakotherapie bedarf es umfassender Kenntnisse der biochemischen, allgemeinen und speziellen pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der zur Auswahl stehenden Antidepressiva. Dies ist für die klinischen Wirkungsprofile, die Verträglichkeit, die allgemeine Toxizität und das Potenzial für Interaktionen mit anderen Medikamenten von wesentlicher Bedeutung. Der wichtigste Unterschied zwischen den verschiedenen Antidepressivaklassen liegt in ihren Verträglichkeitsprofilen. Die neue Generation der Antidepressiva hat mehrheitlich ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum und ein geringeres Interaktionspotenzial. Die älteren TZA und die klassischen irreversiblen MAOH sind wegen ihrer Verträglichkeitsrisiken v. a. bei Patienten mit zusätzlichen körperlichen Erkrankungen wie bei-

615 53.5 · Nebenwirkungen

spielsweise Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen oder neurologischen Erkrankungen nicht empfehlenswert. Die vielfältigen Effekte der TZA auf die monoaminergen Neurotransmittersysteme und Rezeptoren führen zu zahlreichen unerwünschten Wirkungen, die es bei der Wahl des Antidepressivums zu berücksichtigten gilt (. Tab. 53.8).

. Tab. 53.8 Unerwünschte klinische Effekte durch Blockade verschiedener postsynaptischer Rezeptoren bei trizyklischen Antidepressiva Rezeptortyp

Mögliche klinische Konsequenzen

Muskarinische Acetylcholinrezeptoren

Sehstörungen Mundtrockenheit Sinustachykardie Obstipation Urinretention Kognitive Störungen

α1-adrenerge Rezeptoren

Potenzierung von antihypertensiven Effekten von Prazosin und Terazosin Orthostaseprobleme, Schwindel, Benommenheit Reflex-Tachykardie

α2-adrenerge Rezeptoren

Blockade von antihypertensiven Effekten von Clonidin und α-Methyldopa

Dopaminerge Rezeptoren

Extrapyramidale Bewegungsstörungen Prolaktinanstieg, Libidoverlust

Histaminerge Rezeptoren (H1)

Sedierung Gewichtszunahme

Verträglichkeitskriterien für die Wahl der Antidepressiva 4 4 4 4 4 4 4

Systemische Toxizität Kardiotrope Wirkung Effekte auf autonome Systeme Effekte auf kognitive Funktionen Sexualstörungen Pharmakokinetik und Metabolismus Pharmakodynamik

Die Grundlage für die Behandlungsempfehlungen nach dem Nebenwirkungsprofil sind die in . Tab. 53.9 nach Häufigkeit zusammengestellten klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen der verschiedenen Antidepressiva. Manche Nebenwirkungen treten rasch auf, andere in den ersten 2–4 Wochen nach Therapiebeginn, und können sich unter gleich bleibender Dosierung wieder zurückbilden. Dies trifft v. a. auf die vegetativen Symptome zu. Einige unerwünschte Effekte, z. B. Mundtrockenheit, sexuelle Funktionsstörungen oder orthostatische Dysregulation, können fortbestehen und damit eine Dosisanpassung oder einen Substanzwechsel notwendig machen. Nach Beendigung der Medikamenteneinnahme bilden sich diese Nebenwirkungen rasch zurück. Die Kenntnis der Wirkungen verschiedener Antidepressiva auf die einzelnen Organsysteme ist eine weitere Indikationshilfe, die v. a. auch bei Patienten mit anderen Erkrankungen oder älteren empfindlichen Patienten wichtig sind. Typische TZA sollten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer HerzKreislauf-Erkrankung, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie, Epilepsie und deliranten Zuständen nicht mehr angewendet werden. Lediglich Nortriptylin sollte erwogen werden, weil es die geringsten TZA-typischen Nebenwirkungen hervorruft. Die klassischen MAOH werden nur noch eingeschränkt verordnet. Die Hauptursache hierfür ist die oben erwähnte Tyraminpotenzierung durch die MAOH mit der Gefahr der Auslösung von hypertensiven Krisen, die in seltenen Extremfällen lebensbedrohlich sein können. Zur Vermeidung dieses Risikos muss eine tyraminarme Diät (Rotwein, Käse) strikt eingehalten werden. Daher wird in Europa eine Therapie mit klassischen MAOH fast nur noch unter stationären Bedingungen durchgeführt. Die neueren Antidepressiva aus der Substanzklasse der SSRI, SSNRI und SNRI gelten im Vergleich zu den TZA als gut verträglich, da sie kaum anticholinerge Effekte, keine kardiotropen Wirkungen haben und auch keine orthostatische Hypotonie verursachen und bei Überdosierung wesentlich ungefährlicher sind als TZA. Die unerwünschten Wirkungen der neueren Antidepressiva sind v. a. Folge der allgemeinen Steigerung des sympathischen

und serotoninergen Tonus durch die selektive Noradrenalinund 5-HT-Aufnahmehemmung (. Tab. 53.10). Sie sollten deshalb bei Patienten mit den entsprechenden Symptomen infolge einer körperlichen Begleiterkrankung wie beispielsweise Migräne mit Vorsicht angewendet werden. Sehr selten, aber sehr beeinträchtigend, sind extrapyramidale Nebenwirkungen der SSRI wie Parkinsonismus, Akathisie oder Dystonien. Ebenfalls selten wurden Bradykardien und Hyponatriämien und/oder Symptome der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) berichtet (7 53.2.3). Die Medikation muss in solchen Fällen abgesetzt werden und unter Laborkontrolle auf eine andere Substanzklasse umgestellt werden. Generell müssen andere Erkrankungen mit dem pharmakologischen Wirkprofil des Antidepressivums in Beziehung gesetzt werden, um die Patienten möglichst wenig durch unerwünschte Effekte zu beeinträchtigen (WFSBP Guidelines, s. Bauer et al. 2002). Das gilt auch für bekannte Krankheitsrisiken wie Diabetes mellitus. Patienten mit Übergewicht beispielsweise sollten besser nicht mit Mirtazapin behandelt werden, weil hierdurch das Körpergewicht weiter ansteigen kann und eine Konversion in den Diabetes mellitus Typ II gefördert wird. Einigen Studien zufolge begünstigen SSRI die Osteoporose. Bei älteren Männern und Frauen fand sich nach Einnahme dieser Antidepressiva verminderte Knochendichte. Das sollte allerdings nicht zur Zurückhaltung in der medikamentösen Behandlung führen, denn die Depression ist wegen der häufig auftretenden Antriebsund Bewegungsarmut, verbunden mit Hyperkortisolismus, ein größerer Risikofaktor für Osteoporose als die SSRI. In . Tab. 53.11 sind Therapievorschläge zur Wahl des Antidepressivums bei speziellen medizinischen Problemen zusammengestellt.

53

616

Kapitel 53 · Antidepressiva

. Tab. 53.9 Nebenwirkungen der Antidepressiva (Mod. nach WFSBP 2007, s. Bauer et al. 2007; Benkert u.d Hippius 2011)

53

Name

Anticholinerg

Nausea/ Gastrointestinal

Sedation

Insomnie/ Agitation

Sexuelle Dysfunktion

Orthostase

Gewichtsanstieg

Spezielle Nebenwirkungen

Letalität bei Überdosis

Agomelatin

–

–

+

–

–

–

–

C

Niedrig

Amitriptylin

+++

–

+++

–

+

+++

++

A, B

Hoch

Bupropion

–

+

–

++

–

–

–

A, B

Niedrig

Citalopram

–

++

–

++

++

–

–

Niedrig

Escitalopram

–

++

–

++

++

–

–

Niedrig

Clomipramin

+++

+

+

+

++

++

++

A, B

Mittel

Dibenzepin

+

–

+

–

+

+

+

A, B

Mittel

Doxepin

+++

–

+++

–

++

+++

++

A, B

Hoch

Duloxetin

–

++

–

++

++

–

–

C

?

Fluoxetin

–

++

–

++

++

–

–

C

Niedrig

Fluvoxamin

–

++

+

++

++

–

–

C

Niedrig

Imipramin

++

–

+

++

+

++

++

Hoch

Hypericum

–

–

+

–

–

–

–

Niedrig

Maprotilin

++

–

++

–

+

++

++

B

Hoch

Mianserin

+

–

++

–

–

+

+

Blutbild

Niedrig

Milnacipran

–

++

–

++

++

–

–

Niedrig

Mirtazapin

–

–

++

–

–

+

++

Niedrig

Moclobemid

+

+

–

+

–

–

–

Niedrig

Nortriptylin

+

–

+

+

+

+

+

A, B

Hoch

Paroxetin

+

++

–

++

++

–

–

C

Niedrig

Reboxetin

–

+

–

++

+

++

–

Niedrig

Sertralin

–

++

–

++

++

–

–

Niedrig

Tranylcypromin

–

–

–

++

–

+++

–

B

Hoch

Trazodon

–

+

++

–

–

+

+

Priapismus (selten)

Niedrig

Trimipramin

++

–

+++

–

+

++

++

A, B

Hoch

Venlafaxin

–

++

–

++

++

–

–

Hypertension

Niedrig

Schweregrad: +++ stark, ++ mittel, + leicht, – gering bis keine Nebenwirkungen A EKG-Veränderungen (Reizleitung), B Senkung der Krampfschwelle, C klinisch signifikante Leberenzymhemmung (CYP-450).

53.5.1

Kardiale Nebenwirkungen

Die Depression ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen in der Größenordnung der Hypercholesterinänaemie, der arteriellen Hypertonie, der Adipositas und dem Rauchen. Umgekehrt kann durch eine kardiale Erkrankung, z. B. Myokardinfarkt, Depression ausgelöst werden, die sich auf die Prognose der Herzerkrankung ungünstig auswirkt. Als pathologische Mechanismen dieser ionotropen Wechselwir-

kungen werden durch pathologische Endothelaktivierung erhöhte Neigung zur Thrombozytenaggregation, neuroimmunologische, speziell inflammatorische Prozesse sowie aufgrund der Stresshormonfehlregulation gestörte Glukoseutilisation, Insulinresistenz und diabetische Stoffwechsellage diskutiert. Antidepressiva besitzen selbst kardiotrope Effekte. Daher muss gerade bei kardialer Vorschädigung oder dem Vorliegen von kardialen Risikofaktoren die Wahl des Medikaments das Nebenwirkungspotenzial berücksichtigen.

617 53.5 · Nebenwirkungen

TZA sind wegen ihrer anticholinergen bzw. α1-rezeptorantagonistischen sowie chinidinartigen Wirkung nicht mehr Mittel der ersten Wahl. Die anticholinergen Effekte führen zur Herzfrequenzerhöhung, zur Reduktion der parasympathischen Wirkung und zur Abnahme der Herzfrequenzvariabilität. Die α1-antiadrenerge Wirkung führt zur orthostatischen Hypotonie mit Reflextachykardie und Synkopen. Diese Mechanismen erhöhen das Risiko der Koronarinsuffizienz. Die chinidinartigen Effekte sind durch Blockierung der Na+- und K+-Kanäle zu erklären. Sie erhöhen durch Verzögerung der Depolarisation (Na+-Kanal) und Repolarisation (K+-Kanal, QT-Verlängerung) das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Die SSRI haben ein weitaus günstigeres Nebenwirkungsprofil und sollten bei älteren Patienten mit Herzerkrankung bevorzugt eingesetzt werden. Es gibt sogar Hinweise, dass SSRI bei Herzinfarkt prophylaktisch eingesetzt werden können. Die Gabe von SSRI nach einem Herzinfarkt verlängerte im Vergleich zu anderen Antidepressiva und kognitiver Verhaltenstherapie das kardiale Mortalitätsrisiko (Glassman et al. 2002). In der CREATE-Studie (Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy; Lespérance et al. 2007) fand sich eine gegenüber Plazebo deutlich bessere antidepressive Wirksamkeit von Citalopram, wobei kardiale Nebenwirkungen einschließlich der EKG-Veränderungen in beiden Behandlungsgruppen gleich war. Unklar blieb allerdings, ob die Antidepressivatherapie auch vor dem Auftreten von Re-Infarkten schützt (Glassman u. Bigger 2007). In der SADHART-Studie (Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) fand sich gerade bei schwer depressiven Patienten ein gutes Ansprechen auf Sertralin ohne Einfluss auf kardiale Laborwerte (Glassman et al. 2009). Diese Ergebnisse unterstreichen die Erfahrung einer alten Studie (Roose et al. 1998), die einen Vorteil des SSRI Paroxetin gegenüber dem TZA Nortriptylin hinsichtlich kardialer Nebenwirkungen feststellte. Reboxetin und die off-label Gabe von Atomoxetin – beides SNRI – können ebenso wie der selektive Noradrenalin- und Dopaminwiederaufnahmehemmer Bupropion Sympathomimetika-ähnliche Effekte auslösen, d. h. Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz bewirken. Auch bei Moclobemid und MAOH ist auf diese Komplikation zu achten. Mirtazapin und Agomelatin sollten aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften nur geringe kardiale Nebenwirkungen haben. Es fehlen allerdings klinische Studien mit ausreichender Aussagekraft, um Empfehlungen zu geben. Die Anwendung von Trazodon wird bei koronarer Herzerkrankung wegen möglicher orthostatischer Nebenwirkungen, Hypertonie und Brachykardie als Monotherapie bei höherer Dosierung nicht empfohlen. Als Zusatzmedikation bei Schlafstörungen kann es dagegen in niedriger Dosierung angewandt werden. Bei Abwägung aller Vor- und Nachteile v. a. unter Berücksichtigung der kardialien Prognoseverschlechterung bei gleichzeitiger Depression (Grace et al. 2005) sollten SSRI und Venlafaxin bei vorsichtiger Dosierung unter Laborkontrolle gegeben werden.

. Tab. 53.10 Unerwünschte Effekte bei neueren Antidepressiva durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) NA-Aufnahmehemmung

Steigerung des sympathischen Tonus Blutdruckerhöhung Schweißausbrüche Tachykardie Tremor

5-HT-Aufnahmehemmung

Gastrointestinale Störungen, Nausea, Diarrhö Zu- bzw. Abnahme der Angst Agitiertheit, Insomnie Sexualstörungen Steigerung des serotoninergen Tonus Kopfschmerzen

NA Noradrenalin, 5-HT Serotonin.

. Tab. 53.11 Vorschläge zu Antidepressiva bei speziellen medizinischen Problemen anhand des Nebenwirkungsprofils Symptomatik

Geeignete Antidepressiva

Orthostatische Hypotonie

SSRI, Moclobemid, Venlafaxin, Duloxetin, Agomelatin

Hypertonie

SSRI, Mirtazapin, Agomelatin

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

SSRI, Mianserin, Mirtazapin, Moclobemid

Extrapyramidale Symptome

Lofepramin, Mirtazapin, Reboxetin, Agomelatin

Epileptische Krampfanfälle

Moclobemid, Citalopram, Sertralin

Status nach Hirninsult

SSRI, Reboxetin, Mirtazapin

Morbus Parkinson

SSRI

Demenz

SSRI, Moclobemid

Gewichtszunahme

Moclobemid, Reboxetin, Agomelatin

Diabetes

SSRI

Schlafstörungen

Mianserin, Mirtazapin, Trazodon, Trimipramin, Agomelatin

Sexuelle Dysfunktion

Mirtazapin, Mianserin, Moclobemid, Duloxetin, Trazodon, Agomelatin

53.5.2

Neurologische Störungen

Zu Behandlungsbeginn kann unter vielen Antidepressiva ein subjektiv störender Tremor auftreten, der sich aber häufig im Verlauf spontan zurückbildet. Bei Fortbestehen dieser Symptomatik ist ein Substanzwechsel notwendig. Sehr selten treten rigorartige Tonuserhöhungen der Muskulatur oder dystone Bewegungsstörungen auf. Unter SSRI, Venlafaxin und Clomipra-

53

618

53

Kapitel 53 · Antidepressiva

min wurden periodische Beinbewegungen im Schlaf beobachtet, die auf ein Transmitterungleichgewicht zwischen Serotonin und Dopamin zurückgeführt werden. Das sog. Restless-legs-Syndrom wird neben SSRI v. a. von Mirtazapin, seltener auch von Venlafaxin hervorgerufen (Fulda u. Wetter 2007). Unter TZA können gehäuft generalisierte zerebrale Krampfanfälle oder Myoklonien auftreten, die v. a. durch zerebrale Vorschädigungen begünstigt werden. Für Bupropion wurden epileptische Anfälle bei Tagesdosen über 300 mg berichtet. Rasche Dosissteigerung, zu hohe Dosen, aber auch abruptes Absetzen erhöhen das Risiko hierfür. Bei den häufig auftretenden Depressionen nach Schlaganfall (ca. 20% bei zerebralen Ischämien) erwiesen sich die SSRI (Fluoxetin, Sertralin, Citalopram), aber auch der SNRI Reboxetin als wirksam und verträglich. Prospektive Studien mit Sertralin, Mirtazapin und Escitalopram sprechen sogar für eine Präventivindikation, indem sofortige Antidepressivagabe nach Schlaganfall zu einer verminderten Depressionsrate und einer Senkung der Sterblichkeit führte (Rasmussen et al. 2003; Holsboer-Trachsler 2003; Robinson et al. 2008). Bei Morbus Parkinson sollten Clomipramin und v. a. Trimipramin wegen der D2-antagonistischen Komponente vermieden werden. Generell müssen TZA mit großer Zurückhaltung verordnet werden, weil sie gelegentlich auch paranoide Symptome hervorrufen können, wenn sie mit synthetischen Dopaminagonisten kombiniert werden. SSRI sind bei Morbus Parkinson und anderen Bewegungsstörungen Mittel der ersten Wahl, wobei eine Verschlechterung der motorischen Symptomatik dennoch im Einzelfall möglich ist. Bei Demenz entspricht die Therapie der Behandlung von geriatrischen Patienten (7 Kap. 66 und 7 Kap. 91). SSRI sind wegen des günstigen Nebenwirkungsprofils auch hier die Mittel der ersten Wahl. Für demenzkranke Patienten gibt es positive Studien bei Anwendung von Citalopram, Sertralin und Moclobemid. TZA sind hier besonders risikoreich und sollten vermieden werden. Die demethylierten TZA Desipramin und v. a. Nortriptylin können wegen besserer Verträglichkeit in niedrigeren Anfangsdosierungen und langsamer Dosissteigerung eingesetzt werden. Anticholinerge Effekte beeinflussen jedoch die Kognition negativ und können auch bei üblichen Dosierungen delirante Symptomatik, Verwirrtheitszustände oder Desorientierung auslösen.

53.5.3

Sexuelle Funktionsstörungen

Unter SSRI und SSNRI, die eine Erhöhung der serotoninergen Transmission an 5-HT2-Rezeptoren bewirken, treten häufiger verzögerte Ejakulation, selten verminderte Libido und Erektionsfähigkeit auf (Hirschfeld 2003; 7 Kap. 84). Substanzen mit zusätzlich antagonistischer Wirkung an 5-HT2-Rezeptoren wie Mirtazapin, Mianserin, Trazodon und Agomelatin scheinen diesen Effekt seltener zu induzieren. Trazodon kann, wie erwähnt, in sehr seltenen Fällen zu Priapismus führen (1:100.000). Das Risiko, durch Moclobemid sexuelle Funktionsstörungen hervorzurufen, ist gering. Unter Reboxetin können schmerzhafte Ejakulationen auftreten. Antidepressiva mit anticholiner-

ger Wirkung (TZA) führen häufiger zu Erektionsstörungen. Generell muss bei Antidepressivatherapie an die Möglichkeit einer medikamenteninduzierten sexuellen Funktionsstörung gedacht werden und gegebenenfalls die Substanz gewechselt werden. Dies trifft v. a. in den Fällen zu, in denen das Medikament als Erhaltungstherapie verordnet wird und die depressionsbedingte Reduktion sexuellen Interesses nicht mehr besteht (Clayton et al. 2002).

53.5.4

Hämatopoetisches System

Unter TZA und Mianserin können sehr selten Leukopenien bzw. Agranulozytosen auftreten. In solchen Fällen muss die Substanz abgesetzt werden. Unter SSRI wurden Veränderungen der Thrombozytenfunktion beschrieben, welche das Risiko gastrointestinaler Blutungen wegen verminderter Aggregationsfähigkeit bei herabgesetztem Serotoningehalt erhöhen können. Dies sollte v. a. bei Kombinationen von SSRI mit Antikoagulanzien und Substanzen mit Wirkung auf die Thrombozytenfunktion (z. B. Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidale Antiphlogistika) berücksichtigt werden. Die Beachtung dieser Nebenwirkungen ist v. a. auch bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder nach Schlaganfall oder auch bei erhöhten Risiken für diese Erkrankungen wichtig.

53.5.5

Weitere somatische Nebenwirkungen

Antidepressiva, die als 5-HT2- und H1-Rezeptorantagonisten wirken, können zu einer klinisch relevanten Sedierung und v. a. bei längerfristiger Therapie zu einer Gewichtszunahme führen. Beide Effekte können klinisch genutzt werden: Sedierung bei Agitiertheit oder Schlafstörungen, Gewichtszunahme bei vorangegangenem Gewichtsverlust aufgrund von Appetitlosigkeit und verminderter Nahrungsaufnahme. Die Sedierung kann allerdings auch zu einer Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit führen, was sich auf die Fahrtüchtigkeit auswirken kann. Eine unerwünschte Gewichtszunahme, die auf verhaltenstherapeutische Maßnahmen einschließlich Diätberatung nicht anspricht, kann einen Wechsel des Antidepressivums mit einem anderen Wirkprofil notwendig machen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus sind TZA und die anderen, die Gewichtszunahme beeinflussenden Antidepressiva wie Mirtazapin zu vermeiden. MAOH können zu spontanen Hypoglykämien führen und sind deshalb ebenfalls bei Diabetes mellitus nicht indiziert. Für Sertralin wurde in einer plazebokontrollierten Studie ein günstiger Effekt auf die Depression bei Patienten mit Diabetes mellitus beschrieben. Die Notwendigkeit, die den Diabetes mellitus häufig begleitende Depression zu behandeln, ist mittlerweile auch von der American Diabetes Association anerkannt (Simon et al. 2007). Generell sind bei Patienten mit Übergewicht und Diabetes mellitus SSRI die Medikamente der ersten Wahl. Es gibt eine hohe Evidenz für einen kausalen Zusammenhang zwischen Depression, Stressachsendysregulation und Osteoporose als Folgeerkrankung. Wie oben kurz erwähnt

619 53.6 · Kontraindikationen

(7 53.5), gibt es neue Untersuchungen, die einen Zusammenhang zwischen langfristiger Einnahme von SSRI und einer niedrigeren Knochendichte mit erhöhtem Knochenfrakturrisiko beschreiben (Richards et al. 2007; Diem et al. 2007). Zukünftige Studien müssen klären, ob der postulierte Einfluss von SSRI auf den Knochenmetabolismus eine klinisch relevante Rolle spielt. Wichtig ist jedoch, dass das Risiko für Osteoporose, das durch die depressive Erkrankung und häufige Komorbiditäten (Essstörungen, Alkoholabusus, Diabetes mellitus) erhöht ist, bei der Therapie berücksichtigt wird. Unter Mirtazapin und Mianserin werden Gelenkschmerzen und -schwellungen beschrieben, der krankheitsverursachende Mechanismus ist nicht geklärt. Allergische Reaktionen sind unter allen Antidepressiva möglich, wurden aber besonders unter TZA beobachtet; in solchen Fällen ist ein Präparatewechsel indiziert. Obwohl allergische Exantheme v. a. für TZA beschrieben sind, ist es von Interesse, dass die H1-Blockade von Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Doxepin) bei Pruritus und Urtikaria therapeutisch genutzt wird. Die bei bipolarer Depression, aber auch zur Wirkungsverstärkung von Antidepressiva und Rezidivprophylaxe häufig angewendeten Antikonvulsiva sind bei Niereninsuffizienz nicht indiziert. Bei Lamotrigin kommt es selten zu allergischen Hautreaktionen, die mit gutem Ergebnis behandelbar sind. Allerdings kann Lamotrigin auch zu einer exfoliativen Dermatitis führen. Um diese ernstzunehmenden Nebenwirkungen zu vermeiden, darf Lamotrigin nur langsam aufdosiert werden.

53.6

Kontraindikationen

Wichtigste Kontraindikationen für alle Antidepressiva 1. Akute Intoxikation mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika und Psychopharmaka 2. Akute Manien 3. Leber- und Nierenerkrankungen 4. Risikoreiche Interaktionen

Bei Depression mit Leber- und Nierenerkrankungen muss die antidepressive Therapie unter strenger Kontrolle relevanter klinisch-chemischer Parameter, einschließlich der Plasmakonzentration des Medikaments und seiner Metaboliten, erfolgen. Für einzelne Gruppen der Antidepressiva gelten die folgenden Kontraindikationen:

Kontraindikationen für Antidepressiva mit anticholinergen Effekten 4 4 4 4 4 4

Prostatahypertrophie Harnverhalt Engwinkelglaukom Pylorusstenose Paralytischer Ileus Akute Delirien

Bei bekannten zerebralen Krampfanfällen oder Krankheiten mit erhöhtem Risiko für Krampfanfälle (z. B. Bulimie, Anorexie) dürfen Bupropion und TZA nur bei gleichzeitiger Antikonvulsivagabe verordnet werden; wenn immer möglich, sollten neuere Substanzen, vorzugsweise SSRI, gegeben werden. Bei kardialen Reizleitungsstörungen sollten TZA vermieden werden, wenn nicht durch internistische Maßnahmen das kardiale Problem kontrolliert ist. Suizidalität

Depressionen sind potenziell tödlich verlaufende Erkrankungen, es sterben ca. 4–15% der Patienten mit unipolarer Depression durch Suizid. Das Suizidrisiko ist gemäß mehrerer Untersuchungen in der Akutphase der Behandlung und bei der Entlassung aus stationärer Behandlung am größten und korreliert mit dem Schweregrad der Depression. Eine Langzeitstudie beschrieb eine dreimal höhere Suizidrate bei unbehandelten im Vergleich zu behandelten Depressionen (Angst et al. 2005b). Diese Daten machen deutlich, dass eine frühzeitige Diagnose und die rasche Einleitung einer adäquaten Behandlung zur Verhinderung von Suiziden an oberster Stelle stehen. Mitteilungen über eine Erhöhung der Suizidalität bei Kindern und Jugendlichen durch SSRI gaben Anlass zu Verunsicherung und kritischen Diskussionen. Daraufhin wurde in verschiedenen Risikobewertungsverfahren von nationalen und internationalen Arzneimittelbehörden der Einsatz von SSRI und SSNRI im Kindes- und Jugendalter hinsichtlich eines möglicherweise auftretenden erhöhten Risikos für Suizidgedanken und suizidale Verhaltensweisen beurteilt. Reanalysen von plazebokontrollierten Studien ergaben Hinweise auf ein erhöhtes Risiko suizidaler Gedanken und suizidaler sowie feindseliger Handlungen nach Therapie mit SSRI oder anderen neuen Antidepressiva. Vollendete Suizide fanden sich in den beurteilten Untersuchungen nicht (Simon et al. 2007). Trotzdem sind diese Befunde von Bedeutung, da mit Ausnahme von Fluoxetin die Evidenzlage bezüglich der antidepressiven Wirksamkeit in dieser Altersgruppe schwach oder fehlend ist. Die Frage, inwieweit Antidepressiva bei Erwachsenen Suizidideen und suizidale Handlungen auslösen können, wird kontrovers diskutiert (7 Box: Suizidauslösender Effekt von Antidepressiva?). Verschiedene Berichte beschrieben eine Zunahme von Suizidgedanken und Suizidversuchen am Anfang einer Behandlung mit SSRI, jedoch waren diese Effekte mit Nebenwirkungen wie Akathisie, Agitiertheit oder Angst assoziiert. Dagegen ergab eine unabhängige Analyse der FDA-Registrierungsdaten von neun verschiedenen Antidepressiva keinen signifikanten Unterschied zwischen SSRI, anderen Antidepressiva und Plazebo (Khan et al. 2003). Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahr 2005 zeigte eine erhöhte Rate von Suizidversuchen, aber keine Erhöhung der Suizide (Fergusson et al. 2005). Einschränkend zu diesen Befunden muss erwähnt werden, dass Suizide in klinischen Studien zu selten sind, um statistisch schlüssige Aussagen liefern zu können, da suizidale Patienten von vornherein von klinischen Studien ausgeschlossen werden. In einer weiteren bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie fand sich bei älteren Patienten unter SSRI im Vergleich zu Antidepressiva

53

620

Kapitel 53 · Antidepressiva

mit anderem Wirkmechanismus ein erhöhtes Suizidrisiko während des ersten Behandlungsmonats. Die höchste Suizidrate fand sich allerdings bei älteren Menschen ohne antidepressive Behandlung. Eine weitere retrospektive Fall-Kontroll-Studie fand einen signifikant protektiven Effekt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit einem Antidepressivum bzgl. des Risikos eines Suizidversuches (Valuck et al. 2009). Bei Erwachsenen gibt es somit keinen Grund, an der suizidpräventiven Wirkung der Antidepressiva zu zweifeln.

53

Suizidauslösender Effekt von Antidepressiva? Ein ausgeprägter suizidinduzierender Effekt der SSRI oder anderer neuerer Antidepressiva kann nicht belegt werden. Es wird jedoch angenommen, dass bei vulnerablen Patienten SSRI oder auch SSNRI durch eine Antriebssteigerung im Rahmen der Besserung sowie durch Nebenwirkungen wie psychomotorische Unruhe in Einzelfällen in der Anfangsphase suizidale Symptome fördern können. Aufgrund dieser Datenlage wurden von der FDA für alle Antidepressiva Warnhinweise ausgesprochen, dass das Risiko für suizidales Verhalten bei jungen Erwachsenen (18–24 Jahre) während der ersten Behandlungsphase (1–2 Monate) erhöht sein kann. Es ergab sich jedoch keine Evidenz, dass für Erwachsene, die älter als 24 Jahre sind, ein erhöhtes Risiko besteht. Bei älteren Patienten über 65 Jahre wurde sogar unter Antidepressivabehandlung ein verringertes Risiko für Suizidalität beschrieben. Im Warnhinweis der FDA wird auch eindeutig unterstrichen, dass die Depression selbst und verschiedene andere schwere psychiatrische Erkrankungen der häufigste Grund für Suizidhandlungen sind (FDA 2007).

53.7

Behandlungsdauer

Patienten, die eine depressive Episode hatten und wieder genesen sind, besitzen ein höheres Risiko, wieder eine depressive Episode zu erleiden als Menschen, die noch nie eine Depression hatten. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität im Alter (Reynolds III et al. 2006). Tatsächlich erleiden 80–90% aller Patienten mit Depression im Leben mehr als eine depressive Episode, und mit jeder depressiven Phase erhöht sich das Risiko für erneute Phasen sowie für eine Zunahme der Schwere der Symptomatik und für eine Chronifizierung. Bei mindestens 20% der Patienten klingt die depressive Symptomatik nicht vollständig ab, und sog. subsyndromale Beschwerden persistieren (Mueller et al. 1999; Hollon et al. 2006). Diese Residualsymptome sind nicht nur ein erheblicher Risikofaktor für Rückfälle (Trivedi et al. 2006b), sondern bedeuten auch anhaltendes Leiden und symptombedingte Einschränkung der Lebensqualität für den Patienten (Judd et al. 2000). Zahlreiche Untersuchungen deuten darauf hin, dass Residualsymptome ein Ausdruck des weiterhin aktiven Krankheitsprozesses sind und damit eine kontinuierliche Behandlung notwendig machen. Wie erwähnt (7 53.3), zielte die STAR*D-Studie daher auf das Kriterium Remission (Trivedi et al. 2006b). Neurobiologische Daten aus Verlaufsuntersuchungen wie persistierende Stressachsendysregulation und/oder Schlafstrukturveränderungen (Hatzinger et al. 2004) sowie die damit häufig verbun-

dene Reduktion der Hippokampusvolumina (Sheline et al. 1999) unterstützen diese Ansicht. Das Ziel der antidepressiven Therapiestrategie ist die vollständige Remission und die Verhinderung von Rückfällen. Die folgenden Therapiephasen werden im vorgeschlagenen Schema von Kupfer (1993) unterschieden (. Abb. 53.2): 1. Akuttherapie, 2. Erhaltungstherapie, 3. Rezidivprophylaxe.

53.7.1

Akut- und Erhaltungstherapie

Die Akuttherapie umfasst 4–8 Wochen und führt in 50–70% zu einer Remission. Metaanalytische Auswertungen vieler Antidepressivastudien ergaben bezüglich des Wirkungseintritts wichtige neue Gesichtspunkte (Stassen et al. 1997). Wenn innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen keine Besserung von 20% beobachtet wird, ist ein Wirkungseintritt nach 6–8 Wochen eher unwahrscheinlich. Deshalb wird empfohlen, schon nach einem Zeitraum von 2–3 Wochen einen Strategiewechsel der Antidepressivatherapie zu erwägen. Bei älteren Patienten ist dagegen mit einer längeren Wirklatenz zu rechnen. Die Phase der Erhaltungstherapie beansprucht eine Länge bis zu einem Jahr und dient auch dazu, Restsymptome zu behandeln und somit einem Rückfall vorzubeugen. Viele Untersuchungen belegen, dass Patienten, welche die wirksame Therapie nach der akuten Behandlungsphase absetzen, ein signifikant erhöhtes Risiko haben, innerhalb von 6 Monaten einen Rückfall zu erleiden. Für Patienten, die mit der antidepressiven Therapie fortfahren, halbiert sich das Rückfallrisiko (Geddes et al. 2003). Zahlreiche, auch unter gesundheitsökonomischen Gesichtspunkten durchgeführte Studien stimmen darin überein, dass durch konsequente Erhaltungstherapie das Rückfallrisiko und damit auch die direkte und indirekte Belastung nicht nur der Patienten und ihrer Angehörigen, sondern auch der Wirtschaft und der Sozialsysteme deutlich gemindert werden kann (Vos et al. 2004).

53.7.2

Rezidivprophylaxe

Nach erfolgreicher Akut- und Erhaltungstherapie dient die Langzeitbehandlung der Depression der Rezidivprophylaxe. Die Empfehlungen für die Langzeitgabe von Antidepressiva sind uneinheitlich, da es nur eine beschränkte Anzahl von Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Antidepressiva bezüglich der Rezidivprophylaxe gibt und keine der randomisierten Studien eine längere Zeitperiode als 5 Jahre umfasst. Die Daten aus der bisher längsten, 5 Jahre dauernden plazebokontrollierten Langzeittherapiestudie mit Imipramin zeigten, dass die Patienten, bei denen die Dosis des Antidepressivums, die in der Akuttherapie wirksam war, beibehalten wurde, vor Rezidiven gut geschützt waren. Wenn die Patienten dagegen die akut wirksame Dosis halbiert hatten, fanden sich mehr Rückfälle (Frank et al. 1993). Das andere wichtige Ergebnis aus dieser

621 53.8 · Schlussbetrachtung

Akuttherapie (4–8 Wochen)

Erhaltungstherapie (6–12 Monate)

Rezidivprophylaxe (ab 1 Jahr)

. Abb. 53.2 Behandlungsphasen der Depression

Studie war, dass sich das Rezidivrisiko nach Beendigung der erfolgreichen Prophylaxe nicht änderte (Kupfer et al. 1992). Auch wenn diese Studie wegen der geringen Patientenzahl nicht überbewertet werden darf, deutet sie doch zusammen mit den epidemiologischen Verlaufsdaten darauf hin, dass für gewisse Patienten nach Abwägung des individuellen Risikos in Kenntnis der Anamnese und v. a. bei bekannt schweren Verläufen eine längerfristige Behandlung angestrebt werden soll. In Einzelfällen erscheint es sogar sinnvoll, eine lebenslange Therapie einzuleiten. Neben den ersten Studien mit TZA sind in der Zwischenzeit auch mit den neueren, besser verträglichen Antidepressiva mehrere 1- bis 2-jährige Langzeitstudien durchgeführt worden, in denen ihre Effizienz als Rezidivprophylaxe belegt werden konnte. Viele Studien mit SSRI zeigen ebenfalls, dass unter der Fortführung bei der in der akuten Episode gegebenen Dosis im Vergleich zu reduzierter Dosis und Plazebo weniger Rückfälle und Rezidive auftreten und allfällige neue Episoden weniger schwer und kürzer sind (Geddes et al. 2003). Eine Langzeitstudie über 2 Jahre belegt auch den rückfallprophylaktischen Effekt von Venlafaxin im Vergleich zu Plazebo (Kornstein 2006), und eine Studie über den Zeitraum eines Jahres zeigte für Duloxetin eine signifikant längere symtomfreie Zeit im Vergleich zu Plazebo (Perahia et al. 2009). Im Vergleich zu den TZA sind für die Langzeitprophylaxe die neueren Antidepressiva aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils zu bevorzugen. Die Frage, ob zwischen den verschiedenen Antidepressivaklassen Unterschiede bezüglich des rezidivprophylaktischen Effekts bestehen, kann aufgrund fehlender prospektiver Studien nicht beantwortet werden. In jedem Fall erfordert die Langzeittherapie eine sorgfältige Überwachung und regelmäßige Information von Patienten und deren Angehörigen hinsichtlich der Nutzen-RisikoAbschätzung. Vor allem eine kontinuierliche Auseinandersetzung mit potenziellen Nebenwirkungen ist unbedingt nötig, um Compliance sicherzustellen. Dies trifft besonders im Alter zu, wenn andere Erkrankungen den Einsatz von Medikamenten er-

fordern, die mit dem als Prophylaxe gegebenen Antidepressivum in Wechselwirkung treten können.

53.8

Schlussbetrachtung

Die Antidepressiva stellen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Sicherheit eine der erfolgreichsten Medikamentengruppen der gesamten Medizin dar. Im klinischen Alltag ist dies nicht immer offensichtlich, und ältere sowie v. a. auch neuere Studien, die ambulant oder stationär unter naturalistischen Bedingungen antidepressive Therapien im Verlauf dokumentierten, wie die MARS-, die STAR*D- oder die GENDEP-Studie, zeigen, dass die aus Zulassungsstudien für neue Antidepressiva bekannten Response- bzw. Remissionsraten im klinischen Alltag nicht erreicht werden. Die genannten Studien zielen darauf ab, dem Patienten zum richtigen Zeitpunkt die richtigen Medikamente in der richtigen Dosierung zu geben. Keine der bisher bekannten Studien kann hierzu eine klare Aussage machen. Auch die bisher entdeckten Zusammenhänge zwischen Genotyp und Therapieansprechen (. Tab. 53.6) helfen im klinischen Alltag noch nicht in jedem Fall in zufriedenstellendem Umfang weiter. Die Neurowissenschaften haben eine Vielfalt hochinteressanter biochemischer Details aufgeklärt, die uns einen Einblick in die möglichen Mechanismen der jetzt verfügbaren Antidepressiva bieten. Zu einem einheitlichen Bild können wir dies jetzt aber noch nicht zusammenfügen. Wir wissen vor allem auch nicht, welche der alternativen Zielstrukturen bei dem einzelnen Patienten für den antidepressiven Therapieerfolg die entscheidende ist. Hierzu sind weitere Fortschritte auf dem Weg zur maßgeschneiderten Therapie (personalised medicine) nötig. Die Genotypisierung alleine wird dies nicht hervorbringen, weil sich, anders als das Genom, die Zielstrukturen in ihrer quantitativen Zusammensetzung in Abhängigkeit von exogenen

53

622

53

Kapitel 53 · Antidepressiva

Faktoren und dem Alternsprozess fortlaufend ändern (Holsboer 2009, Horstmann et al. 2010). Von epigenetischen Untersuchungen und der umfassenden Proteinanalytik (Proteomik) werden wir verstehen lernen, weshalb sich das Ansprechen auf Antidepressiva eines einzelnen Patienten von Episode zu Episode so stark verändern kann. Um diese Plastizität klinisch erfassen zu können, benötigen wir Biomarker, die den aktuellen pathologischen Prozess objektiv abbilden und deren Veränderungen verlaufsprädiktiv sind. Die neuroendokrinologische und schlafphysiologische Forschung hat hier einen Erfolg versprechenden Anfang gemacht. Auch von den bildgebenden Verfahren in Verbindung mit der Neuropsychologie sind hier weitere Fortschritte zu erwarten. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es angesichts der hohen Diversität der potenziellen antidepressiven Mechanismen, die von der Blockade von Ionenkanälen an Neuronen und Gliazellen über die Modulation zellmembranständiger und zytosolischer Rezeptoren bis hin zur Neurogenese reichen, sinnvoll, pragmatisch vorzugehen. Bei Würdigung aller jetzt bekannten Therapiestudien mit den verschiedenen Antidepressiva scheint eine »Multikomponententherapie« der mechanistischen Diversität am ehesten gerecht zu werden. Zu beachten ist dabei, dass die TZA aufgrund ihrer geringen pharmakologischen Selektivität diese Multikomponenteneigenschaft in einer Substanz vereinen. Aber auch die sog. selektiven Substanzen verlieren in dem Zeitraum, der nötig ist, bis die klinische Wirkung eintritt, ihre Selektivität (Gilmor et al. 2002). Der »Multikomponentenansatz« ist kein Einzelfall in der Medizin. Die Bluthochdruckbehandlung und die Schemata der Krebstherapie sind nur zwei Beispiele für diese pragmatische Vorgehensweise. Von den Zulassungsbehörden ist zu erhoffen, dass sie gegenüber der Entwicklung von Zusatzmedikationen und Kombinationstherapien, die den Wirkungseintritt bereits bekannter Substanzen beschleunigen und die Remissionsraten verbessern, in Zukunft aufgeschlossen sind.

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Kapitel 53 · Antidepressiva

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Kapitel 53 · Antidepressiva

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629

Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen Heinz Grunze und Michael Bauer

54.1

Überblick – 630

54.2

Neurobiologische Grundlagen – 630

54.2.1 54.2.2 54.2.3

Wirkmechanismen – 631 Wirkungen in In-vivo- und In-vitro-Tiermodellen – 633 Pharmakokinetik und Interaktionen – 633

54.3

Wirksamkeitsnachweis – 634

54.4

Indikationen – 634

54.4.1

Indikationen nach Medikamenten – 634

54.5

Nebenwirkungen – 649

54.5.1

Einzelsubstanzen – 649

54.6

Kontraindikationen – 652 Literatur – 653

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_54, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

54

54

630

Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

54.1

Überblick

Die medikamentöse Behandlung bipolarer affektiver Störungen erfolgt im Wesentlichen mit Substanzen aus der Gruppe der Stimmungsstabilisierer (engl. mood stabilizers) sowie mit Substanzen, mit denen man eine kurative Wirkung in der Akutphase der Manie oder Depression erzielen möchte (Interventionsmedikamente). In der Literatur ist für Stimmungsstabilisierer auch der Begriff Phasen- oder Rezidivprophylaktika gebräuchlich. Dies spiegelt jedoch nur einen Aspekt dessen wider, was von den Medikamenten zur Behandlung bipolarer Störungen idealerweise erwartet wird: Sie sollen nicht nur einen Rückfall verhüten, sondern auch in der akuten Episode kurativ wirksam sein (Bauer u. Mitchner 2004; 7 Box: Der ideale Stimmungsstabilisierer).

Der ideale Stimmungsstabilisierer Der ideale Stimmungsstabilisierer wäre eine Substanz, die sowohl manische, gemischte als auch depressive Phasen behandelt und ihr Wiederauftreten verhindert (Bauer u. Mitchner 2004). Dabei sollte er in der Anwendung sicher und gut verträglich sein und gleichzeitig keinen sog. »Switch« auslösen, d. h. die depressive Phase dadurch beenden, dass eine Manie induziert wird oder umgekehrt. Darüber hinaus sollte er gute Wirksamkeit nicht nur bei typischen Bipolar-IStörungen, sondern im gesamten Spektrum bipolarer Störungen, also auch bei Bipolar-II-Störungen, Zyklothymie und anderen Randformen zeigen.

Bei der Durchsicht der Literatur wird relativ schnell klar, dass keine bekannte Substanz alle der genannten Voraussetzungen in einem zufriedenstellenden Maß erfüllen kann. Aus diesem Grund sind die heutigen Anforderungen an einen Stimmungsstabilisierer etwas bescheidener. Um als Stimmungsstabilisierer zu gelten, wird es heute als hinreichend angesehen, wenn das Medikament zumindest eine Form der Akutsymptomatik – also entweder Manie oder Depression – erfolgreich behandeln kann und zusätzlich phasenprophylaktisch wirksam ist. Allerdings gilt auch hier, neben der Forderung nach Sicherheit und guter Verträglichkeit, dass die Substanz ein möglichst geringes bzw. fehlendes Switch-Potenzial aufweisen sollte. Als Interventionsmedikamente stehen verschiedenste Substanzen zur Verfügung, je nachdem, welches Symptom oder Syndrom durch den Stimmungsstabilisierer alleine nicht zufriedenstellend behandelt wird. In der manischen Episode sind dies in der Regel konventionelle und atypische Antipsychotika, in der depressiven Episode die Gruppe der Antidepressiva. Sowohl zur Behandlung manischer als auch depressiver Episoden werden zusätzlich Benzodiazepine eingesetzt, sofern sedative oder anxiolytische Wirkungen erwünscht sind. Medikamente zur Interventionstherapie werden zusätzlich detailliert in den jeweiligen Kapiteln zu Antipsychotika (7 Kap. 55), Anxiolytika und Hypnotika (7 Kap. 56) sowie Antidepressiva (7 Kap. 53) abgehandelt, weswegen dieser Beitrag sich auf die Stimmungsstabilisierer konzentriert. Da atypische Antipsychotika jedoch in den letzten Jahren zunehmend auch in der Langzeittherapie bipo-

larer Störungen neben oder anstelle der traditionellen Stimmungsstabilisierer verwendet werden, werden auch sie einen breiteren Raum in diesem Kapitel einnehmen. Dieses Kapitel konzentriert sich auf die vier am häufigsten eingesetzten Stimmungsstabilisierer: 4 Lithium, 4 Valproat, 4 Carbamazepin, 4 Lamotrigin. Atypische Antipsychotika, die wie z. B. Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin ebenfalls Kriterien als Stimmungsstabilisierer erfüllen und in dieser Indikation zugelassen sind, werden in diesem Kapitel zusätzlich erwähnt, aber ausführlicher in 7 Kap. 56 behandelt. Darüber hinaus gibt es verschiedene weitere Substanzen, die Teilaspekte eines Stimmungsstabilisierers erfüllen mögen, einen letztgültigen Nachweis in kontrollierten klinischen Untersuchungen aber entweder nicht oder noch nicht erbringen konnten. So werden bei bipolaren Störungen u. a. die Antikonvulsiva

4 Gabapentin, 4 Topiramat, 4 Zonisamid sowie 4 Levetirazetam eingesetzt. Hierbei konnten beispielsweise die ersten beiden keinen Wirknachweis in kontrollierten Studien zur akuten Manie erbringen, weswegen vonseiten der herstellenden Firmen auf eine weitere Untersuchung in anderen Indikationen, wie z. B. der Phasenprophylaxe, verzichtet wurde. Für die beiden letztgenannten Substanzen gibt es bisher nur aus offenen Studien Hinweise für eine Wirksamkeit, doppelblind kontrollierte Untersuchungen stehen jedoch noch aus. Außerhalb der Antikonvulsiva werden Substanzen wie beispielsweise Kalziumantagonisten oder Omega-3-Fettsäuren auf ihre mögliche Wirksamkeit als Stimmungsstabilisierer untersucht. Auch hier fehlt eine ausreichende Datenlage, um ein endgültiges Urteil über ihre stimmungsstabilisierenden Eigenschaften fällen zu können.

54.2

Neurobiologische Grundlagen

Die zur Verfügung stehenden, in diesem Kapitel besprochenen Stimmungsstabilisierer weisen – anders als z. B. die meisten Antidepressiva oder Antipsychotika – keine einheitliche chemische Struktur auf. Das Spektrum reicht von einem einfachen Molekül wie Lithium über verzweigtkettige Fettsäuren bis hin zu strukturellen Abkömmlingen trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika vom Chlorpromazin-Typ, wie z. B. Carbamazepin. Letzteres wiederum steht auch gleichzeitig den atypischen Antipsychotika vom Clozapintyp chemisch relativ nahe. Bei der Heterogenität der Strukturen mag es daher überraschen, dass diese Substanzen doch z. T. relativ ähnliche Wirkmechanismen aufweisen, auf die im Folgenden näher eingegangen wird.

631 54.2 · Neurobiologische Grundlagen

54.2.1

Wirkmechanismen

Symptomatik und langfristiger Verlauf bipolarer Störungen lassen sich nicht allein durch kurzfristige und selektive Neurotransmitterveränderungen erklären, sondern involvieren längerfristig auftretende, nachgeschaltete, intrazelluläre Veränderungen sowie Interaktionen mit neuroendokrinen Regelkreisen. Für die Wirkung von Stimmungsstabilisierern sind insbesondere die Veränderungen des Second-Messenger-Systems sowie der Synthese einiger Proteine entscheidend, denn Rezeptoreffekte von Lithium, Valproat oder Carbamazepin sind entweder nicht vorhanden oder relativ unspezifisch.

Regulation des Inositolphosphatstoffwechselwegs und Neuroprotektion Die meisten Erkenntnisse liegen zum Wirkmechanismus von Lithium und Valproat vor. Ein zentraler Angriffspunkt scheint dabei der Inositolphosphatstoffwechselweg zu sein, wobei beide Substanzen synergistisch regulierend eingreifen und die Aktivität nachgeschalteter Proteinkinasen vermindern (O’Donnell et al. 2003). Die Aktivität der Proteinkinasen wird aber auch über andere Mechanismen wie z. B. die intrazelluläre Kalziumkonzentration entscheidend beeinflusst. Auch spannungsabhängige Ionenkanäle (Grunze et al. 1998; Grunze u. Walden 1997) sowie die nachgeschaltete Adenylatcyclase und Proteinkinase (Brunello u. Tascedda 2003) werden durch Stimmungsstabilisierer unmittelbar beeinflusst. Im Zellkern selbst bewirken sie schließlich Veränderungen struktureller Proteine und verbessern die langfristige Überlebensfähigkeit des Neurons durch zytoprotektive Mechanismen, wie z. B. die Aktivierung molekularer Chaperone, der Stickstoffmonoxidsynthase (NO-Synthase) und verschiedener zytoprotektiver Proteine (Manji et al. 2000). Einen Überblick über diese komplexen, z. T. erst in Ansätzen verstandenen Mechanismen bietet . Abb. 54.1. Dargestellt sind die verschiedenen Einflussfaktoren auf die Neuroplastizität und die Überlebensfähigkeit der Zelle bei affektiven Störungen. Genetische und entwicklungsbedingte Faktoren, rezidivierende affektive Episoden (und die damit verbundene Erhöhung der Glukokortikoide) sowie ein Fortschreiten der Erkrankung können zu verminderter zellulärer Überlebensfähigkeit, Volumenreduktionen und Atrophie bis zum Zelltod – wie bei affektiven Störungen beobachtet – beitragen.

Neuroprotektive Effekte von Lithium In den vergangenen Jahren mehren sich insbesondere die Hinweise auf neuroprotektive Effekte von Lithium, die größtenteils aus Tier- und Zellkulturstudien stammen (Übersicht: Chuang u. Priller 2006). Eine Lang-, jedoch nicht Kurzzeitbehandlung mit Lithium scheint einen robusten neuroprotektiven Effekt gegen eine Vielzahl von schädigenden Ereignissen, wie glutamaterge Überstimulation, Ischämie, Neurodegeneration und oxidativen Stress, zu vermitteln. Die Wirkungen von Lithium schließen die Verhinderung von Zellschäden und -verlust sowie in einigen Fällen eine Regeneration nach Schäden ein. Die Mechanismen der neuroprotekiven Effekte sind verschiedenartig, wobei sich

aktuelle Modelle v. a. auf den Einfluss von Lithium auf Signalübertragungswege befassen (Machado et al. 2009; Wada 2009). Durch eine Aktivierung extrazellulärer Mitogen-activated protein(MAP)-Kinase-Kaskaden kommt es zu einem Anstieg der Phosphorylierung von cyclic AMP response element binding protein (CREB) mit der Folge einer Induktion der Genexpression des humanen Protoonkogens Bcl-2 (Du et al., 2003). Weitere bedeutende Lithiumwirkungen in diesem Zusammenhang sind eine Inhibition von Glykogensynthase-Kinase-3β (GSK-3β) (dieses Enzym reguliert Entwicklungs- und Phosphorylierungsprozesse und beeinflusst darüber den krankheitsassoziierten neuronalen Zelltod im entwickelten Gehirn; Gould u. Manji 2002) und eine Verminderung abnormer N-methyl-dAsparat(NMDA)-assoziierter glutamaterger Einflüsse (Hashimoto et al. 2002). Lithium kann möglicherweise nicht nur den Zelluntergang verhindern, sondern die Neurogenese sogar aktiv fördern. Anzeichen für eine lithiuminduzierte hippokampale Neurogenese finden sich in Untersuchungen an Zellkulturen (Eriksson et al. 1998). Im Gegensatz zur Grundlagenforschung ist noch relativ wenig über potenzielle neuroprotektive Effekte bei Lithium-behandelten Patienten mit bipolarer Störung bekannt (Machado et al. 2009). Erste Studien geben Hinweise darauf, dass eine längerfristige Lithiumtherapie möglicherweise vorhandene neurokognitive Einbußen korrigieren (Bauer et al. 2003a; Manji et al. 2003) und das Risiko für demenzielle Erkrankungen reduzieren kann (Nunes et al. 2007; Kessing et al. 2008, 2010). Moore und Mitarbeiter zeigten bei Patienten mit bipolarer Störung nach 4 Wochen Lithiumgabe eine Zunahme der grauen Hirnsubstanz über das gesamte Gehirn (Moore et al. 2000b; Sassi et al. 2002). Es gibt derzeit noch keine vergleichbaren Bildgebungsdaten einer Langzeittherapie mit Lithium über Monate und Jahre und keine vergleichbaren Daten zu älteren Patientengruppen oder Patienten mit anderweitiger Behandlung. Resonanzspektroskopische Studien (1H-MRS) bei euthymen Patienten mit bipolarer Störung zeigten, dass eine 4-wöchige Lithiumbehandlung zu einer 5%igen Erhöhung der Konzentration an NAA führt (N-Acetylaspartat, ein potenzieller Marker für neuronale Dichte und Funktionsfähigkeit, der bei Neuronenverlust und Axondegeneration vermindert ist) (Moore et al. 2000a; Silverstone et al. 2003). BCL-2 Eine Schlüsselposition für die Neuroprotektion nimmt,

wie oben erwähnt, Bcl-2 (B cell lymphoma protein 2) ein, ein antiapoptotisches Protein, welches sowohl neuroprotektive als auch neurotrophe Effekte wie z. B. Axon- und Neuritenregeneration aufweist (Chen et al. 1997). Die Synthese von Bcl-2 kann sowohl durch Lithium als auch durch Valproat direkt, aber auch indirekt über den ERK-MAP-Kinase-Signalweg (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase oder mitogenaktivierte Proteinkinase-Stoffwechselweg) hochreguliert werden. Neben dem Abbau von Vorstufen von Cystein-Proteasen (sog. Caspasen) verhindert Bcl-2 auch die Freisetzung mitochondrialer apoptogener Faktoren wie Kalzium, Cytochrom C und AIF (apoptosisinducing factor) und fördert umgekehrt die Kalziumwiederaufnahme in die Mitochondrien. Mitochondrien zeigen als

54

632

Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Genetische und Entwicklungseinflüsse

Krankheitsprogression

Affektive Episoden Glutamat NMDA

Kortisol

BDNF NGF trk B

trk A

Cytokine

Lithium VPA

Ca2+

P

P GSK-3β

PI3-K BAD

54

ADs

β-Catenin

Akt

GR

Bcl-x

Caspase 9 P

Apaf 1 PTP

zelluläre Überlebensfähigkeit

ROS Ca2+ Cytochrom C

trk B BDNF trk B

GRB2 P

SOS GTP GDP

ΔΨm

Ras GTP

Bcl-2 Bcl-2

BAX

Raf proapoptotisch

CREB Genexpression

VPA

MEK RSK-2

Lithium

ERK

p53 Elk-1

VPA

. Abb. 54.1 Affektive Störungen und zelluläre Überlebensfähigkeit, Erläuterungen s. Text. (Aus: Grunze et al. 2004, mit freundlicher Genehmigung)

Vorstufe einer Apoptose deutliche Veränderungen ihrer Membranintegrität mit einer Störung des inneren transmembranösen Potenzials (ǻࢥm) und der Freisetzung sonst membranständiger Proteine; Bcl-2 stabilisiert die mitochondriale Membran und verhindert die Öffnung großporiger Membrankanäle (permeability transition pores, PTP). Weitere zentrale Rollen spielen NGF (nerve growth factor) und BDNF (brain-derived neurotrophic factor) und ihre respektiven Rezeptoren trkA und trkB. Eine erhöhte Nettosynthese von BDNF wird z. B. unter chronischer antidepressiver Therapie gesehen. Wie bereits erwähnt, hat schließlich auch der ERK-MAP-Kinase-Stoffwechselweg, der u. a. durch Valproat induziert wird, als Nettoeffekt eine Erhöhung von Bcl-2 über erhöhte Expression von CREB (cAMP response element binding protein) zur Folge.

Neuroprotektive Effekte von Antidepressiva Wie . Abb. 54.1 zu entnehmen ist, haben nicht nur Stimmungsstabilisierer wie Valproat oder Lithium, sondern auch Antidepressiva neuroprotektive Effekte. Neben Antidepressiva kann auch die Elektrokrampftherapie (EKT) durch die Stimulierung des BDNF unmittelbar neurotrophe Effekte ausüben (Duman u.

Vaidya 1998). Lang dauernde Antidepressivatherapie führt zu einer Hochregulierung von BDNF und einem seiner Rezeptoren, TRKB (Manji et al. 2003). Darüber hinaus (nicht in der Abbildung dargestellt) erhöht chronische Antidepressivagabe das intrazelluläre Angebot an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) als Effekt der Bindung an β-adrenerge Rezeptoren sowie an 5-HT2-Rezeptoren. Damit gehen eine Aktivierung der G-Proteine und konsekutiv der Adenylatcyclase, der cAMP-abhängigen Proteinkinase sowie von CREB einher (7 Box: CREB und Antidepressiva). Diesen Mechanismus teilen dabei interessanterweise Substanzen verschiedenster Klassen und Rezeptorprofile, wie Desipramin, Fluoxetin und Tranylcypromin (Thome et al. 2000). Darüber hinaus korreliert die Dauer bis zur Induktion der CREB-Synthese gut mit dem Zeitpunkt einer klinisch normalerweise einsetzenden antidepressiven Wirkung, nämlich etwa nach 10–21 Tagen. Aktivierung von CREB Die Aktivierung von CREB, das im Inosi-

tolphosphat-Second-Messenger-Weg entsteht, kann auch durch Proteinkinase C erfolgen und unterliegt somit auch der Regula-

633 54.2 · Neurobiologische Grundlagen

tion durch Lithium und Valproat. Ebenfalls kann CREB über den ERK-MAP-Kinase-Stoffwechselweg aktiviert werden, der seinerseits wiederum durch Valproat stimuliert werden kann. Letztendlich führt die Aktivierung von CREB zu einer Synthese des zentralen, zytoprotektiven, antiapoptotischen Proteins Bcl2. Mitochondrienständiges Bcl-2 kann zusätzlich direkt durch Lithium oder Valproat stimuliert werden. Interessanterweise kann auch Clozapin, dem als atypischen Antipsychotikum stimmungsstabilisierende Eigenschaften zugeschrieben werden, eine Erhöhung der Bcl-2-Konzentration bewirken.

CREB und Antidepressiva Die Vermutung liegt nahe, dass die Synthese von CREB, das außer durch die bereits erwähnte Stimulation β-adrenerger Rezeptoren sowie von 5-HT2-Rezeptoren auch über weitere Serotoninrezeptorsubtypen aktiviert werden kann, eine zentrale Endstrecke der Wirkung von Antidepressiva darstellt.

Hemmung der Glykogensynthase-Kinase-3β Wie . Abb. 54.1zu entnehmen ist, kann Lithium, aber auch Valproat, zusätzlich die GSK-3β in therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmen. GSK-3β spielt ebenfalls eine wichtige Rolle für langfristige Umbauprozesse des Zytoskeletts (Pap u. Cooper 1998). Überexprimierung von GSK-3β führt zu einer vermehrten Apoptose und potenziert die Staurosporin-induzierte Caspaseaktivität. Inhibitorische Effekte auf GSK-3β zeigten in therapeutisch relevanten Konzentrationen Lithium und Valproat, interessanterweise aber nicht Carbamazepin (Chen et al. 1999). Zusammen mit Befunden, die keine Wirksamkeit von Carbamazepin auf den ERK-MAP-Kinase-Weg und Bcl-2 zeigen, kann daher spekuliert werden, ob auf der Ebene der Förderung bzw. Behinderung zellulärer Umbauprozesse eine Erklärung zu finden ist, warum in der Langzeitprophylaxe z. B. Carbamazepin nicht wie Lithium eine längerfristige, stabilisierende Wirkung aufweist (Hartong et al. 2003). Fazit Bestätigten sich die unter 7 54.2.1 dargestellten Befunde in

weiteren Untersuchungen, so wären dies erste Hinweise auf eine – über eine Verlangsamung des Krankheitsprozesses hinausgehende – mögliche Therapie im Sinne einer Umkehr des Krankheitsprozesses durch Stimmungsstabilisierer.

54.2.2

Wirkungen in In-vivound In-vitro-Tiermodellen

Eine Vielzahl verschiedener Tiermodelle existiert für die Depression, alle mit ihren eigenen spezifischen Vor- und Nachteilen (7 Kap. 25). Für die Manie wurden überwiegend Modelle amphetamininduzierter Verhaltensauffälligkeiten entwickelt; dies kann aber nur einen Teilaspekt der Manie, wie eine gesteigerte psychomotorische Unruhe, darstellen. Langzeitmodelle, die v. a. den biphasischen Verlauf der Erkrankung widerspiegeln, konnten hingegen bisher nicht etabliert werden.

Amygdala-Kindlingmodell Ein Aspekt des Langzeitverlaufs, nämlich die zunehmend häufigere Wiederkehr von Episoden im Sinne einer zunehmenden Vulnerabilität, lässt sich jedoch in Teilaspekten durch das sog. Amygdala-Kindlingmodell simulieren. Die Veränderungen in der Amygdala unter repetitiver elektrischer Stimulierung, wie wir dies aus der Epilepsieforschung kennen, könnte ein zentrales morphologisches Korrelat der zyklischen Eigendynamik der bipolaren Erkrankung darstellen (Weiss u. Post 1998). Wiederholte elektrische Stimulation, insbesondere der basolateralen Amygdala, senkt die Schwelle eines epileptischen Anfalls ab und kann schließlich zu spontaner epileptischer Aktivität führen (Rainnie et al. 1992). Dabei findet auf synaptischer Ebene eine Verstärkung glutamaterger Mechanismen bei gleichzeitiger Abschwächung GABAerger Transmission statt. Die Analogie zu der abnehmenden Wichtigkeit äußerer psychosozialer Stressoren zur Auslösung einer neuen Episode ist in diesem aus der Epileptologie entlehnten Modell offensichtlich. Kindling führt weiterhin zu einer Zunahme der Synthese von c-Fos sowie der mRNA für das Thyreotropin-ReleasingHormon (TRH). Eine Erhöhung der mRNA für TRH ist als ein Befund bei depressiven Patienten beschrieben. Durch die Aktivierung von c-Fos werden verschiedene synaptische Umbaumechanismen in Gang gesetzt, die die Vulnerabilität für nachfolgende exogene Stimulation erhöhen können. Somit findet eine Vielzahl von Veränderungen auf zellulärer Ebene statt, die sowohl pathologischer Art sind als auch der Versuch einer Kompensation des Kindlings der Amygdala.

Kalziumantagonistische Wirkungen Eine zentrale regulative Kontrolle kommt dabei der intrazellulären Mobilisation von Kalzium zu. Dessen erhöhte Mobilisierbarkeit unter entsprechenden Stimulationsparadigmen ist ein stabiler, weitgehend geschlechts- und altersunabhängiger Parameter bei verschiedensten affektiven Störungen, insbesondere aber bei bipolaren Störungen (van Calker et al. 1993). Kalziumantagonisten zeigen entsprechend Anti-Kindling-Eigenschaften und auf der klinischen Symptomebene oft stimmungsstabilisierende Eigenschaften (Dubovsky u. Franks 1983). Auch Stimmungsstabilisierer wie Valproat, Carbamazepin, Lithium und Lamotrigin haben kalziumantagonistische Eigenschaften. Dies mag einen zusätzlichen Beitrag dazu leisten, die langfristige Progression bipolarer Erkrankungen zu vermindern.

54.2.3

Pharmakokinetik und Interaktionen

Mit Ausnahme von Carbamazepin stellt sich die Pharmakokinetik bei den üblichen Stimmungsstabilisierern weitgehend unkompliziert dar. Beim Abbau von Carbamazepin fällt zum einen das 10,11-Epoxid an, was für neurotoxische Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird. Zusätzlich besteht das Problem der Auto- und Heteroinduktion des Metabolismus über ein Isoenzym von Cytochrom-P450, CYP3A4.

54

634

Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Bei der gleichzeitigen Gabe von Lamotrigin und Valproat bedarf es besonderer Sorgfalt, da die Plasmaspiegel von Lamotrigin erhöht werden können. Die Aufdosierung von Lamotrigin bei vorbestehender Therapie mit Valproat muss daher noch langsamer als ohnehin schon erfolgen. Weitere Einschränkungen für die Stimmungsstabilisierer bestehen in erster Linie bei gestörten Organfunktionen. So sollte Valproat nicht bei deutlicher Lebervorschädigung, Lithium nicht bei Nierenschädigung gegeben werden. Lamotrigin und atypische Antipsychotika sind hingegen im Regelfall in ihrer Anwendung auch bei organisch kranken Patienten als relativ sicher einzustufen.

54

54.3

Wirksamkeitsnachweis

Im Laufe der letzten Jahrzehnte hat sich der Anspruch an einen adäquaten Wirksamkeitsnachweis eines Stimmungsstabilisierers bei bipolaren Störungen deutlich in Richtung strengerer Kriterien verändert. Wirksamkeitsnachweis meint die Anforderungen, die von den verschiedenen nationalen oder auch länderübergreifenden Zulassungsbehörden wie der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) an eine Substanz gestellt werden. Vor den 1990er Jahren wurden Indikationen oft symptomund nicht krankheitsbezogen definiert; so sind beispielsweise konventionelle Antipsychotika zur Behandlung von psychotischen Symptomen und Erregungszuständen zugelassen, ohne dies eng an eine Erkrankung wie Schizophrenie oder bipolare Störungen anzukoppeln. Mittlerweile werden jedoch Indikationen nicht nur krankheitsbezogen, sondern auch innerhalb der Erkrankung spezifiziert ausgesprochen, so z. B. bei bipolaren Störungen die Akutbehandlung der Manie bis zu einem bestimmten Zeitraum (bei vielen atypischen Antipsychotika) oder aber die Rezidivprophylaxe selektiv für bipolare Depressionen (z. B. bei Lamotrigin). Als Standard des Wirksamkeitsnachweises gilt heute eine mindestens dreiarmige, doppelblinde Studie, in der die Prüfsubstanz gegen Plazebo und einen etablierten Standard über einen hinreichend langen Zeitraum (etwa 12 Wochen bei der Akutbehandlung und mindestens ein Jahr bei der Phasenprophylaxe) verglichen wird. Die Anzahl der Patienten muss hinreichend groß gewählt sein, um mit anerkannten statistischen Methoden einen signifikanten Wirkvorteil gegenüber Plazebo im a priori definierten, primären Erfolgskriterium nachweisen zu können. Diese Anforderung mussten beispielsweise ältere Substanzen wie Lithium und Carbamazepin zur Zulassung weder in der Akutbehandlung noch der Phasenprophylaxe erfüllen; indem aber z. B. Lithium als etablierte Standard- und Vergleichsbehandlung angesehen wird, erhalten wir diese Informationen trotzdem in jüngster Zeit aus Studien, in denen Lithium als Vergleichssubstanz eingesetzt wurde. Fazit Ein Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Stimmungsstabilisierer anhand der Zulassungslage aufgrund der unterschiedlichen Voraussetzungen ist nicht zulässig, sondern kann

nur anhand unmittelbarer, plazebokontrollierter Vergleichsstudien erfolgen.

54.4

Indikationen

54.4.1

Indikationen nach Medikamenten

Lithium Lithium ist ein biologisches Spurenelement, welches in sehr geringen Konzentrationen im menschlichen Körper, im Trinkwasser und Nahrungsmitteln natürlich vorkommt. Es ist die in der Behandlung bipolarer Störungen am besten evaluierte Substanz und wird bereits seit den 1950er Jahren in der antimanischen Behandlung, seit den 1960er Jahren in der Phasenprophylaxe bipolarer Erkrankungen eingesetzt (Übersicht: Bauer et al. 2006; Goodwin u. Jamison 2007).

Akute Manie Auch heute noch, 60 Jahre nach der Entdeckung, gibt es gute Gründe, Lithium an erster Stelle in der Besprechung der Substanzen zur Maniebehandlung zu nennen. Außer dem historischen Umstand, dass Lithium Ende der 1940er Jahre durch John Cade (1949) als erste antimanisch wirksame Substanz in einer Fachzeitschrift bekannt wurde (erstmalig beschrieben wurde dies allerdings schon im 19. Jahrhundert) und sich in den Folgejahren etabliert hat, gibt es für Lithium auch rein klinischpragmatische Gründe, es als erstes abzuhandeln: in vielen kontrollierten Studien zu neuen antimanisch wirksamen Substanzen wird Lithium bis heute als »Goldstandard« und Referenzsubstanz eingesetzt. Insgesamt findet sich eine breite Streuung der berichteten Erfolgsraten einer Lithiumtherapie der akuten Manie in den verschiedenen Studien. Selbst wenn nur doppelblind kontrollierte Studien herangezogen werden, so schwankt die Erfolgsquote zwischen 30% und 90%. Dabei sind insbesondere die älteren Studien zu Lithium jedoch schwer beurteilbar, da häufig eine Plazebokontrolle fehlt, die diagnostischen Selektionskriterien oft unklar oder zumindest unscharf erscheinen und generell die Fallzahl sehr gering ist, welches die Wahrscheinlichkeit eines Beta-Fehlers stark erhöht. Paradoxerweise verringern sich diese Fehlerquellen erst zu einem Zeitpunkt, als Lithium als Antimanikum mit etablierter Wirksamkeit betrachtet und als Referenzsubstanz zu neuen Substanzen im Rahmen dreiarmiger Studien eingesetzt wurde (Keck et al. 2009).

So zeigte sich in der dreiarmigen Studie von Bowden et al. (1994) nach 3 Wochen eine statistisch signifikante Überlegenheit von Lithium gegenüber der Plazebotherapie und Gleichwertigkeit mit einer Valproat-Therapie der Manie. Die Response-Rate für Lithium wird in dieser Studie mit 49% angegeben. Auch in weiteren dreiarmigen Vergleichsstudien, wie beispielsweise gegen Quetiapin (Bowden et al. 2005) oder gegen Aripiprazol (Keck et al. 2009), konnte Lithium statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Plazebo bei vergleichbarer Wirksamkeit wie die Prüfsubstanz zeigen. Neben diesen dreiarmigen Studien gibt es darüber hinaus noch zahlreiche unmittel-

635 54.4 · Indikationen

bare Vergleichsstudien zwischen Lithium und anderen Sub-

stanzen ohne Einbeziehung eines Plazeboarms. Dies umfasst konventionelle Antipsychotika wie z. B. Pimozid, Chlorpromazin oder Haloperidol, Antikonvulsiva wie Carbamazepin und Valproat sowie neue atypische Antipsychotika wie Olanzapin und Risperidon (Grunze 2003). Fazit Lithium zeigt in der Akutherapie eine mit atypischen Anti-

psychotika vergleichbare Wirksamkeit in plazebokontrollierten Studien. Wirkunterschiede zeigen sich allerdings, wenn in die Studien nicht nur Patienten mit rein euphorischen Manien, sondern auch Patienten mit sog. atypischen Symptomen wie Mischzuständen, ausgeprägt psychotischen Manien oder aber Manien im Rahmen eines Rapid Cycling eingeschlossen werden. Zumeist im Rahmen retrospektiver Subgruppenanalysen ergab sich dabei, dass Lithium bei klassischen euphorischen Manien den verschiedenen Vergleichssubstanzen (Antikonvulsiva oder Antipsychotika) eher überlegen ist, bei den »atypischen« Patienten jedoch oft die Vergleichssubstanz Vorteile aufweist. So konnten z. B. Swann et al. (1997) in einer retrospektiven Analyse der o. g. Studie von Bowden et al. (1994) zeigen, dass sich für Valproat kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen klassischen und gemischten Manien ergab, Lithium hingegen Valproat bei Mischzuständen unterlegen zu sein scheint. Dieses Bild einer differenziellen besseren Wirksamkeit von Lithium bei klassischen euphorischen Manien zeigte sich auch in retrospektiven Analysen weiterer Studien (Grunze 2003). In einer weiteren Subgruppenanalyse konnte außerdem gezeigt werden, dass die Wirksamkeit von Lithium offensichtlich von der Anzahl vorausgegangener Episoden, insbesondere depressiver Episoden, abhängt. Wiesen Patienten in ihrer Vorgeschichte mehr als acht Episoden ihrer Erkrankung auf, so ließ die Wirksamkeit für Lithium in der Akuttherapie deutlich nach (nicht aber für Valproat; Swann et al. 2000) (7 Box: Lithium: Behandlungsempfehlungen für akute Manie).

Lithium: Behandlungsempfehlungen für akute Manie Folgende praktische Empfehlungen zur Lithiumtherapie der akuten Manie lassen sich somit geben: Sie ist insbesondere dann indiziert, wenn der Patient das klinische Bild einer euphorische Manie zeigt und bereits zuvor auf Lithium prophylaktisch eingestellt war sowie im Gesamtverlauf der Erkrankung darauf gut angesprochen hat.

Bipolare Depression Bereits frühe Studien von Goodwin et al. (1972) weisen auf eine tendenziell bessere antidepressive Wirksamkeit von Lithium bei bipolaren Störungen im Vergleich zu unipolaren Störungen hin. Leider wurde es jedoch bisher versäumt, die antidepressive Wirksamkeit von Lithium bei bipolaren Depressionen in einem methodologisch hochwertigen Studiendesign unter Sicherstellung ausreichender Lithiumspiegel zu untersuchen. Es existiert eine Vielzahl von kleineren Studien, die jedoch meist weder plazebokontrolliert noch in ihren Einschlusskriterien klar definiert

und mit einer hinreichenden statistischen Power versehen sind (Bauer et al. 2010). Lithium kann weiterhin zusätzlich zu einem Antidepressivum – ähnlich wie bei unipolaren Depressionen – eine augmentative Wirkung entfalten (Crossley u. Bauer 2007). Allerdings stehen auch hierzu größere gezielte Untersuchungen bei bipolar depressiven Patienten aus (7 Box: Lithium: Behandlungsempfehlungen für bipolare Depression).

Lithium: Behandlungsempfehlungen für bipolare Depression Aufgrund fehlender Daten aus kontrollierten Studien ist es schwer, die akut antidepressive Wirksamkeit von Lithium bei bipolaren Depressionen einzuordnen. Von der klinischen Erfahrung kommend kann es jedoch zumindest bei leichten Depressionen als Monotherapie, bei schweren Formen in Kombination mit einem Antidepressivum in dieser Indikation empfohlen werden.

Phasenprophylaxe Insbesondere durch die Arbeiten von Mogens Schou konnten in den 1950er Jahren auch erste zuverlässigere Daten zur Langzeitwirkung von Lithium bei bipolaren Störungen gewonnen werden. Nicht nur allein wegen seiner Wirksamkeit, sondern auch in Ermangelung von Behandlungsalternativen erfuhr Lithium in den folgenden Jahrzehnten eine weite Verbreitung bei bipolaren und rezidivierenden depressiven Störungen. Dadurch bedingt, liegen zu Lithium die meisten Daten für Sicherheit und Risiken in der klinischen Anwendung vor, wie z. B. das dänische Lithiumregister oder Langzeitdaten der International Group for the Study of Lithium Treated Patients, IGSLI (Berghöfer et al. 2008). Große kontrollierte Studien, beginnend mit der Studie von Prien et al. (1973), in der Lithium mit Plazebo und Imipramin verglichen wurde, bis hin zu den jüngsten Phase-3-Studien mit neuen Stimmungsstabilisierern wie Olanzapin, Quetiapin und Lamotrigin, in denen Lithium als interne Kontrolle fungierte, konnten die phasenprophylaktische Wirksamkeit von Lithium eindeutig belegen (7 Box: Lithium: Phasen- und Suizidprophylaxe). Nur in einer einzigen großen plazebokontrollierten Studie, nämlich der Phasenprophylaxe-Studie von Valproat vs. Lithium und Plazebo von Bowden et al. (2000) gelang dieser Nachweis nicht, wobei hierfür retrospektiv methodologische Probleme, insbesondere bezüglich der Patientenselektion und der Vorbehandlung, verantwortlich zu machen sind. Gegenüber Carbamazepin erscheint Lithium sowohl in einer großen offenen, aber randomisierten Studie, der sogenannten MAP-Studie (Greil et al. 1997b), als auch in einer doppelblinden niederländischen Studie (Hartong et al. 2003) bezüglich der phasenprophylaktischen Eigenschaften überlegen. In retrospektiver Analyse der MAP-Studie ließen sich dabei auch Patienten, die tendenziell eher auf Lithium ansprechen, genauer charakterisieren: Hier handelt es sich im Regelfall um Bipolar-I-Patienten, deren Krankheitsverlauf durch reine euphorische Manien dominiert wird. In einer Langzeitstudie (bis zu 20 Jahre) unter naturalisti-

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636

54

Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

schen Bedingungen konnte bestätigt werden, dass das Vorhandensein von atypischen Merkmalen einen ungünstigen Faktor für den Behandlungserfolg mit Lithium darstellt (Pfennig et al. 2010). Atypische Symptome wie z. B. gehäufte Mischzustände, psychotische Manien oder ein Rapid-Cycling-Verlauf, aber auch Komorbidität mit anderen neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen scheinen eher ein Prädiktor für ein besseres Ansprechen von Carbamazepin zu sein. In einer britischen Studie wurde Lithium mit Valproat und einer Kombination aus beiden Substanzen verglichen: in dieser prospektiven, randomisierten 2-Jahres-Studie unter naturalistischen Bedingungen zeigte die Lithiumbehandlung gegenüber der Valproatbehandlung eine signifikante Überlegenheit, hingegen die Kombination aus beiden Substanzen nur eine numerische und keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Lithium-Monotherapie (BALANCE Investigators et al. 2010).

gleichmäßigerer Wirkspiegel ist retardierten Präparaten der Vorzug einzuräumen.

Fazit Am Beispiel von Lithium wird deutlich, dass zur Feststellung eines Wirksamkeitsnachweises bei bipolaren Störungen unbedingt auch die genaue Definition des untersuchten Patientenkollektivs hinsichtlich der Krankheitscharakteristika gehört.

In Nordamerika wird überwiegend Natrium-Divalproat als Substanz verwendet. Auch dieses weist eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit auf als reine, unretardierte Valproinsäure. Unabhängig davon, ob Natrium-Valproat, Valproinsäure, Divalproat oder Valpromid, das Amid der Valproinsäure, eingenommen wird, wird durch das saure Magenmilieu letztendlich alles zu Valproinsäure umgewandelt und resorbiert – und dies ist auch die einzige Form, die das Nervensystem erreicht. Der Einheitlichkeit halber werden in diesem Kapitel die verschiedenen Formulierungen als Valproat oder ggf. als Valpromid bezeichnet. Valproinsäure und ihr Salz Natrium-Valproat stehen als Substanzen bereits weit über 100 Jahre zur Verfügung. Erstmals wurde Valproinsäure 1881 von Burton synthetisiert und seitdem als organisches Lösungsmittel eingesetzt. So wurde Valproinsäure auch in den 1960er Jahren als Lösungsmittel für Khellinpräparate, die auf ihre antiepileptischen Eigenschaften untersucht werden sollten, verwendet (Meunier et al. 1963). Dabei stellte sich rasch heraus, dass deren vermeintliche antikonvulsive Eigenschaft nicht auf das Khellinpräparat, sondern auf das Lösungsmittel Valproinsäure zurückzuführen war. Nachdem sich in den folgenden Jahren die antiepileptischen Eigenschaften von Valproat auch in klinischen Untersuchungen bestätigten, erfolgte 1973 die Zulassung in Deutschland als Antiepileptikum.

Suizidprophylaktische Wirkungen Hervorstechend bei der auf das 2- bis 3-fach erhöhten Gesamtsterblichkeit von affektiv erkrankten Patienten ist die auf das 29Fache erhöhte Suizidmortalität. Suizide und Suizidversuche treten hauptsächlich während depressiver Phasen der Erkrankung auf. Die Analyse verschiedenster Studien konnte zeigen, dass die Lithiumprophylaxe antisuizidal wirksam ist (Müller-Oerlinghausen et al. 2002). Retrospektive Studien belegten, dass unter einer Lithiumtherapie die Suizidmortalität bipolarer Patienten auf das Niveau der Normalbevölkerung gesenkt wurde, nach Beendigung der Therapie stieg die Suizidrate wieder an (MüllerOerlinghausen u. Lewitzka 2010). In einem umfangreichen Review konnte eine Risikoreduktion für die Bipolar-I-Erkrankung von 67%, für die Bipolar-II-Erkrankung von 82% gezeigt werden (Baldessarini et al. 2003). Neuere Metaanalysen unterstützen diese suizidpräventiven Eigenschaften von Lithium (Baldessarini et al. 2006), und auch in einem direkten Vergleich mit Divalproex (Valproat) schnitt Lithium hinischtlich Suizidaität signifikant besser ab (Goodwin et al. 2003). Im Vergleich von Lithium und Valproat zeigte sich unter laufender Behandlung mit Valproat eine 2,7-fach erhöhte Suizidrate gegenüber der Lithium-Langzeittherapie (Goodwin et al. 2003). Die bislang einzige randomisierte, plazebokontrollierte Langzeitstudie bei affektiv erkrankten Patienten nach einem Suizidversuch zeigte ebenfalls entsprechende Wirkungen von Lithium bei der Suizidverhinderung (Lauterbach et al. 2008) (7 Box: Lithium: Phasenund Suizidprophylaxe).

Valproat Valproinsäure ist eine verzweigtkettige Fettsäure. Der chemische Name lautet n-Di-propylessigsäure. In Deutschland ist in Medikamentenform überwiegend Natrium-Valproat in einem Gemisch mit Valproinsäure in unterschiedlichen Anteilen verfügbar. Aufgrund besserer gastrointestinaler Verträglichkeit und

Lithium: Phasen- und Suizidprophylaxe Ein weiterer wichtiger Aspekt der Phasenprophylaxe ist im Zusammenhang mit Lithium zu erwähnen: Phasenprophylaxe meint nicht nur allein Verhindern neuer Episoden, sondern auch Verhindern weiterer Komplikationen bipolarer Störungen. Neben gehäuften kardiovaskulären Erkrankungen (Angst et al. 2002) gehört dazu im besonderen Maße Suizidalität. Nur für Lithium ist bei der Behandlung bipolarer Erkrankungen ein eigenständiger, also von der Phasenprophylaxe unabhängiger, suizidpräventiver Effekt beschrieben. Dies sollte bei der Entscheidung zur phasenprophylaktischen Behandlung und bei der Wahl des Medikaments besonders bei Patienten mit Suizidalität und hohem Suizidrisiko berücksichtigt werden.

Manie Die Geschichte des Einsatzes von Valproat bei bipolaren Störungen geht in die 1960er Jahre zurück. Lambert publizierte 1966 eine erste Studie zum Einsatz von Valpromid in der akuten Manie (Lambert u. Venaud 1966). Zu Beginn der 1970er Jahre wurde Valproat dann in mehreren europäischen Ländern sowie den USA zur Behandlung epileptischer Anfälle zugelassen und damit auch einer Erforschung bei bipolaren Störungen leichter zugänglich. Entsprechend datieren aus der zweiten Hälfte der 1970er sowie den 1980er Jahren eine Vielzahl kleinerer, methodologisch aber wenig kontrollierter Studien zum Einsatz von Valproat in der akuten Manie und erste Untersuchungen zur Langzeitwirkung. In Deutschland leistete insbesondere Emrich in den frühen 1980er Jahren Pionierarbeit bei der Erforschung

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von Valproat bei bipolaren Störungen (Emrich et al. 1980). Methodologisch anspruchsvollere und aussagekräftigere Studien finden sich erstmals zu Beginn der 1990er Jahre. Die erste publizierte plazebokontrollierte Studie stammt von Pope et al. (1991) und zeigte bei 36 hospitalisierten Patienten mit einer Manie einen signifikanten Effekt von Valproat. Bei dieser Studie wurde Valproat zunächst noch langsam auftitriert, in der Folgezeit setzte sich aber zunehmend die sog. Dose-Loading-Strategie, d. h. initiale Dosierung bereits 20 mg/kg Körpergewicht (Hirschfeld et al. 2003), in der klinischen Praxis durch. 1994 wurde dann die wohl aussagekräftigste, bereits zitierte Studie von Bowden publiziert, in der Valproat gegen Lithium und Plazebo in einem doppelblinden Design verglichen wurde (Bowden et al. 1994). Die Wirksamkeit von Lithium und Valproat war dabei gleich gut und jeweils Plazebo signifikant überlegen. Gemeinsam mit einer Vergleichsstudie von Valproat vs. Lithium (Freeman et al. 1992) wurde diese Studie retrospektiven Subgruppenanalysen hinsichtlich der Wirksamkeit von Valproat bei Mischzuständen unterzogen, die jeweils eine gleich gute Wirksamkeit von Valproat bei euphorischen wie auch gemischten Manien zeigten. Die dritte wichtige plazebokontrollierte Studie wurde von Müller-Oerlinghausen et al. (2000) publiziert. Im Unterschied zu den beiden genannten Studien von Pope und Bowden wurde hier nicht Divalproat, sondern Natrium-Valproat verwendet. Dieses wurde im doppelblinden Vergleich gegen Plazebo als Zusatztherapie zu Haloperidol gegeben. Insgesamt dauerte die Studie 3 Wochen. Bei Patienten, die Valproat erhielten, konnte von der 2. und 3. Woche an die nach klinischer Einschätzung notwendige Haloperidoldosis signifikant reduziert werden. Auch hinsichtlich der Reduktion des Manie-Scores war Valproat gegenüber Plazebo überlegen. Erwähnenswert ist an dieser Studie außerdem die erstaunlich geringe Rate von Studienabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen im Valproat-Arm. Dies unterstreicht, dass bei Verwendung einer retardierten Form, wie in dieser Studie, mögliche Nebenwirkungen unretardierter Präparate, v. a. gastrointestinale Nebenwirkungen, vermeidbar sind. Auch Valproat wurde in kontrollierten Studien nicht nur mit Plazebo, sondern auch mit mehreren anderen antimanischen Standardtherapien verglichen. Exemplarisch seien einige Studien erwähnt. Neben der bereits zitierten von Bowden et al. (1994) verglich die Studie von Freeman et al. (1992) Valproat mit Lithium (ohne Plazeboarm). Hierbei schnitt Lithium tendenziell besser ab, ohne jedoch bei der geringen Fallzahl statistische Signifikanz erreichen zu können. In einer randomisierten, einfach-blinden Studie verglichen McElroy et al. (1996) bei 36 hospitalisierten manischen Patienten Valproat und Haloperidol als initiale Therapie über 6 Tage. Dabei zeigte sich für beide Medikamente gleich gute Wirksamkeit. Erstaunlicherweise sprachen auch psychotische Symptome im Rahmen der Manie auf Valproat in gleichem Ausmaß wie auf Haloperidol an. Im Vergleich mit Carbamazepin (Vasudev et al. 2000) zeigte sich Valproat in dieser randomisierten Studie sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch Nebenwirkungsarmut überlegen. Aus jüngster Zeit datieren zwei Studien, die Valproat mit Olanzapin in einem doppelblinden Design vergleichen (Tohen

et al. 2002; Zajecka et al. 2002). Während in der Studie von Tohen und Mitarbeitern Olanzapin nach 3 Wochen signifikant besser abschnitt als Valproat, zeigte sich bei der Studie von Zajecka und Mitarbeitern kein Unterschied bezüglich der Wirksamkeit. In entscheidendem Maß könnte dies mit der jeweils gewählten Dosierung zusammenhängen, da in der Studie von Tohen et al. 13% der Patienten im Valproat-Arm keinen wirksamen Spiegel über 50 mg/l aufbauten. Dies leitet zu den Dosierungsempfehlungen über. Eine retrospektive Analyse der gepoolten Daten dreier kontrollierter Maniestudien zeigte, dass die höchsten Responder-Raten dabei mit Serumspiegeln über 94 mg/l korrelieren (Allen et al. 2006). Dies wird durch zwei offene Studien unterstützt, in denen ein Ansprechen auf Valproat bei Serumspiegeln über 50 mg/l einsetzt. Mit einer initialen Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht können die Patienten im Regelfall nach wenigen Tagen einen wirksamen Blutspiegel erreichen. Eine solche LoadingTherapie korreliert mit einem besseren und schnelleren antimanischen Ansprechen, ohne aber deutlich mehr Nebenwirkungen aufzuweisen (Hirschfeld et al. 2003). Ein therapeutischer Blutspiegel von Valproat lässt sich am zuverlässigsten durch die Valproat-Loading-Therapie aufbauen, wobei bereits initial 20 mg/ kg Körpergewicht gegeben werden. Fazit Auch nach modernen methodologischen Kriterien können

die Studien von Bowden et al. (1994) und Müller-Oerlinghausen et al. (2000) als deutlicher Hinweis auf die antimanische Wirksamkeit von Valproat als Mono- oder Kombinationstherapie gelten. Sowohl eine Metaanalyse von Emilien et al. (1996) als auch eine methodologisch ausgefeilte Cochrane-Metaanalyse von Macritchie et al. (2003) bestätigen ebenfalls die antimanische Wirksamkeit von Valproat.

Bipolare Depression Insbesondere im nordamerikanischen Raum wird die primäre Therapie bipolarer Depression mit einem Stimmungsstabilisierer propagiert. Dieser ist in Nordamerika oft Valproat, nicht zuletzt aufgrund seines häufigen Einsatzes auch in anderen Phasen bipolarer Störungen. Im deutlichen Gegensatz zur Häufigkeit des Einsatzes steht jedoch der Wirksamkeitsnachweis in einer methodologisch ausgefeilten, großen Doppelblindstudie. Allein eine Metaanalyse kleinerer, per se nur begrenzt verwertbarer Studien unterstützt den Einsatz von Valproat als Akuttherapie bipolarer Depressionen (Smith et al. 2010). Fazit Für Valproat ist die Situation nicht grundlegend anders als

für Lithium: Hinweise auf eine antidepressive Wirksamkeit bei bipolaren Depressionen gibt es, letztgültige Wirknachweise stehen aber aus.

Phasenprophylaxe Für die rezidivprophylaktische Wirksamkeit von Valproat gibt es klinisch relevante Hinweise, auch wenn die bisher einzige doppelblinde, randomisierte Langzeitstudie gegen Plazebo weder eine Wirksamkeit für Valproat noch für Lithium hinsichtlich des primären Erfolgsparameters zeigte (s. oben) und die

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Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Wirksamkeit von Valproat in der Rezidivprophylaxe sicher als schwächer im Vergleich zu Lithium einzustufen ist (BALANCE Investigators et al. 2010) Valproat ist gegenwärtig in 26 Ländern zur akuten Maniebehandlung zugelassen und stellt insbesondere in Nordamerika das Medikament der ersten Wahl dar, sowohl zur Akutbehandlung als auch zur Phasenprophylaxe bipolarer Störungen.

Carbamazepin und Oxcarbazepin

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Der Verlauf der Erforschung von Carbamazepin in Neurologie und Psychiatrie gleicht einer Achterbahnfahrt und erlebte Höhen und Tiefen (Dose u. Emrich 2000). Ursprünglich wurde Carbamazepin in den 1950er Jahren auf der Suche nach einer Chlorpromazin-ähnlichen trizyklischen Substanz entwickelt. Die ersten Untersuchungen konnten jedoch keine antipsychotische Wirksamkeit zeigen, allerdings wurde bei zwei Patienten eine antidepressive Wirksamkeit gesehen (Kuhn 1957). Die Weiterentwicklung der Vorläuferprüfsubstanz G22355 führte schließlich 1957 zur Synthese von Carbamazepin, das sich in der Folgezeit als hoch wirksames Antikonvulsivum erwies. 1964 erfolgte die Einführung von Carbamazepin als Antiepileptikum in Deutschland. Neben der antikonvulsiven Wirksamkeit wurde bald eine Wirksamkeit gegen verschiedene Neuralgieformen, so z. B. die Trigeminusneuralgie, beobachtet. Wenig später wurden die bereits an der Vorläufersubstanz beobachteten stimmungsstabilisierenden Eigenschaften wieder aufgegriffen. Lorgé (1963) beschrieb die Ergebnisse einer dreieinhalbjährigen klinischen Prüfung von Carbamazepin in der Schweizerischen Anstalt für Epilepsie in Zürich dahingehend, dass bei rund der Hälfte der Patienten mit epileptischen Wesensänderungen eine positive psychotrope Wirkung festgestellt werden konnte. In weiteren Publikationen wurde in der Folgezeit die positive Wirkung von Carbamazepin auf Aggressivität, Wutausbrüche und Verhaltensstörung bei Epilepsiepatienten hervorgehoben. Zunächst waren es japanische Forscher (Okuma et al. 1973), die erstmalig Carbamazepin in größerem Maße zur akuten und rezidivprophylaktischen Wirkung bei affektiven Psychosen untersuchten. Dies erfuhr kurz darauf eine Fortführung sowohl in den USA als auch in Deutschland. Gerade in den 1980er Jahren wurden viele, allerdings zum größten Teil nur offene und nichtkontrollierte Studien zur antimanischen und rezidivprophylaktischen Wirkung von Carbamazepin durchgeführt.

Manie Erst kürzlich wurde die antimanische Wirksamkeit auch in zwei, nach modernen Standards konzipierten, plazebokontrollierten Untersuchungen nachgewiesen (Weisler et al. 2004). In mehreren Studien wurde Carbamazepin zudem mit konventionellen Antipsychotika oder mit Lithium verglichen (Überblick z. B. bei Dose u. Emrich 2000). Im Gesamteindruck war Carbamazepin dabei ebenso wirksam wie die verschiedenen Vergleichssubstanzen. Hinsichtlich der Schnelligkeit des Wirkeintritts schien es dabei Antipsychotika eher leicht unterlegen, Lithium hingegen überlegen (Small et al. 1996). Im unmittelbaren Vergleich mit Valproat war hingegen die Wirkung von Valproat bezüg-

lich Wirkeintritt und Verträglichkeit besser (Vasudev et al. 2000). Da Carbamazepin eine der ersten Alternativen zu Lithium, insbesondere auch für die Langzeitbehandlung, darstellte, haben mehrere Studien, z. T. in retrospektiver Analyse, versucht, ein unterschiedliches Wirkprofil herauszuarbeiten. Demnach scheint Carbamazepin als Alternative nicht nur bei Patienten mit einer unzufriedenstellenden Wirksamkeit von Lithium geeignet, sondern auch 4 bei Patienten mit Rapid Cycling (Greil et al. 1997b), 4 bei Patienten mit komorbiden neurologischen Störungen (Schneck 2002), 4 bei Manien im Rahmen schizoaffektiver Psychosen (Greil et al. 1997a). Auch wenn die Verträglichkeit schlechter als diejenige von Valproat erscheint, so kann Carbamazepin dennoch relativ rasch aufdosiert werden. Hierfür bietet sich insbesondere die Saftform des Medikaments an (Dose u. Emrich 1995). Obwohl Carbamazepin bereits lange bei bipolaren Störungen Verwendung findet, wurden bisher erstaunlicherweise keine systematischen Dosisfindungsstudien durchgeführt, weswegen man sich an den Spiegelempfehlungen für die Epilepsiebehandlung orientiert. Demnach wird ein therapeutischer Bereich von 4– 12 mg/l angenommen. In vielen Fällen wird die Wirksamkeit von Carbamazepin als Monotherapie in der akuten Manie jedoch nicht ausreichend sein, sodass die Kombination mit anderen Medikamenten erforderlich wird. Die Kombination mit Lithium ist im Allgemeinen problemlos, in seltenen Fällen kann es unter hohen Konzentrationen beider Substanzen zu neurotoxischen Erscheinungen kommen. Die Kombination mit Valproat ist wenig ratsam aufgrund der gegenseitigen, relativ ausgeprägten Blutspiegelbeeinflussung. Dies stellt auch ein Problem bei der in der Maniebehandlung sicher wesentlich häufigeren Kombination mit konventionellen und atypischen Antipsychotika dar. Insgesamt weist Oxcarbazepin ein deutlich besseres Tolerabilitätsprofil als Carbamazepin auf. Andererseits ist der wissenschaftliche Wirksamkeitsnachweis bei der Behandlung bipolarer Störungen für Oxcarbazepin bei Weitem nicht so umfangreich. Die ersten Studien zur Maniebehandlung mit Oxcarbazepin wurden bereits von Emrich, beginnend in den 1980er Jahren, durchgeführt. Dabei schien in diesen frühen Studien der antimanische Effekt von Oxcarbazepin demjenigen von Valproat vergleichbar. Auch in einer doppelblinden Vergleichsstudie mit Haloperidol von Müller und Stoll (1984) schnitt Oxcarbazepin nicht schlechter als Haloperidol ab (ebenso in einer weiteren Studie von Emrich). In einer offenen Monotherapiestudie von Hummel et al. (2002) mit einem On-off-on-Design erschien Oxcarbazepin bei maximal mittelschweren Manien wirksam, bei schwersten manischen Zuständen zeigte sich unter Monotherapie jedoch kein Behandlungserfolg. Große plazebokontrollierte Studien zu Oxcarbazepin fehlen, weswegen bisher keine arzneimittelrechtlich formale Zulassung von Oxcarbazepin bei bipolaren Störungen erfolgte. Für einen detaillierteren Überblick zur Studienlage sei auf die weiterfüh-

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rende Literatur, z. B. Dose und Emrich (2000), insbesondere für Carbamazepin, sowie Dietrich et al. (2001) für Oxcarbazepin verwiesen.

Bipolare Depression Mehrere kleine offene Studien (Hellewell 2002) sowie eine kontrollierte Untersuchung an einem chinesischen Patientenkollektiv (Zhang et al. 2007) lassen eine gewisse antidepressive Wirksamkeit sowohl für Carbamazepin als auch Oxcarbazepin bei uni- und bipolaren Depressionen vermuten. Die Anwendung von Carbamazepin ist aber wie in der Akutbehandlung der Manie aufgrund der ausgeprägten Cytochrom-P450-induzierenden Eigenschaften eingeschränkt. Verschiedenste Antidepressiva benutzen ebenfalls Cytochrom P450 als Hauptabbauweg, wodurch es zu Interaktionen und Spiegelabsenkungen kommt. Daher erscheint auch eine augmentative Therapie mit Carbamazepin zu den meisten Antidepressiva wenig sinnvoll.

Phasenprophylaxe Insgesamt acht randomisierte, kontrollierte Studien zur prophylaktischen Wirksamkeit von Carbamazepin liegen gegenwärtig vor. Sieben Studien verglichen dabei Carbamazepin mit Lithium, eine gegen Plazebo (Okuma et al. 1981). Letztere ist schwierig zu interpretieren, da während der Studie zusätzliche Medikamente für neu auftretende manische und depressive Symptome zugelassen waren. In den sieben Vergleichsstudien gegenüber Lithium zeigte sich bei fünf Studien kein Unterschied, bei zwei Studien erschien Lithium besser. In der Studie von Watkins et al. (1987) dauerte es bei Lithium-behandelten Patienten signifikant länger bis zu einem Rückfall, bei der Studie von Hartong et al. (2003) waren ebenfalls signifikant mehr Patienten zum Studienende nach 2 Jahren unter Lithium sowohl rückfallfrei als auch weiterhin in der Studie. Kein Unterschied in der Wirksamkeit zeigte sich in den weiteren Studien. In einer doppelblind randomisierten Studie von Denicoff et al. (1997) wurden Patienten ein Jahr mit Carbamazepin, ein Jahr mit Lithium sowie ein weiteres Jahr mit der Kombination beider Medikamente behandelt. Während der prophylaktische Effekt von beiden Monotherapien enttäuschend ausfiel, war die Kombinationsbehandlung deutlich überlegen. So betrug die Zeitdauer bis zur ersten manischen Episode 179 Tage für die Kombinationstherapie, verglichen mit 90 Tagen für die Lithium-Monotherapie und 66 Tagen für die CarbamazepinMonotherapie. In einer Subanalyse zeigte sich dabei, dass vor allen Dingen Rapid-Cycling-Patienten von der Kombinationstherapie profitierten. Ein deutlicher Mangel der bereits zitierten Studien (mit Ausnahme der Studie von Hartong und Mitarbeitern, die über 2 Jahre ging) ist die häufig viel zu kurze Untersuchungsdauer, zumeist nur von einem Jahr. In der bereits zitierten MAP-Studie von Greil et al. (1997b) wurden Patienten in einem offenen, aber randomisierten Design über zweieinhalb Jahre untersucht. Lithium schnitt dabei deutlich besser ab. So kam es bei 47% der Patienten der Carbamazepin-Gruppe zu einem Rückfall, hingegen nur bei 28% der Lithium-Gruppe (7 Box: Carbamazepin: Behandlungsempfehlungen zur Phasenprophylaxe).

Carbamazepin: Behandlungsempfehlungen zur Phasenprophylaxe Carbamazepin kann als Alternative – wenn wohl auch schlechtere – zu Lithium in der Langzeittherapie bipolarer Störungen angesehen werden, sodass seit Anfang der 1990er Jahre in Deutschland Carbamazepin zur Phasenprophylaxe zugelassen ist, für den Fall der Nichtwirksamkeit von Lithium. Wenn man der Studie von Denicoff et al. (1997) folgt, scheint Carbamazepin aber zumindest bei Patienten, die nicht hinreichend auf Lithium in Monotherapie respondieren, als Kombinationsmedikament zusätzlichen Erfolg zu bringen.

Die phasenprophylaktische Wirksamkeit für Oxcarbazepin ist im Vergleich hierzu bisher noch wenig untersucht. In einer prospektiven, aber offenen Untersuchung von Nasr (2002) über 9 Monate zeigte sich unter Oxcarbazepin-Therapie eine deutliche Besserung des Krankheitsverlaufs, erfasst mit dem CGI Severity of Illness Score. Ältere Studien von Cabrera et al. (1987) und Wildgrube (1990) lieferten widersprüchliche Ergebnisse bezüglich phasenprophylaktischer Eigenschaften von Oxcarbazepin, lassen aber auch aufgrund der jeweils kleinen Fallzahl keine eindeutigen Rückschlüsse zu. So kann zusammenfassend eine prophylaktische Wirksamkeit von Oxcarbazepin vermutet werden, letztgültig bewiesen ist sie jedoch nicht. Nichtsdestotrotz sollte Oxcarbazepin als Alternative zu Carbamazepin bei Patienten erwogen werden, die von einer Carbamazepin-Prophylaxe hinsichtlich des Krankheitsverlaufs eindeutig profitiert haben, diese allerdings aufgrund von Nebenwirkungen oder Medikamenteninteraktionen nur schwer tolerieren.

Lamotrigin Im Vergleich zu Lithium, Valproat und Carbamazepin stellt Lamotrigin eine relativ junge Entwicklung dar, sowohl in der Behandlung der Epilepsie als auch für bipolare Störungen. 1991 wurde die Substanz zur Epilepsiebehandlung in Deutschland zugelassen. Mitte der 1990er Jahre wurden Einzelfallberichte über eine stimmungsstabilisierende Wirkung publiziert. Innerhalb kurzer Zeit wurden dann vom Hersteller verschiedene Studien zur antimanischen, antidepressiven und phasenprophylaktischen Wirksamkeit von Lamotrigin durchgeführt. Antimanische Wirksamkeit konnte in offenen Studien beschrieben, jedoch in doppelblind kontrollierten Studien nicht repliziert werden. Dies mag u. U. daran liegen, dass Lamotrigin aufgrund des Risikos einer allergischen Reaktion sehr langsam aufdosiert werden muss, sodass ein möglicher antimanischer Wirkspiegel innerhalb der Studienzeit nicht erreicht wird bzw. therapeutisch nicht zum Tragen kommt.

Bipolare Depression Als einziges Antiepileptikum konnte bisher Lamotrigin einen Hinweis auf antidepressive Wirksamkeit bei bipolaren Depressionen in einer kontrollierten Studie erbringen, allerdings gibt es auch mehrere Studien mit negativem Ergebnis (Calabrese et al. 2008a, Geddes et al. 2009). In einer großen, plazebokontrollierten multizentrischen Studie erwies sich Lamotrigin in einer Dosierung von 200 mg/Tag zu Studienende (8 Wochen)

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gegenüber der Plazebobehandlung signifikant überlegen (Calabrese et al. 1999). Diese Signifikanz fand sich allerdings nur im Bereich sekundärer Untersuchungsparameter, nämlich der Montgomery-Asberg-Depressions-Skala (MADRS) sowie der Clinical-Global-Impressions-Skala für bipolare Störungen (CGI-BP). Im primären Zielparameter, nämlich der HamiltonDepressionsskala (HAM-D), wurde Signifikanz nicht erreicht. Einzelanalysen der verschiedenen Items der Hamilton-Depressionsskala und der MADRS zeigten den mutmaßlichen Grund: Lamotrigin wirkte offensichtlich ganz besonders gut auf psychische Symptome der Depression, welche in der MADRS stärker gewichtet sind, weniger hingegen auf somatische Symptome, die wiederum in der HAM-D stärker repräsentiert sind. Ein ähnliches Muster der Wirksamkeit fand sich auch in einer plazebokontrollierten Augmentationsstudie mit Lamotrigin. Hierbei wurde ein gemischtes Kollektiv aus unipolar und bipolar depressiven Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression standardisiert mit Paroxetin 40 mg/Tag behandelt. Zusätzlich erhielt eine Gruppe Lamotrigin (bis zu 200 mg/Tag), die andere Plazebo. Am Endpunkt der Studie nach 70 Tagen fand sich für die Messgrößen HAM-D und CGI-BP kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings konnte unter Lamotrigin eine augmentative Wirkung im Sinne einer schneller einsetzenden Besserung beobachtet werden. Die Einzelanalyse der verschiedenen HAM-D-Items ergab wiederum, dass hierfür eine raschere Besserung psychischer Symptome der Depression verantwortlich ist (Normann et al. 2002). Ebenfalls eindeutige, und auch statistisch signifikante Wirksamkeit zeigt Lamotrigin als Augmentationsbehandlung bei bipolar depressiven Patienten, die von Lithium alleine nicht hinreichend profitieren bzw. unter Lithiumprophylaxe eine depressive Episode entwickelt haben (Van der Loos et al. 2009). Neben diesen kontrollierten Studien gibt es zusätzlich eine Vielzahl offener Studien und retrospektiver Untersuchungen, die auf antidepressive Wirksamkeit von Lamotrigin bei bipolaren Depressionen hinweisen. Hinsichtlich unipolarer Depressionen erscheint eine Aussage noch weniger deutlich möglich: eine große plazebokontrollierte Studie konnte hier nur einen Trend der besseren Wirksamkeit für Lamotrigin, aber keine statistische Signifikanz zeigen.

Phasenprophylaxe Die bisher aufgezählten Medikamente zur Phasenprophylaxe, einschließlich Lithium, entwickeln ihre Stärke überwiegend in der Verhütung neuer manischer Episoden. Mit Lamotrigin steht eine medikamentöse Alternative für die Behandlung von Patienten, deren Erkrankung überwiegend durch Depressionen geprägt ist, zur Verfügung. Nachdem mehrere offene Studien auf phasenprophylaktische Wirksamkeit hindeuteten, konnte Lamotrigin in zwei großen randomisierten, dreiarmigen Studien vs. Lithium und Plazebo phasenprophylaktische Eigenschaft nachweisen. Nicht zuletzt aufgrund der Vorerfahrungen der ValproatProphylaxe-Studie von Bowden et al. (2000) wurde ein sog. enriched design gewählt. Patienten wurden in der akuten Krankheitsepisode unter Einsatz von Lamotrigin stabilisiert und vor

der Randomisierung auf Lamotrigin-Monotherapie eingestellt. Die eine Studie schloss dabei Patienten ein, die aus einer manischen Episode kamen, die andere Patienten, die aus einer depressiven Episode remittiert waren. Nach Randomisierung auf Lamotrigin, Lithium oder Plazebo wurden die Patienten in beiden Studien insgesamt 18 Monate unter doppelblinden Bedingungen weiterbeobachtet. Übereinstimmend in beiden Studien ergab sich, dass sowohl Lamotrigin als auch Lithium Plazebo hinsichtlich des primären Outcome-Kriteriums, nämlich der Zeitspanne bis zu einer Intervention (Studienabbruch, Veränderung der Medikation, Einsatz zusätzlicher Therapiemaßnahmen wie z. B. EKT), statistisch signifikant überlegen waren. Bei der Unterscheidung nach manischen bzw. depressiven Rückfällen zeigte sich dabei eine bessere Wirksamkeit von Lamotrigin in der Verhütung neuer Depressionen; hier wurde gegenüber Plazebo statistische Signifikanz erreicht, während hinsichtlich manischer Rückfälle nur eine tendenzielle Überlegenheit bestand. Eine kombinierte Analyse beider Studien (Goodwin et al. 2004) zeigt aufgrund der dann höheren Fallzahl allerdings auch statistisch signifikante Überlegenheit für Lamotrigin gegenüber Plazebo in der Verhinderung neuer manischer Episoden (7 Box: Lamotrigin: Behandlungsempfehlungen für bipolare Depression).

Lamotrigin: Behandlungsempfehlungen für bipolare Depression Lamotrigin ist mittlerweile zur Phasenprophylaxe bipolarer Depressionen in Deutschland zugelassen. Darüber hinaus kommt es aber auch v. a. in den USA in der Akuttherapie depressiver Episoden bipolarer Störungen als ein Medikament der ersten Wahl zum Einsatz. Zusätzliche Argumente für den Gebrauch sind die gute Verträglichkeit, Gewichtsneutralität in der Langzeitbehandlung und, nach heutigem Wissen aus der Epilepsieforschung, die nicht vorhandene Teratogenität bei Monotherapie und Tagesdosierungen bis maximal 200 mg.

Weitere Antikonvulsiva Eine Studie von Mishory et al. (2000) verglich Phenytoin mit Plazebo, jeweils als Add-on-Therapie zu Haloperidol bei akuter Manie. Dabei zeigte die Phenytoin-Gruppe eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Plazebo. Statistische Signifikanz wurde allerdings erst ab der 3. Woche erreicht, wobei Phenytoin nicht in einem Loading-Verfahren, sondern langsam aufdosiert wurde. Nicht zuletzt aber aufgrund seiner im Vergleich zu anderen Therapiealternativen deutlicheren Nebenwirkungen (Beeinträchtigung kognitiver Leistungen und Psychomotorik sowie die Gefahr einer zerebellären Atrophie; De Marcos et al. 2003) ist Phenytoin allenfalls als nachgeordnetes Ausweichpräparat in der Maniebehandlung anzusehen. Hinsichtlich phasenprophylaktischer Wirksamkeit gibt es für Phenytoin Hinweise aus einer kleinen, doppelblinden und plazebokontrollierten Add-on-Studie mit einem Crossover-Design (Mishory et al. 2003), ein methodologisch eindeutigerer Wirknachweis steht jedoch aus. Deutlich häufiger ist noch der Einsatz von Clonazepam bei bipolaren Störungen. Obgleich ein Benzodiazepinabkömmling,

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wird es aufgrund seines überwiegenden klinischen Einsatzes als Antiepiletikum an dieser Stelle behandelt. Für affektive Störungen erscheint es von Interesse, da es neben GABAA-Rezeptor-agonistischen Eigenschaften den zentralen serotonergen Metabolismus zu beeinflussen scheint (Jenner et al. 1986). Antimanische Eigenschaften wurden bisher in offenen Studien bzw. Kasuistiken beschrieben. Aufgrund des langfristigen Abhängigkeitspotenzials bzw. der häufig ausgeprägten α-adrenergen Gegenreaktionen beim Absetzen des Medikaments erscheint Clonazepam allerdings auch nur als Ausweichmedikament für die Maniebehandlung geeignet. Der Einsatz von Clonazepam ist eher als Zusatzmedikation in geringen Dosen bei ausgesprochener Unruhe und Agitation des Patienten zu überlegen. Aufgrund der langen Halbwertszeit kommt man hierbei mit 1- bis 2-maliger Gabe pro Tag aus. Kasuistisch wird Clonazepam auch eine antidepressive Wirksamkeit zugebilligt (Kishimoto et al. 1988), wohingegen bisherige offene Studien zur Phasenprophylaxe überwiegend enttäuschende Ergebnisse lieferten. Darüber hinaus ist eine Vielzahl weiterer Antikonvulsiva in der Maniebehandlung untersucht worden bzw. wird gegenwärtig weiter untersucht. Hierzu zählen z. B. Gabapentin, Topiramat und Tiagabin, die entweder bereits in offenen Studien (wie Tiagabin), spätestens aber in kontrollierten Studien (wie Gabapentin und Topiramat) den Wirksamkeitsnachweis schuldig blieben. Zu Levetiracetam und Zonisamid gibt es bisher nur erste Hinweise, die auf eine Wirksamkeit hindeuten, ein Wirksamkeitsnachweis in kontrollierten Studien steht jedoch aus (Grunze 2004). Ein überzeugender Nachweis akut antidepressiver Wirkung bei bipolaren Depressionen steht ebenfalls für diese Antikonvulsiva noch aus. Antidepressive Wirksamkeit wird für Topiramat auf der Basis einer einfach-blinden Vergleichsstudie gegen Bupropion (McIntyre et al. 2002) vermutet. Methodologisch besser kontrollierte Studien existieren aber nicht.

Konventionelle Antipsychotika Akute Manie Während einige »Guidelines« den primären Einsatz eines Stimmungsstabilisierers wie Lithium oder Valproat bei der akuten Manie favorisieren, wird de facto die eindeutige Mehrzahl manischer Patienten mit Antipsychotika, oft noch konventionellen Antipsychotika, behandelt. Während der wissenschaftliche Wirknachweis für Haloperidol lange Zeit nur auf kleinen, meist offenen und nicht plazebokontrollierten Studien beruhte, gibt es jetzt im Rahmen der Zulassungsbestrebungen neuer moderner Antipsychotika auch wissenschaftlich valide Daten zu den konventionellen Antipsychotika. So wurde in dreiarmigen Studien Haloperidol als Vergleichssubstanz zu Plazebo und, je nach Studie, Quetiapin, Risperidon, Aripiprazol und Ziprasidon in doppelblind rando-

misiertem Design eingesetzt. In allen diesen Studien war Haloperidol der Plazebobehandlung statistisch signifikant überlegen (Yildiz et al. 2011), in zwei Studien (Quetiapin und Ziprasidon) auch dem jeweiligen atypischen Antipsychotikum. In einer weiteren großen Studie wurde Haloperidol in randomisiertem,

doppelblindem Design gegen Olanzapin getestet. Dabei zeigte sich ebenfalls eine vergleichbar gute Wirksamkeit der Behandlungsstrategien mit statistisch signifikanter Überlegenheit von Haloperidol nach 6, aber nicht nach 12 Wochen. Eine CochraneMetaanalyse unterstreicht ebenfalls die antimanische Wirksamkeit von Haloperidol (Cipriani et al. 2006), sowohl bei Manien mit als auch ohne psychotische Symptome. Überwiegend durch den klinischen Einsatz etablierte antimanische Wirksamkeit zeigt sich auch für verschiedene, heute z. T. nur noch wenig eingesetzte konventionelle Antipsychotika wie Pimozid, Chlorpromazin, Perazin und Flupentixol, auch wenn die wissenschaftliche Evidenz in Ermangelung kontrollierter Studien nur gering ist.

Bipolare Depression Der Einsatz konventioneller Antipsychotika zur Behandlung bipolarer Depressionen ist bisher kaum unter kontrollierten Bedingungen untersucht, wird aber überwiegend kritisch gesehen. In einer kleinen kontrollierten Studie schien die Zugabe von Perphenazin im Vergleich zur Monotherapie mit einem Stimmungsstabilisierer eher depressionsinduzierend zu sein (Zarate u. Tohen 2004). Gegen den Einsatz konventioneller Antipsychotika zur Stimmungsaufhellung sprechen zudem zahlreiche Verlaufsbeobachtungen, die insbesondere eine deutliche Belastung des Patienten durch medikamentös bedingte Nebenwirkungen sehen.

Phasenpropylaxe Im klinischen Alltag wurden und werden teils noch konventionelle Depot-Antipsychotika gerne als vermeintliche Phasenprophylaxe bei Patienten mit unzuverlässiger Medikamenteneinnahme eingesetzt. Bis auf zwei kleinere, negative Studien mit Flupenthixol (Ahlfors et al. 1981; Esparon et al. 1986) und die bereits erwähnte, negative Studie mit Perphenazin (Zarate u. Tohen 2004) liegen jedoch keine gesicherten Erkenntnisse zur Phasenprophylaxe mit konventionellen Antipsychotika vor.

Atypische Antipsychotika Akute Manie Mit bipolaren Störungen, und der Maniebehandlung im Speziellen, hat sich in den letzten Jahren ein weiterer Markt für die verschiedenen atypischen Antipsychotika aufgetan. Antimanische und darüber hinausgehend auch antidepressive und langfristig stabilisierende Wirksamkeit wurde bereits früh in kleinen Studien für Clozapin gezeigt (Brambilla et al. 2003). Aufgrund der jedoch potenziell lebensgefährlichen Nebenwirkungen und in Ermangelung eines kommerziellen Interesses wurde Clozapin bis dato für bipolare Störungen nicht in weiteren großen kontrollierten Phase-3-Studien untersucht. Dies jedoch erfolgte in den letzten Jahren für fast alle auf dem Markt befindlichen neuen atypischen Antipsychotika (Scherk et al. 2007). Als Behandlungsempfehlung in Guidelines (Goodwin 2009; Grunze et al. 2009, 2010; Yatham et al. 2009) und in der klinischen Praxis hat sich diese Medikamentengruppe in den letzten Jahren zunehmend etabliert.

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Olanzapin

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In fünf plazebokontrollierten Studien sowie in Vergleichsstudien gegen Valproat, Haloperidol und Lithium konnte die antimanische Wirksamkeit von Olanzapin als Monotherapie belegt werden (Perlis et al. 2006b). In zwei der fünf plazebokontrollierten Studien diente Olanzapin als Referenzsubstanz bei der Untersuchung einer anderen, neueren Substanz Asenapin (Citrome 2009). Aber auch eine der ersten größeren Studien zur Kombinationstherapie in der akuten Manie wurde mit Olanzapin durchgeführt. Dabei wurde Olanzapin gegen Plazebo als Zusatztherapie zu Lithium oder Valproat bei Patienten, die zuvor nicht hinreichend auf den Stimmungsstabilisierer respondiert hatten, getestet. Auch hier konnte Olanzapin gegenüber Plazebo statistisch signifikante Vorteile zeigen (Tohen et al. 2002). In der kurzfristigen Therapie war Olanzapin dabei überwiegend sehr gut verträglich, wobei die initiale Sedierung oft als erwünschter Effekt in der Maniebehandlung angesehen wird. Insbesondere bewegte sich die Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Störungen (EPS) auf Plazeboniveau. Nachteile einer OlanzapinTherapie, wie v. a. Gewichtszunahme und metabolische Veränderungen, kommen im Regelfall erst in der längerfristigen Therapie zum Tragen. Die in den Studien verwendeten Dosierungen von Olanzapin in der akuten Maniebehandlung bewegten sich zwischen 15 mg und 20 mg Tagesdosis. Nach klinischer Erfahrung können jedoch auch durchaus höhere Dosierungen bei schweren Manien (insbesondere bei männlichen Patienten; Bech et al. 2006) gegeben werden, auch eine relativ rasche Aufdosierung im Sinne einer Loading-Therapie scheint möglich. Kontrollierte Untersuchungen zu einer solchen Hochdosistherapie stehen allerdings aus; sie ist auch nicht durch die arzneimittelrechtliche Zulassung abgedeckt, sondern liegt im Ermessensspielraum der ärztlichen Therapiefreiheit. Risperidon und Paliperidon

Im Unterschied zu Olanzapin (und auch Quetiapin, s. unten) besitzt Risperidon chemisch keine enge Verwandtschaft zu Clozapin. Entsprechend ist auch das Rezeptorprofil unterschiedlich. Besonders dominant ist bei Risperidon der 5-HT2A-Antagonismus. Auch der D2-antagonistische Anteil ist stärker ausgeprägt als beispielsweise bei Clozapin und seinen Abkömmlingen. Dadurch unterscheidet sich Risperidon auch von den anderen bisher genannten atypischen Antipsychotika im Nebenwirkungsprofil: Weniger Sedierung aufgrund der geringeren histaminergen Wirkkomponente, gleichzeitig aber auch bei hohen Dosierungen eher die Möglichkeit von EPS und Prolaktinerhöhung. Paliperidon (9-Hydroxy-Risperidon) ist der aktive Metabolit von Risperidon. Es hat ein möglicherweise vorteilhafteres pharmakologisches Profil mit weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten und hauptsächlich renaler Ausscheidung. Es gibt zudem Hinweise, dass eine Prolaktinerhöhung seltener als bei der Muttersubstanz auftritt. Eine tägliche Einmalgabe ist möglich. Risperidon wurde in verschiedensten Studien hinsichtlich seiner antimanischen Wirksamkeit getestet. In insgesamt drei

Monotherapie-Vergleichsstudien gegen Plazebo war Risperi-

don jedes Mal statistisch signifikant überlegen. In einer der Studien (Khanna et al. 2005) bei einem Patientenkollektiv mit schwerster Manie konnte dabei innerhalb von 3 Wochen eine Reduktion des Young-Mania-Rating-Score um 21 Punkte erreicht werden – eine Wirkstärke, die sonst bisher in keiner anderen modernen, kontrollierten Maniestudie gesehen wurde. Allerdings traten aufgrund der hohen durchschnittlichen Tagesdosis von fast 6 mg in dieser Studie bei 30% der Patienten extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen auf, ohne dass dies jedoch zu gehäuften Studienabbrüchen führte. Ähnlich wie Olanzapin konnte auch Risperidon in zwei Studien als Zusatzmedikation zu einem Stimmungsstabilisierer im Plazebovergleich Wirksamkeit nachweisen (Sachs et al. 2002b; Yatham et al. 2003). Dabei konnte allerdings in einer Studie (Yatham et al. 2003) ein signifikanter Wirkvorteil für Risperidon nur nach Post-hoc-Ausschluss der mit Carbamazepin behandelten Patienten gezeigt werden (s. oben). Hinsichtlich Vergleichsstudien zu anderen antimanisch wirksamen Substanzen existieren bisher zwei größere Studien, und zwar der Vergleich zu Haloperidol (Smulevich et al. 2005) und zu Olanzapin (Perlis et al. 2006a). Hier zeigte sich kein statistisch signifikanter Wirkunterschied zwischen den Substanzen. Eine kleinere Vergleichsstudie gegen Lithium (Segal et al. 1998) ist aufgrund ihrer methodologischen Mängel und der kleinen Fallzahl wenig aussagekräftig. Risperidon wurde in den kontrollierten Monotherapiestudien in einer mittleren Tagesdosis zwischen 3,5 mg und 6 mg verwendet. Die Häufigkeit von EPS war dabei dosisabhängig. Weitere Nebenwirkungen wie Hyperprolaktinämie sind beim kurzfristigen Einsatz allein im Rahmen einer Maniebehandlung eher von untergeordneter Bedeutung, gewinnen aber bei Therapiefortführung an Bedeutung. Zwei kontrollierte Studien unterstützen auch den Einsatz von Paliperidon in der akuten Manie, wobei eine Studie allerdings nur bei der höchsten (und damit nebenwirkungsreichsten) Dosierung von 12 mg/Tag einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Plazebo fand (Vieta et al. 2010b; Berwaerts et al. 2010). Eine Kombinationsstudie mit Lithium oder Valproat zeigte gegenüber der Monotherapie mit Lithium oder Valproat keine Vorteile (Berwaerts et al. 2011). Eine Lizensierung für die Maniebehandlung steht dementsprechend in Europa weiterhin aus. Quetiapin

Quetiapin wurde in dreiarmigen Studiendesigns mit jeweils einer Vergleichsubstanz und Plazebo untersucht. In der bereits erwähnten Studie vs. Haloperidol und Plazebo war Quetiapin, genau wie Haloperidol, dem Plazeboarm zum Studienendpunkt nach 12 Wochen statistisch signifikant überlegen (McIntyre et al. 2005). Auch in einer zweiten Studie gegen Plazebo und Lithium waren sowohl Quetiapin als auch Lithium Plazebo signifikant überlegen, wobei zwischen beiden Substanzen kein Wirkunterschied bestand (Bowden et al. 2005). In zwei Kombinationstherapiestudien wurde Quetiapin zusätzlich zu Valproat oder Lithium gegeben (Sachs et al. 2002a; Yatham et al. 2007). Die Zugabe von Quetiapin war gegenüber einer zusätzlichen

643 54.4 · Indikationen

Plazebobehandlung allerdings nur in der erstgenannten Studie statistisch signifikant überlegen. Die in den Monotherapiestudien zur akuten Manie verwendeten Dosierungen von Quetiapin betrugen dabei zwischen 600 mg und 800 mg Tagesdosis. Höhere Dosierungen, insbesondere zur Erreichung eines noch stärkeren sedierenden Effekts, sowie Loading-Therapien erscheinen mit Quetiapin prinzipiell möglich, kontrollierte Untersuchungen stehen jedoch ebenso wie eine arzneimittelrechtliche Zulassung hierfür aus. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils erscheint Quetiapin sehr günstig, weder gehäufte EPS noch Hyperprolaktinämie stellten in den Studien ein Problem dar. Allerdings kann es in der Langzeitanwendung wiederum zu metabolischen Veränderungen kommen. Aripiprazol

In vier von fünf Monotherapiestudien konnte Aripiprazol antimanische Wirksamkeit im Plazebovergleich nachweisen (Fountoulakis u. Vieta 2009). Zwei dieser Studien erscheinen von besonderer Wertigkeit, da sie zusätzlich einen Behandlungsarm mit einer Referenzsubstanz vorsahen, Lithium bzw. Haloperidol (Keck et al. 2009; Young et al. 2009), und sich in beiden Studien Aripiprazol gleichwertig zu diesen Referenzsubstanzen zeigte. Die in den Studien ermittelte und empfohlene Tagesdosis in der Maniebehandlung beträgt 15–30 mg. Aripiprazol zeigt bei der Mehrzahl der Patienten keine sedierende Wirkung, weswegen zumindest initial oft eine zusätzliche Gabe z. B. eines Benzodiazepins erforderlich sein kann. In einer Kombinationstherapiestudie (additiv vs. Plazebo zu Lithium oder Valproat) zeigte sich ebenfalls eine signifikant bessere Wirksamkeit der Kombinationstherapie im Vergleich zur Lithium oder Valproat-Monotherapie (Vieta et al. 2008b). Bezüglich des Nebenwirkungsspektrums sind fehlende Gewichtszunahme, keine metabolischen Veränderungen und kein Prolaktinanstieg hervorzuheben; nachteilig sind häufigeres Auftreten von Akathisie und Unruhe. Ziprasidon

Nicht ganz so umfangreich ist die Studienlage für Ziprasidon. Drei Studien gegen Plazebo , davon eine mit einem zusätzlichen Haloperidol-Vergleichsarm, belegen antimanische Wirksamkeit (Keck et al. 2003; Potkin et al. 2005; Vieta et al. 2010a). Eine Kombinationstherapiestudie mit Lithium hingegen konnte keinen Vorteil gegenüber dem Plazeboarm zeigen (Rosa et al. 2008) Die empfohlene Dosierung für Ziprasidon in der Maniebehandlung beträgt zwischen 120 mg und 180 mg. Unter Ziprasidon kann gelegentlich eine Verlängerung der QTc-Zeit auftreten, entsprechende EKG-Kontrollen sind entsprechend verpflichtend. Asenapin

Zwei Monotherapie-Studien (Citrome 2009) sowie eine Addon-Studie zu Lithium oder Valproat (Calabrese et al. 2008b), alle plazebokontrolliert, erbrachten den Nachweis antimanischer Wirksamkeit für Asenapin. Nebenwirkungen von Asenapin in

diesen Studien waren gering, allerdings ist die klinische Anwendung als Sublingualtablette, die nicht geschluckt werden sollte, ungewöhnlich und noch gewöhnungsbedürftig.

Bipolare Depression Bei der Auswertung der kontrollierten Maniestudien fand sich für einige atypische Antipsychotika auch eine Verbesserung depressiver Symptome bei Patienten mit Mischzuständen. Daraufhin wurden Olanzapin, Ziprasidon, Aripiprazol und Quetiapin gezielt auf ihre Wirksamkeit bei bipolarer Depression untersucht. Während die Studienergebnisse für Aripiprazol und Ziprasidon negativ ausfielen (Cruz et al. 2009), zeigte sich für Olanzapin in Monotherapie eine geringe Effektstärke, in der fixen Kombination mit Fluoxetin jedoch eine deutliche antidepressive Wirksamkeit (Tohen et al. 2003b). Eindeutiger fielen die Studienergebnisse für die Monotherapie mit Quetiapin aus: Fünf doppelblinde, plazebokontrollierte Untersuchungen, davon zwei mit einer zusätzlichen Referenzsubstanz (Paroxetin bzw. Lithium) konnten die antidepressive Wirksamkeit von Quetiapin bei bipolarer Depression nachweisen (Übersicht: Cruz et al. 2009). Bemerkenswert war dabei neben der hohen Effektstärke auch der relativ schnelle Wirkeintritt (Separierung von Plazebo bereits nach einer Woche). Lediglich eine Studie bei Heranwachsenden zeigte keine antidepressive Wirksamkeit der QuetiapinBehandlung (DelBello et al. 2009).

Phasenprophylaxe Ähnlich wie bei der akuten Maniebehandlung gibt es für eine rezidivprophylaktische Wirksamkeit von Clozapin nur Hinweise aus offenen, meist naturalistischen Untersuchungen. So konnte z. B. in einer Studie von Suppes et al. (1999) bei schwerstkranken Patienten die Zugabe von Clozapin im Vergleich zur unveränderten Weiterbehandlung eine deutliche Stabilisierung bewirken. Für die neuen atypischen Antipsychotika hingegen wurden große kontrollierte Prophylaxestudien durchgeführt bzw. befinden sich zurzeit in der Durchführung. Zugrunde liegt den Studien dabei ein sog. enriched design, d. h., es werden nur Patienten eingeschlossen, die auf eine vorausgegangene Akutbehandlung mit dem Studienpräparat angesprochen haben. Streng genommen handelt es sich also um eine erfolgreiche Aufrechterhaltung der Akutwirkung, nicht aber um eine von der Krankheitsphase unabhängige prophylaktische Wirkung. Olanzapin

Es existieren vier Studien zu Olanzapin, darunter drei Monotherapie-Erhaltungstherapiestudien über jeweils etwa ein Jahr. In der einen Studie wurde dabei Olanzapin gegen Lithium getestet (Tohen et al. 2005) in der anderen gegen Plazebo (Tohen et al. 2006). Im Vergleich zu Plazebo schnitt Olanzapin in den wesentlichen Zielparametern signifikant besser ab. Dies betrifft sowohl die Anzahl der Rückfälle in eine neue Episode jeglicher Polarität als auch die Anzahl der Rückfälle in eine Manie oder eine Depression. Während sich dabei der Unterschied zwischen Plazebo und Olanzapin hinsichtlich der Verhütung einer neuen Depression zwar signifikant, numerisch aber eher gering abbil-

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Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

dete, war er in der Verhütung einer neuen manischen Episode sehr ausgeprägt. Auch im Vergleich zu Lithium zeigte Olanzapin deutlichere Stärken in der Verhütung neuer Manien. Hier war Olanzapin Lithium signifikant überlegen, während sich hinsichtlich der Verhütung neuer Depressionen kein signifikanter Unterschied abzeichnete. Des Weiteren wurde, wie bereits beschrieben, Olanzapin gegen Valproat in der Erhaltungstherapie über 44 Wochen untersucht. An der Untersuchung nahmen Patienten, die in der vorausgegangenen Akutstudie als Responder klassifiziert wurden, teil. Einen statistisch signifikanten Unterschied in der Reduktion der Young Manic Rating Scale (YMRS) zu Studienende gab es nicht, allerdings war die Anzahl von remittierten Patienten in der Olanzapin-Gruppe signifikant höher (Tohen et al. 2003a). Die vierte Studie untersuchte über 18 Monate die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von Olanzapin mit Lithium oder Valproat im Vergleich zur Zugabe von Plazebo zu Lithum oder Valproat. Aufgrund der hohen Abbruchrate in dieser Studie war das Ergebnis jedoch nur eingeschränkt verwertbar (Tohen et al. 2004). Entscheidend für eine weitreichende klinische Verwendung wird sein, inwieweit Konzepte zur Limitierung von Nebenwirkungen – wie der z. T. exzessiven Gewichtszunahme – entwickelt werden und in der täglichen Praxis greifen. Quetiapin

Quetiapin kann insgesamt, sowohl in Mono- als auch Kombinationstherapie, das umfassenste Portfolio an positiven und aussagekräftigen Studien bieten. Insgesamt zwei Monotherapie- und zwei Kombinationstherapiestudien (zu Lithium oder Valproat) belegen die phasenprophylaktische Wirksamkeit sowohl gegenüber Manien als auch Depressionen bei Patienten, die auch in der akuten Krankheitsphase auf Quetiapin angesprochen haben (Paulsson 2009; Suppes et al. 2009; Vieta et al. 2008b; Weisler et al. 2008). Allerdings zeigte sich Quetiapin nicht frei von metabolischen Nebenwirkungen (insbesondere in einer der beiden Kombinationsstudien, Suppes et al. 2009). Daher sollte auch bei Quetiapin-Langzeitbehandlung, ähnlich wie bei Olanzapin, ein verstärktes Augenmerk auf die Kontrolle somatischer Parameter (insbesondere Gewicht) gelegt werden. Aripiprazol

Aripiprazol zeigte prophylaktische Wirksamkeit gegen neue manische Episoden in einer 26-wöchigen und 100-wöchigen plazebokontrollierten Studie bei Patienten, die zuvor in der Akutbehandlung der Manie auf Aripiprazol angesprochen hatten (McIntyre 2010). Des Weiteren konnte eine plazebokontrollierte Kombinatinationsstudie über die Dauer von einem Jahr zeigen, dass die Zugabe von Aripiprazol bei unzureichendem Ansprechen auf Lithium- oder Valproatprophylaxe von signifikantem Nutzen ist (Marcus et al. 2011).

durch die europäische Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) geführt haben. Schließlich konnte auch Ziprasidon in einer 6-monatigen Erhaltungstherapiestudie, adjuvant zu Lithium oder Valproat, im Plazebovergleich eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zu einem Rückfall bewirken (Bowden et al. 2010).

Antidepressiva Bezüglich der ausführlicheren Studienlage bei depressiven Syndromen sowie dem speziellen Wirk- und Nebenwirkungsprofil der Antidepressiva sei auch auf den entsprechenden Beitrag zu unipolaren Depressionen (7 Kap. 76) verwiesen. Der Nutzen von Antidepressiva zur Akutbehandlung bipolarer Depressionen wird unverändert kontrovers diskutiert (Grunze et al. 2010). Insbesondere unter dem Eindruck neuerer, negativer Studien mit Paroxetin-Monotherapie (McElroy et al. 2010), Paroxetin oder Bupropion in Kombination mit Stimmungsstabilisierern (Sachs et al. 2007) und einer im Wesentlichen auf diesen Studien basierenden Metaanalyse (Sidor u. MacQueen 2010) werden Antidepressiva von zahlreichen Experten als unwirksam angesehen. Das gegenwärtig stichhaltigste Argument für eine gleich gute Wirksamkeit von Antidepressiva bei uni- und bipolaren Depressionen ist eine große Kohortenstudie an insgesamt 2032 konsekutiv aufgenommenen, stationären depressiven Patienten (Möller et al. 2001). Sowohl in der Gesamtkohorte als auch in einer gematchten Stichprobe von jeweils 50 Patienten zeigte sich kein Unterschied in der Wirksamkeit der Antidepressivabehandlung zwischen uni- und bipolar depressiven Patienten: Weder in der Dauer der Hospitalisierung noch im Behandlungserfolg bezüglich der depressiven Symptomatik unterschieden sich die Gruppen. In der klinischen Routinebehandlung wurden damals überwiegend trizyklische Antidepressiva eingesetzt, nur in den letzten Jahren der Untersuchung erhielt ein geringer Anteil der Patienten auch modernere Antidepressiva wie z. B. SSRI. Gleichzeitige Medikation mit einem Stimmungsstabilisierer war aufgrund der damaligen Therapiegewohnheiten eher die Ausnahme, zumeist wurde der Stimmungsstabilisierer erst nach Remission des depressiven Syndroms angesetzt. Ein sog. »Switch« in die Hypomanie oder Manie trat zwar bei etwa 25% der Patienten mit bipolarer Depression auf, führte aber zu keiner Verlängerung der durchschnittlichen Aufenthaltsdauer der Gesamtgruppe. Insgesamt lagen die Switch-Raten dieser Untersuchung in der gleichen Größenordnung wie auch sonst in der Literatur beschrieben (Grunze et al. 1999). Wie auch in den anderen zitierten Studien lag das Switch-Risiko dabei für SSRI deutlich unter demjenigen für trizyklische Antidepressiva. In anderen, allerdings kleineren Studien wird für Bupropion (Sachs et al. 1994) und für Monoaminoxidasehemmer (MAOH) (Himmelhoch et al. 1991) ebenfalls ein geringeres Switch-Risiko als für trizyklische Antidepressiva beschrieben.

Risperidon

Für Risperidon als Depot-Antipsychotikum (Risperidal Consta) existieren zwei positive große Doppelblindstudien (Bobo u. Shelton 2010), die auch zur Zulassung dieses Medikaments zur Prophylaxe manischer Episoden durch die FDA, nicht aber

Fazit Die Wirksamkeit von Antidepressiva bei bipolaren Depres-

sionen ist deutlich schlechter belegt als bei unipolaren Depressionen. Hinsichtlich der Vermeidung eines Switchs, aber auch bezüglich des allgemeinen Verträglichkeitsprofils, scheinen

645 54.4 · Indikationen

Serotoninwiederaufnahmehemmer und Bupropion »klassischen« trizyklischen Antidepressiva überlegen. Inwieweit SSRI auch vergleichbare oder vielleicht sogar bessere Wirksamkeit auf depressive Symptome zeigen, ist bisher nur in kleinen Studien bzw. in retrospektiven Analysen untersucht. Informationen, ob diese antidepressive Wirksamkeit mit einem Switch in die Hypomanie bzw. Manie einherging, sind aus den Publikationen nicht immer eindeutig zu entnehmen. Eine kontrollierte Studie von Cohn et al. (1989) verglich Fluoxetin, Imipramin und Plazebo bei 89 Patienten mit bipolarer Depression. Dabei schnitt Fluoxetin nicht nur besser ab als Plazebo, sondern auch besser als Imipramin. Eine retrospektive Analyse einer plazebokontrollierten Phase-3-Studie, bei der BipolarII-Patienten eingeschlossen wurden, zeigt ebenfalls eine bessere Wirksamkeit von Fluoxetin als von Plazebo (Amsterdam et al. 1998). Dabei unterschied sich das Ansprechen der depressiven Bipolar-II-Patienten auf Fluoxetin nicht von demjenigen unipolarer, gematchter Kontrollen. Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich für Venlafaxin in einer weiteren retrospektiven Analyse einer Phase-3-Studie. Auch hier war Venlafaxin bei unipolar und bipolar-II-depressiven Patienten gleich effektiv und Plazebo jeweils signifikant überlegen (Amsterdam 1998; Amsterdam u. Garcia-Espana 2000). In einer der wenigen Vergleichsstudien zweier neuer Antidepressiva, Venlafaxin und Paroxetin, zeigte sich ein Trend für eine bessere Wirksamkeit von Venlafaxin, Signifikanz wurde jedoch aufgrund der geringen Fallzahl nicht erreicht. Gleichzeitig war aber die Switch-Rate für Venlafaxin etwa dreimal so hoch wie für Paroxetin (Vieta et al. 2002). Ein Wirksamkeitsunterschied zwischen Sertralin, Venlafaxin und Bupropion ließ sich in einer großen kontrollierten Studie zu Antidepressiva bei bipolarer Depression nicht finden, allerdings war das Switch-Risiko unter Venlafaxin signifikant erhöht (Leverich et al. 2006), v. a. bei Bipolar-I-Patienten (Altshuler et al. 2006). Darüber hinaus existiert eine Vielzahl kleinerer Studien zu Bupropion, Tianeptin, Tranylcypromin sowie einigen trizyklischen Antidepressiva, vornehmlich Imipramin und Desipramin. All diese Studien sind jedoch aufgrund kleiner Fallzahlen und oftmals offenem Design wenig aussagekräftig (Grunze u. Möller 2002).

Benzodiazepine Clonazepam wurde bereits unter den Antikonvulsiva (s. oben) abgehandelt. Lorazepam ist aufgrund seiner sedierenden und

anxiolytischen Eigenschaften eine klinisch häufig eingesetzte Zusatzmedikation in der Behandlung der Manie. Dabei besitzt Lorazepam möglicherweise durchaus eigenständige antimanische Effekte, wie Vergleichsstudien zu Clonazepam (Bradwejn et al. 1990) und Haloperidol (Lenox et al. 1986) zeigen. Darüber hinaus kann Lorazepam intramuskulär verabreicht werden. Eine kürzlich durchgeführte Studie, die Olanzapin mit Lorazepam und Plazebo bei 201 akut manischen Patienten in der parenteralen Verabreichung verglich, zeigte nach 24 h sowohl für Olanzapin als auch Lorazepam gegenüber Plazebo deutliche Wirkvorteile, v. a. hinsichtlich Agitation und Unruhe (Meehan et al. 2001).

Andere Benzodiazepine sind bisher in der Indikation Manie noch nicht systematisch untersucht worden, sodass unklar ist, ob etwa Diazepam oder Oxazepam über eine akute Sedierung hinaus antimanische Eigenschaften besitzen.

Experimentelle Ansätze Eine Vielzahl weiterer Substanzen wurde in kleineren, zumeist offenen und nichtkontrollierten Studien auf ihre Wirksamkeit getestet (Grunze 2004). Zum Teil liegen ihrer Anwendung pathophysiologische Überlegungen zugrunde, so z. B. der Einsatz von Kalziumantagonisten (Kalzium-Hypothese der affektiven Störungen; Dubovsky u. Franks 1983) oder von Proteinkinaseinhibitoren wie Tamoxifen (Chen u. Manji 2006). Letztere Substanz konnte z. B. auch in einer plazebokontrollierten Studie antimanische Wirksamkeit zeigen (Yildiz et al. 2008). Eine Weiterentwicklung dieser Ansätze hat jedoch aufgrund der nicht unerheblichen Nebenwirkungen einiger Substanzen bzw. dem Nichtvorhandensein praktikabler galenischer Aufbereitungen bisher nicht stattgefunden. Hinweise auf antidepressive Wirksamkeit gibt es für Omega-3-Fettsäuren, die in zwei kontrollierten Studien signifikant besser abschnitten als Plazebo (Frangou u. Lewis 2002; Stoll et al. 1999). Dabei wurden Dosierungen zwischen 1 mg und 2 mg Eicosapentaensäure (EPA) gewählt. In einer plazebokontrollierten Studie des Stanley Foundation Bipolar Network konnte hingegen bei 6 g EPA kein antidepressiver Effekt gesehen werden; möglicherweise verliert sich eine solche Wirkung bei höherer Dosierung (Keck et al. 2006). Der erfolgreiche Einsatz von Schilddrüsenhormonen, insbesondere als Zusatzbehandlung bei Lithium-Therapie, wurde bei refraktären bipolaren Patienten in offenen Studien gezeigt (Bauer et al. 2005).

Kombinationsbehandlungen Manische Episode In den vorausgegangenen Abschnitten wurden verschiedenartige Substanzen zur Maniebehandlung abgehandelt. Ihren Wirknachweis haben sie in kontrollierten klinischen Studien, überwiegend in Monotherapie, erbracht. Wie bereits erwähnt, sind jedoch weder Patientenklientel noch äußere Bedingungen einer klinischen Studie unmittelbar auf den klinischen Alltag übertragbar. Die klinische Realität in der Maniebehandlung ist die Polypharmazie, zumindest bei Patienten mit schwerer ausgeprägten Krankheitssymptomen. Die wissenschaftliche Aufarbeitung darüber, welche Medikamentenkombinationen besonders vorteilhaft sind, steckt jedoch in den Kinderschuhen. Es gibt die in den vorausgegangenen Abschnitten zitierten kontrollierten Studien, so zu Valproat und verschiedenen atypischen Antipsychotika, die die Kombinationsbehandlung entweder mit hochpotenten Antipsychotika oder mit Stimmungsstabilisierern in einem kontrollierten Design untersucht haben. Eine Metaanalyse dieser Studien ergab, dass die Kombinationstherapie insgesamt signifikant bessere Wirksamkeit zeigte, allerdings auch insgesamt schlechter verträglich war (Smith et al. 2007). In den gegenwärtigen Therapie-Leitlinien und -Empfehlungen wird jedoch unverändert die Monotherapie als erste Therapieoption hervorgehoben.

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Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Im klinischen Alltag entwickeln sich Kombinationstherapien auf verschiedenste Art und Weise: Der eine Ansatz ist, zumindest bei schwer kranken Patienten direkt initial mehrere Medikamente zu geben, von denen man jeweils maximale Wirksamkeit auf Symptomebene erwartet, z. B. hoch dosiert 4 Lithium zur Affektstabilisierung, 4 Haloperidol gegen vorhandene psychotische Symptome, 4 Diazepam zur Sedierung.

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Treten Nebenwirkungen auf, ist es dann oft schwer, das »verantwortliche« Medikament in diesen Kombinationen ausfindig zu machen und gezielt zu reduzieren. Zeigt diese Therapie Wirkung, ist es ebenfalls schwer, diese auf ein Medikament zurückzuführen und u. U. unnötigerweise fortgeführte Medikamente zu reduzieren. Eine zweite Art der Polypharmazie entsteht durch die Zugabe weiterer Medikamente bei Erfolglosigkeit der Monotherapie erster Wahl. Diese kann dann symptomorientiert sein, wenn

beispielsweise Lithium erfolgreich zur Affektstabilisierung war, der Schlaf jedoch weiterhin gestört ist, oder aber mit der Intention einer Wirksamkeitsaugmentation der vorbestehenden Behandlung erfolgen, wenn z. B. unter Lithium nur eine Teilremission in verschiedenen Symptombereichen erfolgte und daraufhin Valproat oder ein atypisches Antipsychotikum zusätzlich verabreicht wird. Gerade im letzteren Fall gilt auch hier wieder, dass bei erfolgreicher Therapie die Entscheidung, welches Medikament letztendlich hilfreich war und fortgeführt werden sollte, schwierig wird. Eine rationale Polypharmazie versucht, wenn auch nicht immer erfolgreich, diese Probleme zu vermeiden. Dabei sollte im Idealfall der Patient zunächst auf den Stimmungsstabilisierer eingestellt werden, der bereits in der Vergangenheit oder aufgrund der Gesamtcharakteristika der Erkrankung den Langzeitverlauf am günstigsten beeinflusst hat. Im Regelfall ist bereits zu diesem Zeitpunkt eine adjuvante symptomorientierte Therapie, z. B. zur Sedierung oder zur Kontrolle psychotischer Symptome, notwendig. Ist trotz hinreichender Medikamentenblutspiegel nach Wochenfrist kein Trend zur Besserung zu erkennen, so sollte die zusätzliche Therapie mit einem zweiten Stimmungsstabilisierer initiiert werden. Auch dies sollte wieder mit Blick auf den langfristigen Krankheitsverlauf und ein langfristig günstiges Nebenwirkungsprofil geschehen. Klinisch häufig eingesetzte Kombinationen sind dabei Lithium mit einem Antiepileptikum, zumeist Carbamazepin oder Valproat, aber auch zunehmend die Kombination von Lithium mit einem atypischen Antipsychotikum. Letztere wird sicher dann bevorzugt gewählt, wenn gleichzeitig deutliche psychotische Symptome im Krankheitsverlauf auftreten und mittelfristig auch eine Reduktion bzw. ein Absetzen einer initial oft notwendigen Medikation mit einem hochpotenten Antipsychotikum geplant wird. Wenn bei bisher nicht hinreichender prophylaktischer Wirksamkeit der Monotherapie an eine langfristige Fortführung der Kombinationstherapie gedacht wird, so sollte auch den Nebenwirkungen ein Augenmerk gelten. Ein Beispiel: Stellte z. B. Gewichtszunahme ein Problem dar (und dies tut es in vielen Fällen, was die Compliance der Patienten zunichte macht), so sollte

beispielsweise Lithium nicht unbedingt mit Olanzapin oder Clozapin kombiniert werden, sondern eher mit einem relativ gewichtsneutraleren Medikament wie z. B. Aripiprazol, Ziprasidon oder Asenapin. Medikamenteninteraktionen hinsichtlich der Wirkspiegel sind insbesondere bei Carbamazepin-Kombinationstherapien zu bedenken. . Tab. 54.1 stellt eine Auswahl der gegenwärtig (Stichtag 1. 3. 2011) vorliegenden Studien zur Kombinationstherapie der akuten Manie dar. Manchmal kann auch einmal eine Kombinationstherapie aus zwei Stimmungsstabilisierern sowie zusätzlicher symptomorientierter Medikation nicht zum Erfolg führen. Dreifachkombinationen von Stimmungsstabilisierern sollten vermieden werden, da die Interaktionen komplex werden und die Compliance des Patienten mit zunehmender Medikamentenzahl im Regelfall deutlich abnimmt. Hier ist eher an das Austauschen eines der beiden vorbestehenden Stimmungsstabilisierer zu denken.

Depressive Episode An dieser Stelle sei auf 7 Kap. 77 verwiesen, das den allgemeinen Behandlungsplan für bipolare Depressionen darstellt. Neben der Monotherapie mit Quetiapin wird die primäre Kombination von Antidepressivum und Stimmungsstabilisierer als eine mögliche Vorgehensweise bei mittelschweren und schweren depressiven Episoden gesehen (Goodwin 2009; Grunze et al. 2010; van Calker u. Berger 2000) (7 Box: Depressive Episode: Kombinationstherapien). Wenn auch die bisherige Studienlage eher spärlich ist, so erscheinen in dieser Kombinationsbehandlung SSRI und Bupropion zumindest vergleichbar wirksam wie trizyklische Antidepressiva, aber mit einem geringeren Switch-Risiko. Venlafaxin hat möglicherweise noch eine größere Wirksamkeit, allerdings auch ein höheres Switch-Risiko (Leverich et al. 2006; Vieta et al. 2002). Für weitere neuere Antidepressiva, insbesondere noradrenerg wirksame Substanzen wie Mirtazapin und Reboxetin, gibt es bisher praktisch keine Daten zur Wirksamkeit bei bipolaren Depressionen. Hinsichtlich der Therapie mit dem Stimmungsstabilisierer unterstreicht die Studie von Nemeroff et al. (2001) die Wichtigkeit einer optimalen Einstellung des Blutspiegels des Stimmungsstabilisierers. In dieser doppelblind kontrollierten Studie wurden Paroxetin, Imipramin sowie Plazebo jeweils als Addon-Therapie zu Lithium verglichen. Bei optimalen Lithiumspiegeln (> 0,8 mmol/l) konnte keines der beiden Antidepressiva gegenüber der Plazebobehandlung einen signifikanten Vorteil erbringen; erst bei niederen Lithiumspiegeln konnte sich Paroxetin statistisch signifikant von der Plazebobehandlung unterscheiden. Eine zweite Studie (Young et al. 2000) versuchte die Frage zu beantworten, wie bei bipolaren Patienten vorzugehen sei, die bereits einen Stimmungsstabilisierer als Vorbehandlung in suffizienten Dosen erhalten haben, ohne dass sich eine Besserung der Depression ergibt. In dieser Studie wurden Patienten mit einer akuten bipolaren Depression eingeschlossen, die sich unter 6-wöchiger Vorbehandlung mit Lithium oder Valproat in ihrer Symptomatik nicht entscheidend besserten. In einem dop-

647 54.4 · Indikationen

. Tab. 54.1 Kombinationstherapiestudien der letzten Jahre bei akuter Manie Autoren

Studiendesign

Krankheitsbild

Anzahl der Patienten

Studiendauer

Primäre (sekundäre) Zielparameter

Ergebnis

Kommentar

(1) MüllerOerlinghausen et al. (2000)

R, DB, PG V+AP; P+AP (AP: überwiegend Haldol, wenige Pat. mit Perazin)

Hospitalisierte Pat. mit akuter Manie (ICD-10)

136 V+AP: 69 P+AP: 67

3 Wochen

Mittlere, vom Prüfarzt für notwendig befundene AP-Dosis (MRS, GAS, CGI)

Unterschied Gesamtmenge AP nicht signifikant; Signifikante AP-Einsparung ab Woche 2, Kombi signifikant besser in MRS, CGI, GAS

Praxisnahe Kombinationsstudie; Deutlicher Hinweis auf Überlegenheit der KombiTherapie, auch wenn für den primären Zielparameter keine Signifikanz erreicht wurde

(2) Tohen et al. (2002)

R, DB, PG V oder L+OL oder P

Pat. mit Manie oder Mischzustand (DSM-IV), die nach 2 Wochen kaum (YMRS > 16) auf V oder L angesprochen haben

344 V/L+OL: 220 V/L+P: 114

2 Wochen L oder V Monotherapie bei unzureichender Besserung 6 Wochen DB+OL oder P

YMRS (HAMD-21, PANSS, CGI-BP)

Am Studienendpunkt signifikanter Unterschied der Besserung im YMRS und der ResponderRaten für die KombiTherapien, signifikant besser auch für HAMD-21 Besserung

Partiell therapierefraktäres Kollektiv, insofern praxisnahe Population für Kombi-Therapie

(3) Sachs et al. (2002b)

R, DB, PG V oder L+P, RIS oder H

Pat. mit Manie oder Mischzustand (ca. 25%) (DSM-IV)

156

3 Wochen

YMRS (BPRS, CGI)

Signifikanter Unterschied der Besserung im YMRS, der Responder-Raten und des CGI-BP für beide Kombi-Therapien RIS und H)

Unterstreicht die Überlegenheit von Kombi-Therapie, ist aber der klinischen Realität nicht so nahe wie Studien (1) und (2); deutlich besseres Nebenwirkungsprofil für RIS als H

(4) Yatham et al. (2003)

R, DB, PG V, CBZ oder L+P oder RIS

Pat. mit Manie oder Mischzustand (ca. 10%) (DSM-IV)

151

3 Wochen

YMRS (BPRS, CGI, HAMD-21)

Kein signifikanter Unterschied der Besserung im YMRS, dies erst nach Posthoc-Herausnahme der CBZ-Pat. Signifikanz für CGI-BP und BPRS, aber nicht HAMD-21

Studie deutet in Richtung Überlegenheit der Kombi-Therapie und macht auf die Schwierigkeit von Arzneimittelinteraktionen (hier CBZ-RIS) aufmerksam

(5) Sachs et al. (2002a)

R, DB, PG V oder L+P oder QUE

Pat. mit Manie (DSM-IV)

170

3 Wochen

YMRS (MADRS, PANSS, GAS, CGI-BP)

Signifikanter Unterschied der Besserung im YMRS, der Responder-Raten Einzelitems des PANSS und des CGI-BP für Kombi-Therapie

Ähnlich wie Studie (3): Unterstreicht die Überlegenheit von Kombi-Therapie, ist aber der klinischen Realität nicht so nahe wie Studien (1) und (2); gutes Verträglichkeitsprofil von QUE auch in der KombiTherapie

(6) DelBello et al. (2002)

R, DB, PG V+P oder V+QUE

Jugendliche (12– 18 J.) mit Manie oder Mischzustand (DSM-IV)

30 V/P: 15 V/QUE: 15

3 Wochen

YMRS

Signifikant größere Reduktion des YMRS für die KombiTherapie

Eine der wenigen kontrollierten Maniestudien bei Heranwachsenden, unterstreicht auch in dieser Gruppe den Nutzen der KombiTherapie

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Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Fortsetzung . Tab. 54.1 Kombinationstherapiestudien der letzten Jahre bei akuter Manie Autoren

Studiendesign

Krankheitsbild

Anzahl der Patienten

Studiendauer

Primäre (sekundäre) Zielparameter

Ergebnis

Kommentar

(7) Yatham et al. (2007)

R, DB, PG V oder L+P oder QUE

Pat. mit Manie (DSM-IV)

209

3 Wochen (primärer Endpunkt) 6 Wochen sekundärer Endpunkt

YMRS (MADRS, PANSS, GAS, CGI-BP)

Quetiapin + Lithium oder Valproat waren weder am primären noch sekundären Studienendpunkt signifikant besser als Plazebo + Lithium oder Valproat

Eine negative Studie, die u. a. an einer ausgesprochen hohen Plazebo-Responserate gescheitert ist

(8) Vieta et al. (2008a)

R, DB, PG V oder L+P oder ARI

Pat. mit Manie oder Mischzustand (DSM-IV), die nach 2 Wochen kaum (YMRS ≥16) auf V oder L angesprochen haben

384 V/L+ ARI 253 V/L = PLC 131

2 Wochen L oder V Monotherapie, bei unzureichender Besserung 6 Wochen DB+OL oder P

YMRS (CGI-BP, PANSS, MADRS)

Am Studienendpunkt signifikanter Unterschied der Besserung im YMRS und des CGIBP Severity Score zugunsten der KombiTherapie

Wie Studie (2) partiell therapierefraktäres Kollektiv, insofern praxisnahe Population für Kombi-Therapie

(9) Rosa et al. (2008)

R, DB, PG L+P oder ZIP

Pat. mit Manie (DSM-IV) mit einem MRSScore ≥ 14

205

3 Wochen

MRS, CGI-BP Severity Score (HAM-D, CGI-I und PANSS)

Ziprasidon + Lithium waren nur nach der 1. Woche, aber nicht am Studienendpunkt signifikant besser

Eine negative Studie, die u. a. an einer ausgesprochen hohen Plazebo-Responserate gescheitert ist

(10) Berwaerts et al. (2011)

R, DB, PG L oder V+P oder PAL

Pat. mit Manie (DSM-IV) mit einem YMRS total score ≥ 20

300

6 Wochen

YMRS (CGI-BP Severity Score, PANSS, MADRS)

Paliperidon (3–12 mg/ Tag) + Lithium oder Valproat waren am Studienendpunkt nicht signifikant besser

Eine negative Studie, die zusammen mit einer nur teilweise positiven Monotherapiestudie Zweifel an der Wirksamkeit von Paliperidon bei akuter Manie aufkommen lässt

54

V Valproat, L Lithium, P Plazebo, AP Antipsychotikum, OL Olazapin, RIS Risperidon, H Haloperidol, QUE Quetiapin, ARI Aripiprazol, ZIP Ziprasidon, PAL Paliperidon, R randomisiert, DB doppelblind, PG Parallel-Gruppenvergleich. MRS SADS-C Mania Rating Scale, YMRS Young Manic Rating Scale, BPRS Brief Psychiatric Rating Scale, GAS Global Assessment Scale, CGI Clinical Global Impressions, CGI-BP Clinical Global Impressions Severity of Bipolar Disorder Scale, HAMD-21 21-Item Hamilton Depression Rating Scale, PANSS Positive and Negative Symptoms Scale, MADRS Montgomery-Asberg Depression Rating Scale.

pelblinden Design wurde der einen Hälfte der Patienten der jeweils andere Stimmungsstabilisierer hinzugegeben (also etwa mit Lithium vorbehandelten Patienten Valproat und umgekehrt), die andere Hälfte erhielt eine zusätzliche Behandlung mit Paroxetin. Beide Behandlungsstrategien waren nach weiteren 6 Wochen erfolgreich und unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Allerdings war die Verträglichkeit der Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit Paroxetin wesentlich besser; alle Patienten dieses Studienarms beendeten die Studie, während in dem Studienarm mit der kombinierten Stimmungsstabilisierertherapie fast ein Viertel aufgrund von Nebenwirkungen die Studie vorzeitig abbrach. Auf die wirksame Option der kombinierten Therapie mit Olanzapin und Fluoxetin (Tohen et al. 2003b) wurde bereits im Abschnitt zu Olanzapin bei bipolarer Depression (7 54.4.1) hingewiesen (7 Box: Depressive Episode: Kombinationstherapien).

Depressive Episode: Kombinationstherapien Der Stimmungsstabilisierer ist in jedem Fall für die langfristige Behandlung sowie zur Minimierung des Switch-Risikos erforderlich; zusätzlich kann er, wie z. B. Lithium oder Lamotrigin, augmentative antidepressive Wirksamkeit entfalten. Das Antidepressivum hingegen erscheint mindestens ab einer mittelschweren Depression für einen hinreichenden antidepressiven Effekt erforderlich. Auch die Gabe des atypischen Antipsychotikums Olanzapin zusammen mit dem Antidepressivum Fluoxetin ist eine wirksame Kombinationstherapie. Unter Berücksichtigung der Aspekte der Wirksamkeit und Verträglichkeit scheint neben der Quetiapin-Monotherapie die kombinierte Therapie mit einem Stimmungsstabilisierer sowie einem Antidepressivum (präferenziell wohl zunächst einem SSRI) der beste therapeutische Standard zu sein.

649 54.5 · Nebenwirkungen

Die Wahl des Stimmungsstabilisierers hängt von vielen Faktoren ab, wie 4 vorausgegangene Wirksamkeit in der Langzeitbehandlung, 4 bisherige Verhinderung von Switch-Phänomenen, 4 Verträglichkeit, 4 Bestehen einer suizidalen Gefährdung. Neben der bekannten antisuizidalen Wirksamkeit von Lithium scheint auch Valproat mögliche präventive Effekte zu haben (Yerevanian et al. 2003), allerdings sind hier die Daten widersprüchlich (Goodwin et al. 2003). Antisuizidale Wirksamkeit scheint hingegen z. B. für Carbamazepin nicht oder nicht in diesem Ausmaß gegeben zu sein. Augmentative Behandlungen mit Lithium oder Schilddrüsenhormonen in supraphysiologischen Dosierungen haben auch bei bipolaren Depressionen Wirksamkeit gezeigt (Altshuler et al. 2003). Für Trijodothyronin (T3) gibt es eine Vielzahl von Studien, die eine Wirkverstärkung trizyklischer Antidepressiva zeigen. Weniger Studien haben bisher Levothyroxin (T4) untersucht, obgleich es aufgrund seiner längeren Halbwertszeit und besseren Verträglichkeit in klinischen Alltag besser einsetzbar ist (Bauer et al. 2003b). Im klinischen Alltag werden sich aber zumeist noch weitere, symptomorientierte Medikamente, wie z. B. Tranquilizer bei Schlafstörungen, dazugesellen. Zumindest für unipolare Depressionen ist dabei auch ein augmentativer Effekt von Benzodiazepinen beschrieben (Furukawa et al. 2002).

Phasenprophylaxe Lange Zeit wurde die Phasenprophylaxe als eine Domäne der Monotherapie, zumeist mit Lithium, gesehen. Diese Sichtweise hat sich in den letzten Jahren deutlich verändert. Zum einen bedingt u. a. die Erweiterung des bipolaren Spektrums eine zunehmende Zahl von Lithium-Non-Respondern; zum anderen entwickelt sich die Rezidivprophylaxe zunehmend aus der Akuttherapie heraus, die im Regelfall bereits eine Kombinationstherapie darstellt. Bisher haben aber nur wenige Studien untersucht, ob eine Kombination von Stimmungsstabilisierern wirkungsvoller als die jeweilige Monotherapie ist. Gemäß kleineren Studien scheint dies so für die Kombination von Lithium mit Carbamazepin (Denicoff et al. 1997) und Lithium mit Valproat (Solomon et al. 1997) zu sein. In einer größeren, kontrollierten Studie konnte Ähnliches auch für Lithium oder Valproat in Kombination mit Olanzapin gezeigt werden (Tohen et al. 2004). Es ist jedoch zu bedenken, dass mit der Anzahl der Medikamente im Regelfall die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu- und die Compliance abnimmt. Ob sich die Strategie der Kombination von Lithium und Valproat auch im klinischen Alltag bewährt, versuchte eine große, randomisierte Untersuchung (BALANCE-Studie) in Großbritannien zu beantworten. Dabei ergab sich, dass in diesem großen Kollektiv von Patienten mit bipolaren Störungen die Kombinationsbehandlung mit Lithium und Valproat zwar besser als die Valproat-Monotherapie, aber nicht besser als die Lithium-Monotherapie ist (BALANCE Investigators et al. 2010).

54.5

Nebenwirkungen

Die Auswahl eines Stimmungsstabilisierers für die Akuttherapie geschieht im Regelfall bereits unter Berücksichtigung seiner Fortführung in der Phasenprophylaxe. Daher sollten bereits zu diesem Zeitpunkt nicht nur kurzfristige, sondern auch längerfristige Nebenwirkungen der verschiedenen Stimmungsstabilisierer bedacht werden, da einige von ihnen – wie z. B. Gewichtszunahme – die langfristige Compliance der Patienten empfindlich stören.

54.5.1

Einzelsubstanzen

Lithium Aufgrund des langjährigen klinischen Einsatzes von Lithium ist man bei dieser Substanz auch am besten mit dem Nebenwirkungsprofil vertraut. Wenn entsprechende Risikofaktoren vorliegen, sollte Lithium nicht eingesetzt werden bzw. der Einsatz überdacht werden. Häufigere dosisabhängige Nebenwirkungen von Lithium sind feinschlägiger Tremor, vermehrter Durst und Polyurie. Eine subklinische oder sogar manifeste Hypothyreose kann bei bis zu 10–20% der Patienten unter Lithiumtherapie auftreten und muss substituiert werden (Bschor u. Bauer 1998; Johnston u. Eagles 1999). Die langjährige Behandlung mit Lithium kann in 20–40% der Fälle auch zu einer euthyreoten Struma führen (verursacht durch die strumigene und thyreostatische Wirkung von Lithium) (Bauer et al. 2007). Aus diesem Grund sollten vor Beginn einer Lithiumtherapie der Schilddrüsenhormonstatus bestimmt sowie der Halsumfang gemessen bzw. die Schilddrüsengröße sonographisch bestimmt und in regelmäßigen Abständen (Sonographie jährlich) kontrolliert werden. Unter längerfristiger Lithiumeinnahme stellt zudem die Gewichtszunahme bei vielen Patienten ein nicht unerhebliches Problem dar. Insbesondere dann, wenn weitere, eine Gewichtszunahme fördernde Medikamente hinzukommen, wie beispielsweise einige atypische Antipsychotika oder Valproat, kann dies die langfristige Bereitschaft von Patienten zur Phasenprophylaxe infrage stellen. Eine diätetische Beratung ist daher anzuraten, bevor es zu einer massiven Gewichtszunahme kommt. Weiterhin klagen nicht wenige (bis zu 30%!) der Lithium-behandelten Patienten über kognitive Einbußen, insbesondere des Kurzzeitgedächtnisses (Honig et al. 1999). Die auch unter längerfristiger Lithiumtherapie von vielen Patienten berichtete emotionale Abstumpfung wird ebenfalls unter anderen Phasenprophylaktika weniger häufig berichtet und scheint somit eine über den therapeutischen Effekt hinausgehende, die Compliance limitierende Nebenwirkung darzustellen. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite von Lithium sind leider Intoxikationen, zumeist akzidentell, nicht selten. Neben vegetativen Begleiterscheinungen wie starkem Schwitzen und Temperaturerhöhung kommt es zu neurologischen Ausfällen, insbesondere einer Kleinhirnsymptomatik. Bei hochtoxischen Lithiumspiegeln (im Regelfall > 3 mmol/l) sind diese Erscheinungen oft nicht mehr reversibel. Auch bei vermeintlich

54

650

54

Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

stabil eingestellten, insbesondere älteren Patienten können diese sich bei verminderter Flüssigkeitszufuhr, stärkerem Schwitzen, aber auch nachlassender Nierenfunktion einstellen. Bei gestörter Nierenfunktion akkumuliert Lithium, und die Gefahr neurotoxischer Nebenwirkungen steigt bei der engen therapeutischen Breite rapide an. Daher ist eine ungestörte Nierenfunktion ebenfalls Voraussetzung für eine Lithiumtherapie. Inwieweit Lithium selbst die Nierenfunktion langfristig beeinträchtigen kann, ist gegenwärtig noch nicht sicher entschieden. Hinweise hierzu gibt es aber (Gitlin 1999). Diese Risiken spielen meist in der akuten Maniebehandlung bei engmaschigen Plasmaspiegelkontrollen keine Rolle, sondern sind eher in der Langzeittherapie zu beobachten (7 Box: Kontrolluntersuchungen bei Lithiumtherapie). Für Kombinationstherapien mit konventionellen Antipsychotika gibt es Fallberichte von starken, auch beim Absetzen der Medikation irreversiblen neurotoxischen Nebenwirkungen (Normann et al. 1998). In der Kombinationstherapie mit Serotoninwiederaufnahmehemmern wurde vereinzelt ein serotonerges Syndrom beschrieben.

Kontrolluntersuchungen bei Lithiumtherapie Obligate Kontrolluntersuchungen der Lithiumtherapie sind die regelmäßige Kontrolle des Lithiumspiegels sowie der Nieren- und Schilddrüsenfunktion. Lithiumspiegel sollten während der Therapieeinstellung und Dosisfindung in zumindest wöchentlichen Abständen bestimmt werden. Ist ein stabiler Lithiumspiegel erreicht, reicht zunächst eine 3-monatige, bei langjähriger, stabiler Prophylaxe auch eine halbjährliche Kontrolle aus. Ebenfalls in halbjährlichen Abständen sollten Schilddrüsen- und Nierenparameter kontrolliert werden.

4 4 4 4

Benommenheit, ein delirantes Syndrom, Kreislaufdepression, Hypotonie der Muskulatur.

Bei langfristigem Fortbestehen können sich entwickeln: 4 Hypernatriämie, 4 Hirnödem, 4 metabolische Azidose und letztgültig 4 Leberversagen. Deutliche subjektive Nebenwirkungen treten im Regelfall erst bei Blutspiegeln > 140 mg/l auf, und die Toxizität bei Überdosierungen, z. B. in suizidaler Absicht, ist gering. Insgesamt ist die therapeutische Breite bei Valproat als relativ hoch einzuschätzen. An potenziell gefährlichen, aber extrem seltenen Nebenwirkungen sind die hämorragische Pankreatitis sowie das sog. Valproat-Koma zu erwähnen. Entsprechend sollte Valproat nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer Pankreatitis gegeben werden. Das Valproat-Koma tritt in der Epilepsiebehandlung fast ausschließlich in Kombinationstherapien mit Barbituraten auf. Allerdings gibt es auch Einzelfallbeschreibungen, in denen ein Valproat-Koma in der Kombination mit dem atypischen Antipsychotikum Risperidon beobachtet wurde (Rottach et al. 2000). Das Valproat-Koma ist nach sofortigem Absetzen von Valproat im Regelfall voll reversibel. Ein Valproat-induziertes Leberversagen hingegen wurde bisher praktisch auschließlich in der Epilepsiebehandlung von Kindern beschrieben (König et al. 1998). Blutspiegelrelevante Interaktionen von Valproat treten v. a. bei der Kombinationstherapie mit Lamotrigin und Carbamazepin auf, sind aber auch für Amitryptilin und Olanzapin beschrieben (7 Box: Kontrolluntersuchungen bei Valproat-Therapie).

Valproat Insbesondere während der Aufdosierung von Valproat können auftreten: 4 stärkere Schläfrigkeit, 4 Tremor, 4 gastrointestinale Beschwerden, 4 passagerer Haarausfall, 4 reversible Blutbildveränderungen, vor allen Dingen Thrombopenie. Als seltene, aber gefährliche Nebenwirkungen sind beschrieben: 4 Gerinnungsstörungen, 4 eine Valproatenzephalopathie sowie 4 eine akute hämorrhaghische Pankreatitis. Es gibt Einzelfälle eines valproatinduzierten Lupus erythematodes. Selbstverständlich muss bei einem Hinweis auf eine dieser schweren Nebenwirkungen die Valproat-Therapie unverzüglich beendet werden. Die therapeutische Breite von Valproat ist ansonsten sehr groß, nur in seltenen Fällen treten Intoxikationen auf. Diese sind in erster Linie gekennzeichnet durch:

Kontrolluntersuchungen bei Valproat-Therapie Entsprechend diesem Nebenwirkungsprofil sollten vor Beginn einer Valproat-Therapie oder – wenn dies im akuten manischen Erregungszustand nicht möglich ist – spätestens beim Entschluss zur längerfristigen Therapiefortführung die Leberwerte, die Gerinnungswerte, das Blutbild einschließlich Thrombozyten sowie die Lipase und Amylase kontrolliert werden. Häufiger kommt es in den ersten Wochen einer Valproat-Therapie zu einer passageren Erhöhung der Leberenzyme; dies sollte engmaschig kontrolliert werden. Bei Nichtwirksamkeit einer Therapie sollte auch der Valproatspiegel kontrolliert werden, der sich oberhalb von 50 mg/l befinden sollte. Bei Laborparametern im Normbereich reichen bei der Valproat-Therapie Kontrollen zunächst in 3-monatigen, danach in halbjährlichen Abständen aus (Empfehlung der Epilepsie-Liga) (König et al. 1998).

Carbamazepin Gerade im höheren Dosis- und Spiegelbereich, wie er für die akute Maniebehandlung notwendig erscheint, kann es zu therapielimitierenden Nebenwirkungen wie ausgeprägtem Schwindel, Übelkeit, Doppelbildern und orthostatischer Dysregulation kommen.

651 54.5 · Nebenwirkungen

Carbamazepin ist ein ausgeprägter Induktor nicht nur des eigenen Abbaus, sondern auch verschiedener Enzyme der Cytochrom-P450-Gruppe, v. a. des CYP3A4. So sind die Wechselwirkungen mit Haloperidol, mit der Folge eines deutlichen Absinkens des Haloperidolspiegels, bereits in mehreren Studien beschrieben. Auch in einer erst kürzlich publizierten Studie, in der Risperidon als Add-on-Therapie zu verschiedenen Stimmungsstabilisierern, darunter auch Carbamazepin, gegeben wurde, wurde dieser Effekt gesehen (Yatham et al. 2003). Dabei konnten die Patienten, die Carbamazepin als Basistherapie erhielten, in der Mehrzahl keine therapeutischen Spiegel von Risperidon aufbauen und schnitten klinisch signifikant schlechter als diejenigen ab, die Valproat oder Lithium als Komedikation hatten. Klinisch relevant sind ebenfalls die Interaktionen von Carbamazepin mit Olanzapin, Quetiapin, Lamotrigin und Valproat. Diese Probleme lassen sich größtenteils durch den Einsatz von Oxcarbazepin, dem Ketoderivat von Carbamazepin, vermeiden. Oxcarbazepin ist nur ein schwacher Enzyminduktor. Bei seinem Abbau wird außerdem die Bildung des CBZ-10,11Epoxids vermieden, welches für einen Großteil der Nebenwirkungen von Carbamazepin verantwortlich gemacht wird. Stattdessen wird Oxcarbazepin durch eine zytosolständige Reduktase zu 10,11-Dihydro-10-hydroxy-carbazepin, dem Monohydroxyderivat (MHD), via oxidative Konjugation abgebaut. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unerwünschte Nebenwirkungen der Carbamazepintherapie bei ca. einem Drittel aller behandelten Patienten auftreten, was jedoch in weniger als 10% der Fälle zu einem Absetzen der Medikation führt. Nebenwirkungen können dabei neurotoxischer, hämatologischer, dermatologischer sowie internistischer Art sein. Neurotoxische Nebenwirkungen treten in erster Linie zu Beginn der Akuttherapie unter rascher Aufdosierung auf, wie z. B. 4 Schwindel, 4 Sehstörungen, 4 Kopfschmerzen, 4 starke Sedierung, 4 Übelkeit, 4 Ataxie.

Störungen zu nennen, insbesondere bei älteren Patienten, weswegen AV-Blocks II. und III. Grades eine Kontraindikation für die Carbamazepintherapie darstellen. Dosisunabhängige, idiosynkratische Reaktionen können in seltensten Fällen zu tödlich verlaufenden Schädigungen von Leber und Pankreas führen. An weiteren Nebenwirkungen kann Carbamazepin einen Abfall von Vitamin-D-Metaboliten und Serum-Kalzium, eine Erhöhung des Plasmakortisols sowie ein Absinken peripherer Schilddrüsenhormone bei konstantem oder leicht ansteigendem Thyreotropin (TSH) bedingen. Während eine Hyponatriämie unter Carbamazepin seltener und meist nur geringgradig ist, kann es jedoch unter Oxcarbazepin in Einzelfällen zu einem massiven Abfall des Natriums kommen (7 Box: Kontrolluntersuchungen bei Oxcarbazepin- und Carbamazepintherapie).

Hämatologische Nebenwirkungen, wobei insbesondere die aplastische Anämie zu nennen ist, zeigen sich ebenso wie der-

Ein besonderer Vorteil von Lamotrigin als Langzeittherapeutikum liegt in seiner allgemein sehr guten Verträglichkeit. In den ersten Jahren nach der Einführung von Lamotrigin wurden allerdings bei bis zu 10% der behandelten Patienten allergische Hautreaktionen beobachtet. Seitdem jedoch von einem langsamen Eindosierungsschema Gebrauch gemacht wird, ist dieser Anteil deutlich gesunken. Nur noch in seltensten Fällen wird ein akutes, lebensbedrohliches Stevens-JohnsonSyndrom oder Lyell-Syndrom beschrieben, dabei häufiger in Kombination mit anderen Medikamenten, wie z. B. Valproat oder Carbamazepin. Bei bis zu 5% der Patienten kann unter der Aufdosierung noch eine leichte Hautreaktion beobachtet werden, die im Regelfall jedoch nach wenigen Tagen wieder abklingt. Hier sollte im Zweifelsfall ein Dermatologe mit hinzugezogen werden.

matologische, allergisch bedingte Nebenwirkungen meist ebenfalls in den ersten Wochen der Therapie. Bei den schweren dermatologischen Nebenwirkungen sind in erster Linie zu nennen: 4 exfoliative Dermatitis, 4 Stevens-Johnson-Syndrom, 4 Lyell-Syndrom. Bezüglich der hämatologischen Nebenwirkungen ist es wichtig, keine Kombinationstherapie mit anderen, für die Hämatogenese u. U. schädlichen Medikamenten wie z. B. Clozapin durchzuführen. An internistischen Nebenwirkungen sind neben passageren gastrointestinalen Beschwerden auch kardiovaskuläre

Kontrolluntersuchungen bei Oxcarbazepinund Carbamazepintherapie Aufgrund der möglichen Hyponatriämie ist bei der Oxcarbazepintherapie eine zunächst engmaschige Kontrolle der Serumelektrolyte zu empfehlen. Den Carbamazepinplasmaspiegel wird man in erster Linie bei Auftreten von Nebenwirkungen bzw. bei Wirkungslosigkeit der Medikation bestimmen. Für die Behandlung bipolarer Störungen gibt es hier keine etablierten Serumspiegel. Man orientiert sich daher an den in der Epilepsiebehandlung etablierten Serumspiegeln, meist zwischen 4 mg/l und 12 mg/l. Blutbildkontrollen unter Carbamazepintherapie sollten vor der Behandlung, danach zunächst monatlich und nach halbjährlicher Behandlung zumindest einmal pro Jahr durchgeführt werden.

Intoxikationen mit Carbamazepin können z. B. im Rahmen von

Suizidversuchen auftreten. Die Symptome betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem mit 4 Bewusstseinsstörung bis hin zu Koma, 4 Krampfanfällen, 4 Hypo- oder Hyperthermie und 4 Atemdepression. Kardial kann eine Tachykardie mit möglichen Reizleitungsstörungen hinzutreten.

Lamotrigin

54

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Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

In einzelnen Fällen wurde auch unter Lamotrigin über Leukopenie, Thrombopenie sowie einen Transaminasenanstieg berichtet; entsprechend sollten vor und nach Therapiebeginn Blutbild und Leberwerte kontrolliert werden. Mögliche subjektiv belastende und weniger gefährliche Nebenwirkungen sind: 4 Kopfschmerzen, 4 initiale Müdigkeit, 4 Schwindel, 4 Asthenie.

54

In der Kombination mit Valproat ist zu beachten, dass die Dosis von Lamotrigin in der Aufdosierungsphase jeweils zu halbieren ist; bei Kombination mit Carbamazepin hingegen ist die Empfehlung, sie wegen des beschleunigten Abbaus zu verdoppeln. Fazit Insgesamt wird seitens der Patienten Lamotrigin von allen Stimmungsstabilisierern als die am besten verträgliche Substanz eingestuft.

Konventionelle und atypische Antipsychotika Auf die Nebenwirkungen der Antipsychotika wird hier nicht näher eingegangen, da dies ausführlich in 7 Kap. 55 geschieht.

54.6

Kontraindikationen

Eine umfassende Darstellung der Kontraindikationen der einzelnen Substanzen würde den Umfang dieses Kapitels sprengen. Daher sei nur kursatorisch auf die wichtigsten Gegenanzeigen eingegangen. Generell ist der Gebrauch jedes Medikaments während Schwangerschaft und Stillzeit sorgfältig abzuwägen. Ein deutlich erhöhtes teratogenes Risiko besteht insbesondere für Valproat, in einem etwas geringeren Ausmaß auch für Carbamazepin und Oxcarbazepin. Nach ersten Daten des britischen Schwangerschaftsregisters erscheint der Gebrauch von Lamotrigin in Tagesdosen bis 200 mg weniger bedenklich, bei höheren Dosierungen und insbesondere in Kombination mit Valproat steigt das Teratogenitätsrisiko, v. a. einer Spina bifida, jedoch massiv an (Morrow et al. 2006). Der Einsatz von Lithium wurde früher insbesondere im ersten Trimester wegen vereinzelt beschriebener Herzfehler, insbesondere der Epsteinschen Anomalie, als sehr kritisch eingestuft; Studien der jüngeren Zeit zeigen jedoch nur ein geringgradig erhöhtes Risiko von Herzdeformitäten unter Lithiumexposition (Cohen et al. 1994). Beim erwachsenen Patienten kann Lithium, ebenso wie Carbamazepin, in seltenen Fällen – auch im therapeutischen Spiegelbereich – Reizleitungsstörungen des Sinusknotens bewirken (Oudit et al. 2007), weswegen in jedem Fall nicht nur bei Antidepressiva und einigen atypischen Antipsychotika, sondern auch beim Gebrauch von Stimmungsstabilisierern eine regelmäßige EKG-Kontrolle erfolgen sollte. Neben teratogenen Effekten ist als weiteres mögliches Risiko einer Valproat-Therapie während der Schwangerschaft eine verzögerte geistige Entwicklung beschrieben (Adab et al. 2004).

Fazit Aufgrund des hohen teratogenen Risikos stellt der Einsatz

von Valproat und Carbamazepin im ersten Trimester im Regelfall eine absolute Kontraindikation dar, der Einsatz von Lithium und Lamotrigin erscheint prinzipiell eher möglich, Nutzen und Risiken sind aber auch hier sorgfältig abzuwägen. Bei den atypischen Antipsychotika liegt gegenwärtig nur für Haloperidol, Clozapin und Olanzapin eine hinreichende Anzahl von Beobachtungen in der Schwangerschaft vor, die auf eine relative Sicherheit schließen lassen. Dennoch sind diese Zahlen sicher zu gering, um von einer Unbedenklichkeit dieser Medikamente zu sprechen; auch hier gilt wiederum eine sorgsame Nutzen-Risiken-Abwägung. Stillen stellt generell ebenfalls eine relative Kontraindikation dar, zumal das Verhältnis der Medikamentenkonzentrationen Muttermilch:Kindesserum individuell starken Schwankungen unterliegen kann. Als relativ unbedenklich wird zumeist das Stillen unter der Einnahme von Carbamazepin eingestuft. Das bei Epilepsiepatientinnen beschriebene Auftreten eines Syndroms der polizystischen Ovarien (PCOS) wird auch bei Patientinnen mit bipolarer Störung unter Valproat-Therapie gehäuft beobachtet, weswegen auch hier eine sorgsame Indikationsstellung bei jungen Patientinnen erfolgen sollte (Rasgon et al. 2005). Die weiteren absoluten oder relativen Kontraindikationen der als Stimmungsstabilisierer verwendeten Medikamente ergeben sich aus ihrem spezifischen Rezeptorprofil bzw. ihren Abbauwegen. So sind verständlicherweise Antipsychotika, die in einem hohen Maße Störungen der Extrapyramidalmotorik durch ausgeprägten D2-Antagonismus hervorrufen, bei einem vorbestehenden Morbus Parkinson kaum anzuraten. Ähnliches gilt z. B. bei prädiabetischer Stoffwechsellage für atypische Antipsychotika mit einer hohen Potenz, ein metabolisches Syndrom zu erzeugen, oder beim Vorliegen von prolaktinabhängigen Tumoren für prolaktinerhöhende Antipsychotika (z. B. Risperidon). Erkrankungen des hämatopoetischen Systems stellen insbesondere für Clozapin, aber auch für Carbamazepin eine Kontraindikation dar. Die zerebrale Erregbarkeit und damit die Anfallsbereitschaft kann durch verschiedene Antidepressiva, aber auch Antipsychotika gesteigert werden; insbesondere hervorzuheben sind dabei Clozapin und Olanzapin. Von den atypischen Antipsychotika als am unbedenklichsten bezüglich EEG-Veränderungen ist hierbei Quetiapin einzustufen (Amann et al. 2003). Bei Leberfunktionsstörungen sind Medikamente, die hepatisch verstoffwechselt werden, zu meiden oder, wenn dies nicht möglich ist, in ihrer Dosis entsprechend anzupassen und sorgfältig hinsichtlich ihrer Spiegel und der Leberfunktion zu überwachen. Unter den Antipsychotika können hier Clozapin und Olanzapin (Ozcanli et al. 2006) als eher kritisch gelten. Insgesamt ist die Inzidenz von Leberkomplikationen während der Einnahme von Antipsychotika jedoch gering (Dumortier et al. 2002). Beim Einsatz der stimmungsstabilisierenden Antikonvulsiva ist bei einer Lebervorschädigung insbesondere bei der Valproat-Therapie zur Vorsicht zu raten. Das bei Kleinkindern beschriebene akute Leberversagen scheint jedoch im Erwachsenenalter nur in sehr seltenen Fällen aufzutreten (König et al.

653 Literatur

2006). Eine etwas häufigere Komplikation einer Valproat-Therapie hingegen kann eine akute Pankreatitis sein (Grunze et al. 2007). Eingeschränkte Nierenfunktion kann insbesondere bei der Lithium-Therapie zum limitierenden Faktor werden. Dabei können bis zu 20% der Patienten mit jahrelanger Lithiumexposition eine verminderte Nierenfunktion entwickeln, ein Nierenversagen tritt jedoch nur selten auf (van Gerven u. Boer 2006). Es wird daher empfohlen, bei einer Serumkreatininkonzentration > 200 μmol/l oder einer Kreatinin-Clearance < 40 ml/min Lithium gegen einen anderen Stimmungsstabilisierer auszutauschen. Die hier kursatorisch aufgezählten Kontraindikationen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit; insbesondere bei Kombinationstherapien können manche, sonst seltene Nebenwirkungen an klinischer Bedeutung gewinnen, so beispielsweise das Auftreten eines Valproat-Komas unter der Kombination von Valproat und Barbituraten, oder aber auch eine drastisch erhöhte Teratogenität bei der Kombination von Lamotrigin mit Valproat. Eine sorgfältige Beachtung der Herstellervorschriften, einschließlich eventueller Kontrolluntersuchungen ist daher dringend anzuraten.

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Kapitel 54 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

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54

659

Antipsychotika Gerhard Gründer

55.1

Überblick – 660

55.1.1 55.1.2 55.1.3

Geschichte – 660 Begriffsbestimmung – 661 Einteilung – 662

55.2

Neurobiologische Grundlagen – 662

55.2.1 55.2.2 55.2.3 55.2.4 55.2.5

Struktur-Wirkungs-Beziehungen – 662 Wirkmechanismen – 664 Wirkungen in Tiermodellen – 671 Pharmakokinetik – 672 Interaktionen – 675

55.3

Wirksamkeitsnachweis – 676

55.4

Indikationen – 678

55.4.1 55.4.2 55.4.3 55.4.4 55.4.5 55.4.6

Schizophrene Störungen – 678 Schizoaffektive Störungen – 679 Wahnhafte Störungen – 680 Bipolare affektive Störungen – 680 Depression mit psychotischen Symptomen – 680 Andere Indikationen – 681

55.5

Nebenwirkungen – 681

55.5.1 55.5.2 55.5.3 55.5.4 55.5.5 55.5.6 55.5.7 55.5.8 55.5.9 55.5.10

Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen – 681 Andere zentralnervöse Nebenwirkungen – 684 Postinjektionssyndrom – 685 Endokrine Nebenwirkungen – 685 Vegetative Nebenwirkungen – 686 Kardio- und zerebrovaskuläre Nebenwirkungen – 686 Metabolisches Syndrom und Gewichtszunahme – 687 Blutbilddyskrasien – 689 Gastrointestinale und hepatische Nebenwirkungen – 690 Hautreaktionen – 690

55.6

Kontraindikationen – 690

55.7

Ausblick – 691 Literatur – 692

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_55, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

55

55

660

Kapitel 55 · Antipsychotika

55.1

Überblick

55.1.1

Geschichte

Die Entwicklung der Antipsychotika in den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts hat die psychiatrische Therapie revolutioniert. Sie bildete die Grundlage für die Entlassung zahlreicher Patienten mit chronischen Psychosen aus psychiatrischen Großkrankenhäusern in die gemeindenahe psychiatrische Versorgung (»Deinstitutionalisierung«). In den USA führte dieser Prozess über einen Zeitraum von ca. 30 Jahren zu einer 80%igen Reduktion der Zahl der Patienten, die in psychiatrischen Groß- und Landeskrankenhäusern untergebracht waren, von 559.000 im Jahr 1955 über 338.000 im Jahr 1970 bis zu 107.000 im Jahr 1988. Ausgehend von der schon Ende des 19. Jahrhunderts gemachten Beobachtung, dass Anilinfarbstoffe wie Methylenblau sedierende und möglicherweise antipsychotische Wirkungen haben, kam es nach 1930 zur Entwicklung von Promethazin (7 Kap. 2 zur detaillierten Darstellung des Entwicklungsweges). Dessen antihistaminische und anthelminthische Eigenschaften charakterisierten die Gruppe der Phenothiazine, aus der um 1950 Chlorpromazin als erstes »klassisches« Antipsychotikum hervorging. Ihre Beobachtung, dass schizophrene und manische Psychosen durch eine Behandlung mit Chlorpromazin sehr nachhaltig zu beeinflussen waren, teilten Delay und Deniker 1952 mit. Etwa um die gleiche Zeit (1954) wurden von Kline in den USA die antipsychotischen Wirkungen von Reserpin, dem wichtigsten Rauwolfia-Alkaloid, beschrieben. Wegen dessen relativ schwacher antipsychotischer Wirkung und schlechter Verträglichkeit erlangte die Substanz in der Psychiatrie jedoch keine wesentliche Bedeutung. Trotz der Entdeckung der Butyrophenone mit ihrem Hauptvertreter Haloperidol 1958 waren trizyklische Antipsychotika über viele Jahre die wichtigsten Substanzen zur Behandlung schizophrener Störungen und Manien. Die trizyklische Grundstruktur blieb die strukturchemische Grundlage selbst vieler neu entwickelter Antipsychotika (7 55.2.1). Schon bald nach dem breiten klinischen Einsatz von Chlorpromazin wurden bei den damit behandelten Patienten in großer Häufigkeit Parkinson-Syndrome beobachtet. Diese und die ebenso oft beobachteten akuten dystonen Reaktionen und Akathisien fasste man als extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen (EPS oder im deutschen Sprachgebrauch auch EPMS, extrapyramidalmotorische Symptome) zusammen, da sie die unwillkürliche Motorik betrafen. Der erste Bericht über persistierende orofaziale Bewegungsstörungen, die später als tardive Dyskinesien bezeichnet wurden, kam schon 1959 aus Frankreich. 1961 wurde die Prävalenz von antipsychotikainduzierten EPS auf ca. 40% geschätzt. Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass antipsychotische und extrapyramidalmotorische (Neben-)Wirkungen funktionell miteinander verknüpft seien. Haase (1961) ging so weit, das Auftreten von EPS zur Bedingung für die antipsychotische Wirksamkeit eines Antipsychotikums zu machen (»neuroleptische Schwelle«). »Neuroleptische Potenz« einer Substanz war nach diesem Konzept korre-

liert mit der Ausprägung der darunter zu beobachtenden extrapyramidalmotorischen Effekte (Haase 1961). Dies führte zunächst auch dazu, dass sich die Forschung vielfach auf Substanzen konzentrierte, die sich schon im Tierexperiment durch extrapyramidalmotorische Wirkungen (Katalepsie, 7 55.2.3) auszeichneten. Mit der Entwicklung von Clozapin wurde das Konzept jedoch zweifelhaft. Stille und Hippius (1971) konnten aufgrund pharmakologischer und klinischer Daten zeigen, dass diese Substanz der ursprünglichen Konzeption von »Neuroleptikum« nicht folgte. Zunächst herrschte große Skepsis, ob die 1959 bei Wander in der Schweiz synthetisierte Substanz überhaupt eine antipsychotische Wirkung habe. Clozapin induzierte im Tierversuch keine Katalepsie, eine Eigenschaft, die von Paul Janssen als »atypisch« bezeichnet wurde. Der Substanz wurde auch deshalb kein großes Interesse entgegengebracht, weil die ersten klinischen Studien, die zeigten, dass EPS (mit der seltenen Ausnahme einer Akathisie) selbst bei hohen Dosierungen nicht auftreten, ausschließlich in deutscher Sprache publiziert worden waren (Hippius 1999). Acht Todesfälle in Finnland infolge einer Agranulozytose bei mit Clozapin behandelten Patienten führten dazu, dass die Substanz in den Ländern, in denen sie bereits zugelassen war, vom Markt genommen wurde. In anderen Ländern wurden klinische Studien gestoppt. Psychotische Rezidive zahlreicher, auf Clozapin stabil eingestellter Patienten, die nun auf andere Substanzen umgestellt werden mussten, hatten zur Folge, dass insbesondere deutsche Psychiater die Verschreibung von Clozapin unter Wahrung besonderer Sicherheitsmaßnahmen (Blutbildkontrollen) in einigen Ländern durchsetzen konnten. Jedoch erst mit der Studie von Kane und Mitarbeitern (1988), die zur Zulassung von Clozapin in den USA 1990 führte, wurde Clozapin zum Prototypen einer neuen Klasse von »atypischen« Antipsychotika. Inzwischen war auch durch präklinische und tierexperimentelle Studien belegt worden, dass die Verhaltensund motorischen Effekte von Antipsychotika in unterschiedlichen Hirnarealen vermittelt werden, was endgültig zur Aufgabe der Konzeption führte, antipsychotische Eigenschaften müssten zwingend extrapyramidalmotorische Wirkungen zur Folge haben. Mit der Etablierung von Clozapin als erstem Vertreter einer Klasse von neuen, sich hinsichtlich der motorischen Wirkungen »atypisch« verhaltenden Antipsychotika begann die Suche nach ähnlichen Substanzen, die nicht das Risiko der Agranulozytose bargen. Daraus wurden einerseits dem Clozapin strukturchemisch ähnliche Substanzen wie Olanzapin, Quetiapin und Zotepin entwickelt, andererseits aber auch Substanzen ohne den klassischen Trizyklus wie Risperidon. Letztere sind jedoch dem Clozapin hinsichtlich bestimmter pharmakologischer Charakteristika, die man für die besonderen Eigenschaften der Substanz für besonders bedeutsam hielt bzw. hält (7 55.2.2), nachempfunden. Alle diese Substanzen wurden als »atypische Antipsychotika« zusammengefasst.

661 55.1 · Überblick

55.1.2

Begriffsbestimmung

Mit der Entdeckung der antipsychotischen Eigenschaften einer neuen Gruppe von Pharmaka suchte man eine Gruppenbezeichnung, die die gemeinsamen Eigenschaften dieser Substanzen möglichst umfassend beschrieb. Vorgeschlagen wurden zunächst z. B. die Begriffe Neurolytikum, Neuroplegikum, Psycholeptikum und auch Neuroleptikum. Letztere Bezeichnung setzte sich schließlich durch. Das Wort Neuroleptikum ist aus dem Griechischen abgeleitet. Es setzt sich zusammen aus neuron (Nerv) und leptein (ergreifen, im Zaum halten). Damit kann Neuroleptikum mit »Nervendämpfungsmittel« übersetzt werden. Mit dieser Begrifflichkeit wurden die psychomotorisch dämpfenden, emotional distanzierenden und sedierenden Eigenschaften dieser Substanzen in den Vordergrund gerückt. Auch der im Amerikanischen zunächst bevorzugte Begriff des major tranquilizer, der die Antipsychotika neben die minor tranquilizers (Gruppenbezeichnung für die heterogene Gruppe der Beruhigungsmittel) stellte, betonte diese Eigenschaften. Bereits mit der Beobachtung, dass antipsychotische Wirkung und (psycho)motorische Dämpfung nicht zwingend miteinander verknüpft sind, wurde der Begriff fragwürdig. Mit der Entwicklung von modernen Antipsychotika, die (nahezu) keine motorischen Nebenwirkungen entfalten und auch nicht sedieren, hat der Begriff des Neuroleptikums endgültig seinen Sinn verloren. Mit dieser Bezeichnung wurden Eigenschaften charakterisiert, die heute als unerwünschte Wirkungen betrachtet werden. Selbst die in der Akutsituation oftmals angestrebte Sedierung des akut erregten Patienten kann in der Regel ebenso gut oder besser durch ein Benzodiazepin erreicht werden. Sucht man daher eine Bezeichnung für eine Gruppe von Medikamenten, die gegen psychotische Symptome wirkt, so ist diese besser durch den Begriff Antipsychotikum charakterisiert. Der Begriff Neuroleptikum sollte hingegen verlassen werden. Wie in 7 55.1.1 ausgeführt, bezeichnete man Clozapin als »atypisch«, weil bei dieser Substanz die antipsychotische Wirkung nicht an die extrapyramidalmotorische Wirkung geknüpft war. Ein atypisches Antipsychotikum in diesem klassischen Sinne ist demzufolge ein Antipsychotikum, das keine EPS hervorruft. Folgt man dieser Definition konsequent, so verlieren einige der neueren, in der Gruppe der »Atypika« subsumierten Antipsychotika bei höheren Dosierungen ihre »atypischen« Eigenschaften (7 55.2.2 zur Diskussion der Pharmakologie von »Atypie«). Zudem hat der Begriff des atypischen Antipsychotikums im letzten Jahrzehnt eine erhebliche Erweiterung und Aufweichung erfahren. Dazu führten wiederum klinische Beobachtungen bei mit Clozapin behandelten Patienten. Spätestens mit der Studie von Kane und Mitarbeitern wurde deutlich, dass Clozapin nicht nur praktisch keine EPS hervorruft, sondern auch eine Reihe von weiteren klinischen Charakteristika aufweist, die die Substanz von den bis dahin verfügbaren, »konventionellen« Antipsychotika abhebt (Kane et al. 1988). Die nachstehende žEHUVLFKW gibt die klinischen Eigenschaften wieder, die von einem atypischen Antipsychotikum nach diesem erweiterten Konzept gefordert werden (nach Grün-

der et al. 2001). Hiernach ist die Abwesenheit von EPS unter der Behandlung nur noch eines von mehreren Kriterien, die für das Prädikat »atypisch« erfüllt sein sollen. Damit wurden im Konzept des atypischen Antipsychotikums klinische Charakteristika zusammengefasst, die nach dem heutigen Kenntnisstand keine gemeinsame pharmakologische Basis haben. Clozapin repräsentiert eine Substanz mit einer derart komplexen Pharmakologie, dass es wahrscheinlich jeweils ganz unterschiedliche Aspekte sind, die für jeweils andere klinische Charakteristika verantwortlich sind (7 55.2.2). Für keine einzige andere Substanz konnte der Nachweis erbracht werden, dass sie alle genannten Kriterien erfüllt. Zudem besteht erhebliche Uneinigkeit über den Stellenwert, der jedem einzelnen dieser Kriterien bei der Konzeption »atypisches Antipsychotikum« zukommt.

Eigenschaften »atypischer« Antipsychotika nach einem erweiterten Konzept von »Atypie« 4 4 4 4 4

Verminderung von »Positiv«-Symptomen Verminderung von »Negativ«-Symptomen Verminderung kognitiver Defizite Effektivität bei Therapieresistenz Wenige oder keine extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen 4 Wenige oder keine Spätdyskinesien 4 Wenig oder keine Erhöhung von Prolaktin

Neben der Abwesenheit von EPS wird dabei von vielen Autoren der geringen oder fehlenden Erhöhung der Prolaktin-Plasmakonzentration eine besondere Bedeutung beigemessen. Dabei wird speziell von amerikanischen Autoren außer Acht gelassen, dass Amisulprid, das mit gleichem Recht (oder Unrecht) wie viele der neueren Antipsychotika für sich in Anspruch nehmen kann, »atypische« Eigenschaften zu haben, zu einer besonders ausgeprägten Erhöhung der Prolaktin-Plasmakonzentration führt. Auch Risperidon ist, wenn man die fehlende Erhöhung der Prolaktin-Plasmakonzentration zur notwendigen Bedingung für die »Atypie« eines Neuroleptikums macht, nicht »atypisch«, da auch diese Substanz zu einer besonders ausgeprägten Prolaktinerhöhung führt. Letztendlich hat die Aufweichung des Konzepts »atypisches Antipsychotikum« zu dessen Sinnentleerung geführt. Danach gibt es bis heute neben Clozapin kein anderes »atypisches« Antipsychotikum. Zudem erlaubt eine derartige Konzeption, dass je nach gewünschtem Zweck das eine oder andere Kriterium für »Atypie« in den Vordergrund gerückt wird. Zuletzt behindert es auch eine an neurobiologischen Erkenntnissen orientierte, rationale Arzneimittelforschung. Eine solche muss bemüht sein, distinkte pharmakologische Eigenschaften einer Substanz als Grundlage für deren klinische Charakteristika zu identifizieren. Es ist daher ratsam, auch den Begriff des atypischen Antipsychotikums zu verlassen (Gründer et al. 2009). Allenfalls sollte er noch in seinem klassischen Sinn gebraucht werden, wobei hier der historische Hintergrund im Auge behalten werden sollte. Ein Pharmakon, das in einem modernen Sinn den Namen

55

662

Kapitel 55 · Antipsychotika

Antipsychotikum trägt, sollte alleine an dieser Eigenschaft gemessen werden. Auswirkungen auf extrapyramidalmotorische oder andere Systeme sollten semantisch keinerlei Rolle spielen. Eine solche Substanz ist dann gerade nicht »atypisch«. Der sich zunehmend verbreitende Begriff des »Antipsychotikums der zweiten Generation« (oder SGA, second generation antipsychotic) ist vorteilhaft, weil er weniger mit unklaren Bedeutungen belastet ist. Allerdings fasst auch er eine pharmakologisch sehr heterogene Gruppe von Substanzen zusammen, die man künftig wahrscheinlich besser nach neurobiologischen Wirkprinzipien einteilt. Dennoch soll aus Gründen der begrifflichen Einheitlichkeit in diesem Buch der Begriff des atypischen Antipsychotikums zunächst noch beibehalten werden.

55

55.1.3

Einteilung

Neben der groben – und fragwürdigen – Einteilung in »konventionelle« und »atypische« Antipsychotika ist die Einteilung dieser Gruppe von Substanzen nach ihrer Struktur immer noch weithin akzeptiert. Sie ist schon deshalb sinnvoll, weil sich aus der Struktur auch verschiedene Wirkungen bzw. gerade auch Nebenwirkungen ableiten lassen. Dies ist in 7 55.2.1 detailliert dargestellt. Die trizyklischen Antipsychotika der ersten Generation haben eine Phenothiazin-Struktur. Sie werden entsprechend ihren Seitenketten weiter unterteilt. Gleiches gilt für die ebenfalls trizyklischen Thioxanthene. Zu den trizyklischen Antipsychotika gehören auch Clozapin und die davon abgeleiteten Antipsychotika der zweiten Generation Asenapin, Olanzapin und Quetiapin. Zu den Antipsychotika, die keine trizyklische Struktur mehr aufweisen, zählen die Butyrophenone mit ihrem klassischen Vertreter Haloperidol, die Diphenylbutylpiperidine, die substituierten Benzamide sowie verschiedene neuere, heterozyklische Substanzen wie Aripiprazol, Risperidon, Sertindol und Ziprasidon, die sich keiner der klassischen Substanzgruppen zuordnen lassen, im Einzelfall zu diesen jedoch noch strukturelle Ähnlichkeiten aufweisen. Einteilungen der Antipsychotika nach neurobiologischen Wirkprinzipien erscheinen sehr sinnvoll, sind aber bisher in keiner Weise etabliert. Wie in 7 55.1.2 dargestellt, basiert das Konzept des atypischen Antipsychotikums auf der Vorstellung, dass ein definiertes Wirkprinzip (»Atypie«) einer Summe von klinischen Wirkkomponenten (z. B. Wirkung gegen Positiv- und Negativsymptome, kognitive Störungen, Fehlen von EPS etc.) zugrunde liegt. Die Neurobiologie schizophrener Störungen ist jedoch so komplex, dass die Basis von Symptomclustern in verschiedenartigen molekularen Dysfunktionen zu suchen sein wird, die wiederum durch unterschiedliche Pharmaka angesprochen werden müssen. Die Pharmakotherapie schizophrener Störungen wird daher in Zukunft eine »rationale Polypharmazie« darstellen. Deren Grundlage muss ein profundes Verständnis der Zusammenhänge zwischen neurobiologisch-pharmakologischen Mechanismen und klinischen Wirkungen darstellen (Gründer et al. 2009). Der Versuch, Antipsychotika gemäß ihrer »antipsychotischen Potenz« in hoch-, mittel- und niedrigpotente Substanzen

einzuteilen, stellt einen ersten groben, obschon unzureichenden Versuch in diese Richtung dar. Diese Einteilung ist an der Affinität der Antipsychotika zu D2-artigen Dopaminrezeptoren orientiert. Sie legt nahe, dass eine schizophrene Störung mit einem niedrigpotenten Antipsychotikum schlechter zu behandeln ist als mit einer hochpotenten Substanz. Dies ist jedoch nicht belegt. Auch Clozapin ist ein – gemessen an seiner niedrigen Affinität zu D2-artigen Dopaminrezeptoren – niedrigpotentes Antipsychotikum. Seine antipsychotische Wirkung setzt relativ hohe Dosierungen voraus, bei denen erhebliche vegetative Nebenwirkungen auftreten können. Gerade diese Nebenwirkungen, die auf den Antagonismus von muskarinischen, Į1-adrenergen und H1-histaminischen Rezeptoren zurückzuführen sind, begrenzen oft die Gabe der niedrigpotenten Antipsychotika in Dosierungen, die befriedigende antipsychotische Wirkungen entfalten würden. Daher werden sie eher in Dosierungen gegeben, bei denen die sedierenden Wirkungen im Vordergrund stehen. Solche und ähnliche Klassifikationen sind im klinischen Sprachgebrauch zwar weithin üblich, sie sollten aber durch modernere, an aktuellen neurowissenschaftlichen Erkenntnissen orientierte Konzeptionen abgelöst werden. Diese sollen in 7 55.2 entwickelt werden.

55.2

Neurobiologische Grundlagen

55.2.1

Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Die Beziehungen zwischen der chemischen Struktur und klinischen Wirkungen und Nebenwirkungen sind am besten für die seit Jahrzehnten verfügbaren trizyklischen Antipsychotika charakterisiert. Für die neueren Antipsychotika gilt dies in viel geringerem Maße. Dies liegt v. a. daran, dass die trizyklischen Antipsychotika vielfach in verschiedenen, nur gering modifizierten Varianten verfügbar sind, wodurch aus den Modifikationen Rückschlüsse auf die biologischen Funktionen möglich sind. Beachtenswert ist auch die Strukturverwandschaft mit den trizyklischen Antidepressiva. Phenothiazine sind durch einen Trizyklus gekennzeichnet, dessen Zentralring aus 6 Atomen besteht (. Abb. 55.1). Thioxanthene sind durch die Substitution des Stickstoffatoms durch ein Kohlenstoffatom in Position 10 charakterisiert. Dabei ist die Seitenkette R1 mit diesem Kohlenstoff über eine Doppelbindung verbunden (. Abb. 55.2). Die Elektrophilie des Substituenten R2 erhöht die Affinität zu D2-artigen Dopaminrezeptoren. So hat z. B. das nicht antipsychotisch wirksame Promazin hier ein Wasserstoffatom, bei dem Antipsychotikum Chlorpromazin bindet ein Chloridion an den Kohlenstoff in Position 2. Phenothiazine und Thioxanthene können durch die Art des Substituenten R1 in drei Klassen unterteilt werden (. Tab. 55.1): 1. mit aliphatischer Seitenkette, 2. mit Piperidin-Seitenkette, 3. mit Piperazin-Seitenkette. Der Prototyp unter den Phenothiazinen mit aliphatischer Seitenkette ist Chlorpromazin. Substanzen dieser Gruppe haben

663 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

eine relativ niedrige Affinität zu D2-artigen Dopaminrezeptoren, dafür antagonisieren sie in der Regel mit hoher Affinität muskarinische, α1-adrenerge und H1-histaminische Rezeptoren. Ein weiterer typischer Vertreter dieser Gruppe ist Levomepromazin, das klinisch v. a. noch wegen seiner sedierenden Eigenschaften gegeben wird. Der charakteristische Vertreter aus der Gruppe der Phenothiazine mit Piperidin-Seitenkette ist Thioridazin. Substanzen aus dieser Gruppe sollen weniger EPS als jene mit aliphatischer Seitenkette verursachen, möglicherweise wegen der z. T. nochmals gesteigerten antimuskarinischen Wirkungen. Phenothiazine mit Piperidin-Seitenkette sollen besonders stark die kardiale Leitung und Repolarisation beeinträchtigen; so verursacht Thioridazin eine besonders ausgeprägte Verlängerung des QTcIntervalls. Phenothiazine mit Piperazin-Seitenkette binden mit höherer Affinität an D2-artige Dopaminrezeptoren und verursachen daher häufiger EPS. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind Fluphenazin und Perphenazin. Ihre Affinität zu muskarinischen, α1-adrenergen und H1-histaminischen Rezeptoren ist jedoch geringer, weshalb sie weniger vegetative Nebenwirkungen und Sedierung verursachen. Hydroxylgruppen in der Seitenkette eignen sich zur Veresterung mit langkettigen Fettsäuren, wodurch lang wirksame, hochgradig lipophile Depot-Antipsychotika entstehen. Thioxanthene liegen wegen der Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff in Position 10 und der Seitenkette als optische Isomere vor (. Abb. 55.2). Generell haben die cis-Isomere die größere antipsychotische Aktivität. Thioxanthene sind mit aliphatischer und mit Piperazin-Seitenkette verfügbar. Sie sind prinzipiell durch die gleichen Struktur-Wirkungs-Beziehungen wie die Phenothiazine charakterisiert. Der wichtigste Vertreter mit aliphatischer Seitenkette ist Chlorprothixen. Die Substanz ist durch einen mäßigen Antagonismus von D2-artigen Dopaminrezeptoren bei ausgeprägter Blockade von α1-, H1- und muskarinischen Acetylcholinrezeptoren ausgezeichnet. Demgegenüber blockieren Thioxanthene mit Piperazin-Seitenkette D2artige Dopaminrezeptoren mit relativ hoher Affinität, vegetative Nebenwirkungen sind seltener. Typische Vertreter sind Flupentixol und Zuclopentixol. Auch diese beiden Substanzen lassen sich verestern und finden daher als Depot-Antipsychotika Verwendung. Die Dibenzepine sind ebenfalls trizyklische Substanzen, allerdings enthält ihr zentraler Ring 7 Atome anstelle von 6, welche die Phenothiazine und Thioxanthene auszeichnen (. Abb. 55.3). Prototyp der Dibenzepine ist das Dibenzodiazepin Clozapin. Von dessen Grundstruktur wurden verschiedene der neueren Antipsychotika abgeleitet, insbesondere das Thienobenzodiazepin Olanzapin, das Dibenzothiazepin Quetiapin und das Dibenzothiepin Zotepin. Diese Substanzen stehen für eine pharmazeutische Entwicklungsrichtung, die sich an der prototypischen Struktur von Clozapin orientiert hat. Sie differieren strukturell teilweise nur durch geringe Modifikationen im Zentralring oder in den Seitenketten. Sie haben eine nur geringe bis mäßige Affinität zu D2-artigen Dopaminrezeptoren gemeinsam, weisen aber auch die typischen, wenngleich substanzspezifisch

. Abb. 55.1 Grundstruktur der Phenothiazine

. Abb. 55.2 Grundstruktur der Thioxanthene

. Tab. 55.1 Einteilung der trizyklischen Antipsychotika nach ihrer chemischen Struktur Antipsychotikaklasse

Aliphatische Seitenkette

PiperidinSeitenkette

PiperazinSeitenkette

Phenothiazine

Chlorpromazin, Levomepromazin

Thioridazin

Fluphenazin, Perazin, Perphenazin

Thioxanthene

Chlorprotixen

–

Flupentixol, Zuclopentixol

unterschiedlich ausgeprägten vegetativen und andere (Sedierung, Gewichtszunahme) Nebenwirkungen auf, die durch den Antagonismus von muskarinischen, α1-adrenergen und H1-histaminischen Rezeptoren bedingt sind (7 55.5). Haloperidol vertritt prototypisch die Gruppe der Butyrophenone (Phenylbutylpiperidine). Die Substanz wurde ursprünglich aus dem Phenylpiperidin-Analgetikum Meperidin entwickelt. Butyrophenone weisen einen Piperidinring auf, der über eine Propylgruppe mit einem Carbonyl-substituierten pFluorobenzenring verbunden ist (. Abb. 55.4). Die verschiedenen Butyrophenone unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Substituenden am Piperidinring. Die typischen Vertreter Haloperidol oder auch Benperidol weisen eine sehr hohe Affinität zu D2-artigen Dopaminrezeptoren auf; sie blockieren andere Neurotransmitterrezeptoren kaum. Diphenylbutylpiperidine stellen Derivate der Butyrophenone dar. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind Fluspirilen und Pimozid. Sie weisen eine hohe Affinität und Selektivität für D2-artige Dopaminrezeptoren auf. Sie zeichnen sich darüber hinaus durch eine besonders langsame Elimination aus dem Körper aus.

55

664

Kapitel 55 · Antipsychotika

55.2.2

Wirkmechanismen

Rezeptorbindungsprofile

. Abb. 55.3 Struktur von Clozapin als prototypischem Dibenzepin

55

. Abb. 55.4 Struktur von Haloperidol als prototypischem Butyrophenon

Die Gruppe der substituierten Benzamide wurde in Frankreich entwickelt. Der erste Vertreter war Sulpirid, das D2-artige Dopaminrezeptoren nur relativ schwach antagonisiert. Es folgten Remoxiprid, das wegen aplastischer Anämien früh nach dem Markteintritt wieder zurückgezogen werden musste, und Amisulprid. Die substituierten Benzamide sind durch eine meist hohe Affinität und außerordentlich hohe Selektivität für D2- und D3-Rezeptoren (nicht D4) ausgezeichnet. Sie unterscheiden sich von allen anderen Antipsychotika durch ihre geringe Lipidlöslichkeit, weshalb sie relativ schlecht die Blut-Hirn-Schranke passieren. Dies bestimmt auch einige ihrer pharmakokinetischen und -dynamischen Besonderheiten (7 55.2.2, 7 55.2.4 und 7 55.5). Bei der Suche nach Antipsychotika, die sich klinisch ähnlich günstig verhielten wie Clozapin, ohne aber dessen schlechte Verträglichkeit aufzuweisen, orientierte man sich einerseits an dessen Struktur (s. oben); ein anderer Entwicklungsweg folgte jedoch mehr dessen besonderem pharmakologischen, insbesondere Rezeptorbindungsprofil. Daraus entwickelten sich verschiedene heterozyklische Substanzen wie das Benzisoxazol Risperidon, das Benzisothiazolpiperazinylindolon Ziprasidon und das Quinolinonderivat Aripiprazol. Struktur-Wirkungs-Beziehungen sind für diese Substanzen bisher kaum bekannt. Ausgehend vom Rezeptorbindungsprofil von Clozapin, wurden sie v. a. hinsichtlich der Bindung an Serotoninrezeptoren (insbesondere vom Typ 5-HT2) entwickelt. Die weitere präklinische und insbesondere auch klinische Charakterisierung zeigte jedoch erhebliche Unterschiede zwischen diesen Substanzen, die bedeutsame Aufschlüsse über die Wirkmechanismen von Antipsychotika gaben.

Mit der Entdeckung der antipsychotischen Wirkungen von Chlorpromazin und weiteren Pharmaka begann die Suche nach dem gemeinsamen Wirkprinzip dieser Substanzen. Ein wesentlicher Schritt gelang Carlsson und Lindqvist 1963 mit der Beobachtung, dass die Verabreichung von Chlorpromazin oder Haloperidol bei Mäusen eine Anreicherung von Dopaminmetaboliten in dopaminreichen Hirnregionen bewirkte (Carlsson u. Lindqvist 1963). Sie führten dies auf eine Blockade von Dopaminrezeptoren zurück, die über einen Feedback-Mechanismus zu einer Steigerung der Dopaminfreisetzung führe. In der Folge bestätigte sich, dass alle antipsychotisch wirksamen Pharmaka an D2-Dopaminrezeptoren binden. 1976 fanden Seeman und Mitarbeiter, dass eine hochsignifikante negative Korrelation zwischen den klinisch verabreichten Dosierungen der Antipsychotika und ihrer Affinität zu D2-Dopaminrezeptoren besteht, d. h., Substanzen mit einer sehr hohen Affinität wie Haloperidol sind schon bei niedrigen Dosierungen wirksam, während von Substanzen mit vergleichsweise niedriger Affinität wie Clozapin relativ hohe Dosierungen benötigt werden, um eine klinische Wirkung zu erzielen (Seeman et al. 1976; . Abb. 55.5; zur Diskussion 7 55.1.3). Eine ähnliche Beziehung konnte für keinen anderen der damals bekannten Neurorezeptoren gefunden werden. Dies hat zu der seit nun 30 Jahren akzeptierten Hypothese geführt, dass Antipsychotika ihre antipsychotischen Wirkungen über den Antagonismus von D2-Dopaminrezeptoren entfalten. Sehr genaue Aufschlüsse über die Beziehungen zwischen der Besetzung von D2-artigen Dopaminrezeptoren einerseits und ihren klinischen Wirkungen und Nebenwirkungen andererseits haben Untersuchungen mit der Positronenemissionstomographie (PET; 7 Kap. 45) gegeben. Wegen ihrer grundlegenden Bedeutung für unser gegenwärtiges Verständnis der Wirkungsweise von Antipsychotika sind diese Studien im nächsten Abschnitt detailliert dargestellt. Antipsychotika binden darüber hinaus jedoch auch noch an eine Vielzahl anderer Neurorezeptoren. Dabei sind Nebenwirkungen der Antipsychotika generell sehr viel klarer durch die Bindung an einen oder einige wenige dieser Rezeptortypen charakterisiert als ihre Wirkungen. Bis auf den klaren Zusammenhang zwischen D2-Antagonismus und antipsychotischer Wirkung haben Beziehungen zwischen spezifischen Neurorezeptortypen und klinischen Dimensionen (z. B. Negativsymptomatik, Kognition) weithin nur hypothetischen Charakter. . Tab. 55.2 und . Abb. 55.6 geben einen Überblick über die Affinitäten der gebräuchlichsten Antipsychotika zu einigen der wichtigsten Rezeptortypen. Keine einzelne Substanz stimmt danach hinsichtlich ihres Rezeptoraffinitätsprofils mit einer zweiten überein. Darüber hinaus illustriert insbesondere . Abb. 55.6, dass Antipsychotika – mit Ausnahme der substituierten Benzamide – nicht selektiv sind, d. h. sie binden gleichzeitig mit unterschiedlicher Affinität an eine Vielzahl unterschiedlichster Rezeptoren. Das unterscheidet sie von den meisten anderen Pharmakagruppen, wo möglichst große Selektivität erwünscht ist.

665 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

Die Entwicklung von Substanzen mit einer sog. angereicherten Pharmakologie (magic shotguns, magische Schrotkugeln, Roth et al. 2004) wird von einigen Autoren gerade für die Behandlung schizophrener Störungen als aussichtsreicher betrachtet als von Substanzen, die selektiv nur an einen Zielrezeptor binden (magic bullet, magisches Geschoss, Roth et al. 2004). Dies wird damit begründet, dass schizophrene Störungen polygenetische Erkrankungen mit einer komplexen Neurobiologie sind (7 Kap. 1). Es ist äußerst unwahrscheinlich, dass sich diese komplexe Störung über die Interaktion eines selektiven Pharmakons mit nur einem Zielmolekül regulieren lässt. Vielmehr wird man in eine Vielzahl von gestörten Hirnstoffwechselabläufen eingreifen müssen. Die Bedeutung der wesentlichen Transmittersysteme, mit denen die verfügbaren Antipsychotika interagieren, soll im Folgenden näher erläutert werden.

Interaktion mit Neurotransmittersystemen Dopamin D2-artige Dopaminrezeptoren

Mithilfe der PET lässt sich in vivo sehr eindrucksvoll belegen, dass alle heute verfügbaren Antipsychotika an D2-artige Dopaminrezeptoren binden (7 Kap. 54). Das Monitoring der antipsychotischen Therapie durch Korrelation von Rezeptorbesetzungen und Dosierungen bzw. Plasmaspiegeln einerseits und klinischen Wirkungen und Nebenwirkungen andererseits hat nicht nur wertvolle Informationen über die Pharmakokinetik dieser Substanzgruppe geliefert, sondern auch ganz wesentlich zum Verständnis ihrer Wirkungsweise beigetragen. Farde und Mitarbeiter vom Karolinska-Institut in Stockholm zeigten schon Ende der 1980er Jahre, dass klinisch effektive Dosierungen von Antipsychotika der ersten Generation zwischen 65% und 90% der D2-artigen Dopaminrezeptoren im Striatum besetzen (Farde et al. 1992). Die Hypothese eines therapeutischen Fensters zwischen 60% und 80% striataler D2-Rezeptorbesetzung für eine antipsychotische Wirksamkeit und einer Schwelle von ca. 80%, oberhalb derer EPS auftreten, wurde später von anderen Gruppen bestätigt. Allerdings ist die Besetzung von 60–70% der striatalen D2-Rezeptoren keine hinreichende Bedingung für eine ausreichende klinische Wirkung. Wolkin und Mitarbeiter fanden, dass sich die striatalen Dopaminrezeptorbesetzungen bei Antipsychotika-Respondern und Non-Respondern nicht signifikant unterschieden, d. h. AntipsychotikaNon-Response ist keine Funktion einer nicht ausreichenden Blockade von Dopaminrezeptoren durch das Antipsychotikum (Wolkin et al. 1989). Das von Farde vorgeschlagene »therapeutische Fenster« gilt auch für die meisten der Antipsychotika der zweiten Generation wie Olanzapin und Risperidon. Wenn deren Dosierungen über eine bestimmte Schwelle angehoben werden (ca. 6 mg für Risperidon und 30 mg für Olanzapin), steigt die striatale D2-Rezeptorbesetzung auf Werte, die mit einer höheren Inzidenz von EPS assoziiert sind. Insbesondere Risperidon scheint seine »atypischen« Eigenschaften – zumindest im Hinblick auf EPS – zu verlieren, wenn Dosierungen von 6 mg oder mehr verabreicht werden. Der 5-HT2-Antagonismus, der die meisten Antipsychotika der zweiten Generation auszeichnet, scheint lediglich bei

Antipsychotikadosis (mg/Tag) . Abb. 55.5 Beziehung zwischen klinisch verabreichten Dosierungen verschiedener Antipsychotika (x-Achse) und ihrer Affinität (y-Achse, hier dargestellt als Dissoziationskonstante K) zu D2-Dopaminrezeptoren, 1976 beschrieben von P. Seeman. (Nach Seeman et al. 2006)

moderaten Dosierungen vor EPS zu schützen; dieser Schutz geht bei striatalen D2-Rezeptorbesetzungen oberhalb von 80% verloren. Allerdings gelten diese Gesetzmäßigkeiten lediglich für Antagonisten am D2-Rezeptor. Für den partiellen Dopaminrezeptoragonisten Aripiprazol sind D2-Rezeptorbesetzungen über 90% in aller Regel nicht nur unschädlich hinsichtlich der Auslösung von EPS, sie sind sogar notwendig für die antipsychotische Wirkung der Substanz (Gründer et al. 2008). Demgegenüber besetzen Clozapin und Quetiapin selbst bei höchsten Plasmakonzentrationen praktisch niemals striatale D2-Rezeptoren in einem solchen Umfang, dass ein Risiko für EPS bestünde. Ihre antipsychotische Wirkung ist wahrscheinlich auf die ausgeprägte Blockade temporolimbischer D2-Rezeptoren zurückzuführen (Gründer et al. 2006). Die besonderen Eigenschaften dieser beiden Substanzen sind wahrscheinlich eher ihrer niedrigen Affinität als ihrer raschen Dissoziation (koff ) vom D2-Rezeptor zuzuschreiben. Die besonderen »atypischen« Eigenschaften von Clozapin durch dessen »selektiv mesolimbische« Bindung an D2-Rezeptoren zu erklären, hatten bereits präklinische Befunde aus der Elektrophysiologie nahe gelegt. Die grundlegenden Arbeiten von Bunney und Mitarbeitern zeigten, dass Haloperidol bei akuter Gabe die Feuerrate sowohl von A9- (dopaminerge Neuronen der Substantia nigra) als auch von A10-Neuronen (aus der ventralen Mittelhirnhaube, VTA) steigert (Chiodo u. Bunney 1985). Die fortgesetzte Gabe führt zu einer Abnahme der

55

666

Kapitel 55 · Antipsychotika

. Tab. 55.2 Affinitäten der wichtigsten Antipsychotika für die wichtigsten Neurotransmitterrezeptoren. (Mod. nach Baldessarini u. Tarazi 2006) Antipsychotikum

55

Rezeptor D2

5-HT2

5-HT2A/D2-Verhältnis

D1

D4

mACh

α1

α2

H1

Ziprasidon

0,42

0,42

1

525

32

≥ 1000

10

260

47

Sertindol

0,45

0,38

0,84

28

21

≥ 10.000

0,77

1700

500

Fluphenazin

0,80

19

24

15

9,30

2000

9

1600

21

Perphenazin

1,40

5,60

4

–

–

1500

10

510

–

Thioridazin

2,30

41

17,8

22

12

10

1,10

–

–

Pimozid

2,50

13

5,20

–

30

–

–

–

–

Risperidon

3,30

0,16

0,05

750

17

> 10.000

2

56

59

Aripiprazol

3,40

3,40

1

265

44

> 10.000

57

–

61

Haloperidol

4

36

9

45

10

> 20.000

6,20

3800

1890

Ziprasidon

4,79

0,42

0,09

339

39

≥ 10.000

10

–

47

Sulpirid

7,40

≥ 1000

135

≥ 1000

52

≥ 1000

≥ 1000

–

–

Olanzapin

11

4

0,36

31

9,60

1,89

19

230

7,14

Chlorpromazin

19

1,40

0,07

56

12

60

0,60

750

9,10

Pipamperon

93

1,20

0,01

2450

–

≥ 5000

66

680

≥ 5000

Quetiapin

160

294

1,84

455

1164

120

62

2500

11

Clozapin

180

1,60

0,01

38

9,6

7,50

9

160

2,75

Melperon

199

32

0,16

–

230

–

–

–

–

D1, D2, D4 Dopaminrezeptoren, 5-HT Serotonin, mACh muskarinischer Acetylcholinrezeptor, Į1, Į2 adrenerge Rezeptoren, H1 Histaminrezeptor. Dargestellt sind Ki-Werte (nM), welche durch die Kompetition mit Radioliganden um die Bindung an diesen Rezeptoren ermittelt wurden. Die Präparate sind nach ihren Affinitäten zum D2-Rezeptor angeordnet. 5-HT2A/D2-Ratio bezeichnet die relative Präferenz für den D2- vs. den 5-HT2ARezeptor. Die Ki-Werte für den mACh sind gepoolte Daten, die mit Radioliganden bestimmt wurden, welche unselektiv für muskarinische Rezeptorsubtypen oder selektiv für den m1-Subtyp sind. Die Daten wurden aus verschiedenen Originalpublikationen gemittelt. Sie weichen daher teilweise erheblich von publizierten Daten aus einzelnen Publikationen ab. Zu beachten ist ferner, dass Ziprasidon zweimal in der Tabelle erscheint, weil hier offenbar die Mittelung versäumt wurde. Da die exakte Fehlerquelle in der Originaltabelle jedoch unklar ist, wurden beide Angaben für die Substanz übernommen. Sie illustrieren die teilweise erheblichen Unterschiede der Affinitäten (Faktor 10 für die Affinität zum D2-Rezeptor), die in verschiedenen Labors gemessen werden.

Zahl der spontan aktiven Neuronen. Dieses Phänomen wird als Depolarisationsblock bezeichnet. Haloperidol inaktiviert nun sowohl A9- als auch A10-Neuronen, während Clozapin lediglich A10-Neuronen hemmt. Das Fehlen von EPS unter Clozapin wurde dadurch erklärt, dass diese Substanz A9-Neuronen ausspart. Zudem wurde das verzögerte Eintreten des Depolarisationsblocks als Korrelat der verzögerten antipsychotischen Wirkung der Antipsychotika betrachtet. Verschiedene Antipsychotika der zweiten Generation zeichnen sich in diesem Modell durch Eigenschaften wie Clozapin aus, jedoch nicht alle. Zuletzt wurde die Bedeutung des Modells angezweifelt, weil ein Depolarisationsblock nicht zwingend zu einer Reduktion der Dopaminfreisetzung aus den dopaminergen Nervenendigungen führt. Zudem zeigen Analysen der Daten aus klinischen Studien, dass antipsychotische Wirkungen sehr viel schneller – innerhalb

von wenigen Tagen – eintreten, als ursprünglich angenommen (Agid et al. 2003). Regional unterschiedliche Wirkungen verschiedener Antipsychotika wurden auch hinsichtlich neurochemischer Parameter dokumentiert. Zwar sind die Ergebnisse etwas inkonsistent, doch scheint Clozapin auch den Dopaminmetabolismus in mesokortikolimbischen Hirnregionen stärker zu beeinflussen als in striatalen, während solche differenziellen Wirkungen für Haloperidol nicht gefunden werden (Ichikawa u. Meltzer 1991). Anders als Haloperidol führt Clozapin zu einer Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex, worauf man z. T. die günstigen Wirkungen der Substanz auf Negativsymptome zurückführt (Mogaddham 1994). Allerdings sind diese differenziellen Wirkungen wahrscheinlich nur teilweise durch die Bindung an D2artige Dopaminrezeptoren zu erklären (s. unten, Serotonin).

667 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

. Abb. 55.6 Übersicht über die Rezeptorbindungsprofile der wichtigsten Antipsychotika an einer Vielzahl von Neurorezeptoren und -transportern; 5-HT Serotonin, D Dopamin, Į1 und Į2 Noradrenalin, M Acetylcholin, muskarinisch, H Histamin, NAR Acetylcholin, nikotinisch. Die Affinitäten (Bindungs-

stärken) sind farblich kodiert, stärkste Bindung rot > orange > gelb > grün > blau > violett. Affinitäten im blauen oder violetten Bereich spielen für die klinischen Eigenschaften einer Substanz keine Rolle. (Nach Roth et al. 2004; s. auch Farbtafel am Buchende)

Unklar bleibt gegenwärtig, warum sich substituierte Benzamide wie Amisulprid klinisch »atypisch« verhalten. Benzamide weisen eine außerordentlich hohe Selektivität für D2- und D3Dopaminrezeptoren auf. Die Inzidenz von EPS unter Behandlung mit Amisulprid ist niedrig. Auch in diesem Fall hat man die »präferenziell mesolimbische« Bindung der Substanz für diese klinische Beobachtung verantwortlich gemacht. PET-Studien

zeigen jedoch, dass Amisulprid zu deutlich höheren D2-Rezeptorbesetzungen im Striatum führt als Clozapin oder auch Quetiapin (Vernaleken et al. 2004). Die klinische Beobachtung, dass Amisulprid in niedrigen Dosierungen günstige Wirkungen gegen Negativsymptome oder auch depressive Syndrome aufweist, versuchte man durch eine präferenzielle Bindung an präsynaptische Autorezeptoren in diesen Dosierungen zu erklären. Je-

55

668

55

Kapitel 55 · Antipsychotika

doch besetzen auch mäßige Dosen der Substanz schon postsynaptische Rezeptoren in signifikantem Umfang. In jüngster Zeit werden die besonderen Eigenschaften von Amisulprid mit dessen Antagonismus am Serotonin-5-HT7-Rezeptor erklärt (Meltzer u. Huang 2008; s. unten, Serotonin). Einen interessanten und vielversprechenden Ansatz in der Pharmakotherapie schizophrener Störungen stellte die Gabe von »Autorezeptor-selektiven« Dopaminrezeptoragonisten dar (Übersicht in Benkert et al. 1992). Die Stimulation von Autorezeptoren vermindert die Dopaminsynthese, reduziert die neuronale Feuerrate und hemmt die Dopaminausschüttung. Der volle Agonist Apomorphin stimuliert in niedrigen Dosierungen zunächst Autorezeptoren und erst in höheren Dosen postsynaptische Rezeptoren. Allerdings konnten sich weder Apomorphin noch »Autorezeptor-selektive« Substanzen wie Talipexol oder Roxindol durchsetzen, da sie bei höheren Dosierungen doch psychotische Symptome provozierten. Aus den letztgenannten Substanzen, die prinzipiell bereits partielle Agonisten, jedoch solche mit hoher intrinsischer Aktivität, repräsentierten, entwickelte sich die Gruppe der partiellen Dopaminrezeptoragonisten mit niedriger intrinsischer Aktivität (Übersicht in Gründer et al. 2003). Diese Substanzen

zeichnen sich durch eine hohe Affinität zum D2-Rezeptor aus, sie entfalten dort allerdings keine volle agonistische Wirkung. Die intrinsische Aktivität des ersten Vertreters dieser Gruppe, Aripiprazol, ist mit rund 20–30% sogar relativ niedrig. Partielle Dopaminrezeptoragonisten wirken in Zuständen verstärkter dopaminerger Neurotransmission, wie sie bei schizophrenen Störungen in mesolimbischen Hirnregionen vermutet und mit Positivsymptomen assoziiert wird, als Antagonisten. Bei einem dopaminergen Defizit entfaltet ein partieller Dopaminrezeptoragonist agonistische Eigenschaften. Ein Defizit der dopaminergen Neurotransmission in präfrontal-kortikalen Hirnregionen, das der schizophrenen Negativsymptomatik und kognitiven Störungen zugrunde liegen soll, sollte sich so günstig beeinflussen lassen. Aripiprazol ist auch ein partieller Agonist an D3-Rezeptoren, daneben bindet die Substanz an verschiedene Serotoninrezeptorsubtypen. Das Konzept der »funktionellen Selektivität« wurde vorgeschlagen, um die komplexe Pharmakologie der Substanz zu beschreiben (Shapiro et al. 2003). Die Entwicklung des partiellen Dopaminrezeptoragonisten Bifeprunox wurde eingestellt, weil die Substanz, wahrscheinlich aufgrund einer zu hohen intrinsischen Aktivität, nicht ausreichend gegen Positivsymptome wirksam war. Bemerkenswerterweise ist auch der Hauptmetabolit von Clozapin, N-Desmethylclozapin, ein partieller Agonist an D2- und D3-Rezeptoren (Burstein et al. 2005). Die klinischen Studien mit dieser Substanz waren jedoch eher enttäuschend. D3- und D4-Rezeptoren

Praktisch alle verfügbaren Antipsychotika binden mit signifikanter Affinität auch an D3-Dopaminrezeptoren. Diese finden sich in hoher Dichte v. a. in mesolimbischen Hirnstrukturen, z. B. im Nucleus accumbens. Die Affinität von Dopamin zum D3-Rezeptor ist 10- bis 100-mal höher als zum D2-Rezeptor. Daher werden die Wirkungen von Agonisten (und z. T. von par-

tiellen Agonisten) zumindest bei niedrigeren Dosierungen über diesen Rezeptortyp vermittelt. Clozapin und die substituierten Benzamide binden mit relativ höherer Affinität an den D3-Rezeptor als Antipsychotika der ersten Generation. Dies und die mesolimbische Lokalisation sprechen für die mögliche Bedeutung des Rezeptors für antipsychotische Wirkungen. Diese Hypothese wird sich jedoch erst mit selektiven Pharmaka überprüfen lassen. Die potenzielle Bedeutung des D4-Rezeptors hat in den letzten Jahren wieder abgenommen. Ausgehend von Befunden, dass die Dichte dieses Rezeptors im Striatum von Patienten mit schizophrenen Störungen erhöht ist, waren D4-Antagonisten entwickelt worden, die sich klinisch jedoch als unwirksam erwiesen. D1-artige Dopaminrezeptoren

D1-artige Dopaminrezeptoren finden sich v. a. im Striatum, etwas geringer ist ihre Dichte im Neokortex, wo sie jedoch erheblich höher ist als die der D2-artigen Dopaminrezeptoren. D1-Rezeptoren interagieren in komplexer Weise mit D2-Rezeptoren. Ihre Bedeutung für antipsychotische Wirkungen ist weitgehend unklar. Einige der verfügbaren Antipsychotika binden in vitro mit mäßiger Affinität an D1-Rezeptoren, dies gilt jedoch gleichermaßen für Antipsychotika der ersten (z. B. Haloperidol) wie der zweiten Generation (z. B. Clozapin, . Tab. 55.2). In Tiermodellen weisen D1-Rezeptorantagonisten antipsychotische Aktivität auf. Allerdings verursachen sie bei Nagern Katalepsie und bei Primaten EPS. PET-Studien am Menschen zeigen, dass Clozapin, aber auch Flupenthixol, zu einer signifikanten Besetzung von D1-Rezeptoren (20–40%) führt. Bemerkenswerterweise besetzt Clozapin deutlich mehr D1-Rezeptoren im präfrontalen Kortex als im Striatum (Chou et al. 2006). Der D1-Rezeptor stellt gegenwärtig ein Target für Agonisten an diesem Rezeptor dar, von denen man sich Wirkungen gegen kognitive Störungen und Negativsymptome verspricht.

Serotonin Verschiedene Autoren haben die Hypothese formuliert, dass es v. a. spezifische Wirkungen an Serotoninrezeptoren, insbesondere der Typen 5-HT1A und 5-HT2A sind, die die »Atypie« der neueren Antipsychotika ausmachen (Übersicht in Meltzer u. Huang 2008). Zahlreiche Autoren betrachten heute den kombinierten Antagonismus von D2-artigen Dopaminrezeptoren und 5-HT2A-Rezeptoren als das wesentliche Kennzeichen eines

Antipsychotikums der zweiten Generation. Dieses Konzept wurde in den 1990er Jahren so populär, dass daraus eine ganze Gruppe von Antipsychotika mit kombiniertem D2-/5-HT2A-Rezeptorantagonismus entwickelt wurde. Wiederum ging diese Entwicklung von Clozapin aus. Mitte der 1980er Jahre waren die ersten Therapiestudien mit Kombinationen von Haloperidol und selektiven 5-HT2-Antagonisten durchgeführt worden, um clozapinähnliche Eigenschaften zu generieren (Ceulemans et al. 1985). Meltzer et al. bauten diese klinischen und einige präklinische Befunde 1989 zu der Hypothese aus, dass das Verhältnis der pKI-Werte für den 5-HT2A- bzw. den D2-artigen Rezeptor mindestens 1,1 betragen müsse (d. h., die Affinität zum 5-HT2ARezeptor ist mindestens 13-mal größer als zum D2-Rezeptor),

669 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

um einem Antipsychotikum »atypische« Eigenschaften zu verleihen (Meltzer et al. 1989). Dieses Kriterium wird von allen neuen Antipsychotika (Asenapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon) mit Ausnahme von Amisulprid und Aripiprazol erfüllt. Substanzen wie Chlorpromazin und Spiroperidol binden zwar auch mit hoher Affinität an 5-HT2ARezeptoren, ihre Affinität zu D2-Rezeptoren ist jedoch höher. Exzitatorische 5-HT2A-Rezeptoren finden sich auf den Pyramidenzellen im Kortex und im Hippokampus (Übersicht in Meltzer u. Huang 2008). Diese glutamatergen Neuronen projizieren auf monoaminerge Neuronen im Mittelhirn zurück, deren Aktivität sie regulieren. Die glutamatergen Pyramidenzellen exprimieren auch 5-HT1A-Rezeptoren. Da diese jedoch inhibitorisch wirken, vermitteln sie funktionell entgegengesetzte Effekte wie 5-HT2A-Rezeptoren. Die positiven Wirkungen der kombinierten D2-/5-HT2A-Antagonisten werden v. a. auf eine Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex und im Hippokampus zurückgeführt (Meltzer u. Huang 2008). Selektive D2Antagonisten bewirken bei akuter Gabe eine Dopaminfreisetzung im Striatum und im Nucleus accumbens, aber nicht im präfrontalen Kortex. Clozapin führt zu einer Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex, nicht jedoch in den anderen genannten Regionen (s. oben, Dopamin). Selektive 5-HT2A-Antagonisten alleine haben kaum einen Effekt auf die Dopaminfreisetzung. Kombiniert man sie jedoch mit selektiven D2-Antagonisten, so wird ein clozapinartiges Wirkprofil beobachtet. Dies gilt jedoch nur für sehr niedrige Dosierungen von D2-Antagonisten wie Haloperidol. Bei höheren Dosierungen geht das clozapinartige Profil verloren. Diese Befunde sind auch mit den vorliegenden PET-Befunden konsistent. Für alle Antipsychotika der zweiten Generation liegen PETStudien zum Bindungsverhalten an 5-HT2-Rezeptoren vor. Die Hypothese, dass viele der neueren Antipsychotika ihre »atypischen« Eigenschaften durch einen kombinierten D2-/5-HT2AAntagonismus gewinnen, wurde nicht zuletzt durch diese PETStudien gestützt. Die ersten Studien mit Clozapin zeigten, dass Clozapin schon bei relativ niedrigen Dosierungen kortikale 5HT2-Rezeptoren zu 80–90% blockiert (Farde et al. 1992). Auch für die meisten der Antipsychotika der zweiten Generation (z. B. Olanzapin, Risperidon) konnte in PET-Studien gezeigt werden, dass sie bei klinisch üblichen Dosierungen 5-HT2-Rezeptoren fast vollständig blockieren. Daraus wurde geschlossen, dass der 5-HT2A-Antagonismus dieser Substanzen in niedrigeren Dosierungen einen relativen Schutz vor EPS bietet; bei hohen Dosierungen, die D2-Rezeptorbesetzungen induzieren, wie sie auch unter älteren Antipsychotika wie Haloperidol beobachtet werden, bietet der 5-HT2A-Antagonismus jedoch keinen ausreichenden Schutz mehr (Kapur et al. 1998). Neuere Befunde zeigen, dass 5-HT2A-Antagonisten in der Lage sind, die Effekte von nichtkompetitiven NMDA-Rezeptorantagonisten (PCP, MK-801, Ketamin) zu reduzieren bzw. sogar zu blockieren (Meltzer et al. 2011). Selektive D2-Rezeptorantagonisten sind in dieser Hinsicht deutlich weniger wirksam. Die Blockade der NMDA-Rezeptor-vermittelten glutamatergen Neurotransmission gilt als derzeit bestes pharmakologisches Psychosemodell (s. auch unten, Glutamat), da durch die Gabe

von NMDA-Antagonisten nicht nur Positivsymptome (im Tiermodell: Hyperlokomotion, motorische Stereotypien), sondern auch Negativsymptome (im Tiermodell: sozialer Rückzug) und kognitive Störungen hervorgerufen werden können. Mit einem (partiellen) Agonismus am 5-HT1A-Rezeptor, der funktionell wie der Antagonismus am 5-HT2A-Rezeptor wirkt, lassen sich zumindest tierexperimentell ähnliche Wirkungen erzielen wie mit 5-HT2A-Antagonisten. Aripiprazol, Clozapin, Quetiapin und Ziprasidon sind (partielle) 5-HT1A-Agonisten. Die auch unter diesen Substanzen zu beobachtende präfrontalkortikale Dopaminfreisetzung lässt sich durch 5-HT1A-Antagonisten ebenso hemmen wie die Dopaminfreisetzung unter Olanzapin und Risperidon. Auch die durch kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten hervorgerufenen Wirkungen lassen sich am Tier durch 5-HT1A-Antagonisten zumindest teilweise reduzieren (Meltzer et al. 2011). Verschiedene kombinierte D2-Antagonisten/5-HT1A-Agonisten befinden sich in der (prä)klinischen Entwicklung. Clozapin hat eine höhere Affinität zum 5-HT2C- als zum 5HT2A-Rezeptor. Gegenwärtig wird mit dem Antagonismus am 5-HT2C-Rezeptor jedoch v. a. die Gewichtszunahme unter Psychopharmakotherapie assoziiert. Verschiedene Antipsychotika (Amisulprid, Clozapin, Sertindol, u. a.) binden auch mit teilweise hoher Affinität an 5-HT3-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren. Antagonisten an diesen Rezeptoren haben im Tiermodell prokognitive Wirkungen, zum Teil, indem sie die durch NMDA-Rezeptorantagonisten wie Ketamin induzierten Wirkungen blockieren (Meltzer et al. 2011). Ob diese Effekte für die Wirkungen der derzeit verfügbaren Antipsychotika eine Rolle spielen, wird sich erst durch die klinische Prüfung von selektiven Substanzen am Menschen klären lassen.

Noradrenalin Auch die Wirkungen von Clozapin auf noradrenerge Systeme sind immer wieder für dessen besondere klinische Wirksamkeit verantwortlich gemacht worden (Übersicht in Breier 1994). Clozapin führt zu einer ausgeprägten Steigerung des zentralen Noradrenalinmetabolismus und des noradrenergen Tonus. Bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, steigen die PlasmaNoradrenalinkonzentrationen bis zu 5-fach an. In den letzten Jahren sind jedoch die noradrenergen Wirkungen von Antipsychotika nicht mehr intensiv untersucht worden. Wichtig scheinen jedoch die Interaktionen mit glutamatergen Systemen zu sein (s. unten, Glutamat). Die antidepressiven Eigenschaften von Quetiapin werden auf die Blockade des Noradrenalintransporerts durch seinen Hauptmetaboliten, N-Desalkylquetiapin, zurückgeführt (7 55.4.4). Ob die Blockade des Noradrenalin- (und Serotonin-)Transporters für die Wirkungen von Ziprasidon eine Bedeutung hat, wurde nicht systematisch untersucht.

Acetylcholin Vor allem die Antipsychotika mit einer trizyklischen Struktur weisen in der Regel einen ausgeprägten Antagonismus an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren auf. Unter den Antipsy-

55

670

Kapitel 55 · Antipsychotika

chotika der ersten Generation sind dies insbesondere Phenothiazine und Thioxanthene mit einer aliphatischen Seitenkette, unter den Antipsychotika der zweiten Generation v. a. Clozapin und Olanzapin, weniger Quetiapin (. Tab. 55.2). Auf den Ant-

55

agonismus von muskarinischen Acetylcholinrezeptoren können die typischen vegetativen Nebenwirkungen zurückgeführt werden (7 55.5). Besondere Beachtung verdienen jedoch insbesondere die Wirkungen auf kognitive Funktionen. Da Patienten mit schizophrenen Störungen hier oftmals krankheitsbedingt erhebliche Beeinträchtigungen aufweisen, kann eine anticholinerge Substanz im Einzelfall ungünstig wirken. Allerdings sind die Zusammenhänge zwischen cholinergem Tonus und kognitiver Funktion bei schizophrenen Störungen bisher nicht ausreichend verstanden. Es ist jedoch besonders bemerkenswert, dass Desmethylclozapin, der Hauptmetabolit von Clozapin, am muskarinischen Acetylcholinrezeptor vom Typ M1 eine agonistische Wirkung entfaltet. Über diese Wirkung der Substanz wird eine kortikale Dopamin- und Acetylcholinfreisetzung vermittelt, womit sich die positiven Wirkungen von Clozapin auf kognitive Störungen erklären ließen (Li et al. 2005). Die klinische Prüfung von Desmethylclozapin hat jedoch eher enttäuschende Resultate geliefert. Gegenwärtig ist unklar, welche klinischen Eigenschaften der Muttersubstanz sich durch den partiellen D2/D3Agonismus und den M1-Agonismus des Metaboliten erklären lassen. Clozapin ist in einigen Modellen, jedoch nicht in allen, auch ein partieller Agonist am M4-Rezeptor. In Tiermodellen haben auch M4-Agonisten antipsychotische Eigenschaften. Und auch für den M1/M4-Rezeptoragonisten Xanomelin liegt inzwischen eine plazebokontrollierte, doppelblinde Studie an Patienten mit einer schizophrenen Störung vor, die antipsychotische und prokognitive Effekte der Substanz nahelegt (7 Kap. 1). Zur Entwicklung Subtyp-selektiver allosterischer Modulatoren an muskarinischen M1- bzw. M4-Rezeptoren 7 Kap. 1.

Histamin Es sind wiederum v. a. die trizyklischen Antipsychotika, die eine besonders hohe Affinität zu Histaminrezeptoren vom Typ H1 aufweisen. Daher sind es insbesondere die sog. »niederpotenten« Antipsychotika aus den Reihen der Phenothiazine und Thioxanthene mit aliphatischer Seitenkette, die besonders stark antihistaminisch wirken und daher v. a. zur Sedierung genutzt werden. Wie im Abschnitt über Acetylcholin (s. oben) diskutiert, sind jedoch auch Clozapin und einige der neueren Antipsychotika stark antihistaminisch wirksam. Die Affinität zu H1Rezeptoren korreliert am besten mit der sedierenden Potenz von Antipsychotika (. Tab. 55.2). Dementsprechend ist Clozapin eine außerordentlich stark sedierende Substanz. Während diese Eigenschaft in der Akuttherapie oftmals erwünscht ist, kann sie in der Dauertherapie eine erhebliche Beeinträchtigung für den Patienten darstellen. Auch eine Einschränkung der Fahrtüchtigkeit kann damit einhergehen. Mindestens so bedeutsam wie für die Sedierung ist die Blockade von H1-Rezeptoren aber auch für die metabolischen Effekte der Antipsychotika. Zwar spielen dabei auch andere Transmittersysteme eine Rolle, doch ist die Affinität einer Substanz zu

H1-Rezeptoren der beste Prädiktor für das Risiko, dass sie zu Gewichtszunahme und anderen metabolischen Wirkungen führt (. Abb. 55.7; Kroeze et al. 2003). Die in dieser Hinsicht problematischsten Substanzen Clozapin und Olanzapin entfalten den stärksten Antagonismus an H1-Rezeptoren. Histamin-H3-Rezeptorantagonisten stellen eine aktuelle Entwicklung dar, von der man sich die Besserung kognitiver Störungen verspricht. Klinische Studien bleiben abzuwarten, bevor der Wert dieser Substanzen beurteilt werden kann.

Glutamat Die glutamaterge Neurotransmission spielt eine zentrale Rolle in modernen Modellvorstellungen zur Neurochemie schizophrener Störungen (7 Kap. 30). Es ist heute akzeptiert, dass die dopaminerge Neurotransmission ganz wesentlich durch kortikale glutamaterge Neurone moduliert wird. Dementsprechend versucht man seit einigen Jahren, pharmakologisch in diese Systeme einzugreifen. Molekulare Targets finden sich sowohl unter den ionotropen wie auch unter den metabotropen Glutamatrezeptoren. Daneben ist auch der Glutamattransporter (GlyT1, 7 Kap. 1) ein Zielmolekül innovativer pharmakologischer Therapieansätze. Die Entdeckung, dass der metabotrope Glutamatrezeptor vom Typ 2 (mGluR2) mit dem 5-HT2A-Rezeptor Komplexe bildet, deren Aktivierung durch serotonerge Halluzinogene (Psilocybin, LSD) komplexe intrazelluläre Prozesse in Gang setzt, die wiederum durch mGluR2-Agonisten gehemmt werden können, hat die Forschung weiter inspiriert (González-Maeso et al. 2008). In mehreren plazebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Agonisten an der Glycinbindungsstelle des NMethyl-d-Aspartat(NMDA)-Rezeptors wie Glycin, d-Serin oder d-Cycloserin moderate Wirksamkeit v. a. gegen Negativsymptome haben. Bemerkenswert sind Beobachtungen, nach denen der Inhibitor des Glycintransporters Sarkosin – in Kombination mit einem Antipsychotikum – nicht nur Plazebo, sondern auch d-Serin überlegen ist, und dies nicht nur hinsichtlich positiver, sondern auch hinsichtlich depressiver und kognitiver Symptome (Tsai u. Lin 2010). Während die Wirksamkeit der Glycinagonisten nur bei chronisch-stabilen Patienten gezeigt werden konnte, wirkt Sarkosin offensichtlich auch bei akut Erkrankten. Besonders interessant ist, dass sich die Effekte glutamaterger Substanzen nicht zeigen lassen, wenn diese zusammen mit Clozapin gegeben werden. Dies deutet darauf hin, dass Clozapin seine besonderen klinischen Wirkungen möglicherweise über einen glutamatergen Mechanismus entfaltet. Agonisten an metabotropen Glutamatrezeptoren der Gruppe II (mGlu2 und mGlu3) haben sich in Tiermodellen zunächst als anxiolytisch erwiesen. Sie hemmen jedoch auch die psychotogenen Wirkungen von Halluzinogenen und Stimulanzien. Dabei reduzieren diese Substanzen nicht nur die durch diese Drogen induzierte Dopaminfreisetzung. Sie hemmen auch die Aktivität noradrenerger Neuronen. Eine wesentliche Wirkung von mGlu2/3-Agonisten könnte eine Modulation von Stressreaktionen sein. Zu den ersten klinischen Studien mit mGluR2/3-Agonisten bei Schizophrenien 7 1.5.2.

671 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

. Abb. 55.7 Korrelation zwischen H1-Rezeptorantagonismus der wichtigsten Antipsychotika und der unter diesen Substanzen zu beobachtenden Gewichtszunahme. Die Autoren fanden bei Untersuchung von 12 verschiedenen Rezeptoren und 17 Substanzen die stärkste Assoziation der antipsychotikaindu-

55.2.3

Wirkungen in Tiermodellen

Mehrere gut etablierte Tiermodelle bilden verschiedene Aspekte psychotischer Störungen ab und prädizieren die Wirksamkeit und die potenziellen Nebenwirkungen von Antipsychotika (Übersichten in Arnt u. Skarsfeldt 1998; Geyer u. Ellenbroeck 2003; 7 Kap. 24).

Konditionierte Vermeidung Eines der ältesten Modelle stellt die konditionierte Vermeidung (conditioned avoidance) dar. Einem warnenden Stimulus folgt ein aversiver Stimulus, z. B. ein elektrischer Schlag. Ist eine Konditionierung einmal etabliert, folgt eine Fluchtreaktion bereits auf den Warnreiz. Solchermaßen konditionierte Flucht- oder Vermeidungsreaktionen werden durch Antipsychotika gehemmt, nicht jedoch Vermeidungsreaktionen, die nicht konditioniert sind. Als Screening-Test hat sich die konditionierte Vermeidung in der Arzneimittelentwicklung als sehr erfolgreich erwiesen, sind doch die antipsychotischen Wirkungen und die Hemmung der konditionierten Vermeidung für viele antipsychotische Substanzklassen gut korreliert. Anders als gegen die antipsychotischen Wirkungen entwickelt sich jedoch gegen die Hemmung der konditionierten Vermeidung eine Toleranz. Auch die Möglichkeit, die Hemmung der konditionierten Vermeidung beim Tier durch anticholinerge Pharmaka zu antagonisieren, hat kein klinisches Korrelat. Antipsychotika, die die konditionierte Vermeidung besonders ausgeprägt hemmen, antagonisieren auch die durch Dopaminagonisten ausgelösten Verhaltenseffekte besonders potent. Alle diese Befunde zusammengenommen sprechen dafür, dass sie eher die dopaminantagonistischen (extrapyramidalmotorischen) Wirkungen auf mo-

zierten Gewichtszunahme mit dem H1-Antagonismus (rS = 0,72; p < 0,01). CLOZ Clozapin, OLA Olanzapin, QUET Quetiapin, RIS Risperidon, ARI Aripiprazol, ZIP Ziprasidon, HAL Haloperidol. (Nach Kroeze et al. 2003)

torische Systeme als die genuin antipsychotischen Wirkungen von Antipsychotika reflektieren.

Hemmung der Motorik Auch die Erfassung der motorischen Wirkungen von Antipsychotika stellt ein klassisches Tiermodell dar, mit dem die antipsychotischen Wirkungen dieser Substanzen prädiziert werden können. Alle Antipsychotika, auch die der zweiten Generation, hemmen die spontane motorische Aktivität und die durch die Dopaminagonisten Apomorphin, Amphetamin oder auch den NMDA-Antagonisten Phencyclidin (PCP) induzierte Steigerung der motorischen Aktivität von Tieren. Allerdings führen die Antipsychotika der zweiten Generation erst bei sehr hohen Dosierungen oder gar nicht zu einer Katalepsie. Antipsychotika blockieren auch das apomorphininduzierte Klettern. Alle diese Wirkungen reflektieren am ehesten den Antagonismus von D2artigen Dopaminrezeptoren in motorischen Systemen. Wie bereits in 7 55.1.1 ausgeführt, repräsentieren die Wirkungen von Antipsychotika auf motorische Systeme nicht zwingend die Wirkungen in Hirnregionen, in denen die genuin antipsychotischen Wirkungen vermittelt werden.

Latente Inhibition und Präpulsinhibition Die latente Inhibition (latent inhibition) ist ein Prozess, durch den die Assoziation eines an sich belanglosen Stimulus mit konditionierten Reizen verhindert wird. Applikation von Amphetamin vermindert die latente Inhibition. Durch praktisch alle Antipsychotika lässt sich das amphetamininduzierte Defizit der latenten Inhibition wieder aufheben. Ein verwandtes Modell stellt die Präpulsinhibition (PPI, prepulse inhibition) des Schreckreflexes (startle reflex) dar. Ein schwacher Vorstimulus (Präpuls)

55

672

Kapitel 55 · Antipsychotika

hemmt gewöhnlich die (Schreck-)Reaktion (z. B. gemessen als muskulärer Reflex) des Organismus auf einen stärkeren Hauptstimulus (Puls). Die PPI wird als Maß für die Informationsverarbeitung, speziell das Phänomen des sensorimotor gating (Ausblenden irrelevanter Informationen), betrachtet. Die PPI ist bei Patienten mit schizophrenen Störungen vermindert (7 Kap. 30). Dopaminagonistisch wirksame Pharmaka und NMDA-Antagonisten (PCP, Ketamin) reduzieren die PPI. Alle Antipsychotika inhibieren die Reduktion der PPI durch Apomorphin. Die durch serotoninagonistische Pharmaka und Drogen oder NMDA-Antagonisten hervorgerufene Reduktion der PPI wird jedoch nur durch Antipsychotika der zweiten Generation gehemmt, was durch deren 5-HT2A-Antagonismus erklärt wird.

55

Auditorisches sensorisches Gating Das auditorische sensorische Gating (ASG, auditory sensory gating) bezeichnet die Reaktion des Organismus auf zwei identische Stimuli. Gewöhnlich ist die Reaktion auf den zweiten Stimulus reduziert. Das ASG ist bei Patienten mit schizophrenen Störungen vermindert. Experimentell lässt sich das ASG durch Amphetamin und PCP reduzieren. Haloperidol hebt diese Reduktion wieder auf. Antipsychotika der zweiten Generation sind hinsichtlich ihrer Wirkungen auf das ASG weniger gut charakterisiert.

Neuere Modelle In einigen neueren Tiermodellen wird versucht, Negativsymptome und kognitive Störungen nachzubilden. Dies wird in der Regel durch die Verabreichung von nichtkompetitiven NMDARezeptorantagonisten (PCP, MK-801, Ketamin) erreicht. Diese führen beim Tier neben der Steigerung der motorischen Aktivität zu sozialem Rückzug und Verminderung von sozialen Interaktionen. Antipsychotika der zweiten, nicht jedoch solche der ersten Generation, reduzieren diese Defizite zumindest teilweise.

55.2.4

Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung Alle Antipsychotika werden nach oraler oder parenteraler Applikation gut resorbiert. Ausnahmen sind lediglich die substituierten Benzamide Sulpirid und Amisulprid, deren Bioverfügbarkeit unter 50% liegt, sowie Asenapin. Dessen orale Bioverfügbarkeit beträgt, wenn die Tablette geschluckt wird, weniger als 2%. Daher wird die Substanz als Sublingualtablette verabreicht. Die Bioverfügbarkeit steigt dann auf 35% an. Die Resorption eines Pharmakons wird allerdings von zahlreichen Begleitfaktoren beeinflusst, z. B. von der Einnahme von Antazida oder dem zeitlichen Zusammenhang zur Nahrungsaufnahme. So wird die Resorption von Ziprasidon durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nahezu verdoppelt. Die Bioverfügbarkeit von Asenapin wird deutlich reduziert, wenn innerhalb weniger Minuten nach der Einnahme getrunken wird. Daher muss nach der Einnahme von Asenapin das Essen und Trinken vermieden werden. Die Bioverfügbarkeit aller Antipsychotika schwankt

wegen individueller Unterschiede in Resorption und hepatischem Metabolismus bei oraler Verabreichung ganz erheblich. Die parenterale Applikation erhöht die Bioverfügbarkeit in der Regel um das 4- bis 10-Fache. Fast alle Antipsychotika, wiederum mit Ausnahme der substituierten Benzamide, sind äußerst lipophil. Sie sind daher im Plasma ganz überwiegend (> 90%) an Proteine gebunden. Nur der nicht an Plasmaproteine gebundene Anteil steht für die Passage über die Blut-Hirn-Schranke zur Verfügung. Die Plasmaproteinbindung der wenig lipophilen Benzamide liegt demgegenüber unter 20%. Die Lipophilie der Antipsychotika bedingt auch, dass sie gut die Blut-Hirn-Schranke überschreiten und sich im Gehirn (und in anderen fett- und membranreichen Organen wie der Lunge) anreichern. Sie sind daher auch nicht durch Dialyse aus der Zirkulation zu entfernen. Die lipophilen Antipsychotika passieren auch die Plazentaschranke und reichern sich in der Muttermilch an. Umgekehrt überschreiten Benzamide die Blut-Hirn-Schranke schlecht. Die wesentlichen pharmakokinetischen Kenngrößen der in den deutschsprachigen Ländern verfügbaren Antipsychotika finden sich in . Tab. 55.3. Gewöhnlich erreichen Antipsychotika nach oraler Einnahme ihr Plasmakonzentrationsmaximum (Cmax) nach 1–4 h (tmax). Eine Ausnahme ist mit einer tmax von 24 h Paliperidon. Dieses liegt in einer Tablette mit spezieller Galenik (OROS, Osmotic-controlled Release Oral-delivery System) vor, aus der die Freisetzung der Substanz sehr langsam und kontinuierlich erfolgt. Nach i.m.-Applikation liegt die tmax bei ca. 30 min, klinische Effekte werden schon nach 15–30 min beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit der meisten Antipsychotika liegt zwischen 20 h und 40 h. Daher ist in der Regel eine tägliche Einmalgabe ausreichend. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach etwa 5–7 Tagen erreicht. Ausnahmen sind Benperidol und Quetiapin mit Eliminationshalbwertszeiten unter 10 h und Aripiprazol und Pimozid mit Halbwertszeiten von 50 h bis über 70 h. Insbesondere Aripiprazol erreicht ein Gleichgewicht im Plasma erst nach ca. 2 Wochen. Es ist zu beachten, dass die Plamahalbwertszeiten Antipsychotikakonzentrationen im Hirn nicht adäquat reflektieren, da Antipsychotika dort angereichert sind. So wird Haloperidol mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Tagen aus dem Hirn eliminiert (Kornhuber et al. 1999). Psychopharmaka dissoziieren auch von ihrem Zielrezeptor erheblich langsamer ab, als sie aus dem Plasma verschwinden.

Metabolismus Fast alle Antipsychotika werden extensiv hepatisch metabolisiert. Ausnahmen sind die Benzamide Amisulprid und Sulpirid, die zu mehr als 90% unverändert renal ausgeschieden werden. Alle anderen Antipsychotika werden durch das hepatische Cytochrom P450 (CYP) umgesetzt. Besondere Bedeutung für den Metabolismus von Antipsychotika haben die Isoenzyme CYP 1A2, CYP2D6 und CYP3A4; zur Modulation der Aktivität dieser Enzyme durch andere Substanzen und Pharmaka 7 Abschn. 55.2.5. Die Oxidationsprozesse umfassen die Glukuronidierung, die Hydroxilierung, die Demethylierung und andere. Die hydrophilen Metabolite werden renal und teilweise auch biliär ausgeschieden. Die große Lipophilie der meisten Antipsychotika be-

673 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

dingt auch ihre hohe Bindung an Plasmaeiweiße. Ausnahmen sind wiederum die wasserlöslichen Benzamide. Lipophile Antipsychotika sind plazentagängig und nicht dialysierbar. Die meisten der zahlreichen entstehenden Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. In einigen Fällen entstehen jedoch pharmakologisch aktive Metaboliten, die zu den biologischen und klinischen Wirkungen des verabreichten Medikaments beitragen können. Dazu zählen Mesoridazin (Muttersubstanz Thioridazin), mehrere N-demethylierte Metaboliten verschiedener Phenothiazine, der Hydroxymetabolit von Haloperidol, 9-Hydroxyrisperidon (Risperidon) und Dehydroaripiprazol (Aripiprazol). Insbesondere der Metabolismus vieler trizyklischer Antipsychotika ist außerordentlich komplex. So wurden mehr als 100 verschiedene Stoffwechselprodukte von Chlorpromazin identifiziert. Der einzige Metabolit von Haloperidol, reduziertes Haloperidol, hat eine bedeutend geringere antidopaminerge Aktivität als die Muttersubstanz. Jedoch wird der Metabolit möglicherweise zu Haloperidol zurück konvertiert (Chakraborty et al. 1989). Eine besondere Bedeutung kommt dem pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten von Risperidon, 9-Hydroxy-Risperidon (9-OH-Risperidon, Paliperidon), zu. Muttersubstanz und Metabolit sind etwa äquipotent. Während die Muttersubstanz mit einer Halbwertszeit von ca. 3 h eliminiert wird, beträgt die Eliminationshalbwertszeit von 9-OH-Risperidon ca. 20 h. Die klinischen Wirkungen von Risperidon werden daher zu einem wesentlichen Teil von 9-OH-Risperidon vermittelt. Bei Messungen der Plasmakonzentration ist es sinnvoll, die Summe von Muttersubstanz und Metabolit zu betrachten (active moiety). Darüber hinaus gibt das Verhältnis der Konzentrationen der beiden Komponenten wichtige Aufschlüsse über den Metabolismus der Substanz und die Aktivität des Isoenzyms CYP2D6, worüber Risperidon verstoffwechselt wird (s. unten, Plasmakonzentrationen, und 7 55.2.5). Der Hauptmetabolit von Aripiprazol, Dehydroaripiprazol, weist eine ähnliche pharmakologische Charakteristik auf wie die Muttersubstanz. Die Eliminationshalbwertszeit ist mit über 90 h noch etwas länger als die der Muttersubstanz.

Plasmakonzentrationen Resorption, Metabolismus und Exkretion von Arzneimitteln sind interindividuell außerordentlich variabel (7 Kap. 43). Bei der gleichen oralen Dosierung werden extrem unterschiedliche Plasmakonzentrationen gemessen. Die Bestimmung der Plasmakonzentration ist daher insbesondere bei Patienten sinnvoll, die schon bei mäßigen Dosierungen unter ausgeprägten Nebenwirkungen leiden oder die trotz sicherer Compliance nicht ausreichend auf die antipsychotische Medikation ansprechen (Übersicht in Hiemke et al. 2011). Die Messung sollte nach Einstellung eines Steady State erfolgen, d. h. in der Regel nach Verabreichung der Substanz über fünf Eliminationshalbwertszeiten, wobei morgens vor der ersten Medikamentengabe Blut entnommen wird. Für die meisten Antipsychotika sind heute wirksame Plasmakonzentrationen definiert (. Tab. 55.4). Dabei können diese Werte lediglich eine grobe Orientierung bieten, ob eine Pharmakotherapie adäquat durchgeführt wird. Gerade nach

. Tab. 55.3 Pharmakokinetische Kenngrößen der oral applizierbaren Antipsychotika Antipsychotikum

tmax [h]

t1/2 [h]

Bioverfügbarkeit [%]

Amisulprid

2

12–20

33–45

Aripiprazol

3–5

60–80

87

Asenapin

0,5–1,5

24

35 bei sublingualer Applikation < 2 bei Schlucken der Tablette

Benperidol

1 (Trpf.) 3 (Tbl.)

5

40–50

Bromperidol

2–4

15–34

30

Chlorprothixen

2–3

8–12

50

Clozapin

2–4

12–16

50–60

Flupentixol

3–6

20–40

40–50

Fluphenazin

2

16

20–50

Haloperidol

1,5–3,5

12–36

60

Levomepromazin

2–3

24

50

Melperon

1–1,5

4–6

60

Olanzapin

5–8

30–60

80

Paliperidon

24

23

28

Perazin

1–4

35

3

Perphenazin

1–4

8–12

40

Pimozid

4–8

55

60

Pipamperon

2

4–17

–

Quetiapin

1,5

7

9

Risperidon 9-Hydroxyrisperidon

1–2 3

3 23

66–80

Sertindol

10

55–90

74

Sulpirid

3–8

8

25–35

Thioridazin

2–4 (ret.: 4–8)

7–13

60

Ziprasidon

6–8

6

60

Zuclopentixol

3–4

15–25

45

tmax Zeit bis zum Plasmakonzentrationsmaximum, t1/2 Eliminationshalbwertszeit.

einem langen, chronischen Krankheitsverlauf mit hoher Antipsychotika-Exposition, die wahrscheinlich vielfältige biologische Adaptationsmechanismen induziert hat, können durchaus auch wesentlich höhere Plasmakonzentrationen notwendig sein, um ein Ansprechen auf die Therapie zu erreichen. Generell gilt jedoch, dass der klinische Wert besonders hoher Dosierungen auch bei Therapieresistenz nicht belegt ist. In der Regel

55

674

55

Kapitel 55 · Antipsychotika

. Tab. 55.4 Empfohlene Plasmakonzentrationen von Antipsychotika. (Nach Hiemke et al. 2011)

gilt, dass eine weitere Dosiserhöhung wenig aussichtsreich ist, wenn ein Patient auf eine Behandlung bei ausreichenden Plasmakonzentrationen nicht anspricht.

Arzneistoff und aktiver Metabolit

Empfohlene Plasmakonzentration (Konsensus)a

Empfehlung zur Anwendung von TDMb

Depot-Antipsychotika

Amisulprid

100–320 ng/ml

1

Aripiprazol

150–500 ng/ml

2

Asenapin

2–5 ng/ml

4

Benperidol

1–10 ng/ml

3

Chlorprothixen

20–300 ng/ml

3

Clozapin

350–600 ng/ml

1

Flupentixol

1–10 ng/ml

2

Fluphenazin

1–10 ng/ml

1

Fluspirilen

0,1–2,2 ng/ml

2

Haloperidol

1–10 ng/ml

1

Levomepromazin

30–160 ng/ml

3

Melperon

5 ng/ml

4

Olanzapin

20–80 ng/ml

1

Paliperidon

20–60 ng/ml

2

Perazin

100–230 ng/ml

1

Perphenazin

0,6–2,4 ng/ml

1

Pimozid

15–20 ng/ml

3

Pipamperon

100–400 ng/ml

3

Prothipendyl

5–10 ng/ml

4

Quetiapin

100–500 ng/ml

2

Risperidon plus 9Hydroxyrisperidon

20–60 ng/ml

2

Sertindol

50–100 ng/ml

2

Sulpirid

200–1000 ng/ml

2

Thioridazin

100–200 ng/ml

1

Ziprasidon

50–200 ng/ml

2

Zuclopentixol

4–50 ng/ml

3

a

Empfohlene Plasmakonzentrationen bezeichnen Arzneimittelkonzentrationen in Serum oder Plasma von Patienten im Steady State, bei denen nach derzeitigem Stand des Wissens mit höchster Wahrscheinlichkeit mit Therapieansprechen gerechnet werden kann. b Die Graduierung beziffert die Einschätzung des Nutzens von TDM für die Dosisoptimierung nach Stand der Literatur: 1 sehr empfohlen: verschiedene Studien belegen den Nutzen von TDM; 2 empfohlen: mindestens eine prospektive Studie belegt, dass bei den empfohlenen Plasmakonzentrationen mit Therapieansprechen gerechnet werden kann, und es gibt Berichte über Intoxikationen bei zu hohen Plasmakonzentrationen; 3 nützlich: retrospektive Untersuchungen und Einzelfallberichte machen wahrscheinlich, dass bei den empfohlenen Plasmakonzentrationen mit Therapieansprechen gerechnet werden kann; 4 wahrscheinlich nützlich: Pharmakokinetische Studien (im Steady State) berichten Plasmakonzentrationen bei therapeutisch wirksamen Dosen. TDM therapeutisches Drug Monitoring.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Depot-Antipsychotika unterscheiden sich erheblich von ihren oral verabreichten Analoga. Ihre wesentlichen pharmakokinetischen Kenngrößen finden sich in . Tab. 55.5. Die Antipsychotika der ersten Generation und Paliperidon liegen als Ester mit langkettigen Fettsäuren vor. Die öligen Lösungen werden intramuskulär injiziert, von wo sie langsam in das umgebende Gewebe diffundieren. Die Freisetzung aus dem öligen Depot bestimmt die Pharmakokinetik der Substanz, da der Ester, wenn er einmal durch Esterasen im Gewebe gespalten wurde, rasch als freie Substanz die Zirkulation erreicht. Der sog. Freisetzungshalbwertszeit kommt daher besondere Bedeutung für die Charakteristik eines Depotpräparats zu. Viele Stunden bis wenige Tage nach der Injektion kommt es zu einem substanzspezifischen Plasmakonzentrationsmaximum, dem ein gleichmäßiger und langsamer Abfall der Plasmakonzentration folgt. Bei Patienten, die mehrere Injektionen erhalten haben, kann die Resorption aus mehreren Depots erfolgen. Entsprechend diesen Charakteristika wird ein Steady State unter Depotpräparaten in der Regel erst nach vielen Wochen bis einigen Monaten erreicht. Noch Monate nach dem Absetzen einer Depotmedikation können wirksame Plasmakonzentrationen nachgewiesen werden. Um die Einstellung eines Steady State zu beschleunigen, empfiehlt der Hersteller, an Tag 1 der Behandlung 150 mg Paliperidonpalmitat und an Tag 8 100 mg zu injizieren, um dann auf das 4-wöchige Injektionsintervall überzugehen. Dann wird als Standarddosis 75 mg empfohlen. Für Paliperidonpalmitat wird – insbesondere zu Beginn der Behandlung – die Injektion in den M. deltoideus empfohlen, da unter diesen Bedingungen eine ca. 30% höhere maximale Plasmakonzentration als bei Injektion in den M. glutaeus maximus gemessen wurde. Paliperidonpalmitat hat gegenüber Risperidon-Depot den Vorteil, dass die Freisetzung der Substanz unmittelbar nach der Injektion erfolgt und daher eine orale Komedikation (s. unten) nicht erforderlich ist. Zudem ist das Injektionsintervall länger, was von vielen Patienten als angenehm empfunden wird. Die Depotpräparation von Risperidon liegt nicht als Ester vor, da sich die Substanz nicht verestern lässt. Risperidon wird hier in Kohlenhydrat-Mikrosphären eingelagert, aus denen es nach der Injektion freigesetzt wird. Wegen der langsamen Degradation der Mikrosphären werden erst 3 Wochen nach der ersten Injektion wirksame Plasmakonzentrationen gemessen. Daher muss während dieser Zeit eine orale Medikation weiter gegeben werden. Die tmax liegt bei etwa 5 Wochen, ein Steady State stellt sich frühestens nach der vierten Injektion ein. Wird eine Depotmedikation von Risperidon beendet, so muss noch 7–8 Wochen nach der letzten Injektion mit signifikanten Plasmakonzentrationen gerechnet werden. Eine Depotmedikation mit Risperidon-Depot lässt sich problemlos auf Paliperidonpalmitat umstellen. Dabei entsprechen 37,5 mg Risperidon-Depot alle 2 Wochen 75 mg Paliperidon-

675 55.2 · Neurobiologische Grundlagen

. Tab. 55.5 Pharmakokinetische Kenngrößen der Depot-Antipsychotika Antipsychotikum

Injektionsintervall

Dosierung

tmax

t1/2

Flupentixoldecanoat

2–4 Wochen

10–100 mg

4–8 Tage

17 Tage

Fluphenazindecanoat

3 (2–4) Wochen

12,5–100 mg

8–36 Stunden

14 Tage

Fluspirilen

1 Woche

2–10 mg

1–2 Tage

2–14 Tage

Haloperidoldecanoat

4 Wochen

50–300 mg

4–14 Tage

21 Tage

Olanzapinpamoat

2 Wochen 4 Wochen

210 oder 300 mg 405 mg

1–10 Tage

30 Tage

Paliperidonpalmitat

4 Wochen

50-100 mg

13 Tage

25-49 Tage

Perphenazinenantat

2 Wochen

50–200 mg

2–3 Tage

5–8 Tage

Risperidon-Depot

2 Wochen

25–50 mg

s. Text

s. Text

Zuclopenthixolacetat

2–3 Tage

50–150 mg

36 Stunden

2–3 Tage

Zuclopenthixoldecanoat

2–4 Wochen

200–400 mg

4–7 Tage

19 Tage

tmax Zeit bis zum Plasmakonzentrationsmaximum, t1/2 Freisetzungshalbwertszeit aus dem Depot.

palmitat alle 4 Wochen (25 mg Risperidon-Depot | 50 mg Paliperidonpalmitat; 50 mg Risperidon-Depot | 100 mg Paliperidonpalmitat). Auch Olanzapin lässt sich nicht verestern. Im Olanzapinpamoat liegt Olanzapin als Salz der Pamoasäure (Embonsäure) vor. Im Muskelgewebe beginnt rasch nach der Injektion die Hydrolisierung des Salzes mit der Freisetzung von Olanzapin. Eine orale Medikation kann daher auch sofort nach der Injektion des Depotpräparats abgesetzt werden. Dabei lässt sich die orale Dosis einfach durch Multiplikation mit dem Injektionsintervall in Tagen in die Depotdosis umrechnen (z. B. entsprechen 10 mg oral etwa 150 mg Olanzapinpamoat/2 Wochen). Dabei ist jedoch zu beachten, dass bei Umstellung von oralem Olanzapin auf die Depotpräparation in den ersten 2 Monaten eine höhere Dosis zu verabreichen ist, bis sich ein Steady State eingestellt hat. So wird zur Einstellung auf eine Zieldosis von 150 mg/2 Wochen eine Dosis von 210 mg/2 Wochen für die ersten 2 Monate empfohlen. Wenn Olanzapinpamoat artifiziell intravasal appliziert wird, kommt es zu rascher Hydrolyse des Salzes mit Entwicklung eines Postinjektionssyndroms (7 55.5).

55.2.5

Interaktionen

Grundsätzlich müssen pharmakokinetische von pharmakodynamischen Interaktionen unterschieden werden. Während erstere durch die Beeinflussung von Resorption, Metabolismus oder Exkretion eines spezifischen Medikaments durch die zusätzliche Verabreichung eines zweiten Medikaments erklärbar sind, entstehen letztere durch gemeinsame oder auch gegensätzliche direkte Wirkungen zweier oder mehrerer Substanzen an ihren Zielmolekülen.

Pharmakokinetische Interaktionen Wie in 7 55.2.4 bereits ausgeführt, werden Antipsychotika v. a. über die Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4, einzelne auch über CYP2C9 und CYP2C19, des hepatischen Cytochrom-P450-Systems verstoffwechselt. Die Aktivität dieser Enzyme kann durch vielerlei Pharmaka, aber auch durch Rauchen und Alkohol moduliert werden (Enzyminduktion, Enzyminhibition). Wird beispielsweise eine Substanz, die über CYP1A2 verstoffwechselt wird, gleichzeitig mit einem Induktor für dieses Isoenzym verabreicht, kann es geschehen, dass trotz Verabreichung üblicherweise ausreichender Dosierungen ungewöhnlich niedrige Plasmakonzentrationen gemessen werden, was dann Anlass für den Verdacht der Non-Compliance geben kann. So ist Rauchen, ebenso wie Carbamazepin, ein potenter Induktor von CYP1A2. Da sowohl Clozapin auch Olanzapin über CYP 1A2 verstoffwechselt werden, sind in der Regel bei Rauchern höhere Dosierungen notwendig als bei Nichtrauchern. Bei sehr starken Rauchern können im Einzelfall exzessiv hohe ClozapinDosierungen notwendig sein, um therapeutische Plasmakonzentrationen zu erreichen. Umgekehrt wird das CYP1A2 durch Fluvoxamin gehemmt. Wird zu einer bestehenden ClozapinMedikation Fluvoxamin hinzugegeben, so können innerhalb kurzer Zeit die Clozapin-Plasmakonzentrationen auf u. U. toxische Werte ansteigen. Daher sind, wenn diese Kombination verabreicht wird, neben der Reduktion der Clozapin-Dosierung, immer Kontrollen der Clozapin-Plasmakonzentration notwendig. Die Hemmung des Metabolismus durch einen Enzyminhibitor mit der Konsequenz erhöhter Plasmakonzentrationen des Substrats kann nicht nur zu vermehrten Nebenwirkungen, sondern auch zur vermeintlichen Therapieresistenz führen. So wurde insbesondere für Antipsychotika der ersten Generation gezeigt, dass hohe Plasmakonzentrationen nicht nur mit einer

55

676

55

Kapitel 55 · Antipsychotika

erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen einhergehen, sondern auch zu einer Verschlechterung des psychopathologischen Befundes führen können (Negativsymptomatik, Depression, extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen mit Akinese, Akathisie mit psychomotorischer Erregung). Besondere klinische Bedeutung hat die Hemmung von CYP2D6, durch das zahlreiche Antipsychotika (und andere Pharmaka) verstoffwechselt werden, durch Fluoxetin und seinen Metaboliten Norfluoxetin sowie durch Paroxetin. Hierdurch kann es bei klinisch üblichen Dosierungen zu ungewollt hohen Plasmakonzentrationen kommen. Induktoren von CYP2D6, die zu einer Absenkung der Plasmakonzentrationen der durch dieses Isoenzym verstoffwechselten Pharmaka führen würden, sind bisher nicht bekannt. Klinisch wichtig sind jedoch auch die zahlreichen Interaktionen mit internistischen Pharmaka. So ist beispielsweise das häufig gegebene Antibiotikum Ciprofloxacin auch ein Inhibitor von CYP1A2. Auch die nur vorübergehende Gabe der Substanz kann die Plasmakonzentrationen von Clozapin auf toxische Werte ansteigen lassen. Der klinisch wichtigste Induktor des CYP3A4 ist Carbamazepin. Wird diese Substanz zusammen mit einem Antipsychotikum gegeben, das in erster Linie über CYP3A4 verstoffwechselt wird, werden u. U. keine ausreichenden Plasmakonzentrationen aufgebaut. Dies gilt z. B. für Quetiapin, das aus diesem Grund nicht mit Carbamazepin kombiniert werden sollte. . Tab. 55.6 gibt eine Übersicht über die die Antipsychotika verstoffwechselnden CYP-Enzyme und ihre wichtigsten Inhibitoren und Induktoren.

Pharmakodynamische Interaktionen Besondere Vorsicht gilt immer dann, wenn Antipsychotika mit pharmakodynamisch gleichartig wirkenden Pharmaka kombiniert werden. Sedierende Antipsychotika sollten wegen der u. U. potenzierten Wirkungen nur vorsichtig mit weiteren Sedativa kombiniert werden. Bei Kombination von Clozapin mit Benzodiazepinen sind Todesfälle beschrieben worden. Diese Kombination ist zwar nicht prinzipiell kontraindiziert, die Indikation ist jedoch eng zu stellen und immer wieder zu überprüfen. Eine parenterale Gabe von Benzodiazepinen ist strikt zu vermeiden. Von der gleichzeitigen Applikation von Olanzapin i.m. und parenteralen Benzodiazepinen rät der Hersteller wegen der fehlenden Erfahrung mit dieser Kombination ebenfalls ab. Auch Alkohol kann die sedierenden Eigenschaften von Antipsychotika verstärken. Anticholinerg wirkende Antipsychotika, d. h. vor allem die trizyklischen Substanzen einschließlich Clozapin, dürfen nur mit großer Vorsicht mit anderen anticholinergen Substanzen, z. B. trizyklischen Antidepressiva, kombiniert werden. Insbesondere bei älteren Patienten kann es zu Verwirrtheit bis hin zum Delir kommen. Vorsicht ist auch bei Kombination von Antipsychotika mit α1-antagonistischer Wirkung mit Antihypertensiva geboten, da es zur unerwünscht starken Blutdrucksenkung kommen kann. Dies gilt v. a. für trizyklische Substanzen, aber auch für Risperidon. Vor allem ältere Patienten, die bereits antihypertensiv be-

handelt sind, können bei Eindosierung von Risperidon mit einer orthostatischen Hypertonie reagieren. Antiarrhythmika vom Chinidintyp können bei Kombination mit trizyklischen Antipsychotika zu einer unerwünscht starken Verzögerung der kardialen Erregungsleitung führen. Aber auch die Kombination mit Antipsychotika, die zu einer Verlängerung der QTc-Zeit führen, d. h. vor allem Sertindol, Thioridazin und Ziprasidon, ist besonders problematisch und sollte vermieden werden.

55.3

Wirksamkeitsnachweis

Die erste plazebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit von Chlorpromazin bei Patienten mit chronischer Schizophrenie wurde 1954 von Elkes und Elkes publiziert. Sie benutzten ein Crossover-Design, d. h., jeder einzelne Patient wurde sequenziell mit Plazebo und Chlorpromazin behandelt (Elkes u. Elkes 1954). Eine multizentrische, vom amerikanischen National Institute of Mental Health (NIMH) durchgeführte Studie belegte 1964 die klare Überlegenheit einer antipsychotischen Behandlung noch deutlicher: 75% der mit einem Phenothiazin-Antipsychotikum behandelten Patienten verbesserten sich signifikant, aber nur 25% der Patienten, die nur ein Plazebo erhielten (Guttmacher 1964). Ein weiterer wichtiger Meilenstein im Studiendesign war die Beobachtung, dass 68% der Patienten, die nach der Entlassung aus der Klinik mit Plazebo weiterbehandelt wurden, innerhalb von 12 Monaten ein psychotisches Rezidiv erlitten hatten; in der mit Chlorpromazin behandelten Patientengruppe waren dies nur 31% (Hogarty u. Goldberg 1973). Hieraus wurden wichtige Empfehlungen für die medikamentöse Rezidivprophylaxe von schizophrenen Störungen abgeleitet. Seitdem wurde die Methodik klinischer Studien einer beständigen Verfeinerung unterzogen, und die randomisierte, plazebokontrollierte Studie in parallelen Gruppen hat sich als Standard etabliert (Übersicht in Stroup et al. 2006). . Tab. 55.7 zeigt die wesentlichen Erfordernisse und Charakteristika klinischer Studien zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Antipsychotika, in Abhängigkeit von dem jeweiligen Entwicklungsstand der Substanz. Obwohl sich bei der Durchführung klinischer Studien ein hoher methodischer Standard entwickelt hat, haben die üblicherweise von der pharmazeutischen Industrie finanzierten Studien, die meist primär der Zulassung des Prüfpräparats dienen, ihre Schwächen. Die meisten Studien sind Kurzzeitstudien über 6 Wochen, die auch den Einschluss von Patienten mit einer komorbiden Störung nicht erlauben. Auch die Verwendung einer Begleitmedikation ist meist strikt limitiert. Da in der klinischen Praxis komorbide Störungen sehr verbreitet sind und viele Patienten mit einer Vielzahl von Medikamenten behandelt werden, ist die Generalisierbarkeit dieser Studien auf klinische Patientenpopulationen oft eingeschränkt. So ist zwar eine komorbide Substanzabhängigkeit bei Patienten mit schizophrenen Störungen außerordentlich häufig; von Therapiestudien werden sie jedoch in aller Regel ausgeschlossen. Es ist daher weitgehend unklar, ob die im Rahmen von Zulassungsstudien erhobenen

677 55.3 · Wirksamkeitsnachweis

. Tab. 55.6 CYP-Enzyme, die Antipsychotika verstoffwechseln, sowie ihre wichtigsten Inhibitoren und Induktoren. (Nach Benkert u. Hippius 2011) Substrata

Inhibitor

Induktor

Fluvoxamin

Carbamazepin, Rauchen

Fluvoxamin, Valproat

–

Fluvoxamin, Moclobemid, Modafinil

Ginkgo biloba

Bupropion, Chloprothixen, Duloxetin, Fluoxetin, Levomepromazin, Melperon, Moclobemid, Norfluoxetin, Paroxetin, Perphenazin, Thioridazin

Unbekannt

–

Carbamazepin, Dexamethason, Johanniskraut/Hyperforin, Phenobarbital

CYP1A2 Asenapin, Clozapin, Coffein, Fluphenazin, Olanzapin, Perphenazin CYP2C9 Perazin CYP2C19 Clozapin CYP2D6 Aripiprazol, Fluphenazin, Haloperidol, Levomepromazin, Perphenazin, Risperidon, Sertindol, Thioridazin, Zuclopenthixol CYP3A4/5/7 Aripiprazol, Bromperidol, Clozapin, Haloperidol, Perazin, Pimozid, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon a

Aufgeführt sind hier nur Interaktionen zwischen Psychopharmaka; zur vollständigen Darstellung 7 Kap. 43.

Daten auf Patienten mit komorbidem Substanzmissbrauch übertragbar sind. Ähnliches gilt für Patienten mit schwereren neurologischen oder internistischen Erkrankungen.

Als zunehmend problematisch wird auch die Wahl der primären Endpunkte in Studien mit Antipsychotika betrachtet. Gewöhnlich orientiert sich die Wirksamkeit eines Antipsychotikums an der Reduktion von Positivsymptomen. Geprüft wird dies an Patienten mit einer akuten Exazerbation der Psychose oder an Patienten, die auf eine Therapie nicht ausreichend ansprechen. Die Wirksamkeit gegen Negativsymptome oder kognitive Störungen wurden bisher meist nur als sekundäre Endpunkte betrachtet oder im Rahmen von großen multizentrischen Studien an Subpopulationen der Gesamtstichprobe untersucht. Kaum studiert wurden bisher die Wirkungen auf residuale Syndrome oder Faktoren wie Langzeiteffektivität, Lebensqualität oder auch Belastung von Angehörigen. Auch die Wirkungen bei besonders problematischen Patientengruppen, die gewöhnlich von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen sind, d. h. beispielsweise solchen mit Suizidalität oder Aggression und Feindseligkeit, sind kaum systematisch untersucht. Als primäre Endpunkte in Studien bei Patienten mit der ersten Episode einer schizophrenen Störung gelten im Allgemeinen die Zeit bis zur Remission der Symptome und der prozentuale Anteil der Patienten, der eine Remission erreicht. Dabei wird bei Studien mit Ersterkrankten der Schwellenwert für eine Remission höher angesetzt (z. B. > 50% Reduktion des PANSS-Score) als bei Patienten mit einer chronischen Psychose (> 30%, teilweise nur > 20% Reduktion). Erst neuerdings werden auch andere primäre Endpunkte,

z. B. die Wirkung auf kognitive Störungen oder die Zeit bis zum Rückfall, als vorrangige Zielparameter betrachtet. Gerade einige der neueren Substanzen, die als Add-on zu einer laufenden Behandlung mit einem dopaminantagonistischen Antipsychotikum gegeben werden, werden explizit hinsichtlich ihrer Wirkungen gegen Negativsymptome und kognitive Störungen geprüft. Der Wert von Studien, in denen biologische Größen (z. B. Hirnvolumina) als Surrogatmarker des Krankheitsverlaufs als Zielparameter betrachtet werden, ist derzeit noch unklar (Lieberman et al. 2005b). Primäre Endpunkte in Langzeitstudien (Beobachtungszeit ≥ 6 Monate) sind in der Regel Rückfall- und Rehospitalisierungsraten. Dabei gilt der Reduktion von Positiv- und Negativsymptomen das Hauptaugenmerk. Allerdings werden auch affektive und zunehmend häufiger kognitive Symptome mit untersucht. Einige Studien fokussieren auch auf Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die bisherige Therapie. In den letzten Jahren wurde zunehmend infrage gestellt, dass die hier skizzierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Antipsychotika, die in der Regel von der pharmazeutischen Industrie im Rahmen von Zulassungsprozessen durchgeführt werden, bedeutsame Informationen über die Behandlungseffektivität unter klinischen Bedingungen (real world) liefern. Studien zur Wirksamkeit (efficacy) wurden daher solche zur Effektivität (effectiveness) gegenübergestellt. Dazu zählen v. a. die viel diskutierten Studien Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) und Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia (CUtLASS), die in den USA bzw. in Großbritannien durch-

55

678

Kapitel 55 · Antipsychotika

. Tab. 55.7 Charakteristika typischer Studien der Phasen I–IV zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Antipsychotika. (Nach Stroup et al. 2006) Phase

Ziel

Probanden

Vergleichssubstanz

Verblindung

Probandenzahl

Darreichung

Weitere Charakteristika

Zielgrößen

I

Sicherheit nachweisen; Verträglichkeit und pharmakologische Parameter beim Menschen

Gesunde Probanden

Keine

NA

20–40

Variabel, basierend auf präklinischen Daten

Eine bis mehrere Dosen

Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und -dynamik

II

Wirksamkeit bei schizophrenen Störungen nachweisen; Verträglichkeit und Sicherheit beurteilen; Dosisfindung; Planung von Phase III; Identifizierung von Biomarkern; pharmakologische Parameter

Patienten mit schizophrenen Störungen, keine psychiatrische oder somatische Komorbidität

Normalerweise Plazebo

Patienten, Ärzte, Rater

50–200; multizentrisch

Mehrfachgabe

Kurzzeitstudien (2–8 Wochen)

Wirksamkeit (psychotische Symptome oder globaler klinischer Status); Nebenwirkungen; Dosis-WirkungsBeziehung; Pharmakokinetik und -dynamik

III

Wirksamkeit und Sicherheit bei größeren Patientenkollektiven nachweisen; Vergleich mit Referenzsubstanz

Patienten mit schizophrenen Störungen, keine psychiatrische oder somatische Komorbidität; Vergleichsprobanden ohne sonstige Störung

Plazebo und/oder aktive Vergleichssubstanz

Patienten, Ärzte, Rater

100 bis > 1000; multizentrisch

Fixe oder variable Dosierung; verschiedene Dosierungen

6–26 Wochen, oft mit Verlängerung; Komedikation über kurze Phasen erlaubt

Symptome, Nebenwirkungen; Remissions- und Ansprechraten; Dosis-WirkungsBeziehung

IVa

Beurteilung der Effektivität unter naturalistischen Bedingungen

Patienten mit schizophrenen Störungen, keine psychiatrische oder somatische Komorbidität; Vergleichsprobanden ohne sonstige Störung

Aktive Vergleichssubstanz

Rater blind gegenüber Behandlung; Verblindung von Patienten und Ärzten in Abhängigkeit von Studienzielen

100 bis >1000; multizentrisch

Flexibel, innerhalb des zugelassenen Dosierungsbereichs

12 Wochen bis >1 Jahr; Komedikation über kurze Phasen erlaubt

Symptome; Rückfallraten; Nebenwirkungen

55

a

Einige Phase-IV-Studien haben geringe Fallzahlen und werden nur an einem Zentrum durchgeführt. Diese Postmarketing-Studien können Daten über bestimmte wissenschaftliche Fragestellungen oder Informationen hervorbringen, welche Firmen für Marketingzwecke nutzen.

NA nicht anwendbar.

geführt wurden (Jones et al. 2006; Lieberman et al. 2005a). In diesen Studien wurden Fragen der Behandlungsadhärenz und der Lebensqualität in den Vordergrund gerückt.

55.4

Indikationen

55.4.1

Schizophrene Störungen

Antipsychotika sind bei nahezu allen Störungen – unabhängig von der Ätiologie – wirksam, bei denen psychotische Symptome

auftreten. Dennoch stellen schizophrene Störungen die Hauptindikation für diese Substanzgruppe dar. Antipsychotika sind gegen nahezu alle im Rahmen schizophrener Störungen auftretenden Symptomenkomplexe wirksam, jedoch in sehr unterschiedlichem Umfang. Ihre Wirksamkeit ist besonders gut gegen Positivsymptome (Wahn, Halluzinationen, positive formale Denkstörungen). Negativsymptome (z. B. Affektverflachung, sozialer Rückzug) werden erheblich weniger beeinflusst. Dabei wirken sie besser gegen sekundäre (als Folge von Positivsymptomen oder mangelnder sozialer Stimulation auftretende) als gegen primäre (durch den Krankheitsprozess bedingte) Nega-

679 55.4 · Indikationen

tivsymptome, da sich oft mit einer Besserung von Positivsymptomen im Rahmen der Akutbehandlung auch eine Negativsymptomatik bessert. Umgekehrt können Antipsychotika auch eine Negativsymptomatik verschlechtern oder sogar bedingen. Dies gilt insbesondere bei Behandlung mit hochaffinen Antipsychotika der ersten Generation (z. B. Benperidol, Haoloperidol). Die hierunter auftretenden akinetischen und depressiven Syndrome können als Negativsymptomatik imponieren. Kognitive Störungen, die den langfristigen Verlauf schizophrener Störungen besonders prägen und ihre Prognose bestimmen, sprechen besonders schlecht auf die Behandlung mit Antipsychotika an. Keine einzige Substanz oder Substanzkombination beeinflusst einen spezifischen Symptomenkomplex, der im Rahmen schizophrener Störungen beobachtet wird. Obwohl es Patienten gibt, die auf einzelne Substanzen ganz besonders gut ansprechen, ist diese Substanz doch immer durch »Versuch und Irrtum« zu finden. Es gibt bis heute keine akzeptierten Parameter, die das Ansprechen eines spezifischen Patienten auf eine spezifische Substanz prädizieren. Dies ist auf die heterogene Pharmakologie dieser Substanzklasse zurückzuführen, die mit einer jeweils individuellen Genetik und außerordentlich variablen neurobiologischen Verhältnissen interagiert. Vor diesem Hintergrund erscheint die gegenwärtig geführte »Me-too-Diskussion«, die alle neueren Antipsychotika in einer homogenen Substanzklasse »atypische Antipsychotika« als untereinander austauschbar zusammenfasst (7 55.2.1und 7 Kap. 1), nicht sinnvoll. So findet sich in der Phase I der CATIE-Studie kein signifikanter Unterschied zwischen Risperidon und Quetiapin hinsichtlich der Zeit bis zum Therapieabbruch (Lieberman et al. 2005a). Patienten, die in der Phase I Perphenazin erhalten und diese Therapie abgebrochen hatten, erhielten nun in Phase IB entweder Olanzapin, Risperidon oder Quetiapin (Stroup et al. 2007). In dieser Studie zeigte sich nun, dass die Zeit bis zum Therapieabbruch unter Quetiapin mit 9,9 Monaten (und Olanzapin mit 7,1 Monaten) signifikant länger war als unter Risperidon mit nur 3,6 Monaten. Während in der Phase I der CATIEStudie Olanzapin allen anderen Substanzen hinsichtlich der Zeit bis zum Therapieabbruch signifikant überlegen war, konnte dieser Unterschied in der hier diskutierten Phase IB nicht gefunden werden. Dieses einzelne Beispiel zeigt, dass es patienteninhärente Faktoren gibt, die das Ansprechen auf eine individuelle Substanz und ihre Verträglichkeit bestimmen. Im vorliegenden Fall mag vermutet werden, dass Patienten besonders gut auf Quetiapin ansprechen bzw. dieses vertragen, die gegenüber Substanzen mit einer relativ hohen Affinität zum D2-Rezeptor zu sensibel sind. In dieser Hinsicht sind sich Perphenazin und Risperidon ähnlich. Die Überlegenheit von Antipsychotika der ersten über solche der zweiten Generation wurde durch die CATIE-Studie trotz ihrer methodischen Mängel in Frage gestellt (Lieberman et al. 2005a). Metaanalytisch lässt sich diese Überlegenheit für verschiedene neuere Antipsychotika durchaus zeigen, und sie ist unabhängig von der Dosierung der Vergleichssubstanz (meist Haloperidol) (Davis et al. 2003). Insbesondere die erheblich bessere Verträglichkeit und Akzeptanz der Antipsychotika der

zweiten Generation durch die Patienten macht sie heute zur Therapie der ersten Wahl auch bereits in der Akutbehandlung. Wegen der höheren Inzidenz von Spätdyskinesien sind Antipsychotika der zweiten Generation, zumindest solche mit hoher Affinität zum D2-Rezeptor, für den breiten klinischen Einsatz nicht mehr zu empfehlen (Correll et al. 2004). Selbst bei sehr niedrigen Dosierungen von Haloperidol scheint das Risiko für Spätdyskinesien gegenüber Antipsychotika der zweiten Generation erhöht zu sein (7 55.5.1). Zudem führt die Therapie zumindest mit Haloperidol zu einem größeren Verlust an grauer Hirnsubstanz als die Behandlung mit Olanzapin (Lieberman et al. 2005b). Dennoch bleiben erhebliche Defizite in der antipsychotischen Pharmakotherapie, insbesondere von kognitiven Störungen. In der CATIE-Studie waren die Effekte aller untersuchten Substanzen relativ gering, und nach 18 Monaten zeigte sich Perphenazin in dieser Hinsicht Olanzapin und Risperidon sogar signifikant überlegen (Keefe et al. 2007). Nur noch etwa 300 der ursprünglich fast 1500 in die Studie eingeschlossenen Patienten erreichten jedoch überhaupt diesen Untersuchungszeitpunkt. Seit Jahrzehnten unbestritten ist die rezidivprophylaktische Wirkung der Antipsychotika. In vielen Studien wurde die Überlegenheit gegenüber Plazebo gezeigt (7 55.3). Dabei ist eine Dauertherapie in aller Regel einer intermittierenden Therapie, die bei drohender Exazerbation initiiert wird, vorzuziehen. Bei einer langfristigen Therapie kann oft die Dosis reduziert werden, rasche Dosisreduktion oder gar plötzliches Absetzen sind jedoch zu vermeiden. Insbesondere in der Langzeittherapie rechtfertigt die im Mittel bessere – insbesondere hinsichtlich EPS – Verträglichkeit den Einsatz von Antipsychotika der zweiten Generation. Bei Patienten, die ihre Medikamente nur unzuverlässig einnehmen oder die eine orale Dauertherapie aus anderen Gründen nicht wünschen, kann die Einstellung auf ein Depotpräparat sinnvoll sein. Dabei sind neben dem schon seit vielen Jahren verfügbaren Risperidon nun auch Olanzapin und Paliperidon als Antipsychotika der zweiten Generation in Depotform verfügbar. Aus den o. g. Gründen sind diese den Depotpräparaten der ersten Generation vorzuziehen. Der klare Beleg, dass die Behandlungsadhärenz unter Depotpräparaten der zweiten Generation höher ist als unter diesen, steht allerdings aus. Bei persistierender Suizidalität im Rahmen einer schizophrenen Störung kann die Einstellung auf Clozapin sinnvoll sein. Diese Substanz hat eine im Vergleich zu Olanzapin nachgewiesene suizidpräventive Wirkung, die sich wahrscheinlich auch gegen jedes andere Antipsychotikum zeigen lässt (Meltzer et al. 2003; s. auch 7 Kap. 1). In den USA ist sie explizit in dieser Indikation zugelassen. Zu Details zur Behandlung schizophrener Störungen mit Antipsychotika 7 Kap. 75.

55.4.2

Schizoaffektive Störungen

Die Validität der Diagnose »schizoaffektive Störung« wird aufgrund moderner genetischer Befunde und klassifikatorischer

55

680

55

Kapitel 55 · Antipsychotika

Überlegungen zunehmend fragwürdig (Diskussion in 7 Kap. 1). Schizoaffektive Störungen wechseln im Längsschnitt oft das klinische Bild, Syndrome, die durch psychotische Symptome geprägt sind, wechseln mit Episoden mit vorwiegender affektiver Ausprägung. Dementsprechend wird die Pharmakotherapie oft polypharmazeutisch geprägt sein und in der Kombination eines Antipsychotikums mit einem Stimmungsstabilisierer oder auch einem Antidepressivum bestehen. Die nachgewiesene Wirksamkeit verschiedener Antipsychotika der zweiten Generation nicht nur bei Schizophrenien, sondern auch bei bipolaren affektiven Störungen, prädestiniert sie für den Einsatz bei den hier diskutierten Mischbildern. Dabei wird dem Zulassungsstatus einer Substanz bei der aktuellen gesundheitspolitischen Diskussion zunehmende Bedeutung zukommen. Als erstes Antipsychotikum der zweiten Generation wurde kürzlich Paliperidon für die Behandlung schizoaffektiver Störungen zugelassen. Alle anderen Substanzen dieser Gruppe haben keine Zulassung, weil das Vorliegen dieser Diagnose in den Zulassungsstudien in der Regel ausgeschlossen wird.

Bipolare Depression Quetiapin wurde zur Behandlung der bipolaren Depression

auch in Monotherapie zugelassen, nachdem zwei Studien (BOLDER I und II) seine Wirksamkeit in dieser Indikation belegt haben (z. B. Calabrese et al. 2005). In zwei neueren Studien (EMBOLDEN I und II) konnte gezeigt werden, dass Quetiapin in Monotherapie einer Monotherapie von Lithium oder Paroxetin bei bipolarer Depression signifikant überlegen ist (z. B. Young et al. 2010). Die antidepressive Wirkung von Quetiapin wird auf die Blockade des Noradrenalintransporters (NET) durch seinen Metaboliten, N-Desalkylquetiapin, zurückgeführt. N-Desalkylquetiapin hat eine etwa 100-fach höhere Affinität zum NET als die Muttersubstanz. Außerdem entfaltet der Metabolit eine erheblich höhere Effektivität als partieller Agonist am 5-HT1ARezeptor als Quetiapin selbst. Die antidepressiven Eigenschaften heben Quetiapin aus der Gruppe der Antipsychotika heraus; kein anderes Antipsychotikum hat eine Zulassung bei bipolarer Depression. Zu Details zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen mit Antipsychotika 7 Kap. 77.

Rezidivprophylaxe 55.4.3

Wahnhafte Störungen

Bei wahnhaften Störungen ist die Gabe von Antipsychotika kaum systematisch evaluiert. Insbesondere bei chronischen, lange bestehenden Wahnentwicklungen ist eine vollständige Remission oft nicht zu erreichen. Dennoch kann eine langfristige antipsychotische Pharmakotherapie auch in diesen Fällen sinnvoll sein, um zumindest eine emotionale Distanzierung zu erreichen.

55.4.4

Bipolare affektive Störungen

Manische Syndrome Alle Antipsychotika eignen sich zur Behandlung manischer Syndrome im Rahmen bipolarer affektiver Störungen. Während viele der Antipsychotika der ersten Generation lediglich syndromorientiert zur Behandlung »maniformer Syndrome« oder »psychotischer Erregungszustände« zugelassen sind, wurden die meisten Antipsychotika der zweiten Generation (Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon) explizit auch bei Manien im Rahmen bipolarer affektiver Störungen geprüft und sind in dieser Indikation zugelassen. Asenapin hat sogar ausschließlich die Zulassung zur Behandlung von Manien, obwohl die Substanz von ihrer Charakteristik (5-HT2/D2-Antagonist) als Antipsychotikum aufzufassen ist. Antipsychotika wirken nicht nur gegen die psychotischen Symptome, die manische Syndrome oft begleiten, sondern auch gegen Erregung und Aggression. Ihr Vorteil gegenüber Lithium und Antikonvulsiva ist ihr schnellerer Wirkungseintritt. Oft werden sie daher – insbesondere bei schweren Manien und solchen mit psychotischen Merkmalen – zunächst mit einem Stimmungsstabilisierer kombiniert. Nach Abklingen der Manie kann dann oft die Dosis des Antipsychotikums zunächst reduziert und die Substanz dann ggf. ganz abgesetzt werden.

Ob Antipsychotika einen rezidivprophylaktischen Effekt auch bei bipolaren affektiven Störungen haben, ist gegenwärtig noch unklar. Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin sind zur Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen zugelassen, jedoch beschränkt sich die Zulassung auf Patienten, die in der Akutbehandlung einer Manie (Quetiapin: auch Depression) auf die jeweilige Substanz angesprochen haben. Zwar ist die rückfallprophylaktische Wirkung dieser Substanzen nachgewiesen, der Nachweis des rezidivprophylaktischen Effekts steht jedoch noch aus. Dieser Nachweis würde Studien voraussetzen, in denen die Patienten in der Indexphase mit jeglicher antidepressiven bzw. antimanischen Substanz behandelt würden und dann auf das jeweilige, auf seine rezidivprophylaktische Wirksamkeit zu prüfende, Antipsychotikum umgestellt würden. Derartige Studien fehlen bisher vollständig, da sie äußerst aufwendig sind. Da Patienten mit einer affektiven Störung unter einer antipsychotischen Behandlung offenbar häufiger tardive Dyskinesien entwickeln als Patienten mit einer schizophrenen Störung, ist die Notwendigkeit zu einer langfristigen Behandlung mit einem Antipsychotikum gerade bei dieser Patientengruppe stetig zu überprüfen. Grundsätzlich sind Antipsychotika der zweiten Generation sowohl bei der Behandlung einer Manie als auch in der Langzeitbehandlung bipolarer Störungen gegenüber Antipsychotika der ersten Generation zu bevorzugen.

55.4.5

Depression mit psychotischen Symptomen

Obwohl es vielgeübte klinische Praxis ist, Patienten mit schweren Depressionen mit psychotischen Symptomen (»wahnhafte Depression«) mit einer Kombination aus Antidepressivum und Antipsychotikum zu behandeln, ist dieses Vorgehen kaum gut evaluiert. Ein Cochrane-Review der wenigen verfügbaren Studien kommt zu dem Schluss, dass eine Monotherapie mit einem Antidepressivum einer Kombination nicht unterlegen ist. Die

681 55.5 · Nebenwirkungen

Autoren empfehlen daher, Patienten mit einer psychotischen Depression zunächst mit einem Antidepressivum alleine zu behandeln und nur bei fehlendem Ansprechen ein Antipsychotikum hinzuzugeben (Wijkstra et al. 2005). Die Behandlung mit einem Antipsychotikum alleine erscheint beim gegenwärtigen Kenntnisstand nicht sinnvoll. Ob einzelne Antipsychotika (Quetiapin) hier möglicherweise eine Sonderstellung haben, ist bisher nicht systematisch evaluiert. Wenn ein Patient mit einer Depression mit psychotischen Symptomen mit einem Antipsychotikum behandelt werden soll, so ist Antipsychotika der zweiten Generation der Vorzug zu geben. Zu Details zur Behandlung unipolarer Depressionen mit Antipsychotika 7 Kap. 76.

55.4.6

Andere Indikationen

Antipsychotika werden bei einer Vielzahl anderer psychischer Störungen gegeben. Dabei macht man sich je nach Zielsymptomatik ihre antipsychotischen oder ihre sedierend/antiaggressiven Eigenschaften zunutze, teilweise sogar ihre (Neben-)Wirkungen auf extrapyramidalmotorische Systeme. Dabei ist zu beachten, dass vielfach die Zulassung für diese Indikationen fehlt. Zu den häufigsten Anwendungen zählt die Gabe in der Gerontopsychiatrie, wo meist die sedierenden Eigenschaften der niederaffineren Butyrophenone (Dipiperon, Melperon) ausgenutzt werden (7 Kap. 91). Zur Behandlung psychotischer Symptome greift man eher auf Antipsychotika der zweiten Generation zurück, sollte dabei jedoch die Gabe anticholinerger Substanzen meiden. Antipsychotika erhöhen bei Gabe an alte Menschen, insbesondere bei Vorliegen einer Demenz, die Mortalität. Die Behandlungsindikation ist daher in dieser Patientengruppe besonders streng zu stellen und engmaschig zu überprüfen (Übersicht in Jeste et al. 2008, s. auch 7 Kap. 91). Bei einer Demenz mit Lewy-Körperchen muss die erhöhte Empfindlichkeit der Patienten für EPS beachtet werden. Daher sind hier v. a. niedrigaffine Antipsychotika der zweiten Generation (Quetiapin, ggf. auch Clozapin) anzuraten. Auch bei psychotischen Syndromen im Rahmen der Therapie eines M. Parkinson mit l-DOPA oder Dopaminagonisten kommen v. a. die niedrigaffinen Antipsychotika Clozapin und Quetiapin zur Anwendung (7 Kap. 90). Dabei ist wegen der besseren Verträglichkeit zunächst ein Versuch mit Quetiapin indiziert. Oft sind schon sehr niedrige Dosierungen ausreichend. Antipsychotika sind bei der Behandlung von Entzugssyndromen wenig nützlich. Haloperidol kann beim Alkoholentzugsdelir mit psychotischen Symptomen in Kombination mit Clomethiazol oder Benzodiazepinen gegeben werden. Eine Monotherapie ist nicht sinnvoll, weil hierdurch Krampfanfälle nicht verhindert (das Risiko nimmt eher zu) und die vegetativen Symptome nicht ausreichend beherrscht werden (7 Kap. 67). Auch zur Behandlung deliranter Syndrome anderer Genese stellt Haloperidol nach wie vor das Mittel der ersten Wahl dar, wenn ein Antipsychotikum indiziert ist, weil mit dieser Substanz die umfangreichsten Erfahrungen existieren und Antipsychotika der zweiten Generation in dieser Indikation kaum evaluiert sind

(7 Kap. 66). Gleiches gilt für Erregungszustände im Rahmen von Alkohol- oder anderen Intoxikationen. Haloperidol hat hier zudem den Vorteil, auch parenteral appliziert werden zu können. Bei schweren Zwangs- oder auch Angststörungen können Antipsychotika im Einzelfall versucht werden (7 Kap. 79 bzw. 7 Kap. 78). Die Studienlage ist jedoch sehr begrenzt. Die substanzspezifischen Risiken (insbesondere EPS) sind besonders gegen den Nutzen bei diesen Indikationen abzuwägen.

55.5

Nebenwirkungen

Antipsychotika sind prinzipiell eine gut verträgliche Substanzklasse mit einer relativ großen therapeutischen Breite. Ihre Dosis-Wirkungs-Kurve verläuft relativ flach, sodass sie über einen breiten Dosisbereich eingesetzt werden können. Bei Überdosierungen, z. B. in suizidaler Absicht, sind v. a. die trizyklischen Substanzen wegen ihrer kardialen, autonomen und zentral dämpfenden Wirkungen toxisch. Viele der hochaffinen Antipsychotika der ersten Generation (z. B. Haloperidol) und die Antipsychotika der zweiten Generation (mit Ausnahme von Clozapin) können jedoch als relativ wenig toxisch betrachtet werden.

55.5.1

Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen

EPS gehörten in den ersten Jahren der antipsychotischen Pharmakotherapie obligat zur Therapie, von einigen Autoren wurden sie als notwendige Bedingung für die antipsychotische Wirkung angesehen (7 55.1.1 und 7 55.1.2). Wenn ihre Bedeutung auch mit der Verbreitung der Antipsychotika der zweiten Generation abgenommen hat, so steht diese Gruppe von Nebenwirkungen bis heute für den spezifischen antipsychotischen Wirkmechanismus der Substanzklasse, nämlich die Verminderung der dopaminergen Neurotransmission. Fünf distinkte neurologische Syndrome können hier voneinander unterschieden werden. Vier davon (Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid, malignes neuroleptisches Syndrom) treten in der Regel früh nach Behandlungsbeginn auf. Spätdyskinesien (tardive Dyskinesien) stellen eine schwere Spätfolge einer längerfristigen antipsychotischen Therapie dar, die besser als Komplikation denn als Nebenwirkung der Therapie betrachtet werden sollte. Einige Autoren grenzen den ebenfalls als Spätfolge der antipsychotischen Therapie auftretenden perioralen Tremor (sog. Rabbit-Syndrom) von den Spätdyskinesien ab. Allerdings gibt es gute Gründe für die Einordnung des perioralen Tremors als Form des Parkinsonoids. . Tab. 55.8 gibt eine Übersicht über die wesentlichen Charakteristika der EPS. Eine ausführliche Besprechung findet sich in 7 Kap. 90.

Frühdyskinesien Diese akuten Dystonien treten sehr früh zu Behandlungsbeginn auf, in der Regel innerhalb der ersten 24–48 h, praktisch immer aber innerhalb der ersten Woche. Sie äußern sich in unwillkür-

55

682

Kapitel 55 · Antipsychotika

. Tab. 55.8 Übersicht über die wichtigsten extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen. (Mod. nach Baldessarini u. Tarazi 2006)

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Syndrom

Klinik

Zeit des höchsten Risikos

Mechanismus

Behandlung

Frühdyskinesien

Muskelspasmen von Zunge, Gesicht, Nacken, Rücken; mit fokalen Anfällen zu verwechseln; keine Hysterie

1–5 Tage

Unbekannt

Anticholinergika sind diagnostisch und rasch wirksam

Akathisie

Motorische Unruhe; keine Angst oder »Agitiertheit«

5–60 Tage

Unbekannt

Dosisreduktion oder Umstellung auf andere Substanz; vorübergehend Benzodiazepine oder β-Blocker (Propranolol)

Parkinsonoid

Bradykinese, Rigor, Tremor wechselnder Intensität; Hypomimie, kleinschrittiger Gang

5–30 Tage, Wiederauftreten nach Einzeldosis möglich

D2-Rezeptorantagonismus

Dosisreduktion oder Umstellung auf andere Substanz; vorübergehend Anticholinergika

Malignes neuroleptisches Syndrom

Katatonie, Stupor, Fieber, vegetative Entgleisung, Myoglobinämie; potenziell lebensbedrohlich

Wochen; kann auch nach Absetzen des Antipsychotikums viele Tage persistieren

D2-Rezeptorantagonismus wahrscheinlich mit ursächlich

Sofortiges Absetzen des Antipsychotikums; Dantrolen oder Bromocriptin (7 Kap. 90)

Perioraler Tremor (»RabbitSyndrom«)

Perioraler Tremor (möglicherweise späte Variante des Parkinsonoids)

Nach Monaten bis Jahren

Unbekannt

Dosisreduktion oder Umstellung auf andere Substanz; vorübergehend Anticholinergika

Spätdyskinesien

Orofaziale Dyskinesien, später alle Muskelgruppen betreffend, choreoathetoide und dystone Bewegungen

Nach Monaten oder Jahren (Verschlechterung nach Absetzen!)

Vermutlich dopaminerge Supersensitivität

Prävention absolut essenziell; Behandlung schwierig und unbefriedigend (7 Kap. 90)

lichen, dystonen, choreatischen, athetoiden oder torsionsdystonen Bewegungsabläufen der Muskulatur des Halses und der oberen Extremität, mit Kontraktionen der Zunge, Blickkrämpfen, Hyperkinesen der mimischen Muskulatur und Opisthotonus (Krampf der Streckmuskulatur des Rückens). Lebensbedrohlich können die allerdings seltenen Spasmen der Larynxund Pharynxmuskulatur sein. Besonders empfindlich für Frühdyskinesien sind vor allem junge Männer; sie werden von den Patienten als außerordentlich unangenehm erlebt. Besonders häufig sind sie bei Behandlung mit hochaffinen Antipsychotika (Butyrophenone wie Haloperidol, trizyklische Piperazine). Seit der weiten Verbreitung der Antipsychotika der zweiten Generation werden sie immer seltener beobachtet. Von Unerfahrenen werden sie dann für psychogene Reaktionen oder auch Anfallsäquivalente gehalten. Die Therapie besteht in der langsamen i.v.-Injektion des Anticholinergikums Biperiden, wodurch sich die Dystonien zuverlässig und innerhalb von wenigen Minuten lösen. Die Medikation kann anschließend in oraler Form fortgesetzt werden. Eine Dauertherapie ist aber zu vermeiden. Anticholinergika werden von manchen Patienten wegen ihrer stimulierenden Eigenschaften missbraucht. Auch können sie kognitive Störungen verursachen oder verschlechtern. Zudem stehen sie in dem Verdacht, das Risiko für die Entwicklung von Spätdyskinesien zu erhöhen. Besser sollte die Dosis des auslösenden Medikamentes reduziert oder auf eine andere Medikation (Antipsychotika der zweiten Generation) umgestellt werden.

Akathisie Darunter wird eine als subjektiv meist äußerst quälend empfundene Unruhe verstanden, die verbunden ist mit der Unfähigkeit, sitzen zu bleiben. Die Patienten haben den Drang, sich ständig bewegen zu müssen. Dieses Symptom kann mit psychotischer Agitation verwechselt werden. Die Unterscheidung ist essenziell, da letztere zu einer Erhöhung der Dosis des Antipsychotikums führen kann, während einer Akathisie am besten durch eine Dosisreduktion begegnet werden kann. Auch der Wechsel auf ein anderes Präparat ist möglich. Eine Akathisie wird meist unter hochaffinen Antipsychotika beobachtet, unter Substanzen mit niedriger Affinität zum D2-Rezeptor tritt sie seltener auf. Jedoch sind auch Einzelfälle von Akathisie unter Clozapin berichtet worden. Dies spricht für einen anderen Pathomechanismus als bei den anderen frühen EPS-Formen. Ob die unter Aripiprazol nicht selten zu beobachtende Unruhe die gleiche biologische Basis hat wie eine Akathisie unter D2-Antagonisten, ist unklar. Eine Akathisie tritt meist erst einige Tage nach Behandlungsbeginn auf. Nehmen Gesunde jedoch ein hochaffines Antipsychotikum wie Haloperidol, so kann eine Akathisie auch schon nach einer Einmaldosis beobachtet werden. Wenn eine Dosisreduktion oder ein Präparatewechsel nicht in Frage kommen, können therapeutisch lipophile, zentralgängige β-Rezeptorenblocker (z. B. Propranolol) in relativ niedrigen, nicht blutdruckwirksamen Dosierungen versucht werden. Anticholinergika sind meist nicht wirksam.

683 55.5 · Nebenwirkungen

Parkinson-Syndrom Das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom, das phänomenologisch von einem M. Parkinson ununterscheidbar sein kann, wird auch als Parkinsonoid bezeichnet. Es tritt innerhalb von Tagen bis Wochen nach Therapiebeginn auf und ist gekennzeichnet durch Verlangsamung der Bewegungen (Bradykinese) bis zur Akinese, kleinschrittigen Gang, Hypo- und Amimie, Hypersalivation, Rigor und alle Ausprägungen von Tremor, meist der oberen Extremitäten. Auch ein Parkinsonoid kommt am ehesten unter hochaffinen Antipsychotika vor. Bei entsprechend disponierten Patienten kann es jedoch auch unter Antipsychotika der zweiten Generation auftreten. Das Risiko ist am geringsten unter niedrigaffinen Substanzen wie Clozapin oder Quetiapin. Ein antipsychotikainduziertes Parkinson-Syndrom kann mit einem depressiven Syndrom oder auch mit einer Negativsymptomatik verwechselt werden. Therapeutisch gelten die gleichen Prinzipien wie bei den anderen frühen EPS: erste Maßnahme ist die Dosisreduktion bzw. der Wechsel auf ein anderes Präparat. Anticholinergika können vorübergehend gegeben werden, die dauerhafte Gabe sollte jedoch vermieden werden (s. oben). Levodopa oder Dopaminagonisten sollten nicht verabreicht werden, da sie zur Exazerbation der Psychose führen können. Bei Patienten mit einem M. Parkinson, die z. B. wegen einer dopainduzierten Psychose antipsychotisch behandelt werden müssen, haben sich besonders die niedrigaffinen Substanzen Clozapin und Quetiapin bewährt. Schon Substanzen mit mittlerer Affinität wie Olanzapin werden relativ schlecht toleriert. Risperidon führt hier ebenso zu einer Exazerbation der Grunderkrankung wie die hochaffinen Antipsychotika der ersten Generation. Auch Aripiprazol führt bei Patienten mit M. Parkinson relativ häufig zu einer Zunahme der motorischen Beeinträchtigung, weshalb diese Substanz hier auch nicht als Behandlungsoption der ersten Wahl betrachtet werden kann (Friedman et al. 2006). Zu den Parkinsonoiden muss auch der periorale Tremor gezählt werden, der durch einen hochfrequenten (3–5 Hz) Tremor der Kau- und Mundmuskulatur, v. a. der Lippen (»Rabbit-Syndrom«), gekennzeichnet ist. Er ist durch Dosisreduktion oder Anticholinergika zu bessern und dadurch von den Spätdyskinesien abzugrenzen.

Malignes neuroleptisches Syndrom Ein malignes neuroleptisches Syndrom (auch im deutschen Sprachraum meist abgekürzt als NMS, vom englischen neuroleptic malignant sydrome) stellt eine lebensbedrohliche Komplikation einer antipsychotischen Pharmakotherapie dar, die sich meist in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn entwickelt (7 Kap. 90). Das Vollbild entwickelt sich innerhalb von 1– 3 Tagen. Es ist durch eine schwere extrapyramidalmotorische Symptomatik mit Akinese und Rigor gekennzeichnet, hinzu treten Stupor, Bewusstseinstörungen wechselnder Intensität und vegetative Funktionsstörungen. Die Kreatinkinase (CK) im Serum ist oft erhöht, eine Myoglobinämie aufgrund einer Rhabdomyolyse kann zum Nierenversagen führen. Die Mortalität beträgt mehr als 10%. Ein NMS kann bei Behandlung mit jeglichem Antipsychotikum auftreten. Das Risiko ist jedoch wahr-

scheinlich höher bei Behandlung mit hohen Dosen hochaffiner Antipsychotika, vor allem, wenn diese parenteral gegeben werden. Auch unter Clozapin und Quetiapin sind NMS beschrieben worden, jedoch scheinen diese – mit Fieber und Delir, aber ohne Rigor – eher atypisch geprägt zu sein (Farver 2003). Die Therapie besteht neben dem sofortigen Absetzen des auslösenden Agens und der symptomatischen Stabilisierung der Vitalfunktionen in der Gabe von Dantrolen oder Bromocriptin (zur Therapie 7 Kap. 90). Ein NMS ist von einer isolierten Myopathie mit teilweise massiver CK-Erhöhung, die auf eine Rhabdomyolyse hinweist, abzugrenzen. Solche Fälle wurden vereinzelt unter Clozapin und Olanzapin, aber auch unter Quetiapin beschrieben. Bei ausgeprägter Rhabdomyolyse können sie zum Nierenversagen führen.

Spätdyskinesien Diese stellen Spätfolgen einer länger dauernden antipsychotischen Therapie dar. Es handelt sich um abnorme unwillkürliche, stereotype Bewegungen, die meist im Bereich der Zungen-, Mund- und Gesichtsmuskulatur beginnen. Später sind auch die distale Extremitäten- und die Rumpfmuskulatur mit dann auch athetoiden, dystonen und ballistischen Bewegungen betroffen. Die Intensität von Spätdyskinesien variiert über die Zeit, sie verschwinden im Schlaf, und ihre Ausprägung kann bei Anspannung und Erregung zunehmen. Manchmal treten sie erst bei Exazerbation einer akuten Psychose wieder zutage, nachdem sie im psychosefreien Intervall nicht nachweisbar waren. Das Risiko für Spätdyskinesien nimmt mit dem Alter zu, Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Schooler und Kane haben bereits 1982 die heute immer noch gültigen Kriterien vorgeschlagen, die vorliegen müssen, um die Diagnose antipsychotikainduzierter Spätdyskinesien stellen zu können:

Kriterien für die Diagnose antipsychotikainduzierter Spätdyskinesien (Schooler u. Kane 1982) 4 Kontinuierliche Behandlung mit Antipsychotika über mindestens 3 Monate 4 Vorliegen von mindestens mäßig ausgeprägten, abnormen unwillkürlichen Bewegungen in mindestens einer Körperregion oder von leicht ausgeprägten, abnormen unwillkürlichen Bewegungen in mindestens zwei Körperregionen 4 Andere Ursachen für unwillkürliche hyperkinetische Dyskinesien liegen nicht vor

Bei jüngeren Erwachsenen, die länger als ein Jahr mit Antipsychotika der ersten Generation behandelt wurden, beträgt die Prävalenz 10–20%, im Alter über 50%. Eine neuere Metaanalyse berichtet jährliche Inzidenzraten für Spätdyskinesien unter Antipsychotika der zweiten Generation von 0% bei Kindern, von 0,8% bei jüngeren Erwachsenen und von 5,3% bei der besonders vulnerablen Gruppe von Patienten oberhalb des 54. Lebens-

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Kapitel 55 · Antipsychotika

jahres (Correll et al. 2004). Demgegenüber lag die jährliche Inzidenz bei Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, bei insgesamt 5,4%. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die deutlich geringere Inzidenz von Spätdyskinesien unter Antipsychotika der zweiten Generation therapeutische Implikationen haben sollte, auch wenn die Haloperidol-Dosierungen in den in die Analyse einbezogenen Studien nach heutigem Standard zu hoch waren. Demgegenüber kommt eine neue epidemiologische Untersuchung zu dem Schluss, dass eine Verminderung der Inzidenz von Spätdyskinesien mit der Einführung der Antipsychotika der zweiten Generation zwar beobachtbar, aber weniger ausgeprägt als ursprünglich erhofft, sei (Tarsy et al. 2011). Antipsychotika der ersten Generation mit niedriger Affinität zum D2-Rezeptor seien möglicherweise hinsichtlich des Spätdyskinesierisikos nicht ungünstiger als die Antipsychotika der zweiten Generation als Gesamtgruppe, während aus dieser wiederum Risperidon und Paliperidon als hochaffine D2-Antagonisten durch ein ungewöhnlich hohes Risiko, Spätdyskinesien auszulösen, charakterisiert seien. Es erscheint plausibel anzunehmen, dass das Risiko, dass unter Behandlung mit einem spezifischen Antipsychotikum Spätdyskinesien auftreten, keine Funktion seiner Zugehörigkeit zu einer Substanzklasse (»atypische Antipsychotika«) ist, sondern von spezifischen Substanzcharakteristika abhängt (hier: Affinität zum D2-Dopaminrezeptor). Spätdyskinesien können durch Steigerung der Antipsychotikadosis oder durch Verordnung einer höheraffineren Substanz vorübergehend unterdrückt werden. Längerfristig ist dies jedoch eine Strategie mit eher deletären Konsequenzen. Absetzen eines Antipsychotikums kann zum Hervortreten von Spätdyskinesien führen. Anticholinergika führen eher zu einer Zunahme der Bewegungsstörungen. Zur Pathophysiologie und Therapie von Spätdyskinesien 7 Kap. 90.

Regeln zur Minimierung des Risikos für die Entwicklung von EPS, insbesondere für Spätdyskinesien 4 Antipsychotika sollten in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung verabreicht werden. 4 Antipsychotika der zweiten Generation sind aufgrund der belegten geringeren Inzidenz von EPS den Antipsychotika der ersten Generation (insbesondere solcher mit hoher D2-Rezeptoraffinität) vorzuziehen. 4 Wenn EPS auftreten, ist die Dosis des auslösenden Agens zu reduzieren oder das Präparat zu wechseln. Anticholinergika sollten nur vorübergehend und niemals prophylaktisch gegeben werden. Die Pharmakotherapie wird dadurch komplexer und teurer, und sie hat mehr Nebenwirkungen.

55.5.2

Andere zentralnervöse Nebenwirkungen

Krampfanfälle Viele Antipsychotika erniedrigen die Krampfschwelle und erzeugen epilepsietypische elektrische Aktivität im EEG. In einem Kollektiv von ca. 300 Patienten, die mit einem Antipsychotikum der ersten oder zweiten Generation behandelt wurden, konnte bei 19% ein abnormes EEG abgeleitet werden, allerdings auch bei 13% der Patienten, die gar keine Medikation erhielten (Centorrino et al. 2002). Besonders häufig waren EEG-Auffälligkeiten bei Therapie mit Clozapin (bei 47% der Patienten) und Olanzapin (39%). Bei mit Risperidon behandelten Patienten fanden sich Auffälligkeiten noch bei 28%, bei Patienten, die ein Antipsychotikum der ersten Generation erhalten hatten, in 15% der Fälle. Bei keinem einzigen Patienten, der mit Quetiapin behandelt wurde (allerdings nur n = 5), konnten EEG-Auffälligkeiten gefunden werden (Centorrino et al. 2002). Allerdings liegen auch für diese Substanz Berichte über Krampfanfälle bei Überdosierungen und Intoxikationen vor. Bei 3% der antipsychotisch behandelten, aber keinem der unmedizinierten Patienten wurden schwere EEG-Auffälligkeiten gefunden (Spikes, SpikeWave-Komplexe). Risikofaktoren für EEG-Auffälligkeiten waren in dieser Studie – neben der Medikation mit einem Antipsychotikum der zweiten Generation – eine arterielle Hypertonie, die Diagnose einer bipolaren affektiven Störung und höheres Lebensalter, jedoch nicht die Dosis des verabreichten Antipsychotikums. Das Risiko, mit der antipsychotischen Medikation ist, anders als die o. g. Studie zunächst suggeriert, unter den Antipsychotika der zweiten Generation sehr unterschiedlich ausgeprägt. Problematisch sind hier besonders die trizyklischen Antipsychotika, v. a. jene mit aliphatischer Seitenkette, aber auch die höheraffinen Substanzen aus der Gruppe der Phenothiazine mit Piperazinseitenkette (Fluphenazin 22%, Perphenazin 14% EEG-Auffälligkeiten) oder der Thioxanthene. Unter Butyrophenonen wie Haloperidol werden demgegenüber relativ selten Krampfanfälle beobachtet. Geringer sind die Erfahrungen mit Aripiprazol und Ziprasidon. Beide Substanzen scheinen jedoch, ebenso wie die Benzamide, hinsichtlich des Risikos für zerebrale Krampfanfälle relativ sicher zu sein, obwohl auch für diese einzelne Fallberichte über Krampfanfälle vorliegen (7 Box: Behandlungsempfehlung bei Risikopatienten).

Behandlungsempfehlung bei Risikopatienten Wenn ein Patient mit einer Epilepsie oder mit einem erhöhten Risiko für zerebrale Krampfanfälle (z. B. Alkohol- oder Benzodiazepinentzug) mit einem Antipsychotikum behandelt werden muss, so sollte er, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht mit Clozapin oder Olanzapin behandelt werden; auch trizyklische Antipsychotika sind hier außerordentlich problematisch. Wenn möglich, sollte auf Amisulprid, Aripiprazol, Quetiapin oder Ziprasidon, oder, wenn ein Antipsychotikum der ersten Generation gegeben werden soll, auf Butyrophenone zurückgegriffen werden.

685 55.5 · Nebenwirkungen

Auch wenn der Nachweis in der o. g. Studie nicht geführt werden konnte, so steigt das Risiko für zerebrale Krampfanfälle mit der Dosis bzw. der Plasmakonzentration und mit der Geschwindigkeit der Dosissteigerung. Das gilt ganz besonders für Clozapin. Wenn es unter der antipsychotischen Therapie doch einmal zu einem Krampfanfall gekommen und die Umstellung auf ein weniger risikoreiches Präparat nicht möglich ist, so sollte der Patient auf ein Antikonvulsivum eingestellt werden. Bei der Therapie mit Clozapin sollte dann Valproat der Vorzug vor Carbamazepin gegeben werden, weil die Kombination Clozapin/ Carbamazepin wegen des erhöhten Agranulozytoserisikos als kontraindiziert betrachtet werden muss.

Delir Antipsychotika mit einer anticholinergen Wirkung können unter bestimmten Umständen ein delirantes Syndrom auslösen. Dies gilt besonders für Substanzen, die einen besonders ausgeprägten Acetylcholinrezeptorantagonismus entfalten, wie z. B. Clozapin oder viele der niedrigaffinen trizyklischen Substanzen wie z. B. Thioridazin (. Tab. 55.1). Gefährdet sind insbesondere ältere Patienten und solche, bei denen die Dosis rasch gesteigert wird (7 Kap. 91). Bei Patienten mit demenziellen Syndromen, die antipsychotisch behandelt werden müssen, ist auf die Verabreichung von anticholinerg wirksamen Antipsychotika zu verzichten. Patienten mit einem M. Parkinson, die wegen einer lDOPA-induzierten Psychose antipsychotisch behandelt werden müssen und die gleichzeitig kognitive Störungen aufweisen, ist zunächst ein Therapieversuch mit dem kaum anticholinerg wirksamen Quetiapin ratsam. Wenn unter solchen Umständen doch auf Clozapin zurückgegriffen werden muss, so ist dieses ganz besonders vorsichtig zu dosieren. Daneben ist auf allgemein delirpräventive Maßnahmen wie ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

55.5.3

Postinjektionssyndrom

Das nach Applikation von Olanzapinpamoat auftretende sog. Postinjektionssyndrom ist eine seltene (0,07% aller Injektionen) Komplikation der Therapie mit der Depotpräparation von Olanzapin. Das Syndrom ist als akute Intoxikation zu verstehen, die durch artifizielle intravasale Injektion des Präparats und dadurch bedingte rasche Dissoziation des Olanzapinsalzes bedingt ist. In Abhängigkeit von der Menge der akut freigesetzten Substanz und der damit assoziierten Plasmakonzentration sind alle Schweregrade des Syndroms von der Sedierung über delirante Zustandsbilder bis zum Koma denkbar. Auch Krampfanfälle sind möglich. Das Postinjektionssyndrom beginnt meist schon innerhalb der ersten Stunde nach Injektion von Olanzapinpamoat, praktisch immer jedoch während der ersten 3 Stunden. Eine spezifische Therapie gibt es nicht; Maßnahmen bestehen in der Überwachung der Vitalfunktionen bis zum Abklingen des Syndroms, nötigenfalls in der Intubation. Um die Risiken der Behandlung mit Olanzapinpamoat zu minimieren, muss der Patient nach der Injektion in einer medizinischen Einrichtung mit angemessen qualifiziertem Personal für mindestens 3 Stunden

überwacht werden. Der Patient darf anschließend nicht unbegleitet nach Hause entlassen werden.

55.5.4

Endokrine Nebenwirkungen

Antipsychotika entfalten ihre endokrinen Wirkungen über Angriffspunkte im Hypothalamus und an der Hypopyhse. Der prominenteste Effekt ist die Wirkung auf die Prolaktinsekretion. Die dopaminergen Neurone des tuberoinfundibulären Systems projizieren vom Nucleus arcuatus des Hypothalamus in die Eminentia mediana, wo Dopamin in das Portalvenensystem ausgeschüttet wird und über dieses die laktotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens erreicht. Diese Zellen werden über D2-Rezeptoren tonisch gehemmt. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Affinität eines Antipsychotikums zum D2Rezeptor und der Steigerung der Prolaktinsekretion. Substanzen mit einer sehr niedrigen Affinität wie Clozapin oder Quetiapin steigern Prolaktin-Plasmakonzentrationen in kaum nennenswertem Umfang, Olanzapin und Ziprasidon induzieren eine mäßige und meist transiente Erhöhung der Prolaktinsekretion. Hochaffine trizyklische Antipsychotika und Butyrophenone führen in der Regel zu einer ausgeprägten und andauernden Prolaktinerhöhung. Aripiprazol als partieller Dopaminrezeptoragonist führt nicht zu einer Prolaktinerhöhung, sondern tendenziell sogar eher zu einer Senkung der Prolaktinkonzentration. Die am stärksten ausgeprägten Steigerungen von Prolaktin-Plasmakonzentrationen werden unter den Benzamiden und unter Risperidon/Paliperidon beobachtet. Dies liegt wahrscheinlich, insbesondere im Fall der Benzamid-Antipsychotika, an ihrer relativ schlechten Penetration über die Blut-HirnSchranke. Da die Hypophyse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt, werden hier bei antipsychotischen Dosierungen der Benzamide besonders hohe Substanzkonzentrationen gemessen. Aus den gleichen Gründen werden die Wirkungen von Antipsychotika auf die Prolaktinsekretion oft schon bei niedrigeren als den antipsychotischen Dosierungen beobachtet. Sie treten auch schon nach Einzeldosen auf. Prämenopausale Frauen sind gegenüber diesen Wirkungen besonders empfindlich. Nach Absetzen des Antipsychotikums ist eine Prolaktinerhöhung, in Abhängigkeit von der Affinität zum D2-Rezeptor und der Pharmakokinetik, rasch reversibel. Bei Dauertherapie tritt jedoch kaum eine Toleranz gegen diese Wirkung ein. Die Folgen einer Hyperprolaktinämie sind mannigfaltig (Übersicht in Bostwick et al. 2009). Sie reichen bei Frauen von einer Galaktorrhö, sexuellen Funktionsstörungen und Störungen des Menstruationszyklus bis zur Amenorrhö. Bei Männern werden Gynäkomastie, selten Galaktorrhö, Libidoverlust und Erektionsstörungen beobachtet. Allerdings ist oft nicht klar zu entscheiden, inwieweit sexuelle Funktionsstörungen genuin krankheitsassoziiert sind. Der Verdacht, dass bei langfristiger Einnahme von prolaktinsteigernden Antipsychotika das Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms erhöht wird, konnte nicht bestätigt werden; zur Gabe von Antipsychotika bei Vorliegen eines prolaktinsensitiven Tumors 7 55.6. Bei Patienten mit Prolaktinomen wird häufig eine Osteoporose beobach-

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Kapitel 55 · Antipsychotika

tet, was auf die Hemmung der Gonadotropinsekretion zurückzuführen ist (negatives Feedback, sekundärer Hypogonadismus). Daher wurde vermutet, dass auch Patienten unter einer Dauertherapie mit Antipsychotika einem erhöhten Osteoporoserisiko ausgesetzt sind. Die bisher vorliegenden Studien kommen in dieser Hinsicht nicht zu einem einheitlichen Bild. Zumindest Patienten mit anderen Risikofaktoren (z. B. postmenopausale Frauen) sollten, wenn sie zusätzlich mit einer Substanz behandelt werden, die zu einer in der Regel ausgeprägten Prolaktinerhöhung führt, regelmäßig auf Zeichen der Osteoporose untersucht werden. Andere Nebenwirkungen, die wahrscheinlich über neuroendokrine Regulationszentren vermittelt werden, betreffen die Temperaturregulation. Sie werden im nächsten Abschnitt besprochen.

55.5.5

Vegetative Nebenwirkungen

Die vegetativen Nebenwirkungen der Antipsychotika sind v. a. auf den Antagonismus von muskarinischen Acetylcholinrezeptoren und adrenergen α1-Rezeptoren zurückzuführen (7 55.2.2). Sie kommen v. a. bei den niedrigaffinen trizyklischen Antipsychotika, aber auch, in Abhängigkeit vom Rezeptoraffinitätsprofil, bei einigen nichttrizyklischen Substanzen vor. Davon sind insbesondere ältere Patienten betroffen, da sie gegenüber diesen Nebenwirkungen besonders empfindlich sind. Zu den häufigsten vegetativen Nebenwirkungen der Antipsychotika zählen die Hypotonie und die orthostatische Dysregulation. Sie können zu Stürzen und Synkopen führen, und insbesondere bei älteren Patienten drohen dann Verletzungen und Frakturen. Besonders problematisch in dieser Hinsicht sind jene Substanzen, die zu einer ausgeprägten Blockade von adrenergen α1-Rezeptoren führen. Dazu zählen insbesondere die niedrigaffinen trizyklischen Antipsychotika, v. a. Clozapin und die Phenothiazine mit aliphatischer Seitenkette (Chlorpromazin, Levomepromazin), aber auch einige der neueren Antipsychotika. So sind beispielsweise Risperidon und Paliperidon potente α1-Antagonisten, weshalb diese Substanzen gerade bei älteren Patienten langsam aufdosiert werden sollten. Wichtigste Maßnahme bei Auftreten einer orthostatischen Hypotonie ist die Dosianpassung, ggf. auch der Wechsel auf ein anderes Präparat. Sollte dies nicht möglich sein (Clozapin), können therapeutisch vorübergehend Vasokonstriktoren wie Dihydroergotamin gegeben werden. Eine oft zu beobachtende reflektorische Tachykardie kann mit einem β-Rezeptorenblocker behandelt werden. Auch die anticholinergen Nebenwirkungen sind bei den niedrigaffinen trizyklischen Antipsychotika am ausgeprägtesten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Blasenentleerungsstörungen bis hin zum Harnverhalt, Obstipation bis hin zum Ileus und Akkomodationsstörungen, die sich bis zum Glaukomanfall steigern können. Daher sind vor Aufnahme einer Therapie mit einem anticholinergen Antipsychotikum bei entsprechend disponierten Personen, d. h. vor allem bei älteren Patienten, die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu

treffen (z. B. Prostatauntersuchung bei älteren Männern, Messung des Augeninnendrucks). Wenn eine antipsychotikainduzierte Obstipation nicht ausreichend durch diätetische Maßnahmen (ausreichende Flüssigkeitszufuhr, ballaststoffreiche Kost) zu behandeln ist, kann vorübergehend auf Laxanzien zurückgegriffen werden (z. B. Lactulose, Macrogol, Natriumpicosulfat). Die unter Clozapin auftretende Sialorrhö (Hypersalivation) ist auf dessen agonistische Wirkung an einzelnen muskarinischen Acetylcholinrezeptorsubtypen zurückzuführen (7 55.2.2). Diese Nebenwirkung ist häufig und wird von manchen Patienten als so beeinträchtigend erlebt, dass sie die Compliance reduzieren kann. Therapeutisch kann der Acetlycholinrezeptorantagonist Pirenzepin versucht werden, der relativ selektiv M1- und M4-Rezeptoren blockiert. Bei manchen Patienten ist diese Maßnahme jedoch nicht ausreichend wirksam. Viele Antipsychotika können zu einer Reduktion der Körpertemperatur führen, die sehr selten allerdings ein lebensbedrohliches Ausmaß annimmt. Dies scheint häufiger unter Substanzen vorzukommen, die 5-HT2-Rezeptoren antagonisieren, also v. a. unter Antipsychotika der zweiten Generation (van Marum et al. 2007). Häufiger ist jedoch eine Hyperthermie. Diese kommt bei Therapie mit Clozapin relativ häufig, meist zu Therapiebeginn, vor.

55.5.6

Kardio- und zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

Eine Behandlung mit Antipsychotika erhöht das Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu versterben (Ray et al. 2001). Dieses Risiko steigt in Abhängigkeit von der verordneten Dosis. Es ist besonders hoch bei Patienten mit einer kardialen Vorschädigung, die mit hohen Dosierungen behandelt werden. Dann ist das Risiko des plötzlichen Herztodes gegenüber einer Normalpopulation etwa 3,5-fach erhöht (Ray et al. 2001). Das erhöhte kardiale Risiko ist am ehesten mit den elektrophysiologischen Wirkungen der Antipsychotika assoziiert. Ein Teil der Todesfälle geht jedoch wahrscheinlich auch auf antipsychotikainduzierte Myokarditiden und Myopathien zurück.

QTc-Zeit-Verlängerung Viele Antipsychotika verzögern die kardiale Repolarisation. Dies drückt sich in einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG aus. Das QTc-Intervall bezeichnet die QT-Zeit korrigiert um die Herzfrequenz (c: corrected; 7 Box: QTc-Zeit-Verlängerung). . Abb. 55.8 gibt einen Überblick über die mittlere Verlängerung der QTc-Zeit bei Therapie mit verschiedenen Standardantipsychotika. Besonders problematisch sind Thioridazin (und sein aktiver Metabolit Mesoridazin) und Pimozid, unter den neueren Antipsychotika Sertindol und Ziprasidon. Aber auch unter verschiedenen trizyklischen Antipsychotika, insbesondere Clozapin, und Phenothiazinen wie Chlorpromazin wurden klinisch signifikante Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet. Die Antipsychotika der zweiten Generation Quetiapin, Risperidon und die Benzamide Amisulprid und Sulpirid sind seltener be-

687 55.5 · Nebenwirkungen

troffen, Aripiprazol birgt nach heutigem Kenntnisstand in dieser Hinsicht kein Risiko. Bei Überdosierung bzw. Intoxikation mit Amisulprid wurden jedoch auch erhebliche QTc-Zeit-Verlängerungen und Torsades de pointes (TdP) beobachtet. Auch für Melperon liegen Einzelfallberichte über deutlich verlängerte QTc-Zeiten vor. Die Substanz gilt gemeinhin als kardial unbedenklich und wird daher besonders gerne in der Gerontopsychiatrie eingesetzt. Ebenso veranlassten im September 2007 zahlreiche (70 publizierte Fälle bis 2010; Meyer-Massetti et al. 2010) Fälle von QTc-Zeit-Verlängerung und TdP auch unter – allerdings meist sehr hoch dosiertem – Haloperidol die FDA zu einer Warnung vor der i.v.-Injektion von Haloperidol, die der Hersteller auch für Europa übernommen hat. Wenn Haloperidol i.v. gegeben wird, so ist ein kontinuierliches EKG-Monitoring erforderlich. Asenapin scheint nicht zu einer Verlängerung der QTc-Zeit zu führen, für eine abschließende Bewertung ist die Datenbasis derzeit noch zu schmal. Sertindol wurde 1998 wegen mehrerer kardialer Todesfälle vom Markt genommen. Allerdings kann die Substanz seit 2006 unter Beachtung besonderer Sicherheitsmaßnahmen (u. a. EKG-Kontrollen vor Behandlung und in regelmäßigen Abständen unter Therapie) wieder eingesetzt werden, nachdem klar wurde, dass sie das QTcIntervall zwar signifikant verlängert, das Risiko für TdP damit aber nicht zwangsläufig zunimmt. Offenbar besteht, zumindest für bestimmte Substanzen, kein direkter Zusammenhang zwischen der mittleren Verlängerung der QTc-Zeit und dem TdPRisiko. So verlängert Ziprasidon zwar die mittlere QTc-Zeit signifikant, TdP kommen unter dieser Substanz jedoch nicht gehäuft vor.

QTc-Zeit-Verlängerung Als normal gilt eine QTc-Zeit von < 430 ms bei Männern und von < 450 ms bei Frauen. Als verlängert gelten Zeiten von > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen. Bei QTc-Zeiten > 500 ms steigt das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Besonders bedrohlich sind Torsades de pointes, weil sie der Ausgangspunkt für ein Kammerflimmern sein können. Torsades de pointes zählen zu den ventrikulären Tachykardien. Sie sind durch polymorphe QRS-Komplexe gekennzeichnet. Sie gehen oft von Bradykardien aus, weil bei niedriger Herzfrequenz Aktionspotenzialdauer und QTc-Zeit verlängert sind. Als Risikofaktoren gelten u. a. kardiovaskuläre Vorerkrankungen, bradykarde Herzrhythmusstörungen und höhergradige AV-Blockierungen, kongenitale Verlängerungen der QT-Zeit, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) und weibliches Geschlecht. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn unter einer Pharmakotherapie die QTc-Zeit um mehr als 60 ms oder auf Werte > 500 ms ansteigt. Mehr als 90% der Torsades de pointes werden bei QTc-Zeiten > 500 ms beobachtet.

Die genannten Substanzen sind mit Vorsicht einzusetzen, vor allem, wenn sie mit anderen Medikamenten kombiniert werden, die die QTc-Zeit verlängern können, z. B. trizyklischen Antidepressiva oder Antiarrhythmika. Um das kardiale Risiko, das durch die Hemmung der kardialen Repolarisation besteht, zu reduzieren, sollten einige allgemeine Regeln beachtet werden:

Allgemeine Regeln zur Reduktion des kardialen Risikos durch Hemmung der kardialen Repolarisation 4 Restriktive Dosierung bei Patienten mit bekannter kardialer Komorbidität 4 Vermeidung einer Komedikation, die den Metabolismus des Antipsychotikums hemmt, QTc-verlängernd wirkt oder zu einer Hypokaliämie führt (Diuretika!) 4 Beachtung von Plasmaelektrolytkonzentrationen, ggf. Ausgleich einer Hypokaliämie 4 Sofortige Anfertigung eines EKG, falls im Rahmen der antipsychotischen Therapie erstmals Schwindel oder eine Synkope auftreten

Die Gabe von Thioridazin erscheint heute aufgrund des besonderen Risikos der Substanz nur noch in besonderen Ausnahmefällen und unter besonderen Sicherheitsmaßnahmen gerechtfertigt. Wenn diese Substanz, aber auch Sertindol oder Pimozid, gegeben wird, so sollten dem obligaten Ausgangs-EKG vor Therapiebeginn Kontrollen in regelmäßigen Abständen unter Therapie und bei jeder Dosiserhöhung folgen. Für Sertindol empfiehlt der Hersteller Kontrollen vor Therapiebeginn, nach etwa 3 Wochen oder bei Erreichen einer Tagesdosis von 16 mg und dann in 3-monatigen Abständen.

Myokarditis, Kardiomyopathie Eine relativ seltene, aber gefürchtete Komplikation der antipsychotischen Therapie stellt eine Myokarditis dar. Diese kommt v. a. bei Behandlung mit Clozapin vor. Die Mortalität ist hoch. Laborchemisch findet sich in etwa einem Drittel der Fälle eine Eosinophilie und bei etwa einem Fünftel der Patienten ein CKAnstieg. Auch Perikarditiden und Endokarditiden werden unter Clozapin beobachtet. Bei einer clozapininduzierten Kardiomyopathie findet sich eine klinisch oder echokardiographisch nachweisbare linksbetonte Kammerdilatation und -dysfunktion. Eosinophilie und CK-Anstieg fehlen, die Mortalität ist geringer als bei der Myokarditis.

55.5.7

Metabolisches Syndrom und Gewichtszunahme

Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung haben Patienten mit einer schizophrenen (aber auch mit einer affektiven) Störung eine um bis zu 20% verringerte Lebenserwartung. Obwohl ihr Suizidrisiko 10- bis 20-mal so hoch ist wie in der Allgemeinbevölkerung, sterben zwei Drittel der Patienten (gegenüber der Hälfte in der Normalbevölkerung) an einer koronaren Herzerkrankung (Übersicht in Newcomer 2007). Damit stellen kardiound zerebrovaskuläre Erkrankungen die mit Abstand häufigste Todesursache bei Patienten mit schizophrenen Störungen dar. Nach einer kürzlich veröffentlichten Studie ist die Lebenserwartung von Patienten mit einer der großen psychischen Störungen in einigen amerikanischen Bundesstaaten um rund 25 Jahre verkürzt (nach Newcomer 2007).

55

688

Kapitel 55 · Antipsychotika

55 . Abb. 55.8 Mittlere Verlängerung der QTc-Zeit (in ms) unter Antipsychotika in Kurzzeitstudien. Daten aus dem FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee Briefing Document der Firma Pfizer vom 19. Juli 2000; Daten für Sertindol aus Zimbroff et al. (1997)

Als zentralen Risikofaktor für die Entwicklung einer vaskulären Erkrankung betrachtet man heute das sog. metabolische Syndrom. Personen mit einem metabolischen Syndrom haben ein 3-fach erhöhtes Risiko für eine koronare Herzerkrankung oder einen Hirninfarkt. Nach den Kriterien des amerikanischen National Cholesterol Education Program (NCEP) ist das metabolische Syndrom durch eine Kombination von 5 Risikofaktoren definiert:

Charakteristika des metabolischen Syndroms (nach Newcomer 2007) Metabolisches Syndrom: 5 Kriterien 1. Adipositas – Übermaß an Gesamtkörperfett – Zentrale Fettverteilung/Stammfettsucht – Erhöhtes Viszeralfett 2. Insulinresistenz/Hyperinsulinämie 3. Dyslipidämie – Hypertriglyzeridämie – Vermindertes HDL-Cholesterin – Erhöhtes LDL-Cholesterin 4. Verminderte Glucosetoleranz/Typ-II-Diabetes 5. Hypertonie Klinische Indikatoren: • 3 Risikofaktoren oberhalb der festgelegten Grenzwerte definieren ein metabolisches Syndrom 1. Abdominale Fettsucht: Bauchumfang – Männer > 102 cm – Frauen > 88 cm 2. Triglyzeride ≥ 150 mg/dl 3. HDL-Cholesterin – Männer < 40 mg/dl – Frauen < 50 mg/dl 4. Blutdruck ≥ 135/80 mmHg 5. Nüchternblutzucker > 110 mg/dl

Ein metabolisches Syndrom liegt vor, wenn 3 oder mehr der genannten NCEP-Kriterien erfüllt sind. Die Zunahme des Fettanteils und dessen Verteilung im Körper spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Vor allem die Zunahme des viszeralen Fetts erhöht das Risiko für Glukoseintoleranz und Dyslipidämien. Dabei kommt der Insulinresistenz (verminderte Sensitivität verschiedener Gewebe gegenüber den biologischen Wirkungen von Insulin) besondere Bedeutung zu. Das Risiko für eine Insulinresistenz steigt mit der Zunahme des viszeralen Fetts. Mit einer Insulinresistenz assoziiert sind gestörte Glukosetoleranz, gesteigerte Plasmatriglyzeridund verminderte HDL-Konzentrationen, gesteigerter Blutdruck, Hyperkoagulabilität sowie vermehrte Plasmakonzentrationen von Entzündungsparametern. Patienten mit schizophrenen Störungen scheinen, unabhängig von der medikamentösen Therapie, ein erhöhtes Risiko für eine gestörte Glukosetoleranz bis hin zum Typ-II-Diabetes mellitus zu haben. Es ist nicht geklärt, ob dies alleine auf eine ungesündere Lebensführung (Rauchen, schlechte Ernährung, Bewegungsmangel) oder auch auf genetische bzw. biologische, direkt krankheitsassoziierte Faktoren zurückzuführen ist. Patienten mit einer schizophrenen Störung nehmen medizinische Leistungen seltener in Anspruch, berichten körperliche Beschwerden weniger spontan, und sie sind medizinischen Maßnahmen (z. B. antihypertensive Pharmakotherapie) gegenüber weniger compliant. Zirka 75% der Patienten rauchen, und 40– 80% weisen einen Body-Mass-Index (BMI) auf, der gegenüber der Normalbevölkerung um 20% erhöht ist. Die Patienten der CATIE-Studie waren verglichen mit einer gematchten Stichprobe aus der Normalbevölkerung bei Studienbeginn signifikant häufiger Raucher (68% vs. 35%), und sie wiesen häufiger einen Diabetes mellitus (13% vs. 3%), einen Bluthochdruck (27% vs. 17%) oder vermindertes HDL-Cholesterin (43,7 mg/dl vs. 49,3 mg/dl) auf (Goff et al. 2005). Darüber hinaus wiesen 43% der Patienten, die in die CATIE-Studie aufgenommen wurden, ein metabolisches Syndrom auf, während dies in der Normalbe-

689 55.5 · Nebenwirkungen

völkerung in den USA nur halb so häufig ist. Prozentual waren Frauen sogar noch erheblich häufiger betroffen als Männer (85% erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom bei Männern vs. 137% bei Frauen; McEvoy et al. 2005). Bei allen diesen Daten ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Patienten bei Studieneinschluss bereits mediziniert waren und daher Medikationseffekte hoch wahrscheinlich sind. Die Gewichtszunahme ist heute eine der häufigsten Nebenwirkungen der antipsychotischen Pharmakotherapie. Da mit einer Gewichtszunahme verschiedene Risikofaktoren für ein metabolisches Syndrom assoziiert sind (s. unten), stellt eine antipsychotische Pharmakotherapie einen ganz wesentlichen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar. Eine aktuelle Metaanalyse von Studien, die Patienten mit der ersten Episode einer Schizophrenie im Längsschnitt untersuchten, kommt zu dem Schluss, dass jegliche antipsychotische Pharmakotherapie zu einer Gewichtszunahme führe, unabhängig von der Substanz (Foley u. Morley 2011). Insbesondere gebe es keine Klassenunterschiede. Dennoch finden sich erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen. Nach 6–8 Wochen Behandlung mit Olanzapin beträgt die mittlere Gewichtszunahme schon 5–6 kg. Dies ist signifikant mehr als unter Risperidon (4 kg) und Haloperidol (3 kg). Nach einem Jahr finden die Autoren keinen signifikanten Unterschied mehr zwischen einzelnen Substanzen, der numerisch dennoch beträchtlich ist: Mittlere Gewichtszunahme unter antipsychotischer Pharmakotherapie nach einem Jahr 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Olanzapin: 11–17 kg Amisulprid: 10 kg Clozapin: 10 kg Quetiapin: 10 kg Risperidon: 8–9 kg Haloperidol: 4–11 kg Chlorpromazin: 6 kg Ziprasidon: 5 kg Perphenazin: 1 kg

Obwohl kein Antipsychotikum per se zu einer Gewichtsreduktion führt, zeigen mehrere Studien, dass bei Umstellung auf eine in dieser Hinsicht weniger problematische Substanz (z. B. Aripiprazol, Ziprasidon) eine Gewichtsreduktion zu beobachten ist. Dies ist in der Regel auf die Vorbehandlung mit einer Substanz zurückzuführen, die hinsichtlich metabolischer Komplikationen bedenklicher ist. Auch eine aktuelle Metaanalyse bestätigt, dass ein Substanzwechsel bei antipsychotikabedingter Gewichtszunahme sinnvoll sein kann (Mukundan et al. 2010). Eine aktuelle Studie zeigt zudem, dass die zusätzliche Gabe von Aripiprazol eine Clozapin-assoziierte Gewichtszunahme reduzieren kann. Ist eine Umstellung nicht möglich oder erfolgreich, können medikamentöse Therapiemaßnahmen erwogen werden. Positiv evaluiert, insbesondere in Kombination mit Olanzapin, wurden v. a. das Antidiabetikum Metformin, aber auch das Antikonvulsivum Topiramat, die Histamin-H2-Rezeptorantagonisten Nizatidin und Ranitidin sowie der NMDA-Antagonist

Amantadin. Keine der Substanzen ist für die Behandlung der antipsychotikainduzierten Gewichtszunahme zugelassen. Folgen der Gewichtszunahme können 4 Typ-II-Diabetes mellitus, 4 Bluthochdruck und 4 Hyperlipidämie sein, die neu auftreten oder auch verschlechtert werden können. Für Clozapin und Olanzapin ist der Zusammenhang zwischen Gewichtszunahme und Erhöhung des Risikos für einen Typ-IIDiabetes belegt (Newcomer 2007). Mehrere Studien zeigen, dass unter Therapie mit Olanzapin Plasma-Insulinkonzentrationen ansteigen, was ein klarer Hinweis für eine Insulinresistenz ist. Auf der Basis der vorliegenden Daten haben verschiedene amerikanische medizinische Fachgesellschaften die gebräuchlichsten Antipsychotika der zweiten Generation hinsichtlich ihres metabolischen Risikos eingestuft (. Tab. 55.9). Die vorliegenden Daten zeigen, dass metabolische Parameter bei der Therapie mit Antipsychotika besonderer Aufmerksamkeit bedürfen. Eine neuere große epidemiologische Studie zeigt jedoch, dass eine langfristige antipsychotische Therapie bei Patienten mit Schizophrenien die Mortalität gegenüber Patienten, die nicht medikamentös behandelt werden, signifikant senkt (Tiihonen et al. 2009). Es fand sich eine inverse Korrelation zwischen Mortalität und kumulativer Dauer der antipsychotischen Behandlung. Die Reduktion ist am deutlichsten ausgeprägt bei Behandlung mit Clozapin, einer Substanz, deren Gabe besonders häufig mit einem metabolischen Syndrom assoziiert ist. Während im Beobachtungszeitraum zwischen 1996 und 2006 die Verordnung von Antipsychotika der zweiten Generation von 13% auf 64% zunahm, sank die Differenz zur Lebenserwartung in der Allgemeinbevölkerung von 25 Jahre auf 22,5 Jahre. Diese Befunde entkräften die Befürchtung, dass die neueren Antipsychotika mit ihrer höheren Inzidenz von metabolischen Syndromen zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit Schizophrenien führen könnten. Der beste Prädiktor für eine langfristige Gewichtszunahme ist die Gewichtszunahme zu Behandlungsbeginn. Nimmt ein Patient bereits in den ersten wenigen Wochen zu, so wird sich diese Gewichtszunahme wahrscheinlich fortsetzen. Bei Therapie mit Olanzapin erreicht das Gewicht erst nach etwa 35 Wochen ein Plateau. Aus allen genannten Erwägungen muss die Schlussfolgerung gezogen werden, dass bei einem Patienten, der bereits zu Behandlungsbeginn klinisch signifikant zunimmt, die Umstellung auf ein metabolisch weniger problematisches Präparat erwogen werden sollte. Bei den unmittelbaren Folgen einer Gewichtszunahme unter einer antipsychotischen Pharmakotherapie ist zuletzt noch an die Beeinträchtigung der Atmung im Rahmen eines Pickwick-Syndroms oder eines Schlafapnoe-Syndroms, mit den entsprechenden Folgen, zu denken.

55.5.8

Blutbilddyskrasien

Milde Leukozytosen, Leukopenien und Eosinophilien treten im Verlauf einer antipsychotischen Behandlung nicht selten auf.

55

690

Kapitel 55 · Antipsychotika

55.5.9 . Tab. 55.9 Einordnung der wichtigsten Antipsychotika der zweiten Generation hinsichtlich des Risikos, ein metabolisches Syndrom und damit assoziierte Störungen zu induzieren. (Nach Newcomer 2007)

55

Antipsychotikum

Gewichtszunahme

Diabetesrisiko

Dyslipidämie

Clozapin

+++

+

+

Olanzapin

+++

+

+

Risperidon

++

D

D

Quetiapin

++

D

D

Ziprasidon

+/–

–

–

Aripiprazol

+/–

–

–

+ Gesteigerte Wirkung, – keine Wirkung, D divergierende Ergebnisse.

Gastrointestinale und hepatische Nebenwirkungen

Leichte, oft transiente Anstiege der Transaminasen werden v. a. bei Behandlung mit trizyklischen Antipsychotika beobachtet. Seltener werden sie bei anderen strukturchemischen Substanzklassen gesehen. Gelegentlich zwingen sie zur Dosisreduktion, selten einmal zum Absetzen der auslösenden Substanz. Ein milder Ikterus wurde unter Chlorpromazin beobachtet. Eine gleichzeitig auftretende Eosinophilie weist auf eine Überempfindlichkeitsreaktion hin. Gelegentlich tritt eine Desensibilisierung ein, es sollte jedoch immer erwogen werden, die Substanz durch eine strukturell andersartige zu ersetzen. Schwere Hepatitiden wurden unter Clozapin, vereinzelt auch unter Olanzapin beschrieben. Zu Ileus und Sialorrhö unter Clozapin 7 55.5.5.

55.5.10

Am häufigsten werden sie unter Clozapin, daneben aber auch unter niedrigaffinen Phenothiazinen beobachtet. Eine Agranulozytose tritt bei etwa 1% der mit Clozapin behandelten Patienten auf, wenn keine Blutbildkontrollen erfolgen. Das Risiko nimmt bei Beachtung der entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (wöchentliche Blutbildkontrollen in den ersten 18 Behandlungswochen, danach monatlich) deutlich ab (Alvir et al. 1993). Bei Behandlung mit anderen trizyklischen Antipsychotika wird eine Agranulozytose sehr viel seltener (ca. 1:10.000) beobachtet. Unter Clozapin wurden sehr selten auch Panzytopenien beschrieben. Die unter Clozapin zu beobachtende Knochenmarksdepression tritt dosisunabhängig auf. Sie ist wahrscheinlich immunologisch vermittelt. Im ersten Jahr nach der Zulassung von Clozapin in den USA wurde eine Agranulozytose bei 73 von 11.555 mit Clozapin behandelten Patienten beschrieben, 2 Patienten verstarben an den Folgen. Bei 61 Patienten (84%) wurde die Agranulozytose innerhalb der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn beobachtet. Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 0,8%, nach 18 Monaten 0,91%. Frauen haben ein höheres Risiko als Männer, es steigt mit dem Lebensalter (Alvir et al. 1993). Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Tagen entwickeln. Sie stellt eine lebensbedrohliche Behandlungskomplikation dar. Daher muss bei jeglichen klinischen Hinweisen für eine Leukopenie (Fieber, Schwächegefühl, Mundschleimhautulzerationen, vermeintliche Infektion des Respirationstrakts) eine Blutbildkontrolle erfolgen. Prinzipiell muss bei Auftreten derartiger Beschwerden auch bei Behandlung mit anderen – insbesondere trizyklischen – Antipsychotika an die Entwicklung einer Agranulozytose gedacht werden. Vor allem bei Behandlung mit Clozapin sollten die Patienten vor Behandlungsbeginn auf diese Warnzeichen hingewiesen werden. Ist unter Clozapin einmal eine Agranulozytose beobachtet worden, so ist das Risiko eines Wiederauftretens bei erneuter Exposition, selbst bei Verabreichung sehr niedriger Dosierungen, außerordentlich hoch. Daher sollte von Reexpositionsversuchen abgesehen werden.

Hautreaktionen

Hautreaktionen und Arzneimittelexantheme werden v. a. bei Behandlung mit trizyklischen Antipsychotika beobachtet. Phenothiazine sind die häufigsten Auslöser, bei 5% der mit Chlorpromazin behandelten Patienten treten Hautreaktionen auf. Auch Kontaktdermatitiden und Kreuzreaktionen gegen andere Phenothiazine werden unter dieser Substanz beobachtet. Eine Photosensibilisierung, die sich oft erst durch einen Sonnenbrand bemerkbar macht, ist nicht selten. Bei Langzeitbehandlung mit Chlorpromazin wurden epitheliale Hyperkeratosen und Einschlüsse in Linse und Hornhaut beschrieben. Retinopathien mit Pigmenteinlagerungen wurden unter sehr hohen Dosierungen von Thioridazin beobachtet. Insgesamt sehr selten sind schwere Hautreaktionen wie eine exfoliative Dermatitis oder ein StevensJohnson-Syndrom. Hautreaktionen auf moderne Antipsychotika sind demgegenüber ungewöhnlich.

55.6

Kontraindikationen

Die einzige echte absolute Kontraindikation gegen ein Antipsychotikum ist die Unverträglichkeit gegenüber der Substanz (oder einem Inhaltsstoff des Präparates), die sich z. B. in einer allergischen Hautreaktion zeigen kann. Eine solche Unverträglichkeit kann sich dann auch gegen eine ganze Substanzklasse richten (z. B. trizyklische Antipsychotika). Die Kenntnis von Strukturverwandtschaften (z. B. Olanzapin, Quetiapin als trizyklische Antipsychotika) ist die Voraussetzung, um das Risiko solcher Unverträglichkeiten zu reduzieren. Alle anderen Kontraindikationen sind als relativ zu betrachten. Sie ergeben sich aus dem Risikoprofil einer spezifischen Substanz in der Interaktion mit einem individuellen Patienten. Bei Intoxikationen mit Alkohol, Drogen, Sedativa oder anderen zentral wirksamen Substanzen ist die Gabe von Antipsychotika prinzipiell ebenso zu vermeiden wie bei schweren Bewusstseinstörungen. Ausnahmen stellen Notsituationen, wie z. B. Erregungszustände, dar. Dann sollte auf Referenzsubstanzen wie Haloperidol zurückgegriffen werden (7 Kap. 87).

691 55.7 · Ausblick

Antipsychotika mit höherer Affinität zum D2-artigen Dopaminrezeptor können bei Patienten mit einem M. Parkinson oder anderen Störungen der Extrapyramidalmotorik (z. B. kortikobasale Degeneration) zu erheblichen EPS führen bzw. diese verschlechtern. Bei diesen Patienten sind niedrigaffine Antipsychotika zu bevorzugen, z. B. Clozapin oder Quetiapin (7 Kap. 90). Auch Aripiprazol scheint die Motorik bei Patienten mit M. Parkinson in vielen Fällen zu verschlechtern. Eine erhöhte Empfindlichkeit für EPS besteht auch bei Patienten mit zerebraler Vorschädigung. Wenn diesen Patienten eine höheraffinere Substanz gegeben werden soll, so ist sehr vorsichtig zu dosieren. Patienten mit einer zerebralen Vorschädigung haben bei Behandlung mit Antipsychotika oft auch ein erhöhtes Risiko für zerebrale Krampfanfälle. Besonders problematisch ist in dieser Hinsicht Clozapin, aber auch andere trizyklische Antipsychotika. Wenn ein Patient mit einer bekannten Epilepsie antipsychotisch behandelt werden muss, so ist in der Regel zunächst auf eine Substanz mit einer anderen Struktur zurückzugreifen. Bei einem NMS in der Anamnese ist bei der erneuten Verabreichung von Antipsychotika ganz besondere Vorsicht geboten. Ein Reexpositionsversuch mit der gleichen Substanz, die zu dem NMS geführt hat, ist unbedingt zu vermeiden. Das Risiko, ein NMS zu induzieren, ist wahrscheinlich mit niedrigaffinen Antipsychotika, insbesondere Clozapin, geringer (7 55.5 und 7 Kap. 90). Anticholinerge Antipsychotika sind jenen Patienten nicht oder nur mit größter Vorsicht zu geben, bei denen eine Reduktion des Parasympathikotonus bzw. der cholinergen Neurotransmission problematisch ist, d. h. bei Patienten mit Blasenentleerungsstörungen und Prostatahyperplasie, Engwinkelglaukom oder Myasthenia gravis. Aber auch bei älteren Patienten, insbesondere solchen mit kognitiven Störungen, ist die Gabe von anticholinergen Substanzen zu vermeiden. Kognitive Funktionen können verschlechtert werden, und ungünstigenfalls kann ein Delir ausgelöst werden. Bei Patienten mit Erkrankungen des hämatopoetischen Systems, v. a. bei solchen mit Leukopenie, ist Clozapin kontraindiziert. Aber auch andere trizyklische Antipsychotika sind bei diesen Patienten mit Vorsicht einzusetzen, da sie Blutbilddyskrasien verursachen können. Bei bestimmten prolaktinabhängigen oder prolaktinproduzierenden Tumoren, z. B. Prolaktinomen des Hypophysenvorderlappens, sind Antipsychotika, die zu einer Erhöhung der Prolaktin-Plasmakonzentration führen, kontraindiziert. Hier sind generell Substanzen zu bevorzugen, die aufgrund einer besonders niedrigen Affinität zum D2-Rezeptor kaum oder gar nicht zu einer Prolaktinerhöhung führen, also z. B. Clozapin oder Quetiapin. Eine Sonderstellung nimmt hier Aripiprazol ein, da die Substanz als partieller Agonist an D2/D3-Dopaminrezeptoren Prolaktin sogar eher senkt. Gerade für Patienten mit einem Prolaktinom, deren Prolaktin-Plasmakonzentration durch Behandlung mit einem Dopaminagonisten wie Bromocriptin normalisiert werden konnte, könnte Aripiprazol das Medikament der Wahl sein, wenn eine antipsychotische Therapie notwendig wird.

Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen sind keine generelle Kontraindikation gegen die Verabreichung von Antipsychotika. Sie erfordern jedoch in der Regel eine Dosisanpassung. Bei Leberfunktionsstörungen ist Benzamiden, da sie nicht hepatisch verstoffwechselt werden, der Vorzug insbesondere vor trizyklischen Antipsychotika zu geben. Auch Paliperidon kann dann eine Behandlungsoption sein, da auch dieses wahrscheinlich nicht relevant hepatisch verstoffwechselt wird (aber: keine Erstattung durch die gesetzliche Krankenversicherung, ggf. auf Antrag). Unter den trizyklischen Antipsychotika erscheinen Clozapin und einige Phenothiazine besonders problematisch. Umgekehrt müssen v. a. Benzamide und Paliperidon wegen ihrer vorwiegend renalen Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion besonders vorsichtig dosiert werden. Zur detaillierten Risikoeinschätzung der einzelnen Substanzen 7 Kap. 89. Bei Patienten mit kardialer Vorschädigung sind Substanzen zu vermeiden, die kardiale Nebenwirkungen verursachen können; 7 55.5. Zur Anwendung von Antipsychotika in Schwangerschaft und Stillzeit 7 Kap. 93.

55.7

Ausblick

Über nahezu 20 Jahre hat sich die pharmazeutische Industrie bemüht, unter dem Label des »atypischen« Antipsychotikums Substanzen zu finden, die nicht nur gegen Positivsymptome wirksam sind und dabei keine EPS verursachen, sondern auch depressive und Negativsymptome günstig beeinflussen. Mit der Erkenntnis, dass v. a. kognitive Störungen den langfristigen Verlauf schizophrener Störungen bestimmen, trat der Anspruch hinzu, auch diese verbessern zu müssen. Dieser Anspruch hat die pharmakologische Forschung gelähmt, denn er ignorierte völlig, dass schizophrene Störungen Erkrankungen mit einer ausgesprochen heterogenen, komplexen Neurobiologie sind. Unterschiedliche Aspekte der Psychopathologie und des klinischen Erscheinungsbildes sind auf unterschiedliche neurochemische Veränderungen zurückzuführen. Dem wird man in Zukunft nur durch einen polypharmazeutischen Ansatz gerecht werden können. Der Begriff Antipsychotikum wird einen Bedeutungswandel erfahren. Die Wirksamkeit gegen Positivsymptome, die der Begriff zu Beginn der Neuroleptika-Ära implizierte, wird einen immer kleineren Teilaspekt der Pharmakotherapie schizophrener Störungen ausmachen. In den USA wird mit hohem finanziellem Aufwand nach Substanzen gesucht, die spezifisch kognitive Störungen beeinflussen. Eine solche Substanz wird man in Zukunft mit einem der traditionellen Antipsychotika kombinieren. Da sehr unterschiedliche Pharmaka verfügbar sein werden, die gegen kognitive Störungen wirksam sind, wird auch die Klassifikation der schizophrenen Störungen einen Wandel erfahren. Damit kommt der Psychopharmakotherapie in Zukunft auch eine besondere Bedeutung in dem Bemühen zu, die Natur psychischer Störungen zu verstehen.

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Kapitel 55 · Antipsychotika

Literatur

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55

695

Anxiolytika und Hypnotika Hartmut Lüddens

56.1

Überblick – 696

56.1.1 56.1.2

Geschichte der Anxiolytika und Hypnotika – 696 Kontinuum von Anxiolyse und Sedation zum Schlaf – 696

56.2

Neurobiologische Grundlagen – 696

56.2.1 56.2.2 56.2.3 56.2.4 56.2.5

GABAA-Rezeptoren – 696 GABAA, Propofol und generelle Anästhetika – 701 Melatonin und Agomelatin – 702 Andere in Anxiolyse involvierte Wirkorte – 702 Antidepressiva – 704

56.3

Indikationen für Anxiolytika und Hypnotika – 705

56.3.1 56.3.2 56.3.3 56.3.4 56.3.5 56.3.6

Angsterkrankungen – 706 Affektive Störungen – 707 Schizophrenie – 707 Akute psychiatrische Störungen und Notfälle – 707 Schlafstörungen – 708 Andere Indikationen – 708

56.4

Nebenwirkungen und Risiken – 709

56.4.1 56.4.2 56.4.3 56.4.4

Überdosierung – 709 Absetzphänomene – 709 Entzugssymptome – 709 Kontraindikationen – 709

56.5

Ausblick – 710 Literatur – 710

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_56, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

56

56

696

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

56.1

Überblick

56.1.1

Geschichte der Anxiolytika und Hypnotika

Schon zu Urzeiten nutzten Menschen natürliche und artifizielle Mittel zur Anxiolyse und als Hypnotika. So ist bekannt, dass die Sumerer vor mehr als 7000 Jahren Opium einsetzten, wenn vielleicht auch mehr als Analgetikum oder in kultischen Handlungen. Die ersten schriftlichen Rezepte des Bierbrauens sind von 3500 v. Chr. auf einem ägyptischen Papyrus überliefert, während entsprechende Reinheitsgebote aus babylonischer Zeit bekannt sind. Zwar galt Bier im Wesentlichen als ein Nahrungsmittel, es wurde aber auch wegen seiner anxiolytischen und hypnotischen Eigenschaften geschätzt. Da sie sich auf einem kontinuierlichen Wirkspektrum befinden, lassen sich Sedierung – d. h. beruhigende und entspannende Effekte – und Schlafinduktion nur unzureichend differenzieren. Biologisches Wirkprinzip – und daher allen Sedativa und Hypnotika gemeinsam – ist die Minderung der Aktivität des Zentralnervensystems (ZNS), was sich auch in einer generalisierten Reduktion des Metabolismus nach Gabe dieser Substanzen niederschlägt. Erst vor wenigen Jahren wurde der molekulare Wirkort anästhetischer Medikamente, die ebenfalls die Aktivität des ZNS verringern, von dem ihrer sedativ-hypnotischen Effekte unterscheidbar. Auch erst seit einigen Jahren gibt es Hinweise darauf, dass sich anxiolytische von sedativ-hypnotischen Wirkungen pharmakologisch trennen lassen müssten (7 56.2.1, Benzodiazepinrezeptorliganden). Allerdings sind rein anxiolytisch wirksame Medikamente ohne sedative Nebenwirkungen noch in der Entwicklung und tierexperimentell, aber nicht klinisch einsetzbar. Offensichtlich ist der umgekehrte Beweis, dass eine Substanz sedativ-hypnotisch wirkt, ohne anxiolytisch zu sein, vom Ansatz her schwer zu führen. 1832 synthetisierte Justus von Liebig Chloralhydrat. Es war somit das erste synthetische Hypnotikum, das 1869 als Schlafmittel in Deutschland eingeführt wurde. Obwohl immer noch verschrieben, wird es doch seit vielen Jahrzehnten zunehmend von Substanzklassen verdrängt, die eine erheblich größere therapeutische Breite besitzen. In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts kamen Bromide als Hypnotika in Gebrauch, die um 1900 innerhalb kurzer Zeit von den Barbituraten (7 56.2.1, GABAA-Rezeptoren und Barbiturate) verdrängt wurden. Erst 1957, mit Einführung der Benzodiazepine, stehen in diesem Anwendungsbereich Mittel mit großer therapeutischer Breite zur Verfügung, die in ihrer Wirkung vorhersehbar sind und bei Überdosierung nicht zwangsläufig zu schweren Intoxikationen oder gar zum Tod führen.

56.1.2

Kontinuum von Anxiolyse und Sedation zum Schlaf

Eine sedative Substanz reduziert die Aktivität und die Erregung. Eine hypnotische Substanz macht dagegen schläfrig und ruft einen Zustand hervor, der dem natürlichen Schlaf ähnelt oder ihn erleichtert. Dieser aber kann leicht wieder zum Wachzustand

zurückführen, wodurch der Unterschied zur Wirkung genereller Anästhetika gegeben ist. Im Vergleich dazu gibt es pharmakologisch keine klaren Grenzen zwischen sedativer und anxiolytischer Wirkung, was sich schon aus der Beschreibung der erwünschten sedativen Wirkung ergibt: Verminderte Erregung und erhöhte Beruhigung sind gleichbedeutend mit verminderter Angst. Andererseits ist eine hypnotische Wirkung bei gleichzeitigem Erhalt des Erregungszustands und der Unruhe nicht vorstellbar, sodass zumindest phänomenologisch ein Kontinuum gegeben ist.

56.2

Neurobiologische Grundlagen

56.2.1

GABAA-Rezeptoren

Exzitation und Inhibition sind die beiden grundlegenden Prozesse neuronaler Kommunikation. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die meisten Neuronen des Gehirns entsprechende Rezeptoren in ihre Zelloberfläche inserieren. Eine Gruppe der γ-Aminobuttersäurerezeptoren, die GABAA-Rezeptoren, vermittelt den größten Teil der inhibitorischen Neurotransmission im Gehirn. Dies schlägt sich auch darin nieder, dass der Energieverbrauch des Gehirns invers mit der Aktivierung durch GABAA-Agonisten korreliert. Die GABAA-Rezeptoren werden ursächlich mit Veränderungen kognitiver Prozesse im Alter und diversen pathologischen Zuständen, insbesondere vielen Formen der Epilepsie, in Verbindung gebracht, die, direkt oder indirekt, auf eine reduzierte GABAerge Transmission mit unterschiedlichen molekularen Mechanismen zurückzuführen sind. Viele Substanzen, die mit dem GABAA-Rezeptor interagieren, werden klinisch angewandt, um u. a. Angstzustände, Schlafstörungen und die oben erwähnten Epilepsien zu behandeln, obwohl diese Therapien Risiken in sich bergen. So ist z. B. die Behandlung der generalisierten Angststörung mit Benzodiazepinen (BZ) mit Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung sowie anschließender Entzugssymptomatik verbunden (7 56.3.1). Es stellt sich daher die grundsätzliche Frage, ob es überhaupt GABAerge Substanzen mit einem breiten Wirkspektrum geben kann, die frei von jeglichem Abhängigkeitspotenzial sind.

Struktur GABAA-Rezeptoren wurden in die Superfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle (Schofield et al. 1987) eingruppiert. Sie sind charakterisiert durch den heteropentameren Aufbau eines integralen Ionenkanals. Wesentliche gemeinsame Merkmale aller GABAA-Rezeptoruntereinheiten, aber auch der anderen zu der Gruppe gehörenden Proteine (GABAC-, 5-HT3-, Glycin- und die nikotinische Acetylcholinrezeptoren), sind die vier Transmembranregionen (TM) und die sog. Cysteinschleife im N-terminalen, extrazellulären Bereich. Das letztere Merkmal wird herangezogen, um diese Rezeptoren strukturell unter dem Begriff Cys-loop-Rezeptoren zusammenzufassen und sie von den ebenfalls ligandengesteuerten, aber strukturell anders aufgebauten ionotropen Glutamatrezeptoren zu differenzieren. Besonders der intrazelluläre Bereich zwischen TM3 und TM4 variiert selbst

697 56.2 · Neurobiologische Grundlagen

zwischen ansonsten hoch sequenzidentischen Untereinheiten wie z. B. den GABAA-Untereinheiten α1 und α2 (. Tab. 56.1). Noch vor knapp 20 Jahren wurde angenommen, dass sich nur zwei verschiedene Proteine an der Bildung des Rezeptorkanals beteiligen (Sigel et al. 1983). Allerdings hatte sich schon 5 Jahre zuvor die Vielfalt der GABAA-/BZ-Rezeptoren in biochemischen Analysen angedeutet (Sieghart u. Karobath 1980), und dies konnte in den späteren Jahren mit molekularbiologischen Techniken eindrucksvoll bestätigt und ausgeweitet werden: Ausgehend von den durch Affinitätschromatographie aufgereinigten Proteinsequenzen der ersten beiden Untereinheiten α und β wurden mit molekularbiologischen Verfahren zunächst die αUntereinheiten (α1–α6), die β-Untereinheiten (β1–β3) und die γ-Untereinheiten (γ1–γ3) identifiziert. In größeren zeitlichen Abständen konnten die δ-, die drei ρ-, die θ- und die π-Untereinheiten kloniert werden, die alle von individuellen Genen kodiert werden. Innerhalb der Klassen α und γ zeigen die Untereinheiten eine Sequenzidentität von 70%, bei den β-Untereinheiten von über 90% und zwischen den Klassen von ca. 30% (Shivers et al. 1989). Die letztere Zahl ist ähnlich für den Vergleich zwischen den verschiedenen Cys-loop-Rezeptoren, z. B. der α7-Untereinheit des nikotinischen Acetylcholinrezeptors und einer der GABAARezeptoruntereinheiten. Die Varianz der Untereinheiten wird durch Splice-Varianten erhöht, so für die α6-, β2- und γ2-Untereinheiten (Jin et al. 2004). Für die α3-Untereinheit wurde kürzlich das Phänomen der mRNA-Editierung beschrieben (Ohlson et al. 2007). Dabei ist auf der Genomebene zwar eine definierte Proteinsequenz kodiert, aber enzymatisch wird ein spezifisches Adenosin der mRNA deaminiert, sodass bei der Translation das resultierende Inosin wie ein Guanosin abgelesen wird. Im Fall der α3-Untereinheit führt dieser Vorgang zu einer altersabhängig vermehrten Translation eines Methionins statt des genomisch kodierten Isoleucins. Wie Untersuchungen an NMDA-Rezeptoren zeigten, kann die Insertionsrate aktiver Kanäle über die Anzahl der verschiedenen Splice-Formen gesteuert sein. Diese Ergebnisse könnten insbesondere für die Variante der α6-Untereinheit und die sog. γ2XL-Form wichtig sein, da beide funktionell inaktiv sind. Die Rezeptoren können weiterhin durch posttranslationale Modifikationen, wie z. B. Phosphorylierungen (s. unten) im Detail der Struktur, insbesondere aber der Funktion geändert werden. Die Untereinheiten ρ1–3 zeigen ähnliche strukturelle Merkmale zu und Sequenzidentität mit den vorgenannten Untereinheiten. Da sie aber insensitiv sind gegenüber Bicucullin, dem prototypischen, kompetitiven GABAA-Antagonisten (Johnston et al. 1975; Nistri u. Sivilotti 1985), wurden sie als Picrotoxininsensitive GABAC-Rezeptoruntereinheiten klassifiziert. Neuere Bestrebungen gehen in die Richtung, die GABAA- und GABACRezeptoren gemeinsam als ionotrope GABAi-Rezeptoren zu bezeichnen und sie den metabotropen GABAm (vormals GABAB) gegenüberzustellen.

Rolle der Untereinheitenphosphorylierung Wie bei den meisten Proteinen spielen auch bei den GABAARezeptoren Phosphorylierung und Dephosphorylierung eine

. Tab. 56.1 Genlokalisation und Gencluster der GABAA-Rezeptoruntereinheitena Chromosom

Untereinheit

1p36

δ

3q11–q13

ρ3

4p12

α2, α4, β1, γ1

5q33–q34

π

5q34

α1, α6, β2, γ2

6q14–q21

ρ1, ρ2

15q11–q13

α5, β3, γ3

Xq28

α3, θ, ε

a

Die Information wurde der Gendatenbank www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez entnommen.

bedeutende regulatorische Rolle. Konsensussequenzen für verschiedene Kinasen, z. B. Proteinkinase C (PKC), verschiedene Tyrosinkinasen, Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase und cAMP-abhängige Kinase (Boehm et al. 2004b; Brandon et al. 1999; Churn et al. 2002; Dunne et al. 1998; Kirkness et al. 1989) sind im großen intrazellulärem Bereich zwischen TM3 und TM4 zu finden (. Abb. 56.1). Die große Diversität innerhalb dieses Aminosäureabschnitts bringt es mit sich, dass sich auch die Untereinheiten einer Klasse in Bezug auf potenzielle Phosphorylierungen unterscheiden. Nach den bisher vorliegenden Ergebnissen sind sie u. a. bei der Regulation der Assemblierungsmaschinerie und der Höhe des GABA-induzierten Stroms beteiligt (Houston et al. 2009). So werden z. B. die drei β-Untereinheiten durch Kinasen unterschiedlich phosphoryliert, wodurch der Gesamtkomplex des Rezeptors in seiner Aktivität moduliert wird. Das bedeutet, dass die durch diese Rezeptoren beeinflusste neuronale Erregbarkeit sowohl von der Aktivierung und Hirnverteilung der Kinasen als auch von der Verfügbarkeit der Untereinheiten abhängt: Die Aktivierung wird durch cAMP-abhängige Kinase erhöht (β3enthaltende Rezeptoren), erniedrigt (β1-enthaltende Rezeptoren) oder bleibt konstant (β2-enthaltende Rezeptoren) (McDonald et al. 1998), während PKC alle drei Untereinheiten an äquivalenter Position phosphoryliert (Brandon et al. 2002).

Benzodiazepinrezeptorliganden Entwicklungs- und Anwendungsgeschichte Mitte der 1950er Jahre synthetisierte Leo Sternbach das erste Benzodiazepin, Chlordiazepoxid, das als Hydrochlorid vermarktet wurde. Erstaunlicherweise war diese Synthese nicht gezielt, sondern eher zufällig: Die Ausgangssubstanzen sollten möglichst unbearbeitet sein, leicht zugänglich, für einen Chemiker interessant und – wie üblich für diese Art Suchstrategie – große Möglichkeiten für Variationen und Transformationen bieten. Die Wahl fiel auf potenzielle Vorläufersubstanzen von Azofarbstoffen. Eine dieser Substanzen stellte sich als potentes

56

698

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

. Abb. 56.1 GABAA-Rezeptoruntereinheit mit extrazellulären aminoterminalen und carboxyterminalen Enden, Cys-loop- und den Transmembranregionen 1–4

56 Muskelrelaxans, Sedativum und Antikonvulsivum dar, deren markante Benzodiazepinstruktur aus einem mit einem Benzolring fusionierten Diazepin erst einige Zeit später von Sternbach selbst aufgezeigt werden konnte. Trotz der irrigen ersten Annahme über die Struktur war die Wahl der Ausgangssubstanz im Hinblick auf die Substitutionsmöglichkeiten ideal: Allein auf dem deutschen Markt sind noch heute über 20 verschiedene Benzodiazepinabkömmlinge im Handel. Die meisten von ihnen haben qualitativ ähnliche Effekte, unterscheiden sich aber hinsichtlich ihrer quantitativen Daten, d. h. im Wesentlichen in ihrer Pharmakokinetik (. Tab. 56.2). Schon kurz nach ihrer Einführung 1960 für den oralen Gebrauch schnellten die Verkaufszahlen der Benzodiazepine nach oben und verdrängten die meisten der sich bis dahin auf dem Markt befindlichen Anxiolytika und Sedativa. Dies beruhte hauptsächlich auf der guten Verträglichkeit dieser Substanzen und ihrer Sicherheit im Vergleich zu den anderen bis dahin bekannten Hypnotika und Anxiolytika. In den USA wurde z. B. Diazepam 1978 das meistverordnete Medikament, ging aber infolge der weiter unten beschriebenen, auch in der Allgemeinpresse veröffentlichten schweren Nebenwirkungen in den Jahren danach auf etwas mehr als die Hälfte zurück, um dann auf diesem Niveau konstant zu verbleiben, auch wenn der Verbrauch der »klassischen« Benzodiazepine wie Diazepam, Lorazepam und Clonazepam zugunsten der an die gleiche Bindungsstelle bindenden Z-Substanzen wie Zolpidem und Zopiclon, die chemisch keine Benzodiazepine sind, abgenommen hat. Nach einer 2010 (Holzbach et al. 2010) veröffentlichen Untersuchung sind ca. 137.000 Menschen, entsprechend 2% der Bevölkerung Deutschlands, von Benzodiazepinen abhängig, weitere 7% sind gefährdet. In einer europäischen Querschnitterhebung gab ein Drittel an, im vergangenen Jahr Benzodiazepine konsumiert zu haben (Demyttenaere et al. 2008).

Wirkmechanismus Allen Liganden der Benzodiazepinrezeptoren (BZL), also nicht nur den Benzodiazepinen, sondern allen Liganden, die kompe-

titiv an die entsprechende Stelle im Protein binden, wie z. B. Zolpidem und Zopiclon, gemeinsam ist die allosterische Modulation der durch GABA vermittelten Funktion. Ihnen fehlt jegliche intrinsische Aktivität, d. h., in Abwesenheit von GABA öffnet sich durch diese Liganden der inhärente Cl–-Kanal nicht. Dies hat zweierlei Konsequenzen: 1. Die BZL sind selbst bei starker Überdosierung und in Abwesenheit weiterer GABAerger Substanzen, insbesondere Ethanol und Barbiturate, relativ ungefährlich, da sie nur eine bestehende GABAerge Inhibition verstärken. 2. Die Effizienz der BZL korreliert invers mit der natürlichen GABAergen Aktivität, d. h., je geringer die effektive GABAKonzentration in den GABAA-Rezeptoren, desto höher ist der Wirkungsgrad eines BZL oder umgekehrt: Für die gleiche Effizienz der Kanalöffnung wird eine geringere GABAKonzentration benötigt (. Abb. 56.2). Drei Verständnisprobleme tauchen hierbei auf: 1. Es gibt nicht nur BZL, die den GABA-induzierten Strom verstärken (positive Modulatoren), sondern auch negative Modulatoren. Auf den alten Begriff der Agonisten und der inversen Agonisten sollte verzichtet werden, da es sich bei den BZL im biologischen Sinne eben nicht um Agonisten handelt (s. oben). Diese haben nicht nur auf molekularer Ebene die gegenteilige Wirkung der positiven Modulatoren, sondern auch auf der Verhaltensebene. Allerdings ist bisher noch keine Substanz dieser Gruppe für therapeutische Zwecke (z. B. Erhöhung der Aufmerksamkeit) zugelassen. Im Gegensatz dazu ist ein Nullmodulator auf dem Markt – Flumazenil –, der sowohl die Wirkung der positiven als auch die der negativen Modulatoren hemmt. 2. Es existiert ein Kontinuum von positiven zu negativen Modulatoren über die Nullmodulatoren, d. h., es existieren volle positive Modulatoren neben partiellen positiven Modulatoren (. Abb. 56.3) ebenso wie volle und partielle negative Modulatoren. 3. Die Begriffe (partieller) positiver und (partieller) negativer Modulator sind abhängig vom Rezeptortyp, an den die BZL binden, d. h., ein BZL kann an einen GABAA-Rezeptorsubtyp binden und ein voller negativer Modulator sein, einen zweiten Subtyp nicht erkennen und beim dritten als partieller positiver Modulator wirken. Als Beispiel sei hier Ro15-4513 genannt, das Azidoderivat von Flumazenil, das ein voller negativer Modulator auf α1βjγ2-Rezeptoren ist, aber den GABA-induzierten Strom von α6β2γ2-Rezeptoren positiv beeinflusst. Trotz ihrer weiten Verbreitung haben die meisten BZL und alle BZ eine Reihe von Nebenwirkungen, die zu dem oben erwähnten Einbruch der Verschreibungen führte, nachdem sie Stück für Stück bekannt wurden. Als die bedeutsamsten und schwerwiegendsten sind die Toleranzentwicklung und das Abhängigkeitspotenzial der BZ zu nennen, nachrangig sind die Nebenwirkungen der Amnesie und der Muskelrelaxation. Einschränkend muss aber angemerkt werden, dass nicht alle der Nebenwirkungen unter allen Bedingungen unerwünscht sind.

699 56.2 · Neurobiologische Grundlagen

100

% der maximalen Antwort

positiver Modulator

50

negativer Modulator

0 0 log [GABA] . Abb. 56.2 Verschiebung der Dosis-Antwort-Kurve (durchgezogene Linie) nach links durch einen positiven (kurze Striche) und nach rechts durch einen negativen (lange Striche) Modulator des BZL-Typs. Deutlich wird die asymptotische Annäherung aller drei Kurven bei maximaler GABAKonzentration

So ist die muskelentspannende und amnestische Wirkung der BZ bei bestimmten Indikationen in dieser Kombination erwünscht, z. B. bei schmerzhaften Eingriffen. In der Regel wird aber eine angstlösende Wirkung ohne Sedierung oder gar Amnesie und Muskelrelaxation das therapeutische Ziel sein. Daraus folgt der Wunsch, Substanzen mit einem engeren Wirkspektrum zu erhalten. Lange Zeit war der Weg dahin umstritten, da es zwei konkurrierende Hypothesen gab: 4 Die eine, maßgeblich von Willi Haefely beeinflusste Hypothese besagt, die unterschiedlichen Wirkungen der BZL hingen von der intrinsischen Effizienz der Liganden ab, sodass dementsprechend nur volle positive Modulatoren (s. oben) wie z. B. Diazepam das gesamte Wirkspektrum hervorrufen könnten, während partielle positive Modulatoren lediglich anxiolytisch wirkten. 4 Die andere Hypothese ging von einer Vielfalt verschiedener Rezeptoren aus, die für die einzelnen Wirkaspekte verantwortlich seien. Alle Befunde der letzten Jahrzehnte deuten auf die Richtigkeit der zweiten Hypothese.

BZL-reaktive GABAA-Rezeptoren Die eingangs erwähnte Vielfalt der GABAA-Rezeptoren schränkt sich wieder ein, wenn nur BZL-reaktive GABAA-Rezeptoren betrachtet werden, denn nur GABAA-Rezeptoren, die neben einer α- und einer β-Untereinheit noch eine γ2- oder γ3-Untereinheit besitzen, erkennen Benzodiazepine mit einer physiologisch relevanten Affinität. Da von den β-Untereinheiten in einem

. Abb. 56.3 Relative Effekte positiver (blau) und negativer (schwarz) Modulatoren mit Aktivitäten von 25, 50, 75 und 100% auf die GABAAntwort. Trotz gleicher angenommener Affinität können die biologischen Effekte stark variieren

GABAA-Rezeptorkomplex kein wesentlicher Einfluss auf die Affinität, Spezifität oder Selektivität von BZL ausgeht und zwischen den beiden Splice-Varianten der γ2-Isoform bisher kein Unterschied bezüglich dieser Parameter detektiert wurde, sind 6 × 2 = 12 verschiedene GABAA-Rezeptoren denkbar, die eine BZ-Wirkung vermitteln. Da aber die γ3-Untereinheit im Vergleich zur γ2-Form eher selten vorkommt, hat die überwiegende Anzahl aller BZL-sensitiven GABAA-Rezeptoren die Form αiβγ2 (i = 1–6) (McKernan u. Whiting 1996). Von diesen sechs Untereinheitenkompositionen sind die Rezeptoren α4βγ2 und α6βγ2 gegenüber den klinisch verwendeten BZL außer Flumazenil insensitiv, sodass letztendlich alle bisher beobachtbaren BZLEffekte hauptsächlich, wenn nicht ausschließlich, auf α1βγ2, α2βγ2, α3βγ2 und α5βγ2 zurückzuführen sind. Daraus folgt, dass es im Wesentlichen die Verteilung der αUntereinheiten ist, die den Ort und die Physiologie der BZLWirkung bestimmt. Während die häufigste dieser Untereinheiten, α1, nahezu ubiquitär im gesamten Gehirn vorkommt, sind die mRNA-Spezies für die α2-, α3- und α5-Untereinheiten wesentlich seltener und räumlich begrenzter im Gehirn zu finden (Wisden et al. 1992). So dominiert die α2-Untereinheit im Striatum, in der Amygdala und in einigen Bereichen des Hypothalamus, sie ist aber auch häufiger als α1 in verschiedenen Arealen des Hippokampus vertreten. Auffällig oft ist die α2-mRNA zusammen mit der mRNA für die β3-Untereinheit zu finden. Gleiches gilt für die entsprechenden Proteine. Die α3-mRNA ist relativ stark in den Schichten V und VI des Neokortex und im Claustrum zu detektieren, sie ist aber nur in geringer Konzentration in vielen anderen Hirnarealen zu finden. Im Gegensatz dazu sind nur geringe Mengen der α5-Untereinheit in den meis-

56

700

56

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

ten Hirnbereichen nachzuweisen; sie stellt aber einen gewichtigen Anteil der α-GABAA-Untereinheiten-mRNA im Hippokampus und in den Körnerzellen des Bulbus olfactorius. Da in allen diesen Hirnbereichen jeweils auch eine der βmRNA-Spezies und die γ2-mRNA zu finden sind, können diese α-Untereinheiten zumindest theoretisch für BZL-respondierende GABAA-Rezeptoren stehen. In der Tat sind durch immunzytochemische Untersuchungen die Proteine dieser α-Untereinheiten (Pirker et al. 2000) und mit spezifischen Ligandenautoradiographien die α1βjγ2- und die α5βjγ2-Rezeptoren (Benavides et al. 1988; Ruano et al. 1993; Sur et al. 1999) in den entsprechenden Bereichen nachgewiesen worden, sodass die zwar obsolete, aber noch gelegentlich auftauchende Nomenklatur für die BZ-Rezeptoren vom Typ I geklärt werden konnte: Deren pharmakologische Eigenschaften stimmen mit denen der α1βjγRezeptoren überein, während die Wirkung der Typ-II-Rezeptoren für die Summe derjenigen der α2/3/5βjγ2-Rezeptoren stehen (Pritchett et al. 1989).

Wirkungen Wie die unterschiedliche Verteilung der α-Untereinheiten erahnen lässt, vermitteln die verschiedenen GABAA-Rezeptoren unterschiedliche Wirkungen. Schon seit der Markteinführung von Zolpidem wird vermutet, dass die α1βjγ-Rezeptoren auch bei einem geringen Besetzungsgrad sedative Eigenschaften vermitteln, da diese Substanz eine ausgeprägte Selektivität für diesen Rezeptortyp zeigt (Arbilla et al. 1986), während sie auf α2/3βjγ2 (j = 1–3) nur mit einer 10-fach verminderten Affinität und auf keinen anderen GABAA-Rezeptor wirkt. Die mit anderen BZL assoziierten Wirkungen wie anterograde Amnesie, Anxiolyse und Muskelrelaxation werden über die Rezeptoren des Typs α1βjγ2 nicht oder kaum angesprochen. Diese Vermutung wurde in einer Reihe von Experimenten eindrucksvoll bestätigt. Schon früh nach der Klonierung der ersten GABAA-Rezeptoren wurde erkannt, dass eine einzelne Aminosäure in den αUntereinheiten eng mit der Fähigkeit zusammenhängt, klinisch relevante BZL zu binden (Wieland et al. 1992), da ein Austausch dieser Aminosäure (z. B. Histidin zu Arginin an Position 101 der α1-Untereinheit) zu Diazepam-insensitiven Rezeptoren der Form αiβjγ2 (i = 1–6; j = 1–3) führt. Dieser Umstand bildete die Grundlage für die Herstellung transgener Mäuse, deren α1Untereinheit nicht mehr auf Diazepam reagiert (McKernan et al. 2000; Rudolph et al. 1999). In diesen Tieren hat Diazepam zwar noch die anxiolytische und muskelentspannende Wirkung, aber keine sedativen und amnestischen Effekte mehr. Die antikonvulsive Wirksamkeit von Diazepam ist in diesen Tieren herabgesetzt. Insgesamt haben die Ergebnisse dieser Untersuchungen bezüglich der Sedation und Hypnose wenig widersprüchliche Ergebnisse ergeben, sondern sie deuten alle auf eine essenzielle Beteiligung der α1-Untereinheit, unter Mitwirkung der meisten anderen α-Varianten, in der Vermittlung der BZL-Wirkung hin. Die ursprünglich postulierte Ausschließlichkeit der BZL-induzierten Anxiolyse durch α2-enthaltende Rezeptoren ist zunehmend infrage gestellt worden. Jetzt wird angenommen, dass sowohl α2- als auch α3-enthaltende Rezeptoren als Vermittler der

Anxiolyse dienen. Infolge dieser Erkenntnis wurde angestrebt, BZL mit funktioneller und/oder pharmakodynamischer Selektivität für α2/3-enthaltende Rezeptoren zu entwickeln, die dann als nichtsedierende Anxiolytika einsetzbar wären. Bisher ist aber keine Substanz bekannt, die über das Stadium eines Kandidaten für klinische Studien hinausgekommen ist (Atack 2010a). Möglicherweise ist nicht allein die α-Variante in einem Rezeptor für die Vermittlung der Anxiolyse verantwortlich, sondern es ist die exakte zelluläre Lokalisation der Genexpression der beiden infrage kommenden BZL-responsiven Rezeptoren ein wesentlicher Faktor. Im Gegensatz dazu werden α5-enthaltende Rezeptoren der Konfiguration α5βjγ2 weder mit Sedierung noch mit Anxiolyse in Verbindung gebracht, sondern sind in Lernen und Gedächtnisleistung in dem Sinne involviert, dass sie diese Hirnleistung negativ beeinflussen. Diese Beobachtung führt bis zur Entwicklung von α5-präferierenden (partiellen) negativen Modulatoren an diesen Rezeptoren als Agenzien zum »cognitive enhancement« (Atack 2010b). Gleichzeitig schließt es eine Brücke zur Klärung der amnestischen Wirkung der klinisch eingesetzten positiven Modulatoren, die nicht subtypspezifisch sind, wie z. B. Diazepam und Lorazepam. Da α6-enthaltende Rezeptoren insensitiv gegenüber den klassischen BZL sind und α4-enthaltende GABAA-Rezeptoren in der Regel in vivo keinen Rezeptor für diese Liganden bilden, sind sie an keiner der klassischen BZL-Wirkungen beteiligt.

GABAA-Rezeptoren und Barbiturate Das erste synthetische Mittel zur Schlafinduktion wurde 1903 in Form der Diethylbarbitursäure (Barbital) durch Emil Fischer eingeführt: Es wurde zuerst allein von Merck Darmstadt und dann zusammen mit Bayer Leverkusen vertrieben und fand relativ schnell wegen der sedativen und hypnotischen Eigenschaften Verbreitung in der klinischen Medizin. Das 1912 eingeführte Phenobarbital besitzt neben den sedativen und hypnotischen Wirkungen auch potente antikonvulsive Eigenschaften, die es auch heutzutage noch zu einem Mittel der Wahl bei epileptischen Erkrankungen machen. Aufgrund des Erfolgs dieser Barbiturate wurden weit über 2000 Derivate dieser Substanzklassen synthetisiert, von denen weltweit noch immer 20 in klinischer Anwendung sind. Während sich die meisten nur unwesentlich in ihrer Wirkung unterscheiden, variieren sie in der Dauer und Effizienz ihrer Wirkung.

Wirkungen Barbiturate haben einen breiteren und stärken Effekt als alle anderen Sedativa. Ihre Wirkstärke reicht von schwacher Inhibition der neuronalen Transmission, die sich in milder Sedierung äußert, bis hin zur generellen Anästhesie. In niedriger Dosierung wirken einige Barbiturate beruhigend, was sowohl zur Behandlung von Schlaflosigkeit als auch in der antikonvulsiven Therapie ausgenutzt wird, während sie in etwas höheren Dosen Euphorie hervorrufen können. Noch höhere Konzentrationen führen zur Anästhesie. Wie der Gebrauch der meisten BZL führt auch der der Barbiturate zur Toleranzentwicklung und körperlichen Abhängigkeit. Im Gegensatz zu den Benzodiazepinen ist

701 56.2 · Neurobiologische Grundlagen

bei ihnen die Gefahr einer potenziell tödlichen Überdosierung vorhanden, sodass sie nur noch selten verschrieben werden. Bei geringen Konzentrationen potenzieren Barbiturate allosterisch den GABA-induzierten Cl–-Einstrom in die Zelle, indem sie die Affinität des Rezeptors für GABA erhöhen und gleichzeitig die Öffnungszeit des GABA-aktivierten Kanals verlängern (Study u. Barker 1981). Bei höheren Konzentrationen öffnen Pentobarbital und andere Barbiturate den Kanal unabhängig von der Anwesenheit von GABA. Diesem Effekt ist vermutlich die Toxizität der Barbiturate zuzuschreiben. In vitro inhibieren noch höhere Konzentrationen an Barbituraten den GABAStrom (Thompson et al. 1996). Aus offensichtlichem Grund kann der letzte Bereich in vivo nicht erreicht werden. Die ersten beiden Funktionen sind eng mit Aminosäuren nahe der zweiten Transmembranregion in den β-Untereinheiten der GABAA-Rezeptoren verbunden (Birnir et al. 1997; Serafini et al. 2000), sodass diese Region als Pharmakophore der Barbiturate vermutlich nicht infrage kommt und deren Position somit immer noch offen ist. Im Gegensatz zu den BZL reagieren Barbiturate schon auf Rezeptoren der Zusammensetzung αiβj (i = 1–6; j = 1–3) bei nicht substanziell unterschiedlichen halbmaximalen Wirkkonzentrationen (EC50). Eine γ2 (andere γ-Untereinheiten sind bisher nicht ausgiebig untersucht worden) oder δ im Komplex ändert den EC50 um weniger als eine Größenordnung. Dementsprechend umfasst die durch Barbiturate induzierte Hypnose alle GABAA-Rezeptoren in nahezu gleichem Maße und erklärt ihren breiten und starken Effekt. Wesentliche Unterschiede in der Pharmakologie der verschiedenen Barbiturate außer in den Halbwertszeiten sind nicht bekannt.

GABAA-Rezeptoren und Ethanol Wie eingangs erwähnt, ist Ethanol eines der ältesten Anxiolytika und Hypnotika, aber aus allgemein bekannten Gründen klinisch nicht generell einsetzbar. Die anxiolytischen und hypnotischen Effekte von Ethanol ähneln in vieler Hinsicht denen von BZ wie Diazepam. Trotz vieler Ansätze ist aber der molekulare Wirkort geringer Konzentrationen von Ethanol noch immer unbekannt, auch wenn davon ausgegangen werden kann, dass, wie für die BZ, unterschiedliche GABAA-Rezeptoren die verschiedenen Ethanoleffekte vermitteln (Boehm et al. 2004a). Zwar ist die δUntereinheit in den letzten Jahren als eine Schlüsseluntereinheit der Alkoholwirkung beschrieben worden (Hanchar et al. 2005; Wallner et al. 2003), die Ergebnisse konnten aber in vielen Aspekten nicht reproduziert werden (Korpi et al. 2007; Linden et al. 2011). Zudem wäre aber weiterhin unklar, inwieweit präsynaptische Effekte von Ethanol die GABA-Freisetzung aus den Golgi-Zellen beeinflussen (Carta et al. 2004), und es ist zu erklären, warum δ-defiziente Mäuse zwar verändertes Trinkverhalten, aber keine veränderte Ethanolsensitivität in Bezug auf Anxiolyse und Toleranzentwicklung zeigen (Mihalek et al. 2001).

GABAA-Rezeptoren und Meprobamat Meprobamat ist eine der ersten Substanzen mit einem anxiolytischem Wirkprofil. Allerdings ist nicht geklärt, ob sich der angstlösende Effekt von der sedierenden Wirkung mechanis-

tisch unterscheidet. Es gehört chemisch zu den Urethanen. Da Meprobamat ein hohes Suchtpotenzial hat, seine Nebenwirkungen auch ansonsten in vieler Hinsicht denen der klassischen BZ ähneln und eine recht enge therapeutische Breite vorliegt, ist es in Deutschland zwar verkehrsfähig, aber nicht verschreibungsfähig. Mit einiger Wahrscheinlichkeit wirkt es auch über die GABAA-Rezeptoren (Rho et al. 1997), da seine Effekte in vitro durch Bicucullin und Picrotoxinin blockiert werden konnten. Wie bei den Barbituraten hat auch Meprobamat bei hohen Konzentrationen eine GABA-unabhängige Wirkung auf die GABAA-Rezeptoren, mit der sich die enge therapeutische Breite erklären lässt. Meprobamat ist auch der aktive Metabolit von Carisoprodol, einem Muskelrelaxans, sodass entsprechende Nebenwirkungen auch bei der Gabe dieser Substanz zu beobachten sind (Bailey u. Briggs 2002; Bramness et al. 2004; Reeves et al. 2004).

56.2.2

GABAA, Propofol und generelle Anästhetika

Anders als die zuvor aufgeführten Substanzen wird Propofol (2,6-Diisopropylphenol) rein als ein Hypnotikum zur und während der Anästhesie eingesetzt. Die sehr kurze Halbwertszeit lässt die Sedierung sehr gut steuern. Die Unlöslichkeit in wässriger Lösung führt allerdings zu Problemen bei der Verabreichung, da Propofol nur als Suspension injiziert werden kann. Gelegentlich führt die Verabreichung zu Träumen mit zum größten Teil angenehmen Inhalten, was vielleicht die geringe Potenz von Propofol als Freizeitdroge erklären könnte. Anders als die BZL und die Barbiturate unterliegt Propofol nicht dem Betäubungsmittelgesetz (Stand 2011). Teils haben die Träume sexuellen Inhalt, was zu Beschuldigungen von körperlichen Übergriffen führte. Überdosierung kann in seltenen Fällen zu Apnoe und zum Tod führen. Die meisten Veröffentlichungen gehen von den GABAARezeptoren als dem primären Wirkort von Propofol aus, auch wenn viele andere weitere Wirkmechanismen diskutiert werden wie z. B. die Freisetzungsmaschinerie der Neurotransmitter (Herring et al. 2011). Ein analoger Mechanismus wird auch für Etomidat diskutiert. Die molekulare Bindungsstelle von Propofol scheint sich von allen zuvor beschriebenen Domänen zu unterscheiden, aber nahe der Bindungsstelle genereller Anästhetika zu liegen (Nury et al. 2011).

Pharmakodynamische Interaktionen Dass alle hier als effektiv aufgeführten Substanzen dämpfend auf das ZNS allgemein oder in mehr oder weniger definierten Arealen wirken, beinhaltet auch, dass sie in dem Sinne interagieren, dass ihre Wirkungen zumindest additiv sind, wenn sich ihre Wirkmechanismen unterscheiden. Ethanol spielt diesbezüglich eine besondere Rolle, da es nicht nur die (vermuteten) Effekte auf die GABAA-Rezeptoren hat – zwar mit unbekanntem Zielort, aber mit großer Sicherheit nicht an der BZL-Bindestelle –, sondern in höheren Konzentrationen einen sedierenden Effekt

56

702

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

über die GABAA-Rezeptoren ausüben könnte und somit in doppelter Hinsicht auch den Metabolismus in der Leber akut und/ oder chronisch negativ beeinflusst. Obwohl sowohl Barbiturate als auch BZL ihre Wirkung hauptsächlich über die GABAA-Rezeptoren entfalten, unterscheidet sich doch ihr Wirkmechanismus insoweit, dass ihre Wirkung additiv ist. Zusätzlich erhöht die Gabe von Pentobarbital die Affinität für BZ (Miller et al. 1988), wodurch die Wirkung – wie bei akuter Alkoholintoxikation – mehr als additiv ist. In die mit Vorsicht zu kombinierenden Substanzen gehören auch alle sedierenden Antipsychotika.

Pharmakokinetische Interaktionen

56

Nur wenige Isoenzyme des hepatischen Cytochron-P450-Systems sind in den Metabolismus der Benzodiazepinrezeptorliganden involviert (. Tab. 56.2 und . Tab. 56.3). Während es nur wenige, dafür aber umso verbreitetere Induktoren gibt (z. B. Rauchen für CYP1A2), ist die Liste der Inhibitoren der einzelnen Isoenzyme lang, und dementsprechend muss . Tab. 56.3 unvollständig bleiben, insbesondere in Bezug auf internistische Präparate.

56.2.3

Melatonin und Agomelatin

Melatonin Melatonin nimmt unter den hier behandelten Substanzen eine Sonderstellung ein, da es ein körpereigener Induktor von Schlaf ist. Melatonin (5-Acetyl-Methoxytryptamin) ist eine endogen aus Tryptophan (. Abb. 56.4) gebildete Substanz. Es wird hauptsächlich im Pinealorgan von den Pinealozyten in einem Tag-Nacht-Rhythmus mit Serotonin als Zwischenstufe durch noradrenerge Stimulation gebildet. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt scheint die Umwandlung von Serotonin zu N-Acetylserotonin zu sein. Die Reaktion wird von der Serotonin-N-Acetyltransferase katalysiert, deren mRNA-Translation unter der Kontrolle von Noradrenalin die Melatoninsynthese an den Tag-Nacht-Rhythmus anpasst. Die Plasmahalbwertszeit von Melatonin ist mit ca. 45 min sehr kurz (Aldhous et al. 1985). Auch wenn die Serumspiegel von Tryptophan (ca. 70 μM) hoch sind, scheint die orale Gabe dieser essenziellen Aminosäure die Melatoninsynthese (Serumspiegel 10–50 pM) zu erhöhen, sodass die Möglichkeit besteht, dass Tryptophan einen Teil seiner putativen sedativen Eigenschaften über das Endprodukt Melatonin ausübt. Nach Freisetzung bindet Melatonin an den MT1(MTNR1A)und MT2(MTNR1B)-Rezeptor im Gehirn und in vielen peripheren Organen. Beide gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Hardeland et al. 2011). Während MT1 im Wesentlichen in der Hypophyse zu finden ist, kommen die MT2 v. a. in der Retina und dem Nucleus suprachiasmaticus vor. Beide Rezeptorsubtypen interagieren mit der Gαi-Untereinheit und reduzieren so die Aktivität der Adenylatcyclase, was indirekt die Phosphorylierung von CREB (cAMP response element binding Protein) vermindert.

In seiner Eigenschaft als ein Hormon hat Melatonin übergeordnete und damit vielfältige Aufgaben. In dem hier erörterten Zusammenhang sind v. a. die Kontrolle und Verschiebung der Phase des zirkadianen Rhythmus von Interesse, was nicht nur die zentralnervöse Schlafinduktion, sondern auch die Schrittmacherfunktion peripherer Organe betrifft. Da das Melatoninsystem über Letzteres auch mit Gewichtskontrolle und Diabetes Typ 2 in Verbindung gebracht wird, könnte – unbewiesenerweise – eine Interaktion vermutet werden zwischen Lichttherapie, Depression, Melatonin, Schlaf und Schlafentzug. Die Vielfalt der direkten und indirekten Wirkungen von Melatonin ermöglicht eine molekulare Indizienkette für jede Querverbindung, verhindert aber ebenso eine direkte Beweisführung.

Agomelatin Agomelatin trägt statt des Indol-Grundgerüsts von Melatonin eine Naphtalenstruktur. Dementsprechend wirkt es im Wesentlichen wie Melatonin auf die MT1/2-Rezeptoren, hat aber auch antagonistische Wirkung auf die 5-HT2C-Rezeptoren. Aus dem Bindungsprofil selbst ist nicht zu schließen, warum Agomelatin im Vergleich zu Melatonin ein stark in Richtung antidepressiv verschobenes Wirkspektrum haben soll, es sei denn, die Hauptwirkung von Agomelatin ginge vorzugsweise von der Wirkung auf die 5-HT2C-Rezeptoren aus (Millan et al. 2005), dann allerdings kann Agomelatin nicht als melatonerge Substanz bezeichnet werden. Agomelatin wird über das Cytochrom-P450-1A2-Isoenzym (Bogaards et al. 2000) mit einer Halbwertszeit von ca. 1,4 h verstoffwechselt und sollte nur unter Therapeutischem Drug Monitoring verabreicht werden (Hickie u. Rogers 2011), da z. B. die gleichzeitige Einnahme von Fluvoxamin die Plasmaspiegel von Agomelatin um ein Vielfaches erhöhen können.

56.2.4

Andere in Anxiolyse involvierte Wirkorte

Während die direkte Beteiligung der GABAA-Rezeptoren am Angstverhalten unumstritten ist, ist die Sachlage für Wirkorte anderer Substanzen nicht ganz so eindeutig. Gemeinsam ist diesen – und das im Unterschied zu den GABAA-Rezeptoren –, dass die Wirkung nur verzögert einsetzt. Auch wenn das nicht als ein Zeichen für einen Plazeboeffekt gedeutet werden darf, so ist doch mit Sicherheit von einer indirekten Wirkung auszugehen, die allerdings in ein gemeinsames Ziel münden kann. In diese Kategorie gehören z. B. Substanz P und Cholezystokinin, die aber klinisch keine weitere Bedeutung haben. Im Gegensatz dazu werden bestimmte serotonerge Substanzen und Antidepressiva auch klinisch eingesetzt.

Pregabalin Pregabalin wurde 2004 für die Behandlung von neuropathischem Schmerz, generalisierter Angst und zur Zusatztherapie bei partieller Epilepsie zugelassen. Im Gegensatz zu den bisher abgehandelten Substanzen wirkt es nicht über die GABAA-Rezeptoren. Pregabalin ist zwar als ein stereoselektives GABAAnalogon entwickelt worden (. Abb. 56.5), scheint aber haupt-

703 56.2 · Neurobiologische Grundlagen

. Tab. 56.2 Pharmakokinetik der Benzodiazepinligandena Substanz

HWZ (h)

Therapeutisch wirksamer Hauptmetabolit

HWZ (h)

ÄD (mg)

Wichtigste(s) metabolische(s) aktive(s) CYP

Alprazolam

6–27

–

–

1 (0,5)

CYP3A4

Bromazepam

12–23

3-OH-Bromazepam

?

6

CYP2C19 (?)

Brotizolam

5

9-Hydroxymethyl-, 6-Hydroxy-Brotizolam

~5

0,5

CYP3A4

Chlordiazepoxid

5–30

Desmethylchlordiazepoxid

10–18

20 (25)

CYP3A4

Clobazam

18–24

N-Desmethylclobazam

50

20

CYP3A4, CYP2C19

Clonazepam

30–40

–

–

2 (0,5)

CYP2B4 (?)

Clotiazepam

6–18

–

–

5

CYP2B6, CYP3A4

Clorazepat

1–2b

N-Desmethyldiazepam

65–84

20

?

Diazepam

32

N-Desmethyldiazepam

65–84

10

CYP2B6

Flunitrazepam

15

N-Desmethylflunitrazepam

28

0,5 (1,0)

CYP2C19, CYP3A4

Flurazepam

1,5b

N-Desmethyldiazepam

65–84

30 (15–30)

CYP3A4 (?), CYP2C19 (?)

Ketazolam

2b

N-Desmethyldiazepam N-Methylketazolam Diazepam

65–84 34–52 32

30

?

Loprazolam

7

–

–

1,5 (1)

–

Lorazepam

14

–

–

2 (1)

–

Lormetazepam

9–13

–

–

1

–

Medazepam

2–5

N-Desmethyldiazepam

65-84

20

CYP2C19; CYP3A4; CYP2B6

Metaclazepam

11

N-Desmethylmetaclazepam

30

10

?

Midazolam

1,8

–

–

7,5

CYP3A4

Nitrazepam

28–35

–

–

5

CYP2B6; CYP3A4

N-Desmethyldiazepamc

65–84

Oxazepam

–

20

CYP2C19; CYP3A4

Oxazepam

5–15

–

–

30 (20–40)

–

Oxazolamb

–

N-Desmethyldiazepam

65-84

30

–

N-Desmethyldiazepam

65-84

20

CYP2C19; CYP3A4

b

Prazepam

1–3

Temazepam

5–13

–

–

20

–

Tetrazepam

15–22

Diazepam

32

20

?

Triazolam

2,5

–

–

0,5

CYP3A4

2

–

–

–

CYP3A4

Zolpidem

2,5–4

–

–

–

CYP3A4

Zopiclon

5-6

–

–

–

–

Zaleplon

a

d

Metaboliten mit Halbwertszeiten ≤ Muttersubstanz: nicht aufgeführt; Metaboliten mit < 10% der Muttersubstanz im Plasma: Angaben in Klammern; Jochemsen u. Breimer (1984); Schubert et al. (2008) und www.psiac.de, weitere Details s. dort; b Halbwertszeit zu kurz für Bestimmung; die Muttersubstanzen sind wegen der kurzen HWZ und der langen HWZ des Metaboliten als »Prodrug« zu bezeichnen; c Metabolit von Diazepam; d in Deutschland und Österreich nicht mehr vertrieben.

HWZ Halbwertszeit, ÄD Äquivalenzdosis, CYP Cytochrom-P450, (?) nicht vollständig gesichert, ? unbekannt.

56

704

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

Serotonerge Substanzen . Tab. 56.3 Interaktion zentralnervös wirksamer Substanzen mit dem Metabolismus von BZLa

56

CYP-Enzyme

Substrat

Inhibitoren

Induktor

CYP2B4

Clonazepam

–

Phenobarbitalb

CYP2B6

Clotiazepam Diazepam Medazepam Nitrazepam

–

Carbamazepin Phenytoin

CYP2C19

Bromazepam Clobazam Flunitrazepam Flurazepam Medazepam N-Desmethyldiazepam Prazepam

Fluoxetin Fluvoxamin Moclobemid Modafinil Felbamat

Ginkgo biloba Johanniskraut/ Hyperforin Phenobarbital Phenytoin Primidon

CYP3A4

Alprazolam Brotizolam Chloridazepoxid Clobazam Clotiazepam Flunitrazepam Flurazepam Medazepam Midazolam Nitrazepam N-Desmethyldiazepam Prazepam Triazolam Zaleplon Zolpidem

Fluvoxamin Bromocriptin

Carbamazepin Dexamethason Johanniskraut Phenobarbital Phenytoin Oxybutynin

a

b

Aufgeführt sind nur die Interaktionen mit auch zentralnervös wirkenden Substanzen. Die Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Eine umfassende Darstellung findet sich in 7 Kap. 43 und bei Hiemke et al. (2011). French u. Coon (1979).

sächlich über die α2δ-Untereinheiten spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle zu agieren (Li et al. 2011). Die Bindung von Pregabalin an die α2γ-1-Untereinheit scheint die Freisetzung von Glutamat zu reduzieren und so zu einer verringerten Erregung zu führen (Quintero et al. 2011). Gleichzeitig kann es zu einem geringen Teil auch über das GABAerge System eine Wirkung entfalten, indem es die Ausschüttung von GABA erhöht. Diese Funktion könnte der Grund für das relativ starke Abhängigkeitspotential dieser Substanz sein, daher sollte es bei Absetzen über mindestens eine Woche ausgeschlichen werden. Die Halbwertszeit im Plasma liegt für Pregabalin bei 5–6,5 h. Es wird so gut wie gar nicht verstoffwechselt (< 2%), sondern unverändert über die Niere ausgeschieden (European Medicines Agency 2011), deshalb ist bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung geboten. Es sind keine ausgeprägten Interaktionen mit anderen Substanzen bekannt.

Aus der Vielzahl der Serotoninrezeptoren heben sich zwei Subtypen heraus, für die es besonders starke Hinweise auf eine Beteiligung an der Anxiolyse gibt: 4 die 5-HT3-Rezeptoren, die im ZNS an der Regulation der Freisetzung vieler Neurotransmitter beteiligt sind, 4 die 5-HT1A-Rezeptoren, die insbesondere, vielleicht auch ausschließlich, bei generalisierter Angststörung wirksam sind. Erstere gehören mit den GABAA-Rezeptoren zur Superfamilie der Cys-loop-Rezeptoren, Letztere zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (7 56.2). Beide Rezeptorsubtypen sind in ihrem Vorkommen nicht auf das ZNS beschränkt, sondern finden sich auch im autonomen Nervensystem und in sensorischen Neuronen. Im Gehirn kommen beide Subtypen im Hippokampus und in Teilen der Amygdala vor – Regionen, die in die Regulation von Emotionen einschließlich Angst involviert sind. Sowohl für die 5HT3- als auch die 5-HT1A-Rezeptoren konnte in Tiermodellen, in denen diese Rezeptoren nicht exprimiert werden, ihre jeweilige Rolle als ein Glied in der Kette der Angst untermauert werden (Bhatnagar et al. 2004; Kelley et al. 2003; Parks et al. 1998). Der nur langsam einsetzende Effekt von Buspiron, einem Antagonisten mit Präferenz für 5-HT1A-Rezeptoren, spricht eher für die oben beschriebene indirekte als für eine akute Rolle dieser Rezeptoren bei der Angst. Die 5-HT3-Antagonisten scheinen ihre anxiolytische Wirkung über eine gemeinsame Endstrecke mit den BZL derart auszuüben, dass ihr Effekt wiederum von den Cannabinoidrezeptoren 1 moduliert wird. Diese dreifache Interaktion könnte die sehr variablen Ergebnisse der Anxiolyse durch 5-HT3-Antagonisten zumindest ansatzweise erklären.

Baldrian und Hopfen Zwar werden Zubereitungen (meist wässrig-ethanolische Extrakte) beider Pflanzen (Valeriana officinalis bzw. Humulus lupulus) seit vielen Jahrhunderten in der Volksmedizin zur Schlafförderung und Angstreduzierung eingesetzt, aber für keine Pflanze allein oder einen aus ihr isolierten Inhaltsstoff gibt es überzeugende Hinweise auf klinische Wirksamkeit (Sarris u. Byrne 2011). Allerdings stellt die Cochrane Collaboration zumindest für Baldrianextrakte fest, dass die geringe Zahl verwertbarer Studien kein abschließendes Urteil erlaubt (Miyasaka et al. 2006).

56.2.5

Antidepressiva

Unter der Bezeichnung Antidepressiva verbirgt sich eine äußerst heterogene Gruppe von Substanzen, die nur aufgrund ihrer Wirkung zusammengefasst werden. Diese kann allgemein mit einer Veränderung der Konzentration von Katecholaminen oder Serotonin beschrieben werden, die längerfristig zu einer Veränderung nachfolgender Rezeptorkonzentrationen und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führt.

705 56.3 · Indikationen für Anxiolytika und Hypnotika

Tryptophan

5-OH-Tryptophan

Tryptophanhydroxylase

Aromatische Aminosäuredecarboxylase N-Acetylserotonin Serotonin Arylalkylamin-N-Acetyltransferase

Hydroxyindol-O-Methyltransferase

Melatonin

. Abb. 56.4 Syntheseweg von Serotonin und Melatonin aus Tryptophan

Die anxiolytische Wirkung trizyklischer Antidepressiva ist eindeutig belegt. Allerdings ist bei ihnen, wie bei den Liganden der Serotoninrezeptoren, eine Wirklatenz zu beobachten, sodass auch hier eher von einem indirekten als einem direkten Effekt auf einen in die Entstehung von Angsterkrankungen involvierten Regelkreis auszugehen ist. Gegenüber den klassischen BZL haben Antidepressiva den Vorteil, dass sie über längere Zeit verabreicht werden können, ohne die Gefahr einer Substanzabhängigkeit zu provozieren.

56.3

Indikationen für Anxiolytika und Hypnotika

Während in den frühen 1970er Jahren noch das Konzept vertreten wurde, die unterschiedlichen Krankheitsbilder Psychosen, Depressionen und Angsterkrankungen ließen sich nur durch

. Abb. 56.5 Pregabalin ((3S)-3-(Aminomethyl)-5-methyl-Hexansäure)

56

706

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

die jeweilige »korrespondierende« pharmakologische Klasse der Antipsychotika, Antidepressiva oder Anxiolytika in ihrem eigenen Anwendungsbereich behandeln, hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass die verschiedenen Substanzklassen syndromorientiert eingesetzt werden müssen.

Die Panikstörung hat eine Lebenszeitprävalenz von ca. 2% und ist häufig vergesellschaftet mit Depressionen oder Abhängigkeitserkrankungen. Neben den psychotherapeutischen Behandlungsansätzen hat sich, beginnend in den 1960er Jahren, auch der Einsatz von Antidepressiva und Benzodiazepinen durchgesetzt.

Bei der sozialen Phobie handelt es sich um eine Angsterkrankung mit einer Lebenszeitprävalenz von bis zu 10%. Aufgrund des chronischen Verlaufs dieser Angststörung ist hier der Einsatz von Benzodiazepinen wie Clonazepam oder Alprazolam mit der Entwicklung von Abhängigkeit und der Induktion von möglichen Absetzphänomenen nur vorübergehend indiziert. Insbesondere bei der häufig auftretenden depressiven Symptomatik zeigen sich Benzodiazepine als unwirksam. Die sicherste Datenbasis zur Behandlung dieser Störung besteht in der Anwendung von SSRI, wobei die Wirksamkeit von Paroxetin, auch Fluoxetin, Fluvoxamin und Citalopram, gut belegt ist (Zohar u. Westenberg 2000). Auch Venlafaxin (Vasile et al. 2005) und reversible MAOH (Bonnet 2003) zeigen Wirkungen, wobei diese geringer ausgeprägt sind als bei anderen Angsterkrankungen.

Alprazolam und Clonazepam

Generalisierte Angststörung

Unter den zahlreichen Benzodiazepinpräparaten haben sich v. a. Alprazolam und Clonazepam (Susman u. Klee 2005) für die Behandlung der Panikstörung in einer Vielzahl kontrollierter Studien als wirksam gezeigt. Die lange Halbwertszeit von Clonazepam erlaubt – im Gegensatz zu Alprazolam – eine einmalige Dosis pro Tag. Sie reduziert auch das sog. Rebound-Phänomen, d. h. das Auftreten von erneuten Attacken oder von einer Verstärkung der Vermeidungsangst im Vergleich zu Alprazolam: Hierbei ist nicht das mögliche panikogene Potenzial kurz wirksamer BZ-Präparate gemeint, sondern das Wiederauftreten im Rahmen der Dosisreduktion (Klein et al. 1994). Aufgrund des raschen Wirkbeginns zeigen sich beide Substanzen in der Behandlung von Panikstörungen den anderen pharmakologischen Therapieprinzipien in der Akuttherapie zunächst überlegen, insbesondere da sie auch die körperlichen Symptome wie Schlafstörungen schon zu Beginn behandeln. Im Gegensatz hierzu steht die Langzeitbehandlung, die das Risiko einer Abhängigkeitserkrankung vom Benzodiazepintypus beinhaltet, sodass andere pharmakologische Ansätze Vorteile haben könnten. Das Absetzen von Benzodiazepinen nach einer längeren Behandlungsdauer kann, neben der Entwicklung von Abhängigkeitssymptomen, auch durch ein Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatologie gekennzeichnet sein (Klein et al. 1994). Daher sind zwischen 30% und 50% der Patienten dauerhaft an diese Medikation gebunden.

Aufgrund der Psychopathologie dieser Erkrankung mit diffusen Ängsten und einer Neigung zur Chronifizierung war zu Beginn der 1960er Jahre der Einsatz von Benzodiazepinen weit verbreitet. Seither wurde aufgrund des hohen Potenzials zur Entwicklung einer Komorbidität für Abhängigkeitserkrankungen auch anderer Substanzen und konsekutiven depressiven Störungen der Gebrauch durch den Einsatz alternativer Pharmaka stark eingeschränkt. Neben Alprazolam und Clonazepam werden weiterhin Diazepam, Chlordiazepoxid und Lorazepam eingesetzt. Dies ist jedoch aufgrund des Nebenwirkungsspektrums mit Vorsicht zu bewerten (Davidson 2004; Vasile et al. 2005). Weitere Behandlungsansätze sind sowohl trizyklische Antidepressiva sowie die o. g. SSRI. Auch andere Antidepressiva wie Escitalopram und Venlafaxin zeigten Wirkung bei der generalisierten Angststörung. Ein anderes Wirkprinzip enthält der Einsatz des 5-HT1A-Partialagonisten Buspiron (Baldwin u. Polkinghorn 2005). Diese Substanz zeigte in einer Langzeitanwendung eine signifikante Überlegenheit im Vergleich zu Plazebo und ein ähnliches Wirkprofil bezüglich Anxiolyse wie Benzodiazepine. Allerdings gibt es auch gegenteilige Berichte (Pols et al. 1989). Die Verbreitung ist jedoch im deutschsprachigen Raum sehr gering, insbesondere aufgrund unterschiedlicher Dosierungsangaben. Ein viertes Wirkprinzip wurde mit der Einführung von Pregabalin beschritten. Metaanalysen zeigen relativ deutlich, dass Pregabalin eine Verbesserung der Symptomatik bewirkt. Allerdings müssen die potenziellen Gefahren eines Substanzmissbrauchs oder der Entwicklung einer Abhängigkeit bei der Behandlung berücksichtigt werden.

56.3.1

Angsterkrankungen

Panikstörung

56

Soziale Phobie

Antidepressiva Einen anderen Therapieansatz im Rahmen der Panikstörungen stellt der Einsatz von Antidepressiva dar. Insbesondere trizyklische Antidepressiva wie Imipramin haben in einer Vielzahl von Untersuchungen im Vergleich zu Plazebo eine klare Wirksamkeit gezeigt, ebenso Amitriptylin, Desmethylimipramin, Clomipramin und Monoaminoxidasehemmer (MAOH) (Zohar u. Westenberg 2000). Mit Beginn der 1980er Jahre haben jedoch die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) die Antidepressiva vom Trizyklika-Typus in der Behandlung der Panikstörung abgelöst (Zohar u. Westenberg 2000).

Posttraumatische Belastungsstörung In den letzten Jahrzehnten wurde die posttraumatische Belastungsstörung (7 Kap. 80), die als chronisches Stresssyndrom zu bewerten ist, zunehmend in den Fokus der verschiedenen Angsterkrankungen gestellt. Die Symptomatologie ist häufig mit einem depressiven Syndrom vergesellschaftet, weiterhin treten komorbid häufig Abhängigkeitserkrankungen auf. Aufgrund der Überlappung mit depressiven Störungen wurden verschie-

707 56.3 · Indikationen für Anxiolytika und Hypnotika

dene Untersuchungen zum Einsatz von Antidepressiva durchgeführt. Hierzu zählen v. a. SSRI, wobei Sertralin als erster Vertreter dieser Substanzklasse in die Therapie aufgenommen wurde. Ähnliche Ergebnisse zeigen sich auch für Fluoxetin, Paroxetin und Citalopram und sind für alle SSRI wahrscheinlich (Mullins et al. 2005). Ein Einsatz von Benzodiazepinen ist bei dieser Patientengruppe nur vorübergehend sinnvoll, da ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeitserkrankung besteht.

56.3.2

Affektive Störungen

56.3.4

Akute psychiatrische Störungen und Notfälle

Aufgrund der großen therapeutischen Breite der Benzodiazepine sind psychiatrische Notfälle die wichtigsten Indikationsgebiete. Insbesondere bei akuten Erregungszuständen, bei Suizidalität und auch bei der Initialtherapie von Entzugssymptomen spielen Benzodiazepine eine sehr wichtige Rolle. Akzidentielle Überdosierungen und Intoxikationen mit Benzodiazepinen können klinisch durch Flumazenil antagonisiert werden.

Erregungszustände Es gibt nur wenige Belege für eine antidepressive Wirkung von Benzodiazepinen. In kontrollierten Studien konnte keine Überlegenheit einer Benzodiazepintherapie gegenüber Plazebo gezeigt werden. Aufgrund der Vergesellschaftung depressiver Syndrome mit Angstsyndromen und Panikattacken, außerdem zur Dämpfung von Suizidalität, psychomotorischer Erregung und Agitation, sind jedoch Benzodiazepine als sinnvolle pharmakologische Komedikation indiziert. Diese sollten jedoch nach initialer Einstellung unter Wirkbeginn der antidepressiven Therapie ausschleichend abgesetzt werden. Bei Stupor und Mutismus zeigt sich insbesondere eine therapeutische Überlegenheit von Lorazepam gegenüber anderen Benzodiazepinen (Wetzel et al. 1987). Bei Manie im Rahmen bipolarer Störungen ist zur initialen Dämpfung von psychomotorischer Erregung, Agitation, Unruhe und Schlafstörungen eine Kombination von Benzodiazepinen zu den üblicherweise eingesetzten Stimmungsstabilisierern sinnvoll. Einen eigenen antimanischen Effekt haben Anxiolytika vom Benzodiazepintypus nicht. Es ist daher auch nicht sinnvoll, diese Medikation über das akute Behandlungsstadium hinaus weiter zu verabreichen.

56.3.3

Schizophrenie

Bei der Behandlung schizophrener Psychosen sind Benzodiazepine insbesondere zur Dämpfung initialer Erregung und selbstoder fremdaggressiver Handlungsweisen geeignet. Hierdurch lassen sich die Wirkungen sowohl konventioneller wie atypischer Antipsychotika ohne intrinsischen sedativen Effekt, wie z. B. Risperidon oder Aripiprazol, günstig kombinieren. Neben der antiaggressiven und sedativen Komponente kommt hier Lorazepam auch bei stuporösen Bildern eine wichtige Rolle zu (Wetzel u. Benkert 1988; Wetzel et al. 1988). Insbesondere bei der Katatonie ist eine höher dosierte Gabe von Lorazepam auch wirksam gegen katatonen Stupor und katatone Erregung. Einen eigentlichen antipsychotischen Effekt erzeugen aber Anxiolytika vom Benzodiazepintypus nicht.

Bei Erregungszuständen ist die initiale psychomotorische Dämpfung durch Benzodiazepine mit einer ausgeprägten antiaggressiven Wirkung und einem schlafanstoßenden Effekt aus der Notfalltherapie nicht wegzudenken. Die therapeutische Breite erlaubt es auch, höhere Dosierungen initial zu verabreichen, um eine rasche Dämpfung zu erzielen. Die Galenik ist hierbei allerdings von entscheidender Bedeutung: i.v.-Verabreichungen sind aufgrund des Risikos eines Atemstillstands nur unter direkter Beobachtung und Kontrolle zu verabreichen. Die üblichen Darreichungsformen, die sowohl oral in Tablettensowie in Tropfenform, i.m. und i.v. gegeben werden können, erlauben die Kontrolle psychomotorischer Erregungszustände innerhalb kürzester Zeit. In jüngerer Zeit werden Benzodiazepine in der Akuttherapie insbesondere schizophrener Psychosen durch atypische Antipsychotika wie Olanzapin und Ziprasidon ergänzt und z. T. auch ersetzt (Battaglia 2005; San et al. 2005).

Suizidalität Wie bei akuter Erregung mit Fremdgefährdung sind Benzodiazepine auch für die Behandlung bei akuter Selbstgefährdung und Suizidalität indiziert. Hier spielen Substanzen wie Lorazepam mit ihrer vorübergehenden antistuporösen, aber auch stimmungsaufhellenden Wirkung eine wichtige Rolle, die es häufig ermöglicht, Suizidalität zu entaktualisieren. Die rasche Reduktion oder das Absetzen von z. B. Lorazepam kann jedoch wiederum zu einer erhöhten Suizidalität beitragen. Umgekehrt gibt es aber den experimentellen Befund, dass Diazepam möglicherweise zu einer Enthemmung autoaggressiver Handlungen führt (Berman et al. 2005).

Entzugssymptome Auch die Entzugssymptomatik sowohl von Alkohol (Ntais et al. 2005), Benzodiazepinen und Barbituraten als auch diejenige im akuten Opiatentzug mit körperlichen Symptomen lässt sich durch kurzfristige Gabe von Benzodiazepinen gut kontrollieren, da diese neben ihrer psychomotorisch dämpfenden Wirkung auch eine antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkung haben, die sich insbesondere im akuten Entzug als wirksam erweist. Gegen delirante Symptome im engeren Sinne, wie optische, taktile oder akustische Halluzinationen oder Suggestibilität, sind Benzodiazepine hingegen unwirksam; sie sollten daher entweder im Entzug mit einem Antipsychotikum kombiniert werden, oder der Entzug muss mit einer anderen Substanzklasse wie z. B. dem Sedativum Clomethiazol, durchgeführt werden.

56

708

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

56.3.5

Schlafstörungen

Benzodiazepine und Benzodiazepinderivate Zu einem der wichtigsten Indikationsgebiete der Benzodiazepine haben sich Schlafstörungen entwickelt. Schlafstörungen

56

sind in den vergangenen Jahrzehnten häufig mit Benzodiazepinen behandelt worden, wodurch es ohne Notwendigkeit zu einer Vielzahl von Abhängigkeiten gekommen ist bzw. zur Unmöglichkeit, diese Präparate abzusetzen. Der häufigste Abhängigkeitstypus beim Menschen im höheren Lebensalter ist eher eine Niedrigdosisabhängigkeit vom Benzodiazepintypus, die sich allerdings aufgrund des Rebound-Phänomens kaum abstellen lässt. Im Rahmen der Weiterentwicklung der Benzodiazepine sind kurz wirksame Benzodiazepinderivate zum Einsatz gekommen, die ein deutlich geringeres Abhängigkeitsrisiko haben, ohne es ganz auszuschließen. Darüber hinaus gibt es auch bei diesen neueren Substanzen Absetzphänomene. Zu diesen neuen Derivaten gehören neben den Triazolobenzodiazepinen, die in den letzten Jahren immer weniger eingesetzt wurden, die strukturchemisch distinkten Substanzen Zolpidem und Zopiclon. Diese beiden Substanzen haben eine spezifisch hypnotische Wirkung über den bereits oben genannten α1βjγ2-Rezeptor, ohne dass es aufgrund der Pharmakokinetik zu einem Überhang und über einen Zeitraum von Monaten zu einer Abhängigkeitsentwicklung kommt. Langzeitdaten mit mehr als 10-jähriger Einnahme stehen jedoch noch aus. Im Gegensatz zu Temazepam und Triazolam ist auch die Induktion von akuten Angstzuständen, die aufgrund der raschen Abdiffusion vom Rezeptor postuliert wurden, bislang nicht beschrieben worden.

Andere Hypnotika Andere Hypnotika umfassen eine heterogene Gruppe von Substanzen, die in der Folge kurz umrissen werden.

tische Effekte bei antipsychotikainduziertem Parkinsonismus zu beobachten. Bei einigen wenigen Patienten wurden paradoxe Effekte und Erregungszustände gesehen; aufgrund der Verstärkung der opiatinduzierten Euphorie besteht möglicherweise ein geringes Abhängigkeitsrisiko.

Barbiturate Diese Substanzgruppe wird heute nicht mehr als Hypnotikum verwendet. Alle klinisch einsetzbaren Substanzen sind Derivate des gleichen Barbitursäuresubstrats, welches in den Ringpositionen 2 und 5 substituiert wurde. Bei möglichen tödlichen Überdosierungen (s. oben) aufgrund der geringen therapeutischen Breite ist diese Substanzgruppe aus der Gruppe der Hypnotika weitgehend durch Benzodiazepine verdrängt und hat allenfalls bei epileptischen Anfällen noch eine therapeutische Bedeutung.

Clomethiazol Als antidelirante Substanz wird dieses Präparat, das auch sedativ-hypnotische Eigenschaften besitzt, seit Jahren eingesetzt. Als Schlafmittel sollte es nur in Ausnahmen bei hartnäckigsten Schlafstörungen eingesetzt werden. Die Resorption erfolgt rasch, wobei maximale Spiegel nach ca. 1 h erreicht werden, was mit den klinischen Effekten übereinstimmt. Die Halbwertszeit und die klinische sedative Wirkung dauern etwa 4–6 h an. Aufgrund des hohen Abhängigkeitspotenzials ist im Allgemeinen nur ein kurzfristiger Einsatz als Hypnotikum sinnvoll.

Tryptophan Als Präkursor von Serotonin werden Präparate v. a. noch bei Einschlafstörungen verschrieben, hierbei ist insbesondere eine Kombination mit MAOH und Hemmstoffen der Serotoninwiederaufnahme kontraindiziert, da es zu einem zentralen Serotoninsyndrom kommen kann.

Melatonin Chloralhydrat Als Hypnotikum ist die Substanz z. T. noch gebräuchlich. Sedative Effekte zeigen sich nach 30–60 min und halten für 4–8 h an. Chloralhydrat wird innerhalb von Minuten in der Leber zu Trichlorethanol mit einer Halbwertszeit von 8–11 h metabolisiert. Aufgrund der sehr raschen Toleranzentwicklung (Enzyminduktion) und der sehr geringen therapeutischen Breite (ab 5–10 g tödlich, da der Metabolit ein chlorierter Kohlenwasserstoff ist) ist die Substanz nur kurzfristig und bis maximal 2 g/Tag zu dosieren, außerdem ist noch ein Vitamin-K-antagonistischer Effekt zu beachten, der bei Patienten mit Antikoagulanzien interferieren kann.

Die Substanz selbst wird in den USA als Mittel für akute Einschlafstörungen frei verkauft und wirkt im Gegensatz zu Benzodiazepinen und Barbituraten nicht als BZL, sondern als Ligand an Melatoninrezeptoren. Übliche Dosierungen betragen 1 mg bis maximal 6 mg. Die gleichzeitige Gabe von MAOH verzögert den Abbau von Melatonin erheblich, was zu Kopfschmerzattacken und Stimmungsschwankungen führen kann.

Pflanzliche Hypnotika Extrakte, die Baldrian oder Hopfen enthalten, werden zwar häufig verschrieben, eine gesicherte Studienlage durch RCT-Prüfungen gibt es jedoch hierzu nicht.

Antihistaminika

Andere Indikationen

Als Hypnotika gebräuchliche Antihistaminika sind z. B. Diphenhydramin und Promethazin. In der klinischen Anwen-

56.3.6

dung gelten diese als relativ sicher, sie werden überwiegend in der Leber verstoffwechselt und potenzieren andere sedative Substanzen wie Alkohol. Üblicherweise zeigen sich sedative Effekte innerhalb von 20–60 min, die etwa 4–6 h anhalten. Aufgrund von anticholinergen Eigenschaften sind auch therapeu-

Neben den genannten psychiatrischen und notfallmedizinischen Indikationen spielen Benzodiazepine auch eine Rolle bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere als Muskelrelaxanzien und bei orthopädischen Erkrankungen, die hier nicht näher beleuchtet werden.

709 56.4 · Nebenwirkungen und Risiken

56.4

Nebenwirkungen und Risiken

56.4.3

56.4.1

Überdosierung

Die eigentlichen Entzugssymptome zeichnen sich dadurch aus, dass es zu einer Fülle von vegetativen Symptomen kommt; darüber hinaus treten psychopathologische Entzugssymptome auf:

Aufgrund der großen therapeutischen Breite sind Intoxikationen mit Benzodiazepinen selten von schweren Nebenwirkungen und Folgeerscheinungen geprägt. Allerdings kann es insbesondere bei i.v.-Verabreichung von Benzodiazepinen zu einem Atemstillstand kommen, v. a. im Kindesalter.

Symptome bei Überdosierung von Anxiolytika vom Benzodiazepintypus 4 4 4 4 4 4

Ausgeprägte Schläfrigkeit Allgemeine Müdigkeit Motorische Schwäche Verlangsamung Dysarthrie Ataxie und ein hierdurch bedingtes erhöhtes Risiko, die motorische Kontrolle zu verlieren und zu stürzen

Die Ataxie ist bei älteren Patienten eine nicht zu unterschätzende Nebenwirkung. Psychopathologisch kann es zu einer anterograden Amnesie, bei älteren Patienten aber auch zu paradoxen Benzodiazepinwirkungen kommen. In seltenen Fällen sollen Reizleitungsstörungen auftreten. Alle Intoxikationserscheinungen können relativ rasch durch Gabe des Antagonisten Flumazenil behoben werden. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass die Halbwertszeit von Flumazenil im Vergleich zu Substanzen wie Diazepam und Nordiazepam bis um den Faktor 20 niedriger ist, sodass es unter der Behandlung immer wieder zu Rebound-Phänomenen der Intoxikation kommen kann.

56.4.2

Absetzphänomene

Nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen finden sich unterschiedliche Formen von Absetzsymptomen. Bei Angsterkrankungen und Schlafstörungen treten in der Regel nach raschem Absetzen im Rahmen einer Gegenregulation die ursprünglichen Symptome in Form von verstärkter Ängstlichkeit, gehäuftem Auftreten von Panikattacken, motorischer Unruhe, diffusen Ängsten oder Schlaflosigkeit auf. Diese Symptomatik ist in Abhängigkeit von der bisher eingesetzten Substanz, d. h. Benzodiazepinen mit kurzer oder längerer Halbwertszeit, für eine Zeitdauer von einigen bis zu 10 Tagen auffällig. Davon zu unterscheiden sind die eigentlichen Rückfallsymptome, die sich v. a. durch das Wiederauftreten des ursprünglich behandelten Krankheitsbildes zeigen. Gerade bei Angsterkrankungen kann es zu einem abrupten und verstärkten Auftreten der vormals vorhandenen Symptome kommen, die auch über die Phase des Rebound hinweg anhalten können und dann als Primärsymptomatik gewertet werden müssen (Klein et al. 1994).

Entzugssymptome

Symptomatik bei Benzodiazepinentzug Vegetative Symptome: 4 Erhöhte Herzfrequenz 4 Blutdrucksteigerung 4 Dyspnoe 4 Zittern 4 Schwitzen 4 Übelkeit 4 Motorische Unruhe Psychopathologische Symptome 4 Vermehrte Ängstlichkeit 4 Schreckhaftigkeit 4 Schlaflosigkeit

Bei abruptem oder forciertem Absetzen von Benzodiazepinen kann es im Sinne einer vegetativen Entzugssymptomatik zu den o. g. Phänomenen kommen. Schwere Entzugssymptome sind durch delirante psychoseartige Bilder gekennzeichnet, die zu vollständiger Desorientiertheit führen. In Begleitung des Entzugs treten eine Reihe von neurologisch-internistischen Komplikationen auf:

Neurologisch-internistische Komplikationen bei Benzodiazepinentzug 4 4 4 4 4

56.4.4

Erhöhte Krampfneigung Störungen der Willkürmotorik Schwere kognitive Beeinträchtigungen Störungen der Merkfähigkeit Ausgeprägte Wahrnehmungsstörungen

Kontraindikationen

Benzodiazepine Hohe Dosierungen können zu Atemdepression

und Benommenheit mit Ataxie führen. Kurz wirksame BZL wie Triazolam können auch eine anterograde Amnesie erzeugen sowie paradoxe Agitationszustände. Barbiturate Bei sehr geringer therapeutischer Breite bestehen

Kontraindikationen v. a. bei Abhängigkeitserkrankungen und bei Erkrankungen von Leber, Niere, Schilddrüse und bei Atemdepression.

56

710

Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

Chloralhydrat Bei sehr geringer therapeutischer Breite bestehen

Kontraindikationen v. a. bei Alkoholkonsum und Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Antihistaminika Vor allem die anticholinergen Effekte können insbesondere in Kombination mit anderen Pharmaka zu Nebenwirkungen wie Glaukomanfällen etc. führen. Clomethiazol Bei Überdosierung kann es zu atemdepressiven Effekten mit einer gesteigerten Bronchialsekretion kommen. Nicht nur bei Abhängigkeitserkrankungen besteht ein hohes Gewöhnungspotenzial. Tryptophan Vor allem in Kombination mit MAOH und Hemm-

stoffen der Serotoninwiederaufnahme kann ein Serotoninsyndrom ausgelöst werden.

56

Melatonin Überdosierungen können Kopfschmerzattacken ver-

ursachen.

56.5

Ausblick

Bislang wirken die meisten der klinisch eingesetzten Anxiolytika und Hypnotika über GABA-, 5-HT- oder Melatoninrezeptoren. Andere Substanzklassen wie die neuroaktiven Steroide haben als Zielrezeptoren wiederum die GABA- und 5-HT-Rezeptoren (Rupprecht 2003; Ströhle et al. 2003). Als potenzielle neue Mechanismen kommen für die Zukunft noch das Hypocretin-Orexin-System und die GABAB-Rezeptoren infrage.

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Kapitel 56 · Anxiolytika und Hypnotika

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56

713

Antidementiva Isabella Heuser und Hans Förstl

57.1

Definition – 714

57.2

Verordnungsaspekte – 714

57.3

Indikationen – 715

57.4

Einteilung der Antidementiva – 715

57.4.1 57.4.2

Cholinerges Paradigma – 716 Glutamaterges Paradigma – 722

57.5

Andere Substanzen – 724

57.5.1 57.5.2 57.5.3 57.5.4 57.5.5 57.5.6 57.5.7

Nimodipin – 724 Ginkgo biloba – 725 Piracetam – 725 Nicergolin – 726 Co-dergocrin (Dihydroergotoxin) – 726 Pyritinol – 726 Latrepirdin – 727

57.6

Innovative kausale Therapiestrategien – 727

57.6.1 57.6.2

Amyloidpathologie – 727 Tau-Pathologie – 728

Literatur – 729

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_57, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

57

714

Kapitel 57 · Antidementiva

57.1

Definition

Derzeit stehen mit den Cholinesterasehemmern (Cholinesterase-Inhibitoren, ChE-I) und Memantin symptomatisch wirksame Antidementiva für die Behandlung der manifesten AlzheimerDemenz (AD) zur Verfügung. Da die Mehrzahl der Demenzerkrankungen auf der Basis mehrerer unterschiedlicher Arten von Hirnveränderungen – v. a. der Alzheimer-Neurodegeneration – entsteht und mit ähnlichen neurobiologischen Problemen assoziiert ist, kann ein Behandlungsversuch bei Patienten mit anderen Demenzvarianten sinnvoll sein. Die Leistungsfähigkeit und das Befinden von dementen Patienten mit Störungen des Erlebens und Verhaltens kann möglicherweise auch durch Antidepressiva, Antipsychotika und andere Substanzen verbessert werden (sie werden an anderer Stelle abgehandelt, 7 Kap. 53 und 7 Kap. 55). An kausalen Interventionen gegen den neurodegenerativen Alzheimer-Prozess wird gearbeitet. Im Zentrum dieses Beitrags steht die manifeste AD; andere Demenzformen werden erwähnt (7 Box: Antidementiva – Nootropika – Neuroprotektiva).

57 Antidementiva – Nootropika – Neuroprotektiva Der Begriff Antidementiva wird seit den 1990er Jahren vom Begriff Nootropika abgegrenzt und wurde geprägt, um solche Medikamente zu bezeichnen, die nach pathogenesespezifischen Prinzipien zur Therapie von Demenzerkrankungen zugelassen wurden. Hierzu zählen insbesondere die Cholinesterasehemmer und Memantin. Nootropika wie z. B. Piracetam sind definiert als zentralnervös wirksame Substanzen, die kognitive Funktionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Lern- und Urteilsfähigkeit sowie Orientierung oder auch Vigilanz unterstützen. Beeinträchtigungen dieser Funktionen korrespondieren mit vagen Syndrombegriffen wie Hirnleistungsstörung, »hirnorganisches Psychosyndrom« und anderen, die international nicht mehr gebräuchlich sind, da mit diesen Begriffen weder der Schweregrad noch die Ätiologie noch die operationalisierte Diagnostik der zu therapierenden Störungen präzisiert ist. Der in Deutschland sehr weit gefasste Nootropikabegriff zeigt starke Überschneidungen mit den Konzepten cerebroactive drugs, cerebral metabolic activators, antidementia drugs und cognition enhancers (7 Kap. 61) Neuroprotektiva sind zum einen Substanzen, die akut bei Auftreten einer Noxe oder Läsion den potenziellen Schaden, den das Gehirn erleidet, begrenzen. Zum anderen sind damit Wirkstoffe gemeint, die bei chronischer Einnahme kognitive Funktionen vor alterstypischen Veränderungen schützen bzw. das Auftreten demenzieller Symptome verhindern oder zumindest den klinischen Erkrankungsbeginn einer Demenzkrankheit signifikant hinauszögern. Sowohl im Akutbereich (z. B. beim Schlaganfall) als auch prophylaktisch (z. B. beim kognitiven Altern) werden beim Menschen und im Tierversuch verschiedenste Neuroprotektiva getestet, bisher mit uneinheitlichen Ergebnissen. Dazu gehören z. B. die Vitamine E und C (besonders deren Kombination), die Monoaminoxidasehemmer (MAOH) Moclobemid oder Selegelin, nichtsteroidale Antiphlogistika oder bestimmte Neurosteroide wie Dehydroepiandosteron (DHEA) und viele andere.

Bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Antidementiva ist zu berücksichtigen, dass sie – neben der Besserung der klinischen Symptomatik – den natürlichen Krankheitsverlauf um 6 Monate oder mehr verschieben. Für den Wirksamkeitsnachweis wird nach allgemein anerkannten, internationalen Richtlinien auf

mindestens zwei der drei folgenden Beobachtungsebenen eine signifikante Verbesserung gegenüber Plazebo gefordert: 1. Kognition (kognitive Ebene), 2. Aktivität des täglichen Lebens (activities of daily living, ADL; funktionale Ebene), 3. klinischer Gesamteindruck (Verhalten) einschließlich Angehörigenurteil (globale Ebene) Zunehmend werden aber auch sog. »patientennähere« Maße wie Störungen des Erlebens und Verhaltens (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD), Pflegeaufwand und Lebensqualität als primäre Zielparameter für Wirksamkeitsnachweise von den internationalen Zulassungsbehörden als wichtig erachtet.

57.2

Verordnungsaspekte

Insgesamt liegt Deutschland bei der Verordnung von Antidementiva bzw. Nootropika seit Anfang der 1990er Jahre im internationalen Vergleich entwickelter Länder nicht in den vorderen Rängen. Dies liegt zum einen an den strengen Kriterien für die Zulassung, zum anderen werden pharmakoökonomische Gründe vorgeschoben, und dann werden von verschiedenen Stellen Erwartungen geäußert, denen ein zerstörtes Gehirn selbst mit eleganter pharmakologischer Unterstützung im synaptischen Spalt nicht mehr entsprechen kann. In diesem Zusammenhang ist zu berücksichtigen, dass für die älteren (vor 1990 zugelassen) Nootropika die Aussagekraft der Studien wegen unzureichender und uneinheitlich angewandter Untersuchungsinstrumente und diagnostischer Heterogenität der Patientenpopulationen gemindert ist. Allerdings hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) diese Substanzen im Rahmen der Aufbereitung positiv monographiert, und sie sind nach dem Arzneimittelgesetz zugelassen (Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2001). Von den vier bisher entwickelten Cholinesterasehemmern (ChE-I) wurde Tacrin als erster 1995 für die Indikation »leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz« zugelassen, gefolgt 1997 von Donepezil, 1998 von Rivastigmin und 2001 von Galantamin. Zusätzlich erhielten Rivastigmin-Kapseln 2006 von der EMA (vormals EMEA, europäische Zulassungsbehörde) die Zulassung für die Anwendung bei der Parkinson-Demenz. Für einige der ChE-I konnten in großen, kontrollierten Studien auch Wirksamkeitsnachweise bei vaskulären Demenzen bzw. Mischformen sowie bei fortgeschrittenen Demenzstadien erbracht werden, eine Zulassung hierfür besteht aber nicht. Seit 2002 hat Memantin, ein NMDA-Antagonist, die spezifische Behandlungsindikation »mittelschwere bis schwere Demenz vom Alzheimer-Typ« (= Alzheimer-Demenz, AD); mehrere Studien zeigen ebenfalls positive Effekte bei Patienten mit leichter AD, eine Zulassung für Memantin in dieser Indikation liegt aber noch nicht vor. Verordnungszahlen zeigen, dass demente Patienten in Deutschland medikamentös deutlich fehlversorgt werden

715 57.4 · Einteilung der Antidementiva

(Nink u. Schröder 2001; Melchinger 2008, persönliche Mitteilung; VFA 2004). Dies mag auch damit zusammenhängen, dass gelegentlich noch ärztlicherseits aufgrund von Budgetrestriktionen Vorbehalte gegen die Anwendung von Antidementiva bestehen, da diese nicht heilen, sondern nur »symptomatisch« wirksam sind. In diesem Zusammenhang wurde 2004 in Lancet eine viel beachtete, plazebokontrollierte Studie publiziert (AD2000; Courtney et al. 2004). Von den Autoren wurde der Schluss gezogen, dass Donepezil (stellvertretend für alle ChE-I) »nicht kosteneffektiv« sei und nur »minimalen klinischen Nutzen« biete, da es die Heimeinweisung nicht verzögere; gleichwohl wurden aber signifikante Unterschiede zugunsten von Donepezil bei den Alltagsaktivitäten und dem Minimental-StateExamination(MMSE)-Score berichtet. Bei genauerer Analyse der Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der Sorgfalt bei Datenerhebung, Design und Datenberechnung sowie der Vollständigkeit der Daten wurde jedoch deutlich, dass ausgeprägte methodische Schwächen die Aussagekraft dieser Studie erheblich einschränkten. So war z. B. die Berechnung der Prozentzahlen nicht nachvollziehbar, die Behandlung wurde nach 48 Wochen ohne hinreichende Begründung durch 6-wöchige »Wash-out-Perioden« unterbrochen, bei jeder neuen »Randomisierung« verringerte sich somit die Fallzahl der noch verbleibenden Patienten. Durch erneute Randomisierung entstanden »Mischpopulationen« mit unterschiedlicher Vorbehandlung und zu kleinen Patientenzahlen (hohe Drop-out-Raten), um zu validen Schlussfolgerungen zu gelangen. Bei noch genauerer Betrachtung erweist sich die AD-2000-Studie als überzeugendster Nachweis der Donepezil-Wirkung über 2 Jahre – trotz widrigster Umstände! Diese Studie wird hier deswegen so ausführlich dargestellt, weil sie auf ein großes Problem bei Antidementiva aufmerksam macht: Anders als z. B. bei onkologischen Medikamenten oder anderen »palliativen« Substanzen, die auch nicht unbedingt »preiswert« sind, scheint eine unrealistische Erwartungshaltung gegenüber den Antidementiva zu bestehen: Nur was ausgeprägte symptomatische oder kausale Effekte habe, rechtfertige deren Einsatz. Keines der Medikamente, die bei neurodegenerativen Prozessen eingesetzt werden, leistet das (bisher). Es bleibt aber festzuhalten, dass zwei Cochrane-Reviews von 2006 – einer für die drei ChE-I Donepezil, Rivastigmin und Galantamin und einer für Memantin – zu dem Schluss kommen, dass bei allen vier Antidementiva die Wirksamkeit gegeben ist (Birks 2006; McShane et al. 2006). Dennoch fehlen genauere Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Antidementiva bei unterschiedlichen Formen und Schweregraden der Demenz (auch im Sinne einer Differenzialindikation) und zur Frage der medikamentösen Strategie bei mangelhaftem oder fehlendem Ansprechen auf ein Präparat (Hansen et al. 2008). Bisherige »pharmakoökonomische« Berechnungen zum Nutzen der Antidementiva dürfen nach Auslaufen der Patente neu angestellt werden. Es muss in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen werden, dass das Beenden einer antidementiven Therapie mit einem der drei ChE-I, nur weil der Patient den für diese Präpa-

rate festgelegten Indikationsbereich – leichte bis mittelschwere AD – verlässt, nicht evidenzbasiert ist und damit weder klinisch, wissenschaftlich, noch ethisch begründet werden kann. In den letzten 5 Jahren beschäftigen sich In-vitro-Untersuchungen und klinische Studien zunehmend mit der Frage nach den Effekten einer Kombinationsbehandlung von ChE-I und Memantin bei der AD. Die bisher vorgelegten präklinischen Befunde zeigen pharmakologische und pharmakotheoretische Hinweise für eine positive Wirkung bei einem solchen Vorgehen (Geerts u. Grossberg 2006; Grossberg et al. 2006; Zhao et al. 2006). Zwei klinische Studien, eine davon doppelblind und plazebokontrolliert (Tariot et al. 2004), eine explorativ und offen (Riepe et al. 2006), untersuchten Memantin in Kombination mit Donepezil oder Rivastigmin bei 400 bzw. 95 Patienten mit AD. In beiden Fällen wurden sowohl signifikante kognitive Effekte der additiven Behandlung berichtet als auch deren gute Verträglichkeit.

57.3

Indikationen

Nach ätiopathogenetischen Gesichtspunkten können folgende Indikationsgruppen für die Behandlung mit Antidementiva unterschieden werden:

Indikationen für Antidementiva 4 4 4 4

Alzheimer-Demenz (AD) Gemischte Demenz (MIX) Demenz bei Morbus Parkinson (PD) Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK; eine Übergangsform von Alzheimer und Parkinson)

Auch bei vaskulären Demenzen (VDs) und frontotemporalen Lobärdegenerationen (FTLD) kann ein Behandlungsversuch unternommen werden. Patienten mit leichten kognitiven Störungen (mild cognitive impairment, MCI) sollten nur einem Behandlungsversuch mit ChE-I ausgesetzt werden, wenn einige starke Indizien stark für eine »Cholinopathie« sprechen (wechselnde Leistungsfähigkeit, Konzentrationsstörungen, visuelle Halluzinationen) und biologische Hinweise auf eine zugrunde liegende Alzheimer-Krankheit vorliegen (positives AmyloidPET, erniedrigtes Aβ1–42, erhöhtes Gesamt- und Phospho-Tau usw.). Darüber hinaus gibt es noch Untersuchungen zum Einsatz bei anderen, seltenen Demenzformen und Störungen, die mit Intelligenzminderung (z. B. Trisomie 21 oder andere Oligophrenien) oder anderen kognitiven Leistungseinbußen (z. B. Schizophrenien) einhergehen.

57.4

Einteilung der Antidementiva

Folgende Antidementiva stehen gegenwärtig in Deutschland zur Verfügung:

57

716

Kapitel 57 · Antidementiva

Antidementiva: 4 Substanzen mit nachgewiesener Wirksamkeit nach den o. g. Kriterien: Donepezil, Rivastigmin, Galantamin und Memantin (wegen Hepatotoxizität und ungünstigen pharmakokinetischen Eigenschaften, die eine Medikationsgabe alle 6 h erforderlich machte, ist Tacrin ist in Deutschland nicht mehr erhältlich) 4 Eine entsprechend den neueren Richtlinien des BfArM zugelassene Substanz: Nimodipin 4 In den 1980er Jahren zugelassene Medikamente: Ginkgo biloba und Nicergolin 4 Substanzen ohne ausreichend nachgewiesene Wirksamkeit aber mit sog. positiver Aufbereitungsmonographie: Dihydroergotoxin, Pyritinol und Piracetam

57

In der Hauptgruppe »Antidementiva« finden sich neben den genannten weitere Medikamente, von denen viele bis zur Einführung dieser Hauptgruppe 1996 unter den durchblutungsfördernden Mitteln, Geriatrika, Psychopharmaka u. a. rubriziert waren. In den Indikationsbeschreibungen dieser Präparate wird nicht immer auf demenzielle Syndrome oder – in damaliger Terminologie – »Hirnleistungsstörungen« Bezug genommen. Zu ihnen gehören u. a. Cyclandelat, Cinnarizin, Xantinolnicotinat, Vincamin und Vinpocetin. Außerdem werden unter »durchblutungsfördernden Mitteln« Naftidrofuryl und Pentoxifyllin aufgeführt. Weitere Substanzen, bei denen zerebrale Wirkungen beschrieben werden, sind α-Tocopherol (Vitamin E), Desferrioxamin, Indometacin, retardiertes Physostigmin (ebenfalls ein ChE-I, welcher positive Ergebnisse bei Demenzen gezeigt hat, aufgrund seiner ausgeprägten Nebenwirkungen jedoch im Vergleich zu den o. g. ChE-I nicht eingesetzt wird) und Selegilin als MAO-B-Hemmer. Des Weiteren wird der Einsatz bekannter Substanzen in anderen Indikationsbereichen und eine Vielzahl innovativer, kausaler Ansätze untersucht (www.clinicaltrials.gov).

57.4.1

Cholinerges Paradigma

Acetylcholin (ACh) spielt eine entschiedende Rolle von der neuromuskulären Endplatte bis zur Großhirnrinde. Im Gehirn erhöht ACh den Signal-Rausch-Abstand durch eine Verbesserung der lateralen Hemmung. Klinisch ermöglicht ACh damit Wachheit, Aufmerksamkeit, »Bewusstseinsklarheit«, neuropsychologisch ist ACh Voraussetzung für die selektive Aufmerksamkeit v. a. bei zielorientierten, »bewussten« Handlungen (Furey et al. 2008; Rokem et al 2010). Die gesamten Hemisphären – mit Ausnahme der Stammganglien und der primären Sehrinde – sowie das limbische System werden aus Projektionen von kleinen cholinergen Kerngebieten des basalen Vorderhirns versorgt: Nucleus basalis Meynert, Nucleus des diagonalen Bandes und Nucleus Broca. Diese Kerngebiete werden früh während des neurodegenera-

tiven Alzheimer-Prozesses betroffen und sind nicht ersetzbar. Damit steht in den abhängigen Arealen ACh nicht mehr ausreichend zur Verfügung und wird im synaptischen Spalt dennoch durch hochaktive Cholinesterasen (ChE) hydrolysiert. ChE gibt es in vielen Varianten; sie gehören zu den schnellsten Enzymen überhaupt. Um den ACh-Nachschub zu verbessern oder den Abbau zu bremsen, wurden verschiedene Strategien erprobt, u. a. 4 Gabe von Präkursoren wie Cholin und Lecithin, 4 des Weiteren Hemmung des Abbaus von Acetylcholin z. B. durch Physostigmin, 4 Gabe von Agonisten des Muskarin- oder Nikotinrezeptors wie z. B. Arecholin. Allerdings haben sich nur die Cholinesterasehemmer (ChE-I) Donepezil, Rivastigmin und Galantamin in großen, internationalen, prospektiven, randomisierten, plazebokontrollierten doppelblind durchgeführten Einjahresstudien als wirksam und verträglich erwiesen und gelten nach allen evidenzbasierten Leitlinien als Therapie der ersten Wahl bei leichter bis mittelschwerer AD, Rivastigmin ebenfalls bei Parkinson-Demenz.

Cholinesterasehemmer Als erste Substanz der Klasse der ChE-I wurde Tacrin in Europa und den USA mit der Indikation zur Verminderung der Intensität der Hauptsymptome der AD (hauptsächlich Gedächtnis, Praxis und Stimmung) zugelassen. Mittlerweile ist Tacrin in Deutschland nicht mehr erhältlich. Die Hauptprobleme waren die meist viermal tägliche Gabe aufgrund der kurzen Halbwertszeit und insbesondere die Hepatotoxizität. Unter Dosierungen, die die beste Wirkstärke aufwiesen, zeigten bis zu 60% der Patienten Erhöhungen der Leberenzyme um über das 3-Fache, was nicht tolerabel war, selbst, wenn es sich dabei um eine reversible Veränderung handelte. Ein paar Jahre nach Tacrin wurden Donepezil, Rivastigmin und Galantamin zur Behandlung der leichten bis mittelschweren AD zugelassen (7 Box: Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin bei AD). Obwohl alle diese Substanzen ChE-I sind, unterscheiden sie sich im Mechanismus der Cholinesterasehemmung und anderen Eigenschaften. Cholinesterasehemmung kann durch verschiedene Mechanismen mediiert werden und ist charakterisiert als reversible, irreversible oder pseudoirreversible Hemmung. Zusätzlich ist das Verhältnis zwischen Cholinesterase, Acetylcholin und dem Cholinesterasehemmer entweder kompetitiv oder nichtkompetitiv. Die Spezifität der Cholinesteraseinhibition kann außerdem unterschiedlich sein, mit verschiedener Affinität für die Acetyl- und die Butyrylcholinesterase. Schließlich können sich diese Substanzen in dem Ausmaß unterscheiden, in dem sie die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in ihrer Sensitivität modulieren. Die Gruppe der ChE-I kann also bezüglich vieler klassischer pharmakokinetischer und -dynamischer Parameter variieren: Im Ausmaß der Proteinbindung, der Halbwertszeit und den Interaktionen der Substanzen können sich die einzelnen Wirkstoffe unterscheiden. Dennoch gibt es keine belastbaren Erkenntnisse zur differenziellen Indikation der unterschiedlichen ChE-I (Hansen et al. 2008). Gemeinsame

717 57.4 · Einteilung der Antidementiva

Feinde aller ChE-I sind die anticholinergen Medikamente (s. Rote Liste von der ersten bis zur letzten Seite; Campbell et al. 2009a, b).

Donepezil Pharmakologie

Donepezil ist ein Piperidincholinesteraseinhibitor mit reversiblen Eigenschaften, der kompetitiv und nichtkompetitiv wirkt. Es ist 100%ig bioverfügbar und erreicht den höchsten Plasmaspiegelwert ca. 3–5 h nach der oralen Verabreichung. Es gibt keine Interaktion mit der Nahrungszufuhr. Donepezil ist hochgradig proteingebunden und wird über Cytochrom-P450, insbesondere die 2D6- und 3A4-Isoenzyme, metabolisiert. Donepezil hat eine lange Serumhalbwertszeit zwischen 70 h und 80 h, deshalb kann es einmal täglich gegeben werden. Donepezil hat eine wesentlich höhere Affinität zur Acetylcholinesterase als zur Butyrylcholinesterase. Das Verhältnis beträgt ungefähr 1252:1. Diese relative Selektivität könnte Ursache für eine niedrige Inzidenz peripherer cholinerger Nebenwirkungen sein. Je nach Gewebe existieren Unterschiede im Ausmaß der Acetylcholinesteraseinhibition. Sie beträgt für den Skelettmuskel der Ratte 0,22 nmol/l, für das Gehirn der Ratte 0,82 nmol/l und für den menschlichen Erythrozyten 1,03 nmol/ l (Rogers et al. 1998). Durch Behandlung mit 5 mg Donepezil erzielt man bei Patienten mit AD eine Inhibition der Acetylcholinesterase von etwa 64%, bei einer Dosis von 10 mg liegt die Hemmung bei etwa 78%. Über die Inhibition der Acetylcholinesterase hinaus steigert Donepezil dosisabhängig die extrazelluläre Konzentration von Noradrenalin und Dopamin im Gehirn. Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten hepatischen First-Pass-Metabolismus. Einer der Hauptmetaboliten, 6-Desmethyl-donepezil, weist eine der Ursprungssubstanz vergleichbare pharmakologische Aktivität auf. Es existieren pharmakokinetische Unterschiede zwischen älteren Menschen und jungen Kontrollpersonen. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und die Plasmahalbwertszeit ist bei Älteren länger, das Verteilungsvolumen größer als bei jungen Probanden (Ohnishi et al. 1993). Eine kompensierte Leberzirrhose oder eine mittelschwere Niereninsuffizienz beeinflusst die Ausscheidung nach einer einmaligen Dosis von 5 mg Donepezil nicht signifikant. Interaktionen, Nebenwirkungen und Dosierung

Cimetidin und Ketoconazol erhöhen die Plasmakonzentration von Donepezil. Mit Bezug auf die aktuellen Richtlinien der Food and Drug Administration (FDA) wurden diese Effekte von den Autoren jedoch als klinisch nicht relevant bewertet. Bei gesunden Probanden (n = 12) ergab sich kein nennenswerter Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin und Warfarin. Dennoch können bei diesen Substanzen bereits leichte Schwankungen der Plasmakonzentration klinisch relevant sein. Aus diesem Grund sollte bei Behandlungsbeginn unter Komedikation mit Donepezil die Plasmakonzentration der genannten Substanzen engmaschig überwacht werden. Mögliche Arzneimittelinteraktionen mit antipsychotisch wirk-

samen Wirkstoffen wurden in klinischen Studien bisher nicht systematisch untersucht. Gerade aber diese Gruppe von Psychopharmaka wird regelmäßig zur Behandlung von Agitation, Aggression, Schlafstörungen und psychotischen Symptomen bei dementen Patienten eingesetzt. Antipsychotische Substanzen, die ebenfalls über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, sollten daher vorsichtig mit Donepezil kombiniert werden (weitere Einschränkungen des Einsatzes von atypischen Antipsychotika bei gerontopsychiatrischen Patienten: . Tab. 57.2 und 7 Kap. 66 und 7 Kap. 91). Ein Polymorphismus des CYP2D6 kann die Wirksamkeit von Donepezil reduzieren (Pilotto et al. 2009). Die Verträglichkeit von Donepezil hängt in erster Linie von der Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosissteigerung ab. In Kurzzeitstudien bis zu 24 Wochen entwickelten Patienten, die 10 mg Donepezil erhielten, häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen und brachen in größerer Anzahl die Behandlung ab als Patienten, die 5 mg Donepezil oder Plazebo erhielten (etwa 9–18% vs. 4–9%). Jedoch wurden die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gut toleriert. Sie betrafen erwartungsgemäß den Gastrointestinaltrakt mit Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Gewichtsabnahme oder das zentrale Nervensystem im Sinne von Schwindel, Schlaflosigkeit und Müdigkeit. Außerdem gab es Muskelkrämpfe. Eine offene Titrationsstudie zeigte, dass eine einschleichende Dosierung von Donepezil mit einer geringeren Rate unerwünschter Wirkungen einhergeht. Daher sollten 5 mg über mindestens 2 Wochen konstant gegeben werden, bevor man zur maximalen Tagesdosis von 10 mg gelangt. Des Weiteren ist es möglich, mit einer initialen Dosis von 2,5 mg zu beginnen. Laut Fachinformation des Herstellers geht das plötzliche Absetzen von Donepezil nicht mit einem Rebound-Effekt einher. Es existieren jedoch Einzelfallberichte, bei denen das Auftreten von Agitation und Verwirrung nach abruptem Absetzen beschrieben wurde. Dieses Phänomen ist grundsätzlich bei allen ChE-I möglich, es wurden bisher jedoch keine systematischen Untersuchungen hierzu durchgeführt. Die Rate cholinerger Nebenwirkungen einschließlich einer Reduktion der Herzfrequenz überstieg auch in der Titrationsstudie jene der Plazebogruppe (Rogers et al. 1998). Eine Hepatotoxizität ist bei Donepezil nicht bekannt. In einer offenen Langzeitstudie über 84 Wochen zeigte sich eine kumulative Rate unerwünschter Wirkungen von 83%. Jedoch brachen nur 4% der Teilnehmer die Studie vorzeitig ab. Die Inzidenz von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen belief sich auf 26%. Allerdings führten nur 7% davon zu einem Absetzen der Studienmedikation. In einer der weiteren Studien ergab sich unter der Behandlung mit 10 mg Donepezil im Vergleich zu Plazebo oder 5 mg Donepezil eine verdoppelte Inzidenz solcher schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen, in anderen Studien wurden hingegen keine signifikanten Differenzen evident (Winblad et al. 2001). Hinsichtlich der Nebenwirkungen weist Donepezil möglicherweise leichte Vorteile gegenüber der oralen Darreichung andere ChE-I auf (Lockhart et al. 2009). Eine große Anwendungsbeobachtung ergab eine akzeptable Verträglichkeit von bis zu 23 mg/Tag Donepezil (Farlow et al. 2011).

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718

Kapitel 57 · Antidementiva

Donepezil wird einmal täglich in einer Dosierung von 5– 10 mg verabreicht. Eine erhöhte cholinerge Aktivität kann die Schlafarchitektur stören und zu Alpträumen mit vermehrtem Arousal führen. In dieser Situation soll Donepezil nicht wie üblich abends (Nebenwirkungen werden »verschlafen«), sondern morgens eingenommen werden (Singer et al. 2005). Studienlage

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Seit 1996 wurden bisher sieben randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Multicenter-Studien aus Europa und den USA publiziert, in die fast 3000 Patienten mit AD eingeschlossen wurden. Zur klinischen Verlaufskontrolle fand die ADAScog-Skala (Alzheimer Disease Assessment Scale) in sechs Studien Verwendung. Bis auf eine Ausnahme verbesserte sich der mittlere ADAS-cog-Score in der Verumgruppe statistisch signifikant im Vergleich zur Plazebogruppe in allen kontrollierten Studien. Die CIBIC-plus-Skala (Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Information) wurde zur Beurteilung der grundlegenden klinischen Effekte in sechs Studien als sekundäres Kriterium herangezogen und bestätigte die statistisch signifikanten, unter Verwendung der ADAS-cog-Skala erhobenen Befunde zugunsten von Donepezil. Auch die Ergebnisse des MMSE-Tests und, sofern verwendetet, die SB (Severe Dementia Battery) zeigten eine dosisabhängige, jedoch nicht immer statistisch signifikante Verbesserung der klinischen Symptomatik. Die Untersuchung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und der Lebensqualität ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den verschiedenen Studienarmen, mit Ausnahme der von Feldman et al. (2001) durchgeführten Untersuchung. Dennoch zeigen sich in der Einschätzung dieser Kriterien bessere Ergebnisse für die Verum- als für die Plazebogruppe mit einer großen interindividuellen Variabilität. Zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit von Donepezil wurden im Jahr 1999 zwei weitere Studien durchgeführt, die 2001 von Winblad et al. (2001) und von Mohs et al (2001) publiziert wurden. Im Gegensatz zu vorausgegangenen Untersuchungen fokussierten diese nicht auf die kognitiven Funktionen, sondern auf die Beeinträchtigungen der Alltagskompetenzen; beide Studien fanden in dieser Domäne eine Überlegenheit von Donepezil. Eine erste Studie, die auch Patienten mit schwerer AD einschloss (bei einem MMSE-Score von ≤ 11), zeigte bei der Verwendung des CIBIC-plus eine im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikante Wirksamkeit von Donepezil. Die Ergebnisse der AD2000-Studie einschließlich deren Einschränkung finden sich 7 57.2. Die Wirksamkeit von Donepezil wurde in weiteren kleinen Studien an Patienten mit progressiver supranukleärer Blickparese untersucht. Eine statistisch signifikante Verbesserung kognitiver Leistungen konnte nicht nachgewiesen werden. Aufgrund nachteiliger Effekte auf die Alltagskompetenzen und Mobilität kann Donepezil derzeit nicht zur Behandlung dieser Störung empfohlen werden. Anders sieht es bezüglich der DLK aus; hier werden positive Wirkungen mit Donepezil berichtet. Außerdem gibt es Hinweise auf eine günstige Wirkung von Donepezil bei vaskulärer Demenz hinsichtlich Kognition, ADL und globaler Funktion (Farlow 2006).

Rivastigmin Pharmakologie

Rivastigmin ist ein Carbamat, das die Acetylcholinesterase und besonders die unspezifische Butyrylcholinesterase inhibiert. Der Mechanismus der Wirkung auf die Cholinesterase wird als pseudoirreversibel bezeichnet, was bedeutet, dass Rivastigmin, obwohl es genauso an die Cholinesterase bindet, wie irreversible Inhibitoren es tun, gleichzeitig von ihr metabolisiert wird. Dieser Umstand produziert einen pseudoirreversiblen Status, der begründet, dass Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von 10 h hat – viel kürzer, als man es von einem irreversiblen ChE-I erwarten würde. Irreversible Inhibitoren sind aktiv für die Zeit, die notwendig ist, um die Cholinesterase zu regenerieren, also 2–4 Wochen. Die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin liegt ungefähr bei 40%, und die Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt zwischen 30 min und 2 h. Rivastigmin, mit Wirkung auf die Acetylcholinesterase und die Butyrylcholinesterase, ist zudem selektiv für Enzymmonomere und für bestimmte Hirnareale wie z. B. den Kortex und den Hippokampus. Rivastigmin wird eine geringere anticholinerge Potenz als Physostigmin, seinem historischen Vorläufer, zugeschrieben (Anand et al. 2003). Hinsichtlich der peripheren Inhibition der Acetylcholinesterase durch Rivastigmin sind keine Daten verfügbar. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verlangsamt sich die Absorption der Substanz, und die maximal erreichbare Plasmakonzentration sinkt um etwa ein Drittel (Enz et al. 1991). Im Vergleich zum nüchternen Zustand steigt jedoch die Bioverfügbarkeit um etwa 30% an. Trotz der Absorptionsverlangsamung sollte Rivastigmin gemeinsam mit den Mahlzeiten verabreicht werden, um potenzielle unerwünschte klinische Begleiteffekte zu reduzieren. Die Substanz unterliegt einer schnellen und umfassenden Metabolisierung hauptsächlich durch Cholinesterasen. Im ZNS und im peripheren Gewebe wird Rivastigmin sofort durch Hydrolyse der Carbamatgruppe verändert. Das nun decarbamylierte phenolische Substrat wird in der Leber durch Desmethylierung und/oder Konjugation mit Sulfatgruppen weiter metabolisiert. Interaktionen, Nebenwirkungen und Dosierung

Es gibt einige Interaktionen zwischen der Nahrungsaufnahme und der Absorption. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 40%. Der Metabolismus ist komplett nichthepatisch. Daher wird davon ausgegangen, dass es nur minimale pharmakokinetische Interaktionen gibt. Allerdings kann es eine Rolle spielen, wenn bei älteren Patienten die Kreatinin-Clearance vermindert ist und damit der Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen kann. Bisher wurden keine wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Applikation von Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beschrieben. Allerdings fand sich eine relevante Interaktion mit Paroxetin (Bentue-Ferrer et al. 2003). In retrospektiven Analysen klinischer Studien zeigte sich kein Hinweis auf eine Zunahme der Inzidenz unerwünschter Wirkungen oder eine Veränderung der Pharmakokinetik, wenn die Patienten gleichzeitig mit Analgetika, nichtsteroidalen Antiphlogistika, antianginösen Substanzen, Antiemeti-

719 57.4 · Einteilung der Antidementiva

ka, Antidiabetika, Antihypertensiva, β-Rezeptorenblockern, Benzodiazepinen, Kalziumkanalblockern, Östrogenen und inotropen Substanzen behandelt wurden (Jann et al. 2002). Diese Daten müssen noch in der klinischen Anwendung überprüft werden. Bisher existiert eine standardisierte Untersuchung über Interaktionen zwischen Rivastigmin und antipsychotisch wirksamen Substanzen. Diese klinische Studie wies auf eine gute Verträglichkeit der Kombination Rivastigmin und Risperidon hin (Weiser et al. 2002). Die bisher publizierten Daten lassen keine endgültige Evaluation der unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Rivastigmin zu. Rösler et al. (1999) berichteten über Müdigkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Anorexie und Abdominalschmerzen, das für cholinerge Substanzen typische Nebenwirkungsprofil. Die unerwünschten Wirkungen wurden um 5% häufiger unter Rivastigmin in höherer Dosis (6–12 mg) beobachtet als unter Plazebo oder unter niedrig dosierter, allerdings nicht antidementiv wirksamer Therapie. In den kürzeren Studien (weniger als 52 Wochen) lag die Abbruchrate zwischen 7% und 25%. Am häufigsten kommt Übelkeit bei 50% der Patienten und Erbrechen bei 34% der Patienten vor. In einer klinischen Untersuchung der DLK vollendeten 77% der Patienten eine Therapiestudie mit Rivastigmin (McKeith et al. 2004). Das Nebenwirkungsspektrum entsprach jenem, das auch in den Studien zur AD beobachtet werden konnte. Hinweise auf eine Beeinträchtigung motorischer Funktionen ergaben sich nicht. Wilkinson et al. veröffentlichten 2002 eine offene Studie, in der 116 Patienten mit AD unter der Behandlung mit Donepezil und Rivastigmin verglichen wurden. Ärzte und Angehörige berichteten über eine größere Zufriedenheit und mehr Wohlbefinden bei den mit Donepezil behandelten Patienten. Zur Validierung dieser Ergebnisse sind jedoch weitere Studien notwendig, die über einen längeren Zeitraum ein wesentlich größeres Patientenkollektiv einschließen sollten. Bewährt hat sich bei Rivastigmin eine einschleichende Behandlung, beginnend mit 2 × 1,5 mg/Tag und einer wöchentlichen Dosissteigerung um 1,5 mg bis zu einer maximalen Dosis von 12 mg/Tag. Seit Neuestem ist Rivastigmin auch in Pflasterapplikationsform erhältlich, welche entsprechend einer 6monatigen Vergleichsstudie bei AD-Patienten die Verträglichkeit der Substanz verglichen mit der oralen Anwendung deutlich verbessert (Winblad et al. 2007). Studienlage

Die Wirksamkeit von Rivastigmin wurde in neun Studien in Dosierungen von 6–12 mg nachgewiesen (Birks et al. 2009). Die erste offene ChE-I-Studie von 104 Wochen Dauer wurde durchgeführt, um die Langzeiteffekte von Rivastigmin im Vergleich zu einer vorausgegangenen multinationalen Untersuchung zu evaluieren. Die Drop-out-Rate war mit 65% hoch. Als Begründung wurden Rücknahme der Einwilligung, Todesfälle, unerwünschte Wirkungen, Behandlungsfehler sowie unspezifische Gründe angegeben. Dennoch zeigten die Studienergebnisse einen positiven Effekt von Rivastigmin auf Stimmung und Halluzinationen. Der Punktwert für paranoide Symptome, Aggressivität und Aktivitätsverlust veränderte sich hingegen nicht. In

den Langzeitstudien erreichten die Patienten, die später auf Rivastigmin eingestellt wurden, nicht die gleichen ADAS-cog- und CIBIC-plus-Verbesserungen wie jene Patienten, die bereits initial auf Rivastigmin eingestellt worden waren. Dies veranlasste die Autoren zu der Empfehlung eines möglichst frühzeitigen Behandlungsbeginns (Gabelli 2003). Drei weitere Studien beschäftigten sich mit speziellen Aspekten der Demenztherapie, einer Analyse von vaskulären Risikofaktoren bei AD-Patienten. Patienten mit vaskulären Risikofaktoren schienen im Vergleich zu Patienten ohne diese etwas mehr von einer Behandlung mit Rivastigmin zu profitieren. Die Verträglichkeit von Rivastigmin war in beiden Gruppen vergleichbar. Im Anschluss an eine Pilotstudie wurde an 120 Patienten mit DLK eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte klinische Studie durchgeführt. Hinweise für die Wirksamkeit von Rivastigmin waren in der NPI-4-Subskala (Neuropsychiatric Inventory), die wahnhaftes Erleben, Halluzinationen, Apathie und Depressionen misst, statistisch signifikant. Auch diese Ergebnisse müssen im Rahmen weiterer Untersuchungen validiert werden. Die Wirksamkeit von Rivastigmin bei der Parkinson-Demenz wurde gezeigt, und die Kapseln wurden für diesen Indikationsbereich zugelassen (Emre et al. 2004). Die pharmakokinetische Verbesserung durch die Darreichungsform als Pflaster (»Patch«) bedeutete einen großen Fortschritt in der Verträglichkeit und Anwendbarkeit (Winblad et al. 2007). Trotz der abweichenden metabolischen Situation ist das Rivastigmin-Pflaster auch in Japan gut verträglich (Nakamura et al. 2011).

Galantamin Pharmakologie

Das pflanzliche Alkaloid Galantamin ist ein mit Kodein verwandtes Phenantren, das aus Galanthus nivalis, dem europäischen Schneeglöckchen, isoliert werden kann. Der Extrakt enthält zusätzlich Norgalantamin, allerdings in weniger als 1%iger Konzentration. Das synthetische Produkt ist als Galantaminhydrochlorid erhältlich. Nach der ersten Extraktion 1952 wurde Galantamin Ende der 1950er Jahre in der ehemaligen UdSSR und den Staaten Osteuropas therapeutisch als Antagonist von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien eingesetzt. Weitere Indikationsgebiete umfassten Myasthenia gravis, progressive Muskeldystrophien, Poliomyelitis und andere neurologische Erkrankungen. Galantamin ist ein auch selektiver, reversibler ChE-I, der aber v. a. zu einer allosterischen Modulation des nikotinischen Acetylcholinrezeptors führt. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Öffnungsfrequenz von Ionenkanälen und zur Potenzierung von agonistenaktivierenden Strömen. Die Selektivität für die humane Erythrozyten-Acetylcholinesterase ist mehr als 50-fach höher als für die Butyrylcholinesterase. Dieses relativ geringe Potenzial zur Inhibition der Butyrylcholinesterase bedingt möglicherweise die geringe Inzidenz für periphere anticholinerge Nebenwirkungen. Die Inhibition der zerebralen Acetylcholinesterase ist um den Faktor 10 weniger effektiv als die Inhibition in den Erythrozyten. Die allosterisch-agonistische Wirkung an nikotinischen Rezeptoren ist ein Wirkmechanismus, der ähn-

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Kapitel 57 · Antidementiva

lich dem der Benzodiazepine auf die GABAA-Rezeptoren ist. So führt die Aktivierung an dieser Stelle zu einer Fazilitation der Wirkung von Acetylcholin. Daneben steigert Galantamin auch die Dopaminfreisetzung (Ago et al. 2011). Galantamin ist zu weniger als 10% proteingebunden und weist eine sehr hohe Bioverfügbarkeit auf. Es interagiert mit Nahrung, ähnlich wie Rivastigmin. Auch Galantamin wird, ähnlich wie Donepezil, von der Leber über Cytochrom-P4502D6 und -3A4 metabolisiert. Bei jungen, gesunden Probanden erreicht die Bioverfügbarkeit nahezu 100%. In einem Tiermodell für assoziatives Lernen, dem sog. eyeblink conditioning task, welches von der Funktionstüchtigkeit des cholinergen Systems abhängt, wurden durch Galantamin induzierte kognitive Effekte untersucht (Woodruff-Pak et al. 2001). Die mit Galantamin behandelten Tiere zeigten eine Verbesserung des Lernens, eine reduzierte Acetylcholinesterasekonzentration und eine Zunahme der nikotinischen Rezeptorbindung, die sich mit der Zeit wieder abschwächte. Sie war jedoch nach 15 Wochen Behandlungsdauer in der mit Galantamin behandelten Gruppe immer noch höher als in der Kontrollgruppe. Zu der sich daraus ergebenden Frage nach einer möglichen Toleranzentwicklung unter der Langzeitbehandlung mit ChE-I sind weitere Erkenntnisse über die Plastizität des zerebralen cholinergen Systems erforderlich. Im Tierversuch ließ sich eine Akkumulation von Galantamin in verschiedenen Organen nachweisen (Bickel et al. 1991), insbesondere in der Niere, weniger in Gehirn, Zwerchfell und Lunge. Langsame Metabolisierer verfügen über eine reduzierte Cytochrom-P450-2D6-Aktivität (7 Kap. 43) und damit über eine um 25% reduzierte Clearance für Galantamin. Der Metabolit Desmethylgalantamin ist klinisch nicht relevant. Bei gleichzeitiger Applikation von Cytochrominhibitoren wie Paroxetin können verstärkt cholinerge Effekte auftreten. Die Clearance von Galantamin ist bei Frauen um 20% niedriger als bei Männern.

obachtung weist auf die Notwendigkeit der ausreichenden Nahrungsaufnahme der Patienten hin. Nach den bisherigen Erfahrungen empfiehlt sich eine 2 × tägliche Gabe zu den Mahlzeiten, die Behandlung sollte über 4 Wochen mit einer einschleichenden Dosierung von 8 mg begonnen werden. Dann kann die Dosis für weitere 4 Wochen auf 16 mg angehoben und schließlich auf eine maximale Dosis von 24 mg gesteigert werden. Bei plötzlichem Absetzen der Medikation wurden bislang keine Rebound-Effekte beschrieben. Seit Anfang 2007 liegt Galantamin in Tablettenform in einer Aufbereitung mit verzögerter Freisetzung von 8 mg, 16 mg und 24 mg vor. In Form von Tropfen ist Galantamin ebenfalls erhältlich. Studienlage

Zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit können mehrere Langzeitstudien, die insgesamt mehr als 2200 Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD inkludierten, herangezogen werden. Eine Verbesserung der globalen Funktion im Vergleich zur Baseline wurde von etwa 15% der Patienten unter Plazebo, von 19% unter 24 mg und von 20% unter 32 mg erreicht. 69–80% der Patienten der Kurzzeitstudien und 40% der Patienten aus den 12 Monate dauernden Langzeitstudien schlossen die Untersuchung vollständig ab. Die Belastung der Angehörigen, gemessen als Zeit, die täglich für die Betreuung der Patienten erforderlich war, konnte unter Galantamin über 6 Monate auf dem Ausgangsniveau gehalten werden. Tendenziell, jedoch ohne statistische Signifikanz, stieg dagegen die für die Aufsicht der Patienten aufzuwendende Zeit in der Plazebogruppe an. In Anbetracht des chronisch-progressiven Verlaufs der Erkrankung spricht eine solche Stabilität des Krankheitsbildes über eine Dauer von 6 Monaten für die Effektivität von Galantamin.

Cholinesterasehemmer bei Alzheimer-Demenz

Interaktionen, Nebenwirkungen und Dosierung

Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin bei AD

Bisher sind Daten von mehr als 2000 Patienten aus drei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-III-Studien inklusive einer 6-monatigen Extensionsstudie bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen verfügbar (Tariot et al. 2000; Raskind et al. 2000; Wilcock et al. 2003). Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Nebenwirkungen und Abbruchraten zwischen der Plazebo- und der Verumgruppe bei einer Dosis bis 16 mg beobachtet. Höhere Dosierungen führten jedoch bei 32% bzw. 18% der Patienten zu Behandlungsabbrüchen wegen Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Drop-out-Rate von 8–9% in den Plazebogruppen. Die Autoren führen die hohen Abbruchraten auf eine zu rasche Dosissteigerung zurück. Unter den Nebenwirkungen dominierten cholinerge Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Gewichtsverlust, Anorexie, abdominale Schmerzen, Schwindel, Kopfschmerz, Tremor und Agitation. Muskelschwäche und Krämpfe wurden hingegen kaum beobachtet und zeigten in allen Gruppen ein vergleichbares Ausmaß (s. oben, Donepezil). Eine leichte, im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikante Körpergewichtsreduktion wurde in der Gruppe unter Galantamin beschrieben. Diese Be-

Ein klinischer Nutzen bei der Behandlung der leichten bis mittelschweren AD lässt sich für alle drei ChE-I in vergleichbarem Ausmaß einwandfrei nachweisen. Zu diesem Schluss kommt auch eine Cochrane-Database-Veröffentlichung von Birks, in dem alle drei ChE-I evaluiert werden (Birks 2006). Ob eher Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin im Einzelfall der Vorzug zu geben ist, lässt sich gegenwärtig nicht eindeutig beantworten, größere und aussagekräftige Head-to-head-Vergleichsstudien fehlen. Es gibt Hinweise, dass die ChE-I auch bei schwerer AD wirken, eine Zulassung für diese Indikation besteht aber nicht. Rivastigmin ist zugelassen für die Parkinson-Demenz. Für alle ChE-I gibt es aus kleineren klinischen Studien ebenfalls Hinweise für eine positive Wirkung bei vaskulärer Demenz, aber bisher keine Zulassung.

Eine Zusammenfassung der pharmakologischen Daten der bei AD zugelassenen Substanzen (7 Box: Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin bei AD) findet sich in . Tab. 57.1.

Andere Cholinesterasehemmer Weitere ChE-I, die bei AD geprüft wurden, sind Metrifonat und retardiertes Physostigmin. Beide Substanzen wurden als gering-

721 57.4 · Einteilung der Antidementiva

. Tab. 57.1 Klinische Pharmakologie der zur Behandlung der AD zugelassenen Substanzen Charakteristika

Donepezil

Rivastigmina

Galantamin

Memantin

tmax (h)

3–5

0,5–2

0,5–1

3–7

Absorption von Nahrungsaufnahme abhängig

Nein

Ja

Ja

Ja

t1/2 (h)

70–80

2↑

5–7

60–80

Proteinbindung (%)

96

40

0–20

45

Metabolismus

CYP2D6, CYP3A4

Nichthepatisch

CYP2D6, CYP3A4

Nichthepatisch

Dosis (initial/maximal)

5 mg täglich/ 10 mg täglich

1,5 mg 2 × täglich/ 6 mg 2 × täglich

4 mg 2 × täglich/ 12 mg 2 × täglich

5 mg täglich/ 10 mg 2 × täglich

Wirkmechanismus

ChE-I

ChE-I

ChE-I

NMDA-Rezeptorantagonist

a

Rivastigmin ist ein pseudoirreversibler Cholinesterasehemmer, der eine t1/2 von 8 h bezüglich der Hemmung der Acetylcholinesterase im Gehirn hat. tmax Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel, t1/2 Eliminationshalbwertszeit, ChE-I Cholinesterasehemmer.

gradig wirksam und mit erheblichen Nebenwirkungen belastet identifiziert. Sie werden deshalb in der Indikation »Demenz« nicht weiterverfolgt und hier nicht besprochen.

Cholinesterasehemmung und Neuroprotektion Dass ChE-I wirksam zur palliativen Behandlung der AD sind, steht mittlerweile fest (7 57.2). Eine umstrittene Frage hingegen ist, ob diese Medikamente auch eine neuroprotektive Wirkung haben. Der Effekt der cholinomimetischen Aktivität auf die Prozessierung des amyloid precursor protein (Amyloidvorläuferprotein, APP) in verschiedenen Zellkulturen wurde bereits untersucht (Sinha u. Lieberburg 1999). Cholinerge Stimulation führt offenbar zu einer gesteigerten Produktion von nichtamyloidogenen APP-Fragmenten. In allen Tiermodellen, in denen potenziell amyloidogene Fragmente von APP als eine Konsequenz von Läsionen in verschiedenen neuronalen Populationen angestiegen waren, konnten Cholinomimetika den Prozess normalisieren und die Produktion dieser Fragmente vermindern. Es wurde auch festgestellt, dass die Toxizität von β-Amyloid auf Neuronen durch einige ChE-I vermindert werden kann. Rivastigmin steigert im Tiermodell die Produktion des APP, die Aktivität der α-Sekretase, die Konzentration günstiger Spaltprodukte, und es reduziert Aβ1–42 (Bailey et al. 2011; 7 Kap. 22). Nikotinerge Stimulation könnte besonders relevant für den Prozess der Neuroprotektion sein und wurde als protektiv für Neuronen gegen Aβ-induzierte Neurotoxizität gefunden. Außerdem scheint die nikotinerge Stimulation die Sekretion von nichtamyloidogenen Formen des APP zu erhöhen. Die Acetylcholinesterase hat nachweislich die Eigenschaft, die Aggregation von β-Amyloid zu fördern, das sich in Form von Plaques ablagert. Antikörper gegen die Cholinesterase blockieren die AβAggregation in vitro. Ob solche Effekte bezüglich der Aggregation, wie sie mit Antikörpern gegen die Cholinesterasemoleküle in vitro auftreten, auch in vivo durch ChE-I erzeugt werden, konnte bislang nicht gezeigt werden. Es ist möglich, dass die aggregierenden Effekte der Cholinesterase durch Enzymstellen

fazilitiert werden, die von der Cholinesteraseinhibition nicht beeinflusst werden. Alternativ könnte die Cholinesterase durch ihre Inhibition dahingehend verändert werden, dass sie ihre aggregierenden Eigenschaften zumindest teilweise verliert. Bezüglich einer nikotinergen Stimulation haben einige epidemiologische Studien zeigen können, dass das relative Risiko der Parkinson-Erkrankung bei Rauchern vergleichsweise (bezogen auf Nichtraucher) vermindert ist. Prävalenzstudien, nicht jedoch Inzidenzstudien, erlaubten anhand von Rauchern vs. Nichtrauchern die Hypothese eines neuroprotektiven Effekts auch bezüglich einer AD. Klinische Studien mit ChE-I zur Verminderung der Konversionsrate von Probanden mit MCI zur AD waren aber, wie in 7 57.4.1 besprochen, nicht erfolgreich. Es gibt bisher keine vollends überzeugenden Belege, dass die ChE-I im engeren Sinne neuroprotektiv sind, ihre Symptomverschiebende Wirkung steht aber außer Zweifel.

Weitere Indikationen der Cholinesterasehemmer Die Störungen des Erlebens und Verhaltens bei der AD können durch ChE-I günstig beeinflusst werden; entsprechende Studien sind aufgrund der wechselhaften, inkonstanten Symptomatik methodisch anspruchsvoll (Campbell et al. 2008; Rodda et al. 2009). Wenig überzeugend verliefen bisher die Untersuchungen zur Behandlung produktiv-psychotischer Symptome und zur Verbesserung der kognitiven Leistung bei schizophrenen Patienten (Patel et al. 2010; Voß et al. 2008). Verwirrtheitszustände sind charakterisiert durch eine Störung von Wachheit, Aufmerksamkeit, »Bewusstsein« und typische EEG-Veränderungen, deren Ausmaß mit der anticholinergen Aktivität im Serum korreliert (Thomas et al. 2008). Zentrales psychopharmakologisches Problem ist also ein ACh-Mangel. Dennoch werden Verwirrtheitszustände v. a. antidopaminerg mit Antipsychotika behandelt. Die bisherigen Studien zum Einsatz von ChE-I waren wenig überzeugend (. Tab. 57.2). Während vieles dafür spricht, dass ChE-I im schweren Stadium der AD nützlich sind, gibt es keine ausreichenden Hinweise

57

722

Kapitel 57 · Antidementiva

. Tab. 57.2 Cholinesterasehemmer in der Behandlung der Verwirrtheitszustände (RDC-Studien) Referenz

N, Setting

Intervention

Ergebnis

Gamberini et al. (2009)

120, elektive Herzoperation

Rivastigmin 1,5 mg/Tag postoperativ

Kein Unterschied

Liptzin et al. (2005)

80, elektiver Eingriff

Donepezil 15 mg/Tag prä- und postoperativ

Kein Unterschied

Sampson et al. (2007)

120, elektive Hüftoperation

Donepezil 5 mg/Tag postoperativ

Kein Unterschied

Van Eijk et al. (2010) Overshott et al. (2008)

104, Intensivstation

Rivastigmin max. 6 mg/Tag

Abbruch wegen gehäufter Nebenwirkungen mit Verum

RDC-Studien randomisierte doppelt-verblindete kontrollierte Studien.

57

auf ein günstiges Verhältnis von Wirkungen und Nebenwirkungen im Stadium der MCI. Obwohl die Risiken in dieser Phase möglicherweise gesteigert sind und bisher nie gezeigt werden konnte, dass sich eine nennenswerte kognitive Verbesserung oder Verzögerung des Krankheitsverlaufs ergab, werden die Substanzen gelegentlich bei MCI verordnet (Epstein et al. 2010; Raschetti et al. 2007; Roberts et al. 2010). Auch bei der Depression im höheren Lebensalter konnte kein überzeugend positiver Effekt von ChE-I nachgewiesen werden (Reynolds et al. 2011).

Die Glutamathypothese der Demenz geht davon aus, dass ein Überschuss des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat, der unter den Stressbedingungen einer neurodegenerativen Erkrankung vermehrt freigesetzt wird, über den postsynaptischen ionotropen N-Methyl-d-Aspartat(NMDA)-Rezeptor zu einem vermehrten Kalziumeinstrom in die Zelle führt, der neurotoxisch wirkt. Der niedrigaffine, spannungsabhängige NMDA-Antagonist Memantin verhindert dieses cell globbing, reduziert die pathologische Überaktivität (»Grundrauschen«) des NMDARezeptors und erlaubt die physiologische Verarbeitung salienter Signale (Kornhuber u. Knöpfel 2001; s. unten). Memantin wurde in Deutschland schon seit über 20 Jahren als Medikament bei »Hirnleistungsstörungen« eingesetzt und ist seit 2002 als Antidementivum bei der AD mittlerer bis schwerer Ausprägung (MMSE-Score < 15) zugelassen (7 Box: Memantin bei AD).

volviert. Die glutamaterge Neurotransmission und die kortikalen und subkortikalen Projektionen sind u. a. Grundlage für die normale synaptische Signalübertragung und die synaptische Plastizität. In pathologischen Situationen wie bei neurodegenerativen Prozessen (z. B. AD) wirkt Glutamat zytotoxisch, d. h., chronisch erhöhte Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt führen zu Funktionseinschränkungen der Neuronen und letztlich zu ihrem Untergang. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors setzt die gleichzeitige Gegenwart von Glutamat und Glycin voraus (Monaghan u Jane 2009). Bei normalem Membranpotenzial ist der Ionenkanal des NMDA-Rezeptors durch Mg2+-Ionen blockiert, sodass nur ein geringer Ca2+-Einstrom auftritt. Die Mg2+-Blockade ist spannungsabhängig. Bei Depolarisation verlässt Mg2+ den Ionenkanal und erlaubt den Ca2+-Einstrom. Wenn keine weiteren Regulationsmechanismen hinzukämen, würde der NMDA-Rezeptor bei jeder physiologischen synaptischen Aktivität Kalzium in das postsynaptische Neuron eintreten lassen. Die schnelle Wiederaufnahme von Glutamat in Neuronen und Gliazellen minimiert die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren unter physiologischen Bedingungen. Unter den Bedingungen der Hypoxie fehlen sowohl die effektive Wiederaufnahme von Glutamat als auch die synchronisierte GABAerge Hemmung, sodass NMDA-Rezeptoren einen ungehinderten Ca2+-Einstrom erlauben. Im physiologischen Zustand liegt die Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt bei etwa 0,6 μmol. Bei dieser sehr niedrigen Glutamatkonzentration findet zwischen den Neuronen keine Kommunikation statt, sie verursacht lediglich ein geringes Grundrauschen. Während synaptischer Aktivität steigt sie für 1–2 ms auf etwa 1 mmol an. Gleichzeitig kommt es zu einer Depolarisation der Zellmembran. Mg2+-Ionen verlassen aufgrund ihrer Bindungseigenschaften und Spannungsabhängigkeit den NMDA-Rezeptor, und Ca2+-Ionen strömen in die Zelle ein, was einer Signalerkennung entspricht.

NMDA-Rezeptoren

Memantin

Glutamat ist der dominierende exzitatorische Neurotransmitter im ZNS und entscheidend an der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. Unter physiologischen Bedingungen ist Glutamat in die Neurotransmission, z. B. bei Lernund Gedächtnisleistungen, aber auch in motorische Abläufe in-

Pharmakologie

Die potenziellen Nebenwirkungen müssen gerade bei fragwürdigen Indikationen bedacht werden: Bradykardie, Synkopen, Schrittmacher-Indikation, Stürze, eventuell mit Hüftgelenksfraktur (Gill et al. 2009). Hier liegen möglicherweise Vorteile für Memantin (Kim et al. 2011).

57.4.2

Glutamaterges Paradigma

Memantin als NMDA-Rezeptorantagonist unterscheidet sich aufgrund seines Wirkmechanismus grundlegend von anderen antidementiv wirksamen Substanzen. Memantin ist ein NMDARezeptorantagonist mit nur mittlerer Affinität und blockiert

723 57.4 · Einteilung der Antidementiva

somit selektiv die zytotoxischen Wirkungen pathologischer Konzentrationen von Glutamat im Gehirn. Memantin bindet bei pathologisch erhöhten Glutamatkonzentrationen an den NMDA-Rezeptor und schützt das postsynaptische Neuron vor einem unkontrollierten Ca2+-Einstrom und weiterer Kalziumüberladung. Das durch die pathophysiologischen Vorgänge erhöhte »Rauschen« wird reduziert. Bei Lernund Gedächtnisvorgängen, d. h. bei kurzfristig hoher Glutamatfreisetzung, gibt Memantin aufgrund seiner spezifischen Bindungskinetik den Ionenkanal kurzzeitig für den Ca2+-Einstrom frei. Das Signal kann infolge des verringerten Rauschens wieder wahrgenommen und verarbeitet werden. Bereits in früheren klinischen Studien wurden antidementive Wirkungen des NMDARezeptorantagonisten Memantin gezeigt. Memantin bindet praktisch nicht an andere Rezeptoren. Präklinische Studien lassen vermuten, dass Memantin neben seiner direkten Wirkung am NMDA-Rezeptor auch gegen ß-Amyloid-Neurotoxizität schützt (Miguel-Hidalgo et al. 2002). Memantin senkt im Kortex der Alzheimer-Maus die Aβ1–42-Konzentration; Memantin wirkt möglicherweise auf die γ-Sekretase (Alley et al. 2010). Kürzlich wurde neben der Absenkung von Aβ1–42 auch eine Reduktion der ßA-Oligomere, des Gesamt-Tau und des PhosphoTau bei einer gleichzeitigen kognitiven Verbesserung im Tiermodell gezeigt (Martinez-Coria et al. 2010). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Memantin (. Tab. 57.1) wurden an verschiedenen Tierspezies sowie am Menschen untersucht. Nach peroraler Applikation erfolgt eine rasche und vollständige Absorption. Maximale Serumkonzentrationen werden beim Menschen bei oraler Gabe nach 6–8 h beobachtet. Memantin passiert die Blut-Hirn-Schranke und erreicht im Liquor Konzentrationen, die bei etwa der Hälfte der Serumspiegel liegen. Es ist wahrscheinlich, dass Memantin in die Muttermilch übergeht. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 42–45%. Biotransformationsreaktionen sind beim Menschen von vergleichsweise untergeordneter Bedeutung. Als Metaboliten konnten primär-, sekundär- und tertiärhydroxylierte Verbindungen nachgewiesen werden. Memantin wird beim Menschen und bei den untersuchten Tierspezies überwiegend renal ausgeschieden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 60 h und 80 h. Aus dem Ausscheidungsverlauf und dem Plasmaspiegel wurde unter Steady-State-Bedingungen über einen Zeitraum von 6 Monaten an mehr als 50 Patienten erkennbar, dass bei normaler Nierenfunktion mit keiner Kumulation zu rechnen ist. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%. Die Hauptmetaboliten N-3,5-Dimethyl-Gludantan und 1-Nitroso-3,5-dimethyl-Adamantan haben keine NMDA-antagonistische Wirkung. Kein durch das Cytochrom-P450-Isoenzymsystem katalysierter Metabolismus konnte in vitro festgestellt werden. Interaktionen, Nebenwirkungen und Dosierung

Als Interaktionen sind dopaminerge Substanzen und Anticholinergika mit möglicher Wirkverstärkung, Barbiturate und Antipsychotika mit möglicher Wirkabschwächung und Dantrolen und Baclofen mit Änderung der Wirkung anzunehmen; ggf. ist eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen

erforderlich. Potenziell erhöhte Plasmaspiegel gibt es durch die gleichzeitige Anwendung von Amantadin und durch Arzneimittel wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid u. a., die das gleiche renale Kationentransportsystem benutzen. Bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid kann es zu einer verringerten Ausscheidung des Diuretikums kommen. Die Nebenwirkungen sind insgesamt gering. Am häufigsten (< 2%) treten Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit auf. Diese Nebenwirkungen kommen v. a. bei schneller Aufdosierung vor. Als Kontraindikationen gibt es Krampfanfälle, Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen oder einen der sonstigen Bestandteile und den Hinweis, dass bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen die Dosis auf 10 mg/ Tag reduziert werden sollte. Eine Filmtablette Memantin bzw. 20 Tropfen enthalten 10 mg Memantin. Die Einstellung des Patienten sollte individuell mit einschleichender Gabe zu Behandlungsbeginn erfolgen. Eine Ampulle für die i.v.-Gabe enthält 10 mg Memantin. Memantin kann auch als Kurzinfusion in isotonischer Kochsalzlösung mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 10 mg/h Memantin-Hydrochlorid i.v. appliziert werden. Die Therapie sollte mit 5 mg/Tag beginnen und in wöchentlichen 5-mg-Schritten bis zur Tagesgesamtdosis von 20 mg gesteigert werden. Studienlage

Eine nach internationalen Kriterien durchgeführte, methodisch einwandfreie Studie konnte die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Memantin bei ambulant behandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD im Vergleich zu Plazebo zeigen (Reisberg et al. 2003). Die mit Memantin behandelten Patienten waren den Patienten der Plazebogruppe in allen drei Hauptdomänen (Kognition, Alltagskompetenz und klinisches Gesamturteil) signifikant überlegen. Weiterhin reduzierte die Behandlung mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten die benötigte Pflegezeit der Betreuer und verzögerte die Heimeinweisungen. Ein Cochrane-Review kommt ebenfalls zu dem Schluss, dass Memantin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD zu klinisch relevanten Verzögerungen bei der Abnahme von funktionellen (Alltagsaktivitäten) und kognitiven Fähigkeiten führt (McShane et al. 2006). Studien mit Memantin bei Probanden mit MCI hingegen haben die Wirksamkeit von Memantin als Neuroprotektivum bei dieser Hochrisikopopulation noch nicht überzeugend darstellen können, was aber auch an den vergleichsweise nur kurzen Behandlungsintervallen liegen kann; Langzeitstudien von mehr als 3–4 Jahren sind hierzu noch nicht durchgeführt worden. Unter der Therapie mit Memantin verbesserten sich auch Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD signifikant, eine Zulassung für diesen Schweregradbereich besteht allerdings (noch) nicht. Kognitive Störungen, Antriebsarmut und motorische Störungen nahmen deutlich ab. Antriebsarme Patienten wurden durch die Behandlung aktiver. Es kam zu einer Stimmungsaufhellung, und die Affektlabilität nahm ab. Gleichzeitig besserten sich das Sozialverhalten und die Eigenkompetenz. Von besonderer Bedeutung ist die relativ rasch einsetzende Wir-

57

724

Kapitel 57 · Antidementiva

kung von Memantin. Erste Verbesserungen im Bereich der Kognition, der Motorik und des Antriebs wurden bereits nach 2 Wochen beobachtet (Peskind et al. 2006). In offenen Untersuchungen ergaben sich Hinweise auf eine temporoparietale Perfusionssteigerung bei der AD durch Memantin (Sultzer et al. 2010), eine Abnahme des Glutamat/CrQuotienten im linken Hippokampus (Zeichen verminderter Neurotoxizität? Glodzik et al. 2008) sowie eine geringere Abnahme der Hirnperfusion und eine geringere Zunahme der Hippokampusatrophie über die Zeit (Schmidt et al. 2008).

Memantin bei AD

57

Der Cochrane-Review (McShane et al. 2006) bestätigt einen zwar nur geringen, aber robust nachweisbaren Effekt von Memantin bei mittelschwerer bis schwerer AD (MMSE-Score < 15) und keinen sicheren bei vaskulärer Demenz. Es gibt Hinweise auf eine gute Wirksamkeit auch bei leichter bis mittelschwerer Demenz, was sich aber noch in größeren Studien bestätigen muss. Ein günstiger Effekt hinsichtlich Progression von MCI zu AD konnte bisher nicht gezeigt werden. Memantin hat ein günstiges Wirkungs-NebenwirkungsVerhältnis.

Weitere Indikationen für Memantin Bezüglich kognitiver und nichtkognitiver Symptome konnte eine günstige Wirkung von Memantin bei der DLK, nicht aber bei der Parkinson-Demenz gezeigt werden (Emre et al. 2010). Ferner ergaben sich Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit von Memantin bei vaskulärer Demenz und Wernicke-KorsakoffSyndrom; wenig überzeugend waren die Ergebnisse zu HIV-Enzephalopathie und frontotemporaler Degeneration (DiehlSchmid et al., 2008; Thomas u Grossberg 2009). Kürzlich konnte in einer offenen PET-Studie eine frontale Perfusionsverbesserung bei FTD demonstriert werden (Chow et al. 2011).

57.5

Andere Substanzen

57.5.1

Nimodipin

Nimodipin ist ein Kalziumantagonist aus der Gruppe der 1,4Dihydropyridine mit der chemischen Bezeichnung 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäure-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester. Wie andere Stoffe dieser Substanzklasse verhindert Nimodipin den Einstrom von Kalziumionen durch spannungs- und rezeptoraktivierte Kanäle der Zellmembran über eine Interaktion mit spezifischen hochaffinen Bindungsstellen und bewirkt eine Tonusminderung der glatten Muskelzellen der Blutgefäße. Nimodipin begünstigt bei alten Tieren Lern- und Gedächtnisleistungen. Aufgrund der vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse hat Nimodipin eine zerebral antivasokonstriktorische und antiischämische Wirkung. Die gefäßerweiternde Wirkung ist an Gefäßen kleineren Durchmessers stärker ausgeprägt als an Gefäßen größeren Kalibers. Durch verschiedene gefäßwirksame Stoffe wie z. B. Serotonin, Prostaglandine, Blut-

und Blutabbauprodukte ausgelöste Vasokonstriktionen können durch Nimodipin abgeschwächt, verhindert oder beseitigt werden. Nimodipin gelangt durch die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem und wird dort mit einer hohen Spezifität an Rezeptoren, die mit Kalziumkanälen gekoppelt sind, reversibel gebunden. Über diese Angriffspunkte – Rezeptoren an Neuronen und zerebralen Gefäßen, die mit Kalziumkanälen gekoppelt sind – kann Nimodipin Neuronen schützen, deren Funktion stabilisieren, die zerebrale Durchblutung fördern und die Ischämietoleranz erhöhen (7 Box: Nimodipin bei Demenzen). Bei oraler Gabe wird Nimodipin praktisch vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die relativ niedrige Bioverfügbarkeit beruht auf einem beträchtlichen First-Pass-Effekt bei hepatischer Verstoffwechselung von Nimodipin. Es bestehen interindividuelle Absorptions- und Plasmakonzentrationsunterschiede, die jedoch nicht auf die unterschiedlichen Zubereitungsformen von Nimodipin zurückzuführen sind. Die Liquorkonzentrationen sind im Vergleich zu Plasmakonzentrationen niedrig, bedingt durch die hohe Plasmaeiweißbindung von Nimodipin. Die Ausscheidung erfolgt praktisch ausschließlich in Form der Metaboliten. 32% der Dosis werden ausgeschieden, wahrscheinlich als Folge einer biliären Exkretion. Bei peroraler Medikation wird eine Tagesdosis von 3 × 1 Filmtablette Nimodipin (3 × 30 mg) als Regeldosis empfohlen. Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten, gleichmäßig über den Tag verteilt, unzerkaut mit Flüssigkeit. Bei oraler Medikation können folgende Nebenwirkungen auftreten: Wärme- oder Hitzegefühl, Hautrötung, Blutdrucksenkung, Herzfrequenzzunahme, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, allgemeine Mattigkeit und Schwächegefühl, periphere Ödeme. Selten wurden Schlaflosigkeit, gesteigerte motorische Unruhe, Erregung, Hyperkinesen und depressive Verstimmungen beobachtet. Kontraindikationen bestehen bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion, z. B. bei Leberzirrhose, bei schwerer Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrationsrate < 20 ml/min, bei schweren Beeinträchtigungen der Herz-Kreislauf-Funktion, ausgeprägter Hypotonie mit systolischem Blutdruck < 100 mmHg. Bei generalisiertem Hirnödem oder erhöhtem Hirndruck sollte die Behandlungsnotwendigkeit mit Nimodipin sorgfältig abgewogen und überwacht werden. Nimodipin kann bei Patienten, die blutdrucksende Mittel erhalten, die Wirkung der Begleitmedikation verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Nimodipin führen. Kombinationen mit anderen Kalziumantagonisten wie Nifedipin, Diltiazem und Verapamil oder α-Methyldopa sollen nach Möglichkeit vermieden werden. Erweist sich eine solche Kombination jedoch als unerlässlich, so ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich. Bei gleichzeitiger i.v.-Gabe von β-Rezeptorenblockern besteht die Möglichkeit einer stärkeren Blutdrucksenkung sowie einer gegenseitigen Verstärkung der negativ-inotropen Wirkung bis hin zur dekompensierten Herzinsuffizienz. Bei gleichzeitiger Behandlung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden und/oder Cephalosporinen in Kombination mit Furosemid sowie bei Pa-

725 57.5 · Andere Substanzen

tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die Nierenfunktion erheblich verschlechtern.

Nimodipin bei Demenzen Bei AD und vaskulärer Demenz gibt es eine Multicenterstudie ohne Überlegenheitsnachweis in den primären Effizienzparametern; erst nach Stratifikation nach Schwere ist Nimodipin bei schweren Demenzen Plazebo überlegen. Eine Studie zum Wirksamkeitsnachweis ist somit insgesamt nicht überzeugend, bei vaskulären Demenzen oder schweren, primär degenerativen Demenzen könnte Nimodipin jedoch ein Medikament der zweiten Wahl darstellen (Lopez-Arrieta u. Birks 2001).

57.5.2

Ginkgo biloba

Abgesehen von Demenzerkrankungen oder »Hirnleistungsstörungen« (7 Box: Ginkgo-biloba-Extrakt bei AD), ist Ginkgo-biloba-Extrakt bei zahlreichen anderen Organschäden und Erkrankungen eingesetzt worden, auf die hier nicht näher eingegangen werden kann. Die chemische Bezeichnung des wirksamen Extrakts mit der Bezeichnung EGb 761 lautet: Extrakt aus den Blättern von Ginkgo biloba (50:1), standardisiert auf 24% Ginkgo-Flavonglykoside und 6% Terpenlaktone. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ginkgo-biloba-Extrakt Neuronen und Mitochondrien vor oxidativem Stress und vor β-Amyloid-induziertem Zelltod schützen kann (Hoyer et al. 1999; Yao et al. 2001; Bastianetto u. Quirion 2002; Sastre et al. 2002; Eckert et al. 2005). Diese Befunde und die lange Verfügbarkeit und klinische Erfahrung mit der Substanz in Deutschland haben zu einer Reihe klinischer Studien geführt, um die Wirksamkeit von EGB 761 bei AD zu testen. Allerdings genügen die meisten dieser älteren Studien nicht den Anforderungen an moderne RCTs (randomized controlled trials) und haben zudem eher widersprüchliche Ergebnisse geliefert. Eine neuere Studie, in der zwei verschiedene Dosierungen von Ginkgo-biloba-Extrakt mit Plazebo bei Patienten mit AD verglichen wurden, erbrachte eine Überlegenheit beider VerumDosierungen im Bereich Alltagsaktivitäten (Schneider et al. 2005), aber keine weiteren Effekte. Die Wirkung von EGb 761 wird seitens des Herstellers weiterhin mit Nachdruck und aktueller Methodik geprüft. Neuere Studien ergaben Hinweise auf eine günstige Wirkung gegen Störungen des Erlebens und Verhaltens bei AD (Ihl et al. 2010), Entlastung der Angehörigen (Bachinskaya et al. 2011), und eine Wirksamkeitssteigerung von Donepezil durch EGb761 (Yancheva et al. 2009). EGB 761 kann oral und parenteral angewendet werden. Zur oralen Applikation stehen feste und flüssige Darreichungsformen als Filmtabletten und Tropfen bzw. Lösung zur Verfügung. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 120 mg bzw. 240 mg des standardisierten Extrakts (s. oben), entsprechend 3 × täglich 1–2 Filmtabletten bzw. 20–40 Tropfen bzw. 1–2 ml Lösung. Falls erforderlich, kann die Tagesdosis erhöht werden. Parenteral kann EGb 761 i.m. oder i.v. appliziert werden. Die parenteralen Darreichungsformen bestehen aus Ampullen mit

Trockensubstanz und Lösungsmittel. Bei der oralen Applikation sind als unerwünschte Wirkungen sehr selten leichte MagenDarm-Beschwerden, Kopfschmerzen und allergische Hautreaktionen beschrieben. Auch fanden sich Fälle von spontanen Blutungen und Interaktionen mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern. Die nachgeordneten Studien konnten dieses jedoch weder im Tierversuch noch im Humanexperiment weiter untermauern (Bal Dit Sollier et al. 2003).

Ginkgo-biloba-Extrakt bei AD Die Studienlage zum Ginkgo-biloba-Extrakt ist noch uneinheitlich.

57.5.3

Piracetam

Die chemische Bezeichnung von Piracetam (7 Box: Piracetam bei Demenzen) ist α-(2-Oxo-pyrolidino)-acetamid. Die pharmakologischen Wirkungen von Piracetam wurden im Tierexperiment ausgiebig untersucht, und es wurde eine Vielzahl von Wirkungen auf die verschiedenen Neurotransmittersysteme gefunden wie z. B. 4 Aktivitätssteigerung cholinerger Neuronen mit Anstieg der Acetylcholinfreisetzung, 4 Steigerung der Impulsfrequenz noradrenerger Neuronen und der Noradrenalinumsatzrate, 4 Erhöhung der Dopaminumsatzrate, 4 agonistische Wirkung an 5-HT-Rezeptoren, 4 Affinität zu Glutamatrezeptoren mit Hemmfunktion. 4 verbesserte Mitochondrienfunktion und gesteigerte ATPSynthese (Leuner et al. 2010) Aus pharmakodynamischen Untersuchungen resultieren zwei Hauptwirkungen: 1. eine Protektion gegen zerebrale Schädigung durch Hypoxie, Ischämie und Intoxikation und 2. in enger Korrelation mit den biochemischen und neurophysiologischen Befunden ein fördernder Einfluss auf die Lernund Gedächtnisvorgänge. Piracetam passiert frei die Blut-Hirn-Schranke und reichert sich zu 95% im Zytoplasma der Neuronen an. Die Ausscheidung erfolgt innerhalb von 24 h zu 82–100% in unveränderter Form durch den Urin. Die renale Clearance beträgt 105 mg/min. Wegen der Kumulationsgefahr ist bei Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion notwendig. Bei der oralen Regeldosis von 3,6–4,8 g/ Tag finden sich zwischen dem 1. und 43. Tag für die Plasmahalbwertszeit keine Unterschiede. Die Bioverfügbarkeit ist für alle Zubereitungsformen identisch; die Eiweißbindung, wahrscheinlich an α-Globuline, beträgt etwa 15%. Die Resorption von Piracetam wird bei Einnahme unmittelbar nach einer Mahlzeit möglicherweise verzögert. Zu Beginn sollte Piracetam 3 × 800 mg täglich oral dosiert werden. Die Höchstdosis liegt bei 4,8 g/Tag. Bei leichter Niereninsuffizienz mit Serumkreatinin bis 3 mg/dl ist eine Dosishalbierung, bei schwerer Nierenin-

57

726

Kapitel 57 · Antidementiva

suffizienz mit einem Serumkreatinin von > 3 mg/dl eine Viertelung der Dosis angeraten. Als unerwünschte Wirkungen sind psychomotorische Unruhe, Schlafstörungen und gelegentliche vegetative Reaktionen wie Schwitzen, Speichelfluss und Herzklopfen, aber auch Übelkeit beschrieben. Wechselwirkungen gibt es mit zentral stimulierenden Pharmaka, Antipsychotika (Hyperkinesien) und Schilddrüsenhormonen (Tremor, Unruhe). Als Kontraindikationen gelten agitierte Psychosen sowie eingeschränkte Leberund Nierenfunktion.

parin oder Cumarinen mit einer stärkeren Beeinflussung der Blutgerinnung gerechnet werden. Entsprechende hämostasiologische Kontrollen müssen durchgeführt werden.

Nicergolin bei Demenzen Bislang gibt es nur eine methodisch sauber durchgeführte Studie mit Erfüllung der Wirksamkeitskriterien für eine vaskuläre Demenz ohne nähere Beschreibung des Schweregrads. Weitere Studien sind jedoch zum Wirksamkeitsnachweis notwendig, um eine Empfehlung als Behandlung erster Wahl bei vaskulärer oder primär degenerativer Demenz (z. B. AD) geben zu können.

Piracetam bei Demenzen

57

Insgesamt gibt es keinen gesicherten Wirksamkeitsnachweis für Piracetam zur Behandlung bei Demenzen. Die Indikationen liegen im Bereich der Behandlung des akuten ischämischen Hirninfarkts, bei dem die Wirksamkeit gerade bei Frühbehandlung nach 12 Wochen bei Patienten mit mittelschweren und schweren neurologischen Defiziten entsprechend den fünf Schweregradeinteilungen des BarthelIndex günstig ist. Weitere Indikationen sind postanoxische Myoklonus-Syndrome und die Anwendung als unterstützende Maßnahme bei der Behandlung des akuten Schädel-Hirn-Traumas und von Folgezuständen nach Schädel-Hirn-Traumata. Bei Myoklonien unterschiedlicher Genese ist Piracetam auch i.v. in Dosen bis zu 16 g/Tag wirksam.

57.5.4

Nicergolin

Nicergolin (7 Box: Nicergolin bei Demenzen) ist ein halbsynthetisches Ergolinderivat mit der chemischen Bezeichnung 10-αMethoxy-1,6-dimethylergolin-8-β-methyl-(5-bromnicotinat). Unter den Bedingungen Hypoxie, Ischämie und Intoxikation bewirkt Nicergolin eine Verbesserung gestörter Hirnstoffwechselprozesse, die sich in einer Steigerung der Glukoseaufnahme und -verwertung, der Protein- und Nukleinsäurebiosynthese, der Sauerstoffutilisation sowie der zerebralen Cytochromoxidaseaktivität zeigt. Außerdem kommt es unter Nicergolin auch zu einer Modulation des dopaminergen, cholinergen und noradrenergen Systems. Schließlich hat Nicergolin auch eine Thrombozytenaggregationshemmung, eine Verbesserung der Thrombozytenverformbarkeit und der Vollblutviskosität zur Folge (Winblad et al. 2008). Die Dosierung beträgt 20–60 mg/Tag, bei Besserungstendenz erfolgte eine Reduktion auf die Zieldosis von 15–20 mg/ Tag. Falls das Serumkreatinin mehr als 2 mg/dl beträgt, ist ein einschleichender Beginn mit 5–10 mg/Tag auf 1–2 Einnahmezeitpunkte indiziert. Eine parenterale Gabe ist prinzipiell möglich. Unerwünschte Wirkungen sind Hitzegefühl, Kopfdruck, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hautrötung, Magenbeschwerden, Blutdruckabfall und Schwindelgefühl. Vorsicht ist bei Bradykardie indiziert. Als Kontraindikation gelten ein frischer Myokardinfarkt, akute Blutungen, Kollapsgefahr, gleichzeitige Therapie mit Sympathomimetika, ferner Schwangerschaft und Stillzeit. Da Nicergolin die Thrombozytenaggregation und die Blutviskosität beeinflusst, muss bei gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten wie Acetylsalicylsäure, He-

57.5.5

Co-dergocrin (Dihydroergotoxin)

Co-dergocrin (7 Box: Co-dergocrin bei Demenzen) entspricht Dihydroergotoxin und ist ein Mutterkornalkaloid, das im Verhältnis 3:3:2:1 aus den Methansulfonaten der vier dehydrierten Ergopeptidderivate Dihydrokornin, Dihydroergocristin, Dihydroα-ergocryptin und Dihydro-β-ergocryptin zusammengesetzt ist. Co-dergocrin zeigt, wie die meisten Mutterkornalkaloide, ein breites Spektrum pharmakologischer Wirkungen, die nicht auf einen einzigen grundlegenden Mechanismus auf zellulärer oder molekularer Ebene zurückzuführen sind. Die Bioverfügbarkeit von Dihydroergotoxin ist von der galenischen Zubereitung abhängig. Die Dosierung beträgt 2–6 mg/Tag als Tabletten oder Tropfen. Als unerwünschte Begleitwirkungen treten leichte Kopfschmerzen auf, bei älteren Patienten Sedierung, aber auch Hyperaktivität und Schlafstörungen, Blutdrucksenkung mit Schwindel, Bradykardie, pektanginöse Beschwerden, Übelkeit, Brechreiz, selten Diarrhö und Obstipation, gelegentlich vegetative Reaktionen wie Mundtrockenheit, Gefühl einer verstopften Nase u. a., des Weiteren allergische Hautausschläge. Als Wechselwirkung gibt es die Verstärkung der Wirkung bzw. Nebenwirkung von die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie Antikoagulanzien, Hemmstoffen der Thrombozytenaggregation, Antihypertensiva und Vasodilatatoren wie auch Nitropräparaten und Mutterkornalkaloiden.

Co-dergocrin bei Demenzen Bislang gibt es nach den eingangs genannten Kriterien für Co-dergocrin keinen gesicherten Wirksamkeitsnachweis bei demenziellen Syndromen.

57.5.6

Pyritinol

Pyritinol (7 Box: Pyritinol bei Demenzen) enthält als wirksamen Bestandteil Pyritinoldihydrochlorid. Die pharmakologische Hauptwirkung besteht in einer Verbesserung gestörter Hirnstoffwechselprozesse bei Hypoxie, Ischämie und Intoxikation. Pyritinol hat Wirkungen auf das cholinerge System im Sinne eines Anstiegs der Konzentration von Acetylcholin und dessen

727 57.6 · Innovative kausale Therapiestrategien

Freisetzung in Kortex und Striatum. Es kommt zu einer Erhöhung des sog. high-affinity choline uptake, wonach schließlich ein Anstieg der postsynaptischen cGMP-Konzentration folgt. Bezüglich des Hirnmetabolismus findet sich ein Anstieg der Glukoseaufnahme bzw. -verwertung und des Nukleinsäure- und Membranstoffwechsels in geschädigten Hirnarealen. Des Weiteren gibt es einen positiven Effekt auf die Neuronenmembran mit Stabilisierung der Zellmembranstruktur und -funktion durch Hemmung lysosomaler Enzyme, Inaktivierung freier Radikale und Erhöhung der Phospholipide. Die Hirndurchblutung wird verbessert, insbesondere in ischämischen Regionen. Es kommt zu einer Erhöhung des ATP-Gehalts in Erythrozyten mit einer Normalisierung der Erythrozytenflexibilität nach Schädigung und Verbesserung der Blutflusseigenschaften. Die empfohlene Dosis ist 3 × 200 mg/Tag oral, eine parenterale Applikation ist möglich. Gelegentliche Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen und Schlafstörungen, selten wurden erhöhte Erregbarkeit, Appetitverlust, Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit beobachtet. Des Weiteren kommen Störungen der Geschmacksempfindung und Leberfunktionsstörungen mit Transaminasenanstieg oder Cholestase vor. In Einzelfällen gibt es Muskel- und Gelenkschmerzen, eine Leukopenie, aber auch blasenbildende, pemphigusähnliche Hautreaktionen und Haarausfall. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis besteht eine vermutlich krankheitsbedingte Empfindlichkeit gegenüber Pyritinol. Daraus ergeben sich als Gegenanzeigen Anwendungsbeschränkungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Des Weiteren ist Pyritinol bei Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren Leberfunktionsstörungen, schweren Blutbildveränderungen und manifesten oder anamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen kontraindiziert. Wechselwirkungen sind mit Antirheumatika bekannt, des Weiteren verstärkt Pyritinol die Nebenwirkungen von Penicillamin und Goldpräparaten.

Pyritinol bei Demenzen Insgesamt gibt es für Pyritinol keinen gesicherten Wirksamkeitsnachweis bei Demenzen.

57.5.7

formation vom 3. März 2010). Die Substanz wird nun auf kleiner Flamme für den Einsatz an Patienten mit Chorea Huntington weiter entwickelt (Kieburtz et al. 2010; Wu et al. 2010).

57.6

Innovative kausale Therapiestrategien

An dieser Stelle versuchen die Autoren keine verfrühten Hoffnungen zu wecken und komplexe Theorien über Ätiologie und kausale Therapie der AD zu schildern, die möglicherweise innerhalb kurzer Frist zusammensinken können. Wir sind jedoch überzeugt von der Sinnhaftigkeit intensiver, systematischer Forschung auf der Basis solide entwickelter Hypothesen. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um die empirisch gut belegte Hypothese vom pathologischen Stellenwert des Aβ1–42 und der Amyloid-Plaques (»Amyloid-Hypothese«) sowie um die Theorie vom pathologischen Stellenwert des hyperphosphorylierten Transportproteins Tau und der Tau-Neurofibrillen (»Tau-Hypothese«), die in der Reihenfolge der Ereignisse den Amyloid-Ablagerungen nachfolgen. Dem wird in den aktuellen Diagnosekriterien für die Alzheimer-Krankheit Rechnung getragen (Sperling et al. 2011), die zwischen dem Stadium der Amyloidpathologie (positives Amyloid-Imaging und Abnahme der Amyloid-Konzentration im Liquor) und dem nachfolgenden Stadium der Neurodegeneration (tau-Anstieg im Liquor, Hirnatrophie und Funktionsveränderung in der Bildgebung) unterscheiden. Diese zerebralen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit können – müssen aber nicht – von einem Stadium der klinischen Symptomatik (leichte kognitive Beeinträchtigung, Demenz) gefolgt werden; dann spricht man von einer Alzheimer-Demenz (McKhann et al. 2011). Entlang dieser gut dokumentierten Sequenz der Ereignisse Amyloidpathologie – Neurodegeneration – klinische Symptome wird versucht, den Prozess zu verlangsamen bzw. zu stoppen, und entlang dieser Kaskade werden nun einige Interventionsmöglichkeiten kurz skizziert (Klafki et al. 2006; Kurz u Perneczky 2010; Mangialasche et al. 2010; 7 Abb. 57.1). Die noch früheren Eingriffsmöglichkeiten im Bereich der behandelbaren Risikofaktoren werden hier ausgespart, und die epiphänomenalen Manipulationsversuche im synaptischen Spalt wurden bereits weiter oben dargestellt.

Latrepirdin 57.6.1

Latrepirdin war in der UdSSR seit geraumer Zeit als Antihistaminikum und Antiarrhythmikum im Einsatz, ehe erste Hinweise auf eine potenziell segensreiche antidementive Wirkung auffielen (Bachurin et al. 2001). Die pharmakologischen Effekte dieses vielversprechenden Moleküls sind – je nach Betrachtungsweise – vielgestaltig bzw. unsauber und umfassen cholinerge Wirkungen ebenso wie eine Protektion und Aktivierung präsynaptischer Mitochondrien. Die Ergebnisse einer ersten russisch/US-amerikanischen RDC-Studie an fast 200 (russischen) Patienten schienen von großer Überzeugungskraft (Doody et al. 2008). Zwei nachfolgende große Phase-III-Studien lieferten keine berichtenswerten Daten mehr (außer: Börsenin-

Amyloidpathologie

Das pathogene Aβ1–42 ist ein Bruchstück des Amyloidpräkursorproteins (APP). APP wird zum allergrößten Teil durch die α-Sekretase mitten innerhalb der Aβ1–42–Sequenz in zwei harmlose Buchstücke zerschnitten. Ein kleinerer Anteil des APP wird allerdings durch zwei andere Sekretasen, die sog. β-Sekretase (BACE1) und die γ-Sekretase in drei Teile zerschnitten; eines davon ist das neurotoxische Aβ1–42, das aus der Zelle in den synaptischen Spalt freigesetzt wird, zunächst zu hochgradig schädlichen Oligomeren aggregiert, ehe es sich an die bereits vorhandenen Amyloid-Plaques anlagert oder im Liquor abtransportiert wird.

57

728

Kapitel 57 · Antidementiva

klinik ihre prinzipielle Eignung unter Beweis gestellt haben, aber am lebenden Patienten noch keine heilsame Wirkung demonstrieren konnten. Aktive Immunisierung gegen Aβ1–42 Die erste Impfstudie mit

AN-1792 an dementen Patienten musste wegen einiger Enzephalomyelitiden abgebrochen werden. Zwischenzeitlich konnte an den Gehirnen von geimpften Patienten, die Jahre später eines natürlichen Todes gestorben waren, gezeigt werden, dass die Intervention neuropathologisch höchst erfolgreich war: die Amyloid-Plaques waren weitgehend abgeräumt – allerdings war klinisch kein Nutzen für die Patienten zu erkennen (Holmes et al. 2008). Weitere Studien mit unterschiedlichen aktiven Immunisierungsansätzen laufen. Passive Immunisierung gegen Aβ1–42 Hier kommen monoklonale

(Bapineuzumab, Solaneuzumab u. a.) sowie polyklonale Antikörper zum Einsatz – bisher ohne überzeugenden Erfolg am Menschen.

57 57.6.2 . Abb. 57.1 Kausale Interventionen. CSF Zerebrospinalflüssigkeit, MCI leichte kognitive Beeinträchtigung (mild cognitive impairment), ADL Alltagsaktivitäten (activities of daily living)

Tau-Pathologie

Tau stabilisiert im gesunden Gehirn die Mikrotubuli, wird aber unter Stressbedingungen hyperphosphoryliert und verdrillt sich dann intraneuronal zu fast unauflöslichen Neurofibrillen.

Folgende Interventionen werden geprüft: Tau-Phosphorylierungshemmer Valproat, Lithium und einige β-Sekretase-Hemmung Rosiglitazon und Pioglitazon sind Anti-

diabetika, die u. a. auf indirektem Weg die β-Sekretase supprimieren. Die bisherigen Phase-III-Studien mit diesen und ähnlichen Substanzen an Patienten mit manifester AD verliefen enttäuschend. γ-Sekretase-Hemmung oder -Modulation Die erste Generation

dieser Substanzen – z. B. Semagacestat – beeinflusst auch die Zelldifferenzierung (Notch-Signalling) und kann zu malignen Neubildungen führen. Dies zwang zum Abbruch der klinischen Studien mit Semagacestat. Studien mit Substanzen der zweiten Generation – z. B. Begacestat und andere Moleküle – sind unterwegs. Von potenzieller Bedeutung bleiben hierbei die nichtsteroidalen Antiphlogistika Indomethacin, Ibuprofen, Sulindac, Flurbiprofen bzw. Tarenflurbil, die ebenfalls die γ-Sekretase beeinflussen, sodass weniger von dem 42 Aminosäuren langen Amyloid-Bruchstück entsteht (Panza et al. 2010). Allerdings waren auch hier die Untersuchungen an Patienten mit bereits manifester AD nicht von klinischem Erfolg gekrönt. α-Sekretase-Aktivatoren Bryostatin-1, Exebryl-1, Etazolat und

viele andere Substanzen sind imstande, die α-Sekretase-Aktivität zu steigern. Dazu gehören auch Östrogene, Testosteron, Statine und diverse muskarinerge, glutamaterge und serotonerge Agonisten. Aβ1–42-Aggregationshemmer Hierzu gehören Clioquinol, Tramiprosat, Scyllo-Inositol und andere Moleküle, die in der Vor-

andere neue Substanzen sind prinzipiell geeignete GlykogenSynthase-Kinase(GSK)3-Hemmer und werden derzeit untersucht. Tau-Aggregationshemmer Methylenblau ist möglicherweise als

Phosphorylierungshemmer und als Aggregationshemmer geeignet. Erste sensationelle, auf dem Internationalen Alzheimer Kongress 2008 vorgetragene präklinische und klinische Ergebnisse wurden jedoch bislang nicht von überzeugenden Publikationen unterfüttert. Weitere derzeit studierte Aggregationshemmer sind Nicotinamid und Davunetid. Daneben gibt es zahlreiche weitere Ideen zum Schutz und zur Regeneration des »Alzheimer-Gehirns«, von der Verwendung von Stammzellen, Neurotrophinen, Antioxidanzien, Antibiotika, alternativen Therapeutika bis hin zur Nanotechnologie und Hirnprothetik (Modi et al. 2010). Zwei Probleme bleiben bestehen: 1. das Gehirn ist das einzige unersetzliche Körperorgan und 2. es hat zum Zeitpunkt der Krankheitsmanifestation bereits über Jahrzehnte Amyloid-Pathologie, Neurodegeneration und meist gleichzeitig vaskuläre und andere Veränderungen ertragen, bis es an die Grenzen seiner kognitiven Reserven gelangt ist. Es wirkt naiv, zu diesem späten Zeitpunkt eine funktionelle Wiederherstellung zu erwarten. Daher wird es die größte medizinisch-wissenschaftliche Herausforderung der nächsten Jahrzehnte sein, jene kausalen Interventionsversuche, die derzeit an

729 Literatur

Patienten mit manifester Demenz geprüft werden, in Ultralangzeitstudien an noch gesunden und dabei risikobereiten Risikopersonen zu untersuchen. Einige konzeptionelle Voraussetzungen hierfür sind mit den neuen Diagnosekriterien geschaffen (Sperling et al. 2011). Ethische, wirtschaftliche und patentrechtliche Fragen werden der raschen Umsetzung entgegenstehen.

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57

733

Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen Falk Kiefer und Michael Soyka

58.1

Alkohol – 734

58.1.1 58.1.2 58.1.3 58.1.4

Pharmakologie der Alkoholabhängigkeit – 734 Alkoholentzugssyndrom – 734 Substanzen für den Alkoholentzug – 735 Pharmakologische Rückfallprophylaxe bei Alkoholholabhängigkeit – 737

58.2

Kokain und Psychostimulanzien – 741

58.2.1

Neurobiologische Grundlagen der Kokain- und Psychostimulanzienabhängigkeit – 741 Kokainentzugssyndrom – 741

58.2.2

58.3

Opioide – 742

58.3.1 58.3.2 58.3.3

Neurobiologische Grundlagen der Opioidabhängigkeit – 742 Opioidentzugssyndrom – 742 Substanzen für den Opioidentzug – 742

58.4

Cannabis – 745

58.5

Nikotin – 745

58.5.1 58.5.2

Neurobiologische Grundlagen der Nikotinabhängigkeit – 745 Raucherentwöhnung – 745

58.6

Ausblick – 747 Literatur – 747

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58

58

734

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

58.1

Alkohol

58.1.1

Pharmakologie der Alkoholabhängigkeit

Alkohol ist eine dirty drug und interagiert mit zahlreichen Neurotransmittern im Gehirn, insbesondere GABA, Glutamat, Dopamin, Serotonin, und Opioiden (7 Box: Alkohol und Neutransmitter). Die Interaktionen sind komplex, da Alkohol in unterschiedlicher Dosierung die Rezeptoren unterschiedlich stark beeinflusst und eine akute und eine chronische Alkoholwirkung zu unterscheiden sind. Alkohol bindet an den GABA-Rezeptor und erhöht die Leitfähigkeit der Zellmembran für Chlorid. Dadurch kommt es zum vermehrten Einstrom von Chloridionen und zur Zunahme der Ladungstrennung (Hyperpolarisation), wodurch der Effekt depolarisierender Transmitter vermindert und die Aktionspotenzialfrequenz reduziert wird. Alkohol verstärkt somit die Wirkung des wichtigsten inhibitorischen Systems und vermittelt deshalb in bestimmten Dosisbereichen ähnliche Effekte wie Barbiturate und Benzodiazepine (Spanagel 2009). Gleichzeitig vermindert Alkohol am NMDA-Rezeptor (NMDA: N-Methyl-d-Aspartat), einem ionotropen Rezeptor des glutamatergen Systems, den Kalziumeinstrom in die Zelle und somit die Frequenz exzitatorischer Potenziale. NMDA-Rezeptoren im Bereich des Hippokampus und des Neokortex sind an der Langzeitpotenzierung assoziativer Verknüpfungen und daher vermutlich auch an der Entstehung abhängigkeitsrelevanter Gedächtnisprozesse (Suchtgedächtnis) beteiligt (von der Goltz u. Kiefer 2009).

Alkohol und Neutransmitter Alkohol verstärkt die Funktion des wichtigsten inhibitorischen Systems (GABA) und reduziert gleichzeitig die Wirkung des wichtigsten exzitatorischen Systems (Glutamat), woraus eine Imbalance exzitatorischer und inhibitorischer Potenziale zugunsten der inhibitorischen Wirkung resultiert.

Nach chronischem Alkoholkonsum kommt es zu einer Hochregulierung am GABA-Rezeptor und umgekehrt zu einer Herunterregulierung im glutamatergen System. Bei Dosisreduktion oder vollständigem Alkoholentzug trifft der exzitatorische Botenstoff Glutamat dagegen auf hochregulierte Rezeptoren, GABA auf eine verminderte Rezeptorfunktion. Das Resultat ist ein erneutes Ungleichgewicht zwischen GABAerger Inhibition und glutamaterger Exzitation (. Abb. 58.1). Im Gegensatz zum inhibitorischen Effekt der akuten Alkoholwirkung überwiegen im Entzug jedoch exzitatorische Potenziale, weshalb die Entzugsphase von Symptomen wie Unruhe, Angst und Schlaflosigkeit sowie einem erhöhten Risiko für zerebrale Krampfanfälle begleitet wird (Tsai et al. 1995). Somit wird die Gegenregulierung im Alkoholentzug durch Symptome «demaskiert« (Spanagel u. Kiefer 2008), die der akuten Alkoholwirkung entgegengesetzt sind. Für die Langzeitwirkungen sind darüber hinaus Veränderungen im Bereich des dopaminergen und opioidergen Systems

von Bedeutung. Opioidrezeptoren stimulieren die Dopaminfreisetzung im Gehirn, Alkohol selbst steigert die Freisetzung von Endorphinen und aktiviert so indirekt das dopaminerge System. Dabei spielen mesolimbische dopaminerge Neuronen eine entscheidende Rolle für die verstärkenden Effekte von Alkohol und anderer Rauschdrogen (7 Kap. 29). So wurde in einer Reihe tier- und humanexperimenteller Studien ein Anstieg von β-Endorphin nach Alkoholkonsum nachgewiesen (Méndez u. Morales-Mulia 2008). Umgekehrt wird von Probanden nach kombinierter Einnahme von Opioidantagonisten und Alkohol von einer deutlichen Reduktion euphorisierender Alkoholeffekte berichtet (Volpicelli et al. 1995). Andere relevante Effekte von Alkohol im Gehirn basieren auf Interaktion mit dem nikotinergen Acetylcholinrezeptor sowie dem Serotoninsystem. Hier findet sich eine relative Dysfunktion.

58.1.2

Alkoholentzugssyndrom

Das Alkoholentzugssyndrom ist die häufigste Folgestörung bei chronischem Alkoholkonsum und klinisch ausgesprochen vielfältig. Die Pathophysiologie des Alkoholentzugssyndroms wird heute im Wesentlichen auf gegenregulatorische Phänomene bei zuvor längerer Alkoholexposition zurückgeführt. Fast alle Neurotransmittersysteme werden durch chronische Alkoholexposition dahingehend verändert, dass sich Zahl und Empfindlichkeit der Neurorezeptoren ändern. Längere Alkoholexposition führt dabei zu einer Toleranz, deren Unterbrechung wiederum die zuvor erreichte Homöostase mit adaptiven zellulären und neurochemischen Veränderungen beendet. Als wesentliche neurochemische Grundlagen des Alkoholentzugssyndroms werden eine verminderte Aktivität des GABAergen sowie eine erhöhte Funktion des glutamatergen Systems verantwortlich gemacht. Dazu kommen aber auch Veränderungen im noradrenergen System und bei anderen Neurotransmittern. Zu den Leitsymptomen gehören verschiedene psychovegetative und somatische Symptome wie 4 Zittern, 4 Schwitzen, 4 Unruhe, 4 Schlafstörungen, 4 Angst und 4 Dysphorie, 4 aber auch gesteigerte Erregbarkeit und 4 Übelkeit. Ernstzunehmende Folgestörungen sind 4 Tachykardie und 4 Hypertension. Weitere Komplikationen sind 4 epileptische Anfälle und 4 Delir. Leichtere Entzugssyndrome können ambulant, schwere Entzugssyndrome oder gar ein Alkoholdelir müssen stationär behandelt werden. Gleiches gilt für Patienten mit Alkoholpsycho-

735 58.1 · Alkohol

. Abb. 58.1 Einfluss akuten und chronischen Alkoholkonsums auf glutamaterge und GABAerge Aktivität und pharmakotherapeutische Ansatzpunkte bei Alkoholintoxikation und -entzug. (Mod. nach Spanagel u. Kiefer 2008, mit freundlicher Genehmigung von Elsevier)

sen, schweren depressiven Syndromen oder Suizidgedanken. Auch andere psychiatrische und v. a. somatische Störungen (Leberschädigung, Blutungsneigung etc.) können zu einer stationären Behandlung zwingen (7 Kap. 67). Sieht man von der Behandlung spezifischer somatischer oder psychiatrischer Folgestörungen ab, steht bei der Alkoholentzugsbehandlung die Sedierung sowie die Prophylaxe von epileptischen Anfällen und Deliren im Vordergrund. Leichtere Entzugssymptome bedürfen keiner spezifischen Behandlung und sind durch Zuwendung und pflegerische Maßnahmen, ggf. Flüssigkeits- und Vitaminersatz beherrschbar. Schwerere Entzugssymptome, insbesondere mit starkem Tremor, sowie Tachykardie und Hypertension, sind dringend behandlungspflichtig. Auch ohne Pharmakotherapie klingt das Alkoholentzugssyndrom meist innerhalb weniger Tage ab, mit einem Maximum der Entzugssymptomatik meist 2–3 Tage nach dem letzten Alkoholkonsum. Abgesehen vom Alkoholdelir ist eine Pharmakotherapie selten länger als 5–7 Tage notwendig. Grundprinzip der pharmakologisch unterstützenden Entzugsbehandlung ist: Am Anfang des Entzugssyndroms rasch aufdosieren, dann schrittweise über mehrere Tage reduzieren.

58.1.3

Substanzen für den Alkoholentzug

Zahlreiche Substanzen werden klinisch im Alkoholentzug eingesetzt, wobei Benzodiazepine sowie Clomethiazol eine überragende Bedeutung haben (Soyka et al. 2008). Außerdem werden Antikonvulsiva (Carbamazepin), der α-Agonist Clonidin, β-Rezeptorenblocker, z. B. Atenolol und Propranolol, sowie einige andere Substanzen eingesetzt, die getrennt besprochen werden.

Benzodiazepine Pharmakologie Zu den Struktur-Wirkungs-Beziehungen und zur Pharmakologie 7 Kap. 56.

Wirksamkeit Benzodiazepine werden international am häufigsten zur Entzugsbehandlung eingesetzt und sind, wie Metaanalysen gezeigt haben, effektiv (Amato et al. 2010), auch in der Prophylaxe und Behandlung von epileptischen Anfällen und dem Alkoholdelir. Klinisch werden sehr verschiedene Benzodiazepinpräparate eingesetzt, überwiegend solche mit langer Halbwertszeit wie Diazepam und Chlordiazepoxid. Bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion bieten sich dagegen v. a. Oxazepam und Lorazepam an, die nicht hepatisch verstoffwechselt werden. Der Dosisbereich für Einzelsubstanzen ist ausgesprochen breit, abhängig vom klinischen Schwerebild (Vorschlag für ein Dosierungsschema . Tab. 67.1). Beim Alkoholdelir können die Dosierungen bis in den Grammbereich hinein notwendig sein. In den aktuellen AWMF-Leitlinien (Schmidt et al. 2006) werden beim Alkoholdelir Dosen bis 120–240 mg Diazepam pro Tag genannt, eventuell in Kombination mit Haloperidol (Mundle et al. 2003). Symptomorientierte Techniken, z. B. nach dem CIWA-ABogen (. Abb. 67.2), erlauben eine kürzere Entgiftungsphase mit einem niedrigeren Medikationsverbrauch bei gleichbleibend sicherer Delir- und Krampfanfallsverhütung. Bei der symptomgesteuerten Anwendung von Diazepam werden die Patienten über 72 h stündlich mit dem CIWA-A-Bogen überwacht. Bei einem milden Entzugssyndrom (entsprechend einem CIWA-ASummenscore > 8) erhalten die Patienten 5 mg Diazepam, bei einem mittelschweren Entzugssyndrom (CIWA-Ar-Summenscore > 11) erhalten die Patienten 10 mg Diazepam. Daneben ist auch eine Dosierung nach einem festen Dosierungsschema möglich (. Tab. 67.1) Kleinere Studien (z. B. Malcolm et al. 1989, 2002) konnten zeigen, dass Benzodiazepine auch bei der ambulanten Entgiftung eine wirksame und sichere Medikation darstellen. Die Anwendung erfolgt dabei meist nach einem festen Dosierungsschema. Problematisch hierbei ist allerdings, insbesondere bei schwerer erkrankten Patienten, das Missbrauchspotenzial einzustufen.

58

736

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

Der präventive Effekt von Benzodiazepinen, auch im Hinblick auf das Auftreten von Entzugsanfällen, ist gesichert (Übersicht in Kosten u. O´Connor 2003; Amato et al. 2010). Dies gilt im Übrigen auch für Carbamazepin (s. unten), nicht dagegen für Phenytoin. Benzodiazepine mit längerer Halbwertszeit haben hier möglicherweise einige Vorteile. Bei dem Einsatz kurz wirksamer Benzodiazepine ohne wirksame Metaboliten, wie z. B. Lorazepam oder Oxazepam, besteht zusätzlich die Gefahr eines Krampfanfalls zum Zeitpunkt des Dosisminimums, bei den lang wirksamen Präparaten (Diazepam, Chlordiazepoxid) die Gefahr einer Intoxikation durch Metabolitenakkumulation und Übersedierung.

Kombination mit anderen Substanzen

58

Prinzipiell ist die Kombination von Benzodiazepinen, z. B. mit Antipsychotika wie Haloperidol oder neueren atypischen Antipsychotika möglich, speziell bei stark erregten oder psychotischen Patienten. β-Rezeptorenblocker oder Clonidin reduzieren Symptome des autonomen Nervensystems (Blutdrucksteigerung!), haben aber im Übrigen keinen durchschlagenden Effekt in der Entzugsbehandlung, speziell beim Alkoholdelir, sie können aber v. a. bei komorbiden Patienten, z. B. mit koronarer Herzerkrankung eingesetzt werden.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen Kontraindikationen sind eine Benzodiazepinüberempfindlichkeit (klinisch praktisch nicht beobachtbar) sowie die Myasthenia gravis. Vorsicht ist auch bei Mehrfachabhängigkeit sowie dem Schlafapnoe-Syndrom geboten. Im Übrigen werden Benzodiazepine meist hervorragend vertragen und sind im klinischen Umgang sehr sicher. Ein relatives Risiko besteht wegen der langen Halbwertszeit vieler Benzodiazepine bzw. ihrer pharmakologisch aktiven Metaboliten in einer relativen Überdosierung bzw. Hang-over-Effekten mit Beeinträchtigung von Konzentration oder Reaktionsvermögen auch in der Postentzugsphase. Im Übrigen ist das erhebliche Suchtpotenzial gerade bei alkoholabhängigen Patienten zu beachten, weswegen der ambulante Einsatz von Benzodiazepinen äußerst zurückhaltend zu bewerten ist.

Wirkungen Clomethiazol ist in Deutschland und vielen europäischen Ländern, nicht dagegen in den USA im Handel. Die Wirksamkeit ist nicht so umfassend untersucht worden wie für Benzodiazepine, kann aber als belegt gelten, insbesondere in Bezug auf das Alkoholdelir und den antikonvulsiven Effekt. Clomethiazol hat eine stark sedierende Wirkung und in der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms große Bedeutung erlangt. Clomethiazol vermindert sicher Entzugssymptome wie Pulsanstieg, Blutdruckspitzen, Ängstlichkeit und psychomotorische Unruhe; es besitzt ferner eine sichere delirverhütende und krampfanfallshemmende Wirkung (Morgan 1995). Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit ist das Medikament gut steuerbar und kann sowohl fest dosiert (7 Tab. 67.2) als auch symptomorientiert, z. B. nach der CIWA-A-Skala (7 Abb. 67.2), verabreicht werden. Clomethiazol hat sich mit Ausnahme der Benzodiazepine gegenüber anderen Substanzen wie Antipsychotika und Clonidin als überlegen gezeigt (Mayumdar 1990; Soyka et al. 2008). Vorteile sind insbesondere der relativ rasche Wirkungseintritt, das Fehlen von Hepatoxizität und die allgemein gute Verträglichkeit.

Dosierung und Verabreichung Clomethiazol wird in Deutschland zur oralen Anwendung in Kapselform (0,192 g) angeboten. Bei leichten bis mittelschweren Entzugssyndromen werden häufig 2–4 Kapseln in ein- bis mehrstündigen Abständen eingesetzt, bei schweren Entzugssyndromen können initial 6–8 Kapseln innerhalb der ersten 2 h und dann zwei weitere Kapseln ca. alle 1–2 h gegeben werden. Grundsätzlich sollte die initiale Dosierung so gewählt werden, dass auch bei schwereren Entzugssyndromen eine ausreichende Sedierung und eine deutliche Besserung der Entzugssymptome herbeigeführt werden kann. Als Tageshöchstdosen werden 20– 24 Kapseln genannt. Sollte die klinische Dosierung nicht ausreichend sein, ist die Kombination z .B. mit Antipsychotika (Haloperidol) zu favorisieren. Das Dosierungsschema einer symptomorientierten Clomethiazolgabe während der Alkoholentgiftung ist in 7 Tab. 67.2 dargestellt.

Interaktionen

Clomethiazol Pharmakologie Clomethiazol ist ein synthetisches Thiazolderivat und leitet sich vom Vitamin-B1-Molekül (Thiamin) ab. Die Substanz wird in Kapselform nach oraler Gabe rasch absorbiert und erreicht nach 15–30 min maximale Serumkonzentrationen. Die Tablettenform wird etwas langsamer resorbiert. Die Halbwertszeit beträgt 4–6 h, kann aber bei Patienten mit Leberschäden auf über 8 h verlängert sein. Clomethiazol wird in der Leber rasch verstoffwechselt und über die Nieren ausgeschieden, pharmakologisch aktive Metaboliten existieren nicht. Der Wirkmechanismus ist vergleichsweise schlecht untersucht; offensichtlich verstärkt Clomethiazol die Wirkung des inhibitorischen Neurotransmitters Glycin und wirkt auch auf das GABAerge System (Majumdar 1990).

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol oder Psychopharmaka, speziell Hypnotika und Anxiolytika, kann zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung – oder -verlängerung führen. Für das H2Antihistaminikum Cimetidin ist dies ebenfalls beschrieben.

Nebenwirkungen Clomethiazol wird von den Patienten in der Regel gut vertragen. Es kann jedoch im Einzelfall Nebenwirkungen wie bronchiale Hypersekretion, einen Nies- oder Hustenreiz, Tränen der Augen, Magenbeschwerden oder Exantheme hervorrufen. Es wirkt stark sedierend und kann bei Überdosierung tiefe Bewusstlosigkeit, Blutdruckabfall, im Extremfall auch Atemstillstand verursachen. Aufgrund seines starken Abhängigkeitspotenzials sollte Clomethiazol in der Regel nicht länger als 14 Tage und grundsätzlich nicht ambulant verordnet werden. Anwendungsbeschränkungen und Gegenanzeigen resultieren auch aus einer

737 58.1 · Alkohol

bei Clomethiazol häufig gesteigerten Bronchialsekretion, was insbesondere bei Patienten mit pulmonalen Erkrankungen (z. B. Bronchitis, Z. n. Pneumonie etc.) zu beachten ist. Allergische Reaktionen (Exantheme) kommen ebenso vor wie Husten, Niesreiz und Magenbeschwerden. Clomethiazol führt auch bei Gesunden zu einer Zunahme der Herzfrequenz. Das Reaktionsvermögen ist vermindert. Bei Clomethiazol-Unverträglichkeit kann auf lang wirksame Benzodiazepine, wie z. B. Diazepam, ausgewichen werden. Hierbei verhalten sich 5 mg Diazepam näherungsweise dosisäquivalent zu einer Kapsel (192 mg) Clomethiazol.

Kontraindikationen Relative Kontraindikationen sind obstruktive Lungenerkrankungen, gleichzeitige Einnahme anderer psychotroper Medikamente und natürlich Alkohol. Eine ambulante Anwendung von Clomethiazol kann wegen der Gefahr iatrogener Suchtentwicklungen nicht empfohlen werden.

Antikonvulsiva Pharmakologisches Profil Zur Pharmakologie 7 Kap. 54.

Carbamazepin Neben Benzodiazepinen und Clomethiazol sind Antikonvulsiva die am besten untersuchten Medikamente in der Alkoholentgiftungsbehandlung (Minozzi et al. 2010). Für das leichte und mittelschwere Alkoholentzugssyndrom konnte für Carbamazepin in mehreren doppelblinden Untersuchungen (Malcolm et al. 1989, 2002; Stuppaeck et al. 1992) v. a. an ambulanten Patienten eine im Vergleich zu Benzodiazepinen und Clomethiazol gleichwertige Wirkung nachgewiesen werden. An Patienten mit schwersten Alkoholentzugssyndromen sind bisher nur wenige kontrollierte klinische Studien durchgeführt worden, sodass zu den antideliranten Eigenschaften von Carbamazepin keine abschließende Aussage gemacht werden kann. Carbamazepin hat kein Suchtpotenzial, an Nebenwirkungen können Benommenheit, Erbrechen und Übelkeit auftreten, allergische Reaktionen sind nicht selten. Die Initialdosis liegt meist bei 800 mg/Tag. Die wichtigste Kontraindikation für die Anwendung von Carbamazepin bei der Behandlung von Alkoholentzugssymptomen stellt eine schwere Leberinsuffizienz dar. Eine Monotherapie des Alkoholdelirs mit Carbamazepin ist nicht möglich. Bei leichteren bis mittelschweren Entzügen kann Carbamazepin auch in Kombination mit Tiaprid gegeben werden (Soyka et al. 2006a,b). Eine Übersicht über das Dosierungsschema von Carbamazepin in der ambulanten Entgiftung gibt 7 Tab. 67.3.

Valproat Valproat in Dosen von 1000–1200 mg/Tag ist bislang nicht sehr intensiv untersucht worden, zwei doppelblinde randomisierte Studien haben aber einen Wirknachweis ergeben (Kosten u. O’Connor 2003). Valproat besitzt in Deutschland keine Zulassung für die Therapie des Entzugssyndroms. Für Gabapentin oder andere Antikonvulsiva liegen bislang keine aussagefähigen Studien vor.

Andere Substanzen Doxepin In manchen Standardwerken der deutschsprachigen Psychopharmakotherapie wird auch Doxepin, ein deutlich sedierendes trizyklisches Antidepressivum, zur Entzugsbehandlung empfohlen. Kontrollierte klinische Prüfungen oder eine Zulassung liegen nicht vor. Die klinische Erfahrung legt nahe, dass Doxepin bei leichten psychovegetativen Entzugssyndromen mit Ängstlichkeit, Unruhe und Schlafstörungen hilfreich sein kann. Der generelle Einsatz in der Entzugsbehandlung kann nicht empfohlen werden, da insbesondere wegen seiner anticholinergen Wirksamkeit ein erhöhtes Delirrisiko vermutet werden kann.

Tiaprid Tiaprid ist als substituiertes Benzamid ein D2-Antagonist und wird klinisch zur Behandlung hyperkinetischer extrapyramidalmotorischer Störungen eingesetzt. Es wird in Deutschland häufig in Kombination mit Carbamazepin zur Behandlung des leichten Alkoholentzugssyndroms eingesetzt. Obwohl mehrere offene Studien die Gleichwertigkeit der Kombinationsbehandlung von Carbamazepin und Tiaprid gegenüber Clomethiazol und Diazepam beschreiben (Soyka et al. 2002; Lucht et al. 2003), stehen Daten von ausreichend großen, randomisierten Studien aus.

Clonidin Der zentrale α-Agonist Clonidin wird im Rahmen der medikamentösen Therapie des Alkoholentzugssyndroms vorwiegend zur adjuvanten Behandlung des begleitenden arteriellen Hypertonus eingesetzt. Für den Einsatz als Monotherapeutikum ist Clonidin nicht geeignet, da es keine ausreichende delir- und krampfanfallsverhütenden Eigenschaften besitzt. Die Dosierung von Clonidin in der adjuvanten Therapie sollte zwischen 75– 150 μg pro Einzeldosis liegen, die Tageshöchstdosis sollte 600 μg nicht überschreiten.

Thiamin Zur Verhinderung der Entwicklung einer Wernicke-Enzephalopathie kann eine orale oder intramuskuläre Substitution von Vitamin B1 während der Alkoholentgiftung sinnvoll sein. Die tägliche Dosis sollte bei oraler Gabe bei 3 × 100 mg liegen. Die Dauer der Substitution sollte 3–5 Tage betragen.

58.1.4

Pharmakologische Rückfallprophylaxe bei Alkoholholabhängigkeit

Klinisch werden bislang einige wenige Substanzen zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit eingesetzt. Diese Medikamente werden häufig unter dem inhaltlich nicht ganz zutreffenden Begriff Anti-Craving-Substanzen zusammengefasst, in der »Roten Liste« firmieren sie unter der Rubrik »Entwöhnungsmittel«. Ob die Substanzen tatsächlich das Alkoholverlangen (Craving) beeinflussen oder über andere Mechanismen Trinkmenge oder Rückfallhäufigkeit beeinflussen, ist im Einzelfall

58

738

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

schwierig zu belegen. Im Folgenden wird ein Überblick über die wichtigsten klinisch bislang vorliegenden Medikamente gegeben.

Acamprosat Struktur-Wirkungs-Beziehungen

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Acamprosat (Kalzium-Homotaurin) wird seit etwa Mitte der 1990er Jahre weltweit in über 40 Ländern zur Rückfallprophylaxe bei alkoholkranken Patienten eingesetzt. Der Wirkmechanismus ist nicht völlig klar, offensichtlich wird ein Teil der Wirkung über einen Partialagonismus an NMDA-Rezeptoren vermittelt (Spanagel u. Zieglgänsberger 1997; Kiefer u. Mann 2010), die z. B. im Hippokampus sehr zahlreich sind. Während Acamprosat unter physiologischen Bedingungen die NMDA-Rezeptoraktivität agonistisch erhöht, wird die im Alkoholentzug auftretende Überaktivität des NMDA-Rezeptors, die auch für verschiedene neuropsychiatrische Folgeschäden von Relevanz ist, durch Acamprosat funktionell gehemmt. Auch konditionierte Alkoholentzugsphänomene, die zu einem Rückfall führen können, werden durch Acamprosat reduziert. Fraglich ist ein neuroprotektiver Effekt von Acamprosat (Koob et al. 2002), dessen klinische Relevanz aber noch offen ist.

Pharmakologie Acamprosat substituiert nicht für Alkohol und hat kein Suchtpotenzial, wahrscheinlich auch keine psychotropen Effekte. Acamprosat bindet vermutlich an die Polyaminstelle am NMDA-Rezeptor sowie an metabotrope Glutamatrezeptoren. Die genauen molekularen Prozesse, die durch die Bindung von Acamprosat an glutamaterge Rezeptoren eingeleitet werden, sind aber noch ungeklärt. Wesentlich für die rückfallprophylaktische Wirksamkeit von Acamprosat ist dessen regulierende Wirkung auf die glutamatvermittelte Übererregung im Alkoholentzug, welche durch die Reduktion des Kalziumeinstroms am NMDA-Rezeptor vermittelt wird (Spanagel et al. 1996). Neben der entzugsbedingten Überregung werden aber auch gegenregulierende Prozesse im glutamatergen System beeinflusst, die durch Mechanismen der klassischen Konditionierung erworben werden und somit auch nach Abklingen der körperlichen Entzugserscheinungen weiter bestehen. Auf diese kann Acamprosat das Rückfallrisiko langfristig reduzieren. Acamprosat moduliert über die NMDA-Rezeptoren indirekt den Einfluss GABAerger Interneuronen auf die dopaminerge Aktivität im sog. Belohnungssystem und beeinflusst somit neben konditionierten Entzugserscheinungen vermutlich auch positiv verstärkende Alkoholwirkungen. Möglicherweise hemmt Acamprosat die durch Alkoholeinnahme bzw. konditionierte Umgebungsreize verursachte Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens und vermindert so die Verstärkerwirkung von Alkohol. Aktuelle Befunde zeigen, dass auch andere glutamaterge Rezeptoren und Gene vermutlich durch Acamprosat beeinflusst werden (Spanagel u. Kiefer 2008). Die Bioverfügbarkeit ist relativ schlecht (ca. 10%). Bei einem Körpergewicht von über 60 kg, das die meisten Erwach-

senen erreichen dürften, beträgt die klinische Dosis 1998 mg (3 × 2 Tabletten à 333 mg/Tag). Bei Nebenwirkungen oder geringem Körpergewicht wird eine Dosis von 1332 mg (2 × 2 Tabletten) empfohlen. In klinischen Studien in den USA sind auch Tabletten mit höherem Wirkgehalt (500 mg) erprobt worden, die aber in Europa nicht zur Verfügung stehen.

Klinik Acamprosat ist in Deutschland für den Anwendungsbereich »Unterstützung der Aufrechterhaltung beim alkoholabhängigen Patienten« zugelassen. Mittlerweile liegen über 20 plazebokontrollierte Doppelblindstudien mit mehr als 5000 Patienten vor, die überwiegend eine Wirksamkeit von Acamprosat zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit erkennen lassen (Kiefer u. Mann 2010, s. oben). Die Behandlungsdauer variiert dabei zwischen 3, 6 und 12 Monaten. Hauptkriterium war in den meisten Studien die Dauer bis zum ersten Alkoholrückfall und die Anzahl der abstinenten Patienten im Behandlungszeitraum, in weiteren Untersuchungen die kumulierte Anzahl abstinenter Tage und die Trinkmenge im Behandlungszeitraum. Im überwiegenden Teil der Studien konnte ein Wirknachweis für Acamprosat erbracht werden. In der großen deutschen plazebokontrollierten Doppelblindstudie (Behandlungsdauer ein Jahr) zeigte sich, dass die Anzahl abstinenter Patienten im Behandlungszeitraum in der Acamprosat-Gruppe signifikant höher war als in der Plazebogruppe (42,8% vs. 22,7% am Studienende, Sass et al. 1996). Außerdem war die Zahl der abstinenten Tage im Behandlungszeitraum der Patienten mit Acamprosat signifikant höher als in der Plazebogruppe, im Übrigen war auch die Dropout-Rate geringer (Sass et al. 1996). Die Verträglichkeit von Acamprosat in dieser Untersuchung war gut, die Abbruchquote wegen schwerer Nebenwirkungen sehr gering. Auch Metaanalysen belegen eine Effizienz (Kranzler u. van Kirk 2001; Hopkins et al. 2002; Berglund et al. 2001; Mann et al. 2004; Bouza et al. 2004; Rösner et al. 2008). Ein aktueller Cochrane-Review auf Basis von 24 plazebokontrollierten Doppelblindstudien und fast 7000 alkoholabhängigen Patienten wurde kürzlich vorgelegt (Rösner et al. 2010a). Im Vergleich zur Plazebobehandlung reduzierte Acamprosat das Rückfallrisiko und erhöhte die Anzahl abstinenter Tage signifikant.

Nebenwirkungen Die klinischen Erfahrungen mit Acamprosat sind mittlerweile relativ breit. Die Substanz ist seit 1989 in Frankreich zugelassen. Klassische psychotrope Effekte von Acamprosat sind nicht bekannt. Gegenanzeigen sind Störungen der Nierenfunktion (Serumkreatinin > 120 μmol/l) sowie schwere Störungen der Leberfunktion (Childs-Pugh-Klasse C). Bislang liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz bei über 65-Jährigen vor. Am häufigsten sind gastrointestinale Nebenwirkungen, v. a. eine meist milde Form von Durchfall, die häufig nach mehreren Tagen spontan sistiert und nur selten zu Therapieabbrüchen führt. In Einzelfällen sind allergische Hautreaktionen beschrieben worden, im Übrigen sowohl Libidominderung als auch Libidosteigerung.

739 58.1 · Alkohol

Eine eindeutige Kontraindikation für Acamprosat stellt eine Hyperkalziämie dar, zurückhaltend sollte Acamprosat im Übrigen bei Niereninsuffizienz bzw. Nierensteinen (Anwendungsbeschränkungen) sowie ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (dekompensierte Leberzirrhose) eingesetzt werden.

Naltrexon Struktur-Wirkungs-Beziehungen Seit Langem ist bekannt, dass eine gewisse Kreuztoleranz von Morphin und Alkohol besteht und Alkoholkonsum zu einer Stimulation von Opioidrezeptoren im Gehirn führt, was klinisch mit Euphorie, aber auch Toleranz und Abhängigkeit in Verbindung gebracht wird. Dabei wirken opioiderge Neuronen modulierend auf die Dopaminausschüttung im Gehirn. Gesichert ist, dass durch die Blockade von Opioidrezeptoren, speziell des μOpioidrezeptors, die euphorisierende Wirkung von Alkohol antagonisiert wird. Es überrascht daher nicht, dass Opioidantagonisten vom Typ des Naltrexon eher zur Reduktion der Trinkmenge, weniger zur Erhöhung der Abstinenz geeignet erscheinen.

Pharmakologie Naltrexon ist ein nahezu reiner Opioidantagonist ohne sonstige klinisch relevante intrinsische Wirkung. Die Substanz blockiert v. a. am μ-Opioidrezeptor. 50 mg Naltrexon oral antagonisieren den Rezeptor wahrscheinlich für 24 h. Dose-Response-Studien liegen allerdings kaum vor. Auch der Hauptmetabolit 6β-Naltrexol ist opiatantagonistisch wirksam. Ein Suchtpotenzial liegt nicht vor. Die Substanz ist oral wirksam. Klinisch und in den meisten wissenschaftlichen Untersuchungen wurde entsprechend dem pharmakologischen Profil eine Dosis von 50 mg/Tag eingesetzt, in einigen Untersuchungen allerdings auch 100 mg. Naltrexon vermindert die positiv verstärkende Wirkung von Alkohol und vermutlich das Alkoholverlangen (Craving). Nachgewiesen wurde zudem eine Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (Kiefer et al. 2006). Naltrexon ist seit 2010 in Deutschland zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit zugelassen.

Klinik Auch mit Naltrexon wurde mittlerweile eine Vielzahl von Untersuchungen zur Rückfallprophylaxe durchgeführt. In den beiden ersten Untersuchungen von Volpicelli et al. (1992) und O’Malley et al. (1992) über 12 Wochen konnte ein Effekt von Naltrexon im Sinne einer Trinkmengenreduktion, weniger dagegen einer signifikanten Erhöhung der Abstinenzrate gezeigt werden. In der Folge wurde eine Vielzahl von Untersuchungen in den USA, aber auch Europa durchgeführt, darunter auch eine deutsche Untersuchung (Gastpar et al. 2002), die allerdings keinen Wirknachweis ergab. Generell erscheint die Wirksamkeit von Naltrexon aber insgesamt als belegt. Die Effektivität bezüglich einer Minderung der Rückfallwahrscheinlichkeit nach vorangegangener Entzugsbehandlung konnte belegt werden (Srisurapanont u. Jarusuraisin 2005; Snyder u. Bowers 2008). Ein besonders umfangreicher Cochrane-Review wurde kürzlich vorgelegt (Rösner et al. 2010b),

der die Effizienz insbesondere in der Kurzzeittherapie über 3–6 Monate zeigen konnte. Derzeit laufen einige klinische Untersuchungen mit einem Depotpräparat von Naltrexon, was die Compliance-Problematik dramatisch verbessern könnte. Die vorliegenden Daten erscheinen vielversprechend (Gastfriend 2011).

Nebenwirkungen Gegenanzeigen bestehen bei Patienten mit schweren Leber-

schäden und akuter Hepatitis und Patienten mit Einnahme von Opioiden. Häufige Nebenwirkungen von Naltrexon betreffen v. a. den Gastrointestinaltrakt, wobei insbesondere Übelkeit häufiger auftritt. Im Übrigen führt die Gabe von Naltrexon bei Heroinabhängigen zum sofortigen Auftreten von Entzugserscheinungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind 4 Erhöhung von Transaminasen, 4 Kopfschmerzen, 4 Nervosität, 4 Müdigkeit, 4 Schlafstörungen, 4 Erbrechen, 4 Angst und 4 Somnolenz (Croop et al. 1997), 4 nicht dagegen Depression (Miotto et al. 2002). Transaminasenerhöhungen sind nicht selten. Insgesamt sprechen die vorliegenden Behandlungsergebnisse dafür, dass Naltrexon am ehesten die Trinkmenge reduziert und eventuell v. a. in Kombination mit verhaltenstherapeutischen Behandlungsansätzen effizient sein kann, dagegen wenig zur Erhöhung der Abstinenzrate beiträgt. Im Rahmen einer aktuellen Metaanalyse (Rösner et al. 2008) ergeben sich unter Einbeziehung unpublizierter Einzelergebnisse Hinweise auf ein differenzielles Wirkprofil beider Substanzen: Sowohl Acamprosat als auch Naltrexon erweisen sich als geeignet, die Aufrechterhaltung der Abstinenz pharmakologisch zu unterstützen. Naltrexon scheint nicht an die Abstinenzvoraussetzung gebunden zu sein und zeigt im Gegensatz zu Acamprosat auch signifikante Effekte, wenn der Patient gegen den Abstinenzvorsatz verstößt.

Kombinationsbehandlung von Naltrexon und Acamprosat Ausgehend von den Positivbefunden aus kontrollierten klinischen Studien zu Acamprosat und Naltrexon (Kiefer et al. 2003) wurde von 2001–2004 in einer großen multizentrischen Untersuchung (COMBINE-Studie des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIAAA) die Effektstärke einer pharmakologischen Behandlung mit Acamprosat, Naltrexon oder Plazebo als Mono- oder Kombinationstherapie in zwei verschiedenen Behandlungssettings – kombiniert mit Verhaltenstherapie (KVT) oder Medical Management (MM) – an 1383 freiwilligen alkoholabhängigen Patienten untersucht (Anton et al. 2006). Obwohl der komplexe Charakter der Studie (9 Behandlungsarme) und die hohe Therapie-Response in allen Behand-

58

740

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

lungsarmen die Interpretation der Studie erschweren, konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Naltrexon zu einer Reduktion schwerer Trinkzwischenfälle und in einzelnen Gruppen (v. a. in der MM-Gruppe) zu einer signifikanten Steigerung der Anzahl der abstinenten Tage (Anton et al. 2006) führte.

Nalmefen Nalmefen ist ein weiterer Opiatantagonist, der aufgrund seiner fehlenden Lebertoxizität und seiner längeren Halbwertszeit vielversprechend in der Behandlung der Alkoholabhängigkeit erscheint. Vorstudien (Mason et al. 1999; Übersicht: Soyka u. Rösner 2010) weisen auf ein Wirksamkeitspotenzial hin. In Europa steht die Substanz aktuell allerdings nicht zur Verfügung.

Disulfiram Struktur-Wirkungs-Beziehungen

58

Disulfiram greift in den Abbauweg des Alkohols ein und stellt somit keine klassische »Anti-Craving-Substanz« dar. Disulfiram ist ein irreversibler Inhibitor der Aldehyddehydrogenase (ALDH), aber auch anderer Enzyme wie z. B. der Dopamin-βHyproxylase und hepatischer mikrosomaler Enzyme. Durch die Akkumulation von Acetaldehyd, das üblicherweise im Körper rasch verstoffwechselt wird, kommt es bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Disulfiram zu der z. T. äußerst unangenehmen Disulfiram-Alkohol-Reaktion. Diese ist gekennzeichnet durch 4 eine starke Rötung in Gesicht und Nacken (Vasodilatation), sog. Flush, 4 Tachy- und Dyspnoe, 4 Schwindel, 4 Hyperventilation, 4 Tachykardie und Hypotension, 4 Nausea und Erbrechen. Andere Symptome sind 4 Kopfschmerzen, 4 Angst, 4 Schweißausbrüche, 4 Schwächegefühl, 4 Brustschmerzen. In schweren Fällen, v. a. bei massiver Alkoholisierung, kann es auch zu Kreislaufversagen und Schock sowie Atemdepression kommen, aber auch Bradykardie und kardiale Arrhythmien, epileptische Anfälle und Bewusstseinsstörungen können auftreten. Letale Ausgänge sind sehr selten, aber denkbar. Die Disulfiram-Reaktion tritt meist rasch innerhalb von 10–30 min nach dem Alkoholkonsum auf und klingt innerhalb von 90–180 min ab. Besondere Gefährdung besteht v. a. durch Herz-Kreislauf-Komplikationen. Bei leichten bis mittelschweren Reaktionen sind keine therapeutischen Interventionen nötig oder ein abwartendes Verhalten ausreichend, bei schwererem Acetaldehyd-Syndrom können bei Herz-Kreislauf-Komplikationen verschiedene Maßnahmen sinnvoll sein: Gabe von Flüssigkeit und Sauerstoff, Trendelenburg-Position, evtl. Gabe von

Anticholinergika. Im Übrigen werden Vitamin C und Antihistaminika empfohlen.

Pharmakologie Disulfiram wird nach oraler Gabe rasch aufgenommen und zu Diethylamin, Carbodisulfid und anderen Metaboliten verstoffwechselt. Die Halbwertszeit beträgt etwa 7 h, der maximale Plasmaspiegel ist nach 8–10 h erreicht. Carbodisulfid ruft einen unangenehmen Mundgeruch hervor, was als Hinweis auf die Compliance gewertet werden kann. Therapeutisch wird Disulfiram eingesetzt in Dosen von 200–500 mg/Tag. Therapieversuche mit implantiertem Disulfiram werden verschiedentlich angeboten, können aber nicht empfohlen werden. Üblich, aber nicht obligat ist vor Vorbehandlungsbeginn ein sog. Probetrunk mit geringen Mengen Alkohol, in jedem Fall aber eine genaue Aufklärung des Patienten über die Risiken der Therapie.

Klinik Die Effizienz ist umstritten, obwohl Disulfiram in den letzten Jahren eine gewisse Renaissance v. a. in Therapie-Settings mit genauer Überwachung des Patienten und Einbeziehung von Angehörigen erfahren hat. Die größte durchgeführte Untersuchung von Fuller et al. (1986) betraf 605 Patienten (Disulfiram 250 mg/Tag vs. 1 mg vs. Kontrollgruppe ohne Medikation) und ergab keinen Wirknachweis für Disulfiram. In allen drei Gruppen ließ sich aber ein direkter Zusammenhang zwischen Compliance und Abstinenz darstellen. Einige andere Untersuchungsergebnisse (Chick et al. 1992) fielen dagegen günstiger aus. Ideal scheint diese Medikation am ehesten für ältere, gut motivierte, sozial stabile Patienten mit guter Compliance zu sein. Die Gabe von Disulfiram sollte nur als supervidierte Einnahme, d. h. im Rahmen von begleitenden regelmäßigen, idealerweise täglichen Kurzkontakten erfolgen, hierunter ließen sich auch bei vorher hoch rückfallgefährdeten Patienten gute Abstinenzraten erzielen (Krampe et al. 2006; Mutschler et al. 2008). Eine aktuelle Analyse der supervidierten Disulfirambehandlung erbrachte neben positiven Behandlungsergebnissen Hinweise auf eine Überlegenheit in der ambulanten Abstinenztherapie gegenüber Acamprosat (Diehl et al. 2010). Disulfiram sollte nicht als Standardtherapie eingesetzt werden; die Anwendung sollte unter kontrollierten Bedingungen (engmaschige Supervision) und nur bei ausreichender sozialer Integration erfolgen.

Interaktionen Die Clearance von verschiedenen Medikamenten wie z. B. Chlordiazepoxid und Diazepam wird durch Disulfiram reduziert. Disulfiram beeinträchtigt die Wirkung und den Metabolismus zahlreicher Medikamente, die in der Leber abgebaut werden. Dazu gehören insbesondere Phenytoin, orale Antikoagulanzien, Diazepam und Chlordiazepoxid. Die Kombination mit Isoniazid führt häufiger zu Psychosen, wahrscheinlich auch die Kombination mit Metronidazol.

741 58.2 · Kokain und Psychostimulanzien

Nebenwirkungen und Kontraindikationen Gegenanzeigen bestehen für

4 koronare Herzerkrankungen, 4 schwerwiegende Herzrhythmusstörungen bzw. klinisch manifeste Kardiomyopathien, 4 zerebrale Durchblutungsstörungen, 4 fortgeschrittene Arteriosklerose, 4 Ösophagusvarizen, 4 Thyreotoxikose.

Nicht in Deutschland, aber in Österreich ist Kalzium-Carabimid als reversibler ALDH-Blocker erhältlich. Wegen seiner raschen Resorption muss die Substanz zweimal täglich in einer Dosis von 50 mg gegeben werden. Die Indikation ist ähnlich wie bei der Disulfirambehandlung.

58.2

Kokain und Psychostimulanzien

58.2.1

Neurobiologische Grundlagen der Kokainund Psychostimulanzienabhängigkeit

Anwendungsbeschränkungen bestehen hinsichtlich

4 vorbestehender nichtalkoholbedingter Depressionen und Psychosen, 4 schwerer Hypertonien, 4 der dekompensierten Leberzirrhose, 4 Arzneimittelabusus und Abhängigkeit, 4 Polyneuropathie, 4 Asthma bronchiale. Das Nebenwirkungsspektrum von Disulfiram ist relativ breit und umfasst 4 Müdigkeit, 4 Lethargie, 4 Blutdrucksteigerung, 4 nicht selten auch neurologische und psychische Störungen wie depressive Verstimmungen und Angst. Durch die Inhibierung der Dopamin-β-Hydroxylase soll es zumindest bei schizophrenen Patienten zur Exazerbation psychotischer Symptome kommen, weswegen Disulfiram in dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden sollte. Seltenere Nebenwirkungen sind 4 Leberschäden, 4 periphere Neuropathien, 4 Opticus-Neuritis, 4 Geschmacks- und Artikulationsstörungen, 4 gastrointestinale Störungen, 4 eine Minderung von Libido und Potenz, 4 Kopfschmerzen, 4 allergische Hautreaktionen. Vor Behandlungsbeginn sollte eine genaue medizinische und psychiatrische Untersuchung erfolgen, u. a. auch zum Ausschluss kardialer Erkrankungen. Als Kontraindikation gelten 4 schwere Hepatopathien, 4 kardiale Schädigungen, 4 Gravidität, 4 Epilepsie, 4 Endokrinopathien, 4 Hyperthyreose, 4 Magen-Darm-Ulzera und aus den genannten Gründen 4 schizophrene Psychosen. Interaktionen mit anderen Substanzen sind zu beachten.

Kokain und Psychostimulanzien (Amphetamine) haben ähnliche klinische Effekte und werden gemeinsam besprochen. Zur Pharmakologie von Psychostimulanzien 7 Kap. 60. Kokain ist eine hoch psychoaktive Substanz, die zu einer starken Ausschüttung von Dopamin und auch Noradrenalin im ZNS führt. Kokain und Amphetamine blockieren die Transporterproteine für Monoamine und damit den Wiederaufnahmemechanismus. Bei chronischem Kokainkonsum kommt es kompensatorisch zu einer Reduktion der postsynaptischen Rezeptoren, speziell des Dopamin-D2-Rezeptors. Kokain führt zu erheblichen psychoaktiven Veränderungen wie 4 Euphorie, 4 Antriebssteigerung und Schlafminderung, 4 aber auch Psychosen, v. a. mit paranoiden Gedanken.

58.2.2

Kokainentzugssyndrom

Der Entzug von Kokain und Psychostimulanzien wie Amphetaminen führt häufig zu Dysphorie, Schlaf- und Appetitminderung und v. a. zu depressiven Syndromen, die in der Regel bis 48 h anhalten, mitunter aber auch 2 Wochen und länger persistieren können. Für eine effektive Pharmakotherapie des Kokainentzugssyndroms gibt es interessante Perspektiven, aber keine ausreichende klinische Evidenz (Penberthy et al. 2010). Die Therapie von Folgestörungen ist symptomatisch. Beim Auftreten paranoider Gedanken oder stereotyper Zwangshandlungen können aus klinischer Sicht Antipsychotika oder Benzodiazepine für die ersten Tage des Entzugs empfohlen werden. Für die Behandlung der Kokainabhängigkeit ist in Deutschland keine Substanz zugelassen, eine effektive Pharmakotherapie ist nicht gesichert. Ein systematischer Review zur pharmakologischen Behandlungen der Kokainabhängigkeit (Penberthy et al. 2010) mit randomisierten klinischen Studien zu Antidepressiva, Carbamazepin, Dopaminagonisten, Disulfiram, Lithium und weiteren Substanzen ergab keinen ausreichenden Beleg für die Wirksamkeit von Psychopharmaka. Wegen der im Kokainentzug häufigen depressiven Symptome werden in der Praxis vorwiegend Antidepressiva eingesetzt. Aufgrund des relativ langsamen Wirkungseintritts von Antidepressiva ist ihr Einsatz zur Behandlung kurzfristiger depressiver Verstimmungen bei Kokainkonsumenten allerdings nur begrenzt sinnvoll.

58

742

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

Zuletzt wurde aufgrund positiver klinischer Erfahrungen der Einsatz von Disulfiram bei Kokainkonsumenten empfohlen (Carroll et al. 2000; Penberthy et al. 2010); der Wirkmechanismus könnte in der Inhibierung der Dopamin-β-Hydroxylase liegen, allerdings ist die Datenbasis hierzu sehr gering. In der Diskussion sind auch eine sog. Impfung sowie der Einsatz von Modafinil.

58.3

Opioide

Zu Opiaten s. auch 7 Kap. 29 und 7 Kap. 68.

ders stark ausgeprägt und können 14 Tage oder mehr anhalten. Offensichtlich sind die Entzugssymptome für Buprenorphin weniger ausgeprägt. Für die Behandlung des Opiatentzugssymptoms sowie zur Substitutionsbehandlung wird heute überwiegend Methadon, alternativ Buprenorphin eingesetzt (Pharmakologie 7 58.3.3). Andere Medikamente, die v. a. bei Blutdruckspitzen eingesetzt werden, sind Clonidin oder andere adrenerge Medikamente.

58.3.3

Substanzen für den Opioidentzug

Methadon 58.3.1

58

Neurobiologische Grundlagen der Opioidabhängigkeit

Opioidabhängigkeit gehört nach Alkohol und Nikotin zu den häufigsten Suchtformen. Opioide wie Heroin binden an die verschiedenen Opioidrezeptoren, speziell den μ-Opioidrezeptor, und führen so klinisch zu 4 Euphorie, 4 Analgesie und 4 Sedierung. Das Auftreten von Entzugserscheinungen hängt von der eingenommenen Dosis, v. a. aber von der Geschwindigkeit ab, in der Opioide von den Opioidrezeptoren dissoziieren. Besonders schnell ist dies für Heroin der Fall, langsamer für Methadon oder andere Opioide.

58.3.2

Opioidentzugssyndrom

Klinisch ist dies gekennzeichnet durch: 4 »grippeähnliche« Symptome, 4 Pupillendilatation, 4 Rinorrhö, 4 Piloerektion, 4 vermehrtes Gähnen und Schnupfen, 4 Übelkeit, 4 Anorexie, 4 Erbrechen, 4 Diarrhö. Krampfanfälle und Entzugspsychosen wie das Delirium tremens gehören nicht zum Bild des reinen Opiatentzugssyndroms. Besondere Gefahren entstehen v. a. durch eine Dehydratation von Patienten. Der Zeitpunkt der maximalen Entzugssymptomatik und deren Dauer hängt wie angesprochen von der Halbwertszeit der einzelnen Opioide ab. Beim Heroinentzug beginnen die Symptome innerhalb von Stunden nach der letzten Drogeneinnahme mit einer maximalen Symptomatik 36–72 h nach Heroinkonsum und halten maximal 7–10 Tage an. Im Methadonentzug sind dagegen die Entzugssymptome meist nach 72–96 h beson-

Die Substitutionsbehandlung in Deutschland ist laufend rechtlichen Änderungen unterworfen. Aktuell gelten die Richtlinien über neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden, die sog. NUB-Richtlinien (Übersicht in Soyka et al. 2006c). Mit Methadon und Buprenorphin stehen zwei zugelassene Substitutionsmittel zur Verfügung. Methadon ist ein synthetisches Opioid mit hoher analgetischer Potenz und langer Wirkdauer von in der Regel über 24 h. Es liegen zwei verschiedene Razemate vor, von denen das linksdrehende Methadon doppelt so stark wirksam ist wie das Methadon-Razemat. Dosierungsangaben beziehen sich im Folgenden auf das Razemat. Methadon bindet an alle Opioidrezeptoren einschließlich μ- und κ-Rezeptoren, ist stark analgetisch wirksam und hat eine hohe Suchtpotenz. In Deutschland liegt Levomethadon als Lösung (5 mg/1 ml, 100 ml, 500 ml) vor sowie das Razemat aus linksdrehendem lMethadon und rechtsdrehendem d-Methadon in Tablettenform mit 5 mg und 10 mg bzw. 40 mg. Darüber hinaus stellen viele Apotheken Methadon als Razemat her.

Pharmakologie Levomethadon ist das (R)-Enantiomer von Methadon und be-

sitzt die ungefähr doppelte analgetische Potenz verglichen mit dem Razemat aus l- und d-Methadon. Die Halbwertszeit von Methadon beträgt 14–55 h, wobei die Wirkdauer bei regelmäßiger Einnahme ansteigt. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei rascher oraler Resorption 80%. Der Wirkungseintritt erfolgt nach 1–2 h, Steady State nach 4–5 Tagen. Levomethadon wird zu 60% im Urin sowie biliär über die Faeces ausgeschieden. Die Halbwertszeit für das Razemat aus linksdrehendem lund rechtsdrehendem d-Methadon in Tablettenform beträgt 24–48 h. Es erfolgt eine relativ schnelle Absorption und eine extensive hepatische Metabolisierung. Die Ausscheidung erfolgt sowohl renal als auch biliär. Zu 2% gibt es aktive Metaboliten (Methadon und Nor-Methadon). Methadon hat eine hohe Gewebebindung und kann z. T. wochenlang nach der letzten Einnahme noch nachweisbar sein. Die analgetische Wirkdauer beträgt etwa 4–6 h, eine methadoninduzierte Atemdepression kann bis zu 75 h anhalten.

743 58.3 · Opioide

Klinik Die Wirksamkeit von Methadon im Opioidentzug ist gut belegt (Kosten u. O’Connor 2003). In der Regel werden hier 20–35 mg Methadon täglich (selten mehr) eingesetzt und über mehrere Tage oder Wochen schrittweise reduziert. In den meisten Fällen sind die Symptome des Opioidentzugs dann für den Patienten tolerabel.

Interaktionen Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und psychotropen Substanzen, speziell Hypnotika und Anxiolytika, kann zu erheblichen Wirkungsverstärkungen mit dem Risiko tödlicher Überdosierungen führen. Die Kombination mit anderen Opioiden sowie Buprenorphin ist zu vermeiden. Für Levomethadon sind niedrige Serumkonzentrationen bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin, Flunitrazepam, Rifamzepin, Phenobarbital, Spirinolacton, Rifabutin, Indinavir und Saquinavir beschrieben worden. Erhöhte Serumkonzentrationen wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Antiarrhythmika, Limetidin, Clarithromyzin, Erythromyzin, Fluconazol, Fluvoxamin, Itroconazol, Ketolconazol, Kontrazeptiva und Proteaseinhibitoren beschrieben. Für das Razemat wurden erniedrigte Methadonplasmaspiegel unter Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin sowie Antazida beschrieben. Erhöhungen wurden unter Erythromycin und Fluvoxamin beschrieben. Die Kombination mit dem HIV-Protheasehemmer Efavirin soll durch Enzyminduktion den Methadonplasmaspiegel erheblich senken. Weiter wurden erhöhte Desipraminspiegel unter Methadon beschrieben. Die Effekte einiger Antihypertensiva wie Reserpin, Prazosin, Clonidin können durch Methadon verstärkt sein. Bei Intoxikation mit Opioiden steht als Anitdot Naloxon (Narcanti) zur Verfügung.

Nebenwirkungen Gegenanzeigen bestehen bei der Einnahme von Methadon hinsichtlich einer Kombinationstherapie mit MAO-B-Hemmern. Anwendungsbeschränkungen ergeben sich im Übrigen bei Patienten mit 4 Bewusstseinsstörungen, 4 erhöhtem Hirndruck, 4 Hypotension bei Hypovalämie, 4 Prostatahypertrophie mit Restharnbildung, 4 Gallenwegserkrankungen, 4 obstruktiven entzündlichen Darmerkrankungen, 4 Phäochromozytom, 4 erhöhter zerebraler Krampfbereitschaft, 4 Pankreatitis, 4 Myxödem und 4 insbesondere bei Patienten mit Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion.

Zu den Nebenwirkungen gehören 4 Miosis, 4 Mundtrockenheit, 4 Übelkeit, 4 Erbrechen,

4 4 4 4 4 4 4

Obstipation sowie Spasmen der Pankreas- und Gallengänge, orthostatische Regulationsstörungen, hypotensive Kreislaufreaktionen, Bradykardie, Bronchospasmen, Tonuserhöhung der Harnblase und Blasenentleerungsstörungen, 4 Schwitzen, 4 Pruritus und Exantheme sowie (besonders wichtig im Bereich Nervensystem bzw. Psyche) 4 Schwindel, 4 Kopfschmerzen, 4 Sedierung, 4 Atemdepression, 4 Veränderung des Reaktionsvermögens und der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit, 4 schließlich auch Abhängigkeitsentwicklungen.

Substitutionsbehandlung Die Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger zunächst mit Methadon wurde von Dole und Nyswander (1965) erstmals propagiert und hat sich seither weltweit durchgesetzt. Die rechtlichen Grundlagen haben sich laufend verändert.

Klinik In der Regel werden in der Substitutionsbehandlung Drogenund Opiatabhängiger mit Methadon Dosen von 50–100 mg (bis 150 mg) eingesetzt. Es wird einschleichend mit Dosen von 15 mg bis maximal 40 mg dosiert, die Erhaltungsdosen werden dann nach mehreren Tagen erreicht; zum Nebenwirkungsprofil s. oben. Gerade bei längeren Substitutionsbehandlungen berichten die Patienten häufig über eine zu starke Sedierung und eine verstärkte Schweißneigung. Methadonentzüge verlaufen im Vergleich zu Heroinentzügen prolongiert, ein besonderes langsames Absetzen ist indiziert.

Buprenorphin Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Pharmakologie Seit Kurzem ist als Alternative zur Substitutionsbehandlung das ebenfalls dem Betäubungsmittelgesetz unterliegende Buprenorphin verfügbar, das sowohl bei Entzugsbehandlungen als auch in der Substitution eingesetzt werden kann. Es handelt sich um einen gemischten Antagonisten/Agonisten mit langsamer Dissoziation von den Opioidrezeptoren und entsprechend langer Wirkdauer. In der Regel ist eine einmalige tägliche Gabe ausreichend, bei Erhöhung der Dosis sind auch 2- oder sogar 3-tägige Dosierungsintervalle möglich. Buprenorphin wird in der Entzugsbehandlung um ein Vielfaches höher dosiert als in der Schmerzbehandlung. Es hat in Deutschland eine Indikation für den Anwendungsbereich »Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen, insbesondere für die erste Substitutionstherapie von opiatabhängigen Patienten mit kürzerer Dauer

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744

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

der Suchterkrankung und weniger verfestigten Suchterkrankungen«.

Dosierung Zu Beginn der Substitutionsbehandlung kann mit 2–4 mg/Tag Buprenorphin entsprechend 1–2 Tabletten sublingual begonnen werden. Bei Patienten ohne vorherige Entzugsbehandlung sollte die Sublingualtablette mindestens 4 h nach der letzten Opioideinnahme bzw. bei Auftreten der ersten Entzugserscheinungen eingenommen werden. Die maximale Einzeldosis von Buprenorphin beträgt 24 mg/Tag, in der Regel sind 8–12 mg/Tag in der Substitutionsbehandlung ausreichend. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Buprenorphin kann die klinische Wirksamkeit abhängig von der Dosis 48–72 h anhalten. Nach Stabilisierung der benötigten Tagesdosis kann dem substituierten Patienten die doppelte (für Zweitagesintervall) oder dreifache (für Dreitagesintervall) Tagesdosis von Buprenorphin unter Aufsicht verabreicht werden. Dies sollte nur bei besonders complianten Patienten erwogen werden.

u. Smith 2010). Man hofft hierdurch, die missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin zu verhindern. Für den Patienten, der Suboxone indikationsgerecht einnimmt, bietet also die Behandlung keine Vorteile gegenüber der Buprenorphinbehandlung, weshalb der Einsatz von Suboxone in der Substitutionspraxis umstritten ist. Dem Argument, dass Suchtpatienten ihre Gesundheit durch missbräuchliche Injektion oraler Lösungen (z. B. durch Gefäßnekrosen) schädigen, die man daher »vergällen« muss, kann entgegengesetzt werden, dass Substanzmissbrauch, Kontrollverlust und unwiderstehbarer Konsumdrang krankheitsimmanente Phänomene sind, deren Risiko man nicht iatrogen durch die Auslösung eines Naloxon-induzierten Opioidentzugssyndroms verstärken sollte. Mit Sicht auf beide Argumentationslinien sollte also eine einzelfallorientierte Entscheidung über die Anwendung getroffen werden. Bei indikationsgerechter oraler Einnahme entsprechen die Empfehlungen zur Dosierung sowie die Nebenwirkungen denen der Buprenorphinbehandlung.

Naltrexon Klinik

58

Wechselwirkungen bestehen insbesondere mit Antidepressiva und selektiven H1-Rezeptor-Antagonisten, Antipsychotika und Clonidin sowie mit anderen, zentral dämpfenden (Psycho-) Pharmaka, speziell mit Alkohol.

Zu Pharmakologie und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Naltrexon 7 58.1.4. Durch die Blockade der Opioidrezeptoren durch das im Gegensatz zu Naloxon auch oral bioverfügbare Naltrexon wird die Wirkung von Heroin oder anderen Opioiden an den Opioidrezeptoren antagonisiert. Heroin bleibt somit »wirkungslos«, die gewünschte euphorisierende Wirkung bleibt aus. Das Wirkprinzip von Naltrexon unterscheidet sich somit erheblich von der Therapie mit Methadon oder Buprenorphin. Es handelt sich nicht um eine Substitutionstherapie, sondern um eine Rückfallprophylaxe. Leider wird Naltrexon von Drogenabhängigen selten längerfristig akzeptiert, die Compliance-Rate ist sehr gering, und nur wenige Prozent der Patienten bleiben längerfristig in Behandlung. Naltrexon sollte vorwiegend in der Postentzugsphase und bei gut motivierten und complianten Patienten eingesetzt werden. Die Gabe bei drogenabhängigen Patienten ohne Entzugsbehandlung ist kontraindiziert, da die Gabe von Naltrexon sofort Entzugserscheinungen auslösen würde. Besonders zu beachten ist, dass eine relativ vermehrte Toleranz bezüglich der Wirkung von Opioiden nach einer Therapie mit Naltrexon nicht mehr vorliegt. Bei einem erneuten Rückfall mit Heroin ist daher das Risiko für tödliche Intoxikationen besonders markant. Eine äußerst sorgfältige Aufklärung des Patienten über dieses Risiko ist daher dringend notwendig.

Suboxone (Buprenorphin/Naloxon)

Heroin

Für die ärztlich überwachte Substitution opiatabhängiger Patienten ist seit 2007 ein Kombinationspräparat aus dem oben beschriebenen Buprenorphin und dem für die parenterale Anwendung entwickelten Opioidantagonisten Naloxon in Deutschland zugelassen. Wirksamer Bestandteil für die Substitutionsbehandlung ist dabei das Buprenorphin; die Hinzugabe von Naloxon dient allein dem Zweck, den Buprenorphin-Effekt bei indikationsfremder parenteraler Applikation aufzuheben (Wesson

Heroin (Diacetylmorphin bzw. Diamorphin) besitzt eine höhere Affinität zu μ-Opioidrezeptoren und überwindet wegen seiner höheren Lipidlöslichkeit die Blut-Hirn Schranke schneller als Morphin. Die Applikation erfolgt parenteral, meist i.v. oder durch Rauchinhalation. Heroin wird zu Morphin metabolisiert und so auch ausgeschieden. In Deutschland ist Heroin zur Substitution seit 2009 zugelassen, allerdings darf sie nur von ausgewählten Substitutionseinrichtungen durchgeführt werden. Pu-

Die Effizienz von Buprenorphin ist sowohl für die Entzugsbehandlung opioidabhängiger Patienten als auch für die Substitutionstherapie belegt. Vorteile der Substanz sind ihr relativ gutes Sicherheitsprofil, das aus dem Ceiling-Effekt resultiert. In Vergleichsuntersuchungen mit Methadon fanden sich für Buprenorphin im Wesentlichen vergleichbare Behandlungswirkungen. Take-home-Verschreibungen von Buprenorphin sind prinzipiell möglich, setzen aber die rechtliche Voraussetzung, eine stabile Einstellung und Compliance sowie weitere Drogenfreiheit des Patienten voraus.

Nebenwirkungen Im Prinzip sind diese ähnlich wie bei Methadon (s. oben), relativ häufig sind Schlafstörungen und Asthenie. Gelegentlich finden sich Verlängerungen des QT-Intervalls im EKG, Bauchschmerzen, Diarrhö, Tränen- und Nasenfluss, Frösteln, Nervosität und Angstgefühle im Zusammenhang mit dem Opiatentzug. Sehr selten treten dagegen Atemdepression, Ohnmacht, Blutdruckabfälle, Lebernekrosen und Halluzinationen auf.

Interaktionen

745 58.5 · Nikotin

blizierte Behandlungsergebnisse sprechen für eine Wirksamkeit der Substitution mit Heroin und für die Möglichkeit, ein vorher nicht erreichbares Patientenklientel durch Heroinsubstitution in ein therapeutisches Umfeld einzubinden (Haasen et al. 2007, 2010).

Für die Substitutionsbehandlung haben andere Opiate keine Zulassung. Eine deutsche Besonderheit war der Einsatz von Codein in der Substitutionsbehandlung, das lange Zeit nicht dem

ventralen Tegmentum ist maßgeblich an der Vermittlung verstärkender Effekte des Tabakrauchens beteiligt. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin, den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit den neuronalen Mechanismus, welcher der Verstärkung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Als partieller Agonist am nikotinischen Acetylcholinrezeptor reduziert Vareniclin somit neben den körperlichen und psychischen Entzugssymptomen in der Tabakentwöhnung vermutlich auch die unmittelbar verstärkenden Wirkungen des Nikotins (Gonzales et al. 2006).

Betäubungsmittelgesetz unterlag. Sie kann insbesondere wegen der kurzen Halbwertszeit nicht empfohlen werden.

Pharmakologie

Andere Opiate

58.4

Cannabis

Für Cannabinoide können keine pharmakologischen Empfehlungen gegeben werden. Für das klinisch schlecht definierte Cannabisentzugssyndrom (Übersicht in Soyka 2003; Edens et al 2010) liegen ebenso wenig gesicherte Erkenntnisse vor wie für die Behandlung der Cannabisabhängigkeit (Rückfallprophylaxe).

58.5

Nikotin

58.5.1

Neurobiologische Grundlagen der Nikotinabhängigkeit

Das Hauptalkaloid des Tabaks ist Nikotin. Nikotin depolarisiert die postsynaptische Membran sowohl der sympathischen als auch der parasympathischen Ganglienzellen und wirkt wie Acetylcholin, was zu einer ganglionären Erregung führt. Bei längerer Wirkung tritt dagegen eine Blockade der ganglionären Erregung ein. Unter dem Einfluss von Nikotin werden u. a. Adrenalin und Noradrenalin ausgeschüttet, was zu Vasokonstriktion und Hyperglykämie führt. Hauptwirkungen im ZNS, die durch die Stimulation von Acetylcholinrezeptoren vermittelt werden, sind 4 eine Steigerung der psychomotorischen Aktivität, 4 eine Flüssigkeitsretention, 4 leichte Sedierung, 4 eine Anregung der kognitiven Funktionen (Konzentration, Merkfähigkeit), 4 eine Steigerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks, 4 eine Minderung des Appetits, 4 eine Erweiterung der Herzkranzgefäße und schließlich 4 eine Abhängigkeit.

Vareniclin bindet mit hoher Selektivität und Effektivität an den neuronalen α4β2-Rezeptor. Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin am α4β2-Rezeptor eine rezeptorvermittelte Aktivität stimuliert, die signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Die Halbwertszeit von Vareniclin liegt bei 17–20 h; 90% der Substanz werden unverändert renal ausgeschieden. Maximale Plasmakonzentrationen von Vareniclin werden nach 3–4 h erreicht, nach ca. 3 Tagen stellt sich ein Steady State ein. Die Substanz wird nur in geringem Maße metabolisiert, und 92% werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Klinik Die Wirksamkeit von Vareniclin zur Raucherentwöhnung wurde in klinischen randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studien nachgewiesen; in einer Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration (Cahill et al. 2007) wird der partielle α4β2-Agonist auf der Grundlage von sechs klinischen Studien mit knapp 2500 mit Vareniclin behandelten Patienten zusammenfassend als wirksame und vergleichsweise gut verträgliche therapeutische Unterstützung der Raucherentwöhnung bewertet. Gegenüber Plazebo wird eine dreifach höhere Chance berechnet, mithilfe des Medikaments dauerhaft vom Tabakkonsum loszukommen. Die aktuelle Datenlage belegt eine nebenwirkungsarme und effektive medikamentöse Abstinenzunterstützung durch Vareniclin; die Wirksamkeit erscheint höher als die von Buproprion oder Nikotinersatz (Cahill et al. 2008; Fiore et al. 2008). Der Patient sollte ein bestimmtes Datum festlegen, an welchem er mit dem Rauchen aufhört; die Behandlung mit Vareniclin sollte 1–2 Wochen vor diesem Termin beginnen. Die empfohlene Dosierung von Vareniclin beträgt 1 mg 2 × täglich nach einer einwöchigen Titrationsphase. Für Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird zur Abstinenzstabilisierung eine Weiterbehandlung über 12 Wochen mit 2 × täglich 1 mg empfohlen.

Interaktionen 58.5.2

Raucherentwöhnung

Vareniclin Vareniclin, ein partieller Agonist am α4β2-Subtyp des nikotinischen Acetylcholinrezeptors gilt als aktuellste Entwicklung in der Nikotinentwöhnungsbehandlung. Der α4β2-Rezeptor im

Aufgrund der Eigenschaften von Vareniclin und der bisherigen Erfahrungen sind bislang keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Substanzen bekannt.

58

746

Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

Nebenwirkungen

Interaktionen

Bei Patienten, welche die Dosis von 2 × 1 mg nach einer anfänglichen Titrationsphase erhielten, war Übelkeit die häufigste unerwünschte Nebenwirkung (28,6%). Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen betrug 11,4% im Vergleich zu 9,7% unter Plazebo. Inwieweit Vareniclin das Risiko von depressiver Verstimmung, Aggressivität und Suizidalität erhöht, wird derzeit in weitergehenden Analysen der vorliegenden Studiendaten untersucht (Tonstad et al. 2010) und ist Gegenstand kontroverser Diskussionen.

Durch die Hemmung von CYP2D6 sind zahlreiche Interaktionen mit Substanzen zu erwarten, z. B. Cyclophosphamid. Vermehrte Nebenwirkungen sind oft bei gleichzeitiger Gabe von Dopaminergika (l-DOPA) denkbar. Die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die die Krampfschwelle herabsetzen können (Antipsychotika, Tramadol etc.), kann bei Verordnung von Bupropion das Risiko von Krampfanfällen erhöhen.

Buproprion Die Substanz ist in den USA auch als Antidepressivum eingesetzt worden und ist ein kombinierter Noradrenalin- und Dopaminwiederaufnahmehemmer. Die Serotoninwiederaufnahme wird nicht beeinflusst, ebensowenig postsynaptische Rezeptoren des cholinergen, adrenergen, dopaminergen und serotonergen Systems.

Pharmakologie

58

Bei oraler Gabe erfolgt eine rasche Resorption. Buproprion wird in der Leber im Wesentlichen durch CYP-2B6 stark verstoffwechselt, mit ausgeprägtem First-Pass-Effekt. Es existieren drei Metaboliten, die klinisch relevante Effekte haben: Der Hauptmetabolit ist Hydroxybuproprion, daneben existieren ThreoHydrobuproprion und Erythro-Hydrobuproprion. Buproprion wird zu 85% über den Urin, der Rest über die Faeces ausgeschieden. Es existiert eine biphasische Elimination (initiale Phase ca. 1,5 h, zweite Phase ca. 20 h). Die Retardpräparation hat eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20–37 h.

Dosierung Initial werden 150 mg gegeben, ab dem 7. Tag 300 mg/Tag in mindestens 8-stündigem Abstand (Tageshöchstdosis 300 mg). Bei Leber- und Niereninsuffizienz und älteren Personen werden 150 mg/Tag empfohlen.

Klinik Im Rahmen der Entwöhnungsbehandlung bei Nikotinabhängigkeit sollte Buproprion in Verbindung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmen eingesetzt werden. Üblicherweise beginnt die Behandlung noch während des aktiven Nikotinkonsums, nach der zweiten Behandlungswoche sollte das Rauchen beendet werden. Die Kombination mit Nikotinpflastern (s. unten) ist prinzipiell möglich. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 7–9 Wochen. Es wurde eine Vielzahl von Untersuchungen mit Buproprion durchgeführt, die im Wesentlichen einen moderaten Effekt zeigen (Richmond u. Zwar 2003). Generell sind Abstinenzraten bei Nikotinabhängigkeit sehr gering, mit Buproprion sind in den meisten Studien Abstinenzraten von 20–30% erreicht worden. Wegen des beachtenswerten Nebenwirkungsprofils (s. unten) wird empfohlen, die Indikation eher streng zu stellen und Buproprion als Mittel der zweiten Wahl anzusehen. Insgesamt sind die klinischen Einschätzungen von Buproprion recht kontrovers.

Nebenwirkungen Relativ häufig (über 1%) sind 4 Mundtrockenheit, 4 Übelkeit, 4 Erbrechen, 4 Obstipation, 4 Unruhe, 4 Agitation, 4 Schlafstörungen, 4 Tremor, 4 Kopfschmerzen, 4 Hautausschlag, 4 Pruritus, 4 Urtikaria, 4 Geschmacksstörungen. Gelegentlich treten auf: 4 Brustschmerzen, 4 Asthenie, 4 Appetitlosigkeit, 4 Verwirrtheit, 4 Tachykardie, 4 Blutdruckerhöhung, 4 Tinnitus mit Sehstörungen. Selten, aber beachtenswert ist das Risiko von epileptischen Anfällen (ca. 0,1%) bei Dosen von 300 mg/Tag. Außerdem treten orthostatische Hypotonie, schwere Haut- und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen sowie gelegentlich psychotische Reaktionen auf. Unter Buproprion sind in Deutschland mehrere Todesfälle bei wohl nicht ausreichend gesicherter Kausalität beschrieben worden. Die Substanz steht im Verdacht, schwere depressive Störungen oder Suizidalität auszulösen.

Kontraindikationen Neben einer Hyperempfindlichkeit gegen Buproprion sind Kontraindikationen insbesondere akute Alkohol-, Hypnotika-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikationen sowie abrupter Alkohol- und Benzodiazepinentzug, anamnestisch bekannte Krampfanfälle sowie eine bekannte bipolare affektive Störung, Bulimie oder Anorexie sowie ein Tumor des ZNS, schwere Leberzirrhosen, eine Kombination mit MAO-Hemmern sowie Schwangerschaft und Stillzeit.

Nikotinersatzstoffe Im Handel befindet sich eine Vielzahl von nikotinhaltigen Ersatzstoffen, die zur Behandlung der Tabakabhängigkeit und des

747 Literatur

Entzugssymptoms eingesetzt werden. Die zahlreichen Einzelsubstanzen, die z. T. frei verkäuflich sind, sollen nicht im Detail besprochen werden. Verfügbar sind sowohl Kaugummi, Pflaster sowie Nasalsprays, die v. a. bei Patienten mit starken Entzugssymptomen und starker Abhängigkeit eingesetzt werden, ansonsten sind Nikotinpflaster zu bevorzugen. Eine Nikotinsubstitution erhöht die Abstinenzwahrscheinlichkeit um den Faktor 1,5–2 (Stead et al. 2008).

Dosierung Der Kaugummi sollte bei Rauchern mit einem Konsum bis zu 20 Zigaretten täglich in einer Dosis von 2 mg Kaugummi pro Stunde eingesetzt werden. Bei stärkeren Rauchern können auch 4 mg, maximal 16 mg gegeben werden. Nach 46 Wochen muss eine Dosisreduktion erfolgen. Das Nikotinpflaster soll bei Rauchern bis 20 Zigaretten täglich als 20-cm2-Pflaster pro Tag eingesetzt werden, bei stärkeren Rauchern können auch Pflaster mit größerem Wirkstoffgehalt gegeben werden. Nach 46 Wochen sollte der Übergang auf ein kleineres Pflaster erfolgen. Kaugummi und Pflaster sind abzusetzen, wenn nicht innerhalb von 4 Wochen der Nikotinkonsum eingestellt werden kann.

Interaktionen Durch polyzyklische Kohlenwasserstoffe, die im Rauch enthalten sind, kann es zu einer Enzyminduktion (CYP1A2) kommen und damit zu einem verstärkten Metabolismus verschiedener Pharmaka (z. B. Imipramin, Clomipramin, Clozapin). Nach Aufgeben des Rauchens und Umstellung auf das Entwöhnungsmittel ist entsprechend mit einem ansteigenden Plasmaspiegel verschiedener über CYP1A2 verstoffwechselter Substanzen, z. B. Psychopharmaka, und entsprechend vermehrten Nebenwirkungen zu rechnen.

Prüfung befinden, aber auch auf völlig neue pharmakologische Ansätze, etwa hinsichtlich der Blockade von Cannabinoidrezeptoren (Spanagel u. Kiefer 2008). Entsprechende Substanzen werden bei Alkoholabhängigkeit bereits klinisch untersucht. Eine neue interessante Substanz, die in der Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit eingesetzt werden könnte, ist Topiramat, das sich in Dosen von bis zu 300 mg/Tag in einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie als effizient in der Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit erwiesen hat (Johnson u. Ait-Daoud 2010). Topiramat bindet an einer Nichtbenzodiazepin-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors, vermindert die extrazelluläre Reizung von Dopamin im Mittelhirn und antagonisiert offensichtlich auch glutamaterge Neuronen. Dieses spielt für die pharmakologische Behandlung eine erhebliche Rolle, trotz des relativen Fehlens klinischer Studien. Eine andere mögliche Substanz ist Ondansetron. Auch hier liegt nur eine randomisierte Studie vor (Johnson et al. 2000). Andere interessante Entwicklungen sind die mögliche Einführung einer Depotform für Naltrexon sowie der Einsatz von Cannabinoidrezeptorantagonisten, einer völlig neuen Substanzgruppe. Besonders hoch ist bei Alkoholismus die Komorbidität mit unipolaren Manien (6-fach erhöhtes Risiko), schizophrenen Erkrankungen (4-fach erhöhtes Risiko) sowie affektiven, speziell depressiven Störungen (etwa 2-fach erhöhtes Risiko). Die Pharmakotherapie richtet sich im Wesentlichen nach der Grunderkrankung. Pharmakologische Interaktionen mit Alkohol sind jeweils zu beachten. Für den Bereich der Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit stellt die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon eine unter Sicherheitsaspekten interessante Neuentwicklung dar.

Nebenwirkungen Gegenanzeigen resultieren im Wesentlichen aus der Wirkung von Nikotin. Vorsicht ist v. a. bei Patienten mit instabiler oder sich verschlechternder Angina pectoris, Myokardinfarkt und Arrhythmien sowie Schlaganfällen geboten. Beim Pflaster können Hautreaktionen auftreten, beim Kaugummi eine Reizung im Rachenraum, vermehrter Speichelfluss sowie gastrointestinale Störungen. Nebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Nervosität, Angst, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Diarrhö; häufig sind auch Tachykardie, Blutdrucksteigerungen und periphere Vasokonstriktion, aber auch Bradykardie und Blutdruckabfall können auftreten.

58.6

Ausblick

Von der Vielzahl von Substanzen, die in der pharmakologischen Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit eingesetzt wurden, haben sich Medikamente, die schwerpunktmäßig das Serotoninund das Dopaminsystem beeinflussen, bislang als wenig effizient erwiesen. Einiger Optimismus besteht im Hinblick auf neuere glutamaterge Substanzen, die sich z. T. schon in klinischer

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Kapitel 58 · Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssymptomen

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58

751

Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen Matthias J. Müller, Otto Benkert und Frank Sommer

59.1

Überblick – 752

59.2

Tiermodelle zur Untersuchung von Medikamenten bei sexuellen Funktionsstörungen – 752

59.3

Medikamente mit zentralnervöser Wirkung auf Neurotransmitter – 752

59.3.1 59.3.2 59.3.3

Dopamin – 752 Noradrenalin und Adrenalin – 754 Serotonin – 755

59.4

Endokrine Mechanismen – 757

59.4.1 59.4.2 59.4.3

Hypothalamische und Hypophysenhormone – 757 Androgene – 757 Östrogene und Gestagene – 758

59.5

Periphere Mechanismen – 758

59.5.1 59.5.2 59.5.3

Phosphodiesterase-System – 758 Weitere peripher wirksame Medikamente – 762 Neuere pharmakologische Ansätze – 762

59.6

Lokal wirksame Medikamente – 762 Literatur – 762

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_59, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

59

752

Kapitel 59 · Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen

59.1

Überblick

Trotz der Häufigkeit der sexuellen Funktionsstörungen mit Beteiligung aller physiologischen Ebenen (7 Kap. 35) sind seither nur wenige Psychopharmaka für diese Indikationen erprobt und zugelassen (. Tab. 59.1).

59.2

59

Tiermodelle zur Untersuchung von Medikamenten bei sexuellen Funktionsstörungen

Neben Untersuchungen an Zellkulturen und isolierten Geweben – z. B. aortales Gewebe von Ratten zur Untersuchung von Phosphodiesterase-Typ-5(PDE5)-Inhibitoren – werden tierexperimentelle Arbeiten insbesondere an Corpora cavernosa von männlichen Ratten und Kaninchen bei der Entwicklung und Untersuchung von Pharmaka bei sexuellen Funktionsstörungen (erektile Dysfunktion) durchgeführt. Als Tiermodelle für komplexeres sexuelles Verhalten werden sexualhormonabhängige typische Verhaltensmuster von Ratten (und anderen Säugetieren) herangezogen. Bei weiblichen Tieren ist die Lordosierung das wichtigste sexuelle Appetenzverhalten, das nach Ovarektomie sistiert. Weitere Hinweise auf sexuelle Appetenz (Libido) bei weiblichen Tieren sind körperliche Annäherung, Beschnüffeln des Genitales des Männchens, Ohrenbewegungen (ear wiggling) und Springen (hopping). Das aktive sexuelle Appetenzverhalten der männlichen Tiere wird als mounting (Besteigen) bezeichnet; dabei wird die Kopulationsposition eingenommen, es erfolgt jedoch keine Penisintromission. Weitere wichtige messbare Verhaltensweisen bei sexueller Aktivität der männlichen Tiere sind Intromissionen und Ejakulationen. Verschiedene Parameter zur Quantifizierung von sexueller Motivation und Funktionsfähigkeit sind üblich. Im Tiermodell lassen sich Appetenz- und Vermeidungsverhalten, sexuelle Erregung und Ejakulation gut untersuchen, das Erleben bei sexueller Attraktion und Orgasmus verschließt sich jedoch weitgehend dem tierexperimentellen Zugang. Die Parameter des Sexualverhaltens werden in Abhängigkeit vom Alter der Tiere, von möglichen Gendefekten (Knock-out-Mäuse) oder anderen Interventionen (Infektion, Transfektion, Läsion, medikamentöse Behandlung usw.) untersucht.

59.3

Medikamente mit zentralnervöser Wirkung auf Neurotransmitter

59.3.1

Dopamin

Dopamin gilt als wichtigster Inhibitor von Prolaktin (PRL), zentralnervöse D1- und D2-Rezeptoraktivierung wurde mit einer Verbesserung von Libido und Erektion assoziiert und führt möglicherweise auch zur Verbesserung des Orgasmuserlebens (reward) (Paredes u. Agmo 2004; Kleitz-Nelson et al. 2010); des

Weiteren ist Dopamin auch bei der supraspinalen Kontrolle der Ejakulation beteiligt.

Dopaminagonisten Apomorphin Struktur-Wirkungs-Beziehung und Wirkmechanismus Apomorphin ist ein zentral wirksamer, nichtselektiver Dopaminrezeptoragonist mit etwa 10-fach höherer Affinität für D2artige Dopaminrezeptoren (v. a. D4) gegenüber D1-artigen Rezeptoren. Trotz der strukturchemischen Ähnlichkeit mit Morphin und zentralnervöser Wirkung an opioiden μ-, δ- und κRezeptoren zeigt Apomorphin bei normaler Dosierung keine typischen opiatartigen Wirkungen. Die gastrointestinalen Symptome sind am ehesten durch D2-Rezeptorstimulation in der Area postrema und peripher vermittelt. Apomorphin induziert bei subkutaner oder intrazerebroventrikulärer Injektion – weniger bei intrathekaler Gabe auf Höhe des Sakralmarks – bei der männlichen Ratte ausgeprägte Erektionen, die durch zentral wirksame D2-Antagonisten (Haloperidol und Clozapin), nicht jedoch durch den peripheren Dopaminantagonisten Domperidon blockiert werden (Hsieh et al. 2004). Die erektionsfördernde Wirkung von Apomorphin ist Testosteron- und NO-abhängig.

Pharmakokinetik Bei sublingualer Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit etwa 17–18%, tmax beträgt 40–60 min, und die Eliminationshalbwertszeit t½ liegt bei etwa 3 h. Bei der oralen Aufnahme besteht ein nahezu vollständiger First-Pass-Effekt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90%, nur ein geringer Anteil der Substanz wird unverändert renal eliminiert.

Indikation, Dosierung und Behandlungshinweise Apomorphin-Sublingualtabletten sind in der Dosierung von 2 mg und 3 mg erhältlich. Die häufigste Nebenwirkung ist Übelkeit (etwa 10% bei 2–4 mg), die auch eine Höherdosierung auf 6 mg trotz möglicher besserer Effektivität (etwa 60%) limitiert. Apomorphin ist für die Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) zugelassen; die Apomorphin-Präparate wurden jedoch Ende 2004 bzw. Anfang 2005 wegen zu geringer Verkaufszahlen vom Markt genommen.

Wirksamkeitsnachweise Die Wirksamkeit von Apomorphin (2–4 mg) bei ED ohne sicher nachweisbare organische Ursache ist gegenüber Plazebo nachgewiesen mit Responder-Raten von etwa 50% (bis 25% unter Plazebo). Die Wirkung von sublingual verabreichtem Apomorphin setzt bei zwei Dritteln der Patienten innerhalb von 20 min ein. Im Vergleich war Apomorphin (3 mg, etwa 40% Responder) gegenüber Sildenafil (50 mg, 80% Responder) deutlich unterlegen (Pavone et al. 2004).

Bupropion Bupropion (in Deutschland zur Raucherentwöhnung und als Antidepressivum zugelassen) ist ein selektiver Noradrenalinund Dopaminwiederaufnahmehemmer ohne serotonerge Wirkungen oder postsynaptische Rezeptoraktivitäten an anderen

59

753 59.3 · Medikamente mit zentralnervöser Wirkung auf Neurotransmitter

. Tab. 59.1 Wichtigste Substanzgruppen zur möglichen Behandlung sexueller Funktionsstörungen Wirkebene

Wirkmechanismus

Substanzgruppe

Substanzen

Indikation

Neurotransmitter (ZNS) 7 59.3

Dopamin (D)

Dopaminagonisten

Apomorphin Bromocriptin Cabergolin Bupropion

(1),2,(5) (1,3,5) (1,3,5) (1,2,3)

+a – – –

D2-Antagonisten

Antipsychotika

(6)

–

NMDA/Glutamat

NMDA-Agonist/Modulator

Amantadin

(1,2,3,5)

–

Serotonin (5-HT)

5-HT-Antagonist

Cyproheptadin

(5)

–

5-HT2-Antagonisten (+ α1-Antagonist)

Mirtazapin Mianserin Trazodon

(2,5) (2,5) (2,5)

– – –

5-HT1A-Agonisten

Buspiron

(1,2,3)

–

5-HT-Agonisten (SSRI)

Dapoxetin (SSRI) andere SSRI Clomipramin

4 (4) (4)

+ (+) (+)

Agonist

Yohimbin

(1),2,(3)

+

NA-Wiederaufnahmehemmer

Reboxetin

(1,2,3,5)

–

Opioide

μ-, κ-, δ-Antagonist

Naltrexon

(1,2,3,6)

–

GnRH

LHRH-Analoga

Leuprolin u. a.

(6)

(+)

HVL-Hormone

αMSH-Agonisten

z. B. PT-141

(1,2)

–

Androgene Hormone

Androgene

Testosteron DHEA

(1,2,3) (1,2,3)

(+) –

Antiandrogene

Cyproteronacetat

6

+

Östrogene

Östrogene

(1,2,3)

(+)

Gestagene

Progesteron Medroxy-Progesteron

(1,2,3) (6)

(+) (+)

Antiöstrogene

Clomifen

(1,2,3)

–

Adrenalin, Noradrenalin (NA)

Endokrine Mechanismen 7 59.4

Weibliche Sexualhormone

Periphere Mechanismen 7 59.5

Phosphodiesterase Typ-5 (PDE5)

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil Vardenafil Tadalafil

2 (5) 2 (5) 2 (5)

+ + +

Schwellkörperautoinjektionstherapie (SKAT) 7 59.6

Prostaglandine (PG)

PGE1 (lokal)

Alprostadil

2 (5)

+

PDE α1-Rezeptoren

PDE-Inhibitor (unspezifisch) α-Blocker

Papaverin Phentolamin

2 (5)

+

Erklärung der Indikationen (Indikationsmöglichkeiten ohne Zulassung in Klammern): 1 Störung der sexuellen Appetenz, Libidostörung, 2 Störung der sexuellen Erregung, erektile Dysfunktion, 3 Orgasmusstörungen, 4 Ejaculatio praecox, 5 medikamentös bedingte sexuelle Funktionsstörungen, 6 Hypersexualität (Libidosteigerung). Letzte Spalte: Zulassung in Deutschland: – keine Zulassung, (+) keine Zulassung, aber kontrollierte Studien, die eine Wirksamkeit bei bestimmten Gruppen belegen, + Zulassung. a

Wegen zu geringer Verkaufszahlen 2005 vom Markt genommen.

GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon, LHRH Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon, HVL Hypophysenvorderlappen, MSH melanozytenstimulierendes Hormon, DHEA Dihydroepiandrosteron; weitere Erklärungen s. Text.

754

Kapitel 59 · Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen

Systemen. Die prodopaminergen Wirkungen in mesolimbischen Arealen werden mit libidoverstärkenden Wirkungen in Zusammenhang gebracht. Unter Bupropionbehandlung depressiver Patienten sind sexuelle Funktionsstörungen weniger häufig (etwa 20%) als unter selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) und Venlafaxin (35–45%) (Serretti u. Chiesa 2009). Zur Wirkung von Bupropion bei Frauen mit Libidostörung liegen ebenso positive Studienergebnisse vor wie zur Behandlung SSRI-induzierter sexueller Funktionsstörungen bei depressiven Frauen und Männern (Safarinejad 2010, 2011) sowie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Depression (Sayuk et al. 2011).

Amantadin Amantadin (nichtkompetitiver NMDA-Antagonist mit dopaminagonistischer Wirkung) wurde in Dosierungen von 100– 300 mg/Tag in Einzelfällen erfolgreich bei SSRI-induzierten sexuellen Funktionsstörungen eingesetzt, in einer offenen Studie auch bei antipsychotikainduzierter sexueller Dysfunktion. Kontrollierte Studien ergaben keinen Vorteil gegenüber Plazebo bei Frauen mit SSRI-induzierten sexuellen Funktionsstörungen. Im Tierversuch hat die akute und chronische Amantadingabe bei männlichen Ratten v. a. positive Effekte auf die Ejakulationsreaktion (Ferraz et al. 2007).

59

Weitere Dopaminagonisten Dopaminagonisten wie z. B. 4 l-DOPA, 4 Bromocriptin und 4 Cabergolin führen in klinischen Einzelfällen zu Verbesserungen sexueller Funktionsstörungen, selten auch zu Hypersexualität und psychotischen Symptomen. Therapeutisch können Dopaminagonisten bei PRL-Erhöhungen verschiedener Ursachen eingesetzt werden. Zum Einsatz von Dopaminagonisten bei antipsychotikainduzierter PRL-Erhöhung fehlen größere Studien, ein positives Ergebnis liegt für niedrig dosiertes Cabergolin bei durch Risperidon induzierte PRL-Erhöhung und sexuelle Störungen vor. Die substanzspezifischen Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind zu beachten.

Erkrankungen liegen libidoreduzierende Erfahrungen mit Risperidon vor sowie ein Fallbericht für Quetiapin. Unter Aripiprazol (partiell D2-agonistische Wirkung) können sich erhöhte PRL-Spiegel normalisieren; die Häufigkeit sexueller Funktionsstörungen scheint unter dieser Substanz niedrig zu sein. Beschrieben wurden jedoch Einzelfälle von Hypersexualität unter Aripiprazol.

59.3.2

Noradrenalin und Adrenalin

Zentral wirksame α2-Antagonisten Yohimbin Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Wirkmechanismus Yohimbin ist ein zentral und peripher wirkender präsynaptischer α2-Antagonist, der die Detumeszenz hemmt und die Erektion verbessert bzw. verlängert.

Wirksamkeitsnachweis und Indikationen Yohimbin war die erste in Deutschland zugelassene Substanz (5 mg) für die orale Pharmakotherapie der »psychogenen«, d. h. nicht körperlich begründbaren ED. Im Tierversuch zeigten sich positive Effekte auf die Erektion, wobei an Corpus-cavernosum-Präparationen keine signifikante Wirkung erzielt wurde. Weitere positive Effekte wurden bezüglich sexueller Appetenz und Arousal aus klinischen Studien berichtet. Die Substanz zeigt im Humanbereich in kontrollierten Studien jedoch allenfalls mäßige Wirksamkeit bei leichteren Schweregraden mit Response-Raten von etwa 30% (Becker et al. 2005). Yohimbin kann in Kombination mit Sildenafil die Wirksamkeit verstärken (Senbel u. Mostafa 2008).

Pharmakokinetik Das oral verabreichte Yohimbinhydrochlorid ist durchschnittlich zu 33% bioverfügbar, nach 10–45 min werden maximale Plasmakonzentrationen erreicht, die Wirkungsdauer liegt bei etwa 3 h. Die Substanz wird rasch renal eliminiert. Über den Metabolismus ist wenig bekannt.

Applikationsform und Dosierung Stimulanzien mit dopaminerger Wirkung Fallberichten zufolge hat sich der Einsatz von Stimulanzien (z. B. Methylphenidat) sowohl bei bedarfsweiser Anwendung als auch in kontinuierlicher Therapie bei der Behandlung sexueller Funktionsstörungen zwar bewährt, die fehlende Zulassung und das Nebenwirkungsspektrum limitieren jedoch den Einsatz.

Es wird empfohlen, mit dreimaliger Einnahme von 5 mg/Tag zu beginnen und nach 1–3 Wochen auf 3 × 10 mg/Tag zu steigern. Alternativ wird die Einnahme bei Bedarf von 10–15 mg etwa eine Stunde vor der gewünschten sexuellen Aktivität als wirkungsvoll beschrieben.

Nebenwirkungen

Dopaminantagonisten Viele zentral dopaminantagonistisch wirkende Substanzen mit D2-blockierender Wirkung erhöhen die PRL-Sekretion und können zu Störungen von Libido, Erektion und Orgasmus führen. Dieser Effekt wurde bei Hypersexualität und sexueller Deviation klinisch in offenen Studien und in Einzelfällen genutzt. Die meisten Erfahrungen liegen für Benperidol und Haloperidol-Decanoat vor. Bei Hypersexualität im Rahmen demenzieller

Wichtigste Nebenwirkungen sind 4 erhöhter Blutdruck, 4 Angstzustände, 4 Nervosität, 4 Schlafstörungen, 4 Harndrang, 4 Schwindel, 4 Schlaflosigkeit.

755 59.3 · Medikamente mit zentralnervöser Wirkung auf Neurotransmitter

Interaktionen Es gibt keine bekannten pharmakokinetischen Interaktionen. Bei gleichzeitiger Gabe von Antihypertensiva kann es zur Antagonisierung kommen, die Wirkung von Clonidin (zentraler α2-Agonist) wird aufgehoben.

Tamsulosin kann jedoch unter dem selektiven Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Reboxetin als Nebenwirkungen (Schweitzer et al. 2009) auftretende sexuelle Dysfunktionen (Einzelfälle: Ejakulationsstörungen, Spontanejakulationen) bessern.

Kontraindikationen Als Kontraindikationen gelten 4 koronare Herzerkrankung und tachykarde Herzrhythmusstörungen, 4 arterielle Hypertonie, 4 Ulkuserkrankungen des Magens oder Darms, 4 Glaukom 4 affektive und Angststörungen.

Phentolamin Phentolamin ist ein α1/α2-Antagonist mit zentralnervöser und peripherer Wirkung (Vasodilatation durch α1-Blockade). Eine direkte relaxierende Wirkung am Corpus cavernosum ist experimentell nachgewiesen worden. Neben der lokalen Applikationsform werden orale Formulierungen in Studien angewendet, die eine Wirksamkeit bei 30–50% der Männer mit erektiler Dysfunktion nahe legen (Shah et al. 2007). Positive Effekte von Phentolamin-Mesilat fanden sich zur Behandlung von weiblichen Erregungsstörungen bei postmenopausalen Frauen ohne Hormondefizit und ohne Libidostörung (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) (Rubio-Aurioles et al. 2002). Die Substanz wird relativ gut vertragen, gelegentlich kommt es zu Blutdruckabfall, gastrointestinalen Störungen und nasaler Kongestion. In offenen Studien zeigte der nichtselektive und lang wirksame α1/α2-Antagonist Phenoxybenzamin eine gewisse Wirksamkeit bei Ejakulationsstörungen, während β-Blocker (Propranolol) gegenüber Plazebo keine Überlegenheit aufwiesen.

Peripher wirksame α1-Adrenozeptorblocker Der periphere α1A-Rezeptor scheint v. a. für die Kontraktion der glatten Muskulatur in Prostata und Corpus cavernosum verantwortlich zu sein. Tamsulosin als relativ selektiver α1A-Blocker ist weniger selektiven Substanzen (z. B. Prazosin) bezüglich der proerektogenen Wirkung im Tierversuch überlegen. Die Wirksamkeit bei Menschen bei ED ist nicht in kontrollierten Studien geprüft, in einer plazebokontrollierten Beobachtungsstudie bei Patienten mit Prostatahyperplasie hat Tamsulosin in niedriger Dosis gegenüber Alfuzosin und Plazebo die sexuelle Zufriedenheit verbessert. Nach aktuellen Studien lassen sich jedoch keine konsistenten Vorteile von Tamsulosin oder anderen α1-Blockern gegenüber Plazebo bei der Behandlung von Libidostörungen, ED oder schmerzhafter Ejakulation finden (van Dijk et al. 2006). Unter Tamsulosin können wie bei allen α1-blockierenden Substanzen selten Priapismus und Ejakulationsstörungen (bis zu 10%) auftreten. Eine Kombination von Tamsulosin mit Sildenafil bei Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie und erektiler Dysfunktion war der jeweiligen Monotherapie nicht überlegen (Tuncel et al. 2010).

59.3.3

Serotonin

Serotoninagonisten SSRI, SNRI und Clomipramin Serotonerg wirksame Substanzen – selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), selektive Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmer (SNRI) wie Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran oder präferenzielle Serotoninwiederaufnahmehemmer wie Clomipramin – sind durch die 5-HT2-agonistische Wirkkomponente häufig mit Libido- und Orgasmusstörungen (Ejaculatio retarda; Orgasmusstörungen bei Frauen, genitale Sensibilitätsstörungen) assoziiert. Methodenabhängig werden 30–80% Libido- und Orgasmusstörungen unter SSRI und Venlafaxin, in geringerer Häufigkeit unter Duloxetin (Delgado et al. 2005), berichtet (7 Kap. 35), während sich Antidepressiva mit 5-HT2C-Blockade oder ohne serotonerge Wirkung durch deutlich weniger Libido- und Orgasmusstörungen auszeichnen (Schweitzer et al. 2009). Unter SSRI kann es auch zu PRL-Anstiegen und zur Reduktion der NO-Synthase-Aktivität im Corpus cavernosum kommen (v. a. Paroxetin), und damit kann die erektile Funktion beeinträchtigt werden. Die indirekt agonistische 5-HT2-Rezeptorwirkung von SSRI kann therapeutisch bei Ejaculatio praecox genutzt werden.

Dapoxetin Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Wirkmechanismus Dapoxetin (N,N-Dimethyl-α-[(2-naphtyloxy)ethyl]benzylamin) ist ein SSRI mit zentralnervös bedingter Verlängerung der Ejakulationslatenz und ohne relevante Wirkung auf andere Transporter oder Rezeptoren.

Wirksamkeitsnachweis und Indikation Mit dem kurz wirksamen SSRI Dapoxetin ist ein erstes Medikament für die Indikation Ejaculatio praecox bei Männern zwischen 18 und 64 Jahren zugelassen. Die Ejakulationslatenz wird im Mittel auf das 2- bis 3-Fache verlängert. Bei raschem Wirkungseintritt ist Dapoxetin als On-demand-Medikation geeignet (Einnahme 1–3 h vor gewünschter sexueller Aktivität) (Feige et al. 2011).

Pharmakokinetik Rasche Resorption nach oraler Gabe mit einer Bioverfügbarkeit von ca. 40–60%; nach 1–2 h werden maximale Plasmakonzentrationen erreicht (Eliminationshalbwertszeit etwa 90 min), nach 24 h liegen die Plasmaspiegel unter 5% nach einmaliger Einnahme. Es erfolgt eine extensive hepatische Metabolisierung, vorwiegend über CYP2D6 und insbesondere CYP3A4 und FMO1, die zumeist inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten sind klinisch nicht relevant.

59

756

Kapitel 59 · Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen

Applikationsform und Dosierung Die Standarddosis beträgt 30 mg (max. 60 mg), die Einnahme erfolgt 1–3 h vor geplanter sexueller Aktivität, keine Wiederholung innerhalb von 24 h. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung soll vor erster Gabe und nach etwa 6 Einnahmen erfolgen; vor Einleitung der Therapie werden die genaue Anamnese einer orthostatischen Hypotonie und ein Orthostasetest empfohlen (RR und Puls liegend und stehend).

Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen entsprechen weitgehend denen anderer SSRI. Sehr häufig sind Übelkeit (bei 60 mg bis zu 30%), Schwindel und Kopfschmerz.

Interaktionen Keine Kombination mit MAOH, Thioridazin. Wie bei anderen SSRI kann die gleichzeitige Verabreichung zusammen mit serotonergen Substanzen (l-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, SSRI, SNRI, Lithium, Johanniskraut-Präparate) zum Auftreten von serotoninassoziierten Wirkungen führen. Zu Kombinationen mit CYP3A4-Inhibitoren und Substraten von CYP2D6 fehlen Daten, Interaktionen sind jedoch zu erwarten.

Kontraindikationen

59

Bei orthostatischer Reaktion in der Vorgeschichte oder im Test soll keine Dapoxetin-Gabe erfolgen. Weitere Kontraindikationen: schwere Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz NYHA II–IV, Reizleitungsstörungen, koronare Herzerkrankung, Herzklappenerkrankungen), mäßige bis schwere Leberfunktionsstörungen, schwere Nierenfunktionsstörungen, psychiatrische Erkrankungen. Auch wenn keine Zulassung für andere SSRI in dieser Indikation besteht, gibt es Erfahrungen, die sich auf über 30 offene und kontrollierte Studien stützen. Dabei waren Clomipramin (10–50 mg) und Sertralin (50–100 mg) sowie Fluoxetin (20– 40 mg) gleich wirksam, Paroxetin (20–40 mg) war noch etwas wirksamer, die mittlere Verlängerung der intravaginalen Ejakulationslatenz (IELT) beträgt bei dieser Behandlung etwa das 6bis 7-Fache der Ausgangswerte (Waldinger 2008). Ein weiteres mögliches Einsatzgebiet der SSRI sind Paraphilien, insbesondere bei Impulskontrollverlust und Zwangsphänomenen.

mangelnder Wirksamkeit und Nebenwirkungen nicht zugelassen.

Serotoninantagonisten Cyproheptadin Cyproheptadin wirkt unspezifisch als 5-HT-Rezeptorantagonist mit zusätzlicher antihistaminischer Wirkung. Einzelfälle mit Besserung SSRI-induzierter Ejakulationsverzögerung und Anorgasmie wurden unter einer Dosis von 4–12 mg (bei Bedarf) berichtet. Mit Sedierung und einer Verschlechterung depressiver Symptome muss gerechnet werden.

Trazodon Der antidepressive Wirkmechanismus von Trazodon (7 Kap. 53) besteht in einer selektiven 5-HT-Wiederaufnahmehemmung sowie einer Blockade postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren. Diese Wirkkomponente und ein α-blockierender Effekt erklären die sexuellen Nebenwirkungen von Trazodon. Plazebokontrollierte Studien konnten die Wirksamkeit von Trazodon bei ED nicht bestätigen. Eine günstige Wirkung als Add-on-Therapie bei SSRI-induzierten sexuellen Störungen wurde in Einzelfällen beschrieben. Trazodon scheint im Vergleich mit anderen Antidepressiva relativ selten zu sexuellen Funktionsstörungen zu führen.

Nebenwirkungen Nebenwirkungen sind v. a. Müdigkeit und Sedierung. In weniger häufigen Fällen wird auch über 4 Mundtrockenheit, 4 Kopfschmerzen und 4 Schwindel berichtet. Als sehr seltene, aber ernste Komplikation kann wie unter anderen α1-Blockern Priapismus (Inzidenz 1:10.000 Patienten) auftreten, der eine sofortige urologische, notfalls chirurgische Intervention erfordert. In Einzelfällen wurde bei Frauen unter Behandlung mit α-Blockern (z. B. Trazodon, aber auch bei anderen Wirkmechanismen) ein klitoraler Priapismus mit anhaltender schmerzhafter Schwellung der Klitoris und Vulvaschmerzen beschrieben.

Weitere Antidepressiva mit 5-HT2-Antagonismus Mirtazapin ist ein noradrenerg und serotonerg wirksames Anti-

Buspiron und Flibanserin Die präsynaptische 5-HT1A-agonistische Wirkung des Anxiolytikums Buspiron ist mit geringem Risiko für sexuelle Nebenwirkungen assoziiert und könnte prinzipiell bei Ejaculatio praecox und anderen sexuellen Funktionsstörungen therapeutisch genutzt werden; die Studienlage ist jedoch nicht konsistent. Der kombinierte 5-HT1A-Agonist (postsynaptisch) und 5-HT2AAntagonist Flibanserin führt möglicherweise im präfrontalen Kortex zur Dopamin- und Noradrenalinausschüttung, während die serotonerge neuronale Aktivität reduziert wird. Mit diesem Mechanismus wird die positive Wirkung auf sexuelle Funktionen, v. a. Libidostörungen, begründet, und es werden Studien bei der weiblichen sog. hypoactive sexual desire disorder (HSDD) durchgeführt (Stahl et al. 2011). Flibanserin wurde wegen

depressivum mit gleichzeitigem α2-Antagonismus (präsynaptisch) und 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptorblockade (postsynaptisch). Für Mirtazapin sind selten sexuelle Dysfunktionen beschrieben worden. Ein ähnliches Wirkprofil weist Mianserin auf. Mianserin und Mirtazapin wurden in Einzelfällen und offenen Studien in niedriger Dosis (7,5–15 mg) bei SSRI-induzierten sexuellen Funktionsstörungen bei Männern und Frauen eingesetzt.

5-HT3-Antagonisten Zwei kontrollierte Studien konnten keinen Vorteil von Granisetron (1–1,5 mg) gegenüber Plazebo bei SSRI-induzierten sexuellen Funktionsstörungen bei Männern und Frauen belegen.

757 59.4 · Endokrine Mechanismen

Acetylcholin Unter anticholinerg wirksamen Medikamenten (z. B. trizyklische Antidepressiva) wird häufig eine Reduktion von Libido, Erregbarkeit und Orgasmuserleben berichtet. Dementsprechend wurde in einigen Fällen eine günstige Wirkung durch die Verabreichung von Cholinagonisten wie Neostigmin, Carbachol oder Bethanechol beobachtet; kontrollierte Studien fehlen.

Opioidsystem In Tierexperimenten finden sich positive Wirkungen von Naltrexon auf sexuelle Appetenz und Erektionen. Bei Gesunden und Patienten mit erektilen Dysfunktionen steigerte Naltrexon in Plazebovergleichsstudien die Anzahl morgendlicher Erektionen, Libido und subjektive Orgasmusintensität.

Melatonin Unter dem antidepressiv wirksamen Melatonin(MT1/MT2)-Rezeptoragonisten und 5-HT2C-Rezeptorantagonisten Agomelatin sind sexuelle Funktionsstörungen mit 10–20% (Erregungs- und Orgasmusstörungen) eher selten (Montgomery 2006).

59.4

Endokrine Mechanismen

59.4.1

Hypothalamische und Hypophysenhormone

GnRH-Analoga Die kontinuierliche Gabe lang wirksamer GnRH-Analoga (LHRH-Agonisten) führt zur reversiblen Reduktion gonadotropher Zellen. LH-, FSH- und Androgenkonzentrationen werden nahezu vollständig supprimiert. Dieser Effekt wird zur Behandlung der Hypersexualität, insbesondere bei straffälligen Patienten mit Libidosteigerung und deviantem Verhalten, genutzt. Zum Einsatz kommen LHRH-Analoga, die deutlich höhere biologische Potenz als endogenes LHRH haben (Leuprolin, Nafarelin, Goserelin, Triptorelin) (Guay 2009).

59.4.2

Androgene

Testosteron und Dehydroepiandrosteron Positive Wirkungen von Androgenen auf sexuelle Motivation und Funktionsfähigkeit konnten in Tiermodellen partiell bestätigt werden. Bei Probanden ist die Befundlage nicht konsistent, eine einfache lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Testosterongabe und sexuellen Funktionen scheint nicht zu bestehen. Nach vorliegenden Befunden kann von einer unteren Schwellenkonzentration ausgegangen werden, unterhalb derer sexuelle Funktionsstörungen auftreten (Hypogonadismus), auch wenn innerhalb des Normalbereichs keine Korrelation zwischen Testosteronkonzentrationen und sexueller Funktion besteht (Lackner et al. 2011). Bei sekundär hypogonadalen Männern und bei Frauen mit Androgendefizit unter ausgeglichenen Östrogen- und Gestagenkonzentrationen (Wu et al. 2010; Guay u. Traish 2010) scheint die vorsichtige Substitution von Testosteron wirksam zu sein. Die Therapie wird in der Regel von Endokrinologen bzw. Andrologen/Gynäkologen durchgeführt. Mögliche Risiken und Nebenwirkungen einer Androgentherapie sind zu beachten.

Antiandrogene Cyproteronacetat Indikationen und Behandlungsvoraussetzungen Das Antiandrogen Cyproteronacetat (CPA) ist in Europa zur Behandlung schwerer Hypersexualität und sexueller Deviationen bei Männern zugelassen. Behandlungsvoraussetzung ist ein Leidensdruck und der Wunsch des Patienten nach Behandlung sowie begleitende Psychotherapie. Bei Sexualstraftätern kann die Behandlung auch zu einer gerichtlichen Auflage z. B. für weitere Lockerungen gemacht werden. Wirksamkeit wird auch bei Hypersexualität (»hands-on«) im Rahmen demenzieller Erkrankungen oder bei schwerer geistiger Behinderung beschrieben (Guay 2009).

Wirkungsweise

Melanokortinrezeptoragonisten (MC-Agonisten) Studien mit dem unspezifischen MC-Agonisten Melanotan II haben bei erektiler Störung eine deutliche Besserung der Erektionsfähigkeit und gegenüber Plazebo eine signifikante Libidoverbesserung gezeigt. Nebenwirkungen waren in 15% Nausea und starkes Gähnen. Positive Effekte, die sich auf alle Ebenen des sexuellen Reaktionszyklus zu beziehen scheinen, zeigten sich mit dem selektiven MC3/MC4-Agonisten PT-141 (Bremelanotid) im Tierversuch sowie bei Männern und Frauen bei nasaler Applikation in klinischen Studien (Hellstrom 2008); u. a. wegen Blutdrucksteigerungen wurde die Zulassung verweigert und die weitere Vermarktung zunächst gestoppt.

Die Wirkungen sind sowohl antiandrogen (peripher und zentral) als auch gestagen und antigonadotrop mit einem Abfall von Testosteron und Östrogenen sowie der Hemmung der Spermatogenese (Sterilität), die innerhalb von 3–6 Monaten reversibel ist.

Wirksamkeit Die klinische Wirkung besteht in einer Reduktion des sexuellen Interesses (Libido), des Antriebs und der Erregung. Des Weiteren werden sexuell deviante Phantasien und Verhaltensweisen reduziert, teilweise auch paraphiles Verhalten. Häufig lässt sich durch CPA die Triebstärke reduzieren, aber nicht das abweichende Verhalten selbst behandeln. Abhängig von den Störungen und der Motivation des Patienten werden symptomatische Besserungen bei etwa 35–95% der untersuchten Patienten erreicht (Guay 2009).

59

758

Kapitel 59 · Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen

Dosierung und Vorgehen Im Allgemeinen beginnt die Behandlung mit 2 × 50 mg/Tag. Die Wirkung setzt häufig erst nach 2–4 Wochen ein; ggf. kann nach 4 Wochen eine Erhöhung auf 2 × 100 mg erfolgen (Höchstdosis 3 × 100 mg). Langfristig sollte mit der möglichst niedrigen effektiven Dosis therapiert werden. Ein i.m.-Depotpräparat ist verfügbar (300–600 mg alle 10–14 Tage). Die Behandlung muss häufig über Jahre unter regelmäßigen Laborkontrollen erfolgen, bei Absetzen sind Rückfälle beschrieben.

Pharmakokinetik Es besteht eine hohe Bioverfügbarkeit von 88%, maximale Plasmaspiegel liegen nach etwa 3 h (Depot 3–4 h) vor. CPA wird zu 96% an Protein gebunden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 33– 42 h (Depot etwa 4 Tage).

zierte sexuelle Aktivität und Erregbarkeit relativ häufig. Ein direkter Zusammenhang mit Östrogenkonzentrationen kann nicht gefunden werden. Eine reduzierte hypothalamisch-hypophysäre Östrogensensitivität in der Menopause könnte ebenfalls zu diesen Veränderungen beitragen. Nachweisbare Östrogendefizite mit parallel entstandenen sexuellen Dysfunktionen können mit Hormonsubstitutionstherapien behandelt werden (Bachmann u. Leiblum 2004). Dabei wird, v. a. bei nachweisbaren Androgendefiziten, einer Kombination von Östrogenen und Androgenen der Vorzug gegeben. Allerdings muss nach umfangreichen Studien (Women’s Health Initiative, WHI) auf das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und Mammakarzinom bzw. ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Einnahme von niedrigdosierten Östrogenen in der Menopause deutlich hingewiesen werden. Lokale Applikationen von Östrogenen werden zur Verbesserung der Lubrikation eingesetzt.

Nebenwirkungen Wichtigste Nebenwirkungen sind 4 Gewichtszunahme, 4 Unruhe, 4 Verstimmungen, 4 Müdigkeit, 4 Antriebsstörungen, 4 Konzentrationsstörungen.

59

Der antiandrogene Effekt zeigt sich in der Verminderung der Körperbehaarung und in reduzierter Talgproduktion sowie Gynäkomastie. Des Weiteren kommen Leberfunktionsstörungen vor, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, Leberhämangiome, Thromboembolien, Blutzuckeranstieg und Blutbildveränderungen. Der Verdacht der Induktion von Leberkarzinomen beim Menschen durch CPA wurde nicht bestätigt.

Kontraindikationen Als Kontraindikationen gelten 4 Leberkrankheiten, 4 Malignome (außer Prostatakarzinom), 4 schwere depressive Störungen, 4 Thrombosen, 4 schwerer Diabetes mellitus, 4 Sichelzellanämie.

Gestagene Die isolierte Verabreichung von Gestagenen (Progesteron) wird zur Behandlung sexueller Dysfunktionen der Frau nicht angewendet. Die in Kombination mit Östrogenen durchgeführten Studien zur Substitutionstherapie (WHI E + P) mussten wegen erhöhter kardiovaskulärer Risiken abgebrochen werden. Bei Männern mit Hypersexualität und sexuell deviantem Verhalten wird das indirekt durch Inhibierung der Testosteronfreisetzung antiandrogen wirkende Gestagen Medroxyprogesteron eingesetzt (Guay 2009). Nebenwirkungen sind v. a. Sedierung, Gewichtszunahme, Glukoseintoleranz und Thromboseneigung; eine Feminisierung wird nicht berichtet.

Antiöstrogene Clomifen Clomifen wirkt als partieller Östrogenagonist; zentralnervös wird durch Blockade der Östrogenrezeptoren die Produktion von LH und FSH angeregt. Bei Anwendung von Clomifen beim Mann mit Androgendefizit kommt es zur Erhöhung der gonadalen Androgenproduktion ohne gegenregulatorische Reduktion von LH/FSH und ohne die Folgen einer häufig zeitweise erhöhten Androgenkonzentration bei Substitutionstherapien. Erste klinische Studien zeigten uneinheitliche Ergebnisse bezüglich sexueller Funktionsstörungen.

Interaktionen Alkohol kann die antiandrogene Wirkung reduzieren. Weitere Interaktionen mit anderen Medikamenten sind möglich; der Bedarf an Antidiabetika kann steigen.

59.4.3

Östrogene und Gestagene

Östrogene Östrogendefizite zeigen sich u. a. in einer verminderten Lubrikation. Hinzu kommen bei chronischem Östrogenmangel die bekannten vaskulären und metabolischen Auswirkungen sowie nicht selten Veränderungen von Stimmung, Schlafverhalten und kognitiven Parametern. Dabei sind Selbstwertkrisen und redu-

59.5

Periphere Mechanismen

59.5.1

Phosphodiesterase-System

PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil Hauptansatzpunkt der oralen Pharmakotherapie mit PDE5Hemmern ist die Regulation der Erektion im Corpus cavernosum (7 Kap. 35).

Wirkmechanismus Derzeit sind elf Isoenzymfamilien des Phosphodiesterasesystems mit unterschiedlicher Gewebsverteilung und unterschied-

759 59.5 · Periphere Mechanismen

licher Substratspezifität für cAMP bzw. cGMP bekannt (. Tab. 59.2) (Gupta et al. 2005). Im Schwellkörper ist PDE5 das dominierende PDE-Enzym. Je selektiver die Hemmung von PDE5 gegenüber anderen PDE-Familien erfolgt, desto unwahrscheinlicher sind unerwünschte Wirkungen. Die relative Selektivität bezieht sich auf das Verhältnis der IC50 (nM) zwischen PDE5Inhibition und der Inhibition anderer PDE-Familien.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen Die Strukturen von cGMP, Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil zeigen Gemeinsamkeiten mit dem cGMP-Molekül (. Abb. 59.1), dessen Abbau durch die PDE5-Inhibitoren gehemmt wird.

Wirksamkeitsnachweis und Indikationen Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sind zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (unabhängig von Ätiologie und Schwere-

grad) zugelassen, die Wirksamkeit ist gut belegt (. Tab. 59.3). Die vorliegenden Daten sprechen für keine erheblichen Wirksamkeitsunterschiede zwischen Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Die Bevorzugung einer Substanz hängt vom individuellen Einsatzwunsch (Wirkdauer) und den Wirkungs- und Verträglichkeitserfahrungen ab. Zur Präferenz von kurz oder lang wirksamen PDE-5-Inhibitoren zeigte sich bei etwa zwei Dritteln von vorher unbehandelten Männern mit ED eine Präferenz für eine kurz wirksame Substanz, während etwa 20% eine alternierende, bedarfsabhängige Behandlung mit kurz und lang wirksamen Substanzen vorzogen. Unterschiede zwischen den Substanzen beziehen sich v. a. auf die Pharmakokinetik (. Tab. 59.4) und zu einem geringen Teil auch auf Nebenwirkungen (. Tab. 59.5) (Wright 2006). Bei der Interpretation der Studienergebnisse ist zu berücksichtigen, dass häufig eine »Verbesserung« der Erektion angegeben wird, die nicht mit zufriedenstellendem Geschlechtsverkehr gleichgesetzt werden kann. Die Wirksamkeit der PDE5-Inhibitoren bei ED scheint bei Patienten mit ausgeprägter organischer Ursache geringer zu sein, am niedrigsten sind die Erfolgsraten nach radikaler Prostatektomie. Die klinisch bedeutsame Wirksamkeit korreliert in der Regel negativ mit dem Schweregrad.

Nebenwirkungen Die drei Substanzen weisen Gemeinsamkeiten im Nebenwirkungsprofil auf (. Tab. 59.5). Sildenafil und Vardenafil zeigen relevante Aktivität als Inhibitoren der PDE6, Tadalafil als Inhibitor der PDE11. Dadurch lassen sich teilweise Nebenwirkungen erklären: 4 für Sildenafil und Vardenafil Störungen des Farbensehens, 4 für Tadalafil Rückenschmerzen und Myalgien. Nebenwirkungen der PDE5-Inhibitoren sind in der Regel leicht und vorübergehend. Psychische Nebenwirkungen sind selten und nicht sicher substanzabhängig. Aggressionen und Stimmungsschwankungen wurden nach Einnahme im Einzelfall beschrieben. Nach Markteinführung der PDE5-Inhibitoren sind im zeitlichen Zusammenhang mit dem Gebrauch gelegentlich oder selten folgende Symptome aufgetreten: 4 Überempfindlichkeitsreaktionen, 4 Augenschmerzen und Augenrötung, nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), Verschluss von Netzhautgefäßen, Gesichtsfelddefekte, 4 Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, Hypotonie, Hypertonie, Nasenbluten, Synkopen, zerebrovaskuläre Blutungen, transitorische ischämische Attacken, 4 Erbrechen, 4 Hautausschlag, 4 prolongierte Erektion, Priapismus.

Interaktionen Beobachtet wird eine mögliche Verstärkung des Effekts von Antihypertensiva, bei Kombination mit α-Rezeptorenblockern ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Priapismus. Es besteht eine mögliche Erhöhung der Plasmakonzentrationen durch starke CYP3A4-Inhibitoren oder eine Beschleunigung des Abbaus bei gleichzeitiger Einnahme von CYP-Induktoren. Wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit ist diese Interaktion bei Vardenafil am stärksten ausgeprägt.

Weitere mögliche Anwendungen von PDE-5-Inhibitoren

Kontraindikationen

Einige Studien zum Einsatz von Sildenafil bei sexuellen Dysfunktionen von Frauen, insbesondere der weiblichen Erregungsstörung (female sexual arousal disorder, FSAD) liegen vor; die Ergebnisse sind nicht einheitlich (Chivers u. Rosen 2010). Weitere mögliche Indikationen für selektive PDE5-Inhibitoren sind Ejaculatio praecox und SSRI-induzierte sexuelle Funktionsstörungen, möglicherweise in Kombination mit anderen Substanzen. Aktuelle Untersuchungen fokussieren auf die Wirksamkeit von PDE5-Inhibitoren bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), Raynaud-Syndrom und Sklerodermie. Sildenafil und Tadalafil sind zur Behandlung der PAH zugelassen.

Als Kontraindikation gilt die gleichzeitige Anwendung von Nitraten oder anderen NO-Donatoren (Potenzierung hypotensiver Effekte). Bei Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist, v. a. mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, ist die Einnahme von PDE5-Inhibitoren kontraindiziert, ebenso bei schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Hypotonie und nach kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt.

Sildenafil Sildenafil (25 mg, 50 mg, 100 mg) war der erste zugelassene selektive PDE5-Inhibitor zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.

Pharmakokinetik . Tab. 59.4 zeigt die pharmakokinetischen Daten im Vergleich.

Behandlungshinweise Die Einnahme sollte bei Bedarf ca. 1 h vor sexueller Aktivität erfolgen, höchstens eine Bedarfsanwendung pro Tag.

59

760

Kapitel 59 · Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen

. Tab. 59.2 PDE-Familien, Substratspezifität und relative Selektivität von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. (Nach Gupta et al. 2005)a PDEFamilie

Substratspezifität

Hauptvorkommen

Effekt bei Inhibition

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

cAMP

cGMP

PDE1

+

+

Gehirn, Herz, Gefäße, Skelettmuskel

u. a. Vasodilatation

80

4500

500

PDE2

+

+

Gehirn, Corpus cavernosum

Unbekannt

> 10.000

> 10.000

> 10.000

PDE3

+

+

Herz, Corpus cavernosum, Leber, Gefäße, Thrombozyten

u. a. positiv inotrop

4600

> 10.000

7100

PDE4

+

–

Lunge, Mastzellen, Gefäße, Niere, Schilddrüse, Hoden

u. a. Bronchodilatation

2100

> 10.000

> 10.000

PDE5

–

+

Corpus cavernosum, Thrombozyten, glatte Muskulatur

Erektionsförderung

1

1

1

PDE6

–

+

Retina

Farbsehstörungen

10

200

25

PDE7

+

–

Skelettmuskel, T-Zellen, Herz

Unbekannt

6100

> 10000

> 10.000

PDE8

+

–

Hoden, Ovarien, Dünndarm, Kolon

Unbekannt

8500

> 10.000

> 10.000

PDE9

+

+

Milz, Dünndarm, Gehirn

Unbekannt

750

> 10.000

4150

PDE10

+

+

Putamen, Nucleus caudatus, Hoden, Schilddrüse

Unbekannt

2800

> 10.000

> 10.000

PDE11

+

+

Corpora cavernosa, Muskulatur, Herz, Penisgefäße, Hoden, Prostata, Niere

Unbekannt, u. a. Myalgien?

780

5

1160

59 a

Selektivität (relativ zu PDE5)

Die relative Selektivität bezieht sich auf das Verhältnis zur IC50 (nM) für PDE5.

. Abb. 59.1 Strukturchemische Ähnlichkeit von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil mit cGMP. (Mod. nach Francis u. Corbin 2004)

761 59.5 · Periphere Mechanismen

. Tab. 59.3 Vergleich der Wirksamkeit zwischen Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil (Responder-Raten)a Patienten mit ED

Sildenafil

Vardenafil

Tadalafil

Literatur (Auswahl)

Unspezifizierte Stichproben

75–80%

75–80%

75–85%

S: Fink et al. (2002) V: Porst et al. (2003) T: Eardley et al. (2004)

Diabetes mellitus

50–60%

75%

60–75%

S: Rendell et al. (1999) V: Goldstein et al. (2003) T: Fonseca et al. (2004)

Nach radikaler Prostatektomie

45–70%

65%

62%

S: Fink et al. (2002) V: Brock et al. (2003) T: Montorsi et al. (2004a)

Arterielle Hypertonie

72%

81%

81%

S: Fink et al. (2002) V: Markou et al. (2004) T: Montorsi et al. (2004b)

a

Die Angaben beziehen sich auf eine optimale bzw. maximale Dosis; Schweregrade wurden nicht berücksichtigt; als Parameter für die Wirksamkeit wurde die Verbesserung der Erektion nach dem International Index of Erectile Function (IIEF) oder die Angabe einer Verbesserung der Erektion nach dem Global Assessment Questionnaire (GAQ) verwendet; dies muss nicht eine klinische bedeutsame Response mit sich bringen. S Sildenafil, V Vardenafil, T Tadalafil.

. Tab. 59.4 Pharmakokinetik von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. (Nach Wright 2006; Benkert u. Hippius 2010)a Substanz

Dosis (mg)

Bioverfügbarkeit

Proteinbindung

tmax (h)

HWZ (h)

Wirkdauer (h)

Beeinflussung der Resorption

Metabolismus CYP450

Sildenafil

25–100

40%

96%

ca. 1

ca. 4

ca. 4

Fettreiche Mahlzeit (–)

3A4 > 2C9

Vardenafil

10–20

15%

95%

ca. 1

ca. 4–5

ca. 4

Fettreiche Mahlzeit (–)

3A4 > 3A5, 2C9

Tadalafil

10–20

?

94%

ca. 2

ca. 16–18

ca. 24–36

Kein Einfluss bekannt

3A4 > 2C9

a

Der Wirkungseintritt scheint bei allen drei Substanzen im Bereich von 20–30 min zu liegen.

tmax maximale Plasmakonzentrationen, HWZ Eliminationshalbwertszeit, (–) Behinderung der Resorption durch sehr fettreiche Mahlzeiten (> 50% Fettanteil).

. Tab. 59.5 Vergleich der Nebenwirkungshäufigkeiten zwischen Sildenafil, Vardenafil und Tadalafila Nebenwirkung Häufigkeit (%)

Sildenafil 25–100 mg

Vardenafil 5–20 mg

Tadalafil 2,5–20 mg

Kopfschmerzen

++

++

++

Gesichtsröte (»Flush«)

++

++

(+)

Dyspepsie

+

(+)

+

Rhinitis (»verstopfte Nase«)

(+)

+

(+)

Schwindel

(+)

+

(+)

Myalgie

(–)

(–)

+

Rückenschmerzen

(–)

(–)

+

Sehveränderungen und -störungen

(+)

(+)

(–)

a

Die Daten sind aus verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Dosierungen und Patientengruppen zusammengefasst, sodass die Häufigkeiten lediglich als Anhaltspunkte dienen können. (–) < 1%, (+) 1–5%, + 5–10%, ++ 10–15%.

59

762

Kapitel 59 · Medikamente zur Behandlung sexueller Funktionsstörungen

Dosierung Nach Beginn mit 50 mg pro Bedarfsanwendung kann ggf. eine Dosisänderung auf 25 mg bis maximal 100 mg erfolgen; die Startdosis beträgt bei älteren Patienten, bei Nieren- oder Leberinsuffizienz bzw. Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren 25 mg, bei Kombination mit Ritonavir höchstens 25 mg in 48 h.

Vardenafil Vardenafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ist wirksam bei erektiler Dysfunktion unterschiedlicher Ätiologie (Porst et al. 2003; Kamel et al. 2007).

Behandlungshinweise Die Einnahme sollte höchstens einmal pro Tag bei Bedarf ca. 25 min bis 1 h vor sexueller Aktivität erfolgen. Die empfohlene Standarddosis ist 10 mg, abhängig von Wirkung und Nebenwirkungen werden 5 mg bis maximal 20 mg gegeben, initial 5 mg in höherem Lebensalter, bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder Erythromycineinnahme. Es bestehen mögliche Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren.

Tadalafil

59

Tadalafil (10 mg, 20 mg) hat sich als wirksam und gut akzeptiert bei Männern mit erektiler Dysfunktion erwiesen (Doggrell 2005). Die Bedeutung der zusätzlichen PDE11-Inhibition ist noch nicht geklärt.

Pharmakokinetik Der Wirkungseintritt erfolgt nach etwa 30 min, die Wirkung hält jedoch etwa 24–36 h an. Es besteht kein Einfluss von Mahlzeiten auf die Resorption.

Behandlungshinweise Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg 0,5–12 h vor erwarteter sexueller Aktivität, bei fehlender Wirkung kann die Dosis auf maximal 20 mg erhöht werden; die Einnahmehäufigkeit ist maximal einmal täglich. Es gibt keine erforderliche Dosisanpassung bei älteren Männern oder Diabetes mellitus, bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen werden maximal 10 mg gegeben.

59.5.2

Weitere peripher wirksame Medikamente

59.5.3

Neuere pharmakologische Ansätze

Neuere pharmakologische Ansätze beziehen sich auf lang wirksame hochselektive PDE-5-Inhibitoren, aber auch auf Angriffspunkte, die eine bessere Verfügbarkeit von NO zum Ziel haben (NO-Synthaseaktivatoren). Aktuell werden außerdem Guanylatzyklase-Aktivatoren (YC-1 und A-350619), Rho-KinaseInhibitoren (Y-27632), die auf die Phosphorylierung in der glatten Muskelzelle Einfluss nehmen, und NO-freisetzende PDE-5-Inhibitoren geprüft (Porst 2004).

59.6

Lokal wirksame Medikamente

Lokal anästhesierende Salben werden zur Behandlung der Eja-

culatio praecox eingesetzt, z. B. Prilocain-Lidocain-Cremes, die etwa 20 min vor dem Koitus auf Glans und Penisschaft aufgetragen werden (Hellstrom 2011). Vor Einführung von Sildenafil stellten lokale und periphere Verfahren – v. a. die intrakavernöse Injektion von Alprostadil (Prostaglandin E1) als Schwellkörperautoinjektionstherapie (SKAT) und von Papaverin (Gefäßrelaxans), auch in Kombination mit Phentolamin (nichtselektiver α-Blocker), sowie deren transurethrale Applikationen (MUSE, Medicated Urethral System for Erection) – zuverlässige Behandlungsstrategien dar. Wegen Komplikationen wie Fibrosen, Hypotonien und Priapismus (5% bei Alprostadil) werden diese Verfahren v. a. bei Therapieversagen bzw. Kontraindikationen der oralen Pharmakotherapie eingesetzt. Prostaglandin E1 Das Prostaglandin E1 (PGE1) Alprostadil hat

sich nicht nur bei der Behandlung erektiler Funktionsstörungen (s. oben) als wirksam erwiesen, es liegen auch positive Ergebnisse zur topischen Anwendung (Creme) bei Erregungsstörungen der Frau (FSAD) vor. Bei MUSE-Therapie liegen die Erfolgsraten in Langzeitstudien bei lediglich 50% koitusfähigen Erektionen, während bei SKAT Ergebnisse um 80–90% erzielt werden. Zudem sind bei MUSE-Therapie Schmerzen (Penis und Urethra) mit 30–40% höher als bei SKAT (10–30%). Unter der kostenintensiven MUSE-Therapie können bis zu 2% hypotone Synkopen auftreten.

L-Arginin

Die Wirksamkeit im Tierexperiment und im Humanbereich ist begrenzt. Kombinationen mit Yohimbin oder Sildenafil sind eher Erfolg versprechend. Kontrollierte Studien zeigte bei Kombination von l-Arginin und Pycnogenol, einem pflanzlichen NO-Synthase-Aktivator, positive Befunde bei erektiler Dysfunktion (Ledda et al. 2010). Im Einzelfall können schwere Nebenwirkungen auftreten, z. B. akute Pankreatitis.

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59

765

Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken Michael G. Kölch, Paul L. Plener und Jörg M. Fegert

60.1

Historie – 766

60.2

Chemische Gruppen und pharmakologische Eigenschaften – 766

60.2.1 60.2.2 60.2.3

Substanzen – 766 Wirkmechanismus – 766 Nebenwirkungen – 768

60.3

Verordnungsepidemiologie und Zulassung – 768

60.4

Einsatzgebiete und Dosierungen – 769

60.4.1 60.4.2 60.4.3

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Kindern – 769 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen – 770 Neurologisch-psychiatrische Indikationen – 770

60.5

Zusammenfassung – 771 Literatur – 771

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_60, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

60

60

766

Kapitel 60 · Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken

60.1

Historie

Psychostimulanzien sind lange bekannte Arzneimittel. Charles Bradley, Arzt in Providence, Rhode Island, synthetisierte 1937 Benzedrine (d- und l-Amphetamin). Im Rahmen der Schmerztherapie nach Pneumographien des Gehirns von verhaltensauffälligen Heimkindern fiel auf, dass die Kinder unter dieser Medikation ruhiger und konzentrierter wurden. Er berichtete darüber im American Journal of Psychiatry. 1944 synthetisierte dann Leandro Panizzon Methylphenidat, welches er nach seiner Frau Rita benannte, die es einnahm und darunter besser Tennis spielte. So erhielt der Wirkstoff den Namen »Ritalin«. Ursprünglich eingesetzt als Appetitzügler in den 1950er Jahren, unterstehen die Amphetamin- und Methylphenidat-Präparate aufgrund ihres Abhängigkeitspotenzials dem Betäubungsmittelgesetz. Dies führte auch zur Suche nach Behandlungsalternativen, die nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterliegen, wie etwa Atomoxetin. Die neurobiologische Grundlage ihrer Wirkung bei ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung) wurde von Paul Wender 1971 postuliert, als er beschrieb, dass es bei AHDSSymptomatik (damals noch »minimal brain dysfunction« genannt) Veränderungen in der Neurotransmission der Katecholamine gibt. Dass sie nur spezifisch bei Erkrankten wirken würden, wurde 1978 von Judith Rapoport widerlegt, die zeigte, dass auch bei Gesunden die Aufmerksamkeitsleistung unter Stimulanzien zunimmt. Seither wird immer wieder über eine mögliche Indikation der Stimulanzien als universelle Enhancer debattiert (The President´s Council on Bioethics 2003; Merkel et al. 2007; 7 Kap. 61). Seit mehr als 20 Jahren nehmen Stimulanzien einen festen Platz in der Therapie der ADHS ein, zunehmend auch bei Erwachsenen.

60.2

Chemische Gruppen und pharmakologische Eigenschaften

60.2.1

Substanzen

Unter die Gruppe der Stimulanzien fallen 4 Amphetamin und seine Derivate wie Methylphenidat, MDMA, Epinephrin, 4 Xanthine wie Koffein oder Theophyllin und 4 Piperazin-Derivate wie Benzylpiperazin. Es zählen aber auch Substanzen, die eigentlich eher zu den Antidepressiva gehören dazu, wie Atomoxetin, oder aber Modafinil. In der therapeutischen Verwendung sind v. a. Methylphenidat und seltener Amphetamin und Atomoxetin. Andere Substanzen wie MDMA (Ecstasy) werden missbräuchlich verwendet und haben daher eher im Suchtbereich eine große Bedeutung.

60.2.2

Wirkmechanismus

Amphetamin und -derivate Amphetamin und seine Derivate wirken über die Wiederaufnahmehemmung von Dopamin und Noradrenalin sowie unterschiedlich stark über die Freisetzung von Dopamin. Der Dopamintransporter wird durch Stimulanzien unmittelbar blockiert, was zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt führt. Amphetamin besteht aus d- und l-Isomeren. Das d-Isomer von Amphetamin bindet deutlich potenter an den Dopamintransporter (DAT), während die Bindung an den Noradrenalintransporter ungefähr gleich stark durch d- und l-Isomere erfolgt, was dazu führt, dass bei d-Amphetamin relativ gesehen mehr Wirkung auf den Dopamintransporter als auf den Noradrenlintransporter ausgeübt wird. Gemischte d- und l-Amphetaminsalze haben relativ dazu einen noch stärkeren Einfluss auf den Noradrenalintransporter (jedoch insgesamt immer noch mehr Einfluss auf den Dopamintransporter). Amphetamin führt zur Ausschüttung von zytosolischen, vesikulären und neu synthetisierten »Pools« von Dopamin (Sulzer 2011). Der Unterschied zwischen Methylphenidat und Amphetamin liegt vermutlich darin, dass Methylphenidat nicht direkt wie Amphetamin die Freisetzung von Katecholaminen beeinflusst, was die geringere Nebenwirkungsrate von Methylphenidat erklären würde. Bei Amphetaminen findet sich eine direkte Inhibition der MAO (Anghelescu u. Heuser 2008). Der Wirkmechanismus von Methylphenidat beruht auf der Wiederaufnahmehemmung von Dopamin und Noradrenalin (Anghelescu u. Heuser 2008). Methylphenidat kann als monoaminerger Wiederaufnahmehemmer gesehen werden, der eine tonische synaptische Transmittererhöhung bewirkt (Anghelescu u. Heuser 2008). Tatsächlich stimmen Dosis, Dopamintransporterblockade und Wirkeffekte überein, d. h., mit zunehmender Dosis werden auch mehr Transporter blockiert, und die Wirkung steigt bis zur vollkommenen Blockade an. Dopamin wird auch über den Noradrenalintransporter verstoffwechselt, was z. B. im frontalen Kortex eine große Rolle spielt. Neben der DAT-Blockade spielt die Disinhibition der D2-Autorezeptoren eine Rolle und die Aktivierung von postsynaptischen D1-Rezeptoren (Wilens 2008; Gamo et al. 2010). Dadurch kommt es letztlich zu stärkeren Dopaminsignalen im Striatum einerseits, andererseits zur Verminderung der sog. Hintergrundsignale und damit zu einer erhöhten Aufmerksamkeit (Wilens 2008). Auch Methylphendiat ist wie Amphetamin ein Enantiomer, die therapeutische Wirkung beruht auf dem D-Enantiomer, welches deutlich potenter an Noradrenalin- und Dopamintransporter bindet. Die Bioverfügbarkeit von Methylphendiat liegt zwischen 11% und 53%, d. h., es besteht ein individuell sehr unterschiedlich starker First-pass-Effekt. Methylphenidat wird über Esterasen hydrolysiert und renal eliminiert, sodass es keine Wechselwirkungen mit dem Cytochrom-P450-System gibt. Der Wirkbeginn liegt bei ca. 30 min, die Halbwertszeit beträgt 2–3 h, die Wirkdauer bei unretardierten Präparaten ca. 4 h. Retardierte Präparate wirken je nach Galenik deutlich länger, bis

767 60.2 · Chemische Gruppen und pharmakologische Eigenschaften

zu 12 h (. Tab. 60.1). Inzwischen kann der Verschreiber zwischen länger wirksamen und dem lang wirksamen OROS-Methylphendiat auswählen.

Modafinil Modafinil besitzt im Vergleich zu Amphetamin einen zusätzlichen Phenylrest und eine Amid- anstelle der Amingruppe. Modafinil führt zu einer Erhöhung von Noradrenalin-, Serotonin-, Dopamin- und Histaminspiegeln im Gehirn, wobei diese Wirkung zumindest teilweise über indirekte Mechanismen vermittelt sein dürfte (Gerrard u Malcolm 2007), etwa durch eine vermehrte Ausschüttung dieser Botenstoffe, bedingt durch eine Zunahme von Orexin und Hypocretin. Modafinil führt, bedingt durch eine Reduktion des GABAergen Tonus, zu einem Anstieg von extrazellulärem Glutamat im medialen präoptischen und im posterioren Hypothalamus. Zusätzlich kommt es zu einem Anstieg der Glutamatspiegel in Thalamus und Hippokampus, nicht aber in der Substantia nigra, im Striatum oder im Pallidum. Verminderte GABA-Spiegel konnten im Kortex, im medialen präoptischen Bereich des Hypothalamus, im posterioren Hypothalamus, im Nucleus acccumbens, im Pallidum und im Striatum nach Gabe von Modafinil nachgewiesen werden (Gerrard u. Malcolm 2007). Modafinil wird v. a. in der Behandlung der Narkolepsie eingesetzt (Billiard et al. 2006). Nach einer Neubewertung der Sicherheit von Modafinil ist es nur mehr für die Behandlung von exzessiver Schläfrigkeit, die mit Narkolepsie, mit und ohne Kataplexie einhergeht, bei Erwachsenen zugelassen. Es besteht keine Zulassung mehr für das Schlafapnoe-Syndrom sowie für das chronische Schichtarbeitersyndrom, da es zu schwerwiegenden kardialen, psychiatrischen und dermatologischen Nebenwirkungen gekommen war (vgl. Rote Hand Brief vom Februar 2011; http://www.bfarm.de/ SharedDocs/1_Downloads/DE/Pharmakovigilanz/roteHand Briefe/2011/rhb_vigil.pdf;jsessionid=A3608288E3E03D1286739 5588C1B1EDE.1_cid103?__blob=publicationFile). Das Auftreten von schweren Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen sollte ebenso wie das Auftreten von Suizidgedanken zu einer Beendigung der Modafinil-Therapie führen. Vor Beginn sollte ein Ruhe-EKG durchgeführt werden, im Verlauf sind die kardiovaskulären Funktionen zu überwachen. Die derzeit empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg.

Atomoxetin – selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Atomoxetin ist ein selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI) und kann daher nicht als klassisches Psychostimulans bezeichnet werden, es wird aber aufgrund der primären Zielwirkung, der Erhöhung der Konzentrationsleistung, bzw. aufgrund seiner Zulassung für ADHS bei den Stimulanzien verortet. Von der chemischen Struktur her ist es völlig getrennt von den Amphetaminen zu sehen. Die Wirkung tritt erst nach 4– 6 Wochen (Banaschewski et al. 2006; Vaughan et al 2009) ein, der volle Effekt lässt sich nach 6–8 Wochen beurteilen, was bisweilen im klinischen Alltag eine lange Zeit darstellt. Die höchste Dosis liegt bei ca. 1,2 mg/kg Körpergewicht pro Tag (bei einem

. Tab. 60.1 Methylphenidatpräparate Handelsnamea

Typ

Ritalin

IR Methylphenidat

Medikinet

IR Methylphenidat

Equasym

IR Methylphenidat

Concerta

ER (12 h) Methylphenidat (osmotic release oral system)

Medikinet Retard

ER (8 h) Methylphenidat

Equasym Retard

ER (8 h) Methylphenidat

Ritalin LA

ER (8 h) Methylphenidat (spheroidal oral drug absorption system)

Medikinet adultb

ER (8 h) Methylphenidat

a

b

Ausgewählte Präparate ohne Gewähr der Vollständigkeit bzw. Zulassung für Deutschland. Zulassung nur ab dem 18. Lebensjahr. Zugelassen seit April 2011, mit Mitteilung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 23.6.2011 auch erstattungsfähig. Höchstdosis bei Erwachsenen: 80 mg.

IR immediate release: Präparate mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, ER extended release: Präparate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.

Körpergewicht > 70 kg kann die Tagesdosis auf 100 mg/Tag ansteigen und die Startdosis bei 40 mg/Tag liegen), wobei eine einmalige Gabe empfohlen wird. Der höchste Plasmaspiegel wird 1–2 h nach Einnahme beobachtet, die Halbwertszeit liegt bei ca. 3 h. Atomoxetin wird über CYP2D6 verstoffwechselt. Hauptmetabolit ist 4-Hydroxyatomoxetin, das jedoch wohl eher eine geringe Rolle bei der Hemmung der Noradrenalinwiederaufnahme spielt, da es nur in sehr geringen Plasmakonzentrationen bei Kindern gefunden wird. Die Metabolisierung über CYP2D6 ist wegen möglicher Interaktionen relevant (7 Kap. 43), aber auch, da manche Patienten aufgrund pharmakogenetischer Eigenschaften bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren eine geringere Dosis benötigen. Gerade da die Komorbidität von Depression und ADHS im Erwachsenenalter hoch ist, kann dies bei gleichzeitiger Gabe eines entsprechend CYP2D6-inhibierenden oder -induzierenden Antidepressivums klinisch relevante Auswirkungen haben. Der eigentliche Wirkmechanismus von Atomoxetin bei ADHS ist noch nicht letztgültig verstanden. Im präfrontalen Kortex findet sich nur eine geringe Konzentration von Dopamintransportern. Dopamin wird in diesem Teil des Gehirns durch Noradrenalintransporter und enzymatisch durch Katechol-O-Methyltranferase (COMT) inaktiviert. Durch eine Inhibition von Noradrenalintransportern kommt es daher zu einem Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im präfrontalen Kortex (Wilens 2006). Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass im Tierversuch sowohl Methylphenidat als auch Atomoxe-

60

768

Kapitel 60 · Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken

tin dosisabhängig α2-Adrenozeptoren und D1-Dopaminrezeptoren im präfrontalen Kortex stimulieren (Gamo et al. 2010). Da sich im Nucleus accumbens nur wenig noradrenerge Neuronen befinden, kommt es durch Inhibierung des Noradrenalintransporters auch zu keinem bedeutsamen Anstieg von Noradrenalin oder Dopamin im Nucleus accumbens, was erklärt, warum Atomoxetin kein Abhängigkeitspotenzial besitzt (Wilens 2006).

Clonidin und Pemolin Clonidin ist im eigentlichen Sinn kein Stimulans. An dieser Stel-

le wird auf diese Substanz nur kursorisch eingegangen (7 Kap. 92). Inzwischen gibt es eine Extended-release-Formulierung in den USA, die in einer klinischen Studie auch Wirksamkeit bei ADHS zeigen konnte. Die Dosis liegt bei 0,2–0,4 mg/Tag. Pemolin, ein Stimulans vom Nichtamphetamintyp, hat nur noch eine historische Bedeutung, es ist vom Markt genommen worden, nachdem das Risikoprofil sehr ungünstig war (Hepatotoxizität).

60.2.3

Nebenwirkungen

kardiale Untersuchung (Blutdruck- und Pulsmessung, Auskultation) vor der Therapie stattfinden, ggf. ein EKG (7 Kap. 92). Bei einer vorbekannten Epilepsie sollte eine Medikation nach Abwägung erfolgen. Die Leitlinienempfehlungen, ob ein EEG generell vor der Medikation mit Stimulanzien notwendig ist, sind inkonsistent. Wie bereits dargelegt (7 60.1), haben Stimulanzien bei unsachgemäßer Anwendung ein Abhängigkeitspotenzial, was auch die Zuordnung zu den betäubungsmittelpflichtigen Substanzen erklärt. Mehrere Langzeitstudien haben die Gefahr einer »Suchtkarriere« bei Kindern, die Stimulanzien erhalten haben, untersucht: Die korrekte Behandlung einer ADHS mit Stimulanzien führt zu keinem erhöhten Suchtrisiko. Ganz im Gegenteil stellt eine ADHS-Erkrankung für sich ein erhebliches Risiko zur Entwicklung einer Suchterkrankung dar, was vielfach über den Mechanismus einer »Selbstmedikation« bedingt zu sein scheint. Eine korrekte psychopharmakologische Behandlung mit Stimulanzien führt dazu, dass das Suchtrisiko von Kindern mit ADHS sich jenem von Kindern ohne psychische Erkrankung angleicht (Hechtman u. Greenfield 2003).

Atomoxetin Amphetamin und -derivate

60

Auffälligste Nebenwirkung von Amphetaminen und Methylphenidat sind der verminderte Appetit und bei zu später Gabe im Tagesverlauf Schlafstörungen. Zu Beginn der Behandlung werden häufiger Bauchschmerzen angeben, auch Weinerlichkeit und Sensibilität wird in den ersten Wochen der Behandlung von Patienten und Eltern berichtet. Hinsichtlich des Größenwachstums gibt es einige Untersuchungen, die tatsächlich eine Verminderung des Wachstums belegen, allerdings in einem nur geringen Umfang von ca. 2 cm. Bei individueller Disposition zu Kleinwuchs kann dies relevant sein. In der Langzeitbeobachtung im Rahmen der MTA-Studie zeigte sich nach 3 Jahren, dass die Kinder unter Methylphenidat ca. 2 kg weniger als diejenigen in der Vergleichsgruppe wogen (Swanson et al. 2007). Letztlich zeigen diese Daten nur, dass ein kontinuierliches Monitoring von Gewicht und Größe bei den Patienten angezeigt ist und im individuellen Fall dann eine Abwägung über die klinische Relevanz von etwaigen Veränderungen getroffen werden muss. Bei deutlicher und klinisch relevanter Wachstumsminderung kann ein Auslassversuch (mit erwartbarer Akzeleration des Wachstums) oder eine Umstellung z. B. auf Atomoxetin durchgeführt werden. Bei Überdosierung kann es zu halluzinatorischen Phänomenen kommen, allerdings nur bei weit über den klinischen Rahmen hinausgehenden Dosen. Anhaltspunkte für die Entwicklung eines Morbus Parkinson in späteren Jahren aufgrund der Stimulanzientherapie und für karzinogene Effekte von Methylphenidat sind bisher nicht bekannt (Walitza et al. 2010; Ludolph et al. 2006). Patienten mit kardialen Risiken, die vor Medikationsbeginn anamnestisch erfragt werden müssen (z. B. auch Verwandte mit kardialen Problemen, Fälle von sudden infant death syndrome SIDS in der Familie etc.), sollten entsprechend fachärztlich abgeklärt werden und ggf. auch unter Behandlung kardiologisch betreut werden. Generell sollte eine

Nebenwirkungen von Atomoxetin können Müdigkeit, Bauchschmerzen und Bluthochdruck sowie eine erhöhte Herzfrequenz sein. Da Atomoxetin zur Klasse der SNRI gehört gilt auch für Atomoxetin der Warnhinweis, dass es unter Einnahme zu einer erhöhten Gefahr suizidaler Gedanken kommen kann.

Clonidin Bei Clonidin sind neben – aufgrund der Pharmakologie naheliegenden – Wirkungen auf Herz und Kreislauf eine verstärkte Müdigkeit bzw. Somnolenz als Nebenwirkung bekannt.

60.3

Verordnungsepidemiologie und Zulassung

Die Verordnungen von Stimulanzien sind kontinuierlich in den letzten Jahrzehnten angestiegen, auch in Deutschland (Schubert et al. 2010). Dies führte zu vielen öffentlichen Diskussionen, auch zu einer Stellungnahme des Gemeinsamen Bundesausschusses im Jahr 2010, der Restriktionen für die Verschreibung einführte (G-BA von 16. September 2010, unter http://www. g-ba.de/downloads/40-268-1348/2010-09-16_AM-RL3_Stimu lantien_ZD.pdf). Mehrere Arbeitsgruppen konnten den Trend steigender Verordnungen von Stimulanzien in Deutschland belegen. Nach Schwabe und Pfaffrath (2009) stieg die Verordnung von 0,3 Mio. DDD (Tagesdosen) in 1990 auf 33 Mio. DDD im Jahr 2005, d. h., es wurden 100-mal so viele Dosen wie 15 Jahre zuvor verordnet (Schwabe u. Paffrath 2009). Der Arzneiverordnungsreport schließt Off-label-Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung aus, und damit dürften diese Daten die valideste Basis in Deutschland für die Analyse der Verordnungen von Stimulanzien an Minderjährige in Deutschland sein, da die erfassten Verordnungen fast ausschließlich für Kinder und Jugendliche gelten dürften.

769 60.4 · Einsatzgebiete und Dosierungen

Amphetamin spielt bei der Verordnung in Deutschland eine nur sehr untergeordnete Rolle, ebenso erreichen andere international z. T. gebräuchliche Substanzen wie Modafinil oder Clonidin in Deutschland nur vernachlässigbare Größen. Atomoxetin macht ebenfalls einen Bruchteil der Verordnungen im Bereich der ADHS aus. Hinsichtlich der Verordnungen an Erwachsene ist aufgrund der verstärkten Aufmerksamkeit in Bezug auf diese Störung auch im Erwachsenenalter und wegen der neuen Zulassung für ein Präparat eine Steigerung anzunehmen. Bisher wurde hier meist off-label verordnet. Generell ist die Verordnungssituation für Psychostimulanzien in Deutschland sehr differenziert zu bewerten: Es gibt in Deutschland regionale Unterschiede in der Verordnungshäufigkeit, und die Verordnungshäufigkeit insgesamt ist nicht höher als die angenommene Prävalenz für das Indikationsgebiet, die hyperkinetische Störung. Zudem ist die Verordnungshäufigkeit im internationalen Vergleich eher moderat. Es gibt durchaus Gebiete mit erstaunlich hoher Verordnungsprävalenz, dagegen aber auch Gebiete, in denen kaum Verordnungen erfolgen. Auch die Tatsache, dass inzwischen eher kontinuierlich und weniger im Intervall therapiert wird, also weniger drug-holidays, wie sie früher an Wochenenden empfohlen wurden, durchgeführt werden, kann Auswirkungen auf die Zahl der verordneten Dosen haben.

60.4

Einsatzgebiete und Dosierungen

60.4.1

Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung bei Kindern

Zielsymptome der medikamentösen Behandlung der ADHS

sind: 4 Hyperaktivität, 4 Unkonzentriertheit, 4 erhöhte Impulsivität. Übergeordnet ist letztlich als Problematik die soziale Beeinträchtigung des Kindes in der Familie, im Freundeskreis und in der Schule als Folge der ADHS-Symptomatik. Das Ausmaß dieser sozialen Einschränkungen führt zur Entscheidung, medikamentös zu therapieren (7 Box: Mittel der Wahl zur Behandlung der ADHS).

Mittel der Wahl zur Behandlung der ADHS Stimulanzien, insbesondere Methylphendiat, sind die Mittel der Wahl bei der Behandlung von ADHS im Kindes- und Jugendalter. Als nicht BtM-pflichtiges Alternativpräparat steht Atomoxetin zur Verfügung.

Methylphenidat Methylphenidat ist ein effektives Arzneimittel, das bei ADHS eine Effektstärke (ES) von ~ 0,9 hat (Banaschewski et al. 2006). Die NNT (number needed to treat) liegt bei 3–5. Allerdings zeigt

es auch Wirksamkeit bei nicht von ADHS betroffenen Kindern, 65–75% dieser Kinder zeigen auch einen Effekt auf die Gabe von Methylphenidat (Pliszka, AACAP Work Group on Quality Issues 2007). Auch bei nicht normal-intelligenten Patienten hat Methylphenidat eine Wirkung auf die Konzentration und motorische Unruhe. Viele Studien haben die Wirksamkeit von Methylphenidat belegt, leitend war auch die MTA-Studie, die eindrücklich die Effekte auch im Vergleich zu einer aufwendigen Verhaltenstherapie belegen konnte (Swanson et al. 2001). Eine genaue Analyse der Ergebnisse der MTA-Studie zeigte, dass Stimulanzien ihre beste Wirkung auf hyperkinetische Symptome und auf Konzentrationsprobleme in der Schule (Santosh et al. 2005) entfalten. Die kombinierte Therapie mit Verhaltenstherapie hatte die besten Effekte, wenn die Kinder komorbid emotionale Symptome oder eine Störung des Sozialverhaltens aufwiesen. Der übliche Dosisbereich (7 Box: Dosierungen zur Behandlung der ADHS) liegt zwischen 5 mg ein- oder zweimal täglich als Startdosis, bis hin zu 60 mg/Tag. Bei retardierten Präparaten genügt meist die Einmalgabe, entsprechend vorheriger Austitration wird eine äquivalente Dosis oder aber bei Beginn mit einem Retardpräparat als Zieldosis eine Dosis zwischen 0,5–1 mg/kg Körpergewicht gewählt. Meist ist eine Wirkung auf Hypermotorik und Konzentration rasch feststellbar. Dennoch sollte eine ausreichende Behandlungsdauer (z. B. mindestens 3 Wochen) bei adäquater Dosis abgewartet werden, bevor von einem ungenügenden Ansprechen ausgegangen wird. Ungenügendes Ansprechen auf die Therapie, früher bei bis zu 30% der Patienten postuliert, wird im engeren Sinn bei sorgfältiger Diagnosestellung nur bei etwa 10% der Patienten berichtet. Für die früheren höheren Raten an Non-Response dürfte eine ungenaue Diagnosestellung verantwortlich sein. D,L-Amphetamin

d,l-Amphetamin ist in Deutschland nicht als Fertigpräparat erhältlich und muss individuell als Saft oder Kapsel in der Apotheke hergestellt werden. Zu Beginn sollte eine Dosis von 5–10 mg/ Tag gewählt werden bei einer Höchstdosis von 40 mg (0,5 mg/ kg Körpergewicht).

Modafinil Für Modafinil besteht für Kinder und Jugendliche keine Zulassung, es wird darauf hingewiesen, dass Modafinil in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden sollte. Wenn auch kaum in Deutschland – so wird es international doch auch bei ADHS im Kindes- und Jugendalter angewendet und soll eine signifikante Verbesserung in einschlägigen Rating-Skalen zur Beurteilung von Aufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität erbringen. Aufgrund der Alternative Methylphenidat mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil wird sich diese Therapieoption, insbesondere bei bestehenden Warnhinweisen, hierzulande eher selten stellen. Die getestete Dosis für ADHS liegt bei 200 mg/Tag für Kinder < 30 kg Körpergewicht und bei 300 mg/Tag für schwerere Kinder.

60

770

Kapitel 60 · Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken

Atomoxetin Atomoxetin wird mit einer täglichen Dosis von 0,5–1,2 mg/kg

Körpergewicht verabreicht. Dosen bis 1,8 mg/kg Körpergewicht sollen möglich und unbedenklich sein; bei einem Körpergewicht > 70 kg sind Dosen bis 100 mg/Tag möglich. Nach der Empfehlung einer europäischen Konsensuskonferenz sollte bei Kindern und Jugendlichen Atomoxetin als erste Wahl gelten bei komorbiden Angst- oder Tic-Störungen, wenn die Eltern ein anderes Stimulans ablehnen oder ein Substanzabusus (ggf. auch in der Familie) besteht (Banaschewski et al. 2006). Auch wenn ein sehr langer Wirkeffekt gewünscht ist, kann Atomoxetin von Vorteil sein. Natürlich ist bei Nichtansprechen auf Methylphenidat der Wechsel zu Atomoxetin zu erwägen, wie auch umgekehrt. Die beschriebene wirksame Dosis für Clonidin in dieser Indikation liegt bei 0,2–0,4 mg/Tag.

Dosierungen zur Behandlung der ADHS Die Dosierung von Methylphendiat liegt bei 0,5–1,2 mg/kg Körpergewicht und Tag, maximal 60 mg/Tag. Die retardierten Formulierungen werden meist bevorzugt. Bei Atomoxetin wird mit 0,5–1,2 mg/ Tag dosiert. Die Verordnung von D-Amphetamin ist in Deutschland eher selten, da noch kein Fertigarzneimittel verfügbar ist. Clonidin in einer retardierten Formulierung wird aktuell auf dem amerikanischen Markt eingeführt.

60 60.4.2

Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen

Die Behandlung der ADHS im Erwachsenenalter ist verstärkt in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Zum jetzigen Zeitpunkt ist die medikamentöse Behandlung nur bei Patienten zugelassen, wenn die Symptome schon in der Adoleszenz bestanden hatten und kontinuierlich im Erwachsenenalter weiter bestehen. Zugelassen für diese spezielle Indikation war bisher bereits Atomoxetin, seit 2011 besteht eine Zulassung zur Behandlung von Erwachsenen mit retardiertem Methylphenidat (Medikinet adult) (7 Box: Neue Zulassung bei Erwachsenen). Die Risiken einer unbehandelten ADHS für das Jugend- und Erwachsenenalter sind: 4 Missbrauch von Alkohol und Drogen, 4 riskantes sexuelles Verhalten mit Promiskuität, 4 früherer Beginn sexueller Handlungen. Gehäuft im Vergleich zur Normalbevölkerung kommt es auch bei diesen Patienten zu Teenager-Schwangerschaften. Im Straßenverkehr ist der Fahrstil riskant, unbehandelte Patienten haben häufiger Unfälle. Die Symptomatik bei Erwachsenen ist aber etwas verschieden vom Kindesalter. Es sind weniger die hypermotorischen Symptome prominent als die Aufmerksamkeitsproblematik und eine Störung der sog. exekutiven Funktionen wie Handlungsplanung, Tagesorganisation, Priorisierung der Arbeit etc. Zirka 35–50% der betroffenen Erwachsenen berichten über ein signifikantes Ausmaß von Hyperaktivität/Impulsi-

vität, aber ca. 90% über deutliche Unaufmerksamkeit und Konzentrationsprobleme (Wilens 2004; Wilens u. Spencer 2010). Dass ADHS bis in das Erwachsenenalter persistieren kann, ist heute unbestritten; der genaue Anteil der Patienten, bei denen eine behandlungsbedürftige Problematik besteht, ist nicht endgültig gesichert. Man geht davon aus, dass 80% der ursprünglich diagnostizierten Kinder als Jugendliche die ADHS-Kriterien vollständig bzw. teilweise erfüllen, sodass hier bereits eine Veränderung in der Prävalenz der Erkrankung zu finden ist. Eine Metaanalyse von 21 internationalen epidemiologischen Studien gab eine Prävalenzrate bei Erwachsenen von 1–6% an. Das Verhältnis Männer:Frauen liegt bei 3:2 bzw. 2:1 (Wilens 2004; Wender et al 2001; Kessler et al. 2010). Frauen sind durch ADHS im Erwachsenalter mehr beeinträchtigt als Männer, im Gegensatz zu Studien zu ADHS im Kindesalter. Der höhere Level von emotionalen Symptomen (Schlafschwierigkeiten, Angst, Depressionen) kann bei Frauen die Diagnose eines ADHS verdecken (Robison et al. 2008). Bei gesicherter Diagnose, die momentan z. B. mittels des Erwachsenen-Conners-Fragebogens oder der Wender-Utah-Rating-Scale neben der Anamnese und klinischen Untersuchung inklusive Ausschluss von Differenzialdiagnosen gestellt werden kann, erhebt sich die Frage der Behandlung. Methylphenidat ist auch bei Erwachsenen wirksam, wenngleich die Effektstärken niedriger liegen als im Kindes- und Jugendalter (Koesters et al. 2008). Ein Problem stellt die mangelnde Erstattungsfähigkeit dar, was auch bedingt, dass erwachsene Patienten z. B. mit unretardierten Präparaten behandelt wurden. Seit 2011 ist nun ein Präparat für Erwachsene verfügbar, das auch kostenerstattungsfähig ist (. Tab. 60.1). Die Dosis ist individuell anzupassen, in den Studien liegt die tägliche Dosis zwischen 20 mg und 80 mg/ Tag. Vermutlich werden Dosen über 60 mg/Tag bei Erwachsenen auch eher selten notwendig sein. Im DSM-5 wird unter Umständen das Alterskriterium für das erstmalige Auftreten der Symptomatik verändert werden, die Symptome sollen um das 12. Lebensjahr vorhanden sein. Dadurch wird die Diagnosestellung bei Erwachsenen einfacher werden. In der Diskussion ist momentan auch, ob bei Erwachsenen die für die Diagnosestellung geforderte Anzahl der Symptome reduziert werden soll.

Neue Zulassung bei Erwachsenen Im Erwachsenenalter ist neuerdings ein Methylphenidat-Präparat zugelassen. Atomoxetin besitzt für die kontinuierliche Behandlung vom Jugendalter in das Erwachsenenalter eine Zulassung.

60.4.3

Neurologisch-psychiatrische Indikationen

Narkolepsie Exzessive Tagesschläfrigkeit und eine nicht widerstehbare Müdigkeit mit Einschlafen tagsüber, Kataplexien mit Muskeltonusverlust und gestörter Nachtschlaf charakterisieren die Narkolepsie, eine eher seltene, in ihrer Prävalenz aber nicht ausreichend

771 Literatur

untersuchte Erkrankung. Kernsymptom sind die exzessiven und unwiderstehbaren Schlafattacken, die mit Kataplexie einhergehen. Eine ausführliche Darstellung dieser Erkrankung findet sich in 7 Kap. 83. An dieser Stelle wird dieses Störungsbild erwähnt, da Stimulanzien, insbesondere Modafinil, Behandlungsoptionen darstellen (7 Box: Narkolepsie). Modafinil scheint die anderen Stimulanzien in dieser Indikation verdrängt zu haben. Die Effektivität wird als sehr hoch beschrieben, bis zu 80% sollen von der Medikation profitieren. Bei Narkolepsie werden Dosen von 200–400 mg/Tag als wirksam beschrieben (möglich sind sowohl Einzeldosen morgens oder eine Gabe morgens und abends), die Startdosis liegt bei 100–200 mg/Tag. Ein neuerer Ansatz ist Natriumoxybat (Xyrem) zur Behandlung der Narkolepsie. Als Nebenwirkung ist das Suchtpotenzial (BtM-Pflicht) zu beachten. Natriumoxybat ist von der EMA für die Behandlung der Narkolepsie und der Kataplexie zugelassen.

Narkolepsie Bei Narkolepsie im Erwachsenenalter werden Modafinil und inzwischen seltener andere Psychostimulanzien verwendet. Für die Behandlung der ADHS spielt diese Substanz in Deutschland bei Kindern und Jugendlichen keine Rolle.

Verbesserung kognitiver Funktionen im Rahmen von neurologischen Erkrankungen und Hirnverletzungen Bei Patienten mit Schädel-Hirn-Verletzungen und damit verbundenen kognitiven Einschränkungen wird über Verbesserungen unter Stimulanzientherapie berichtet. Der Einsatz in der frühen Behandlungsphase nach dem Trauma könnte die Neurogenese und Umbauvorgänge fördern (Leonard et al. 2004). Positive Ergebnisse können in verbesserten Gedächtnisleistungen, Aufmerksamkeit, Lernfähigkeit und auch in verbesserten sprachlichen Leistungen beobachtet werden. Die in Studien verwendeten Dosen waren deutlich geringer als beim Einsatz im Rahmen der ADHS, nämlich zwischen 0,15 mg und 0,3 mg/kg Körpergewicht. Alle diese Ergebnisse sind in kleinen Studien generiert worden und müssen mit Vorsicht betrachtet werden, im Rahmen des komplexen Managements dieser schweren Verletzungen und ihrer Folgen könnte jedoch ein mögliches Einsatzgebiet der Stimulanzien liegen.

60.5

Zusammenfassung

Methylphenidat ist das Mittel der Wahl zur Behandlung von ADHS im Kindes- und Jugendalter. Atomoxetin stellt eine etwas geringer wirksame, nicht BtM-pflichtige Alternative dar, die bei entsprechender Komorbidität bzw. Suchtgefahr bevorzugt wird. Durch die Einführung von retardierten Darreichungsformen sind soziale Stigmata durch Medikamenteneinnahme in der Schule minimiert, auch die Sicherheit (weniger »vergessene« Medikamentendosen, weniger Attraktivität, die Arzneimittel zu verkaufen) ist dadurch erhöht. Ob mit einem retardierten Prä-

parat begonnen oder mit einem unretardierten Präparat austitriert wird, bleibt letztlich dem Arzt und dem Patienten überlassen, auf jeden Fall sollte die niedrigstwirksame Dosis angestrebt werden. Die Nebenwirkungen sind meist tolerabel, bei sehr lange wirksamen Retardpäparaten kann es zu Schlafstörungen kommen. Regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Herz, Körpergröße und Gewicht sind obligat. Bei Erwachsenen finden Psychostimulanzien und die bei Kindern gebräuchlichen Substanzen gegen ADHS inzwischen auch in dieser Indikation Anwendung, wenngleich die Verordnung bisher off-label blieb, da einzig für eine kontinuierliche Behandlung vom Jugendalter bis in das Erwachsenenalter hinein Atomoxetin zugelassen war. Dies hat sich durch die Zulassung eines Methylphenidat-Präparats auch für das Erwachsenenalter im Jahr 2011 geändert. Die Abwägung zur Medikation im Erwachsenenalter muss individuell gestellt werden unter Berücksichtigung der bei Erwachsenen mit ADHS häufigen vielfältigen Komorbidität, z. B. Depressionen. Steigende Verordnungszahlen der Stimulanzien führen immer wieder zur Diskussion über die Notwendigkeit dieser Medikation bzw. über Behandlungsalternativen. Bei sorgfältiger Diagnosestellung muss aktuell jedoch konstatiert werden, dass die pharmakotherapeutische Behandlung effektiv ist und die soziale Integration und die Schulleistungen der Betroffenen bessert. Das Risiko, Suchtverhalten zu entwickeln, das bei Patienten mit ADHS erhöht ist, wird nach derzeitigem Stand durch eine fachgerechte Behandlung nicht erhöht, ob es durch diese aber wirklich gesenkt wird, ist umstritten.

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60

772

60

Kapitel 60 · Psychostimulanzien und verwandte Substanzen bei psychisch Kranken

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773

Cognitive Enhancers Gerhard Gründer

61.1

Begriffsbestimmung – 774

61.2

Grundprinzipien – 774

61.3

Substanzgruppen – 776

61.3.1 61.3.2 61.3.3 61.3.4 61.3.5 61.3.6 61.3.7 61.3.8 61.3.9

Nahrungsergänzungsmittel und Vitamine – 776 Koffein – 776 Nikotin – 778 Amphetamine und seine Derivate – 778 Modafinil – 780 Cholinesteraseinhibitoren und andere cholinerge Pharmaka – 781 Vasodilatatoren und Nootropika – 781 Neue pharmakologische Ansätze – 781 Hirnstimulationsverfahren zur Leistungsverbesserung – 782

61.4

Die Ethik des Cognitive Enhancement – 782

61.5

Zusammenfassung und Ausblick – 783 Literatur – 783

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_61, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

61

61

774

Kapitel 61 · Cognitive Enhancers

61.1

Begriffsbestimmung

Kognitive Störungen sind ein Kennzeichen zahlreicher psychiatrischer Erkrankungen. Meist stellen sie die Krankheitsdimension dar, die den langfristigen Verlauf der Störung bestimmt. Ihre Behandlung stellt daher eine besondere Herausforderung dar. Dies gilt ganz besonders für die große Gruppe der Demenzen, bei denen die kognitive Beeinträchtigung zentrales diagnostisches Kriterium ist, aber auch z. B. für schizophrene Störungen. Pharmazeutische Industrie und akademische Forschung unternehmen große Anstrengungen, um Arzneimittel und andere biologische Therapieverfahren (z. B. Hirnstimulationsverfahren) zur Behandlung von krankheitsassoziierten kognitiven Störungen zu entwickeln. Ziel ist die möglichst weitgehende Verbesserung der kognitiven Leistungen der betroffenen Patienten, im Idealfall bis zu deren »Normalisierung« bis zum Ausgangsstatus vor Krankheitsbeginn. »Neuroenhancement« (oder »Cognitive Enhancement«) bezeichnet demgegenüber die Verbesserung kognitiver Leistungen bei Gesunden. Es liegt nahe, Arzneimittel, die eigentlich zur Behandlung von krankheitsassoziierten Defiziten entwickelt wurden, auch zur Leistungssteigerung von Gesunden zu gebrauchen. In einigen Regionen der USA ist der Anteil der Jungen, die regelmäßig Methylphenidat einnehmen, höher als die höchsten Schätzungen der Inzidenz der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) dies vermuten lassen würden. Es wird geschätzt, dass bis zu 20% der Oberschüler und Studierenden an einigen amerikanischen Universitäten Stimulanzien (Methylphenidat, d-Amphetamin) einnehmen. Die kognitionsfördernden Wirkungen, die mit den gegenwärtig verfügbaren Pharmaka nachgewiesen wurden, sind im Mittel allenfalls moderat. Dies liegt jedoch auch an der erheblichen interindividuellen und intraindividuellen Variabilität dieser Effekte; im Einzelfall können sie sehr ausgeprägt sein. Hier sollen die Ursachen für diese Variabilität ebenso besprochen werden wie die wesentlichen vorliegenden Befunde und die ethischen Implikationen, die sich aus der pharmakologischen Manipulation des Eingriffs in das gesunde Gehirn ergeben.

61.2

Grundprinzipien

Ob die kognitive Leistung eines gesunden Menschen durch ein definiertes Pharmakon gesteigert werden kann (oder im Zweifelsfall sogar schlechter wird), ist ganz wesentlich genetisch determiniert. Alle vorliegenden Studien mit potenziell kognitionsfördernden Substanzen bei gesunden Probanden zeigen, dass die interindividuelle Ansprechbarkeit extrem variabel ist. Während bestimmte Personen von einem Arzneimittel profitieren, nimmt die Leistung anderer Individuen nach Gabe der gleichen Substanz deutlich ab. Schon die ersten Studien mit cholinergen Pharmaka haben gezeigt, dass die Sensitivität gegenüber einer pharmakologischen Stimulation umgekehrt proportional zur kognitiven Ausgangsleistung eines Probanden ist. Personen mit der schlechtesten kognitiven Leistung profitieren am meisten von Arzneimitteln, die potenziell die kognitive Leistung för-

dern, aber sie reagieren auch mit der deutlichsten Verschlechterung, wenn ihnen ein Pharmakon verabreicht wird, das zu kognitiver Beeinträchtigung führt (z. B. Scopolamin; Sitaram et al. 1978). Der wesentliche Anteil der Varianz in der kognitiven Leistung innerhalb der (gesunden) Normalbevölkerung, und damit auch der individuellen Sensitivität gegenüber einer pharmakologischen Manipulation, kann durch genetische Faktoren erklärt werden (Friedman et al. 2008). Als sehr gut untersucht gilt in dieser Hinsicht insbesondere das dopaminerge System. Ganz wesentlich wird die individuelle Reaktion auf die pharmakologische Manipulation durch dopaminerge Pharmaka durch genetische Einflüsse bestimmt. Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass der Effekt der dopaminergen Stimulation durch D2-Agonisten von der basalen Aktivität dopaminerger Systeme abhängt. Das gilt insbesondere für die Auswirkungen dopaminerger Stimulation auf kognitive Leistungen. Generell gilt, dass Probanden mit niedriger Leistung in Arbeitsgedächtnisaufgaben von einer dopaminergen Stimulation profitieren, während Probanden mit hoher Ausgangsleistung nach Gabe von Stimulanzien oder Dopaminrezeptoragonisten sogar einen Leistungsabfall zeigen. Auch reagieren nicht alle Probanden auf die Verabreichung von Stimulanzien mit Euphorie. Während einzelne Menschen kaum eine subjektive Reaktion zeigen, werden andere ängstlich. Kimberg und Mitarbeiter (1997) zeigten erstmals, dass gesunde Probanden, denen eine Einzeldosis des D2-Dopaminrezeptoragonisten Bromocriptin verabreicht wurde, sehr unterschiedlich auf die Gabe der Substanz reagierten. Teilte man die Gesamtgruppe von 31 Probanden in zwei Subgruppen mit niedriger und mit hoher Arbeitsgedächtnisleistung, so zeigten die Probanden mit niedriger Ausgangsleistung eine Verbesserung ihrer Leistung, während sich die Probanden mit hoher Ausgangsleistung verschlechterten (. Abb. 61.1). Die Autoren zogen daraus den Schluss, dass das Arbeitsgedächtnis und die kognitiven Prozesse, die von diesem abhängen, von einer optimalen dopaminergen Stimulation abhängen (Kimberg et al. 1997). Zahlreiche experimentelle Studien haben inzwischen gezeigt, dass es genetische Einflüsse sind, die die große Variabilität im Ansprechen auf dopaminerge Pharmaka erklären. Eines der Gene, für die das zweifelsfrei gezeigt wurde, ist das Gen für die Katechol-O-Methyltransferase (COMT). Das Enzym, das durch dieses Gen kodiert wird, inaktiviert Dopamin zu dem inaktiven Metaboliten 3-Methoxytyramin. Da im präfrontalen Kortex praktisch keine Dopamintransporter vorhanden sind, wird Dopamin hier – anders als z. B. im Striatum – durch die COMT inaktiviert. Knock-out Mäuse, bei denen das Gen ausgeschaltet wird, weisen um 60% erhöhte Dopaminkonzentrationen im präfrontalen Kortex, nicht jedoch im Striatum, auf. Das Enzym existiert in zwei Varianten mit unterschiedlicher funktioneller Aktivität, die durch einen Aminosäureaustausch an Position 158 unterschieden sind. Die Variante mit der Aminosäure Valin (Val) weist eine normale Aktivität auf, während das Enzym, bei dem Valin durch ein Methionin (Met) ersetzt ist, eine reduzierte Aktivität hat. Probanden, die homozygot für die Met-Variante (Met/Met) sind, zeigen in Arbeitsgedächtnisaufgaben eine höhere Leistung als Probanden, die homozygot für

61

775

2

Verstärkung

1

D1-Agonisten verbessern

Arbeitsgedächtnisleistung

Summe der Z-Scores

61.2 · Grundprinzipien

0 –1 –2 –3 Plazebo

Bromocriptin

Behandlung

Hemmung Optimum

Altern

D1-Antagonisten verbessern Stress, Amphetaminpsychose

Normalbereich Kortikale Dopaminkonzentration/D 1-Rezeptoraktivierung

. Abb. 61.1 Einfluss von Bromocriptin auf präfrontale kognitive Leistungen. Auf der y-Achse ist ein Summen-Score, der verschiedene Ergebnisse zusammenfasst, dargestellt. Ein niedriger (negativer) Score repräsentiert eine schwächere Leistung. Probanden mit schwächerer Ausgangsleistung verbessern sich nach Gabe des Dopaminagonisten, während sich Probanden mit stärkerer Ausgangsleistung verschlechtern. (Mod. nach Kimberg et al. 1997, mit freundlicher Genehmigung)

. Abb. 61.2 Darstellung der klassischen umgekehrt U-förmigen Beziehung zwischen Arbeitsgedächtnisleistung (als typischer präfrontaler Funktion) und kortikaler Dopaminkonzentration bzw. D1-Rezeptoraktivierung. Steigerung der kortikalen Dopaminkonzentration über ein optimales Maß hinaus führt zu einer Abnahme der Leistung. Eine mit dem Altern abnehmende D1-Rezeptorstimulation kann theoretisch durch Dopaminagonisten oder Stimulanzien optimiert werden, zu starke Stimulation durch übergroßen Stress oder durch Stimulanzien wird durch D1-Rezeptorantagonisten gehemmt. (Mod. nach Desimone 1995, mit freundlicher Genehmigung)

die Val-Variante (Val/Val) sind (Egan et al. 2001). Dies führt man auf den höheren dopaminergen Tonus im präfrontalen Kortex bei Met/Met-Trägern zurück. Heterozygote Val/MetTräger weisen intermediäre Leistungen auf. Während die Verabreichung von Stimulanzien wie Amphetamin oder Methylphenidat bei Val/Val-Trägern zu einer Verbesserung der präfrontalkognitiven Leistung führt, profitieren Met/Met-Träger nicht von der Substanz bzw. verschlechtern sich sogar (Mattay et al. 2003). Der Val/Met-Polymorphismus hat erhebliche praktische Relevanz, da ca. 25% der Population homozygote Met/Met-Träger sind und somit auf Verabreichung von Stimulanzien nicht oder sogar aversiv reagieren. Ein allgemein akzeptiertes Modell erklärt diese Unterschiede mit der einem umgekehrten »U« folgenden Beziehung zwischen kortikaler dopaminerger Aktivität und Arbeitsgedächtnisleistung. Dieses Modell, das schon 1995 formuliert wurde, gilt gegenwärtig als eines der bedeutsamsten Paradigmen der kognitiven Pharmakologie (. Abb. 61.2; Desimone 1995). Moderne bildgebende Verfahren illustrieren neuerdings, wie sich genetische Unterschiede, die die Reaktion auf ein Pharmakon prädizieren, auch in der molekularen Hirnstruktur abbilden. Diese molekularen Bindeglieder zwischen Gen und Phänotyp können hier als Endophänotypen betrachtet werden (7 Kap. 1). In einer PET-Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Träger des Val/Val-Genotyps in kortikalen und limbischen, nicht aber in striatalen Hirnarealen eine signifikant höhere D1Rezeptorverfügbarkeit aufweisen als Träger eines Met-Allels (Slifstein et al. 2008). Dies kann als Kompensationsmechanismus gegenüber einer reduzierten synaptischen Dopaminkonzentration bei diesen Individuen betrachtet werden. In einer weiteren PET-Studie konnte gezeigt werden, dass Probanden mit niedriger D2-Rezeptorverfügbarkeit eine stärkere Reaktion auf die Stimulation mit Stimulanzien aufweisen. Auch Varianten im Gen, das für den Dopamintransporter (DAT) kodiert, beeinflussen möglicherweise die individuelle

Reaktion auf Stimulanzien. Allerdings konnten Befunde, nach denen Probanden mit zwei Kopien der »9-Repeat-Variante« des Gens nahezu keine subjektive Reaktion auf die Verabreichung moderater Dosierungen von Amphetamin zeigen, nicht konsistent bestätigt werden. Dieser Genotyp führt auch dazu, dass der Dopamintransporter in geringerem Umfang exprimiert wird. Auch für nichtdopaminerge Systeme liegen neuerdings eindrucksvolle Beispiele für die interindividuelle, genetisch determinierte Variabilität der Reaktion auf kognitionsmodulierende Pharmaka vor. Junge, gesunde Träger des Alzheimer-Risikoallels Apolipoprotein ε4 zeigen bessere Leistungen bei bestimmten kognitiven Aufgaben als homozygote Träger des Allels ε3. Interessanterweise reagieren Probanden mit einem ε4-Allel auf die Stimulation mit Nikotin mit einer signifikant stärkeren Verbesserung ihrer kognitiven Leistung als Probanden mit einem ε3/ε3-Genotyp (Marchant et al. 2010). Der Cholinesteraseinhibitor Donepezil verbessert die kognitiven Leistungen von Probanden, die durch Schlafentzug beeinträchtigt waren. Probanden, die gegenüber den negativen Wirkungen von Schlafentzug resistent waren, zeigten keine Reaktion auf Donepezil bzw. verschlechterten sich sogar (Chuah u. Chee 2008). Wenn auch in dem letzten Beispiel die genetische Basis für die Variabilität der Reaktion auf das Arzneimittel noch unklar ist, so zeigen diese Studien doch sehr eindrucksvoll, dass die Reaktion auf ein definiertes Arzneimittel (oder einen Nahrungsbestandteil/eine Droge), dem kognitionsfördernde Eigenschaften zugeschrieben werden, von wahrscheinlich mehreren Genen abhängt. Ein Proband, der auf eine Substanz mit einer Verbesserung der kognitiven Leistung reagiert, mag auf ein Medikament aus einer anderen Klasse gar nicht oder sogar mit einer Verschlechterung antworten.

776

Kapitel 61 · Cognitive Enhancers

61.3

Substanzgruppen

Die Gruppe der potenziellen Cognitive Enhancers ist außerordentlich heterogen. Sie umfasst 4 natürlich vorkommende Nahrungsmittel und -bestandteile, 4 Phythopharmaka wie Koffein und Nikotin, die bewusst tagtäglich von Millionen von Menschen wegen ihrer stimulierenden Eigenschaften eingenommen werden, 4 illegale Drogen wie Kokain und Amphetamine und dessen Derivate, 4 zahlreiche synthetische Arzneimittel, die z. T. explizit zur Behandlung von krankheitsassoziierten kognitiven Störungen entwickelt wurden (z. B. Antidementiva), z. T. auch in anderen Indikationen Anwendung finden (z. B. Antidepressiva).

61.3.1

61

Nahrungsergänzungsmittel und Vitamine

Wissenschaftliche Erkenntnisse gerade der letzten wenigen Jahre zeigen, dass die Nahrung nicht alleine der Träger von Energie und Strukturmaterialien ist, sondern ganz wesentlich auch molekulare Systeme beeinflusst, die für die Homöostase mentaler Prozesse von Bedeutung sind (Übersicht in Gómez-Pinilla, 2008). Die Bedeutung der Nahrung auch für kognitive Prozesse unterstreichen aktuelle Befunde, nach denen eine Diät, die reich an Omega-3-Fettsäuren ist, die kognitive Leistung von Versuchspersonen günstig beeinflusst (McCann u. Ames 2005). Auch gibt es schon lange die Beobachtung, dass die Inzidenz depressiver Störungen in Kulturen, in denen die Nahrung reich an Omega-3-Fettsäuren ist, deutlich niedriger ist als in Kulturen, die sich vergleichsweise fischarm ernähren (7 Box: Einfluss kalorienreicher Ernährung auf kognitive Funktionen).

Phospholipide des Gehirns aus. Damit kommt ihr eine essenzielle Funktion für die Membranintegrität und -stabilität sowie neuronele Erregbarkeit und synaptische Funktionen zu. Die DHA hat zentrale Bedeutung für den membranären Ionentransport und die Funktion zahlreicher transmembranärer Neurorezeptoren. Omega-3-Fettsäuren aktivieren auch energieerzeugende Stoffwechselwege und neurotrophe Faktoren wie den brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und den insulin-like growth factor (IGF1) (Gómez-Pinilla 2008). Die DHA wird vom Menschen in der Regel mit fettem Seefisch (z. B. Lachs) aufgenommen. Sie kann auch in der Brustdrüse des Menschen synthetisiert werden. Daher ist sie in der Muttermilch, nicht jedoch in Kuhmilch enthalten. Verschiedene Studien legen positive Effekte von Omega-3-Fettsäuren auf die kindliche Hirnentwicklung und kognitive Funktionen auch bei Kindern nahe. Zahlreiche Nahrungsergänzungsmittel sind frei im Handel verfügbar, und von vielen wird behauptet, sie hätten kognitionsfördernde Eigenschaften. In der Regel sind diese Substanzen und Vitamine gut verträglich und haben kein Missbrauchspotenzial. Zu diesen Substanzen zählen viele Vitamine, Folsäure, Lecithin, Ginkgo biloba und Neurosteroide wie Dehydroandrosteron. Verschiedene Antioxidanzien wie α-Liponsäure, Acetyl-lCarnitin und Koenzym Q sollen die mitochondriale Funktion verbessern und damit prokognitive Eigenschaften haben. Koenzym Q wirkt bei Primaten partiell protektiv gegen die Wirkungen des Neurotoxins MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridin); es wurde als Therapeutikum bei M. Parkinson und Chorea Huntington vorgeschlagen. Für die meisten dieser Substanzen existieren zumindest Studien über positive Wirkungen auf kognitive Funktionen bei Tieren (. Tab. 61.1). Ein Beleg der Wirkung beim Menschen steht in den meisten Fällen noch aus. In jedem Fall jedoch sind solche Effekte nicht nach nur kurzfristiger Einnahme zu erwarten.

Koffein

Einfluss kalorienreicher Ernährung auf kognitive Funktionen

61.3.2

Gesättigte tierische Fette stehen im Verdacht, molekulare Substrate von Prozessen, die kognitive Funktionen regulieren, zu reduzieren und damit zu Beeinträchtigungen dieser Funktionen zu führen. Bei Tieren ist dies eindeutig belegt. Eine kürzlich publizierte Studie bei Rhesusaffen legt jedoch die Übertragbarkeit dieser Befunde auch für den Menschen nahe. Im nationalen Primaten-Forschungszentrum der USA wurden diese Affen longitudinal über 20 Jahre untersucht (Colman et al. 2009). Ein Teil der Tiere wurde einer mäßigen Kalorienrestriktion (ohne Mangelernährung) unterzogen. Zum Berichtszeitpunkt lebten in dieser Gruppe noch 80% der Affen, in der Kontrollgruppe, die normal ernährt wurde, jedoch nur noch 50%. Zudem waren in der Gruppe der kalorienrestriktiv ernährten Tiere nicht nur Diabetes mellitus sowie Krebs- und kardiovaskuläre Erkrankungen seltener; die Hirnatrophie war bei diesen Affen auch signifikant weniger vorangeschritten. Insgesamt waren die altersassoziierten Erkrankungen bei den normal ernährten Tieren 3-mal häufiger als bei den kalorienrestriktiv ernährten Affen (Colman et al. 2009).

Koffein ist die weltweit am häufigsten verwendete Substanz mit psychoaktiven Eigenschaften (Übersichten in Foster u. Wulff 2005; Higgins et al. 2010). Sie ist nicht nur in Kaffee, sondern auch in Tee und in vielen Softdrinks enthalten (. Tab. 61.2). In den USA konsumieren mehr als 90% der Bevölkerung, Kinder eingeschlossen, regelmäßig koffeinhaltige Getränke. Koffein ist ein legal verfügbares, mildes Stimulans mit kognitionsfördernden Eigenschaften. Es stimuliert die motorische Aktivität und verbessert die Leistung bei repetitiven kognitiven Aufgaben. Aufmerksamkeit und Wachheit werden gesteigert. Koffein mobilisiert Fettreserven und regt die Muskulatur zur Fettverbrennung an. Dadurch wird bei sportlicher Aktivität die Entleerung von Glykogenreserven verzögert, was zur Verbesserung von Ausdauerleistungen führt. Die Wirkungen von Koffein treten in der Regel innerhalb von 15–30 min ein. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 100%. Der Metabolismus variiert intraindividuell erheblich, die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 4 (3–10) h. Insbesondere später am Tag konsumiertes Koffein führt zu einer Reduktion von Tiefschlaf und einer Vor-

Mehr als 90% der Omega-3-Fettsäuren des Gehirns und der Netzhaut bestehen aus der mehrfach ungesättigten Fettsäure Docosahexaensäure (DHA), und sie macht mehr als 30% der

777 61.3 · Substanzgruppen

. Tab. 61.1 Auswahl von Nahrungsbestandteilen, die Effekte auf kognitive Funktionen haben. (Mod. nach Gómez-Pinilla 2008, mit freundlicher Genehmigung) Nahrungsbestandteil

Wirkungen auf Kognition und Emotionen

Nahrungsquelle

Omega-3-Fettsäuren

Verzögerung des kognitiven Abbaus im Alter Prävention verschiedener psychischer Störungen Verminderung der kognitiven Beeinträchtigung nach traumatischer Hirnschädigung bei Nagern Verminderung des kognitiven Abbaus in Alzheimer-Mausmodell

Fisch (Lachs), Leinsamen, Krill, Kiwi, Butternüsse, Walnüsse

Curcumin

Verminderung der kognitiven Beeinträchtigung nach traumatischer Hirnschädigung bei Nagern Verminderung des kognitiven Abbaus in Alzheimer-Mausmodell

Kurkuma (Gelbwurz; Currygewürz)

Flavonoide

Steigerung der kognitiven Leistung in Verbindung mit Bewegung bei Nagern Verbesserung kognitiver Leistungen im Alter

Kakao, grüner Tee, Ginkgo, Zitrusfrüchte, (Rot-)Wein, dunkle Schokolade

Gesättigte Fette

Beschleunigung des kognitiven Abbaus bei alten Nagern Verstärkung der kognitiven Beeinträchtigung nach traumatischer Hirnschädigung bei Nagern Beschleunigung des kognitiven Abbaus beim älteren Menschen

Butter, Ghee, Talg, Schmalz, Kokosöl, Baumwollsamenöl, Palmsamenöl, Milchprodukte (Sahne, Käse), Fleisch

B-Vitamine

Nahrungsergänzung mit Vitaminen B6, B12 oder Folsäure verbessert Gedächtnisleistungen bei Frauen verschiedenen Alters Vitamin B12 verbessert kognitive Defizite bei cholinarm ernährten Ratten

Verschiedene natürliche Quellen; Vitamin B12 ist nicht in pflanzlichen Produkten enthalten

Vitamin D

Wichtig für den Erhalt kognitiver Funktionen im Alter

Fischleber, fetter Fisch, Pilze, Milch, Sojamilch, Getreidekorn

Vitamin E

Verminderung der kognitiven Beeinträchtigung nach traumatischer Hirnschädigung bei Nagern Verminderung des kognitiven Abbaus im Alter

Spargel, Avocado, Nüsse, Erdnüsse, Oliven, rotes Palmöl, Samen, Spinat, Gemüseöle, Weizenkeime

Cholin

Verminderung der anfallsinduzierten Gedächtnisstörungen bei Nagern Hinweise für Beziehungen zu kognitiven Leistungen bei Nagern und beim Menschen

Eigelb, Geflügel, Kalbfleisch, Truthahnleber, Salat

Vitaminkombination: C, E, Karotin

Einnahme von antioxidativen Vitaminen verzögert den kognitiven Abbau im Alter

Vitamin C: Zitrusfrüchte, verschiedene Pflanzen und Gemüse, Kalbs- und Rinderleber Vitamin E: s. oben

Kalzium, Zink, Selen

Hohes Serumkalzium assoziiert mit beschleunigtem kognitivem Abbau im Alter Reduktion von Zink in der Nahrung vermindert den kognitiven Abbau im Alter Dauerhaft niedrige Selenkonzentrationen mit schlechterer kognitiver Funktion beim Menschen assoziiert

Kalzium: Milch, Korallen Zink: Austern, niedrige Konzentration in Bohnen, Nüssen, Bittermandel, Vollkorn, Sonnenblumensamen Selen: Nüsse, Getreide, Fleisch, Fisch, Eier

Kupfer

Kognitiver Abbau bei Patienten mit Alzheimer-Demenz korreliert mit niedrigen Kupfer-Plasmakonzentration

Austern, Rinder- und Lammleber, brasilianische Nüsse, schwarze Melasse, Kakao, schwarzer Pfeffer

Eisen

Substitution von Eisen normalisiert kognitive Funktionen bei jungen Frauen

Rotes Fleisch, Fisch, Geflügel, Linsen, Bohnen

verlagerung von REM-Schlaf. Nebenwirkungen treten in der Regel bei Dosierungen > 200 mg auf und umfassen Unruhe, Insomnie, Tremor, Tachykardie, Arrhythmie und Übelkeit. Im Tierversuch hat Koffein ähnliche Eigenschaften wie klassische Stimulanzien wie Kokain oder Amphetamine. In Substanzdiskriminationstests zeigen Tiere, die auf die Erkennung von Amphetaminen trainiert wurden, eine partielle Kreuzreaktion auf Koffein. Koffein stimuliert auch das Belohnungssystem. Regelmäßige Konsumenten entwickeln eine milde Abhängig-

keit von der Substanz, Absetzen führt zum Entzugssyndrom mit

Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Konzentrationsstörungen und Reizbarkeit. Eine Toleranz tritt rasch, schon nach 3–5 Tagen, ein. Koffein ist auch der wesentliche wirksame Bestandteil sog. Energy-Drinks (z. B. Red Bull, Monster, Rockstar). Weitere Bestandteile dieser Getränke sind Taurin, Glukuronolakton, Guarana, verschiedene B-Vitamine sowie, je nach Produkt, diverse andere Komponenten (Higgins et al. 2010). Taurin ist

61

778

Kapitel 61 · Cognitive Enhancers

61.3.3 . Tab. 61.2 Koffeingehalt verschiedener Nahrungsmittel und Getränke (Mod. nach Foster u. Wulff 2005, mit freundlicher Genehmigung; Angaben der FDA) Getränk/Nahrungsmittel/ Arzneimittel

Menge

Sprite/Fanta

360 mg

0

Entkoffeinierter Kaffee

240 ml

1–5

Milchschokolade Grüner Tee Dunkle Schokolade

28 g 240 ml

Koffeingehalt (mg)

6 15–20

28 g

20

Pepsi Cola

360 ml

38

Dr Pepper

360 ml

40

Coca-Cola

360 ml

46

Schwarzer Tee

240 ml

40–60

Espresso

60 ml

50–120

Red Bull

246 ml

80

Kaffee löslich

240 ml

65–100

Kaffee gebrüht

240 ml

80–135

Filterkaffee

240 ml

115–175

Koffeintablette

1

200

61 die im menschlichen Körper am weitesten verbreitete intrazellulär vorkommende Aminosäure. Sie wird auch mit der Nahrung aufgenommen und erfüllt Funktionen in zahlreichen biologischen Prozessen. Man geht davon aus, dass die Konzentration in Energy-Drinks zu gering ist, um physiologische Prozesse positiv oder negativ zu beeinflussen. Ähnliches gilt auch für die anderen Bestandteile, obwohl deren Wirkungen z. T. noch schlechter untersucht sind als jene von Taurin. Koffein entfaltet seine psychotropen Wirkungen als nichtselektiver Antagonist von Adenosinrezeptoren. Blockade von Adenosinrezeptoren führt zu einer Dopaminfreisetzung. Mit der Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens erklären sich die belohnenden Eigenschaften der Substanz. Im Tier lassen sich die stimulierenden Eigenschaften von Koffein durch Gabe von Dopaminantagonisten oder durch Dopamindepletion blockieren. Die Wirkungen von Koffein scheinen von einer Aktivierung von Adenosin-A1- und A2A-Rezeptoren durch Adenosin abhängig zu sein. Diese beiden Rezeptortypen sind in Dopaminrezeptor-reichen Hirnarealen mit Dopamin-D1- und D2Rezeptoren in Heterodimeren kolokalisiert. Stimulation von Adenosinrezeptoren in diesen Heterodimeren reduziert die Effektivität von Dopamin an Dopaminrezeptoren. Adenosin wirkt so in der Regel inhibitorisch auf die Aktivität dopaminerger Systeme. Koffein inhibiert die Wirkung dieser Bremse. Adenosin selbst hat auch schlaffördernde und depressiogene Eigenschaften.

Nikotin

Seit langem ist bekannt, dass Nikotin verschiedene kognitive Leistungen, z. B. die Aufmerksamkeit, bei Tieren und beim Menschen verbessert. Auch Lernen und Gedächtnis werden möglicherweise günstig beeinflusst. Dies gilt sowohl für Raucher als auch für Nichtraucher. Bei Piloten verbessert Nikotin in einer Einmalgabe die Leistung im Flugsimulator (Mumenthaler et al. 2003; 7 61.3.6). Die abhängigkeitserzeugende Wirkung von Nikotin wird z. T. auf seine kognitionsfördernden Effekte zurückgeführt. Varianten in Genen für Dopamin- und nikotinische Acetylcholinrezeptoren moderieren diese Effekte in Art und Ausmaß (Herman und Sofuoglu 2010). Beim Tier und auch beim Menschen konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Nikotin auf kognitive Leistungen noch Wochen nach der letzten Gabe von Nikotin persistieren können. Dies wird auf die langfristige Induktion plastischer Veränderungen (long-term potentiation, LTP) durch die Substanz zurückgeführt (Buccafusco et al. 2005). Bei Rauchern konnte gezeigt werden, dass Nikotin die Daueraufmerksamkeit verbessert. Verglichen mit nichtrauchenden Kontrollpersonen weisen Raucher jedoch Defizite hinsichtlich der Genauigkeit bei Arbeitsgedächtnisaufgaben auf (Jacobsen et al. 2005). Diese Defizite sind ausgeprägter, je früher der Nikotinkonsum begonnen hat. Bei Beenden des Nikotinkonsums verschlechtern sich Arbeits- und verbales Gedächtnis zusätzlich. Bei starken, nicht jedoch bei schwachen Rauchern vermindert der partielle Agonist an nikotinischen α4β2-Acetylcholinrezeptoren, Vareniclin, den Abfall der kognitiven Leistung im Entzug (Patterson et al. 2009). Dies scheint auch für Patienten mit Schizophrenien zu gelten, die aufhören zu rauchen. Auf ihre möglichen Wirkungen auf kognitive Leistungen bei gesunden Probanden wurde die Substanz bisher nicht untersucht. Während Nikotin unter bestimmten Bedingungen neuroprotektive Eigenschaften zugeschrieben werden, scheint die Substanz nicht nur im Tierversuch, sondern auch beim Menschen, neurotoxische Wirkungen zu entfalten, wenn sie früh in der Entwicklung gegeben wird (Jacobsen et al. 2005). Zahlreiche Substanzen, die an nikotinische Acetylcholinrezeptoren binden, sind derzeit in der klinischen Prüfung zur Behandlung kognitiver Störungen bei Schizophrenien und neurodegenerativen Erkrankungen (7 Kap. 1). Besondere Hoffnungen werden in Agonisten an α7-Nikotinrezeptoren gesetzt. Bei Primaten haben schon niedrigste Dosierungen kognitionsfördernde Wirkungen, die auch in diesem Fall über mehrere Wochen nach der letzten Gabe anhalten können (Castner et al. 2011). Erfahrungen mit diesen Substanzen bei gesunden Probanden hinsichtlich der Wirkungen auf kognitive Leistungen sind bisher nicht publiziert. Neuerdings wurden auch β2-nikotinische Rezeptoren als vielversprechende Zielorte für kognitionsfördernde Substanzen ausgemacht (Guillem et al. 2011).

61.3.4

Amphetamine und seine Derivate

Stimulanzien wie D-Amphetamin und Methylphenidat zählen zu den Substanzen, für die positive Wirkungen auf kognitive

779 61.3 · Substanzgruppen

Leistungen bei Gesunden am besten nachgewiesen sind. Die Effekte auf Vigilanz, Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis sind im Mittel relativ klein, aber zweifelsfrei vorhanden. Vor allem die Leistungen bei kognitiven Aufgaben, die eine hohe Daueraufmerksamkeit erfordern, können durch Stimulanzien erheblich gesteigert werden. Nicht zuletzt diese Eigenschaft hat die Substanzgruppe bei Studierenden in Phasen der Prüfungsvorbereitung so populär gemacht. Die Wirkungen von Stimulanzien können jedoch nicht alleine durch deren Wirkungen auf die Vigilanz erklärt werden. Sie erhöhen die Effizienz kortikaler Informationsverarbeitungsprozesse durch eine Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnisses. Dies wird v. a. durch eine Verstärkung dopaminerger und noradrenerger Afferenzen zum zerebralen Kortex hervorgerufen. Exekutive Leistungen, die wesentlich von der Funktion dopaminerger und noradrenerger Systeme abhängen, werden bei gesunden Probanden durch Methylphenidat gesteigert. Amphetamin und seine zahlreichen Derivate sind strukturchemisch den Katecholamin-Neurotransmittern Dopamin und Noradrenalin verwandt (7 Kap. 60). Es handelt sich um synthetische Moleküle, die auch strukturelle Ähnlichkeit mit einigen natürlich vorkommenden Substanzen aufweisen. Phenylethylamin kommt in einigen Käsesorten und Weinen vor. Die Substanz hat keine zentralnervösen Wirkungen, weil sie nach Aufnahme in den Körper sehr rasch von der Monoaminoxidase (MAO) abgebaut wird. Wird die Seitenkette durch eine Methylgruppe (–CH3) vor dem Abbau durch die MAO geschützt, so entsteht das stark zentralnervös aktive Amphetamin. Die Addition einer weiteren Methylgruppe führt zum noch stärker wirksamen Methamphetamin. Die Modifikation des Benzolrings wiederum führt zum 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA, »Ecstasy«). Amphetamin und Methamphetamin existieren in zwei Stereoisomeren, von denen die rechtsdrehenden Formen (d-Amphetamin, S(+)Amphetamin; d-Methamphetamin) wesentlich stärkere pharmakologische Wirkungen entfalten als die linksdrehenden (l-Amphetamin; l-Methamphetamin). Bei Cathinon handelt es sich um den natürlich vorkommenden Inhaltsstoff des Khat, dessen Blätter seit Jahrhunderten von den Völkern Ostafrikas und Arabiens wegen seiner stimulierenden Wirkungen gekaut wurden. Die pharmazeutische Industrie hat eine ganze Reihe von Amphetaminderivaten entwickelt, die als Appetitzügler und zur Behandlung der ADHS zugelassen sind. Der bekannteste und am häufigsten angewandte Vertreter dieser Klasse ist Methylphenidat. Andere Substanzen sind Phentermin, Diethylproprion und Fenproporex. Methylphenidat hat in der Psychiatrie besondere Bedeutung erlangt; seine therapeutischen Anwendungen werden in 7 Kap. 60 besprochen. Die leistungsverbessernden Wirkungen von Amphetaminen sind im Tierversuch schwer nachzuweisen. Versuchstiere sind, in der Regel, darauf trainiert, bei bestimmten Aufgaben besonders hohe Leistungen zu erbringen. Der Nachweis einer weiteren, pharmakologisch induzierten Leistungssteigerung ist unter diesen Bedingungen kaum zu erbringen. Tiere mit einer relativ schwachen Ausgangsleistung profitieren jedoch deutlich von der Gabe von Stimulanzien (Robbins 2002). Grilly und

Loveland (2001) konnten zeigen, dass lediglich relativ niedrige Dosierungen von Amphetamin bei Ratten zu einer Leistungssteigerung führen. Mittlere Dosierungen erhöhen zwar deren Geschwindigkeit, nicht jedoch ihre Genauigkeit. Sehr hohe Dosierungen induzieren lediglich Bewegungsstereotypien. Am Menschen wurden die leistungssteigernden Wirkungen von Amphetaminen bereits bei Soldaten im Zweiten Weltkrieg gezeigt und genutzt. Vor allem Piloten wurden Stimulanzien auf langen Missionen verabreicht, um ihre Daueraufmerksamkeit zu steigern und Ermüdung und Erschöpfung vorzubeugen. Amphetamine und seine Derivate wirken v. a. dann leistungssteigernd, wenn Aufgaben ein hohes Maß an Wachheit bzw. wenn relativ einfache Aufgaben dauernde Vigilanz erfordern. Auch der Leistungsverminderung nach Schlafentzug wirken Amphetamine entgegen. Sie verringern das Schlafbedürfnis und verlängern die Einschlaf- und REM-Latenz (die Zeit bis zum Auftreten der ersten REM-Phase). Die positiven Wirkungen von Amphetaminen auf Leistungen, die Daueraufmerksamkeit erfordern, können somit als belegt gelten. Bei gesunden Probanden wurden positive Wirkungen von Methamphetamin auf Aufmerksamkeit, Entscheidungsgenauigkeit und verschiedene andere kognitive Parameter nachgewiesen. Wie in 7 61.2 bereits dargestellt, sind die widersprüchlichen Befunde z. T. sicher auf die individuell unterschiedliche Reaktion auf Stimulanzien, die zum großen Teil genetisch determiniert ist, zurückzuführen. Obwohl Amphetamine und seine Derivate strukturchemisch den Katecholaminen verwandt sind (s. oben), sind die Substanzen nicht in der Lage, die Rezeptoren für diese Neurotransmitter zu stimulieren; sie bewirken vielmehr die Freisetzung dieser Katecholamine aus der präsynaptischen Nervenendigung. Im vegetativen Nervensystem führt Amphetamin zur Freisetzung von Noradrenalin, was zu einer Stimulation des sympathischen Schenkels des vegetativen Nervensystems führt. Zu weiteren Details des Wirkmechanismus 7 Kap. 60. Die Integrität der Katecholamintransporter ist für die Wirksamkeit von Amphetaminen von entscheidender Bedeutung. In Knock-out-Mäusen, die nicht über einen funktionsfähigen Dopamintransporter verfügen, kommt es nach Applikation von Amphetamin nicht zu einem Anstieg der extrazellulären Dopaminkonzentration. Obwohl Amphetamin und Methamphetamin mit etwa gleicher Affinität an Dopamin- bzw. Noradrenalintransporter binden, scheinen sie in vivo zu einer erheblich stärkeren Dopamin- als Noradrenalinfreisetzung zu führen. Amphetamin führt bei der Ratte zu einer starken Erhöhung des Dopaminmetabolismus, nicht jedoch des Noradrenalinmetabolismus. Insgesamt scheinen daher die zentralnervösen Effekte von Amphetaminen wesentlich dopaminerg vermittelt zu sein. Ecstasy (MDMA) hingegen weist eine höhere Affinität zum Serotonin- als zu den Katecholamintransportern auf, weshalb seine Wirkungen als im Wesentlichen serotonerg vermittelt betrachtet werden. Im Unterschied zu Amphetamin bewirkt Methylphenidat kaum eine Entleerung synaptischer Speichervesikel. Die Substanz wirkt vielmehr durch eine Blockade der Wiederaufnahme

61

780

Kapitel 61 · Cognitive Enhancers

von Noradrenalin und Dopamin. Der Serotonintransporter wird nicht blockiert. PET-Studien haben gezeigt, dass klinisch übliche Dosierungen von Methylphenidat zu einer sehr ausgeprägten Blockade des Dopamintransporters von über 50% führen. Das geringere Risiko zur Entwicklung einer Abhängigkeit von der Substanz wird darauf zurückgeführt, dass der Dopamintransporter bei oraler Verabreichung relativ langsam besetzt wird und daher die Steigerung synaptischer Dopaminkonzentrationen vergleichsweise langsam erfolgt (Übersicht in Volkow u. Swanson 2003).

61.3.5

61

Modafinil

Das atypische Stimulans Modafinil ist nur noch zur Behandlung exzessiver, krankhafter Tagesmüdigkeit bei Vorliegen einer Narkolepsie zugelassen. Die europäische Arzneimittelzulassungsbehörde EMA hat die Zulassung kürzlich eingeschränkt. Die Substanz sollte nicht mehr für die Therapie einer idiopathischen Hypersomnie, für die Behandlung exzessiver Schläfrigkeit bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe und bei Schlafstörungen von Schichtarbeitern verwendet werden. Probanden, die Modafinil einnehmen, kommen 24–48 h ohne Schlaf aus. Diese Wirkung von Modafinil, zusammen mit seiner guten Verträglichkeit und dem nach dem jetzigen Kenntnisstand relativ geringen Abhängigkeitspotenzial, haben zu einem ganz erheblichen »OffLabel-Gebrauch« der Substanz geführt. Piloten des US-Militärs benutzen Modafinil auf lang dauernden Flugmissionen zur Erhaltung ihrer Wachheit. Wesentliche pharmakologische Kenngrößen der Substanz sind in der nachstehenden Übersicht zusammengefasst.

Modafinil: Pharmakokinetisches Profil 4 Modafinil: Razemat aus zwei äquipotenten Enantiomeren, die sich kinetisch unterschiedlich verhalten 4 R-Enantiomer (Armodafinil) weist höhere Plasmakonzentrationen über 6–14 h nach Einnahme auf, damit auch längere Wirksamkeit 4 Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel tmax: 2–4 h 4 Eliminationshalbwertszeit t1/2: 12–15 h, tägliche Einmalgabe ausreichend 4 Verlangsamte Absorption bei Einnahme mit der Nahrung 4 Steady State im Plasma nach 2–4 Tagen 4 60% an Plasmaproteine, v. a. Albumin, gebunden 4 Lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich zwischen 200 und 600 mg/Tag 4 Keine aktiven Metaboliten 4 Hepatische Elimination

Der exakte Wirkmechanismus von Modafinil ist unklar; die Substanz wirkt auf zahlreiche Signaltransduktionssysteme (Übersicht in Minzenberg u. Carter 2008). PET-Studien haben

gezeigt, dass Modafinil wie klassische Stimulanzien sowohl den Dopamin- als auch den Noradrenalintransporter blockiert. In vielen Tiermodellen zeigt die Substanz jedoch ein anderes pharmakologisches Profil als Amphetamine oder Methylphenidat. Während die Applikation der Substanz zu einer sehr deutlichen Erhöhung extrazellulärer Dopaminkonzentrationen führt, lassen sich bestimmte Effekte auf die Wachheit oder die Motorik von Tieren durch α-Methyl-p-Tyrosin (einen Dopaminsyntheseinhibitor) oder durch Flupenthixol nicht blockieren. Darüber hinaus erhöht Modafinil extrazelluläre Glutamatkonzentrationen; die Konzentration von GABA in zahlreichen Hirnregionen einschließlich des Kortex wird vermindert. Es ist unklar, welche Rolle die Wirkungen der Substanz auf das Orexin-System spielen. Diesem Neuropeptid kommt eine zentrale Rolle in der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus zu. Auch die Bedeutung der Interaktionen mit histaminischen Systemen bedarf weiterer Aufklärung. Insgesamt legen die vorhandenen präklinischen Daten nahe, dass zumindest ein Teil der Wirkungen von Modafinil dopaminerg (und noradrenerg) vermittelt wird, jedoch über Mechanismen, die sich von jenen, über die Amphetamine und seine Derivate wirken, unterscheiden. Zudem scheinen eher kortikostriatale als subkortikale Verbindungen beeinflusst zu werden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass auch gesunde Probanden, die nicht schlafdepriviert sind, von der Einnahme von Modafinil profitieren können (Minzenberg u. Carter 2008). Junge, gesunde Probanden zeigen unter Modafinil Verbesserungen im verbalen und visuellen Gedächtnis, bei der Planung komplexer Leistungen und bei der exekutiven Handlungskontrolle. Verschiedene andere kognitive Domänen werden nicht be-

einflusst, was darauf hindeutet, dass die Substanz ihre Wirkung in ganz spezifischen Hirnregionen entfaltet. Die Effekte scheinen bei Probanden, die unmediziniert schwächere kognitive Leistungen aufweisen, stärker ausgeprägt zu sein als bei Probanden mit hohem IQ. In Probanden, die einem Schlafentzug von 85 h Dauer unterzogen worden waren, verbesserte eine relativ hohe Dosis Modafinil (400 mg) Leistungen im Wisconsin Card Sorting Test und im Stroop Task. Allerdings waren vergleichbare Leistungen auch durch eine hohe Dosis Koffein (600 mg) oder 20 mg Amphetamin zu erreichen. Verschiedene Studien, die lang dauernde Arbeitsbelastungen simulierten (z. B. Schichtarbeiter, Soldaten, Ärzte im Nachtdienst) zeigen konsistente Verbesserungen bei Daueraufmerksamkeit, Genauigkeit, Reaktionsgeschwindigkeit und Arbeitsgedächtnisleistung. Dabei scheint eine Dosis von 200 mg vergleichbar effektiv wie eine Dosis von 400 mg zu sein. Verschiedene Studien belegen auch die günstigen Wirkungen von Modafinil auf kognitive Störungen (insbesondere episodisches und Arbeitsgedächtnis, exekutive Funktionen) bei Patienten mit Schizophrenien, Depressionen oder ADHS (Minzenberg u. Carter 2008). Insgesamt sind die kognitionsfördernden Wirkungen von Modafinil klar belegt. Die Substanz hat gegenüber Amphetaminen, mit denen sie keine strukturelle Ähnlichkeit hat, die Vorteile der besseren Verträglichkeit und des wahrscheinlich deutlich geringeren Abhängigkeitspotenzials. Dies könnte damit zu-

781 61.3 · Substanzgruppen

sammenhängen, dass sie bevorzugt kortikale und weniger subkortikale Systeme und Prozesse beeinflusst.

61.3.6

Cholinesteraseinhibitoren und andere cholinerge Pharmaka

Der Neurotransmitter Acetylcholin spielt eine bedeutsame Rolle für kognitive Prozesse. Die Wirksamkeit von Pharmaka, die die Verfügbarkeit von Acetylcholin im synaptischen Spalt erhöhen (Acetylcholinesteraseinhibitoren), bei Demenzen ist unbestritten (7 Kap. 57). Während die Blockade der cholinergen Neurotransmission durch Acetylcholinrezeptorantagonisten (z. B. Scopolamin) bei gesunden Probanden zu sehr ausgeprägten Störungen von Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis führt, gibt es durchaus auch Hinweise für eine leistungsfördernde Wirkung von Pharmaka, die die cholinerge Neurotransmission fördern, auch bei Gesunden. Die ersten positiven Befunde reichen zurück bis in das Jahr 1978, als gezeigt werden konnte, dass die Infusion des Cholinesteraseinhibitors Physostigmin bei gesunden jungen Männern im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Verbesserung von Langzeitgedächtnisleistungen führt (Davis et al. 1978). Gleiches konnte mit dem Acetylcholinrezeptoragonisten Arecholin und dem Acetylcholin-Präkursor Cholin nachgewiesen werden. Beide Substanzen verbesserten die Lernleistung gesunder Probanden, während Scopolamin sie signifikant verschlechterte. Die Sensitivität gegenüber der pharmakologischen Stimulation war umgekehrt proportional zur kognitiven Ausgangsleistung, d. h., die Probanden, die unter Plazebo die schlechteste Lernleistung hatten, verschlechterten sich am deutlichsten nach Gabe von Scopolamin, aber sie profitierten auch am meisten von Arecholin oder Cholin (Sitaram et al. 1978). Die Abhängigkeit der Wirksamkeit der Substanz von der Ausgangsleistung der Probanden konnte neuerdings auch für Donepezil nachgewiesen werden (Chuah u. Chee 2008; 7 61.2). Unter den neueren Substanzen, die die cholinerge Neurotransmission verbessern, wurden an gesunden Probanden bisher v. a. die Acetylcholinesteraseinhibitoren Donepezil, Galantamin und Rivastigmin auf ihre prokognitiven Eigenschaften geprüft. Allerdings liegen nur für Donepezil Studien vor, in deren Rahmen die Substanz subchronisch (bis zu 6 Wochen, z. B. FitzGerald et al. 2008) gegeben wurde. Galantamin und Rivastigmin wurden nur in Einzeldosen geprüft. In allen Studien waren die Gruppengrößen sehr klein, die Studienpopulationen bestanden vorwiegend aus älteren Probanden. In der Tat wurden in den meisten – jedoch nicht in allen – Studien sowohl nach Einzel- als auch nach Mehrfachgabe dieser Substanzen positive Wirkungen auf einzelne kognitive Domänen nachgewiesen, obwohl diese interindividuell sehr unterschiedlich ausgeprägt sind. In einer plazebokontrollierten Studie an 18 gesunden Piloten mit einem mittleren Alter von 52 Jahren führte die Gabe von Donepezil in einer Dosis von 5 mg täglich über 30 Tage zu einer Verbesserung der Leistung im Flugsimulator. Unter Donepezil waren die Piloten signifikant besser als unter Plazebo in der La-

ge, eine Serie von komplexen Aufgaben zu erinnern, die sie 30 Tage zuvor erlernt hatten. Die gemessenen Effekte waren relativ stark. Vergleichbare Effekte waren jedoch auch durch die Einmalgabe von Nikotin (als Kaugummi) zu erreichen (Mumenthaler et al. 2003).

61.3.7

Vasodilatatoren und Nootropika

Vasodilatatoren führen zu einer Erweiterung von Hirngefäßen und erhöhen hierdurch den zerebralen Blutfluss. Naftidrofuryl soll kognitive Störungen bei Patienten mit vaskulärer oder Multiinfarkt-Demenz verbessern. Studien, die dies hinreichend belegen, fehlen jedoch. Auch Phosphodiesterasehemmer (z. B. Rolipram, Papaverin) und Kalziumkanalblocker (z. B. Nimodipin) beeinflussen den zerebralen Metabolismus und Blutfluss. Für Nimodipin sind prokognitive Effekte bei Patienten mit Demenzen nicht hinreichend belegt, und Studien bei Gesunden fehlen. Phosphodiesterasehemmer bieten einen interessanten theoretischen Ansatz zur Verbesserung kognitiver Störungen (Verbesserung der Effektivität intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden), ihre Wirkung am Menschen hinsichtlich kognitiver Leistungen ist jedoch nicht belegt. Auch für das pflanzliche Nootropikum Ginkgo biloba fehlt der klare Wirksamkeitsnachweis bei demenziellen Syndromen. Mehrere kontrollierte, doppelblinde plazebokontrollierte Studien konnten weder nach kurz- noch nach langfristiger Gabe eine prokognitive Wirkung bei Gesunden nachweisen (Canter u. Ernst 2007).

61.3.8

Neue pharmakologische Ansätze

Im Tiermodell werden zahlreiche neue Ansätze zur Manipulation der molekularen Prozesse, die Lernen und Gedächtnis zugrunde liegen, geprüft (Übersichten in Farah et al. 2004; Lee u. Silva 2009). Dabei können Prozesse, die die initiale Induktion der LTP verstärken, von solchen abgegrenzt werden, die spätere Phasen der Gedächtniskonsolidierung beeinflussen. Zur ersten Kategorie gehören Substanzen, die AMPA-Rezeptoren (7 Kap. 17) modulieren, z. B. die sog. Ampakine. Substanzen der zweiten Gruppe sollen die Bildung von CREB (cAMP response element-binding protein) anregen, einem Transkriptionsfaktor, der über die Aktivierung von Genen zur Bildung von Proteinen führt, die synaptische Verbindungen stärken sollen. Für keine dieser Substanzen ist bisher jedoch eine Wirksamkeit belegt. Diese Ansätze haben den Anspruch, kognitive Leistungen ganz generell, also unabhängig von der möglicherweise insuffizienten Funktion eines spezifischen Transmittersystems, zu steigern (Lee u. Silva 2009). Inzwischen ist aus Studien mit transgenen Mäusen eine große Zahl von Mutationen bekannt, die zu teilweise dramatischen Leistungssteigerungen führen. Die bekannteste dieser Mäuse ist die Doogie-Maus, die die NR2B-Untereinheit des NMDA-Rezeptors im Vorderhirn überexprimiert (Tang et al. 1999). Die Expression dieser Untereinheit nimmt normalerweise postnatal ab, nicht jedoch in der transgenen Doogie-Maus. Dies führt zu einer verstärkten LTP im Hippo-

61

782

Kapitel 61 · Cognitive Enhancers

kampus. Die Maus ist in zahlreichen Lern- und Gedächtnisaufgaben leistungsfähiger als der Wildtyp. Die gesteigerte Leistung ist auch noch bei alten Mäusen nachzuweisen. Unter den mehr als 200 bekannten transgenen oder Knock-out-Mäusen, bei denen die Manipulation eines Gens zu einer Veränderung kognitiver Funktionen führt, finden sich mehr als 30 mit gesteigerten Lern- und Gedächtnisleistungen. Bei nahezu allen ist diese Leistungssteigerung auf eine verstärkte LTP zurückzuführen (Lee u. Silva 2009). Allerdings besteht die Gefahr, dass Verhaltensdefizite, die möglicherweise mit der Mutation assoziiert sind, in den Verhaltensexperimenten, denen diese Tiere unterzogen wurden, unerkannt geblieben sind. Es ist davon auszugehen, dass die dauerhafte Manipulation glutamaterger Systeme unerwünschte Wirkungen hat. So hat sich herausgestellt, dass die Doogie-Maus auch über ein verbessertes Schmerzgedächtnis verfügt, d. h., langdauernde oder chronische Schmerzen werden von ihr stärker wahrgenommen als von der Wildtyp-Maus.

61.3.9

Hirnstimulationsverfahren zur Leistungsverbesserung

Auch Hirnstimulationsverfahren (7 Kap. 63) wie die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die transkranielle Gleichstromstimulation (transcranial direct current stimu-

61

lation, tDCS) sind prinzipiell dazu geeignet, kognitive Leistungen auch bei Gesunden zu verbessern. Dies wurde in verschiedenen Studien an gesunden Probanden nachgewiesen (Übersicht in Hamilton et al. 2011). Neben den Effekten auf Arbeitsund episodisches Gedächtnis sind die Wirkungen auf die soziale Kognition besonders interessant, weil sie die Frage, ob durch Neuroenhancement die Persönlichkeit verändert werden könnte, besonders berühren. Knoch et al. (2006) offerierten Versuchspersonen einen Geldbetrag durch eine dritte Person. Akzeptierte der Proband den Betrag, so erhielten ihn beide, verweigerte er ihn, so erhielten beide nichts. Obwohl der Versuchsaufbau nahe legte, jegliches Angebot anzunehmen, verweigerten die Probanden zu niedrige Angebote als »unfair«. Es handelt sich hier um ein Beispiel für »altruistische Bestrafung«. Inhibitorische Stimulation des rechten, nicht jedoch des linken, dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) durch rTMS führte dazu, dass die Probanden signifikant mehr Angebote annahmen, obwohl sie sie immer noch als sehr unfair erlebten. Die Probanden bewerteten offenbar nach der Stimulation den eigenen Vorteil höher als den Wert der Fairness. In einer anderen Studie wurde durch tDCS des DLPFC die Risikobereitschaft von gesunden Probanden reduziert (Hamilton et al. 2011). Bei den hier angeführten Interventionen handelt es sich um nichtinvasive Hirnstimulation. Kürzlich wurde erstmals auch die invasive tiefe Hirnstimulation (7 Kap. 63) zur Behandlung der mit der Alzheimer-Demenz assoziierten Gedächtnisstörungen eingesetzt (Laxton et al. 2010). Theoretisch ist auch durch solche invasiven Verfahren (sog. »Neuroprothesen«) ein Neuroenhancement bei Gesunden möglich. Gegenwärtig gehört dies zwar noch in den Bereich der Science-Fiction, es wird jedoch

nur eine Frage der Zeit sein, wann die Anwendung auch dieser Methoden bei Gesunden diskutiert werden wird.

61.4

Die Ethik des Cognitive Enhancement

Die verschiedensten Gruppen von Menschen sind von den ethischen Implikationen des Cognitive Enhancement betroffen (Übersicht in Farah et al. 2004). Dazu zählen Wissenschaftler in der Industrie und an Universitäten, die diese Substanzen entwickeln, Ärzte, die sie verschreiben, Eltern, die entscheiden müssen, ob sie ihre Kinder mit diesen Arzneimitteln »behandeln« wollen, sowie die Anwender selbst. Arbeitgeber und (Hochschul-)Lehrer werden mit der Frage konfrontiert, ob sie ihren Mitarbeitern bzw. Schülern und Studierenden Cognitive Enhancers (generell oder nur im Einzelfall) empfehlen oder davon abraten sollen. Zulassungsbehörden werden vor der Entscheidung stehen, ob der Nutzen dieser Substanzen die Risiken ihrer Anwendung auch bei Gesunden rechtfertigt. Die Erfahrungen mit Modafinil zeigen allerdings, dass Cognitive Enhancers auch von Gesunden eingenommen werden, wenn sie einmal für die Behandlung einer neuropsychiatrischen Erkrankung zugelassen wurden. Zuletzt wird der Gesetzgeber Regeln für ihre Nutzung festlegen müssen. Das betrifft z. B. die Anwendung in Prüfungssituationen mit der zentralen Frage, ob eine Person, die pharmakologisch ihre Leistung steigert, ein »Betrüger« ist. Ein wesentlicher Aspekt der Anwendung von Cognitive Enhancers bei Gesunden ist die Frage ihrer Sicherheit. Zwangsläufig wird man bei Arzneimitteln, die nicht der Behandlung einer Erkrankung dienen, noch höhere Anforderungen an ihre Sicherheit stellen als bei der Verabreichung an Kranke. Letztendlich wird man seltene oder subtile, insbesondere aber Spätfolgen einer Arzneimitteltherapie niemals gänzlich ausschließen können. Kurzfristigen positiven Effekten mögen langfristige negative Wirkungen folgen, und selbst wenn Letztere bekannt sind, mögen sie viele Anwender nicht von dem Gebrauch des Pharmakons abhalten, weil menschliches Verhalten zunächst viel mehr von kurz- als von langfristigen Motiven geprägt ist. Die Zugänglichkeit von Pharmaka, deren leistungssteigernde Wirkungen bekannt sind, für Gesunde wird bedingen, dass Zulassungsbehörden die Sicherheit dieser Substanzen besonders kritisch bewerten oder ihre Zugänglichkeit einschränken. Direkt mit dem Sicherheitsaspekt in Zusammenhang steht die Frage der Freiwilligkeit ihrer Einnahme. Dies gilt nicht nur für Kinder, die von ihren Eltern gezwungen werden könnten, leistungssteigernde Medikamente einzunehmen, um erwünschte schulische Leistungen zu erreichen. Es könnte auch für Arbeitnehmer gelten, die von ihrem Arbeitgeber gedrängt werden, ihre Arbeitsleistung zu erhöhen. Selbst wenn solche Forderungen nicht explizit ausgesprochen werden, so könnte doch der soziale Druck, in einer Gruppe mithalten zu müssen, von der man weiß, dass einzelne ihrer Mitglieder leistungssteigernde Substanzen einnehmen, dazu führen, dass sich weitere Gruppenmitglieder zu deren Einnahme genötigt fühlen. Diesem Druck dürften sich besonders Schüler (und deren Eltern) und Studierende ausgesetzt sehen, die in frühen Lebensphasen Leistungen erbringen

783 Literatur

müssen, die für die weitere berufliche und lebensgeschichtliche Entwicklung maßgeblich sind. Die Zurückhaltung bei der persönlichen Leistungssteigerung wegen ethischer oder moralischer Bedenken oder auch möglicher Langzeitrisiken dürfte daher bei diesen Gruppen besonders schwer fallen. Befürwortern eines Verbots jeglichen Neuroenhancements wird allerdings entgegengehalten, dass auch ein solches Verbot einen Zwang darstelle, da es Individuen der Freiheit beraube, selbstverantwortlich den eigenen Körper zu manipulieren. Schließlich ist auch vorstellbar, dass ein Zwang zum Neuroenhancement im Strafvollzug ausgeübt wird, da gerade Straftäter durch defizitäre kognitive Leistungen im Allgemeinen und verminderte exekutive (inhibitorische) Verhaltenskontrolle im Speziellen charakterisiert sind. Die Möglichkeiten zur medikamentösen Leistungssteigerung kognitiver Funktionen werden nicht gleichmäßig allen gesellschaftlichen Gruppen offenstehen. Das zeigt schon die Verteilung der Häufigkeit des Gebrauchs von Methylphenidat unter Studierenden (zumindest in den USA), einer Gruppe, die als in vielerlei Hinsicht privilegiert gelten muss. Gerade die sozial und ökonomisch bereits bevorzugten Gesellschaftsschichten werden besonders leichten Zugang zu den Methoden des Neuroenhancement haben, so wie dies bereits für z. B. Privatunterricht und kosmetische Chirurgie gilt. Andererseits bestehen schon jetzt erhebliche Ungleichheiten in jeder Gesellschaft, und wesentliche davon sind biologisch bedingt. Interessanterweise zeigen zahlreiche Studien, dass es gerade kognitiv schwächere Individuen sind, die besonders von der pharmakologischen Leistungssteigerung profitieren. So könnte diese am Ende sogar zu einer Verbesserung der gesellschaftlichen Chancengleichheit beitragen. Die pharmakologische Beeinflussung von molekularen Prozessen, die zur Gedächtnisbildung führen, muss nicht zwangsläufig bedeuten, dass die Erinnerung von Gedächtnisinhalten verstärkt wird. Im Falle von Patienten mit einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) kann es hilfreich sein, die Erinnerung an traumatische Ereignisse möglichst unmittelbar nach deren Eintreten zu blockieren (7 Kap. 80). Auch an solchen Substanzen arbeitet die pharmazeutische Industrie. Auch sie könnten von Gesunden benutzt werden, um unerwünschte Erinnerungen auszulöschen. Gerade solche Anwendungen betreffen jedoch besonders die Fragen der persönlichen Identität. Die Frage, in welchem Umfang ein Neuroenhancement persönlichkeitsverändernd sei, ist wahrscheinlich jene, die dessen Befürworter und Gegner am deutlichsten spaltet. Hiermit direkt verknüpft sind Fragen der Moral: Ist z. B. Arbeit, die unter dem Einfluss eines Arzneimittels ausgeübt wird, genauso viel wert wie Arbeit, die ohne ein solches Hilfsmittel geleistet wird? Beantworten wir diese Frage anders, wenn es nicht um monotone, sondern um kreative Leistungen geht? Im Leistungssport ist zwar Doping illegal; dies hält aber zahlreiche Menschen, insbesondere junge Männer, nicht davon ab, muskelaufbauende Präparate und andere leistungssteigernde Mittel einzunehmen, um den eigenen Körper zu verändern. Dabei werden erhebliche unerwünschte Wirkungen in Kauf genommen, darunter auch psychische Veränderungen (z. B. Aggressivität). Diese erheblichen Eingriffe in den eigenen Körper werden akzeptiert, weil sie dem

Einzelnen im Rahmen seines Selbstbestimmungsrechts zugesprochen werden. Darüber hinaus hat eine gewisse Medikalisierung schon längst weite Teile unserer Gesellschaft durchdrungen und ist sozial akzeptiert. Die Einnahme von Antikonzeptiva beispielsweise ist für viele Frauen selbstverständlich. Sie hat nicht nur zu anderen sexuellen Verhaltensweisen geführt, sondern partnerschaftliche Beziehungen ganz generell verändert. Der Diskurs über die Anwendung kognitionsfördernder Substanzen bei Gesunden hat gerade erst begonnen, und mit der breiteren Verfügbarkeit dieser Substanzen ist eine völlige Ablehnung von Neuroenhancement nicht nur unrealistisch, sondern wird auch der gesellschaftlichen Realität nicht gerecht.

61.5

Zusammenfassung und Ausblick

Neben den Genussmitteln Koffein und Nikotin, die von Millionen von Menschen weltweit und tagtäglich auch zur Leistungssteigerung benutzt werden – in der Regel, ohne dass dies auch bewusst und explizit intendiert ist –, sind bereits heute Arzneimittel verfügbar, mit denen sich kognitive Leistungen steigern lassen. Die Effekte sind im Mittel eher mäßig, sie können jedoch im Einzelfall ganz erheblich sein, v. a. bei Individuen mit geringerer Ausgangsleistung. Da von der pharmazeutischen Industrie wesentliche Anstrengungen unternommen werden, Arzneimittel mit Wirksamkeit gegen die mit vielen psychischen Störungen assoziierten kognitiven Störungen zu entwickeln, wird es mit der Verfügbarkeit dieser Substanzen nicht ausbleiben, dass auch gesunde Personen diese zu nutzen versuchen werden. Mit dem Verständnis der neurobiologischen, insbesondere aber auch der genetischen Grundlagen ihrer Wirksamkeit wird man für jeden Einzelnen die für ihn potenziell wirksamste Substanz identifizieren können. Damit wird in den nächsten Jahren die Notwendigkeit zur Entwicklung eines Regelwerkes, das die Anwendung dieser Substanzen ordnet, ganz erheblich zunehmen. Die Psychiatrie wird als wissenschaftliche und klinische Disziplin in besonderem Maße gefordert sein, an diesem spannenden Prozess mitzuwirken.

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61

Kapitel 61 · Cognitive Enhancers

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785

Medikamente zur Behandlung von Essstörungen und Adipositas Beate Herpertz-Dahlmann und Johannes Hebebrand

62.1

Essstörungen – 786

62.1.1 62.1.2 62.1.3

Antipsychotika – 786 Antidepressiva – 786 Antikonvulsiva – 787

62.2

Adipositas – 787 Literatur – 789

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_62, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

62

786

Kapitel 62 · Medikamente zur Behandlung von Essstörungen und Adipositas

62.1

Essstörungen

Verschiedene Medikamentengruppen wie Antidepressiva, Appetitstimulanzien und Antipsychotika sind in den letzten Jahrzehnten zur Behandlung der Anorexia nervosa (AN) ohne überzeugenden Effekt eingesetzt worden. Lediglich atypische Antipsychotika haben sich in jüngeren Studien als wirksam erwiesen, wobei Prüfungen an größeren »Routine-Stichproben« fehlen. Weder in Deutschland noch in den USA sind bisher Medikamente zur Behandlung der AN zugelassen. Hingegen konnte bei der Bulimia nervosa (BN) die Wirksamkeit von Antidepressiva in mehreren kontrollierten Studien belegt werden. Durch die Zunahme der mit Adipositas assoziierten Essstörungen finden verstärkt Bemühungen zur Identifikation einer wirksamen Pharmakotherapie bei der Binge-Eating-Störung (BES) statt, wobei die Substanzklasse neuerer Antikonvulsiva eine wichtige Rolle spielt.

62.1.1

Antipsychotika

Anorexia nervosa

62

Die Indikation für den Einsatz von Antipsychotika wurzelte in der häufig wahnhaft anmutenden Überzeugung magersüchtiger Patientinnen, zu dick zu sein und trotz Kachexie und drohender Gesundheitsschäden weiter an Gewicht verlieren zu wollen. Zu verschiedenen atypischen Antipsychotika liegen offene Studien vor, insbesondere zu Risperidon, Quetiapin, Aripiprazol und Ziprasidon. Olanzapin wurde auch in kontrollierten Studien untersucht. Es greift in verschiedene Neurotransmittersysteme mit einem vorwiegenden Dopamin-Serotonin-Antagonismus ein. Bedingt durch den starken Antagonismus zu Histaminrezeptoren vom Typ H1 wurde bei schizophrenen Patienten eine ausgeprägte Gewichtszunahme unter der Behandlung mit Olanzapin beobachtet, die man sich bei anorektischen Patientinnen zunutze machen wollte. Darüber hinaus wird Olanzapin ein antidepressiver Effekt sowie eine Reduktion von Zwangssymptomen, die beide bei der AN von Bedeutung sind, zugeschrieben. Die bisherigen kontrollierten Studien (Brambilla et al. 2007; Bissada et al. 2008) wurden beide an kleinen und selektiven Stichproben durchgeführt. Die mit Olanzapin behandelten Patientinnen erreichten einen höheren Body-Mass-Index (BMI) in kürzerer Zeit; der antiobsessive Effekt von Olanzapin wurde bestätigt (. Tab. 62.1). Aus klinischer Erfahrung erweist sich Olanzapin bei sehr kachektischen Patientinnen mit ausgeprägter motorischer Unruhe vielfach als hilfreich, um motorische Unruhe, gedankliches »Ruminieren« und motorische Hyperaktivität günstig zu beeinflussen. Es ist bisher nicht klar, ob untergewichtige Patientinnen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber extrapyramidalen Nebenwirkungen des Medikaments zeigen. Regelmäßige EKG-Kontrollen sind erforderlich, um insbesondere bei Patientinnen mit Purging-Typus QTc-Verlängerungen frühzeitig zu erkennen. Leukozytopenien treten auch ohne Gabe von Medikamenten

häufig bei länger bestehendem Untergewicht auf und können sich unter Gabe von Olanzapin verstärken. Für atypische Antipsychotika bekannte metabolische Störungen wie Glukosestoffwechselstörungen und Hyperlipidämie können auch bei untergewichtigen Patientinnen auftreten. Viele anorektische Patientinnen beklagen darüber hinaus im Verlauf den sedierenden Effekt von Olanzapin und lehnen eine weitere Einnahme ab. Nach eigener Beobachtung tritt nicht selten nach Gewichtsnormalisierung eine weitere Gewichtszunahme auf, sodass auf ein rechtzeitiges Absetzen der Medikation zu achten ist. Olanzapin ist weder in den USA noch in Deutschland zur Behandlung der AN zugelassen.

62.1.2

Antidepressiva

Anorexia nervosa Die häufigsten komorbiden Störungen der AN sind affektive, Angst- und Zwangsstörungen. Ätiologisch wird bei diesen Erkrankungen eine Dysfunktion des serotonergen Systems diskutiert; die Wirksamkeit verschiedener antidepressiver Substanzgruppen ist hierbei erwiesen. Da es auch bei der AN zahlreiche Hinweise für eine Beteiligung des serotonergen Systems gibt (7 Kap. 33), wurden entsprechend diverse Antidepressiva versucht.

Trizyklische Antidepressiva Hierzu liegen wenige ältere Studien vor, in denen in erster Linie Amitriptylin verwandt wurde. Die Ergebnisse waren mehrheitlich negativ (z. B. Biederman et al. 1985). Aufgrund gravierender, insbesondere kardiologischer Nebenwirkungen (verlängertes QTc-Intervall!) bei anorektischen Patientinnen mit Elektrolytstörungen (7 Kap. 82) sollten trizyklische Antidepressiva bei dieser Patientengruppe nicht verwendet werden.

Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) Nur Fluoxetin wurde in kontrollierten Studien bei AN untersucht. Dabei muss zwischen der Gabe im unterernährten Zustand und nach Gewichtsnormalisierung unterschieden werden. Bei starvierten Patientinnen zeigt sich kein Effekt einer Medikation mit SSRI. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass starvierte Patienten im Hungerzustand durch die diätbedingte verminderte Aufnahme von Tryptophan in einem hyposerotonergen Zustand verbleiben, der durch eine Hemmung der Wiederaufnahme des Neurotransmitters nicht kompensiert werden kann (z. B. Attia et al. 1998). Ein entsprechender Effekt zeigt sich bei fastenden depressiven Patienten (Delgado et al. 1999). Auch bei gewichtsnormalisierten Patientinnen zeigt sich kein ausreichender Effekt. Obwohl die Gabe eines SSRI bei AN über längere Zeit aufgrund einer positiven Studie mit sehr kleinen Fallzahlen (Kaye et al. 2001) empfohlen wurde, konnte in einer großen multizentrischen Studie bei Kombination von Fluoxetin mit kognitiv-behavioraler Psychotherapie kein Effekt der medikamentösen Behandlung, der über den der Psychotherapie hinausging, nachgewiesen werden (Walsh et al. 2006).

787 62.2 · Adipositas

Bei gewichtsrehabilitierten Patientinnen mit komorbider Depresssion, Angst- oder Zwangserkrankungen kann sich die Gabe eines SSRI als hilfreich erweisen. Allerdings sollte ein Minimalgewicht zwischen der 10. und 15. BMI-Perzentile erreicht sein, da sich eine Gewichtszunahme in vielen Fällen als wirksames Antidepressivum erweist (Herpertz-Dahlmann u. Remschmidt 1989) und häufig auch eine Verbesserung von Zwangssymptomen mit sich bringt.

Bulimia nervosa und Binge-Eating-Störung Das serotonerge System spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Affekt, Impulskontrolle und Appetit, die bei BN und BES gestört sind (Kaye 2008). Eine medikamentöse Erhöhung des intrasynaptischen Serotonins (5-HT) oder eine direkte Aktivierung von 5-HT-Rezeptoren bewirkt eine Verringerung der Nahrungsaufnahme, wohingegen eine Minderung der serotonergen Neurotransmission mit einer gesteigerten Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme verbunden zu sein scheint. Ähnlich wie bei Magersucht gibt es bei beiden Erkrankungen eine bedeutsame Komorbidität mit Angst-, Zwangs- und affektiven Erkrankungen; allerdings hat sich im Gegensatz zur AN eine Medikation mit Antidepressiva bei der BN als wirksam erwiesen; bei der BES sind die Effekte allenfalls als moderat zu bezeichnen.

Trizyklische Antidepresssiva In den frühen kontrollierten Studien wurden diverse trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin) bei BN angewandt (Übersicht: z. B. Shapiro et al. 2007). In fast allen Studien erwies sich die Gabe des Verums wirksamer als die von Plazebo. Während der meist ca. 3- bis 4-monatigen Dauer der Studien konnte eine Reduktion von Heißhungerattacken und Erbrechen/Laxanzienmissbrauch um 50–70% erreicht werden. Trotzdem sind trizyklische Antidepressiva bei BN-Patientinnen nicht das Medikament der ersten Wahl und werden nur sehr selten verordnet. Aufgrund der häufigen Elektrolytstörungen bei BN, insbesondere der Hypokaliämie, ist die Gefahr kardiologischer Nebenwirkungen, insbesondere einer verlängerten QTc-Zeit, hoch. Darüber hinaus kann bei vielen BN-Patientinnen ein Suizidversuch bei hoher Impulsivität nicht ausgeschlossen werden, sodass sich eine Gabe von trizyklischen Antidepressiva bei Toxizität in höheren Dosen nicht empfiehlt (s. auch Herpertz-Dahlmann u. Hebebrand 2010; . Tab. 62.1).

Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) Von den SSRI ist in den meisten europäischen Ländern und den USA nur Fluoxetin zur Behandlung der BN zugelassen. Im Gegensatz zu depressiven Erkrankungen ist eine höhere Dosierung (60–80 mg) erforderlich. Der Effekt der Behandlung ist eine Reduktion von Heißhungerattacken und Erbrechen/Laxanzienabusus, aber auch eine Besserung der komorbiden Depression sowie eine Reduktion dysfunktionaler essstörungstypischer Kognitionen (Gewichtsphobie, permanente Beschäftigung mit Essen und Gewicht, Einschränkung der Nahrungszufuhr). Dabei ist die Besserung der Essstörungssymptomatik un-

abhängig von dem Vorliegen depressiver Symptome. Bei generell hoher Rückfallrate bulimischer Essstörungen wird die Gabe von Fluoxetin mindestens für 9–12 Monate empfohlen. Allerdings sind auch unter Medikation Rückfälle nicht selten. Durch ausschließliche SSRI-Gabe wird eine vollständige Remission nur bei 20–25% aller Patientinnen erreicht (Goldstein et al. 1995). Insofern ist immer eine Kombination mit psychotherapeutischen Behandlungsmethoden indiziert (7 Kap. 82). Auch bei der BES erwies sich die Gabe von SSRI (erprobt wurden Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Citalopram, Escitalopram) als wirksam. Die Häufigkeit der Heißhungerattacken konnte signifikant reduziert werden, allerdings zeigte sich nur ein geringer Effekt auf das Körpergewicht (Übersicht in Reas u. Grilo 2008; Vocks et al. 2010).

62.1.3

Antikonvulsiva

Sowohl bei BN als auch bei der BES liegen Studien zur Effizienz von neueren Antikonvulsiva vor, insbesondere zu Topiramat und Zonisamid. Eine Zulassung für die Behandlung dieser Störungen gibt es bisher nicht. Der genaue Wirkmechanismus dieser Substanzgruppe bei Essstörungen ist nicht bekannt. Topiramat wirkt antagonistisch auf Glutamatrezeptoren im lateralen Hypothalamus, was wahrscheinlich eine Reduktion der Nahrungsaufnahme zur Folge hat. Weitere Angriffspunkte sind das GABAerge System und Neuropeptid Y, welche in der Appetitregulation ebenfalls eine bedeutende Rolle spielen (7 Kap. 33). Zonisamid greift in das serotonerge und dopaminerge System ein und interagiert ebenfalls mit Neuropeptid Y (McElroy et al. 2009). Topiramat wurde sowohl bei bulimischen Patientinnen als auch bei Patienten mit BES in kontrollierten Studien eingesetzt. Im Vergleich zu SSRI war der Gewichtsverlust bei den Antikonvulsiva deutlich ausgeprägter; dieser Effekt ist besonders für übergewichtige Patienten mit BES von hoher Relevanz. Allerdings traten bei vielen Patienten erhebliche Nebenwirkungen auf, z. B. Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Konzentrationsstörungen, Verwirrung und grippeähnliche Symptome (Reas u. Grilo 2008; . Tab. 62.1).

62.2

Adipositas

Das einzige gegenwärtig zugelassene Medikament zur Behandlung der Adipositas ist Orlistat. Dieses inhibiert reversibel die Magen-, Dünndarm- und Pankreaslipase, die die Umwandlung von Triglyzeriden in absorbierbare freie Fettsäuren katalysiert. In randomisiert kontrollierten Studien fiel die Gewichtsabnahme gegenüber Plazebo um ca. 3 kg höher aus. Die Substanz verbessert zudem die Lipidwerte und senkt geringfügig den Blutdruck. Durch die Blockade der Lipase wird die Fettaufnahme aus dem Darm deutlich reduziert; die Fette werden stattdessen über den Darm ausgeschieden. Die Nebenwirkungen umfassen Steatorrhö, Stuhlschmieren, Flatulenz, Stuhldrang und vermehrten Stuhlgang. Zudem kann die Absorption von fettlös-

62

788

Kapitel 62 · Medikamente zur Behandlung von Essstörungen und Adipositas

. Tab. 62.1 Ausmaß der Evidenz und Wirksamkeit therapeutischer Ansätze auf der Basis randomisierter, kontrollierter Studien. (Mod. nach Fairburn u. Harrison 2003) Medikamentöse Therapie

Anorexia nervosa

Bulimia nervosa

Binge-Eating-Störung

Evidenz

Effekt

Evidenz

Effekt

Evidenz

Effekt

Antidepressiva in der Akuttherapie

Gering

0

Groß

**

Groß

**

Antidepressiva in der Rückfallprophylaxe

Gering

*

Gering

*

Keine

–

Atipsychotika

Gering

**

Keine

–

Keine

–

Antikonvulsiva

Keine

–

Gering

**

Mäßig

***

Ausmaß der Evidenz: keine: keine Studien vorhanden, gering: weniger als 4 Studien, mäßig; zumindest 4 Studien oder 2 Studien von hoher Qualität, groß: zwischen mäßig und sehr groß, sehr groß: zumindest 10 Studien oder 5 Studien von hoher Qualität. Ausmaß des therapeutischen Effekts: 0 kein Effekt, * geringer Effekt, **gewisser Effekt vorhanden, ***deutlicher Effekt, **** sehr starker und anhaltender Effekt.

62

lichen Vitaminen verringert werden, sodass entsprechend behandelte Patienten täglich ein Multivitaminpräparat mit den Vitaminen A, D, E, K und β-Carotin mindestens 2 h vor der Einnahme von Orlistat zu sich nehmen sollten. Bei einer Behandlung mit Orlistat ist zu berücksichtigen, dass zum einen Patienten häufig die Behandlung aufgrund der Nebenwirkungen bzw. der geringen Gewichtsabnahme nicht fortführen, zum anderen, dass meist eine erneute Gewichtszunahme nach Absetzen eintritt (Hebebrand u. Simon 2008). Während unter Einnahme anderer Medikamente (z. B. Metformin, Topiramat, s. oben) im Einzelfall größere Gewichtsabnahmen auftreten könnten, sind die entsprechenden Substanzen für die Behandlung der Adipositas nicht zugelassen. Grundsätzlich ist festzuhalten, dass die pharmakologische Therapie der Adipositas sich bislang als wenig erfolgreich erwiesen hat. Zum einen übersteigen die durchschnittlich erzielten Gewichtsabnahmen im Vergleich zu Plazebo bisher nicht die 5 kg. Zum anderen hat es auch noch in jüngster Vergangenheit erhebliche Probleme mit Nebenwirkungen gegeben, die wie im Fall von Rimonabant, einem Cannabinoidrezeptor-1-Antagonisten, zum Ruhen bzw. in anderen Fällen auch zur Rücknahme der Zulassung führten. Rimonabant war in Europa bis Ende 2008 als Gewichtsreduktionsmittel zugelassen; die gewichtsreduzierende Wirkung lag geringfügig oberhalb derer von Orlistat bzw. Sibutramin. Aufgrund der Nebenwirkungen in Form von Depressionen, Suizidgedanken und Ängsten empfahl die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) im Oktober 2008, die Zulassung von Rimonabant ruhen zu lassen (EMA 2008). Aufgrund der immensen Entwicklungskosten und der hohen Gefahr relevanter Nebenwirkungen hat die pharmazeutische Industrie vielfach Bemühungen reduziert, neue Substanzen zu entwickeln und auf den Markt zu bringen. Die Möglichkeit einer selektiven pharmakologischen Beeinflussung des Körpergewichts erscheint aufgrund der Komplexität der Gewichtsregulation und deren Überlappung mit anderen Funktionen/Regelkreisen (z. B. Fertilität, Stimmung, Schlaf, Blutdruck) wenig wahrscheinlich.

Die EMA empfahl 2010, die Zulassung des bis zu diesem Zeitpunkt neben Orlistat zweiten offiziell zugelassenen Medikaments Sibutramin ruhen zu lassen, da kardiovaskuläre Nebenwirkungen häufiger als unter Plazebo eintraten (EMA 2010). Alle anderen Medikamente zur Behandlung einer Adipositas außer Orlistat können nur off-label verschrieben werden. Häufig werden solche Substanzen angewandt, die quasi als Nebenwirkung eine Gewichtsabnahme aufweisen. Bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist diese Nebenwirkung unter Stimulanzientherapie gut bekannt. Die mittleren Gewichtsabnahmen, ausgedrückt in Standard-Deviation-Scores, betrugen bei den mit Methylphenidat behandelten 32 Kindern –0,4, bei den 28 mit Dextroamphetamin behandelten Kindern –0,6. Das Ausgangsgewicht korrelierte positiv mit der Gewichtsabnahme (Schertz et al. 1996). In Anbetracht der wiederholt in der Literatur berichteten Assoziation von ADHS und Übergewicht bzw. Adipositas (Cortese et al. 2010) kann folglich eine Stimulanzientherapie von übergewichtigen Kindern und Jugendlichen das Gewicht günstig beeinflussen; gerade bei Personen mit Übergewicht müssen jedoch Blutdruck und Puls im Verlauf sorgfältig kontrolliert werden, die beide durch Stimulanziengabe zusätzlich ansteigen können. Die Datenlage zum Einsatz von Stimulanzien bei Erwachsenen mit Adipositas ist gering; bei Patienten mit Narkolepsie bzw. Hypersomnie fiel die Gewichtsabnahme unter einer Hochdosistherapie im Vergleich zur regulären Dosis stärker aus; zusätzlich wurden auch vermehrt Tachyarrhythmien beobachtet (Auger et al. 2005). Sowohl unter Topiramat- als auch Zonisamid-Therapie kommt es zu Gewichtsabnahmen, die im Einzelfall auch zum Absetzen der antikonvulsiven Therapie führen. Aus diesem Grund wurde für Topiramat die Zulassung als Gewichtsreduktionsmittel angestrebt; die entsprechende Phase-III-Studie wurde jedoch aufgrund von zentralnervösen Nebenwirkungen (Wortfindungs-, Konzentrations-, Schlafstörungen, Halluzinationen) vorzeitig abgebrochen. Topiramat ist zugelassen zur Behandlung von Epilepsien und Migräne. Einzelne Studien belegen eine

789 Literatur

Wirkung der Substanz als Stimmungsstabilisator (Antel u. Hebebrand 2011). Metformin wird zur Behandlung des nichtinsulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt. Bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus kann auch der Einsatz von Liraglutide und Exenatide das Körpergewicht günstig beeinflussen (Kalra et al. 2010). Insbesondere die beiden atypischen Antipsychotika Clozapin und Olanzapin gehen mit Gewichtszunahmen von durchschnittlich > 5 kg einher; im Einzelfall können die entsprechenden Zunahmen > 20 kg betragen. Maayan et al. (2010) identifizierten 32 Studien mit insgesamt 1482 Teilnehmern, die in randomisierten und doppelblinden plazebokontrollierten Studien 14 verschiedene Substanzen und in einem Fall eine Substanzkombination erhielten, um die antipsychotisch induzierte Gewichtszunahme günstig zu beeinflussen. Im Vergleich zu Plazebo zeigte Metformin den größten Gewichtsverlust (– 2,94 kg); d-Fenfluramin, Sibutramin und Topiramat führten ebenfalls noch zu Gewichtsabnahmen, die > 2 kg im Vergleich zu Plazebo hinaus gingen. Keine Behandlung wird gegenwärtig zur breiten klinischen Anwendung empfohlen.

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62

791

Nichtpharmakologische somatische Therapien Kapitel 63

Hirnstimulationsverfahren – 793 Thomas Schläpfer und Sarah Kayser

Kapitel 64

Schlafentzugstherapie – 817 Martin Hatzinger und Edith Holsboer-Trachsler

Kapitel 65

Lichttherapie – 823 Nicole Praschak-Rieder

VI

793

Hirnstimulationsverfahren Thomas Schläpfer und Sarah Kayser

63.1

Einführung – 795

63.2

Elektrokrampftherapie – 795

63.2.1 63.2.2 63.2.3 63.2.4 63.2.5 63.2.6 63.2.7 63.2.8 63.2.9

Geschichte – 795 Indikationen – 795 Kontraindikationen und Risiko – 796 Wirkmechanismus – 796 Durchführung – 797 Frequenz und Anzahl der Behandlungen – 799 Nebenwirkungen – 800 Psychopharmakologische Behandlung – 800 Ausblick zu innovativen EKT-Verfahren – 801

63.3

Transkranielle Magnetstimulation – 801

63.3.1 63.3.2 63.3.3 63.3.4 63.3.5 63.3.6 63.3.7 63.3.8

Geschichte – 801 Indikationen – 802 Transkranielle Magnetstimulation in Forschung und Diagnostik – 803 Kontraindikationen und Risiko – 804 Wirkmechanismus – 804 Durchführung – 805 Nebenwirkungen – 805 Ausblick zu innovativen TMS-Verfahren – 805

63.4

Vagusnervstimulation – 805

63.4.1 63.4.2 63.4.3 63.4.4 63.4.5 63.4.6

Geschichte – 805 Indikationen – 806 Wirkmechanismus – 806 Durchführung und Stimulationsparameter – 806 Nebenwirkungen – 807 Ausblick – 807

63.5

Tiefe Hirnstimulation – 807

63.5.1 63.5.2 63.5.3 63.5.4 63.5.5 63.5.6 63.5.7

Geschichte – 807 Zielorte der tiefen Hirnstimulation bei psychiatrischer Indikation – 807 Wirkmechanismus – 809 Durchführung und Stimulationsparameter – 809 Nebenwirkungen – 809 Ethische Aspekte – 809 Ausblick – 810

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_63, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

63

63.6

Magnetkrampftherapie – 810

63.6.1 63.6.2 63.6.3 63.6.4 63.6.5 63.6.6

Geschichte – 810 Indikationen und Kontraindikationen – 810 Wirkmechanismus – 810 Durchführung und Stimulationsparameter – 810 Nebenwirkungen – 811 Ausblick – 811

63.7

Andere Hirnstimulationsverfahren – 811

63.7.1 63.7.2 63.7.3 63.7.4

Extradurale kortikale Stimulation – 811 Transkranielle Gleichstromstimulation – 811 Kraniale Elektrostimulation – 811 Kalorische vestibuläre Stimulation – 812

Literatur – 812

795 63.2 · Elektrokrampftherapie

63.1

Einführung

Psychiatrische Störungen können meist gut mit etablierten, konventionellen Behandlungsmethoden wie Psychotherapie und Psychopharmakotherapie oder einer Kombinationen daraus behandelt werden. Von den 20% aller Menschen, die mindestens einmal in ihrem Leben an einer depressiven Episode leiden, respondieren jedoch etwa ein Viertel nicht, oder sie tolerieren die Therapien aufgrund von Nebenwirkungen nicht. Vor mehr als 75 Jahren stellte die Elektrokrampftherapie (EKT) die einzige nichtpharmakologische, somatische Behandlungsstrategie dar. Dies hat sich jedoch geändert, und das derzeitige Millennium könnte die Dekade der Hirnstimulation bei psychiatrischen Erkrankungen werden (Sackeim u. George 2008). Das menschliche Gehirn ist überaus komplex. 100 Billionen Neuronen mit 100 Trillionen Verbindungen nehmen die Umwelt wahr, analysieren diese und antworten darauf. Alle diese Interaktionen entstehen aus einer Kombination von elektrischer und chemischer Kommunikation. Hierbei wird jede dieser Informationen in einen elektrischen Impuls umgewandelt, der entlang einem Axon zur Synapse wandert, um dort eine Depolarisation mit Ausschüttung von chemischen Signalen in den synaptischen Spalt zu bewirken. Das menschliche Gehirn oder besser jedes einzelne Neuron konvertiert ständig elektrische Information zu chemischen Signalen und zurück in noch mehr elektrische Information. Das Gehirn ist also ein elektrisches Organ. Die Hirnstimulationsmethoden applizieren direkt elektrische Signale, um dysfunktionale Netzwerke zu korrigieren oder positiv zu beeinflussen. Immer neuere Entwicklungen und die intensive Erforschung der Hirnstimulationsmethoden machen diese sicherer, therapeutisch effektiver und helfen letztendlich, die Neurobiologie psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen (Schlaepfer 2003). In diesem Kapitel werden die Elektrokrampftherapie als älteste der Konvulsionstherapien sowie die aktuell in der Forschung hauptsächlich untersuchten vier neuen physikalischen Hirnstimulationsmethoden als potenzielle neue Behandlungsstrategien von therapieresistenten psychiatrischen Erkrankungen vorgestellt (. Abb. 63.1): 4 die transkranielle Magnetstimulation (TMS), 4 die Vagusnervstimulation (VNS), 4 die tiefe Hirnstimulation (THS) und 4 die Magnetkrampftherapie (MKT). Des Weiteren wird ein Einblick gegeben in 4 die extradurale kortikale Stimulation (ePCS), 4 die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und 4 die kraniale Elektrostimulation (CES).

mulationsmethoden meist gut mit medikamentösen und psychotherapeutischen Verfahren kombinieren.

63.2

Elektrokrampftherapie

63.2.1

Geschichte

1938 wurde die EKT von den italienischen Psychiatern Ugo Cerletti und Lucio Bini zur Behandlung von endogenen Psychosen eingeführt. Nach Implementierung der Antidepressiva in den 1950er Jahren und der Antipsychotika in den 1960er Jahren wurde die EKT in deutschsprachigen Ländern auch aufgrund der großen Antipsychiatriebewegungen in den 1970er Jahren kaum mehr angewendet. Dahingegen wurde die EKT v. a. in den skandinavischen Ländern, dem Vereinigten Königreich und den USA konsequent weiterentwickelt und verfeinert. Allerdings wurde die EKT bis in die 1970er Jahre zumeist ohne Narkose und Muskelrelaxation durchgeführt, was mit erheblichen Nebenwirkungen wie Frakturen und Traumatisierungen der Betroffenen einherging und einen wesentlichen Anteil an der bis heute immer noch bestehenden hohen Stigmatisierung der EKT hat. Durch Einführung von Vollnarkose und Muskelrelaxation von Bennett 1941 wurde die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von behandlungsassoziierten Nebenwirkungen stark reduziert, und die Indikationen für die EKT wurden evidenzbasiert eingeschränkt. Zu einer wieder langsamen Zunahme der Behandlungszahlen in Deutschland kam es in den 1980er Jahren, insbesondere nachdem sich abzeichnete, dass auch mit moderneren Psychopharmaka und der Einführung neuer psychotherapeutischer Methoden keineswegs alle klinischen Probleme zu lösen waren (Baghai et al. 2004). Heute ist die EKT als Standardmethode in der Behandlung von schweren Depressionen und Katatonien anerkannt, insbesondere wegen ihrer hohen Wirkungsrate (70–90%) bei depressiven Störungen (Sackeim et al. 2000) und der Schnelle des Wirkungseintritts (Lisanby 2007). Trotz ständiger technischer Verbesserungen hat die EKT zwei grundlegende Nachteile: 1. die hohe Rückfallquote von bis zu > 50% nach wenigen Monaten (Sackeim et al. 2001), 2. die z. T. ausgeprägten akuten kognitiven Nebenwirkungen von bis zu 30% (Spellman et al. 2008). Heute liegen verschiedene Guidelines zur Anwendung und Durchführung der EKT vor (Abrams 2002; Baghai et al. 2004; Fink 2009; Scott 2004).

63.2.2

Im Gegensatz zur EKT, die zu einer unspezifischen Gesamterregung des Gehirns führt, ermöglichen die neuen Hirnstimulationsverfahren eine selektive Aktivierung ausgewählter Gehirnareale und deren assoziierter kortikaler Netzwerke. Die gezielte Stimulation spezifischer Gehirnareale durch diese Verfahren scheint zudem das Indikationsgebiet zu erweitern. Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils lassen sich diese Hirnsti-

Indikationen

Die Hauptindikation der EKT ist die therapieresistente Depression (UK ECT Review Group 2003), insbesondere beim zusätzlichen Vorliegen von vitaler Gefährdung wie Suizidalität, Nahrungs- und Flüssigkeitsverweigerung oder wahnhaften Symptomen (APA u. Weiner 2001). Die Indikationen für die EKT nach einer Empfehlung des wissenschaftlichen Beirats der

63

796

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

deutschen Ärztekammer sind in der folgenden Übersicht dargestellt (Folkerts et al. 2003):

Bei Grunderkrankungen, die eine geringere Toleranz gegenüber einer Blutdrucksteigerung und Tachykardie haben, die während des Krampfanfalls meistens auftreten, besteht ein erhöhtes Risiko durch die EKT (Frey et al 2001).

Indikationen für eine Elektrokrampftherapie Therapie der ersten Wahl 4 Wahnhafte Depression 4 Depressiver Stupor 4 Schizoaffektive Psychose mit schwerer depressiver Verstimmung 4 Major depression mit hoher Suizidalität oder Nahrungsverweigerung 4 Akute, lebensbedrohliche (perniziöse) Katatonie Therapie der zweiten Wahl 4 Therapieresistente (Pharmaka resistente) Depression (nach Applikation von mindestens zwei verschiedenen Antidepressiva möglichst unterschiedlicher Wirkstoffklassen in ausreichender Dosierung und zusätzlichem therapeutischem Schlafentzug) 4 Therapieresistente, nicht lebensbedrohliche Katatonie 4 Akut exazerbierte schizophrene Psychosen (nach erfolgloser Antipsychotikabehandlung) 4 Therapieresistente Manie (nach erfolgloser Behandlung mit Antipsychotika, Lithium oder Carbamazepin) 4 Bipolare Psychose

63

Seltene Indikationen 4 Andere akut exazerbierte (plötzlich heftig ausbrechende oder sich verschlimmernde) schizophrene Psychose (mit starker affektiver Komponente) 4 Therapieresistente schizoaffektive Störungen 4 Therapieresistentes Parkinson-Syndrom (insbesondere die akinetische Krise und depressive Symptomatik) 4 Malignes neuroleptisches Syndrom

63.2.3

Kontraindikationen und Risiko

Unter Berücksichtigung der Schwere der psychiatrischen Erkrankungen gibt es streng genommen keine Kontraindikation. Die Elektrokrampftherapie gilt heutzutage als extrem sicheres Verfahren. Die Risiken reduzieren sich im Wesentlichen auf die der erforderlichen Narkose. So liegt das Mortalitätsrisiko bei 1:50.000 Einzelbehandlungen, was dem Narkoserisiko bei kleineren operativen Eingriffen entspricht. Im Verhältnis zu den hohen Sterblichkeitsraten bei der Depression, die bei bis zu 15% aller depressiven Menschen liegen, erscheint das Mortalitätsrisiko der EKT gering. Auch sollte dies verglichen werden mit dem Risiko der Polypharmazie, die insbesondere bei älteren oder schwer komorbid Erkrankten ein durchaus höheres Mortalitätsrisiko mit sich führt. Hohes Alter, Schwangerschaft und das Tragen eines Herzschrittmachers sind keine Kontraindikationen der EKT.

Kontraindikationen gegen eine Elektrokrampftherapie Absolute Kontraindikationen 4 Kürzlich überstandener Herzinfarkt oder Hirninfarkt (< 3 Monate) 4 Schwerste kardiopulmonale Funktionseinschränkungen (Narkosefähigkeit dann möglicherweise nicht gegeben) 4 Schwerer arterieller Hypertonus (hypertensive Krise) 4 Erhöhter Hirndruck 4 Mit Begleitödem versehene intrazerebrale Raumforderung 4 Akuter Glaukomanfall Relative Kontraindikationen 4 Zerebrales Aneurysma 4 Zerebrales Angiom

63.2.4

Wirkmechanismus

Bis heute ist der Wirkmechanismus der EKT noch nicht abschließend geklärt. Nachgewiesen ist die Modulation der Neurotransmitterfreisetzung von Dopamin, Serotonin und Noradrenalin (Wahlund u. von Rosen 2003). Es gibt Hinweise darauf, dass durch EKT der im Rahmen der Depression gestörte kortikale Glutamat-Glutamin-Metabolismus normalisiert wird (Pfleiderer et al. 2003). Des Weiteren wurde gezeigt, dass eine reduzierte kortikale GABA-Konzentration bei depressiven Patienten durch EKT erhöht werden konnte (Mervaala et al. 2001). Auch ergeben sich Hinweise darauf, dass nicht der Krampfanfall selbst, sondern die postiktale Suppression bzw. die inhibitorische Gegenregulation des Gehirns möglicherweise für die therapeutische Wirkung der EKT eine Rolle spielt. Zusätzlich wird in der Neuroplastizitäthypothese eine Moosfasersprossung (Zunahme der glutamatergen Verbindungen) und Neurogenese nach EKT vermutet. Letztlich kann wahrscheinlich auch nur ein so unspezifischer Mechanismus wie die Initiierung neuer (noch unspezifischer) synaptischer Verbindungen und Neuronen erklären, warum die EKT so verschiedene Effekte entfaltet wie 4 antidepressive, 4 antimanische, 4 antikatatone, 4 antipsychotische und 4 Anti-Parkinson-Wirkungen. Weiterhin beschrieben ist eine Zunahme von neurotrophen Faktoren: 4 brain-derived neurotrophic factor (BDNF), 4 neurotrophin-3 (NT-3),

797 63.2 · Elektrokrampftherapie

4 nerve growth factor (NGF), 4 glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF), 4 fibroblast growth factor 2 (FGF2). Ferner konnte in SPECT-Untersuchungen (single-photon emission computed tomography) festgestellt werden, dass die Blutperfusion im rechten Temporallappen und beidseits im parietalen Kortex nach EKT bei Patienten mit major depression zunimmt (Mervaala et al. 2001). Schließlich sind auch die Einflüsse der EKT auf verschiedene Hormonsysteme, z. B. auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA), und der Zusammenhang zum therapeutischen Ansprechen noch nicht abschließend geklärt. Durch eine EKT werden zunächst akut die ACTH- und Kortisolsekretion erhöht, im weiteren Verlauf einer Behandlungsserie kommt es dann aber zu einer Herunterregulierung der HPA-Achse.

Antidepressive Wirksamkeit Voraussetzung für die antidepressive Wirksamkeit der EKT ist ein generalisierter epileptischer Anfall von bestimmter Qualität, der durch eine elektrische Ladung ausgelöst wird. Neurophysiologisch zeigen sich transiente intraiktale und interiktale EEG(Elektroenzephalogramm)-Veränderungen, die mit einer Erhöhung der Krampfschwelle und einer Verkürzung der Anfallsdauer im Verlauf der EKT-Serie einhergehen (Petrides et al. 2001). Diese Phänomene und die Abnahme der Durchblutung und des Metabolismus im präfrontalen Kortex korrelieren mit der antidepressiven Potenz der EKT (Ende et al. 2000). Die EKT löst sekundär generalisierte Anfälle aus; der Anfallsherd wird im Gegensatz zur Epilepsie unter kontrollierten Bedingungen von außen gesetzt. Das Anfallsgeschehen manifestiert sich klinisch zunächst tonisch (exzitatorisch), um anschließend in einen klonisch-tonischen Ablauf überzugehen; die klonische (inhibitorische) Phase beendet den Anfall. Das induzierte Anfallsgeschehen ist in seiner Dauer im Wesentlichen selbstlimitiert. Die Dauer des Anfalls, die Aktivitäten von spikes und slow waves, ihre Synchronisation, ihre Ausbreitung und Amplitudenhöhe lassen Rückschlüsse darauf zu, ob die Stimulationsintensität die Krampfschwelle überschritten hat und einen therapeutischen Effekt haben kann (Sackeim 1999). Nach Frey (Frey et al. 2001) zeigen die EEG- und EMG-Ableitungen während einer EKT folgende typische Abläufe: 4 Beginn mit hypersynchronen Polyspikes (EEG) und tonischer Krampfaktivität (Elektromyogramm, EMG), 4 Übergang in Spike-Wave- und Slow–Wave- (EEG) und klonische Krampfaktivität (EMG), 4 Beendigung durch eine »elektrische Stille« (postiktale Suppression, 1–2 min) in EEG und EMG, wobei diese im EMG früher eintritt als im EEG. Die EKT ist diejenige Hirnstimulationsmethode mit dem schnellsten Ansprechen und der höchsten Remissionsrate

(Husain et al. 2004). Die klinische Wirkevidenz der EKT bei therapierefraktären depressiven Störungen zeigte die UK ECT Review Group 2003 in einem Review durch Vergleiche von Verum-EKT vs. Plazebo-EKT, EKT vs. Pharmakotherapie und bila-

. Abb. 63.1 Mögliche Stimulationsorte der vier hauptsächlich untersuchten neuen Hirnstimulationsmethoden. THS tiefe Hirnstimulation, rTMS transkranielle Magnetstimulation, MKT Magnetkrampftherapie, VNS Vagusnervstimulation

terale vs. unilaterale EKT, wobei die EKT Plazebo deutlich überlegen war, EKT der Pharmakotherapie und die bilaterale der unilateralen EKT (The UK ECT Review Group 2003). Längere depressive Episoden, komorbide Persönlichkeitsstörungen und schizoaffektive Störungen haben jedoch ein schlechteres Outcome. Eine höhere Relapse-Rate wurde häufiger bei Patienten mit einer psychotischen Depression oder komorbiden Achse-Ioder –II-Störungen beobachtet (Prudic et al. 2004).

63.2.5

Durchführung

Zur Indikation und Durchführung der EKT bedarf es eines qualifizierten Behandlungsteams, das sich mindestens aus einem Psychiater, einem Anästhesisten und aus jeweils einem Pflegemitarbeiter beider Fachbereiche zusammensetzen sollte.

Vorbereitung des Patienten und Anästhesie Vor Beginn der Behandlung (mindestens 24 h zuvor, mit Ausnahme einer lebensbedrohlichen Indikation) muss eine ausführliche Aufklärung stattfinden, ggf. in Anwesenheit eines gesetzlichen Betreuers (wenn vorhanden), und eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (oder des gesetzlichen Betreuers) muss vorliegen. Auch muss 24 h vorher eine Untersuchung und Aufklärung durch den Anästhesisten erfolgen. Nahrungskarenz und Nikotinverzicht sind Voraussetzungen zur Durchführung der EKT. Kreislaufrelevante Medikamente sollten vor der EKT gegeben werden. Vor der Behandlung wird dem Patienten ein Mundschutz eingesetzt. Vor Beginn der eigent-

63

798

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

lichen Narkose wird dem Patienten Atropin (Hemmung des Parasympathikus) zur Minimierung der Bradykardie und zur Vermeidung der Hypersalivation verabreicht. In der Zeit der intravenösen Kurzzeitnarkose (meist mit Methohexital, Thiopenthal oder Propofol) erfolgt eine kontinuierliche Sauerstoffventilation über eine Maskenbeatmung und eine permanente Überwachung der Vitalparameter durch die Anästhesie. Eine Intubations- und ggf. Reanimationsmöglichkeit muss gegeben sein. Der Einsatz von Muskelrelaxanzien (meist Succinylcholin, ein depolarisierendes Muskelrelaxans) reduziert das Verletzungsrisiko durch den ausgelösten Anfall. Die EKT ist weder schmerzhaft noch unangenehm für den Patienten. Die Dauer der Narkose beträgt ca. 6–10 min, die gesamte Länge der Behandlung ca. 15 min.

Apparative Ausrüstung Es werden Kurzpulsgeneratoren verwendet. Der Strom wird in Form von bipolaren, kurzimpulsigen Rechteckwellen abgeben. Die Impulsbreiten betragen 0,25–1,0 ms, wobei üblicherweise 0,5 ms als Einstellung gewählt wird. Moderne EKT-Geräte halten die abgegebene Energie konstant durch Variation der Stimulusbreite. Die individuelle Dosierung des elektrischen Stimulus erfolgt über die Ladung Ladung (mC) = Stromstärke (mA) × Zeit (s),

63

womit der Stimulus über eine variable Zeitspanne zwischen 0,5–8 s mit einer konstanten Stromstärke von 900 mA bei einer Frequenz von 10–70 Hz appliziert wird. Die abgegebene Ladungsmenge wird in Prozent angegeben (100% = 504 mC) bzw. einer Energie von 100 J und kann bis auf 1008 mC bzw. 200 J gesteigert werden. Bei jeder EKT-Behandlung wird routinemäßig der statische Widerstand (< 3000 Ω) zwischen den beiden Stimulationselektroden, die am Kopf des Patienten platziert werden, gemessen. Während der Stimulation erfolgt die kontinuierliche, automatische Messung des dynamischen Widerstands. Die Aufzeichnung im EEG erfolgt über die Anlage zweier frontomastoidaler Elektroden. Die motorische Aktivität kann mittels einer iatrogen erzeugten Blutsperre durch Anlegen einer Blutdruckmanschette und Aufpumpen dieser auf > 30 mmHg über dem systolischen RR-Wert an einer Extremität objektiviert werden. Am weitesten verbreitet sind die Thymatron-Stimulationsgeräte (aktuelle Version: Thymatron IV, Somatics Inc., USA).

lichkeiten der Platzierung der Stimulationselektroden auf der Kopfhaut zeigt . Abb. 63.2, wobei die links-unilaterale Lokalisation (left unilateral localisation; LUL) nicht dargestellt ist. Bei dieser wird eine Stimulationselektrode links-temporal und die andere hochparietal in der gleichen Hemisphäre angelegt (APA u. Weiner 2001). Die bifrontale Stimulation konnte sich bis heute nicht durchsetzen.

Impulsparameter Die Krampfschwelle ist als elektrische Mindestladung definiert, die bei einer bestimmten Person ein epileptisches Anfallsgeschehen von 20–30 s Dauer im EEG auslöst (Sackeim et al. 2000). Sie variiert interindividuell um ein Vielfaches, ist bei Männern durchschnittlich um 50% höher als bei Frauen, steigt mit zunehmendem Alter und im Verlauf einer EKT-Serie an, hängt auch von der Elektrodenplatzierung, der Wahl des Anästhetikums und der Komedikation ab (Sackeim u. George 2008). Erfahrungsgemäß schwankt die initiale, individuelle Krampfschwelle stark (um 24–336 mC) und verändert sich im Verlauf einer EKT-Serie um 25–200%. Es gibt verschiedene Methoden, um die Dosierung der elektrischen Ladung zur EKT-Behandlung zu bestimmen: 4 die empirische Titration, 4 die Hochdosismethode, 4 die Stimulation gemäß Formeln (Alter = % der maximalen Stimulationsenergie). Titrationsmethode

Seit den 1990er Jahren wird die Titrationsmethode empfohlen (McCall et al. 2000). Durch diese wird in der ersten EKT-Sitzung die individuelle Krampfschwelle bestimmt, beginnend mit 5% (25 mC), bei älteren Menschen ggf. mit 10% (50 mC). Nach einem insuffizienten Krampfanfall, der kürzer als 20 s dauert, mangelnde Synchronisation der spikes und slow waves, geringe Amplitudenhöhe sowie unzureichende postiktale Suppression im EEG zeigt, können während derselben Narkose maximal zwei weitere Stimulationsversuche im Abstand von 30–90 s unternommen werden, wobei die Stimulusenergie jeweils verdoppelt wird, bis die Krampfschwelle gefunden ist. Bei der unilateralen Stimulation wird für die folgende Serie die Stärke der titrierten Krampfschwelle × 2,5–6 genommen, bei der bilateralen × 1,5–2 (Sackeim et al. 1993). Hochdosisstimulation

Stimulationsparameter Platzierungen der Elektroden In Deutschland wird überwiegend die unilaterale Stimulation an der nichtdominanten Hemisphäre bevorzugt, um so kognitive Nebenwirkungen zu vermeiden. Wenn nach der 4. bis 6. in ausreichender Dosierung durchgeführten Stimulation keine Besserung eintritt, sollte ggf. eine Umstellung auf eine bilaterale Stimulationsmethode oder eine Erhöhung der unilateralen Dosis erwogen werden (APA u. Weiner 2001). Unter bestimmten Umständen ist eine Überlegenheit der bilateralen EKT erkennbar, insbesondere bei Schwerstkranken (perniziöse Katatonie, wahnhafte Depression mit ausgeprägter Suizidalität). Mög-

Bei der Hochdosisstimulation werden für die unilaterale Stimulation 50–70% (250–350 mC) der Energie von Beginn der EKTSerie an appliziert, für die bilaterale die Hälfte. Vorteil ist, dass direkt in der ersten Sitzung effektiv behandelt werden kann, allerdings fehlt das Wissen um die individuelle Krampfschwelle, was insbesondere bei Therapieversagen wertvoll sein kann; eine Fehldosierung ist dann möglich. Altersmethode

Die altersgemäße Energieeinstellung erfolgt z. B. bei einem 20jährigen Patienten mit 20% der Maximalladung; bei einem 70Jährigen wird mit 70% der Maximalladung stimuliert.

799 63.2 · Elektrokrampftherapie

StimulationsElektrode

EEG-Elektrode

RUL . Abb. 63.2 Standardelektrodenplatzierungen der Elektrokrampftherapie: rechts-unilateral (RUL), bifrontotemporal (meist als »bilateral« bezeichnet) und bifrontal. Bei der rechts-unilateralen Position ist eine Elektrode rechtsfrontotemporal und die andere rechts des Vertex platziert; bei der bilate-

Bilateral

Bifrontal

ralen Position ist je eine Elektrode auf einer Seite des Kopfes, bei der bifrontalen Position sind beide Elektroden auf der Stirn platziert, jedoch mehr frontal als bei der bilateralen Platzierung

63.2.6

Frequenz und Anzahl der Behandlungen

Steigerungen der Ladung Eine ggf. zu erwägende Erhöhung der Ladung ist einerseits auf den bekannten Verlauf des Ansteigens der Krampfschwelle im Rahmen einer Behandlungsserie zurückzuführen, andererseits bei ungenügendem therapeutischem Effekt sinnvoll. Zu beachten ist hier, dass eine Erhöhung der Stimulationsdosis auch stets das höhere Risiko von kognitiven Nebenwirkungen mit sich bringt. Bei der unilateralen Stimulation ist eine Steigerung bis auf 200% (1008 mC) meist therapeutisch wirksam, bei der bilateralen jedoch nicht, da schon eine adäquat ausgelöste Krampfaktivität maximal wirken soll.

Möglichkeiten zur Optimierung des Krampfanfalls Möglichkeiten der Optimierung des Krampfanfalls sind gegeben durch 4 Reduktion oder Absetzen von Medikamenten mit antikonvulsiven Eigenschaften, 4 Wechsel des Anästhetikums oder dessen Reduktion, 4 Gabe von Flumazenil (Imidazobenzodiazepin-Derivat und Benzodiazepinantagonist) während der Anästhesie bei Patienten mit vorbestehenden hohen Benzodiazepin-Dosen, 4 Hyperventilation vor Auslösen der Stimulation, 4 vorherige Gabe von Koffein (0,5–2 g) oder Theophyllin.

Elektrokrampftherapieserie Meist werden 2–3 Behandlungen pro Woche an nicht aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt, ggf. bei starken kognitiven Dysfunktionen weniger häufig. Die Anzahl der Behandlungen umfasst in der Regel 8–12 Sitzungen, selten weniger als 6 und mehr als 12 (bis zu 20 oder mehr). Mehr als 12 Behandlungen sind bei therapierefraktärer Schizophrenie mit chronisch-produktiver Symptomatik zu erwägen (APA u. Weiner 2001) und bei Schwerstkranken, z. B. mit einer lebensgefährlichen perniziösen Katatonie, kann auch eine höhere Behandlungsfrequenz und ggf. eine tägliche Behandlung indiziert sein. Meist kommt es nach 6–8 Behandlungen, bei wahnhafter Depression und Katatonie oft schon früher, zu einer deutlichen Besserung der Symptome. Die Serie kann beendet werden, wenn über 2–4 Behandlungen ein zufriedenstellendes Plateau erreicht ist und sich keine weitere Besserung abzeichnet.

Erhaltungs-Elektrokrampftherapie In den ersten 6 Monaten nach Remission durch eine erfolgreiche EKT-Serie bekommen Patienten (ohne Antidepressiva-Resistenz) mit einer Wahrscheinlichkeit von 8% bei adäquater Behandlung mit und > 50% ohne Antidepressiva ein Rezidiv (Sackeim et al. 2001). Patienten mit Antidepressiva-Resistenz erleiden in 53% einen Rückfall mit vs. 65% ohne Antidepressiva. So sollte in den ersten 6 Monaten nach EKT die Entscheidung über eine Erhaltungs-EKT gefällt werden.

63

800

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

Indikationen für eine Erhaltungs-EKT (Andrade u. Kurinji 2002): 4 Frühes Wiederauftreten von Krankheitssymptomen nach einer erfolgreich durchgeführten EKT-Serie 4 Anamnestisch bekannte häufige Rückfälle in Krankheitsepisoden 4 Unverträglichkeit oder bekanntes fehlendes Ansprechen einer medikamentösen Erhaltungstherapie Ferner sollte an eine Erhaltungs-EKT gedacht werden bei (Kellner et al. 2006): 4 Patienten mit psychotischer Depression 4 Kardiovaskulären Erkrankungen 4 Älteren Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva behandelt werden

Die Behandlungsfrequenzen sind individuell sehr unterschiedlich (z. B. initial 1 × pro Woche bis 1 × pro Monat) (APA u. Weiner 2001). Die Intervalle werden im Verlauf, bei stabilem psychopathologischem Befund, verlängert. Die Erhaltungstherapie ist jedoch nicht klar limitiert.

63.2.7

Nebenwirkungen

Bei den Nebenwirkungen werden Akut- und Langzeiteffekte unterschieden: Akuteffekte dauern Minuten bis mehrere Stunden, Langzeiteffekte Wochen bis Monate nach der EKT an.

Nebenwirkungen durch die Elektrokrampftherapie

63

Akuteffekte 4 Vorübergehende anterograde Gedächtnisdefizite 4 Kardiale Komplikationen 4 Pulmonale Störungen 4 Kopfschmerzen (20–45%) 4 Muskelschmerzen 4 Übelkeit (bis 33%) 4 Postiktales Delir (1–2%) 4 Neurologische Auffälligkeiten wie Aphasie, Agnosie und Apraxie 4 Protrahierter Krampfanfall, im Extremfall Status epilepticus Langzeiteffekte 4 Retrograde Gedächtnisdefizite (insbesondere das autobiographische Gedächtnis betreffend) bis zu 30%

keit) oft länger andauern (Sobin et al. 1995). Das autobiographische Gedächtnis ist durch die EKT weniger betroffen als von Ereignissen unpersönlicher Natur (Lisanby et al. 2000). Die retrograde Amnesie bleibt oft für Monate nach der EKT bestehen und geht für viele Patienten nur unvollständig wieder zurück, insbesondere mit Bezug auf Ereignisse, die unmittelbar zeitlich mit der EKT zusammenhängen (Donahue 2000). Vorbestehende kognitive Störungen sind ein Prädiktor für eine Amnesie nach EKT. Diese tritt häufiger bei älteren Patienten auf (Mulsant et al. 1991). Entgegen der ursprünglichen Annahme konnte in Tier- und Menschenstudien gezeigt werden, dass keine histologischen Läsionen nach EKT nachweisbar sind (Dwork et al. 2004). Physiologische Effekte der EKT sind kardial eine sofortige parasympathische Stimulation (Bradykardie und Hypotension) und eine verzögerte sympathische Stimulation nach 1 min (Tachykardie, Hypertension, Dysrhythmien und erhöhter myokardialer Sauerstoffbedarf) und zerebral ein erhöhter zerebraler Sauerstoffbedarf, eine erhöhte Durchblutung und ein erhöhter intrakranieller Druck. Pulmonal liegt meist eine verlängerte Apnoe-Phase vor. Unter Kopfschmerzen leiden etwa 20–45% der Patienten, meist handelt es sich um einen dumpf-pochenden Stirnhirn-Schmerz, der gut mit Schmerzmitteln zu behandeln ist. Muskelschmerzen kommen selten vor, und wenn, dann meist nach unzureichender Muskelrelaxation. Übelkeit (bis 33%) ist Folge der Narkose, des tonisch-klonischen Anfalls oder der Kopfschmerzen. Ein postiktales Delir (1–2%) besteht v. a. aus motorischer Unruhe, Desorientiertheit und kognitiven Einbußen. Es bildet sich in der Regel innerhalb von 5–45 min vollständig zurück, sollte aber relativ zügig beispielsweise mittels 5–10 mg Diazepam i.v. behandelt werden, da es oft von Patienten als sehr unangenehm erinnerlich ist. Weitere störende Nebenwirkungen sind Müdigkeit/Mattigkeit, Schwindel und Muskelschwäche wie auch sehr seltene Verletzungen in der Mundhöhle, ggf. der Extremitäten oder Wirbelsäule. Gelegentlich kann es nach EKT zu einer Hypomanie kommen. Die beste Prävention von Nebenwirkungen ist die Optimierung der Stimulationsparameter und der Begleitmedikation, z. B. sind die kognitiven Nebenwirkungen bei der unilateralen EKT mit Ultrakurz-Stimuli am geringsten. Weitere negative sowie positive Prädiktoren für Nebenwirkungen nach EKT sind in . Tab. 63.1 beschrieben. Zu bedenken ist, dass bei schweren, rezidivierenden und chronischen Depressionen irreversible kognitiv-mnestische Defizite möglich sind. Dies sollte möglichen »vorübergehenden« Nebenwirkungen bei der Überlegung der Indikation zur EKT gegenübergestellt werden. Zu beachten ist auch die hohe Mortaliätsrate von 20% bei depressiven Störungen (Holtzheimer u. Nemeroff 2008).

63.2.8

Psychopharmakologische Behandlung

Mnestische Störungen (antero- und retrograde Amnesie) zäh-

len zu den häufigsten unerwünschten Begleitwirkungen. Anterograde Amnesien (typisch: reduzierte Speicherfähigkeit) sind nach einer Woche praktisch nicht mehr nachzuweisen, während retrograde Gedächtnisstörungen (typisch: reduzierte Lernfähig-

Historische Studien über eine Begleitmedikation zur EKT zeigten unterschiedliche Ergebnisse. Einige unkontrollierte Studien von den 1940er bis 1960er Jahren beschrieben die Kombination von Antidepressiva und EKT als die wirkungsvollste The-

801 63.3 · Transkranielle Magnetstimulation

rapie. Randomisierte, plazebokontrollierte Studien demonstrierten einen Synergismus zwischen EKT und trizyklischen Antidepressiva oder Monoaminoxidasehemmern. Eine Studie von 1996 zeigte, dass die Kombination von EKT und Imipramin besser wirksam ist als die Kombination von EKT und Paroxetin (Lauritzen et al. 1996).

Psychopharmakologische Behandlung vor und während der Elektrokrampftherapie In der Praxis werden häufig zahlreiche Medikamente verabreicht, wobei der Effekt auf die EKT dabei unklar ist. Richtlinien variieren in ihren Empfehlungen zur antidepressiven Begleitmedikation z. T. erheblich (Scott 2005). Die American Psychiatric Association Task Force on ECT zweifelt teilweise an derartigen Kombinationstherapien aufgrund des fehlenden zusätzlichen Effekts und des möglichen Nebenwirkungsprofils (APA u. Weiner 2001). Hingegen scheinen Kombinationstherapien eher die Routine zu sein (Scott 2005). Die verminderte Effektivität von EKT und der Wechsel der EKT-Patienten in ihrer Schwere der Therapieresistenz sollten jedoch zu einer Re-Evaluation einer begleitenden Pharmakotherapie führen. Weiterhin endet die EKT-Serie nach Remission meist abrupt, wenn die Patienten dann pharmakotherapeutisch weiterbehandelt werden. Folglich ist die Relapse-Rate hoch (Kellner et al. 2006). Daher sollte rechtzeitig an eine zusätzliche Pharmakotherapie zur EKT gedacht werden. Die derzeitigen Empfehlungen einer psychopharmakologischen Behandlung vor und während der EKT sind in . Tab. 63.2 dargestellt. In der Praxis werden EKT und Antidepressiva häufig kombiniert. Man kann diese Kombinationsbehandlungen genauso wenig gesichert befürworten wie ablehnen. Allerdings haben alle Antidepressiva in unterschiedlichem Ausmaß prokonvulsive Eigenschaften. Dagegen ist seit den 1960er Jahren bekannt, dass die Kombination von EKT und Antipsychotika zur Behandlung der Schizophrenien rascher und mit höherer Wahrscheinlichkeit wirkt als die jeweilige Monotherapie. Grundsätzlich ist die Kombination von Lithium und EKT möglich.

Psychopharmakologische Behandlung nach einer Elektrokrampftherapie Bisher gibt es keine einheitliche Empfehlung dafür, welche medikamentöse Behandlung nach einer Akut-EKT verordnet werden sollte. Die Kombination aus medikamentöser Therapie und Erhaltungs-EKT soll jedoch im Vergleich zur reinen Medikamentengabe effektiver sein (Gagne et al. 2000). In einer multizentrischen, plazebokontrollierten Studie wurden Nortriptylin, Venlafaxin oder Plazebo zusätzlich zur EKT verabreicht. Über 6 Monate erfolgte nach der EKT eine medikamentöse Erhaltungstherapie zusätzlich zur Lithiumtherapie für alle Patienten. Nortiptylin erhöhte den Effekt und reduzierte kognitive Nebenwirkungen der EKT im Vergleich zu Plazebo. Venlafaxin war weniger wirkungsvoll und verstärkte tendenziell die kognitiven Nebenwirkungen (Sackeim et al. 2009).

. Tab. 63.1 Negative und positive Prädiktoren für Nebenwirkungen durch EKT Negative Prädiktoren

Positive Prädiktoren

Höher dosierte Sinuswellen als Stromform

Kurze Impulsstimuli

Bilaterale Elektrodenplatzierung

Unilaterale Elektrodenplatzierung

Hochdosisstimulation

Individuelle Dosierung (Titration)

3–5 Behandlungen pro Woche

2 Behandlungen pro Woche bzw. minimale Häufigkeit

2 oder mehr Stimuli pro Behandlung

Konventionelle Behandlungsmethode bei der Anzahl der Re-Stimulierungen

Begleitmedikation mit Lithium, Benzodiazepinen, Antipsychotika, Antidepressiva

Begleitmedikation reduzieren oder absetzen

Hohe Hypnotikadosierung zur Anästhesie

Hypnotikadosierung zur Anästhesie auf ein Minimum reduzieren

63.2.9

Ausblick zu innovativen EKT-Verfahren

Ultrabrief pulse stimulation Die Pulsweite wird zwischen 0,25 ms und 0,30 ms gewählt. In einer Studie mit einer Frequenz von 40 Hz und einer über der Krampfschwelle angelegten rechts-unilateralen Stimulation bewirkte die ultra brief pulse stimulation einen antidepressiven Effekt mit weniger kognitiven Nebenwirkungen im Vergleich zur bilateralen EKT (Roepke et al. 2011); meist sind jedoch mehr als 10–12 Behandlungen in einer Serie notwendig.

Focally electrically administered seizure therapy Die focally electrically administered seizure therapy (FEAST) kombiniert eine unidirektionale Stimulation, die Kontrolle der Polarität und eine asymmetrische Elektrodenkonfiguration (eine kleine anteriore und eine große posteriore Elektrode). Das Ergebnis ist eine niedrigere Krampfschwelle im Vergleich zur bilateralen EKT-Stimulation (Spellman et al. 2009).

63.3

Transkranielle Magnetstimulation

63.3.1

Geschichte

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) wird seit 1985 durchgeführt und wurde erstmals von Anthony Barker in London zur Stimulation des motorischen Kortex eingesetzt. Einerseits werden mittels TMS die grundlegenden Mechanismen verschiedener kognitiver und neurophysiologischer Prozesse erforscht (Grundlagenforschung), andererseits die Pathophysiologie neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen untersucht, um diese mit repetitiver TMS (rTMS) modellieren zu können (klinische Anwendung und Forschung).

63

802

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

. Tab. 63.2 Psychopharmakologische Behandlung vor und während einer Elektrokrampftherapie Präparate

Wirkung auf EKT

Empfehlung

Benzodiazepine

Erhöhen die Krampfschwelle

Keine Gabe morgens vor EKT bei kurz wirksamen, bei lang wirksamen schon abends keine Einnahme

Antikonvulsiva

Erhöhen die Krampfschwelle

Wenn vertretbar, vorher absetzen; keine Gabe morgens vor EKT

Lithium

Kann die Krampfschwelle sowohl erhöhen als auch senken Verlängerung der Succinyl-induzierten Muskelrelaxation Vermehrte zerebrale Nebenwirkungen bis hin zum Delir EEG-Veränderungen

Niedrig normaler Spiegel (0,4 mmol/l); keine Gabe morgens vor EKT

Antidepressiva

Prokonvulsive Wirkung Mögliche Neurotoxizität auch unabhängig von EKT

Individuelle Entscheidung, jedoch eher kein Wechsel während EKT

Jatrosom

Cave: postiktales Delir

Keine Kontraindikation für EKT

Antipsychotika

Mögliche Neurotoxizität auch unabhängig von EKT

Weitergabe während EKT

Die rTMS ist eine nichtinvasive Behandlungsoption, die durch ein von außen induziertes elektrisches Feld den Kortex stimuliert. Damit besteht die Möglichkeit, ein relativ kleines Gehirnareal zu stimulieren. 2008 wurde die rTMS von der FDA (Food and Drug Administration) für die mittelgradige therapierefraktäre Depression zugelassen. Heutzutage wird die TMS routinemäßig in der neurologischen Diagnostik angewendet, um die Integrität der motorischen Bahnen zu untersuchen und die zentrale Latenz motorisch evozierter Potenziale (MEP) zu messen. Es besteht eine Klasse-I-Evidenz für die akute Effektivität der rTMS bei unipolaren Depressionen (ohne antidepressive Medikation). Zudem besteht eine Evidenz der Klasse I bei

63

mittelgradiger Therapieresistenz entweder als alleinige oder als Add-on-Therapie in Kombination mit Medikamenten. Ins-

gesamt wird die Anwendung der TMS bei den meisten psychiatrischen Störungen kontrovers diskutiert, auch da es bis heute unzureichende Studien zum Wirkmechanismus gibt. Eine Ausnahme dazu bildet die tägliche Behandlung des präfrontalen Kortex bei depressiven Störungen, bei der ein Konsens über die antidepressive Wirksamkeit im Vergleich zu Plazebo existiert. Gerade deswegen gibt es Kontroversen hinsichtlich der Größe dieses Effekts und des klinischen Nutzens und darüber, welche Skalp-Lokalisation die beste ist und welche Behandlungsparameter die optimalen sind (Huang et al. 2005).

Klinische Indikationen der rTMS in Psychiatrie und Neurologie Psychiatrische Indikationen 4 Depression 4 Akustische Halluzinationen oder Negativsymptome bei 4 Schizophrenien 4 Manie 4 Depression bei Morbus Parkinson 4 Tourette-Syndrom 4 Posttraumatischer Belastungsstörung 4 Zwangserkrankung 4 Schmerzen 4 Tinnitus 4 Angststörung 4 Abhängigkeitserkrankung Neurologische Indikationen 4 Hirninfarkt 4 Epilepsie 4 Fokale Dystonie, 4 Morbus Parkinson, 4 Migräne

Depression als häufigste klinische Indikation 63.3.2

Indikationen

Die rTMS wird als Behandlungsmethode für Depressionen und andere neuropsychiatrische Erkrankungen eingesetzt. Die Datenlage ist jedoch spärlich und meist uneinheitlich. Weiterhin ist die rTMS ein wichtiges Instrument in der psychiatrischen Hirnforschung, mit der gezielt die Funktion von umschriebenen Hirnarealen untersucht werden kann. Darüber hinaus findet die rTMS in der neurologischen Diagnostik und Behandlung Anwendung.

Die Depression ist die meistuntersuchte Indikation für TMS (Schlaepfer u. Kosel 2005); eine Zusammenfassung der Indikationen der rTMS gibt die Übersicht im vorstehenden Abschnitt (7 63.3.2). Die Hypothese einer antidepressiven Wirkung von rTMS im Bereich des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) beruht auf der Beobachtung, dass eine aus der funktionellen Bildgebung bekannte Hypofunktion dieser Hirnregion unter verschiedenen erfolgreichen Behandlungsmodalitäten bei Patienten normalisiert wird (Nobler et al. 2001). In mehreren Metaanaly-

803 63.3 · Transkranielle Magnetstimulation

sen wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass hochfrequente rTMS über dem linken DLPFC antidepressiv wirksam ist, wobei die Bedeutung des klinischen Effekts unklar ist. Einige Studien zeigten eine antidepressive Wirksamkeit bei der niederfrequenten Stimulation des rechten DLPFC. Allerdings sind diese Resultate nicht einheitlich und die Studienpopulationen klein. Viele der initialen TMS-Studien bei Depressionen fanden statistisch relevante antidepressive Effekte (George et al. 2000). Nach der ersten Euphorie konnten diese Effekte in weiteren Studien nicht repliziert werden (Herwig et al. 2007). Heutzutage existieren mehr als 35 randomisierte, plazebokontrollierte klinische Studien, in die mehr als 1200 Patienten mit major depression eingeschlossen wurden, die einen antidepressiven Effekt zeigen. Jedoch war der klinische Effekt meist moderat, und so ist bis heute die klinische Bedeutung unklar und wird kontrovers diskutiert. Aufgrund einer großen Studie (O’Reardon et al. 2007) wurde die TMS 2008 von FDA für die Indikation der mittelgradigen therapieresistenten Depression zugelassen. In dieser Studie und auch in früheren wurde die 5-Zentimeter-Regel (Behandlung 5 cm anterior vom Ort der Motorschwellenbestimmung) angewandt, wobei die Magnetspule annähernd über dem präfrontalen Kortex platziert wurde. Man weiß jedoch, dass die Lokalisation der motorischen Rinde individuell unterschiedlich ist und auch von der Dicke des Schädelknochens abhängt, sodass dies eine insuffiziente Technik ist (Herwig et al. 2001). Eine australische Gruppe fand einen besseren antidepressiven Effekt nach einer mehr anterioren und lateralen Stimulation (Fitzgerald et al. 2009). Diese Ergebnisse zeigen, dass TMS nicht spezifisch ist und dass es weiterer Studien bedarf, um einen allgemeinen Algorithmus erstellen zu können. Neuere Studien beinhalten z. B. Dosissteigerungen der TMS, oder es wird gemeinsam die rechte und linke Hemisphäre stimuliert. In einer ersten Langzeitstudie zu TMS und Depression profitierten etwa 84% der Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 24 Wochen von der TMS-Behandlung (Janicak et al. 2010). Bisher lässt sich noch nicht erkennen, inwieweit die teilweise recht hohen klinischen Erwartungen an die transkranielle Magnetstimulation berechtigt sind.

Andere neuropsychiatrische Indikationen Die niederfrequente Stimulation wird vorwiegend bei Erkrankungen angewandt die sich durch eine kortikale Aktivitätssteigerung auszeichnen wie beispielsweise akustische Halluzinationen, Tinnitus, Schmerzen oder auch Epilepsie. Es wird angenommen, dass akustische Halluzinationen aus irrtümlicher Aktivität der Sprachwahrnehmungsareale in der Verbindung zwischen links-temporalem und parietalem Kortex entstehen (Higgins u. George 2007). Die niederfrequente TMS unterdrückt dieses Areal und befreit die Patienten von den Symptomen, was in mehreren Studien bestätigt werden konnte (Hoffman et al. 2005). Sechs randomisierte Studien untersuchen die intermittierende tägliche Stimulation des präfrontalen Kortex bei Negativsymptomen der Schizophrenie (Geller et al. 1997; Grisaru et al. 1994; Jin et al. 2006; Nahas et al. 1999; Rollnik et al. 2000; Schneider et al. 2008). Drei dieser Studien zeigen positive Er-

gebnisse. Weiterhin gibt es positive Resultate in der Behandlung von Manie (Belmaker u. Grisaru 1998) und Zwangserkrankung (Higgins u. George 2007). Gute klinische Resultate zeigt eine Stimulation über dem supplementären motorischen Areal bei Zwangserkrankung und Tourette-Syndrom (Mantovani et al. 2007). Bei der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) gibt es sowohl positive (Rosenberg et al. 2002) als auch negative Ergebnisse (Zhang u. Davidson 2007). Trotz einiger guter Studienergebnisse bei der Panikstörung (Mantovani et al. 2007) zeigt eine plazebokontrollierte Studie mit 1 Hz-rTMS keine signifikante Besserung (Prasko et al. 2007). Insgesamt ergibt sich jedoch wiederum in der Gesamtbetrachtung der Studien eine uneinheitliche Datenlage.

63.3.3

Transkranielle Magnetstimulation in Forschung und Diagnostik

Anwendungen der TMS 4 Als Maß für die kortikale Erregbarkeit, 4 Zur Untersuchung – von Medikamenteneffekten – des emotionalen Zustands – der Plastizität von Lernprozessen – der Rekonvaleszenz nach Hirninfarkt – des Schlafes 4 Bei verschiedenen Erkrankungen (7 63.3.2) 4 In Kombination mit bildgebenden Verfahren, um direkt Schaltkreise zu stimulieren und die daraus entstehenden Änderungen aufzuzeigen 4 Bei Anwendung präzise über einer kritischen Hirnregion, kann TMS dazu beitragen herauszufinden, warum jene Region in ein Verhalten eingebunden ist und welche Information währenddessen fließt

Mit Einzelpuls-TMS lassen sich Hirnareale zeitlich gut definiert und kontrolliert beeinflussen. Als Einzelpuls entlädt sich innerhalb von meist 200–400 μs ein Strom von bis zu 10.000 A. Dies erlaubt es, mit bestimmten Verarbeitungsschritten (z. B. im visuellen System) direkt zu interferieren und diese somit räumlich und zeitlich genau zu bestimmen. Der Nachteil ist die geringe Energie, sodass sich oftmals nur sehr schwache Reize in ihrer Verarbeitung stören lassen oder die Störung sehr gering ausfällt. Dagegen bleibt mit einem Doppelpuls (paired pulse) ein Großteil der zeitlichen Präzision erhalten, sodass der Einfluss auf die neuronale Verarbeitung wesentlich größer ist. Die tetanische Stimulation besteht aus mehreren kurzen Salven (50–100 Hz für 100–1000 ms), die durch ein längeres Zeitintervall (s) getrennt sind. Diese ist nützlich zur Langzeitpotenzierung, um neuronale Verbindungen in ihrer Stärke zu verbessern. Eine weitere Möglichkeit ist die simultane Stimulation verschiedener Hirnareale mit zwei oder mehr Spulen, um den Einfluss der Areale aufeinander oder ihre Rolle in einem Netzwerk genau untersuchen zu können.

63

804

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

63.3.4

Kontraindikationen und Risiko

Absolute Kontraindikationen gegen eine TMS 4 Magnetische Metallteile im Schädel (außer in der Mundhöhle), 4 Gehörimplantate oder sonstige implantierte medizinische Geräte 4 Erhöhte Anfallsneigung 4 Erhöhter intrakranieller Druck

Die kognitive Funktion wird nicht beeinflusst (Janicak et al. 2008). Die Patienten sind nach der Behandlung in der Lage, Auto zu fahren und ggf. wieder zu ihrer Arbeit zurückzukehren.

63.3.5

63

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus ist bis heute nicht in allen Details entschlüsselt. Die Methode der TMS basiert auf dem Prinzip der elektromagnetischen Induktion zur nichtinvasiven Messung und Modulation der Exzitabilität und Funktion umschriebener Kortexareale sowie assoziierter Hirnregionen. Eine Spule wird kurzzeitig (100–250 μs) von einem Starkstromimpuls (bis 10.000 A) durchflossen, was zum Aufbau eines transienten Magnetfeldes (bis zu 2 Tesla) führt. Das Magnetfeld durchdringt die Schädelkalotte fast verlustfrei und erzeugt in darunter befindlichen kortikalen Strukturen einen sekundären Stromfluss, der parallel zu dem in der Spule laufenden Strom in umgekehrter Richtung verläuft und bei entsprechender Intensität zur Depolarisation von Neuronen führt. Dadurch werden Aktionspotenziale ausgelöst, die absteigende Fasern (kortikospinale Bahnen) aktivieren, und Salven von elektrischen Impulsen steigen zu verbundenen Fasern im Rückenmark herab, um dann zu einem peripheren Nerven zu gelangen, wo letztendlich eine Muskelkontraktion ausgelöst wird. Die minimale Energie, die notwendig ist, um eine Muskelkontraktion im Daumen (M. abductor pollicis brevis) hervorzurufen, wird motorische Schwelle genannt. Da die motorische Schwelle einfach zu generieren ist und weitestgehend bei jedem einzelnen Individuum variiert, wird diese als Maß für die generelle kortikale Erregbarkeit gehalten; in TMS-Studien (klinischen und wissenschaftlichen) wird meist die Intensität der TMS als eine Funktion der individuellen motorischen Schwelle und nicht als ein absoluter physikalischer Wert beschrieben (Di Lazzaro et al. 2008). Wenngleich diese Vereinbarung hilfreich ist, die TMS sicherer zu machen, ist diese dennoch keine allgemeine Kenngröße. Zukünftige Forschung ist notwendig, um mehr allgemeingültige, konstantere Maße für das entstandene magnetische Feld zu erhalten. Insgesamt wünschenswert wäre eine TMS mit mehr Power an Impulsen, die ein breiteres Gebiet im Gehirn aktivieren kann. Der Sachverhalt bezüglich der Frequenz ist um einiges komplizierter. Frequenzen < 1 Hz wirken inhibitorisch (Hoffman u.

Cavus 2002), und zwar weil niedrige (slow) Frequenzen bei der TMS selektiver die inhibitorisch wirkenden GABA-Neuronen anregen oder aber weil diese Frequenzen langfristig depressionsähnlich wirken (Langzeitdepression, long-term depression, LTD). Selten wird jedoch durch eben diese niedrigen Frequenzen der Hippokampus zu afferenter Stimulation und langfristiger potenzierter Wirkung (Langzeitpotenzierung, long-term potentiation, LTP) und zum Wachstum angeregt, er weist dann aber keine LTD-Effekte auf (Levkovitz et al. 1999). Im Gegenteil dazu ist die hochfrequente (fast) Stimulation exzitatorisch wirksam (Ziemann et al. 2008), allerdings ist auch hierdurch eine vorübergehende Blockade von Hirnbereichen möglich. Die rTMS hat neben der lokalen auch weitere Wirkungen auf die Hirnfunktion wie die Beeinflussung der Dopaminausschüttung in subkortikalen Hirnstrukturen sowie der monoaminergen Neurotransmission. Die Studienresultate mit funktionellen bildgebenden Verfahren, bei denen der Effekt von hochund niederfrequenter rTMS untersucht worden ist, sind zwar uneinheitlich, dennoch konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass die hochfrequente (meist 5–20 Hz) TMS zu einer Erhöhung des Dopamin-Turnovers in mesolimbischen und mesostriatalen Gehirnarealen führte (Keck et al. 2002), die niederfrequente (meist 0,3–1 Hz) TMS dagegen eine Verminderung der synaptischen Aktivität in kortikalen sowie subkortikalen Strukturen bewirkte (Siebner et al. 2003). Unterschieden wird weiterhin zwischen akuten Effekten, die unmittelbar unter der Behandlung wirken, und Langzeiteffekten (Konditionierungseffekten). Mit Konditionierung ist die lang anhaltende Veränderung der synaptischen Übertragung gemeint, die vermutlich auf LTP und LTD basiert. N-Methyl-dAspartat (NMDA)-Rezeptoren gelten als die wichtigsten Rezeptoren für die LTP/LTD-Induktion an synaptischen Verbindungen (Toyoda et al. 2006). Zusätzlich lassen sich lokale Effekte von transsynaptischen Effekten differenzieren, die mittels bildgebender Verfahren nachgewiesen werden konnten, wie 4 Blutflussveränderungen im supplementär-motorischen Areal nach Stimulation des Motorkortex (Siebner et al. 1998), 4 Veränderungen im Blutfluss innerhalb des anterioren zingulären Kortex (ACC) nach Stimulation des linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) (Paus et al. 2001), 4 Aktivierungsveränderungen des medialen frontalen Kortex mittels Positronenemissionstomographie (PET) (Hayward et al. 2007), 4 erhöhte striatale dopaminerge Aktivität nach Stimulation des linken DLPFC (Pogarell et al. 2007). Eine Ursache für die im Vergleich zur rTMS bessere Wirksamkeit der EKT bei wahnhaften Depressionen könnte in einer Erhöhung der dopaminergen Neurotransmission durch die TMS begründet sein. Dies könnte auch der Grund dafür sein, dass die hochfrequente TMS wirksam bei schizophrenen Patienten mit adynam-anhedonischen Symptomen zu sein scheint (Yu et al. 2002) und auch für die Wirkung bei Abhängigkeitserkrankungen (Eichhammer et al. 2003) verantwortlich sein könnte. Bei schizophrenen Patienten wurde im Vergleich zu Gesunden

805 63.4 · Vagusnervstimulation

ein charakteristisches Exzitabilitätsprofil, das auf eine Störung im glutamatergen und GABAergen Neurotransmittersystem hindeuten könnte, gesehen (Eichhammer et al. 2004).

eine unterschiedliche physiologische Wirkung von TBS und rTMS (Martin et al. 2006).

Neuronavigation 63.3.6

Durchführung

Die TMS ist eine nichtinvasive Methode. Beim wachen Patienten wird eine Magnetspule (entweder rund oder Figur 8) (. Abb. 63.3) tangential über der Schädelkalotte gehalten, welche direkt nur den darunterliegenden äußersten Kortex stimuliert. Es können Neuronen, die bis zu 2–3 cm von der Spule entfernt sind, depolarisiert werden, wobei die Intensität des Magnetfeldes exponentiell zur Distanz abnimmt. Die Frequenz der Magnetimpulse kann variiert werden. Die rTMS wird in von Pausen unterbrochenen Serien von aufeinanderfolgenden Stimuli angewendet. Die Behandlung erfolgt in täglichen Sitzungen von jeweils einer halben bis einer Stunde Dauer über den Zeitraum von 2– 3 Wochen, wobei sich der Ort der Stimulation wie auch Frequenz und Anzahl der Stimuli nach der zu behandelnden Erkrankung richtet. Die Stimulationsintensitäten richten sich nach den individuellen kortikalen Erregungsschwellen. Diese werden mithilfe der sog. individuellen motorischen Schwelle bestimmt. Es sollten Ohrstöpsel getragen werden, da jeder Stimulus mit einem lauten Klick einhergeht.

63.3.7

Nebenwirkungen

Die TMS wird als sichere und gut verträgliche Methode betrachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen sind vorübergehende Kopfschmerzen. Am meisten gefürchtet ist die mögliche Auslösung eines Krampanfalls (weniger als 0,5%), wobei hier Stimulationsintensität, Frequenz und Stimulusanzahl von Bedeutung sind. 1998 wurde von Wassermann erstmals ein Sicherheitsleitfaden für die Anwendung und Durchführung von rTMS veröffentlicht (Wassermann 1998), der 2003 von Belmaker aktualisiert (Belmaker et al. 2003) und aktuell von O’Reardon (O’Reardon et al. 2010) neu veröffentlicht wurde.

63.3.8

Ausblick zu innovativen TMS-Verfahren

Eine der größten Fehlerquellen der TMS stellt die ungenaue Spulenposition dar. Daraus ist die sog. Neuronavigation entstanden, die eine individuelle Anpassung der Spulenposition, anhand eines individuellen anatomischen oder funktionellen Hirnbildes, welches über Ultraschall- oder Infrarotsensoren der Neuronavigationssysteme mit den räumlichen Koordinaten des Kopfes sowie der Spule in Relation gesetzt wird, bietet. Die Spule wird dann computergestützt online navigiert. Der Proband selbst ist dabei frei beweglich.

Tiefe transkranielle Magnetstimulation Neuerdings hat eine Forschungsgruppe eine Magnetspule konfiguriert, die tiefer in das Gehirn eindringt (bis zu 8 cm), die sog. dTMS (deep transcranial magnetic stimulation). Erste Studienergebnisse wurden mit einer guten antidepressiven Wirksamkeit der dTMS publiziert (Rosenberg et al. 2010).

63.4

Vagusnervstimulation

63.4.1

Geschichte

1988 erfolgte die erste therapeutische Anwendung der Vagusnervstimulation (VNS) bei Patienten mit therapieresistenten Formen der Epilepsie, und das Verfahren ist nun schon seit Jahren in Europa und den USA als Zusatzbehandlung in dieser Indikation bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen. Obschon keine Klasse-I-Evidenz für die Effizienz von VNS bei major depression nachgewiesen werden konnte, wurde diese 2005 von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Therapie behandlungsrefraktärer oder rezidivierender Depressionen bei uni- und bipolaren Störungen anerkannt. Voraussetzungen dafür waren mindestens vier verschiedene vorangegangene antidepressive Behandlungsversuche. In der EU ist VNS bei psychiatrischen Indikationen zur Behandlung von chronischen oder rezidivierenden behandlungsrefraktären Depressionen oder bei Patienten zugelassen, die medikamentöse Behandlungen nicht tolerieren. Nur in Einzelfällen wird VNS in Deutschland bei psychiatrischen Störungen eingesetzt.

Theta-burst-Stimulation Bei der Theta-burst-Stimulation (TBS) werden kurze Impulsserien mit hoher Frequenz abgegeben, die sich in bestimmten zeitlichen Abständen wiederholen und in einer Stimulusintensität von 80% der motorischen Schwelle durchgeführt werden. Es ergaben sich Effekte auf die Amplituden abgeleiteter MEP, welche stärker und länger anhaltend waren als jene bei Applikation eines einzelnen Stimulus gleicher Intensität. In einer Studie mit drei Impulsserien von 50 Hz, einer Frequenz von 5 Hz im Abstand von 200 ms, wurden Effekte gemessen, die diejenigen der konventionellen rTMS sowohl quantitativ als auch qualitativ übertrafen (Paulus 2005). Eine andere Studie schränkt die Ergebnisse der beschriebenen Studie jedoch ein und diese zeigte

63.4.2

Indikationen

In psychiatrischer Indikation sind die therapieresistenten Depressionen führend (Bajbouj et al. 2010; Schlaepfer et al. 2008). Es gibt auch Studien zu Angststörungen (Greenberg et al. 2008), Alzheimer-Demenz (Merrill et al. 2006), Adipositas (Roslin u. Kurian 2001) und Esssucht (Bodenlos et al. 2007). In neurologischer Indikation besteht die Zulassung als Zusatzbehandlung bei therapieresistenten Epilepsien von Patienten ab 12 Jahren, insbesondere als etablierte Therapiestrategie bei therapieresistenten fokal eingeleiteten Epilepsien (The Vagus Nerve

63

806

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

Links

Rechts

. Abb. 63.3 Figur-8-Magnetspule (Schmetterlingsspule) repetitiver transkranieller Magnetstimulation im Bereich des linken präfrontalen dorsolateralen Kortex wie z. B. bei Depression

Stimulation Study Group 1995). Weitere Studien mit VNS bei neurologischer Indikation folgten bei Patienten mit Schmerzen und Migräne.

63.4.3

63

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus der VNS ist nicht im Detail bekannt. Der Vagusnerv ist eine komplexe Struktur und ein großes Nervenbündel bestehend aus myelinisierenden und nichtmyelinisierenden Fasern. Der afferente Faseranteil des N. vagus im Halsbereich beträgt etwa 80%, diese Fasern leiten enterozeptive Informationen aus der Peripherie ins Gehirn. Durch polysynaptische Verbindungen werden über den Nucleus tractus solitarius verschiedene kortikale und subkortikale Areale beeinflusst, die bei der Affektregulation eine wichtige Rolle spielen (Kosel u. Schlaepfer 2002) und somit entscheidend sind für die Entwicklung affektiver Störungen (Nemeroff et al. 2006). Es existieren zahlreiche aszendierende Projektionen, z. B. zum Locus coeruleus und zu den Raphe-Kernen (Ursprungsgebiete von noradrenergen und serotonergen Bahnen). Zusätzlich bestehen Verbindungen von pontinen und mesenzephalen Kernen zu limbischen Strukturen, z. B. Amygdala, Hippokampus, Thalamus und Hypothalamus, sowie zu kortikalen Arealen wie dem präfrontalen Kortex (Henry 2002). Neurochemische Untersuchungen an Tier und Mensch zum Wirkmechanismus der VNS zeigten, dass VNS die Konzentration von Monoaminen (GABA, Dopamin, Serotonin und Noradrenalin) im ZNS verändert (Ben-Menachem et al. 1995). In anderen Studien wurde eine Normalisierung der CRH-induzierten ACTH-Sekretion beobachtet (CRH: Kortikotropin-Releasing-

Hormon, ATCH: adrenokortikotropes Hormon) (O’Keane et al. 2005), während keine Veränderung der Serumkonzentration des BDNF (brain-derived neurotrophic factor) gezeigt werden konnte (Lang et al. 2006). In einer amerikanischen Pilotstudie konnte eine ResponseRate von 30% nach 10 Wochen VNS gezeigt werden (Rush et al. 2000), jedoch profitierten diese Patienten im Langzeitverlauf noch mehr nach Ablauf eines Jahres (Nahas et al. 2005), was ungewöhnlich ist für den Verlauf von Behandlungen depressiver Störungen. In einer europäischen Studie konnte die Verbesserung und Reduktion der depressiven Symptome (53,1% Response zu 38,9% Remission sowie Ansprechrate 53% und Remission 33%) nach einem Zeitraum von 2 Jahren gezeigt werden (Bajbouj et al. 2010; Schlaepfer et al. 2008). Auch in einigen anderen Fällen konnte – wie auch bei der VNS bei Epilepsie – eine langsame Verbesserung der Depression über Monate, anhaltend über 3 Jahre, gesehen werden (Sackeim et al. 2007). Neue Effekte konnten in einigen Tiermodellen gezeigt werden, die möglicherweise diese langsamen, aber lang andauernden klinischen Effekte erklären könnten (Biggio et al. 2009). VNS ist keine akute Behandlungsmethode für depressive Störungen. Ein vorausgegangenes Ansprechen auf EKT scheint ein positiver Prädiktor für das Ansprechen auf VNS zu sein (Sackeim et al. 2007; Schlaepfer et al. 2008) (7 Box: Besonderheiten der VNS).

Besonderheiten der VNS Ein MRT von Kopf und Nacken kann unter bestimmten Voraussetzungen durchgeführt werden (Cyberonics Inc. 2008). Die gleichzeitige Anwendung von EKT und VNS scheint sicher zu sein (Sharma et al. 2009).

63.4.4

Durchführung und Stimulationsparameter

Die VNS ist ein invasives Verfahren, bei dem der linke Vagusnerv im Halsbereich mittels zweier helikoidaler Elektroden stimuliert wird. Aufgrund der asymmetrischen Anlage des N. vagus erfolgt die Applikation der Elektroden am linken Vagusnerv, der im Gegensatz zum rechten keine Verbindung zu den kardialen Vorhöfen und damit keinen Einfluss auf die Steuerung der Herzaktion hat. Die Elektroden sind durch ein Kabel mit einem Neurostimulator verbunden, der subklavikulär in der Brustwand implantiert ist (. Abb. 63.4). Der Neurostimulator erzeugt sich wiederholende, intermittierende Stimuli, die mittels kleinem elektrischem Puls zu den Elektroden im Halsbereich geleitet werden. Die stimulierende Elektrode um den Nerven ist direktional, sodass Nebenwirkungen von ggf. stimulierten efferenten, deszendierenden Fasern vermieden werden können. In einigen Fällen, in denen es dennoch zu einer Stimulation dieser Fasern kam, wurde kein Patient geschädigt (Koo et al. 2001). Mittels computergestützter Telemetrie können verschiedene Stimulationsparameter wie Stromstärke, Frequenz, Puls und Intervalldauer etc. ohne weiteren invasiven Eingriff variiert und

807 63.5 · Tiefe Hirnstimulation

individuell angepasst werden. Typische Stimulationsparameter sind 4 eine Stromstärke von 0,25–3,5 mA, 4 eine Frequenz von 20–30 Hz, 4 eine Pulsweite von 250–500 ms, 4 eine Intervalldauer mit intermittierenden Stimulationszeiten (on-Zeiten) von 30 s, gefolgt von off-Zeiten von meist 3– 5 min. Die Batterielebenszeit beträgt 8–12 Jahre.

63.4.5

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen der VNS können unterteilt werden in solche, die durch die Operation und solche, die durch die Stimulation bedingt sind:

Nebenwirkungen durch die VNS Chirurgisch bedingte Nebenwirkungen 4 Schmerzen im Bereich der Narben 4 Wundinfektionen (≤ 3%) 4 Persistierende linksseitige Stimmbandlähmung (0,1%) Stimulationsbedingte Nebenwirkungen 4 Initiale Asystolie beim perioperativen Testen der Stimulation (0,1%) 4 Heiserkeit und Veränderung der Stimme (55%) 4 Husten (26%) 4 Schmerzen (20%) 4 Atemprobleme (10%) 4 Hypomanie (1–3%)

Stimulationsbedingte Nebenwirkungen treten typischerweise während der Stimulation auf (z. B. für dann 30 s), sie verlieren häufig im Verlauf an Intensität und sind abhängig von den Stimulationsparametern. Hypomanien treten in 1–3% der Fälle auf und kommen eher bei Patienten mit einer vorbekannten bipolaren affektiven Störung vor (Frick et al. 2005).

63.4.6

Ausblick

63.5

Tiefe Hirnstimulation

63.5.1

Geschichte

Die tiefe Hirnstimulation (THS) kann als weiterentwickelte Alternative zu ablativen neurochirurgischen Interventionen angesehen werden (Schlaepfer u. Lieb 2005) und wird seit Anfang der 1990er Jahre zur Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen mit großem Erfolg eingesetzt. Die erste Implantation erfolgte zur Behandlung des Parkinson-Tremors (Limousin et al. 1995). Der dabei erzielte Erfolg und die anschließende Zulassung durch die FDA führten zu einer Weiterentwicklung der THS und zur THS-Behandlung von essentiellem Tremor, Dystonie, Epilepsie und Cluster-Kopfschmerz. Die THS hat die Behandlung dieser Erkrankungen bereits heute revolutioniert und wird hier breit klinisch angewendet (Deuschl et al. 2006). Die THS in neuropsychiatrischer Indikation begann mit der Implantation bei Patienten mit Zwangserkrankungen vor etwa 10 Jahren und wird heute in klinischen Studien bei extremen Formen von therapieresistenten, chronischen psychiatrischen Erkrankungen wie Depression und Zwangsstörungen eingesetzt. Neu ist die Anwendung beim Tourette-Syndrom, bei Abhängigkeits-, Demenz- (Barnikol et al. 2010) und Angsterkrankungen. Weltweit wurden bisher etwa 120 Patienten mit THS bei psychiatrischen Indikationen behandelt.

63.5.2

Zielorte der tiefen Hirnstimulation bei psychiatrischer Indikation

Die hypothesengeleitete Wahl potenzieller Zielregionen ist hier unbedingt erforderlich. Die Auswahl erfolgt aufgrund von neueren Erkenntnissen aus funktionellen bildgebenden Verfahren wie auch umfassenderen Konzeptualisierungen der Pathophysiologie von psychiatrischen Störungen. Nach derzeitigem Forschungsstand führt nicht nur eine pathologische Struktur zu den krankheitstypischen Symptomen, sondern ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Gehirnareale in einem dysfunktionalen Netzwerk (Mayberg 2003). Einige für die THS ausgewählten Zielareale im Gehirn stehen in enger anatomischer oder funktionaler Verbindung (neuronale Netzwerke), daher ist eine Überschneidung der Effekte zwischen den einzelnen Zielregionen denkbar und auch die Wirksamkeit der THS in ganz unterschiedlichen Hirnregionen erklärbar.

Transkutane Vagusnervstimulation

Therapieresistente Zwangsstörung

Hintergrund der transkutanen VNS (tVNS) ist, dass Ausläufer des N. vagus unmittelbar unter der Hautoberflache am äußeren Gehörgang verlaufen. Dadurch kann eine transkutane Stimulation vagaler Afferenzen im äußeren Gehörgang durch dortiges Anbringen von Elektroden erreicht werden. Mittels bildgebender Verfahren konnten veränderte Aktivitäten in spezifischen Hirnarealen (Dietrich et al. 2008) objektiviert und klinisch eine Verbesserung des Befindens bei gesunden Probanden gesehen werden. Die transkutane Stimulation konnte sich jedoch bisher nicht durchsetzen (Huston et al. 2007).

Die Zielregionen wurden aufgrund der Erfahrungen von ablativen Interventionen (irreversible läsionale neurochirurgische Verfahren) und von funktionellen bildgebenden Verfahren ausgewählt. Die derzeit untersuchten Zielregionen sind: 4 der vordere Schenkel der inneren Kapsel (Goodman et al. 2010), 4 Nucleus subthalamicus (Mallet et al. 2008), 4 Nucleus caudatus und 4 Nucleus accumbens (Greenberg et al. 2010).

63

808

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

Elektrode Vagusnerv VNS Pulsgenerator

. Abb. 63.4 Pulsgenerator bei Vagusnervstimulation. Die helikoidale Elektrode um den linken N. vagus ist durch ein Kabel mit dem supraklavikulär implantierten Pulsgenerator verbunden

In den bisherigen Studien hat sich bei mindestens 50% der stimulierten Patienten eine klinisch signifikante Verbesserung der Zwangssymptome (im Sinne einer Partial-Response) eingestellt. Im Langzeitverlauf zeigte sich eine weitere Verbesserung, auch im Hinblick auf depressive Symptome und Angstsymptome jenseits der Zwangserkrankung. Das Ziel der THS ist es, die bei der Zwangsstörung dysfunktionell hyperaktiven dopaminergen und/oder serotonergen neuronalen Netzwerke zu modulieren.

Therapieresistente Depression In den bisher publizierten Studien wurden Fallserien von 10– 20 Patienten untersucht, die folgende Zielstrukturen umfassen: 4 Nucleus accumbens (. Abb. 63.5), 4 Capsula interna und 4 den subgenualen zingulären Kortex (Brodman Areal, Cg25).

63

Die Hypothesen, die diesen Zielregionen zugeordnet sind, das klinische Outcome (in Form der Response-Raten) und die dementsprechenden Referenzen sind in . Tab. 63.3 dargestellt. Im Weiteren gibt es Fallberichte zu einer Implantation im unteren Thalamus-Stil (Jimenez et al. 2005), in der lateralen Habenula (Sartorius et al. 2010) und im Globus pallidus internus (Kosel et al. 2007). Die Tatsache, dass anhaltende antidepressive Effekte an den beschriebenen Zielpunkten gezeigt werden konnten, macht die THS zu einer vielversprechenden Behandlungsmöglichkeit für schwere, therapieresistente Depressionen. Darüber hinaus wird sie mit Sicherheit wichtige Erkenntnisse bezüglich der der Krankheit zugrundeliegenden Neurobiologie liefern.

. Abb. 63.5 Röntgenaufnahme des Schädels bei tiefer Hirnstimulation des Nucleus accumbens beidseits bei therapierefraktärer Depression (Brain Stimulation Group, Arbeitsgruppe Prof. Schläpfer der Universität Bonn)

4 Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (Kuhn et al. 2007), 4 Globus pallidus internus (Mallet et al. 2008) und 4 Thalamus (Porta et al. 2009). Die Ergebnisse dieser Studien waren vielversprechend, insbesondere in Bezug auf die Tic-Störungen.

Abhängigkeitserkrankungen und andere psychiatrische Indikationen In Einzelfallberichten wurden positive Ergebnisse nach THS des Nucleus accumbens bei Alkoholabhängigkeit publiziert (Heinze et al. 2009). Eine andere Studie zeigte nach THS der lateralen Habenula erste gute Ergebnisse bezüglich des Kokainsuchtverhaltens bei Ratten (Friedman et al. 2010). Ein Fallbericht berichtet über bei eine Patientin mit Depression und Anorexia nervosa (Israel et al. 2010); ein anderer über Zwangserkrankung und Nikotinabhängigkeit (Mantione et al. 2010).

Tourette-Syndrom Bildgebende Verfahren beim Tourette-Syndrom zeigten Auffälligkeiten im ventralen Striatum (Albin et al. 2003), wobei Thalamus und Globus pallidus internus als Kernstrukturen motorischer Regelkreise wahrscheinlich involviert sind. Dem dopaminergen System wird eine besondere Rolle bei Tic-Störungen zugeschreiben. Daher wurden bisher folgende Zielorte untersucht:

63.5.3

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus der THS ist bis heute weitestgehend unbekannt. Eine Hypothese ist, dass durch eine chronische und hochfrequente Stimulation spannungsabhängige neuronale Ionenkanäle inaktiviert werden und somit die neuronale Transmission beeinflusst wird. Diese Mechanismen führen zu einer

809 63.5 · Tiefe Hirnstimulation

. Tab. 63.3 Zielregionen der tiefen Hirnstimulation bei therapieresistenter Depression Hypothese

Zielregion

Anzahl implantierter Patienten

Response-Rate (50% Reduktion in den verschiedenen Depressionsskalen)

Referenzen

Zentrale Struktur des Belohnungssystems, Anhedonie

Nucleus accumbens

13

1 Jahr nach Implantation: 50%, mit speziellem antianhedonischem und anxiolytischem Effekt

Bewernick et al. (2010) Schlaepfer et al. (2008)

Theoretische Begründung: Historische Läsionsstudien, Effekt auf Stimmung bei Zwangsstörungen

Vordere Teil der Capsula interna

17

6 Monate nach Implantation: 47%, letzte Erhebung nach durchschnittlich 37,4 Monaten: 71%

Malone et al. (2008)

Bei behandlungsresistenter Depression überaktiv

Subgenualer zingulärer Kortex (Brodman-Areal, Cg25)

20

6 Monate nach Implantation: 60%

Lozano et al. (2009) Mayberg et al. (2005)

»funktionellen Läsion«, die analog dem Effekt von ablativen Eingriffen wirkt. Neuere funktionelle, strukturelle und molekulare Daten haben sowohl bei den Zwangserkrankungen (Berlin et al. 2008) als auch bei den Depressionen (Krishnan u. Nestler 2010) zu einer neuen Konzeptualisierung dieser Erkrankungen als Dysfunktionen von Netzwerken, die motivationale und affektive Stimuli verarbeiten, geführt.

63.5.4

Durchführung und Stimulationsparameter

Die THS ist ein invasives Verfahren, bei dem dünne Elektroden in einer stereotaktischen Operation in genau definierte Areale des Gehirns implantiert werden (. Abb. 63.5). Die Elektroden werden subkutan mit einem Pulsgenerator verbunden, der subklavikulär oder abdominal implantiert ist und transkutan programmiert werden kann. Bei psychiatrischen Indikationen wird kontinuierlich stimuliert mit Frequenzen von etwa 100 Hz, Pulsbreiten von etwa 90 μs und einer Spannung von einigen Volt. Die Elektroden können ggf. jederzeit reversibel wieder entfernt werden. Die Patienten mit psychiatrischen Indikationen können meist nicht sagen, ob die Stimulation an- oder ausgeschaltet ist.

63.5.5

Nebenwirkungen

An Nebenwirkungen können operationsbedingte von stimulationsbedingten unterschieden werden:

Nebenwirkungen der THS bei psychiatrischen Erkrankungen Operationsbedingte Nebenwirkungen 4 Lokale Infektion (2–25%) 4 Intrazerebrale Blutungen (0,2–5%) 4 Krampfanfall (1–3%) 4 Hirninfarkt 4 Elektrodenbruch Stimulationsbedingte Nebenwirkungen 4 Autonome Dysfunktion 4 Bewegungsstörungen 4 Parästhesien 4 Dysarthrie, Diplopie 4 Verschlechterung von Angst, Agitation

Intrazerebrale Blutungen kommen in 0,2–5% der Fälle vor. Der größte Teil der Infektionen ist oberflächlich und bezieht sich auf die Gewebetasche, in der der Stimulator liegt.

63.5.6

Ethische Aspekte

Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen wie beispielsweise Depression oder Zwangsstörung sind möglicherweise durch ihre Erkrankung in ihrem Entscheidungsvermögen eingeschränkt. Daher bedarf es bezüglich der Therapieabwägung mit THS unbedingt der interdisziplinären Beurteilung von Neurochirurgen, Neurologen und erfahrenen Psychiatern. Eine ausgewogene, möglichst neutrale Patienteninformation ist wichtig. Oft werden nur positive Resultate der THS präsentiert (Schlaepfer u. Fins 2010), und häufig entstehen Sinnkrisen, Beziehungsprobleme und Anpassungsstörungen unabhängig von der Wirkung der THS (Synofzik u. Schlaepfer 2008).

63

810

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

63.5.7

Ausblick

Im Bereich der therapieresistenten Zwangsstörungen und Depressionen gibt es in ersten unkontrollierten Studien überzeugende und übereinstimmende Hinweise auf eine Wirkung der THS bei verschiedenen Stimulationszielen. Für Patienten mit Zwangsstörungen wurde im Februar 2009 einer Herstellerfirma von THS-Stimulatoren (Medtronic, Minneapolis) von der FDA eine sog. humanitarian device exemption gewährt, in deren Rahmen Patienten trotz noch nicht überzeugender Datenlage mit THS behandelt werden können, ohne dass die Herstellerfirma dadurch Gewinne machen kann. Im Weiteren haben zwei Herstellerfirmen (Medtronic und St. Jude) 2009 mit großen pivotalen Studien zur THS bei Depressionen begonnen, um ggf. zu einer allgemeinen Zulassung zu kommen.

63

63.6

Magnetkrampftherapie

63.6.1

Geschichte

Eine Weiterentwicklung der TMS ist die Magnetkrampftherapie (MKT). Hiermit können, im analogen Setting zur Elektrokrampftherapie (EKT), mittels starker Magnetfelder (bis zu 4 Tesla) therapeutische generalisierte Krampfanfälle in intravenöser Kurzzeitnarkose, Muskelrelaxation und Präoxygenierung ausgelöst werden (Rowny et al. 2009). Die Hypothese zur Entwicklung der MKT war, dass hiermit eine fokussiertere Möglichkeit der Auslösung von Krampfanfällen bestehe, die dann weniger kognitive Nebenwirkungen als die EKT nach sich zögen (Sackeim 1994). Dies konnte in ersten Tierversuchen bestätigt werden und bekräftigte die Grundidee der MKT, dass die Krampfanfälle im Vergleich zur EKT räumlich präziser und weniger beeinflussbar durch die Gewebeoberflächenimpedanz sind und dass eine größere Kontrolle der intrazerebralen räumlichen Ausbreitung und Ausdehnung auf tiefere Hirnstrukturen besteht (Lisanby et al. 2003a). Dadurch können durch ein lokales, exakt kontrollierbares Auslösen des generalisierten Krampfes kognitive Nebenwirkungen vermieden werden (Lisanby et al. 2003a), was bei einem Drittel der Patienten nach der EKT vorkommt und als sehr unangenehm und stressig berichtet wird (Lisanby et al. 2000). Im Jahre 1998 wurde der erste Krampfanfall mittels MKT bei narkotisierten Rhesusaffen induziert (Lisanby et al. 2001a). Klinische MKT-Studien begannen mit dem erstmalig ausgelösten Krampfanfall per MKT bei einem depressiven Menschen im Jahre 2000 am Universitätsspital in Bern (Lisanby et al. 2001b). Ein entscheidender Schritt in der Geschichte der MKT scheint die Entwicklung von MKT-Prototypen mit mehr Power und auch insbesondere mit einer Möglichkeit der Frequenzerhöhung auf 100 Hz zu sein (Kirov et al. 2008; Peterchev et al. 2007).

63.6.2

Indikationen und Kontraindikationen

Die MKT wird derzeit ausschließlich in klinischen Studien in vier Zentren weltweit bei Patienten mit therapieresistenten uniund bipolaren Depressionen angewendet. Ausschlusskriterien gleichen denen der EKT und betreffen insbesondere das Narkoserisiko. Weiterhin sind Metallteile im Kopf ein Ausschlusskriterium.

63.6.3

Wirkmechanismus

Bei der MKT werden die Gehirnareale, die in kognitive Leistungen involviert sind (wie z. B. die Hippokampi), im Gegensatz zur EKT (Rose et al. 2003), nicht beeinträchtigt (Lisanby 2002). Dies ist der größte Vorteil der MKT gegenüber der EKT durch die Möglichkeit der besseren Fokussierung der Stimulation (Lisanby et al. 2003b). Weder bei der EKT noch bei der MKT konnten nach der Behandlung bei Makaken histologisch sichtbare Läsionen ihrer Gehirne objektiviert werden (Dwork et al. 2004). Anschließend wurde in einigen Studien nachgewiesen, dass keine kognitiven Nebenwirkungen nach MKT auftreten (Kayser et al. 2009, 2010; Lisanby et al. 2003a). Des Weiteren sind die Patienten im Vergleich zur EKT deutlich schneller orientiert und wach (Kirov et al. 2008). Mittlerweile gibt es auch deutliche Hinweise auf eine gute antidepressive Wirksamkeit (Kayser et al. 2009, 2010). In der Bonner Arbeitsgruppe sind bisher 26 Patienten mit MKT behandelt, mit dem Ergebnis einer zur EKT vergleichbaren guten antidepressiven Wirksamkeit.

63.6.4

Durchführung und Stimulationsparameter

Die Durchführung einer MKT-Behandlung ist im Wesentlichen der der EKT-Behandlung vergleichbar, mit dem entscheidenden Unterschied, dass bei der MKT die Krampfanfälle durch magnetische Felder induziert werden. Eine erhebliche Einschränkung besteht darin, dass für die Durchführung der MKT spezielle Maschinen notwendig sind, von denen bisher weltweit nur wenige Prototypen existieren. Im Mittel werden 8–12 Behandlungen pro Patient in einer Behandlungsserie durchgeführt. Die Patienten und die Behandler tragen Ohrschützer gegen den hochfrequenten, klickenden Lärm der MKT-Maschine. Zusätzlich wird den Patienten vor Auslösung des Krampfanfalles, gegen mögliche Verletzungen der Zähne und der Zunge, ein Zahnschutz zwischen die Zahnreihen geschoben. Der MagPro-Prototyp hat eine Impulsstärke von 200% im Vergleich zu herkömmlichen Geräten, die für die rTMS verwendet werden. Es wird Zweiphasenwechselstrom verwendet mit einer Repetitionsrate bis zu 250 pps und einer Pulsweite von 370 μs. Typische Stimulationsparameter sind: 4 Frequenz 100 Hz, 4 Amplitude 100%, 4 Pulsrate 100–800, 4 Stimulationsdauer 1–8 s.

811 63.7 · Andere Hirnstimulationsverfahren

Der zur Stimulation verwendete Koil ist der sog. Twincoil (. Abb. 63.6), dieser besteht aus zwei individuellen, runden Koils, die beidseits über dem Vertex des Patienten platziert werden.

63.6.5

Nebenwirkungen

Das Risiko von gravierenden Nebenwirkungen der MKT ist durch die Kurznarkose bedingt. Diese dient ausschließlich zur Abschirmung der Patienten vor einer Wahrnehmung der Muskelrelaxation. Durch den Einsatz von Muskelrelaxanzien wird das Verletzungsrisiko durch den ausgelösten Anfall auf das (sehr geringe) Risiko von Zahnschäden reduziert. Die MKT an sich ist weder schmerzhaft noch unangenehm. Beschwerden wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel oder Störungen der Kognition, wie sie bei der EKT häufig vorkommen, wurden bei MKT Behandlung bisher nicht berichtet (Kayser et al. 2009, 2010; Kirov et al. 2008).

63.6.6

Ausblick

Weitere Studien mit mehr Patienten sind unbedingt notwendig, sodass bei diesem vielversprechenden Hirnstimulationsverfahren die bisher positiven Ergebnisse repliziert werden können – positiv hinsichtlich der antidepressiven Wirkung und des guten, insbesondere kognitiven Nebenwirkungspotenzials. Des Weiteren wünschenswert wären Studien bezüglich der Optimierung der Stimulationsparameter und des Wirkmechanismus.

63.7

Andere Hirnstimulationsverfahren

63.7.1

Extradurale kortikale Stimulation

Die extradurale kortikale Stimulation (ePCS) ist eine invasive Methode, bei der Elektroden unter dem Schädelknochen, jedoch außerhalb der Dura, implantiert werden. Diese kortikale Stimulationsmethode wurde jahrelang über dem Motorkortex zur Schmerzkontrolle angewandt. Bei depressiven Patienten wurden je eine Studie mit intermittierender Stimulation (Hajcak et al. 2008) und eine mit konstanter hochfrequenter Stimulation (Kopell et al. 2008) über dem präfrontalen Kortex durchgeführt, mit Verbesserung der depressiven Symptome nach einem Jahr bei 32% der Patienten.

. Abb. 63.6 MKT-Behandlung. Prototyp MagPro Magstim von MagVenture A/S Dänemark mit einem Twincoil, angelegt am Kopf der Probandin

werden zwei Elektroden am wachen Patienten angebracht (. Abb. 63.7), z. B. eine im Bereich des linken Motorkortex mit der Referenzelektrode über der rechten Orbita. Der Gleichstrom fließt zwischen Anode und Kathode mit üblicherweise ≤ 1 mA. Effekte sind eine Förderung der kortikalen Erregbarkeit (Boros et al. 2008) und die Verbesserung der Kognition beim Gesunden (Boggio et al. 2009); positive Ergebnisse gibt es auch bei depressiven Störungen, wobei hier antidepressive Effekte beschrieben wurden (Loo et al. 2010). Nebenwirkungen wie Hauterwärmung oder Schwindel hängen ab von der Platzierung der Elektroden, der Intensität der Stromapplikation und der Länge der Behandlung. Außer bei Depression wird tCDS auch bei Tinnitus, Fibromyalgie, Epilepsie und dem Morbus Parkinson durchgeführt.

Unterformen der transkraniellen Gleichstromstimulation 4 Transkranielle Wechselstromstimulation (transcranial alternating current stimulation, tACS): erzeugt externe Interferenz mit kortikalen Oszillationen (wichtig bei der Bindungshypothese bzw. der temporären Verknüpfung kortikaler Areale) 4 Transkranielle Rauschstromstimulation (transcranial random noise stimulation, tRNS): hochfrequent, unabhängig von der Stromflussrichtung, erzeugt erregende kortikale Nacheffekte

63.7.3 63.7.2

Kraniale Elektrostimulation

Transkranielle Gleichstromstimulation

Die transkranielle Gleichstromstimulation (transcranial direct current stimulation, tDCS) ist ein altes Verfahren aus dem frühen 19. Jahrhundert. Seit etwa 10 Jahren ist die tDCS in der humanen Neuroplastizitätsforschung fest etabliert. Die plastizitätserzeugenden Effekte im menschlichen Gehirn konnten mithilfe der TMS quantifiziert werden. Zur Durchführung der tDCS

Die kraniale Elektrostimulation (alpha-stim oder cranial electrostimulation, CES) wird seit Jahrzehnten in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Angst, Depression und Insomnie angewandt. Das Verfahren wurde 1979 von der FDA zugelassen, allerdings galten damals noch ganz andere Zulassungsbedingungen, die nicht mit den heutigen Anforderungen vergleichbar sind.

63

812

Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

Literatur

. Abb. 63.7 Transkranielle Gleichstromstimulation des linken Motorkortex mit Referenzelektrode über der rechten Orbita

63

Zur Durchführung werden zwei Elektroden an den Ohrläppchen beim wachen Patienten angebracht. Der Gleichstrom fließt mit einer niedrigen Amplitude (< 1 mA), transkutan, bidirektional mit einer Frequenz von 0,5–100 Hz. Eine Sitzung kann zwischen 20 und 60 min dauern. Als Nebenwirkungen, die dosisabhängig sind, wurden moderater Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hautirritationen, lokale Muskelkontraktionen und Angst angegeben. Eine Veränderung der Ausbreitung der cortical spreading depression (CSD) durch tDCS konnte bei Ratten nachgewiesen werden (Liebetanz et al. 2006). Nach ihrer primären Anwendung am Motorkortex wurde die tDCS auch über nichtmotorischen Kortexregionen wie dem parietalen und dem präfrontalen Kortex eingesetzt. Die Annahme war, dass eine anodale Stimulation von Nervenzellen (Stimulation mit positiver Ladung) zu einer Depolarisation im Membranpotenzial des darunterliegenden Neurons führt. Eine negative äußere Ladung mittels Kathode bedingt eine Hyperpolarisation des Membranpotenzials. Bisher sind verschiedene Studien mit geringer Probandenzahl veröffentlicht (Klawansky et al. 1995), wobei bei der Behandlung von Angst positive Effekte gesehen wurden; auch bei depressiven Störungen scheint es moderate positive Effekte zu geben (Kirsh u. Gilula 2007). Des Weiteren wurde eine signifikante Verbesserung der Testleistungen bei depressiven Störungen gemessen (Boggio et al. 2007). Die derzeitigen Indikationen umfassen außer den bereits genannten noch Nikotin- und Alkoholabhängigkeit, chronische Schmerzzustände und Epilepsie.

63.7.4

Kalorische vestibuläre Stimulation

Bei der kalorischen vestibulären Stimulation (caloric vestibular stimulation, CVS) wird der Hörkanal mit kaltem Wasser gespült, dadurch wird ein Temperaturgradient über dem Bogenkanal des Vestibularapparats erzeugt. In funktionalen Imaging-Studien konnte dann eine Aktivierung in verschiedenen kontralateralen kortikalen und subkortikalen Arealen nachgewiesen werden. CVS scheint einen Effekt bei Manie, Depression und chronischen Schmerzen zu haben (Been et al. 2007).

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Kapitel 63 · Hirnstimulationsverfahren

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63

817

Schlafentzugstherapie Martin Hatzinger und Edith Holsboer-Trachsler

64.1

Prinzip und Indikationen – 818

64.2

Neurobiologische Mechanismen – 818

64.2.1

Neurophysiologische Hypothesen – 818

64.3

Genetische Faktoren – 820

64.4

Praktische Hinweise – 820

64.5

Nebenwirkungen – 821 Literatur – 821

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_64, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

64

818

Kapitel 64 · Schlafentzugstherapie

64.1

Prinzip und Indikationen Schlafentzug: Hypothesen zur Wirkung

Der Erstbeschreibung des akuten, stimmungsaufhellenden Effekts von Schlafentzug (SE) bei depressiven Patienten in den 1960er Jahren folgten zahlreiche systematische klinische und experimentelle Untersuchungen zur therapeutischen und physiologischen Evaluation der SE-Behandlung. Diese bestätigten die therapeutischen Effekte und ergaben eine mittlere Ansprechrate auf totalen SE von ca. 60%, ungeachtet der Nosologie des depressiven Syndroms (Wu u. Bunney 1990). Der partielle SE, bei dem die Patienten in der ersten Nachthälfte schlafen und im zweiten Teil der Nacht geweckt und wach gehalten werden, weist eine ebenso günstige therapeutische Wirkung auf wie der totale SE. Im Gegensatz dazu ist Schlafentzug in der ersten Nachthälfte nicht wirksam. Als großer Nachteil dieser einfach durchzuführenden Therapie hat sich leider erwiesen, dass die Wirkung bei etwa 60–80% der Patienten nur für kurze Zeit anhält und nach der ersten Erholungsnacht wieder verschwindet. Die Wiederholung der SE-Therapie sowie eine Kombination mit Antidepressiva scheinen dabei die Wirkdauer zu verlängern. Neben der allgemeinen Indikation von SE als Zusatztherapie zu einer Standardantidepressivabehandlung erwies sich bei therapieresistenter Depression v. a. eine Kombination von SE mit einer Lithiumtherapie als hilfreich. Zudem konnte bei Patienten mit einem Rapid-Cycling-Verlauf einer bipolar affektiven Störung teilweise die Rhythmik unterbrochen werden.

64.2

64

Neurobiologische Mechanismen

Das Erforschen von SE trug in den letzten Jahren nicht nur zur Bereicherung des therapeutischen Spektrums in der Behandlung psychischer Störungen bei, sondern eröffnete auch Einsichten in zugrunde liegende neurobiologische Mechanismen. So deuteten bereits klinische Untersuchungen, die Prädiktoren für das therapeutische Ansprechen zu identifizieren versuchten, auf die Rolle von zirkadianen Regulationsmechanismen hin: Ausgeprägte Schlafstörungen und das Vorhandensein eines Morgentiefs scheinen mit einem positiven Ansprechen auf Schlafentzug zu korrelieren. Auch funktionelle Bildgebung mittels PET und SPECT konnte Prädiktoren identifizieren: Bei Patienten mit gutem Ansprechen auf SE konnte eine verstärkte Aktivität in Teilen des limbischen Systems nachgewiesen werden. Nach dem SE normalisierten sich diese hyperaktiven Gebiete (Gillin et al. 2001). In den letzten Jahren wurden nun diverse Hypothesen zur Wirkung von SE entwickelt:

1. Neurophysiologische Hypothesen – Zwei-Prozess-Modell – REM-Schlaf-Suppressionshypothese – Cholinerg-aminerge Imbalance – Neuroendokrin erweitertes Zwei-Prozess-Modell 2. Neurochemische Hypothesen – Serotonin – GABA – Dopamin 3. Genetische Faktoren

64.2.1

Neurophysiologische Hypothesen

Zwei-Prozess-Modell der Schlafregulation Das Zwei-Prozess-Modell beschreibt zwei unterschiedliche regulatorische Mechanismen, deren Interaktion zur physiologischen Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus führt. Prozess C, gekennzeichnet durch das zyklische Auftreten von REM-Schlaf (rapid eye movement), die Einschlafneigung sowie die Aufwachbereitschaft über den 24-Stunden-Tag, unterliegt dem zirkadianen Oszillator und verhält sich relativ autonom. Prozess S hingegen akkumuliert mit zunehmender Wachzeit und entspricht der vom Schlaf-Wach-Verhalten abhängigen Schlafbereitschaft im Wachzustand. Das Niveau von S wird in der Spektraldichte der langsamen Frequenzen des Schlaf-EEG reflektiert und kann durch eine exponentielle Funktion beschrieben werden. Bei depressiven Patienten zeigen sich im Schlaf-EEG neben einer ausgeprägten REM-Schlaf-Veränderung eine typische Verminderung des Tiefschlafanteils und eine Verkürzung der Schlafdauer. Letztere Befunde wurden im Zwei-Prozess-Modell als ungenügender Aufbau von Prozess S gewertet. Durch den SE kommt es zu einer erneuten Generierung von Prozess S, was ursächlich mit der antidepressiven Wirkung im Zusammenhang stehen soll (Borbély u. Wirz-Justice 1982).

REM-Schlaf-Suppressionshypothese Zusätzlich wurde postuliert, dass depressiogene Mechanismen während des Schlafs mit dem REM-Schlaf zusammenhängen. Die REM-Schlaf-Suppressionshypothese stützt sich auf die Beobachtung, dass REM-Schlaf bei Depressiven vermehrt ist und dass die meisten trizyklischen Antidepressiva eine REM-Suppression bewirken. Entsprechend wurde selektiver REM-SE durchgeführt mit dem Resultat, dass sich ein antidepressiver Effekt erzielen ließ, wenn REM-Schlaf während mehrerer aufeinanderfolgender Nächte entzogen wurde. Erste Versuche, in denen man die Schlafphase systematisch von Tag zu Tag vorverlagerte und damit den REM-Schlaf in der zweiten Nachthälfte minimalisierte, zeigten ebenfalls einen antidepressiven Effekt (Berger et al. 1997). Dieses sog. Vorverlagerungsprotokoll führte zu einer rapiden Verbesserung der depressiven Symptomatologie.

819 64.2 · Neurobiologische Mechanismen

Die Beobachtung, dass auch nichtantidepressiv wirksame Substanzen wie z. B. Alkohol den REM-Schlaf unterdrücken und dass auf der anderen Seite bestimmte Antidepressiva wie z. B. Trimipramin den REM-Schlaf nicht verändern, relativiert allerdings diese Hypothese. Möglicherweise wird durch die REM-Entzugsprozedur, bei der die Patienten bei jedem Auftreten von REM-Schlaf geweckt werden, sekundär ebenso eine Verminderung an Non-REM-Schlaf induziert und somit indirekt das Non-REM-Schlaf-assoziierte Defizit an Prozess S behoben.

a

Cholinerg-aminerge Imbalance Janowsky stellte 1972 die Hypothese auf, dass Depressionen mit einem Ungleichgewicht zwischen dem cholinergen und dem aminergen Transmittersystem einhergehen, wobei die cholinerge Aktivität relativ überwiegt (Janowsky et al. 1972). Das daraus entwickelte reziproke Interaktionsmodell der Schlafregulation postuliert, dass die relative Überfunktion cholinerger Neurotransmitter mit der Vermehrung an REM-Schlaf in Zusammenhang steht. Die gegenseitige Abhängigkeit zwischen cholinerger Aktivität und REM-Schlaf wurde in den letzten Jahren durch eine Vielzahl von Studien bestätigt. Die Wirkung von SE, der auch einen Entzug von REM-Schlaf beinhaltet, könnte also durch Ausgleichen dieser cholinerg-aminergen Imbalance vermittelt sein.

b

Erweitertes Zwei-Prozess-Modell In den letzten beiden Jahrzehnten wurde eine Enthemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPAAchse) bei Patienten mit Depression in einer Vielzahl von Studien bestätigt. Diese HPA-Überaktivität bildet sich parallel zur klinischen Besserung zurück. Zudem ist die Aktivität des HPASystems prädiktiv für den Kurz- und Langzeitverlauf (Hatzinger et al. 2002). In Zusammenhang mit dem Schlaf Depressiver zeigten sich charakteristische hormonelle Veränderungen mit einer Vorverschiebung der Kortisolkurve und einer Erhöhung der Kortisolausscheidung sowie einer Verminderung der schlafassoziierten Sekretion von Wachstumshormon (growth hormone, GH). Die pulsatile Gabe des GH-steuernden hypothalamischen Releasing-Hormons (GHRH) führt zu einer Vermehrung von Tiefschlaf und zu einer Erniedrigung von Kortisol, während die pulsatile Gabe von Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH), dem wichtigsten hypothalamischen Steuerungshormon für die HPA-Achse, sowohl im Tierexperiment als auch bei gesunden Probanden zu einer Verminderung von Tiefschlaf führt – eine Veränderung, die auch im Schlaf Depressiver beobachtet wird. Diese reziproken Wirkungen führten zum Vorschlag eines neuroendokrin erweiterten Zwei-Prozess-Modells, welches Prozess S mit der Aktivität des somatotropen Systems und Prozess C mit der Aktivität der HPA-Achse in Zusammenhang bringt. So könnte die Verlängerung der Wachzeit mit konsekutiver Erhöhung von S die Aktivität von GHRH erhöhen (Seifritz et al. 1995) und aufgrund der reziproken Interaktion zu einer Herunterregulierung von CRH-produzierenden Neuronen führen (. Abb. 64.1). In den letzten Jahren wurden zudem weitere Fak-

. Abb. 64.1 Hypothese zur Rolle der Neuropeptide GHRH und CRH in der Schlafregulation bei jüngeren gesunden Probanden (a) und bei Patienten mit Depression (b), Erläuterung s. Text. (Nach Steiger 1995)

toren wie z. B. Ghrelin identifiziert, die modulierend in das elektrophysiologisch-neuroendokrinologische System des erweiterten Zwei-Prozess-Modells eingreifen (Schüssler et al. 2006).

64.2.2

Neurochemische Hypothesen

Serotonin (5-HT) Neurochemisch ist der antidepressive Effekt des SE mit einer akuten Veränderung des serotonergen Systems verbunden. So führt totaler SE bei Labortieren zu einer Zunahme des Serotoninumsatzes und zu einer Herunterregulierung von 5-HT1A-Autorezeptoren in den dorsalen Raphe-Kernen. Für eine Beteiligung dieser Rezeptoren spricht auch der Befund, dass bei Patienten der antidepressive Effekt von SE durch die Gabe eines 5-HT1A-Antagonisten (Pindolol) verhindert wurde. Zudem zeigten depressive Patienten nach SE eine Erhöhung der tryptophanstimulierten Prolaktinsekretion. Möglicherweise führt SE auch zu einer Beschleunigung des antidepressiven Effekts von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI). Jedoch unterstützen nicht alle Befunde eine Rolle von Serotonin: So kann z. B. eine Serotonindepletion den akuten antidepressiven Effekt von SE nicht aufheben (Holsboer-Trachsler u. Seifritz 2000).

64

820

Kapitel 64 · Schlafentzugstherapie

γ-Aminobuttersäure (GABA) Eine weitere Hypothese des Zwei-Prozess-Modells besagt, dass ein humoraler Faktor während der Wachphase akkumuliert, welcher mit der antidepressiven Effektivität von SE korrelieren könnte. Solche Faktoren wurden bisher nicht eindeutig identifiziert. Da jedoch GABAA-Rezeptoren in die Schlaf-Wach-Regulation involviert sind, bilden GABAA-Rezeptorliganden eine mögliche Substanzgruppe. Interessanterweise provozieren im Tiermodell GABAA-Rezeptoragonisten im Schlaf-EEG ein ähnliches Schlafprofil wie SE (Lancel 1999). Auch wenn bisher keine direkte Evidenz vorliegt, so finden sich doch indirekte Hinweise auf eine Beteiligung von GABAA-Rezeptorliganden. So hebt bei gesunden Probanden der GABAA-Benzodiazepin(BZD)-Rezeptorantagonist Flumazenil einige Schlaf-EEG-Veränderungen, wie sie durch SE provoziert werden, wieder auf (Seifritz et al. 1995). Parallel wurde durch Flumazenil die Tiefschlaf- und Wachstumshormonaktivität supprimiert. Somit dürften bei Gesunden SE-Effekte zumindest teilweise über den GABAA-BZDRezeptor vermittelt werden. Bei depressiven Patienten konnte zudem nachgewiesen werden, dass Mikroschlafepisoden tagsüber mit einem therapeutischen Nichtansprechen auf den SE assoziiert sind (Hemmeter et al. 1998). In einer weiterführenden Abklärung konnte gezeigt werden, dass diese Mikroschlafepisoden durch Flumazenil unterdrückt werden konnten, was eine Beteiligung des GABAergen Systems in der SE-Wirkung auch bei depressiven Patienten nahe legt (Hemmeter et al. 2007).

Dopamin

64

Die Rolle von Dopamin beim antidepressiven Effekt von SE ist umstritten. Eine Mehrzahl an Befunden stützt die Hypothese, dass SE eine Dopaminfreisetzung im limbischen System bewirkt und damit über D2- und D3-Dopaminrezeptoren den antidepressiven Effekt vermittelt (Holsboer-Trachsler u. Seifritz 2000). Funktionelle Bildgebung und eine klinische Studie, in der eine dopaminerge Augmentation von SE durchgeführt wurde, stützen diese Hypothese (Benedetti et al. 2001; Gillin et al. 2001). Hingegen zeigten z. B. Assoziationsstudien der Kandidatengene von D2 und D3 keine Korrelation mit der klinischen Antwort auf SE (Benedetti et al. 2003).

Weitere Faktoren Das Neuropeptid Orexin spielt in der Schlaf-Wach-Regulation eine wichtige Rolle. Es wirkt aktivierend, ein Mangel wurde mit Hypersomnie wie z. B. bei der Narkolepsie assoziiert. Orexin unterliegt einer zirkadianen Rhythmik, die über die Clock-Gene gesteuert wird (Appelbaum et al. 2010). Tatsächlich konnten die Schlafepisoden nach Schlafentzug reduziert, jedoch nicht die antidepressive Response verbessert werden (Beck et al. 2010). Inwiefern Glutamat im antidepressiven Effekt des Schlafentzugs involviert ist, ist unklar. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte eine mögliche Rolle dieses Neurotransmitters (Murck et al. 2009). Neuroaktive Steroide, welche ebenfalls in der Schlafregulation und bei Depressionen eine Rolle spielen, scheinen beim

Effekt von Schlafentzug nicht involviert zu sein (Schüle et al. 2004).

64.3

Genetische Faktoren

Neuere Forschungsrichtungen suchen nach den molekularbiologischen genetischen Mechanismen. Kandidaten sind insbesondere die biologischen Schrittmacher, die unabhängig von äußeren Einflüssen die periodischen Rhythmen von psychologischen und physiologischen Prozessen aufrechterhalten. Die Identifizierung von sog. clock genes und ihren Proteinen brachte erste Befunde: So führte ein Knock-out eines dieser Gene im Tiermodell zu einer erhöhten Empfindlichkeit auf SE: Transgene Tiere starben nach einem SE binnen Stunden (Shaw et al. 2002). Dies wurde durch die Aktivierung von sog. Heat-shock-Genen verhindert. Die klinische Relevanz dieser Befunde bleibt abzuwarten. Eine andere Untersuchung zeigte die Abhängigkeit des therapeutischen Ansprechens auf Schlafentzug von Polymorphismen in Genen, die die zirkadiane Rhythmik kontrollieren (Benedetti et al. 2004) bzw. die im Metabolismus der adrenergen Neurotransmitter eine Rolle spielen (Benedetti et al. 2010).

64.4

Praktische Hinweise

Die Durchführung des SE kann partiell oder total erfolgen. Der Patient darf während der ganzen Nacht (total) oder ab 1:30 Uhr (partiell) nicht schlafen, auch nicht einnicken. Er kann aber jeder beliebigen Beschäftigung nachgehen – lesen, essen, fernsehen, umhergehen etc. – eventuell unter Anleitung durch das Pflegepersonal. Auch am auf den SE folgenden Tag muss der Patient bis abends wach bleiben. Der SE kann bei demselben Patienten mehrmals wiederholt werden, wenn dazwischen jeweils mindestens 1–2 gewöhnliche Nächte eingeschaltet werden. So kann z. B. eine Zweier- oder Dreierserie von partiellen Schlafentzügen innerhalb von 6 Tagen durchgeführt werden, d. h. alternierend eine Schlafentzugsnacht und eine Schlafnacht. Die Durchführung des partiellen SE hat mehrere Vorteile: Der Patient ist zu diesem Eingriff eher bereit, denn er findet abends den gewünschten Schlaf. Die zweite Hälfte der Nacht zu wachen, ist insofern leicht, als die meisten depressiven Patienten ohnehin sehr früh erwachen. Am folgenden Tag fühlt sich der Patient praktisch nicht beeinträchtigt, und der SE für eine halbe Nacht kann öfter wiederholt werden. Partieller SE kann auch zu Hause eher durchgeführt werden, da der Patient leichter für diese begrenzte Zeit allein zu wachen vermag oder eine Person findet, die mit ihm eine halbe Nacht zu durchwachen bereit ist. Indikationen für totalen oder partiellen SE bei allen kollaborationsfähigen, hirngesunden Depressiven sind 4 unipolare oder bipolare Depressionen, 4 therapieresistente oder chronifizierte Depressionen, 4 Dysthymie, 4 Depressionen bei schizophrener oder schizoaffektiver Grunderkankung.

821 Literatur

Kontraindikationen sind

4 4 4 4 4

Depressionen mit hirnorganischer Symptomatik, schwere körperliche Krankheiten, aktive Epilepsien, psychotische Symptome bzw. maniforme Zustände, Substanzabhängigkeit.

Da es in den meisten Fällen nach einem erfolgreichen Schlafentzug in der folgenden Nacht wieder zu einem Rückfall in die Depression kommt, muss bei mittelschweren bis schweren Depressionen eine Antidepressivatherapie durchgeführt werden. Die Kombination von Schlafentzug mit der Anwendung von Psychopharmaka ist in der Regel unproblematisch. Man muss dabei allerdings den Einsatz von Antidepressiva mit prokonvulsiven Eigenschaften vorsichtig indizieren. Zudem muss man unter einem praktischen Gesichtspunkt betonen, dass während der Schlafentzugsnacht sedierende Substanzen (v. a. eine Begleitmedikation mit Hypnotika) abgesetzt werden sollten, um den Patienten das Wachsein nicht unnötig zu erschweren.

64.5

Nebenwirkungen

Die SE-Behandlung ist nahezu frei von unerwünschten Begleiterscheinungen. Dennoch haben in den letzten 25 Jahren verschiedene Autoren auf höchst selten auftretende negative Folgen von SE hingewiesen. Dazu gehören die Provokation einer manischen Phase, das sehr seltene Auslösen psychotischer Zustände und ein erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle. Insgesamt handelt es sich bei der SE-Behandlung aber um eine sichere, nebenwirkungsarme Therapiemaßnahme, wenn man einmal von den Missbefindlichkeitsphänomenen während der SE-Nacht absieht.

Literatur Appelbaum L, Wang G, Yokogawa T et al (2010) Circadian and homeostatic regulation of structural synaptic plasticity in hypocretin neurons. Neuron 68: 87–98 Beck J, Hemmeter U, Brand S et al (2010) Modafinil reduces microsleep during partial sleep deprivation in depressed patients. J Psychiatric Res 44: 853–864 Benedetti F, Campori E, Barbini B et al (2001) Dopaminergic augmentation of sleep deprivation effects in bipolar depression. Psychiatry Res 104: 239– 246 Benedetti F, Serretti A, Colombo C et al (2003) Dopamine receptor D2 and D3 gene variants are not associated with the antidepressant effect of total sleep deprivation in bipolar depression. Psychiatry Res 118: 241–274 Benedetti F, Serreti A, Colombo C et al (2004) A glycogen synthase kinase 3-β promoter gene single nucleotide polymorphism is associated with age at onset and response to total sleep deprivation in bipolar depression. Neurosci Lett 368: 123–126 Benedetti F, Barbini B, Bernasconi A et al (2010) Acute antidepressant response to sleep deprivation combined with light therapy is influenced by the catechol-O-methyltransferase Val (108/158) Met polymorphism. J Affect Disord 121: 68–72

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64

823

Lichttherapie Nicole Praschak-Rieder

65.1

Indikationen – 824

65.2

Wirksamkeit – 824

65.2.1 65.2.2

Wirksamkeitsstudien – 824 Wirksamkeitsprädiktoren – 824

65.3

Praktische Hinweise – 825

65.3.1 65.3.2 65.3.3

Dosierung – 825 Behandlungszeiten – 825 Handlungsanweisungen für Patienten – 825

65.4

Nebenwirkungen und Risiken – 826

65.5

Wirkmechanismus – 826 Literatur – 826

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_65, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

65

824

Kapitel 65 · Lichttherapie

65.1

Indikationen

Die Lichttherapie (LT) gilt als Standardbehandlung der saisonal abhängigen Depression (SAD, Herbst-Winter-Depression) (Lam u. Levitt 1999; Terman et al. 1989, 1998: Ravindran et al. 2009). Bei der SAD handelt es sich um einen Subtyp der rezidivierenden depressiven Störung oder der bipolar affektiven Störung. Als Kriterien der SAD gelten 4 regelmäßig um dieselbe Jahreszeit (d. h. Herbst und Winter) auftretende wiederkehrende depressive Episoden, die regelmäßig um dieselbe Jahreszeit (d. h. Frühling und Sommer) remittieren bzw. in eine hypomane bis manische Phase übergehen, 4 ein Überwiegen der saisonal gebundenen depressiven Episoden über die nichtsaisonalen Episoden im Langzeitverlauf, 4 mindestens zwei saisonal gebundene depressive Episoden in zwei aufeinanderfolgenden Jahren.

65

Jahreszeitliche Stimmungsschwankungen und deren Behandlungsmöglichkeit mit Licht wurden schon in der Antike von Hippokrates von Kos und Araeteus dem Kappadokier beschrieben. Der systematische Einsatz von Lichttherapie in der Psychiatrie leitet sich direkt aus den Neurowissenschaften her. Erkenntnisse aus Tierversuchen über die Verschiebbarkeit von zirkadianen und jahreszeitlichen Rhythmen durch Licht führten zusammen mit der heuristischen Idee, dass Patienten mit SAD von einer Verlängerung des Tageslichts während der Wintermonate profitieren könnten, zu den ersten klinischen Studien Anfang der 1980er Jahre (Lewy et al. 1982; Rosenthal et al. 1984). Seither haben zahlreiche kontrollierte Studien und zwei Metaanalysen (Terman et al. 1989; Golden et al. 2005) die Wirksamkeit der Lichttherapie in der Behandlung der SAD bestätigt und auch zu weiteren Erkenntnissen über die Therapieoptimierung geführt (Kasper et al. 1989; 7 65.3, Übersicht: Richtlinien für die Lichttherapie), sodass mit Ansprechraten von über 80% in selektierten Patientenpopulationen gerechnet werden kann (Terman et al. 2001). Zur Wirksamkeit der Lichttherapie als Monotherapie bei nichtsaisonaler Depression weist eine Metaanalyse auf eine mäßige antidepressive Wirksamkeit, v. a. während der ersten Behandlungswoche, hin. Auch ist die Kombination von therapeutischem Schlafentzug und morgendlicher Lichttherapie günstig (Tuunainen et al. 2004). Weitere Einsatzmöglichkeiten der Lichttherapie stoßen auf zunehmendes Forschungsinteresse, z. B. 4 Störungen der zirkadianen Rhythmik im Rahmen von Jetlag, 4 Schichtarbeit (Burgess et al. 2002), 4 kognitive Symptome sowie Verhaltens- und Schlafstörungen bei demenziellen Zustandsbildern (Israel et al. 2002, Riemersma-van der Lek et al. 2008), 4 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (Rybak et al. 2006), 4 Schlafstörungen (Terman et al. 1995) und 4 nichtsaisonale affektive Störungen (Benedetti et al. 2003; Wirz-Justice et al. 2005).

Vorläufige Wirksamkeitshinweise gibt es auch für die Lichttherapie als nichtmedikamentöse Behandlungsoption bei Schwangerschaftsdepression und postpartaler Depression (Terman 2007).

65.2

Wirksamkeit

65.2.1

Wirksamkeitsstudien

Bei Anlegen strenger Kriterien fanden sich in der Metaanalyse von Terman et al. (1989) Remissionsraten von 67% bei SADPatienten mit leichter bis mittelgradiger Depression und von 40% bei SAD-Patienten mit schwerer Depression. Die Besserung depressiver Symptome setzt im Allgemeinen bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche ein, kann aber auch erst nach 4 Wochen merkbar werden. Die Schwierigkeit, für Lichttherapiestudien eine sinnvolle Plazebokondition und ein »blindes« Studiendesign zu finden, haben Zweifel an ihrer Aussagekraft aufkommen lassen. Frühere Studien verwendeten als Kontrollkondition meist gedämpftes Licht mit einer Intensität von maximal 300 lux unter Verwendung gleich aussehender Lichttherapiegeräte – im Gegensatz zu 2500 lux Lichtintensität in der Verumkondition. Nachdem diese Lichtintensitäten von Patienten leicht zu unterscheiden waren, ist es fraglich, ob es hier wirklich möglich war, einen biologischen, antidepressiven Effekt von Plazeboeffekten zu unterscheiden. Neuere Studien, die z. B. negative Ionengeneratoren als Plazebokondition verwendeten, belegen jedoch eindeutig die antidepressive Wirksamkeit der Lichttherapie (Terman et al. 1998). Ein weiteres Problem von Wirksamkeitsstudien zur Lichttherapie stellt das Umgebungslicht dar. Abhängig von den Wetterbedingungen kann die Intensität des Tageslichts auch an Wintertagen leicht diejenige des Lichttherapiegeräts übersteigen. Während die übliche Lichtintensität im Haushalt nicht mehr als 100 lux und am Arbeitsplatz maximal 500 lux beträgt, ist die Intensität des Tageslichts im Freien stark von Breitengrad, Jahreszeit, Tageszeit und lokalen Wetterverhältnissen abhängig und schwankt zwischen maximal 2000 lux an niederschlagsreichen Wintertagen und 10.000 lux oder mehr in direktem Sonnenschein. Dieser Umstand wurde mit einer Studie verglichen, die die Überlegenheit eines Antidepressivums über Plazebo beweisen wollte, während Antidepressiva hin und wieder auch über das Trinkwasser an alle verteilt wurden.

65.2.2

Wirksamkeitsprädiktoren

Atypische Depressionssymptome wie

4 Hyperphagie, 4 Hypersomnie und 4 Kohlehydratheißhunger sind mit einem guten Ansprechen assoziiert. Weitere positive Prädiktoren sind jüngeres Alter, ein positives Ansprechen auf Schlafentzug (Fritzsche et al. 2001) und das Fehlen einer komorbiden Persönlichkeitsstörung.

825 65.3 · Praktische Hinweise

65.3

Praktische Hinweise

Allgemeine Richtlinien zur Durchführung der LT sind in der nachstehenden Übersicht zusammengefasst, die apparative Anordnung zeigt . Abb. 65.1.

Richtlinien für die Lichttherapie (LT) (Burgess et al. 2002) 4 LT ist die eine Therapie der ersten Wahl bei saisonal abhängiger Depression (SAD). 4 Ein LT-Gerät mit fluoreszierendem Licht einer Intensität von mindestens 2500 lux ist zu empfehlen. 4 Die optimale tägliche Behandlungsdosis liegt bei 10.000 lux für 30 min. 4 LT-Geräte, die 2500 lux emittieren, sind wirksam, wenn die Behandlungsdauer 2 h pro Tag beträgt. 4 Morgendliche Behandlungen sind wirksamer als abendliche. Mit der täglichen Therapie sollte so früh wie möglich begonnen werden (d. h. gleich nach dem Aufstehen). Einige Patienten profitieren auch von abendlicher LT. 4 Die Mehrzahl der Patienten spricht bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche an. In einigen Fällen kann das Ansprechen auch deutlich später, nach 2–4 Wochen, erfolgen. 4 Bei ungenügendem Ansprechen nach 2 Wochen sollte die tägliche LT auf jeweils 30 min abends und morgens verdoppelt werden. 4 Bei weiterhin ungenügendem Ansprechen sollte eine zusätzliche medikamentöse antidepressive Therapie (z. B. mit einem selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer, SSRI) erwogen werden (Pjrek et al. 2005; Winkler et al. 2006).

65.3.1

Dosierung

Lichttherapiegeräte sollten eine Intensität von 10.000 lux in einer Distanz von 60–90 cm entwickeln können. Bei geringerer Lichtintensität ist die Behandlungszeit entsprechend zu verlängern. Lichttherapiegeräte, die in einem Augenabstand von 60 cm eine Intensität von 10.000 lux erzeugen, gelten mittlerweile als klinischer Standard. Empfohlen wird eine 30-minütige morgendliche Behandlung (Lam u. Levitt 1999). Auch Lichtintensitäten von 2500 lux sind antidepressiv wirksam, sofern sie für 2 h täglich angewendet werden. Neuere Studien deuten allerdings darauf hin, dass blau angereichertes weißes Licht niedriger Intensität (750 lux) genauso wirksam wie die Standardlichttherapie ist (Meesters et al. 2011).

65.3.2

Behandlungszeiten

Ergebnisse von Metaanalysen zeigen klar, dass eine morgendliche Behandlung einer abendlichen überlegen ist. Durch eine

. Abb. 65.1 Lichttherapiebehandlung, apparative Anordnung

verfeinerte Abstimmung der Behandlungszeiten auf die Position der zirkadianen Phase, bestimmt durch den jeweiligen Beginn der abendlichen Melatoninsekretion (dim-light melatonin onset, DLMO), können sogar Remissionsraten von bis zu 80% bei Patienten mit SAD erzielt werden. Der ideale Behandlungszeitpunkt scheint 8,5 h nach dem DLMO zu sein (Terman et al. 2001). Für klinische Zwecke ist eine zuverlässige Bestimmung der Position der zirkadianen Phase auch mithilfe der Horne-Östberg Morningness-Eveningness Scale möglich (Horne u. Östberg 1976). Ferner gibt es einen Online-Fragebogen mit entsprechenden Empfehlungen für eine individuell optimierte Lichttherapie (http://www.cet.org).

65.3.3

Handlungsanweisungen für Patienten

Da die Lichttherapie von Patienten meist zu Hause angewendet wird, sind klare Handlungsanweisungen ganz entscheidend für den Behandlungserfolg. Wichtig ist es, Patienten darüber zu informieren, dass die antidepressiven Effekte nicht anhaltend sind und dass innerhalb weniger Tage nach Unterbrechung der Behandlung mit Rückfällen gerechnet werden muss. Der antidepressive Effekt wird mit großer Wahrscheinlichkeit über das Auge vermittelt. Es muss daher sichergestellt werden, dass Licht ausreichender Intensität auf das Auge trifft. Dabei ist es nicht notwendig, direkt in die Lichtquelle zu schauen. Ideal ist ein Auftreffwinkel von 30–60°, der es den Patienten erlaubt, während der Lichttherapie zu lesen oder zu essen. Patienten sollten auch ermuntert werden, sich v. a. an sonnigeren Tagen möglichst viel im Freien aufzuhalten. Obwohl Lichttherapie als Therapie der Wahl bei SAD gilt und obwohl langfristig die Anschaffungskosten für ein Therapiegerät niedriger sind als eine medikamentöse Therapie, gibt es bislang nur in der Schweiz einen entsprechenden Kostenersatz seitens der Krankenversicherungsträger.

65

826

Kapitel 65 · Lichttherapie

65.4

Nebenwirkungen und Risiken

Lichttherapie ist nebenwirkungsarm und hat eine hohe Akzeptanz bei Patienten. Kopfschmerzen, Augenirritationen, Übelkeit und Agitiertheit sind meist leicht ausgeprägt und bilden sich üblicherweise spontan oder nach Dosisreduktion innerhalb kurzer Zeit vollständig zurück. Abendliche Lichttherapie kann zu Einschlafstörungen führen. In seltenen Fällen kann es zum Auftreten hypomanischer Zustandsbilder nach Lichttherapie kommen. Insgesamt ist es fraglich, ob die Nebenwirkungshäufigkeit der Lichttherapie diejenige von Plazebo übersteigt. Für Lichttherapie gibt es keine absolute Kontraindikation. Ergebnisse aus Tierversuchen weisen auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Retinaschäden in Kombination mit Lithium, β-Rezeptorenblockern, trizyklischen Antidepressiva und Tryptophan hin. Es gibt allerdings keinerlei Hinweise für das Auftreten derartiger Interaktionen beim Menschen. Trotzdem wird empfohlen, bei Patienten mit schwerwiegenden Augenerkrankungen oder bei Patienten, die die Photosensitivität erhöhende Medikamente einnehmen, eine ophthalmologische Untersuchung vor Beginn der Lichttherapie vorzunehmen. Vorsicht ist auch bei Patienten mit Suizidalität geboten (Praschak-Rieder et al. 1997). Wie bei depressiven Patienten im Allgemeinen sind auch vor und während einer Lichttherapiebehandlung eine sorgfältige psychiatrische Befunderhebung sowie eine Evaluierung des Therapiefortschritts unerlässlich.

65.5

65

Wirkmechanismus

Hypothesen über den Wirkmechanismus der Lichttherapie sind eng mit dem bisherigen Wissen über die Pathogenese der SAD verknüpft. Im Wesentlichen wurden zwei einander nicht ausschließende Theorien beforscht: 4 Eine Theorie konzentriert sich auf Hinweise für eine serotonerge Dysfunktion bei SAD. 4 Die zweite Theorie geht davon aus, dass Lichttherapie über eine Behebung depressionsassoziierter Biorhythmusstörungen wirkt. Die Serotoninhypothese der Lichttherapie stützt sich auf Befunde, die zeigen, dass vorübergehendes Absinken des zentralen Serotonins durch Tryptophandepletion ein Wiederauftreten depressiver Symptome bei durch Lichttherapie remittierten SADPatienten induzieren kann (Neumeister et al. 1997). Obwohl es saisonale Variationen in der serotonergen Neurotransmission gibt (Praschak-Rieder et al. 2008; Kalbitzer et al. 2010) und obwohl von einer engen Beziehung zwischen Serotonin und atypischen Depressionssymptomen ausgegangen wird (Willeit et al. 2003), ist die serotonerge Dysfunktion nicht spezifisch für die SAD. Es konnte aber gezeigt werden, dass depressive SAD-Patienten eine erhöhte Serotonintransporterfunktion haben. Dies würde bedeuten, dass bei SAD-Patienten im Winter mehr Serotonin aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron rücktransportiert wird. Nach erfolgreicher Lichttherapie und während der stabilen Sommerremission ist die Hyperaktivität

des Serotonintransporters wieder normalisiert (Willeit et al. 2008). Spezifischer für SAD sind Theorien über Störungen der zirkadianen und jahreszeitlichen Rhythmik. Neuronen des hypothalamischen Nucleus suprachiasmaticus (SCN) haben einen intrinsischen Rhythmus von nahezu 24 h und sind die wichtigsten Zeitgeber bei Säugetieren. Diese innere Uhr wird nach dem Umgebungslicht gestellt und ist entscheidend für die Position der zirkadianen Phase. Zahlreiche Körperfunktionen wie Schlaf, Essverhalten oder hormonale Rhythmen wie die nächtliche Melatoninsekretion unterliegen einem spezifischen zirkadianen Rhythmus. Der am besten untersuchte Parameter für die Position der zirkadianen Phase ist der Beginn der hypophysären Melatoninsekretion (DLMO), der beim Menschen 1–2 h vor dem Einschlafen auftritt. Licht kann die Position der zirkadianen Phase in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Exposition verschieben: Abendliches Licht führt zu einer Phasenverlängerung (phase delay, d. h. DLMO findet später statt), morgendliches zu einer Phasenverkürzung (phase advance). Obwohl die frühere Theorie, dass eine Verschiebung der zirkadianen Phase dem Auftreten von SAD-Symptomen zugrunde liegt, nicht bestätigt werden konnte, deuten neuere Untersuchungen darauf hin, dass die jahreszeitliche Variation der zirkadianen Phase bei SAD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen gestört ist (Wehr et al. 2001). Neue Ergebnisse weisen jedenfalls auf einen engen Zusammenhang zwischen lichtinduzierten Veränderungen des sog. Phasenwinkels (dem Verhältnis zwischen DLMO und Schlafeintritt) und antidepressivem Ansprechen auf Licht hin (Terman et al. 2001).

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827 Literatur

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65

829

Klinische Psychopharmakotherapie Kapitel 66

Demenzen – 831 Marion M. Lautenschlager, Nicola T. Lautenschlager und Hans Förstl

Kapitel 67

Alkohol – 871 Falk Kiefer und Anne Koopmann

Kapitel 68

Opiate – 885 Norbert Scherbaum und Markus Gastpar

Kapitel 69

Cannabis – 897 F. Markus Leweke und Carolin Hoyer

Kapitel 70

Kokain, Amphetamin und andere Stimulanzien – 903 Anne Koopmann, Christoph Fehr und Falk Kiefer

Kapitel 71

Halluzinogene – 913 Euphrosyne Gouzoulis-Mayfrank

Kapitel 72

MDMA und andere moderne Designerdrogen – 919 Euphrosyne Gouzoulis-Mayfrank

Kapitel 73

Nikotin – 925 Norbert Scherbaum und Markus Gastpar

Kapitel 74

Lösungsmittel – 933 Markus Lorscheider und Christoph Fehr

Kapitel 75

Schizophrene Störungen – 937 W. Wolfgang Fleischhacker und Alex Hofer

Kapitel 76

Unipolar depressive Störungen – 961 Natascha Schwertfeger, Francesca Regen, Armin Szegedi und Otto Benkert

Kapitel 77

Bipolare affektive Störungen – 993 Ute Lewitzka und Michael Bauer

Kapitel 78

Angststörungen – 1005 Jens Plag und Andreas Ströhle

VII

Kapitel 79

Zwangsstörungen – 1021 Andreas Kordon, Bartosz Zurowski und Fritz Hohagen

Kapitel 80

Reaktionen auf schwere Belastungen und Anpassungsstörungen – 1029 Michael Paulzen und Gerhard Gründer

Kapitel 81

Somatoforme Störungen und Somatisierungssyndrome – 1043 Hans-Peter Kapfhammer

Kapitel 82

Essstörungen und Adipositas – 1059 Beate Herpertz-Dahlmann und Johannes Hebebrand

Kapitel 83

Schlafstörungen – 1067 Thomas Pollmächer und Thomas-Christian Wetter

Kapitel 84

Sexuelle Funktionsstörungen – 1085 Matthias J. Müller

Kapitel 85

Persönlichkeitsstörungen – 1097 Sabine C. Herpertz

Kapitel 86

Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter – 1111 Michael Colla

831

Demenzen Klinische Psychopharmakotherapie Marion M. Lautenschlager, Nicola T. Lautenschlager und Hans Förstl

66.1

Überblick – 832

66.2

Diagnosegruppen – 841

66.2.1 66.2.2 66.2.3

Demenzen – 841 Organische Störungen mit psychischen Symptomen – 842 Delir (= Verwirrtheitszustand) – 843

66.3

Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen – 843

66.3.1 66.3.2 66.3.3 66.3.4 66.3.5 66.3.6 66.3.7 66.3.8

Leichte kognitive Beeinträchtigung – 843 Alzheimer-Demenz – 846 Vaskuläre Demenz – 850 Demenz mit Lewy-Körperchen, Parkinson-Demenz und Multisystematrophie – die Gruppe der α-Synukleinopathien – 852 Frontotemporale Lobärdegenerationen (FTLD) – 853 Demenz bei Chorea Huntington und anderen Polyglutaminerkrankungen – 854 Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und andere Prionerkrankungen – 854 Sonstige seltene Demenzen – 855

66.4

Therapie organisch bedingter psychischer Störungen – 855

66.4.1 66.4.2 66.4.3 66.4.4

Therapie organisch-psychotischer Syndrome – 855 Therapie organischer depressiver Syndrome – 858 Therapie von Erregung und Impulsivität – 860 Therapie deliranter Syndrome – 861

66.5

Gesamtbehandlungsplan – 864

66.6

Kombination von Pharmakotherapie und Psychound Soziotherapie – 865

66.6.1 66.6.2 66.6.3

Physio- und Ergotherapie – 865 Psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen – 865 Patienten- und Angehörigeninformation – 866

Literatur – 866

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_66, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

66

66

832

Kapitel 66 · Demenzen

66.1

Überblick

Demenzen können nach der Ätiologie eingeteilt werden in neurodegenerative, vaskuläre und andere Prozesse. Vor allem die Erkenntnisse über neurodegenerative Mechanismen sind in den letzten Jahren stark angewachsen. An der praktischen therapeutischen Umsetzung wird mit Nachdruck gearbeitet (Finder 2010; Ballard et al. 2011; Seelaar et al. 2011). Dass diese noch nicht von Erfolg gekrönt war, darf nicht zu einem Nachlassen der wissenschaftlichen Anstrengungen führen – und auch nicht zu einer Vernachlässigung der verfügbaren Methoden. Immerhin werden sich einige molekularbiologische Erkenntnisse bereits in den nächsten Jahren auf die Überarbeitung der Diagnosekriterien auswirken (in ICD-11 und DSM-V). Ohne dieser Neuordnung vorgreifen zu wollen, wird im vorliegenden Kapitel der Übersichtlichkeit halber bereits in tabellarischer Form eine Auflistung der wichtigsten neurodegenerativen Demenzen mit den assoziierten Proteinopathien sowie eine Auflistung der vaskulären Demenzen mit den entsprechenden Lokalisationen der vaskulären Läsionen vorgenommen (. Tab. 66.1 und . Tab. 66.2). In den Tabellen enthalten sind die zugelassenen Therapieoptionen, die sich jeweils aus den unterschiedlichen Verlaufscharakteristika ergeben. Eine Reihe von innovativen pharmakologischen Ansätzen wird derzeit in klinischen Studien erprobt (Mangialasche et al. 2010). Keiner dieser neuen kausalen Behandlungsansätze hat jedoch bisher einen klaren Durchbruch gebracht, da sie entweder klinisch-symptomatisch ohne ausreichende Wirkung blieben oder zu starken Nebenwirkungen führten. Andererseits machte auch die Erforschung der in den Krankheitsverläufen sekundär entstehenden Pathophysiologie Fortschritte, sodass sich auch daraus neue Behandlungsprinzipien ableiten ließen oder sich in einigen Fällen zumindest besser verstehen lässt, wie eine Reihe von bisher nur empirisch eingesetzten Pharmaka ihre Wirkung entfaltet. Für die große Gruppe der Demenzen jedoch bestehen weiterhin die bisherigen Prinzipien der Behandlung durch Erkennung von Risikopopulationen, bestmögliche Prävention, Abschwächung der Krankheitsprogression, Linderung der Symptomatik und optimale Therapie der behandelbaren somatischen Komorbiditäten. Vor der detaillierten Besprechung der spezifischen demenziellen Syndrome und einer Auswahl anderer organischer Störungen mit demenziellen/psychischen Symptomen wird in diesem Kapitel auf einige grundsätzliche Überlegungen zu diagnostischen und therapeutischen Strategien im Umgang mit den psychischen Folgen organischer Störungen eingegangen. Viele dieser Erkrankungen finden sich an der Schnittstelle zu Neurologie und Innerer Medizin (7 Kap. 89 und 7 Kap. 90). Das Primat bei allen organischen Störungen ist die Diagnostik der Grunderkrankung und, wenn möglich, deren kausale Therapie. Die Therapie kann je nach Diagnose von einem vollständig kurativen Ansatz bis hin zur palliativen Verlangsamung der Krankheitsprogression und Linderung der Primärsymptomatik bzw. Hilfen zur Kompensation eingetretener Defizite reichen. Die symptomorientierte Psychopharmakotherapie hat hierbei ein breites Anwendungsspektrum, muss jedoch dabei innerhalb der spezifischen Rahmenbedingungen der jeweiligen

kausalen Therapie vermeiden, durch neu eingebrachte Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen den Behandlungserfolg zu gefährden. Ein Beispiel hierfür ist der Einsatz von Antipsychotika in der Therapie von l-DOPA-induzierten Psychosen bei Morbus Parkinson. Die Auswahl der Antipsychotika muss hier durch Vermeidung hochaffiner Dopamin-antagonistischer Wirkprofile gekennzeichnet sein, um eine Antagonisierung der dopaminergen Therapiestrategien der kausalen Therapie der Grunderkrankung zu vermeiden. Ein anderes Beispiel ist der Einsatz von Antidepressiva, Antipsychotika oder Tranquillanzien als symptomatische Begleittherapie bei der Alzheimer-Demenz. Hier müssen Präparate mit stark anticholinergem Wirkprofil vermieden werden, um nicht der Acetylcholin-agonistischen Therapiestrategie der spezifischen Therapie der Grunderkrankung zuwider zu handeln. Es ist daher bei organischen psychischen Störungen essenziell, zunächst auf der Basis einer fundierten Diagnostik die Strategie für die Kausaltherapie in ihren Wirkmechanismen möglichst klar zu definieren, um dann damit vereinbare Psychopharmaka für die begleitende Behandlung der psychiatrischen Primär- oder Sekundärsymptomatik auswählen zu können. Neben den primären pathophysiologischen Mechanismen führen viele organische Systemerkrankungen über sekundäre Störungen zu psychiatrischen Syndromen, etwa aufgrund von Störungen des Immunsystems, der HPA-Stressachse (HPA-Achse: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse), degenerativer Veränderungen in zentralnervösen Transmittersystemen oder dysregulierten autonomen Kompensationsmechanismen. Diese treten oft erst allmählich im Verlauf der chronischen Erkrankung auf, geben aber u. U. auch als erstes klinisches Symptom den Anlass für eine diagnostische Klärung der primären Grunderkrankung. In Abhängigkeit des Schweregrads der Einschränkungen der Lebensqualität durch eine organische Grunderkrankung können psychiatrische Symptome aber auch als Reaktion auf diesen erheblichen Stress entstehen. Im Verlauf chronischer Systemerkrankungen können sich zusätzlich Störungen durch pharmakologische Langzeittherapien ergeben. Mit langjähriger Pharmakotherapie gehen adaptive Effekte sowohl in der Pharmakodynamik als auch in der Pharmakokinetik einher und machen eine regelmäßige Re-Evaluation und gegebenenfalls Änderung der gewählten Therapiestrategie im Verlauf der Erkrankung notwendig. Bezüglich der Pharmakodynamik können höhere oder niedrigere Expression von Rezeptoren und Transportern, Aktivierung oder Deaktivierung von Rezeptoren und Second-Messenger-Kaskaden oder akkumulativ-toxische Auswirkungen auf die betroffenen zentralnervösen Systeme auftreten. In der Pharmakokinetik kommen Aktivitätsveränderungen im Cytochrom-P450-vermittelten hepatischen Metabolismus, akkumulativ-toxische Effekte auf hepatische und renale Eliminationswege oder Veränderungen im Proteinhaushalt mit Folgen für die Bioverfügbarkeit der eingesetzten Pharmaka infrage. Einige der psychiatrischen Syndrome treten hingegen vorhersehbar als passagere Akutfolgen der Pharmakotherapie der Grunderkrankung auf, etwa neurotoxische Fokaldefizite auf-

833 66.1 · Überblick

. Tab. 66.1 Neurodegenerative Demenzen mit den Charakteristika einer assoziierten Proteinstörunga Neurodegenerative Erkrankung bzw. klinisches Syndrom

Assoziierte Proteinstörung

Vorherrschende Proteinveränderung

Lokalisation abgelagerter Aggregate

Frühe Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen

Weitere späte Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen und spezifische Pathologie

Alzheimer-Spektrum-Erkrankungen AlzheimerDemenz (AD), sporadisch ჀჀჀჀჀჀႼႼႼႼ Inzidenz schließt die atypische AD mit vaskulärer Beteiligung mit ein (s. unten)

Amyloidose des ZNS und Tauopathie

β-Amyloid1–42 → Plaques Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist extrazellulär, Neokortex Meist intrazellulär, zunächst medialer Temporallappen, später Hippokampus, Amygdala, Neokortex

Frühe Degeneration cholinerger Neuronen im basalen Vorderhirn bewirkt cholinerges Defizit u. a. im Hippokampus (Gedächtnisdefizite) und allmählich im Kortex (Sprachverarmung, Wesensänderung) Oxidativer Stress Lipidassoziierte zelluläre Transportstörung verstärkt Aβ1–42-Angebot (Risiko erhöht durch Diabetes, Hyperlipidämien, erbliches ApoE-ε4Risiko für früheren Erkrankungsbeginn) Später Störung der Kalziumhomöostase Allmählich auch cholinerges Defizit in der Regulation dopaminerger limbischer Transmission mit erhöhter Anfälligkeit für Delir, psychotische Störungen und Antriebsdefizit, aber auch gestörte Motorik mit Sturzanfälligkeit Zugelassene spezifische Therapie in frühem bis mittlerem Stadium: die Cholinesteraseinhibitoren (ChE-I) Donepezil, Rivastigmin, Galantamin, plus Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Allmählich relative glutamaterge Überstimulation, weil glutamaterges System lange ungestört Umbau von GABA-Rezeptoren mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber GABAergika Überwiegend kortikale Atrophie, aber allmählich auch subkortikale Defizite besonders im serotonergen System mit Entwicklung von Depression, Angststörungen, Agitation, Empfindlichkeit gegenüber Schmerzen, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus In der Endphase schwerste Störungen der Mnestik, der kortikalen Funktionen, des Vegetativums, der Motorik, des Antriebs und schließlich des Bewusstseins Pathologie: AD-spezifische Aβ1–42Aggregate und Tau-Pathologie, zu 80% auch zerebrale Amyloid Angiopathie Zugelassene spezifische Therapie in mittlerem bis spätem Stadium: der NMDA-Antagonist Memantin, plus Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Familiäre AD, hereditäre Formen, insgesamt 1–5% der AD ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Amyloidose des ZNS und Tauopathie

Dto.

Dto.

Dto., jedoch mit frühem Beginn und beschleunigtem Verlauf Zahlreiche seltene erbliche Mutationen mit frühem Erkrankungsbeginn, vorwiegend Gene für Präkursor-Protein APP und Präsenilin (PSEN1, PSEN2) sowie SORL1 oder Multiplizität des APP-Allels Detaillierte Liste aller bekannten Genloci auf http://www.alzgene.org Zugelassene spezifische Therapie in frühem bis mittlerem Stadium: ChE-I

Dto., jedoch mit beschleunigtem Verlauf Zugelassene spezifische Therapie in mittlerem bis spätem Stadium: Memantin, plus Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Atypische AD (gemischte Demenz) AlzheimerPathologie plus Multiinfarkt und/ oder subkortikale vaskuläre Anteile und/oder zerebrale AmyloidAngiopathie

Amyloidose und Tauopathie plus Makround/oder Mikroangiopathie

Dto.

Dto.

Da das zerebrovaskuläre Risiko mit höherem Lebensalter steigt und sporadische AD spät beginnt, finden sich in den gemischten Demenzen meist eine Mischung des erwarteten Verlaufs für sporadische AD und dem jeweiligen vaskulären Verlaufsmuster Zugelassene spezifische Therapie: Behandlung der AD mit ChE-I, plus Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken Speziell für gemischte Demenz ist Galantamin mit Evidenzniveau A empfohlen

Alzheimer-typischer Verlauf, jedoch mit meist schubweisen Verschlechterungen und neurologischen fokalen Defiziten Zugelassene spezifische Therapie in mittlerem bis spätem Stadium der AD: Memantin, plus Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

66

834

Kapitel 66 · Demenzen

. Tab. 66.1 Neurodegenerative Demenzen mit den Charakteristika einer assoziierten Proteinstörunga Fortsetzung Neurodegenerative Erkrankung bzw. klinisches Syndrom

Assoziierte Proteinstörung

Vorherrschende Proteinveränderung

Lokalisation abgelagerter Aggregate

Frühe Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen

Weitere späte Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen und spezifische Pathologie

Posteriore Demenz ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Meist Amyloidose des ZNS und Tauopathie

Meist dto.

Meist dto.

Visuospatiale Störungen (visuelle Agnosie, räumliche Orientierungsstörungen), Alexie, Ankleide-Apraxie, ideomotorische Apraxie und BalintSyndrom (Simultanagnosie, okulomotorische Apraxie und optische Ataxie), ggf. auch Gerstmann-Syndrom (Agraphie, Akalkulie, Finger-Agnosie, Links-Rechts-Verwechslung) Zugelassene spezifische Therapie: als atypische AD kann ggf. mit ChE-I ein Therapieversuch gemacht werden

Im Vergleich zur AD sind die visuospatialen Defizite stärker ausgeprägt als amnestische Probleme, schließlich aber auch globale Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Demenz bei Down-Syndrom ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Trisomie 21 mit 3 Allelen für APP → ZNSAmyloidose und Tauopathie

Dto.

Dto.

Dto., jedoch mit beschleunigtem Verlauf Zugelassene spezifische Therapie: keine (möglichst nichtpharmakologische Interventionen vor symptomatischer niedrig dosierter Therapie)

Dto. Zugelassene spezifische Therapie: keine

Lewy-Körperchen-/Parkinson-Spektrum-Erkrankungen Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK, dementia with Lewy bodies), sporadisch ჀჁႼႼႼႼႼႼႼႼ

α-Synukleinopathie

α-Synuklein wird hyperphosphoryliert → LewyKörperchen

Meist neuronal intrazellulär, Kortex

Bereits früh REM-Schlafstörungen, fluktuierende Bewusstseinsstörungen mit optischen Halluzinationen gehen den motorischen Defiziten voraus oder parallel, autonome Dysfunktion (prä- und postganglionär) Zugelassene spezifische Therapie: keine, Leitlinien empfehlen frühe Therapie mit ChE-I, sowie möglichst Verzicht auf Antipsychotika und Sedativa

Im späten Verlauf vermehrt autonome Störungen, Stürze, zunehmende Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine, Leitlinien empfehlen frühe Therapie mit ChE-I sowie möglichst Verzicht auf Antipsychotika (insbesondere Anticholinergika und αAntagonisten) und Sedativa

ParkinsonDemenz (PDD, Parkinson disease dementia), sporadisch ჀႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

α-Synukleinopathie

α-Synuklein wird hyperphosphoryliert → LewyKörperchen

Meist neuronal intrazellulär, v. a. Substantia nigra und monoaminerge Mittelhirnkerne, Vorderhirn, Bulbus olfactorius

Frühe Degeneration dopaminerger Neuronen in Substantia nigra pars compacta bewirkt dopaminerges Defizit im dorsalen Striatum Zeitliches Diagnosekriterium: Motorische Störungen gehen dem demenziellen Syndrom mind. 1 Jahr voraus Bereits früh REM-Schlaf-Störungen und ggf. Depression, später autonome Dysregulation postganglionär Im IBZM-SPECT sind postsynaptische Dopaminrezeptoren intakt

Im späten Verlauf schwerer einzustellende dopaminerge Therapie mit Dyskinesien, Rigor, psychotischen Symptomen, subkortikaler Demenz Zugelassene spezifische Therapie: atypisches Antipsychotikum Clozapin bei dopaminerg induzierter Psychose, ChE-I Rivastigmin bei Demenz

Demenz bei Multisystematrophie (MSA) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

α-Synukleinopathie

α-Synuklein wird hyperphosphoryliert → PappLantos-Körperchen bzw. gliale zytoplasmatische Inklusionen (GCI)

Oligodendroglial/neuronal intrazellulär, u. a. Substantia nigra, frontaler Kortex, Pons, Striatum, Oliven, Zerebellum

Bereits früh REM-Schlaf-Störungen, zentrale präganglionäre autonome Dysfunktion Im IBZM-SPECT: Reduktion postsynaptischer Dopaminrezeptoren Unterformen: MSA-P mit zusätzlich vorwiegend Parkinson-Symptomen, Putamenatrophie, MSA-C mit zerebellären Symptomen und Atrophie Zugelassene spezifische Therapie: keine

Im späten Verlauf subkortikale Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine L-DOPA oft nicht wirksam Wichtig ist wasser- und salzreiche Kost und die Vermeidung von psychotropen Substanzen mit orthostatischer Dysregulation (α-Antagonisten), z. B. Risperidon, Quetiapin, Mirtazapin, trizyklische Antidepressiva, Prostatamittel wie Tamsulosin

66

835 66.1 · Überblick

. Tab. 66.1 Neurodegenerative Demenzen mit den Charakteristika einer assoziierten Proteinstörunga Fortsetzung Neurodegenerative Erkrankung bzw. klinisches Syndrom

Assoziierte Proteinstörung

Vorherrschende Proteinveränderung

Lokalisation abgelagerter Aggregate

Frühe Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen

Weitere späte Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen und spezifische Pathologie

Spektrum der frontotemporalen Demenzen Behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz (bvFTD) Zwei klinisch oft nicht unterscheidbare Typen: M. Pick mit Tau-positiven Ablagerungen und FTLD-TDP mit Taunegativen Ablagerungen von TDP43 (TAR DNA binding protein) ჀႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

M. Pick bzw. FTLD-Tau: Tauopathie

Phospho-Tau → Pick-Bodies

Meist intrazellulär

Frontalhirnsyndrom: Schleichende Persönlichkeitsveränderung, mit Hyperoralität, zwanghaftem und enthemmtem Verhalten, Impulsivität, Mangel an Empathie, ggf. auch Apathie und Antriebsverlust Gedächtnisfunktionen und die Fähigkeit zur räumlichen Orientierung oft lange im Krankheitsverlauf erhalten Zugelassene spezifische Therapie: keine

Im späten Verlauf globale Demenz Radiologisch im Verlauf: frontotemporale Atrophie symmetrisch Pathologie: Frontotemporale Lobärdegeneration Tau-positiv (FTLD-Tau) Zugelassene spezifische Therapie: keine

FTLD-TDP: TDP43assoziierte Störung

Tau-negativ Ubiquitinpositiv TDP43positive Ablagerungen

Meist intrazellulär

Früher Erkrankungsbeginn mit Frontalhirnsyndrom, meist assoziiert mit pyramidaler oder extrapyramidaler Bewegungsstörung, in Japan oft mit ALS-artiger Motoneuronerkrankung: Mitsuyama disease bzw. FTDMND (FTD-motoneuron disease) Zugelassene spezifische Therapie: keine

Radiologisch im Verlauf: frontotemporale Atrophie symmetrisch Pathologie: Tau-negative TDP43positive frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD-TDP) Zugelassene spezifische Therapie: keine

Progressive (nichtflüssige) Aphasie (PNFA) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Meist Tauopathie

Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist intrazellulär

Progressive Aphasie vom Broca-Typ mit stockender Sprache, Wortfindungsstörungen, phonologischen und grammatikalischen Fehlern, oft begleitet von bukkofazialer Apraxie und Dysarthrie Zugelassene spezifische Therapie: keine

Für Jahre ohne globale kognitive Störung Zugelassene spezifische Therapie: keine

Semantische Demenz (SD) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Meist TDP43assoziierte Störung

Tau-negativ Ubiquitinpositiv TDP43positive Ablagerungen

Meist intrazellulär

Progressive Aphasie, Störung des Verstehens, aber auch gestörtes Erkennen von Objekten und Gesichtern bei ungestörter Sprachproduktion Zugelassene spezifische Therapie: keine

Kognitive Leistungsfähigkeit kann über Jahre unbeeinträchtigt sein, schließlich aber globale Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Langsam progrediente Aphasie (LPA) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Meist Amyloidose des ZNS plus Tauopathie

Meist Ablagerungen wie AD

Extrazellulär und intrazellulär

Progressive Aphasie, langsame Sprachproduktion, Wortfindungsstörungen, defizitäres Wiederholen und phonemische Fehler Zugelassene spezifische Therapie: keine

Pathologie: meist AlzheimerPathologie mit Plaques und Tangles Zugelassene spezifische Therapie: keine

Kortikobasale Degeneration ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Tauopathie

Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist intrazellulär

Oft schmerzhafte Dystonie in einer Hand mit alien limb syndrome, ein progressiver asymmetrischer L-DOPAresistenter Rigor, Tremor, Bradykinesie, Myoklonien und Dysphagie Nichtkognitive Symptome wie Apathie, Gereiztheit und sozialer Rückzug sind häufig Zugelassene spezifische Therapie: keine

Zunehmende kognitive Defizite (Mnestik, Praxie, Exekutivfunktionen, Sprachproduktion) Zugelassene spezifische Therapie: keine

66

836

Kapitel 66 · Demenzen

. Tab. 66.1 Neurodegenerative Demenzen mit den Charakteristika einer assoziierten Proteinstörunga Fortsetzung

66

Neurodegenerative Erkrankung bzw. klinisches Syndrom

Assoziierte Proteinstörung

Vorherrschende Proteinveränderung

Lokalisation abgelagerter Aggregate

Frühe Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen

Weitere späte Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen und spezifische Pathologie

Progressive supra-nukleäre Parese (PSP) SteeleRichardsonOlszewskiSyndrom ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Tauopathie

Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist intrazellulär

Axialer Rigor, Bradykinesie, Retropulsion, generelle Gangunsicherheit mit Stürzen, Schluckstörungen, Sprechstörungen, Doppelbilder und eingeschränkte Fähigkeit, den Blick nach unten zu richten Zugelassene spezifische Therapie: keine

Zunehmende kognitive Defizite (Aufmerksamkeit, Tempo, Wortflüssigkeit), aber Praxie, Gedächtnis und Sprachfunktionen in der Regel lange gut erhalten Zugelassene spezifische Therapie: keine

Familiäre Tauopathien (MTSD, FTLP-17T u. a.) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Hereditäre Tauopathie

Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist intrazellulär

Mischbilder von Parkinson-Motorik und Frontalhirnsyndrom, z. B. Multisystem-Tauopathie mit präseniler Demenz (MSTD), Frontotemporal Dementia and Parkinsonism linked to Chromosome 17 (FTLP-17T) u. a. Zugelassene spezifische Therapie: keine

Pathologie: vorwiegend frontotemporale neokortikale Atrophie mit spongiformen Veränderungen Autosomal-dominante Mutationen im Tau-Gen auf Chromosom 17 Zugelassene spezifische Therapie: keine

ParkinsonDementia Complex of Guam ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Tauopathie mit hereditären und fraglichen Umgebungsanteilen

Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist intrazellulär

Zugelassene spezifische Therapie: keine Therapieversuche wie bei PDD empfohlen

Zugelassene spezifische Therapie: keine

Frontotemporale Demenz bei (familiärer) amyotropher Lateralsklerose (ALS) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Meist TDP43assoziierte Störung, in familären Formen, oft FUS-Störung

In familiären Formen hereditäre Mutation in FUS-ProteinGen

Meist intrazellulär)

Motoneruonerkrankung mit spastischen Lähmungen Zugelassene spezifische Therapie für Motoneuronstörung: Rilutek, keine erwiesene Wirksamkeit bzgl. der Demenz

Zunehmende subkortikale Demenz In familiären Fällen Ablagerungen von FUS-Protein (fused in sarcoma protein) Zugelassene spezifische Therapie: keine

Dementia pugilisitca (frontotemporale Boxerdemenz) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Tauopathie

Phospho-Tau → neurofibrilläre Tangles

Meist intrazellulär

Durch Schädel-Hirn-Trauma induzierte Demenz mit sekundärer Tau-Störung Zugelassene spezifische Therapie: keine

Zugelassene spezifische Therapie: keine

Meist intrazellulär, zunächst vorwiegend Putamen

Degenerierende GABA/Enkephalinerge Neuronen im Putamen, es folgt Talamus-Disinhibition (choreatiforme Motorik, u. a. auch im Schluckakt) Affektive Störung: Enthemmung, Depression, Paranoia, Halluzinationen, variable kognitive Defizite (Aufmerksamkeit, Tempo, Exekutivfunktionen, Gedächtnis) Zugelassene spezifische Therapie für Chorea: Tetrabenazin (Inhibitor des vesikulären monoaminergen Transporters)

Dysarthrie und Gangstörungen (Stürze), im späteren Verlauf dystones und dann akinetischrigides Syndrom mit zunehmender Demenz (Defizite in Sprache, Kognition, Orientierung) Zugelassene spezifische Therapie: keine

Demenzen des Trinukleotiderkrankung-Spektrums Demenz bei Chorea Huntington, hereditär ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Trinukleotiderkrankung

Polyglutaminerges Huntingtin (CAG-Repeats, Chromosom 4) bildet amyloidartige Aggregate

837 66.1 · Überblick

. Tab. 66.1 Neurodegenerative Demenzen mit den Charakteristika einer assoziierten Proteinstörunga Fortsetzung Neurodegenerative Erkrankung bzw. klinisches Syndrom

Assoziierte Proteinstörung

Vorherrschende Proteinveränderung

Lokalisation abgelagerter Aggregate

Frühe Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen

Weitere späte Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen und spezifische Pathologie

Huntington disease-like disorders (HDL), hereditär ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Trinukleotiderkrankung

CTG-Repeats in Prionproteingen (HDL1), Junctophilin 3 (HDL2), TATA box binding protein TBP (HDL4), unklar in HDL3 u. a.

Intrazellulär (nukleär)

Ca. 1% der Patienten mit M.-Huntington-Klinik betroffen Oft Gain-of-function-RNA-Störungen, jedoch ohne die Mutation im Huntingtin-Gen Klinisch Huntington-ähnliche Bewegungsstörung Zugelassene spezifische Therapie: keine

Im späteren Verlauf Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Demenzen bei spinozerebellären Ataxien (SCA10, 12, 17) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Trinukleotiderkrankung

SCA10: ATTCTRepeats in E46L-Gen SCA12: CAGRepeats im Gen der ZNSspezifischen Protease PP2A SCA17: CAG/ CAAExpansion in TBP-Gen

Intrazellulär (nukleär)

Hereditäre Gain-of-function-RNAErkrankungen SCA10: Ataxie, PNP, Epilepsie, Demenz SCA12: Ataxie,Tremor, Demenz SCA17: Ataxie, Epilepsie, Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Im späteren Verlauf Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Dentatorubrale pallidoluysische Atrophie (DRPLA) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Trinukleotiderkrankung

CAG-TriplettRepeats im Atrophin 1Gen

Intrazellulär (nukleär)

Hereditär, Vorkommen vorwiegend in Japan Juveniler Onset: Ataxie, Choreoathetose, Demenz MRT: zerebelläre Atrophie und white matter lesions in T2-Wichtung Zugelassene spezifische Therapie: keine

Im späteren Verlauf Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Fragile-X-TremorAtaxie-Syndrom (FXTAS) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Trinukleotiderkrankung

X-chromosomale Störung

Neuronal/ glial intrazellulär (nukleär)

Seltene hereditäre, vermutlich Gainof-function-RNA-Erkrankung Erkrankungsalter 50–70 Jahre Intentionstremor, Gangunsicherheit, Defizite in Exekutivfunktionen Zugelassene spezifische Therapie: keine

Im späteren Verlauf globale Hirnatrophie, Leukenzephalopathie, Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Meist extrazellulär

Einzige der ca. 40 systemischen, über die Blutbahn verbreiteten Amyloidosen, die relevant das ZNS mitbeteiligt Zugelassene spezifische Therapie: keine

Zugelassene spezifische Therapie: keine

Demenzen bei systemischen Amyloidosen Senile systemische Amyloidose (SSA), sporadisch ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Systemische Amyloidose mit ZNS-Beteiligung

Das Transthyretin-Tetramer dissoziiert zu amyloidogenen Monomeren

66

838

Kapitel 66 · Demenzen

. Tab. 66.1 Neurodegenerative Demenzen mit den Charakteristika einer assoziierten Proteinstörunga Fortsetzung Neurodegenerative Erkrankung bzw. klinisches Syndrom

Assoziierte Proteinstörung

Vorherrschende Proteinveränderung

Lokalisation abgelagerter Aggregate

Frühe Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen

Weitere späte Charakteristika mit zugelassenen Therapieoptionen und spezifische Pathologie

Spektrum der Prionerkrankungen (Prionosen) Infektiöse Prionosen, z. B. Creutzfeldt Jakob-Erkrankung (CJD), Variante CJD (vCJD), Kuru ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Prionose

PrPSc → Aggregate mit Hemmung des proteasomalen Abbaus

Spongiforme Vakuolisierung

Bereits früh rasche Zunahme der Ablagerungen durch »seeding effect« des hochinfektiösen Agens PrPSc gegenüber normalem Protein PrPc Zugelassene spezifische Therapie: keine Die vCJD-Epidemie in der Folge der Nutztierepidemie BSE (bovine spongiform encephalopathy) in den 1980er Jahren klang ab nach suffizientem Unterbinden der Verbreitungswege

Rascher Verlauf, im Spätstadium typische Myoklonien Pathologie: spongiforme Degeneration der grauen Substanz Zugelassene spezifische Therapie: keine Myoklonien sprechen ggf. auf Clonazepan an

Hereditäre Prionosen, z. B. GerstmannSträusslerScheinkerSyndrom (GSD) ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Prionose

PrPSc → Aggregate mit Hemmung des proteasomalen Abbaus

Anti-PrPpositive Plaques

Bereits früh rasche Zunahme der Ablagerungen durch »seeding effect« des Agens gegenüber normalem Protein innerhalb des Kranken Klinisch Ataxie, Dysarthrie, EPS, erst spät Demenz Zugelassene spezifische Therapie: keine

Demenz anfangs frontal betont Pathologie: typische Plaques, wenig Vakuolisierung Zugelassene spezifische Therapie: keine

Prion disease with tangles ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ

Prionose und Tauopathie

PrPSc → Aggregate mit Hemmung des proteasomalen Abbaus

Zusätzlich Tangles

Dto. Zugelassene spezifische Therapie: keine

Rascher Verlauf Zugelassene spezifische Therapie: keine

a

66

Zur Inzidenz (geschätzte Angaben, da Literaturdaten schwanken): ჀჀჀჀჀჀჀჀႼႼ ca. 80% aller Demenzen, ჁႼႼႼႼႼႼႼႼႼ weniger als 2% aller Demenzen.

grund einer Chemotherapie, delirante Syndrome aufgrund von akkumulierten anticholinergen Effekten einer Polypharmazie oder auch aufgrund von medikamenteninduzierten Elektrolytentgleisungen oder krankheitsbedingten Anämien und entgleisten hormonellen Regelmechanismen. Bei notwendigen Wiederholungen der syndrominduzierenden Konstellation (etwa im Rahmen eines Chemotherapiezyklus) kann es im individuellen Fall einerseits durch bessere pharmakologische Begleitmedikation zu einer milderen Ausprägung des Begleitsyndroms kommen, andererseits kann aber auch durch wiederholte toxische Effekte die Stärke des Syndroms zunehmen und eine Änderung der kausalen Primärtherapie notwendig machen. Ferner dürfen im Verlauf einer systemischen (metabolischen, infektiösen, autoimmun vermittelten oder degenerativen) Erkrankung neu hinzukommende andere somatische oder psychiatrische Erkrankungen nicht übersehen werden, und diese müssen gegebenenfalls auch einer kausalen oder zumin-

dest symptomatischen Therapie zugeführt werden. Es wird nicht selten der »betriebsblinde« Fehler gemacht, sämtliche neu auftretenden Symptome der vorbestehenden Erkrankung zuzuordnen und auf eine angemessene Diagnostik und damit Erkennbarkeit von therapeutischen Optionen zu verzichten. Da dies jedoch sowohl auf die Lebensdauer und -qualität des Betroffenen als auch auf die Belastungen der pflegenden Angehörigen erhebliche Auswirkungen hat, darf den Patienten diese ärztliche Sorgfalt nicht vorenthalten werden. Im Folgenden werden die Diagnosegruppen kurz dargestellt, danach schließen sich die Abschnitte zur Differenzialtherapie der genannten Erkrankungsbilder an, gefolgt von einem zusammenfassenden Abschnitt zu Gemeinsamkeiten im Gesamthandlungsplan und nichtpharmakologischen Therapien sowie Hinweisen zum sozialen Umfeld und den Möglichkeiten zur Unterstützung pflegender Angehöriger.

839 66.1 · Überblick

. Tab. 66.2 Vaskuläre kognitive Störungena Klinischdiagnostisches Syndromb, c

Diagnose nach den Charakteristika von Bildgebung und Risikofaktorend

Lokalisation der Läsionen

Verlauf

Spezielle Therapieoptionen nach Erstversorgung vaskulärer Ereignisse

Weitere späte Charakteristiaka

PSCI (post stroke cognitive impairment)

VCIND (vascular cognitive impairment – no dementia) oder VaMCI (vascular mild cognitive impairment)

Makroangiopathie, kortikale oder kortikal-subkortikale Territorialinfarkte oder Grenzzoneninfarkte

Oft »stille Infarkte«, klinisch nicht apparente Zufallsbefunde in Bildgebung

Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Teilweise Progression zu VD oder AD oder gemischter Demenz mit VD

PSD (post stroke dementia)

Multiinfarktdemenz (MID)

Makroangiopathie, kortikale oder kortikal-subkortikale Territorialinfarkte oder Grenzzoneninfarkte, mindestens zwei Infarkte, mindestens einer davon extrazerebellär

Abrupter Beginn, schrittweise Verschlechterung nach embolischen/ ischämischen/ hämorrhagischen Ereignissen, oft klinisch nicht apparente »stille Infarkte« in der Bildgebung

Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken, mit regelmäßiger Überprüfung von antihypertensiver Notwendigkeit, da in später Demenz das Blutdruckniveau sinkt Für Donepezil besteht Evidenzniveau A2, insbesondere bei hippokampaler Atrophie

Demenz mit fokalen neurologischen Defiziten Häufig (ca 30%) zusätzlich sporadische AlzheimerSymptomatik in höherem Alter

Strategischer Infarkt mit Demenz

Singuläre Ereignisse z. B. in Thalamus, Hirnstamm, oder ausgedehnte Läsionen in Kortex frontal/temporal

Bereits ein Infarkt an vulnerabler Lokalisation kann irreversibles demezielles Syndrom bewirken Teilweise leichte Besserung der Symptomatik in den ersten Monaten möglich

Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Sekundär können bei thalamischen Ereignissen kortikale Degenerationen durch Diskonnektion auftreten, etwa Verstärkung von Frontalhirnsyndromen

Multiple lakunäre Infarkte

Mikroangiopathie aufgrund von Embolierisiken wie intermittierendes Vorhofflimmern, Herzerkrankungen etc.

Schubweise Verschlechterung gehäuft, solange Emboliequelle nicht geklärt ist

Sekundärprophylaxe durch Emboliequellensuche und Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Bei Antikoagulation zusätzliche Komplikationen durch Blutungen, insbesondere bei Gangunsicherheit und Stürzen

Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) M. Binswanger

Mikroangiopathie: diffuse Marklagerveränderungen (periventrikuläre white matter lesions) mit u. a. Risikofaktor Hypertonie, Rauchen, metabolischem Syndrom

Zunehmender Widerstand erhöht Vulnerabilität für Grenzzoneninfarkte, z. B. bei medikamentösen Nebenwirkungen: orthostatische Dysregulation, Sedierug, Hypotonie, EPS, Akinese

Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken, aber cave: CYP-Inhibitoren bei antihypertensiver Therapie können zu Minderperfusion führen

Allmähliche Zunahme der subkortikalen Demenz Cave: Bei plötzlichen Veränderungen Erstversorgung wie bei Multiinfarktdemenz

SIVD (subcortical ischemic vascular disease and dementia), dabei sVD (subcortical vascular dementia), wenn mit Demenz, VCIND bzw. VaMCI, wenn ohne Demenz

66

840

Kapitel 66 · Demenzen

. Tab. 66.2 Vaskuläre kognitive Störungena Fortsetzung Klinischdiagnostisches Syndromb, c

Diagnose nach den Charakteristika von Bildgebung und Risikofaktorend

Lokalisation der Läsionen

Verlauf

Spezielle Therapieoptionen nach Erstversorgung vaskulärer Ereignisse

Weitere späte Charakteristiaka

Hämorrhagische Demenz

Intrazerebrale Hämatome/ Subarachoidalblutung

Je nach Lage des Aneurysmasb kortikale oder subkortikale Einblutung bzw. Massenblutung

Bei hämorrhagischer Diathese, Blutdruckerhöhungen, rupturierten Aneurysmen, arteriovenösen Malformationen

Ausführliche angiographische Diagnostik nach Erstereignis zur Prävention von Rezidiven, Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken

Subdurale Hämatome: bei Hirnatrophie im Senium entsteht Zug auf die Pons-Venen, Bagatelltraumen können zu Abrissen führen

Zerebrale Amyloidangiopathie (CAA, cerebral amyloid angiopathy)

In kleinen und mittleren leptomeningealen und kortikalen ZNS-Gefäßen Wandablagerung von Proteinaggregaten (z. B. aus Aβ, Cystatin C, Gelsolin, Prion-Protein, Abri oder ADan) mit rezidivierenden intrazerebralen Blutungen. Risiken: Trisomie 21, familiäre Mutationen

Allmähliche Verschlechterung, frühe Diagnose in Bildgebung möglich (Mikroblutungen)

Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken, aber cave: Meiden von kombinierten Blutungsrisiken (. Tab. 66.3) Ein Therapieversuch mit Immunsuppressiva (Kortikosteroiden, Cyclophosphamid) kann unternommen werden2

Hohe Komorbidiät mit AD: 80% aller ADObduktionen weisen CAA auf

Subkortikale familiäre Demenz z. B. CADASIL, CARASIL, MELAS

Charakteristische Gefäßveränderungen in MRT und Angio nach TIA oder Migräne-Stroke

Hereditäres Auftreten einer frühen Demenz mit Infarkten und Leukoaraiose mit unterschiedlich raschen Verläufen Bei der häufigsten Form CADASIL auch sporadisches Vorkommen, Diagnose mit Nachweis der Notch3Mutation möglich nach genetischer Beratungb

Sekundärprophylaxe durch Behandlung der vaskulären und metabolischen Risiken Genetische Beratung der Angehörigen nur innerhalb der Richtlinien Donepezil zeigte Besserung der Exekutivfunktionenb

Demenz mit neurologischen Fokaldefiziten

Hereditäre vaskuläre Demenz

66

Gemischte Demenz . Tab. 66.1. Generell gilt für die Therapie: je mehr Hinweise auf Komorbidität einer VCI mit AD bestehen, umso eher kann eine gemischte Demenz diagnostiziert und entsprechend wie AD behandelt werden, neben weiterhin aufrechterhaltener Prophylaxe bzgl. vaskulären und metabolischen Risikofaktoren. Modifiziert nach Erkinjuntti u. Gauthier (2009)b, Gorelick et al. (2011)c, Loeb u. Meyer (1996)d. VD vaskuläre Demenz, EPS extrapyramidalmotorische Störungen, CADASIL/CARASIL cerebral autosomal dominant/recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, MELAS mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, TIA transiente ischämische Attacke. a

841 66.2 · Diagnosegruppen

66.2

Diagnosegruppen

Demenzen und organische Störungen mit psychischen Symptomen werden nach der Ätiologie unterteilt in verschiedene Diagnosegruppen. In Anlehnung an die ICD-10-Klassifikation werden sie in diesem Kapitel in drei Abschnitten behandelt: 4 Demenzen, 4 sonstige organische Störungen mit demenziellen/psychischen Symptomen, 4 delirante Syndrome.

66.2.1

Demenzen

Demenzerkrankungen nehmen stetig zu, vorwiegend weil die Bevölkerung älter wird und das Alter den führenden Risikofaktor für die Demenzen insgesamt darstellt. In den Industrienationen nimmt die Alzheimer-Demenz (AD) bereits Platz vier auf der Liste der führenden Todesursachen ein, nach Herzerkrankungen, Krebserkrankungen und Schlaganfall. Derzeit leben ca. 1 Mio. Menschen mit mittelschwerer und schwerer Demenz in Deutschland, bis zum Jahr 2050 wird sich in Deutschland die Zahl der Erkrankten verdoppeln (Ziegler u. Doblhammer 2009). Etwa 30% der über 89-Jährigen leiden an einer Demenz (Mollenhauer et al. 2010), aber nur ein kleiner Teil von ihnen hat eine klar abgrenzbare, reine Form auf der Basis einer einzelnen Grunderkrankung, da die Wahrscheinlichkeit zunimmt, diverse neurodegenerative, vaskuläre und andere Hirnveränderungen zu entwickeln. So kommt es, dass mit steigendem Alter vermehrt Mischformen von demenziellen Prozessen entstehen, mit einem Zusammentreffen von Alzheimer-Pathologie und vaskulär bedingten Inflammationsprozessen und Versorgungsdefiziten. Durch Mutationen kann es auf Proteinebene zum Verlust essenzieller Funktionen kommen (Loss-of-function-Prinzip) oder zu toxischen Fehlfunktionen (Gain-of-function-Prinzip). Es gibt zahlreiche Hinweise, dass solche Fehlfunktionen direkt in nukleäre Transkriptionsprozesse eingreifen können (Jiménez 2010). Ob die charakteristischen Ablagerungen von Proteinaggregaten einem Entsorgungsversuch löslicher toxischer Bestandteile entsprechen oder ob dadurch eine Zellschädigung verursacht wird, muss noch geklärt werden. Daraus ergeben sich wichtige therapeutische Implikationen: ist es ein lohnendes therapeutisches Ziel, die Aggregate zu verhindern bzw. zu entfernen? Oder ist es nützlicher, auf die begleitenden inflammatorischen und funktionalen Folgen einzuwirken? In diesem Spektrum von verschiedenen degenerativen Kaskaden, die sich im (insbesondere von der Alzheimer-Erkrankung betroffenen) dementen Gehirn abspielen, muss man ab einem bestimmten Zeitpunkt von einer generellen Erkrankung des Energiehaushalts sprechen, welche beginnt, wenn die individuellen Risiken kumulieren und kritische Vorgänge im intrazellulären Transport und im Protein- und Lipidmetabolismus beeinträchtigen (de la Torre 2008). Klinisch manifestieren sich diese Prozesse als gemischte, neurodegenerative plus vaskuläre Demenz im Alter.

In jüngerem Alter hingegen ist der Anteil hereditärer isolierter Demenzformen höher, da diese häufig einen früheren Erkrankungsbeginn vor dem 65. Lebensjahr aufweisen und oft auch einen beschleunigten Verlauf zeigen, sodass die Betroffenen das späte Senium nicht mehr erreichen. Im frühen Senium werden auch Erkrankungen apparent, die durch Risikopolymorphismen wie das ApoE4-Allel gefördert werden. Ebenfalls häufiger in jüngerem Senium treten die frontotemporalen Lobärdegenerationen auf, denen häufig Ablagerungen von pathologisch hyperphosphoryliertem Tau-Protein zugrunde liegen (Tauopathien). Die Diagnosestellung erfolgt klinisch-neuropsychologisch, mithilfe von Bildgebung (strukturelles, metabolisches und funktionelles Imaging) und Biomarkern aus Blut und Liquor. Die Systematik dieser Erkrankungen ist derzeit im Umbruch (Quigley et al. 2011; Galpern u. Lang 2006; Seelaar et al. 2011). Groß angelegte genetische Studien wie etwa die GWAS (genome-wide association studies) sind geeignet, eher weit verbreitete Veränderungen mit geringem Effekt zu finden als seltene genetische Varianten mit großem Effekt (Venda et al. 2010). Mit Ausnahme einiger, klinisch im Anfangsstadium nicht unterscheidbarer, meist familiärer Parkinson-Formen bilden Parkinson-Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen und Multisystematrophie eine eigene Gruppe von Erkrankungen mit einer pathologischen Faltung und Ablagerung des Proteins α-Synuklein (α-Synukleinopathien; Spillantini 1999). Die Demenz mit Lewy-Körperchen wird deutlich unterdiagnostiziert; dabei handelt es sich um die zweithäufigste neurodegenerative Demenzform (Perneczky et al. 2005). Im Folgenden sind tabellarisch die neurodegenerativen Demenzen mit Charakteristika einer Proteinopathie und deren zugelassene Therapieoptionen aufgeführt (. Tab. 66.1). In . Tab. 66.2 werden ihnen die vaskulären Demenzen mit der jeweiligen Lokalisation der Perfusionsstörungen gegenübergestellt. Am häufigsten ist die gemischte Demenz (mixed dementia) mit klinischen, radiologischen und neuropathologischen Merkmalen von Alzheimer- und vaskulären Hirnveränderungen. Diese Diagnose ergibt besonders viel Sinn, wenn sich aus der erkennbaren Komorbidität sekundärprophylaktische und therapeutische Konsequenzen ergeben. Wünschenswert für die Weichenstellung der Therapiewahl ist sowohl eine möglichst genaue Verdachtsdiagnose der Art der neurodegenerativen Störung (z. B. V. a. Alzheimer-Demenz, V. a. Demenz mit Lewy-Körperchen, V. a. frontotemporale Demenz etc.) als auch der Art der vaskulären Versorgungsstörung (z. B. embolischer linkshemispherieller Mediainfarkt, mikroangiopathische Leukenzephalopathie, zerebrale Amyloid-Angiopathie etc.). Es bedeutet einen erheblichen therapeutischen Unterschied, ob 4 bei Verdacht auf eine Demenz mit Lewy-Körperchen auf Antipsychotika und Sedativa möglichst ganz verzichtet wird und möglichst früh Cholinesteraseinhibitoren (ChE-I) eingesetzt werden oder ob 4 bei Verdacht auf eine frontotemporale Lobärdegeneration der Einsatz von ChE-I nur geringen Erfolg verspricht, jedoch durch eine niedrig dosierte Behandlung mit atypischen Antipsychotika (etwa Quetiapin) oder Antidepressiva (etwa

66

842

Kapitel 66 · Demenzen

Sertralin) sowohl eine deutliche Besserung der Schlafstörungen erreicht werden kann als auch eine Linderung von Enthemmungsstörungen. Und es macht ebenso therapeutisch einen erheblichen Unterschied, welche vaskulären Grunderkrankungen vorliegen: 4 Nach einem embolischen Infarkt aufgrund von Vorhofflimmern muss auf QTc-Zeit-verlängernde Psychopharmaka verzichtet und eine Einstellung der kardiologischen Rhythmusstörung sowie die Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern veranlasst werden. 4 Bei einer zerebralen Amyloid-Angiopathie ist es wegen der Gefahr von Mikroblutungen vor Einleitung einer Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern essenziell, anamnestische Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisikos aktiv zu erfragen, sei dies pharmakodynamisch (etwa durch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer oder Tramadol) oder auch pharmakokinetisch bedingt (durch CYP-Interaktionen z. B. durch Statine oder Grapefruitsaft). 4 Und während bei Verdacht auf CADASIL oder CARASIL (cerebral autosomal dominant/recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) eine genetische Beratung der Familie zu erwägen ist, muss bei Verdacht auf Grenzzoneninfarkte eher eine Beratung der Familie im Erkennen von Synkopen und hypotoniebedingten Somnolenzen bei ihrem betroffenen Familienmitglied erfolgen.

66

Die präzisere Diagnosestellung kann also nicht nur den Weg zu einer adäquaten Behandlungsstrategie bahnen, sondern auch zu einer zielführenden Beratung der Betroffenen und Angehörigen. Dagegen zieht die lakonische Diagnose »gemischte Demenz« eher einen therapeutischen Nihilismus nach sich – oder noch schlimmer – eine inadäquate, leitlinienhörige Kombinationstherapie mit dem stark erhöhten Risiko von pharmakodynamischen und -kinetischen Interaktionen, die zu stupurösen Zuständen, Thrombosen und Blutungen führen können. Aufgrund der zu erwartenden Sturzgefahr, etwa bei unabgestimmter Kombination von Sedativa, Antihypertensiva und CYP-inhibierenden Statinen, ist auch keine Kostenersparnis durch diese Vermeidung von spezifischen Mehrfachdiagnosen zugunsten der simpleren Diagnose der gemischten Demenz zu erwarten, sondern eine Vermehrung von stationären Notfallaufnahmen mit allen damit verbundenen Kosten. Je genauer also die klinischen Verdachtsmomente für die Art der neurodegenerativen Störung und die zusätzliche Art der vaskulären Störung diagnostisch formuliert werden können, umso sinnvoller kann die Wahl der pharmakologischen Interventionen abgestimmt und die Aufmerksamkeit der weiterbehandelnden Ärzte auf individuelle pharmakotherapeutische Risiken gelenkt werden.

66.2.2

Organische Störungen mit psychischen Symptomen

Organische Störungsbilder gehen häufig mit psychischen Symptomen einher und sind sogar oft die ersten Anzeichen einer Manifestation der Grunderkrankung. Hierzu gehören organisch bedingte Halluzinosen, katatone Störungen, wahnhafte schizophreniforme Störungen, affektive Störungen, Angststörungen, dissoziative Störungen, emotionale Labilität (»emotionalism«) und leichte kognitive Störungen organischer Genese. Aber es zählen dazu auch (häufig irreversible) Veränderungen der Persönlichkeit aufgrund von zerebralen Läsionen, etwa das postenzephalitische Syndrom oder das organische Psychosyndrom nach Schädel-Hirn-Trauma. Es existieren zahlreiche weitere seltene Demenzfomen, bei denen es sich z. T. um autosomal-dominant vererbte familiäre Varianten häufiger vaskulärer und neurodegenerativer Demenzen handeln kann oder um sporadische seltene Symptomkonstellationen (Lautenschlager u. Martins 2005). Die im Anfangsstadium noch reversiblen demenziellen Erkrankungen können nach der Genese in verschiedene Gruppen unterteilt werden. Unter die Stoffwechselerkrankungen fallen z. B. die Addison-Krankheit, das Cushing-Syndrom, Nierenoder Leberversagen, Morbus Wilson, Hypo- und Hypernatriämie, Hyper- und Hypoparathyreoidismus, Hypo- und Hyperthyreoidismus, Hyper- und Hypoglykämie. Die Demenz tritt hier als Teil eines krankheitsspezifischen Symptomenkomplexes auf, und so ist die Therapie der Wahl in der Regel die Behandlung der Grunderkrankung. Demenzen können auch im Rahmen von Autoimmunerkrankungen auftreten, wie bei multipler Sklerose, systhemischem Lupus erythematodes, BehçetKrankheit, Sjögren-Syndrom oder paraneoplastischen Autoimmunenzephalitiden. Neben den häufigen Intoxikationen oder dem schädlichen Gebrauch von Alkohol, Nikotin, Benzodiazepinen oder Cannabis können auch seltenere Intoxikationen die kognitive Leistungsfähigkeit signifikant beeinträchtigen wie z. B. Schwermetalle, Kohlenmonoxid und Lösungsmittel. Hierunter fallen auch Mangelerkrankungen, die durch exzessive Einnahme von einzelnen Nahrungszusätzen entstehen, z. B. im Übermaß eingenommes Zink, das Kupfer von der Aufnahme verdrängt und zu einem Kupfermangelsyndrom führt. Eine weitere Gruppe beinhaltet infektiöse Krankheiten wie Herpesvirus-Infektionen, HIV, Neurosyphilis, Neuroborreliose und Neurozystizerkose. Demenzielle Entwicklungen können auch bei Kopfverletzungen, Epilepsie oder Malignomen (insbesondere Meningiomen) auftreten. Und schließlich finden sich kognitive Defizite vorübergehend oder permanent bei vielen genuin psychischen Erkrankungen, besonders im Falle schwerer und

chronischer Verläufe. Im vorliegenden Handbuch soll ein syndromorientierter Zugang eine Vermittlung der differenzialtherapeutischen Grundlagen ermöglichen. Daher wird die Therapie für die o. g. organischen Störungen im Folgenden anhand der Leitsyndrome psychotische Störung, depressive Störung und Störung der Erregung und Impulsivität aufgeführt.

843 66.3 · Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

66.2.3

Delir (= Verwirrtheitszustand)

Delirante Syndrome, mit dem Leitsymptom der Verwirrtheit (»qualitative Bewusstseinsstörung«) treten häufig bei bereits vorbestehenden ZNS-Erkrankungen auf, genau genommen können sie bei jeder der oben aufgeführten Störungen vorkommen. Ätiologisch liegen den deliranten Syndromen sehr unterschiedliche Ursachen zugrunde wie Elektrolytentgleisungen, Anämien, metabolische Störungen, entzündliche Prozesse, Intoxikationen oder Exsikkation sowie sehr häufig direkt oder indirekt aufgetretene anticholinerge Mechanismen. Beim älteren oder multimorbiden Menschen kann durch Einnahme mehrerer verschiedener Präparate von jeweils nur mäßiger anticholinerger Einzelwirkung oder durch verminderte Flüssigkeitseinnahme und dadurch erfolgte Blutspiegelerhöhung von anticholinergen Präparaten die anticholinerge Belastung ein kritisches Ausmaß erreichen. Dann kann das Neuauftreten eines Delirs ein erstes Symptom einer beginnenden demenziellen Entwicklung darstellen und ist daher immer aufklärungsbedürftig. In 7 66.4.4 wird auch auf perioperative Delire eingegangen, da diese nicht nur häufig das erste Anzeichen einer Demenz darstellen, sondern auch zur Entwicklung einer Demenz beitragen können. Abzugrenzen sind delirante Syndrome vom Spezialfall des Alkoholentzugsdelirs (7 Kap. 67) sowie von der Intoxikation mit psychotropen Substanzen (7 Kap. 68–74).

66.3

Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

66.3.1

Leichte kognitive Beeinträchtigung

Die ersten klinischen Anzeichen der Entwicklung einer Demenz sind oft unspezifisch. Die Diagnostik prädemenzieller Syndrome stützt sich zunächst auf die genaue Anamnese, wobei der Fremdanamnese häufig besondere Bedeutung zukommt, sowie auf den neurologischen und psychiatrischen Befund, die neuropsychologische Untersuchung mit einem Screening-Test und – bei Verdacht auf eine Demenz – eine standardisierte altersentsprechende Testung und eine zerebrale Bildgebung (MRT oder cCT; ggf. weiterführende spezielle Bildgebung). Wenn ein Syndrom der kognitiven Einschränkung im Vergleich zur Altersnorm deutlich wird, der Alltag jeoch weitgehend bewältigt wird, so liegt eine leichte kognitive Beinträchtigung (MCI, mild cognitive impairment; s. unten) vor. Aus Kohortenstudien in der älteren Allgemeinbevölkerung ist bekannt, dass viele kognitiv intakte Menschen bereits neuropathologische Veränderungen in sich tragen, wie sie für die Alzheimer-Erkrankung typisch sind (extrazelluläre Plaques und intrazelluläre Neurofibrillen), sie bemerken aber noch keine kognitiven Veränderungen, da die neurodegenerativen Prozesse 20–30 Jahre vor der klinischen Symptomatik beginnen. Auch mikrovaskuläre Veränderungen beginnen viele Jahre vor den ersten, erkennbaren Defiziten. Für dieses Stadium wurde nach den 2011 publizierten Empfehlungen der Leitlinien-Arbeits-

gruppen des National Institute on Aging – Alzheimer’s Association (NIAAA) der Begriff der präklinischen Stadien geprägt (Sperling et al. 2011).

Präklinische Stadien nach NIAAA 1. Asymptomatische zerebrale Amyloid-Pathologie, mit positivem Amyloid-PET oder pathologisch erniedrigtem Aβ1–42 im Liquor 2. Asymptomatische Amyloid-Pathologie plus Downstream-Neurodegeneration, mit Nachweis von erhöhtem Liquor-Tau, Hippokampusatrophie und Alzheimertypischen Funktionsveränderungen im PET (Ewers et al. 2011) 3. Amyloid-Pathologie plus Neurodegeneration plus klinische Defizite (kognitive/behaviorale Verschlechterung; Nachweis durch klinische Testung und Anamnese)

Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass der Unterscheidung präklinischer Stadien reine Forschungsrelevanz zukommt und diese noch nicht zu diagnostischen Zwecken verwendet werden soll, da viele Betroffene innerhalb ihrer Lebenszeit nie ein symptomatisches Stadium der Alzheimer-Erkrankung erreichen (also auch nicht unsinnigerweise beunruhigt werden sollten). Vielmehr sollten Betroffene informiert werden, dass sie keine Demenz haben, und angehalten werden, bestehende Risikofaktoren sowie allgemeine Empfehlungen zu gesunder Lebensführung zu beachten. Tritt ein klinisches Defizit auf, das aber noch nicht die Funktionen im Alltag beeinträchtigt, spricht man vom Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI). Dabei wird unterschieden, ob primär eine amnestische Störung vorliegt und/ oder ob andere kognitive Funktionen betroffen sind. Die Bestimmung des ApoE4-Allels kann einen wichtigen Hinweis auf einen ungünstigen Fettstoffwechsel des Betroffenen geben, da ApoE der wichtigste Cholesterintransporter im Gehirn ist und die ineffizienteste Form (ApoE4) mit einem früheren Erkrankungsbeginn korreliert (Finder 2010). Belegt ist, dass auch nichtpharmakologische Maßnahmen und Lebensstilveränderungen mit Besserung der körperlichen Fitness einen Vorteil bringen, etwa Sport, Mittelmeer-Diät oder geistige Aktivität (Ballard et al. 2011; Finder 2010; Lautenschlager et al. 2008). Neuronale Aktivität kann die erwünschte, »non-amyloidogene« Spaltung von APP fördern und Nahrungsmittel, die oxidativen Stress kompensieren, können bereits in frühen Stadien der Krankheit schützend wirken. In randomisierten Studien konnte aber neben der Mittelmeer-Diät kein einzelnes Nahrungsmittel bzw. Antioxidans durchgehend signifikante Effekte erzielen (Finder 2010), was an der Heterogenität der Studienpopulationen liegen kann (MCI-Studien in spezialisierten Zentren gegenüber epidemiologischen Studien der Allgemeinbevölkerung). Vaskuläre Läsionen in der Bildgebung erforden gerade im MCI-Stadium eine weitere diagnostische Klärung (Emboliequellen, Gefäßstenosen, Aneurysmen u. a.), da eine hohe Korre-

66

844

Kapitel 66 · Demenzen

lation von ungünstigeren Verläufen der AD bei gleichzeitig bestehenden vaskulären Risiken besteht. Einige Autoren sehen in vaskulären Läsionen mit begleitenden inflammatorischen Vorgängen und hypoperfusionsbedingten lokalen Hypoxien sogar eine Conditio sine qua non für den Beginn der pathophysiologischen Kaskaden, die zur Alzheimer-Pathologie führen (de la Torre 2008). Die Diagnostik von arterieller Hypertonie, Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus Typ II ist von großer Bedeutung, da diese Grunderkrankungen aus dem mittleren Lebensalter mit einer signifikanten Erhöhung des späteren Demenzrisikos assoziiert sind. Im weiteren Verlauf sind Blutdruck und Cholesterinspiegel dann häufig erniedrigt (Ballard et al. 2011). Klinische Studien zur Wirksamkeit von Statinen bei manifester AD zeigten nicht die erhofften Ergebnisse. Multiple Mikroblutungen (im CMRT) erhöhen das Risiko einer Progression zur AD und stellen einen frühen Hinweis auf eine zerebrale Amyloid-Angiopathie dar (CAA, zerebrale Amyloid-Angiopathie), bei der Amyloid speziell in den Zellwänden der mittleren und kleinen Gehirngefäße abgelagert wird, mit in der Folge bevorzugt kortikal auftretender Mikroblutungen (Schrag et al. 2010). Neuropathologische Studien ergaben, dass 80% der Patienten mit AD eine CAA aufweisen, jedoch nur etwa 25% davon in den (meist früh in der Erkrankung durchgeführten) MRTs auch Mikroblutungen zeigten. Im MCI-Stadium signalisieren multiple Mikroblutungen ein deutlich höheres Risiko für eine weitere Progression zur AD; im späteren Stadium sind die Mikroblutungen mit einem ungünstigeren Verlauf assoziiert (Yakushuji et al. 2008). Daher kommt sowohl der MRTDiagnostik von Mikroblutungen als auch der therapeutischen Vermeidung von Blutungsrisiken zunehmende Bedeutung zu. In . Tab. 66.3 sind die häufigsten Medikamentenklassen aufgeführt, die in Kombination das Blutungsrisiko erhöhen. Es kann mitunter problematisch sein zu entscheiden, welche Medikamentengruppe dabei verzichtbar ist.

Substanzklassen, die oft in Polypharmazie enthalten sind und Blutungsrisiken verursachen

66

Durch CYP-Inhibition: 4 Statine: Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin 4 Antihypertensiva: β-Rezeptorenblocker Propranolol, Metoprolol u. a. 4 Kalziumantagonisten: Diltiazem, Verapamil, Nicardipin u. a. 4 Niederpotente Antipsychotika: Promethazin, Melperon u. a. 4 Phytopharmaka: Ginkgo biloba u. a. 4 Nahrungsmittel: Grapefruitsaft u. a. Durch CYP-Induktion: 4 Carbamazepin 4 Johanniskraut 4 Ingwer 4 Knoblauch 4 Lakritze 4 Vitamin C 4 Vitamin E

Es gibt Hinweise, dass nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), wenn sie bereits im mittleren Lebensalter regelmäßig eingenommen wurden, das Risko einer späteren AD senken. Dies erscheint plausibel, wenn man sich vergegenwärtigt, dass in der frühen präklinischen Phase der Amyloidpathologie die inflammatorische Reaktion auf toxische Aβ-Oligomere am stärksten ist (Finder 2010). In randomisierten Studien an Teilnehmern mit bereits manifester AD konnte kein signifikanter Vorteil von NSAR mehr gesehen werden (Potter 2010). Im Fall einer klinisch diagnostizierten Depression (erhöhte Inzidenz im Senium) wird neben einer nichtpharmakologischen Intervention (psychotherapeutische Verfahren, Aktivierung im Umfeld, Sport, Lichttherapie u. a.) auch eine pharmakologische Behandlung zum Ausschluss einer behandelbaren kognitiven Störung im Rahmen einer major depression erfolgen. Häufig sind die Medikamente der ersten Wahl selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), welche in Kombination mit NSAR und häufig verordneten Thrombozytenaggregationshemmern jedoch eine deutliche Blutungsgefahr bergen (Chittaranjan et al. 2010). Bei vorliegenden Mikroblutungen werden andere Alternativen zur Depressionsbehandlung in den Vordergrund rücken (Dopaminwiederaufnahmehemmer: z. B. Bupropion, Melatoninagonisten: z. B. Agomelatin, Noradrenalinwiederaufnahmehemmer: z. B. Reboxetin). Wenn sich im Rahmen der genauen Exploration eher eine generalisierte Angsterkrankung (GAD) als eine Depression findet (GAD hat eine erhöhte Inzidenz im höheren Lebensalter), dann kommt auch Pregabalin infrage. Generell wird eine Psychoedukation der Betroffenen und der Familien bezüglich CYP-Interaktionen von internistischen Medikamenten und Blutungsrisiken erfolgen (cave: Grapefruitsaft, pflanzliche Präparate, rezeptfreie Analgetika etc.), und eine Untersuchung der Medikamentenanamnese auf Häufung anticholinerger Wirkstoffe (urologische, pulmologische, infektiologische, neurologische Indikationsgebiete) kann mitunter auch eine Besserung der MCI-Symptomatik bringen. Einen wesentlichen Bestandteil der Therapie beinhaltet die Beratung der Betroffenen und der häufig schon seit Monaten belasteten Angehörigen, um ihre Coping-Ressourcen unterstützen zu können. Klinisch und makroskopisch-neuropathologisch können drei Subtypen von Demenzen (. Tab. 66.4) unterschieden werden: 4 die kortikale Demenz mit Läsion v. a. der Hirnrinde, 4 die frontale Demenz mit umschriebener präfrontaler Schädigung (Kortex und/oder Marklager und/oder verknüpfte subkortikale Kerngebiete), 4 die subkortikale Demenz mit Läsionen des Marklagers und/oder der tiefen Kerne. Diesen Subtypen lassen sich klinisch unterscheidbare Symptomkomplexe zuordnen, bevor eine Korrelation mit struktureller Bildgebung möglich ist. Daher haben sie auch noch beim heutigen Wissensstand um die pathophysiologischen Verlaufsstadien der unterschiedlichen Proteinopathien große Bedeutung. Auf dieser Einordnung fußt in der Regel der erste Verdacht auf Zuordnung einer kognitiven Störung zu einer spezifischen Demenzdiagnose.

845 66.3 · Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

. Tab. 66.3 Häufig ambulant verordnete Medikamente mit erhöhtem Blutungsrisiko bei Kombinationen untereinander Substanzklasse

Substanzbeispiele

Wirkung auf Blutungsneigung

CYPSubstrat

CYPInhibitor

CYPInduktor

Bedeutung im älteren Patienten

Vitamin-KAntagonisten (Cumarinderivate)

Warfarin, Phenprocoumon

Hemmung der Synthese des Prothrombinkomplexes

Ja

Ja (Warfarin)

Nein

Ambulante Gabe möglich, erlaubt Rückkehr in Alltagsaktivitäten Cave: Dosisreduktion bei Absetzen von Zigarettenrauch und im Senium

Thrombinhemmer

Dabigatranetexilat

Direkte Thrombinhemmung

Nein

Nein

Nein

D-Etexilat

Heparine/ Heparinoide

Heparin-Natrium, DalteparinNatrium u. a.

Anti-Thrombin-IIIAktivierung, Faktor XHemmung

Nein

Nein

Nein

Kurzwirksam zur Thromboseprophylaxe, meist perioperativ eingesetzt Cave im Senium: Dosisreduktion Cave: kann Wochen nach Absetzen heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) verursachen mit Antikörpern gegen Thrombozyten

Thrombozytenaggregationshemmer via COXHemmung

Acetylsalicylsäure

COX-Hemmung reduziert Prostaglandin, Prostazyklin, Thromboxan, damit Hemmung der Thrombozytenaggregation

Ja

Nein

Nein

Therapie der ersten Wahl bei CVD Cave: im Senium Dosisreduktion

Thrombozytenaggregationshemmer via ADPAntagonismus

Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor

Irreversible Hemmung des P2Y12-Rezeptors (Ticagrelor reversibel) führt zu Throbozytenaggregationshemmung

Ja

Ja

Nein

Cave: Clopidogrel und Prasugrel sind Prodrugs und verlieren Wirkung bei CYP-Inhibition, ggf. steigt Wirkung bei akuter CYP-Induktion Cave: oft in Kombination mit ASS – d. h. höheres Blutungsrisiko

NSAR und COX-Hemmer

ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethazin, Paracetamol u. a.

Analgetika durch COX1- und COX-2Hemmung, Magenschleimhautschäden, teils Thrombozytenaggregationshemmung

Ja

Teilweise

Teilweise

Cave: Erwähnung wird oft vergessen, da rezeptfrei Cave: 5-HT3-Antagonisten (Antiemetika) heben diese Analgesie auf, Höherdosierung erhöht Blutungsneigung Cave: COX-Hemmer heben Wirkung von Diuretika, ACE- und Antithrombin1-Hemmern auf

Analgetikum mit SSRIKomponente

Tramadol

Prodrug wird erst wirksam nach Metabolisierung durch CYP2D6

Ja

Nein

Nein

Cave: durch CYP-Inhibitoren schwindet Wirkung, Höherdosierung erhöht Blutungsneigung

Kortikosteroide

Prednisolon, Dexamethason u. a.

Magenschleimhautschäden

Ja

Ja

Ja

Cave: Dosiserhöhung bei Bedarf

SSRI

Citalopram, Sertralin, Escitalopram, Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin u. a.

Hemmung der Serotoninaufnahme in Thrombozyten, damit Inhibition der Aggregation

Ja

Ja

Nein

Cave: Fluoxetin mit langer Halbwertszeit nach Absetzen

SNRI

Venlafaxin, Duloxetin

Ja

Teilweise (Venlafaxin)

Nein

Wegen dualem Wirkprinzip können ggf. niedrigere Dosen mit geringerer SSRI-Wirkung ausreichend sein

ist Prodrug, mittels Esterasen wird Dabigatran wirksam, Thromboembolieprophylaxe nach Hüft- oder Knie-TEP, Studien zeigen Reduktion des Embolierisikos bei Vorhofflimmern

66

846

Kapitel 66 · Demenzen

. Tab. 66.3 Häufig ambulant verordnete Medikamente mit erhöhtem Blutungsrisiko bei Kombinationen untereinander Fortsetzung Substanzklasse

Substanzbeispiele

TZA mit Hemmung der Serotoninwiederaufnahme

Wirkung auf Blutungsneigung

CYPSubstrat

CYPInhibitor

CYPInduktor

Bedeutung im älteren Patienten

Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin u. a.

Ja

Ja

Nein

Bei Demenz sollten anticholinerge TZA vermieden werden. Alternativen zur adjuvanten Schmerztherapie: SNRI, Pregabalin, Gabapentin

Serotoninwiederaufnehmehemmer/ 5-HT2AAntagonist

Trazodon

Ja

Ja

Nein

Einsatz bei frontotemporalen Demenzen zur Besserung von Enthemmung, seltene Nebenwirkung: Priapismus

Tetrazyklische α2-Antagonisten mit Freisetzung von Serotonin und Nordarenalin

Mirtazapin, Mianserin

Ja

Ja

Nein

Verbesserung von REM-Schlaf Wegen dualem Wirkprinzip können ggf. niedrigere Dosen mit geringerer serotonerger Wirkung ausreichend sein

Phytopharmaka

u. a. GinkgoPräparate

Ja

Teilweise

Teilweise

Vor Verordnung von Ginkgo sollte Gerinnungsanamnese erfolgen, um Hinweise auf vWJS zu erfragen

Erhöhte Blutungsneigung mit vonWillebrand-JürgensSyndrom (vWJS) und ASS-Kombination

COX Cyclooxygenase, TEP Totalendoprothese, CVD cardiovascular disease, ADP Adenosindiphosphat, ASS Acetylsalicylsäure, NSAR nichtsteroidale Anthirheumatika, SSRI selektive Serotoninwiederaufnahemhemmer, SNRI Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahemhemmer, TZA trizyklische Antidepressiva, ACE Angiotensin-Converting-Enzym.

Apparativ-diagnostisch kann zur weiteren Abgrenzung demenzieller Syndrome untereinander eine spezialisierte Bildgebung sinnvoll sein, insbesondere FDG-PET, PIB-PET, SPECT (insbesondere DaTScan) und transkranielle Sonographie. Verlaufsuntersuchungen einiger dieser Parameter werden nach 6– 12 Monaten empfohlen (McKhann et al. 2011).

66

66.3.2

Alzheimer-Demenz

Es muss klar unterschieden werden zwischen der AlzheimerKrankheit (»AD-P«), der zerebralen Ablagerung von AmyloidPlaques und Neurofibrillen), und der klinischen AlzheimerDemenz (AD; »AD-C«) mit einer »Alzheimer-typischen« Symptomkonstellation (langsame Progredienz; Amnesie > Aphasie, Apraxie, Agnosie etc.; McKhann et al. 2011). Durch die Sensitivität der modernen Biomarker eilt die Diagnostik nicht nur der klinischen Manifestation weit voraus, sondern auch den prognostischen und therapeutischen Möglichkeiten. Für die Forschung an kausalen Interventionen ist dies vorteilhaft, für die ärztliche Praxis ethisch bedenklich. Die Sicherheit der klinischen Diagnose orientiert sich am typischen Symptommuster und der typischen Konstellation der Biomarker (McKhann et al. 2011). Für eine mögliche AD

spricht ein demenzielles Syndrom ohne eruierbare anderweitige Ursache, jedoch noch ohne die Ausprägung des typischen ADSymptomenkomplexes. Auch kann eine anderweitige Störung vorliegen, die jedoch das demenzielle Syndrom nicht ausreichend erklärt. Für eine klinisch wahrscheinliche AD sprechen das Vorliegen eines fortschreitenden demenziellen Syndroms mit Gedächtnisstörungen und bereits mindestens einem zusätzlichen kognitiven Defizit sowie krankheitsbedingte Einschränkungen in den Alltagsfertigkeiten. Die Bedeutung der einzelnen pathophysiologischen Vorgänge für das Gesamtbild der Alzheimer-Erkrankung wird derzeit noch diskutiert und in unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen erforscht. Bewiesen ist, dass 20–30 Jahre vor Auftreten der ersten klinischen Symptome extrazelluläre Amyloid-Plaques im Kortex auftreten, die aus dem Fragment Aβ1–42 entstehen, einem pathologischen Spaltprodukt des Präkursor-Proteins APP. Ebenfalls zweifelsfrei belegt ist, dass Aβ1–42 eine pathologische Hyperphosphorylierung des mikrotubuliassoziierten Tau-Proteins initiieren bzw. intensivieren kann, mit in der Folge daraus entstehenden intrazellulären neurofibrillären Tangles (NFT), die bevorzugt in monoaminergen Kerngebieten des Mittelhirns und basalen Vorderhirns (insbesondere cholinerge Neuronen des Nucleus basalis Meynert) zu neuronalen Schädigungen führen, welche gut mit klinischer Symptomatik korrelie-

847 66.3 · Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

. Tab. 66.4 Klinische und makroskopisch-neuropathologische Subtypen der Demenz Subtyp

Kortikale Demenz

Frontale Demenz

Subkortikale Demenz

Lokalisation

Läsion v. a. der Hirnrinde

Mit umschriebener präfrontaler Schädigung (Kortex und/oder Marklager und/oder verknüpfte subkortikale Kerngebiete)

Mit Läsionen des Marklagers und/ oder der tiefen Kerne

Symptomatik

Typischerweise »Werkzeugstörungen« (z. B. der Sprache, des räumlichen Denkens, der visuellen Gnosis, der Praxie) Basale Leistungen wie Aufmerksamkeit zunächst gut erhalten Wichtigster Vertreter: Alzheimer-Demenz

Sehr variables Bild mit Störungen von exekutiven Leistungen und/oder Wesensänderung und/oder Antriebsstörung Beispiel: behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz (bvFTD)

Im Vordergrund stehen Verlangsamung, Aufmerksamkeits- und Antriebsstörung Beispiele: subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie, Multisystematrophie, progressive supranukleäre Parese

ren (Finder 2010). Das dabei entstehende typische cholinerge Defizit ist derzeit die Hauptzielrichtung, für die eine zugelassene Pharmakotherapie existiert: die Cholinesteraseinhibitoren (ChE-I). Die drei ChE-I Donepezil, Galantamin und Rivastigmin führen zu einer Verbesserung der kognitiven Leistung, der Alltagsbewältiung, des klinischen Gesamteindrucks sowie der Störungen des Erlebens und Verhaltens. Die Effekte entsprechen einer Verschiebung des natürlichen Symptomverlaufs um 6– 12 Monate. Donepezil, Galantamin und Rivastigmin stellen gegenwärtig die pharmakologische Therapie der ersten Wahl für die leichte bis mittelgradige AD dar. Relevante Alternativen der medikamentösen Behanldung stehen für die leichte und mittelschwere AD nicht zur Verfügung. Die Kontraindikationen einer cholinergen Medikation sind streng zu beachten (Sick-Sinus-Syndrom, höhergradige kardiale Reizleitungsstörungen, Magenulzera, obstruktive Atemwegserkrankungen usw.; s. aktualisierte Beipackzettel). Liegen keine Kontraindikationen vor, soll bei jedem Patienten mit leicht- bis mittelgradiger AD ein Therapieversuch mit ChE-I unternommen werden. Die S3-Leitlinie Demenz (DGN, DGPPN 2009) empfiehlt, bis zur Höchstdosis aufzutitrieren, soweit dies toleriert wird. Neuere Studien ergaben Hinweise auf eine Wirksamkeit der ChE-I auch bei schwerer AD. Langzeitdaten zur guten Verträglichkeit liegen für alle drei ChE-I vor. Die drei Substanzen unterscheiden sich in ihrer Kinetik und Galenik (Gomolin et al. 2011). Donepezil und Galantamin werden 1 × täglich gegeben, während Rivastigmin 2 × täglich verabreicht werden muss. Für Rivastigmin gibt es zusätzlich eine transdermale Applikation als Pflaster, die aufgrund der günstigen Pharmakokinetik besser verträglich ist als orales Rivastigmin. Für Donepezil sind zusätzlich Schmelztabletten verfügbar, die bei Schluckstörungen hilfreich sind. Galantamin steht zusätzlich als Lösung und als Retardkapseln zur Verfügung. Es gibt gegenwärtig keine Hinweise darauf, dass sich die ChE-I bezüglich der Wirksamkeit signifikant unterscheiden. Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen fanden sich in den Studien für die ChE-I signifikant häufiger als für die Plazebogruppe (29% vs. 18%). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils fanden sich in einer der größeren randomisier-

ten Studien weniger Nebenwirkungen unter Donepezil im Vergleich zu Rivastigmin-Kapseln (Birks 2006). Andererseits ist der Metabolismus von Rivastigmin unabhängig vom hepatischen Cytochromsystem im Gegensatz zu Donepezil und Galantamin, die über CYP2D6 und CYP3A4 verstoffwechselt werden. Nebenwirkungen durch Spiegelanstiege (vermittelt durch CYP-Inhibitoren, etwa Earl-Grey-Tee und Grapefruitsaft oder Komedikation mit Antidepressiva, Antipsychotika, Methylphenidat, Omeprazol, Sildenafil, Statinen, Ticlopidin, diversen Antihypertensiva und Antibiotika) oder nachlassende Effektivität (vermittelt durch CYP-Induktoren, etwa Carbamazepin, Vitamin D, Kortison, Ethanol, Johanniskraut, Metamizol, Modafinil, Östradiol, Pantoprazol, oder Phenytoin) sind mit Rivastigmin weniger wahrscheinlich. So gibt es Argumente (besseres Verträglichkeitsprofil oder CYP-Profil) dafür, bei nachlassender Effektivität oder intolerablen Nebenwirkungen einen Wechsel von einem ChE-I zu einem anderen zu versuchen. ChE-I dürfen wegen der Wirkungs- und Nebenwirkungssteigerung nicht miteinander kombiniert werden!

Ein Therapieversuch soll nicht kürzer als 3 Monate sein, da sich ein spürbarer Therapieeffekt oft erst verzögert einstellt. Ein individuell zuverlässiges Wirkungsmonitoring ist wegen der heterogenen Krankheitsverläufe prinzipiell nicht möglich. Entsprechende Forderungen verraten eine profunde Unkenntnis von Methodik und AD. Wäre es so einfach, Therapieerfolg zu erfassen, könnte man auf RDC-Zulassungsstudien (randomisierte doppelt-verblindete kontrollierte Studien) verzichten. Auf Nebenwirkungen muss geachtet werden. Brauchbare Kriterien für einen Abbruch der Therapie existieren nicht. Es kann jedoch nicht Ziel einer ärztlichen Behandlung sein, Leiden intensiver erlebbar zu machen oder zu verlängern. Die degenerativen Hirnveränderungen der AlzheimerKrankheit führen zu einer neuronalen Stresssituation mit messbarer Übererregung im Umkreis der β-Amyloid-Plaques, vermehrter Glutamatausschüttung und vermehrtem, neurotoxischem postsynaptischem Kalziumeinstrom. Der NMDA-Antagonist Memantin kupiert die überschießenden exzitatorischen Signale und beeinträchtigt dabei mit seiner raschen Dissoziation vom Kanal die glutamatergen LTP-Signale (long-term potentiation) des Hippokampus wenig (Xia et al. 2010). Auch präsynap-

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Kapitel 66 · Demenzen

tisch ist eine Wirksamkeit über Kalziumkanäle zur Reduktion der Glutamatfreisetzung gezeigt worden (Lu et al. 2010). Neuere tierexperimentelle Daten zeigen auch eine Wirkung von Memantin durch Reduktion der Aβ-Last (Fibrillen und Oligomere), insbesondere in älteren und kränkeren Tieren (Martinez-Coria et al. 2010). Memantin wird nach p.o.-Gabe vollständig resorbiert mit fast 100% Bioverfügbarkeit. Zudem ist es ein großer Vorteil, dass Memantin unabhängig vom CYP-System nur über die Niere verstoffwechselt wird, da gerade in der späten Phase der Erkrankung die Risiken durch häufigere Polypharmazie und geringer werdende Verträglichkeit steigen. Im Falle von Alkalisierung des Urins (Zytostatikatherapie oder therapeutisch bei Harnsäure-, Oxalat-, Zystin- oder Kalziumsteinen) kann sich die Eliminierung um bis zu 90% reduzieren. Für die auch als Pumpspender vorliegende Applikation ist Vorsicht zur korrekten Dosierung empfohlen. In Studien wurde Wirksamkeit von Memantin für die fortgeschrittene AD belegt, sodass Memantin für die Behandlung der mittelschweren bis schweren AD europaweit zugelassen ist. Die Kombination von ChE-I und Memantin führt zu einer gesteigerten klinischen Wirksamkeit, die durch die unterschiedlichen und einander ergänzenden Wirkungsmechanismen erklärt werden kann (Dantoine et al. 2006; Hartmann u. Moebius 2003; Van Dyck et al. 2006, Grossberg 2006).

Neuartige pharmakologische Therapieansätze der AD In vorklinischer und klinischer Prüfung befinden sich derzeit zahlreiche Substanzen (Mangialasche et al. 2010, Fan u. Chiu 2010): 4 Sekretaseinhibitoren, 4 M1-Agonisten, 4 Inhibitoren der Glykogen-Synthase-Kinase 3ϐ (GSK-3β), 4 Antikörper gegen Bestandteile der Plaques und Tangles, 4 Nikotinrezeptoragonisten, 4 antiinflammatorische Substanzen, 4 diverse Antoxidanzien.

66

Einige Studien sind bereits in klinischer Phase III abgeschlossen. Insgesamt ist noch keine Substanz zur Zulassungsreife gelangt, teils wegen mangelnder Wirkung (Statine zur Inhibition von GSK-3β, Immuntherapeutika, NSAR, Vitamin E und andere Antoxidanzien) oder aufgrund intolerabler Nebenwirkungen (β-/γ-Sekretasen, aktive und passive Immunisierung) wie gehäuftem Auftreten von CAA mit Gefäßwandödemen und Ablagerungen von (möglicherweise durch die Immuntherapie mobilisiertem) Aβ in den Gefäßwänden von Patienten (insbesondere ApoEε4-Trägern). Damit gingen vermehrte intrazerebrale Blutungen einher (Boche et al. 2010). Ebenso wurde die ADAPTStudie zum Einsatz NSAR aufgrund erhöhter zerebrovaskulärer Zwischenfälle mit Naproxen vorzeitig beendet. Insgesamt stellt sich die Frage nach dem besten Zeitpunkt des Therapieansatzes. Es leuchtet ein, dass Substanzen, die auf Verhinderung von Aβ- oder Tau-Aggregation zielen, vor der Entwicklung schwerwiegender Hirnveränderungen und deutlich vor dem Auftreten von Symptomen eingesetzt werden

sollten. Das könnte aber bedeuten, bei Risikopersonen noch vor dem Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung bei noch unsicherer Prognose Pharmaka mit potenziell schweren Nebenwirkungen einzusetzen (Finder 2010; Potter 2010).

»Nootropika« Lecithin (Phosphatidylcholin) liefert den größten Anteil von aus

Nahrungsmitteln stammendem Cholin. Eine Cochrane-Übersichtsarbeit von 2000 untersuchte 12 Studien mit Lecithin (Patienten mit AD, PD und MCI) und fand keine signifikante Wirksamkeit von Lecitihin als Antidementivum (Higgins u. Flicker 2000). Piracetam ist seit 1972 als Nootropikum im klinischen Einsatz. Es wird vermutet, dass es mit verschiedenen Neurotransmittersystemen, wie dem dopaminergen und dem muskarinergen, im Gehirn interagiert. Darüber hinaus hat es einen antithrombotischen und rheologischen Effekt (Waegemans et al. 2002). Ein Cochrane-Review von 2004 konnte lediglich Daten über den GCI-Score (Global Clinical Impressions Score) von vier Studien poolen. Die Ergebnisse waren heterogen, aber insgesamt fand sich eine OR von 3,43 (95%-Konfidenzintervall 2,32–5,07) für eine klinische Verbesserung im Vergleich zur Plazebogruppe (Flicker u. Grimley Evans 2004). In den Leitlinien der AWMF (2005) werden Nootropika in der Basistherapie der AlzheimerErkrankung als obsolet bewertet, bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen die Basistherapie oder anderer Ätiologie der demenziellen Erkrankung wird allerdings empfohlen, die Indikation für den Einzelfall zu prüfen. Die S3-Leitlinien empfehlen, nicht mit Nootropika zu behandeln. Ginkgo biloba wird seit langem für die Behandlung von demenziellen Syndromen eingesetzt. Die Behandlung konnte in Studien und Metaanalysen allerdings nur uneinheitliche Effekte zeigen, wobei die Evidenzlage weiter angereichert wird (Birks u. Grimley 2009). Risiken können sich insbesondere in der Indikation vaskuläre Demenz (VD) in der Kombination mit Antikoagulanzien ergeben.

Störungen des Erlebens und Verhaltens Eine wachsende Herausforderung für die Therapie stellen Verhaltensstörungen bei AD dar (auch als behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD, bezeichnet). Die oft im Stadium einer mittelschweren bis schweren Demenz auftretenden Symptome sind sehr variabel (Lanari et al. 2006; Casanova et al. 2011). Teilweise sind sie mit genetischen Faktoren assoziiert (Mutationen in Präsenilin 1 korrelieren mit psychotischen Symptomen, Polymorphismen in serotonergen und dopaminergen Rezeptoren korrelieren mit Halluzinationen etc; Liperoti et al. 2008). Folgende BPSD können im Verlauf einer Demenz auftreten und werden symptomorientiert behandelt:

849 66.3 · Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

Verhaltensstörungen bei AD 4 4 4 4 4 4 4

Unruhe Aggressivität Enthemmung Angst Depression Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus Illusionäre Verkennungen und psychotische Symptome wie Wahnwahrnehmungen, paranoide Ideen und Halluzinationen

Die unittelbaren Auslöser der Symptome müssen individuell geklärt werden: somatische Ursachen (Schmerzen nach Bagatelltraumen, chronische Schmerzen bei Osteoporose oder nach Frakturen, Elektrolytentgleisungen, Essstörungen bei Schmerzen im Mundbereich etc.) sowie Medikamenteninteraktionen (psychodynamisch wie -kinetisch). ChE-I und Memantin können das Auftreten von BPSD verhindern oder die Symptomatik mildern (DGN, DGPPN 2009; Campbell et al. 2008). Zuwendung, Beschäftigung, Aromatherapie, Lichttherapie, Tiertherapie und andere Pflegeinterventionen können in den meisten Fällen helfen. Bei Erfolglosigkeit aller anderen Therapieversuche und akuter Selbst- und Fremdgefährdung können nichtanticholinerge Antidepressiva oder kurzfristig atypische Antipsychotika eingesetzt werden.

Antipsychotika Mittel der Wahl sind Quetiapin in niedrigster Dosierung (trotz fehlender Zulassung!) und Risperidon (bis max. 2 mg/Tag), das als einziges höherpotentes atypisches Antipsychotikum zur Behandlung von Verhaltensstörungen bei dementen Patienten in Deutschland zugelassen ist. Die Wirksamkeit ist gut belegt (De Deyn u. Buitelaar 2006), zerebrovaskuläre Risiken waren am geringsten bei Dosierungen bis zu 1 mg/Tag (Liperoti et al. 2008). Andere atypische Antipsychotika sind bisher weder zugelassen noch explizit empfohlen für den Off-label-Gebrauch; sie können im Einzelfall jedoch hilfreich sein, insbesondere wenn sie keine anticholinergen Nebenwirkungen aufweisen (Mittal et al. 2011). Die Gabe von Antipsychotika bei älteren dementen Patienten ist generell mit einer erhöhten zerebrovaskulären Komplikationsrate und mit einer erhöhten Mortalität assoziiert, insbesondere bei vorbestehenden zerebrovaskulären Risiken inklusive Ernährung und Bewegungsmangel. Nach heutigem Stand gilt dies v. a. für konventionelle Antipsychotika (im Übrigen noch mehr für Benzodiazepine!) und in etwas geringerem Maß für atypische Antipsychotika (Lee et al. 2004; Wang et al. 2005; Schneeweiss u. Wang 2007; Trifirò et al. 2009). Hier ist aber aufgrund der anticholinergen Wirkungen von Olanzapin abzuraten. Zu hohe Dosierung der Antipsychotika und damit einhergehende Sedierung (mit den Folgen Bewegungsmangel, Appetitlosigkeit, Flüssigkeitsmangel, orthostatische Minderperfusion) kann jedoch hier erst solche Problemfelder schaffen und mittelbar doch ein explizites pharmakologisch verursachtes Risiko darstellen, das jedoch aufgrund von Überdosierung oder

länger als nötig beibehaltener hoher Dosis eher iatrogener Natur ist (Osborn et al. 2006). Eine Querschnitterhebung in 18 Altenpflegeheimen ergab einen höheren Einsatz von ChE-I und Antidepressiva mit einem geringeren Einsatz von Antipsychotika in der Behandlung durch Institutsambulanzen im Vergleich zu behandelnden Nervenärzten – insgesamt lag aber generell eine wenig syndromspezifische Behandlung der BPSD vor, sodass eine bessere Umsetzung der Leitlinien empfohlen wurde (Majic et al. 2010). Werden im Rahmen einer demenziellen Erkrankung Verhaltensstörungen mit fluktuierendem Verlauf beobachtet, mit deliranten Zuständen und optischen Halluzinationen oder einem parkinsonoiden Syndrom, so muss an das Vorliegen einer Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) gedacht werden. Hier ist wegen der Gefahr einer Überempfindlichkeit auf Antipsychotika mit der Gefahr eines malignen antipsychotikainduzierten Syndroms die Indikation zur Antipsychotikabehandlung besonders zurückhaltend zu stellen. Generell muss regelmäßig überprüft werden, ob die Antipsychotika wieder abgesetzt werden können.

Antidepressiva Bei der Behandlung depressiver Symptome eines dementen Patienten dürfen nur Antidepressiva mit minimaler anticholinerger Wirkung eingesetzt werden. Eine französische prospektive Multicenterstudie mit 686 AD-Patienten ergab, dass nur 60% der depressiven Patienten auch antidepressiv behandelt wurden. Es fällt nicht leicht, zwischen einer eher depressiven Verstimmtheit und Erschöpfung/Apathie bei dementen Patienten zu unterschieden; möglicherweise waren die Ergebnisse von RDCStudien zum Einsatz von Antidepressiva bei dementen Patienten deshalb wenig überzeugend (Banerjee et al. 2011). Tagesstruktur mit verlässlichen Uhrzeiten für vertrauteTätigkeiten, Einbindung in Aktivitäten der Familie oder Wohngruppe etc. sind sowohl bei Apathie als auch Depressivität meist von größerer Wirksamkeit als die bloße Gabe einer Tablette. Beim Einsatz von SSRI ist auf eine Erhöhung von Blutungsgefahr bei Kombination z. B. mit nichtsteroidalen Antirheumatika zu achten. Eine Cochrane-Metaanalyse zum Einsatz von Antidepressiva für Agitation und psychotische Symptome der Demenz fand in neun Studien eine gute Verträglichkeit von Sertralin, Citalopram und Trazodon, keine signifikanten Unterschiede zu Antipsychotika und lediglich bei den SSRI eine signifikante Besserung im Vergleich zu Plazebo (Seitz et al. 2011).

Stimulanzien Das häufigste Verhaltenssymptom bei dementen Patienten ist Apathie. Am besten wirksam sind nichtpharmakologische Ansätze. Daneben wurden auch kleinere offene Studien und Fallberichte zum Einsatz von Methylphenidat, Amantadin oder Modafinil publiziert (Mitchell et al. 2010). Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate oder Gewöhnungsgefahr wird in den S3Leitlinien aber davon abgeraten. Zu Modafinil wurde explizit in einem Rote-Hand-Brief auf die enge Indikation der Narkolepsie verwiesen.

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Kapitel 66 · Demenzen

Antikonvulsiva Viele Antikonvulsiva beeinträchtigen die kognitive Leistungsfähigkeit dementer Patienten. Nach derzeitiger Datenlage (Scarmeas et al. 2009) können zur Behandlung epileptischer Anfälle bei dementen Patienten eingesetzt werden: Levetiracetam (besserte auch die Kognition), Lamotrigin (besserte auch die Depression, aber verschlechterte die Kognition leicht), nicht jedoch von Phenobarbital (kognitive und depressive Verschlechterung), wobei gegen Phenobarbital auch CYP-Interaktionen und Sedierung sprechen (Cumbo u. Ligori 2010). Zunehmend werden auch die als α2δ-Liganden an spannungsabhängigen Kalziumkanälen ansetzenden Substanzen Gabapentin und Pregabalin eingesetzt aufgrund ihres günstigen Nebenwirkungsprofils und rein renaler Elimination (Johnell u. Fastbom 2011). Sie haben Potenzial in der Stabilisierung der Kalziumhomöostase und der überschießenden Glutamatauschüttung bei AD (Bezprozvanny u. Mattson 2008; Finder 2010), wurden in Studien bei älteren Patienten allerdings bisher nur erfolgreich in den zugelassenen Indikationen protopathischer Schmerz und Epilepsie (Gabapentin, Pregabalin) sowie generalisierte Angst und zentraler Schmerz (Pregabalin) erprobt (Montgomery et al. 2008). Eine RCT (randomized controlled trial) zeigte bei Herzoperationen im Senium einen opiatsparenden Effekt von Pregabalin postoperativ (Pesonen et al. 2011). Zum Entzug bei Benzodiazepinabhängigkeit (welche in fortgeschrittener AD problematisch wird aufgrund von zunehmendem Umbau, zellulärer Umverteilung und Sensitivisierung von GABAA-Rezeptoren und damit auftretenden BPSD, u. a. Schlafstörungen und Anfälle) kann Pregabalin hilfreich sein (Bobes et al. 2011, Rissmann u. Mobley 2011). Der Einsatz von Antikonvulsiva als Stimmungsstabilisierer wurde auch bei der Demenz versucht: Carbamazepin erwies sich zwar als wirksam zur Behandlung von Agitation in RCT mit kleinen Fallzahlen, aber es wird in Leitlinien wegen der durch CYP-Induktion hohen Interaktionsrate nur als Option nach Versagen anderer Ansätze empfohlen. In den Leitlinien wird von Valproat abgeraten aufgrund fehlender Wirksamkeit in RCT und höherer Nebenwirkungsrate. Für Lithium zeigen Tierversuche, dass es als GSK-3β-Inhibitor die Hyperphosphorilierung von Tau reduzieren kann – klinisch liegen weder eine ausreichende Evidenz noch eine Zulassung vor (Ballard et al. 2011).

66 66.3.3

Vaskuläre Demenz

Vaskuläre Demenzen sind in reiner Form bei älteren Patienten eine Seltenheit. Die diagnostischen Kriterien für vaskuläre Demenz (VD) variieren deutlich zwischen den verschiedenen Klassifikationssystemen, was zu einer breiten Streuung von Prävalenz- und Inzidenzraten führt (Wiederkehr et al. 2008). Ein wesentliches Problem besteht in der Definition der Demenz, da vaskuläre Läsionen oft eine subkortikale oder frontalbetonte Demenz nach sich ziehen, welche nicht primär durch mnestische Defizite in Erscheinung tritt. Das macht es schwer, den Übergang von lediglich isolierten neurologischen und kognitiven Defiziten (etwa im Rahmen von Infarkten) hin zu den multipeldomänigen Defiziten, die bereits den Terminus Demenz treffen,

festzulegen. So sind die Kriterien unterschiedlich eng gefasst, sie sind in DSM-IV oder ICD-10 wesentlich weniger strikt als die von ADDCT (State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers 1992) und NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke & Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences; Román et al. 1993). Andere Kriterien beziehen sich nur auf die ischämischen Belastungen (Hachinski-Ischämie-Score, Ischämische Skala von Rosen) und bewerten kognitive Symptome nicht, schlagen aber ab einem bestimmten Punktwert eine Diagnose von Demenz vor (Wiederkehr et al. 2008). Es herrscht aber mittlerweile Einigkeit darüber, unter dem Begriff der vaskulären kognitiven Störung (VCI, vascular cognitive impairment) die ganze Bandbreite von isolierten kognitiven Symptomen bis hin zum Vollbild der Demenz zusammenzufassen und auch alle Übergänge von »reiner« vaskulärer kognitiver Störung bis hin zu AD mit vaskulären Belastungen einzubeziehen (Levine u. Langa 2011). Die Bezeichnung VCD (vascular cognitive disorder) findet weniger Verwendung, da man den enger gefassten Begriff der vaskulären Demenz (VD) damit nicht verwechseln will. Gut etabliert in der Definition der frühen Stadien ist die Bezeichnung der vaskulären kognitiven Störung ohne Demenz (VCIND, vascular cognitive impairment – no dementia), um die ersten Zeichen einer kognitiven Störung von fortgeschritteneren Stadien abzugrenzen, insbesondere da im frühen Stadium noch sekundärpräventive Maßnahmen greifen können und ein weiteres Fortschreiten zur Demenz oft nicht eintritt (Battistin u. Cagnin 2010; Blossom et al. 2009). Etwas weiter gefasst wird die Bezeichnung leichte vaskuläre kognitive Störung (VaMCI, vascular mild cognitive impairment) als mögliches Prodrom zur VD, in Analogie zum MCI (oder aMCI, amnestic mild cognitive impairment) als möglichem Prodrom zur AD (Gorelick et al. 2011). Die ADDCT-Kriterien der vaskulären Demenz weisen die höchste Sensitivität auf, die NINDS-AIREN-Kriterien dagegen die höchste Spezifität (Wetterling et al. 1996; Micieli 2006; Wiederkehr et al. 2008). Ätiologisch und morphologisch können verschiedene Formen von VD differenziert werden. Neben den im höheren Lebensalter zunehmenden Multiinfarktdemenzen und sporadischen mikroangiopathischen Demenzen aufgrund von metabolischen Risikofaktoren werden die hereditären Mikroangiopathien und die zerebralen Amyloid-Angiopathien aufgrund der therapeutischen Relevanz differenzialdiagnostisch immer wichtiger. Loeb und Meyer (1996) unterschieden zwischen Multiinfarktdemenz, multiplen lakunären Infarkten, BinswangerErkrankung (SAE, subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie mit diffusen Marklagerveränderungen), intrazerebralen Hämatomen (bei hämorrhagischer Diathese, Blutdruckerhöhungen, rupturierten Aneurysmen, arteriovenösen Malformationen oder Amyloid-Angiopathien), subkortikaler familiärer Demenz (z. B. CADASIL-Syndrom) sowie der sehr häufigen gemischten Demenz (mixed dementia, VD plus AD). . Tab. 66.2 gibt einen Überblick in Relation zu moderneren Begriffen. Die sog. Multiinfarktdemenz (MID) betrifft vorwiegend den Neokortex (mehrere territoriale Infarkte führen zur De-

851 66.3 · Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

menz, mit von der Lokalisation der Läsionen abängigen Fokaldefiziten), während sich strategische Infarkte v. a. in Thalamus, Striatum, Kopf des Nucleus caudatus oder Gyrus angularis der dominaten Hemisphäre finden. Klassische Symptome der MID sind Gedächtnisstörungen und kortikale Werkzeugstörungen wie konstruktive Apraxie, Orientierungsstörungen und Störungen von Urteilsvermögen und Benennen. Bei multiplen subkortikalen lakunären Infarkten sind typische Symptome Apathie, Denk- und psychomotorische Verlangsamung, Bradykinesie, Orientierungs-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen sowie Perseverationen. Die Binswanger-Erkrankung zeigt im Vollbild eine subkortikale Demenz mit Abulie, Inkontinenz und Rigidität. Das CADASIL-Syndrom ist charakterisiert durch eine Migränevorgeschichte, gehäufte Hirninfarkte und Demenz und ist die häufigste unter den genetisch diagnostizierbaren vaskulären Demenzen (Ringelstein et al. 2010). Die zerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA) wird zunehmend häufiger radiologisch diagnostiziert. Kortikale und subkortikale Mikroblutungen im MRT werden einer CAA zugeordnet, während infratentorielle Mikroblutungen eher einer hypertensiven Mikroangiopathie zugeordnet werden. Auch die Amyloid-Bildgebung (PET mit dem 11C-Pittsburgh-Liganden PIB) weist unterschiedliche Verteilung des Amyloids bei CAA, AD ohne CAA sowie VD auf (Cordonnier u. van der Flier 2011). Die Muster kognitiver Störungen unterscheiden sich bei den unterschiedlichen vaskulären Demenzen vom typischen Befundmuster der AD. Neben Gedächtnisstörungen finden sich häufig ausgeprägte Defizite der Exekutivfunktionen kombiniert mit einer generellen Verlangsamung. Störungen des Erlebens und Verhaltens können bei der VD früher und ausgeprägter im Krankheitsverlauf auftreten als bei der AD. Eine zeitliche Verbindung zwischen zerebrovaskulärem Infarkt und klinischer Symptomatik kann diagnostisch wegweisend sein, ist jedoch bei diffuser subkortikaler Pathologie, z. B. bei ausgeprägter Leukoaraiose, oft schwer nachweisbar. Diese Formen zeichnen sich u. U. durch einen AD-typischen klinischen Verlauf aus, während in der Mehrheit der VD-Fälle eine stufenweise Progredienz der Demenz im zeitlichen Einklang mit Schlaganfall- oder TIA-Ereignissen (transient ischemic attack) beschrieben wird. In der Regel ist die Lebenserwartung von Patienten mit vorherrschender VD geringer als für Patienten mit vorherrschender AD (Knopman et al. 2003). Im klinischen Alltag finden sich häufig Patienten, bei denen eine klare Trennung zwischen AD und VD nicht möglich ist und die klinische Präsentation vielmehr das Vorhandensein beider Pathologien nahe legt, was in der ICD-10 unter der Diagnose »AD, atypische oder gemischte Form« kodiert werden kann. Diese klinische Beobachtung deckt sich mit epidemiologischen Daten, die demonstrieren, dass vaskuläre Risikofaktoren wie z. B. Arteriosklerose auch Risikofaktoren für die AD darstellen (Hofman et al. 1997; Casserly u. Topol 2004). Diese Überlappung von Risikofaktoren wird durch Publikationen bestätigt, die ebenfalls häufig eine deutliche Überschneidung beider Pathologien in neuropathologischen Studien finden (Neuropathology Group Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study 2001).

Bei der Binswanger-Erkrankung (SAE) kann ein kortikales Demenzprofil mit ausgeprägter Gedächtnisstörung und Störung der visuell-räumlichen Verarbeitung (Abzeichnen, Uhrenzeichnen sowie Uhrenlesen) für eine Überlagerung mit einer AD sprechen, ebenso wie das Fehlen SAE-typischer fokalneurologischer Symptome (Gangapraxie, Pseudobulbärparese, imperativer Harndrang). Solitäre oder multiple Insulten sprechen für eine überlagerte AD: geringes Gesamtvolumen der Insulte, keine Läsion »strategischer« Areale, kein klarer zeitlicher Zusammenhang von Insult und Demenz, kontinuierliche Progredienz, ausgeprägte Gedächtnisstörung, visuell-räumliche Störung ohne parietale Läsionen (AWMF 2005).

Therapie der vaskulären Demenz Im Vordergrund stehen Interventionen zur Prophylaxe gegen die vaskulären Risikofaktoren. Die ChE-I und Memantin können hilfreich sein, sind jedoch noch nicht ausreichend evidenzgesichert für eine Erstrangempfehlung. Die drei ChE-I Donepezil, Galantamin und Rivastigmin sind auch bezüglich ihrer Effektivität für VD untersucht worden, und die Cochrane Library bietet diesbezüglich Übersichtsarbeiten an. In einer Übersichtsarbeit über Donepezil von 2004 wurden Daten von zwei großen randomisierten Studien mit insgesamt 1219 Patienten mit wahrscheinlicher VD und mit möglicher VD (probable and possible VaD) gepoolt. Patienten, die mit Donepezil behandelt wurden, zeigten signifikant bessere Ergebnisse auf den kognitiven Skalen ADAS-cog und MMSE nach 12 und 24 Wochen Behandlungsdauer (Malouf u. Birks 2004). In einer großen Donepezil-Studie mit reiner VD (n = 974) zeigte sich interessanterweise, dass Patienten mit radiologisch erwiesener Hippokampusatrophie sogar in der Plazebogruppe schlechter abschnitten als Patienten ohne (Román et al. 2010). Auch Rivastigmin wurde 2004 systematisch von der Cochrane-Review-Gruppe untersucht, aber es wurde aufgrund fehlender Datenbasis keine Metaanalyse durchgeführt (Craig u. Birks 2004). Es gibt eine neuere prospektive Studie mit Rivastigmin, die in den Untergruppen subkortikale VD und Multiinfarktdemenz Verbesserungen in Verhaltensstörungen im Vergleich mit Nimodipin erzielte, was mit der zusätzlich zur Acetylcholinesteraseinhibition (AChE-I) bei Rivastigmin wirksamen Butyrylcholinesteraseinhibtion (BChE-I) zu tun haben kann, da Butyrylcholinesterase in thalamischen und frontalen Arealen stärker vertreten ist (Moretti et al. 2011). 2006 erschien ein Cochrane-Review über Galantamin. Die Autoren wiesen zwar auf die begrenzte Datenmenge hin, schlussfolgerten jedoch, dass Patienten mit gemischter Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, bei kognitiven Tests und Exekutivfunktionen signifikant besser abschnitten (Craig u. Birks 2006). In einer danach folgenden großen Studie mit vorwiegend gemischter VD (n = 788) konnten im Vergleich mit Plazebo signifikant geringere Verschlechterungen der Kognition gezeigt werden (Auchus et al. 2007). Zur Wirkung des NMDA-Antagonisten Memantin bei VD liegen positive Studien mit über 900 Patienten vor. Es konnten signifikante Verbesserungen der primären Endpunkte belegt werden, jedoch vorwiegend in der Untergruppe der SAE-Patienten (Möbius u. Stöffler 2002).

66

852

Kapitel 66 · Demenzen

Der wesentliche Therapieansatz bei reiner VD ist jedoch bislang die bestmögliche Therapie von vaskulären Risikofaktoren, wie dies auch bei kardiovaskulären Erkrankungen und Schlaganfall postuliert wird. Dazu zählen unter anderem Hypertonie, Herzerkrankungen, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Übergewicht, mangelnde körperliche Aktivität, Rauchen und fehlerhafte Ernährung. Die Hypothese ist hier, dass optimales Management dieser Risikofaktoren die Inzidenz von weiteren Insulten reduziert. Die AHA/ASA empfehlen mit Evidenzgrad B eine antihypertensive Therapie bis zum Alter von 80 Jahren – darüber gebe es keine überzeugenden Daten – sowie mediterrane Diät und körperliche Aktivität (Gorelick et al. 2011). Für Empfehlungen der Behandlung mit Antidiabetika, Thrombozytenaggregationshemmern und Vitaminsupplementen liegen nicht genügend Daten vor. Eine Cochrane-Übersicht über 14 Studien mit dem Cholinpräparat Citicoline (CDP-Cholin) sieht bei guter Verträglichkeit signifikante Verbesserungen von Mnestik und Verhaltensstörungen, nicht jedoch der Aufmerksamkeit (Fioravanti u. Yanagi 2000).

66.3.4

Demenz mit Lewy-Körperchen, ParkinsonDemenz und Multisystematrophie – die Gruppe der α-Synukleinopathien

Die Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) liegt klinisch und neuropathologisch etwa auf mittlerer Strecke im Spektrum zwischen Alzheimer-Krankheit und Morbus Parkinson (PD) (7 Box: Ein-Jahres-Regel). Die dritte Konsensus-Konferenz (McKeith et al. 2005) formulierte die derzeit gültigen klinischen Kriterien, und fordert – neben einem progredienten Demenzsyndrom – folgende Symptome:

Demenz mit Lewy-Körperchen – klinische Kriterien

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Erstrangsymptome: 4 Hypokinetisch-rigides Parkinson-Syndrom 4 Fluktuationen der Wachheit und Aufmerksamkeit 4 Wiederkehrende, ausgestaltete visuelle Halluzinationen Nur eines dieser drei richtungweisenden Symptome muss zur Verdachtsdiagnose DLK vorhanden sein! Zweitrangsymptome können u. a.sein: 4 Häufige Stürze 4 Synkopen 4 Vorübergehende Bewusstseinsstörung 4 Antipsychotika-Überempfindlichkeit 4 Wahnbildung 4 Nichtvisuelle Halluzinationen 4 Schlafstörung mit motorischem Ausagieren im REMSchlaf 4 Depression 4 Pathologischer »DAT-Scan« mit dem nuklearmedizinischen Nachweis einer verminderten Dopamintransporterdichte im Striatum.

Neuropathologisch finden sich in Kerngebieten des Nucleus

basalis Meynert, der Substantia nigra, des Locus coeruleus, aber auch des limbischen Kortex die namensgebenden Lewy-Körperchen, die vorwiegend aus einer fehlerhaft gefalteten Form von α-Synuklein bestehen. Der genaue Mechanismus ist noch nicht verstanden, eine Störung der Lipidbindung und der präsynaptischen Regulation der Dopaminausschüttung in diesen Gebieten wird vermutet (Galvin 2001). Die DLK kann demnach als Synukleinopathie bezeichnet werden und steht damit ätiologisch der PD näher als der AD. Phänomenologisch ist die DLK ein gemischt kortikal-subkortikales Demenzsyndrom (McKeith et al. 2004). Diagnostisch unterstützend können SPECT und PET sein mit den generellen Befunden eines kortikalen Hypometabolismus, besonders parietookzipital einschließlich des visuellen Primärkortex, während der Hypometabolismus in der AD tendenziell mehr temporoparietal lokalisiert ist (Albin et al. 1996; Colloby u. O’Brien 2004). Neuere Einsatzgebiete von SPECT und PET zur diagnostischen Abgrenzung der DLK von der AD umfassen Messungen der DOPA-Aufnahme im Striatum mittels 18 F-DOPA-PET (Hu et al. 2000) und 123I-FP-CIT-SPECT (auch DaTSCAN genannt) mit dem Liganden123I-2β-Carbometoxy3β-(4-iodophenyl)-N-(3-fluoropropyl)nortropan, der am Dopamintransporter bindet (McKeith et al. 2007). Beide Methoden zielen auf die bei DLK deutliche nigrostriatale Degeneration, die mit diesen bildgebenden Verfahren bereits detektierbar ist, wenn noch wenig klinische extrapyramidale Symptomatik vorliegt. Nicht abgrenzen lassen sich mit diesen Methoden in frühen Stadien andere die Basalganglien betreffende degenerative Erkrankungen (etwa PD, progressive supranukleäre Parese PSP, kortikobasale Degeneration CBD, Multisystematrophie MSA oder ischämische Läsionen dieser Gebiete). Führend sind die cholinergen Defizite, sodass bei der Therapie der DLK die besten Behandlungsergebnisse bisher mit ChE-I erzielt wurden (McKeith et al. 2000). Es findet sich häufig ein gutes Ansprechen der kognitiven Funktionsdefizite, visuellen Halluzinationen und Verwirrtheitszustände auf Behandlung mit ChE-I (im Sinne einer Verzögerung der demenziellen Entwicklung). Diese kann jedoch eine Verschlechterung der extrapyramidalmotorischen Symptomatik mit sich bringen. Ein Ansprechen der motorischen Symptome auf l-DOPA gelingt nur in 60% der Fälle (Mollenhauer et al. 2010). Dopaminagonisten oder Anticholinergika müssen aufgrund der hohen Vulnerabilität für psychotische Symptome vermieden werden. Im Falle des Eintretens von wahnhaften und halluzinatorischen Symptomen ist darüber hinaus der Einsatz von Antipsychotika aufgrund der charakteristischen Überempfindlichkeit dieser Patienten zu vermeiden, und nach Einleitung einer Therapie mit ChE-I ist zunächst mit nichtpharmakologischen beruhigenden Maßnahmen abzuwarten, ob sich auch die halluzinatorische und die wahnhafte Symptomatik bessern (Byrne et al. 1992; McKeith et al. 1995). In Fällen ausgeprägt produktiver Symptomatik kann jedoch mitunter nicht auf den Einsatz von Antipsychotika verzichtet werden. Dann empfiehlt sich die vorsichtige Gabe von atypischen Antipsychotika (Quetiapin oder Risperidon; NICHT Olanzapin!), aber auch α-Antagonisten sind zu meiden,

853 66.3 · Therapieprinzipien und Differenzialtherapie der Demenzen

da sie insbesondere in Verbindung mit Sedativa die mit der Krankheit verbundene autonome Dysregulation verschärfen können.

Ein-Jahres-Regel Treten kognitive Defizite vor oder innerhalb eines Jahres nach Beginn der extrapyramidalmotorischen Symptome auf, spricht man von einer Demenz mit Lewy-Körperchen. Dauer es länger als ein Jahr nach Entcklung der Parkinson-Symptome, ehe kognitive Probleme auffallen, spricht man von einer Parkinson-Demenz.

Parkinson-Demenz Im Rahmen eines Morbus Parkinson kann es bei einer Subgruppe der Patienten, etwa 30–40%, zu kognitiven Störungen bis hin zur Entwicklung einer Demenz kommen. Erste zentralnervöse Veränderungen (Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten) treten im Vaguskerngebiet und im Bulbus olfactorius auf. Erst danach verbreitet sich die Pathologie zur Substantia nigra, deren neuronaler Zellverlust dann die typische dopamindefizitäre Symptomatik im Striatum nach sich zieht. Später verbreiten sich die αSynuklein-Ablagerungen über alle monoamniergen Mittelhirnund Vorderhirnareale bis in den Kortex. In Autopsiebefunden von Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten hatten, konnte nachgewiesen werden, dass auch die transplantierten Zellen »angesteckt« worden waren (Lee et al. 2011). Im Vordergrund der Parkinson-Demenz (PDD) stehen Aufmerksamkeitsdefizite sowie Einschränkungen in den Exekutiv- und visuospatialen Funktionen. Gedächtnisstörungen beziehen sich meist weniger auf das Speichern als vielmehr auf den Abruf von Inhalten. Wesentlich ist die Differenzialdiagnose gegenüber Normaldruckhydrozephalus, frontaler Raumforderung und vaskulärer Demenz, da alle mit einer ähnlichen motorischen Primärsymptomatik in Erscheinung treten können. Hier sind die CT- und MRT-Bildgebung und die Darstellung der verminderten Dopamintransporter (DAT-Scan) wegweisend. Diagnostisch hilfreich kann auch die transkranielle Sonographie sein (Bouwmans et al. 2010). Auch in der Therapie der PDD zeigt sich, wie bei den anderen beschriebenen Demenzformen (s. oben), eine Wirksamkeit der ChE-I. Ausschließlich Rivastigmin-Kapseln sind bisher als einziges Präparat zugelassen, nicht das weit besser verträgliche Pflaster und auch nicht die anderen ChE-I. Die Wirksamkeit bezieht sich auf den Nachweis verbesserter kognitiver Leistungen und auf ein besseres klinisches Globalurteil (Emre et al. 2004; AWMF 2005). Wesentlicher Bestandteil der Therapie ist auch der Verzicht auf direkte und indirekte anticholinerge Mechanismen in der Basistherapie des Parkinson-Syndroms.

Multisystematrophie mit Demenz Die dritte relativ häufige Synukleinopathie ist die Multisystematrophie (MSA), bei der die Ablagerungen oligodendroglial betont sind (Papp-Lantos-Körperchen). Hier stehen klinisch neben den wenig auf l-DOPA ansprechenden motorischen Stö-

rungen die zentrale präganglionäre autonome Dysfunktion früh im Vordergrund sowie typische REM-Schlaf-Störungen. Im IBZM-SPECT sind die postsynaptischen Dopaminrezeptoren im Gegensatz zur PD reduziert. (Der DaT-Scan misst die präsynaptische Dopamintransporterdichte, die bei DLK und PD pathologisch vermindert ist.) Es kommen zwei Unterformen vor: 4 die zerebellär betonte MSA-C und 4 die mit Putamenatrophie und Parkinson-Symptomatik erscheinende MSA-P. Eine zugelassene Therapie gibt es nicht, symptomatisch können Therapieversuche wie bei der PD unternommen werden. Wasser- und salzreiche Kost sowie Vermeidung von α-Antagonisten können die autonome Störung lindern.

66.3.5

Frontotemporale Lobärdegenerationen (FTLD)

Die Prävalenz wird häufig unterschätzt, da die Diagnose wegen der vieldeutigen Symptomatik oft nicht korrekt oder verspätet gestellt wird (Johnson et al. 2005; Passant et al. 2005). Die Prävalenzraten reichen von 9,4–53,4 Fällen pro 100.000 in der 60- bis 69-jährigen Bevölkerung (Knopman et al. 2004). Klinisch lässt sich die behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz (bvFTD) als häufigste Form der frontotemporalen Lobärdegenrationen von der progredienten, nichtflüssigen Aphasie (PNFA), der semantischen Demenz (SD) und einigen anderen Varianten trennen. Wesentlich schwerer fällt zunächst die klinische Abgrenzung der bvFTD von Unterformen mit motorischen Symptomen. Die häufigsten Erkrankungen sind die kortikobasale Degeneration (CBD), die progressive supranukleäre Parese (PSP) und die Demenzen bei Motoneuronerkrankungen, etwa die familiäre amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Neuropathologisch und molekulargenetisch lassen sich z. T. andere Unterformen nach den assoziierten Proteinstörungen unterscheiden; dies führt seit einigen Jahren zu dem Versuch einer Neuordnung der FTLD. Die bvFTD (. Tab. 66.1) zeichnet sich klinisch durch eine schleichende Persönlichkeitsveränderung aus, die bei zumeist verminderter Krankheitseinsicht Hyperoralität, zwanghaftes Verhalten, enthemmtes Verhalten, Mangel an Empathie und Impulsivität beinhaltet. Eine Variante kann aber auch mit Apathie und Antriebsverlust einhergehen. Diese Verhaltensänderungen können sich lange vor der Diagnose einer kognitiven Störung zeigen (Diehl et al. 2006). Das Auftreten einer Sprachstörung und einer kognitiven Störung der Frontalhirnfunktionen im weiteren Krankheitsverlauf ist charakteristisch (The Lund and Manchester Groups 1994), und schließlich mündet die Symptomatik in eine globale Demenz. Typisch ist, dass Gedächtnisfunktionen und die Fähigkeit zur räumlichen Orientierung oft lange im Krankheitsverlauf erhalten bleiben (Greicius et al. 2002).

66

854

Kapitel 66 · Demenzen

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist keine effektive spezifische Pharmakotherapie für bvFTD bekannt. ChE-I zeigen in der Regel keine Wirkung, und Glutamatantagonisten wie Memantin sind für bvFTD noch nicht systematisch untersucht worden. Ikeda et al. (2004) berichten von einem positiven Effekt von SSRI bezüglich der typischen Verhaltensauffälligkeiten. Auch das Antidepressivum Trazodon kann besonders Agitation, Aggression, Depression und Hyperoralität positiv beeinflussen. Der Einsatz von Antipsychotika sollte hingegen nur mit Vorsicht unternommen werden (Kurz 2005). Für alle sprachdominanten Formen der FTD gibt es keine spezifische Pharmakotherapie. Logopädische Unterstützung und andere nichtpharmakologische Hilfen können für die Betroffenen und Angehörigen von wesentlicher Bedeutung sein. Bei der CBD sind Antiparkinson-Medikamente meist wirkungslos. Clonazepam kann helfen, den Myoklonus zu reduzieren. Nichtpharmakologische Strategien umfassen Physiotherapie, Beschäftigungstherapie und Logopädie (Kurz 2005). Eine zugelassene Therapie für die PSP gibt es nicht. Die neurologischen Symptome sprechen nur schlecht auf l-DOPA oder andere dopaminerge Medikamente an (Litvan et al. 1996). Eine erfolgreiche Pharmakotherapie der kognitiven Symptome ist nicht bekannt. Wie bei der CBD sind nichtpharmakologische Strategien, die sich auf die Gangunsicherheit und Sehstörung konzentrieren, von Nutzen.

66.3.6

66

Demenz bei Chorea Huntington und anderen Polyglutaminerkrankungen

Chorea Huntington (HD, Huntington’s disease) gehört zu einer Familie von autosomalen neurodegenerativen Erkrankungen (7 Box: Chorea-Huntington – Gentest), deren Mutationen durch zahlreiche Wiederholungen (Repeats) der CAG-Sequenz im Gen eines Proteins gekennzeichnet sind, mit der Folge von Polyglutaminketten (polyQ) im jeweiligen Protein, was zu veränderter Wirkungsweise bis hin zu Toxizität der mutierten Proteine (Gain-of-function-Störung) und zu Ablagerungen in Zellkern und Zytoplasma führt (Lee et al. 2011). Neben Chorea Huntington gehören in diese Gruppe u. a. die spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA), einige der spinozerebellären Ataxien (wobei die Formen SCA 10, 12 und17 ebenfalls mit einer Demenz einhergehen) sowie die dentatorubrale pallidoluysische Atrophie (DRPLA) und das Fragile-X-assoziierte Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS). Aggregate der mutierten Proteine und Störungen des Ubiquitin-Proteasom-Systems sind charakteristische neuropathologische Marker für diese Störungen.

Chorea-Huntington – Gentest Da der genetische Test auf Chorea Huntington präsymptomatisch durchgeführt werden kann und noch kein kurativer Behandlungsansatz existiert, besteht die Verpflichtung, den Test nur im Rahmen bestehender Richtlinien und psychologischer Betreuung vor und nach dem Test durchzuführen.

Es gibt gegenwärtig keine kurative Pharmakotherapie der Chorea Huntington. Zugelassen für die choreatische Symptomatik der Chorea Huntington ist der VMAT2-Inhibitor Tetrabenazin. Da über diesen vesikulären Transporter aber nicht nur die Dopaminwiederaufnahme geregelt wird, sondern andere Monoamine gleichermaßen, können Verstärkungen einer bestehenden Serotonin- oder Noradrenalin-defizitären Symptomatik (Depression, Suizidalität) auftreten. Daher wird vorab eine Genotypisierung des CYP2D6-Status empfohlen, um einem Spiegelanstieg des Medikaments bei PM-Status (poor metabolizer) vorzubeugen (Guay 2010). Ebenfalls für choreatische Symptome werden atypische Antipsychotika empfohlen, insbesondere Olanzapin, mit dem Nebeneffekt der antihistaminergen Wirkung und damit Verbesserung von Appetit bei chronisch schlechter Ernährung aufgrund der Schluckstörungen (Roos 2010). Empfohlen wird auch der bevorzugt in den Basalganglien wirksame D2-Antagonist Tiaprid, der für dyskinetische Störungen zugelassen ist. Wie das strukturverwandte Metoclopramid ist Tiaprid auch ein schwacher Cholinesteraseinhibitor (Petroianu et al. 2005) und verursacht – mit besonderer Relevanz für Chorea Huntington– auch keine α-adrenerge orthostatische Dysregulation, was bei der häufigen Fallneigung ein wesentlicher Faktor ist. Ohne signifikante Effekte blieben in klinischen Studien Substanzen zur Reduktion glutamaterger Exzitotoxizität, wie Riluzol oder Remacemid. Hoffnungen werden nun auf extrasynaptisch ansetzende Substanzen wie Memantin gesetzt, aber das therapeutisch wirksame Zeitfenster könnte sehr klein sein (Ross u. Tabrizi 2011).Therapieansätze der psychiatrischen Symptome sind symptomatisch und umfassen den Einsatz von Antidepressiva, atypischen Antipsychotika und Benzodiazepinen (Bonelli et al. 2004). In klinischen Phase-III-Studien befinden sich diverse Substanzen (Pridopidine, Coenzym Q, Kreatin). Keine signifikanten Effekte konnte das Antihistaminikum Latrepirdin zeigen. Adjuvante Sprechtherapie, Psychotherapie und physikalische Therapie finden oft Einsatz im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplans. Für alle übrigen Polyglutaminerkrankungen existieren noch keine spezifischen Therapien, sodass nur mit obigen Mitteln symptomatisch vorgegangen werden kann.

66.3.7

Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung und andere Prionerkrankungen

Prionerkrankungen wie die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung oder die hereditären Formen (Gerstmann-SträusslerScheinker-Syndrom u. a.) beruhen auf einer Veränderung des Prionproteins (PrPC), das sich zu einer toxischen infektiösen Form (PrPSc) faltet und Aggregate bildet. Eine Inhibtion des 26S-Proteasoms durch PrPSc-Oligomere führt zu einer weiteren Störung des Abbaus der pathologischen Proteine (Kristiansen et al. 2007). Wesentlich ist die Abgrenzung zu anderen behandelbaren Erkrankungen (Chitravas et al. 2011). Eine wirksame Therapie existiert nicht. Es wird die Behandlung auftretender epileptischer Anfälle mit Antikonvulsiva, von Myoklonien ggf.

855 66.4 · Therapie organisch bedingter psychischer Störungen

mit Clonazepam und der psychotischen Symptomatik mit niedrig dosierten atypischen Antipsychotika empfohlen (Brown u. Mastrianni 2011).

66.3.8

Sonstige seltene Demenzen

nah verwandt ist und wie Lamotrigin durch Bindung an spannungsabhängigen Natriumkanälen präsynaptisch die Ausschüttung von Glutamat reduziert. Es wird vermutet, dass exzitatorischer neuronaler Zelltod hierdurch teilweise verhindert und dadurch die Erkrankungsprogression verzögert wird. Auch zur Stabilisierung der Stimmung kann Riluzol möglicherweise beitragen (Du et al. 2007).

Posteriore kortikale Atrophie Bei der posterioren kortikalen Atrophie (PCA) handelt es sich um eine seltene, parietookzipital beginnende neurodegenerative Demenzform (Renner et al. 2004). Die Patienten beklagen als erstes Symptom Sehbeeinträchtigungen und konsultieren häufig zunächst einen Ophthalmologen (Tang-Wai et al. 2004a).

Hauptsymptome der PCA 4 4 4 4 4

Visuelle Agnosie bei intakten primären Sehleistungen Räumliche Orientierungsstörungen Alexie Ankleideapraxie Ideomotorische Apraxie und Balint-Syndrom (Simultanagnosie, okulomotorische Apraxie und optische Ataxie)

Eine spezifische Pharmakotherapie existiert nicht. Patienten können zusätzlich ein Gerstmann-Syndrom (Agraphie, Akalkulie, Finger-Agnosie und Links-Rechts-Verwechslung) aufweisen. Im weiteren Krankheitsverlauf entwickeln die Patienten eine globale Demenz (Mendez et al. 2002). Korrespondierend zur Klinik zeigt sich der Schwerpunkt der Pathologie in der strukturellen und funktionellen Bildgebung (Minderperfusion in SPECT und PET) im parietotemporalen bis -okzipitalen Bereich (Nestor et al. 2003). Da Autopsiestudien bei Patienten mit PCA häufig AD-typische Pathologien finden und auch das APOE-ˢ4-Allel AD-typisch vertreten ist (Tang-Wai et al. 2004a), handelt es sich bei der PCA wahrscheinlich um eine seltene AD-Variante (. Tab. 66.1, Alzheimer-Spektrum). Allerdings wurde auch von Fällen mit einer Pathologie mit typischen Charakteristika von PD, DLK, progressiver subkortikaler Gliose, kortikobasaler Degeneration oder von Prionerkrankungen berichtet (Kurz 2005). Wegen der Nähe zur AD sollte ein Therapieversuch mit einem ChE-I unternommen werden. In manchen Fällen treten optische Halluzinationen auf (Tang-Wai et al. 2004b). Dann kann eine cholinerge Stabilisierung hilfreich sein. Eine depressive Symptomatik ist häufig, daher sollte eine antidepressive Therapie rechtzeitig angeboten werden.

Senile systemische Amyloidose (SSA) Es gibt zahlreiche lokale Formen von Amyloidose, darunter die Alzheimer-Erkrankung (die nur das ZNS betrifft) oder die Einschlusskörperchenmyositis, die nur intrazelluläre Ablagerungen in der Muskulatur aufweist (Askanas u. Engel 2011), oder der Diabetes Typ II, bei dem sich die Amyloidablagerungen nur in den Langerhans-Zellen des Pankreas finden. Im Gegensatz dazu liegt den systemischen Amyloidosen eine Proteinstörung mit Amyloidablagerungen zugrunde, bei der sich die Amyloidoligomere durch die Blutversorgung im ganzen Körper verteilen, bevor sie (je nach Vulnerabilität der Gewebe gegenüber der Art des Proteins) in unterschiedlichen Organen zu geballten Amyloidansammlungen führen. Die betroffenen Organe bestimmen die jeweilige klinische Symptomatik der unterschiedlichen systemischen Amyloidosen. Viele von ihnen sind assoziiert mit einer Störung eines hepatischen Tetramer-Proteins, Transthyretin, von dem über 100 Mutationen bekannt sind. Bei der häufigsten sporadischen Form, der SSA, ist das Protein selbst nicht mutiert, es dissoziiert aus unbekannten Gründen in seine Monomere, die sich zu Amyloid zusammenlagern und vorwiegend kardiale Schäden verursachen. Einzig die SSA geht auch mit einer relevanten ZNS-Beteiligung einher, welche schließlich zur Demenz führt (Westermark u. Westermark 2010). Eine spezifische Therapie existiert nicht.

66.4

In 7 66.2.2 sind die wichtigsten organischen Störungen aufgeführt, die unbehandelt zu einer Demenz führen können. Die Fabry-Erkrankung ist ein Beispiel für Relevanz trotz Seltenheit, da für sie (wie für eine wachsende Anzahl von lysosomalen Speichererkrankungen) mit einer Substitution des defekten Enzyms eine kurative Therapie zur Verfügung steht. Im Folgenden wird auf symptomatische Therapieansätze für organisch-psychische Störungen eingegangen.

66.4.1

Frontotemporale Demenz bei familiärer ALS (Mitsuyama-Syndrom) Familiäre Formen der ALS machen etwa 10% dieser degenerativen Motoneuronerkrankungen aus. In über 200 Fällen in Japan wurde ein Zusammentreffen von FTD mit Motoneurondegeneration in Verbindung gebracht. Als spezifische Therapie für ALS ist das Antikonvulsivum Riluzol zugelassen, das pharmakodynamisch dem Lamotrigin

Therapie organisch bedingter psychischer Störungen

Therapie organisch-psychotischer Syndrome

Viele organische Erkrankungen können zumindest zeitweise mit psychotischen Störungen einhergehen (7 Box: Hinweise auf psychotische Störungen organischer Genese). Leitsymptome können sein: 4 Halluzinationen, 4 Ich-Störungen,

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Kapitel 66 · Demenzen

4 Wahn, 4 formale Denkstörungen.

Hinweise auf psychotische Störungen organischer Genese Das Erkennen einer organischen Genese (im Gegensatz zur bloßen symptomatischen Therapie einer vermeintlichen Schizophrenie) bildet die Basis einer erfolgreichen Therapieplanung. Diese muss beim Vorliegen eines lokalen Prozesses eine Identifikation (Bildgebung, Labordiagnostik, weitere neurologische und ggf. neurochirurgische Abklärung) und Beeinflussung desselben zum Primärziel haben. EEG-Untersuchungen sind zur Abklärung psychotischer Symptome bei einer Vorgeschichte mit Hirnläsionen indiziert und führen bei positivem Befund epilepsietypischer Potenziale zu einer primär antikonvulsiven Therapiestrategie. Isolierte Symptome aus dem Spektrum der psychotischen Symptome lassen eher an eine organische Genese denken als an das Vollbild einer paranoid-halluzinatorischen schizophrenen Störung. Ebenfalls weisen isolierte psychotische Symptome im Rahmen einer Funktionsstörung eines Sinnesorgans oder einer kognitiven Funktion typischerweise auf eine organische Genese hin. Isolierte zoenästhetische Halluzinationen wie Dermatozoenwahn lassen ebenfalls an eine organische Genese denken. Bei Vorliegen von psychotischen Symptomen im Kontext von pathologischen metabolischen Parametern ist zunächst eine organische Genese der psychotischen Symptome in Betracht zu ziehen. Im Rahmen der medikamentösen Therapie des Morbus Parkinson kann es zu psychotischen Störungen mit Halluzinationen, Ängsten und Wahnsymptomen kommen.

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Differenzialdiagnostisch sind psychotische Störungen bei vorliegender Organerkrankung abzugrenzen von einer Schizophrenie mit ihrer charakteristischen Dualität von Plus-Symptomatik (meist akustische Halluzinationen in Form von gehörten Stimmen, Ich-Störungen wie Beziehungserleben oder Gedankeneingebung, Wahnwahrnehmungen, wahnhaft interpretierte Gegenstände oder Begebenheiten und Wahneinfälle bis hin zum voll entwickelten Wahnsystem, formale Denkstörungen bis hin zu einem denkzerfahrenem, ratlosen Zustand) und Minus-Symptomatik (Affektverflachung, Ambivalenz, Antriebsstörung, Anhedonie, Auffassungsstörungen, Merkfähigkeitsstörungen). Eine eventuelle organische Genese ist jedenfalls diagnostisch abzuklären bei 4 isolierten Geruchshalluzinationen (häufig bei Prozessen im Bereich der Hirnbasis), 4 isolierten optischen Halluzinationen ohne Bewusstseinsstörungen (etwa das Sehen von beweglichen Objekten, wie es bei kortikalen Raumforderungen vorkommen kann), 4 isolierten und insbesondere gleichförmigen akustischen Halluzinosen (etwa das Hören beispielsweise eines Kinderchors, der repetetiv dasselbe Lied singt, wie es bei infektiösen oder neoplastischen Hirnstammprozessen vorkommen kann).

zu den Fehlwahrnehmungen bei längerem Fortbestehen meist verloren geht. Bei speziellem Verdacht auf eine epileptische Genese kann eine Benzodiazepinbehandlung erwogen werden. Bevorzugt ist an Medikamente mit geringer anticholinerger Wirkkomponente (etwa Risperidon, Quetiapin, Haloperidol) und an Dosierungen ohne erhebliche Senkung der Krampfschwelle zu denken, da bei zentralen Prozessen, insbesondere wenn Fieber besteht oder antiinfektiöse Pharmaka zum Einsatz kommen, ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines anticholinergen Delirs gegeben ist und raumfordernde Prozesse mit dem Risiko einer symptomatischen Epilepsie einhergehen (Jain 2001). In der Regel ist die Behandlung mit Antipsychotika für organisch bedingte psychotische Störungen eine Off-label-Indikation, jedoch besteht insbesondere bei klinischer Notwendigkeit, wenn sich Patienten nicht von der Symptomatik distanzieren können, keine wirksame pharmakologische Alternative. Bei isolierten, ausgestalteten und bizarren oder phantastischen optischen Halluzinationen im Zusammenhang mit der Vorgeschichte einer Hirnschädigung oder einer Intelligenzminderung muss an eine »Propfpsychose« auf dem Boden einer Hirnschädigung oder Minderbegabung gedacht werden. Komplex-fokale Anfälle im Rahmen einer Hirnläsion können eine Symptomatik verursachen, die im Einzelfall mit psychotischen Störungen verwechselt werden, aber auch parallel vorliegen kann. Hier kann eine ausführliche Erfassung des psychosozialen Umfelds bereits wichtige Erkenntnisse zur Differenzialdiagnose liefern. Auch nichtpharmakologische therapeutische Aspekte, etwa eine sinnvolle Beschäftigung, stabile Kontakte zu Bezugspersonen oder vertraute Umfeldstrukturen, Vermeidung von Drogenkonsum und eine regelmäßige Tagesstruktur können in der Therapieplanung eine wesentliche Rolle spielen. Wenn Antipsychotika zum Einsatz kommen, so gilt beim hirngeschädigten wie beim älteren Patienten das Primat der Vermeidung anticholinerger Substanzen und das Gebot der möglichst niedrigen Dosierung. Hinweisend auf eine organische Genese sind isolierte psychotische Symptome, beispielsweise 4 wahnhaft interpretierte optische illusionäre Verkennungen im Rahmen eines Charles-Bonnet-Syndroms (Rovner 2006) bei visuellen Defiziten oder einer beginnenden zerebralen Erkrankung, 4 Bestehlungswahn oder 4 wahnhaft interpretiertes Beziehungserleben bei fortschreitender Schwerhörigkeit oder sensorischer Aphasie (was mitunter nur schwer zu diagnostizieren ist aufgrund der Sprachbarriere; Glickman 2007), 4 Musikhalluzinationen bei fortschreitender Schwerhörigkeit (Griffiths 2000). Die Haut betreffende Sinnesstörungen mit wahnhafter Inter-

Wenn sich die Patienten von der Symptomatik ausreichend distanzieren können, kann auf eine symptomatische Pharmakotherapie von wahnhaften oder halluzinatorischen Symptomen verzichtet werden. Es sollte eine symptomatische antipsychotische Medikation angeboten werden, v. a. da die Distanzierung

pretation sollten immer organisch abgeklärt werden (wie etwa die vom Patienten wahnhaft als Ungezieferbefall interpretierten Parästhesien im Rahmen einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz oder wahnhaft interpretierte gestörte Immunreaktionen der Haut bei rheumatologischen Systemerkrankungen wie dem

857 66.4 · Therapie organisch bedingter psychischer Störungen

Sjögren-Syndrom oder anderen die Haut betreffenden Systemerkrankungen), da nur eine Behandlung der Grunderkrankung eine nachhaltige Therapie darstellt. Ein Dermatozoenwahn kommt allerdings auch insbesondere bei Kokainabusus vor. Einzelfälle wurden bei Hypothyreose, Multisystematrophie oder auch Diabetes und Herzinsuffizienz beschrieben. Neben der jeweiligen kausalen Therapie können atypische Antipsychotika hilfreich sein. Im Falle der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sollten trotz der durch die Dialyse gesicherten Elimination keine Substanzen mit nephrotoxischen Nebenwirkungen zum Einsatz kommen. Zur Indikation psychotischer Syndrome bei Vorliegen einer Demenz gibt es eine Reihe von Studien zu Wirkung und Risiken verschiedener atypischer Antipsychotika (s. oben). Zugelassen für die Indikation ist in Deutschland nur Risperidon (in altersund störungsangepasster niedriger Dosierung), das eine Wirksamkeit belegen konnte und daher auch gerne bei anderen organischen Psychosen eingesetzt wird. Höhere Dosen sind insbesondere auch aufgrund von orthostatischer Dysregulation zu meiden. Eine Behandlung von Psychosepatienten mit Demenz mit Olanzapin wird aufgrund von vaskulären Risiken und fehlender Wirkung bei Demenz nicht empfohlen. Amisulprid weist keine anticholinergen oder antihistaminischen Nebenwirkungen auf. Ausführliche Studien zur Sicherheit in der Indikation Psychosen bei Demenzen liegen nicht vor. Ziprasidon wird bei älteren Patienten aufgrund der potenziellen Induktion von QTc-Zeit-Verlängerungen nur bei Vorliegen einer unauffälligen kardialen Basisdiagnostik eingesetzt. Ausführliche Studien zur Psychose bei Demenz liegen nicht vor. Auch für Sertindol liegen Studien zur Indikation Psychose bei Demenz nicht vor. Aripiprazol wird trotz des günstigen Nebenwirkungsprofils explizit nicht zum Einsatz bei dementen Patienten mit psychotischen Symptomen aufgrund von in Studien belegten zerebrovaskulären Ereignissen empfohlen. Zugelassen seit 2007 für die Indikation Schizophrenie ohne Altersbeschränkung (nicht für Demenz) ist Paliperidon. Studien bei Patienten mit Demenzen liegen nicht vor. Zusammenfassend wird in der aktuellen Literatur bei organischen psychotischen Störungen wie auch bei Verhaltensstörungen im Rahmen von Demenzen bei klinischer Notwendigkeit (und Versagen von nichtpharmakologischen Strategien) der Einsatz von atypischen Antipsychotika (und eingeschränkt auch von konventionellen Antipsychotika) in niedriger Dosierung befürwortet, da keine wirksame pharmakologische Alternative besteht. Es wird jedoch zu regelmäßiger Dosisüberprüfung und Re-Evaluation der Indikation geraten (aktuelle Übersichtsarbeiten: Wang et al. 2005; Schneeweiss u. Wang 2007; Schneider et al. 2006; Raivio et al. 2007; Gill et al. 2007). Im Rahmen von metabolischen Störungen können schizophreniforme Syndrome auftreten bei 4 Hypothyreose, 4 Hyperthyreose, 4 Hashimoto-Enzephalitis (Chong et al. 2003),

4 Hypophysenraumforderungen, 4 Hypoparathyreoidismus, 4 Vitamindefiziten, insbesondere Vitamin B12 (Berry et al. 2003), 4 Niereninsuffizienz, 4 Leberinsuffizienz. Da die psychotischen Symptome der übrigen klinischen Symptomatik vorausgehen und die metabolischen Störungen meist in einem therapierelevanten Zeitfenster noch kausal erfolgreich gebessert werden können, gehört eine Laborbasisdiagnostik mit Parametern für die o. g. Störungen zur Grundabklärung eines jeden schizophreniformen Syndroms. Bei Hinweisen auf metabolische Störungen in der Basisdiagnostik können weitere Stoffwechselfunktionstests Aufschluss über die Störung liefern. Neben einer kausalen Therapie können atypische Antipsychotika hilfreich sein. Bei Funktionsstörungen der Hypophyse sollte auf Substanzen mit potenzieller Prolaktinerhöhung im Nebenwirkungsprofil (Amisulprid, Risperidon, konventionelle Antipsychotika) verzichtet werden. Bei gleichzeitigem Vorliegen von wahnhaften oder halluzinatorischen Symptomen mit einer zunehmenden qualitativen Bewusstseinsstörung, neurologischen Fokaldefiziten oder Fieber mit grippeartigem Krankheitsgefühl ist immer auch an ein infektiöses Geschehen zu denken, auf dem Boden einer viralen, bakteriellen, parasitären oder immundefizitären Genese. Diagnostisch beweisend ist bei infektiösen Noxen die Erregerisolierung (insbesondere auch im Liquor). Erfolglose Erregeridentifizierung sollte dann aber auch an seltene Autoimmunerkrankungen des ZNS oder limbische Enzephalitiden denken lassen. Infrage kommen etwa das Morvan-Syndrom (mit charakteristischer Neuromyotonie), limbische Enzephalitiden (mit neu aufgetretenen epileptischen Anfällen), die paraneoplastische limbische Enzephalitis (PLE, mit anterograden Gedächtnisstörungen und epileptischen Anfällen) oder nichtparaneoplastische autoimmun vermittelte limbische Enzephalitiden, die z. T. steroidresponsiv sind (Vernino et al. 2007). Psychotische Symptome, insbesondere optische szenische Halluzinationen, die mit fluktuierenden Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheitszuständen, Fehlhandlungen und erheblichen Schlafstörungen einhergehen, lassen an ein Delir denken (Hamrick et al. 2006). Es ist entscheidend für die Therapieplanung, dies von einer Schizophrenie oder einer schizophreniformen Psychose bei organischer Grunderkrankung abzugrenzen, da einige der bestwirksamen atypischen Antipsychotika (insbesondere Clozapin und Olanzapin) deutliche anticholinerge Wirkungen entfalten und daher ein auf anticholinergen Mechanismen beruhendes Delir erheblich verschlimmern können, anstatt es zu bessern. Auch von Intoxikationen durch psychotrope Substanzen oder durch Medikamente, die in höherer Dosis psychotrope Wirkungen entfalten, sind die organischen Psychosen abzugrenzen. Intoxikationen können im Rahmen von Abusus illegaler Substanzen auftreten, in suizidaler Absicht, durch Fehlhandlungen bei kognitiven Störungen oder durch chronische unwissentliche Belastung. Wegweisend für Intoxikationen sind ent-

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Kapitel 66 · Demenzen

gleiste internistische und vegetative Parameter, fluktuierende Erregungszustände im Wechsel mit somnolenten Zuständen, tendenzielle allmähliche Verschlechterung und nicht zuletzt eine hinweisende Anamnese oder Fremdanamnese. Differenzialdiagnostisch muss bei einer PD unterschieden werden, ob eine Psychose auf dem Boden einer dopaminergen Therapie vorliegt oder eher ein Delir auf dem Boden einer auch anticholinerg ansetzenden Antiparkinson-Therapie oder einer beginnenden Demenz (s. oben). Zur Behandlung der medikamenteninduzierten psychotischen Störungen im Rahmen der dopaminagonistischen Therapie eines Morbus Parkinson sind in erster Linie die induzierenden Medikamente entsprechend anzupassen. Bei vielen gilt Clozapin in niedriger Dosis immer noch als Mittel der ersten Wahl. Es ist das einzige für diese Indikation zugelassene Antipsychotikum in Deutschland. Trotz des breiten Nebenwirkungsprofils von Clozapin ist es die bestdokumentierte Substanz für diese Indikation und gerade aufgrund der anticholinergen Wirkungsanteile eine gute Ergänzung zur Pharmakotherapie der PD, obwohl die anticholinergen Wirkungen im Einzelfall nicht eindeutig vorhersagbar sind, da Clozapin (und insbesondere der aktive Metabolit N-Desmethylclozapin) auch eine partiell-agonistische Wirkung an M1- und M4-Rezeptoren entfaltet. Die Existenz einer Generikazulassungsformulierung von Clozapin ohne die Verpflichtung zu anfangs wöchentlichen, im weiteren Verlauf 4-wöchentlichen Blutkontrollen bezüglich des Risikos von Agranulozytosen sollte allerdings nicht über die Risiken im Nebenwirkungsprofil der Substanz hinwegtäuschen. Ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und bereits erwiesene Evidenz der Wirkung in dieser Indikation hat Quetiapin, aber weniger anticholinerge Wirkstärke (wobei der aktive Metabolit Norquetiapin stärker anticholinerg wirkt, wie im Zusammenhang mit einer Parkinson-Pharmakotherapie in Maßen erwünscht). Von Olanzapin ist bei der derzeitigen Evidenzlage deutlich abzuraten (Miyasaki et al. 2006). Einzelne Publikationen berichten über erfolgreiche Medikationsversuche mit Ziprasidon oder Aripiprazol mit dem Vorteil der geringeren Nebenwirkungen oder geeigneterer i.m.-Applikationsformen (LopezMeza et al. 2005; Gomez-Esteban et al. 2005; Oechsner u. Korchounov 2005; Singh Ajit 2007). Es finden sich jedoch auch Publikationen, die über einzelne Fälle von Verschlechterung unter Aripiprazol berichten (Schönfeldt-Lecuona u. Connemann 2004; Wickremaratchi u. Morris 2005), und eine kleinere offene Studie (n = 14), in der sich die Hälfte der Patienten (n = 7) bezüglich der Psychose und/oder bezüglich motorischer Symptome verschlechterte (Friedman et al. 2006). Auf starke Dopaminantagonisten sollte verzichtet werden, es sei denn, es liegt (ggf. zusätzlich überlagernd) ein pharmakologisch bedingtes anticholinerges oder anderweitig entstandenes Delir vor (etwa postoperativ, anämiebedingt, infektionsbedingt oder aufgrund von Elektrolytverschiebungen). Dann sollte zunächst dieses wirksam behandelt werden. Die AWMF-Leitlinien (2005) empfehlen zusätzlich als Änderung des therapeutischen Primärregimes folgendes Vorgehen: Tritt die Psychose ohne vorherige Medikationsänderung auf, sollte eine Änderung der Medikation in der folgenden Reihenfolge durchgeführt werden:

4 Absetzen von Anticholinergika (trizyklischen Antidepressiva wie Trimipramin!), 4 Absetzen oder Reduktion von Selegilin, Amantadin, Budipin, 4 Absetzen oder Reduktion von Dopaminagonisten, 4 Absetzen oder Reduktion von Katecholamin-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmern, 4 Reduktion von l-DOPA auf die niedrigstmögliche Dosierung als letzte Maßnahme. Von den organisch bedingten psychotischen Syndromen abzugrenzen sind psychotische Störungen auf dem Boden anderer psychischer Störungen, etwa einer bipolaren affektiven Störung, einer schizoaffektiven Störung, einer polymorphen psychotischen Störung, einer Persönlichkeitsstörung oder einer wahnhaften Störung.

66.4.2

Therapie organischer depressiver Syndrome

Depressive Syndrome begleiten viele organische Störungen, teils aufgrund von direkt das serotonerge und noradrenerge System betreffenden Mechanismen, teils aufgrund von durch das Immunsystem oder die HPA-Achse vermittelten Mechanismen, teils aufgrund von chronischer Schmerzsymptomatik oder auch im Rahmen einer Anpassungsstörung an die Einschränkungen von Lebensqualität und Lebensperspektive mit einer chronischen organischen Erkrankung. Als direkt depressive Symptomatik vermittelnde Störungen kommen zunächst die metabolischen Störungen infrage. Aufgrund der kausalen Behandelbarkeit vieler metabolischer Störungen innerhalb eines Zeitfensters nach Erstauftreten der Symptomatik ist eine Basisdiagnostik auf folgende Störungen Bestandteil jeder gründlichen Abklärung einer depressiven Symptomatik: 4 Hypothyreose, 4 Hyperthyreose, 4 Hashimoto-Enzephalitis (Chong et al. 2003), 4 Hypophysenraumforderungen, 4 Hypoparathyreoidismus, 4 Vitamindefizite (insbesondere Vitamin B12), 4 Eisenmangel und andere Anämien, 4 arterielle Hypertonie, 4 (medikamenteninduzierte) Hypotonie, 4 Herzrhythmusstörungen. Sollten trotz Behandlung der Grundstörung weiterhin depressive Symptome vorherrschen, so sollten erneut eine diagnostische Einschätzung des Syndroms und eine Re-Evaluation der Primärtherapiestrategie erfolgen. Bei vorwiegend mit Antriebsarmut, Morgentief und gedrückter Stimmung einhergehenden Störungen durch metabolische Erkrankungen kommen SSRI als symptomatische Mittel der ersten Wahl infrage sowie selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI, wie Venlafaxin und Duloxetin). Insbesondere bei metabolischen

859 66.4 · Therapie organisch bedingter psychischer Störungen

Syndromen mit Gewichtszunahme sollte auf trizyklische Antipsychotika und Mirtazapin verzichtet werden. Stehen hingegen Schlafstörung, agitierte Symptomatik und Gewichtsverlust aufgrund von Appetitstörungen im Vordergrund, so ist Mirtazapin ein schnell wirksames und nebenwirkungsarmes Antidepressivum (Holm u. Markham 1999). Agomelatin ist der erste Melatoninagonist, der als Antidepressivum zugelassen ist und über den melatoninergen Mechanismus typische Schlafstörungen der Depression stabilisieren kann. Bei Depressionen im Rahmen von Diabetes mellitus gibt es Evidenz für den vorteilhaften Einsatz von SSRI auch zur Stabilisierung des Glukosestoffwechsels (Goodnick 2001), aber auf Blutungsrisiken in internistischer Komedikation ist zu achten. Bei Vorliegen von muskuloskelettalen Symptomen, schubförmigem Verlauf und insbesondere wechselnden Schmerzsymptomatiken kommen eine Reihe von Differenzialdiagnosen infrage, die eine Primärintervention bezüglich der Grunderkrankung erfordern, etwa Autoimmunerkrankungen (wie Systemischer Lupus erythematodes und andere Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, Enzephalomyelitis disseminata sowie primäre und sekundäre Myasthenien) oder postinfektiöse Syndrome (etwa nach einer Mononukleose, einer peripheren Zoster- oder einer ZNS-Infektion). Neben der direkten depressiven Symptomatik können einige dieser Erkrankungen sekundäre affektive Syndrome als Folgesyndrome einer immunsuppressiven Therapie (insbesondere Kortikosteroide) bewirken. Auch können bei langjähriger Behandlung allergischer Grunderkrankungen mit Antihistaminika der ersten Generation medikamenteninduzierte psychische Symptome auftreten. Hier bietet sich ein Wechsel zu Antihistaminika der zweiten Generation an (etwa Desloratadin, Levocetirizin oder Ebastin), welche selektivere H1-Antagonisten und weniger lipophil sind, daher die Blut-Hirn-Schranke schwerer überqueren und damit weniger anticholinerge und α-Adrenozeptor-antagonistische ZNS-Nebenwirkungen verursachen. Vorteile bieten auch ihre Inhibition proinflammatorischer Zytokine sowie die Verträglichkeit bei hepatischer oder renaler Insuffizienz (Hansen et al. 2005). Nicht immer kann die Substanz bei Identifikation einer medikamenteninduzierten Depression abgesetzt werden. Dann sollte symptomatisch antidepressiv behandelt werden, und auch nichtpharmakologische Interventionen sollten nicht vergessen werden. Ein postinfektiöser Normaldruckhydrozephalus nach ZNS-Infektion sollte bei vorwiegend antriebsarmem, depressiv und pseudodement wirkendem Bild als Differenzialdiagnose nicht übersehen werden. Hier können das breitbasige Gangbild und die typischen Miktionsstörungen wegweisend sein. Nach diagnosebestätigender Bildgebung ist die möglichst frühzeitige Druckentlastung entscheidend für den Verlauf. Die genannten und andere Grunderkrankungen (wie neoplastische Erkrankungen oder degenerative Skeletterkrankungen) können zu chronischen Schmerzsyndromen führen, die ihrerseits häufig mit depressiver Symptomatik einhergehen (7 Box: Chronische Schmerzsyndrome und depressive Symptomatik).

Chronische Schmerzsyndrome und depressive Symptomatik Chronische Schmerzsymdrome führen besonders im Alter über verschiedene Transmissionswege zu depressionsfördernden Stoffwechsellagen. Die durch chronische Schmerzsyndrome verursachte Funktionsunfähigkeit führt zusätzlich zu depressiven Syndromen. Unregelmäßiger Gebrauch von Analgetika und Hypnotika kann die Symptomatik aggravieren.

Zahlreiche Studien zeigen, dass chronische Schmerzsyndrome im Alter häufiger mit einer depressiven Symptomatik verbunden sind als im jüngeren Erwachsenenalter (Turk et al. 1995). Zum Teil ist dies auf die verringerte Kompensationsfähigkeit bei degenerativen Veränderungen in zahlreichen Transmissionswegen von der Peripherie über Zentren im Hirnstamm und Mittelhirn bis zu den kortikalen Arealen zurückzuführen. Es wird jedoch auch häufig die mit chronischen Schmerzsyndromen einhergehende Funktionsunfähigkeit von älteren Menschen als aussichtsloser und beeinträchtigender erlebt als im jüngeren Lebensalter. Studien zeigen eine direkte Korrelation zwischen erlebter Funktionsunfähigkeit und depressiven Symptomen und damit einhergehenden schwerwiegenderen Schmerzsymptomen (Williamson u. Schulz 1992). Entscheidend ist auch die Analyse des Schmerzcharakters, da für den protopathischen Nervenschmerz andere pharmakologische Ansätze Wirksamkeit besitzen als für einen Muskel-, Gelenk- oder Knochenschmerz. Empfohlen werden für protopathischen Schmerz zugelassene Pharmaka aus der Gruppe der Antikonvulsiva, wobei aufgrund der minimalen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten die renal verstoffwechselten Substanzen Pregabalin und Gabapentin Präparate der ersten Wahl sind (Attala et al. 2006). Auch unter den Antidepressiva werden eine Reihe von Substanzen in den Leitlinien der EFNS (European Federation of Neurological Societies) als evident wirksam zur Behandlung des protopathischen Schmerzes empfohlen. Neben den in Deutschland für chronische Schmerzen zugelassenen und in Studien gut als wirksam belegten trizyklischen Antidepressiva (Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin) sind in erster Linie aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils Duloxetin (zugelassen für neuropathischen Schmerz im Rahmen von Diabetes) und Venlafaxin zu nennen. Reine SSRI hingegen scheinen bisher keine vergleichbar gute Wirksamkeit in der Therapie des protopathischen Schmerzes gezeigt zu haben (Attala et al. 2006). Im Gegensatz zum neuropathischen Schmerz ist als Therapie für Tumorschmerzen das WHO-Stufenschema gut etabliert (Beginn mit nichtsteroidalen Antiphlogistika, steigernd über Opioide hin zu Opiaten). Auch in der analgetischen Therapie von Tumorerkrankungen wie auch von chronischen Erkrankungen mit vorwiegend Muskel-, Gelenk- oder Knochenschmerzen sollten Antidepressiva eingesetzt werden, um gut wirksame, aber nebenwirkungsreichere Analgetika zu sparen. Insbesondere können potenziell nieren- und lebertoxische nichtsteroidale Antiphlogistika oder sedierende und potenziell zu Gewöhnung und Entzugssymptomatik oder Verwirrtheitszu-

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Kapitel 66 · Demenzen

ständen führende Opioide und Opiate eingespart werden. Neben den oben Genannten kommt hier auch Mirtazapin infrage, das in Studien Wirksamkeit gezeigt hat (Theobald et al. 2002). Es bietet bei konsumierenden Erkrankungen mit der drohenden Entwicklung einer Kachexie den weiteren Vorteil der Appetitanregung. Speziell auf die im höheren Alter häufige Depression bei Multimorbidität soll hier noch näher eingegangen werden. Die schleichende Entwicklung einer depressiven Symptomatik wird oft nicht erkannt und daher nicht konsequent behandelt. Wenn andere Grunderkrankungen aus dem somatischen oder demenziellen Spektrum bekannt sind, dann werden depressive Symptome häufig der Grunderkrankung zugeordnet, und eine adäquate Depressionstherapie unterbleibt. Im Vordergrund der Symptomatik stehen meist 4 Müdigkeit, 4 Appetitlosigkeit, 4 Antriebsverlust, 4 Anhedonie, 4 sozialer Rückzug und 4 kognitive Beeinträchtigungen.

dosen verhindern, stellt die Elektrokrampftherapie (EKT) eine Alternativtherapie dar. In Studien mit älteren Patienten konnte bei unipolarer EKT auch im Alter ein geringes Nebenwirkungsspektrum gezeigt werden. EKT kann bei einer schweren Depression mit Suizidalität lebensrettend sein (Rabheru u. Persad 1997).

Bei Verlusten im sozialen Umfeld (Partnerverlust, nachlassende Arbeitsinhalte, verringerte Mobilität, reduzierte Autonomie im Wohnumfeld, finanzielle Einschränkungen) und Behinderungen oder Bedrohungen durch andere Erkrankungen neigen sowohl die Patienten als auch das Umfeld dazu, auch schwere und anhaltende depressive Symptomkomplexe als normale Trauerreaktion zu interpretieren und nicht zu behandeln. Nicht übersehen werden sollten auch jene im Alter sehr häufigen Depressionen, die sich vorwiegend durch Somatisierungsstörungen oder hypochondrische Symptomatik zeigen, wobei die berichteten Inhalte auch depressionsassoziierte Störungen betreffen können wie Obstipation, Schlafstörungen, Gewichtsverlust oder angstassoziierte kardiologische Symptomatik. Im Vergleich mit jüngeren berichten ältere Patienten in Selbstbeurteilungsskalen weniger über affektive oder psychosoziale Defizite, hingegen häufiger über somatische Beschwerden (Lyness et al. 1995). Die Behandlung einer Depression im Alter sollte mit ausreichend langsamer Aufdosierung der Antidepressiva begonnen werden (um Compliance-Defiziten vorzubeugen), dann jedoch sollte in ausreichend hoher Dosis therapiert werden, um eine wirkliche Reduktion der Symptomatik zu erreichen. Persistierende Symptomatik ist oft auf inkonsequente und unterdosierte Medikation zurückzuführen oder auf Compliance-Probleme aufgrund von nicht kommunizierten Ängsten oder krankheitsbedingter Vergesslichkeit bei der Einnahme. Nicht vergessen werden sollten nichtpharmakologische Interventionen bei depressiven Syndromen, insbesondere im Alter. Hierunter fallen Maßnahmen zur Verbesserung der körperlichen Aktivität, der sozialen Kontakte und Aktivitäten, der Schlafhygiene oder auch die Lichttherapie (Craighead et al. 2002). Bei therapieresistenten Depressionen im Alter und insbesondere bei Patienten mit lebensgefährdendem Stupor mit Nahrungsverweigerung oder bei schwerwiegenden Erkrankungen der Niere oder der Leber, welche ausreichende Medikations-

Diese psychiatrischen Grunderkrankungen sind von Intoxikationen mit illegalen Drogen oder Alkohol abzugrenzen, was sich im Einzelfall aufgrund von parallelem Auftreten im Rahmen von Doppeldiagnosen nur durch die toxikologische Analyse verifizieren lässt. Daneben gibt es jedoch eine Reihe von organischen Störungen, die mit fluktuierenden Erregungszuständen einhergehen können. Unter den Stoffwechselstörungen kommt die Porphyrie differenzialdiagnostisch ebenso infrage wie primär hepatische oder renale Insuffizienzsyndrome. Die Akuttherapie der Porphyrie, eine i.v.-Gabe von Glukose, kann im Zweifelsfall ex juvantibus appliziert werden, wenn eine Diagnostik im Akutfall nicht möglich ist. Ähnliche therapeutische Herausforderungen wie Impulskontrollstörungen und Erregungszustände im Rahmen von degenerativen Erkrankungen und Demenzen bieten jedoch auch die Erregungs- und Verhaltensstörungen bei Intelligenzminderung aufgrund frühkindlicher Hirnschädigung oder nach Schädel-Hirn-Trauma. Ihnen ist nicht allein mit pharmakologischen Strategien zu begegnen. Wie schon zum Syndrom psychotischer Störungen bei Intelligenzminderung erwähnt, gehört eine Ursachenklärung der Erregungszustände im psychosozialen Umfeld zur Basisabklärung. Risperidon ist zugelassen für die Therapie von Verhaltensstörungen bei Intelligenzminderung, aber auch andere nichtanticholinerge Substanzen in niedriger Dosierung können hilfreich sein. Von einer längerfristigen Anwendung von Benzodiazepinen ist zum einen aufgrund der Gewöhnungsgefahr abzuraten, zum anderen bergen die von intelligenzgeminderten Patienten als in der Wirkung angenehm empfundenen Tranquilizer die Gefahr der ungewünschten Konditionierung von inadäquatem Verhalten mit belohnender Gabe von Benzodiazepinen. Es ist erfolgversprechender, erwünschtes Verhalten mit

66.4.3

Therapie von Erregung und Impulsivität

Der Diagnostik der zugrunde liegenden Störung kommt bei akuten oder wiederholt auftretenden bekannten Störungen der Impulsivität mit Erregungszuständen eine hohe Bedeutung für den Therapieerfolg zu. Erregungszustände mit sehr fluktuierendem Auftreten treten auf bei 4 katatoner oder paranoid-halluzinatorischer Schizophrenie, 4 schizoaffektiven Psychosen, 4 bipolaren affektiven Störungen, 4 histrionischen und emotional instabilen Persönlichkeitsstörungen, 4 akut polymorphen Psychosen.

861 66.4 · Therapie organisch bedingter psychischer Störungen

kleinen Belohnungen (in Form von Aufmerksamkeit, Zeit mit dem Betreuer oder vom Patienten bevorzugten Gegenständen) zu honorieren und diese Anreizkoppelung durch Konsequenz aufseiten der Bezugspersonen für den Patienten verlässlich und berechenbar zu gestalten. Epileptische komplex-fokale Anfälle können in seltenen Fällen mit Erregungszuständen einhergehen. Abzugrenzen ist gegen eine psychogene Genese, wie sie auch parallel bei bekannter Epilepsie auftreten kann. Wegweisend ist die mangelnde Beeinflussbarkeit eines epileptischen Geschehens mit kommunikativen Mitteln. Benzodiazepine wirken im Akutfall bei beiden Störungen, es sollte jedoch vermieden werden, psychogene Handlungen mit hohen Tranquilizer-Dosen zu therapieren, um einer appellativen Häufung psychogener Ereignisse mit damit einhergehendem Abusus von Benzodiazepinen vorzubeugen. Liegt bereits ein Benzodiazepinabusus vor, so kann Pregabalin in der Entzugssymptomatik hilfreich sein. Delirante Syndrome nach Narkosen können einerseits aufgrund von hypoxischen Defiziten entstehen, aufgrund von Elektrolytverschiebungen oder postoperativer Anämie, andererseits auch aufgrund von anticholinergen Wirkungen der prä- und intraoperativen Pharmaka; insbesondere Muskelrelaxanzien und die Narkotika selbst kommen hierfür infrage. Eine differenzialdiagnostische Entscheidung zwischen hypoxischen Zuständen und anticholinergem Delir oder Delir anderer Genese kann häufig zunächst nicht getroffen werden, sodass im Zweifelsfall wie im Vorliegen eines Delirs behandelt wird.

66.4.4

Therapie deliranter Syndrome

Aufgrund der Häufigkeit des Auftretens und der pharmakotherapeutischen Notwendigkeit der Abgrenzung des Delirs von Psychosen oder demenziellen Syndromen soll die für den Therapieerfolg entscheidende Differenzialdiagnose des Delirs näher erörtert werden. Das Delir bezeichnet eine akute, transiente, globale organische Störung der höheren Hirnfunktionen, unter Einbeziehung von Bewusstsein, Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, Denken, Gedächtnis, Psychomotorik, Emotionalität und Schlaf-Wach-Rhythmus. Der Schweregrad der Bewusstseinsstörung kann fluktuieren, er kann bei anhaltenden organischen Störungen (etwa der hepatischen Insuffizienz, neoplastischen Erkrankungen oder subakuten bakteriellen Endokarditiden) aber auch über viele Wochen bestehen (Dilling et al. 2005). Nach längerer schwerer intensivpflichtiger Erkrankung können auch permanente kognitive Defizite entstehen (Hopkins u. Jackson 2006). Das Leitsymptom in der Abgrenzung des Delirs zur Psychose sind optische Halluzinationen (insbesondere ausführliche szenische Halluzinationen oder mit nestelnden Such- und Greifbewegungen einhergehende Halluzinationen etwa von Flusen auf Bettuch und Kleidung, kleinen Gegenständen oder Tieren in der Nähe von Bodenkanten oder spinnwebenartigen Strukturen in der Luft). Der delirante Patient kann entweder wach und interaktiv mit seiner Umgebung kommunizieren oder auch somnolent

oder gar stuporös nicht für eine Interaktion erreichbar sein. Diese Zustände der Hyperaktivität und Hypoaktivität können in erheblichem Maß fluktuieren und mit einer Verschiebung von Tag-Nacht-Rhythmen primär als Schlafstörungen symptomatisch werden. In der Abgrenzung des Delirs zur Demenz kann die Beurteilung der Bewusstseinslage hilfreich sein. Im Gegensatz zum dementen Patienten zeigen delirante Patienten neben der typischen Verwirrung und Desorientierung meist auch intermittierend Störungen des qualitativen Bewusstseins. Gegen eine epileptische Genese mit komplex-fokalen Anfällen spricht eine zumindest zeitweise gegebene Reagibilität des deliranten Patienten auf seine Umwelt. Von einer Intoxikation lässt sich ein Delir nicht kausal abgrenzen, da viele Intoxikationssyndrome ihrem Wesen nach (teils anticholinerg, teils anders vermittelte) delirante Syndrome sind. Es sollte daher bei Verdacht auf ein Delir ohne Informationen zur Vorgeschichte immer eine toxikologische Untersuchung erfolgen. Unter postoperativen Bedingungen treten Delire häufiger auf. Es lassen sich prädisponierende Faktoren eingrenzen: 4 vorbestehende kognitive Störungen bis hin zur Demenz, 4 Morbus Parkinson, 4 schwere Systemerkrankung, 4 Depression, 4 Dehydrierung, 4 höheres Lebensalter, 4 männliches Geschlecht, 4 Sehstörungen, 4 Alkoholabhängigkeit. Die pathophysiologischen Mechanismen umfassen primär im Rahmen des operativen Eingriffs entstandene inflammatorische Reaktionen und Störungen der Mikrovaskularisation mit in der Folge hypoxischen und hypoglykämischen Versorgungsdefiziten (Hamrick et al. 2006; Leentjens u. van der Mastb 2005; Inouye 2006). Unter den Neurotransmittersystemen ist das cholinerge System am anfälligsten für solche Versorgungsdefizite, da die Acetylcholinsynthese am sensitivsten auf Hypoxie reagiert (Hirsch u. Gibson 1984). Menschen in höherem Lebensalter werden leichter davon betroffen, da die cholinerge Transmission im höheren Alter reduziert ist, ein als Reduktion der cholinergen Reserve bezeichneter Prozess (Hála 2007). Der Mangel an Acetylcholin und der relative Exzess dopaminerger Transmission wurden für die Entstehung von Halluzinationen, Verwirrung und Wahnvorstellungen verantwortlich gemacht (Trzepacz 2000). Häufig kann schon eine medikamentöse Überdosierung unterhalb des toxischen Bereichs ein Delir erzeugen, da viele Medikamente in ihrem Nebenwirkungsprofil anticholinerge Effekte aufweisen, die sich besonders bei Polypharmakotherapie potenzieren und damit ein anticholinerges Delir auslösen können. Darunter zählen viele Diuretika, Spasmolytika, Antibiotika, aber auch (insbesondere trizyklische) Antidepressiva und (insbesondere nieder- und mittelpotente) Antipsychotika (Fick et al. 2003; Karlsson 1999). . Tab. 66.5 fasst einige Substanzgruppen mit anticholinergem Wirkspektrum zusammen. Bei zusätzlicher Kom-

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Kapitel 66 · Demenzen

bination mit fieberhaften Erkrankungen oder Exsikkationszuständen können ausgeprägte akute Verwirrtheitssyndrome entstehen. Bei langjähriger und in der Vorgeschichte gut vertragener Pharmakotherapie können auch allmählich entstandene medikamenteninduzierte Stoffwechselstörungen (induzierter Diabetes, induzierte renale oder hepatische Insuffizienz, induzierte Blutbildungsstörungen, induzierte Elektrolytentgleisungen, induzierte Miktionsstörungen mit Exsikkationszuständen) zu einem fluktuierenden Delir führen. Bei unerwarteter Verschlechterung einer bekannten Demenz mit bisher nicht bekannten Halluzinationen ist immer an eine durch amnestische Fehlhandlungen erzeugte Intoxikation zu denken und toxikologisch abzuklären.

Leitsymptome beim medikamenteninduzierten Delir Es entwickeln sich (mitunter sehr rasch): 4 Desorientierung 4 Optische und szenische Halluzinationen 4 Nesteln und Greifen nach halluzinierten Gegenständen 4 Psychomotorische Unruhe 4 Stupor

66

Im jüngeren Erwachsenenalter sind delirante Entzugssymptomatiken von Alkohol oder Benzodiazepinen häufiger. Diese sind im Alter ebenfalls vertreten und bedürfen einer engmaschigen Überwachung und Behandlung. Als Ursache von akuten Verwirrtheitszuständen insbesondere im höheren Lebensalter müssen differenzialdiagnostisch darüber hinaus in Erwägung gezogen werden: 4 Thalamus- oder Anteriorinfarkte, 4 epileptische Dämmerzustände, 4 Riesenzellarteritiden, 4 Sinusvenenthrombosen, 4 Subarachnoidalblutungen, 4 Meningoenzephalitiden, 4 kardiovaskuläre Dekompensation, 4 metabolische Dekompensationen (renal, hepatisch, diabetisch), 4 Vitaminmangelzustände. Hypoglykämieassoziierte oder thiamindefizitäre Delire sind indirekt ebenfalls als anticholinerge Delire durch eine verringerte Acetylcholinsynthese erklärbar (Mach et al. 1995). Im postoperativen oder intensivmedizinischen Kontext werden nicht selten hypoaktive delirante Syndrome als postoperative Depression mit Antriebsmangel verkannt, obwohl 30– 80% der intensivmedizinischen Patienten ein Delir erleiden und damit eine 3-fach erhöhte Mortalität (Ely et al. 2004). Fehlende Erreichbarkeit des Patienten im Gespräch oder vom Patienten in gedrückter, ggf. ängstlicher Stimmung berichtete postoperative Erlebnisse mit Hinweisen auf optische Halluzinationen können diagnostisch wegweisend sein. Eine besondere Rolle in der Genese des postoperativen Delirs spielt die Pharmakodynamik der in der Anästhesie verwendeten Narkotika und Muskelrelaxan-

zien, welche zumeist anticholinerge, und damit delirogene, Effekte zeigen. Darüber hinaus bewirken eine Reihe von Narkotika (Desfluran, Sevofluran, Isofluran, Barbiturate) und Muskelrelaxanzien (Physiostigmin, Neostigmin, Psyridostigmin) eine direkte, oder über muskarinerge Blockaden indirekte, Erhöhung der Aβ-Peptide im Prodrom der AD (Schifilliti et al. 2010). Inhalationsnarkotika mit kleiner Molekülgröße (Halothan, Isofluran) vermochten in vitro auch die Aβ-Aggregation zu fördern. Eine auf diesen Effekten beruhende passagere klinische Symptomatik, die mehr dem kognitiven Defizit der AD entspricht als einem Delir, wird als postoperative kognitive Dysfunktion (POCD, postoperative cognitive dysfunction) bezeichnet (Mandal u. Fodale 2009). Günstigere Narkotika sind Propofol und Thiopental. Propofol in niedriger Dosierung vermag Aβ-Oligomerisation sogar zu inhibieren, ein Effekt, der sich jedoch in höherer Dosis umkehrt – wiederum ein Argument für niedrigere Dosierungen und langsames Auftitrieren im Senium. Aber nicht nur die Aβ-Pathologie ist von Narkotika betroffen, sondern auch der Tau-Stoffwechsel. M1-Agonisten konnten die Phosphorylierung von Tau reduzieren – die Mehrheit der in der Anästhesie Verwendung findenden Medikamente sind jedoch M1-Antagonisten (Schifilliti et al. 2010). Im postoperativen Management sollten zur Vermeidung deliranter Syndrome eine Reihe kritischer Faktoren überwacht werden:

Delirante Syndrome – postoperative Risikofaktoren 4 4 4 4 4 4 4

Infektionen Dehydrierung Hypoxie bzw. Ischämie Hypoglykämie Elektrolytentgleisungen Niedriger Hämatokrit Medikamentenbelastung, insbesondere mit Hypnosedativa und Anticholinergika

Zum Delirmonitoring sollten validierte Skalen Verwendung finden. Übereinstimmung herrscht in internationalen Leitlinien (auch deutsche S3-Leitlinie zu Analgesierung, Sedierung und Delirmanagement in der Intensivmedizin 2010) über die pharmakotherapeutischen Grundprinzipien: 1. Dosisreduktion anticholinerger Substanzen und 2. zur Akutintervention Einsatz von Antipsychotika (mit Haloperidol als erster Wahl aufgrund der guten Wirkpotenz bei fehlenden anticholinergen Effekten) und Benzodiazepinen zur Sedierung bei agitierten Zuständen (Leentjens u. Diefenbacher 2006). Symptomatisch zur Behandlung von leichten Unruhezuständen wird in der postoperativen Phase gerne Melperon gegeben, für das im obigen Kontext sein einzigartiges Profil als partieller M1Agonist ohne jegliche Wirkungen an anderen cholinergen Rezeptoren spricht (Davies et al. 2005) und die Zulassung für »Er-

863 66.4 · Therapie organisch bedingter psychischer Störungen

. Tab. 66.5 Häufig verordnete Substanzen mit anticholinergen Nebenwirkungen Substanzklassen mit anticholinergen Vertretern

Darunter Substanzen mit deutlich anticholinerger Wirkung

Günstigere Alternativena

Antidepressiva insbesondere trizyklische

Amitriptylin, Imipramin, Doxepin, Lofepramin, Clomipramin, Desipramin, Dibenzepin, Dosulepin, Nortriptylin, Trimipramin

Einige SSRI (z. B. Citalopram, Escitalopram, Sertralin), Venlafaxin, Duloxetin, Mirtazapin, MAO-A-Hemmer, Agomelatin, Bupropion sowie nichtpharmakologische Interventionen

Antipsychotika insbesondere trizyklische

Clozapin (mit Metabolit N-Desmethylclozapin), Olanzapin, Quetiapin (mit Metabolit Norquetiapin), Levomepromazin, Chlorprotixen, Promazin, Promethazin, Prothipendyl, Thioridazin, Chlorpromazin, Perazin, Zuclopenthixol

Risperidon, Paliperidon, Ziprasidon, Pipamperon, Melperon, Amisulprid, Aripiprazol, Haloperidol, Benperidol, Asenapin

Bronchodilatatoren insbesondere Bronchospasmolytika (Muskarinrezeptorantagonisten)

Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Tiotropiumbromid

Methylxanthine oder β-Sympathomimetika

Parkinson-Therapeutika insbesondere zentralwirksame Anticholinergika

Biperiden, Bornaprin, Metixen, Procyclidin, Trihexphenidyl

L-DOPA,

Spasmolytika (Parasympatholytika mit kompetitiver Blockade der Muskarinrezeptoren)

Butylscopolamin, Mebeverin, Drofenin, Hymecromon

Niedrigere Dosierung, nichtpharmakologische Interventionen

Urospasmolytika (Parasympatholytika mit kompetitiver Blockade der Muskarinrezeptoren)

Flavoxat, Oxybutynin, Propiverin, Tolterodin, Trospiumchlorid

Niedrigere Dosierung, nichtpharmakologische Interventionen

Muskelrelaxanzien insbesondere ACh-kompetitive stabilisierende Muskelrelaxanzien

Alcuronium, Atracurium, Cisatracurium, Mivacurium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium

Depolarisierende Muskelrelaxanzien, etwa Suxamethonium

Ulkustherapeutika (insbesondere Parasympatholytika mit kompetitiver Blockade der Muskarinrezeptoren)

Pirenzepin, Cimetidin

Niedrig dosierte Protonenpumpenblocker oder H2-Blocker sowie nichtpharmakologische Interventionen (insbesondere Hilfen zur Stressreduktion)

Dopaminagonisten, COMT-Hemmer, MAO-B-Hemmer

Daneben können andere Substanzen anticholinerge Wirkungen entfalten oder anticholinerge Wirkungen verstärken, u. a. Antibiotika, Antimykotika, Antihelmintika, Kortikosteroide, Analgetika, Antiarrhythmika, Herzglykoside, Antihypertensiva (insbesondere Diuretika), Antikonvulsiva sowie Antiemetika und Antihistaminika (darunter insbesondere Trizyklika), Narkotika a

In dieser Tabelle werden non-anticholinerge oder weniger anticholinerge Alternativen genannt ohne Bezug zum Alter des Patienten; anderweitige Risiken im Alter sind nicht erfasst.

SSRI selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, MAO Monoaminoxidase, COMT Katechol-O-Methyltransferase.

regungszustände bei Patienten in der Geriatrie« und »organisch bedingte Demenz«. Ein weiterer Pluspunkt ist, dass es keine Krampfschwellensenkung bewirkt, aber CYP-Interaktionen können vorkommen (CYP2D6-Inhibitor). Pipamperon zeigt keine Wirkung an cholinergen Rezeptoren und keine CYPInteraktionen. Für den häufigen, und in Leitlinien empfohlenen, Einsatz von Haloperidol spricht das Fehlen anticholinerger Effekte und seine Potenz in der Behandlung von Halluzinationen, bedenklich sind aber die extrapyramidalen und kardiologischen Nebenwirkungsraten sowie seine CYP2D6-Inhibition. Es ist ebenso für Delirbehandlung zugelassen wie das hochpotente Butyrophenonderivat Benperidol. Beide Präparate sind kardiologisch bedenklich insbesondere im Zusammenhang mit Anti-

biotika oder kaliumsenkenden Medikamenten. Daher gewinnt das nicht anticholinerge atypische Antipsychotikum Risperidon immer mehr Bedeutung in der Delirbehandlung. Risperidon ist zugelassen für aggressives Verhalten und psychotische Symptome bei Demenz und zeigt in niedriger Dosis bereits gute Wirksamkeit im geriatrischen Bereich. Falls eine CYP-Interaktion jedenfalls vermieden werden muss, kommt das atypische Antipsychotikum Amisulprid infrage. Für das ebenfalls ohne CYPInteraktionen und ohne anticholinerge Wirkungen charakterisierte atypische Antipsychotikum Paliperidon gibt es weder eine Zulassung noch eine geeignete Galenik für den Einsatz in der Delirbehandlung.

66

864

Kapitel 66 · Demenzen

In Deutschland wird für die Indikation des Alkoholentzugsdelirs auch Chlomethiazol anstelle von Haloperidol und Benzodiazepinen verwendet, eine Substanz, die gelegentlich zur Therapie von Delirien anderer Genese zum Einsatz kommen kann, etwa wenn ein Antagonismus an D2-Rezeptoren aufgrund von vorliegenden degenerativen motorischen Begleiterkrankungen vermieden werden soll (Majumdar 1990). Was jedoch beim Alkoholentzugsdelir ein Vorteil ist – die Behandlung des Symptomenkomplexes Halluzinationen, Krampfschwellensenkung, Agitiertheit und vegetative Entzugssymptome (Tachykardie, Hypertonie, Übelkeit, Schwitzen, Elektrolytentgleisungen) mit einer Clomethiazol-Monotherapie – kann bei anderen Ätiologien mit anderen Symptomschwerpunkten ein Nachteil sein. Wenn Halluzinationen und Verwirrtheit im Vordergrund stehen, bei fehlender Hypertonie und Tachykardie sowie nur mäßiger Agitation, sind nichtanticholinerge Antipsychotika Mittel der ersten Wahl. Es sollten dann sedierende Substanzen (wie Chlomethiazol oder Benzodiazepine) nur sparsam eingesetzt werden, da sie bei hypotoner Blutdrucklage eine Minderperfusion des Gehirns (in Verbindung mit pulmonalen Komplikationen durch Chlomethiazol) und damit einen kausalen Faktor der Entstehung des Delirs fördern können. Wenn Benzodiazepine verwendet werden, sollte vorwiegend auf Lorazepam und Oxazepam zurückgegriffen werden, da diese einem ausschließlich auf Konjugation beruhenden Metabolismus unterliegen und nicht wie andere Benzodiazepine oxidativ abgebaut werden und damit von beiden im Rahmen der Verstoffwechslung keine aktiven Metabolite entstehen. Ein in der Leber eingeschränkter oxidativer Abbau von den übrigen Benzodiazepinen führt zur Akkumulation von ZNS-aktiven Stoffwechselnebenprodukten und sollte gerade im Zustand eines Delirs vermieden werden (Hamrick et al. 2006). Bei akut lebensbedrohlichen Intoxikationen mit Anticholinergika kann eine Physiostigmin-Gabe eine lebensrettende Intervention darstellen. Sie sollte jedoch nur unter Überwachungsbedingungen verabreicht werden, da die Wirkspiegel von anticholinergen Substanzen bei Intoxikationen bis zu 72 h erheblichen Fluktuationen unterliegen können.

66

66.5

Gesamtbehandlungsplan

Organische Störungen und Demenzen können im Verlauf der Krankheitsentwicklung sehr unterschiedliche Phasen mit teils allmählicher, teils hochakuter Symptomentwicklung durchlaufen, die im Einzelfall bei neu auftretender Symptomatik differenzialdiagnostisch von neu hinzugekommenen Komorbiditäten oder Überdosierungsphänomenen der Grund- oder Begleitmedikation abgegrenzt werden müssen. Sind innere Organe mittelbar oder unmittelbar von der Grunderkrankung betroffen, so limitieren Funktionsdefizite dieser Organe die Auswahl von Psychopharmaka. Auch ist mit einer Intensivierung der bekannten Symptomatik zu rechnen, wenn aufgrund von einschneidenden Lebensereignissen (Verlust des Wohn- oder Arbeitsplatzes, Verlust des Partners etc.) oder aufgrund von anderen, zunächst banal erscheinenden pharmakologischen Inter-

ventionen (etwa einer Narkose bei kleineren Eingriffen oder dem Ansetzen eines Blutdruck- oder Lipidsenkers) zentrale Transmissionswege der Grunderkrankung belastet werden oder Veränderungen des Stoffwechsels auftreten. Eine wesentliche Rolle spielt die Einbeziehung des Umfelds sowohl in die Anamneseerhebung zur diagnostischen Einschätzung als auch in die Planung einer Gesamtbehandlungsstrategie. Des Weiteren ist ein Informationsaustausch zwischen dem Hausarzt, den behandelnden Spezialisten für die organische Grunderkrankung, dem Spezialisten für die psychiatrischen Syndrome und den Spezialisten für ergänzende Fachbereiche, etwa der Schmerztherapie (7 Kap. 91) und der komplementären nichtpharmakologischen Behandlungen (. Tab. 66.6), sehr wünschenswert. Geradezu essenziell wird dieser Informationsaustausch jedoch bei Verdacht auf medikamenteninduzierte psychiatrische Syndrome. In vielen Fällen können nichtpharmakologische Maßnahmen (7 66.6) bei Schädel-Hirn-Traumata, Minderbegabungen oder demenziellen Entwicklungen eine wesentliche stabilisierende Funktion übernehmen und so eine Minimierung der einzusetzenden Dosierungen psychotroper Substanzen erzielen. Dies ist ein relevanter Faktor bei der Vermeidung von Überdosierungssymptomen, wie sie bei vorgeschädigtem Gehirn oder fortschreitenden demenziellen Erkrankungen häufig vorkommen, insbesondere wenn die Compliance des Erkrankten im Verlauf der Erkrankung aufgrund der störungsbedingten kognitiven Defizite sinkt. Bei kardialer Vorschädigung sind Pharmaka kontraindiziert, die Erregungsleitungsstörungen bewirken können. Bei hepatischen und renalen Funktionsstörungen kann die Elimination von Pharmaka gestört sein, und Substanzen mit bei Akkumulation toxischem Potenzial müssen gemieden werden. Bei degenerativen Erkrankungen des extrapyramidalen Systems, wie bei Morbus Parkinson oder Multisystematrophien, sollten möglichst keine hochaffinen Dopamin-D2-Antagonisten verabreicht werden. In 7 Kap. 91 werden die Fragen der Indikationseinschränkung aufgrund von Multimorbidität (wie die obigen drei Beispiele) unter dem Aspekt der Pharmakotherapie im Alter beleuchtet, und es wird ein Überblick über häufige Restriktionen des Einsatzes von Pharmaka aufgrund von Multimorbidität gegeben (7 Tab. 91.1: Psychotrope Medikamente bei Multimorbidität). Unabhängig vom Alter des Erkrankten gehört die Erfassung der individuellen Risikofaktoren und Restriktionen für die Anwendung bestimmter Wirkprofile mit zum Gesamtbehandlungsplan und ist insbesondere bei zugrunde liegenden organischen Störungen für den Therapieerfolg mitentscheidend. Es wird empfohlen, dem Patienten oder den pflegenden Angehörigen in tabellarischer Form die verordnete Medikation mit den relevanten CYP-Informationen mitzugeben, damit ein weiteroder mitbehandelnder Arzt aus einem anderem Fachgebiet mit diesen Informationen es vermeiden kann, Medikamente anzusetzen, die aufgrund von CYP-Interaktionen die Therapie torpedieren.

865 66.6 · Kombination von Pharmakotherapie und Psycho- und Soziotherapie

. Tab. 66.6 Optionen der nichtpharmakologischen Schmerztherapie bei chronischen organischen Störungen mit psychischen Symptomen Nichtpharmakologische Optionen (Auswahl)

Vertreter des Verfahrens

Beispielhafte Literatur

Entspannungstechniken

Progressive Muskelrelaxation nach Jacobsen, autogenes Training, Meditation u. a.

Batty et al. (2006) Kwekkeboom u. Gretasdottir (2006)

Physiotherapie, Physikalische Therapien

Massagen, aktive Krankengymnastik bzw. Training von Muskulatur und Ausdauer, Kälte-/Wärmeapplikation u. a.

Taylor NF et al. (2007) Smith (2007) Krismer et al. (2007)

Psychotherapie

Kognitiv-behaviorale Therapie, Schmerzbewältigungsstrategien, Imaginationsverfahren u. a.

Osborne et al. (2006)

Mentale und physische Trainingskombinationen

Biofeedback, Tai Chi, Yoga, Qi Gong u. a.

Chen et al. (2007) Morone u. Greco (2007) Wickramasakera (1999)

Hypnose

Hypnotische Analgesie, Hypnotherapie nach Erickson

Osborne et al. (2006)

Kreative Therapieverfahren

Kunsttherapie, Ergotherapie, Musiktherapie, euthyme Therapie u. a.

O’Callaghan (1996) Pratt (2004)

66.6

Kombination von Pharmakotherapie und Psycho- und Soziotherapie

Aufgrund der häufig gegebenen Notwendigkeit des zusätzlichen Einsatzes primär kausaler nichtpharmakologischer Therapiemaßnahmen bei den organisch bedingten psychischen Störungen wird auf die Einplanung der komplementären Therapieformen Wert gelegt.

66.6.1

Physio- und Ergotherapie

Stehen degenerative Erkrankungen mit dem Verlust von Körperfunktionen im Vordergrund, so kommt zunächst der Physiound Ergotherapie mit Erarbeitung von rehabilitativem Potenzial oder Kompensationsstrategien, gerade auch im geriatrischen Bereich, erhebliche Bedeutung zu (Phillips et al. 2004). Neuere Erkenntnisse zur Effektivität von körperlicher Aktivität in der Besserung von Depressionen unterstreichen diesen Aspekt der Physiotherapie und sportlichen Aktivität noch weiter. Ob körperliche Aktivität auch zur Verlangsamung der Progression ZNS-degenerativer und demenzieller Erkrankungen beitragen kann, ist derzeit Gegenstand klinischer Untersuchungen (Lautenschlager u. Almeida 2006). Insbesondere die Kompensation von Defiziten im sensorischen Bereich sollte unterstützt werden. Gute Lichtverhältnisse und Vermeidung optischer Überreizung sind hilfreich bei Sehstörungen, Hörhilfen und Vermeidung von unnötigem Lärm und Störgeräuschen im Umfeld bei Hörstörungen sowie Orientierungsförderung bezüglich der Sicherheitsaspekte in adäquatem Umfeld. Hilfen beim Umgang mit Miktionsstörungen (insbesondere Inkontinenz) können direkt zur Besserung psychischer Begleitstörungen beitragen, einerseits durch Verbesserung der Mobilität und des Selbstwert-

empfindens, andererseits durch Vermeidung von miktionsstörungsbedingten verringerten Trinkmengen.

66.6.2

Psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen

Psychotherapeutische (verhaltenstherapeutische) Unterstützung in der Verarbeitung der Primärerkrankung ist ein weiteres wesentliches Instrument zur Reduktion psychischer Störungen bei organischen Grunderkrankungen. Es darf jedoch nicht eine organisch bedingte depressive Störung als rein reaktiv verkannt und daher eine wirksame und den Patienten deutlich entlastende pharmakologische Behandlung versäumt werden, doch zur adjuvanten Therapie bei chronischen Schmerzen können psychotherapeutische Schulungen in der Schmerzbewältigung sehr hilfreich sein. Bei chronischen Erkrankungen kommt seit einigen Jahren auch das Instrument der von den Krankenkassen finanzierten ambulanten Soziotherapie zur Anwendung. Ziel ist die Vorbeugung gegen sozialen Rückzug oder die Besserung des Aktivitätsniveaus bei bereits eingetretener sozialer Isolierung. Seit kurzer Zeit kann auch eine ambulante psychiatrische Fachkrankenpflege verordnet werden (für den begrenzten Zeitraum weniger Monate, innerhalb diesem jedoch auch mit hoher Frequenz), die eine Verbesserung der Behandlungssituation von Patienten mit psychischen Störungen zum Ziel hat (Akzeptanz, Organisation der Behandlung wie auch der Vervollständigung von lückenhafter Diagnostik, Organisation komplementärer Bereiche etc.). Zur Erhaltung von Ressourcen kann auch eine über den sozialpsychiatrischen Dienst vermittelte Einzelfallhilfe oder betreutes Wohnen eingerichtet werden. Als niedrigschwelligeres Angebot stehen auch Kontakt- und Begegnungsstätten und Tagesstätten zur Verfügung. Die Unter-

66

866

Kapitel 66 · Demenzen

stützung bei Pflege und Medikamenteneinnahme durch Sozialstationen, psychiatrische Fachpflege oder Hausbesuche und ambulante therapeutische Gruppen im Rahmen von Programmen der Institutsambulanzen psychiatrischer Kliniken stellen eine weitere wichtige Option dar. Gerade im geriatrischen Bereich kommt auch den Tageskliniken erhebliche Bedeutung zu. Wichtige Ziele für einen Aufenthalt in einer Tagesklinik sind: 4 eine Optimierung der Medikation bei Polypharmazie, insbesondere bei neu hinzugekommenen internistischen Symptomkomplexen mit Kontraindikationen der bisherigen Basistherapie, 4 eine diagnostische Überprüfug neu hinzugekommener Symptome und die Sicherung therapeutischer Optionen bei interkurrenten Erkrankungen, 4 eine zeitweise Entlastung der pflegenden Angehörigen 4 die Erarbeitung von noch erhaltenen Ressourcen der Patienten. In pflegeintensiven Stadien organischer Erkrankungen wird auch die Beratung und Betreuung des pflegenden Angehörigen zum Bestandteil der komplementären Maßnahmen. Selbsthilfegruppen leisten hier mitunter wesentliche Unterstützungsarbeit.

66.6.3

66

Patienten- und Angehörigeninformation

Eine der wichtigsten adjuvanten Maßnahmen schließlich ist die Erzielung bestmöglicher Informiertheit aller an der Behandlung beteiligten Personen (inklusive des Patienten und seiner Angehörigen) über den aktuellen Stand des diagnostischen und therapeutischen Wissens. Angesichts der den organischen Störungen eigenen klinischen Vielfalt und Symptomdynamik kann nur eine Sensibilisierung weiter Kreise der Bevölkerung für relevante diagnostische Faktoren eine bestmögliche Früherfassung der Störungen und Differenzialtherapie im Verlauf der Erkrankungen sicherstellen. Das Internet bietet heutzutage verschiedenste öffentlich zugängliche deutschsprachige Informationsquellen und auch einen Überblick über Selbsthilfegruppen von Betroffenen und Angehörigen (Eichenberg 2006). Für den Bereich der Demenzen und andere neurodegenerative Störungen sind als Informationsquellen besonders zu erwähnen die Informationen 4 der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (www.dgppn.de), 4 der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (www.dgn.org/ 48.0.html), 4 der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF 2006) (http://www.uniduesseldorf.de/awmf/ oder http://leitlinien.net), 4 der Deutschen Gesellschaft für Gerontologie und Geriatrie (www.dggg-online.de), 4 des Deutschen Zentrums für Alternsforschung (www.dzfa. de), 4 des deutschen Zentrums für Altersfragen DZA (www.dza. uni-heidelberg.de).

Vom DZA initiiert bietet GeroStat (www.gerostat.de) ein statistisches Informationssystem für gerontologische und demographische Daten der amtlichen Statistik und der empirischen Sozialforschung. Die Cochrane Collaboration schließlich bietet Informationen zur Evidenz klinischer Studien zur Wirksamkeit und den aktuell bekannten gesicherten Nebenwirkungsrisiken von Pharmaka (www.thecochranelibrary.com).

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66

871

Alkohol Klinische Psychopharmakotherapie Falk Kiefer und Anne Koopmann

67.1

Überblick – 872

67.2

Epidemiologie – 872

67.3

Diagnostische Einordnung alkoholbedingter Störungen – 872

67.4

Gesamtbehandlungsplan – 872

67.4.1 67.4.2 67.4.3

Diagnostik alkoholbedingter Störungen – 872 Komorbide Störungen – 873 Behandlungsstrategien – 873

67.5

Alkoholintoxikation – 874

67.6

Alkoholentzugssyndrom – 876

67.6.1 67.6.2 67.6.3 67.6.4

Diagnosekriterien, ambulante bzw. teilstationäre und stationäre Entgiftung – 876 Medikamentöse Behandlung des Alkoholentzugs – 876 Delirbehandlung – 878 Qualifizierte Alkoholentzugsbehandlung – 878

67.7

Entwöhnung, Rückfallprophylaxe – 879

67.7.1 67.7.2

Allgemeine Prinzipien – 879 Medikamentöse Verfahren – 879

67.8

Alkoholfolgeerkrankungen – 880

67.8.1 67.8.2 67.8.3 67.8.4 67.8.5

Alkoholhalluzinose – 880 Alkoholinduzierte Polyneuropathie – 880 Eifersuchtswahn – 880 Hepatische Enzephalopathien – 880 Wernicke-Korsakow-Syndrom – 881

Literatur – 882

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_67, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

67

872

Kapitel 67 · Alkohol

67.1

Überblick

Alkoholassoziierte Veränderungen von Verhalten, Kognitionen und sozialer Interaktion zählen zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Zu den häufigsten alkoholbedingten Störungen gehören die Alkoholintoxikation, der schädliche Gebrauch von Alkohol, die Alkoholabhängigkeit und assoziierte Syndrome wie Alkoholentzug, psychotische Störungen und das amnestische Syndrom. Diese führen in Kombination mit internistischen und neurologischen Folgeerkrankungen des Alkoholkonsums dazu, dass Störungen durch Alkohol ein erhebliches medizinisches und soziales Problem darstellen. Bezüglich der Ätiopathogenese der Alkoholerkrankung werden sowohl soziale und lerntheoretische als auch genetische und biologische Theorien diskutiert. In der Therapie werden daher unterschiedliche Ansätze wie die Therapie mit Anti-Craving-Substanzen, Psychotherapie und sozialpsychiatrische Maßnahmen kombiniert.

67.2

Epidemiologie

In Deutschland betrug der Alkoholkonsum in den letzten Jahren ca. 10 l je Einwohner und Jahr (Coder et al. 2009). Legt man die Definition des riskanten Alkoholkonsums (30 g reiner Alkohol pro Tag bei Männern, 20 g reiner Alkohol bei Frauen) zugrunde, so betrug der Anteil riskant konsumierender Frauen 9,4% und der der Männer 16,8%. Zirka 3,8% der erwachsenen Bevölkerung erfüllten zudem die Kriterien eines Alkoholmissbrauchs, bei 2,4% lag definitionsgemäß eine Alkoholabhängigkeit vor (Kraus et al. 2008). Aktuellen Analysen zufolge kommt es jährlich zu ca. 48.500 Todesfällen durch den Konsum von Alkohol (Neubauer et al. 2009). Schätzungen zu den direkten volkswirtschaftlichen Kosten des Alkoholkonsums in Deutschland gehen von Kosten in Höhe von ca. 24,4 Mrd. € aus, was 1,16% des Bruttoinlandsprodukts entspricht. Männer verursachen hierbei ca. 70% der Gesamtkosten (Konnopka u. König 2007).

67.3

67

Diagnostische Einordnung alkoholbedingter Störungen

Das DSM-IV der American Psychiatric Association (APA) und die ICD-10 der World Health Organization (WHO) kennen eine ganze Reihe von psychischen und Verhaltensstörungen, die durch Alkohol hervorgerufen werden können. Das DSM-IV unterteilt die alkoholbedingten Störungen hinsichtlich des Konsummusters in den Alkoholmissbrauch und die Alkoholabhängigkeit, die ICD-10 hingegen in den schädlichen Gebrauch (F10.1) und die Alkoholabhängigkeit (F10.2). Beide Diagnosesysteme erfassen allerdings nicht diejenigen Patienten, die durch einen sog. riskanten Konsum gesundheitsbedenkliche Alkoholmengen konsumieren und damit auch die Entwicklung einer substanzinduzierten Störung riskieren. Ein riskanter Konsum kann im Verlauf jedoch in einen schädlichen Alkoholgebrauch oder einen Alkoholmissbrauch übergehen, und bei Intensivie-

rung der Beschwerden kann sich daraus eine manifeste Substanzabhängigkeit entwickeln (7 Box: Diagnostische Einordnung alkoholbedingter Störungen).

Diagnostische Einordnung alkoholbedingter Störungen Ein riskanter Alkoholkonsum kann in einen Alkoholmissbrauch, ein Alkoholmissbrauch in eine Alkoholabhängigkeit übergehen. Es ist daher wichtig, die diagnostischen Untersuchungen in regelmäßigen Abständen zu wiederholen und die Gesamtbehandlung zu aktualisieren.

67.4

Gesamtbehandlungsplan

67.4.1

Diagnostik alkoholbedingter Störungen

Die Behandlung eines alkoholkranken Patienten folgt einem individuell erstellten Gesamtbehandlungsplan. Zu Beginn muss sich der Behandler hierbei zunächst ein umfassendes Bild über den Gesundheitszustand des Patienten machen. Dies wird dadurch erschwert, dass viele Patienten zunächst das Vorliegen von Alkoholproblemen vor sich und anderen verleugnen. Der Behandler muss im Rahmen des diagnostischen Prozesses daher Informationen aus unterschiedlichen Quellen mit einbeziehen. Der klinische Eindruck liefert hierbei ebenso wichtige Informationen, z. B. bezüglich eines Foetor alcoholicus oder einer geröteten Fazies, wie ein Screening alkoholassoziierter Laborparameter, z. B. 4 Transaminasen (ALAT, ASAT), 4 γ-Glutamyltransferase (γ-GT), 4 mittleres Erythrozytenvolumen (MCV), 4 carbohydrate-deficient transferrin (CDT). Ein riskanter Konsum, ein schädlicher Gebrauch oder gar eine Abhängigkeit von Alkohol kann allerdings nicht alleine aufgrund einzelner erhöhter Laborwerte diagnostiziert werden; die Gesamtschau der erhöhten Werte kann jedoch zu einem Verdacht führen, der im direkten Gespräch mit dem Patienten geklärt werden sollte. Hierbei sollte der Therapeut allerdings immer bedenken, dass Laborparameter Hinweise auf ein Alkoholproblem geben können, belegen lässt sich eine Abhängigkeit hierdurch jedoch nicht. Sie sollen für den behandelnden Arzt vielmehr als Signal fungieren, die Diagnostik zu komplettieren. Neben der Diagnostik mithilfe der Kriterien der internationalen Diagnoseklassifikationssysteme haben sich zur einfachen und standardisierten Anwendung die deutschsprachige Version des Alcohol Use Disorder Identification Test (Audit, Audit-G-M; Marlatt u. Gordon 1985; Miller et al. 2003) und kürzere Screening-Instrumente wie z. B. der sog. CAGE-Fragebogen bewährt.

873 67.4 · Gesamtbehandlungsplan

Fragen des CAGE (mehr als eine positive Antwort: Verdacht auf alkoholbezogene Störung) 4 Haben Sie jemals das Gefühl gehabt, Sie sollten Ihren Alkoholkonsum vermindern (cut down drinking)? 4 Haben andere Personen Sie dadurch geärgert (feeling annoyed), dass diese Ihr Trinkverhalten kritisiert haben? 4 Haben Sie jemals Schuldgefühle (feeling guilty) wegen Ihres Alkoholkonsums gehabt? 4 Haben Sie jemals als erstes am Morgen ein alkoholhaltiges Getränk getrunken (eye-opener), um Ihre Nerven zu beruhigen?

Da die Vollversion des AUDIT im hausärztlichen Bereich zu aufwendig erscheint, wurde hierfür der AUDIT-C (Schmidt et al 2006; . Abb. 67.1) entwickelt.

67.4.2

Komorbide Störungen

In dem Gesamtbehandlungsplan sollte neben der Erkrankungsschwere und dem Erkrankungsstadium der alkoholbedingten Störung auch den zusätzlich bestehenden psychiatrischen Erkrankungen des Patienten Rechnung getragen werden. Zur Komorbidität alkoholbedingter Störungen mit psychiatrischen Erkrankungen gibt es eine ganze Reihe klinischer und auch epidemiologischer Studien. Hierbei wurden für schizophrene Patienten Prävalenzraten von alkoholbedingten Störungen zwischen 20% bis über 50% angegeben. Auch Patienten mit affektiven Erkrankungen wiesen eine hohe Komorbidität für alkoholbedingte Störungen auf, hierbei betrugen die Prävalenzraten zwischen 20–40% (Soyka 1997; Mann u. Kiefer 2008). Eine frühere epidemiologische Studie (ECA, Regier et al. 1990) konnte zeigen, dass insgesamt 53% der Personen mit einem Substanzmissbrauch oder einer Abhängigkeit auch eine andere psychische Störung aufwiesen. Diese Zahlen belegen, wie wichtig eine diagnostische Abklärung hinsichtlich psychiatrischer Komorbiditäten ist. Nach dem Abschluss der diagnostischen Untersuchungen sollte mit dem Patienten das jeweilige Therapieziel erarbeitet werden.

67.4.3

Behandlungsstrategien

Auf dem Modell der dynamischen Veränderungsbereitschaft (Prochaska u. DiClemente 1986) beruhende Kurzinterventionen, die häufig Elemente der motivierenden Gesprächsführung (motivational interviewing, MI; Miller u. Rollnick 1999; Miller u. Wilbourne 2002) enthalten, haben sich bei der Herstellung und Steigerung der Abstinenzmotivation bewährt (Loeber et al. 2009). Hierbei werden abhängige Patienten nicht durch konfrontative Methoden in eine Abwehr gezwungen, sondern durch offene Fragen ohne implizierte Wertung zu einer Selbsteinschätzung veranlasst. Die motivierende Gesprächsführung ist außerdem gekennzeichnet durch eine empathische Grund-

haltung, das Aufbauen von Vertrauen in die Selbstwirksamkeit und die Vereinbarung von gemeinsam festgelegten Behandlungszielen. Da viele Abhängige ein charakteristisches Abwehrverhalten mit Bagatellisierungstendenzen zeigen, ist bereits in dieser Phase des Motivationsprozesses die Einbeziehung von Angehörigen sehr wichtig. Auch während der qualifizierten Entzugsbehandlung ist der Motivationssteigerungsansatz ein wichtiges Behandlungselement. Hier soll der Patient während der sensiblen Phase der Entgiftung zu der Inanspruchnahme weiterer suchtspezifischer Hilfsangebote und zu der Aufrechterhaltung einer abstinenten Lebensweise motiviert werden. Hierdurch erhöht sich die Effektivität der qualifizierten Entzugsbehandlung deutlich gegenüber der der traditionellen Entgiftung (Mann et al 2006). Patienten mit einem riskantem Alkoholkonsum werden primär hausärztlich oder in Allgemeinkrankenhäusern behandelt. Bei dieser Patientengruppe hat sich die »Minimal-Intervention« (brief intervention), eine wenig aufwendige therapeutische Maßnahme, als wirksam erwiesen (Evidenzgrad Ia für »very brief intervention«, Poikolainen 1999; Evidenzgrad Ib für »Gesundheitsrat«, Küfner 2000). Sie beinhaltet in der Regel einen einmaligen Kontakt von einer Dauer von 5–20 min, in dem auf die Risiken des Alkoholkonsums bzw. vermehrten Trinkens hingewiesen und eine Verminderung der Trinkmenge (auf Mengen unterhalb der vorgegebenen Grenzwerte, d. h. 30–40 g bei Männern, 20 g bei Frauen) bzw. trinkfreie Tage empfohlen werden. Diese Verhaltens- und Therapievorschläge haben sich in zahlreichen Untersuchungen als wirksam erwiesen. Die zusätzlichen Beratungen sind umso wirksamer, je höher dabei die Trinkmengen und/oder je größer dabei die gesundheitlichen Folgen sind (Kaner et al. 2007). Bei schädlichem Alkoholgebrauch sind umfassende therapeutische Interventionen notwendig, in denen neben der Vermittlung der Untersuchungsergebnisse und der Diagnosestellung therapeutische Hilfen und Ratschläge vermittelt werden sollen, hinsichtlich Trinkmengenreduzierung, Trinkpausen oder Abstinenz. Hierzu gehören das wiederholte Nachfragen nach Veränderungen im Trinkverhalten und die Kontrolle bzw. Rückmeldung alkoholtypischer Laborparameter (Transaminasen, γGT, MCV, CDT). Außerdem sollten die Patienten angeleitet werden bei der Erstellung von Trinktagebüchern und bei der Entwicklung von Verhaltensalternativen zum Trinkverhalten und zur Stressbewältigung. Bei zusätzlich bestehender Organschädigung ist auch eine fachärztliche Untersuchung und Beratung anzuraten. Ziel in der Behandlung alkoholabhängiger Patienten ist das Erreichen der Abstinenz. Um diese zu herzustellen, können verschiedene psychotherapeutische Verfahren wie z. B. das kognitiv-verhaltenstherapeutische Bewältigungstraining, das soziale Kompetenztraining oder familientherapeutische Verfahren kombiniert mit pharmakologischen Methoden zur Rückfallprophylaxe (Acamprosat und Naltrexon) angewandt werden (Kiefer u. Mann 2007). Dies sollte am besten im Rahmen von komplexen Therapieprogrammen wie einer »qualifizierten Entzugsbehandlung« oder einer »Langzeittherapie« erfolgen. Das Therapieziel der Abstinenz kann beim Vorliegen einer erheb-

67

874

Kapitel 67 · Alkohol

AUDIT-C Screening Test: Wie oft trinken Sie Alkohol? Nie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮

0

Einmal im Monat oder seltener . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

1

Zwei- bis viermal im Monat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

2

Zwei- bis dreimal die Woche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

3

Viermal die Woche oder öfter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

4

1 bis 2 Gläser pro Tag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

0

3 bis 4 Gläser pro Tag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

1

5 bis 6 Gläser pro Tag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

2

7 bis 9 Gläser pro Tag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

3

10 oder mehr Gläser pro Tag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮

4

Nie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮

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1

Jeden Monat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮

2

Jede Woche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮

3

앮

4

Wenn Sie Alkohol trinken, wie viele Gläser trinken Sie dann üblicherweise an einem Tag? (Ein Glas Alkohol entspricht 0,33 l Bier, 0,25 l Wein/ Sekt, 0,02 l Spirituosen.)

Wie oft trinken Sie sechs oder mehr Gläser Alkohol bei einer Gelegenheit (z.B. beim Abendessen, auf einer Party)? (Ein Glas Alkohol entspricht 0.33l Bier, 0,25 l Wein/Sekt, 0,02 l Spirituosen.)

Seltener als einmal im Monat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Jeden Tag oder fast jeden Tag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Bei einem Gesamtpunktwert von 4 und mehr bei Männern und 3 und mehr bei Frauen ist der Test positiv im Sinne eines erhöhten Risikos für alkoholbezogene Störungen (riskanter, schädlicher oder abhängiger Alkoholkonsum) und spricht damit für die Notwendigkeit zu weiterem Handeln.

. Abb. 67.1 AUDIT-C Screening-Test

lichen Krankheitsschwere der Alkoholabhängigkeit zugunsten eher erreichbarer Ziele, wie z. B. der Sicherung des Überlebens oder der Verhinderung von Folgeschäden verlassen werden (Wetterling et al. 1997). Die nachstehende Übersicht zeigt die Hierarchie der Behandlungsziele bei der Behandlung alkoholabhängiger Patienten auf:

67

Hierarchie der Behandlungsziele 1. Sicherung des Überlebens 2. Verhinderung von schweren körperlichen Folgeschäden 3. Sicherung der sozialen Umgebung gegen Beeinträchtigungen 4. Verhinderung sozialer Desintegration 5. Ermöglichung längerer Abstinenzzeiten 6. Einsicht in die Grunderkrankung 7. Akzeptanz des eigenen Behandlungs- bzw. Hilfebedarfs 8. Akzeptanz des Abstinenzziels 9. Konstruktive Bearbeitung von Rückfällen 10. Individuelle therapeutische Grenzziehung

67.5

Alkoholintoxikation

Das Ausmaß der neuropsychiatrischen und klinischen Trunkenheitssymptome wird neben der Blutalkoholkonzentration (BAK) von verschiedenen Faktoren wie der individuellen Alkoholgewöhnung und -toleranz, den jeweiligen Begleitumständen (z. B. Übermüdung), der körperlichen Verfassung und einer Vielzahl anderer somatischer und psychischer Faktoren beeinflusst. Anhand des klinischen Bilds lassen sich diese in leichte, mittelgradige und schwere Rauschzustände bis hin zum alkoholischen Koma sowie pathologischen Rauschzuständen einteilen. Die folgende Übersicht fasst die Symptome einer Alkoholintoxikation zusammen. Insgesamt kann festgestellt werden, dass geringe Alkoholmengen erregend auf das Nervensystem wirken, höhere Konzentrationen hingegen wirken allgemein dämpfend, sodass mit steigender BAK eine zunehmende Bewusstseinstrübung entsteht.

875 67.5 · Alkoholintoxikation

Diagnosekriterien der Alkoholintoxikation nach DSM-IV 1. Die allgemeinen Kriterien der Substanzintoxikation sollten erfüllt sein. 2. Mindestens eine der folgenden Verhaltensauffälligkeiten sollte nachweisbar sein: – Enthemmung – Streitsucht – Aggression – Stimmungslabilität – Aufmerksamkeitsverminderung – Verminderung der Urteilsfähigkeit – Störung des Sozialverhaltens 3. Mindestens eines der folgenden klinischen Zeichen sollte nachweisbar sein: – Gangunsicherheit – Standunsicherheit – Verwaschene Sprache – Nystagmus – Sedation (Stupor, Koma) – Gesichtsrötung – Konjunktivale Injektion

Eine Trinkmenge von 2–2,5 l Bier führt je nach Körpergewicht und Resorption zu einer BAK von ca.1 Promille. Das klinische Bild bei leichten Rauschzuständen ist v. a. geprägt durch eine Gang- und Standunsicherheit, verwaschene Sprache, leichte Beeinträchtigungen bei komplexen motorischen Funktionen, der Koordination sowie Augenbewegungsstörungen. Mittelgradige Rauschzustände entstehen bei einer BAK von ca. 1,5–2 Promille. Sie sind gekennzeichnet durch zunehmende psychische Auffälligkeiten, insbesondere eine affektive Enthemmung, einen gehobenen Affekt bis hin zu Euphorie. Diese kann jedoch schnell umschlagen in Gereiztheit und Aggressivität. Die Orientierung ist normalerweise erhalten, der formale Gedankengang ist meist noch geordnet, aber außenorientiert. In den Bereichen Konzentration, Auffassungsgabe und Kritikfähigkeit finden sich hingegen deutliche Beeinträchtigungen. Bei der Behandlung leichter oder mittelschwerer Rauschzustände sind in der Regel keine Medikamente notwendig, der Patient sollte jedoch in einer angemessenen Umgebung medizinisch überwacht werden (inklusive Labor und ggf. einer kranialen Bildgebung). Eventuell aufgetretene medizinische Komplikationen, wie z. B. eine Elektrolytentgleisung oder ein Volumenmangel, sollten entsprechend kausal behandelt werden. Schwere Rauschzustände entstehen bei einer BAK von etwa 2–2,5 Promille. Sie sind gekennzeichnet durch zunehmende Störungen des Bewusstseins und der Orientierung, illusionäre Verkennungen, seltener auch Angst, Halluzinationen und Erregung. Fast immer kommt es hierbei zu neurologischen Symptomen wie Gleichgewichtsstörungen, Dysarthrie, Schwindel und Ataxie. Gerade schwere Rauschzustände können zu diffe-

renzialdiagnostischen Problemen führen, da bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen ähnliche Symptome auftreten können. Diese müssen differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden; z. B. muss ein Schädel-Hirn-Trauma auch bei einem vermeintlich durch Alkoholisierung somnolenten Patienten sicher ausgeschlossen werden. Nach Abschluss der Diagnostik sollten Patienten mit schweren Rauschzuständen intensivmedizinisch überwacht werden. Wenn im Rahmen eines Erregungszustands aggressive, fremd- oder eigengefährdende Verhaltensweisen auftreten, ist eine medikamentöse Behandlung mit konventionellen oder atypischen Antipsychotika sinnvoll. Die meiste Erfahrung gibt es hierbei in der Anwendung von Haloperidol in einer Dosierung von 5–10 mg (oral, i.m oder i.v – nur unter EKG Überwachung); die klinische Datenlage beschränkt sich jedoch auf Anwendungsbeobachtungen (Clinton et al. 1987). Kontraindiziert bei der Behandlung der akuten Alkoholintoxikation ist die Anwendung von Benzodiazepinen oder Clomethiazol.

Differenzialdiagnosen der Alkoholintoxikation 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Schwere Leberfunktionsstörungen Andere Stoffwechselstörungen Störungen des Wasser-/Elektrolythaushalts Polyintoxikationen Intra-/extrazerebrale Blutungen Insult Herz-Kreislauf-Erkrankungen Hypoglykämie Epilepsie Psychose Schädel-Hirn-Traumata

Alkoholintoxikationen ab einer BAK von über 4 Promille en-

den häufig tödlich. Sellers und Kalant (1976) konnten zeigen, dass die Letalität bei einer BAK von 5 Promille bei mindestens 50% liegt. Todesursächlich ist hierbei in der Regel die direkte Dämpfung des Atemzentrums oder die Aspiration von Erbrochenem. Durch Gewöhnungseffekte können die Intoxikationszeichen bei schwer abhängigen Patienten auch bei einer BAK von deutlich über 3 Promille erstaunlich gering sein. Pathologischer Rausch (F10.07) Der sog. pathologische Rausch

oder die »idiosynkratische Alkoholintoxikation« ist zwar relativ selten, aus forensischer Sicht spielt sie jedoch eine große Rolle. Es handelt sich hierbei um bei geringer bis mäßiger Alkoholisierung auftretende, ungewöhnliche Rauschzustände. Die betroffenen Patienten zeigen aggressive Durchbrüche, Sinnestäuschungen oder paranoide Denkinhalte, meist in Form von Verfolgungs- und Bedrohungsängsten, und neigen zu Gewalttaten. Die Intoxikationszeichen können nur gering ausgeprägt sein oder auch ganz fehlen. Das Auftreten eines pathologischen Rausches wird durch verschiedene Faktoren wie eine vermin-

67

876

Kapitel 67 · Alkohol

derte Alkoholtoleranz, z. B. bei Z. n. Schädel-Hirn-Trauma oder Enzephalitis oder auch eine alkoholtoxische Hirnschädigung begünstigt. Der pathologische Rausch ist ein sehr seltenes Krankheitsbild, über dessen Pathophysiologie bisher nur wenig bekannt ist. Er muss differenzialdiagnostisch von einer Fülle anderer psychischer Störungen abgegrenzt werden (s. oben).

67.6

Alkoholentzugssyndrom

67.6.1

Diagnosekriterien, ambulante bzw. teilstationäre und stationäre Entgiftung

Das Alkoholentzugssyndrom tritt am häufigsten im Rahmen einer Alkoholabhängigkeit auf, diese ist für die Diagnosestellung allerdings keineswegs obligat. Chronischer Alkoholkonsum führt zu einer Reihe von neurobiologischen Veränderungen, u. a. zu einer reduzierten und veränderten Expression von GABAA-Rezeptoren und zu einer vermehrten Expression glutamaterger Rezeptoren, insbesondere vom NMDA-Subtyp (Krystal et al. 2006; Kiefer 2010). Diese Veränderungen führen bei Unterbrechung des Substanzkonsums zu der Entwicklung des typischen Alkoholentzugssydroms. Dieses umfasst eine Reihe von psychovegetativen und körperlichen Beschwerden wie 4 den praktisch obligaten Tremor, 4 eine vermehrte Schweißneigung, 4 Übelkeit und Erbrechen oder 4 starke innere Unruhe.

67

Diese Symptome treten in Abhängigkeit von der Trinkmenge typischerweise sehr rasch nach Abstinenzbeginn auf, bei schwerstabhängigen Patienten teilweise noch während der Alkoholisierung. Erbrechen kann im Verlauf zu Wasser- und Elektrolytverlusten führen, außerdem können zusätzlich depressive Verstimmungen auftreten. Hingegen sind Bewusstsein und Orientierung meist ungestört. Das typische Alkoholentzugssyndrom dauert wenige Tage bis längstens eine Woche. Im Rahmen des Alkoholentzugssyndroms können eine Reihe ernsthafter medizinischer Komplikationen, wie eine hypertensive Krise, ein Delir oder epileptische Anfälle, auftreten, sodass die Behandlung bei einem unbekannten Patienten im Regelfall unter stationären Bedingungen stattfinden sollte. Aufgrund des Kostendrucks und der vom Patienten positiv erlebten Eigenverantwortlichkeit sind in letzter Zeit auch vermehrt ambulante und teilstationäre Therapieformen entwickelt worden. Nachstehend sind in Anlehnung an Scherle et al. (2003) die Zuweisungskriterien für ambulante bzw. teilstationäre oder stationäre Entgiftungsbehandlungen wiedergegeben.

Patientenauswahl für eine Alkoholentzugsbehandlung (mod. nach Scherle et al. 2003) Eine ambulante oder teilstationäre Entzugsbehandlung ist möglich, wenn 4 der Patient bekannt und absprachefähig ist 4 der Patient volljährig und glaubhaft abstinenzmotiviert ist 4 der Patient einen festen Wohnsitz hat und ausreichend sozial integriert ist 4 keine schwerwiegenden psychiatrischen Begleiterkrankungen (andere Abhängigkeitserkrankungen, schizophrene Psychosen, affektive Psychosen) vorliegen 4 keine Krampfanfall- oder Deliranamnese vorliegt 4 keine schwerwiegenden internistischen Erkrankungen vorliegen Eine stationäre Entzugsbehandlung ist indiziert, wenn 4 der Patient nicht bekannt ist oder eine notfällige Zuweisung vorliegt 4 der Patient keinen festen Wohnsitz hat 4 eine psychiatrische Komorbidität (weitere Suchterkrankungen, schizophrene oder affektive Psychosen) vorliegt 4 eine Krampfanfall- oder Deliranamnese besteht 4 der Patient suizidgefährdet ist 4 es vergebliche ambulante Entgiftungen in der Vorgeschichte gegeben hat

67.6.2

Medikamentöse Behandlung des Alkoholentzugs

Die medikamentöse Behandlung des Alkoholentzugs zielt darauf ab, das Ungleichgewicht zwischen der Überstimulation glutamaterger Neurone und der verminderten GABAAergen Neurotransmission auszugleichen. Im Rahmen der stationären Behandlung werden hierbei zumeist Clomethiazol (Distraneurin) oder Benzodiazepine (z. B. Diazepam) eingesetzt (Amato et al. 2010). Die Verabreichung kann entweder symptomorientiert oder nach einem festen Ausschleichschema erfolgen. Zum Monitoring des Alkoholentzugssyndroms bieten sich einige Skalen an, wie Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol (CIWA-A-Skala, Stuppaeck et al. 1994; . Abb. 67.2; 7 Box: Monitoring des Alkoholentzugs) oder die Alkohol-Entzugsskala (AES). Manche Kliniker befürworten in der Entzugsbehandlung eine symptomorientierte Therapie nach Schweregrad des Entzugssyndroms, andere Autoren bevorzugen feste Dosierschemata. Beide Vorgehensweisen sind prinzipiell vertretbar, in vielen Fällen erscheint aber ein symptomorientierter Ansatz mit Gabe von Medikation ab einem bestimmten Schweregrad sinnvoll (z. B. CIWA-Gesamtsumme > 8). Symptomorientierte Techniken, z. B. nach dem CIWA-A Bogen (. Abb. 67.2), erlauben eine kürzere Entgiftungsphase mit einem niedrigeren Medikationsverbrauch bei gleichbleibend sicherer Delir- und Krampfanfallsverhütung.

67

877 67.6 · Alkoholentzugssyndrom

Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale (CIWA- A) 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Vitalparameter Blutdruck: Puls: Atemfrequenz: Körpertemperatur: Entzugsanfälle (Grand Mal) (Beobachtung seit dem letzten Rating) Ja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8.

앮 앮

Übelkeit/Erbrechen (Frage: Verspüren Sie ein flaues Gefühl im Magen, Übelkeit oder Brechreiz? Haben Sie erbrochen?) Keine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 .................................................. 앮 Milde Übelkeit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 .................................................. 앮 Deutliche Übelkeit mit Brechreiz . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 .................................................. 앮 .................................................. 앮 Massive Übelkeit und Erbrechen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 Tremor (Beobachtung) Keiner. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Nicht sichtbarer aber tastbarer Tremor (bei vorgestreckten Armen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Deutlicher Tremor (bei vorgestreckten Armen) . . . . . .................................................. .................................................. Massiver Tremor (am ganzen Körper sichtbar) . . . . . . Hyperhidrosis (Beobachtung) Keine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Mäßig; feuchte Handflächen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Deutlich; Schweißperlen auf der Stirn. . . . . . . . . . . . . . .................................................. .................................................. Extreme Hyperhidrosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Deutliche Unruhe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. .................................................. Extreme Unruhe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 0

0 1 2 3 4 5 6 7

앮 앮

0 1

앮 앮 앮 앮 앮 앮

2 3 4 5 6 7

앮 앮 앮 앮 앮 앮 앮 앮

0 1 2 3 4 5 6 7

Ängstlichkeit (Beobachtung) Keine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Mäßige Ängstlichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Deutliche Ängstlichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. .................................................. Extreme Ängstlichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮 앮 앮 앮 앮 앮 앮 앮

0 1 2 3 4 5 6 7

Antriebsniveau (Beobachtung) Normal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Mäßige Unruhe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..................................................

앮 앮 앮 앮

0 1 2 3

. Abb. 67.2 Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale (CIWA-A-Skala) zur Bestimmung der Schwere der Entzugssymptomatik und zur Abschätzung des Medikationsbedarfs. CIWA-A-Summenscore > 8 entspricht einem milden Entzugssyndrom (mit einem Medikationsbedarf von

9.

Taktile Störungen (Frage: Spüren Sie Jucken, Stechen, Brennen oder Taubheitsgefühl?) Keines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Sehr geringes Jucken, Stechen, Brennen oder Taubheitsgefühl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Deutliches Jucken, Stechen, Brennen oder Taubheitsgefühl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. .................................................. Ausgeprägte taktile Halluzinationen . . . . . . . . . . . . . . .

앮 앮 앮 앮

4 5 6 7

앮 앮

0 1

앮 앮

2 3

앮 앮 앮 앮

4 5 6 7

Akustische Störungen (Frage: Sind Sie empfindlich gegenüber Lärm, schreckhaft, oder hören Sie Geräusche, die andere nicht hören können ?) Keines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 0 .................................................. 앮 1 Sehr geringe Lärmempfindlichkeit, Schreckhaftigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 2 .................................................. 앮 3 Hochgradige Lärmempfindlichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 4 .................................................. 앮 5 .................................................. 앮 6 Ausgeprägte akustische Halluzinationen. . . . . . . . . . . 앮 7

10. Visuelle Störungen (Frage: Sind Sie lichtempfindlich sehen Sie Gegenstände, die andere nicht sehen können?) Keine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 .................................................. 앮 Sehr geringe Empfindlichkeit gegenüber visuellen Reizen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 .................................................. 앮 Hochgradige Empfindlichkeit gegenüber visuellen Reizen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 .................................................. 앮 .................................................. 앮 Ausgeprägte optische Halluzinationen . . . . . . . . . . . . 앮 11. Kopfschmerzen/Druckgefühl im Kopf (Frage: Haben Sie Kopfschmerzen ?) Keine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Geringe Kopfschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. Ausgeprägte Kopfschmerzen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................. .................................................. Extreme Kopfschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

앮 앮 앮 앮 앮 앮 앮 앮

0 1 2 3 4 5 6 7

0 1 2 3 4 5 6 7

12. Orientierung/Trübung des Bewusstseins (Abfrage der Orientierung zu Ort, Zeit, Person und Situation) Zu allen Qualitäten orientiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 0 Zu einer Qualität desorientiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 1 Zu zwei Qualitäten desorientiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 2 Zu drei Qualitäten desorientiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 3 Zu allen Qualitäten desorientiert . . . . . . . . . . . . . . . . . . 앮 4 Gesamtscore:

z. B. 5 mg Diazepam), CIWA-A-Summenscore > 11 entspricht einem mittelschweren Entzugssyndrom (mit einem Medikationsbedarf von z. B. 10 mg Diazepam)

878

Kapitel 67 · Alkohol

Monitoring des Alkoholentzugs Ein Alkoholentzugssyndrom entwickelt sich oft unmittelbar aus einer Alkoholintoxikation. Das Monitoring auf Entzugssymptome sollte daher unmittelbar nach der stationären Aufnahme beginnen. Die erste Clomethiazol- bzw. Benzodiazepingabe sollte bei merklichen Entzugssymptomen (CIWA-A > 8), in der Regel jedoch erst bei einem Blutalkoholgehalt von unter einem Promille erfolgen.

Bei der symptomgesteuerten Anwendung von Diazepam werden die Patienten über 72 h stündlich mit dem CIWA-A-Bogen überwacht. Bei einem milden Entzugssyndrom (entsprechend einem CIWA-A-Summenscore > 8) erhalten die Patienten 5 mg Diazepam, bei einem mittelschweren Entzugssyndrom (CIWA-Ar-Summenscore > 11) erhalten die Patienten 10 mg Diazepam. Alternativ zu der symptomgesteuerten Anwendung ist eine Diazepamgabe nach einem festen Ausschleichschema möglich (. Tab. 67.1). Die fest dosierte Gabe von Benzodiazepinen besitzt ein Überdosierungs- und Intoxikationsrisiko. Aus diesen Gründen muss auch bei diesem Verfahren eine regelmäßige Überwachung gewährleistet sein. Wie Diazepam ist auch bei Clomethiazol eine symptomorientierte Anwendung möglich (Dosierungsschema . Tab. 67.2).

67

Sonderfall ambulante Entgiftung Nicht zuletzt aus Kostengründen werden leichte bis mittelschwere Entzugssymptome zunehmend ambulant behandelt, international ist das ohnehin üblicher als bislang in deutschsprachigen Ländern. Die klinische Erfahrung zeigt, dass etwa die Hälfte der Patienten, die ambulant entgiftet werden, keine Pharmakotherapie benötigt. Für ausgeprägtere Entzugssyndrome stehen im Prinzip dieselben Substanzen für die stationäre Entgiftung zur Verfügung, speziell Clomethiazol und Benzodiazepine. Der ambulante Einsatz beider Substanzen ist wegen des Suchtpotenzials und der Gefahr einer iatrogenen Abhängigkeitsentwicklung, aber auch aufgrund des Risikos relativer Überdosierungen kritisch zu bewerten. Eine mögliche Alternative ist der Einsatz von Carbamazepin in nichtretardierter Form, insbesondere in Kombination mit Tiaprid (Soyka et al. 2006), sowie die Kombination von Oxcarbazepin und Tiaprid (Croissant et al. 2009). Tägliche Wiedervorstellung oder eine hausärztliche Überwachung des Patienten sowie möglichst die Einbeziehung von Bezugspersonen sind für die ambulante Entgiftung wichtige Voraussetzungen. . Tab. 67.3 zeigt ein Dosierungsschema für Carbamazepin in der ambulanten Alkoholentgiftung. Eine detaillierte Darstellung der Pharmakotherapie des Alkoholentzugssyndroms findet sich in 7 Kap. 58.

67.6.3

Delirbehandlung

Das Vollbild eines Delirium tremens entwickelt sich bei ca. 5% der Alkoholabhängigen, bei denen ein vegetatives Entzugssyndrom auftritt und die nicht medikamentös behandelt werden.

Das wichtigste differenzialdiagnostische Kriterium, welches die Diagnosestellung eines Delirs rechtfertigt, ist das Vorliegen von Desorientiertheit, während (meist optische) Halluzinationen auch bei schweren vegetativen Entzugssyndromen auftreten können. Neben diesen Kardinalsymptomen treten bei einem Delir nicht selten visuelle, taktile und akustische Halluzinationen, manchmal Grand-Mal-Anfälle sowie Bewusstseins- und kognitive Störungen auf. Typischerweise kommt es zusätzlich zu einer psychomotorischen Hyperaktivität. Das Vollbild eines Delirium tremens stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung dar. Betroffene Patienten müssen in der Regel auf einer Intensivstation behandelt werden, außerdem müssen neben dem Alkoholentzug möglicherweise vorliegende Ursachen der Symptomatik differenzialdiagnostisch mittels Labordiagnostik und einer zerebralen Bildgebung abgeklärt werden. Nach Diagnosesicherung wird das Delirium tremens heute vorzugsweise durch die i.v.Gabe von Benzodiazepinen behandelt, normalerweise in Kombination mit der Gabe von hochpotenten Antipsychotika. Außerdem erfolgt der Ausgleich von Flüssigkeits- und Elektrolytdefiziten. Unter dieser Therapie klingt das Delirium meist in 2– 4 Tagen ab. Auf Grundlage der klinischen Erfahrung wird zur Prophylaxe einer Wernicke-Enzephalopathie ergänzend die Gabe von Thiamin (50 mg langsam i.v. oder i.m.; Ambrose et al. 2001; Day et al. 2004) empfohlen. Eine detaillierte Darstellung der einzelnen Pharmaka findet sich in 7 Kap. 58. Das Delirium tremens erfordert aufgrund der oben dargestellten Schwere der Symptomatik grundsätzlich eine stationäre Behandlung.

67.6.4

Qualifizierte Alkoholentzugsbehandlung

Eine »qualifizierte Entzugsbehandlung« kann als teilstationäre oder stationäre Therapie in suchtmedizinischen Abteilungen von psychiatrischen Kliniken erfolgen (Mann et al 2006). Mit der differenzierten Diagnostik und Behandlung der Entzugssymptomatik sowie der körperlichen Begleiterkrankungen werden hierbei therapeutische Maßnahmen zur Bildung von Abstinenzmotivation und Veränderungen im Verhalten und in der Lebensführung kombiniert. Dies erscheint sinnvoll, da die reine körperliche Entgiftung hohe Rückfallraten aufweist und nur in wenigen Fällen in der Weiterführung der Behandlung mündet. Außerdem sind in diesem Stadium durch die hohe Vulnerabilität von Patienten und Angehörigen besonders gute Voraussetzungen für Aufbau und Stabilisierung von Veränderungsmotivation gegeben. In Verlaufsuntersuchungen weißt diese Therapieform beeindruckende Abstinenzraten auf, wegen der typischen kognitiven Störungen zu Beginn des Alkoholentzugs sollte sie jedoch mindestens 3 Wochen dauern (Mann et al. 1999).

67

879 67.7 · Entwöhnung, Rückfallprophylaxe

67.7

Entwöhnung, Rückfallprophylaxe . Tab. 67.1 Alkoholentgiftung mit fest dosierter Diazepamgabe

67.7.1

Allgemeine Prinzipien Dosis

Während der Entwöhnungsbehandlung kamen in den letzten Jahren vermehrt verhaltenstherapeutische Techniken wie die Analyse von Rückfallsituationen, Rollenspiele zur Rückfallprophylaxe, soziales Kompetenztraining und Alkoholexpositionstraining zur Anwendung. Sie versucht, die persönlichen Ressourcen, vorwiegend Bewältigungsfähigkeiten, zu aktivieren. Gewohnheiten und Verhaltensmuster, welche zur Aufrechterhaltung des süchtigen Verhaltens beitrugen, werden bezüglich Bedingungsfaktoren analysiert und idealerweise durch alternative Verhaltensweisen ersetzt. Eine multizentrische prospektive Studie in 21 stationären Behandlungseinrichtungen in Deutschland konnte zeigen, dass von 1410 Patienten nach 18 Monaten 53% und nach 4 Jahren 46% der alkoholabhängigen Patienten während des gesamten Katamnesezeitraums abstinent bezüglich Alkohol geblieben sind (Küfner et al. 1988), wohingegen 80– 85% aller Patienten ohne spezifische Therapie, d. h. auch ohne qualifizierte Entzugsbehandlung, innerhalb eines Jahres wieder rückfällig mit Alkohol wurden. Die meist 4 (–6) Monate dauernde stationäre Entwöhnungsbehandlung (»Langzeittherapie«) in Suchtfachkliniken, die von den Rentenversicherungsträgern finanziert wird, ist ein wichtiges Element im Gesamtbehandlungsplan bei alkoholbedingten Störungen. Sie richtet sich v. a. an Patienten, bei denen schwerwiegende körperliche, psychische oder soziale Probleme vorliegen, deren soziales Umfeld keine ausreichende Unterstützung bietet, die beruflich nicht integriert sind, bei denen keine stabile Wohnsituation gegeben ist oder wiederholte Rückfälle während der ambulanten oder teilstationären Postakutbehandlung aufgetreten sind (AWMF-Leitlinien, Geyer et al. 2006). Ergänzend zu der stationären Entwöhnungsbehandlung bieten psychosoziale Beratungsstellen (Suchtberatungsstellen) und niedergelassene Psychiater und Psychotherapeuten seit einigen Jahren ambulante Entwöhnungsbehandlungen an. Diese richten sich v. a. an Patienten, bei denen eine gute soziale Integration (Familie, Arbeit) und die Fähigkeit, zu Beginn der Entwöhnungsbehandlung eine alkoholabstinente Phase zu erreichen und zu halten, vorhanden ist. Die Behandlung kann sowohl als Gruppen- als auch als Einzeltherapie durchgeführt werden; die Behandlungsfrequenz beträgt 1–2 Sitzungen pro Woche, die Gesamtbehandlungsdauer liegt bei ca. einem Jahr.

67.7.2

Medikamentöse Verfahren

Aus tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen wissen wir, dass Veränderungen im mesolimbisch-mesokortikalen Belohnungssystem bei der Aufrechterhaltung des Alkoholkonsums eine wichtige Rolle spielen. Pharmakologische Methoden zur Rückfallprophylaxe haben zumeist hier ihren Angriffspunkt (Ausnahme: Disulfiram). Heute werden zur pharmakologischen Rückfallprophylaxe der Glutamatmodulator Acamprosat und der Opioidantagonist Naltrexon eingesetzt, während für Subs-

Stunde(n)

Tag

Diazepam

1*

0–5

0

10–20 mg

2*

6–11

0

10–20 mg

3*

12–17

0

10–20 mg

4*

18–23

0

10–20 mg

5*

24–29

1

5–10 mg

6**

30–35

1

5–10 mg

7**

36–41

1

5–10 mg

8**

42–47

1

5–10 mg

9**

48–53

2

5–10 mg

10**

54–59

2

5–10 mg

11**

60–65

2

5–10 mg

12**

66

2

5–10 mg

Die Patienten werden nach jeder Festdosis stündlich (*) oder zweistündlich (**) mit dem CIWA-A-Bogen überwacht. Bei einem weiter bestehenden, milden Entzugssyndrom (CIWA-A Werte > 8,) erhält der Patient 5 mg Diazepam, bei einem weiter bestehenden starken Entzugssyndrom (CIWA-A Werte > 11) erhält der Patient 10 mg Diazepam.

. Tab. 67.2 Symptomorientierte Clomethiazol-gestützte Entzugsbehandlung Zeitpunkt

Clomethiazoldosis

Milde oder mittelschwere Entzugssymptome Initial

2 Kapseln (Testdosis)

Tag 0 (erste 24 h)

9–12 Kapseln in 4–6 Dosen

Tage 1 und 2

6–8 Kapseln in 3–4 Dosen

Tage 3 und 4

4–6 Kapseln in 2–3 Dosen

Tage 5–9

Langsames Ausschleichen des Medikaments

Schwere Entzugssymptome Initial

2 Kapseln (Testdosis)

Tag 0

1–2 Kapseln (in Abhängigkeit von der Testdosis) alle 2 h, bis eine deutliche Symptomreduktion erreicht wird, maximal zugelassene Tagesdosis: 24 Kapseln (in begründeten Ausnahmefällen auch mehr)

Tag X bis Behandlungsende

Weitergabe der Tagesdosis, bis die Entzugssymptome nachlassen (üblicherweise innerhalb der ersten 72 h), langsames Ausschleichen des Medikaments, täglich ca. um ¼ der Vortagesdosis

880

Kapitel 67 · Alkohol

. Tab. 67.3 Carbamazepin in der Alkoholentgiftungsbehandlunga Tag

Dosis

0

2 × 300–400 mg im Abstand von 8 h

1

2 × 300–400 mg im Abstand von 8 h

2

2 × 300 mg im Abstand von 8 h

3

2 × 300 mg im Abstand von 8 h

4

2 × 200 mg im Abstand von 8 h

5

200 mg/Tag, danach absetzen

a

Carbamazepin sollte nicht bei einem Blutalkoholspiegel von > 1 Promille gegeben werden. Die Patienten sollten regelmäßig auf Alkoholentzugssymptome untersucht werden.

tanzen mit Wirkung auf das cholinerge, dopaminerge und serotonerge System bisher keine replizierbaren abstinenzerhaltenden Effekte gezeigt werden konnten (Spanagel u. Kiefer 2008). Zusätzlich wird nach spezieller Indikationsstellung das alkoholaversiv wirksame Disulfiram angewendet (Ehrenreich et al. 1997; Kiefer u. Mann 2007). Eine detaillierte Darstellung der Pharmakotherapie zur Aufrechterhaltung der Abstinenz findet sich in 7 Kap. 58.

67.8

Alkoholfolgeerkrankungen

67.8.1

Alkoholhalluzinose

Die Alkoholhalluzinose gehört zu der Untergruppe der alkoholinduzierten psychotischen Störungen. Sie ist eine seltene Folgeerkrankung der Alkoholabhängigkeit. Differenzialdiagnostisch muss sie einerseits von einem Alkoholentzugsdelir und andererseits von einer neben der Alkoholabhängigkeit bestehenden paranoiden Schizophrenie abgegrenzt werden. Das wichtigste Therapieziel stellt die Herstellung der Alkoholabstinenz dar. Symptomatisch kann eine Alkoholhalluzinose kurzzeitig mit konventionellen oder atypischen Antipsychotika, z. B. Haloperidol 5–10 mg/Tag oder Risperidon 1–3 mg/Tag behandelt werden (Soyka 1996).

67 67.8.2

Alkoholinduzierte Polyneuropathie

Mit einer Prävalenz von etwa 15–30% ist die alkoholinduzierte Polyneuropathie die häufigste neurologische Komplikation einer Alkoholkrankheit. Klinisch imponieren hierbei überwiegend distal und beinbetonte sensomotorische Ausfälle und Muskelatrophien. Zusätzlich treten häufig Parästhesien und Schmerzen auf. Der Schmerzcharakter ist dabei meist dumpf teilweise aber auch lanzinierend mit einschießendem Schmerzcharakter. Hinzutreten können außerdem eine Begleitmyopathie, Muskelkrämpfe und -schwäche.

Eine Druckempfindlichkeit der langen Nervenstämme, v. a. des N. tibialis (Wadendruckschmerz) und des N. peroneus im Bereich des Fibulaköpfchens kann diagnostisch wegweisend sein. Zusätzlich kommt es meist zu einer Störung der Tiefensensibilität. Zuerst fällt oft der Achillessehnenreflex aus. Die Reflexe im Armbereich bleiben meist erhalten. Bei schwereren Ausprägungsgraden treten zu den sensorischen Ausfällen distal betonte Paresen und Atrophien hinzu. Isolierte Paresen der kleinen Handmuskeln sind ebenso wie Hirnnervenausfälle hingegen eher untypisch. Außerdem kommt es nur sehr selten zu Schädigungen des autonomen Nervensystems mit vegetativen und neurotrophen Störungen, Potenzstörungen treten allerdings häufig auf. Die Diagnosestellung kann aufgrund des klinischen Bildes oder anhand der neurophysiologischen Befunde erfolgen. Andere Polyneuropathien vom axonalen Schädigungstyp (z. B. bei Diabetes mellitus oder anderen toxischen Einflüssen) müssen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden. Die ätiopathogenetische Zuordnung der Erkrankung ist nicht völlig klar. Höchstwahrscheinlich kommt es zu einer direkten neurotoxischen Schädigung durch Alkohol. Zusätzlich spielen wohl Hypovitaminosen und allgemeine Malnutrition eine Rolle. Bei Alkoholabstinenz ist die Prognose meist günstig. Innerhalb eines Zeitraums von wenigen Wochen bis zu mehreren Monaten bilden sich hierunter selbst ausgeprägte Polyneuropathien meist zurück. Die Gabe von B-Vitaminen kann zusätzlich unterstützend wirken. Da einige Studien darauf hindeuten, dass fettlösliche Vitamin-B-Präparate bei i.m.-Injektion besser resorbiert werden, sollte die Substitution bei schwereren Polyneuropathien nicht als orale Gabe, sondern als i.m.-Injektion erfolgen. Bei stärkeren Schmerzen oder dem Auftreten einer Hyperpathie kann die niedrigdosierte Gabe von Acetylsalicylsäure (100– 300 mg/Tag) sinnvoll sein. Es ist dabei allerdings das Risiko für die Entstehung von Magenblutungen zu beachten. Neben der medikamentösen Therapie hat v. a. Krankengymnastik einen entscheidenden Anteil an der Rehabilitation der Patienten.

67.8.3

Eifersuchtswahn

Bei dieser seltenen alkoholbedingten Störung ist der alkoholabhängige Patient unkorrigierbar von der Untreue der Partnerin bzw. des Partners überzeugt. Die Behandlung ist schwierig, eine antipsychotische Therapie ist im Regelfall nicht sehr erfolgreich.

67.8.4

Hepatische Enzephalopathien

Die hepatischen Enzephalopathien werden unterteilt in das eigentliche hepatische Koma sowie die hepatische Enzephalopathie. Bei einem hepatischen Koma kommt es zu einer akut einsetzenden Bewusstseinsstörung, psychomotorischer Unruhe, Benommenheit und Stupor bis hin zum Koma. Außerdem bestehen verschiedene neurologische Symptome wie ein »flapping

881 67.8 · Alkoholfolgeerkrankungen

tremor« bei ausgestreckten Händen, Primitivreflexe, Hyperreflexie, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Pyramidenbahnzeichen, fokale oder generalisierte Krampfanfälle sowie andere neurologische Herdsymptome. Im EEG ist dieses Erkrankungsbild häufig durch bilaterale synchrone langsame δ-Wellen sowie hochamplitudige langsame Wellen gekennzeichnet. Chronische hepatische Enzephalopathien entwickeln sich teilweise als Folge eines hepatischen Komas, teilweise auch schleichend. Im Vordergrund der Symptomatik stehen demenzielle Veränderungen, es treten aber auch neurologische Störungen wie Tremor, Ataxie, Dysarthrien, choreoathetotische Bewegungen, Primitivreflexe und Pyramidenbahnzeichen auf. Im psychischen Bereich kommt es neben demenziellen Veränderungen oft zu einem pseudoneurasthenischen Syndrom und zu Störungen der Konzentration, der Merkfähigkeit und des Antriebs. Pathophysiologisch beruht diese Symptomatik insbesondere auf postkontusionellen Hirnschädigungen, Infarkten, intrazerebralen Blutungen und anderen Vaskulopathien, rezidivierenden Hypoglykämien und anderen Stoffwechselveränderungen. Auch die neurotoxische Wirkung von Alkohol und seinen Metaboliten (v. a. Acetaldehyd) spielt eine Rolle. Zusätzlich scheinen andere Neurotoxine, insbesondere Ammoniak, aber auch Mercaptan, Phenole und Fettsäuren eine ursächliche Rolle zu spielen. Zusätzlich kommt es zu Störungen der Blut-Hirn-Schranke mit einer erhöhten Durchlässigkeit für Toxine und speziellen Neurotransmitterveränderungen, wobei hierbei v. a. »falsche« Neurotransmitter wie z. B. Oktopamin und Phenylethanolamin anstelle von Dopamin und Noradrenalin gebildet werden. Des Weiteren scheint ein erhöhter GABAerger Tonus eine wichtige Rolle zu spielen (Mullen et al. 1990; Übersicht bei Egberts 1993). Von den alkoholtoxischen Hepatopathien müssen differenzialdiagnostisch nichtalkoholtoxische Hepatopathien wie Virushepatitiden, M. Wilson, Hämochromatose und Leberdystrophien abgegrenzt werden. Laborchemisch sind alkoholassoziierte Hepatopathien durch erhöhte Transaminasen, erniedrigte Cholinesterase als Maß der herabgesetzten Synthesekapazität der Leber, erhöhte Ammoniakspiegel und verminderte Gerinnungsfaktoren gekennzeichnet. Im EEG zeigen sich hochamplitudige bi- bis triphasische δ-Wellen. Akute Fälle sollten auf einer Intensivstation behandelt werden. Neben einer Eiweißrestriktion auf 1–1,5 g/Tag werden Antibiotika (Neomycin) sowie Laktulose (1–4 × 10–30 ml/Tag) zur Reduktion des Ammoniakspiegels eingesetzt. Zusätzlich können eine Entleerung des Darms sowie chirurgische Maßnahmen zur Entlastung des Kolons sinnvoll sein. Neuere Untersuchungen zeigten außerdem, dass Patienten mit hepatischer Enzephalopathie einen Zinkmangel zu haben scheinen. Die Behandlung mit Zinkaspartat über einen längeren Zeitraum hat zu einer Verminderung des Plasma-Ammoniak-Spiegels und einem Anstieg des Serum-Zinkspiegels geführt (Grüngreiff 1996). Es sollte daher zumindest bei einem manifesten Zinkmangel die Substitution mit Zink erwogen werden. Außerdem sollten bei klinischer Notwendigkeit Elektrolyte und Vitamine substituiert werden.

67.8.5

Wernicke-Korsakow-Syndrom

Die akute Wernicke-Enzephalopathie und das chronische Korsakow-Syndrom werden heute zu einer Krankheitsentität zusammengefasst. Die Wernicke-Enzephalopathie zeichnet sich klinisch aus durch das Vorliegen der Symptomtrias 4 Bewusstseinsstörung mit Desorientierung und Apathie bis hin zum Koma, 4 Ophthalmoplegie (meist eine bilaterale Abduzensparese) und 4 rumpf- und beinbetonte Ataxie. Zusätzlich kann es zu einer vegetativen Dysregulation mit Hypothermie, Hypotension, Tachykardie und Schweißausbrüchen kommen. Beim Korsakow-Syndrom kommt es zu 4 einem weitgehenden Verlust des Altzeitgedächtnisses, 4 schweren Merkfähigkeitsstörungen, 4 einer verminderten Auffassungsgabe, 4 Konzentrations- und Antriebsstörungen, 4 einer Unfähigkeit, neue Gedächtnisinhalte zu speichern. Bei einem abklingenden Korsakow-Syndrom treten häufig amnestische Lücken und Konfabulationen auf. Ursache der Wernicke-Enzephalopathie ist ein Thiaminmangel. Neben einem genetisch determinierten Polymorphismus der Transketolase, die für eine Störung des Vitamin-B1Stoffwechsels von großer Bedeutung ist (Nixon 1984; Mukherjee et al. 1987), wird der Thiaminstoffwechsel von weiteren Faktoren wie einer gestörten Leberfunktion, einer veränderten Proteinbildung, einer thiaminarmen Kost, der intrazellulären Magnesiumkonzentration und dem Alkohol selbst beeinflusst. Auf molekularbiologischer Ebene ist das Wernicke-Korsakow-Syndrom insbesondere durch eine Störung des glutamatergen Systems gekennzeichnet. Eine Schrumpfung und bräunliche Verfärbung der Corpora mamillaria oder der subependymalen Bereiche um den III. Ventrikel herum sowie eine Ausweitung des III. Ventrikels sind die häufigsten makroskopischen Korrelate des Wernicke-Korsakow-Syndroms (Pfeiffer 1985). Außerdem kommt es zu einer Schädigung des Thalamus, der Gegend des Aquädukts, des Bodens des Ventrikels sowie des Kleinhirn-Vorderlappens und der basalen Anteile des Vorderhirns. Für die Gedächtnisstörungen sind v. a. Störungen im Bereich der mediodorsalen thalamischen Nuklei verantwortlich. Auf mikroskopischer Ebene finden sich spongiöse Gewebsauflockerungen und Proliferationstendenzen im Bereich der Glia, der Venolen und Kapillaren. Schädigungen der Nervenzellen treten seltener auf. Bei der akuten Wernicke-Enzephalopathie lassen sich leichte Erythrodiapedesen aus pathologischen Gefäßen nachweisen. Bei chronischen Verläufen finden sich vorwiegend im Dienzephalon Siderophagen als Residuen. Die Diagnosestellung erfolgt zumeist anhand des klinischen Bildes. Das EEG zeigt unspezifische leichte bis mittelgradige Allgemeinveränderungen in Form von Verlangsamungen. Kernspintomographisch sind hämorrhagische Veränderungen in Di-

67

882

Kapitel 67 · Alkohol

enzephalon und Hirnstamm zu finden. Insgesamt haben die bildgebenden Verfahren bei der Diagnose jedoch eine relativ geringe Bedeutung. Sie können aber zur Verlaufsdokumentation eingesetzt werden (Jernigan et al. 1991; Besson et al. 1989). Die rasche Zufuhr von Thiamin (300 mg/Tag parenteral) ist in der Akutbehandlung der Wernicke-Enzephalopathie von entscheidender Bedeutung. Ein Unterlassen der Substitution stellt einen ärztlichen »Kunstfehler« dar. Toxische Wirkungen des Thiamins sind bei diesen Dosierungen nicht zu erwarten, sie treten erst bei wesentlich höheren Dosen auf, auch eine anaphylaktische Reaktion kommt nur sehr selten vor. Da Glukoseinfusionen den Bedarf an Thiamin erhöhen, ist bei Patienten, die diese erhalten, ebenso wie bei Patienten in einem schlechten Allgemeinzustand, Thiamin prophylaktisch zuzusetzen. Die Okulomotorius-Störungen bessern sich unter Substitution mit Thiamin innerhalb weniger Stunden. Ein vertikaler Nystagmus kann jedoch weiterbestehen (Victor 1992).

Literatur

67

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67

885

Opiate Klinische Psychopharmakotherapie Norbert Scherbaum und Markus Gastpar

68.1

Überblick – 886

68.1.1 68.1.2

Opiate – 886 Opioidrezeptoren – 886

68.2

Pharmakologie und Metabolismus – 886

68.2.1 68.2.2 68.2.3 68.2.4

Opiatalkaloide und Heroin – 886 Synthetische Opiatagonisten – 887 Synthetische Opiatantagonisten – 888 Synthetische Partialagonisten – 888

68.3

Gesamtbehandlungsplan – 889

68.4

Opiatintoxikation – 889

68.4.1 68.4.2

Akute Opiatintoxikation – 889 Opiatabhängigkeit – 890

68.5

Opiatentzugssyndrom – 891

68.5.1 68.5.2

Nichtopiatgestützte Entgiftung – 891 Opiatgestützte Entgiftung – 892

68.6

Entwöhnung, Rückfallprophylaxe – 893

68.6.1 68.6.2

Substitutionstherapie – 893 Abstinenzstützung mit Naltrexon – 895

Literatur – 895

G. Gründer, O. Benkert (Hrsg.), Handbuch der Psychopharmakotherapie, DOI 10.1007/978-3-642-19844-1_68, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

68

886

Kapitel 68 · Opiate

68.1

Überblick

Opiatabhängigkeit ist ein vielschichtiges Problem, in dem psychologische, soziale und biologische Faktoren eng miteinander verzahnt sind (Altman et al. 1996). Neben dem kulturellen Rahmen haben die individuelle soziale Umgebung und Erfahrung (Kontext) großen Einfluss auf die Entwicklung und Ausprägung der Abhängigkeit. Tierexperimentelle Daten und Untersuchungen am Menschen weisen zwar auf eine genetische Prädisposition zur Opiatabhängigkeit hin (Herz 1995; Kreek et al. 2005), jedoch gibt es bisher beim Menschen keinen zwingenden Beweis für eine speziell zur Opiatabhängigkeit neigende Persönlichkeitsvariante (Self u. Nestler 1995; Warner et al. 1995). Der Weg in die Opiatabhängigkeit der Patienten führt häufig über Selbstbehandlungsversuche von z. B. Depressionen oder Angsterkrankungen; die Komorbiditätsrate für schwere Persönlichkeitsstörungen und posttraumatische Belastungsreaktionen ist erhöht. Die initialen Motive in der Opiatabhängigkeit betreffen häufig Akzeptanz in der Peergroup, Risikobereitschaft und Neugier. Der Gebrauch von Opiaten im Rahmen einer Suchtmittelabhängigkeit hat seit den 1970er Jahren in Mitteleuropa deutlich zugenommen. In den letzten Jahren wird für Deutschland die Zahl der Opiatabhängigen auf etwa 180.000 Personen geschätzt.

68.1.1

68

Opiate

Als Opium wird der getrocknete Saft aus den unreifen Fruchtkapseln des Schlafmohns Papaver somniferum bezeichnet, der nach Vorbehandlung geknetet und geformt werden kann (Geschwinde 2003). Opium wird in den Anbaugebieten des Schlafmohns (v. a. Türkei, Iran, Afghanistan, Myanmar, Laos und Thailand) gewonnen. Dort werden Opiumkügelchen auch heute als Rauschdroge gegessen oder in der Wasserpfeife geraucht. Beide Applikationsformen führen akut zur Sedierung, Euphorisierung, zu traumähnlichen Zuständen sowie bei kontinuierlicher Einnahme zur Opiatabhängigkeit. Opium enthält eine große Zahl unterschiedlicher Alkaloide, davon 10–20% Morphin. Grundsätzlich werden bei den Alkaloiden des Opiums Alkaloide aus der Gruppe der Phenanthrenabkömmlinge wie Morphin und Kodein sowie Alkaloide aus der Gruppe der Isochinolinabkömmlinge wie Papaverin, ein Spasmolytikum, unterschieden. Morphin ist als Alkaloid schwer wasserlöslich und wird deshalb üblicherweise in Salzform als Hydrochlorid verwendet. Wichtige chemische Derivate sind Kodein oder Methylmorphin sowie Heroin oder Diacetylmorphin (Nestler 1997; Geschwinde 2003). Die zentralnervösen Hauptwirkungen von Opiaten betreffen die Schmerzreduktion (Analgesie), Euphorisierung (frühere Anwendung von Opiumtropfen als Antidepressivum), die Dämpfung von Erregung und Angst und in höheren Dosen die Schlafinduktion (. Tab. 68.1). Die Dämpfung des Atemzentrums als zentralnervöse Nebenwirkung geht mit der analgetischen Wirkung parallel und limitiert deshalb die anwendbare Dosis. Zu den klinischen Symptomen der zentral erregenden Wirkungen von Opiaten zählen Brechreiz (als Früheffekt) und

Pupillenverengung (Miosis). Periphere (Neben-)Wirkungen von Opiaten betreffen Darmatonie, Reduktion der Harnblasenentleerung sowie trockene Haut über Effekte auf die Schweißdrüsen (Herz 1995).

68.1.2

Opioidrezeptoren

Opioide binden an Rezeptoren, die den drei Hauptklassen der μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren zuzuordnen sind, welche sich ihrerseits wiederum in Subtypen untergliedern lassen und jeweils 7 Transmembransegmente aufweisen. Biochemisch besteht eine große Ähnlichkeit zu Somatostatinrezeptoren. Opioidrezeptoren kommen im peripheren und im zentralen Nervensystem (Neuronen und Gliazellen) vor sowie in anderen Zelltypen wie z. B. glatte Muskelzellen und Immunozyten (Kreek 2001; McCarthy et al. 2001). Charakteristisch ist ihr Verteilungsmuster im Säugerhirn. Außerhalb des Rückenmarks finden sich μ- und κ-Rezeptoren v. a. in limbischen Strukturen und im Hirnstamm, δ-Rezeptoren sind über das gesamte Telenzephalon verteilt. Ihre Dichte variiert speziesabhängig. Opioidrezeptoren im somatosensorischen System, im Thalamus sowie im ventralen Striatum und im limbischen System sind an der Modulation von Sinnesempfindungen (u. a. Schmerz), Belohnungsverhalten, Lernphänomenen und epileptischen Entladungen beteiligt (De Vries u. Shippenberg 2002). Als endogene Liganden binden β-Endorphine v. a. an μund δ-Rezeptoren, Enkephaline v. a. an δ-Rezeptoren und Dynorphine v. a. an κ-Rezeptoren. Diese endogenen Liganden werden im zentralen Nervensystem (ZNS) in der Regel in Interneuronen produziert und modulieren die Neurotransmission von Hauptneuronen. So wird z. B. die Dopaminausschüttung im mesolimbisch-dopaminergen System durch μ-Agonisten wie Morphin, Heroin oder Methadon gesteigert. Agonismus an κRezeptoren wird mit Dysphorie und Angst in Verbindung gebracht (McCarthy et al. 2001).

68.2

Pharmakologie und Metabolismus

Opiate (natürliche und halbsynthetische Opiatagonisten, die auf der Basis von Opium hergestellt werden) und Opioide (Gesamtheit aller opiatartig wirkenden Substanzen inklusive vollsynthetisch hergestellter Opiatagonisten) sind als stark wirksame Analgetika bedeutend für die Behandlung akuter und chronischer Schmerzen (Herz 1995; McCarthy et al. 2001). Neben der analgetischen Wirkung wird die antitussive und die antidiarrhöische Wirkung von Opiatagonisten therapeutisch genutzt.

68.2.1

Opiatalkaloide und Heroin

Morphin Morphin ist das Hauptalkaloid des Opiums und wurde Anfang des 19. Jahrhunderts von Sertürner erstmals chemisch dargestellt. Im Gefolge des Einsatzes von Morphin als Analgetikum

887 68.2 · Pharmakologie und Metabolismus

im deutsch-französischen Krieg 1870/71 sowie im Ersten Weltkrieg wurde bei Soldaten die Entwicklung einer Morphinabhängigkeit beobachtet. Zudem fanden sich sog. Morphinisten v. a. unter Medizinalpersonen mit leichtem Zugriff zur Substanz. In den letzten Jahrzehnten spielt Morphin als Suchtmittel nur noch eine untergeordnete Rolle. Freies Morphin verlässt die Blutbahn sehr rasch und akkumuliert in parenchymatösen Organen wie Niere, Lunge, Leber und Milz. Seine Halbwertszeit beträgt 2–3 h und kann bei älteren Personen etwas verlängert sein. Es wird durch Konjugation mit Glukuronsäure abgebaut, danach finden sich geringe Mengen von Morphin in freier Form und größere Quantitäten als Metaboliten im Urin. Spuren von Morphin lassen sich noch nach über 48 h nachweisen. Eine atemdepressive Wirkung tritt bereits bei einer Dosierung von 2–4 mg auf.

. Tab. 68.1 Opiatwirkungen und Opiatentzugssymptome Opiatwirkung

Opiatentzug

Atemdepression

Hyperventilation

Analgesie

Hyperalgesie

Miosis

Mydriasis

Sedierung

Hypervigilanz

Schlafinduktion

Schlaflosigkeit

Euphorie

Dysphorie

Entspannung

Innere Unruhe

Anxiolyse

Angst

Kodein, ein Antitussivum, wird gut aus dem Magen-DarmTrakt resorbiert. In der Leber werden ca. 5–20% des resorbierten Kodeins zu Morphin demethyliert, dort findet auch die Konjugation statt. Das Abhängigkeitspotenzial von Kodein wird als gering eingestuft, denn das entstehende Morphin wird ausgeschieden und gelangt nicht in bedeutsamer Menge in das ZNS.

Antiemesis

Emesis

Hypothermie

Frösteln, Fieber, Kältezittern

Hypomotorik

Hypermotorik

Harnretention

Harndrang

Darmatonie

Bauchkrämpfe, Diarrhö

Heroin

Trockene Haut, Nase und Augen

Hyperhidrose, Rhinorrhö, Niesen, Tränen

Kodein

Heroin (Diacetylmorphin), ein halbsynthetisches Morphinderivat, entsteht durch Acetylierung der beiden OH-Gruppen des Morphinmoleküls. Nach rascher Resorption wird es in zwei Hydrolyseschritten über 6-Monoacetylmorphin (6-MAM) in Morphin umgewandelt. Sowohl 6-MAM als auch Heroin sind ausgesprochen lipophil und passieren deshalb leicht die Blut-HirnSchranke, wodurch das schnelle Auftreten zentralnervöser Wirkungen und das starke Suchtpotenzial dieser Droge bedingt ist. Bei Süchtigen erfolgt die Applikation von Heroin v. a. intravenös und inhalativ. Die analgetische Wirkdauer von Heroin wird mit 4–5 h angegeben. Die von Konsumenten gewünschten psychotropen Wirkungen (Euphorie, Entspannung, Sedierung) halten über wenige Stunden an. Bei i.v.-Applikation tritt der sog. »Kick«, ein hoch euphorischer Zustand, kurzzeitig ein und klingt auch rasch wieder ab. Viele chronisch Abhängige erleben diesen Zustand nicht mehr. Bei Heroinabhängigen treten etwa 5–7 h nach Applikation Entzugsbeschwerden auf, die den Betroffenen veranlassen, mehrmals täglich Heroin oder andere psychotrope Substanzen zur Linderung der Entzugsbeschwerden einzunehmen.

68.2.2

Synthetische Opiatagonisten

Die im Folgenden dargestellten Opioide (Bonnet u. Gastpar 1999) sind allesamt selektive Agonisten am μ-Rezeptor. Mit Ausnahme von Loperamid, das die Blut-Hirn-Schranke kaum überwindet, weisen sie ein hohes Abhängigkeitspotenzial auf.

Pethidin Die analgetische Wirkung von Pethidin beträgt nur etwa ein Zehntel derjenigen von Morphin. Pethidin erzeugt keine Miosis

aufgrund der stärker ausgeprägten anticholinergen Wirkung. Zentralnervöse Effekte zeigen sich etwa 15 min nach i.m.-Gabe, die Plasmahalbwertszeit liegt bei 2–4 h.

Fentanyl Fentanyl entfaltet starke morphinartige Wirkungen von extrem kurzer Dauer (< 1 h, Plasmahalbwertszeit 20 min). Deswegen spielt es in der Drogenszene kaum eine Rolle. Bei der sog. Neuroleptanalgesie, in der der Patient voll ansprechbar bleibt, wird es in Kombination mit Antipsychotika eingesetzt.

Tramadol Tramadol, ein weit verbreitetes Analgetikum, weist eine etwa viermal schwächere Potenz auf als Morphin. Es soll kaum atemdepressiv wirken. Die Halbwertszeit beträgt 2–4 h.

Tilidin Im Gegensatz zu Morphin entfaltet Tilidin keine antitussive Wirkung. Nachdem zahlreiche Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit aufgetreten waren, wurde ein Kombinationspräparat aus Tilidin und Naloxon zur oralen Anwendung entwickelt. Bei der missbräuchlichen i.v.-Anwendung wirkt Naloxon opiatantagonistisch, löst also Entzugsbeschwerden aus. Hierdurch ist das Kombinationspräparat für Opiatabhängige weniger attraktiv.

Methadon Methadon ist ein synthetisches Opiat mit morphinähnlicher Wirkung. Es wurde während des Zweiten Weltkriegs als starkes Schmerzmittel in Deutschland entwickelt und eingeführt. Seit den 1960er Jahren wird Methadon in den USA als Heroinsub-

68

888

Kapitel 68 · Opiate

stitut angewendet. Methadon ist als Methadonhydrochlorid im

Handel. Für die orale bzw. parenterale Gabe existieren sowohl feste als auch flüssige Zubereitungen. Methadon ist optisch aktiv, wobei das l-Isomer (Levomethadon) nahezu ausschließlich für die zentrale opiatartige Wirkung verantwortlich ist. Levomethadon ist daher etwa doppelt so wirksam wie eine gleiche Menge des Razemats (d,l-Methadon). Levomethadon wirkt etwa viermal, das Razemat etwa doppelt so stark analgetisch wie Morphin. Methadon wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und lässt sich im Plasma nach etwa 30 min nachweisen; maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 4 h erreicht. Es wird zu 90% an Plasmaproteine gebunden; die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 80%. Methadon passiert schnell die Blut-Hirn-Schranke, da es lipophil ist, auch lagert es sich stark im Gewebe ein. PeakKonzentrationen im Gehirn wurden etwa 1–2 h nach s.c.- oder i.m.-Gabe gefunden. Methadon unterliegt einer ausgeprägten Biotransformation durch die Leber, die insbesondere bei akuten Lebererkrankungen wie florider Hepatitis gestört sein kann. Die Hauptmetaboliten werden biliär und renal eliminiert. Im Unterschied zu Morphin kann die renale Elimination fast vollständig durch die biliäre ersetzt werden. So ist beispielsweise keine Kumulation bei Nierenerkrankungen beschrieben. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 24–48 h. Bei zu rascher Aufdosierung im Rahmen einer Substitutionsbehandlung droht daher die Kumulation der Substanz mit den klinischen Risiken der Sedierung und Atemdepression (Eap et al. 2002). Durch die Bindung in extravaskulärem Gewebe sinkt der Plasmaspiegel nach Beendigung der Methadongabe langsam ab. In der Regel lässt sich Methadon etwa 7–14 Tage nach der letzten Gabe nicht mehr im Urin nachweisen, es kann jedoch noch Wochen nach der letzten Einnahme im Gewebe zu finden sein.

Loperamid Loperamid ist ein peripher wirksames Opioid, das bei Erwachsenen auch in höheren Dosen die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden soll. Hingegen wurden bei Kindern (insbesondere unter 6 Monaten) extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen beobachtet. Loperamid wirkt primär hemmend auf die Darmmotilität.

68.2.3

68

Synthetische Opiatantagonisten

Opioidantagonisten hemmen an Opioidrezeptoren die Wirkung von Morphin und lösen bei nichtabstinenten Opiatabhängigen eine Entzugssymptomatik aus. Die beiden klinisch relevanten Präparate Naloxon und Naltrexon wirken kompetitiv an μ-Rezeptoren und in höheren Dosen auch an δ- und κ-Rezeptoren antagonistisch.

Naloxon Naloxon wird bei lebensbedrohlicher Opiatintoxikation initial in einer Dosis von 0,2 mg (i.v.) und unter klinischer Beobachtung bei Bedarf fraktioniert weiter (bis 2 mg) verabreicht (7 68.4). 1 mg Naloxon i.v. blockiert in etwa die Wirkung von

25 mg Heroin i.v. Da die antagonistische Wirkung von Naloxon nur etwa 15–90 min anhält, droht das Wiederauftreten von z. B. Atemdepression bei der oft wesentlich längeren Wirkdauer agonistischer Opioide (7 68.4.1).

Naltrexon Naltrexon wird oral appliziert. Es besitzt als Antagonist etwa die zweifache Wirkstärke von Naloxon und entfaltet bei opiatabstinenten Patienten keine klinisch relevanten intrinsischen Wirkungen. Allerdings wird eine dysphorische Komponente bei Personen unter Stress und damit erhöhtem endogenem Opioidtonus diskutiert. Toleranz und Abhängigkeit wurden bisher nicht beobachtet. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 30 min bis 1 h erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Naltrexon beträgt ca. 4 h, die des ebenfalls opiatantagonistisch wirksamen Hauptmetaboliten 6-β-Naltrexol ca. 13 h. Klinisch bedeutend ist, dass Naltrexon erst nach 3–4 Tagen die Opioidrezeptorblockade beendet. Bei Opiatabhängigen konnten 100 mg Naltrexon p.o. die euphorisierende Wirkung von Heroin (mehrmals 25 mg i.v.) über 48 h lang unterdrücken.

68.2.4

Synthetische Partialagonisten

Buprenorphin Unter den klinisch eingesetzten Opioiden zeichnet sich Buprenorphin durch ein einzigartiges Wirkprofil aus, denn es besitzt neben morphinagonistischen auch morphinantagonistische, d. h. naloxonähnliche Wirkungen. Deshalb kann es bei Opiatabhängigen eine Entzugssymptomatik auslösen. Buprenorphin ist zudem ein Antagonist am κ-Rezeptor. Ein antidepressiver Effekt könnte so erklärt werden (Scherbaum et al. 2006). Buprenorphin wird sublingual oder parenteral verabreicht. Maximale Plasmaspiegel werden bereits 5 min nach parenteraler Gabe erreicht, nach sublingualer Gabe nach 2 h. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 2–5 h. Sublinguale Gaben von 0,4–0,8 mg sind effektiv analgetisch. Mit einer Latenz von 2– 14 Tagen nach Beendigung einer längeren Buprenorphingabe entwickelt sich ein protrahiertes Entzugssyndrom, das etwa 1– 2 Wochen dauert und subjektiv als weniger schwer eingeschätzt wird als der Entzug bei Absetzen von Heroin. Die lange Wirkdauer von Buprenorphin erklärt sich durch seine langsame Dissoziation von den Opioidrezeptoren. Dies bringt den Nachteil mit sich, dass bei einer etwaigen Buprenorphinintoxikation eine Atemdepression auch durch hohe Naloxondosen kaum aufzuheben ist und in diesem Fall ein Atemanaleptikum wie Doxapram gegeben werden muss (Raisch et al. 2002; Rawson et al. 2000).

889 68.4 · Opiatintoxikation

68.3

Gesamtbehandlungsplan

Gesamtbehandlungsplan der Opiatabhängigkeit 4 Substitutionsbehandlung oder 4 Abstinenzorientierte Behandlung mit den Elementen – Entzugsbehandlung (Entgiftung, Motivation, Einleitung einer Anschlussbehandlung) – Entwöhnung – Rückfallprophylaxe

Wie bei anderen chronischen Erkrankungen gibt es auch bei der Opiatabhängigkeit eine Hierarchie der Therapieziele. Diese reichen von dem basalen Ziel der Sicherung des Überlebens über die Besserung des psychischen, körperlichen und sozialen Status bis hin zur Abstinenz. Höchstes Ziel der Behandlung ist die dauerhafte Abstinenz. Diese wird nach Langzeituntersuchungen aber nur von einer kleinen Minderheit der Betroffenen erreicht (Hser et al. 2001). Die Mehrheit der Opiatabhängigen ist hingegen mit dem Ziel einer dauerhaften Abstinenz aufgrund der Schwere oder der Dauer der Störung sowie psychosozialer und medizinischer Komplikationen überfordert. Hieraus ergibt sich die Relevanz der Substitutionsbehandlung: Eine kontrollierte Abhängigkeit bei medizinischer Gabe eines Opioids ist dem süchtigen Konsum des Heroins auf der »Szene« vorzuziehen. Die Substitutionsbehandlung wird in Deutschland vornehmlich mit den Opiatrezeptoragonisten Methadon, Levomethadon oder dem partiellen Opiatrezeptoragonisten Buprenorphin durchgeführt (Finkbeiner u. Gastpar 1997; Mirin et al. 1995; Scherbaum et al. 1999; Schottenfeld 2004; Scherbaum 2007). Ziel einer Entwöhnungsbehandlung ist hingegen die dauerhafte Abstinenz. Voraussetzung für die Aufnahme einer Entwöhnungsbehandlung ist eine erfolgreiche Entgiftungsbehandlung. Im Anschluss an die Entwöhnungsbehandlung ist eine Nachsorge im Sinne einer Rückfallprophylaxe notwendig. Prinzipiell stehen pharmakologische und nichtpharmakologische (psychologische, soziale) Behandlungskonzepte zur Verfügung, die angesichts der Komplexität der Abhängigkeitsproblematik nicht als konkurrierende, sondern als komplementäre Verfahren zu bewerten sind (Ball u. Ross 1991; Gastpar u. Reymann 2002; Scherbaum 2007). Zu den nichtpharmakologischen Verfahren zählen zahlreiche psychotherapeutische Verfahren, Therapiegemeinschaften (z. B. Daytop, Synanon), Sozialarbeit und Selbsthilfegruppen. Da die Heroinabhängigkeit im Lauf der Zeit in der Regel zur psychosozialen Dekompensation führt, erfolgt der Erstkontakt häufig in der sozialarbeiterischen Krisenintervention. Von hier wird oft die Abstinenztherapie eingeleitet mit stationärer Entgiftung, anschließender psychotherapeutischer, stationärer Entwöhnungstherapie (Langzeittherapie) und Nachsorge (z. B. Selbsthilfegruppen). Für die Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger gelten verschiedene Regularien. Hierzu zählen insbesondere die sog.

BUB-Richtlinien (2003), welche die Substitutionsbehandlung zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen regeln, sowie die Richtlinien der Bundesärztekammer, deren überarbeitete Fassung im Jahr 2010 publiziert wurde (Bundesärztekammer 2010). Eine Substitutionsbehandlung ist nach beiden Richtlinien indiziert, sofern eine manifeste Opiatabhängigkeit besteht. Frühere Auffassungen, nach denen eine Substitutionsbehandlung eine behandlungsbedürftige weitere Erkrankung voraussetzt, um dann deren Behandlung zu sichern, gelten demnach nicht in Deutschland.

Indikation für die Verschreibung eines Substitutionsmittels nach der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) 4 Behandlung der Opiatabhängigkeit mit dem Ziel der schrittweisen Wiederherstellung der Betäubungsmittelabstinenz einschließlich der Besserung und Stabilisierung des Gesundheitszustands 4 Unterstützung der Behandlung einer neben der Opiatabhängigkeit bestehenden schweren Erkrankung 4 Verringerung der Risiken einer Opiatabhängigkeit während einer Schwangerschaft und nach der Geburt

Weitere rechtliche Grundlagen und Richtlinien der Substitution werden in 7 68.6 besprochen.

68.4

Opiatintoxikation

Bei i.v.-Zufuhr von Heroin kommt es schon nach 10–20 s zu Symptomen des Drogenrausches, dem sog. Kick. Eine echte Intoxikation entwickelt sich bei hohen Dosen typischerweise 2– 5 min nach i.v.-Zufuhr. Vital bedrohliche Intoxikationen sind in erster Linie auf den wechselnden Reinheitsgrad der zugeführten Drogen, eine verminderte oder fehlende Toleranz, v. a. bei Erstkonsumenten oder nach Heroinpause (Abstinenz, z. B. bei einem Rückfall nach Inhaftierung oder einer stationären rehabilitativen Behandlung), zurückzuführen sowie bei Mischintoxikationen mit anderen sedierenden Substanzen wie Alkohol und Benzodiazepinen zu erwarten (Gastpar u. Reymann 2002; O’Brien 2001).

68.4.1

Akute Opiatintoxikation

Symptome Typischerweise dauert die heroininduzierte Euphorie 10– 30 min, worauf ein etwa 2- bis 6-stündiger psychischer Zustand mit Antriebsminderung, Lethargie, Somnolenz und affektiven Auffälligkeiten folgt. Die wichtigsten Komplikationen und toxischen Reaktionen sind Schock, Koma und Atemlähmung.

68

890

Kapitel 68 · Opiate

Symptome einer akuten Opiatüberdosierung 4 Koma 4 Miosis 4 Langsame Atmung (reduziert bis auf 2–4 Atemzüge pro Minute, u. U. unregelmäßig) bis hin zum Atemstillstand 4 Verminderte Sauerstoffsättigung (Zyanose) 4 Kalte, trockene Haut, niedrige Körpertemperatur 4 Tonusverlust der Skelettmuskulatur 4 Areflexie 4 Eventuell Pyramidenbahnzeichen

Patienten mit kardiopulmonaler Vorschädigung, Atemwegserkrankungen oder anderen internistischen Vorschädigungen sind bevorzugt betroffen. Außerdem kann es zu kalten Extremitäten, Hyporeflexie, Zyanose und Lungenödemen kommen. Weniger durch die Opiate selbst als durch Fremdbeimengungen bedingt können eine Vielzahl neurologischer Störungen hinzutreten: Ataxie, Neuritiden, Myopathien bis hin zu Rhabdomyolysen, Parkinson-Symptome und toxische Amblyopien, aber auch mykotische Aneurysmen und Tetanus. Epileptische Anfälle sind sehr selten. Auch Myelopathien und Hirnblutungen können auftreten.

Therapie Die Opiatüberdosierung stellt einen intensivmedizinischen Notfall dar. Naloxon ist ein reiner Opiatantagonist mit starker

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Affinität zum μ-Rezeptor. Er ist schnell wirkend mit allerdings nur kurzer Wirkdauer (15–90 min). Bei Überdosierung von Opioiden injiziert, blockiert 1 mg Naloxon i.v. in etwa 25 mg Heroin. Wegen der kurzen Wirkdauer besteht aber die Gefahr von erneutem Stillstand der Atmung oder, bei neuerlichem Konsum, von tödlicher Überdosierung. Daher ist eine mehrstündige Überwachung des Patienten erforderlich. Durch Naloxon werden Opioide von Rezeptoren im ZNS verdrängt, ohne dass dadurch pharmakodynamische (agonistische) Wirkungen auftreten. Allerdings ist das Auslösen akuter Entzugssymptome nach vorangegangenem chronischem Opiatkonsum möglich. Sollte ein i.v.-Zugang so schnell nicht möglich sein, kann Naloxon auch i.m. oder s.c. verabreicht werden. Bei vital bedrohlicher Atemdepression ist eine Intubation umgehend durchzuführen. Die übrige Therapie richtet sich nach den Notfallmaßnahmen: 4 ABC-Regeln beachten, 4 i.v.-Zugang legen, 4 Zufuhr von Glukose, 4 stationäre Aufnahme (Behandlung und Überwachung auf Intensivstation).

68.4.2

Opiatabhängigkeit

Auch für die Diagnose einer Opiatabhängigkeit gelten nach ICD-10 die substanzunspezifischen Kriterien des Abhängigkeitssyndroms. Hierzu zählen v. a.

4 das starke Verlangen nach dem Suchtmittel (Craving), 4 der Verlust der Kontrolle über Beginn, Ende oder Menge des Konsums, 4 der fortgesetzte Konsum trotz negativer gesundheitlicher oder sozialer Konsequenzen, 4 die Entwicklung einer Toleranz mit entsprechender Dosissteigerung, 4 das Auftreten von Entzugsbeschwerden bei Absetzen des Suchtmittels. Unbehandelte Opiatabhängige sind zudem oft im Sinne einer chronischen Opiatintoxikation auffällig. Diese äußert sich im Wesentlichen auf der psychischen und der Verhaltensebene; gleichzeitig weisen insbesondere i.v.-Konsumenten von Heroin auch eine Fülle körperlicher Begleiterkrankungen auf.

Psychische Folgen Auf der psychischen Ebene ist die chronische Opiatintoxikation gekennzeichnet durch 4 zunehmende Lethargie und Apathie, 4 Antriebsschwäche, 4 häufig auch dysphorische Verstimmungen. Allgemein kommt es bei vielen Patienten zu einer zunehmenden Zerrüttung des Persönlichkeitsgefüges und auch zu einer Deprivation. Der Wunsch nach schneller Befriedigung und Entspannung wird zum dominierenden Faktor, familiäre oder berufliche Verpflichtungen treten in den Hintergrund. Bei fortgeschrittenem Konsum kommt es häufig zu einer weit gehenden Verwahrlosung, die sich auch im somatischen Bereich und in der Körperpflege äußern kann.

Physische Folgen Typische körperliche Folgestörungen, gerade bei »i.v.-Usern« von Heroin sind 4 ein schlechter Allgemeinzustand, 4 multiple Infektionen, v. a. Hepatitis B und C und HIV-Infektion, 4 aber auch multiple Abszesse, insbesondere im Spritzenbereich. Häufig liegt ein katastrophaler Zahnstatus vor, der sowohl durch die mangelnde Pflege der Zähne als auch die relative Schmerzunempfindlichkeit (chronische Opioidintoxikation!) bedingt ist. Generell gilt, dass die körperlichen Folgeschäden wie z. B. die genannten Infektionen weniger durch die Toxizität der Opioide als durch die unhygienischen Umstände des Konsums (z. B. sog. needle-sharing) von Heroin mit gesundheitsgefährdenden Streckmitteln bedingt sind. Andere häufige Organfolgeschäden sind 4 Tetanus, 4 Vaskulitiden, 4 Sepsis, 4 bakterielle Endokarditiden und 4 Embolien.

891 68.5 · Opiatentzugssyndrom

68.5

Opiatentzugssyndrom

Das Opiatentzugssyndrom ist bei großer interindividueller Variation seiner Intensität für die Mehrheit der Patienten belastend, aber ohne den gleichzeitigen Entzug von weiteren Substanzen in der Regel nicht vital bedrohlich. Ein Teil der Symptome ist erklärbar durch eine überschießende (Rebound-)Aktivität des sympathischen Nervensystems im Entzug.

schlussbehandlung. Bei ausgewählten Opiatabhängigen (MonoHeroinabhängigkeit, keine behandlungsbedürftige komorbide Störung, soziale Integration in ein suchtmittelfreies Umfeld) ist auch eine tagesklinische, in Einzelfällen auch eine ambulante Entzugsbehandlung möglich. In der medikamentösen Opiatentgiftung (Gouzoulis-Mayfrank u. Scherbaum 2011) werden in der Regel zwei Vorgehensweisen unterschieden: nichtopiatgestützte und opiatgestützte Entgiftung.

Symptome nach Absetzen eines Opioids 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Verlangen nach einem Opiat Rhinorrhö oder Niesen Tränenfluss Muskelschmerzen oder -krämpfe Abdominelle Spasmen Übelkeit und Erbrechen Diarrhö Pupillenerweiterung Piloarrektion oder wiederholte Schauer Tachykardie oder Hypertonie Gähnen Unruhiger Schlaf

Aufgrund der unterschiedlichen Plasmahalbwertszeit liegt der Beginn dieser Symptomatik bei Heroin nach ca. 6–8 h, bei Methadon nach ca. 24 h nach dem letzten Konsum. Zur Quantifizierung der Intensität des Entzugssyndroms oder zur Information eines noch wenig erfahrenen Arztes ist die Anwendung einer validierten Skala wie der SOWS (Short Opiate Withdrawal Scale) in deutscher Übersetzung sinnvoll (Gossop 1990). Wird nach chronischer Heroinapplikation kein exogenes Opiat mehr zugeführt, erreichen die Entzugssymptome nach etwa 48 h ihr Maximum. Die Symptome klingen innerhalb von 5–7 Tagen ab. Ängstlichkeit und depressive Verstimmung, Drogenhunger (Craving), Erregbarkeit, Gereiztheit, Schmerzen und allgemeine Dysphorie sind auch typische Symptome des Abstinenzsyndroms (protracted abstinence syndrome), die sich an das akute Entzugsstadium anschließen können (O’Brien 2001). Da es nach der Entgiftung zu einem Toleranzverlust gegenüber Opioiden kommt, sind die Patienten darüber aufzuklären, dass ein erneuter Heroinrückfall mit zuvor gewohnten Dosen fatale Folgen haben kann. Die Behandlung des Opiatentzugs erfolgt in Deutschland in der Regel stationär. Zu den Indikationen für die stationäre Behandlung gehören die beim individuellen Patienten zu erwartende Intensität des Entzugs, die Unfähigkeit der weiten Mehrheit der Patienten, ohne den Schutzraum der Station den Zyklus aus Entzug und neuerlicher Suchtmitteleinnahme zu durchbrechen, sowie behandlungsbedürftige komorbide somatische und psychiatrische Störungen. Ziel der Entzugsbehandlung ist nicht nur die (medikamentöse) Linderung von Entzugsbeschwerden, sondern auch die Diagnostik komorbider Störungen (und ggf. die Einleitung einer entsprechenden Behandlung) sowie die Motivation und Vermittlung in eine abstinenzorientierte An-

68.5.1

Nichtopiatgestützte Entgiftung

Clonidin Clonidin ist ein Agonist an Autorezeptoren (α2-Adrenozeptoren) an präsynaptischen Strukturen des Locus coeruleus. Die Wirkung beruht auf der Drosselung der Rebound-Hyperaktivität des zentralen noradrenergen Transmittersystems im Opiatentzug. Die Bedeutung anderer pharmakologischer Eigenschaften von Clonidin für den Opiatentzug – z. B. hohe Affinität zum Imidazolin-1-Rezeptor, Modulation des zellulären Na+-H+Säureextrusionssystems, Nachweis eines endogenen Verwandten – ist noch unklar (Gerra et al. 1995). Clonidin mildert v. a. körperliche Entzugssymptome der sympathischen Rebound-Hyperaktivität, die zumeist bei einer oralen Dosis von bis zu 1,2 mg/Tag auf ein erträgliches Maß reduziert werden können. Arthralgien und Myalgien werden allerdings kaum, Dysphorie und Craving nicht beeinflusst. Die Dosierung erfolgt fraktioniert (z. B. alle 4–6 h) und unter Kontrolle von Blutdruck und Puls vor jeder Gabe. Hypotonie, Mattigkeit und Sedierung sind Nebenwirkungen bei höheren Dosen. Kontraindikationen sind Erkrankungen des Sinusknotens, AV-Block II. und III. Grades, bekannte Allergie, ausgeprägte Hypotonie oder Bradykardie sowie schwere Stoffwechsel- und Nierenleiden. Bei Clonidinintoxikationen werden α2-Antagonisten (z. B. Tolazolin) eingesetzt; bei Bradykardien kann Atropin verordnet werden. Wegen der Gefahr einer überschießenden Sympathikusreaktion sollte ein abruptes Absetzen von Clonidin vermieden werden. Die clonidingestützte Entgiftung von Heroin dauert in der Regel 4–6 Tage, die von Methadon 10–14 Tage (Gowing et al. 2002; Polydorou u. Kleber 2008).

Trizyklische Antidepressiva Zwar liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die eine Wirksamkeit im Opiatentzug belegen, doch werden trizyklische Antidepressiva (v. a. Doxepin und Trimipramin) häufig bei psychischen Entzugssymptomen mit dominierender Angst, innerer Unruhe und Schlafstörungen eingesetzt. Craving und physische Entzugssymptome werden nicht gelindert. Effektive Tagesdosen liegen zwischen 100 mg und 300 mg; begonnen wird in der Regel einschleichend mit z. B. 3 × 25 mg/ Tag. Ambulant sollte eine Höchstdosis von 200 mg nicht überschritten werden. Überleitungsstörungen (Schenkelblöcke und AV-Block II. und III. Grades), Prostatahypertrophie sowie Intoxikationen stellen Kontraindikationen dar. Typische Nebenwirkungen sind v. a. anticholinerger Art (z. B. Mundtrockenheit,

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892

Kapitel 68 · Opiate

Akkomodationsstörungen, Obstipation sowie selten Delir) (Gastpar u. Reymann 2002; Reymann u. Gastpar 2006).

Benzodiazepine Über den Einsatz von Benzodiazepinen im Opiatentzug wird von vielen Patienten berichtet. Gezielte Studien dazu wurden aber bisher nicht durchgeführt, hingegen fand in einzelnen, mehrarmigen Vergleichsstudien in einem Arm ein Benzodiazepin Verwendung, so Oxazepam in der Studie von Kenzie et al. (1985). Eine besonders vorteilhafte Wirkung von Benzodiazepinen im Opiatentzug ist nicht belegt. Ohnehin leiden zahlreiche Opiatabhängige unter einer komorbiden Benzodiazepinabhängigkeit.

Akupunktur Akupunktur wird z. T. als Alternative zu medikamentengestützten Verfahren diskutiert, jedoch gab es bisher keinen überzeugenden Wirksamkeitsnachweis (McLellan 1993a; Otto 2003). Diese Tatsache steht im Gegensatz zur allgemeinen Praxis, in der die Methode als Erfolg versprechende Möglichkeit von Patienten gewünscht und von Therapeuten angewendet wird.

Narkoseentzug (Synonyme: Turboentzug, Ultrakurzentgiftung)

68

Ein durch hoch dosierte Gabe von Opiatantagonisten (Naloxon oder Naltrexon) ausgelöster Opiatentzug wird in seiner intensivsten Phase vom Abhängigen nicht erlebt, da dieser sich während der akuten Antagonisierung in Narkose befindet. Bei diesem Verfahren, das in der klinischen Durchführung recht aufwendig ist, soll die Entzugsdauer auf höchstens wenige Tage verkürzt und die Entzugsintensität gelindert werden. Zurzeit ist der Narkoseentzug noch nicht hinreichend evaluiert. Die Anzahl der vollendeten Entzüge liegt mit 90–100% deutlich höher als bei anderen Entgiftungsstrategien. Diesem Vorteil stehen allerdings die in Einzelfällen auftretenden schweren Narkosezwischenfälle und die teilweise deutlichen Entzugssymptome nach Abschluss des Verfahrens entgegen (O’Connor u. Kosten 1998; Scherbaum et al. 1999; Scherbaum u. Kienbaum 2003). Eine generelle Überlegenheit des sog. Narkoseentzugs gegenüber einer opiatgestützten Entzugsbehandlung (7 68.5.2) ist nicht belegt (Reymann u. Gastpar 2006). Ohnehin wird bei der Diskussion um einzelne Entzugsstrategien oftmals übersehen, dass die isolierte Entzugsbehandlung in der weiten Mehrheit der Fälle keine anhaltende Abstinenz zur Folge hat. Neben der Linderung der Entzugsbeschwerden ist daher die Motivation und Einleitung einer Anschlussbehandlung wesentlicher Bestandteil der qualifizierten Entzugsbehandlung.

68.5.2

Opiatgestützte Entgiftung

Jedes Opiat mit agonistischer Wirkung an zentralen μ-Rezeptoren eignet sich prinzipiell für die opiatgestützte Entgiftung. Äquivalenzdosen hinsichtlich der Wirksamkeit im Opiatentzug existieren zurzeit nicht. In grober Annäherung können die Äquivalenzdosen bezüglich der analgetischen Wirkung heran-

gezogen werden. Berücksichtigt werden muss hierbei allerdings, dass die Patienten häufig übertriebene Dosisangaben machen und dass sich diese Dosisangaben in der Regel auf »unreines« Heroin beziehen. Da Opiate mit kurzer Wirkdauer wegen alternierender On-off-Effekte ungünstig sind, empfehlen sich Opiate mit längerer Wirkdauer (v. a. Methadon). Das Prinzip dieser Form der Entgiftung beruht auf der kurzfristigen Umstellung von Opiaten mit kurzer Wirkdauer (in der Regel Heroin) auf Methadon oder Buprenorphin (Gastpar u. Reymann 2002; National Consensus Development Panel 1998; Reymann u. Gastpar 2006; Polydorou u. Kleber, 2008).

Methadongestützte Entgiftung Grundsätzlich ist die methadongestützte Entgiftung von Heroin von einer Methadonabdosierung nach vorhergehender Methadonsubstitution zu unterscheiden. Ein verbindliches Schema zur methadongestützten Entgiftung mit Definition von Ausgangsdosis, Dosisreduktion je Tag etc. wurde bislang nicht wissenschaftlich etabliert. Im prinzipiellen Vorgehen besteht jedoch Übereinstimmung (Reymann u. Gastpar 2006; Polydorou u. Kleber 2008). Ohnehin muss das Vorgehen im Einzelfall adaptiert werden. Bei der methadongestützen Entgiftung wird zunächst das Auftreten von Entzugssymptomen nach Ende der Heroineinnahme abgewartet. Durch fraktionierte Gabe sollte dem Patienten innerhalb der nachfolgenden 48 h genug Methadon gegeben werden, um Craving und Entzugsbeschwerden weitgehend zu lindern. Begonnen wird z. B. mit einer Dosis von 10–20 mg Methadonrazemat. Bei symptomorientierter wiederholter Gabe ist eine Gesamtdosis von > 40 mg in den ersten 24 h der Behandlung selten notwendig und potenziell gefährlich (Intoxikation). Die Gesamttagesdosis am 2. Tag dient als Richtwert für die einmalige Morgendosis des 3. Tages. Ab dem 4. Tag wird die Richtdosis täglich um 10 mg reduziert, bis eine Tagesdosis von 20–30 mg erreicht ist. Anschließend ist häufig eine langsamere Abdosierung angeraten (z. B. täglich 5 mg). Bei sich entwickelnden Entzugsbeschwerden kann das Ausschleichen im niedrigen Dosisbereich auch noch langsamer erfolgen. Mit einem protrahierten Entzugssyndrom nach der letzten Methadongabe ist zu rechnen.

Andere Präparate Buprenorphin ist ebenfalls im Rahmen einer Detoxifikations-

behandlung einsetzbar. Hierbei sind allmähliche Dosisreduktionen nach Möglichkeit vorzuziehen. Die Einstellung in den ersten Tagen ist analog zum Vorgehen bei Einsatz von Methadon vorzunehmen. Der Vorteil von Buprenorphin besteht in der relativ breiten Sicherheitsspanne im Vergleich zu reinen μ-Opiatrezeptoragonisten (Raisch et al. 2002). Bei dominierenden körperlichen Beschwerden der sympathischen Hyperaktivität kann zusätzlich Clonidin eingesetzt werden. Bei dominierenden psychischen Entzugssymptomen und/oder Schlafstörungen empfiehlt sich Trimipramin. Sollten Myalgien im Vordergrund stehen, kann Baclofen versucht werden. Quälende Knochenschmerzen können mit Diclofenac (mit Magenschutz) behandelt werden.

893 68.6 · Entwöhnung, Rückfallprophylaxe

Die opiatgestützte Entgiftung wird von den Patienten subjektiv als angenehmer empfunden als ein Entzug bei abruptem Absetzen von Opiaten. Mit dem opiatgestützten Entzug ist allerdings ein verlängerter stationärer Aufenthalt (ca. 2–4 Wochen) verbunden. Die Zeit kann sinnvoll für die weiteren Ziele der Entzugsbehandlung (7 68.3) genutzt werden.

68.6

Entwöhnung, Rückfallprophylaxe

Die Entwöhnungsbehandlung der Opiatabhängigkeit erfolgt in der Regel stationär in speziellen Einrichtungen in einer mehrmonatigen Behandlung. Hierbei werden verschiedene Therapieelemente miteinander kombiniert. So ist der Alltag nach dem Konzept der therapeutischen Gemeinschaft organisiert mit definierten sozialen Grundregeln (Ersatzfamilie, Nachreifung). Hinzu treten verschiedene psychoedukative, verhaltenstherapeutische und rehabilitative Maßnahmen (z. B. Arbeitstherapie, berufliche und soziale Reintegration). In mittelfristig angelegten Verlaufsuntersuchungen werden Abstinenzraten von 30–40% nach Entwöhnungsbehandlung angegeben. Leider gelingt es nur einer Minderheit der Opiatabhängigen, eine abstinenzorientierte Behandlung aufzunehmen, regulär abzuschließen und anschließend auch langfristig abstinent zu leben. Diese Erkenntnis ist ein wesentliches Rationale für die Substititutionsbehandlung (7 Box: Rationale für die Substitutionsbehandlung).

68.6.1

Substitutionstherapie

Die Substitutionstherapie (Schottenfeld 2004; Scherbaum 2007) wurde von dem Pharmakologen Vincent Dole und der Psychiaterin Mary Nyswander entwickelt, die 1963 am New Yorker Rockefeller Hospital begannen, Drogenabhängige mit Methadon zu behandeln (Dole u. Nyswander 1965). In Europa startete das erste Methadonprogramm 1966 in Uppsala (Schweden), welches eng an das Dole-Nyswander-Modell angelehnt war. Auch in der Schweiz ist die Substitutionsbehandlung mit Methadon seit Jahrzehnten fester Bestandteil des Therapieangebots für Opiatabhängige. Im Gegensatz zu diesen internationalen Erfahrungen ist die Methadonsubstitution in Deutschland eine relativ junge Therapieform zur Behandlung von Heroinabhängigen. Erst zu Beginn der 1990er Jahre setzte sie sich über spezielle Erprobungsvorhaben in einzelnen Bundesländern durch (Joseph et al. 2000). Inzwischen ist die Substitutionsbehandlung eine reguläre Leistung der gesetzlichen Krankenkassen. Die Substitutionsbehandlung wird – bei aktuellen Engpässen v. a. im ländlichen Bereich – in Deutschland grundsätzlich flächendeckend angeboten. Die Gabe des Substituts ist nur ein Element in einem Behandlungsplan. Andere Elemente sind eine Betreuung durch Sozialarbeiter bzw. Sozialpädagogen (sog. psychosoziale Betreuung) sowie die Diagnose und Therapie der oftmals anzutreffenden komorbiden somatischen und psychischen Erkrankungen. Je nach Einzelfall treten weitere Elemente hinzu wie Bewährungshilfe oder Schuldnerberatung.

Behandlungsrichtlinien Die Behandlungsrichtlinien, nach denen eine Substitutionstherapie erfolgen muss, sind durch die Bundesärztekammer (2010) und im Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung durch die sog. BUB-Richtlinien (Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen 2003) vorgegeben. Grundlage jeder Behandlung mit Opioiden sind außerdem Betäubungsmittelgesetz (BtmG) und Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtmVV), die den rechtlichen Rahmen setzen. Die Bundesärztekammer veröffentlichte 2010 novellierte Richtlinien zur Durchführung der substitutionsgestützten Behandlung Opiatabhängiger. Hierdurch wurde der Status der Substitutionsbehandlung als eigenständige Therapiestrategie gestärkt. So ist bei der Indikation die Substitution nicht mehr nachrangig gegenüber einer abstinenzorientierten Behandlung. Opiatfreiheit ist nunmehr ein Therapieziel, aber nicht mehr das Therapieziel der Behandlung Opiatabhängiger. Die Indikation zur Substitutionsbehandlung erfordert auch nicht mehr eine mindestens 2-jährige Dauer der Abhängigkeit, sondern nur noch die Diagnose einer Opiatabhängigkeit, für die als Zeitbezug nach ICD-10 die letzten 12 Monate gelten. Bei Gebrauch weiterer Suchtmittel ist zu prüfen, ob komorbide substanzbezogene Störungen vorliegen. Diese sind ggf. zu behandeln und nicht mehr als »Beigebrauch« zu werten mit der Implikation einer moralischen und disziplinarischen Reaktion des Therapeuten an Stelle der gebotenen therapeutischen Reaktion. Auch die Bedeutung der psychiatrischen Komorbidität für Diagnostik und Therapie wird ausdrücklicher betont. Schließlich ist die Diamorphinbeschreibung gemäß den Vorschriften des BtMVV als Therapieoption ausdrücklich anerkannt. Die Ausführungen der novellierten Richtlinien der Bundesärztekammer sind ni