Enfermedades Infecciosas

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Enfermedades infecciosas

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Nota La medicina es una ciencia en continuo cambio. A medida que se hacen nuevas investigaciones y que la experiencia clínica se amplía, y a pesar de nuestras advertencias alarmadas de que estamos llegando al fin de la era de los antibióticos, la incidencia de bacterias resistentes sigue elevándose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirida en el hospital (MRSA) y las cepas de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) siguen aumentando. MRSA adquirida en la comunidad (MRSAc) hoy en día es común en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades diarias en muchos de nuestros hospitales. La prensa ahora está alertando al público en general sobre la existencia de “hospitales sucios”. Como nunca antes, es fundamental que los profesionales del cuidado de la salud entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de agentes antiinfecciosos. Éstos deben reservarse para infecciones tratables, no usarse para calmar al paciente o a su familia. Con mucha frecuencia, los pacientes con infecciones virales, en quienes no se garantiza la terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del médico esperando que se les trate con un antibiótico. También los trabajadores del rubro de la salud suelen recetar antibióticos a menudo para cumplir con esas expectativas. Los médicos sin conocimiento de los principios de microbiología utilizan agentes antiinfecciosos de la misma forma que usarían medicamentos más convencionales, como agentes antiinflamatorios, medicamentos antihipertensivos y para padecimientos cardíacos. Usan uno o dos antibióticos de amplio espectro para tratar a todos los pacientes.

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ a LANGE medical book

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Enfermedades infecciosas Segunda edición

FREDERICK S. SOUTHWICK, M.D. Profesor de Medicina Jefe de Enfermedades Infecciosas Vicepresidente de Medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

Traducción: Diana Guadalupe Pineda Sánchez

RIRORU MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO

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Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernández Corrección de estilo: Eloy Pineda Rojas Composición y formación: Servicios editoriales 6Ns S.A. de C.V.

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2009 respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN 13: 978-970-10-7023-9 Translated from the second English edition of: Infectious diseases. A clinical short course Copyright © 2008, by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-1477222 1234567890 Impreso en México

0876543219 Printed in Mexico

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Dedicatoria

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Para mi madre y mi padre, para Ann y Wayne Southwick y para mi hermosa esposa, Kathie Southwick por todo su afectuoso apoyo.

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Contenido Las láminas a color se encuentran entre las páginas 180 y 181.

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Colaboradores Prefacio Agradecimientos 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

viii ix xi 1

2 SÍNDROME SÉPTICO

57

3 EL PACIENTE FEBRIL

66

4 INFECCIONES PULMONARES

79

5 INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

120

6 INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

139

7 INFECCIONES CARDIOVASCULARES

167

8 INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

190

9 INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL STD

231

10 INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDO BLANDO

256

11 OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE LAS ARTICULACIONES PROSTÉTICAS, INFECCIONES DE PIE DIABÉTICO Y ARTRITIS SÉPTICA

273

12 INFECCIONES PARASITARIAS

288

13 INFECCIONES ZOONÓTICAS

322

14 BIOTERRORISMO

349

15 ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

365

16 INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

384

17 INFECCIÓN POR VIH

396

Índice alfabético

435

vii

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Colaboradores

Frederick S. Southwick, M.D.

Profesor de medicina División de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza

Profesor de medicina Jefe de enfermedades infecciosas Vicepresidente de medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

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Bernard Hirschel, M.D.

P. Daniel Lew, M.D.

Profesor de medicina y jefe de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza

Sankar Swaminathan, M.D.

Profesor asociado de medicina División de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

Reuben Ramphal, M.D.

Profesor de medicina División de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

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Prefacio

■ ¿EL FINAL DE LA ERA DE LOS ANTIBIÓTICOS?

■ CARACTERÍSTICAS DE LA SEGUNDA EDICIÓN

Las revistas Time y Newsweek han anunciado el “Fin de la era de los antibióticos”. Haciendo eco a las preocupaciones de muchos expertos en enfermedades infecciosas y en políticas de salud. El reportaje de The Chicago Tribune sobre “Hospitales insalubres” advierte que “el uso excesivo de antibióticos está produciendo gérmenes resistentes a los medicamentos que se están propagando de los hospitales a la comunidad en índices sin precedentes”. Los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) hoy en día suelen encontrarse en los pacientes hospitalizados y, hay un nuevo Staphylococcus aureus adquirido en la comunidad resistente a la meticilina (cMRSA) muy virulento, que está infectando a atletas de preparatoria y universidad. La tuberculosis ampliamente resistente a medicamentos (XDR-TB) ha tenido como resultado casi 100% de mortalidad en una epidemia en Sudáfrica. Las enfermedades infecciosas recién descubiertas, como el SARS, la gripe aviar, la ehrlichia, la enfermedad de Lyme y la encefalitis del Nilo del Oeste están surgiendo como amenazas a nuestro bienestar. La malaria sigue siendo una de las principales causas de muerte en muchos lugares del mundo. El ataque bioterrorista de 2001 en Estados Unidos que desplegó esporas de ántrax por medio del correo ilustra la necesidad crítica de que los profesionales del rubro de la salud reconozcan las manifestaciones de este patógeno casi olvidado y de otros que pueden usarse como armas de destrucción masiva. La epidemia del SIDA sigue teniendo consecuencias devastadoras en el sur de África y se está propagando a un índice alarmante en Asia y la antigua Unión Soviética. Las cepas del VIH resistentes a la terapia antirretroviral están aumentando en Estados Unidos y Europa. Ahora se está confirmando que enfermedades que se consideraban con etiologías no infecciosas tienen orígenes microbianos. Las enfermedades infecciosas están resurgiendo como una de las principales prioridades en todo el mundo, y para cumplir con las necesidades del siglo xxi, los profesionales del cuidado de la salud deben contar con conocimientos sólidos sobre las enfermedades infecciosas clínicas.

Esta es la segunda edición de un libro de texto ideado como un curso de 30 días diseñado para proporcionar bases sólidas sobre los principios de las enfermedades infecciosas clínicas. Se ha creado un compendio conciso de este campo tan importante que permite a un médico, un estudiante de medicina, una enfermera practicante y un asistente de médico entender, diagnosticar y tratar enfermedades infecciosas comunes. Al parecer, llegar a dominar el campo de las enfermedades infecciosas es una tarea abrumadora, muchos libros de texto del campo tienen más de mil páginas. Nuestro objetivo ha sido hacer de esta tarea algo fácil y que se disfrute. Al indicar el número de días que deben ser destinados al estudio de cada capítulo, hemos creado un horario para completar cada tema. Al dar un pequeño paso a la vez, una tarea que parece difícil puede realizarse de forma más fácil. El libro se ha acortado para que sea posible completarlo en 30 días. Esto se hizo posible creando una variedad amplia de cuadros en donde se resumen los métodos de la valoración clínica, de las dosis de los agentes antiinfecciosos y las toxicidades de los medicamentos; no es obligatorio memorizar la información, pero sí es necesario consultarla cuando se atiende a los pacientes. Los capítulos están organizados por sistemas de órganos, siempre que es posible, porque ésta es la forma en que los médicos se enfrentan a las enfermedades infecciosas. Al igual que en la edición anterior, las preguntas guía inician cada capítulo para motivar al lector a buscar información a medida que va leyendo el texto. La posible gravedad de cada enfermedad se valora para dar al médico inexperto un sentido de la velocidad con que debe iniciarse el tratamiento. Se incluyen los temas clave en áreas sombreadas para destacar la información más importante a saber por el médico al manejar cada infección. También se incluyen diagramas simples donde se resumen los tratamientos, además de los principios de la patogénesis. Todos los capítulos se han actualizado para reflejar el tratamiento y las guías diagnósticas actuales de la Infectious Disease Society of ix

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PREFACIO

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America (IDSA) y se han incluido referencias actualizadas al final de cada capítulo. El objetivo es mejorar la comprensión que logran los profesionales del cuidado de la salud sobre las enfermedades infecciosas, además de proporcionarles los métodos más recientes en el manejo de las

infecciones. Creemos firmemente que sólo mediante una campaña educativa, coordinada para enseñar los principios de las enfermedades infecciosas, y el uso prudente de los agentes que las combaten podemos evitar el “Fin de la era de los antibióticos”.

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Agradecimientos

Agradezco al doctor Morton Swartz, quien fue el primero en inspirar mi interés hacia las enfermedades infecciosas. También estaré siempre agradecido con los doctores James McGuigan y Tom Stossel por ser mis mentores a lo largo de mi carrera. Gracias a mis colaboradores, los doctores P. Daniel Lew, Reuben Ramphal, Sankar Swaminathan y Bernard Hirschel por sus aportaciones tan adecuadas y bien escritas. El doctor Hirschel y yo agradecemos a los doctores Markus Flepp, Véronique Schiffer y Rainer Weber su apoyo en las secciones del capítulo 17. Gracias a los muchos estu-

diantes de medicina de la University of Florida que me proporcionaron retroalimentación útil sobre la primera edición. Sus comentarios han guiado muchas de las mejoras en la segunda edición. Expreso un agradecimiento especial a James Shanahan, de McGraw-Hill, quien ha sido mi caja de resonancia a lo largo del proceso de redacción, fundamental para hacer de esta segunda edición una publicación de la serie Lange. Por último, reconozco el excelente trabajo de ilustración de Roger Hoover. Frederick Southwick

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Terapia antiinfecciosa

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Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick, M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Nos encontramos en el final de la era de los antibióticos?

5. ¿El tratamiento antibiótico siempre es el mejor curso de acción?

2. ¿Por qué de pronto están apareciendo “supermicrobios” en nuestros hospitales?

6. ¿Un antibiótico cura todas las infecciones?

3. ¿Cómo se vuelven resistentes las bacterias a los antibióticos? 4. ¿Cómo se puede evitar la selección continua de microorganismos altamente resistentes?

A pesar de las advertencias extremas de que estamos llegando al final de la era de los antibióticos, la incidencia de bacterias resistentes a los mismos sigue elevándose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, del Staphylococcus aureus a la meticilina contraída en hospitales (MRSA) y de cepas de Enterococcus a la vancomicina (VRE) siguen en aumento. La MRSA contraída en la comunidad (cMRSA) ahora es común en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades de todos los días en muchos de nuestros hospitales. La prensa está alertando al público en general de la existencia de “hospitales sucios”. Es importante que los profesionales médicos entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de los agentes antiinfecciosos, los cuales necesitan reservarse para las infecciones tratables; no deben usarse para calmar al paciente o a su familia. Muchas veces los pacientes con infecciones virales, que no necesitan una terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del médico esperando ser tratados con antibióticos, los trabajadores del sector salud los recetan con mucha frecuencia para cumplir con tales expectativas. Los médicos sin conocimiento de los principios de la microbiología utilizan agentes antiinfecciosos más que medicamentos convencionales como los antiinflamatorios,

7. ¿Cuáles son las estrategias del uso óptimo de los antibióticos? 8. ¿Cómo se distingue una colonización de una infección y por qué es importante esta distinción?

los antihipertensivos y los cardíacos. Usan uno o dos antibióticos de espectro amplio para tratar a todos los pacientes que se sospecha padecen infecciones. Muchos antibióticos de espectro amplio pueden tratar de forma efectiva casi todas las infecciones bacterianas, sin necesidad de un diagnóstico causante específico. Sin embargo, su uso excesivo y empírico ha tenido como resultado la selección de patógenos muy resistentes. No se recomienda un método simplista para la terapia antiinfecciosa, y se ha probado que el establecimiento de una serie de reglas simples fijas sobre el uso de estos agentes es dañino para los pacientes. Este método ignora la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus. No es coincidencia que estas formas de vida más primitivas hayan sobrevivido por millones de años, mucho más que la raza humana. Las reglas para el uso de la terapia antiinfecciosa son dinámicas y deben tomar en cuenta la capacidad de patógenos para adaptarse a las presiones selectivas que ejerce el uso excesivo de agentes antibióticos, antifungicidas y antivirales. Los días del método de la “escopeta” para tratar las enfermedades infecciosas deben terminar, o más pacientes se infectarán con microorganismos multirresistentes que no pueden tratarse. Sólo mediante el uso prudente de la terapia antiinfecciosa podemos esperar que se retrase el final de la era antibiótica.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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pilosidad

PUNTOS CLAVE

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Sobre la terapia antiinfecciosa 1. Con mucha frecuencia se recetan antibióticos para cumplir con las expectativas del paciente en lugar de hacerlo para tratar una infección bacteriana real. 2. Un solo antibiótico no puede cumplir con todas las necesidades de las enfermedades infecciosas. 3. Los médicos ignoran la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus que amenazan a su paciente. 4. La terapia antiinfecciosa es dinámica y requiere un entendimiento básico de la microbiología. 5. El método de la “escopeta” para tratar las enfermedades infecciosas debe terminar o es probable que, en verdad, experimentemos el final de la era de los antibióticos.

■ RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

MODIFICACIONES GENÉTICAS QUE LLEVAN A LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

Para entender porqué los antibióticos deben usarse con prudencia, es necesario que el médico entienda cómo se adaptan las bacterias a su ambiente. Es posible que se desarrolle una mutación de punto en su DNA cuando se replican, la cual ocurre en el ambiente natural pero no ofrece ventajas para la supervivencia a menos que las bacterias se coloquen bajo presiones selectivas. En el caso de una mutación que vuelve resistente a un antibiótico específico, la exposición al mismo le permite al clon crecer, mientras que el resto muere sin poder competir por nutrientes. Por tanto, la cepa resistente se vuelve la flora bacteriana dominante. Además de las mutaciones puntuales, las bacterias pueden usar tres mecanismos principales para transferir material genético: 1. Conjugación. Con frecuencia las bacterias contienen estructuras de DNA circulares y de doble hélice llamadas plásmidos, las cuales yacen fuera del genoma bacteriano (figura 1.1), con carga de genes de resistencia (“R”) que, a través de un mecanismo llamado “conjugación”, pueden transferirse de una bacteria a otra. El plásmido se codifica para la formación de una pilosidad en la superficie externa de la bacteria donadora, que se pega a una

Conjugación plásmido

DNA de bacteriófago

Transducción

Bacterias receptoras

Bacterias donadoras

Transformación

DNA desnudo

Donador desintegrado por lisina

Bacteria receptora

Figura 1.1. Mecanismos por los cuales las bacterias transfieren genes de resistencia antibiótica.

segunda y sirve como puente para la transferencia del DNA del donador a la bacteria receptora para volverla resistente. 2. Transducción. Los bacteriófagos son segmentos de DNA cubiertos de proteínas que se pegan a la pared bacteriana e inyectan DNA en un proceso llamado “transducción”. Estas partículas infecciosas pueden transferir genes de resistencia a varias bacterias. 3. Transformación. La bacteria donadora también puede liberar segmentos lineales de DNA cromosómico, que es absorbido más adelante por la bacteria receptora e incorporado al genoma del receptor. A este proceso se le denomina “transformación”, y al DNA desnudo capaz de incorporarse en el genoma de la bacteria receptora se le llama transposón (figura 1.1). La transformación natural ocurre con mayor frecuencia en las especies Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. Los transposones pueden transferir varios genes de resistencia antibiótica en un solo evento y se ha demostrado que son responsables de los altos niveles de resistencia a la vancomicina en los enterococos.

RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ enlace amida en el anillo β-lactámico. La actividad de trans-

PUNTOS CLAVE

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Sobre la resistencia a los antibióticos 1. Las bacterias pueden modificar rápidamente su composición genética por medio de a) mutación puntual. b) transferencia de DNA por conjugación de plásmidos. c) transferencia de DNA por transducción de bacteriófagos. d) transferencia de DNA por transformación de transposones. 2. La capacidad de las bacterias para compartir DNA proporciona una ventaja para la supervivencia, porque les permite adaptarse rápidamente a la exposición a los antibióticos. 3. Entre las modificaciones bioquímicas que llevan a la resistencia antibiótica se incluyen a) la degradación o modificación del antibiótico. b) la reducción de la concentración de antibiótico bacteriano al inhibir la entrada o por bombas de eflujo. c) la modificación del blanco del antibiótico 4. Bajo la presión de selección de los antibióticos, la pregunta no es si las bacterias tomarán el control, sino cuándo lo harán.

Por tanto, las bacterias poseen varias formas de transferir su DNA y comparten con promiscuidad su información genética. Esta abundancia proporciona una ventaja para la supervivencia al permitirles adaptarse muy rápidamente a su ambiente. MECANISMOS BIOQUÍMICOS PARA LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA ¿Para cuáles proteínas codifican estos genes resistentes y cómo trabajan éstas? Los mecanismos mediante los cuales las bacterias resisten los antibióticos se clasifican en tres grupos principales: • Degradación o modificación del antibiótico • Reducción de la concentración del antibiótico bacteriano • Modificación del blanco del antibiótico.

Degradación o modificación del antibiótico

𝛃-LACTAMASAS Muchas bacterias sintetizan una o más enzimas llamadas β-lactamasas, que desactivan los antibióticos rompiendo el

ferencia ocurre, sobre todo, mediante plásmidos y transposones. Existen varias clases de β-lactamasas, algunas tienen preferencia por romper los enlaces de las penicilinas; otras, por destruir cefalosporinas específicas o la carbenicilina. Las de espectro extendido (ESBL) destruyen fácilmente casi todas las cefalosporinas. Otra clase es resistente al clavulanato, un agente que se agrega a numerosos antibióticos para inhibir la actividad de ésta. Algunas bacterias son capaces de producir β-lactamasas llamadas carbapenemasas, que desactivan al imipenem y al meropenem. Los bacilos gramnegativos producen un espectro más amplio de β-lactamasas que los microorganismos grampositivos y, por tanto, las infecciones surgen con más frecuencia en pacientes tratados por períodos prolongados con antibióticos de amplio espectro. En algunos casos, la actividad de la β-lactamasa es baja antes de que la bacteria se exponga a los antibióticos; sin embargo, después de la exposición, se induce su actividad. Enterobacter es un excelente ejemplo, en una prueba inicial, esta bacteria gramnegativa parece sensible a las cefalosporinas; después del tratamiento con éstas, la actividad de la β-lactamasa aumenta, se desarrolla resistencia y la infección del paciente reincide. Por esta razón, no son recomendables las cefalosporinas de tercera generación para las infecciones graves con Enterobacter.

OTRAS MODIFICACIONES ENZIMÁTICAS DE LOS ANTIBIÓTICOS La eritromicina se desactiva con facilidad mediante una esterasa que hidroliza el anillo de lactona del antibiótico, misma que ha sido identificada en Escherichia coli. Se han descubierto otras enzimas desactivantes de eritromicina mediadas por plásmidos en las especies de Streptococcus y S. aureus. El cloranfenicol se desactiva por medio de la cloranfenicol acetiltransferasa, aislada de bacterias grampositivas y gramnegativas; los aminoglucósidos mediante las acetiltransferasas; también las bacterias por medio de la fosforilación y la adenilación. Estas enzimas de resistencia se encuentran en muchas cepas gramnegativas y se detectan en mayor medida en enterococos, S. aureus y S. epidermis. Reducción de la concentración de antibiótico bacteriano

INTERFERENCIA CON LA ENTRADA DE ANTIBIÓTICO Para que un antibiótico funcione, debe tener la capacidad de penetrar la bacteria y llegar a su blanco bioquímico. Las bacterias gramnegativas contienen una capa externa formada por lípidos que impide la penetración de reactivos hidrofílicos (como casi todos los antibióticos). El paso de antibióticos hidrofílicos se facilita con la presencia de porinas (pequeños canales en las paredes celulares de las bacterias gramnegativas que permiten el paso de moléculas

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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cargadas). Las mutaciones que llevan a la pérdida de porinas pueden reducir la penetración de antibióticos y llevar a la resistencia antibiótica.

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PRODUCCIÓN DE LAS BOMBAS DE EFLUJO Se han descubierto transposones que decodifican para una bomba dependiente de energía que pueden bombear activamente tetraciclina fuera de las bacterias. Se ha observado un eflujo activo de antibióticos en muchas bacterias entéricas gramnegativas, este mecanismo se usa para resistir el tratamiento antibiótico con tetraciclina, macrólidos y fluoroquinolona. S. aureus, S. epidermis, S. pyogenes, estreptococos grupo B y S. pneumoniae también pueden utilizar bombas de eflujo dependientes de energía, para resistir los antibióticos.

de adenina en el RNA ribosómico bacteriano, inhibiendo la unión antibiótica al ribosoma. La resistencia ribosómica a la gentamicina, la tobramicina y la amikacina es menos común debido a que estos aminoglucósidos tienen muchos sitios de unión en el ribosoma bacteriano y requieren varias mutaciones bacterianas antes de que se bloquee su unión. CONCLUSIONES Las bacterias pueden transferir fácilmente genes de resistencia antibiótica. Las bacterias tienen varios mecanismos para destruir antibióticos, reducir la concentración de antibióticos e interferir con la unión de éstos. Bajo las presiones selectivas del tratamiento antibiótico prolongado, la pregunta no es si la bacteria resistente tomará el control sino cuándo lo hará.

Modificación del blanco del antibiótico

ALTERACIONES DE LOS PRECURSORES DE LA PARED CELULAR Son la base para el VRE. La unión de vancomicina y teicoplanina requiere que la d-alanina-d-alanina esté al final de los precursores de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias grampositivas. Las cepas resistentes de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis contienen el plásmido vanA, que codifica una proteína que sintetiza d-alanina-dlactato en lugar de d-alanina-d-alanina al final del precursor de peptidoglucano. La pérdida de la d-alanina terminal reduce marcadamente la unión de vancomicina y teicoplanina, lo que permite que la bacteria mutante sobreviva y crezca en presencia de estos antibióticos. CAMBIOS EN LAS ENZIMAS BLANCO Las penicilinas y las cefalosporinas se enlazan a proteínas específicas llamadas proteínas de unión de penicilina (PBP) en la pared celular bacteriana. S. pneumoniae resistente a la penicilina muestra cantidades reducidas de PBP o PBP que unen la penicilina con menor afinidad, o ambas. La unión menor de penicilina reduce la capacidad del antibiótico para matar las bacterias blanco. La base para la resistencia antibiótica en el MRSA es producto de PBP de baja afinidad codificados por el gen mecA. Las mutaciones en las enzimas blanco dihidropteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa provocan resistencia a la sulfonamida y al trimetoprim, respectivamente. Las mutaciones simples de aminoácidos que alteran la función de la DNAgirasa puede tener como resultado la resistencia a las fluoroquinolonas. ALTERACIONES EN EL SITIO DE UNIÓN RIBOSÓMICA Las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas y los aminoglucósidos actúan uniéndose a los ribosomas bacterianos e interrumpiendo su función (consúltense las descripciones de los antibióticos individuales en páginas posteriores de este capítulo). Cierto número de genes de resistencia codifican enzimas que desmetilan los residuos

■ DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS Entre las características que deben tomarse en cuenta cuando se administran antibióticos se incluyen la absorción (si se manejan antibióticos orales), el volumen de distribución, el metabolismo y la excreción. Estos factores determinan la dosis de cada medicamento y el intervalo en su administración. Para quitar efectivamente la infección bacteriana, es necesario mantener los niveles en sangre del antibiótico por arriba de la concentración inhibitoria mínima (MIC) por un período significativo. Para cada patógeno, la MIC se determina diluyendo de manera serial el antibiótico en un medio líquido que contenga 104 bacterias por mililitro. Los tubos vacunados se incuban durante la noche hasta que el extracto sin antibiótico agregado se vuelve turbio o nublado, como resultado del crecimiento bacteriano. La concentración más baja de antibiótico que evita el crecimiento bacteriano activo (es decir, mantiene limpio el medio líquido) constituye la MIC (figura 1.2). Entonces los analizadores automatizados pueden determinar rápidamente los patógenos individuales y la MIC para varios antibióticos, y estos datos sirven para guiar la elección de antibióticos por parte del médico. La concentración media del bactericida se determina tomando cada tubo limpio y vacunando una lámina de medio sólido con la solución. Luego se entuban las láminas para permitir que se formen colonias. La concentración más baja de antibiótico que bloquea todo el crecimiento de bacterias (es decir, evita el crecimiento de colonias en el medio sólido) representa la concentración media del bactericida. La cura exitosa de una infección depende de varios factores relacionados con el huésped, además de la concentración del antibiótico en sangre. Sin embargo, los investigadores han intentado predecir el éxito del tratamiento diagramando los niveles de antibiótico en sangre contra el tiempo. Se eva-

DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS

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MIC y MBC

4

Vacúnense todos los tubos con 10 bacterias, incúbense a 38°C × 12 horas Limpio Turbio

Crecimiento Después tómese una muestra de cada tubo limpio y vacúnese una lámina de cultivo. Incúbese a 38°C × 12 h

2

g/ml 3

No hay crecimiento

g/ml 4

Concentración media del bactericida (MBC) = 3

g/ml g/ml

Figura 1.2. Comprensión de la concentración inhibitoria mínima y la concentración bactericida mínima. lúan tres parámetros (figura 1.3): el tiempo por arriba de la MIC (T>MIC), proporción entre la concentración pico de antibiótico y la MIC (Cmáx/MIC) y la proporción entre el área bajo la curva (AUC) y la MIC (AUC/MIC). Los índices de cura para los antibióticos β-lactámicos se maximizan al mantener los niveles en sangre por arriba de la MIC durante >50% del tiempo. Las concentraciones pico tienen menos importancia para estos antibióticos, y las concentraciones en sangre 8 veces por arriba de la MIC

Pico

Concentración del medicamento

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Concentración inhibitoria mínima (MIC) = 2 g/ml

Área bajo la curva

Tiempo por arriba de la MIC Administración de medicamento

Tiempo (h)

Figura 1.3. La farmacocinética de un antibiótico típico.

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no tienen más beneficio que facilitar la penetración hacia sitios menos permeables del cuerpo. A diferencia de los antibióticos β-lactámicos, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas muestran una muerte dependiente de la concentración. Los estudios in vitro demuestran que estos antibióticos presentan una mayor mortandad cuanto mayores sean las concentraciones que exceden la MIC. Los niveles pico elevados de estos antibióticos pueden ser más efectivos que los bajos para curar infecciones. Por tanto, para el tratamiento con aminoglucósidos y fluoroquinolonas la Cmáx/MIC y el AUC/MIC son más útiles para maximizar la efectividad. En el tratamiento de las bacterias gramnegativas, se ha sugerido que los aminoglucósidos alcanzan una efectividad máxima cuando la Cmáx/MIC es de 10 a 12. En el caso de las fluoroquinolonas, se obtienen mejores resultados en la neumonía adquirida en la comunidad cuando el AUC/MIC es >34. Para evitar el desarrollo de resistencia a la fluoroquinolona en S. pneumoniae, los estudios in vitro han sugerido que el AUC/MIC debe ser >50. Para P. aeruginosa, se requiere un AUC/MIC >200. Los estudios in vitro también demuestran que los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas muestran un efecto posantibiótico: cuando se retira el antibiótico, se presenta un retraso en la recuperación del crecimiento bacteriano. Las bacterias gramnegativas muestran un retraso de 2 a 6 horas en la recuperación de crecimiento activo después de los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas, pero no muestran retraso después de penicilinas y cefalosporinas. Sin embargo, estas últimas suelen provocar un retraso de 2 horas en la recuperación de microorganismos grampositivos. Los

PUNTOS CLAVE Sobre las dosis de antibióticos 1. La absorción, el volumen de distribución, el metabolismo y la excreción afectan los niveles de antibióticos en sangre. 2. La concentración inhibitoria media es útil para guiar la elección del antibiótico. 3. Para maximizar el éxito con los antibióticos β-lactámicos, los niveles de antibiótico en sangre deben estar por arriba de la MIC por al menos 50% del tiempo (T>MIC>50%). 4. Para maximizar el éxito con aminoglucósidos y fluoroquinolonas se recomienda una concentración pico alta, una Cmáx/MIC y el índice AUC/MIC elevado. 5. Aún falta probarse la importancia clínica de la muerte dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico para los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas mediante ensayos clínicos.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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investigadores sugieren que los antibióticos con efecto significativo posterior a los antibióticos deben administrarse con menos frecuencia; los que no presentan efecto posantibiótico deben administrarse por medio de infusión constante. Aunque estos efectos in vitro sugieren ciertos métodos terapéuticos, se debe recordar que la muerte dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico son fenómenos in vitro y las estrategias de tratamiento basadas en estos efectos no han sido respaldadas por medio de los ensayos clínicos controlados en humanos. ESTRATEGIAS BÁSICAS PARA LA TERAPIA ANTIBIÓTICA

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La elección de antibióticos debe hacerse con todo cuidado. Un método lógico paso a paso es de ayuda (figura 1.4). 1. Decidir si el paciente tiene una infección bacteriana

Una de las pruebas que se ha usado tradicionalmente para diferenciar una infección bacteriana sistémica aguda de una enfermedad viral es el conteo de glóbulos blancos periféricos. En pacientes con infecciones bacterianas sistémicas graves, el conteo de glóbulos blancos periféricos puede estar elevado y mostrar un porcentaje mayor de neutrófilos. En ocasiones, se observan neutrófilos menos maduros, como las formas de banda y, con menos frecuencia, metamielocitos en el frotis de sangre periférica. Casi ninguna infección viral induce una respuesta neutrófila. Las infecciones virales, sobre todo las debidas al virus Epstein-Barr, inducen un aumento de linfocitos o monocitos (o ambos) y tal vez induzcan la formación de monocitos atípicos. Por desgracia, el conteo de glóbulos blancos periféricos es sólo una directriz vaga, a la que le faltan sensibilidad y especificidad. Hace poco, se ha descubierto que la concentración de procalcitonina en sangre es una prueba más precisa para diferenciar las infecciones bacterianas de las virales. Como respuesta a la infección bacteriana, muchos órganos del cuerpo se sintetizan y liberan este precursor de la calcitonina en la sangre; la producción de interferón como respuesta a la infección viral inhibe la síntesis de calcitonina. La prueba de procalcitonina en sangre también puede tener valor pronóstico, porque los niveles de procalcitonina en sangre son muy elevados en la septicemia grave (consúltese el capítulo 2). 2. Realizar una estimación estadística razonable con respecto a los posibles patógenos

Con base en los síntomas y signos del paciente, además de las pruebas de laboratorio, con frecuencia se puede determinar el sitio anatómico de la posible infección. Por ejemplo, el ardor al orinar, relacionado con la piuria en los análisis de orina, sugiere una infección en el tracto urinario. Los microorganismos que producen una infección sin complicaciones del tracto urinario suelen surgir de la flora intestinal. Entre éstos se incluyen E. coli, Klebsiella

¿El paciente tiene una infección bacteriana? Los glóbulos blancos con valoración diferencial de la gravedad de la enfermedad

Sí

No, observar de cerca Obtener cultivos.

Obtener cultivos, incluidos los de sangre

Si el paciente empeora clínicamente

Decidir el sitio probable de la infección e iniciar la terapia empírica

A los 3 días Revisar el cultivo y los resultados de la tinción de Gram

Negativo o colonización Regresar a la parte de arriba

Positivo o tinción de Gram consistente con la infección Revisar las sensibilidades y el perfil de antibióticos (del menor espectro y el menor número de medicamentos posible)

Figura 1.4. Algoritmo para el uso inicial de la terapia antiinfecciosa.

y Proteus. El tratamiento antibiótico necesita cubrir estos posibles patógenos. En los capítulos posteriores se revisan los patógenos que suelen relacionarse con infecciones en sitios anatómicos específicos y la cobertura antibiótica recomendada para estos patógenos. 3. Estar consciente de los patrones de susceptibilidad antibiótica en su hospital y comunidad

En los pacientes que desarrollan infecciones mientras están en el hospital (“infección intrahospitalaria”), la terapia empírica debe tomar en consideración los patrones de susceptibilidad antibiótica de la flora relacionados con el hospital y el piso donde se enfermó el paciente. Muchos hospitales tienen una alta incidencia de MRSA y, por tanto, el tratamiento antibiótico empírico por una posible infección estafilocócica debe incluir vancomicina, dependiendo de los resultados de los cultivos. Otros hospitales tienen un

DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS

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porcentaje elevado de cepas de Pseudomonas que son resistentes a la gentamicina, lo que elimina este antibiótico como opción en el tratamiento empírico de la septicemia gramnegativa. En muchas comunidades, individuos que nunca han sido hospitalizados se están presentando con infecciones de tejidos blandos provocadas por cMRSA, y los médicos de estas comunidades deben ajustar su selección antibiótica empírica (consúltese el Capítulo 10).

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4. Tomar en consideración el tratamiento antibiótico previo

La asombrosa adaptabilidad de las bacterias hace que resulte muy probable que un nuevo patógeno sea resistente a los antibióticos administrados previamente. Si el surgimiento de una infección es precedido por un intervalo significativo en que no se administraron antibióticos, es probable que la flora residente haya recolonizado con flora menos resistente. Sin embargo, el restablecimiento de la flora normal llega a tomar semanas, y es probable que los pacientes en el hospital se recolonicen con flora hospitalaria muy resistente. 5. Tomar en consideración los factores importantes del huésped

a. Penetración en el sitio de la infección. Por ejemplo, no debe tratarse a los pacientes que presentan meningitis bacteriana con antibióticos que no puedan cruzar la barrera sangre-cerebro (algunos ejemplos son las cefalosporinas de primera generación, gentamicina y clindamicina). b. Conteo de glóbulos blancos periféricos. Los pacientes con neutropenia tienen un índice alto de mortalidad por septicemia. Se recomienda el tratamiento con antibiótico de amplio espectro, con dosis intravenosas elevadas, como terapia empírica para estos pacientes. c. Edad y enfermedades presentes (insuficiencias hepática y renal). Los pacientes ancianos tienden a metabolizar y excretar más lentamente los antibióticos; por lo que suelen necesitarse intervalos más largos entre dosis. Por lo general, deben evitarse los agentes con toxicidad significativa (como los aminoglucósidos) en los pacientes de edad avanzada, porque presentan mayor toxicidad. Hay que evitar o reducir los antibióticos que se metabolizan principalmente en el hígado, sobre todo en pacientes con cirrosis significativa. En los pacientes con insuficiencia renal significativa, deben modificarse las dosis de antibióticos. d. Duración de la hospitalización. Los pacientes que apenas van llegando al hospital tienden a ser colonizados con patógenos adquiridos en la comunidad; quienes han estado en el hospital por períodos prolongados y que han recibido muchas tandas de antibióticos tienden a ser colonizados por bacterias y hongos muy resistentes.

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e. Gravedad de la enfermedad del paciente. El paciente gravemente enfermo con toxicidad e hipotensión requiere antibióticos de amplio espectro; por lo general, bastará con observar al paciente que sólo tiene una nueva fiebre sin otras quejas sistémicas graves, sin usar antibióticos. 6. Usar la menor cantidad de medicamentos posible

a. Muchos medicamentos pueden llevar al antagonismo en lugar de la sinergia. Se ha demostrado que algunos regímenes, como el de penicilina y un aminoglucósido para Enterococcus, producen sinergia (es decir, los efectos combinados son mayores de lo que sugeriría la simple adición de la concentración media del bactericida de los dos agentes). En otras instancias, ciertas combinaciones han probado ser antagónicas. El uso de rifampicina combinado con oxacilina es antagónica en algunas cepas de S. aureus, por ejemplo. No se han estudiado por completo muchos regímenes de combinación, y con frecuencia no es aplicable la suposición de que cuantos más antibióticos se administren mayor será su poder. b. El uso de múltiples antibióticos aumenta el riesgo de reacciones adversas. Las alergias a medicamentes son comunes. Cuando el paciente que está tomando más de un antibiótico desarrolla una reacción alérgica, todos los antibióticos se vuelven posibles agresores, y estos agentes ya no pueden usarse. En algunas instancias, la terapia de combinación puede aumentar el riesgo de toxicidad. Por ejemplo, la combinación de gentamicina y vancomicina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. c. Con frecuencia el uso de varios antibióticos aumenta los costos y el riesgo de errores de administración. La administración de dos o más antibióticos intravenosos requiere múltiples depósitos, vías y bombas intravenosas. Las enfermeras y los farmacólogos deben suministrar cada dosis antibiótica, lo que eleva los costos de trabajo. Cuantos más medicamentos reciba el paciente, mayor será la probabilidad de un error en la administración. El uso de dos o más medicamentos suele elevar los costos de adquisición. d. El uso de múltiples antibióticos aumenta el riesgo de infección con microorganismos altamente resistentes. El uso prolongado de cobertura con antibióticos de amplio espectro aumenta el riesgo de infección con MRSA, VRE, bacilos y hongos gramnegativos multirresistentes. Cuando se usan varios antibióticos, aumenta el espectro de las bacterias muertas. El hecho de matar a la mayor parte de la flora normal en la faringe y el tracto gastrointestinal es dañino para el huésped. La flora normal compite por nutrientes, ocupa sitios de unión que de otra forma podrían ser usados por las bacterias patógenas y produce agentes que inhiben el crecimiento de competidores. La pérdida de la flora normal permite que los patógenos resistentes crezcan en exceso.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.1. Clasificación de los antibióticos por espectro de actividad

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Estrecho

Moderadamente amplio

Amplio

Muy amplio

Penicilina

Ampicilina

Ampicilina-sulbactam

Oxacilina/nafcilina

Ticarcilina

Amoxicilina-clavulanato

Ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam

Cefazolina

Piperacilina

Ceftriaxona

Cefepima

Cefalexina/cefradina

Cefoxitina

Cefotaxima

Imipenem

Aztreonam

Cefotetán

Ceftizoxima

Meropenem

Aminoglucósidos

Cefuroxima-acetilo

Ceftazidima

Ertapenem

Vancomicina

Cefaclor

Cefixima

Gatifloxacino

Macrólidos

Ciprofloxacino

Cefpodoxima

Moxifloxacino

Clindamicina

Azitromicina

Tetraciclina

Tigeciclina

Linezolida

Claritromicina

Doxiciclina

Quinupristina/dalfopristina

Talitromicina

Cloranfenicol

Daptomicina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Levofloxacino

Metronidazol

7. Cambiar a una cobertura con antibióticos de menor espectro en un período de 3 días

8. Si todo sigue igual, elíjase el medicamento más económico

(Cuadro 1.1, figura 1.5.) En un período de 3 días después de la administración de antibióticos, los cultivos secuenciales de la flora oral revelan que las cantidades y los tipos de bacterias empiezan a cambiar de manera significativa. La flora normal muere y los bastoncillos gramnegativos, los cocos grampositivos y los hongos empiezan a predominar. Cuanto más rápido puedan discontinuarse las presiones selectivas de cobertura de antibiótico de amplio espectro, menor será el riesgo de selección para los patógenos altamente resistentes. La cobertura amplia es razonable como terapia empírica inicial hasta que los cultivos estén disponibles. Por lo general, para el tercer día el laboratorio de microbiología suele identificar al patógeno o los patógenos, y se puede iniciar un régimen con un antibiótico específico de menor espectro. A pesar de la disponibilidad de los resultados de los cultivos, con gran frecuencia los clínicos continúan con el mismo régimen empírico de antibiótico de amplio espectro, y este comportamiento es un factor crítico para explicar las infecciones posteriores con supermicroorganismos altamente resistentes. En la figura 1.5 se ilustra gráficamente el espectro de antibióticos disponibles, como una guía para la elección de antibiótico.

Como se analiza en los capítulos posteriores, con frecuencia puede usarse más de un régimen antibiótico para tratar con éxito una infección específica. Dadas las potentes fuerzas

Obedecer la regla de los tres días. La continuación con antibióticos de amplio espectro después de 3 días modifica de manera importante la flora del residente del huésped y selecciona los microorganismos resistentes. Después de 3 días, hágase un perfil de cobertura de antibióticos. Úsense antibióticos de menor espectro para tratar patógenos específicos identificados con el cultivo y la tinción de Gram.

PUNTOS CLAVE Sobre los pasos que se requieren para diseñar un régimen antibiótico 1. Valorar la probabilidad de infección bacteriana. (Se deben evitar los antibióticos en las infecciones virales.) 2. Estar familiarizado con los principales patógenos responsables de las infecciones en cada sitio anatómico. 3. Estar familiarizado con la flora bacteriana en el hospital y la comunidad. 4. Tomar en cuenta el tratamiento antibiótico previo. 5. Tomar en cuenta los factores específicos del huésped (edad, estado inmunológico, función hepática y renal, duración de la hospitalización, gravedad de la enfermedad). 6. Usar el menor número y espectro de antibióticos posible. 7. Cambiar a un régimen de antibiótico de menor espectro basándose en los resultados del cultivo. 8. Tomar en cuenta los costos de adquisición, junto con los relacionados con los posibles elementos de toxicidad.

B. frg

Strep. Strep. MSSA MRSA MRSE Otros pneumo anaerobios

Enterococos Listeria Legionella H. Influenza N. mening. N. gonococc. Proteus E. Coli Klebsiella faecalis faecium

Figura 1.5. Antibiograma de todos los antibióticos importantes.

Espacio en blanco = no se recomienda Gris claro = 30%)]; para las infecciones provocadas por la flora oral; para Clostridium perfringens o las espiroquetas.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.3. Penicilinas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Dosis

Costoa

Espectro

Penicilinas naturales (PCN) PCN G

0.5

2 a 4 × 106 U IV c/4 h