De geschiedenis van de oncologie

De geschiedenis van de oncologie

De geschiedenis van de oncologie

Prof. dr. D.J. Th. Wagener

bohn stafleu van loghum

© 2010 Bohn Staf leu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. De uitgever heeft alles in het werk gesteld voor de af beeldingen in deze uitgave bij de rechthebbenden toestemming voor publicatie te verkrijgen. Zoveel mogelijk is de bron vermeld bij de af beeldingen. Zij die desondanks menen aanspraak te kunnen maken op auteursrecht, kunnen zich melden bij de uitgever.

Eerste druk, eerste oplage 2008 Eerste druk, tweede oplage 2008 Tweede herziene druk, eerste oplage 2010

ISBN 978 90 313 8007 7 NUR 870 Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Ontwerp binnenwerk: Bottenheft, Marijenkampen/Arnhem Tekeningen: 3D-Elements, Nieuwkoop

Bohn Staf leu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Ik draag dit boek op aan prof. dr. Pieter H.M. De Mulder (1949-2007), hoofd van de afdeling Medische Oncologie van het UMC St Radboud te Nijmegen in de jaren 2000-2007. Een bijzonder mens, een fijne collega, een uitstekend docent, een groot leider en een eminent internist-oncoloog.

Prof. dr. P.H.M. De Mulder ( foto: F. Franssen)

[1] Inhoud

Verantwoording

IX

1

Inleiding

1

2

Het voorkomen van kanker in de oudheid en de opvattingen over de aard van de aandoening

3

3

De behandeling van kanker in het verleden

4

Het volwassen worden van de chirurgie bij de behandeling van kanker 69

5

De historische ontwikkeling van de radiotherapie

6

De ontwikkeling van de chemotherapie

7

De geschiedenis van de hormonale behandeling van kanker

8

De achtergronden van de doelwittherapie en de start van een nieuwe benadering 195

9

Immuuntherapie in verleden en heden

213

10

Het ontstaan van de psycho-oncologie

233

Verklarende woordenlijst Literatuur 261 Personenregister 279 Zakenregister 289

247

VII

61

113

141 175

[1] Verantwoording

Toen ik een uitnodiging kreeg een voordracht te houden over de geschiedenis van de oncologie en ik mij in de materie ging verdiepen, bleek dat er geen enkele monografie bestond waarin de historie over dit vakgebied werd verteld. Toch waren er gelukkigerwijs verspreid in de literatuur wel veel gegevens te vinden. Bij het lezen hiervan werd ik getroffen door de soms boeiende verhalen die achter bepaalde ontdekkingen schuil gingen. Dit was voor mij de reden om me zelf aan het schrijven van dit boek te zetten. Het leek mij voor de velen die zich met de behandeling van kanker bezighouden interessant om te zien hoe de huidige behandeling tot stand is gekomen. Het leek mij ook inspirerend te kunnen zijn voor de duizenden die bezig zijn met kankeronderzoek en voor degenen die direct of indirect met kanker te maken hebben. Ook kan het interessant zijn voor de leek die achtergrondgegevens zoekt van een bepaalde behandeling. Voor hen zijn een verklarende woordenlijst en een paar verhelderende schema’s toegevoegd. Bovendien zijn de hoofdstukken op zichzelf staande overzichten die onaf hankelijk van elkaar kunnen worden gelezen. Ik moet mij verontschuldigen voor het feit dat ik geen historicus ben, maar medisch oncoloog en mij toch verstout heb een geschiedkundig werk te schrijven. Ik heb niet, zoals geschiedschrijvers vaak doen, elke bron opnieuw bestudeerd. Ik heb soms volstaan met verwijzingen naar de artikelen of boekwerken waarin naar het oorspronkelijke werk verwezen werd. Deze oorspronkelijke teksten allemaal noemen zou een enorme verzameling titels geven, waarin vrijwel geen enkele lezer geïnteresseerd is. Ik heb wel zo veel mogelijk de gegevens op juistheid gecontroleerd. Bij het verzamelen van de literatuur viel het mij op dat in meerdere overzichten de werkelijkheid geweld wordt aangedaan. Zo wordt bijvoorbeeld de humorale theorie soms toegeschreven aan Galenus en niet aan Hippocrates, de uitvinding van de microscoop staat vaak op naam van Antoni van Leeuwenhoek en niet op die van Zacharias Jansen, de instigatie van het gebruik van stikstofmosterd als cytostaticum wordt vaak toegedicht aan Cornelius Packard Rhoads en niet aan James Ewing of aan Goodman en Gilman van de Yale Universiteit in de Verenigde

IX

verantwoording

Staten en er wordt soms vermeld dat Sidney Farber twee stoffen synthetiseerde om het foliumzuurmetabolisme te blokkeren en niet Yellapragada SubaRow. Ik heb niet alleen gekeken naar het verleden maar ook, om een zo goed mogelijk inzicht te geven in de oncologie als geheel, naar de kankerbehandeling van de toekomst. Dit stuit een echte historicus ongetwijfeld tegen de borst, maar ik dacht er goed aan te doen aandacht te besteden aan recente ontwikkelingen, die op sommige terreinen spectaculair zijn. Om de geschiedenis wat extra kleur te geven, heb ik geprobeerd zo veel mogelijk anekdotes in de tekst op te nemen. Deze komen vaak uit boeken en niet uit artikelen die een proces van ‘peer review’ hebben ondergaan. Veel gegevens heb ik verkregen uit meerdere hoofdstukken in de Illustrierte Geschichte der Medizin en uit Medicine, an illustrated history, uit het artikel ‘Cancer: an historical perspective’ in Anticancer Research van G. Diamandopoulos, uit de IPOS Sutherland memorial lecture in Psycho-Oncology van J.C. Holland en uit de hoofdstukken gewijd aan ‘Historic milestones in oncology’ geschreven door experts op hun gebied, gepubliceerd in een speciale uitgave van de Seminars in Oncology in 1979. Ook het boek A short history of surgery, geschreven door D. De Moulin, was een welkome bron van gegevens, evenals het boek The theory and practice of oncology van R.W. Raven. De verantwoording voor de illustraties heb ik steeds opgenomen in de bijbehorende legenda’s. Voor zover in dit boek opgenomen zijn de tekeningen een schematische impressie van theoretische concepten, bedoeld voor leken. Veel dank ben ik verschuldigd aan degenen die kritisch het manuscript dan wel delen hiervan hebben beoordeeld en mij van advies hebben gediend. Met name wil ik noemen drs. B. Baks, dr. L.V.A.M. Beex, prof. dr. H.P.J. Bloemers, prof. dr. H. Boonstra †, prof. dr. P. van den Broek, prof. dr. C.G. Figdor, prof. dr. A. Geurts van Kessel, prof. dr. L. Lacquet, prof. dr. J.W. Leer, J. Smeets, drs. A. Staps en prof. dr. W. van der Graaf, dr. ir. F.A.D.T.G. Wagener en prof. dr Th. Wobbes. In het bijzonder wil ik vermelden mevrouw E. Peters en de staf van de medische bibliotheek van het UMC St Radboud te Nijmegen, die mij onvermoeibaar terzijde stonden bij het verkrijgen van literatuur, evenals de heer drs. J.P. Gijselhart van de bibliotheek van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde in Amsterdam en drs. S. Bakker van de bibliotheek van het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam en het audiovisueel centrum van datzelfde instituut. Malden, april 2008 D.J.Th. Wagener

X

verantwoording

Op grond van de enthousiaste ontvangst van de eerste twee oplages van de eerste druk en de vele suggesties die ik kreeg, in het bijzonder van dr. Ronald H. Bathgate, heb ik het manuscript herzien. Er zijn meer achtergrondgegevens toegevoegd. Ter verduidelijking is de tekst plaatselijk uitgebreid. Bovendien heb ik ondertussen ook van vele in het boek genoemde personen de leefjaren en de namen van de instituten waar zij werkten, kunnen achterhalen. Het boek heeft daardoor veel aan waarde gewonnen. Malden, november 2009 D.J.Th. Wagener

XI

[1] Inleiding

‘Morgen werd gisteren geschreven.’ (Henriëtte Roland Holst) Kanker is een aandoening die al sinds het begin van de mensheid bestaat, maar tegenwoordig toeneemt in belangrijkheid. Was tuberculose in de negentiende eeuw de meest bedreigende ziekte, en waren hart- en vaatziekten dat in de twintigste eeuw, in de huidige eeuw lijkt kanker de belangrijkste doodsoorzaak te worden. Toch is er in de afgelopen tijd veel bereikt. Momenteel geneest ongeveer de helft van de patiënten, terwijl een eeuw geleden genezing een zeldzaamheid was. Objectief gezien lijkt dit prachtig, maar voor de patiënt is het bereikte resultaat vanzelfsprekend volstrekt onvoldoende. Hij wil genezing, geen kans. Het lijkt daarom zinvol om te beschrijven met hoeveel moeilijkheden de reeds bereikte verbetering tot stand is gekomen en welke horden nog genomen moeten worden om enig begrip te krijgen voor het feit dat honderd procent genezing nog ver verwijderd is. Daarnaast geeft een terugblik erkenning aan degenen die aan de vooruitgang van de behandeling hebben bijgedragen. Wij zijn zo snel geneigd deze personen te vergeten. Ook is het voor de huidige onderzoekers op het gebied van kanker goed zich te realiseren, dat nog steeds de honderd jaar oude stelling van George Santayana (1863-1952) geldt, die luidt: ‘degenen die zich het verleden niet herinneren, zijn gedoemd het te herhalen’ (Char, 1996). Een opmerking van Béla Shick (1877-1967) geeft dit nog eens op een andere wijze weer: ‘Na twintig jaar wordt men in de medische literatuur niet meer aangehaald. Elke twintig jaar ziet men een nieuwe publicatie van dezelfde ideeën’ (Petrakis, 1979). Bovendien kan een kijk in het verleden voor de onderzoekers van nu een stimulans betekenen om met hun onderzoek door te gaan en zich niet door tegenslagen te laten ontmoedigen. Het verhaal van de oncologie is namelijk een boeiend verhaal, maar ook een relaas van dwaalwegen, toevalligheden, illusies, vergissingen en veel teleurstellingen en soms van succes. Een groot probleem bij het schrijven van een historisch overzicht is iedereen de waardering te geven die hem toekomt. Want kanker is een dermate complexe

1

hoofdstuk 1

aandoening, dat zeer velen direct of indirect aan de kennis ervan hebben bijgedragen, zoals biologen, virologen, moleculair biologen, chemici, fysici, epidemiologen, statistici en andere fundamentele onderzoekers, maar ook clinici zoals chirurgen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, medisch oncologen en nog vele andere medici met andere disciplines. Soms hebben ze slechts kleine stapjes in het onderzoek gezet, maar deze kleine stapjes waren noodzakelijk om later belangrijke ontdekkingen mogelijk te maken. Deze onderzoekers allemaal noemen is onmogelijk. Churchill zei: ‘De geschiedenis zal vriendelijk voor mij zijn (...) omdat ik deze zelf zal schrijven’, maar bij een overzicht als dit heeft de onderzoeker geen eigen inbreng (Char, 1996). Dus zullen er altijd velen worden vergeten. Bij het optekenen van een geschiedenis doet zich nog een andere moeilijkheid voor. Men zal vooral geschreven bronnen moeten raadplegen. Af hankelijk van het land van herkomst van de auteur zal de bijdrage van dat land extra aandacht krijgen en mogelijk wat onevenwichtig worden. Dit heeft echter wel het voordeel dat op die manier vaak onbekende achtergronden worden onthuld, die daardoor soms meer inzicht geven. Tot nu toe is er nog geen boek uitgegeven dat alle aspecten van het probleem kanker vanuit een geschiedkundig perspectief belicht, vandaar dat ik deze poging ondernomen heb. In deze uitgave wordt eerst aandacht besteed aan het voorkomen van kanker in de oudheid en de opvattingen over de aard van de aandoening in het verleden. Vervolgens wordt de geschiedenis van de behandeling besproken, in het bijzonder op het gebied van de chirurgie, de radiotherapie, de chemotherapie, de hormonale therapie, de doelwittherapie en de immuuntherapie, en als laatste wordt ingegaan op de ontwikkelingen op het gebied van de psycho-oncologie. ‘Historici zijn profeten die met de rug naar de toekomst staan’, zei de Duitse filosoof, schrijver en criticus Friedrich von Schlegel in 1798. Toch heb ik mij bij het schrijven van een aantal hoofdstukken even omgedraaid om naar de nieuwste ontwikkelingen te kijken, omdat deze benaderingen nieuwe kansen op genezing bieden en omdat vooral de recent ontwikkelde doelwittherapie een geheel andere aanpak van het kankerprobleem betekent.

2

[2] Het voorkomen van kanker in de oudheid en de opvattingen over de aard van de aandoening

Kanker vastgesteld in dierlijke en menselijke resten Dankzij de paleopathologie, het onderzoek van afwijkingen in menselijke en dierlijke resten uit lang vervlogen tijden, weten we dat tumoren voorkomen al zo lang er mensen en dieren bestaan. Botten zijn het beste bestand tegen verval. De eerste vormen van kanker werden dan ook aangetroffen in dierlijke botten. Moodie vond in Wyoming in de Verenigde Staten een deel van de staart van een dinosaurus. In een van de staartwervels bevindt zich een uitgroei die aan een vaattumor doet denken. Volgens Walker is het een kankergezwel, volgens Calvin Wells gaat het echter om een exostose (goedaardige botuitwas). Eenzelfde discussie speelde zich af rond een afwijking aan de schacht van het bovenbeen van de Homo erectus (de aapmens), vroeger Pithecanthropus erectus genoemd, dat in de negentiende eeuw op Java door de Nederlandse arts Dubois werd gevonden (figuur 2.1). Het gaat hier om een vondst uit prehistorische tijden (800.000 jaar geleden). Volgens Walker is de afwijking een osteosarcoom, terwijl Wells het een exostose noemt. In de Pyreneeën is in de grot van Joan d’Os een schedel uit het Paleolithicum gevonden waarin zeven gaten zitten. Deze afwijking wordt toegeschreven aan een multipel myeloom, dan wel aan lytische metastasen van een carcinoom. Ook elders zijn prehistorische vondsten gedaan van versteende tumormassa’s en lytische laesies. Zo heeft men in Münsingen in Zwitserland een sterk woekerende kanker ontdekt aan het bovenste deel van de bovenarm van een menselijk skelet stammend uit de laatste ijstijd, dat zeker een osteosarcoom is. Uit dezelfde periode heeft men een osteosarcoom in het femur van een holenbeer aangetroffen. In menselijke mummies stammend uit het oude Egypte werden nasofaryngeale carcinomen en osteosarcomen vastgesteld (Cabanne et al., 1983) en ook in Peru zijn menselijke resten aangetroffen die sporen van kanker vertonen. Dit zouden eveneens osteosarcomen zijn. Koolstofdateringen plaatsen deze pre- Colombiaanse patiënten ongeveer 2400 jaar terug in de tijd.

3

hoofdstuk 2

FIGUUR 2.1 Bovenbeen van de Homo erectus met een afwijking verdacht voor een bottumor (museum Naturalis, Leiden).

4

het voorkomen van k anker in de oudheid

Deze paleopathologische gegevens, hoewel erg interessant en met veel moeite vergaard, geven toch slechts een zeer beperkt inzicht in het probleem kanker. Om te achterhalen wat kanker in de oudheid voor de mensheid heeft betekend, moeten geschreven bronnen worden geraadpleegd.

Kanker beschreven in teksten Gaat men op zoek naar teksten over kanker die in het verleden op schrift zijn gesteld, dan blijkt dat de oudste beschrijvingen worden gevonden in het oude Egypte. Van ongeveer 1950-1550 voor Christus dateren beschrijvingen van medische zaken op Egyptische papyri. De bekendste zijn de Edwin Smith-, de Ebers- en Kahoun-papyri. Edwin Smith was een Amerikaan die een antiekzaak had in Caïro. Hij kocht in 1862 in Luxor een papyrus van Mustafa Agha. Na zijn dood in 1906 schonk zijn dochter de papyrus aan de Historical Society van New York. Die liet hem in 1930 vertalen door James Henry Breasted, directeur van het Oriental Institute van de universiteit van Chicago, een opdracht waaraan hij tien jaar werkte. De papyrus bestaat uit zeventien pagina’s en is 377 regels en vijf meter lang (figuur 2.2). De tekst gaat voornamelijk over wonden en hoe ze moeten worden behandeld, maar er worden ook acht gevallen van tumoren van de borst beschreven (Kardinal & Yarbro, 1979). Aangenomen wordt dat de meeste informatie in de Edwin Smithpapyrus af komstig is van teksten die al rond 2650 voor Christus geschreven zijn. Dat was de tijd van Imhotep, de hogepriester, dokter en architect van de eerste piramide en vizier van koning Djoser. Ook de Ebers-papyrus werd door Edwin Smith in Luxor gekocht. Het is niet bekend van wie hij hem heeft overgenomen. De papyrus zou gevonden zijn tussen de benen van een mummie in het Assassif-district van de necropolis van Thebe. Edwin Smith verkocht hem in 1872 aan de Egyptoloog George Ebers, vandaar de naam. De Ebers-papyrus telt 110 pagina’s en is de langste van alle medische papyri. Hij werd ongeveer vijftig jaar na de Edwin Smith-papyrus geschreven, maar gaat evenals die papyrus in op voorschriften en medicamenten die teruggaan naar 2500-3000 jaar voor Christus. Hij werd in 1937 vertaald door Bendix Ebbell (Ebbell, 1937). In de papyrus worden verschillende tumoren genoemd. Er wordt nog geen onderscheid gemaakt tussen tumoren en ontstekingen. Wel worden verschillende soorten onderscheiden, die ook op verschillende manier behandeld moeten worden (Cabanne et al., 1983). In de Kahoun-papyrus uit 1950 voor Christus, de oudste bekende papyrus, ontdekt door Flinders Petrie in 1889, wordt een uteruscarcinoom beschreven met zijn aparte geur van verbrand vlees en specifieke pijnen (Wells, 1964). Het bekende Indiase heldendicht Ramayana, zich afspelend rond 1200-1000 voor Christus en geschreven rond 400-200 voor Christus, bestaat uit 24.000 ver-

5

hoofdstuk 2

FIGUUR 2.2 Fragment van de Edwin Smith-papyrus. (Bron: Shimkin,

1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

6

het voorkomen van k anker in de oudheid

zen, aanvankelijk geschreven op palmbladeren. Ook hierin wordt al melding gemaakt van kankers en hun behandeling.

De Hellenistische of Griekse periode Om de opvattingen over kanker in de Griekse periode goed te kunnen begrijpen, is het zinvol ze te plaatsen ten opzichte van het denken en doen in een aantal andere, in die tijd belangrijke landen. In het oude China, India, Perzië, Babylonië en Egypte was alle politieke macht in handen van één man of monarch, gewoonlijk keizer, despoot, koning of farao genoemd. Op dezelfde wijze was alle intellectuele macht, dat wil zeggen alle menselijke kennis met inbegrip van kennis van de geneeskunst, in handen van een kleine groep mannen, de priesters, die claimden dat zij deze kennis hadden ontvangen van de goden. Deze groep stond ver af van het gewone volk dat onwetend, angstig, arm en beroofd werd gehouden. Hen werd aangepraat dat de ‘wil van de goden’ bepaalde wat er gebeurde in de wereld. Natuurrampen en ziekten die de mensen kwelden gingen het menselijke begripsvermogen te boven en waren niet door de gewone mens te controleren. De enige redding lag in handen van de priesters. Ter voorkoming van natuurgeweld stelden zij de wrede en wrekende goden tevreden met offers, aanvankelijk mensen, later dieren. Bij zieke mensen dreven ze de demonen uit. Religieuze dogma’s overheersten het rationele denken, waardoor de vooruitgang van alle menselijke kennis, de medische wetenschap incluis, werd belemmerd (Diamandopoulos, 1996). In tegenstelling tot de opvattingen in de bovengenoemde vijf oude culturen leefde in Griekenland de hellenistische gedachte dat ‘elke vrije man de meester is van zijn eigen bestemming’ en dat de mens zijn lot dus in eigen handen had. In de politieke arena werd dit vertaald in ‘democratie’ ofwel de macht aan het volk, terwijl dit in de intellectuele sfeer filosofie werd genoemd of liefde voor de wijsheid. Deze nieuwe overtuiging betekende uiteindelijk dat elke mens vrij en onaf hankelijk kon denken, zonder beperkingen in zijn zoeken naar objectieve en wetenschappelijke waarheid. Als resultaat van deze nieuwe houding kwam een nieuwe intellectuele benadering naar voren, die meer gericht was op ‘weten’ dan op ‘geloven’. Een van de belangrijke figuren van die tijd was de arts Hippocrates, bekend als de vader van de geneeskunde. Hij was geboren op het Griekse eiland Kos in 460 voor Christus (figuur 2.3) en werd een beroemd arts en opleider in de geneeskunde. Er bestaan veel legendes over zijn leven, maar weinig is met zekerheid bekend. De enige vermelding uit die tijd komt uit Plato’s dialoog Protagoras, waarin hij wordt beschreven als ‘Hippocrates van Kos, de Asclepiaad’. Het is niet met zekerheid bekend wie de Asclepiaden waren. Sommige theorieën houden het erop dat het priesters waren van een ‘Asclepeion’ een tempel ter genezing – toegewijd aan de god van de geneeskunde, Asclepios. Zij zouden ook lid van een gilde van

7

hoofdstuk 2

artsen kunnen zijn, losstaand van de tempels en sterk in verband staande met de Hippocratische traditie, of een groep van mensen die meenden af te stammen van Asclepios. In die tijd werd de geneeskunde voornamelijk praktisch onderwezen en ging de geneeskundige vaardigheid meestal over van vader op zoon. Soranus van Ephese, een Griekse gynaecoloog uit de tweede eeuw, was de eerste biograaf van Hippocrates. Volgens Soranus werd ook Hippocrates door zijn vader en grootvader onderwezen. Hij ontving zijn eerste medische opleiding in het Asclepeion van Kos. Hij reisde veel, onderwees en oefende de geneeskunde uit op Kos en later in Thessalia in Noord-Griekenland. Belangrijk was dat hij de geneeskunde losmaakte van de godsdienst, bijgeloof en toverij en dat hij de basis legde voor een natuurwetenschappelijke benadering, gebaseerd op een systematische en nauwgezette waarneming en op logisch denken. Hippocrates introduceerde een theorie over de oorzaak van ziekten, die gebaseerd was op de ideeën van de Griekse natuurfilosoof Empedocles (ca. 490-430 voor Christus). Volgens hem was het universum opgebouwd uit vier elementen: lucht, water, aarde en vuur (energie). Hippocrates dacht dat het lichaam was opgebouwd uit de vier biologische tegenhangers van deze elementen. Dit waren bloed, gevormd in het hart als tegenpool van lucht, f legma/slijm afkomstig uit de hersenen als tegenpool van water, zwarte gal af komstig uit de milt als tegenpool van aarde, en gele gal uit de lever als tegenpool van vuur. Gezondheid beschouwde hij als een evenwichtige vermenging van deze vloeistoffen. Ziekte daarentegen zag hij als een verkeerde verhouding van deze sappen. Te veel of te weinig bloed, slijm of gal vormde de basis van alle ziekten. Deze theorie over de opbouw van het lichaam en de oorzaak van ziekten werd later de humorale theorie genoemd. Hippocrates veronderstelde dat kanker het gevolg was van een teveel aan zwarte gal. In veel van zijn boeken schreef hij uitgebreid over tumoren. Tumor wordt in het Grieks ‘oncos’ genoemd. Hiervan is de medische term oncologie afgeleid. Hij bedacht de term ‘carcinos’ voor een niet-ulcererende kanker en ‘carcinoma’ om een ulcererende tumor aan te duiden. In het Grieks betekent ‘carcinos’ krab; in die tijd werd relatief vaak kanker van de vrouwelijke borst gezien en dit is een van de weinige kankers die uitwendig zichtbaar is. Men denkt daarom dat hij de term ‘krab’ gebruikte omdat rond een onbehandelde borstkanker dikwijls uitgezette venen zichtbaar zijn die lijken op de vele poten van een krab. Het is niet geheel zeker of deze verklaring voor het gebruik van het woord kanker van Hippocrates af komstig is, of van Paulus van Aegina (Kardinal & Yarbro, 1979). Over laatstgenoemde later meer. Hippocrates gebruikte ook de term ‘scirrhos’ (‘scirrhus’ in het Latijn) – dat ‘hard’ betekent – om tumoren te beschrijven die bij palpatie hard aanvoelen (Cabanne et al., 1983). Hij deelde als eerste de tumoren in in een benigne (goedaardige) en een maligne (kwaadaardige) vorm. Met benigne duidde hij waarschijnlijk zowel de

8

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.3 Sculptuur van Hippocrates (ca. 460-377 v.Chr.) gevonden in de buurt van Ostia. (British museum). De grondlegger van de humorale theorie van het ontstaan van ziektes. Volgens hem ontstond kanker door een ophoping van zwarte gal. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

9

hoofdstuk 2

figuur 2.4 Galenus, voorvechter van de humorale theorie. Zijn denkbeelden beheersten de medische wetenschap gedurende zestien eeuwen. Deze af beelding is een zestiendeeeuwse fantasie (waarschijnlijk van de etsnaald van Pieter van der Borcht), vervaardigd voor de ‘Icones veterum aliquot ac, recentium medicorum, philosophorumque elogiolis suis editae, opera I. Sambuci. – Antverpiae, Ex officina

Christophori Plantini MDLXXIIII’. (‘De Portretten van eenige geneesheeren en wijsgeeren van de oude en nieuwe tijd, toegelicht met lofdichtjes door Jan Sambucus, Antwerpen. Uit de Plantijnsche drukkerij, 1574’.) Dit boek is opnieuw uitgegeven door ‘De Nederlandsche Boekhandel’ te Antwerpen, 1901.

10

het voorkomen van k anker in de oudheid

zwellingen op basis van ontstekingen aan als de zwellingen optredend bij goedaardige tumoren. Zijn ‘eed’, geschreven in een eenvoudige en heldere stijl en gebaseerd op de principes van een ‘absoluut respect voor het menselijk leven’ en ‘helpen zonder schade te doen’, wordt beschouwd als de beste ethische gids voor de medische praktijk van alle tijden. Hippocrates stierf op hoge leeftijd in Larissa in Thessalia. Het jaar van overlijden is niet precies bekend, maar schattingen gaan uit van 377 jaar voor Christus (Diamandopoulos, 1996). Opmerkelijk is dat kanker in de oudheid een speciale bedreiging vormde voor vrouwen. Hoewel er geen betrouwbare statistische bronnen bestaan die deze opvatting ondersteunen, was het bekend dat de ziekte dikwijls voorkwam in de borst, baarmoeder en andere inwendige organen van de vrouw. Voor vrouwen was de ziekte niet alleen in medische zin dodelijk, maar ook emotioneel verwoestend. Vrouwen met een dergelijke vorm van kanker hielden zich vaak vertwijfeld vast aan hun verschrikkelijke geheim, beschaamd, hinderlijk geplaagd en in hun beleving van hun vrouwelijkheid ontdaan. Op deze wijze versterkten zij door de geschiedenis heen een samenzwering van stilzwijgen rond de ziekte die bijna totaal was (Patterson, 1987).

De Romeinse periode Na de ondergang van het Hellenistisch-Griekse rijk, werd de ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis van de geneeskunde overgenomen door Rome. Daar leefde Aurelius Cornelius Celsus (ca. 30 voor Christus tot 38 na Christus), een lid van een adellijke Romeinse familie, die geen arts zou zijn geweest maar een encyclopedist. Hij trachtte de kennis op vele gebieden samen te vatten. Hij schreef over landbouw, de rechtelijke macht, militaire wetenschappen, filosofie, retorica en geneeskunde. Slechts de acht boeken met als titel De Medicina, over de geneeskunde, zijn bewaard gebleven. De werken raakten in vergetelheid tot paus Nicolaas V (1397-1455) ze in de renaissance opnieuw ontdekte (Lyons, 1987a). Celsus maakte uit wetenschappelijke belangstelling een indeling van de verschillende vormen van kanker. Hij beschreef verder oedeem ten gevolge van druk van de tumor op omliggend weefsel en beschouwde de reactie van het lymfesysteem als nevensymptoom van kanker. Hij ontdekte als eerste het fenomeen van de metastasering (Cabanne et al., 1983). De beroemdste arts uit deze periode is Claudius Galenus (figuur 2.4). De naam is afgeleid van het Griekse woord ‘galenios’, wat kalm betekent. Zijn naam kreeg hij van zijn vader, in de ijdele hoop dat wanneer hij zou opgroeien hij niet op zijn moeder zou lijken, die een zeer prikkelbaar, opvliegend karakter had. Galenus werd geboren in 130 na Christus in Pergamon, het perkamentcentrum in het dis-

11

hoofdstuk 2

trict Ionië aan de zuidwestkust van Klein-Azië. Zijn vader was architect, wiskundige en landeigenaar. Als jongeling werd Galenus onderwezen door zijn vader. Vanaf zijn veertiende jaar kreeg hij van filosofen onderwijs in de filosofie, wiskunde en natuurwetenschappen. Zij leerden hem het belang van de anatomie, de empirie en de doctrines van Hippocrates. Galenus vertelt dat hij zich bekwaamd heeft in de geneeskunde op aanraden van zijn vader, die dit advies in een droom had gekregen van Asklepios. Galenus begon zijn medische studiën in de lokale tempel van Aesculapius, een instituut voor geneeskundig onderwijs, zoals die vaker werden gevonden in steden in het oude Griekenland. Na de dood van zijn vader vervolgde hij zijn studie nog in een aantal andere steden en hij rondde zijn opleiding af aan de beroemde universiteit van Alexandrië, waar hij onder invloed kwam van befaamde anatomen. Daar leerde hij ook veel over de heilzame werking van planten en mineralen. Daarna ging hij terug naar Pergamon, waar hij zich vestigde als arts. Hij werd er de officiële arts van de gladiatoren. Door de ernstige verwondingen die deze strijders opliepen werd zijn theoretische kennis over de anatomie met voorbeelden uit de praktijk vergroot. Galenus werd in Klein-Azië beschouwd als een uitstekend arts. Het is niet verwonderlijk dat hij zich aangetrokken voelde tot de uitdagende stad Rome, in die tijd de hoofdstad van de beschaafde wereld. Rome stond echter vijandig tegenover buitenlanders en in het bijzonder tegenover mensen met bekwaamheden als die van Galenus. Daarom verliet hij de stad weer, maar zijn kwaliteiten kwamen keizer Marcus Aurelius ter ore, die hem in circa 157 benoemde tot zijn lijfarts. Galenus vestigde zich toen in Rome, waar hij in 200 stierf op de leeftijd van 70 jaar. In Rome stopte Galenus, waarschijnlijk onder sociale druk, met zijn chirurgische activiteiten. Hij was een erudiete man die schreef over wiskunde, filosofie, grammatica en geneeskunde. Hij introduceerde de experimentele fysiologie. Zijn beschrijvingen van de anatomie ontleende hij vooral aan onderzoek bij dieren, voornamelijk berberapen. Galenus werkte het medische systeem van Hippocrates verder uit. Hij was een voorvechter van de humorale theorie. Als de zwarte gal zich ergens vastzette, bijvoorbeeld in lippen, tong of borst, meende hij dat daar kanker ontstond. Hij gebruikte ook het woord kanker, afgeleid van het Latijnse woord ‘cancer’, dat krab betekent. Hij voerde bovendien het woord sarcoma in (Gr.: sarcos = vlees) voor een op doorsnee vleesachtige tumor. Volgens Galenus berustte het temperament op de manier waarop de vier lichaamssappen waren vermengd. Zo kwam hij op de indeling in een sanguinisch, een f legmatisch, een cholerisch en een melancholisch type. Galenus dacht dat depressiviteit het gevolg was van zwarte (Gr.: melan = zwart) gal (Gr.: chole = gal). Hierin vindt het woord melancholie zijn oorsprong. Hij stelde ook vast dat veel patiënten met kanker depressief waren en omgekeerd, dat veel patiënten die depressief waren kanker kregen. Deze laatste gedachte duikt te-

12

het voorkomen van k anker in de oudheid

genwoordig ook nog wel eens op, maar wetenschappelijk bewijs hiervoor is nooit gevonden. Galenus was minder origineel dan Hippocrates, maar zijn gedachten bleven de medische wetenschap gedurende zestien eeuwen beheersen. Daaraan twijfelen was een vorm van ketterij. Dat men zo lang vasthield aan de opvattingen van Galenus kwam doordat de medische vooruitgang na Galenus tot het eind van de middeleeuwen werd afgeremd omdat christendom, jodendom en de islam obducties zouden hebben verboden en ook de praktijk van de chirurg beperkten (Diamandopoulos, 1996). Volgens deze godsdiensten is er na de dood nog een ander leven. De ziel, die na de dood in het lichaam blijft, wordt weer opgewekt en beloond met het paradijs. Om daar niet mee te interfereren, was het ontleden van het lichaam verboden (Lyons, 1987b). Bij dit verbod op obducties zijn echter de nodige kanttekeningen te maken. Volgens James J. Walsh, hoogleraar in de geschiedenis van de geneeskunde, verbood het christendom geen obducties. Volgens hem schrijven veel historici dit van elkaar over, zonder de originele stukken hierop na te slaan, of ze verwijzen naar de bul De Sepulturis (Betreffende begrafenissen) van paus Bonifatius VIII, uitgekomen in 1300, maar interpreteren de inhoud verkeerd. Walsh, die een kopie van deze moeilijk te verkrijgen bul ter inzage heeft gehad, vermeldt dat er met geen woord wordt gerept over het verbieden van obducties. Wel wordt erin verboden lijken van buitenlanders, die in eigen land begraven willen worden, in stukken te snijden, te koken en de beenderen te vervoeren naar het land van herkomst om ze daar te begraven. Deze manier van werken was ingevoerd om het transport gemakkelijker te maken. De gewoonte was ontstaan tijdens de kruistochten, om de gesneuvelde edellieden thuis ter aarde te kunnen bestellen. Dit was onder andere gebeurd met de overblijfselen van de Duitse keizer Frederik Barbarossa, die tijdens de derde kruistocht in 1190 verdronk in de rivier Saleph in ZuidoostAnatolië, en met de resten van de Franse koning Lodewijk IX en zijn verwanten tijdens de ongelukkig verlopen kruistocht van 1270 (Walsh, 1908). Ook de stelling dat de islam in de middeleeuwen obducties verbood, wordt betwijfeld. Emilie Savage-Smith maakte hiervan een diepgaande studie (SavageSmith, 1995) en kwam tot de conclusie dat er geen formeel verbod rustte op het verrichten van obducties bij moslims. Zij denkt dat artsen door een complex geheel van factoren werden afgeschrikt om lijkschouwingen te doen. Een van de belangrijkste oorzaken was volgens haar de binnen de islam levende gedachte van de verwevenheid van lichaam en ziel en de wens om niets te doen wat de ziel van de gestorvene zou kunnen verstoren. Het geloof in de opstanding is een fundamentele leerstelling van de islam en de meeste moslims gaan ervan uit dat deze verrijzenis niet alleen zuiver spiritueel van aard is. In alle discussies hierover bestaat er bezorgdheid dat mutilatie vóór of na de dood op een of andere manier de opstanding zal beïnvloeden.

13

hoofdstuk 2

Rabbijn dr. Julius Jakobovits gaat dieper in op de vraag of ook het jodendom in de middeleeuwen obducties verbood en concludeert dat het bestaan van een dergelijk verbod niet zeker is (Jakobovits, 1975). Men moet dus vaststellen dat het zeer twijfelachtig is of een religieus verbod op lijkschouwingen er de oorzaak van was dat de medische vooruitgang werd belemmerd. Dat er een grote terughoudendheid bestond rond het verrichten van obducties is echter zeker.

Het Byzantijnse Rijk De verdeling van het Romeinse Rijk in 395 na Christus – slechts bedoeld als een bestuursmaatregel – mondde praktisch uit in de vorming van twee onaf hankelijke staten: het West-Romeinse Keizerrijk en zijn Oost-Romeinse tegenpool, die niet veel later de naam van zijn hoofdstad Byzantium overnam. Na het verval van het Romeinse Keizerrijk in het westen verplaatste het centrum van de medische wetenschap zich naar het Byzantijnse Rijk (395-1453), waar zij f loreerde. Deze periode werd gekarakteriseerd door het verzamelen en becommentariëren, in de vorm van medische encyclopedieën, van oudere medische verhandelingen en in het bijzonder die van Hippocrates en Galenus. Van de vele arts-encyclopedisten waren de bekendste Oribasius uit Pergamon (ca. 325-403), Alexander uit Tralles in Lydia (momenteel Aydin in Turkije; ca. 525-605), Aetius uit Amida in Mesopotamië (502-575) en Paulus van Aegina (625-690). Hoewel geen van deze uitstekende auteurs iets origineels aan de kennis van de geneeskunde en kanker toevoegde, waren ze toch van grote waarde omdat ze ervoor hebben gezorgd dat veel meningen en opvattingen van hun voorgangers behouden zijn gebleven (Diamandopoulos, 1996). Oribasius, die de bijnaam ‘aap van Galenus’ had, benadrukte het pijnlijke karakter van kanker. Hij beschreef het voorkomen van kanker aan gezicht, borst en genitaliën. Aetius wees op de betekenis van vergrote lymfeklieren in de oksel bij borstkanker en adviseerde papaver ter vermindering van de pijn (Cabanne et al., 1983). De chirurg Paulus van Aegina, geboren op het Griekse eiland Aegina en werkzaam in Alexandrië, had over de oorsprong van het woord kanker dezelfde mening als Hippocrates, namelijk dat de uitgezette vaten rond de onbehandelde borstkanker vaak lijken op de poten van een krab. Zoals al vermeld, is niet met zekerheid te zeggen of Paulus van Aegina of Hippocrates deze uitleg als eerste heeft gegeven. Paulus van Aegina achtte het ook mogelijk dat het woord is ingevoerd omdat kanker vastgroeit aan het lichaam, zoals een krab zich vastgrijpt aan zijn prooi (Diamandopoulos, 1996). Een andere opvatting over de etymologie van kanker is dat de patiënt na verwijdering van de tumor weer verder kan leven, net zoals een krab waarvan men een deel heeft afgehakt.

14

het voorkomen van k anker in de oudheid

De Arabische wereld (850-1050) Artsen in het Arabische rijk, dat zich in die tijd uitstrekte van de Indus tot aan de Pyreneeën, hielden zich voornamelijk bezig met vertalingen van de werken van Griekse en Romeinse auteurs, vooral van Galenus. Hij werd de ‘Prins van de Artsen’ genoemd omdat hij door velen werd beschouwd als de absolute medische autoriteit. Galenus was trouwens niet de enige aan wie deze titel wordt toegeschreven; ook Avicenna (zie hierna) en de Joodse arts en filosoof Mozes Maimonides, geboren in Cordoba in Spanje in 1135 en gestorven in Egypte in 1204, werden zo genoemd. Interessant is dat een relatief minder belangrijke gebeurtenis in de geschiedenis van het Byzantijnse Rijk grote invloed had op de medische kennis. Toen Nestorius, de Grieks-orthodoxe patriarch van Constantinopel, in 431 wegens ketterij was verbannen, emigreerden hij en zijn volgelingen, waaronder veel artsen, naar Syrië en vandaar in verband met religieuze vervolgingen naar Perzië. De ketterij hield in dat Nestorius niet wilde aanvaarden dat Maria de moeder van God was; volgens hem was zij slechts de moeder van de menselijke persoon van Christus (Petrucelli, 1987a). Zijn volgelingen, de zogenoemde nestoriaanse christenen, vertaalden voor onderwijsdoeleinden een groot aantal Griekse en Latijnse medische teksten in het Syrisch, bijvoorbeeld op de beroemde school die gevestigd was in Jundishapur. Toen de Arabieren in de zevende eeuw Perzië binnenvielen, vonden zij deze oude teksten. Omdat de Arabieren groot respect hadden voor de taalkundige capaciteiten van de joden, gaven zij hen de wetenschappelijke opdracht de Griekse en Latijnse klassieken te vertalen in het Arabisch en Hebreeuws. Waarschijnlijk was het meest beroemde centrum voor deze activiteiten het Bait al-Hikma of Huis van Wijsheid, een bibliotheek en vertaalinstituut opgezet in Bagdad door de kalief van de Abbassiden Haroun al-Rashid in de negende eeuw, die zijn invloed bleef houden tot in de dertiende eeuw. De beroemdste arts uit deze periode was Ibn Sina (980-1037) of Avicenna zoals hij in het westen werd genoemd, een Arabier die in Perzië was geboren. Hij schreef het beroemde boek Canon van de Geneeskunde (Canonum medicinae libri V), dat – hoewel het hoofdzakelijk een compendium van oude gezichtspunten was, bijvoorbeeld dat kanker wordt veroorzaakt door een teveel aan zwarte gal – ervoor zorgde dat de geschriften van Hippocrates en Galenus nieuwe aandacht kregen (Diamandopoulos, 1996). Deze niet erg originele medische kennis was mede verantwoordelijk voor de gouden eeuw van de Arabische geneeskunde. De Canon had ook een enorme invloed op de geneeskunde in het westen. Tussen 1473 en 1658 verschenen er ten minste 29 Latijnse edities (De Moulin, 1988). Toen de Arabische geneeskunde na de kruistochten in verval raakte, bereikten de originele Griekse en Latijnse teksten en hun vertalingen Europa, zowel via Noord-Afrika en Spanje als via de Middellandse Zee en Italië. Vandaar uit werden

15

hoofdstuk 2

ze verspreid naar Frankrijk en vervolgens naar Engeland, Duitsland en de rest van Europa, waar ze inspireerden tot een opleving van de wetenschappelijke benadering van de geneeskunde. De medische kennis van de oudheid bleef dus gedurende de donkere middeleeuwen van Europa bewaard door te reizen van het westen naar het oosten en terug naar het westen, verrijkt door de invloed van verschillende culturen en tradities (Cabanne et al., 1983).

China De historie vertelt niet veel over de bijdrage van Chinese artsen aan de oncologie. Er zijn weinig personen die in het verleden hierover iets vermeldenswaardigs te berde hebben gebracht. Wel vindt men tijdens de Tang-dynastie (618-907) een belangrijke arts, Sun Simiao (581-672), die de meeste ziekten beschreef, waaronder ook kanker. De gezwellen deelde hij in in zes soorten: botachtige, vetachtige, steenachtige, etterende en spier- en vaattumoren. Het duurde tot 1528 tot er weer iets werd geschreven over kanker. In dat jaar publiceerde Xue Ji (1488-1558), een arts tijdens de Ming-dynastie, Het Wezenlijke van de Chirurgie (Waike Shuyao), waarin hij een andere indeling van kankers maakte dan Sun Simiao. Hij onderscheidde tumoren van de bloedsomloop, van de ademhalingsorganen, de spieren, de zenuwen en de botten. Hij wordt in de Illustrierte Geschichte der Medizin onder de verhaspelde naam Sie Kie geciteerd, waarbij het jaar van zijn geboorte foutief wordt vermeld als het jaar van de publicatie van het hiervoor genoemde boek (Cabanne et al., 1983). Een belangrijke arts, op wie nog teruggekomen wordt in hoofdstuk 4, is Chen Shigong (1555-1636). Hij was een van de beste chirurgen van zijn tijd. Hij wijdde zich veertig jaar aan de uitwendige behandeling. Zijn Waike Zhengzong (De echte uitwendige Geneeskunde), voor het eerst gepubliceerd in 1617, ging over een aantal chirurgisch behandelbare ziekten en veel effectieve recepten. Hij schreef uitvoerig over kankers van de lip en de borst.

De middeleeuwen (10e-14e eeuw) In de middeleeuwen, vóór de vestiging van onaf hankelijke universiteiten, was in Europa de wetenschap uitsluitend het domein van kloosterorden. Door het onderschrijven van de goddelijke dogma’s van de katholieke kerk onderdrukten leden van de religieuze orden het vrije en onaf hankelijke denken. Als gevolg hiervan namen astrologie, alchemie, toverkunst en exorcisme de plaats in van de rationele benadering van de diagnostiek en behandeling van ziekten, dus ook van kanker. Er werd dan ook geen enkele vooruitgang van betekenis geboekt. De leden van de religieuze orden die zich met de geneeskunde bezighielden, noem-

16

het voorkomen van k anker in de oudheid

den zichzelf dokters, afgeleid van het Latijnse woord ‘docere’, wat onderwijzen betekent. Hun werk bestond uit bidden, handoplegging, duiveluitdrijving en het gebruik van amuletten met af beeldingen van heiligen en van heilige olie, relieken van heiligen en andere elementen van bovennatuurlijke aard en bijgeloof. Chirurgische ingrepen waren verboden. Tijdens het Vierde Concilie van Lateranen in 1215 werd in decreet nummer 18 vastgesteld en geformuleerd dat het geestelijken niet was toegestaan bij bloedvergieten betrokken te zijn, of dat nu gebeurde bij straffen opgelegd door het gerechtshof of bij een duel, dan wel bij enige vorm van chirurgie door middel van cauteriseren of snijden (De Moulin, 1988). Genezing was alleen mogelijk door gebed en goddelijke interventie. Bij ziekten werd de hulp ingeroepen van heiligen, die als tussenpersoon optraden. Vooral de heilige tweeling Cosmos en Damianus, beiden arts en beiden de marteldood gestorven, waren zeer populair, evenals de maagd Maria (Petrucelli, 1987b). De situatie veranderde met de instelling van de medische school in Salerno (tiende eeuw) en die van de universiteiten in Bologna (1088), in Oxford (dertiende eeuw) en Cambridge (1209), in Parijs (1253) en in Montpellier (dertiende eeuw). Opnieuw werd de studie van oude medische teksten ter hand genomen, in het bijzonder die van Galenus. Terwijl het medisch handelen in Italië en Frankrijk opbloeide, bleef in Duitsland – waar de kerk een belangrijke invloed had – en in Engeland – ondanks de vestiging van de universiteiten van Oxford en van Cambridge– de kwaliteit van het medisch handelen nog lange tijd van een laag niveau (Diamandopoulos, 1996). Volgens de kroniekschrijver Salimbene werd in 1286 in Cremona de eerste obductie verricht sinds Ptolemaeus in Alexandrië. Het doel van dit onderzoek was om de aard van een mysterieuze epidemie te onderzoeken (Park, 1995; Jakobovits, 1975). In 1302 werd in Bologna een forensische lijkschouwing verricht. Het was waarschijnlijk geen toeval dat dit in Bologna gebeurde; de universiteit daar ter plaatse had een zeer belangrijke rechtenfaculteit (De Moulin, 1988). Daarna werden steeds vaker obducties verricht, niet alleen om ziekten op te sporen of gerechtelijke uitspraken te ondersteunen, maar ook voor onderwijsdoeleinden. Modino de Liuzzi (1275-1326), werkzaam als arts en anatoom aan de universiteit van Bologna, deed lijkschouwingen ter adstructie van zijn onderricht. Hij publiceerde een tekstboek over het doen van obducties, dat de twee eeuwen daarna als leidraad bleef gelden voor het verrichten van dit onderzoek (Walsh, 1908).

De renaissance (14e-17e eeuw) Zoals gezegd zijn er op het gebied van kanker na Galenus eeuwenlang geen belangrijke zaken te vermelden. Dat wordt anders in de renaissance. In die tijd werden er veel ontdekkingen gedaan op allerlei terreinen van wetenschap en samenleving. Gutenberg vindt in 1454 de boekdrukkunst uit, nadat die trouwens

17

hoofdstuk 2

figuur 2.5 Houtsnede van Johan Stefan van Kalkar met een af beelding van de spieren van een man uit het boek De humani corporis fabrica van Andreas Vesalius (uitgegeven in Basel in 1543). De strop om de nek was een teken dat als lijk een misdadiger gebruikt was, waarvan obducties gedoogd werden.

18

het voorkomen van k anker in de oudheid

al eeuwen in China in gebruik was, en in 1492 ontdekt Columbus het Amerikaanse continent. In 1543 publiceert Copernicus zijn ideeën over de astronomie, waarin hij aangeeft dat de zon het middelpunt van het zonnestelsel vormt en de planeten om de zon heen draaien. Dit was geheel in tegenstelling tot wat men tot dan toe dacht, namelijk dat de aarde en de mens het centrum van het heelal vormden. Het rationalistisch denken op metafysische basis uit de tijd van Galenus kreeg nu meer een empirische inslag, met het experiment als basis. Ook op medisch gebied wordt er grote vooruitgang geboekt. William Harvey (1578-1657) beschrijft in 1628 de bloedcirculatie. Gasparo Aselli (1581-1626) was de eerste auteur die over lymfebanen publiceerde. Hij zag tijdens vivisectie op een hond, die kort tevoren gevoed was, bij het openen van de buik witte strengen die een melkachtige vloeistof afscheidden. Hij deed hierover verslag in zijn in 1627 postuum uitgegeven boek De lactibus albae et lacteae. Olof (Olaus) Rudbeck (16301702), hoogleraar aan de universiteit van Uppsala in Zweden, bestudeerde het lymfevatenstelsel uitvoeriger en beschreef het in 1651. De Vlaming Andries van Wesel, beter bekend onder de naam Andreas Vesalius (1514-1564), geboren te Brussel, was de auteur van het eerste complete boek over de anatomie, met als titel De humani corporis fabrica libri septem (Zeven boeken over de bouw van het menselijk lichaam) met fraaie anatomische tekeningen van de hand van Johan Stefan van Kalkar, eveneens een Vlaming. Hoewel het in die tijd nog steeds officieel verboden was om lichamen van overledenen te gebruiken voor onderzoek, stond men wel toe obducties te verrichten om legale redenen, zoals het vaststellen van de oorzaak van het overlijden onder verdachte omstandigheden, of op medische gronden, bijvoorbeeld om de aard van de ziekte vast te stellen, vooral als men bang was voor een besmettelijke ziekte. Kennelijk om te onderstrepen dat het onderzoek was uitgevoerd aan misdadigers, toonden twee van de prenten in de atlas van Vesalius lichamen met een touw om de hals (figuur 2.5). Obducties voor onderwijsdoeleinden waren ook verboden. Een gids van de universiteit van Padua vertelde dat dit ondanks het verbod toch gebeurde. In de wintermaanden kregen studenten de anatomie gedoceerd aan de hand van lijken, die ’s nachts in het geheim werden opgegraven, naar het theater anatomicum gebracht en op de demonstratietafel werden gelegd. Een amanuensis stond op wacht tijdens de lijkschouwing. Bij onraad werd een sein gegeven aan twee personen die bij de tafel zaten. Zij draaiden dan het blad van de tafel om. Het lijk viel in de eronder stromende rivier en de onderkant van het tafelblad werd zichtbaar. Hierop lag een half opengesneden konijn, wat de inspecteurs de indruk moest geven dat de anatomie werd onderwezen aan de hand van dieren. Het lukte Vesalius niet de zwarte gal te ontdekken. Bloed en lymfe daarentegen zag hij overal. Dit riep natuurlijk vele vraagtekens op en zijn boek oogstte dan ook veel verzet van de kant van aanhangers van Galenus. De recent beschreven lymfe begon in het denken langzamerhand de plaats van de zwarte gal in te nemen. Op basis van deze nieuwe gegevens poneerde de

19

hoofdstuk 2

Franse filosoof-wiskundige René Descartes (1596-1650) als etiologie van kanker de ‘lymfetheorie’. Hij stelde dat wanneer lymfe uit lymfebanen lekt, de vloeistof stolt en een goedaardige tumor veroorzaakt. Wanneer echter de lymfe ter plaatse fermenteert of degenereert, ontstaat een kwaadaardige vorm van tumorgroei. Deze theorie hield anderhalve eeuw stand en werd ondersteund door Stahl en Hoffmann en door John Hunter (1728-1793). Hunter was een Schotse chirurg en wordt beschouwd als een van de meest vooraanstaande wetenschappers en chirurgen van zijn tijd. Zijn wetenschappelijke verzameling vormde de basis van het Hunterian Museum van het Royal College of Surgeons, dat nog steeds bestaat in Lincoln’s Inn Fields in Londen. Hunter claimde ook dat tumorweefsel, net als normaal weefsel, wordt gevoed door de gastheer en zich ontwikkelt volgens dezelfde biologische wetten (Diamandopoulos, 1996). Hij verkondigde ook dat ‘stollende lymfe’, later geïdentificeerd als fibrine, het omnipotente ‘blastema’ was waaruit normale en zieke organismen voortkomen (Rather, 1978). De meest serieuze aanval op de zwartegaltheorie werd gedaan door de Parijse chirurg Henri François le Dran (1685-1770; figuur 2.6). In een verhandeling gepubliceerd in 1757, verwierp hij de humorale doctrine ten gunste van de theorie dat kanker in een vroeg stadium een lokale afwijking is. Le Dran kwam op zijn ideeën op basis van eigen waarnemingen in de obductiezaal. Hij beschreef verder dat verspreiding van borstkanker plaatsvindt via de lymfebanen naar de regionale klieren en dat de ziekte neigt tot recidiveren (Bett, 1954). Was een druppel kankerlymfe de aangrenzende lymfeklieren gepasseerd, dan was volgens hem het gehele systeem besmet en de patiënt ten dode opgeschreven. In de zeventiende-eeuwse medische literatuur vindt men af en toe een vermelding van verharde en vergrote klieren in de nabijgelegen oksel bij borstkanker. Men schreef deze vergrote klieren toe aan dezelfde oorzaak die geleid had tot het ontstaan van kanker in de borst. Obductierapporten uit die tijd met een ondubbelzinnige beschrijving van viscerale metastasering lijken volgens De Moulin te ontbreken. Ook vindt men nergens een expliciete vermelding dat kanker de dood veroorzaakt. Wel bestond er een vaag idee dat de dood het gevolg was van een gif dat door de kanker werd afgescheiden. Destijds ontstond geleidelijk aan steeds meer het besef van het bestaan van een bijzonder kankervergif (De Moulin, 1988). Hierover schreef Willem Leurs in 1793: ‘De oorzaak van kanker moet gezocht worden in een kankergif, hetwelk door het lichaam zelf wordt geproduceerd. De bron van dit kankergif is waarschijnlijk gelegen in de genitalia. Daar mannen in warmere landstreken een sterkere en spoediger zaadlozing hebben dan mannen in koudere landstreken, kwam kanker minder voor bij wilden dan bij beschaafden. Ongehuwden hadden door minder frequente zaadlozing meer kans op het krijgen van kanker’ (Van der Sluis, 1990). De Italiaan Hieronymus Fabricius (1537-1619), hoogleraar in de anatomie, maakte onderscheid tussen ontstekingachtige zwellingen en kanker en waarschuwde

20

het voorkomen van k anker in de oudheid

FIGUUR 2.6 Henri François le Dran, Franse chirurg, die definitief

de theorie van de zwarte gal als oorzaak van kanker naar het rijk der fabelen verwees. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

21

hoofdstuk 2

tegen incomplete verwijdering van de tumor. De Italiaanse chirurg Marcus Aurelius Severinus (1580-1656) beschreef het myxosarcoom (een wekedelensarcoom). Hij maakte onderscheid tussen kankers en goedaardige zwellingen van de borst. Als hij de borst opereerde, verwijderde hij ook de lymfeklieren (Ewing, 1919). Met de val van de autoriteit van Galenus ontstonden bizarre theorieën over ziekten, ook over kanker. Paracelsus (1493-1541), ofwel Philippus Aurelius Theophrastus Bombast von Hohenheim, wat zijn werkelijke naam was, had er bijvoorbeeld een bijzonder idee over. Hij was arts en chemicus en een van de meest controversiële figuren in de medische geschiedenis. Sommigen beschouwden hem als een vernieuwer van de medische wetenschap vanwege de introductie van zijn op chemie gestoelde denkbeelden, terwijl anderen hem zagen als een fantast of zelfs als een charlatan (De Moulin, 1988). Volgens hem kon een aandoening pas worden genezen als men het wezen van de ziekte kende. De aard van de ziekte zou men kunnen achterhalen door de afwijking te verbranden en deze te analyseren. Op basis van zijn experimenten kwam hij tot de conclusie dat kanker het gevolg was van een teveel aan minerale zouten in het bloed. Kanker ontstond volgens hem op de plaats waar de verschillende zouten zich concentreren en een uitweg zoeken (Kardinal en Yarbro, 1979).

De achttiende en negentiende eeuw Op sociaal gebied deed zich in deze periode in Frankrijk een interessante ontwikkeling voor. Jean Godinot (1661-1739), domheer in Reims, werd op grond van zijn jansenistische instelling buitengesloten van de universiteit en van vergaderingen van de orde waarbij de aartsbisschop aanwezig was. Een geheim koninklijk bevel dwong hem in 1720 zelfs in ballingschap te gaan. Godinot hield zich verborgen op zijn wijngoed in de buurt van Reims en kwam daar, net als Dom Pérignon, tot rijkdom. Aan het einde van zijn leven verdeelde hij zijn bezittingen en vestigde in 1740, op de leeftijd van 69 jaar, na veel moeilijkheden en tegenwerking van zijn tijdgenoten een ziekenhuis voor kankerpatiënten, met het doel hun fysieke en psychische lijden te verlichten. Volgens zijn statuten moest het ziekenhuis ook hulp bieden voor de individuele en sociale problemen van de patiënten. Met de vestiging van deze instelling was het eerste categorale ziekenhuis op het gebied van kanker een feit (Cabanne et al., 1983). Het Jean Godinot Instituut dat hieruit voortkwam, bestaat nog steeds in Reims. In dezelfde periode leefde ook Herman Boerhaave (1688-1738). Hij moet even genoemd worden, niet omdat hij op oncologisch gebied zo veel heeft bijgedragen, maar omdat hij de meest invloedrijke arts en opleider was in de geneeskunde van zijn tijd, iemand wiens opvattingen door velen werden overgenomen. Volgens hem ontstond kanker uit een ontsteking.

22

het voorkomen van k anker in de oudheid

‘Een ontsteking kan verdwijnen, veretteren, gangreen (versterving van weefsels) veroorzaken, dan wel overgaan in een scirrhus. Dit is een verharde pijnloze zwelling die alleen ontstaat in klieren en in ongunstige omstandigheden kan overgaan in kanker. De zwelling wordt veroorzaakt door een blokkade van afvoerwegen. Een voorbeeld is de vrouwelijke borst wanneer tijdens de lactatie de melk stolt in de afvoerwegen. Elke harde zwelling die niet pijnlijk was, werd beschouwd als een scirrhus’ (Shimkin, 1979). Op oncologisch gebied wordt ook enige vooruitgang geboekt. De Fransman Jean Astruc (1684-1766) onderscheidde cysten van echte tumoren. Hij toonde aan dat harde en zachte kankers van dezelfde aard waren en wees erop dat er belangrijke verschillen waren in prognose tussen de verschillende soorten kankers. Hij vergeleek de groei van kanker uit lymfe met de verwarming en zwelling van gips in water (Ewing, 1919). Een andere persoon die van belang is in de geschiedenis van de oncologie is Bernard Peyrilhe (1735-1804). In 1774 kreeg hij op 39-jarige leeftijd de prijs van de Academie voor Letteren en Schone Kunsten van Lyon. Deze academie had in het jaar ervoor een prijsvraag uitgeschreven met als onderwerp ‘Onderzoekingen naar de oorzaken van kanker die tot de vaststelling van de aard, zijn effecten en tot de beste bestrijding ervan leiden’. In zijn verhandeling Dissertatio academica de cancro stelt Peyrilhe als eerste in de literatuur dat een vloeibaar levende smetstof, later geduid als virus, de oorzaak van kanker zou kunnen zijn (Cabanne et al., 1983). Hij probeerde de smetstof aan te tonen door een tumoremulsie onder de huid van een hond te spuiten. Dit lukte echter niet, want ter plaatse ontstond een abces en zijn bediende verdronk de hond. Verder is bekend dat hij succesvol zweren behandelde met het recent ontdekte koolzuur (Ewing, 1919). Hij toonde aan dat kanker als een lokaal proces begint en zich langs de lymfebanen verspreidt. In zijn werk probeerde Peyrilhe bovendien tot een experimenteel model van kanker te komen en tot inzicht in de pathogenese (Cabanne et al., 1983; Bett, 1954). In de verhandelingen uit de achttiende eeuw over de aard van kanker treffen we voor het eerst het bewijs aan dat men inzicht had in het probleem van de metastasering. De Gorter schreef in 1735 over ‘cancereuse stoffe’ die, na te zijn binnengedrongen in de bloedcirculatie, ‘een metastasis van de eene glandule op de andere’ kan maken (De Moulin, 1988). Joseph Récamier (1774-1852) beschreef dat kankercellen bloedvaten konden binnendringen en volgens de literatuur introduceerde hij als eerste de term ‘metastase’ voor een laesie op afstand van de primaire tumor, in dit geval voor een afwijking in de hersenen van een patiënte met borstkanker (Cabanne et al., 1983). Volgens De Moulin was De Gorter echter eerder met zijn waarneming. Récamier dacht trouwens dat kanker een ontstekingsproces was en dat zenuwen de metastasen veroorzaakten en gelijksoortige tumoren uitlokten op verschillende plaatsen (Récamier, 1829). Récamier is verder bekend omdat hij in 1829 beschreef dat naevi (moedervlekken) de neiging hadden in kanker te ontaarden.

23

hoofdstuk 2

Pathologische anatomie In de periode van 1761 tot 1845 werd de wetenschappelijke basis van de geneeskunde versterkt. De belangrijkste vooruitgang werd geboekt op het gebied van de pathologische anatomie. Het begin van deze ‘medische renaissance’ kan worden gedateerd op 1761, omdat in dat jaar Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) uit Padua zijn monumentale werk De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis libri quinque (Over de plaats en oorzaken van ziekten, opgespoord door de anatomie, in vijf delen) publiceerde, waarin hij de autopsiebevindingen bij zevenhonderd patiënten correleerde met hun klinische gegevens. De boeken brengen systematisch de ziekten van het hoofd, de borstholte, de buik enzovoort in kaart. Daarnaast bevatten ze een schat aan wat wij tegenwoordig ‘case reports’ of casuïstische mededelingen zouden noemen. Een voorbeeld op het gebied van de oncologie is de volgende ziektegeschiedenis. Een man van 54 jaar leed al een maand of vijf, zes aan sterke vermagering over zijn gehele lichaam. Hij braakte geregeld een vloeistof uit die leek op door roet gekleurd water. In de maag in de buurt van de pylorus (uitgang van de maag) lag een geülcereerd kankerachtig gezwel dat bestond uit een opeenhoping van blazen en cysten. Als erop gedrukt werd, kwam er een soort substantie naar buiten die leek op mannelijk zaad. De maag bevatte bovendien drie glazen van een vloeistof die leek op wat de man had uitgebraakt. Tussen de maag en de milt lagen twee kliervormige lichaampjes die de grootte hadden van een boon. Hun kleur en substantie leken op die van de maagtumor. Het lijkt erop dat Morgagni hier een zegelringcelcarcinoom van de maag beschrijft of een colloïdcarcinoom en dat de twee ‘bonen’ aangetaste lymfeklieren zijn geweest. Morgagni, die wel de vader van de pathologische anatomie wordt genoemd, differentieerde in zijn boeken kwaadaardige zwellingen van goedaardige tumoren zoals aneurysma’s en exostosen. Hij beschreef ook kanker van de longen, slokdarm, maag, endeldarm en baarmoeder (Kardinal en Yarbro, 1979). Interessant waren ook de bevindingen van Marie-François Xavier Bichat (17711802). Hij was een onvermoeibare patholoog die zeshonderd obducties had verricht en, nog zonder gebruik te maken van een microscoop, de organische samenhang van de weefsels vaststelde. Hij onderscheidde bij kankers het tumoreuze parenchym en zijn niet-tumoreuze stroma. Hij stelde daarmee dus twee aspecten vast van dezelfde laesie: een kwaadaardige en een goedaardige component. Uit zijn onderzoek werd bovendien opnieuw duidelijk dat kanker niet opgebouwd was uit zwarte gal of lymfe. René Théophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826), leerling van Bichat en uitvinder van de stethoscoop, stelde vast dat alle weefsels gezwellen kunnen vormen en dat ze in het algemeen lijken op de structuur van herkomst. Volgens hem was kanker een abnormale groei van normaal weefsel.

24

het voorkomen van k anker in de oudheid

De uitvinding van de samengestelde microscoop door de Nederlander Hans Jansen, een brillenmaker uit Middelburg, en zijn zoon Zacharias (ca. 1580-1638), maakte het mogelijk weefsels op celniveau te onderscheiden. Het gebruik van de microscoop werd vooral bekend door het werk van Marcello Malpighi (1628-1694), de ontdekker van de haarvaten, en door Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723). Van Leeuwenhoek, klerenkoopman in Delft, maakte zelf zijn eenvoudige microscopen en ontdekte onder andere bloedlichaampjes, door Malpighi nog als vetbolletjes geduid, spermatozoa en de strepen in dwarsgestreept spierweefsel. Toch werd het belang van het gebruik van de microscoop voor het vaststellen van kanker in die tijd nog onvoldoende onderkend. Aangenomen wordt dat dit kwam door het ontbreken van een techniek waarmee weefsels konden worden onderzocht (Cabanne et al., 1983). Het was François Raspail (1794-1878) die in 1827 de vriescoupetechniek introduceerde, waarbij hij gebruik maakte van een open tank met een ijs-zoutmengsel (Raspail, 1827). Hierdoor werd het mogelijk om van weefsels dunne coupes te snijden, waardoor ze onder een microscoop bestudeerd konden worden. Raspail stelde vast dat weefsels opgebouwd zijn uit blaasjes. De fysioloog Theodor Schwann (1810-1882) poneerde in 1838 samen met Mathias Jacob Schleider dat de cellulaire structuur een universeel principe was voor zowel planten als dieren. Hij ontdekte ook de kern en de nucleolus van de cel (Ewing, 1919). Sir Everard Home (1756-1832) publiceerde in 1830 als eerste een boek waarin gegevens over kanker werden vermeld die waren verkregen met behulp van de microscoop. Het boek was getiteld A short tract on the formation of tumors en bevatte illustraties van microscopische secties van kanker. Zijn onderzoeken brachten echter geen nieuwe inzichten. Die kwamen pas bij een publicatie van de hand van de Duitse patholoog Johannes Müller (1801-1858). In zijn monumentale werk Über den feinern Bau und die Formen der krankhaften Geschwülste, dat verscheen in 1838 (Bett, 1954), gaf hij aan dat er geen wezenlijk verschil bestaat tussen de structuur van kankergezwellen en die van normaal weefsel. Deze fundamentele bewering, die de macroscopische vaststelling van Laënnec ondersteunt, zou de ‘eerste wet van de oncologie’ of de ‘wet van Müller’ genoemd dienen te worden (Cabanne et al., 1983). Müller toonde, zijn tijd ver vooruit, een opmerkelijke kennis van zaken. Hij onderscheidde microscopisch de verschillende typen tumoren en beschreef anaplasie als een vaak voorkomend verschijnsel (Bett, 1954). Müller stelde definitief vast dat kankers zijn opgebouwd uit cellen en niet uit gestolde lymfe. Volgens hem ontstonden de kankercellen echter niet uit normaal weefsel. Hij dacht dat kanker zich ontwikkelde uit amorfe kiemelementen die verspreid lagen tussen normaal weefsel. Deze kiemelementen werden blastemen genoemd. Zijn opvatting dat de cel van belang is voor het ontstaan van kanker, maakte zijn boek tot een zeer stimulerende bijdrage op dit terrein voor latere onderzoekers. Hoewel zijn leerling Rudolf Virchow (1821-1902) de meeste eer ontving, voor de opvatting

25

hoofdstuk 2

dat de cel als de basis van kanker moest worden beschouwd, is het toch Müller die als de vader van de microscopische en cellulaire pathologie moet worden gezien. De blastementheorie als oorzaak van kanker werd door Julius Vogel in 1845 verder uitgewerkt toen hij beschreef dat elk weefsel zijn eigen blastemen had. Vogel veronderstelde dat tumoren zich ontwikkelen uit amorfe blastemen en tot cellen worden omgevormd onder invloed van de histologische en chemische omgeving. Ook Friedrich Führer ondersteunde de blastementheorie. Hij onderscheidde zelfs drie typen blastemen: de albumineuze (troebele, eiwitachtige), de chondromateuze (kraakbeenachtige) en de gelatineuze (geleiachtige). Elk type was verantwoordelijk voor een bepaald type kanker (Kardinal en Yarbro, 1979). Ook Adolph Hannover uit Kopenhagen leverde in 1843 met de publicatie van zijn boek Das Epithelioma een bijdrage aan het onderzoek van de kankercel. Het was hem opgevallen dat kankercellen vaak lijken op epitheelcellen. Hij stelde daarom voor om voor kanker het woord epithelioom te gebruiken. Het woord epitheel was trouwens al omstreeks 1700, tijdens zijn hoogleraarschap in Amsterdam, geïntroduceerd door Frederick Ruys (1658-1731), om de huid te beschrijven die de tepel van de borst bekleedt. Het woord is afgeleid van ‘epi’, dat op betekent, en ‘thele’, dat tepel betekent. Deze benaming heeft zich geleidelijk aan verruimd tot de beschrijving van al het bekledende weefsel, naast endotheel en mesotheel. Het woord epithelioom is langzamerhand vervangen door het woord carcinoom. Het was Virchow die stelde: ‘omnis cellula e cellula’, wat betekent: ‘elke cel stamt af van een andere cel’, maar hij ging er niet van uit dat deze cel uit blastemen ontstond. Hij formuleerde een ander belangrijk dogma door te stellen dat ‘elke tumor afstamt van de cel van het orgaan waarin het zich ontwikkelt’. Dit is de ‘tweede wet van de oncologie’ ofwel de ‘wet van Virchow’. Volgens hem ontstonden kankers alleen uit bindweefselelementen. Robert Remak (1815-1865) viel de zeer populaire bindweefseltheorie aan. Hij was de ontdekker van de drie kiemlagen ectoderm (buitenste kiemlaag), endoderm (binnenste kiemlaag) en mesoderm (middelste kiemlaag) en had de onveranderlijkheid daarvan vastgesteld. Remak bleef volhouden dat epitheliale cellen alleen vanuit epitheel konden ontstaan. Virchow heeft van de dwaling dat kanker uit bindweefselcellen ontstaat echter nooit afstand genomen. Bovendien verhinderde Virchows autoriteit vele jaren de algemene aanvaarding van de ideeën van Remak. Remak kreeg echter ondersteuning van Carl Thiersch (1822-1895). Thiersch, chirurg in Erlangen en Leipzig, bestudeerde huidkankers met behulp van in serie gemaakte coupes. Hij beschreef in het boek Der epithelial Krebs, namentlich der Haut dat epitheliomen, die later carcinomen werden genoemd, een epitheliale oorsprong hadden en dat ook metastasen uit deze cellen waren opgebouwd. Heinrich von Waldeyer (1836-1921) stelde hetzelfde vast voor gastro-enterologische tumoren en publiceerde daarover in 1874. Hij beschreef ook dat het ontstaan van meta-

26

het voorkomen van k anker in de oudheid

stasen het resultaat was van een groei van de tumor door de wand van bloed- en lymfevaten heen en de vorming van embolieën van kankercellen. Hoewel in het begin van de achttiende eeuw de lymfetheorie die van de zwarte gal grotendeels had verdrongen, speelde in het denken over kanker de humorale theorie toch nog steeds een rol. Hoewel Virchow veel nieuwe gezichtspunten aandroeg, verwierp ook hij niet geheel de humorale leerstellingen van zijn voorgangers over de uitzaaiing van kanker. Hij beschouwde metastasering als het resultaat van de circulatie van tumorsappen naar andere weefsels, die daar een massa vormden die leek op het weefsel waarvan het af komstig was. Virchow stelde een algemene theorie op voor het ontstaan van kanker. Er moest in de eerste plaats een constitutionele dan wel een erfelijke predispositie bestaan bij de gastheer. In de tweede plaats moest er sprake zijn van een chronische irritatie die granulatieweefsel induceerde, dat net als embryonaal weefsel ongedifferentieerd is en zich tot een kanker kan ontwikkelen. De specifieke aard van de tumor was af hankelijk van de wijze van irritatie en de vatbaarheid van de gastheer voor dit effect. Zowel Virchow als Müller stelde vast, net als Bichat maar nu op microscopische gronden, dat een kanker was opgebouwd uit twee componenten: het kwaadaardige deel (het parenchym) en het goedaardige deel (het stroma dat bestond uit fibreus bindweefsel en bloedvaten). Zij deelden de kankers in zoals tegenwoordig nog gebruikelijk is: bijvoorbeeld epitheliale cellen wijzend op carcinomen en mesenchymaal weefsel wijzend op sarcomen, enzovoort (Cabanne et al., 1983). Verder onderscheidden ze tumoren, naar hun gedrag in de patiënt, in benigne of goedaardige en maligne of kwaadaardige tumoren. In feite lijkt hun ‘morfologische gedragsclassificatie’ sterk op die van Hippocrates en Galenus. Het enige verschil is dat nu de diagnose wordt gesteld op microscopische bevindingen en niet op grove morfologische kenmerken. Julius Friedrich Cohnheim (1839-1884), een leerling van Virchow, publiceerde in 1877 een ander idee over het ontstaan van kanker. Hij meende dat kankers ontstonden uit een hoeveelheid restcellen die tijdens de embryonale ontwikkeling verkeerd was terechtgekomen. Ook zouden kankers kunnen ontstaan uit cellen die embryonale kenmerken hadden behouden, maar niet noodzakelijk verkeerd waren terechtgekomen. Deze cellen liggen verspreid tussen de inwendige organen en de mucocutane verbindingen. De plotselinge ontwikkeling van kankers uit deze cellen was volgens hem het gevolg van een verandering in de bloedtoevoer en van de bioplastische energie in deze cellen (Kardinal en Yarbro, 1979). Een latere en uitgebreidere classificatie van tumoren houdt ook rekening met deze ‘embryologische’ hypothese. Ze heeft echter maar betrekking op een kleine groep tumoren die vooral voorkomt bij kinderen. Deze tumoren lijken te zijn ontstaan uit embryonale ‘restcellen’. Voorbeelden zijn: het retinoblastoom uitgaande van de retina van het oog, het neuroblastoom uitgaande van de sympathische ganglia, het hepatoblastoom dat ontstaat in de lever en het nefroblastoom (Wilms-tumor) uitgaande van de nier. Bij volwassenen daarentegen ontstaan bij-

27

hoofdstuk 2

na alle tumoren niet uit embryonale maar uit somatische cellen (Diamandopoulos, 1996). In 1886 vatte de Franse internist Louis Bard (1857-1930) de inzichten van de meeste van zijn collega’s betreffende het ontstaan van kanker samen en vernauwde de wet van Virchow toen hij schreef ‘omnis cellula e cellula eiusdem naturae’, wat betekent dat een weefsel ten gevolge van de cellulaire specificiteit slechts een tumor kan vormen waarvan de histologische structuur dezelfde is. Dit is de ‘derde wet van de oncologie’ ofwel de ‘wet van Bard’ (Cabanne et al., 1983). Deze vernieuwende gegevens hebben ertoe geleid dat in het laatste kwart van de negentiende en het eerste kwart van de twintigste eeuw zeer velen zich gingen richten op het pathologisch-anatomisch en klinisch onderzoek van kanker. Maar ondanks dat bleef de oorzaak in nevelen gehuld. Belangrijk voor de verdere ontwikkeling van de pathologische anatomie was de beschrijving door de Duits-Zwitserse patholoog Edwin Klebs (1834-1913) in 1869 van het maken van paraffinecoupes. Dit maakte het microscopisch onderzoek aan weefsels een stuk eenvoudiger. Het gebruik van vriescoupes nam daardoor sterk af, hoewel William Rutherford (1839-1899), hoogleraar pathologie aan de universiteit van Edinburgh, het praktische nut van de bevroren coupes voor de praktijk nog eens duidelijk onderstreepte, omdat het een snelle diagnose mogelijk maakt, hetgeen van belang is bij onderzoek tijdens de operatie (Fisher en Hermann, 1979). Voor die toepassing is deze techniek nog steeds in gebruik.

Cytologie Al in 1844 beschreef Walshe cytologische technieken voor de opsporing van kanker (Walshe, 1844). Omdat kankers cellen afscheiden en ook cellen kunnen worden verkregen door aspiratie, kunnen deze worden uitgesmeerd op een glasplaatje, gekleurd en onder de microscoop worden bekeken. Op deze manier kan men op morfologische gronden vaststellen of de cellen af komstig zijn van kanker. De aanvankelijke populariteit van deze techniek verdween met de uitvinding van de paraffinecoupes voor weefselonderzoek, maar ze werd weer belangrijk door het werk van de Griekse arts Georges P. Papanicolaou (1883-1962). Na zijn geneeskundestudie was Papanicolaou vanuit zijn geboorteland naar Duitsland getrokken, waar hij filosofie studeerde en promoveerde op een zoölogisch onderwerp. Daarna werkte hij als fysioloog bij een mediterrane oceanografische organisatie in Frankrijk, maar hij keerde terug naar zijn vaderland en werkte tijdens de Balkanoorlog (1912-1913) als arts. Daar ontmoette hij Amerikaanse vrijwilligers die hem enthousiast maakten voor de ontplooiingskansen in de Verenigde Staten en daarom vertrok hij in 1913 naar de VS. Na een baantje als tapijtverkoper vond hij werk in het New York Hospital (Giard, 2007). Papanicolaou verfijnde de cytologische techniek en introduceerde die als een screeningsmethode voor het opsporen

28

het voorkomen van k anker in de oudheid

van onder andere het cervixcarcinoom. De test werd bekend als ‘Papuitstrijkje’. De uitslag waarschuwt de arts dat er mogelijk sprake is van een kanker, maar voor een definitieve diagnose moet daarna vrijwel altijd nog een biopsie worden uitgevoerd (Diamandopoulos, 1996).

Infecties als oorzaak In de literatuur verschenen verschillende theorieën over kanker waarbij infecties als oorzaak werden genoemd. Lusitanus (1511-1568) in Lissabon en Daniel Sennert (1572-1637), hoogleraar interne geneeskunde in Wittenberg claimden als eersten dat kanker besmettelijk was (Ewing, 1919). In Nederland beschreef Nicolaas Tulp (1593-1674), arts en burgemeester van Amsterdam en tevens vriend van Rembrandt, voor wie deze de beroemde anatomische les schilderde, de ziektegeschiedenis van een oudere vrouw met borstkanker, die haar dienstbode hiermee besmet zou hebben (De Moulin, 1988). Sinds die tijd werd gedacht dat kanker besmettelijk was (Cabanne et al., 1983). Deze opvatting werd algemeen aanvaard. Daarom werd kanker in de zeventiende en achttiende eeuw vooral beschouwd als een infectieuze ziekte, even besmettelijk als tuberculose. Het gevolg was dat onder andere het door Jean Godinot in 1740 in Reims gevestigde kankercentrum in 1779 gedwongen moest verhuizen in verband met de angst dat patiënten de burgers van de stad zouden kunnen besmetten. Toen de microbiologie tot ontwikkeling kwam, werden ook tumoren intensief microbiologisch onderzocht. Nagenoeg elk nieuw micro-organisme dat men kon vaststellen werd aangetroffen in tumoreus weefsel en van sommige werd zelfs beweerd dat ze in staat waren na inoculatie de kanker over te brengen. Later bleek echter dat de waargenomen ziektekiemen allemaal afkomstig waren van secundaire besmettingen. Justamond schreef in 1870 kanker toe aan ziektekiemen van insecten die uit de lucht door de lymfebanen werden opgenomen en beschreef deze insecten, met inbegrip van lengte, breedte en kleur. Arnaudet beschreef in 1870 dat er in Normandië een hoge incidentie van kanker werd gevonden, en ook dat kanker voorkwam bij meerdere leden van eenzelfde huishouding. Hij concludeerde dat kanker werd overgebracht door besmet water. Behla meldde in 1892 dat families met kanker grote hoeveelheden thuisgekweekte groenten consumeerden. Daarom dacht hij dat kanker werd overgebracht door besmette aarde. De Londense chirurg Alfred Haviland publiceerde tussen 1875 en 1892 een aantal rapporten waarin hij de verspreiding van verschillende ziekten in Engeland en Wales op basis van overlijdensgegevens in kaart bracht. Hij concludeerde dat het voorkomen van kanker bijzonder hoog was in laaggelegen gebieden die – af hankelijk van het seizoen – werden overstroomd, waardoor de ondergrond altijd nat was. Hij veronderstelde dat dit de oorzaak was. E.N. Nason schreef een brief naar de

29

hoofdstuk 2

British Medical Journal op 1 januari 1898 onder het hoofd ‘Cancer Houses’, waarin hij claimde dat kanker zich ontwikkelde in huizen met een slechte sanitaire inrichting, terwijl E. Lloyd Jones uit Cambridge op 1 april 1899 in hetzelfde tijdschrift stelde dat patiënten die kanker kregen dicht in de buurt van bomen woonden, in het bijzonder grote bomen. De oorzaak van kanker schijnt toentertijd dus een populair onderwerp te zijn geweest in de correspondentierubriek van de British Medical Journal. Ernst von Scheurlen (1863-1897) isoleerde in 1887 een bacil uit borstkanker en claimde dat hij hiermee kanker in honden kon induceren. Thoma en Nils Sjöbring beschreven in 1890 intranucleaire Coccidia in kankerweefsel en beschouwden deze als de echte oorzaak van kanker. Alexis Korotneff publiceerde in 1893 over de protozo Rhopalochephalus carcinomatosus en Eisen beschreef de Cancriamoebe macroglossa. Beide micro-organismen werden verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van kanker. Reginald Harrison nam in 1889 waar dat Egyptenaren die geïnfecteerd waren met Bilharzia, een ziekte bekend onder de naam schistosomiasis en veel voorkomend in Egypte, een verhoogd risico hadden op blaaskanker. Deze laatste waarneming bleek de enige van de genoemde waarnemingen die later werd bevestigd. De belangrijkste theorie over het ontstaan van kanker door een infectieus agens was die waarbij de parasiet als verwekker werd gezien. De beste tijd van de parasitaire theorie brak aan met de bevindingen van Johannes Andreas Fibiger (1867-1928). Hij was hoogleraar in de pathologie aan de universiteit van Kopenhagen. Fibiger vond een worm bij drie wilde ratten die een spontaan maagcarcinoom hadden ontwikkeld. Hij noemde die worm de Spiroptera neoplastica. Na lang en intensief onderzoek in de jaren 1913-1920 wist hij vast te stellen dat de kakkerlak een intermediair was in de levenscyclus van de worm. Aan laboratoriumratten gaf hij geïnfecteerde kakkerlakken te eten. Van 62 ratten die langer dan zestig dagen overleefden, kregen 12 een maagcarcinoom. De Spiroptera en hun eieren waren aanwezig in de maagtumor, maar niet in de metastasen. Voor dit werk, waarvan de eerste publicatie dateert uit 1913, kreeg Fibiger in 1926 de Nobelprijs voor Geneeskunde en Fysiologie. Men slaagde er daarna echter nooit in de resultaten van Fibiger te herhalen (Kardinal en Yarbro, 1979).

Experimenteel onderzoek Op veel verschillende manieren heeft men geprobeerd de oorzaak van kanker vast te stellen. Belangrijk zijn de onderzoeken geweest betreffende transplantaties van kanker. In 1851 plantte Joseph Leidy uit Philadelphia onder de huid van een grote kikker vier stukjes in van een menselijke borstkanker, die vier uur tevoren bij een patiënt was verwijderd. Hij stelde vast dat drie fragmenten succesvol waren getransplanteerd en dat capillairen van de kikker de tumordeeltjes waren

30

het voorkomen van k anker in de oudheid

binnengedrongen. Deze waarneming kreeg echter nauwelijks aandacht. In 1898 beleefde Arthur Nathan Hanau (1858-1900) in Duitsland eenzelfde teleurstelling dat hij niet serieus werd genomen, terwijl hij erin geslaagd was bij twee ratten een peritoneale kanker op te wekken, nadat hij in de schede delen van een carcinoom van een andere rat had geïmplanteerd. Volgens Cabanne leed hij zo onder het uitblijven van succes dat hij twee jaar na zijn onderzoek zelfmoord zou hebben gepleegd (Cabanne et al., 1983). Dit is echter niet juist. Hanau onderging twee operaties voor rectumcarcinoom, terwijl hij bij obductie een grote maagtumor bleek te hebben (Shimkin, 1979). Ook Moreau in Frankrijk werd voor fantast gehouden toen hij in 1891 vertelde dat hij erin geslaagd was een mammacarcinoom over te zetten naar een andere muis en dat hij dit daarna in op elkaar volgende generaties succesvol wist te transplanteren. Hoewel deze pogingen miskend werden, moet men ze toch als het begin van de echte experimentele oncologie beschouwen. Daarna legden veel onderzoekers zich toe op deze lijn van onderzoek en er verschenen talloze artikelen over transplantatie van kankers. Spoedig wist men dat dit overzetten mogelijk is tussen isogene dieren, dus dieren met dezelfde genetische samenstelling, in het bijzonder bij de muis en de rat, en dat men op die manier karakteristieke stammen van getransplanteerde kankers onbeperkte tijd kon aanhouden. De isogene muizen waren ‘dansende muizen’ afkomstig van het hof van de Chinese keizers die daar gehouden werden tot vermaak van de hovelingen en die in Europa als kermisattractie werden vertoond. De muizen dansten vanwege een recessieve neurologische afwijking, die in hun fok al eeuwenlang in stand werd gehouden. Ook ontdekte men dat de heterotransplantatie – bijvoorbeeld de transplantatie van menselijke kanker in het dier of tussen verschillende diersoorten – mislukt, tenzij men met speciale trucs de immunologische reactie van de ontvanger uitschakelt of afremt. Ook leerde men de voorwaarden voor een succesvolle transplantatie kennen en de verhouding tussen het transplantaat en de immunologische reactie. Ondanks deze vooruitgang in kennis wijst de bekende oncoloog Charles Oberling (1895-1960) er terecht op dat ‘het dier waarin men de tumor transplanteert, slechts de voedingsbodem vormt voor de cellen die niet van hemzelf zijn en daarop vanzelf anders zal reageren dan op eigen weefsel’. Dus concludeerde hij dat deze transplantatie-experimenten slechts een beperkte waarde hebben voor de mens (Cabanne et al., 1983). Om vooruitgang te boeken in de zoektocht naar de oorzaak van kanker heeft men zelfs transplantaties van mens op mens uitgevoerd. Zo injecteerde baron Jean-Louis Alibert (1766-1837) in 1808 zichzelf en een aantal tijdgenoten met een extract van een menselijke borstkanker in de arm. Zij zagen daarna geen kanker ontstaan. Eugène Hahn in 1887 in Berlijn en Victor Cornil (1837-1908) in 1891 in Parijs hadden wel succes met het implanteren van stukjes borstkankerweefsel onder de huid van de arm van patiënten van wie de tumor af komstig was. Ook andere onderzoekers voerden soortgelijke experimenten uit. Hierbij werd duidelijk dat autotransplantaties dikwijls lukten.

31

hoofdstuk 2

Ook de homotransplantatie, dat wil zeggen: het overzetten van een menselijke kanker op andere mensen, werd geprobeerd. Nadat men dit eerst op dieren had beproefd en artsen dit daarna op zichzelf hadden uitgeprobeerd, probeerde men dit vervolgens op patiënten. Aan dit experiment in 1954 waren vijftien patiënten met een uitgebreide vorm van ziekte bereid mee te werken. Bij dertien van hen ontwikkelden zich na het overplaatsen van fragmenten van de tumor kwaadaardige gezwellen, wat bewees dat het lichaam van de kankerpatiënten zich niet tegen de transplantatie verzette. In 1956 ging men verder met het experiment, maar nu deden veertien gezonde gevangenen van de centrale gevangenis van Ohio mee, die zich daartoe vrijwillig bereid hadden verklaard. Bij hen ontwikkelden zich geen kwaadaardige tumoren. Vijf maanden later voerde men het experiment opnieuw uit bij dezelfde personen, maar ook toen sloeg de kanker niet aan. De conclusie van Southam, de leider van het onderzoek, is dan ook dat gezonde personen een afweer hebben tegen kanker (Cabanne et al., 1983). Het onderzoek aan getransplanteerde kankers bij de mens overziende, leverde het helaas ook slechts beperkte informatie op en voerde het niet naar de oplossing van het probleem. Men zocht naar andere wegen. Dit probeerde men door zelf kanker op te wekken. Ook hiermee hebben zich veel onderzoekers bezig gehouden. Het voordeel ten opzichte van getransplanteerde kankers is dat de cellen lijken op de cellen van het proefdier waarin de kanker is opgewekt. Bestudering hiervan gaf inzicht in de ontstaanswijze, de groei en de pathogene aspecten van kanker. Het gaf vervolgens de mogelijkheid de carcinogene werking van vele factoren te testen, van bijvoorbeeld chemische stoffen zoals teer, fysische factoren zoals ioniserende en ultraviolette straling, en biologische factoren zoals parasieten en carcinogene virussen. In het begin van de twintigste eeuw zijn weefsel- en celkweken mogelijk geworden. Ze kenden hun glorietijd tussen 1910 en 1926 door mensen als M.T. Burrows in Amerika en Alexis Carrel (1873-1944) die eerst in Frankrijk en later ook in Amerika werkte. Spoedig kreeg men door het gebruik van geschikte voedingsbodems en het ter beschikking komen van antibiotica de mogelijkheid tot onbegrensde teelt en instandhouding van cellen. Hiermee kreeg de onderzoeker een prachtige mogelijkheid in handen om de biologie van kankercellen te bestuderen (Hill, 1979; Cabanne et al., 1983).

Huidige opvattingen over de oorzaak van kanker Momenteel gaat men ervan uit dat veel verschillende oorzaken tot kanker kunnen leiden. Hoewel wij steeds dichter bij de ontknoping van het kankerprobleem komen, zijn wij nog niet zover dat wij exact kunnen aangeven wat de precieze oorzaak is. Wel heeft men het probleem kunnen lokaliseren en preciseren. Kanker is in wezen een ziekte van genen. Aanvankelijk was de opvatting dat kanker

32

het voorkomen van k anker in de oudheid

een ziekte van het gehele lichaam was, daarna van weefsels, vervolgens van de cel, terwijl wij sinds het laatste kwart van de vorige eeuw weten dat de uiteindelijke oorzaak van kanker in het DNA van de celkern ligt, en wel in de voor de celdeling verantwoordelijke genen, die gemuteerd (beschadigd) zijn geraakt. Deze beschadiging kan worden veroorzaakt door chemicaliën, straling en door virale besmetting. Ook hormonen kunnen een rol spelen. Bovendien berusten bepaalde kankers op erfelijke aanleg en op toevallige fouten in de DNA-replicatie. In de volgende paragrafen en in hoofdstuk 7 over de hormonale behandeling zal worden besproken hoe men dichter bij de ontrafeling van de oorzaak is gekomen. Chemische carcinogenese

De kennis van de chemische carcinogenese gaat drie eeuwen terug. In 1761 concludeerde de Londense arts John Hill (1716-1775) dat bij een overmatig gebruik van snuiftabak zich kanker van de neusholte ontwikkelt. Vierendertig jaar later beschreef Samuel Thomas von Soemmering de associatie tussen carcinoom van de lippen en het roken van de stenen pijp (Miller en Miller, 1979). Maar het is Sir Percival Pott (1713-1788), een Londense chirurg, die meestal de eer te beurt valt dat hij als eerste het verband legde tussen het ontstaan van kanker en exogene risicofactoren. In feite moet John Hill hiervoor dus worden geëerd. Pott beschreef wel als eerste een beroepskanker, namelijk bij jonge schoorsteenvegers in Engeland en Wales. In hun jeugd verwijderden zij ijverig het roet uit de vaak gecompliceerde schoorstenen, waar zij makkelijk in konden klimmen door hun geringe lengte (figuur 2.7). Zij stierven vijftien tot twintig jaar later dikwijls aan kanker van het scrotum (balzak). Pott legde een verband tussen het langdurige contact van de huid met de met roet bevuilde kleding en het later optreden van huidkanker. Hij beschreef dit in 1775 in Surgical observations relative to the cataract, the polypus of the nose, the cancer of the scrotum. Dit memorandum werd in die tijd niet begrepen en niet goed beoordeeld. Later zag men in dat de kanker van de schoorsteenvegers het eerste voorbeeld was van een klassieke beroepsziekte (Cabanne et al., 1983). Toen deze boodschap was doorgedrongen, schreven de verschillende ‘Gilden van Schoorsteenvegers’ in Europa voor dat hun leden dagelijks moesten baden. Daarna trad deze kanker niet meer op. Na de beschrijving van door roet veroorzaakte kankers volgden beschrijvingen van huidkankers door teer, steenkool en bruinkool en smeerolieën. Deze kankers waren histologisch plaveiselcelcarcinomen, vaak multipel, en kwamen vooral voor aan handen, armen en scrotum, meestal voorafgegaan door een dermatitis (Petrakis, 1979). H. Bayon benaderde de waarneming dat teer carcinogeen zou zijn experimenteel. Hij wist in 1912 kanker op te wekken door teer in de oren van konijnen te spuiten. In 1915 herhaalden twee Japanse onderzoekers, Katsusaburo Yamagiwa

33

hoofdstuk 2

figuur 2.7 Engelse schoorsteenvegers, 18de eeuw. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.) De af beelding toont een meesterschoorsteenveger rechts met zijn jonge assistent, die de taak kreeg de schoorsteen in te klimmen om deze schoon te vegen.

34

het voorkomen van k anker in de oudheid

en Koichi Ichikawa, dit onderzoek door een aantal keren na elkaar koolteer op de huid van de oren van konijnen te penselen. Na een lange latentieperiode ontstond op die plaats kanker. Deze belangrijke ontdekking toonde onomstotelijk aan dat stoffen in teer tot huidkanker kunnen leiden (Diamandopoulos, 1996). Het waren Ernest Kennaway (1881-1958), W.V. Mayneord (1902-1988), I. Hieger, J.W. Cook en C. Hewett die de stoffen in de teer nader analyseerden en die hierin de sterk carcinogene polycyclische koolwaterstoffen benzanthraceen en benzpyreen aantroffen (Bett, 1954). Geleidelijk werden er meer stoffen gevonden die tot beroepskanker konden leiden. In 1895 wees Ludwig Rehn (1849-1930) op de waarschijnlijke relatie tussen aromatische aminen en blaaskanker. Hij vond namelijk drie gevallen van blaaskanker bij werkers in een anilinekleurstoffenfabriek in Duitsland. In 1932 werden tien gevallen van neusholtekanker beschreven bij werkers in een nikkelraffinaderij. Deze bevinding was het eerste voorbeeld van een metaalderivaat met carcinogene werking (Miller en Miller, 1979). In de jaren dertig van de vorige eeuw viel op dat het aantal personen dat overleed aan longkanker in vergelijking met het aantal sterfgevallen in de beginjaren van de eeuw en in de negentiende eeuw sterk was toegenomen. Dit deed denken aan een relatie met roken. Bovendien constateerden de Amerikaanse chirurgen Alton Ochsner (1896-1981) en Michael DeBakey (1908-2008) dat er een tijdelijke toename was van het aantal mensen dat rookte aan het begin van de Eerste Wereldoorlog. Op grond hiervan veronderstelden zij dat er een latentietijd van ongeveer twintig jaar bestond tussen de blootstelling aan tabak en de ontwikkeling van kanker. Angel H. Roffo (1882-1947) uit Argentinië stelde in 1937 vast dat patiënten met longcarcinoom meestal gerookt hadden. Al eerder had hij experimenteel geconstateerd dat tabaksextracten papillomata (goedaardige gezwellen, zoals een wrat) op de huid van ratten en in de oren van konijnen veroorzaakten. In 1939 publiceerde Frans H. Müller een casecontrolonderzoek waarin beschreven werd dat longkanker veel vaker voorkwam bij zware rokers dan bij niet-rokers (Petrakis, 1979). In Nederland wees W.F. Wassink (1888-1963), chirurg en later directeur van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, er al in 1948 op dat roken mogelijk de oorzaak van kanker was (Wassink, 1948). Een zeer belangrijk casecontrolonderzoek op het gebied van longkanker werd uitgevoerd door Ernest L. Wynder (1922-1999) en Evarts A. Graham (1883-1957). Graham was een chirurg die de hypothese dat roken longkanker zou veroorzaken sterk betwistte, totdat hij de resultaten van zijn eigen onderzoek zag. Het onderzoek werd verricht door Wynder, die in die tijd een medisch student was bij Graham. Bij dit onderzoek, waarin 605 patiënten uit St. Louis en verder uit de gehele Verenigde Staten waren opgenomen, werden gedetailleerde gegevens verzameld van de voorgeschiedenis betreffende roken, alcoholgebruik, beroep en vroegere longziekten. Van alle patiënten werd een histologische bevestiging verkregen.

35

hoofdstuk 2

Bij dit onderzoek werd een zeer sterke associatie gevonden tussen longkanker en langdurig en zwaar roken, terwijl longkanker bij niet-rokers vrijwel niet bleek voor te komen. Deze gegevens werden in 1950 in de JAMA gerapporteerd. In dezelfde uitgave van de JAMA publiceerden Morton L. Levin (1904-1995), H. Goldstein en P.R. Gerhardt een vrijwel gelijk onderzoek met eenzelfde uitslag, maar met dit verschil dat het interview waarin gevraagd werd naar de rookgewoonten, gehouden werd voordat de diagnose was gesteld. Daarmee werd een interviewbias uitgesloten. Deze beide publicaties waren internationaal een stimulans tot nog meer onderzoek op dit gebied. De conclusie was steeds dat roken longkanker kan veroorzaken. Eén van de belangrijkste onderzoeken was dat van Sir Richard Doll (1912-2005), epidemioloog, en Austin B. Hill (1897-1991), statisticus. Zij beschreven in 1950 en 1952 de resultaten van een casecontrolonderzoek met 1465 patiënten met longkanker. Het was een uitbreiding van het onderzoek van Wynder en Graham en het bevestigde de conclusies. Vervolgonderzoeken toonden een dosisresponsrelatie aan tussen de hoeveelheid gerookte sigaretten en longkanker (Petrakis, 1979). Belangrijk zijn ook de epidemiologische onderzoeken naar de carcinogene werking van asbest geweest. Het opdelven van asbest begon in 1878. Het industriële gebruik ervan breidde zich na 1900 enorm uit. De gezondheidsgevaren werden het eerst duidelijk doordat werkers met asbest longfibrose of asbestose kregen, een aandoening gekarakteriseerd door soms ernstig ademtekort ten gevolge van massieve littekenvorming in de long. Het is tegenwoordig bekend dat longfibrose geen kanker is, maar wel het risico op kanker vergroot. In 1935 beschreven Kenneth Lynch en William Atmar Smith in de Verenigde Staten het voorkomen van longkanker bij een werker in de asbestindustrie. In 1947 stelde Edward Merewether de diagnose longkanker bij 13,2 procent van de obducties van personen die langdurig in de asbestindustrie hadden gewerkt. Bij lijkschouwingen van personen die in de siliconenindustrie hadden gewerkt, werd deze diagnose daarentegen slechts in 1,3 procent van de gevallen gesteld. In 1955 deed Doll een belangrijk retrospectief onderzoek bij 113 mannen die meer dan twintig jaar aan asbeststof waren blootgesteld. Tussen 1922 en 1953 bleken 39 personen te zijn overleden, terwijl er 15,4 sterfgevallen te verwachten waren. Deze toename was geheel aan longkanker toe te schrijven. In 1953 en 1954 werden in verschillende landen enkele gevallen van pleurale en peritoneale mesotheliomen gerapporteerd. Op basis hiervan deed Irving J. Selikoff (1915-1992) een prospectief onderzoek bij 632 leden van de Asbestos Workers’ Union in New York City. Hierbij werd een toename van het aantal doden ten gevolge van blootstelling aan asbest gevonden. Men telde 198 gevallen, terwijl er 51 te verwachten waren. Hiervan waren 89 personen overleden aan longkanker en 35 aan mesothelioom, terwijl mesothelioom slechts zelden in de gewone populatie wordt gezien. Een nog opvallender conclusie was dat het roken van sigaretten door een soort synergisme het risico op longkanker bij asbestwerkers sterk verhoogde, terwijl er

36

het voorkomen van k anker in de oudheid

slechts een geringe toename was bij blootstelling aan alleen asbest (Selikoff et al., 1968). Ook stofwisselingsproducten van levende cellen bleken carcinogene eigenschappen te bezitten. Dit werd als eerste beschreven in 1950 door Cook, Duffy en Schoental. Een van de bekendste stoffen is af latoxine B1. Dit is een product van de Aspergillus f lavus, een schimmel die onder andere voorkomt op pindaplanten en de oorzaak kan zijn van leverkanker. Later werd van een groot aantal verschillende chemische verbindingen, waaronder ook van cytostatica, statistisch, klinisch en experimenteel aangetoond dat zij mutagene eigenschappen hebben en in staat zijn bij de mens en bij laboratoriumdieren kanker te veroorzaken. Het bleek dat deze chemische carcinogenese plaatsvindt via de mutagene effecten van de chemicaliën op het genoom-DNA van somatische cellen (Diamandopoulos, 1996). In verband met het mogelijke risico op kanker wordt tegenwoordig in de Verenigde Staten geëist dat alle nieuwe middelen in de voedingsmiddelenindustrie op carcinogene eigenschappen worden onderzocht. In eerste instantie gebruikt men daarvoor de Ames-test, een test die is gebaseerd op de waarneming dat bijna alle carcinogene stoffen mutageen zijn. Bruce Ames en zijn medewerkers, werkzaam aan de universiteit van Californië in Berkeley, voerden deze test in 1973 in en maakten hiervoor gebruik van de Salmonella typhimurium, een bacteriestam die zeer gevoelig is voor mutaties omdat hun DNA-herstelvermogen slecht functioneert en de celwand gemakkelijk doorlaatbaar is (Miller en Miller, 1979). Gemuteerde bacteriën kunnen door een mutatie in het DNA geen histidine produceren. Ze kunnen daardoor alleen groeien als de voedingsbodem histidine bevat. De onderzoeker zet de gemuteerde bacteriën op een voedingsbodem die geen histidine bevat. De te onderzoeken stof wordt hieraan toegevoegd. Als deze stof gevoeligheid voor het optreden van mutaties (mutageniteit) bevordert, kan het DNA terugmuteren naar de vorm die ervoor zorgt dat de bacteriën wel histidine kunnen aanmaken. Voor deze bacteriën is de voedingsbodem zonder histidine geen probleem meer, terwijl de bacteriën die geen teruggemuteerd DNA dragen, niet kunnen overleven in de voedingsbodem. Dus als de mogelijk carcinogene stof mutageniteit bevordert, zullen er op de voedingsbodem bacteriën te zien zijn. Bevordert de stof daarentegen geen mutageniteit, dan zal de voedingsbodem leeg zijn. Wordt met de Ames-test vastgesteld dat een stof mutageen is, dan wordt de stof niet voor consumptie vrijgegeven. Is de test negatief, dan wordt de stof vervolgens aan proefdieren toegediend om na te gaan of ze daadwerkelijk veilig is. Belangrijk onderzoek voor meer begrip van het ontstaan van kanker, dat in een paragraaf over chemische carcinogenese niet mag ontbreken, is verricht door Isaac Berenblum (1903-1985). In 1940 toonde hij aan dat voor de inductie van huidtumoren de toepassing van twee typen scheikundige verbindingen vereist is. Hij deed dit met experimenten met muizen. Hij behandelde de huid van de muizen met een lage dosis van een kankerverwekkende stof (3-methylcholantreen), on-

37

hoofdstuk 2

voldoende om een tumor op te wekken. Daarna behandelde hij de huid met een irriterend, op zichzelf geen carcinogeen extract uit de bladeren van de crotonplant. Bij de muizen ontstonden toen goedaardige wratachtige gezwellen, zogenaamde papillomen. Als hij doorging met prikkeling met crotonolie werden de gezwellen kwaadaardig. Berenblum veronderstelde dat het carcinogeen veranderingen in de huid teweeg had gebracht, die nog een klein zetje nodig hadden om uit te groeien tot kankercellen. Hij noemde de eerste stof de initiator en de tweede de promotor. Op grond van deze experimenten stelde hij dat er meerdere stappen nodig waren om kanker te krijgen (Berenblum, 1940). Nader onderzoek heeft geleerd hoe het een en ander moleculair precies in zijn werk gaat. Het bleek dat een celpopulatie een aantal mutaties in cruciale groeicontrolerende genen moet ondergaan voordat kwaadaardigheid ontstaat. Men spreekt in dit verband van meertrapscarcinogenese. Door st r aling v eroor z a ak t e carcinogenese

Gedurende de gehele vorige eeuw zijn er veel artikelen gepubliceerd met klinische en experimentele gegevens die aantonen dat stralingsenergie carcinogeen kan zijn voor zowel mens als dier. Zo kan ultraviolette (UV) zonnestraling een vorm van huidkanker induceren. De kwaadaardigheid van deze huidkanker is af hankelijk van de intensiteit van de straling en van de gevoeligheid van de huid. Het blijkt dat een lichtere huid gevoeliger is dan een donkere, omdat de grotere hoeveelheid melanine die in huidmelanocyten van donker gekleurde mensen aanwezig is, de actinische energie (fotochemische werking van de zonnestralen) beter absorbeert. Bepaalde patiënten, zoals patiënten met xeroderma pigmentosum (een langzaam uitdrogende huid), zijn gevoeliger voor de ontwikkeling van huidkanker onder invloed van zonlicht omdat hun epidermale cellen niet in staat zijn de DNA-schade, die wordt veroorzaakt door het zonlicht, te repareren. Bestraling met deeltjes, zoals alfa- en bètadeeltjes, protonen en neutronen, en elektromagnetische bestraling met gammastralen en röntgenstralen zijn bewezen carcinogeen. Ernst Frieben, een Duitse arts, was de eerste die al in 1902 de carcinogene werking van röntgenstraling op mensen beschreef. Vervolgens werd vastgesteld dat na radiotherapie voor uiteenlopende aandoeningen, zoals spondylitis ankylopoëtica (verstijving van de ruggengraat), een verhoogde frequentie van leukemie en andere vormen van kanker werd gevonden. Beroepsblootstelling aan bestraling leidde eveneens tot de ontwikkeling van kanker. Zo kregen vrouwen die de wijzerplaten van horloges beschilderden met radium en die per ongeluk iets van de isotoop inslikten, na vele jaren een osteosarcoom. Dit leidde tot een roemruchte rechtszaak in de Verenigde Staten, die uiteindelijk belangrijke consequenties voor gezondheids- en veiligheidswetgeving had. Er werd vastgesteld dat de veiligheidsvoorschriften in de betreffende fabriek in Orange, New Yersey, uitermate slecht waren. In het verslag werd ver-

38

het voorkomen van k anker in de oudheid

meld dat de jonge vrouwen in kwestie, bekend als de ‘radiummeisjes’, gewoon waren hun nagels, tanden en gezicht te penselen met de in de fabriek geproduceerde dodelijke verf om daarmee hun vrienden te verrassen. Zij mengden lijm, water en radiumpoeder en gebruikten kameelharen kwastjes om de lichtgevende verf aan te brengen op de cijfers van de wijzerplaat. De vergoeding voor het verven van 250 wijzerplaten per dag was ongeveer een halve dollarcent per wijzerplaat. De kwastjes verloren na een paar keer gebruik hun puntvorm, waarop de bazen hun medewerkers aanmoedigden de kwastjes met hun lippen of met hun tong weer aan te scherpen. Vijf ‘radiummeisjes’ kregen door de rechter $ 10.000 smartengeld toegewezen (Kovarik, 2002). Mijnwerkers die erts naar boven haalden waarin radioactieve stoffen zaten en kleine hoeveelheden daarvan inademden, ontwikkelden na een lange latentieperiode longkanker. Meerdere mensen die de atoombom hadden overleefd maar waren blootgesteld aan bestraling met gammastralen en neutronen in Hiroshima en aan gammastraling in Nagasaki, ontwikkelden in de eerste jaren na het bombardement acute myeloïde leukemie en vele jaren later verschillende andere vormen van kankers. Bestralingscarcinogenese verloopt evenals bij chemische carcinogenese via de mutagene effecten op het genoom-DNA van somatische cellen (Diamandopoulos, 1996). Epidemiologie en k ank er

De epidemiologie heeft een belangrijke rol gespeeld bij het leggen van relaties tussen veroorzakende stoffen en kanker. In de paragrafen over de chemische carcinogenese en de door straling veroorzaakte carcinogenese zijn al bijdragen genoemd. Toch zijn er nog enkele, niet-genoemde onderzoeken geweest die hebben geholpen verbanden te leggen. Enkele daarvan worden hier besproken. De eerste belangrijke bijdrage op dit gebied is uit 1922 van T.H.C. Stevenson, werkzaam op het General Register Office in Londen, die voor de situatie in Engeland duidelijke verschillen beschreef tussen kankerincidentie en sociale klasse. Herbert L. Lombard (1889-1979) en C.R. Doering van de Massachusetts Afdeling van Volksgezondheid en de Harvard School van Volksgezondheid verrichtten een reeks onderzoeken bekend als de Massachusetts kankeronderzoeken. In 1929 classificeerden zij kankers aan de hand van de locatie en verdeelden de in het buitenland geboren patiënten aan de hand van hun geboorteland. Zij vonden de volgende interessante gegevens: net als Stevenson stelden zij een correlatie vast tussen sociale klasse en kanker, maar zij vonden bovendien een hoge maagkankerincidentie bij de in het buitenland geboren personen ten opzichte van de personen geboren in de Verenigde Staten. Verder bleken dikkedarm- en borstkanker minder vaak voor te komen bij Italiaanse en Russische vrouwen (Lombard en Doering 1929). In 1961 publiceerde Haenszel (1911-1998), een epidemioloog van het National Cancer Institute (NCI) in Bethesda (MD) in de Verenigde Staten, een belangrijke

39

hoofdstuk 2

bijdrage over kankermortaliteit in de Verenigde Staten van in het buitenland geboren personen. Wat betreft het voorkomen van kanker vertoonden deze personen significante verschillen met personen in hun geboorteland. Deze resultaten hebben een sterke impuls gegeven aan het onderzoek naar omgevingsfactoren. Zo heeft men lange tijd het idee gehad dat voeding een rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van kanker. Epidemiologisch onderzoek toonde dit inderdaad aan. W.R. Williams beschreef al in 1908 in The natural history of cancer dat kanker minder vaak voorkwam in onderontwikkelde landen waar men voornamelijk vegetarisch at, in vergelijking met de hoge frequentie bij de vleesetende volkeren. In 1959 en in het begin van de jaren zeventig heeft men de kankerfrequentie onderzocht bij zevendedagsadventisten, Oost-Afrikanen en Japanners, die vooral een vegetarisch dieet gebruiken, en bij West-Europeanen. Vastgesteld werd dat vegetariërs minder vaak kanker krijgen, terwijl vleesetende volken, vooral degenen die veel rundvlees eten, meer kans hebben op het krijgen van dikkedarmkanker en mogelijk ook van kanker op andere plaatsen (Petrakis, 1979). Vir ale carcinogenese

De twee Deense onderzoekers Ellerman en Bang waren de eersten die aantoonden dat kippenleukemie veroorzaakt werd door een filtreerbaar agens: een virus. Dat was in 1908. Omdat het in die tijd niet zeker was of een leukemie wel als kanker kon worden beschouwd, deed Francis Peyton Rous (1879-1970), aan het Rockefeller Instituut, de latere Rockefeller-universiteit in New York, verder onderzoek en stelde in 1910 vast dat een sarcoom in de kip, dat wel een solide kanker is, het gevolg was van een virusinfectie. Hij toonde aan dat deze sarcomateuze tumoren in de Plymouth Rock-hen overgebracht konden worden naar een gezonde hen door de injectie van een celvrij infiltraat van de originele tumor. Zijn superieuren verwierpen echter zijn idee dat virussen kanker zouden kunnen veroorzaken (Wold en Green, 1979). Ook kreeg hij veel brieven van verontruste mensen die bang waren dat zij besmet zouden kunnen worden door hun partner die aan kanker leed. Ook van de kant van de medische professie werd luidkeels kritiek geleverd. Latere onderzoeken in Engeland toonden zijn gelijk aan. Rous kreeg voor zijn werk in 1966 de Nobelprijs. Hij was daarvoor twintig jaar genomineerd voordat hem de prijs werd toegewezen en hij alsnog de eer kreeg als eerste het virus te hebben ontdekt. Ondanks zijn intussen hoge leeftijd vloog hij naar Stockholm om de prijs op te halen (Diamandopoulos, 1996). Het virus staat nog steeds bekend als het Roussarcoomvirus. Langzamerhand werden meer virussen ontdekt die kanker kunnen veroorzaken. In 1931 toonde Richard Shope, een collega van Rous aan het Rockefeller Instituut, aan dat een tumorachtig vormsel, een papilloom (wrat), bij het konijn overdraagbaar was door celvrije filtraten. Rous en Beard stelden vast dat dit papilloom vaak overging in een kwaadaardig gezwel. Het veroorzakende agens was

40

het voorkomen van k anker in de oudheid

het papillomavirus. John J. Bittner van de Medical School van de Universiteit van Minnesota beschreef in 1936 dat een virus in muizenmelk mammacarcinomen in muizen veroorzaakte en Ludwik Gross (1905-1999) van het Veterans Administration Hospital in de Bronx (New York) toonde in 1951 aan dat een virus de oorzaak was van muizenleukemie. Hij beschreef ook het parotistumorvirus, dat een modelvirus werd voor de bestudering van celgroei en maligne transformatie. Sarah Stewart en Bernice Eddy aan het NCI toonden hiervan aan dat het een nieuw soort virus betrof, het polyomavirus, dikwijls het ‘SE-polyomavirus’ genoemd ter ere van zijn ontdekkers. Het wordt tegenwoordig geclassificeerd als papovavirus. De adenovirussen werden in 1953 ontdekt door Wallace Rowe en medewerkers van het National Institue of Health (NIH) in Bethesda. De onderzoeksgroep van Maurice Hilleman en Jacqueline Werner van de Army Medical Services Graduate School in Washington en Grant Taylor van de universiteit van Texas tezamen met de onderzoeksgroep van John J. Trentin en Yoshiro Yabe aan de Baylor universiteit in Waco, Texas stelden vast dat het adenovirustype 12 sterk tumorinducerend was bij pasgeboren hamsters. Deze ontdekking leidde tot grote opwinding in de medische wereld omdat het voor het eerst was dat van een alomtegenwoordig menselijk virus geconstateerd werd dat het oncogene eigenschappen bezat. Tot op heden is echter niet vastgesteld dat adenovirussen leiden tot kanker bij de mens. Ook de herpesvirussen werden in de vorige eeuw ontdekt. Vooral het EBV (Epstein-Barr-virus) trok veel belangstelling. Het virus werd ontdekt in 1964 door Michael Epstein (1921-) en Yvonne Barr (1932-) in weefsel van een lymfoom, een kwaadaardige tumor gelokaliseerd aan de kaak bij jongens, die aan hen was opgestuurd door Denis Burkitt (1911-1993) uit Kampala (Oeganda). Eenzelfde aandoening was al beschreven in 1904 door Albert Ruskin Cook (1870-1931), een missionaris-arts die ook in Oeganda werkte, maar de tumor werd bekend als Burkitt-lymfoom na een nieuwe beschrijving door Burkitt. Het virus is zeer sterk geassocieerd met de ontwikkeling van dit lymfoom. Later bleek dat dit virus ook vaak wordt aangetroffen bij personen met nasofaryngeale carcinomen in het Verre Oosten (Wold en Green, 1979). Maar het virus komt ook dikwijls voor bij mensen zonder dat het consequenties heeft. Er zijn aanwijzingen gevonden dat cervixkanker (baarmoederhalskanker) ook door virussen kan worden veroorzaakt. Een korte beschrijving hoe men tot deze bevinding is gekomen is hier op zijn plaats. In 1931 voerde F.R. Smith een casecontrolonderzoek uit naar het voorkomen van cervixkanker. Hij vond een hogere incidentie bij vrouwen uit de lagere sociale klasse. Zijn onderzoek werd aangevochten omdat de selectie van de controles niet volgens de regels zou zijn gebeurd. Maar in 1947 werd door de Ten Metropolitan Areas Cancer Survey een rapport uitgebracht waarin zijn bevindingen werden bevestigd en waarin verder werd gesteld dat cervixkanker de tweede meest frequente vorm van kanker bij vrouwen was. In zijn onderzoek in de jaren 1948 en 1949 naar de echtelijke status van de patiënten stelde de Britse medisch- statisticus W.P.D. Logan vast dat de

41

hoofdstuk 2

laagste frequentie van cervixkanker werd gezien bij ongetrouwde vrouwen en de hoogste bij vrouwen die kinderen hadden gebaard en bij weduwen. Andere onderzoekers stelden vast dat cervixkanker zelden voorkwam bij Joodse vrouwen, wat suggereert dat culturele verschillen belangrijk zijn. Herbert L. Lombard en Evelyn A. Potter van het Massachusetts Department of Public Health publiceerden verschillende casecontrolonderzoeken; zij vonden bij gescheiden vrouwen significant meer cervixkanker. Bovendien stelden zij vast dat 54 procent van de patiënten vóór hun twintigste jaar getrouwd was, terwijl dat in de controlegroep voor 16 procent gold. Het werd daarom steeds duidelijker dat een seksueel gerelateerde factor een rol speelde. Dit werd nog eens ondersteund door onderzoeken van Ganon en J. Røjel. In het onderzoek van Ganon in 1950, dat werd uitgevoerd onder een zeer groot aantal nonnen in Canadese kloosters, bleek dat er in een periode van twintig jaar geen cervixcarcinoom was voorgekomen. Røjel vond in Kopenhagen in 1953 bij prostituees een groter aantal gevallen van cervixcarcinoom dan in een controlegroep (Petrakis, 1979). Latere onderzoeken in het begin van de tachtiger jaren door de Duitser Harald zur Hausen (1936-), hoogleraar virologie aan de universiteit van Freiburg en vanaf 1983 wetenschappelijk directeur van het Duitse Kanker Researchcentrum in Heidelberg leerden dat deze vorm van kanker wordt veroorzaakt door het humaan papillomavirus type 16 en 18. Voor deze bevindingen ontving Zur Hausen in 2008 de Nobelprijs. Zowel statistische als experimentele waarnemingen hebben geleerd dat nog verschillende andere virussen kunnen aanzetten of als cocarcinogenen provoceren tot de inductie van menselijke kankers, bijvoorbeeld het hepatitis-B-virus tot hepatocellulair carcinoom en in Zuid-Japan een retrovirus (HTLV-1) tot T-celleukemie bij volwassenen. Om orde te scheppen in de vele virussen die men heeft ontdekt, worden virussen (zowel oncogene als niet-oncogene) tegenwoordig ingedeeld op basis van hun nucleïnezuurinhoud. Men onderscheidt virussen die DNA bevatten, zoals papovavirussen, adenovirussen en herpesvirussen, en virussen die RNA bezitten. Een bijzondere klasse van de RNA-virussen zijn de zogenaamde retrovirussen, in 1970 ontdekt door Howard Temin aan de universiteit van Wisconsin, Madison, en David Baltimore van het Massachusetts Institute of Technology (MIT), die na infectie hun RNA overschrijven in DNA met behulp van het enzym reverse-tran— scriptase. Temin en Baltimore deelden in 1975 de Nobelprijs voor geneeskunde met Renato Delbucco voor hun ontdekkingen betreffende “de interactie tussen tumorvirussen en het genetische materiaal van de cel”. Het waren Alex van der Eb, hoogleraar aan de universiteit van Leiden, en de Canadese postdoc Frank Graham die in 1974 in staat waren met gezuiverd adenovirus-DNA cellen te transformeren tot tumorcellen. In samenwerking met Carel Mulder, werkzaam in het Cold Spring Harbor-laboratorium, slaagden zij erin met restrictie-enzymen een klein DNA-fragment te isoleren waarmee cellen getransformeerd konden worden. Hiermee lukte het de transformerende genen van

42

het voorkomen van k anker in de oudheid

het virus, die nu bekend staan als de E1-genen, zuiver in handen te krijgen (Graham et al., 1974). Zij toonden dus als eersten aan dat bepaalde sequenties van het genoom van sommige adenovirussen oncogeen zijn. Hoe virussen uiteindelijk in staat zijn kanker te veroorzaken, is een ingewikkeld proces dat voor een bepaalde klasse van die virussen door een viertal onderzoekers (Stehelin, Varmus, Bishop en Vogt) in 1976 is ontrafeld (Wold en Green, 1979). Op basis van de bevindingen van Peyton Rous dat sommige virussen bij pluimvee tumoren teweegbrengen, leverden J. Michael Bishop, viroloog aan de universiteit van Californië, San Francisco, en zijn postdoc Harold Varmus een kleine driekwart eeuw later een belangrijke bijdrage aan het doorgronden van de geheimen van abnormale celgroei. Het bijzondere van hun onderzoek was dat zij voor hun experiment acuut transformerende tumorvirussen gebruikten, waarvan het genoom klein is, waardoor het aantal kandidaatgenen dat verantwoordelijk kon zijn voor de kankerverwekkende eigenschappen, beperkt werd. In samenwerking met Dominique Stehelin, een gastonderzoeker van het National Scientific Research Center (CNRS) in Parijs en Peter Vogt, toentertijd verbonden aan de universiteit van Southern Californië gingen Bishop en Varmus na welke van dergelijke DNA-fragmenten in het virus de celgroei ontregelen en zo tumoren veroorzaken. Ze bestudeerden de zogenoemde retrovirussen, virussen die genen van geïnfecteerde cellen kunnen toevoegen aan hun eigen genoom. Nieuw geïnfecteerde cellen kunnen hierdoor veranderen (acuut transformeren) in kankercellen. Zij ontdekten op deze manier het tweede kankergen, het src-gen. Vervolgens vonden de onderzoekers dat het kankerverwekkende virusgen bijna identiek is aan een gen dat niet alleen in normale kippencellen, maar ook in de normale cellen van andere organismen voorkomt, inclusief de mens. Dit gen speelt een rol bij de regulatie van de normale celdeling. Dit gen leidt tot productie van een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij het doorgeven van groeisignalen in een cel. Zodra zogenoemde groeifactoren aan de buitenkant van de cel vasthechten, start dit eiwit de celdeling. Deze genen, verantwoordelijk voor de celdeling, noemden zij protooncogenen. Het zijn de startmotoren van de celdeling. In (humane) kankercellen bevat het proto-oncogen fouten (mutaties) waardoor het eiwit zodanig veranderd is dat het ook zonder groeifactoren de cellen tot deling aanzet. Het foute protooncogen, dus het gen dat kanker veroorzaakt, noemden zij het oncogen. Voor dit onderzoek kregen zij in 1989 de Nobelprijs. Dominique Stehelin, die als postdoc in hun laboratorium werkte, voelde zich hierdoor tekortgedaan. Hij stelde dat hij het idee had geopperd voor het onderzoek waarvoor de prijs was toegekend, en dat hij bovendien de proeven had uitgevoerd (Kolata, 1989). Het Nobelcomité is echter niet op zijn beslissing teruggekomen. Sinds de ontdekking van het eerste proto-oncogen werd een reeks van protooncogenen ontdekt, zoals het myc-, myb-, ras- en erb-gen. Wanneer deze genen muteren, kunnen ze kanker veroorzaken. Ze komen niet alleen bij de mens voor, maar ook in het dierenrijk en hebben honderden miljoenen jaren bestaan. Ze

43

hoofdstuk 2

overleefden omdat ze cruciale regulerende functies in de cel uitoefenen zodat de evolutie ze niet afgedankt heeft. Ze kunnen echter ook de cellen tot ongebreidelde groei aanzetten, zoals hierboven beschreven. In recent onderzoek is aangetoond dat ze ook aanknopingspunten vormen voor de tantaliserende mogelijkheid kanker te genezen (Bazell, 1998). Het philadelphi achromosoom

De eerste die onomwonden het verband legde tussen chromosoomafwijkingen en kanker was de Duitse bioloog Theodor Boveri (1862-1915), hoogleraar biologie in Würzburg. Tijdens een verblijf in Napels bestudeerde hij de ontwikkeling van zee-egeleieren en zag dat een ongelijke verdeling van chromosomen tijdens de celdeling tot misvormingen leidt. Op grond daarvan stelde hij al in 1914 het moderne paradigma voor dat mutaties in somatische cellen de ongecontroleerde proliferatie van cellen, dus kanker veroorzaken (Boveri, 1914). De klinische genetica begon met een publicatie in 1956 van Joe Hin-Tjio en Albert Levan, die aantoonden dat menselijke cellen 46 chromosomen bevatten. Technische verbeteringen sindsdien maakten de klinische cytogenetica steeds belangrijker. Binnen enkele jaren slaagden onderzoekers erin bij kanker specifieke chromosomale afwijkingen vast te stellen. Als eerste belangrijke cytogenetische afwijking werd door Peter Nowell, een patholoog uit Philadelphia, en door David Hungerford in 1960 het philadelphiachromosoom bij patiënten met chronische myeloïde leukemie beschreven. Dit is een abnormaal klein chromosoom dat bij 95 procent van de patiënten in bloed- en beenmergcellen wordt gevonden. Deze ontdekking was van groot belang omdat het de eerste keer was dat bij de mens een relatie werd gelegd tussen een chromosomale afwijking en kanker. Aan het vaststellen van de definitieve relatie hebben vervolgens nog veel wetenschappers een bijdrage geleverd. Door de ontwikkeling van technieken om verschillende banden in het chromosoom aan te tonen, was het mogelijk vast te stellen dat hier sprake was van een translocatie (uitwisseling van chromosoomdelen) tussen chromosoom 9 en 22 (figuur 2.8). Dit gebeurde in 1973 door Janet Rowley uit Chicago (Rowley, 1973). In 1982 ontdekten twee studenten uit Groningen, Nora Heisterkamp en John Groffen, toen zij bij John Stephenson in het laboratorium van Viral Carcinogenesis van het National Cancer Institute in Frederick, Maryland werkten, dat het menselijke equivalent van c-abl op chromosoom 9 gelokaliseerd is (Heisterkamp et al., 1982). Nadat zij dit hadden vastgesteld, zochten zij samenwerking met Gerard Grosveld en Dick Bootsma van de Erasmus Universiteit te Rotterdam en konden zij met hun medewerkers aantonen dat een klein deeltje van chromosoom 9 waarop het abl-proto-oncogen gelokaliseerd is, verhuisd was naar chromosoom 22 (De Klein et al., 1982). Vervolgens ontdekten Nora Heisterkamp en collega’s dat de c-abl-translocatie op chromosoom 22 gelokaliseerd is in de bcr-regio en dat door de uitwisseling van de stuk-

44

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.8 Philadelphia chromosoom. Dit was het eerste belangrijke cytogenetische defect dat ontdekt werd. Het werd beschreven door Peter Nowell, een patholoog uit Philadelphia en David Hungerford in 1960. Translocaties tussen de chromosomen 9 en 22 (m.a.w. een stukje van chromosoom 9 wordt uitgewisseld met een stukje van 22) waarbij het Ph-chromosoom met het bcr-abl-gen ontstaat.

Philadelphiachromosoom (or-22q-)

45

hoofdstuk 2

jes chromosoom een nieuw fusiegen ontstaat: bcr-abl (Heisterkamp et al., 1983; figuur 2.8). Dit fusiegen produceert een abnormaal eiwit, het bcr-abl-eiwit. Het definitieve bewijs voor de oorzaak van chronische myeloïde leukemie werd in 1990 geleverd door G.Q. Daley, R.A. van Etten en D. Baltimore van het MIT, toen zij beschreven dat zij met het bcr-abl-gen de chronische leukemie konden induceren in de muis. In combinatie met het werk van Owen Witte en medewerkers uit Los Angeles werd zo het oorzakelijke verband gelegd tussen het philadelphiachromosoom en chronische myeloïde leukemie (Daley et al., 1990; Lugo et al., 1990). De cirkel werd vervolgens gesloten door Druker en medewerkers, van de Oregon Health & Science University in Portland die aantoonden dat met een specifieke remmer van het geactiveerde bcr-abl-eiwit de celdeling kon worden afgeremd en de patiënt snel en eenvoudig in remissie kon worden gebracht (daarover meer in hoofdstuk 8). Daarna is de cytogenetische diagnostiek ook voor andere vormen van kanker in een stroomversnelling geraakt (Qumsiyem & Li, 2001). Er felijk heid en k ank er

De eerste die het bestaan van erfelijkheid wetenschappelijk aantoonde, was de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel (1822-1884). Het zag er trouwens niet naar uit dat de naam Mendel ooit vereeuwigd zou worden. Als zoon van een arme boer in Silezië koos hij, om een goede opleiding te krijgen, voor het klooster van de Augustijner Orde van Sint Thomas. Dit was een onderwijzende orde die Mendel naar Wenen stuurde om zijn onderwijzersdiploma te halen. Zijn examinator schreef echter dat hij inzicht miste, evenals de bekwaamheid helder te denken en te formuleren. Met als slechtste vak biologie zakte hij voor het diploma. Hij besloot toen zijn leven te wijden aan praktische experimenten in de biologie. Met zijn agrarische achtergrond was dat niet zo’n vreemde keuze. De experimenten werden uitgevoerd in een klooster in Brünn, nu Brno geheten, in de Tsjechische republiek. Mendel maakte gebruik van twee erwtenrassen die van elkaar verschilden in kleur. De ene had paarse en de andere had witte bloemen. Hij kruiste beide rassen en zag dat het nageslacht alleen paarse bloemen had. Daarna kruiste hij het nageslacht met elkaar en zag dat de tweede generatie erwten zowel paarse als witte bloemen had, in een verhouding van 3:1. Hij verklaarde dit doordat de kleuren geregeld werden door een factor van de ene en een factor van de andere plant. De paarse factor was dominant en zorgde ervoor dat alle planten in het eerste nageslacht paarse bloemen hadden. Slechts een kwart van de planten van de tweede generatie erfde twee witte factoren. Zijn onderzoek publiceerde hij in 1865 in The Brno Natural History Society, maar er werd niet de minste aandacht aan besteed. Ruim dertig jaar later haalden de botanicus Hugo de Vries (1848-1935), de Duitse plantkundige Carl Correns (1864-1933) en de Oostenrijkse landhuishoudkundige Erich von Tschermach (1871-1962) zijn prachtige werk uit de vergetelheid en op deze wijze kreeg hij alsnog postuum de eer die hem toekwam. Wij weten

46

het voorkomen van k anker in de oudheid

nu dat de door Mendel genoemde factoren in feite genen zijn, onderdelen van het chromosoom. Het woord gen is bedacht door de Deense botanicus Wilhelm Johannsen (1857-1927) om de fundamentele fysische en functionele eenheden van erfelijkheid aan te duiden. De bouwstenen van het chromosoom, het desoxyribonucleïnezuur ofwel DNA, werden in 1869 ontdekt door Johann Friedrich Miescher (1844-1895), een Zwitsers biochemicus. Hij isoleerde in het laboratorium van Felix Hoppe-Seyler (1825-1895) aan de universiteit van Tübingen verschillende fosfaatrijke chemicaliën uit de kernen van leukocyten, later ook uit die van andere cellen. Omdat hij een dergelijke stof alleen vond in de kernen van de cel noemde hij dit ‘Nukleïn’ (nucleïne). Het belang van de ontdekking werd pas duidelijk na de eerste publicatie erover in 1871. De publicatie was opgehouden door Hoppe-Seyler, die eerst zelf de resultaten wilde bevestigen. Wat de precieze rol was van de nucleïne was niet bekend. De naam werd in 1889 door een leerling van Miescher, Richard Altmann (1852-1900), gewijzigd in nucleïnezuur. Een belangrijke maar voornamelijk negatieve rol in het onderzoek naar de erfelijkheid speelde de Russische Amerikaan Phoebus Levene (1869-1940). Hij postuleerde in 1910 dat DNA was opgebouwd uit blokken van de vier basen, adenine, cytosine, guanine en thymine, in een repeterende volgorde. Deze hypothese is bekend als de tetranucleotidetheorie. Deze onjuiste theorie heeft het denken een aantal decennia beïnvloed. Levene beweerde verder dat genen bestonden uit eiwitten en dat nucleïnezuren slechts een structurele functie hadden, die van belang was om het chromosoom bijeen te houden. Ook Frederick Griffith (1879-1941) heeft indirect een bijdrage geleverd aan de kennis van het DNA. Hij was een Britse legerarts en op zoek naar vaccins tegen pneumonie. Hij onderscheidde twee typen pneumokokken op basis van de vorm van de kolonies die zij op een voedingsbodem vormden, een S-type (S van smooth) die mooie gladde kolonies maakt, en een R-type (R van rough) die meer gekartelde kolonies vormt. In het kader van het onderzoeksprogramma naar de bereiding van vaccins spoot hij verschillende stammen in bij muizen. In 1928 deed hij een onverwachte waarneming. Hij had muizen ingespoten met een mengsel van dode bacteriën van het S-type en levende bacteriën van de R-stam. Verschillende muizen kregen een pneumonie en overleden. Uit hun longen werden levende S-bacteriën gekweekt. Hij concludeerde dat in de muis een stof uit de dode S-bacteriën was overgebracht in de levende R-bacteriën, die daarbij getransformeerd waren tot S-bacteriën. De nieuwe S-bacteriën bleven bij het doorkweken van het S-type. De overgebrachte eigenschap was dus erfelijk (Bloemers, 2007). Hoe dit in zijn werk ging, was echter nog niet duidelijk. Oswald Avery (1877-1955) en medewerkers, werkzaam aan het RockefellerInstituut in New York, borduurden voort op het werk van Griffith. Zij slaagden er in 1944 in DNA van de ene bacterie in de andere over te brengen. Zij ontdekten dat de ontvangende bacterie daarmee ook de erfelijke eigenschappen van de

47

hoofdstuk 2

donorbacterie overnam. Dit was een belangrijke aanwijzing dat DNA dus op de een of andere manier betrokken was bij het opslaan en doorgeven van erfelijke eigenschappen. Erwin Chargaff (1905-2002), Oostenrijker van geboorte, biochemicus en werkzaam aan de dichtbij gelegen Columbia-universiteit, stelde vast dat de vier basen – adenine, thymine, guanine en cytosine – in het DNA-molecuul in gepaarde verhouding aanwezig waren, dus dat het molecuul evenveel adenine als thymine en evenveel guanine als cytosine bevatte. Hoe de exacte structuur van het DNA eruitzag, bleef echter nog onbekend. De beroemde Linus Pauling van CAL Tech in Pasadena (Califonië) dacht dat het DNA een driedubbele helixstructuur had. De puzzel werd ten slotte opgelost in 1953 door Maurice Wilkins (1916-2004) en Rosalind Franklin (1920-1958) van het King’s College in Londen, die gebruik maakten van de röntgenkristallografie of röntgendiffractiemethode en James Dewey Watson (1928-) tezamen met Francis Compton Crick (1916-2004), werkzaam aan de universiteit van Cambridge, die voornamelijk werkten met moleculaire modellen. Er moet opgemerkt worden dat voor het ophelderen van de structuur van een complex biologisch molecuul rechtstreeks vanuit röntgenkristallografiegegevens jaren van ingewikkelde berekeningen nodig kunnen zijn. Indien er echter een plausibele structuur wordt voorgesteld op andere gronden, is het relatief gemakkelijk om na te gaan of de waargenomen röntgendiffractiebeelden hiermee overeenstemmen. Dat is wat er in dit geval gebeurde. Watsons controversiële verslag van de gebeurtenissen, die leidden tot de ontdekking van The Double Helix, is een klassieker in de populairwetenschappelijke literatuur (Watson, 1968). Het wordt wel een van de tien beste non-fictieboeken ooit genoemd. Lawrence Bragg (1890-1971) en zijn vader William (1862-1942) legden de basis voor de röntgenkristallografie, waarvoor zij in 1915 de Nobelprijs kregen. Dat vader en zoon deze prijs kregen was een unicum, bovendien was Lawrence met zijn 25 jaar de jongste Nobelprijswinnaar aller tijden. Na de tweede wereldoorlog werd hij directeur van het Cavendish natuurkundig laboratorium in Cambridge. In 1934 beschreef J.D. Bernal in Cambridge al dat met röntgenstralen en bepaalde berekeningen de moleculaire structuur van eiwitten te bepalen was. In de groep van Maurice Wilkins (1916-2004) van het King’s College in Londen werd hard gewerkt aan de opheldering van de structuur van het DNA. Wilkins werkte zelf aan de röntgendiffractie van DNA, maar had daarbij niet veel succes, in tegenstelling tot Rosalind Franklin (1920-1958), die in 1951 in deze groep ging werken. Zij was zeer vakkundig geschoold in de röntgenkristallografie en was in staat zeer goede röntgenfoto’s te maken. Zij ontdekte dat er twee vormen van het DNA-molecuul bestonden, de A- en de B-vorm, die verschillen in het watergehalte van het kristal. Franklin werkte aanvankelijk voornamelijk aan de A-vorm, die relatief weinig water bevat en geen duidelijke tekenen vertoont van een helixfiguur. Het was pas op het moment dat zij startte met het werk aan de B-vorm, met een veel groter watergehalte, dat zij foto’s begon te maken die duide-

48

het voorkomen van k anker in de oudheid

lijke aanwijzingen toonden voor een helixfiguur. Dit werd later uitgelegd als het gevolg van het feit dat in de B-vorm, het DNA-molecuul dreef in water en daardoor gemakkelijker zijn helixvorm kon aannemen. Helaas werd de verhouding tussen Franklin en Wilkins al snel zo slecht dat zij niet meer met elkaar spraken. Toen Watson en Crick in 1950 en 1951 de eerste slechte door Wilkins gemaakte röntgenopnamen van DNA te zien kregen, meenden zij een gelijkenis te herkennen met de röntgenfoto’s van eiwitten met alfa-helices. Dat bracht hen op het idee dat DNA ook een helixfiguur zou kunnen hebben. In tegenstelling tot Wilkins maakte Franklin in 1952 wel goede opnamen van DNA-kristallen. Op slinkse wijze kregen Watson en Crick via Perutz, in het begin van 1953 supervisor van Watson en Crick en Wilkins, deze röntgenkristallografieën van DNA, die door Franklin waren gemaakt, zonder haar medeweten te zien. Op basis hiervan hebben Watson en Crick het raadsel van het DNA-molecuul ontcijferd (figuur 2.9). De Brit Francis Compton Crick (1916-2004) was in 1950 een probleempromovendus. Hij was al 34 jaar en had nog niet zijn Ph.D. gehaald. Vóór de oorlog had hij natuurkunde gestudeerd, vervolgens werkte hij, zoals hij het zelf noemde, aan het meest saaie onderwerp dat je kunt bedenken: de viscositeit van water bij hoge temperatuur. Dit onderzoek werd afgebroken door het uitbreken van de oorlog. Tijdens de oorlog werkte hij bij de marine en was betrokken bij de uitvinding van akoestische en magnetische mijnen. Na de oorlog studeerde hij biologie en werd in 1950 opgenomen als medewerker van het Cavendish laboratorium in Cambridge in de groep van Max Perutz (1914-2002) en John Kendrew (1917-1997). De Amerikaan James Dewey Watson (1928-) begon op 15-jarige leeftijd zijn studie in de biologie in Chicago. Hij promoveerde in 1950 en vertrok als postdoc naar Europa, eerst naar Kopenhagen, maar toen hij hoorde dat er in Engeland interessant onderzoek aan DNA plaatsvond, ging hij naar Cambridge. Perutz beschreef hoe plotseling een vreemde jongeman met kort geknipt haar zijn kamer binnenkwam, zich niet voorstelde, geen goedendag zei en vroeg: ‘Can I come and work here?’ En dat kon. Hij werd bij Crick op de kamer gezet, zodat de anderen in het laboratorium minder last van de luidruchtige Crick zouden hebben (Bloemers, 2007). Watson en Crick stelden vast dat de genetische code lag opgeslagen in een dubbele helix, een spiraalvormige ladder met basenparen als sporten. Niet alleen lieten zij hiermee zien dat het DNA in staat is op een relatief simpele wijze immense hoeveelheden genetische informatie op te slaan, maar ook dat de typische dubbele helixstructuur het mogelijk maakt schijnbaar eindeloze kopieën van zichzelf te kunnen maken. Zij legden hun ontdekking in 1953 vast in een artikel van slechts 900 woorden, dat gepubliceerd werd in Nature. Voor deze ontdekking ontvingen zij in 1962 samen met Wilkins de Nobelprijs. Droevig genoeg was Rosalind Franklin al enkele jaren tevoren in 1958 vroegtijdig gestorven aan ovariumkanker op de leeftijd van 37 jaar. Watson en Crick deden in publicaties na hun ontdekking voorkomen dat zij met Linus Pauling in competitie waren geweest bij de ontdekking van de struc-

49

hoofdstuk 2

figuur 2.9 Foto van James Watson (links) en Francis Crick in 1953 in het Cavendish Laboratory, Cambridge University, bij het eerste model van de dubbele helix. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

50

het voorkomen van k anker in de oudheid

tuur, maar waarschijnlijk hebben zij dit gezegd om het belang van het onderzoek van Rosalind Franklin en medewerkers aan het King’s College te minimaliseren (Aldersey-Williams, 2005). Voor het begrip van het ontstaan van kanker werd in de jaren zestig van de vorige eeuw een belangrijke ontdekking gedaan door Henry Harris, geboren in 1925 in Australië maar werkzaam aan de universiteit van Oxford en George Klein, geboren in hetzelfde jaar in Boedapest en werkend aan het Karolinska-instituut in Stockholm. Zij fuseerden tumorcellen met normale cellen en kregen een verrassend resultaat. De hybride cellen waren niet meer tumorinductief. Deze hybride cellen waren echter wel vitaal en konden zich vermenigvuldigen in celkweken. Bij het vermenigvuldigen genereerden zij weer tumorinductieve varianten, maar deze cellen vertoonden wel verlies van chromosomen. Deze chromosomen waren de dragers van tumorsuppressorgenen. Hun functie is de celdeling te remmen. Indien een celdeling in gang is gezet, wordt ze gestopt door deze genen. Zijn deze genen uitgeschakeld, dan blijft de cel zich delen en kan kanker ontstaan. Aanvankelijk kregen deze fraaie experimenten niet de aandacht die ze verdienden omdat ze niet in overeenstemming waren met de bevindingen met retrovirussen en oncogenen, waaruit bleek dat tumorgeniciteit en niet-normale groei-eigenschappen van de cel dominant zijn (Vogt, 1992). Toch bleek dit wel het geval te zijn. Het prototype van een kanker veroorzaakt door een mutatie in een tumorsuppressorgen is het retinoblastoom. Dit is een kwaadaardige tumor van de pigmentlaag van het oog, die wordt gezien bij kinderen. De tumor komt in 40 procent van de gevallen familiair voor. Het is de eerst bekende menselijke kwaadaardige tumor met een autosomaal dominant overervingpatroon. Op grond van onderzoek bij deze patiëntengroep stelde in 1971 de epidemioloog Alfred Knudson de dubbele-‘hit’-hypothese op. Hij kwam op deze hypothese omdat er twee verschillende vormen van het retinoblastoom bestaan: een vorm die voorkomt bij kinderen uit erfelijk belaste families en een sporadische vorm. Bij kinderen uit belaste families ontstaat de tumor op jongere leeftijd en vaak in beide ogen, dit in tegenstelling tot de sporadische vorm. Volgens Knudson erven de kinderen uit de belaste familie van één van de ouders een kiemcelmutatie, met als gevolg dat zich in elke cel van de retina een mutatie van een suppressorgen bevindt. Een tumor ontstaat nu wanneer er zich na het uitschakelen van de ‘rem’ (tumorsuppressorgen) nog een mutatie, een tweede ‘hit’ voordoet. De kans hierop is zo groot dat dit zelfs in meerdere cellen onaf hankelijk van elkaar kan optreden, waardoor dubbelzijdige tumoren en zelfs meerdere tumoren in hetzelfde oog kunnen ontstaan. Bij de niet-erfelijke vorm moeten beide suppressorgenen door mutatie geïnactiveerd worden. De kans daarop is veel kleiner, waardoor deze vorm later ontstaat en ook maar in één oog tot kanker leidt. Het dubbele-hitmodel van Knudson komt er dus op neer dat er verlies van een genfunctie optreedt en wel in twee genen, wat vervolgens leidt tot de tumorvorming (Schubert et al., 1994). Later bleek

51

hoofdstuk 2

dat bij de familiaire vorm van het retinoblastoom dit verlies van functie optreedt door deletie, mutatie of inactivatie in de lange arm van chromosoom 13. Het gen dat hierbij een rol speelt, wordt het retinoblastoomgen genoemd, dat door Jeremy Squire en medewerkers van de universiteit van Toronto in 1986 werd geïsoleerd (Squire et al., 1986). Dit verlies van functie ziet men ook bij andere vormen van kanker, waarbij men eveneens veranderingen in het retinoblastoomgen waarneemt. Dit gen wordt daarom beschouwd als een universele rem op de celdeling. Mutaties in tumorsuppressorgenen zijn ook aangetroffen bij frequent voorkomende vormen van kanker, zoals het coloncarcinoom. Al in het oude Rome werd door artsen het familiair voorkomen van borstkanker beschreven. De eerste moderne documentatie van familiaire borstkanker stamt uit 1866, van de hand van de Franse chirurg en anatoom Pierre Paul Broca (1824-1880), die het voorkomen van tien gevallen van borstkanker in vier generaties van de familie van zijn vrouw beschreef. Vier andere vrouwen in deze familie stierven aan levertumoren, maar waarschijnlijk waren deze tumoren metastasen van borstkanker. Zijn suggestie van een verhoogd familiair risico werd later door verschillende andere onderzoekers bevestigd. Wick Williams en David Anderson voerden in 1984 statistisch bewijs aan dat er een gen bestond dat dit verhoogde risico op borstkanker zou veroorzaken (Couch en Weber, 2002). Deze zienswijze werd bevestigd door Mary-Claire King, een Amerikaanse geneticus van de universiteit van Washington. Mary-Claire King heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan het onderzoek naar chromosomale afwijkingen. In 1990 beschreef zij het voorkomen van het BRCA1-gen op chromosoom 17q21 bij familiaire borstkanker (Hall et al., 1990). Toen zij met het onderzoek startte, zei de hele wereld tegen haar: ‘Onzin, waar begin je aan. Borstkanker is multifactorieel en niet aan één gen te wijten.’ Het lukte haar na zestien jaar het gen te vinden. Komt dit gen in mutante vorm voor, dan is de kans op het krijgen van borstkanker 60-80 procent. Professor Michael Stratton en Dr. Richard Wooster beschreven in 1994 een tweede gen, het BRCA2gen, dat ook een rol speelt bij familiaire borstkanker. Het Wellcome Trust Sanger Institute werkte samen met Stratton en Wooster bij het isoleren van het gen. Ter ere van deze ontdekking heeft de Wellcome Trust bijgedragen aan de aanleg van een fietspad tussen het ziekenhuis van Addenbrooke in Cambridge en het dichtbij gelegen dorp Great Shelford. Het is versierd met meer dan tienduizend strepen van vier kleuren voorstellende de nucleotidevolgorde van BRCA2. Het kan gezien worden door treinpassagiers rijdend van Cambridge naar Londen Liverpool Street (figuur 2.10). De aanwezigheid van dit (mutante) BRCA2-gen maakt de kans op het krijgen van borstkanker in eveneens 60-80 procent van de gevallen waarschijnlijk. Mutaties in één of beide genen predisponeren ook voor het krijgen van een ovariumcarcinoom; bij BRCA1 in 30-60 procent en bij BRCA2 in 5-20 procent. Epidemiologisch onderzoek suggereerde dat ten minste 15 procent van de colorectale carcinomen een dominant overervingpatroon heeft. De twee best ge-

52

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.10 Fietspad tussen Cambridge en het dorp Great Shelford, versierd over een lengte van 1600 meter met een aantal stroken in vier verschillende kleuren, die de basenparen voorstellen van het BRCA 2-gen (vriendelijk ter beschikking gesteld door het Wellcome Trust Sanger Institute).

53

hoofdstuk 2

definieerde familiaire vormen zijn familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en het hereditair non-polyposis coloncarcinoom (HNPCC). FAP is een autosomaal dominante ziekte die voorkomt bij 1 op de 7000 personen. Kenmerkend voor patiënten met FAP is dat zij vóór hun twintigste levensjaar in het colon honderden tot duizenden poliepen ontwikkelen. In deze poliepen ontstaan na enige tijd één of meer carcinomen. De aandoening werd voor het eerst waargenomen in de achttiende eeuw en zijn erfelijke karakter werd herkend in de negentiende eeuw. In 1986 werd door Pedro L. Herrera en medewerkers van de universiteit van Genève een bijzondere patiënt beschreven die niet alleen aan polyposis leed maar ook ernstig mentaal geretardeerd was. Bij onderzoek van de chromosomen bleek dat een klein deel van chromosoom 5 ontbrak. Verder moleculair onderzoek door Joanna Groden en medewerkers van de universiteit van Utah en Isamu Nishisho en collega’s van de Osaka University Medical School toonde vijf jaar later aan dat zich op deze plek het adenomateuze polyposis coli-gen, het APC-gen, bevond. Mutaties in dit gen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van FAP (Kinzler & Vogelstein, 1996). Er werd nog een andere groep genen ontdekt, die – indien ze gemuteerd zijn – tot kanker kunnen leiden, namelijk de DNA-herstelgenen. Een voorbeeld daarvan is HNPCC, ook bekend als het lynchsyndroom. Ook dit is een autosomaal dominante aandoening, die wordt gekarakteriseerd door het voorkomen binnen één familie van meerdere gevallen van colorectaal carcinoom met afwezigheid van poliepen. Kenmerkend is dat het carcinoom op relatief jonge leeftijd voorkomt, ongeveer rond het vijfenveertigste levensjaar en dat de kanker is gelokaliseerd in het proximale deel van het colon. Aldred S. Warthin (1866-1931) beschreef deze families als eerste. Warthin was hoogleraar pathologie aan de universiteit van Michigan in Ann Arbor. Hij bestudeerde nog eens de verslagen van het pathologisch laboratorium uit de jaren 18951913. Hij was gestimuleerd om dit onderzoek te doen door een opmerking van zijn naaister, die bang was dood te gaan aan kanker omdat andere leden van haar familie hieraan overleden waren. Verrassenderwijs ontdekte Warthin een groot aantal patiënten waarbij in de familie kanker was voorgekomen. Eén van deze families, de familie van zijn naaister, werd het prototype van kankerfamilies en werd de afgelopen jaren regelmatig opnieuw onderzocht en door Henry T. Lynch (1928-) vervolgens kankerfamilie ‘G’ genoemd. Uit Warthins eerste waarnemingen bleek dat in de familie ‘G’ ook een hoger dan te verwachten aantal baarmoeder- en maagkankers voorkwam. Het duurde meer dan een halve eeuw voordat Lynch en medewerkers de taak op zich namen deze kankergevoelige families nauwkeurig te beschrijven. Omdat hierbij geen bijzondere extra kenmerken werden gevonden, zoals veel poliepen, werd dit syndroom hereditair non-polyposis coloncarcinoom genoemd. In 1984 werd de term lynchsyndroom voorgesteld.

54

het voorkomen van k anker in de oudheid

De biologische basis voor dit syndroom werd in het voorjaar van 1993 opgehelderd. Zowel de onderzoeksgroepen van Joeri Ionov van het Roswell Park Cancer Institute in Buffalo, New York en Lauri A. Aaltonen van de universiteit van Helsinki, als die van S.N. Thibodeau van de Mayo-kliniek in Rochester (Minnesota) toonden replicatiefouten aan in microsatellieten in het hele genoom. Microsatellieten zijn DNA-fragmenten met een reeks repeterende nucleotiden. Deze bevinding suggereerde dat het gen betrokken is bij het herstellen van fouten die ontstaan bij de replicatie van het DNA, met andere woorden: dat er fouten zijn in de mismatch-herstelgenen. Het klopt inderdaad dat dragers van mutaties in deze genen 30-85 procent kans hebben een colorectaal carcinoom te ontwikkelen (Marra & Boland, 1995). Een zeer belangrijke ontwikkeling voor de klinische genetica is de ontrafeling van het menselijk genoom geweest. De directe kosten van dit project bedroegen 800.000.000 dollar en het werd uitgevoerd door het Menselijk Genoom Project, een internationaal academisch samenwerkingsverband. De groep werd aanvankelijk voorgezeten door James Watson, de ontdekker van de dubbele helix en inmiddels werkzaam bij het NIH in de Verenigde Staten. Vrijwel tegelijkertijd ontrafelde Celera Genomics, een particuliere biotechnologische onderneming, het humaan genoom. Beide projecten konden in 2001 hun resultaten bekendmaken. Er werd vastgesteld dat zich in het menselijke DNA ongeveer 23.000 genen bevinden, die uit ongeveer drie miljard nucleotiden bestaan die in exacte volgorden zijn gerangschikt. De opheldering van deze volgorde markeerde een nieuw tijdperk in het onderzoek naar genetische achtergronden van ziekten. Van de helft van de genen is de functie min of meer bekend. Kennis van deze functies zal ons veel inzicht kunnen geven in vele aandoeningen. Voor het vaststellen van deze functies heeft zich in de afgelopen jaren nog een spectaculaire technologische ontwikkeling voorgedaan. Stephen Fodor van het bedrijf Affymetrix in Santa Clara in Californië, en P. Brown van de Stanford-universiteit hebben, respectievelijk in 1996 en 1999 het idee van ‘parallelle genomics’ geïntroduceerd, waardoor het mogelijk is in korte tijd simultaan de activiteit van tienduizenden genen te analyseren. Hiermee werd de uitvinding van de DNAmicroarray, ook wel DNA-chip genoemd, een feit. Het onderzoek naar genexpressie- en DNA-kopieprofielen zal ons in belangrijke mate inzicht verschaffen in de onderliggende biologie van ziekten, waaronder ook kanker (Van der Pouw Kraan et al., 2005). Een belangrijke klinische toepassing werd al geïntroduceerd door Laura van ’t Veer en medewerkers van het Nederlandse Kanker Instituut in Amsterdam. Zij stelden met deze techniek een genexpressieprofiel bij borstkankerpatiënten vast, dat sterk gerelateerd is aan de prognose. Hiermee lijkt men beter te kunnen bepalen wie adjuvante therapie (zie hoofdstuk 6) moet krijgen (Van ’t Veer et al., 2002). Nader onderzoek is echter nog gewenst.

55

hoofdstuk 2

Apoptose

Toen men het oncogen had ontdekt, ontstond er euforie. Het kankerprobleem is nu opgelost dacht men. Toch klopte het verhaal niet. Voor het ontstaan van een kankercel bleken er vijf tot zeven mutaties nodig te zijn. Een risicoanalyse gaf duidelijk aan dat het zeer onwaarschijnlijk is dat al die mutaties optreden in één cel, zonder dat de voorafgaande mutaties een groeivoordeel geven. Apoptose maakte het verhaal compleet. Voordat een cel deelt, wordt gecontroleerd of het DNA intact is. Zo ja, dan volgt celdeling. Zo nee, dan volgt herstel. Faalt ook dat door te grote DNA-schade, dan volgt apoptose. Bij deze hele procedure zijn tientallen genen betrokken. Als door mutatie een van deze genen uitvalt, schiet de apoptose tekort, de cel wordt genetisch instabiel, stapelt de ene mutatie op de andere en dan kunnen er wel cellen ontstaan met vijf of zeven gemuteerde genen. Door dit inzicht vallen ineens alle stukjes van de puzzel op hun plaats. Ook de heterogeniteit van tumormateriaal met bijvoorbeeld hormoonaf hankelijke en onaf hankelijke cellen (zie hoofdstuk 7) is op deze wijze te verklaren. Het lijkt daarom in het kader van de context van dit boek zinvol ook aandacht te besteden aan de geschiedenis van de apoptose. Het woord apoptose is afgeleid van het Griekse voorvoegsel ‘apo’, dat scheiding betekent, en het achtervoegsel ‘ptosis’, dat vallen betekent. Meestal wordt de term uitgelegd als zou het het vallen van boombladeren betekenen, dan wel het afvallen van bloemblaadjes als een bloem uitgebloeid is. Nu is het de naam geworden voor de geprogrammeerde celdood. Dit begrip werd ingevoerd in 1965 door Richard Lockshin (1937-), bioloog en Caroll Williams (1916-1991), fysioloog en bioloog aan de Harvard universiteit in Cambridge (Massachusetts) om de celdood te beschrijven die gezien wordt bij de metamorfose van insecten, een fysiologisch proces dat onnodige cellen opruimt (Duque-Parra, 2005). Celdood is lange tijd gedefinieerd op morfologische gronden. Het eerste concept van celdood, onder de naam necrose, gaat terug naar Areteo van Cappadocië in de eerste eeuw na Christus en naar Galenus in de tweede eeuw (Formigli et al., 2004). Robert Hooke (1635-1703) bestudeerde in de zeventiende eeuw dunne schijfjes van de schors van de kurkeik. Hij zag daarin honingraatachtige structuren, opgebouwd uit hokjes, die hem deden denken aan de cellen in een klooster. Hij noemde deze hokjes daarom cellen en introduceerde op deze wijze als eerste het woord cel. Volgens Hooke waren deze cellen een fysiologische dood gestorven (figuur 2.11). In 1842 beschreef de Duitse bioloog Carl Vogt (1817-1895) de natuurlijke dood van cellen in het zenuwstelsel van embryo’s van padden (Duque-Parra, 2005). Deze waarneming was zeer opmerkelijk wanneer men bedenkt dat Schleiden en Schwann pas drie jaar eerder in 1839 de celtheorie hadden gepostuleerd, toen zij stelden dat alle levende wezens opgebouwd waren uit individuele eenheden of cellen (Curtin en Cotter, 2003).

56

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.11 Microscoop die door Hooke werd gebruikt, met links het verlichtingsmechanisme (a). Hooke introduceerde de term ‘cel’ na microscopisch onderzoek van kurk , de graatachtige structuren, opgebouwd uit hokjes, deden hem denken aan de cellen in het klooster (b). (Bron: M. Espinasse, Robert Hooke, Londen: William Heinemann, 1956.)

a

b

57

hoofdstuk 2

Een halve eeuw later schonk Rudolf Virchow opnieuw aandacht aan celdood. Op basis van macroscopisch onderzoek onderscheidde hij twee vormen. Hij gebruikte de term necrose voor celdegeneratie, die gekarakteriseerd wordt door af braak van weefsel met behoud van de vorm. Daarnaast nam hij van Schultz de term necrobiosis over om celdegeneratie te beschrijven waarbij de oorspronkelijke vorm onmogelijk kan worden herkend (Formigli et al., 2004). Op grond van de microscopische waarnemingen van Carl Weigert (1845-1904), die veel fibrineophopingen had gezien in het tracheobronchiale epitheel bij difteriepatiënten, formuleerde Julius Cohnheim (1839-1884), een leerling van Virchow, celdood opnieuw. Hij introduceerde de term coagulatie-necrose (stollingsnecrose). Toen later werd aangetoond dat de fibrine-component niets te maken had met stolling van weefsel, werd deze term niet meer gebruikt. Het werk van Weigert leidde tussen 1890 en 1900 wel tot een enorme toename van onderzoeken naar celdood en het gebruik van vele andere benamingen (Formigli et al., 2004). Interessant is dat de Duitse bioloog Walter Flemming (1843-1905), de grondlegger van de cytogenetica, in 1895, gebruikmakend van de camera lucida, een bijzondere vorm van natuurlijke celdood identificeerde bij de teruggang van ovariumfollikels. Hij noemde dit chromatolysis, waaronder hij verstond het kleiner worden van cellen gepaard gaande met chromatinecondensatie, het in stukken uiteenvallen van de kernen en de vorming van apoptotische lichaampjes. Deze observatie kan worden beschouwd als de eerste beschrijving van de typische kernen cytoplasmatische veranderingen die bij apoptose worden gezien. In de eerste helft van de twintigste eeuw ging het met de belangstelling voor apoptose op en neer, totdat in 1951 A. Glücksmann van het Strangeways Research Laboratory in Cambridge een belangrijk overzichtsartikel over celdood publiceerde. Hierin beschreef hij caryorrhexis (verbrokkeling van de kern) en caryopycnosis (verdichting van de celkern) als bijzondere vormen van celdood. Momenteel weten wij dat deze verschijnselen passen bij apoptose. Het gevolg van de publicatie van Glücksmann was dat enige pathologen weer interesse kregen in het mechanisme van de celdood. Onder hen was de Australische patholoog John F. Kerr uit Brisbane, die in 1965 een ongewone vorm van celdood waarnam na een kunstmatige ischemische beschadiging van de lever, waarbij de bestanddelen van de cel intact leken te blijven binnen kleine blaasjes. Hij gebruikte de term inkrimpingnecrose om deze vorm van celdood te benoemen. Vervolgonderzoek met de elektronenmicroscoop identificeerde de vroegste morfologische gebeurtenissen zoals condensatie van het cytoplasma en het chromatine van de kern. Kerr ging op uitnodiging van professor Alister Currie voor zijn sabbattical naar Aberdeen, waar hij samenwerkte met Andrew Wyllie en Currie. In deze tijd bedachten zij in plaats van inkrimpingnecrose het woord apoptose. Zij definieerden deze bijzondere vorm van celdood in 1972 in een belangrijk artikel in de British Journal of Cancer (Curtin & Cotter, 2003). Zij beschreven celdood als een mechanisme dat een complementaire maar tegen-

58

het voorkomen van k anker in de oudheid

gestelde rol speelt bij de mitose bij het reguleren van de celpopulatie. Zij schreven dat deze vorm van celdood zich ontwikkelde in twee verschillende fases, bestaande uit een kern- en cytoplasmatische degradatie die leidt tot aan de membraan gebonden apoptotische lichaampjes en tot de daaropvolgende sequestratie van deze lichaampjes door andere cellen. Kerr en collega’s benadrukten de rol van wat zij noemden de ‘intrinsieke klok’, suggererend dat een genetische component in dit proces een rol speelt (Kerr et al., 1972; Kerr, 2002). Het idee dat apoptose op dezelfde manier door genen zou worden geregeld als celproliferatie en differentiatie, werd eind jaren negentig bevestigd in onderzoeken aan het wormpje Caenorhabditis elegans, een slechts 1 mm lang, doorzichtig staafvormig aaltje. In deze onderzoeken werden ten minste drie genen aangetoond, genoemd ced (cell death defective), waarvan de activiteit gekoppeld was aan celdood. Ced-3 en ced-4 waren betrokken bij de uitvoering en ced-9 bij de remming van apoptose. Vanaf dat moment wordt apoptose beschouwd als een soort celdood waarbij een hoog georkestreerde serie van gebeurtenissen verantwoordelijk is voor celdestructie. De grotere complexiteit van hogere organismen in vergelijking met de worm heeft geleid tot de ontdekking van een grote familie van genen die bij de mens bij dit proces betrokken is. Hiertoe behoren ook het p53-tumorsuppressorgen en het oncogen c-myc, die in staat zijn een ingewikkelde controle van de apoptotische weg uit te oefenen. P53 functioneert als een celcyclus-checkpoint en stelt de cel in staat DNA-schade te repareren vóórdat de cel zich vermenigvuldigt. Is de cel daar niet toe in staat, dan zet p53 een celzelfmoordprogramma aan om te voorkomen dat er meer cellen met gemuteerd DNA en daardoor veranderde eigenschappen worden gevormd. Voor de genetische ontrafeling van apoptose kregen de Britten Sydney Brenner (1927-) en John Sulston(1942-) en de Amerikaan Robert Horvitz (1947-) in 2002 de Nobelprijs. Brenner introduceerde het wormpje als modeldier; Sulston legde de basis voor het onderzoek aan de worm en geprogrammeerde celdood, terwijl Horvitz de genetische details van celdood ontdekte, details die essentieel zijn voor het huidige onderzoek naar kanker en andere ziekten (Curtin en Cotter, 2003). Een precieze balans tussen celproliferatie en geprogrammeerde celdood blijkt belangrijk voor de instandhouding van de weefsel- en orgaanhomeostase (Formigli et al., 2004). Modellen van pathogenese van kanker toonden aan dat de pathologische celaccumulatie van tumoren het resultaat is van abnormale celproliferatie en van verminderde celdood. De inzichten in de rol van apoptose en de negatieve groeicontrole van kanker opent nieuwe wegen in het begrip en ook in de behandeling van deze aandoening. Het onderzoek op dit gebied is momenteel in een explosieve fase gekomen. Eind 2006 waren er in totaal 147.600 artikelen over apoptose gepubliceerd, terwijl men in het jaar 2006 17.600 publicaties verwachtte. Dat betekent dat er elk half uur een artikel over dit onderwerp verschijnt (Ameisen et al., 2005).

59

hoofdstuk 2

Nawoord Zien wij de opvattingen over geneeskunde als producten van hun tijd, dan begrijpen wij waarom de Griekse artsen het verschijnsel gezondheid en ziekte met filosofische begrippen probeerden te verklaren. De theorie van de vier humores, met als uitvloeisel dat kanker het gevolg is van een te veel aan zwarte gal, is dan niet meer vreemd. Het was het logische resultaat van het filosofisch denken van die tijd. Het wordt dan ook duidelijk dat de artsen in de middeleeuwen meer dachten in termen van theologie, met als consequentie dat genezing alleen mogelijk was door goddelijk ingrijpen. Evenzo wordt dan begrijpelijk dat vanaf de renaissance gezondheid en ziekte natuurwetenschappelijk worden benaderd. Bovendien wordt inzichtelijk dat aan het einde van de negentiende en in het begin van de twintigste eeuw ziekte wordt toegeschreven aan infecties en dat in de laatste decennia alles wordt geplaatst in het licht van veranderingen in de genetische samenstelling.

60

[3] De behandeling van kanker in het verleden

Kanker is altijd al een bedreigende ziekte geweest. In de loop van de tijd zijn veel verschillende vormen van behandeling toegepast, maar het succespercentage was laag. Gelukkig is dit geleidelijk aan verbeterd en sinds het begin van de nieuwe eeuw, met de introductie van de doelwittherapie, zijn de vooruitzichten voor een verbetering significant gestegen. In dit hoofdstuk wordt de historie op de voet gevolgd, waarbij alle in het verleden toegepaste behandelingsvormen de revue passeren. Daarna wordt specifiek de ontwikkeling van de chirurgie besproken, met speciale aandacht voor de vorderingen in de laatste twee eeuwen. In daaropvolgende hoofdstukken worden vervolgens de introductie en de ontwikkeling van de radiotherapie beschreven en wordt de geschiedenis van de chemotherapie en de hormonale behandeling gevolgd. Om inzicht te geven in de toekomstige behandelingsmogelijkheden wordt een hoofdstuk gewijd aan de doelwittherapie en aan de immuuntherapie. Als laatste volgt een hoofdstuk over de psychosociale oncologie, een wetenschap die langzamerhand een belangrijker rol is gaan spelen bij de behandeling van kanker. De oudste tekst over de behandeling van kanker vindt men in de Edwin Smith-papyrus, die al in hoofdstuk 2 werd genoemd. Hierin worden acht gevallen van borstkanker beschreven en wordt vermeld dat de tumoren werden behandeld door ze uit te branden met een instrument dat de ‘vuurboor’ werd genoemd (Kardinal & Yarbro, 1979). Hoewel niet exact is aangegeven hoe dit in zijn werk ging, is het niet moeilijk voor te stellen hoe dat gebeurde. Ook in de George Ebers-papyrus kan men over de behandeling van kanker lezen. Men maakte onderscheid tussen verschillende soorten tumoren, die men ook verschillend moest behandelen. Een rode, warme zwelling moest men incideren en de pus draineren, terwijl een vaste massa uitgesneden moest worden. Verder staat vermeld: ‘Is er sprake van borstkanker met aantasting van lymfeklieren, dan kan de chirurg niets meer doen. Men zou de patiënte kunnen zeggen dat de dood eraan komt en haar een laxeermiddel gemaakt van kruiden kunnen voorschrijven.’ (Forgue & Bouchet, 1980)

61

hoofdstuk 3

Ook in de Ramayana wordt ingegaan op de behandeling van kanker. Deze bestond toentertijd ofwel uit het uitsnijden van het gezwel, dan wel uit een behandeling met zalven op basis van arsenicum, dat een bijtend effect heeft. In het omvangrijke werk van Hippocrates, bestaande uit een zeventigtal medische traktaten, bekend onder de naam Corpus Hippocraticum, waarover trouwens twijfel bestaat of hij ze zelf allemaal geschreven heeft, wordt naast de ziekteleer en de diagnostiek ook aandacht besteed aan de behandeling. Een van zijn bekende boeken is getiteld Aphorismen en bevat een verzameling bondige gezegden over de medische praktijk. Het was waarschijnlijk bedoeld als studiemateriaal voor studenten omdat boeken voor hen te kostbaar waren. Hij schreef hierin: ‘Het verdient de voorkeur patiënten met onzichtbare kankers niet te behandelen, want als zij behandeld worden sterven zij snel en als zij niet worden behandeld leven zij langer.’ Hij vertelde verder dat men sommige tumoren het beste chirurgisch kan verwijderen, terwijl andere beter te behandelen zijn met zalven waarin koper, lood, zwavel of arsenicum zit. Volgens hem was de prognose van een patiënt gunstiger als hij in een vroeg stadium wordt behandeld. Ook hij gaf al aan dat aantasting van lymfeklieren een slecht teken is (Cabanne et al., 1983). Aan Hippocrates wordt ook de eerste beschrijving van een rectoscoop toegeschreven (Riskin et al., 2006). Bekend is dat de Romeinse schrijver Celsus zeer pessimistisch was over het resultaat van welke vorm van behandeling van kanker dan ook. Een opvatting die de meeste Romeinse artsen in die tijd met hem deelden. Het concept van Galenus dat kanker zich ontwikkelde daar waar zich een teveel aan zwarte gal ophoopte, betekende ook dat de kanker eerder als een systemische of metabole ziekte, dan als een lokale aandoening moest worden beschouwd. Een logische uitwerking van deze gedachte was dan ook dat indien een kanker werd vastgesteld, de gehele patiënt behandeld moest worden. Galenus adviseerde daarom bijvoorbeeld de patiënt te purgeren en hem een dieet voor te schrijven. Het dieet bestond voornamelijk uit groenten en mocht geen walnoten bevatten. Daarnaast maakte hij op grote schaal gebruik van medicamenten veelal af komstig van kruiden en vaak voorgeschreven in de vorm van een mengsel van een aantal middelen (Cabanne et al., 1983). Leonides van Alexandrië (ca. AD 180) had een andere opvatting. Hij verwijderde de kanker ruim, waarbij hij met het mes uitgebreid door gezond weefsel sneed en daarna de wond dichtschroeide (Ewing, 1919). De arts Oribasius, die leefde in de Byzantijnse periode, schreef dat kanker niet te genezen is. Hij was zo pessimistisch dat hij meende dat men kanker zelfs niet moest opereren. Paulus van Aegina uit dezelfde periode was het daar niet mee eens. Hij publiceerde een zevendelig standaardwerk voor chirurgen, getiteld Epitome of Medicine, waarin hij onder andere stelde dat een patiënte als voorbereiding op een operatie voor borstkanker een dieet moest volgen; om haar psychologisch te sterken adviseerde hij haar te

62

de behandeling van k anker in het v erleden

bidden tot de heilige Agatha. Sint Agatha was een martelares uit Sicilië, bij wie, voordat ze gedood werd, eerst de borsten werden afgerukt. Zij werd beschouwd als de voorspreekster voor patiënten die lijden aan een ziekte van de borst (figuur 3.1). Paulus van Aegina vond dat borstkanker, mits geopereerd, een gunstiger prognose had dan baarmoederkanker. Volgens hem was bij borstkanker altijd een operatie geïndiceerd. Voor bloedstelping raadde hij aan de vaten te onderbinden en niet meer te cauteriseren, zoals tot dan toe gebruikelijk was (Cabanne et al., 1983). Hij beschreef ook al in detail de tracheotomie (het maken van een opening in de luchtpijp; Hill, 1979). Een bijzondere behandeling van kanker wordt toegeschreven aan Avicenna, de beroemde arts uit de Arabische periode (850-1050). Hij adviseerde zalven van arseen, gecombineerd met aderlatingen, laxeermiddelen en een aftreksel van planten. Albucassis (1013-1106), een chirurg werkzaam in Cordoba, was van mening dat cauteriseren van tumoren met het gloei-ijzer beter was dan het uitsnijden met het mes. Vermeldenswaard is ook nog dat in de twaalfde eeuw Avenzoar of Ibn Zuhr (1091-1161), bekend als de vader van de experimentele chirurgie, en zijn leerling slokdarmkanker en maagkanker beschreven. De patiënten werden niet geopereerd, maar interessant is dat zij in die tijd al wel gebruik maakten van een maagsonde om de patiënt te voeden (Cabanne et al., 1983). Toen er in de middeleeuwen universiteiten werden opgericht, werd – behalve dat de de werken van Galenus weer ter hand werden genomen – ook nieuwe praktische kennis opgedaan door de klinische evaluatie van patiënten. Dit gold voor verschillende soorten aandoeningen, zo ook voor kanker (Diamandopoulos, 1996). Als voorbeelden kunnen worden genoemd dat aan de medische school van Salerno Pietro Clerico – ook Petroncello genoemd – adviseerde ter vaststelling van een rectumcarcinoom een rectaal toucher te verrichten, en dat Guido Lanfranchi van Milaan (ca. 1250-1306) die een bekende hoogleraar in de chirurgie in Parijs werd, leerde hoe men een borstkanker van een hypertrofie van de borst kon onderscheiden (Cabanne et al., 1983). Zijn voorganger Willem van Saliceto (Guglielmo da Saliceto, 1210-1277) gaf een kritische beschouwing over de behandeling van borstkanker in die tijd. Hij stelde dat ‘het aangedane gedeelte met een scherp mes radicaal moest worden weggesneden omdat deze aandoening zonder amputatie niet echt kan genezen’ (Hill, 1979). John van Ardenne (1307-1380) was de eerste Engelse chirurg van wie bekend is dat hij iets publiceerde op het gebied van de oncologie. Hij schreef in het Latijn, de taal van de geleerden in die dagen. Hij beschreef de symptomen van het rectumcarcinoom, zoals de bloeding en de obstructie. Hij was overtuigd van het ernstige karakter van de aandoening omdat hij zelf nog nooit gezien of gehoord had dat een patiënt met een rectumcarcinoom was genezen (Raven, 1990). Zijn tijdgenoot Guy de Chauliac (1300-1368) bekritiseerde de beperkte achtergrondkennis van chirurgijns. Hij was van mening dat een chirurg geletterd zou moeten zijn en niet alleen de principes van de chirurgie moest kennen, maar ook

63

hoofdstuk 3

figuur 3.1 De marteling van Sint Agatha. Voordat zij ter dood gebracht werd, werden haar borsten afgerukt. De heilige Agatha is de patrones van patiënten met een aandoening van de borst (Den Haag: Koninklijke Bibliotheek, Getijdenboek van Filips de Goede. Anno 1435; bron: De Moulin, 1983; met toestemming).

64

de behandeling van k anker in het v erleden

die van de interne geneeskunde, zowel in theorie als in de praktijk. Ook Paracelsus schreef dat een arts zowel de interne geneeskunde als de mogelijkheden van de chirurgie moest kennen, maar dat de praktische uitvoering beter door de een kon worden gedaan dan door de ander. Elke arts moest volgens hem een dokter zijn in beide disciplines (Hill, 1979). In de middeleeuwen was een groot deel van de aandacht gewijd aan conservatieve methoden. Bij gesloten kankers werden ‘oplossende’ pappen en een grote variëteit aan pleisters voorgeschreven, terwijl voor ulcererende tumoren vele soorten zalven en poeders werden gebruikt. Inwendige behandeling bestond uit allerlei soorten diëten, laxeermiddelen en aderlatingen om de ‘humores’ weer in evenwicht te brengen. In vroege stadia was niet-opereren de regel. Aan het einde van de middeleeuwen verschenen voor het eerst anatomische afbeeldingen, belangrijk voor het werk van chirurgen. De Duitse chirurg uit Straatsburg Hieronymus Brunschwig (1450-1533) publiceerde de eerste voorbeelden van medische illustraties (Hill, 1979). Ruim een eeuw later, in 1543, werd de fraaie anatomische atlas van Vesalius uitgegeven. De afbeeldingen daarin hebben een dusdanige precisie dat ze nog steeds een model zouden kunnen vormen voor het ontleden. Met de val van de autoriteit van Galenus ontstonden niet alleen bizarre theorieën over het ontstaan maar ook zeer bijzondere adviezen over de aanpak van kanker. Tegenwoordig zouden wij deze behandelingen rangschikken onder de alternatieve therapieën. De Weense school adviseerde bijvoorbeeld dolle kervel te gebruiken. Stolterforth klopte zich samen met Cromp op de borst dat zij met kwikzilver zwerende tumoren konden genezen. Maar waarschijnlijk hebben zij op deze manier ulcererende afwijkingen ten gevolge van tertiaire lues behandeld (Cabanne et al., 1983). De volgende wonderlijke behandeling wordt aan Théophile Bonet (1628-1689) uit Genève toegeschreven. Een vrouw met een uitgebreid mammacarcinoom met al acht zwerende gaten in de borst, herstelde na de volgende onorthodoxe aanpak. Bonet plaatste acht groene kikkers in een katoenen zak op de borst van de vrouw. De kikkers hechtten zich als bloedzuigers aan de kanker. Hadden zij zich volgezogen, dan vielen zij ervan af, zonder dat dit pijn veroorzaakte, en stierven. Dit werd herhaald tot 120 kikkers waren gebruikt. Het resultaat was dat niet alleen de kanker was genezen, maar dat de borst ook weer de normale grootte kreeg. Wilhelmus Fabritius Hildanus (1560-1634), over wie later meer, adviseerde voor een ulcererende kanker wel een zeer aparte lokale behandeling. Men moest nog zogende puppies in wijn stoppen en de helft hiervan distilleren in een waterbad. Daarna moest men de puppies eruit halen en ze koken in water waarin guldenroede (een geneeskrachtige plant met gele bloemen) is gelegd. Wanneer het afkooksel was gemaakt, werd het gedistilleerde water van de jonge honden toegevoegd en dan gekookt tot het vlees van de botten losliet. Het geheel werd vervolgens weer gedistilleerd in een waterbad. Het distillaat werd bewaard tot gebruik. In het distillaat werden doeken of lompen gedompeld en op het zwerende

65

hoofdstuk 3

figuur 3.2 Aderlating. Figuur uit de Luttrell Psalter (1340), waarop een barbier-chirurg een aderlating uitvoert bij een patiënt. De arm van de patiënt wordt ondersteund met een ‘barber pole’. Een gebruikelijke techniek in het verleden om bij ziektes weer evenwicht te brengen in de verhouding tussen de humores (lichaamsvloeistoffen). (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

66

de behandeling van k anker in het v erleden

carcinoom gelegd. Doordat het vocht de wond schoonmaakte en droogde zou de pijnlijke afwijking genezen (Muir, 1906; Kardinal & Yarbro, 1979). Tot zover het eerste korte overzicht van de vaak zonderlinge behandelingen in het verleden. In de volgende hoofdstukken zullen wij gedetailleerder ingaan op de meer wetenschappelijk onderbouwde en meer effectieve wijze van behandeling van kanker die zich geleidelijk aan ontwikkelde.

67

[4] Het volwassen worden van de chirurgie bij de behandeling van kanker

Het verleden overziende, kan men de chirurgische behandeling van kanker met recht de oudste therapievorm van kanker noemen. Alvorens verder te gaan lijkt het daarom goed extra aandacht te besteden aan de plaats van de chirurg in de gezondheidszorg in het verleden.

De plaats van de chirurgie in de medische wereld Aanvankelijk bestond er weinig verschil tussen artsen en chirurgen. Wij zagen in hoofdstuk 2 dat Galenus die chirurg en ook arts was, daarnaast de anatomie alsook de geneeskrachtige werking van planten en mineralen bestudeerde en met deze middelen patiënten behandelde. Zijn eerste baan betrof de medische zorg voor de gladiatoren waarbij zijn chirurgische talenten goed van pas kwamen. Hij leerde bovendien daardoor de anatomie in de praktijk, door de grote wonden die de gladiatoren vaak vertoonden te bestuderen. Er zijn in het verre verleden andere beroemde chirurgen geweest, mogelijk ook Imhotep (2650-2600 v.Chr.), die wij ook al eerder tegenkwamen als vizier van koning Djoser en hogepriester van de god Ra. Hij is de eerste praktiserende arts die wij met naam kennen. Twee millennia later leefde Sushruta (zesde eeuw v.Chr.). Hij was arts en (plastisch) chirurg in het oude India. Hij schreef een invloedrijk boek, waarin hij 120 chirurgische instrumenten beschreef en 300 chirurgische procedures. Hij staat bekend als de vader van de chirurgie. Terwijl er dus in de oudheid weinig onderscheid bestond tussen artsen en chirurgen, veranderde de situatie geleidelijk in de middeleeuwen toen er universiteiten ontstonden. Chirurgen gingen meer beschouwd worden als de handwerkslieden, die ondergeschikt waren aan de meer geletterde artsen. Dit werd in de hand gewerkt door de etymologie van het woord chirurg. Het woord is namelijk afgeleid van de Griekse woorden ‘xeir’, dat hand betekent, en ‘ergon’, dat arbeid betekent. Het geeft aan dat chirurgen door de oude Grieken als handarbeiders werden beschouwd. Een factor die bijdroeg aan het niet hoog in aanzien staan van

69

hoofdstuk 4

chirurgen was ongetwijfeld het feit dat de oude Grieken en Romeinen, evenals de volgelingen van het christendom, islam en jodendom om verschillende redenen terughoudend waren met het snijden in het menselijk lichaam, levend of dood. Dit kwam al ter sprake in hoofdstuk 2 in verband met het verbod op obducties. Chirurgen waren meestal ook barbier en dat was vaak hun hoofdbezigheid en de belangrijkste bron van inkomsten. Celsus sprak zich uit over voorwaarden waaraan heelmeesters zouden moeten voldoen, wanneer hij schrijft: ‘Een chirurgyn moet jong zyn, of ten minste niet oud van Jaaren; hy moet een vaste Hand hebben, die niet beeft; ook dient hy de Linker Hand, zo wel als de Regter te kunnen gebruiken. Hy moet een helder en scherp Gezigt hebben, zynde daar benevens cordaat en onverzaagd, ja zelfs onmeedoogende; zo dat hy den genen, dien hy onder Handen heeft, geneezen wil, en zig door zyn Schreeuwen geenzins laat bewegen; om zig meer, dan noodig is, te haasten, of minder dan de toestand vordert, te snyden. Hy moet zig in alle opzigten en gevallen gedraagen, als of hy van het jammeren en klaagen der Patienten in ’t geheel geen aandoening had.’ (Platner, 1764) Chirurgen, in vroeger tijd chirurgijns genoemd, hebben voortdurend geijverd een wetenschappelijke status te krijgen, wat hen aanvankelijk niet lukte. De functie van de chirurgijns was er één van zuiver praktische aard. Naast wondverzorging en het aanleggen van verbanden was hun taak ook het uitvoeren van aderlatingen, het opensnijden van ettergezwellen en het geven van klysma’s (Houtzager, 1981). De chirurgijns waren ondergeschikt aan de doctores medicinae. Deze artsen hadden een degelijke opleiding genoten aan een universiteit. Bekend was de medische school van Salerno en de universiteiten van Leuven, Parijs, Montpellier, Padua en Bologna. De relatie tussen de doctores en de chirurgijns was meestal niet vriendelijk of collegiaal. Henri de Mondeville (ca. 1260-ca. 1320), chirurg en geestelijke zoals meestal in die tijd, opgeleid in Parijs en werkzaam in Montpellier en in Parijs (figuur 4.1), illustreerde dit nog eens fijntjes aan de hand van het volgende voorbeeld. Wanneer een doctor medicinae in eerste instantie bij een chirurgische casus, anders dan een wond, dislocatie of een fractuur, wordt geroepen, zal hij zelden de behandeling onmiddellijk aan een chirurg overdragen. In plaats daarvan zal hij sluw zeggen: ‘Mijn beste man, het is een bekend feit dat chirurgen arrogant zijn en volstrekt onkundig, en de geringe kennis die zij hebben, hebben ze van ons dokters gekregen, bovendien vormen zij een kwaadaardig en wreed volk. U bent beter af met een dokter, het is niet voor niets dat een dokter een hoog salaris vraagt. Omdat ik u graag mag zal ik u behandelen naar mijn beste vermogen, ofschoon ik geen chirurg ben.’ Als het allemaal goed eindigde, was dat het einde van de zaak. Maar was er geen verbetering, dan zal de dokter op een zeker moment zeggen:

70

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

figuur 4.1 Henri de Mondeville, chirurg en geestelijke zoals gewoonlijk in die tijd, werkzaam in Montpellier en Parijs (uit: E. Nicaise, 1893; bron: Shinkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS).

71

hoofdstuk 4

‘Mijnheer, ik heb u gezegd ik ben geen chirurg. Niettemin heb ik u behandeld volgens de regels van de kunst. In de tussentijd ben ik zo druk geworden dat ik geen tijd meer heb om nog langer voor u te zorgen. Ik adviseer u vanaf nu een chirurg te nemen en ik kan u die en die aanraden.’ (De Moulin, 1988) Vanaf 1575 was de opleiding tot doctor medicinae ook mogelijk in Leiden. Het universitair onderwijs was voornamelijk theoretisch en gebaseerd op de leer van de oude klassieke schrijvers zoals Hippocrates en Galenus. In de zeventiende en achttiende eeuw kregen de universiteiten ook vaak een eigen academisch ziekenhuis, in Leiden in 1799, waardoor een opleiding in de praktijk mogelijk werd. Vóór die tijd behandelde de doctor medicinae slechts de inwendige ziekten en beperkte zich tot de diagnostiek en het voorschrijven van diëten, geneesmiddelen of middelen om te purgeren. Hij was als het ware de internist van die tijd. Het scalpel hanteerde hij slechts om anatomische demonstraties te geven door het ontleden van kadavers in het theatrum anatomicum, hoewel dit vóór het midden van de zestiende eeuw ook beneden zijn waardigheid was en hij het ontleden aan de chirurgijn overliet. Hij gaf lessen in de anatomie aan de chirurgijns en hun leerlingen in de vorm van lijkschouwingen. Deze anatomische ontledingen werden vooral in de winter uitgevoerd om de lijken voor bederf te vrijwaren. De doctor medicinae las tijdens een dergelijke demonstratie voor uit de werken van Galenus. Klopte de beschrijving niet met wat getoond werd, omdat de anatomie beschreven door Galenus voornamelijk berustte op onderzoek aan dieren, dan kreeg de vragensteller te horen dat hij wat beter moest kijken. De populariteit van de anatomische demonstraties kan men af lezen uit de vele ‘anatomische lessen’ van onze grote kunstschilders uit de zestiende, zeventiende en achttiende eeuw, zoals van Van Mierevelt, Rembrandt en Cornelius Troost (Houtzager, 1981). Tussen het hoogste medische stratum van doctores medicinae die een universitaire graad hadden, en de laagst geklasseerde barbieren in strikte zin, vormde zich geleidelijk aan een middenklasse. Deze groep kwam gedeeltelijk voort uit de dokters die zich niet wilden beperken tot alleen hun eigen theoretische wereld en gedeeltelijk uit barbierchirurgen met enige kennis van de geneeskunde. Een aantal van deze chirurgen had een basale academische opleiding genoten in de ‘vrije kunsten’, wat inhield dat zij bedreven moesten zijn in het Latijn. Het bestaan van deze verschillende beroepsgroepen wordt fraai gedemonstreerd in de Nederlandse uitgave van Lanfranc’s Chirurgie, die op het titelblad wordt aanbevolen aan ‘alle Medicijns ende meesters, gheleerde of simpele en ook voor alle barbiers’ (De Moulin, 1988). Verschillende nieuwe medische denkbeelden ontstonden tijdens de Mingdynastie (1368-1644) in China. Het concept dat inwendige en uitwendige behandelingen moesten worden gecombineerd om de ziekte te bestrijden werd gedeeld door meerdere artsen en chirurgen. Deze theorie werd ook gemeengoed voor de behandeling van kanker doordat een aantal artsen vaststelde dat een depressie en

72

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

het eten van gebakken, sterk gekruid of verbrand voedsel de oorzaak van kanker was en dat daarom naast de uitwendige behandeling ook een systemische behandeling nodig was. Chen Shigong (1555-1636) was een van de beste chirurgen van zijn tijd. Zijn Waike Zhengzong (De echte uitwendige Geneeskunde), voor het eerst gepubliceerd in 1617, ging over een aantal chirurgisch behandelbare ziekten en veel effectieve recepten. Het boek vermeldde het gebruik van koperdraad voor het verwijderen, onder lokale anaesthesie, van neuspoliepen en beschreef gedetailleerd kanker van de lip en borst. Van Chen Shigong is de uitspraak dat ‘kanker het gevolg is van angst, emotionele depressie en zorgen waardoor de lever, de milt en het hart aangetast worden, wat zorgt voor de afsluiting van kanalen waardoor de hypothetische qi, de levenskracht of spirituele energie, stroomt’. In de zestiende eeuw probeerden de chirurgen meer aanzien te krijgen door zich te verenigen in gilden, terwijl zij zichzelf ook een status van geleerdheid aanmaten (Forgue & Bouchet, 1980). Wilde men tot het gilde worden toegelaten, dan diende men, na als leerling te zijn begonnen, een examen af te leggen voor een commissie bestaande uit gildemeesters, waaraan in Nederland meestal ad hoc een stadsbestuurder was toegevoegd. Was men voor het examen geslaagd, dan mocht men zich daarna zelfstandig vestigen in de plaats waar het examen was afgelegd en een chirurgijnwinkel openen. Onder de chirurgijns waren ook specialisten die zich in bepaalde ingrepen hadden bekwaamd, zo ook op het gebied van de operatie van kankergezwellen. Dit waren meestal rondreizende chirurgijns. Deze specialisten werden bezoldigd door de stad. Een operatie mochten zij slechts verrichten na toestemming van het stadsbestuur en onder toezicht van het gilde, en nadat zij een bepaald bedrag in de chirurgijnkast hadden gestort (Houtzager, 1981).

De ontwikkeling van de chirurgie In de dertiende eeuw f loreerde de chirurgie alleen in Italië. Naast barbierchirurgen en rondtrekkende kwakzalvers had men daar naar verhouding veel getrainde dokters die de chirurgie beoefenden. Bovendien bestond er een gecombineerde leerstoel voor chirurgie en anatomie aan alle universiteiten. Honderd jaar later kreeg de chirurgie ook in Frankrijk meer betekenis, waar Montpellier en Parijs zichzelf opwierpen als de medische centra van Europese vernieuwing. Dit leidde ertoe dat aan de universiteit van Montpellier de chirurgie een meer vooraanstaande plaats in de geneeskundige zorg ging innemen en dat ook de kankerchirurgie niet meer door barbier-chirurgen maar door arts-chirurgen werd uitgevoerd. In Parijs bestond sinds het begin van de dertiende eeuw een medische faculteit, maar in tegenstelling tot de Italiaanse universiteiten had chirurgie daar geen structurele plaats in het curriculum. De brug tussen de Italiaanse en Parijse chi-

73

hoofdstuk 4

rurgie werd geslagen door Lanfranchi. Lanfranchi was geboren in Milaan en werd in 1290 door de Visconti’s verbannen, waarna hij naar Frankrijk vertrok. Eerst oefende hij de geneeskunde uit in Lyon, daarna in andere Franse steden, en in 1295 vestigde hij zich in Parijs waar hij Lanfranc werd genoemd. Hij schreef dat hij de chirurgie in Parijs in een deplorabele toestand aantrof. Hij sloot zich aan bij de ‘Confrérie de Saint-Côme et Saint Damien’, een gilde van chirurgen opgericht ter bevordering van de chirurgie. De leden waren geen barbier meer, maar ondanks dat werden zij nog niet tot de faculteit toegelaten. Hoewel men chirurg werd door in de leer te gaan bij ervaren chirurgen, organiseerde de Confrérie regelmatig demonstraties in het theatrum anatomicum in Parijs, ook wel de ‘School van Chirurgen’ genoemd – een prachtig gebouw dat nog te zien is in de Rue des Écoles – waarin 750 personen les konden krijgen. Lanfranc gaf colleges en klinische demonstraties. Hij publiceerde een meesterlijk boek over de chirurgie getiteld Chirurgia magna. Hierin gaf hij de eisen aan waaraan een chirurg moest voldoen. Die waren niet mis, vandaar dat ik ze hier citeer. ‘Zijn temperament moest evenwichtig zijn, Zijn handen welgeschapen, met lange slanke vingers en zijn lichaam moest niet beven. Hij moest bescheiden zijn met een sterke geest, maar niet overmoedig. Hij moest bedreven zijn in alle wetenschappen, niet alleen in de geneeskunde, maar ook in alle takken van filosofie, logica, grammatica en de redeneerkunst. Hij moest bovendien kennis hebben van de ethiek en een deugdzaam leven leiden zonder hebzucht of ontucht, jaloersheid of gierigheid. In het huis van de patiënt diende hij niet te kijken naar enige vrouw, noch twisten met de familie van de patiënt, hij moest de patiënt met alle achting geruststellen, maar zijn verwanten inlichten als de ziekte ernstig was. Hij moest zich niet bezig houden met hopeloze gevallen. Hij zal de armen hulp bieden voor wat zij kunnen betalen, maar hij is vrij een “bona salaria” te vragen aan de rijken.’ Lanfranc staat bekend als de vader van de Franse chirurgie. Hij overleed in 1315 (De Moulin, 1988). De beroemde Franse chirurg uit de Renaissance Ambroise Paré (1510-1590) behoorde nog tot de categorie barbierchirurgen. Hij trok mee met de militaire campagnes van de koningen, waardoor hij veel ervaring kreeg in de chirurgie. Het slagveld stond vanouds bekend als een belangrijke leerschool voor chirurgen. Paré schreef verscheidene boeken over medische zaken. In zijn zevende boek behandelde hij de tumoren. Hij maakte een indeling van kankers waarbij hij rekening hield met de vloeistoffen waaruit ze zijn ontstaan. Daarbij verwees hij nog naar de traditionele opvatting van de bloedige, gallige, slijmige en melancholische oorsprong van ziekten. Op zichzelf is dat voor die tijd niet vreemd, maar zijn therapie die daarop was gebaseerd was echter wel zeer bijzonder te noemen. Om de melancholische sappen te verdrijven adviseerde hij aderlatingen. Om bij vrouwen de geaardheid van de tumorhaard te corrigeren raadde hij aan de menstruatie op te wekken, en bij mannen de aambeienbloeding. Als de kanker klein was,

74

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

adviseerde Paré hem chirurgisch te verwijderen, maar was hij groot en niet meer te opereren, dan raadde hij trekpleisters aan (Kardinal & Yarbro, 1979). Hij introduceerde het nu zeer logisch aandoende concept om zo voorzichtig mogelijk met de weefsels om te gaan en zo weinig mogelijk destructie te veroorzaken. Zijn bekende uitspraak: ‘Je le pansai, Dieu le guérit’ (Ik verbond hem en God genas hem) toont aan dat hij een gelovig man was, maar ook dat hij er van uit ging dat een arts zeer weinig inbreng heeft bij het genezingsproces (Hill, 1979). Een andere uitspraak van Paré die hem kenschetst, is de volgende: toen de zieke Karel IX zei: ‘Ik hoop dat je jouw koning beter zult verzorgen dan de armen in het hospice’, antwoordde Paré: ‘Neen, majesteit, dat is onmogelijk.’ ‘En waarom niet?’, vroeg de koning. ‘Omdat ik hen behandel als koningen’ (Forgue & Bouchet, 1980). Naast het gilde van de echte chirurgen bestond er in Parijs ook nog het gilde van de barbierchirurgen. Beide gilden werden in 1655 samengevoegd. Aan het einde van de zestiende eeuw lukte het de chirurgijns – althans in Frankrijk – dat zij in de medische wereld een hogere status kregen. Het was Paré aan wie als eerste chirurg van het college van Saint-Côme in Parijs een wetenschappelijke status werd toegekend. Hoewel het samengevoegde gilde van chirurgen van Saint-Côme ondergeschikt bleef aan de medische faculteit, werd het meer en meer onaf hankelijk. Bovendien was het aanzien van de chirurgie aanzienlijk toegenomen door de succesvolle operatie van een anale fistel bij Lodewijk XIV in 1687 door Charles-François Félix (1653-1703). Hij was de eerste chirurg van de koning en werd door hem in de adelstand verheven (De Moulin, 1988). Maar ondanks het hogere aanzien van de chirurgie lagen de chirurgen daarna toch nog regelmatig in de clinch met de doctores medicinae en dat is tot nu toe zo gebleven, hoewel minder regelmatig. De barbierchirurgen oefenden nog lang hun beroep uit. Zelfs in het midden van de negentiende eeuw was het niet ongewoon bij een barbierwinkel een uithangbord te zien met daarop een gespierde arm waaruit een stroom bloed gutst, lijkend op een spuitende walvis, zoals te zien is op oude af beeldingen. Van deze chirurgen werd geen hoge kwaliteit van de chirurgische bekwaamheid verwacht (De Moulin, 1988).

De chirurg en de behandeling van kanker Terug naar de bespreking van de bijdrage van de chirurgie aan de behandeling van kanker. Het valt op dat men in de geschiedenis van de chirurgie vooral beschrijvingen aantreft van borstkankeroperaties. Dit komt waarschijnlijk omdat deze kanker de meest voorkomende vorm van zichtbare kankers is, terwijl men in het verleden bovendien nog vrijwel geen operaties verrichtte voor inwendige tumoren. De aanpak van borstkanker zijn we al enkele keren tegengekomen, maar nog veel andere beschrijvingen zijn hieraan gewijd. Johann Schultes (Scultetus,

75

hoofdstuk 4

figuur 4.2 Af beelding van een borstoperatie uit het boek van Scultetus: Armentarium Chirurgicum uit 1666 (Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH. Bethesda, MD, VS).

76

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

1595-1645), een chirurg werkzaam in Ulm, illustreerde bijvoorbeeld in 1655 in zijn bekende boek Armentarium Chirurgicum hoe men een eenvoudige mastectomie zou moeten verrichten (figuur 4.2; Hill, 1979). De Moulin gaat gedetailleerder in op de chirurgie van borstkanker in die dagen. Volgens hem waren de meeste chirurgen en medische auteurs van mening dat een operatie de voorkeur verdiende. Zij noemden echter wel een groot aantal contra-indicaties. Daarnaast bestond er verschil van mening over de vraag of een ulcererende kanker geopereerd zou moeten worden. Cornelis van de Voorde (ca. 1630-1678), een doctor medicinae en chirurg werkzaam in Middelburg, bekend om zijn tekstboek Lichtende fakkel der chirurgie of hedendaagse Heelkonst was met anderen van mening dat ulceratie leidde tot een spontane en natuurlijke afscheiding van zwarte gal en daarom met rust gelaten moest worden. Indien de tumor echter nog niet door de huid was gegroeid, was een rechttoe rechtaan ablatie (verwijdering van alleen de borst) zonder sluiten van de wond de methode van keuze. De patiënt werd hiertoe in een half achterovergebogen positie geplaatst, de arm aan de aangetaste kant werd opgeheven om de onder de borst gelegen spieren aan te spannen. De borst werd met een snelle beweging met een groot scheermes afgesneden. Om de bloeding te stelpen werden hete brandijzers of bloedstelpende geneesmiddelen in combinatie met een compressief verband gebruikt. Een dergelijke operatie duurde slechts enkele minuten. Om tijdens de operatie een vaste grip op de borst te hebben, brachten veel chirurgen een of twee tractiedraden aan door de basis van de borst. Anderen gebruikten een grote vork met twee tanden om de borst van de borstkaswand op te tillen. Hendrik Ulhoorn (1687-1746), een chirurg in Amsterdam, ontwierp een klem om de borst te verwijderen die veel gelijkenis vertoonde met een grote sigarenknipper. In de beroemde Encyclopédie van Diderot en d’Alembert, het monument van de Verlichting, werd het gebruik van deze hulpmiddelen echter verworpen (figuur 4.3; De Moulin, 1988). De al eerder vanwege zijn bijzondere aanpak van ulcererende borstkankers genoemde Wilhelmus Fabritius Hildanus in hoofdstuk 3, die als de vader van de Duitse chirurgie wordt beschouwd, was de eerste die bij borstkanker een axillaire dissectie (okselklierverwijdering) uitvoerde (Cabanne et al., 1983). Johann van Horne (1621-1670), hoogleraar in de anatomie en chirurgie te Leiden, adviseerde niet te opereren bij aanwezigheid van zwellingen in de oksel, maar sommige chirurgen waren toch bereid de vergrote klieren ook weg te nemen (De Moulin, 1988). In Rouen in Frankrijk verscheen in 1693 nog een interessant boek, getiteld: De genezing van borstkanker, geschreven door de chirurg Guillaume Houppeville, waarin de borstverwijdering bij kanker op een wel zeer bijzondere wijze wordt verdedigd. Hierin staat namelijk vermeld dat een amputatie van de aangetaste borst zonder veel pijn mogelijk is. Als bewijs voor zijn stelling voerde hij aan dat het in de Griekse oudheid gebruikelijk was dat bij amazones in de jeugd de rechter borst werd afgezet. Hij vermeldde dat de pijn ten gevolge van de operatie veel beter te

77

hoofdstuk 4

figuur 4.3 Instrumenten zoals die gebruikt werden bij het opereren van de borst, zoals afgebeeld in de Encyclopedie van Diderot en d’Alembert.

78

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

verdragen was dan de pijn veroorzaakt door de hardnekkige kanker. Als ondersteuning van zijn opvatting beschreef hij zes gevallen die op de genoemde wijze waren behandeld, waaronder een vrouw die al vijf jaar genezen was (Cabanne et al., 1983). Interessant is dat Jean-Louis Petit (1674-1750) in zijn in 1774 postuum verschenen handboek de uitgebreide verwijdering van de borst met wegnemen van de pectorale fascie (borstpeesblad) en verwijdering van de axillaire klieren beschreef, terwijl Bernard Peyrilhe in hetzelfde jaar aanraadde ook de pectorale (borstwand) spieren te verwijderen. Zo blijkt dus dat de principes van wat later bekend zou worden als de halsted-operatie, al geformuleerd werden in de tweede helft van de achttiende eeuw (De Moulin, 1988). Le Dran, de Franse chirurg die in 1757 de zwartegaltheorie definitief naar het rijk der fabelen verwees, beschouwde kanker – zoals wij gezien hebben – in een vroeg stadium als een lokale ziekte. Een voor de hand liggende conclusie van deze opvatting was dan ook dat de kanker indien hij klein was, lokaal behandeld moest worden. De enige kans op genezing was volgens Le Dran dan ook vroege chirurgische verwijdering (Bett, 1954). Deze manier van denken betekende een zeer belangrijke verandering van de aanpak van kanker sinds de tijd van Galenus, die immers een systemische behandeling voorstond. Het werk van chirurgen werd in de loop van de tijd steeds belangrijker. De grote vooruitgang van de chirurgie vond plaats in de negentiende eeuw en was te danken aan twee ontwikkelingen. Op de eerste plaats aan de introductie van de algehele anesthesie en op de tweede plaats aan de invoering van de antisepsis. Deze ontwikkelingen betekenden een dusdanig belangrijke stap voorwaarts in de chirurgische mogelijkheden dat aan beide ontwikkelingen hierna een aparte paragraaf is gewijd.

Anesthesie De pijnbestrijding in het verleden is pas zeer laat tot ontwikkeling gekomen. Dat was één van de redenen waarom men er erg tegenop zag een operatie te moeten ondergaan. Bovendien was dit mede de oorzaak dat de chirurgie een slecht imago had. Pas toen adequate pijnstilling mogelijk was, kon op het gebied van de chirurgie echte vooruitgang worden geboekt. Het past daarom in dit overzicht ook aandacht te schenken aan de geschiedenis van het voor de chirurgie zo belangrijke specialisme anesthesie. Er zijn slechts weinig gegevens bekend over de manier waarop in de oudheid pijn werd bestreden, terwijl bovendien over de effectiviteit van de gebruikte middelen vrijwel niets gerapporteerd werd. In de George Ebers-papyrus wordt melding gemaakt van het gebruik van opium als anestheticum. Galenus adviseerde ter bestrijding van pijnen ten gevolge van kanker papaverextracten (Cabanne et

79

hoofdstuk 4

al., 1983). In India gebruikte men bilzenkruid, bekend om zijn hallucinogene werking, en hennep als narcotica (Forgue & Bouchet, 1980). Algemeen bekend is dat als verdovend middel vaak overvloedig alcohol werd toegepast. Forgue en Bouchet beschrijven een buikoperatie in Oeganda (Afrika), waarbij de vrouw bananenwijn te drinken krijgt tot ze bedwelmd is en de ingreep kan plaatsvinden. Ook de nachtschade mandragora (alruin) geldt sinds een zeer oud verleden als pijnbestrijdend middel. Daarnaast staat de literatuur vol met wonderlijke slaapdrankjes die ook tot een bedwelmende toestand leidden, bijvoorbeeld Sneeuwwitjes appel en Cleopatra die mandragora gebruikte in een stuk van Shakespeare (Rushman et al., 1996). Maar een echte stap vooruit in de pijnbestrijding werd pas gezet met het gebruik van lachgas. In 1772 maakte Joseph Priestley dit middel (stikstofoxide) voor het eerst. P.C. Barton (1786-1828) uit Philadelphia beschreef in 1808 de lachwekkende effecten ervan. In 1800 toonde de befaamde Engelse scheikundige Sir Humphry Davy (1778-1829) als eerste de anesthetische werking van het lachgas aan. Daarom moet hij als de vader van de anesthesie worden beschouwd. Davy deed proeven op goudvissen, katten en konijnen en vervolgens ook op zijn vrienden en zichzelf. Hij beschreef dat als hij hoofdpijn had en een grote dosis van het gas inademde, de pijn onmiddellijk verdween. Op een ander moment, opnieuw na hoofdpijn en pijn ten gevolge van een ontsteking na een ingreep aan een verstandskies, verdween de pijn eveneens na inademing van het gas. Op basis van deze constateringen stelde hij voor het gas te proberen bij de bestrijding van pijn bij chirurgische ingrepen. Zijn advies kreeg geen gehoor en tot medische toepassing kwam het niet. Ondanks de bevindingen van Davy bleef men lachgas meer als een vermakelijkheidsmiddel zien. Het werd op kermissen en huiselijke partijtjes gebruikt, waarbij de deelnemers aan deze ‘laughing gas parties’ zich in de hoogste stadia van vrolijkheid en ontremming uitleefden. De kennis van de mogelijkheid tot pijnbestrijding met lachgas en zijn gunstige eigenschappen was verloren gegaan als niet een toevallige gebeurtenis deze stof weer uit de vergetelheid haalde (Bouchet, 1983). ‘Professor’ Gardner Quincy Colton (1814-1898), een rondtrekkende lector in de chemie en eertijds medisch student die zijn studie niet afgemaakt had, verdiende de kost met het geven van populairwetenschappelijke lezingen. Hij demonstreerde vaak het effect van stikstofoxide en het is niet moeilijk te veronderstellen dat hij daarmee succes oogstte. Op 10 december 1844 gaf hij zijn demonstratie met lachgas in Hartford, Connecticut. Een dag later gaf Colton een voorstelling in privéverband. Bij deze voorstelling was Horace Wells (1815-1848), een lokale tandarts, aanwezig. Wells zag dat een jonge apothekersassistent, Samuel Cooley, terwijl hij onder invloed was van het gas, zijn scheenbeen tot bloedens toe stootte en naderhand vertelde dat hij geen pijn had gevoeld. Omdat hij zelf veel last had van een verstandskies, vroeg hij Colton of hij hem in zijn praktijk dit gas wilde toedienen, terwijl hij zijn collega-tandarts John M. Riggs vroeg zijn kies te trekken. Het experiment werd een

80

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

groot succes. Toen Wells uit de narcose kwam, riep hij: ‘een nieuw tijdperk van tandtrekken is aangebroken’. Wells leerde vervolgens van Colton de techniek om stikstofoxide te maken en sindsdien gebruikte hij deze narcosemethode in zijn praktijk. Het gas werd als volgt toegediend: terwijl de neusgaten werden dichtgedrukt, werd het gas vanuit een dierlijke blaas via een houten buis in de mond van de patiënt geblazen tot hij in slaap viel. Nadat Wells dit enige tijd in zijn praktijk geprobeerd had, ging hij naar Boston om een grotere groep artsen voor zijn ontdekking te interesseren. Boston was in die tijd het centrum van de medische wetenschap in Noord-Amerika. William Thomas Green Morton (1819-1868), een vroegere medewerker van Wells, introduceerde hem daar bij een aantal chirurgen van het Massachusetts General Hospital, in het bijzonder bij dr. John Collins Warren (1778-1856). Deze twee personen komen later terug in dit korte overzicht. Wells werd door Warren uitgenodigd aan zijn studenten aan de Harvard Medical School een demonstratie te geven van het trekken van een tand. Ongelukkigerwijs had Wells tijdens de vertoning de patiënt echter te licht verdoofd en hij klaagde over pijn. De gehele seance werd een fiasco en Wells werd uitgejouwd en beschuldigd van bedrog. Dit gebeurde in 1845. Ondanks dit echec ging Wells er in zijn praktijk wel mee door, maar het lachgas kreeg geen algemene toepassing. In 1863 introduceerde Colton het lachgas opnieuw in een tandartsenpraktijk, nu in New Haven, Connecticut (Rushman et al., 1996). Ondertussen had ether als verdovend middel de aandacht getrokken. Diethyl-ether werd al in 1540 voor de eerste keer bereid door Valerius Cordus (15151540), farmacoloog en botanicus uit Erfurt (Duitsland). Hij noemde het zoete vitrioololie (oleum dulci vitrioli). Sigmund August Frobenius, een Duitse scheikundige, noemde het ether. Ether werd in die tijd net zoals lachgas zowel in Amerika als in Europa gebruikt als genotmiddel tijdens de zogenoemde ‘etherfuiven’. In een artikel van Walter Channing werd gesuggereerd dat het analgetische effect van ether in 1833 per toeval werd ontdekt toen een onbekende scheikundige het over het gezicht van zijn vrouw wreef tijdens een langdurige periode van barensweeën en merkte dat de pijnklachten verdwenen. Een andere naam die men in de geschiedenis van ether tegenkomt is die van Crawford Willamson Long (18191878), een huisarts in Jefferson in de staat Georgia, die vaak ether had geïnhaleerd en vaststelde dat wanneer hij bedwelmd was en hij klappen kreeg, zo hard dat hij er zelfs blauwe plekken aan overhield, hij zich daar niets van kon herinneren. Hij veronderstelde daarom dat ether van waarde kon zijn bij chirurgische behandeling. Hij probeerde het met succes uit bij kleine ingrepen en gebruikte het sindsdien in zijn praktijk, maar publiceerde pas in 1849 over deze toepassing. De belangrijkste bijdrage aan de introductie van ether als anestheticum is echter wederom afkomstig van een tandarts, en wel William Thomas Green Morton (1819-1868), omdat hij dit eerder dan Long aan de medische wereld bekendmaakte. Morton had de mislukte demonstratie van Wells met lachgas in het Massa-

81

hoofdstuk 4

chusetts General Hospital bijgewoond. Ether zag hij als een alternatief. Hij stelde het gunstige effect vast bij patiënten die de damp hadden ingeademd nadat hij vloeibare ether op de pijnlijke tandzakjes had geplaatst. Morton probeerde vervolgens ether uit op zichzelf, op een hond en op twee jonge assistenten. Hoewel deze proefnemingen gunstig uitvielen, vond hij dat hij nog meer scheikundig advies nodig had. Daarvoor raadpleegde hij Charles Thomas Jackson (1805-1880), een scheikundige van wie hij vroeger in Boston les had gehad. Dit contact leidde later trouwens tot de discussie wie van hen tweeën het krediet voor de introductie van ether zou moeten krijgen. Morton probeerde na deze consultatie ether uit bij zijn patiënten. Toen dit succesvol bleek, vroeg hij John Collins Warren, de oudste chirurg van het Massachusetts General Hospital, of hij het aan een patiënt mocht geven die geopereerd moest worden. Dat gebeurde op 16 oktober 1846. De operatie bestond uit de verwijdering van een vasculaire tumor onder de mandibula, waarbij ook een gedeelte van de tong werd verwijderd, en vond plaats in wat tegenwoordig de ‘Ether Dome’ van het General Hospital heet. De patiënt was de drukker en journalist Edward Gilbert Abbott, en de operatie werd uitgevoerd door John Warren zelf. De operatie verliep zonder pijnklachten. Het nieuws van de succesrijke ingreep verspreidde zich als lopend vuurtje in het ziekenhuis (figuur 4.4). Ook Oliver Wendell Holmes (1809-1894), gynaecoloog en hoogleraar in de anatomie en fysiologie aan de Harvard Medical School in Boston, beter bekend bij het grote publiek als schrijver en dichter, hoorde ervan. Hij suggereerde de naam ‘anesthesie’. Hij schreef een brief aan Morton met de volgende tekst: ‘Dear Sir, Every one wants to have a hand in a great discovery. All I will do is to give you a hint or two as to names (...). The state should, I think, be called “Anaesthesia”. This signifies insensibility, more particularly (as used by Linnaeus and Cullen) to objects of touch (...). The adjective will be “Anaesthetic” (...). The term will be repeated by the tongue of every civilised race of mankind (...). You could mention these words which I suggest for their consideration.’ Nadat het nieuws over deze operatie werd bekendgemaakt in een publicatie op 18 november 1846 door Henry-Jacob Bigelow (1818-1890), een van de chirurgen van het Massachusetts General Hospital, verspreidde het zich ook snel over de hele wereld. Als we in die dagen over snel spreken, betekent dat wel een andere snelheid dan waar wij het tegenwoordig over hebben. Intercontinentaal ging dat nog per boot, zoals ook in dit geval. Op de derde december 1846 vertrok de Cunardstoomboot ‘Acadia’ uit Boston met een brief die op 28 november 1846 was geschreven door Jacob Bigelow, de vader van de chirurg Henry-Jacob Bigelow, aan zijn vriend dr. Francis Boott in Londen. De brief deed er drie weken over. Boott vertelde het nieuws aan James Robinson, een tandarts die naast hem woonde op Gower Street 24. Op 19 december 1846 extraheerde deze een vastzittende kies bij mejuffrouw Lonsdale onder etherverdoving, zonder dat de patiënte enige pijn voelde en zonder dat zij een spier vertrok. Zijn vrouw, twee van zijn kinderen en Boott zelf

82

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

FIGUUR 4.4 Fragment van een schilderij (1882) door Robert Hinckley

van de eerste succesvolle operatie onder algehele etheranesthesie op 16 oktober 1846 in het Massachusetts General Hospital in Boston door John Collins Warren.

83

hoofdstuk 4

waren hiervan getuige. Omdat het inhaleringsapparaat niet goed functioneerde, mislukten de volgende proefnemingen. Na een verbetering van dit apparaat waren de volgende operaties een succes en velen in het land namen de techniek over (Rushman et al., 1996). In Nederland vond de eerste operatie onder etheranesthesie plaats bij een 22-jarige vrouw op 8 maart 1847 in Den Haag. De operatie werd uitgevoerd door S.T.C. Schoevers, chirurg en verloskundige, in het bijzijn van een aantal artsen. Kort daarna werd deze vorm van anesthesie ook geïntroduceerd in Utrecht en Amsterdam (De Moulin, 1988). Nog geen jaar na het succes van ether werd de mogelijkheid om anesthesie te geven verruimd met nog een nieuw middel. De Amerikaanse arts Samuel Cuthrie maakte in 1831 in Sackets Harbor chloroform uit chloorkalk en alcohol in de vorm van whiskey. Ook de Duitser Justus von Liebig en de Franse chemicus Eugène Soubeiran maakten bijna gelijktijdig in datzelfde jaar hetzelfde middel. In 1834 stelde de Franse chemicus Jean-Baptiste Dumas de definitieve analyse hiervan vast en gaf het nieuwe preparaat de naam chloroform (Thorwald). Op 10 november 1847 maakte James Young Simpson (1811-1870), hoogleraar in de verloskunde in Edinburgh en de gynaecoloog van koningin Victoria, het mooie resultaat bekend dat hij met de inhalatie van chloroform bij bevallingen had bereikt. Deze vluchtige vloeistof, aangenamer dan ether, verdrong ether snel (Bouchet, 1983). De chloroformanesthesie kreeg in Engeland definitief burgerrecht, nadat John Snow, de meest vooraanstaande narcosespecialist van Londen, dit koningin Victoria op verzoek van haar en de prins-gemaal had toegediend toen zij haar achtste kind, prins Leopold, ter wereld bracht. De bevalling was pijnloos en zonder complicaties verlopen. Vanaf dat moment kwam de ‘narcose à la reine’ in de mode (Thorwald). Sindsdien werd chloroform gedurende enkele decennia voor kortdurende ingrepen overvloedig gebruikt. Het werd echter weer vrij snel verdrongen door ether in verband met de toxische eigenschappen van chloroform, in het bijzonder door de mogelijkheid fatale ritmestoornissen te veroorzaken. De geschiedenis van de anesthesie overziende, valt op dat binnen drie jaar drie belangrijke narcosemiddelen werden geïntroduceerd: in 1844 stikstofoxide (lachgas), in 1846 ether en in 1847 chloroform. Kennelijk was de tijd er rijp voor. In Japan was echter al eerder de narcose uitgevonden. Reeds in 1805 diende de chirurg Seishu Hanaoka (1760-1835) algemene anesthesie toe door gebruik te maken van tsusensan, een door hemzelf ontwikkeld brouwsel van kruiden. Tsusensan bestond uit acht delen Datura alba (witte engelentrompet of doornappel), twee delen Aconitum japonicum (Japanse monnikskap), twee delen Angelica dahurica (Aziatische engelwortel), twee delen Angelica decursiva, twee delen Ligusticum wallichii en twee delen Arisaema japonica (Japanse aronskelk). De planten die hij gebruikte waren in het Verre Oosten allemaal bekend door hun geneeskrachtige werking, maar ook vanwege de toxiciteit van zekere bestanddelen, wat betekende dat zij met de grootste voorzichtigheid moesten worden gebruikt. Na twintig jaar on-

84

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

derzoek voornamelijk aan katten wist hij een goede combinatie van middelen samen te stellen en slaagde erin een poes voor een etmaal in slaap te brengen. Hij probeerde dit vervolgens uit bij zijn moeder en zijn vrouw, die graag als menselijk proef konijn wilden optreden. Een onwaarschijnlijke vorm van opoffering. Dit kwam voort uit een felle concurrentiestrijd tussen de moeder en schoondochter om in de gunst te komen van de dokter. Bij de eerste test bij zijn vrouw was zij drie dagen van de wereld. Na nog enkele proefnemingen bij zijn vrouw, die uiteindelijk blind werd ten gevolge van de experimenten, had hij de goede combinatie van middelen ontdekt. Na inname van dit middel wordt men ongevoelig voor pijn en raakt men bewusteloos. Af hankelijk van de dosering duurt dit een halve dag tot een etmaal. De eerste patiënt die Hanaoka onder algemene anesthesie bracht met tsusensan was een zestigjarige vrouw met borstkanker. Hij verwijderde het gezwel. Na vijf uur kwam zij uit de narcose. Zij had geen pijn gevoeld. Dit succes verspreidde zich al snel over het land. Daarna opereerde hij nog 156 vrouwen met borstkanker. Tengevolge van deze successen steeg niet alleen zijn honorarium maar ook het aantal studenten dat door hem onderricht wilde worden. De vraag rijst waarom deze techniek niet al veel eerder in de wereld bekend werd. De reden was dat studenten met vingerafdrukken van hun eigen bloed de plechtige eed moesten bezegelen nimmer kennis en technieken over te dragen aan mensen buiten de school, zelfs niet aan hartsvrienden. Verkeerd gebruik van tsusensan was immers levensgevaarlijk en Hanaoka wilde ongelukken voorkomen. Het waarborgde daardoor ook het voortbestaan van zijn school en inkomen. Bovendien waren Japanners altijd al zeer zorgvuldig met de overdracht van vakkennis. Deze terughoudendheid in de berichtgeving werd bovendien ingegeven doordat Japan gedurende eeuwen een gesloten gemeenschap vormde, geïsoleerd van de buitenwereld met een langdurige traditie van geheimhouding en bescherming van professionele kennis. Pas nadat Japan in 1859 – vooral onder druk van de Verenigde Staten – de deur naar het buitenland weer had opengegooid veranderde deze politiek en werden ook Hanaoka’s bevindingen openbaar. Maar toen hadden lachgas, ether en chloroform de medische wereld al veroverd en tsusensan dolf het onderspit (Van Dierendonck, 2008; Ariyoshi, 1994).

Antisepsis Een tweede ontwikkeling waardoor de chirurgie tot volle wasdom kon komen, was het door Lord Joseph Lister (1827-1912) ingevoerde principe van antisepsis. Hij werd tot Lord verheven en een lid van de Order of Merit (Orde van Verdiensten: een persoonlijke onderscheiding toegekend door de Britse koning aan een selecte groep van personen voor hun buitengewone verdiensten voor het leger, de wetenschap, de kunsten of voor de bevordering van cultuur) voor zijn werk op het gebied van de antisepsis en op andere belangrijke terreinen van de geneeskunde.

85

hoofdstuk 4

Tevoren mislukten veel operaties doordat daarna gangreen (koudvuur) en sepsis (algemene besmetting van het lichaam) optraden. Dit was mede de reden dat de chirurgie niet in hoog aanzien stond. Een aantal ontwikkelingen bracht Lister op het idee hier wat aan te doen. De reeds genoemde Oliver Wendell Holmes in 1843 in Boston en Ignaz Philip Semmelweis (1818-1865) in 1847 in Wenen stelden vast dat kraamvrouwenkoorts besmettelijk was en werd veroorzaakt door een slechte hygiëne. Op basis van hun waarschuwingen en op basis van het werk van Louis Pasteur (1822-1895), de Franse scheikundige en microbioloog die de ziektekiemtheorie of microbentheorie beschreef, introduceerde Lister in 1867 fenol of carbolzuur zoals hij het noemde, als desinfectans bij operaties. Hij beschreef dit in hetzelfde jaar in historische artikelen in The Lancet. Als leerstoelhouder in de algemene chirurgie aan het academisch ziekenhuis van Glasgow was Lister er niet aan ontkomen dat hij in de volgepropte ziekenzalen veel patiënten na hun operatie als gevolg van infecties zag overlijden. Bovendien stonk de verpleegafdeling door de verrotting. Nadat hij kennis had genomen van de experimenten van Louis Pasteur en zijn microbentheorie, kwam hij tot de overtuiging dat niet – wat hij aanvankelijk dacht – de ongezonde lucht in de ziekenzalen de etteringen veroorzaakte, maar dat microben de oorzaak ervan waren. Lister nam zich toen voor niet alleen de lucht, maar ook alles wat met de operatie te maken had te reinigen, te beginnen met de instrumenten en de kompressen, tot en met de handen van de chirurg. Na enige mislukte pogingen koos Lister carbolzuur als desinfectans en besloot dit uit te proberen bij open beenbreuken, die gemakkelijk tot ettering aanleiding gaven. Op de wonden legde hij grote in carbol gedrenkte gazen. Toen dit succesvol bleek, besloot hij in tweede instantie de operatiewond en de instrumenten met een verstuivingsapparaat te steriliseren. Listers verstuivingsapparaat werkte met damp en verspreidde de carbol zo overvloedig dat patiënt, operateur en assistenten letterlijk in de fenoldamp baadden. Zijn resultaten waren verbluffend en men zou verwachten dat iedereen zijn methode direct zou overnemen. Omdat Lister met zijn voorschriften inging tegen vele ingeburgerde gewoonten, was dat echter niet het geval. Bovendien had hij te maken met veel vooroordelen. Toch baande zich de antisepsis langzamerhand een weg. Karl Thiersch was de eerste Duitse chirurg die het invoerde, en al zeer snel daarna waren de Duitsers overtuigd van het nut, de Fransen langzamer. Maar toen men na het gebruik van carbolzuur het optreden van bloedvergiftiging en etterige wonden spectaculair zag verminderen, verdween vrij plotseling de weerstand ertegen en werd het algemeen ingevoerd. Gezien het succes van de antisepsis probeerden de chirurgen vervolgens zo weinig mogelijk van antisepsis af hankelijk te zijn door de microben zo veel mogelijk uit het operatieterrein te weren. Op deze manier ontstond het gebruik van de asepsis, die geleidelijk aan de geniale uitvinding van Lister minder belangrijk maakte. De asepsis werd mogelijk door de stoomsterilisatie van de verbandmid-

86

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

delen, een ontdekking van de Duitse Est Ernst von Bergmann (1836-1907), neurochirurg in Berlijn in 1886, en de introductie van de autoclaaf door de Franse chirurg Félix Terrier (1837-1908) in Parijs in 1883. Ten slotte raadde de bekende Amerikaanse chirurg William Steward Halsted (1852-1922), werkzaam in het Johns Hopkins Hospital in Baltimore, over wie later meer, het gebruik aan van gummihandschoenen bij de operatie. Hij had aanvankelijk niet de bedoeling voor extra hygiëne te zorgen, maar zijn voortreffelijke operatiezuster Caroline Hampton had last van ontstekingen aan handen en armen veroorzaakt door kwikchloride, een stof die gebruikt werd om instrumenten te steriliseren. Hij vroeg daarom aan de Goodyear Rubber Company een paar dunne gummihandschoenen voor haar te maken. De chirurg en de verpleegkundige raakten rond de operatietafel verliefd op elkaar en trouwden. Of de verliefdheid de echte reden was het verzoek aan de Rubber Company te doen, vermeldt de geschiedenis niet. In hetzelfde ziekenhuis was de gynaecologisch assistent Hunter Robb in opleiding. Hij vroeg de Rubber Company ook voor hem rubberen handschoenen te maken. Hiermee wilde hij vrouwen beschermen tegen de kraamvrouwenkoorts. Hij publiceerde hierover in 1894, tien jaar voordat Halsted dat deed (Van Maanen et al., 1998). Aan het einde van de negentiende eeuw kwam ook de witte doktersjas in gebruik, het symbool van reinheid. Tevoren hadden artsen zich altijd getooid in rode of zwarte kledij, de gewaadskleur van geleerden. Vanaf die tijd werd de chirurgie volledig aseptisch. Een grote vooruitgang was bereikt. In de handen van de Franse chirurg Leopold Ollier (1830-1900), genoemd de vader van de orthopedische chirurgie, die hoogleraar chirurgie was aan de Medische School van Lyon en chirurg aan het Hôtel-Dieu Hôpital in Lyon, zakte – onder dezelfde operatieve omstandigheden – de verschrikkelijke sterfte na amputatie bijvoorbeeld van 48 naar 10 procent. Bij de laatste 49 amputaties daalde de operatiesterfte zelfs tot nul. Met de invoering van de anesthesie en de antisepsis werd uiteindelijk de mogelijkheid geschapen ook aan inwendige organen operaties te verrichten (Bouchet, 1983). De ‘moderne’ oncologische chirurgie De moderne chirurgische behandeling dateert uit het begin van de negentiende eeuw. In Kentucky in de Verenigde Staten verwijderde Ephraim McDowell (17711830), een plattelandsdokter uit Danville, in 1809 op kerstdag in de keuken van zijn huis bij de patiënte Jane Todd Crawford een 11 kg zware gelatineuze ovariumtumor. Tijdens de vijfentwintig minuten durende operatie zong de patiënte hymnen, terwijl buiten mensen de wacht hielden voor het geval de chirurg zijn patiënte dodelijk zou verwonden. Men zou zelfs de strop al voor hem klaar hebben. De patiënte overleefde de operatie ruim dertig jaar. Deze aanpak van McDowell lijkt een onbezonnen daad, maar was het niet, want hij had een goede opleiding

87

hoofdstuk 4

figuur 4.5 Schilderij (1877-78) door George Kasson Knapp van de eerste geslaagde ovariëctomie door Dr. Ephraim McDowell in 1809, in verband met een grote tumoreuze ovariumcyste.

88

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

gehad, onder andere bij de beroemde chirurg, gynaecoloog en anatoom John Bell (1763-1820) in Edinburgh, en hij had zichzelf gedurende tien dagen goed voorbereid op deze historische ingreep (figuur 4.5). Tot dat moment waren ovariumtumoren hopeloze aandoeningen, waaraan vrouwen door volkomen uitputting bezweken. De Schotse dokter Alexander Hamilton had in zijn boek Female complaints waarvan tussen 1792 en 1818 meerdere uitgaven verschenen, nog de stelling ingenomen dat het openen van het buikvlies en het aan de koude lucht blootstellen van de menselijke ingewanden onmiddellijk infectie veroorzaakt, die de dood tot gevolg heeft, en dat daarom gezwellen van de eierstokken ‘aan de natuur overgelaten moesten worden’. Professoren in de chirurgie van zijn tijd verkondigden: ‘Nooit zal men erin slagen inwendige gezwellen, hetzij aan de baarmoeder, hetzij aan de maag, de lever, de milt en de darmen weg te snijden. Hier heeft God een grens gesteld aan hetgeen de chirurg vermag. Wie deze grens overschrijdt, handelt als een moordenaar (...)’. Naast de durf van McDowell speelde ook een rol dat de patiënte hem smeekte de operatie te verrichten. Zij had veel moed getoond door een tocht van 60 mijl af te leggen naar Danville, vastgebonden op een paard, met de tumor rustend op de punt van haar zadel. Zij zei liever aan de operatie te sterven dan na weken aan de tumor. Dit deed McDowell besluiten de operatie te verrichten (Thorwald). Deze procedure was de eerste van de dertien electieve (geplande) operaties die McDowell heeft verricht en waarvan acht patiënten de ingreep overleefden. Een bronzen beeld van McDowell staat in het Capitool in Washington en van zijn opzienbarende operatie werden meerdere schilderijen gemaakt en te zijner ere werd er in 1959 in de Verenigde Staten een postzegel uitgegeven (figuur 4.5, Hill, 1979). Zoals al bij de ontwikkeling van de anesthesie is vermeld, was de Amerikaan John Collins Warren de eerste chirurg die een kanker onder etheranesthesie verwijderde. In Europa werden aan het einde van de negentiende eeuw echter de grootste bijdragen geleverd op het gebied van de chirurgie. De twee giganten in de chirurgie waren in die tijd Albert Christian Theodor Billroth (1829-1894) en Emil Theodor Kocher (1841-1917). Billroth, de oudste en dapperste chirurg, was hoogleraar in de chirurgie in Wenen. Hij wordt wel beschouwd als de vader van de abdominale chirurgie. Nadat hij eerst maagresecties had uitgeprobeerd op honden, werd hij beroemd door de eerste succesvolle verwijdering van de pylorus (uiteinde) van de maag in verband met kanker bij een vrouw op 22 januari 1881. De patiënte was Therèse Heller, een 43-jarige moeder van acht kinderen, met een maagobstructie door een pylorustumor die al zes weken aanleiding gaf tot braken. De tumor was palpabel in de bovenbuik. De dag voor de operatie werd de maag gespoeld met 14 liter water. De patiënte werd met een mengsel van chloroform, ether en alcohol onder narcose gebracht door dr. Barbieri (Santoro, 2005). De operatie bestond uit een resectie, gevolgd door een end-to-end-anastomose (verbinding) en wordt nog steeds de

89

hoofdstuk 4

Billroth-I-resectie genoemd. Vervolgens beschreef Billroth in 1885 de gastrojejunostomie-reconstructie in combinatie met de verwijdering van de pylorus en het blind sluiten van het duodenum, bekend als de Billroth-II-resectie. Door de introductie van de nieuwe operatietechnieken voor de maag en de vele andere originele bijdragen zoals de eerste resectie van de oesofagus (slokdarm) en de laryngectomie (verwijdering van het strottenhoofd), maar ook door zijn eerlijke rapportage van de successen en van de mislukkingen had de kliniek van Billroth een uitmuntende reputatie in de medische wereld. Hij introduceerde daarmee het concept van de clinical audit. Bovendien was Billroth een veelzijdig man. Hij had een grote belangstelling voor muziek en was een persoonlijke vriend van Johannes Brahms. Hij was zelf een talentvol musicus en werd een aantal keren uitgenodigd als gastdirigent van het Zürichs Symphonie Orkest. Theodor Kocher was een chirurg in Bern, die in 1909 de Nobelprijs kreeg voor zijn werk op het gebied van de schildklierchirurgie en voor zijn analyse van de problemen die ontstaan na het wegnemen van de schildklier, ten gevolge van het gebrek aan schildklierhormoon. Na een succesvolle schildklierverwijdering nam hij cretinisme waar, een aandoening die met grote achterlijkheid tot idiotie gepaard gaat. Hij beschreef dit probleem en gaf ook de oplossing door te adviseren wat restweefsel van de schildklier achter te laten. Kochers technisch uiterst fraaie chirurgie resulteerde in een extreem lage postoperatieve mortaliteit. In een serie van zeshonderd patiënten overleed slechts één patiënt. Zowel Billroth als Kocher worstelden beiden na schildklierchirurgie nog met een ander probleem, waarvoor de al genoemde Halsted de verklaring leverde. Hij had vastgesteld dat Billroth, een snellere maar minder precieze chirurg, verontrust was door het postoperatief optreden van tetanie (pijnlijke kramp van spieren), terwijl zijn patiënten nooit myxoedeem kregen (slechte conditie door onvoldoende of ontbrekende schildklierfunctie met onder andere dunne schilferige, wasachtige huid). In tegenstelling tot Billroth zag Kocher geen tetanie maar myxoedeem bij zijn geopereerde patiënten. Halsted suggereerde dat de patiënten van Billroth ongewild een parathyreoïdectomie (verwijdering van de bijschildklieren) ondergingen, iets wat niet gebeurde in de nauwkeurig werkende handen van Kocher. Uit later onderzoek bleek dit inderdaad het geval te zijn (Hill, 1979). Terzijde vermeld ik dat men aan Kocher ook de handige Kocher-vaatklem dankt. In overzichten van grootse operaties, zoals de eerste gastrectomie (verwijdering van de maag) en de eerste oesofagusresectie, wordt soms vergeten hoe belangrijk kleine technische ontwikkelingen kunnen zijn, zoals die van Anton Lembert (1802-1851), die in 1826 de serosa-aan-serosatechniek (serosa: weivlies) voor het aanleggen van een anastomose beschreef. Deze methode is nog steeds in gebruik als standaardhechtingstechniek voor gastro-intestinale (maag-darm) anastomosen. De chirurgie van de maag zou ook niet verder zijn gekomen zonder dat de fysiologie van het maag-darmstelsel beter werd begrepen. William Beaumont

90

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

(1785-1853) heeft een belangrijke bijdrage aan deze kennis geleverd. Hij was een Amerikaanse legerchirurg die in 1822 bij de Frans-Canadees Alexis San Martin werd geroepen, die stervend leek door een ontploffing van een geweer waardoor het onderste gedeelte van de borstwand en buik was opengereten, en de linker long, het diafragma en de maag waren opengescheurd. Door de goede zorgen van Beaumont knapte de patiënt wonderwel op, maar hij hield er een permanente maagfistel aan over. Beaumont observeerde de laesie en beschreef in 1833 zijn observatie betreffende de productie van maagsappen en de fysiologie van de vertering nauwkeurig in zijn klassieke werk Experiments and observations on the gastric juice and the physiology of digestion. De Franse arts en fysioloog Claude Bernard (1813-1878), wiens atlas van de operatieve fysiologie (met co-auteur Charles Huette) een model vormde voor toekomstige atlassen, bestudeerde het terrein van de experimentele interne geneeskunde en de gastro-intestinale alvleesklier- en leverfysiologie, waardoor men de consequenties van chirurgische ingrepen beter kon inschatten. Hij wordt gezien als de vader van de experimentele geneeskunde. Ook verscheidene ontwikkelingen op het gebied van de algemene chirurgie waren van groot belang voor de chirurgie van kanker. De eerdergenoemde Karl Thiersch, hoogleraar in de chirurgie te Erlangen, die het epitheliale karakter van kanker beschreef, zorgde in 1886 voor een sterke verbetering van de huidtransplantatie door gebruik te maken van een speciaal mes voor verwijdering van de huid. Het Thiersch-transplantaat – ook bekend als het Ollier-Thiersch-transplantaat – wordt nog steeds gebruikt om na verwijdering van uitgebreide kanker defecten te bedekken. Een bloedloos operatieterrein voor chirurgie van de extremiteiten werd mogelijk gemaakt door de ontwikkeling van een rubberen tourniquet door Friedrich von Esmarch (1823-1908) uit Kiel, dat in 1873 werd beschreven. Deze band is nog steeds van belang bij de excisie van tumoren aan de extremiteiten en bij de perfusie met cytostatica van tumoren aan de ledematen, hoewel de rubberen tourniquet inmiddels is vervangen door een opblaasbare variant (Hill, 1979). Om overzicht te blijven houden inzake de ontwikkelingen op de verschillende terreinen van de chirurgische oncologie, worden ze hieronder beschreven aan de hand van de speciële oncologie. M a ag-dar mt umor en

Op 9 april 1879 werd door Jules Emile Pean, een beroemd Frans chirurg, de eerste maagresectie voor maagkanker uitgevoerd. Helaas overleed de patiënt op de vijfde dag postoperatief. Meer dan een jaar later, op 5 november 1880, deed Ludwig R. von Rydygier, hoogleraar aan de universiteit van Krakau, een tweede poging, maar de patiënt overleed op de negende dag na de operatie. De eerste succesvolle operatie aan de maag volgde in 1881 door Billroth en werd reeds besproken. De

91

hoofdstuk 4

eerste totale maagresectie werd uitgevoerd door Carl B. Schlatter (1864-1934) in 1897 (Raven, 1990). Bekende personen die aan maagkanker zijn overleden, zijn Napoleon, de Ierse schrijver James Joyce en de geliefde paus Johannes XXIII (Santoro, 2005). De eerste slokdarmoperatie door Billroth werd ook al vermeld. Henri Pillore, chirurg in Rouen, verrichtte in 1776 de eerste electieve anus praeternaturalis op het caecum (plaatsen van de dikke darm op de huid als darmopening) vanwege een kanker van het rectum (endeldarm). De patiënt was wijnkoopman en directeur van de posterijen in Vert-Gallant in het district Brai in Frankrijk. Hij had last van obstipatie en ging voor medische hulp naar Rouen. Daar kreeg hij laxantia voorgeschreven en toen dat niet hielp, kreeg hij het advies kwikzilver te gebruiken, ook zonder succes. Hij consulteerde vervolgens dr. Pillore, die bij rectaal toucher een rectumcarcinoom vaststelde dat het hele lumen afsloot. Pillore stelde hem een anus praeternaturalis voor. De patiënt stemde toe. Toch vroeg Pillore nog vijf collega’s naar hun mening. Zij wezen allen het voorstel van Pillore af, maar de patiënt zelf vroeg steeds of zij een alternatief hadden en dat hadden zij niet. Ook vroeg hij hun of zijn aandoening dodelijk was. Toen zij dit allen beaamden, drong hij aan op een operatie. Direct na de operatie ontlastte de darm zich en de opgezette buik nam sterk in omvang af. Na veertien dagen was de darm aan de huid gegroeid en werden de hechtingen verwijderd. De patiënt voelde zich uitstekend. Vanaf de twintigste postoperatieve dag zette de buik echter weer op en de patiënt overleed ten slotte op de achtentwintigste dag. Dr. Pillore schreef dit toe aan het kwikzilver (twee pond) dat een gangreneuze ontsteking en een perforatie zou hebben veroorzaakt, met de dood als gevolg (Corman, 2000). De eerste verwijdering van het rectum (endeldarm) vanwege een carcinoom werd uitgevoerd door Richard von Volkmann (1830-1889) uit Halle in Duitsland, en werd beschreven in 1887. De operatieweg via het sacrum (heiligbeen) voor de verwijdering van het rectum in verband met kanker werd in 1887 gepubliceerd door Paul Kraske (1851-1930). De abdominoperineale (via buik en bilnaad) resectie van het rectum wordt in het algemeen toegeschreven aan de Engelse chirurg Sir Ernest Miles (1869-1947), die zijn motieven voor deze operatie beschreef in 1908. Vincenz Czerny (1842-1916), een Tsjechische chirurg die werkte in Duitsland en Oostenrijk, had echter deze operatie al uitgevoerd in 1884 terwijl H. Widenham Maunsell van Nieuw Zeeland in 1894 claimde dat hij de eerste geplande resectie had uitgevoerd (Hill, 1979). Dikkedarmoperaties durfde men aanvankelijk niet aan omdat ze zeer risicovol waren in verband met het gevaar van bacteriële besmetting door de darminhoud. Jean-François Reybard (1795-1863) uit Lyon diende in 1844 een artikel in waarin hij beschreef dat hij in 1833 een tumor ter grootte van een sinaasappel van de f lexuur van het sigmoïd had verwijderd en de darmeinden met hechtingen weer had verbonden. De patiënt had tien maanden daarna geleefd, voordat hij overleed aan een recidief carcinoom (Nordenstam et al., 2007).

92

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

Professor W. Körte, chirurg en directeur van het nog steeds bestaande Krankenhaus am Urban in Berlijn, beschrijft dat in 1883 Karl Maydl verslag deed van achttien patiënten die in Duitsland geopereerd waren door verschillende chirurgen, van wie één door hemzelf. Hiervan genazen er acht. Hoewel zijn patiënt succesvol was geopereerd, had hij toch de nodige reserve betreffende het uitvoeren van een dergelijke ingreep (Körte, 1900). Pas in 1914 werd in Frankrijk in Lyon de eerste colectomie verricht door René Leriche (1879-1955; De Moulin, 1988). Ook de chirurgie van het pancreas (alvleesklier) kent een moeizame geschiedenis, hoewel het bestaan van tumoren in dit orgaan al lang bekend was. Giovanni Battista Morgagni, hoogleraar in de pathologische anatomie te Padua, beschreef in 1761 als eerste het pancreascarcinoom (Tsuchiya en Fuhsawa, 1999). Sir Frederick Grant Banting (1891-1941), een Canadese fysioloog en biochemicus, ontdekte samen met student Charles Herbert Best en de Canadese fysioloog van Schotse origine John James Richard Macleod (1876-1935) het belang van insuline voor latere pancreaschirurgie in verband met kanker. Banting en Macleod kregen hiervoor in 1923 de Nobelprijs. Totdat door de in Iran geboren Amerikaan Allen Oldfather Whipple (1881-1963) in 1935 de techniek van de pancreaticoduodenectomie (verwijdering van alvleesklier en twaalfvingerige darm) werd beschreven, was de chirurgie van het pancreas een catastrofe. Whipple’s originele aanpak bestond uit een tweestappenoperatie, waarbij in eerste instantie de galweg werd verlegd en een gastrojejunostomie werd uitgevoerd, en ongeveer drie weken later het duodenum en de pancreaskop werden verwijderd. Al vrij snel werd deze procedure echter gewijzigd, zodat de operatie in één zitting kon worden uitgevoerd (figuur 4.6). Helaas is deze ingreep ook tegenwoordig nog maar voor een beperkt aantal patiënten met een pancreascarcinoom mogelijk, omdat voordat het carcinoom wordt ontdekt, de tumor vaak al te groot is of er al metastasen bestaan. Niettemin is deze ingreep ook voor carcinomen van de papil van Vater en het duodenum vaak waardevol. Whipple kreeg tijdens zijn leven vele onderscheidingen. Op één was hij niet trots en die liet hij nooit zien. Dat was een medaille die hij had gekregen van Adolf Hitler voor de verzorging van vier slachtoffers met ernstige brandwonden ten gevolge van de explosie van het luchtschip de Hindenburg, dat in brand vloog en volledig werd verwoest toen het probeerde aan te leggen in New Jersey op 6 mei 1937, na een transatlantische vlucht. De instructies die hij vanuit Berlijn kreeg, waren dat hij erop moest toezien dat de vier officieren geen bloed van joden kregen. De vier mannen overleefden mede door het bloed van de bloedbank (Fuhrman, 2005). Electieve chirurgie bij het galwegcarcinoom werd mogelijk nadat Evarts Graham (1883-1957), Glover Copher en Warren Henry Cole in 1924 de techniek van de orale cholecystografie hadden ontwikkeld. Sindsdien zijn veel verfijningen op het gebied van gastro-intestinale operaties ingevoerd, maar het zou te ver voeren hierop in te gaan. Ook is het mogelijk gebleken metastasen in de lever te verwijderen. Een vrij recente stap voorwaarts

93

hoofdstuk 4

figuur 4.6 a en b Schematische tekeningen van de resectie (a) en reconstructie (b) bij de Whipple-operatie bij het pancreascarcinoom. (CJH van de Velde, et al. (red.), Oncologie, Houten: Bohn Staf leu van Loghum, 2005).

a

duodenum

Resectie van het duodenum en de kop van het pancreas

pancreas

b

Reconstructie: verlegging van de galweg; vastmaken van de maagopening en pancreasrest aan het jejunum

maag

galweg

pancreas rest

jejunum

94

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

in de behandeling van het rectumcarcinoom wil ik nog bespreken, namelijk de introductie van de totale mesorectale excisie (TME-procedure) door R.J. Heald. Hij schreef hier al over in 1982. Heald was chirurg in de Basingstoke Kliniek in Engeland. In verband met het hoge lokale recidiefpercentage na een rectumresectie voerde hij een ‘en bloc-resectie’ in van het rectum en het mesorectum, omdat naar dit gebied het eerst uitzaaiingen plaatsvinden (Heald, 1998). Aanvankelijk geloofde men niet in zijn resultaten want hij had slechts een recidiefpercentage van 4 procent, terwijl af hankelijk van de chirurg recidiefpercentages van 20 tot 60 procent waren vastgesteld. Een groot multidisciplinair gerandomiseerd onderzoek in Nederland, waaraan veel klinieken deelnamen onder leiding van de oncologisch chirurg professor Cornelis J.H. van de Velde uit Leiden, bevestigde echter zijn conclusies.

M amm acarcinomen

Een belangrijke klinische waarneming op het gebied van het mammacarcinoom werd gedaan door Sir James Paget (1814-1899). In 1874 beschreef hij ‘Paget’s disease of the nipple’, een eczemateuze afwijking van de tepel en de directe omgeving. Deze afwijking wordt nog steeds als een waarschuwingssignaal voor kanker van de borst beschouwd, en omdat ze vaak een aanwijzing is voor de aanwezigheid van kanker is ze nog altijd een reden voor het uitvoeren van een biopsie. Het beleid rond de behandeling van kanker van de borst werd sterk gewijzigd door de introductie van de radicale mastectomie in 1890 door de al genoemde William Stewart Halsted (figuur 4.7). Deze ingreep was gebaseerd op de kritiek die Charles Hewitt Moore (1821-1870) in 1867 had geleverd op de inadequate operaties in die dagen. Uitgaande van de gedachte dat de kanker lokaal begint en zich van daaruit in de omgeving verspreidt, dacht Halsted dat een radicale verwijdering van de borst met eronder liggende spieren en oksellymfeklieren de meeste kans op genezing zou geven. Deze gedachtegang is tegenwoordig verlaten, omdat als de kanker groot is, er vrijwel zeker micrometastasen op afstand bestaan die de prognose bepalen. Toch is deze aanpak bijna een eeuw de standaardprocedure geweest. De ingreep was echter zeer mutilerend, vandaar dat gezocht is naar andere, even effectieve methoden, maar waarbij de integriteit van het lichaam van de patiënte minder werd aangetast (Hill, 1979). Na aanvankelijk slechts rapporten van anekdotische aard, beschreef Robert McWhirter (1904-1994), hoogleraar medische radiologie en werkzaam in Edinburgh, in 1948 zijn resultaten van een eenvoudige verwijdering van de borst, gevolgd door bestraling van de borst en de regionale lymfeklierstations. Hij wilde met zijn aanpak het operatietrauma verminderen omdat hij dacht dat daardoor de kans op verdere verspreiding van kankercellen kleiner zou worden (McWhirter, 1948). In een gerandomiseerd onderzoek door de Denen Sigvard Kaae en Helge

95

hoofdstuk 4

figuur 4.7 a en b Radicale mastectomie (verwijdering van de borst met de onderliggende spieren en okselklieren) volgens Halsted met af beelding van de chirurg, William Stewart Halsted. (Bron: Shimkin 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

a

b

96

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

Johansen werd vervolgens aangetoond dat zijn aanpak tot even goede resultaten leidde als de agressieve radicale benadering (Kaae & Johansen, 1977). De National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Group (NSABP-groep), onder leiding van Bernard Fisher, hoogleraar chirurgie aan de universiteit van Pittsburgh, ging nog een stap verder. Deze groep startte een groot onderzoek naar de waarde van een mammasparende operatie. Hierbij werden patiënten gerandomiseerd naar een groep die een totale mastectomie zou ondergaan, naar een groep die werd behandeld met alleen verwijdering van de tumor als die 4 cm of kleiner was, en naar een groep die dezelfde behandeling kreeg, gevolgd door bestraling van de borst. Bij alle patiënten werden de oksellymfeklieren verwijderd. Het onderzoek wees uit dat er geen verschil was in overleving (Fisher et al., 2002). Deze mammasparende operatie is tegenwoordig door de vroege opsporing van borstkanker in veel gevallen mogelijk en vormt een belangrijke vooruitgang in de behandeling. Ook de introductie van de biopsie van de poortwachterklier is een belangrijke stap voorwaarts in de meer patiëntvriendelijke behandeling van borstkanker. Met deze methode wordt de lymfeklier geïdentificeerd die het tumorgebied als eerste draineert. Dat gebeurt door ter plaatse van de primaire tumor een geringe hoeveelheid radioactief technetiumalbuminecolloïde in te spuiten, eventueel met een kleine hoeveelheid patentblauw, dat zich via de afvoerende lymfebanen verplaatst naar de lymfeklier waarop de tumor draineert. Deze klier kan met een geigerteller worden opgespoord, eventueel via de zichtbare blauwe kleur, zodat hij kan worden verwijderd en pathologisch kan worden onderzocht. Is de klier niet aangetast, dan hoeft geen klierdissectie plaats te vinden, waardoor veel minder vaak het zeer hinderlijke postoperatieve lymfoedeem (vocht) in de arm optreedt. Deze techniek is gebaseerd op experimenteel onderzoek bij proefdieren door Gilchrist, Zeidman en Buss. Ze werd voor het eerst beschreven door Gould bij een patiënt die een parotidectomie (verwijdering van de oorspeekselklier) onderging, waarbij eerst een als normaal uitziende klier in het stroomgebied van de parotis voor onderzoek naar de patholoog werd gestuurd. Deze klier bleek positief en sindsdien bepaalt dit het beleid al dan niet een radicale halsklierdissectie te verrichten. Twee decennia later observeerde Ramon M. Cabanas van het Victory Memorial Hospital in Brooklyn, New York het bestaan van een poortwachterklier in het lymfedrainagegebied van de penis. K. Kett van de universiteit van Oslo, B. Christensen uit Kopenhagen en C.D. Haagensen, hoogleraar chirurgie aan de Columbia universiteit, New York, waren onafhankelijk van elkaar de pioniers bij de introductie van deze methode bij patiënten met borstkanker (Tanis et al., 2001). Longk ank er

Moderne thoraxchirurgie was onmogelijk tot de endotracheale anesthesie met positieve ventilatiedruk werd ingevoerd. Tevoren maakte men zich zorgen hoe

97

hoofdstuk 4

een dergelijke operatie kon worden uitgevoerd zonder dat de long zou collaberen onder de atmosferische druk. Ernst Ferdinand Sauerbruch (1875-1951) probeerde dit probleem op te vangen door gebruik te maken van een hypobare (negatieve druk)kamer. Hij ontwierp deze kamer in 1904 toen hij nog assistent was in Breslau in de kliniek van Johannes von Mikulicz (1850-1905). In zo’n hypobare kamer voerde hij in 1908 als eerste een longoperatie uit met geopende thorax. Het hoofd van de patiënt bevond zich buiten de operatieruimte, zodat de anesthesist de patiënt in de gaten kon houden. Deze omslachtige vinding was technisch een aantal keren succesvol, maar door problemen met de begeleiding van de patiënt en het chirurgische team in de grote kamer en de onmogelijkheid gemakkelijk complicaties op te vangen was de methode onpraktisch, hoewel Sauerbruch zijn methode nog vele jaren heeft toegepast en verdedigd. Sauerbruch wordt wel beschouwd als de vader van de thoraxchirurgie. In 1933 trad hij toe tot de nazi’s en tijdens de Tweede Wereldoorlog werd hij Generaal-inspecteur van de gezondheidsdienst van het Duitse leger. Van 1945 tot en met 1947 werd hij geschorst door de denazificatiecommissie. In de jaren dertig van de vorige eeuw opereerde hij in het sanatorium in Dekkerswald te Groesbeek (Lacquet, 2007). Al vrij snel na de introductie van de hypobare drukkamer bracht verder onderzoek gelukkig de mogelijkheid van de relatief simpele techniek van intratracheale insuff latie van een continue stroom lucht en een anestheticum. Dit leidde in 1909 tot de intermitterende toepassing van positievedrukbeademing en de moderne tube met opblaasbare manchet door Samuel James Meltzer (1851-1920) en zijn schoonzoon John Auer (1875-1948) aan het Rockefeller Instituut in New York. Deze laatste methode was dus al vóór de Eerste Wereldoorlog bekend en werd tijdens die oorlog ook gebruikt. Ze werd echter pas op grote schaal toegepast na de Tweede Wereldoorlog (Hill, 1979). Deze techniek maakte het in 1927 voor G. Divis mogelijk longmetastasen met succes te verwijderen (Rosenberg, 2001) en in 1933 voor Evarts Graham om de eerste succesvolle pneumonectomie voor longkanker te verrichten. De patiënt overleed dertig jaar na de operatie zonder tekenen van een recidief. De Amerikaanse chirurg Edward Churchill (1895-1972), hoogleraar chirurgie aan de Harvard Medical School, introduceerde in 1931 de lobectomie en samen met Ronald Belsey (1910-2007), toen beiden werkzaam in Boston, verfijnden zij in 1939 de longresectie met hun techniek van segmentresectie (Hill, 1979). Neurologische t umor en

Sir Victor Horsley (1857-1916) was de eerste die zich aan de moderne neurochirurgie waagde. Hij overleed op 59-jarige leeftijd tijdens de Eerste Wereldoorlog in Mesopotamië (tegenwoordig Irak) toen hij als legerarts deel uitmaakte van een Engels expeditiekorps. Hij is bekend als de chirurg die in 1887 als eerste succesvol een tumor verwijderde uit het ruggenmerg. Hij verrichtte ook belangrijke experimenten op dieren en succesvolle schedeloperaties bij mensen. Hij wordt wel

98

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

de vader van de neurochirurgie genoemd (Lyons, 1987). Zijn werk werd voortgezet door Harvey Cushing (1869-1939) van het Johns Hopkins Hospital in Baltimore en van het Peter Bent Brigham Hospital in Boston, en door Walter Edward Dandy (1886-1946), ook van Johns Hopkins. Hoewel zowel Cushing als zijn leerling Dandy uitmuntende chirurgen, krachtige persoonlijkheden en begaafde auteurs waren, wordt Cushing toch gezien als de grote pionier van de neurochirurgie. Cushings operatie van de hypofyse in 1912 en Dandy’s operatie van de trigeminus en akoestische zenuwen worden zelfs door hedendaagse neurochirurgen als modellen van perfectie beschouwd. Cushing opereerde meer dan 2000 hersentumoren, vooral primaire gliomen en meningeomen. Met het opereren van metastasen was hij echter zeer terughoudend. Cushing introduceerde in 1911 de zilveren clip en in 1928 samen met W.T. Bovie de elektrocauterisatie voor de controle van bloedingen. Hij leerde ook hoe verhoogde intracraniale druk behandeld moest worden. Naast de hersenen was het ruggenmerg het tweede belangrijke terrein voor de neurochirurg. Velen droegen bij aan de ontwikkeling van deze vorm van chirurgie, onder anderen Gilbert Horrax (1887-1957) van de Lahey Kliniek in Boston, die deze ontwikkelingen nog eens samenvatte in een monografie (Neurosurgery. A historical sketch, gepubliceerd door Charles C. Thomas in Springfield, Illinois in 1952). Het derde terrein van de neurochirurg op het gebied van kanker was de pijnbestrijding. Een pionier op dit gebied was de Portugese neuroloog Antonio Egas Moniz (1874-1955), hoogleraar in zijn vakgebied. Hij kreeg in 1949 de Nobelprijs voor de ontdekking van de effecten van prefrontale lobotomie (doorsnijding van de hersenvezels die de thalamus opticus verbinden met de prefrontale hersenschors). Deze operatie werd in de veertiger jaren in de gehele wereld populair vooral voor de behandeling van ernstige mentale ziektes, zoals schizofrenie. Hoewel deze methode tegenwoordig nog zelden wordt gebruikt en als barbaars wordt bestempeld, was het een zinvolle ingreep bij onhoudbare pijnen. Ze werd in de jaren vijftig van de vorige eeuw soms tegelijk uitgevoerd met een hypofysectomie voor gemetastaseerde borstkanker. Ook belangrijk voor de pijnbestrijding waren de chordotomie (doorsnijding van de pijngeleidende banen in het ruggenmerg), in 1912 geïntroduceerd door W.G. Spiller en E. Martin (Rosenberg, 2001), en de rizotomie (doorsnijding van de achterste ruggenmergswortels; Hill, 1979). Ten slotte kan vermeld worden dat in 1887 George Crile, die in de volgende paragraaf terugkomt, de eerste was die grote operaties verrichtte onder verdoving van intraneurale injecties met cocaïne. Hoofd-h alst umor en

Aanvankelijk was men zeer terughoudend met de chirurgie van het hoofd-halsgebied. Dat kwam vooral door het mutilerende karakter van dergelijke ingrepen en de dreiging van oncontroleerbare bloedingen. Pietro de Marchetti (1589-1673),

99

hoofdstuk 4

hoogleraar in de chirurgie in Padua en auteur van het Observationum Medico-Chirurgicarum Sylloge, was een van de eersten die een tongtumor verwijderde. Hij deed dit in 1664 met behulp van cauterisatie. Omstreeks 1800 werd het cauteriseren vervangen door het gebruik van het scalpel. Het onderbinden van de voedende arterie van de tumor werd in 1759 geïntroduceerd door Antoine Louis (1723-1792), maar de nog steeds dreigende verbloeding stimuleerde onderzoek naar andere methoden. In 1805 beschreef Home het langzaam dichtsnoeren van de tumor door een krans van hechtingen. In de eerste helft van de negentiende eeuw werd door de Schotse chirurg John Bell (1753-1820) een instrument geïntroduceerd (chain-ecraseur) waarmee de tumor als het ware in een langzaam af klemmende strop werd gevat en zo kon worden verwijderd. De Engelsman Sir Henry Trentham Butlin (1845-1912) wordt beschouwd als de eerste hoofd-halschirurg. In 1880 werd hij benoemd aan het St. Bartholomew’s Hospital in Londen. Als de jongste chirurg kreeg hij de minst populaire klinische taak, namelijk de behandeling van hoofd-halstumoren. Toen deze plaats vrijkwam zei de oudste chirurg van het team, die de voorzitter was van de benoemingscommissie: ‘Wel, Butlin is de jongste van ons, hij zal het moeten doen.’ Aldus, zei Butlin, werd hem een taak opgedragen waarvan hij helemaal geen verstand had. Hij deed het echter zo goed dat hij later in de ridderstand werd verheven. Hij is bekend geworden vanwege zijn bijdragen aan de behandeling van mondkanker en in het bijzonder van kanker aan de tong. Al in 1898 stelde hij voor ook de regionale lymfeklieren te verwijderen. Voor hij met zijn werk begon, was het genezingspercentage van tongcarcinomen 5 procent, later in zijn carrière 41,5 procent (McGurk & Goodger, 2000). Radicale chirurgie van hoofd-halstumoren kwam tot ontwikkeling door een aantal innovatieve chirurgen, zoals de al in de paragraaf over anesthesie genoemde John Collins Warren in Boston. Ook William Williams Keen (1837-1932) en medewerkers hebben daar in 1893 aan bijgedragen door de resectie van een sarcoom van het palatum bij president Grover Cleveland van de Verenigde Staten. Het land verkeerde op dat moment in de greep van een depressie en in een financiële paniek die de geloofwaardigheid van de kredietwaardigheid van de schatkist dreigde aan te tasten. Als bekend zou worden dat de president ernstig ziek was, zou het publieke vertrouwen in het muntstelsel mogelijk verloren gaan en zou een economische catastrofe volgen. Daarom werd deze operatie in het diepste geheim uitgevoerd op het presidentiële jacht. De anderhalf uur durende operatie was een beproeving voor de president, die later aan zijn vriend vertelde: ‘Mijn God, zij doodden mij bijna!’ Maar hij herstelde goed en omdat de snede aan de binnenkant van de mond was gelegd, liet de ingreep geen zichtbare littekens achter. De operatie was een succes, evenals de campagne om de operatie geheim te houden. Pas negen jaar na zijn dood in 1917 en 24 jaar na de operatie, beschreef een van zijn dokters de gehele geschiedenis (Patterson, 1987). De tumor is bewaard en is te zien in het Müller Museum in Philadelphia. Toen de details van de operatie bekend

100

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

werden, achtte men de mogelijkheid van radicale extirpatie van een kanker van het gelaat en de mondholte meer acceptabel dan tevoren. Ondanks zijn betrokkenheid bij bovengenoemde operatie was Keen beter bekend als de eerste Amerikaanse hersenchirurg. Hij was een voortreffelijk arts, met een grote verscheidenheid aan activiteiten en was onder andere de medisch adviseur van zes Amerikaanse presidenten. Hij diagnosticeerde de verlamming van Franklin D. Roosevelt als polio, ofschoon tegenwoordig meer gedacht wordt dat de afwijking waarschijnlijk het gevolg was van het Guillain Barré-syndroom. Het was in elk geval ook een aandoening van een president die zorgvuldig verborgen werd gehouden voor het publiek. Het was de Amerikaan George Crile (1864-1943) die in 1906 de klassieke radicale halsklierdissectie beschreef, gebaseerd op zijn ervaring met 132 operaties. Het probleem bij tumoren aan de larynx (strottenhoofd) was dat deze zo moeilijk zichtbaar zijn te maken en dat het onderzoek bemoeilijkt wordt door krachtige tegenwerkende ref lexen. Er bestaat onenigheid over de persoon die de indirecte laryngoscoop uitvond. Sommigen denken dat het de wereldberoemde Duitse natuurkundige Hermann von Helmholz (1821-1894) was, wiens eerste belangrijke uitvinding (in 1851) de ophthalmoscoop was, wat een ommekeer teweeg bracht in het onderzoek van het oog. Anderen denken dat het de Spanjaard Manuel García (1805-1906) was, even beroemd op zijn terrein als professor in de muziek in Parijs en Londen en die onder zijn leerlingen Jenny Lind had, de ‘Zweedse nachtegaal’. Er wordt gezegd dat hij dit instrument had ontwikkeld om de zangtechniek van zijn leerlingen te kunnen analyseren. Vooruitgang werd geboekt door een techniek die werd beschreven door Johann Nepomuk Czermak, bestaande uit een artificiële lichtbron en een concave spiegel die tussen de tanden wordt vastgehouden. Een verbetering van deze methode werd in 1864 voorgesteld door Thomas J. Walker, chirurg aan het Peterborough Ziekenhuis in Engeland door de spiegel met een kogelgewricht aan een hoofdband te bevestigen, waardoor een hand vrijkwam voor manipulatie. De grote voorvechter hiervan was Sir Morrell Mackenzie (1837-1892), een Engelse laryngoloog van Schotse af komst en bekend als de vader van de laryngologie. Hij leerde de techniek van de indirecte laryngologie in Wenen en introduceerde deze methode in Londen. Hij stichtte ook het Keelziekenhuis in Soho, waarover Sir James Paget spottend opmerkte: ‘Iemand zou een ziekenhuis moeten oprichten voor ziekten aan de grote teen’ (McGurk & Goodger, 2000). Het gebruik van de indirecte laryngoscopie nam af na de introductie van de f lexibele glasfiberlaryngoscoop in de zeventiger jaren van de vorige eeuw en zijn vervolmaking in de tachtiger jaren, zoals beschreven in het boek Endoscopic evaluation and treatment of swallowing disorders door Susan E. Langmore. De Amerikaan Jacob Da Silva Solis-Cohen (1838-1927) was de hoofd-halschirurg die in 1866 de eerste partiële laryngectomie verrichtte, terwijl de eerste laryngectomie in verband met kanker in 1873 werd uitgevoerd door Billroth aan de vooravond van Nieuwjaar (Shah, 1998). De behandeling was effectief, maar de spraak

101

hoofdstuk 4

ging verloren omdat de stembanden dan ook verwijderd worden. De patiënten konden alleen leren spreken via de slokdarm door een beetje lucht in te slikken en dan weer op te boeren om klanken te kunnen uitstoten. Sir Morell Mackenzie behandelde ook de Duitse keizer Friedrich III. Professor Wentges schreef daar een prachtig verslag over dat hij noemde: ‘Een keizer zonder stem.’ In januari 1887 kreeg Friedrich, hij was toen 56 jaar en nog kroonprins, klachten over een langzaam in ernst toenemende heesheid. Toen inhalaties – die hem werden voorgeschreven door zijn lijfarts dr. Wegner – na zes weken geen verbetering brachten, werd professor P.R. Gerhardt om advies gevraagd. Hij was hoogleraar interne geneeskunde aan de universiteit van Berlijn. Hij was in staat de stembanden met een spiegel te onderzoeken en zag dat zich op het achterste gedeelte van de linker ware stemband een verdikking bevond. In een aantal zittingen wist hij dit gezwelletje operatief te verwijderen, maar de stem bleef slecht. Na verloop van zes weken bleek bovendien dat de linker stemband minder goed bewoog, dus verdacht was voor een carcinoom. Gerhardt riep de hulp in van een aantal andere specialisten, van wie professor Ernst von Bergmann, die al eerder genoemd werd in verband met het steriliseren van verbandmiddelen, de belangrijkste was. Omdat hij op basis van de gegevens van Gerhardt dacht dat er sprake was van een carcinoom, oordeelde hij dat een laryngofissuur, dat wil zeggen: een operatieve splijting van het strottenhoofd, noodzakelijk was om de tumor onder direct zicht te verwijderen. Dit was een operatie die een aanzienlijke sterfte meebracht. Vermoedelijk op aandringen van prinses Victoria, de Engelse echtgenote van Friedrich en oudste kind van koningin Victoria, werd besloten Morell Mackenzie in consult te vragen. Na zijn aankomst in Berlijn ging Mackenzie onmiddellijk naar het Neue Palast en toog aan het werk. Mackenzie stelde op het achterste deel van de linker stemband van de kroonprins een gezwel ter grootte van een spliterwt vast. Hoewel de Duitse specialisten van mening bleven dat een operatie aangewezen was, verklaarde Mackenzie daar tegen te zijn zolang niet microscopisch was vastgesteld dat er zeker sprake was van een kanker. Mackenzie voerde de biopsie uit en het materiaal werd beoordeeld door de indertijd grootste autoriteit op het gebied van de pathologie professor Rudolf Virchow. Twee dagen later rapporteerde Virchow dat hij geen kanker had kunnen vaststellen en dat hij een groter stuk weefsel zou willen hebben. Ofschoon nu meer dan de helft van de tumor werd verwijderd, vond Virchow wederom geen tekenen van kanker. Besloten werd dat Mackenzie de behandeling zou overnemen. Zo gezegd zo gedaan. In Londen slaagde Mackenzie erin de rest van de tumor te verwijderen. En opnieuw vond Virchow geen aanknopingspunten voor kanker. Mackenzie adviseerde de kroonprins nu een verblijf aan de Middellandse Zee om het ongunstige winterklimaat in Berlijn te vermijden. Daar verslechterde de toestand echter opnieuw. Verscheidene specialisten werden in consult gevraagd, die allen tot de conclusie kwamen dat hier sprake was van een kwaadaardig gezwel. Dr. Krause stelde voor een behandeling met kaliumjodide te geven op verdenking van syfilis. Omdat

102

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

hieraan geen risico’s verbonden zijn, werd dit advies opgevolgd. Ook werd aan de kroonprins een laryngectomie voorgesteld, een totale verwijdering van het strottenhoofd. Hij weigerde, maar ging wel akkoord met een tracheotomie, het maken van een opening in de luchtpijp. Op 9 februari was de toestand zo ernstig dat de tracheotomie werd uitgevoerd en er een zilveren tracheacanule werd ingebracht. In deze periode werden microscopische preparaten gemaakt van het sputum. Hierin werden door professor Waldeyer uit Berlijn grote aantallen carcinoomcellen aangetroffen. Op 9 maart overleed keizer Wilhelm I en Friedrich werd de nieuwe keizer. Drie maanden later, op 15 juni, overleed keizer Friedrich aan een bronchopneumonie (longontsteking). Bij obductie werd de kanker van de larynx histologisch bevestigd. Op 11 juli verscheen een officieel rapport onder de titel: Die Krankheit Kaiser Friedrich des Dritten, onder andere ondertekend door Von Bergmann, Gerhardt en Waldeyer, waarin Mackenzie beschuldigd werd van incompetentie en kunstfouten. Op 15 oktober verscheen als antwoord het boek: The fatal illness of Frederick the Noble, waarin Mackenzie Von Bergmann afschilderde als een incompetente, onbetrouwbare figuur. Een terugblik door Wentges op het gebeuren leidde tot de volgende conclusies: op basis van syfilis heeft zich een subglottisch carcinoom ontwikkeld. De tragedie voor Mackenzie was dat de Duitse artsen op onvoldoende argumenten toch de juiste diagnose stelden, terwijl hij, met zijn ‘moderne’ aanpak van het probleem, niet tot die diagnose kon komen. Een van de gevolgen van dit treurspel was dat het lang heeft geduurd voordat het geschokte vertrouwen in het diagnostische belang van een proef biopsie was hersteld (Wentges, 1995). De eerste trachearesecties werden in de jaren zestig van de vorige eeuw uitgevoerd door Hermes Grillo (1933-2006) in het Massachussets General Hospital in Boston. Hayes Martin (1892-1977), radiotherapeut en algemeen chirurg aan het Memorial Ziekenhuis voor kanker en verwante ziekten in New York City, introduceerde in de jaren veertig van de vorige eeuw de radicale halsklierdissectie ‘en bloc’ met resectie van de tumor, ook de ‘commandoresectie’ genoemd, waarmee werd gerefereerd aan het geslaagde teamwork van de geallieerde ‘Commando Raid’ bij de bevrijding van Europa tijdens de Tweede Wereldoorlog (Hill, 1979). Ook wordt wel gezegd dat de naam af komstig is van de af korting combined mandibular resection. Bij deze operatie was herstel van het ontstane defect noodzakelijk. De herintroductie van de reconstructieve chirurgie kan als direct resultaat van de Tweede Wereldoorlog, die leidde tot verschrikkelijke verwondingen bij de soldaten en burgers, worden gezien. Deze techniek was al bekend in de oudheid. In de Ayurveda, een leer over de gezondheid van lichaam en geest, ontstaan in India tussen 1200 en 700 jaar voor Christus, wordt vermeld dat de Indiërs een bewonderenswaardige virtuositeit bezitten in het uitvoeren van een zware en gevaarlijke operatie zoals de rinoplastiek, de plastische chirurgie van de neus. Deze operatie was vaak nodig omdat de amputatie van de neus een wettelijk voorge-

103

hoofdstuk 4

schreven straf was voor misdadigers, vrouwen die overspel gepleegd hadden en krijgsgevangenen. De al eerder genoemde Sushruta uit de zesde eeuw voor Christus gebruikte een wanglap voor de reconstructie van de neus maar de latere Indiase methode bestond uit het vrijprepareren van een lap van het voorhoofd met een steel uit het neus- en oogholtegebied, en deze naar onderen te klappen, zodat de lap zich in de tevoren ververste zone van het amputatielitteken kon hechten. Deze lange lap met een zeer dunne steel kan alleen door de bijdrage van de vaten vanuit de oogholtehoek overleven. Ook nu wordt deze operatie nog uitgevoerd. In de verslagen van Engelse beambten over hun diensttijd in India aan het einde van de achttiende en aan het begin van de negentiende eeuw leest men dat men voor het herstel van de neus nog een andere methode toepaste, die wij tegenwoordig het gebruik van het vrije transplantaat zouden noemen. Deze techniek werd ook beschreven door de Franse arts en plantkundige Henri Dutrochet in de Gazette de Santé. Om te beginnen werd een bil van de patiënt voorbereid door hem regelmatig met de zool van een sandaal te slaan, met het doel hem te laten zwellen. Vervolgens werden het huidgebied en het geïnfiltreerde vetweefsel naar een model van het te compenseren verloren gegane gebied uitgesneden en werd het transplantaat zeer precies op het ververste neusgebied aangebracht en met speciale verbanden bevestigd (Verdan, 1983). De Hollandse chirurg Johannes Esser (1878-1946) verbeterde de techniek van de huidtransplantatie. In 1917 beschreef hij een axiale modellap gebaseerd op bloedcirculatie vanuit de arteria temporalis. Vilray Blair introduceerde in 1925 de regionale lap. Dit waren de voorlopers van de deltopectorale f lap, populair gemaakt door Bakamjian en Littlewood in de zestiger jaren. Gebruik makend van deze methode kon de eerder genoemde Hayes Martin daarom verder gaan met de radicale chirurgie dan zijn voorgangers (McGurk & Goodger, 2000). Tumor en van de ex t r emit eit en

Grote resecties van de extremiteiten waren pas echt goed mogelijk nadat de algemene anesthesie was geïntroduceerd, zodat deze ingrepen niet met halsbrekende snelheid moesten worden uitgevoerd. In de achttiende eeuw en in het begin van de negentiende eeuw werden echter toch al verschillende soorten exarticulaties uitgevoerd. De belangrijkste was wel de resectie van het heupgewricht door de eminente Engelse arts Sir Alexander Cooper, chirurg aan het Guy’s ziekenhuis in Londen en chirurg van Koning George IV, koning William IV en koningin Victoria (Hill, 1979). Een van Cooper’s leerlingen was de beroemde dichter John Keats, die medicijnen studeerde aan het Guy’s Hospital in Londen. In 1958 introduceerden Oscar Creech Jr. en Edward Krementz van de Tulane universiteit van New Orleans de geïsoleerde perfusie van de extremiteiten met cytostatica. Het idee was dat door alleen in het aangetaste lidmaat het cytostaticum te geven, men veel hogere concentraties van het middel zou kunnen toe-

104

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

dienen zonder systemische effecten. Dit bleek ook het geval te zijn. Als eerste beschreven zij het resultaat van een patiënt met een uitgebreid gemetastaseerd melanoom aan het onderbeen (Creech et al., 1958). Naast melanomen werd het indicatiegebied later uitgebreid naar de sarcomen. Aanvankelijk werd deze techniek gebruikt onder normothermische condities, later werd gebruik gemaakt van hyperthermie. Voor de basis van deze aanpak moet worden teruggegaan naar de negentiende eeuw. Een artikel door Joachim Hartmann van het Semmelweis Instituut in Duitsland vermeldt dat de arts Dupré de Lisle uit Versailles en meerdere verslagen van zijn tijdgenoot, de chirurg Stanislas Tanchou, in 1844 gegevens leverden die bewezen dat maligne ziekten konden worden genezen dan wel verbeterd door bacteriële infectie. De Duitse arts W. Busch uit Keulen beschreef in 1866 het volledig verdwijnen van een histologisch bewezen sarcoom van het gezicht na twee periodes van erysipelas (wondroos), en Bruns, af komstig van Bonn, publiceerde in 1884 over een patiënt met multipele gerecidiveerde melanomen in een terminale fase bij wie een erysipelas ontstond met gedurende meerdere dagen temperaturen van meer dan 40°C. Alle tumoren verdwenen en acht jaar later was de patiënt nog in leven zonder tekenen van ziekte (Cavaliere et al., 1967). Deze bevindingen waren aanleiding tot nader onderzoek naar het gebruik van koorts bij de behandeling van kanker. Men gebruikte hiervoor bacteriële toxinen. Het glorietijdperk van deze behandelingen lag in de jaren 1891 tot 1936. De Amerikaanse chirurg William B. Coley (1862-1936) beschreef in 1893 dat hij bij patiënten met kanker opzettelijk koorts opwekte, aanvankelijk door erysipelas te induceren en later door inoculatie van een mengsel van hemolytische streptokokken en Bacillus prodigiosus, toxine van Coley genoemd. De toxinen leidden tot koorts in de buurt van 40°C. Coley verkreeg hiermee een opmerkelijke en langdurige teruggang van inoperabele en uitgebreide kwaadaardige ziekten. Ook andere artsen, zowel in de tijd van Coley als later, gebruikten de toxinen van Coley bij histologisch bewezen kankers. Hoewel opvallende en geverifieerde genezingen werden beschreven van verschillende soorten kanker, misten de toxinen biologische standaardisatie en waren hun effecten grillig en inconsistent. Niet minder dan veertien verschillende bereidingen van het toxine waren in gebruik, waardoor een beoordeling moeilijk was (Dickson, 1979). Het toxine van Coley wordt tegenwoordig alleen nog in het alternatieve circuit toegepast. Niettemin kunnen de experimenten van Coley beschouwd worden als de eerste stap richting immunotherapie, zoals bediscussieerd wordt in hoofdstuk 9. Een interessante samenwerking tussen vader en zoon in de geschiedenis van de toepassing van hyperthermie in de behandeling van kanker moet verder nog worden vermeld. In de voetstappen van zijn vader, een Zweeds gynaecoloog, die diathermie met heet water gebruikte bij de behandeling van baarmoederhalskanker in 1898, stelde een dertigtal jaren later Nils Westermark in 1927 in een uitgebreid onderzoek de destructieve effecten van hitte op tumoren bij ratten vast (Westermark, 1927). Veertig jaren later beschreven Renato Cavaliere en collega’s

105

hoofdstuk 4

van de afdeling chirurgie van het Nationale Tumor Instituut in Milaan dat zij bij de mens met regionale hyperthermie met een temperatuur van 43°C gedurende zes tot acht uur, teruggang hadden geboekt van melanomen en sarcomen aan de extremiteiten (Cavaliere et al., 1967). John Stehlin, werkzaam in het Memorial Hospital in New York, perfundeerde tumoren in een extremiteit gedurende tweeënhalf uur met bloed van 40°C. Hij combineerde dit met melfalan als cytostaticum bij melanomen en met melfalan plus actinomycine-D bij sarcomen. Hij was van mening dat de lokale verwarming het voorkomen van metastasen sterk terugbracht en ook dat er minder lokale recidieven optraden (Stehlin, 1969). Deze techniek is nog steeds in gebruik, en als standaardcytostaticum wordt bij perfusies momenteel melfalan gebruikt. De laatste jaren gebruikt men ook tumornecrosefactor (rTNF), een middel dat direct cytotoxisch werkt en daarnaast effecten heeft op de tumorvasculatuur. Hierover meer in hoofdstuk 9, paragraaf Cytokinen. Het lukt daarmee vaak een lidmaatsparende ingreep te verrichten. Urologische t umor en

De Italiaan Giovanni Battista Morgagni kan als de grondlegger van de anatomische pathologie van het urogenitale systeem worden beschouwd. Hij ontdekte de prostaathypertrofie en classificeerde de blaastumoren. Ook beschreef hij gezwellen van de nier (Dufour, 1981). Konig beschreef in 1826 als eerste het niercarcinoom. In 1855 concludeerde de Franse bioloog en histoloog Charles-Philippe Robin dat de kanker zeer waarschijnlijk ontstond uit het epitheel van de niertubulus. Dit werd in 1867 bevestigd door Heinrich Wilhelm von Waldeyer-Hartz (1836-1921), hoogleraar anatomie eerst in Rouen, later in Berlijn. In 1883, nadat hij had vastgesteld dat de vettige inhoud van kankercellen leek op die van bijniercellen, concludeerde Grawitz dat de kanker zijn oorsprong vond in bijnierresten binnen de nier. Hij introduceerde voor deze helderceltumoren de term ‘struma lipomatodes aberrata renis’. Daarna heeft men ze lange tijd Grawitz-tumoren genoemd. De term hypernefroom werd in 1894 geïntroduceerd door Birch-Hirschfeld. Sindsdien wordt de conceptueel onjuiste term hypernefroom vaak gebruikt voor kankers van de nier (Linehan et al., 2001). De urologische oncologische chirurgie bestaat vanaf de negentiende eeuw. In 1861 werd de eerste nefrectomie (verwijdering van de nier) vanwege een tumor uitgevoerd door Eratus B. Walcott in Milwaukee bij een 58-jarige man. De patiënt stierf echter al na vijftien dagen (Marston et al., 2001). In 1875 werd door Bernard von Langenbeck (1810-1887), de grondlegger van Langenbeck’s Archives of Surgery in Berlijn de eerste succesvolle nefrectomie bij kanker verricht. Het mortaliteitspercentage van deze ingreep was vóór 1879 meer dan 50 procent en daalde tot 17 procent in 1899 (Hill, 1979). Momenteel is de mortaliteit minder dan 3 procent. In 1805 vond Philipp Bozzini (1773-1809), een arts uit Frankfurt, de ‘Lichtleiter’ uit, een apparaat dat met behulp van een spiegel en het licht van een kaars hielp

106

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

bij het zichtbaar maken van de blaas en het rectum. Met hem begint de moderne endoscopie (Figdor, 2002). De Franse chirurg Antoine Jean Desormeaux maakte in 1855 met behulp van dit apparaat de eerste functionele cystoscoop. Hij wordt daarom wel beschouwd als de ‘vader van de endoscopie’ (Riskin et al., 2006). De uitvinding van de elektrisch verlichte cystoscoop in 1879 door Max Nitze (18481906) in Wenen betekende een sterke verbetering van de diagnostische mogelijkheden van de uroloog (De Moulin, 1988). De uitvinding van de gloeilamp door Thomas Alva Edison in de Verenigde Staten in 1879 plaveide de weg voor een geleidelijke verbetering van de verlichting waarmee dit instrument kon worden uitgerust. Twee andere cruciale ontwikkelingen werden tot stand gebracht door de optische fysicus Harold Hopkins (19181994) terwijl hij werkte als research fellow en lector in de optica aan het Imperial College in Londen. Hij werd later hoogleraar in toegepaste optica aan de Reading universiteit. In 1954 ontwikkelde hij de f lexibele glasfibergastroscoop op verzoek van Hugh Gainsborough, adviserend arts aan het St. George Ziekenhuis, terwijl hij in 1961 een staaf lenssysteem ontwikkelde. Deze twee uitvindingen vormden de basis voor de f lexibele met een sterke lichtbron uitgeruste endoscopen die heden ten dage de artsen in verschillende disciplines ter beschikking staan. In 1853 beschreef J. Adams, chirurg werkzaam in het London Hospital, het eerste geval van prostaatkanker. De diagnose had hij microscopisch bevestigd. Hij vermeldde in zijn verslag dat dit een zeer zeldzame aandoening was. Een opvallende opmerking omdat prostaatkanker tegenwoordig de meest voorkomende vorm van kanker is bij mannen. Er zijn verschillende redenen aan te voeren voor deze toename van de incidentie. De belangrijkste is wel dat het voorkomen van prostaatkanker het meest van alle kankers gerelateerd is aan de leeftijd, terwijl de levensverwachting van de mensen sterk is gestegen. De eerste radicale perineale prostatectomie (verwijdering van de prostaat via de bilnaad) werd uitgevoerd in 1889 door Vincenz Czerny, hoogleraar chirurgie in Heidelberg. Eugene Fuller (1858-1930), hoogleraar urologische chirurgie aan de New York Postgraduate Medical School deed dat in 1898 via de suprapubische weg (Dufour, 1981). In 1904 voerde Hugh Hampton Young (1897-1941) van het Johns Hopkins Hospital in Baltimore eveneens een radicale perineale prostatectomie uit. Deze methode werd in de volgende veertig jaar de standaardoperatie. Aanvankelijk was de operatie bedoeld als een palliatieve ingreep, later werd ze ook beschouwd als een mogelijkheid tot curatie. In 1945 introduceerde Terence Millin (1903-1980), een in Ierland geboren urologisch chirurg in Londen, de retropubische prostatectomie. Deze aanpak had duidelijke voordelen. De ingreep was eenvoudiger aan te leren en gaf beter zicht op de lymfeklieren in het kleine bekken, hetgeen van belang is voor de stadiëring. Helaas leidde deze benadering echter tot impotentie. Een duidelijke verbetering werd bereikt met de zenuwsparende radicale retropubische prostatectomie op basis van de anatomie, zoals voorgesteld door Patrick Walsh, hoofduroloog aan de Johns Hopkins Universiteit

107

hoofdstuk 4

in Baltimore in 1983. Hiermee was het mogelijk de erectie en de potentie intact te houden (Denmeade & Isaacs, 2002). Zie hoofdstuk 7 voor de geschiedenis van de hormonale behandeling van prostaatkanker. Vele verschillende methoden van behandeling van kanker van de blaas zijn in de loop van de tijd geprobeerd. De bovengenoemde ontwikkeling van de f lexibele endoscopen (bekend als cystoscopen als zij gebruikt worden voor onderzoek van de blaas) opende de weg voor de transurethrale resectie van tumoren in de blaas als deze vroeg waren ontdekt. Tegenwoordig is het een wijdverbreide techniek met een hoog succespercentage en weinig last voor de patiënt. Terwijl vóór het ter beschikking komen van de endoscoop de totale verwijdering van de blaas de enige mogelijkheid van behandeling van kanker was. Deze operatie stelde chirurgen vele jaren voor grote problemen tot Eugene M. Bricker (1909-2000) van de afdeling chirurgie van de Washington University School of Medicine in 1950 een verbeterde procedure beschreef die rekening hield met de beperkingen die de chirurgen in het verleden ondervonden. De methode bestaat hieruit dat de blaas wordt verwijderd en dat een geïsoleerd segment van de ileumlis (lis van de kronkeldarm) wordt gebruikt als reservoir voor urine. De ureters (urineleiders) worden in de lis geplaatst, die dan proximaal wordt afgesloten, en van het distale einde wordt een cutaan stoma gemaakt voor externe urineafvloed (Hill, 1979). Een klein maar vitaal element in het succes van deze aanpak was het door anderen ontwikkelde plakmiddel dat zich goed hecht aan de huid ter voorkoming van urinelekkage van de rubberen zak voor het opvangen van de urine, gehecht rond het stoma. Bricker zei zelf dat het basisconcept niet nieuw was, maar ontleend aan de beschrijving van de Duitse chirurg L. Seiffert. De procedure van Bricker heeft het ook mogelijk gemaakt een totale bekkenexenteratie (bekkenuitruiming) te doen, met verwijdering van rectum en anus, baarmoeder en vagina bij vrouwelijke patiënten, blaas en urethra, waarbij een terminale colostomie en ureterostomie worden aangelegd voor defecatie en urineafvloed. Deze procedure heeft het mogelijk gemaakt dat geselecteerde patiënten met een langzaam groeiende maar lokaal agressieve tumor in de aangetaste organen na herstel in essentie een normaal leven kunnen leiden, mits ze goed worden begeleid (Rosenberg, 2001). In 1977 beschreef Ramon Cabanas de schildwachtklierprocedure bij het peniscarcinoom. Deze ingreep stond model voor de schildwachtklierbiopsie bij het mammacarcinoom (zoals eerder bij het mammacarcinoom is bediscussieerd) en het melanoom (Cabanas, 1977). Gy naecologische t umor en

Electieve chirurgie van de vrouwelijke genitaliën is al bekend vanaf het begin van de negentiende eeuw, toen de reeds genoemde Ephraïm McDowell een ovariëctomie (verwijdering van een eierstok) verrichtte. Toen de principes van Lister een

108

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

zestigtal jaren later in 1870 waren aanvaard, werd een sterke vooruitgang geboekt bij buik- en bekkenoperaties. Thomas Spencer Wells (1818-1897) werd in 1854 benoemd als chirurg aan het Samaritarion Free Hospital voor vrouwen in Londen. Kort erna brak de Krimoorlog (1854-1856) uit en werd hij uitgezonden naar de Krim als oorlogschirurg waar hij veel ervaring opdeed in het omgaan met sepsis. Bij zijn terugkeer assisteerde hij de gynaecoloog Isaac Brown (1812-1873) bij een aantal ovariëctomieën met in het algemeen slechte resultaten, maar in 1857 begon hij zelf de operaties te doen met steeds beter resultaat en een groeiende internationale reputatie. In de eerste serie van 408 operaties reduceerde hij de mortaliteit van ovariëctomie van 49 tot 24 procent en later toen hij 1000 operaties had verricht zelfs tot 11 procent. Hij introduceerde het teamwerk in de operatiekamer. Maar ook hij moest nog veel weerstand overwinnen van opinieleiders op het gebied van de chirurgie. De specialisatie van de gynaecologische chirurgie door James Marion Sims (1813-1883) uit Philadelphia en door Howard Atwood Kelly (1858-1943) uit Baltimore, die een aantal rectale en vesicale specula ontwierp alsmede de Kelly-klem die zo belangrijk is voor de abdominale chirurgie, markeert de beginperiode van de gynaecologische oncologie. Sims wordt wel beschouwd als de vader van de moderne gynaecologie. Er bestaat een veel geciteerde anekdote over Kelly, die een kern van waarheid bevat. Nadat Kelly eens een vrouw behandeld had, herkende hij haar als iemand, die toen zij nog een klein meisje was jaren tevoren hem vriendelijk een glas melk had gegeven zonder om betaling te vragen, terwijl hij om een glas water gevraagd had. Hij schreef toen op de rekening voor zijn diensten ‘volledig betaald met een glas melk’. Er wordt vermeld dat terwijl Kelly dikwijls hoge bedragen in rekening bracht bij degenen die het goed konden betalen, hij vrij vaak zijn hulp gratis aanbood aan hen die minder bedeeld waren. De chirurgische behandeling van het ovariumcarcinoom heeft zich vooral toegespitst op twee aspecten. In de eerste plaats werd in de eindjaren zeventig en de beginjaren tachtig van de vorige eeuw het belang ingezien van het nauwkeurig in kaart brengen van het ovariumcarcinoom. De FIGO-stadiumindeling (International Federation of Gynecology and Obstetrics) werd ingevoerd en daarmee de stadiëringslaparotomie. Bij deze operatie wordt naast het aangedane adnex ook het andere adnex met uterus verwijderd en worden uit oogpunt van stadiëring tevens een omentectomie en pelviene en para-aortale lymfadenectomie verricht. Met andere woorden, het omentum en de lymfeklieren in het bekken en langs de aorta worden verwijderd en onderzocht op de aanwezigheid van metastasen om te bepalen hoe ver de ziekte zich heeft uitgebreid. Ook worden ter stadiëring multipele biopten genomen. In de tweede plaats werd door C. Thomas Griffiths van de Harvard Medical School in 1975 gewezen op het belang van een debulkingsoperatie. Dit is een operatie waarbij gepoogd wordt de in de buik aanwezige tumorload zo veel mogelijk te verwijderen (Griffiths, 1975). Hoewel dit nog steeds protocollaire chirurgie is bij het ovariumcarcinoom, gaat men er de laatste tijd

109

hoofdstuk 4

steeds meer toe over bepaalde onderdelen van deze ingrepen, zoals de stadiëring, laparoscopisch te verrichten. Ernst Wertheim (1864-1920) uit Wenen introduceerde in 1897 de radicale hysterectomie bij cervixcarcinoom (baarmoederhalskanker). Hierbij wordt via een buiksnede niet alleen de baarmoeder verwijderd, maar ook een groot gedeelte van het parametrium en de regionale lymfeklieren. Zijn operatie was gebaseerd op een grondige studie van de pathologie van de ziekte tijdens obducties, en was een moedige poging de primaire tumor te verwijderen samen met het gebied waarnaar de tumor zich gewoonlijk uitbreidde. Ook hij had als grootste vijand de sepsis; zijn mortaliteit van 30 procent bij zijn eerste honderd patiënten daalde na meer aandacht daarvoor tot 10 procent. Ook hij ondervond veel tegenwerking van tijdgenoten. Niettemin schijnt hij een wat aparte uitleg te geven van de regels van de antisepsis, zoals uit de volgende anekdote blijkt. In 1905 bezocht Wertheim Engeland. Cuthbert Lockyer, in die dagen een belangrijke gynaecoloog, nodigde hem uit zijn operatie te demonstreren bij een van zijn patiënten in het St. Mary’s hospital in Plaistow, nu in Oost-Londen. Lockyer bracht Wertheim daar naartoe in een open rijtuig getrokken door twee paarden. De 63 jaar oude patiënte had een endocervicale tumor en was in goede conditie. Lockyer assisteerde en droeg uit gewoonte rubberen handschoenen, maar Wertheim opereerde met blote handen en vertelde dat volgens hem de chirurg zijn ‘tactus eruditis’ zou verliezen met het dragen van handschoenen. Toen de buik was geopend plaatste Lockyer een retractor, maar Wertheim was hier tegen. Hij zag een jonge man in de hoek van de operatiekamer zijn handen wassen en vroeg hem er bij te komen. Hij nam de handen van de jonge man in zijn handen, plaatste ze in de wond en toonde hoe de spieren moesten worden weggehouden zodat hij zijn techniek beter kon tonen. De operatie verliep verder zonder problemen en werd in twee uur beëindigd. Drie dagen later overleed de patiënte aan een fulminante peritonitis. Lockyer ontdekte dat de jonge man in de operatiekamer was gekomen om zijn handen te wassen, die onder het bloed en pus zaten omdat hij een etterige wond had verbonden. Een paar dagen later werd Wertheim gevraagd zijn operatie in een ander ziekenhuis te demonstreren. Maar hij weigerde. ‘Nein, nein, mein Freund, dat doe ik niet. Ik wil geen bloedig spoor achter mij laten.’ Friedrich Schauta (1849-1919), een Weense chirurg en gynaecoloog, modificeerde de operatietechniek door de uterus vaginaal te verwijderen, samen met de adnexa en parametrisch weefsel. De primaire mortaliteit werd daardoor verminderd, maar de lymfeklieren werden zo niet verwijderd. Subodh Mitra (1886-1961) uit Calcutta (India), een voorvechter van deze techniek, verdedigde het niet wegnemen van de klieren door te zeggen dat volgens hem de patiënte toch verloren was als de klieren waren aangetast (Stallworthy, 1979). Het is niet met zekerheid bekend wie de eerste was met de genoemde operaties. Wertheim die een leerling was van Schauta, of Schauta. Wertheim heeft in 1897 de eerste radicale hysterectomie verricht, bracht dit in 1900 in de openbaar-

110

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

heid, maar publiceerde er pas over in 1911. Schauta paste zijn methode voor het eerst toe in 1901, maar publiceerde er al in 1908 over. Een recente in 1994 door de Franse chirurg Daniel D’Argent geïntroduceerde methode voor de behandeling van een beperkt cervixcarcinoom is de verwijdering van de baarmoederhalsmond met meenemen van de parametria, met als voordeel dat de patiënte daarna nog zwanger kan worden.

Tot slot Naast de genoemde ontwikkelingen op het gebied van de speciële chirurgische oncologie, zijn nieuwe chirurgische mogelijkheden zoals transplantaties, vaatchirurgie, microchirurgie en laparoscopische operaties – hoewel niet direct ontwikkeld voor de behandeling van kanker – ook van grote betekenis voor de behandeling van patiënten met kanker. Verder is de introductie van het specialisme chirurgische oncologie een belangrijke stap geweest in de verdere ontwikkeling van het vakgebied. Het begin van het specialisme kan worden teruggevoerd naar 1912 naar het Memorial Hospital in New York City en zijn gelieerde ziekenhuizen, waar de bekende patholoog James Ewing (1866-1943) werkzaam was. De James Ewing Society begon in 1940 als een genootschap van alumni van het Memorial Hospital en werd in 1975 omgedoopt in de Society of Surgical Oncology (O’Shea, 2004). In Nederland werd in 1981 de Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie opgericht. Bij de oncologische behandeling hebben chirurgen soms ook op andere vakgebieden het voortouw genomen. Zo hebben zij bijgedragen aan de introductie van bepaalde cytostatica en ‘biological modifiers’. Bekend zijn de invoering van de perfusietechniek door Oscar Creech en Edward Krementz, alsmede de 5-fluoro-uracilonderzoeken van Anthony Curreri en de IL-2-onderzoeken van Steven A. Rosenberg. Ook de chirurg Denis Burkitt, die reeds in hoofdstuk 2 werd genoemd, moet worden genoemd. Hij beschreef in 1958 het Burkitt-lymfoom. Hij was toen werkzaam aan de Makerere universiteit in Kampala in Oeganda. Dit lymfoom komt voor bij jongens in Afrika en is gelokaliseerd in de kaak. Hij beschreef in 1965 de hoge gevoeligheid van deze tumor voor cyclofosfamide. Follow-up toonde aan dat deze patiënten in een hoog percentage genezen waren (Zubrod, 1979). Samenvattend kan worden gesteld dat de chirurgie de oudste vorm van kankerbehandeling is. Het is ook de discipline die het meest heeft bijgedragen en nog steeds het meest bijdraagt aan de genezing van kanker. Het zijn de chirurgen die meestal de biopsieën moeten nemen om de diagnose mogelijk te maken. Daarnaast biedt de chirurgie ook op het gebied van palliatie vaak belangrijke hulp bij het opvangen van problemen. Te denken valt bijvoorbeeld aan het opheffen van gastro-intestinale obstructies en aan palliatieve resecties van tumoren.

111

figuur 5.1 W.C. Röntgen (1845-1923) met een stralingsbuis in zijn hand. (Bron: J Vermey et al. Honderd jaar röntgenstraling in Nederland, Meppel: Kribs repro, 1995. Met toestemming.)

112

[5] De historische ontwikkeling van de radiotherapie

De ontdekking van de röntgenstraling De grondslag van de radiotherapie ligt in de kennis die verkregen is op verschillende gebieden van wetenschap, vooral op het terrein van de natuur- en scheikunde. Ofschoon elektriciteit al bekend was bij de oude Grieken, is hierover vooral in de negentiende eeuw veel kennis vergaard. Veel natuurkundigen hielden zich in die tijd bezig met het onderzoeken van ontladingen in gasarme ruimtes en in het mechanisme hiervan. Onder hen was Johann Hittorf (1824-1914), die in 1869 waarnam dat tijdens zijn onderzoek aan de ontladingsbuis stralen af komstig van de negatieve elektrode, de kathode dus, f luorescentie produceerden wanneer zij botsten op de glaswand van de buis. Eugen Goldstein bedacht in 1876 voor deze straling de naam kathodestraling. De Engelse chemicus en fysicus Sir William Crookes (1832-1919) bestudeerde ook deze stralen en ontwikkelde een betere ontladingsbuis voor het doen van experimenten die bekend werd onder de naam Hittorf-Crookesbuis. Later bleek dat de straling bestond uit elektronen, die onderdeel uitmaken van atomen. Het elektron werd in 1897 ontdekt door de Engelse natuurkundige Sir Joseph J. Thomson (1856-1940). In september 1895 beschreef Philipp Eduard Anton (von) Lenard (1862-1947), een Hongaarse fysicus die zijn hele werkzame leven in Duitsland doorbracht, dat de kathodestraling f luorescentie veroorzaakte in bariumcyanidekristallen, zelfs wanneer hij zijn hand tussen de vacuümbuis en de kristallen plaatste (Ribot, 2005). Nog een natuurkundige die geïnteresseerd was in dit mechanisme was Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) (figuur 5.1). Röntgen werd geboren in Lennep bij Remscheid in Duitsland en verhuisde in 1848 met zijn ouders naar Apeldoorn, waar hij woonde tot 1862. In 1865 liet hij zich aan de universiteit van Utrecht als student inschrijven in de natuurwetenschappen, maar werd niet tot de examens toegelaten omdat hij geen einddiploma had gekregen van de technische school waar hij een vooropleiding had gevolgd. Hij was van die school verwijderd omdat hij weigerde de leerling aan te geven die een karikatuur van een leraar had getekend. Hij ging naar het Polytechnikum

113

hoofdstuk 5

figuur 5.2 De eerste röntgenfoto ooit, gemaakt door Röntgen van de hand van zijn vrouw eind 1895. (Bron: Rosenbusch et al., Radiologie in der medizinischen Diagnostik, Berlijn: Blackwell Wissenschafts-Verlag, 1994.)

114

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

in Zürich en haalde daar in drie jaar het diploma machinebouwingenieur. Een jaar later in 1869 promoveerde hij in Zürich op de dissertatie ‘Studien über Gase’ (Stam, 1993). Röntgen wees in 1888 het aanbod af om hoofd te worden van de afdeling Fysica van de universiteit van Utrecht; wel accepteerde hij in datzelfde jaar die positie aan de universiteit van Würzburg, waar hij hoogleraar werd. Röntgen was kinderloos en woonde in zijn instituut boven het laboratorium. Röntgen gebruikte voor zijn experimenten een van Lenard gekregen HittorfCrookes-kathodestraalbuis met een aluminiumvenster. Zo’n buis bestaat uit een peervormige glazen kamer waaruit vrijwel alle lucht is verwijderd en waarin twee tegenover elkaar gelegen elektroden zijn geplaatst: de kathode negatief en de anode positief. Wanneer deze elektroden worden verbonden met een hoge voltagebron, worden ionen die nog in het gas zijn achtergebleven daardoor op hoge snelheid gebracht. De kathode stoot de negatief geladen elektronen af, die dan met een aanzienlijke hoeveelheid energie op de tegenovergelegen wand van de buis botsen. Deze snelle elektronen produceren dan fotonenergie (Bernier, 2004). Op de gedenkwaardige datum van 8 november 1895 ontdekte Röntgen dat deze fotonenergie een deel van een platinacyanidescherm aanlichtte dat toevallig op de experimenteertafel stond, ofschoon hij de buis met zwart papier had afgedekt zodat de f luorescentie niet zichtbaar zou moeten zijn. Scherpzinniger dan Lenard herhaalde Röntgen zijn experiment. Tijdens de proeven waarbij hij de doorgankelijkheid voor de stralen onderzocht van verschillende vaste stoffen, die hij met de hand vasthield, zag hij op het f luorescentiescherm een af beelding van het skelet van zijn vingers. De al bekende kathodestralen konden de f luorescentie niet veroorzaken en Röntgen concludeerde dat er dus andere stralen werden geproduceerd. Hij noemde de straling X-Strahlen, waarbij de X verwees naar het algebraïsche symbool voor ‘onbekend’. Datgene wat op het f luorescentiescherm zichtbaar was, bleek ook op een fotografische plaat te kunnen worden afgebeeld. Eind december maakt hij zijn eerste foto en wel van de hand van zijn vrouw. Het was de eerste röntgenfoto ooit (figuur 5.2). Op 28 december 1895 zond Röntgen zijn beroemde eerste mededeling ‘Ueber eine neue Art von Strahlen’ in voor de Sitzungsberichten van de Physikalisch-Medizinischen Gesellschaft in Würzburg. Op donderdag 23 januari 1896 gaf hij zijn eerste mondelinge presentatie over zijn ontdekking aan de universiteit van Würzburg, voor hetzelfde medische genootschap waaraan hij eerder zijn rapport had gestuurd. De voorzitter van dit genootschap was de beroemde anatoom Albert Rudolf von Kölliker (1817-1905), die zo onder de indruk was dat hij voorstelde de stralen, in plaats van x-stralen, röntgenstralen te noemen (figuur 5.3). Röntgen bleef zelf echter steeds over x-stralen spreken. Tijdens de lezing was men zodanig opgewonden geraakt over wat Röntgen vertelde, dat de ontdekking al in de lekenpers werd beschreven nog voordat zij in een medisch tijdschrift was gepubliceerd. Het bericht bereikte Londen op 6 januari 1896 en werd van daaruit direct over de hele wereld getelegrafeerd. Dit was in scherp contrast met de drie weken die nodig

115

hoofdstuk 5

figuur 5.3 De eerste openbare lezing van Röntgen over de x-stralen op 23 januari 1896 in Würzburg. Röntgen maakt hierbij een foto van de hand van de voorzitter, de anatoom Kölliker. Kölliker is zo onder de indruk dat hij voorstelt de nieuwe stralen röntgenstralen te noemen. (Bron: Rosenbusch G, Oudkerk M, Amman E (Hrsg.), Radiologie in der medizinischen Diagnostik, Berlijn: Blackwell Wissenschafts-Verlag, 1994. Met toestemming.)

116

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

waren voordat het nieuws over de ontdekking van de anaesthesie Londen vanuit Boston per boot had bereikt, zoals beschreven in hoofdstuk 4. Overal stokte bestaand onderzoek en legden fysici zich toe op het reproduceren van het experiment van Röntgen. Het was volgens Emile Bertin-Sans, hoogleraar natuurkunde in Montpellier, niet zozeer de vooruitgang op het gebied van de ontladingsfysica die de gemoederen bezighield, maar vooral het vooruitzicht op de mogelijkheid om het skelet te kunnen fotograferen en zo als het ware ongevaarlijk en pijnloos een autopsie van een levende persoon mogelijk te maken (Proux, 1983). Voor de ontdekking van de x-stralen kreeg Röntgen vele onderscheidingen. Toen in 1901 de Nobelprijs voor natuurkunde voor de eerste keer in de geschiedenis werd uitgereikt, was hij de ontvanger. Hij kreeg ook de Rumford Gold Medal van de Britse Royal Society en het IJzeren Kruis van veldmaarschalk Paul von Hindenburg. Tijdens de Eerste Wereldoorlog stond hij als goed patriot zijn Rumfordmedaille af, om deze te laten omsmelten voor het goud ter ondersteuning van de oorlogsinspanningen. Röntgen was een echte wetenschapper. Hij weigerde een patent op zijn ontdekking en wees verontwaardigd elke commerciële aanbieding af. Het inkomen uit zijn beroep, zo dacht hij, gaf hem voldoende financiële zekerheid. Na de oorlog verloor hij door de enorme inf latie echter al zijn spaargeld. Zelfs het geld van de Nobelprijs, dat hij aan de universiteit van Würzburg had geschonken voor wetenschappelijk onderzoek, verdween hierdoor als sneeuw voor de zon (Grigg, 1965). De al genoemde Philipp Lenard was aanvankelijk bevriend met Röntgen, maar na de toekenning van de Nobelprijs aan Röntgen bekoelde de relatie. Hij was degene die Röntgen de kathodestraalbuis had gegeven met het aluminiumvenster en dat was essentieel gebleken, want via dat venster verlieten de stralen de buis (Etter, 1946). Hij meende daarom zelf recht te hebben op de Nobelprijs voor de ontdekking van de röntgenstralen en heeft zijn hele verdere leven geprobeerd Röntgen het leven zuur te maken. Al tijdens zijn rede in 1905, bij zijn aanvaarding van de Nobelprijs voor Fysica wegens zijn werk met kathodestralen, zinspeelde hij hierop. Gedurende het nazibewind gebruikte Lenard, die al in 1924 lid was geworden van de NSDAP en beschouwd werd als een van de belangrijkste naziwetenschappers, zijn politieke invloed om een deel van de eer voor de ontdekking van de röntgenstralen voor zich op te eisen (Grigg, 1965). Hij vergeleek de bijdrage van Röntgen aan de ontdekking van de röntgenstralen met het werk van de vroedvrouw bij een bevalling. Opmerkelijk is ook dat Lenard, in een boekwerk van vier delen over de ‘Deutsche Physik’, Einstein en Röntgen niet vermeldt. In het voorwoord houdt hij een schimprede tegen de joden. Dat hij daarom Einstein niet noemde lag voor de hand, maar dat hij ook naliet Röntgen te vermelden was vreemd. Op een vraag aan Lenard of Röntgen dan ook een jood was, antwoordde hij: ‘Neen, maar hij was wel een vriend van de joden en handelde als hen’ (Etter, 1946). In antwoord op de tegenwerping dat wetenschap internationaal is zou hij geantwoord hebben: ‘Neen, dat is niet waar. Wetenschap is zoals elk menselijk

117

hoofdstuk 5

product door ras en door bloed bepaald.’ Men veronderstelt dat zijn gevoelens tegen de joodse wetenschappers geen onverbloemd antisemitisme was, maar grotendeels voortkwam uit het feit dat hij een geschoolde experimentalist was en moeite had de toenemende theoretisering van de wetenschap, waarin Einstein een bijzonder dominante rol speelde, te accepteren. Hoe het ook zij, de stemming die door Lenard werd opgeroepen bevorderde dat joodse wetenschappers werden aangemoedigd Duitsland vóór de Tweede Wereldoorlog te verlaten, waarmee een eind kwam aan een vele generaties tellende Joods-Duitse traditie van serieuze wetenschap. In Nederland verscheen de eerste publicatie over röntgenstralen met geneeskundig belang al op 1 februari 1896 in Maastricht. De HBS-directeur dr. J. Hoffmans beschreef, samen met dr. L. van Kleef, geneesheer-directeur van het gesticht ‘Calvariënberg’ en J. van den Eerenbeemt, een ‘kundig photograaf ’, een tiental proeven met de x-stralen. In een ‘pose van 5/4 uur’ was een af beelding van een meisjeshand gemaakt. Met een belichtingstijd van anderhalf uur was het daarna gelukt de vingers, de middenhand en de handwortel met allerlei schakeringen zichtbaar te maken. De tweede publicatie betreffende de toepassing van röntgenstraling in de geneeskunde was van de hand van dr. Johannes Karel August Wertheim Salomonson, in samenwerking met de fysicus dr. E. Cohen, in het Nederlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde van 15 februari 1896. Het was een verslag van een voordracht voor de leden van de fotoclub Helios in Amsterdam (Stam, 1993), waarin hij vermeldt dat hij met röntgenstralen een af beelding van een patiënt met galstenen en een foto van de voet had gemaakt (Wertheim Salomonson, 1896). De eerste Nederlandse publicatie over radiotherapie dateert van 1915 en was van G.F. Gaarenstroom, als röntgenoloog verbonden aan het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam. Hij schreef in het Nederlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde over radiotherapie: ‘Tastend, zoekend, onze ervaringen mededelend, de bereikte uitkomsten vergelijkend met die van die in gelijke richting werkzaam zijn, zullen wij voetjen voor voetjen in dit gedeelte der wetenschap onze weg moeten zoeken of banen, overtuigd als wij zijn dat aan de stralentherapie bij de bestrijding van kwaadaardige gezwellen een toekomst is weggelegd’ (Stam, 1993). De ervaringen na 1915 hebben bevestigd hoe waar zijn woorden waren.

De ontdekking van de natuurlijke radioactiviteit Enige dagen na zijn presentatie in Würzburg verzond Röntgen brieven met zijn bevindingen naar een aantal wetenschappers in verschillende landen, onder andere naar Jules Henry Poincaré (1854-1912), een veelzijdig geleerde werkzaam aan de Sorbonne in Parijs. De Fransen herhaalden het experiment van Röntgen en startten een discussie over het mechanisme van de x-stralen. Deze discus-

118

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

sie vond plaats in de ‘Académie des Sciences’. Tijdens de eerste vergadering in januari 1896 opperde Poincaré de hypothese dat de x-stralen ontstonden door de f luorescentie op de wand van de vacuümbuis en hij vroeg zich af of dit fenomeen ook in de natuur voorkomt. Deze opmerking wekte de interesse van zijn collega Antoine-Henri Becquerel (1852-1908). Becquerel, hoogleraar natuurkunde, was een specialist op het gebied van de f luorescentie en fosforescentie. Hij startte onderzoek naar de slimme maar verkeerde hypothese van Poincaré. Hij plaatste daartoe f luorescerende uraniumsulfaatkristallen op een met zwart papier omhulde fotografische plaat, met het doel om deze in de zon te leggen. In overeenstemming met de theorie van Poincaré meende hij namelijk dat de zo door de zon geprikkelde uraniumsulfaatkristallen x-stralen zouden uitzenden en dat hun af beelding dus na het ontwikkelen op de plaat zou verschijnen. Het zwarte papier zou de plaat afdekken voor het zichtbare licht dat de kristallen per definitie zouden uitstralen: zij waren immers f luorescerend, maar de x-stralen zouden door het papier heendringen en de plaat belichten en af beeldingen van de kristallen erop zichtbaar maken. Hij trof de voorbereidingen voor het experiment in de winter, maar de zon wilde niet verschijnen, zodat hij zijn opstelling ten slotte opborg in een donkere schuif lade. Na een aantal dagen liet de zon zich eindelijk zien. Als echte wetenschapper bekeek Becquerel eerst de opgeborgen plaat als vergelijkingsobject, voordat hij een nieuwe plaat in de zon ging leggen. Tot zijn grote verbazing was de met uraniumsulfaatkristallen bedekte plaat, die toch in de donkere schuif lade had gelegen, belicht. Hij concludeerde daaruit dat de uraniumkristallen spontaan, zonder prikkeling door hitte of zonlicht, stralen uitzenden, die voor licht ondoordringbare lichamen kunnen doorboren en fotografische platen kunnen belichten. Hij ontdekte hiermee, enkele maanden na de ontdekking van de x-stralen, het voorkomen van natuurlijke radioactiviteit, een term die overigens pas later door Marie Curie werd geïntroduceerd (Proux, 1983). Marie Curie (1867-1934) (figuur 5.4), geboren als Maria Sklodowska in Warschau, was in verband met haar lidmaatschap van een revolutionaire studentenorganisatie vanuit Warschau, toen onder controle van Rusland, gevlucht naar Krakau, dat in die tijd onder Oostenrijks bestuur stond. Zij verlangde ernaar om aan de Sorbonne in Parijs te gaan studeren, maar haar familie kon de kosten niet betalen. Marie sloot toen een overeenkomst met haar oudere zus, Bronislava (‘Bronya’). Marie zou gaan werken als gouvernante en van het geld dat zij verdiende Bronya onderhouden, terwijl zij medicijnen studeerde en als Bronya haar studie had afgerond zou zij de studie van Marie gaan betalen. En zo geschiedde het. In 1891 vertrok ze naar Parijs om aan de Sorbonne te gaan studeren. In 1894 ontmoette ze daar Pierre Curie (1859-1906), hoogleraar in de natuurkunde, met wie ze het daaropvolgende jaar trouwde. Omdat Marie niet goed kon opschieten met haar eerste mentor professor Lippmann, de uitvinder van de kleurenfotografie, deed ze haar promotieonderzoek bij Henri Becquerel (Ribot, 2005).

119

hoofdstuk 5

figuur 5.4 De familie Curie, een zeer bijzonder gezin. Pierre (1859-1906) kreeg de Nobelprijs voor natuurkunde, Marie (1867-1934) voor natuurkunde en voor scheikunde en hun dochter Irène ( Joliot-Curie, 1897-1956) ook voor scheikunde. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH , Bethesda, MD, VS.)

120

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

Het mineraal pekblende dat Marie Curie bestudeerde en waaruit uranium wordt gewonnen, bleek vier keer zo radioactief als gezuiverd uranium. Er moest dus nog iets anders in pekblende zitten dat ook radioactief was. Werkend onder bijna ongeloof lijk primitieve omstandigheden ontdekte zij, samen met haar man, door steeds verdere scheiding eerst een nieuw element, dat ze polonium noemden naar haar geboorteland, en daarna nog een actiever element: het radium, zo genoemd vanwege de intense radioactiviteit van het element. Beide stoffen zenden spontaan straling uit. Het concept van de radioactiviteit was hiermee geboren. Er bleek maar heel weinig radium in pekblende te zitten. Het echtpaar kon de hand leggen op tonnen afval van dit materiaal, af komstig uit het Joachimsdal in Bohemen, tegenwoordig gelegen in Tsjechië, waar het uranium al uit was gehaald. Vier jaar lang werkten de Curies onder zeer primitieve en moeilijke omstandigheden om het radium hieruit te isoleren. Uiteindelijk kregen ze 100 milligram zuiver radium in handen. In 1903 promoveerde Marie Curie op het proefschrift getiteld: Recherches sur les substances radioactives. In datzelfde jaar werd hun ontdekking wereldkundig gemaakt in de Royal Society in Londen en kreeg het echtpaar, samen met Henri Becquerel, de Nobelprijs voor de Fysica (Quin, 1995). Acht jaar later, in 1911, ontving Marie Curie ook de Nobelprijs voor Scheikunde. Dit was een heel opmerkelijk gebeuren, niet alleen omdat Marie Curie een vrouw was, maar ook omdat de prijs voor het eerst een tweede keer aan dezelfde persoon werd uitgereikt. Hoewel in die tijd vrouwen meer en meer geaccepteerd werden in de wetenschap, bleven nog steeds groepen van wetenschappers zich hiertegen verzetten. Illustratief hiervoor is het feit dat Marie Curie als lid geweigerd werd door de Franse Academie van Wetenschappen (Lyons & Petrucelli, 1987). In 1906 kwam haar man Pierre om het leven. Hij stak in gedachten verzonken de straat over en kwam onder een negen meter lange wagen getrokken door twee kolossale trekpaarden, die met hoge snelheid vanaf de Pont Neuf de straat indraaide. Marie volgde hem op als hoogleraar in de algemene fysica aan de Sorbonne. Zij leed echter aan een ernstige vorm van depressiviteit en trok zich, na de dood van haar man, terug uit het sociale leven. Alleen voor haar wetenschappelijk werk leek zij nog oog te hebben. Haar tijdgenoot Albert Einstein heeft ooit over haar gezegd: ‘She is as cold as a herring’ (Boerman, 2008). Marie Curie overleed in 1934 op 66-jarige leeftijd aan leukemie, zeer waarschijnlijk veroorzaakt doordat ze bij haar werk veel aan radioactieve straling had blootgestaan (figuur 5.5). Zij werd begraven naast Pierre in Sceaux in de buitenwijken van Parijs waar ook de familie van Pierre had gewoond. In 1995 werden zij herbegraven in het Pantheon in Parijs, de hoogste eer die een Fransman kan krijgen. Marie is de eerste en enige vrouw die in het Pantheon begraven ligt.

121

hoofdstuk 5

figuur 5.5 a,b en c Formulier met de uitslag van een meting van de hoeveelheid radium in een apparaat, getekend door Madame Curie, in het bezit van het Nederlands Kankerinstituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam (A). Het formulier werd enige jaren geleden op een fotografische plaat gelegd. Zichtbaar is de af beelding voor ( B) en na (C) de ontwikkeling. Het formulier bleek nog radioactiviteit uit te

stralen. Afdrukken van de vingers zijn nog zichtbaar ten gevolge van besmetting door radium. Dit wijst erop dat men indertijd zich nog niet bewust was van de gevaren van radioactiviteit voor de gezondheid. (Beschikbaar gesteld door Audiovisueel Centrum en de Stralingsbeschermingseenheid van het Nederlands Kanker Instituut, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam).

a

122

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

b

c

123

hoofdstuk 5

Het gebruik van straling bij de behandeling Waarschijnlijk is radiotherapie voor het eerst toegepast door A. Voigt in Duitsland. Hij bracht op 3 februari 1896 verslag uit aan het Hamburgse Medische Genootschap van een patiënt met keelkanker die hij had bestraald in januari van dat jaar (McCarty & Million, 1995). Maar ook al drie weken nadat het bericht over de ontdekking van de x-stralen over de wereld was getelegrafeerd, gebruikte Emil H. Grubbe (1875-1960) in Chicago op 29 januari 1896 de nieuwe straling therapeutisch, ofschoon de claim dat hij de eerste was, wordt betwijfeld (Mould, 1995). Grubbe was een medisch student, die naast zijn homeopathiestudie vacuümbuizen bouwde. Toen hij van de nieuwe stralen van Röntgen hoorde, probeerde hij prompt de x-stralen in zijn werkplaats uit en toonde het effect ervan aan door zijn eigen hand te bestralen. Toen hij daarna een bijeenkomst aan het Hahnemann Medical College (een school voor homeopathie) bijwoonde, waar hij student en docent was, kreeg hij voor de bestralingseffecten aan zijn hand therapeutische adviezen. De aanwezige dr. J.E. Gilman gaf geen raad maar suggereerde dat als x-stralen zo beschadigend waren voor normaal weefsel, ze mogelijk effectief zouden kunnen zijn tegen ziekten zoals kanker. Dit idee kreeg bijval van een aantal aanwezige artsen, die aanboden Grubbe kankerpatiënten te sturen. Mevrouw Rose Lee, een patiënte van dr. Ludham, was de eerste. Zij kreeg achttien behandelingen voor een na twee eerdere operaties teruggekomen carcinoom van de linkerborst. De behandelingen verminderden haar pijn, maar ze overleed ongeveer een maand na haar eerste bezoek (McCarty en Million, 1995). Ook Hermann Gocht (1869-1938), in die tijd werkzaam in het nieuwe algemene ziekenhuis in Hamburg-Eppendorf, probeerde al in 1896 de nieuwe stralen uit bij twee patiënten met borstkanker. Hij publiceerde zijn bevindingen in het eerste nummer van het eerste tijdschrift exclusief gewijd aan de medische toepassing van röntgenstralen, Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlen. Eén patiënte leed aan een ulcererend proces en de andere had een recidief met klieren in de oksel na herhaalde operaties. In beide gevallen verdween de pijn. De eerste patiënte overleed op de zeventiende dag van de behandeling als gevolg van cachexie en sepsis, na herhaalde hevige bloedingen uit het ulcus in haar borst. Bij de tweede patiënte waren de zwellingen ondanks de bestraling in grootte toegenomen. Zij overleed na drie maanden. Gocht had gebruik gemaakt van buizen die niet meer geschikt waren voor fotografische doeleinden. Het voltage was tamelijk hoog; zeker 50 volt, zo beschreef hij. De buis was geplaatst op zes of zeven centimeter van de borst en er werd tweemaal per dag gedurende 15 tot 30 minuten bestraald. De omgeving was afgeschermd met lood (Gocht, 1897). In Oostenrijk had de Weense dermatoloog Leopold Freund (1868-1943) samen met enige collega’s waargenomen dat er haaruitval optrad na bestraling. Op grond van deze waarneming wilde hij een vijfjarig meisje, met een harige naevus die vrijwel de hele rug bedekte, bestralen. Hij mocht echter van zijn collega-artsen

124

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

de bestralingsapparatuur in de Weense ziekenhuizen niet gebruiken en moest noodgedwongen het apparaat gebruiken van de Keizerlijke en Koninklijke Grafische School & Onderzoeksinstituut, de opleidingsschool voor fotografen. Hij bestraalde het meisje in november 1896 dagelijks gedurende twee weken (Mould, 1995). Sindsdien wordt Freund in het algemeen beschouwd als de grondlegger van de radiotherapie. Met dezelfde gefractioneerde techniek als Freund genazen Thor Stenbeck (1864-1914) en Tage Sjögren (1859-1939) in 1900 de eerste gevallen van basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid. De door hen behandelde patiënten werden door Gösta Forsell (1866-1950), de oprichter van de Radiumhemmet in Stockholm, gedurende 28 jaar gevolgd zonder dat er tekenen van een recidief konden worden vastgesteld. De eerste radiotherapie in Frankrijk werd toegepast door Victor Despeignes (1866-1937) in Lyon. Al in juli 1896 behandelde hij een patiënt met maagkanker met tachtig sessies van 15 en 30 minuten dagelijks. Hij beschreef verbetering van de kanker en vermindering van de pijn. In 1902 rapporteerde William Allen Pusey (1865-1940), hoogleraar dermatologie aan de universiteit van Illinois in Chicago resultaten verkregen bij lymfomen. Ofschoon bij een aantal patiënten dusdanig fraaie effecten werden gezien dat men dacht aan curaties, temperden het ontstaan van recidieven en de complicaties van de behandeling het aanvankelijke optimisme (Papac, 2001). In 1903 voerde de Amerikaan Nicolas Senn, hoogleraar chirurgie aan het Rush Medical College in Chicago, de eerste behandeling uit bij een leukemiepatiënt door bestraling van de milt. Het resultaat was zo goed, dat hij er zelf vanuit ging dat hij de patiënt genezen had (Holsti, 1995). In de beginperiode werden röntgenstralen gebruikt bij allerlei ziekten. In 1904 verscheen van J. Belot, radioloog van het Hôpital St. Louis in Parijs een traktaat, dat in het jaar daarop opnieuw werd uitgegeven onder de titel La radiothérapie, son application aux affections cutanées, waarin 56 aandoeningen worden genoemd die voor behandeling in aanmerking komen. Op de lijst worden naast tuberculose genoemd elephantiasis, syfilis en epilepsie, acne en psoriasis, maar ook al borstkanker, leukemie en lymfosarcoom. Deze lange lijst illustreert het enthousiasme voor de nieuwe behandeling en de hoop die men koesterde dat de vele tot dan toe onbehandelbare ziekten nu wel te behandelen zouden zijn. Maar al snel werd duidelijk dat de stralen vooral effectief waren bij de behandeling van kwaadaardige ziektebeelden en dat ze ook vervelende bijwerkingen konden geven, zoals huidlaesies en ontstekingen, haaruitval en pijnlijke irritaties. Ook de behandeling van uiteenlopende aandoeningen met radium vond al vrij snel na de ontdekking van de stof plaats. Omdat radioactieve stoffen een mysterieuze vorm van energie leken te bevatten, werden er in eerste instantie aan deze stoffen magische krachten toegedicht. Rond 1930 verschenen er talloze radiumbevattende producten op de markt, zoals gezichtscrème, badzout, lippenstift en zelfs radiumhoudend water. Het dragen van een pakje radium op het scrotum werd zelfs aangeprezen als een effectief

125

hoofdstuk 5

middel om viriliteit te bevorderen. Aan deze hype kwam pas een einde na het overlijden van de industrieel, sportman en bon-vivant Eben Byers. Hij was eigenaardirecteur van de Byers Steel Company en was in 1906 golfkampioen van de Verenigde Staten. Deze bekende figuur dronk tussen 1928 en 1930 op advies van een kwakzalver dagelijks een flesje radiumhoudend water. Hij overleed in 1932 op 51-jarige leeftijd aan radiumvergiftiging ten gevolge van ernstige osteolyse (desintegratie) van zijn skelet, met name van zijn kaken. De dood van deze publieke figuur kreeg vervolgens nationale aandacht. Bij zijn dood kopte de Wall Street Journal: ‘The radium water worked fine, until his jaw came off.’ Korte tijd daarna werd het gebruik van radium in de gezondheids- en de cosmetische industrie aan banden gelegd (Boerman, 2008). Eenzelfde geval met verrijkende wettelijke implicaties was dat van de ‘radiummeisjes’ die de lichtgevende horloges verfden met radiumverf, dat al vermeld werd bij de paragraaf ‘Door straling veroorzaakte carcinogenese’ in hoofdstuk 2. Radium zendt drie vormen van straling uit: α-straling, bestaande uit heliumkernen met een zeer zwakke doordringing, β-straling, een elektronenstraling met een wat diepere doordringing, en γ-straling, elektromagnetische golven net zoals de x-stralen, maar met een kortere golflengte en met de grootste doordringing. Deze laatste vorm van straling bevindt zich in het megavoltspectrum. Alleen de β- en γ-straling worden als therapie gebruikt. Het was door een toevallige gebeurtenis dat men de biologische werking van radium op het spoor kwam. In 1899 kreeg Becquerel van de Curies een glazen buisje met een geringe hoeveelheid radium. Uit vrees het kwijt te raken, hield hij het bij zich en droeg het in zijn vestzak. Een paar dagen later voelde hij jeuk ter plaatse van de vestzak, waar zich een echte brandwond ontwikkeld had. Pierre Curie herhaalde dit ongewilde experiment en hij zag nu zelf ook in de omgeving van het buisje roodheid ontstaan die zich tot een langzaam helende verbranding ontwikkelde (Proux, 1983). Becquerel noch Curie maakte van deze bevinding direct gewag. Dat deed wel de tandarts Friedrich Walkhoff (1860-1934), die in 1900 als eerste een huidreactie ten gevolge van een radiumbron beschreef bij zijn vriend, de chemicus Friedrich Giesel (1852-1927) (Mould,2007). Walkhoff was zeer geïnteresseerd in de x-stralen. Hij maakte de eerste foto’s van tanden (waarvoor een expositietijd van 25 minuten nodig was). Hij probeerde ook de toepassing van deze nieuwe techniek uit in de archeologie door deze te gebruiken om fossiele resten van Neanderthalers te bestuderen. Giesel had een meer praktische belangstellig voor radium. Hij werd een van de eerste producenten en leveranciers van radiumverbindingen. Een waarneming gepubliceerd in 1905 en geciteerd door Mould toont de gevaren van de productie van deze eerste radiumbronnen: ‘Giesels adem was zo radioactief dat deze 18 uur nadat hij het laboratorium had verlaten nog steeds een elektroscoop kon ontladen en het lichaam van Giesel was het meest radioactieve dat tot dan toe werd gemeten’ (Mould, 2007). De eerste behandeling met radium vond plaats in 1901 door de dermatoloog Henri-Alexandre

126

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

Danlos (1844-1912), werkzaam in het hospitaal Saint Louis in Parijs. Hij behandelde een patiënt met lupus, een vorm van huidtuberculose, met een geringe hoeveelheid radium, die hem door Pierre en Marie Curie ter beschikking was gesteld (Proux, 1983). De eerste succesvolle radiumbehandeling voor kanker vond plaats in 1903 in Sint-Petersburg in Rusland door S.W. Goldberg en Efim Semenovich London (1868-1939), die twee patiënten behandelden voor een basaalcelcarcinoom van het gezicht (Mould, 1995). In 1903 beschreef Margaret Cleaves (1848-1917), radioloog te New York, het gunstige effect van radium op baarmoederhalskanker (Cleaves, 1903). Pusey en Eugen Wilson Caldwell (1870-1918) in Chicago deden in 1904 verslag van hun eerste pogingen om uteruscarcinomen te behandelen met glazen capsules met radium, direct geplaatst in het weefsel. Zij vermeldden dat radium een gemakkelijke vorm van radiotherapie is in die gevallen waarbij uitwendige bestraling erg moeilijk of onmogelijk is (Mould, 1995). Na deze eerste voorzichtige pogingen kwam het gebruik van radium in de medische wereld in een stroomversnelling.

Ontwikkeling van de uitwendige radiotherapie De ontwikkeling van de uitwendige radiotherapie verliep aanvankelijk erg traag. Hiervoor zijn meerdere reden aan te voeren. Aanvankelijk bestond er nog geen opleiding in de radiotherapie. Het waren dermatologen en chirurgen die als eersten de bestraling toedienden (Kaplan, 1979). Een verklaring voor de werkzaamheid van de stralen ontbrak nog geheel. De één dacht dat het om elektrische ontladingen ging, de ander meende dat het de straling zelf was die het effect teweegbracht. In de begintijd werd zowel voor radiodiagnostiek als voor bestraling gebruikgemaakt van dezelfde, van de Crookes afgeleide buis. Naar eigen goeddunken gebruikte men harde of zachte straling. De bestralingsduur was aan ongelofelijke variaties onderworpen. De een hield het bij minuten, terwijl anderen urenlang bestraalden. Bovendien vreesde men voor ongevallen, die zich vooral leken voor te doen als men dacht alle voorzorgsmaatregelen getroffen te hebben. Het geheel was met geheimzinnigheid omgeven. De apparatuur was primitief en gaf te weinig energie om andere dan oppervlakkige tumoren te bestralen. ‘Empirie is troef; metingen bestaan er niet; radiotherapie is nog geen wetenschap’, schreef J. Belot in 1904 over deze periode. Toch gaven de hoogleraar M. Levy-Dorn (1863-1929) uit Berlijn en de chirurg en radioloog H.E. Albers-Schönberg (1865-1921) uit Hamburg al in 1899 de aanzet tot een veldonderzoek over x-stralen, waarbij ze iedereen die over enige ervaring beschikte om medewerking vroegen. Robert Kienböck (1871-1953) uit Wenen komt de verdienste toe radiotherapie op het wetenschappelijke traject te hebben gezet. Hij toonde aan dat x-stralen therapeutisch werkzaam waren en dat de geproduceerde straling varieerde af hankelijk van het vacuüm en de soort buis, die hard

127

hoofdstuk 5

dan wel zacht kon zijn. Hij stelde ook vast dat de huid en de inwendige organen door langdurige bestralingen beschadigd konden worden (Proux, 1983). Een probleem was ook dat er geen consensus bestond over de wijze waarop de dosis gemeten moest worden. De introductie in 1902 van een bruikbare dosimeter door Guido Holzknecht (1872-1931) uit Wenen was een stap voorwaarts. Hij ontwikkelde een chemische methode waarbij kaliumsulfaat, versmolten met 0,7 procent natriumcarbonaat, van okergeel tot olijfgroen verkleurde wanneer het bestraald werd. Deze chromoradiometer was weinig nauwkeurig, vooral omdat de kwaliteit van het reagens niet constant kon worden gehouden. De Franse dermatoloog R. Sabouraud ontwikkelde samen met zijn medewerker H. Noiré de ‘radiometer’, bestaande uit bariumplatinacyaanzuur dat verkleurde van groen naar okergeel. Deze radiometer werd later geperfectioneerd door Holzknecht, zodat er vanaf 1910 een praktisch bruikbare dosimeter bestond die door dermatologen tot aan de Tweede Wereldoorlog werd gebruikt. Holzknecht, die zich speciaal bezighield met de behandeling van kwaadaardige ziektes, stierf aan een ernstige radiodermatitis, opgelopen in de beginfase van zijn carrière. In 1910 moesten als gevolg van bestralingsschade enkele van zijn vingers worden geamputeerd, later gevolgd door verschillende operaties aan zijn handen en armen. Hij was trouwens niet de enige die overleed door het werken met röntgenstralen. In 1919, in de eerste editie van het Ehrenbuch der Röntgenologen und Radiologen aller Nationen, uitgegeven door het tijdschrift Strahlentherapie, worden 169 artsen vermeld die overleden zijn als gevolg van een te intensieve omgang met ioniserende stralen. In de tweede editie, die verscheen in 1959, is de lijst uitgebreid met nog eens 190 namen. De methode van Holzknecht was de meting van de dosis voor huiderytheem, maar dit maakte nog geen gebruik van een betrouwbare fysieke eenheid. Dit ofschoon de Franse chemicus en fysicus Paul Villard (1880-1934) al in 1909 had voorgesteld ionisaties in lucht als maat te gebruiken (Ribot, 2005). De gouden eeuw van de radiotherapie begon na de Eerste Wereldoorlog. Geperfectioneerde meetapparatuur maakte het toen mogelijk de door de huid geabsorbeerde dosis te meten. Zo maakten sinds 1920/1921 de ionoquantimeter van de Hongaars-Amerikaanse fysicus Leó Szilárd en de ionometer van de Duitse fysicus Walter Friedrich, verder verbeterd door de Franse radioloog Iser Salomon, een nauwkeuriger röntgentherapie mogelijk. Ter ere van Röntgen werd de dosiseenheid ‘R’ genoemd (Proux, 1983). In 1956 werd de rad als maat voor de hoeveelheid straling ingevoerd, gebaseerd op de geabsorbeerde dosis (Kaplan, 1979). Later werd voor de eenheid van de dosis de naam ‘gray’ (Gy) gekozen ter herinnering aan Louis Harold Gray (1905-1965), die mede bijgedragen had aan de fundamentele inzichten in de stralingsdosimetrie. Een eerste bijdrage aan de radiobiologie werd in 1909 indirect door de Oostenrijkse radioloog Gottwald Schwartz (1880-1959) geleverd, die ontdekte dat het positieve effect van bestraling af hankelijk is van een goede doorbloeding van de weefsels en dat het effect van de bestraling in aanwezigheid van zuurstof veel

128

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

sterker is. Deze waarneming van Schwartz kreeg pas een vervolg in 1953, toen Gray en medewerkers experimenteel aantoonden dat hypoxische tumorcellen het resultaat van de bestraling negatief beïnvloeden en men het klinische belang hiervan inzag (Gray et al., 1953). Sindsdien is er veel onderzoek verricht naar mogelijkheden om de hypoxische tumorcel gevoeliger te maken, onder andere met radiosensitizers. Tot op heden had dit weinig succes, maar onderzoeken met nicotinamide, het amidederivaat van vitamine B3 dat een gunstig effect heeft op de microcirculatie in combinatie met carbogeen, een mengsel van zuurstof en CO2- gas, lijken veelbelovend. Bovendien toonden J. Overgaard et al. (1998) in Denemarken aan dat in een placebogecontroleerd fase-III-onderzoek het hypoxieverminderende middel nimorazol bij supraglottische larynx- en hypofarynxcarcinomen een significante verbetering gaf van de lokale controle van de tumor en minder kankergerelateerde sterfte. Een internationaal fase-III-onderzoek loopt momenteel om de definitieve waarde hiervan te bepalen. Aanvankelijk was niet bekend hoe vaak bestralen bij een behandeling nodig was. Bij de uitwendige bestraling was het in de begintijd gebruikelijk eenmalig een hoge dosis te geven. Men streefde net als de chirurg in één keer totale verwijdering van de tumor na. Hermann Wintz (1887-1947) uit Erlangen was de voorvechter van deze techniek, die in 1904 was voorgesteld door Georg C. Perthes (1869-1927). In 1914 suggereerde Gottwald Schwartz dat multipele doses effectiever zouden zijn, omdat het moment van grootste gevoeligheid van cellen het moment van de mitose is. Geleidelijk aan kwam radiobiologisch onderzoek op gang. In 1918 toonden de Duitse verloskundige Bernard Krönig en en de bovengenoemde Walter Friedrich aan dat, om dezelfde huidreactie te krijgen, de dosis bij multipele fracties hoger moest zijn dan bij een eenmalige dosis. De eenmalige dosis behield echter tot in de jaren twintig van de vorige eeuw aanhangers in Duitsland, vooral in Erlangen. In 1922 publiceerde Claude Regaud (1870-1941) een klassieke serie experimenten waarin hij aantoonde dat de spermatogenese van de ram definitief kon worden stilgelegd met opeenvolgende dagelijkse doses radiotherapie, terwijl dat met een enkele zeer hoge dosis bestraling niet lukte. Een enkele dosis leidde bovendien vaak tot ondragelijke beschadiging van de scrotale huid (Holsti, 1995). Henri Coutard (1876-1950), een Franse radioloog aan het Institut du Radium in Parijs, waar Madame Curie de scepter zwaaide, moest noodgedwongen fractioneren om de röntgenbuizen te laten af koelen. Er werd op het instituut twee keer per dag bestraald, zes dagen per week. Coutard experimenteerde met verschillende fractioneringsschema’s. Hij was de grote pionier op dit gebied. Hij hield zijn patiënten onder zorgvuldige controle en onderzocht hen dagelijks. Begin jaren dertig publiceerde hij de vijfjaarsresultaten van zijn werk. Coutard was zeer invloedrijk in de radiotherapeutische wereld, zowel in Europa als in de Verenigde Staten. Op het Internationale Congres voor Oorheelkunde in Parijs in 1922 presenteerden Regaud, Coutard en A. Hautant, allen van het Institut du Radium, zes

129

hoofdstuk 5

patiënten met een uitgebreid carcinoom van de larynx, die alleen behandeld waren met bestraling en daarna vrij waren gebleven van ziekte. Dit was een uitermate belangrijke waarneming omdat hiermee voor de eerste keer werd aangetoond dat radiotherapie genezing kon bieden zonder inbreng van chirurgen. Met andere woorden: radiotherapie kon een onafhankelijk, zelfstandig specialisme zijn. Een aantal andere belangrijke radiotherapeuten die richting hebben gegeven aan de ontwikkeling van de klinische radiotherapie, mogen in dit overzicht niet ontbreken. Na Coutard waren François Baclesse in Parijs en Ralston Paterson in Manchester tussen 1940 en 1960 de grote leiders, gevolgd door Gilbert H. Fletcher, die dertig jaar werkzaam was als hoofd van de afdeling radiotherapie van het M.D. Anderson Cancer Center in Houston. François Baclesse (1896-1967), geboren in Luxemburg, volgde Coutard in 1937 op aan het Institut du Radium in Parijs. Hij ontwikkelde een radiotherapietechniek bedoeld om de acute reacties van de slijmvliezen en de huid te vermijden. Nog een andere methode van bestraling die Baclesse introduceerde was de ‘shrinking field-techniek’, waarbij de veldgrootte steeds aangepast wordt aan de grootte van de tumor. Baclesse verlengde ook de totale behandelingsduur tot 12 en 16 weken en hij verhoogde de dosis in het laatste deel van de bestralingsperiode. Ralston Paterson (1897-1981) was sinds 1931, toen hij benoemd werd tot directeur van het Holt Radium Institute in Manchester, de meest op de voorgrond tredende radiotherapeut in Engeland. Binnen vijf jaar had hij zijn instituut opgewerkt tot een van de leidinggevende radiotherapiecentra in de wereld. In 1936 stelde hij dat voor kanker die nog in een vroege fase verkeerde radicale bestraling wezenlijk was en dat het essentieel was de behandeling te geven tot aan de limiet van de tolerantie. Het andere uit Manchester af komstige concept was de ontwikkeling van de gestandaardiseerde veldbepalingen. Deze techniek hield in dat voor bepaalde tumoren het bestralingsgebied bestond uit één veld waarin zowel de primaire tumor als de zone waarin mogelijk tumorcellen zaten zo homogeen mogelijk bestraald werd. In 1935 startte Paterson met radicale kleine veldbestralingen. Het succes van deze aanpak heeft lang stand gehouden. Paterson is ook bekend omdat hij samen met Parker het bekende radiumdoseringssysteem ontwikkelde (Holsti, 1995). Gilbert H. Fletcher (1911-1992) was geboren en getogen in Frankrijk. Zijn Amerikaanse vader was al vroeg overleden. Na het behalen van zijn baccalaureaat te Parijs (1929), volgde hij een opleiding tot ingenieur in Leuven (1932) en studeerde hij wiskunde (1935) en geneeskunde in Brussel (1941). Tijdens de opleiding tot arts maakte hij kennis met de radiotherapie in het instituut Jules Bordet te Brussel. Ten gevolge van de oorlog moest hij in 1942 vluchten naar Amerika, waar hij zich als Franstalige moest inwerken in de Engelstalige maatschappij. In 1948 werd hij benoemd bij de afdeling Radiotherapie aan de universiteit van het M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas, een afdeling die hij zelf had opgericht en bleef

130

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

leiden tot zijn pensionering in 1981. Hij ondernam na de oorlog een lange reis naar Europa, waar hij vooral werd beïnvloed door Baclesse (Ribot, 2005). Hij vestigde een school voor radiotherapie, die door vrijwel de hele radiotherapiegemeenschap werd gevolgd. Hij ontwikkelde reproduceerbare behandelingsschema’s voor hoofd-halstumoren en mamma-, cervix- en endometriumcarcinoom. Zijn waarnemingen omtrent de dosisrespons voor de controle van tumoren van verschillende grootte leidde in de jaren zestig tot het concept ‘subklinische ziekte’, die effectief kon worden aangepakt met lagere doses dan nodig waren voor grotere tumoren. De belangrijkste bijdrage van Fletcher aan het klinisch onderzoek is geweest dat hij bij patiënten die een standaardbehandeling hadden ontvangen een systematische analyse verrichtte van de daarbij opgetreden mislukkingen en complicaties (Holsti, 1995). Hij ontwierp ook de eerste klinische kobalt-60-bestralingsunit, die gebruik maakt van het isotoop kobalt-60 als bestralingsbron in plaats van radium. Dit wordt in de volgende paragraaf meer gedetailleerd besproken. Pas in 1932 werd de discussie tussen de voorstanders en tegenstanders van gefractioneerde bestralingsschema’s op basis van beschikbare literatuurgegevens beslecht in het voordeel van de eerstgenoemde groep. Aanvankelijk werd bestraald met kilovoltenergie. In de jaren zeventig van de twintigste eeuw kwam een nieuwe generatie bestralingsapparatuur beschikbaar, waardoor bestraling met megavolt mogelijk werd. De tegenstanders van deze vorm van therapie noemden de kilovoltbestraling de juiste, vandaar de naam ‘orthovoltbestraling’, afgeleid van het Griekse woord ‘orthos’ dat juist of goed betekent (figuur 5.6a). Toch heeft de megavoltbestraling langzamerhand de orthovoltbestraling verdrongen. De voordelen van megavoltbestraling zijn groot: er wordt een gelijkmatiger verdeling van de dosis verkregen, er is een smallere bundelbegrenzing mogelijk, de huid wordt gespaard en het geeft minder stralingsbelasting van het bot. Het eerste apparaat voor megavoltbestraling was de lineaire versneller (figuur 5.6b). Zoals veel andere uitvindingen op dit gebied was het apparaat oorspronkelijk bedoeld voor het doen van natuurkundig onderzoek. De medische lineaire versneller werd in Engeland ontwikkeld. De eerste bestraling hiermee vond plaats in het Hammersmith Hospital in Londen in 1953. De hoge energetische straling werd opgewekt door de Van der Graaff-generator. Deze generator was in 1929 ontwikkeld door de Amerikaanse fysicus Robert J. Van der Graaff (1901-1967) op basis van principes die teruggaan naar de zeventiende eeuw of nog eerder. Het produceert elektrostatische voltages in het megavoltbereik. Dit is het apparaat, bekend bij velen die bekend zijn met musea van wetenschap, die je haren rechtop laten staan. Omdat het apparaat in staat is zeer hoge voltages op te wekken, werd gedacht dat het mogelijk was de Van der Graaff-generator voor radiotherapeutische doeleinden te gebruiken, maar omdat deze apparaten veel ruimte innamen en een laag dosistempo hadden, werd al snel gezocht naar andere vormen van megavoltbestraling.

131

hoofdstuk 5

figuur 5.6a Orthovolttoestel. (Bron: Rosenbusch G, Panhuysen J, Vellenga K, Knecht van Eekelen, A de. Van röntgenoloog naar radioloog 1901-2001, Nederlandse Vereniging voor Radiologie. Met toestemming.)

figuur 5.6b Lineaire versneller. (Bron: Rosenbusch G, Panhuiysen J et al., a.w., 2001. Met toestemming.)

a

b

132

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

De Noor Rolf Wideröe (1902-1996) kwam met het idee van de bètatron, een apparaat waarbij elektronen worden versneld in een ronde baan, waarmee energiedoses konden worden verkregen van tientallen megavolt. Hij inspireerde Ernest O. Lawrence (1901-1958) de cyclotron te ontwerpen, die gebruikt kan worden voor het versnellen van positief geladen deeltjes zoals protonen. Hij kreeg hiervoor de Nobelprijs in 1939. Het was de Amerikaan Donald Kerst (1911-1993), werkzaam aan de universiteit van Illinois, die er in 1940 in slaagde een bètatron te maken. Hij zag het meer als een mogelijkheid om onderzoek te verrichten op het gebied van de fysica, dan om patiënten te behandelen (Bernier, 2004). De eerste klinische toepassing gebeurde door de Duitser Konrad Gund (1907-1953) die in 1942 met een door hem ontwikkelde bètatron een patiënt zou hebben behandeld (Ribot, 2005). Tegenwoordig wordt de bètatron niet meer gebruikt. In 1932 had de Engelse fysicus Sir James Chadwick (1891-1974) de neutronen – een atoomdeeltje met dezelfde massa als een proton maar zonder elektrische lading – ontdekt en hiervoor in 1935 de Nobelprijs gekregen. Voor de opwekking van neutronen is een cyclotron (deeltjesversneller) nodig. Drie jaar later werden al patiënten hiermee behandeld. Versnelde neutronen dringen vrij diep in het lichaam door en hebben verder een soortgelijk effect als andere ioniserende stralen, maar ook deze vorm van bestraling is tegenwoordig obsoleet. Omdat radium bestralingsenergie geeft die valt in het megavoltspectrum, heeft men hiermee ook patiënten uitwendig bestraald. Deze ‘teleradiumtherapie’ werd vanaf 1920 ontwikkeld door Sydney Russ in Londen, Eric Lysholm in Stockholm, de op Sicilië geboren Gioacchion Failla (1891-1961) in de Verenigde Staten en Lucien Mallet (1885-1981) en Robert Coliez in Parijs (Proux, 1983). Om het verhaal van de megavoltbestraling compleet te maken volgt nog een enkele opmerking over de protonradiotherapie. Een proton is een positief geladen deeltje in het atoom en is de tegenhanger van het negatief geladen elektron. Het werd al in 1919 ontdekt door de Nieuw-Zeelander Ernest Rutherford (18711937), hoogleraar toegepaste fysica en directeur van het Cavendish Laboratorium in Cambridge, winnaar van de Nobelprijs voor chemie in 1908 en later benoemd tot Lord. Dat protonen kunnen worden gebruikt voor de vernietiging van tumoren werd in 1946 vastgesteld door de Amerikaanse fysicus Robert R. Wilson (19142000). De protontherapie gebeurt met behulp van een protonversneller. Dat is een enorm apparaat van een paar meter hoog en 6 tot 10 meter doorsnee. Het apparaat versnelt protonen met behulp van elektrische en magnetische velden tot de gewenste snelheid. Die kan oplopen tot de helft van de snelheid van het licht, ofwel 180.000 kilometer per seconde. De protonen gaan via bundelgeleiders (zeer sterke magneten) van tientallen meters lang naar de behandelruimtes, waar ze uiteindelijk als bundel van een paar millimeter doorsnee op de tumor worden gestraald. Het grote voordeel is de grote precisie van de energieafgifte, waardoor zij minder schade aanrichten aan gezond weefsel. Dit komt doordat protonen hun energie pas verliezen – en daar-

133

hoofdstuk 5

mee hun werk doen – op de plaats van bestemming. Het nadeel is echter de hoge kosten van een dergelijke protonenfaciliteit, die becijferd zijn op F 150 miljoen. In het buitenland zijn er een aantal bestralingsfaciliteiten. In Nederland loopt de discussie of er ook een dergelijke behandelingsmogelijkheid moet komen.

De ontdekking van de kunstmatige radioactiviteit en haar toepassing In 1933 ontdekten Frédéric Joliot (1900-1958) en Irène Joliot-Curie (1897-1956), de dochter van Pierre en Marie, de kunstmatig geïnduceerde radioactiviteit toen zij een aluminiumschijf met door polonium geproduceerde α-stralen beschoten. Uit het beschoten materiaal ontstond een radioactief atoom, het radioactieve fosfor. Ernest Rutherford was er al in 1919 in geslaagd de eerste omzetting van een atoom te bewerkstelligen, door stikstofgas met α-stralen af komstig van radium te beschieten, waarbij zuurstof geproduceerd werd. Nu ontstond er echter voor het eerst een tot dan toe onbekende stof, die instabiel was en radioactiviteit uitzond terwijl hij uiteenviel. Hierin lag de grote betekenis van deze ontdekking. Het echtpaar kreeg er in 1935 de Nobelprijs voor Scheikunde voor. Hun ontdekking vormde het uitgangspunt voor belangrijk vervolgonderzoek, dat leidde tot kennis van nieuwe radioactieve stoffen, de isotopen. Deze onderzoekingen werden in de vooroorlogse crisisjaren door de grote landen krachtig ondersteund, omdat men hoopte dat ze tot een nieuw soort wapen zouden kunnen leiden. Toen de Italiaanse natuurkundige Enrico Fermi (1901-1954) in 1934 met zijn medewerkers systematisch alle elementen een voor een met neutronen beschoot, lukte het hem de splitsing van het uraniumatoom te bewerkstelligen. Hij dacht daarmee een nieuw element te hebben ontdekt. De Duitse chemicus en fysicus Otto Hahn (1879-1968) bleef echter sceptisch en herhaalde de proeven. Hij ontdekte dat bij de beschieting van uranium met een neutron twee radioactieve brokstukken ontstaan en twee neutronen worden weggeschoten. Hiermee was de mogelijkheid ontdekt van een kettingreactie waardoor een proces zichzelf onderhoudt (Stam, 1993). Hahn maakte in 1938 de werkelijke omstandigheden bij de splitsing bekend. Hij kreeg hiervoor de Nobelprijs voor scheikunde in 1944, maar was het daaropvolgende jaar niet in staat naar Stockholm te reizen om de prijs te accepteren, omdat hij gedurende enige tijd na het einde van de oorlog door de geallieerden gevangen werd gehouden in Engeland, samen met enkele andere prominente Duitse wetenschappers. Meer inzicht in de kernsplitsing werd verkregen toen de fysici Fermi en Bohr elkaar ontmoetten en de hoofden bij elkaar staken. De Deense theoretisch natuur- en scheikundige Niels Bohr (1885-1962) was in 1939 vertrokken naar de Verenigde Staten, waar hij Fermi aantrof, die tot emigratie gedwongen was omdat hij geweigerd had om bij het in ontvangst nemen van zijn Nobelprijs in 1938 het fascistenuniform te dragen. De beide geleerden berekenden dat de bij splitsing

134

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

van uranium vrijkomende energie bij elke volgende kettingreactie toeneemt. Verschillende Europese natuurkundigen besloten president Roosevelt over deze bevinding te informeren en het was Albert Einstein (1879-1955) die dit ook daadwerkelijk deed (Proux, 1983). Roosevelt stelde daarop het Manhattan Project in om de mogelijkheid te onderzoeken voor het maken van een atoombom. Dit project, onder leiding van generaal Leslie R. Groves van het US Army Corps of Engineers, met Robert Oppenheimer (1904-1967) als wetenschappelijk directeur, mondde uit in de productie van twee atoombommen met als bijnaam ‘Little Boy’ en ‘Fat Man’ die uitgegooid werden op Hiroshima en Nagasaki en zo het einde van de oorlog inleidden. Van de wapenwedloop profiteerde ook de medische wereld, doordat radioactieve stoffen beschikbaar kwamen voor diagnostisch en therapeutisch gebruik. In de diagnostiek ging het daarbij om nieuwe onderzoeksmogelijkheden die deze stoffen boden doordat ze gammastralen uitzenden met een veel kortere levensduur dan die van natuurlijke stralingsbronnen. Hierdoor zijn deze stoffen veel minder gevaarlijk. Men gebruikt ze tegenwoordig onder andere voor de bot-scintigrafie en de PET-scan (positronemissietomografie). Ook bij therapie worden isotopen gebruikt die bij hun verval gammastralen uitzenden. Daarbij worden stoffen gebruikt die zich bij voorkeur ophopen in bepaalde organen om zo specifiek tumoren in die organen te bestralen, zoals radioactief jodium bij de behandeling van schildkliercarcinoom. Een voordeel van de atoomindustrie voor de medische wereld was dat zij in die tijd grote hoeveelheden isotopen kon leveren die net als radium gammastralen uitzonden. Een zeer belangrijke stof was radioactief kobalt (kobalt-60), dat in 1941 in een cyclotron werd opgewekt. Het onderzoek naar de fysische eigenschappen van deze stof werd in 1945 afgesloten. Daarbij bleek dat de halfwaardetijd 5,3 jaar was, terwijl die van radium ruim 1600 jaar bedroeg (Proux, 1983). Een belangrijk voordeel. Hoewel het idee om kobalt-60 als teleradiotherapie te gebruiken van de uitmuntende Engelse radiotherapeut Joseph Stanley Mitchell (1909-1987), later Regius Professor of Physics aan de universiteit van Cambridge, kwam was het de Amerikaanse arts Leonard G. Grimmett die het, samen met de ingenieur Bailey Morton aan het M.D. Anderson Cancer Center in Houston, op aandringen van de bovengenoemde Gilbert H. Fletcher in 1948 in Houston als eerste in de praktijk bracht met een radiokobaltbron van 10 curie. Twee jaar later maakte hij plannen voor een apparaat van 1000 curie, overeenkomend met een kilogram radium. Het Amerikaanse team haakte echter af door het vroegtijdig overlijden van Grimmett en omdat General Electrics geen brood zag in de verdere ontwikkeling. De Canadezen wisten het apparaat als eersten te bouwen. Deze kobalt-60-bron van 1000 curie werd gerealiseerd in de nucleaire reactor aan de Chalk River in Ontario (Proux, 1983), die het leverde aan een team onder leiding van de fysicus Harold Elford Johns (19151998), werkzaam aan de universiteit van Saskatchewan in Saskatoon. In 1951 konden de eerste patiënten hiermee behandeld worden in het Victoria Ziekenhuis

135

hoofdstuk 5

in London, Ontario, door Dr. Ivan Smith en Roy Errington, de ontwerper van het apparaat (Litt, 2002). De behandeling was succesvol. Omdat elke radiotherapeut een eigen apparaat wilde hebben, werden er duizenden kobaltbommen – zoals ze vaak genoemd werden – gebouwd. In de loop der tijd werd de kobaltbombestraling zelf ook weer vervangen door bestraling met de lineaire versneller. Het voordeel hiervan is dat, anders dan bij de kobaltbom, de bestralingsbron niet vervangen hoeft te worden. Bovendien produceert de lineaire versneller meer energie en heeft daardoor een dieper doordringend vermogen met minder strooistraling (Bernier, 2004). In de jaren dertig van de vorige eeuw veranderde de radiotherapie van een voornamelijk palliatieve methode in een belangrijke curatieve behandelingsmodaliteit van kanker. Echte doorbraken werden bereikt na de Tweede Wereldoorlog, in eerste instantie bij de ziekte van Hodgkin. Met een verbeterde stadiëring en de ontwikkeling van een totale lymfeklierbestraling bereikte men bij deze tevoren ongeneeslijke ziekte af hankelijk van het stadium een vijfjaars overleving van meer dan 80 procent indien de ziekte niet te ver voortgeschreden was. De Amerikaan Henry S. Kaplan (1918-1983) van de Stanford University was de grote pionier op dit gebied. Vervolgens bereikte men met radiotherapie ook bij verschillende jeugdkankers en het seminoom in hoge percentages genezing. Ook bij vroege stadia van het larynxcarcinoom en van andere hoofd-halstumoren, het endometriumcarcinoom, blaas- en prostaatcarcinoom, schildklier- en cervixcarcinoom is bestraling vaak curatief. Radiotherapie leidde verder tot een verbeterde overleving bij het rectumcarcinoom en mammacarcinoom.

Ontwikkelingen op het gebied van de inwendige bestraling De inwendige behandeling met isotopen wordt brachytherapie genoemd. Het woord brachytherapie komt uit het Grieks en is afgeleid van brachy, dat kort of ‘dichtbij’ betekent. Er wordt onder verstaan het behandelen van tumorweefsel met een kleine radioactieve bron in of dicht bij dit weefsel. De term is afkomstig van de al vermelde Gösta Forsell. Bij brachytherapie bestaat er onderscheid tussen ‘bronhouders’ die in de tumor of lichaamsholte worden aangebracht en aan het bestralingstoestel worden aangesloten, een techniek die afterloading heet, en brachytherapie waarbij de radio-isotopen, verpakt in ‘zaadjes’, direct in de tumor worden geplaatst. Brachytherapie kan gegeven worden als afzonderlijke behandeling of in combinatie met uitwendige bestraling. Inwendige bestraling wordt al sinds het begin van de twintigste eeuw toegepast. Genoemd werd al Margaret Cleaves’ beschrijving uit 1903 van het gunstige effect van radium bij de behandeling van baarmoederhalskanker. Ook H. Strebel,

136

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

een arts uit München, gebruikte al in 1903 een interstitiële techniek. Hij gebruikte een vorm van afterloading, niet met het oog op stralingsbescherming, zoals tegenwoordig, maar meer voor het gemak. Om de weefsels te doorboren maakte hij gebruik van trepaneernaalden, om daarna de radiumbronnen gemakkelijker te kunnen aanbrengen (Mould, 1995). In de Verenigde Staten ontwikkelde William Duane (1872-1935) het gebruik van glazen zaadjes gevuld met radon, het afvalproduct van radium, met een halfwaardetijd van niet meer dan 3,82 dagen (Ribot, 2005). William Duane was een afstammeling van Benjamin Franklin, de beroemde Amerikaanse wetenschapper, politicus en diplomaat. Hij werkte enige tijd in het laboratorium van Marie Curie in Parijs. Er wordt vermeld dat toen Madame Curie enige jaren later Amerika bezocht en haar werd gevraagd wat zij speciaal in de Verenigde Staten wilde zien, zij antwoordde: ‘De Niagara watervallen, de Grand Canyon en William Duane.’ De oncologisch gynaecoloog James Heyman (1882-1956) was de grote voorvechter van de gynaecologische brachytherapie. Hierover ontstond grote strijd met de gynaecologische chirurgen, vooral in Duitsland, wat geïllustreerd wordt door de volgende gebeurtenis. Carl Gauss, een leerling van Bernhardt Krönig in Freiburg, werd in 1912 uitgenodigd om een lezing te geven voor het Berlijnse Genootschap voor Gynaecologie en Verloskunde, omdat zij in hun kliniek zeer goede resultaten hadden verkregen met radiotherapie van gynaecologische tumoren. De lezing riep echter een storm van protest op en de resultaten werden in twijfel getrokken. De Berlijnse gynaecologen verlieten de zaal, Gauss op het strijdtoneel achterlatend (Mould, 1995). De moderne afterloading werd in 1953 als eerste geïntroduceerd door Ulrich Henschke en collega’s aan de Ohio State University en verder ontwikkeld in het Memorial Hospital in New York City (Henschke et al., 1963). Omstreeks 1960 kwam brachytherapie met behulp van bronhouders sterk in de belangstelling door het ter beschikking komen van nieuwe isotopen, zoals caesium-137 en iridium-192. Iridium-192 kan in de tumor geplaatst worden via verwijderbare buisjes en is dus erg praktisch voor afterloading. Een pionier op dit gebied was de Fransman B. Pierquin (Bernier, 2004). Maar de interesse zette niet door, tot begin jaren zeventig Willet Whitmore van het Memorial Hospital in New York een open implantatietechniek beschreef voor het gebruik van radioactief jodium bij de behandeling van prostaatkanker. De isotoop werd geseald in miniatuur titaniumcilindertjes, die vervolgens in de prostaat werden geplaatst, echter zonder controle met een beeldvormende techniek. Deze methode sprak aanvankelijk erg aan, maar bracht een inconsistente dosisverdeling met zich mee, waardoor bepaalde plekken een te hoge dosis kregen en andere een te lage. Het gevolg waren onberekenbare resultaten en bijwerkingen, waardoor de interesse weer snel afnam. Sinds de laatste decennia de faciliteiten voor brachytherapie sterk zijn verbeterd, is de belangstelling weer toegenomen. Omstreeks 1980 werden hogedosisunits geïntroduceerd. Deze maken het mogelijk om, in holtes of interstitieel,

137

hoofdstuk 5

radium te geven dat tussen de behandelingen door verwijderd kan worden. Hierdoor zijn korte bestralingen mogelijk, die poliklinisch kunnen worden toegediend. De radioactieve bronnen hoeven niet langer handmatig op de juiste plaats in de diverse bronhouders te worden geplaatst. Dat kan tegenwoordig worden bereikt met een druk op een knop (Bernier, 2004). In 1952 beschreef de Engelsman Henry Hodt een pistool, ook wel de ‘Royal Marsden gun’ genoemd, voor het inbrengen van goudzaadjes (Hodt, 1952), terwijl in 1983 H. Holm een techniek voor het inbrengen van radioactieve zaadjes op geleide van ultrageluid publiceerde (Denmeade & Isaacs, 2002).

De nieuwste ontwikkelingen Aan het eind van de twintigste eeuw heeft het digitale tijdperk belangrijke veranderingen teweeggebracht binnen de radiotherapie. Veel van de vooruitgang was te danken aan het ter beschikking komen van kleinere en snellere computers, waardoor het radiotherapiebestralingsplan kon worden verbeterd. Met behulp van de planning-CT (computertomografie) kunnen het te bestralen doelgebied en de directe omgeving nauwkeuriger worden vastgesteld. Het eerste CT-scanapparaat werd in 1971 gebouwd door de Engelse ingenieur op het gebied van de elektriciteit Godfrey Hounsfield (1919-2004) en zijn team, op basis van de theorie ontwikkeld door de in Zuid-Afrika geboren Amerikaanse fysicus Allan Mcleod Cormack (1924-1998). Hounsfield en Cormack kregen in 1979 de Nobelprijs voor geneeskunde voor de ontwikkeling van de computertomografie. Mogelijk gaat magnetic resonance imaging (MRI) in de komende jaren de plaats van de CT innemen. De PETCT en de functionele MRI zullen in de nabije toekomst daarin waarschijnlijk nog voor verdere verbetering kunnen zorgen omdat daarmee functionele informatie kan worden gecombineerd met informatie over de anatomie. Dit alles geldt zowel voor de uitwendige als de inwendige bestraling. De mogelijkheden om de kwaliteit van de uitwendige bestraling te verbeteren zijn vergroot met ontwikkelingen zoals de IMRT (intensity-modulated radiation therapy) en de tomotherapie. Met IMRT kan de intensiteit van de stralenbundel binnen elk veld en op elk willekeurig moment worden aangepast. Tomotherapie is in feite weer een verbetering van de IMRT-methode, waarbij de stralenbundel gedurende de behandeling rond de tumor draait en waarbij ook de intensiteit van de stralen binnen de bundel per tijdseenheid kan worden geregeld. De vorm van de stralenbundel kan met deze nieuwe technieken beter worden geconformeerd aan de soms grillig gevormde contouren van de tumor. Hierdoor is het nu beter mogelijk het doelgebied een hogere dosis te geven en het omgevende normale weefsel te sparen. De allernieuwste ontwikkeling is het gebruik van de 4D-techniek, die niet alleen rekening houdt met de drie dimensies maar ook met de dimensie van tijd. Met het Conebeam CT-scanapparaat bevestigd op de lineaire versneller kan tijdens

138

de historische ontwikkeling van de r adiother apie

het maken van de 4D-scan bestraald worden. De radiotherapeut kan hiermee het bestralingstoestel zó instellen, dat met de bewegingen van de tumor door ademhaling en hartslag rekening kan worden gehouden. Een ontwikkeling op het gebied van de radiotherapie die nog genoemd moet worden is radiotherapie in combinatie met hyperthermie. De basis van deze aanpak werd al beschreven in hoofdstuk 4 in de paragraaf ‘Tumoren van de extremiteiten’. De hyperthermie verhoogt de gevoeligheid voor bestraling doordat het een toename van de bloedcirculatie veroorzaakt, wat weer de oxygenatie van weefsels verbetert. De belangrijkste reden voor de versterking van de bestralingseffecten is echter het feit dat hyperthermie interfereert met het cellulaire herstel van de door radiotherapie geïnduceerde bestralingsschade aan het DNA. Vooral radiotherapie met lokale verhitting van de tumor lijkt toekomst te hebben. Een belangrijke nieuwe ontwikkeling is ook dat tegenwoordig radiotherapie met chirurgie en chemotherapie gecombineerd wordt. Hierdoor is de prognose van veel tumortypen verbeterd; heden ten dage geneest ongeveer 50 procent van de patiënten met kanker. Hiervan geneest 14 procent uitsluitend door radiotherapie en 13 procent ontleent de genezing aan een gecombineerde behandeling, waarvan radiotherapie vrijwel altijd deel uitmaakt. Bovendien lukte het, door radiotherapie te combineren met andere behandelingsmodaliteiten, om de behandeling minder mutilerend te maken. Werd in het verleden bij het mammacarcinoom de hele borst weggenomen, tegenwoordig is het meestal mogelijk de kanker lokaal te verwijderen en met nabestraling de borst te sparen. Psychosociaal betekent dit een zeer belangrijke verbetering van de behandeling. Voor lokaal uitgebreid larynx- en hypofarynxcarcinoom was in het verleden dikwijls een totale larynxverwijdering vereist. Een combinatie van chemotherapie met bestraling maakt het tegenwoordig meestal mogelijk het strottenhoofd te behouden, met het grote voordeel dat de stem intact blijft. Belangrijk voor de kwaliteit van de bestraling is geweest de erkenning in 1972 van radiotherapie als een apart specialisme. Tot dat jaar was radiotherapie onderdeel van het specialisme radiologie. Vanaf dat moment kon de radiotherapeut zich volledig aan de behandeling van patiënten gaan wijden, waardoor zijn expertise toenam. De radiotherapeuten richtten in Nederland in 1978 de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie (NVRO) op en in 1980 in Milaan de European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO). De Amerikanen hadden al veel eerder, in 1958, de American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) opgericht.

139

[6] De ontwikkeling van de chemotherapie

De introductie van de chemotherapie, dus de behandeling van kanker met medicijnen, in de jaren vijftig en zestig van de twintigste eeuw, heeft geresulteerd in de ontwikkeling van curatieve en palliatieve behandelingsmogelijkheden voor vrijwel alle solide vormen van kanker en van kwaadaardige hematologische aandoeningen. Niet alleen is gebleken dat met uitsluitend chemotherapie genezing kan worden bereikt, maar ook dat in combinatie met chirurgie en bestraling de kans op genezing significant verbetert. Het probleem bij de behandeling met cytostatica (celdodende middelen) blijft dat ze helaas niet alleen op de kankercellen werken maar ook op gezond weefsel, met daarom vaak onaangename en soms ernstige bijwerkingen. De ontdekking dat de oorzaak van kanker gelegen is in het DNA van de kern opent nieuwe wegen van aanpak. Nu kan worden geprobeerd de oorzaak aan te pakken. Deze benadering heet de doelwittherapie. Met deze behandeling, waarover later meer, doemen nu gelukkig mogelijkheden op om tot een alleen op de tumor gerichte aanpak te komen. Helaas staat deze therapie nog in de kinderschoenen; vandaar dat de komende jaren nog de klassieke chemotherapie gebruikt zal blijven worden. Te verwachten is echter dat deze behandeling ooit als obsoleet zal worden gezien. Op dit moment is ze nog erg actueel, vandaar dat een gedetailleerde terugblik op deze behandeling zal worden gegeven.

Chemotherapie in het verre verleden Vanaf de vroegste tijden zijn er geneesmiddelen geweest voor de behandeling van kanker, gewoonlijk in de vorm van zalven, smeersels, pleisters, poeders, aromatische vloeistoffen, wijnen en medicinale kruidenmengsels. De eerste recepten vinden we terug ongeveer 2000 jaar voor Christus bij de Soemeriërs, Chinezen, Indiërs, Perzen en Egyptenaren. In deze mistige periode had elke cultuur een lange lijst van medische folklore met receptuur voor allerlei ziekten. Ofschoon de meeste geneesmiddelen gemaakt werden van kruiden, werden ook mineralen

141

hoofdstuk 6

zoals ijzer, koper, zwavel, arsenicum en kwik en producten afkomstig van dieren zoals lever, botten en urine gebruikt (Wolff, 1907). Een van de oudste en invloedrijkste kruidenboeken was de vijfdelige De Materia Medica, de vroegere naam voor een naslagwerk over geneesmiddelen, door Pedianus Discorides (ca. 40-90 n.Chr.), een Griekse arts, farmacoloog en botanicus die praktiseerde in het oude Rome in de tijd van Nero. Dit boek bleef gedurende vijftien eeuwen in gebruik. Een andere belangrijke bron van informatie over geneesmiddelen uit ongeveer dezelfde periode was de uit 37 delen bestaande Geschiedenis van de Natuur van de schrijver en natuurfilosoof Gaius Plinius Secundus, beter bekend als Plinius de Oudere (23-79 n.Chr.). In de laatste 18 delen worden medicijnen beschreven van plantaardige en dierlijke oorsprong. Verder gaat het in op stenen en mineralen en hun gebruik in de geneeskunde en architectuur. Plinius’ hartstochtelijke belangstelling voor de natuur leidde uiteindelijk tot zijn dood. Als commandant van de Romeinse vloot bracht hij zijn boot in de baai van Napels te dicht bij de vulkaan Vesuvius tijdens de beruchte uitbarsting in 79 na Christus om de oorzaak van deze uitbarsting te onderzoeken en om het volk gerust te stellen. Hij kwam daarbij waarschijnlijk om in de vlammen van de vulkaan. Deze gebeurtenis werd beschreven door zijn neef en geadopteerde zoon, Plinius de jongere (AD 62-113). In zijn Geschiedenis van de Natuur verving Plinius de door kruidenkundigen geadviseerde enkelvoudige geneesmiddelen, bijvoorbeeld koolsap voor kanker, door brouwsels van meerdere middelen. Voor de behandeling van inwendige kanker raadde hij een gekookt mengsel aan van as van zeekrab, eiwit, honing, brandnetels met zout en een poeder gemaakt van gedroogde feces van valken. Het werk van Plinius was kennelijk eeuwenlang een belangrijk naslagwerk want het was een van de eerste wetenschappelijke teksten die na de uitvinding van de boekdrukkunst in 1469 werd gedrukt. De al eerder genoemde Romeinse schrijver Celsus dacht dat kanker te genezen was met een dieet, medicamenten en chirurgie. Zijn ideeën werden echter verworpen door de dogmatisch denkende Galenus. Hij geloofde dat kanker veroorzaakt werd door een ophoping van zwarte gal. Wilde men van kanker genezen, dan moest het lichaam van het teveel aan deze gal gezuiverd worden. Het hele lichaam moest dus worden aangepakt. Om dit te bereiken schreef hij enkelvoudige middelen en samengestelde kruidenmengsels voor. Volgens de voorschriften van Galenus bleven de monniken in hun kloosters in het middeleeuwse Europa hun geneesmiddelen bereiden. Het was in die tijd de algemeen geaccepteerde opvatting dat de kanker in het lichaam eerst verdund moest worden met suikerwater en daarna opgeruimd met behulp van laxeermiddelen en verwante zachtmakers. Een ander geneesmiddel dat geliefd was bij niet-kruidendokters, het Blatta bizantina, was bereid uit gedroogde kakkerlakken en werd gebruikt als een olieachtig preparaat bij huidtumoren, wratten, zweren en kanker.

142

de ontwikkeling van de chemother apie

Naast middelen gericht tegen kanker werden pijnstillende middelen voorgeschreven. Een van de populairste pijnstillende preparaten die gebruikt werden voor inwendige kwalen en verborgen kankers, was een mengsel bestaande uit arsenicum, kamfer, zoethout, honing, alcohol en gekookt vlees van de adder. Optioneel kon men nog gedroogde kikker toevoegen. In de middeleeuwse nalatenschap uit de Arabische periode treffen we mystieke methoden aan, af komstig uit de alchemie. Ook uit deze tijd stammen het schrijven van recepten, de oprichting van apotheken en de introductie van de regel quid pro quo, wat betekent dat wanneer een geneesmiddel niet beschikbaar is, dit door een ander vervangen kan worden. Deze vrijblijvende benadering wekte de behoefte om tot standaardisatie in de bereiding van geneesmiddelen te komen. Dit werd in gang gezet met de publicatie van het Neurenbergse Dispensatorium (receptenboek) door Valerius Cordus, postuum uitgegeven in 1546. Een belangrijke bijdrage aan het succes van standaardisatie was de introductie door Paracelsus van de iatrochemische hypothese en de daarop gebaseerde behandeling. Deze al eerder genoemde Paracelsus was een Zwitserse arts, die metallurgie, alchemie en chemie had gestudeerd aan de universiteit van Basel, terwijl hij geneeskunde had geleerd van zijn vader en van barbierchirurgen. Hij was een capabele dokter en een originele denker. Hij accepteerde geen autoriteit en zeker niet de humorale hypothese van Galenus. Hij reisde kriskras door Europa en maakte met zijn aparte ideeën veel vijanden. Na verloop van tijd was hij gedwongen uit Basel te vluchten en vestigde hij zich in Salzburg. Korte tijd later stierf hij aan een verwonding opgelopen tijdens een caféruzie met enkele tegenstanders. De iatrochemische hypothese hield in dat er in het lichaam een balans moest zijn van chemische stoffen. Paracelsus geloofde dat ziekten, inclusief kanker, werden veroorzaakt door de neerslag van chemicaliën en dat gezondheid alleen herkregen kon worden door chemische middelen. Volgens hem kon kanker succesvol behandeld worden met enkelvoudige of samengestelde chemicaliën in langzaam stijgende doseringen. Hij introduceerde vele chemicaliën als geneesmiddel zoals kwik, lood, zwavel, ijzer, koper, arsenicum, jodium en kalium en schreef meerdere monografieën over geneesmiddelen. In de periode onmiddellijk na Paracelsus’ dood werd kwik gebruikt als een bijtend middel voor de behandeling van uitwendige tumoren, terwijl voor inwendige, vleesachtige tumoren, bijvoorbeeld tumoren van de tong, een oplossing van kwikzouten werd geadviseerd. Om te voorkomen dat vaste kankers gingen ulcereren werd arsenicum voorgeschreven voor inwendig gebruik. Dit was ook het middel om bloedige afscheiding te stoppen (Hadju, 2005). De Leidse hoogleraar interne geneeskunde Antonius Nück (1660-1692) en de welbekende chirurg, anatoom en hoogleraar Govert Bidloo (1649-1713) uit Den Haag zagen echter geen enkel voordeel in de behandeling van kanker met medicijnen (De Moulin, 1988).

143

hoofdstuk 6

De Londense Pharmacopoeia, gedrukt in veel edities tussen 1621 en 1851, was de belangrijkste gids voor het voorschrijven van geneesmiddelen in Engeland tot de introductie van de Britse Pharmacopoeia in 1864. De editie van 1712, uitgegeven onder redactie van Sir Hans Soane, liet veel van de onzinnige geneesmiddelen weg, terwijl de uitgave van 1746 een veel grotere graad van standaardisatie invoerde. Een van de meest aanbevolen voorschriften uit de voorgaande edities om ophoping van kwaadaardige zuren tegen te gaan was tinctura vitriolata in een dosering van twee druppels per dag en een oplossing van loogzout bestaande uit kamfer, kalk, goud, zilver en zouten van lood. Een ander recept dat hiertegen bijzonder goed zou werken bestond uit het oog van een krab (20 korrels), rode koraal (20 korrels), zout van wijnsteen (15 korrels), olie van kruidnagel (12 druppels), olie van komijn (12 druppels) en 5 korrels opium. Het mengsel werd gefermenteerd tot poeder en verdeeld over zeven porties, waarvan één portie per dag werd gegeven (Hadju, 2005). In 1767 vat John Burrows in ‘A new practical essay on cancers’ de ontwikkelingen betreffende de behandeling van gemetastaseerde kanker als volgt samen: ‘Al wat ooit voor de genezing van kanker is geproduceerd, zijn enkel en alleen middelen voor palliatie. Vanaf Hippocrates tot nu toe is er geen echt medicijn ontdekt tegen deze fatale aandoening, ofschoon artsen van alle landen talloze experimenten hebben verricht met alles wat in de natuur te vinden is, van het meest onschuldige middel tot het meest venijnige gif afkomstig van mineralen en uit het plantenrijk. Toch is de ziekte nog steeds sterker dan de macht van de geneeskunde.’ Ook Francis Arthur Bainbridge (1874-1921), hoogleraar fysiologie aan de universiteit van Durham van 1911 tot 1915 en daarna voor de rest van zijn leven aan het St. Bartholomew’s ziekenhuis, had in 1914 nog eenzelfde opvatting toen hij schreef: ‘Door de eeuwen heen zijn de lijders aan deze ziekte het onderwerp geweest van bijna elke denkbare vorm van experiment. De velden en de bossen, de apotheker’s winkel en tempel zijn doorzocht naar succesvolle middelen ter verlichting van deze hardnekkige wrede ziekte. Nauwelijks enig dier is ontsnapt aan zijn bijdrage met zijn huid of haar, tand of teennagel, thymus of schildklier, zijn lever of milt aan de tevergeefse zoektocht naar middelen die verzachting zouden kunnen bieden.’ (Papac, 2001)

De recente chemotherapie De wortels van de huidige chemotherapie tegen kanker liggen in de chemotherapie van de infectieuze ziekten. Het begint met de onbekende jezuïet die rond 1630 tussen de Inca’s van Peru leefde en die patiënten met malaria, die hoge koorts hadden, behandelde met een extract, een soort thee uit de schors van de koortsboom, later bekend als kinine. Het werd in Europa geïmporteerd als het jezuïetenpoeder.

144

de ontwikkeling van de chemother apie

Hierna volgt een hiaat in de ontwikkeling van de chemotherapie van circa tweehonderd jaar. In 1865 toonde Heinrich Lissauer uit Breslau aan dat kaliumarseniet effectief is bij chronische lymfatische leukemie (Burchenal, 1975). De toestand van zijn patiënt verbeterde hiermee maar er werden geen tellingen van bloedcellen verricht. Het gunstige effect op de perifere bloedcellen werd pas ongeveer 13 jaar later beschreven (Papac, 2001). Billroth stelde de werkzaamheid van kaliumarseniet vast bij het maligne lymfoom. Deze arsenicumverbinding, bekend onder de naam ‘Fowler’s oplossing’, werd ook gebruikt voor de behandeling van leukemie en bleef tot in de jaren dertig van de vorige eeuw toegepast worden. Er gebeurde hierna weer enige jaren niets opzienbarends op het therapeutische vlak, tot rond de eeuwwisseling de grote Paul Ehrlich (1854-1915), leerling van Robert Koch, aantoonde dat de kleurstof trypaanrood effectief was bij de bestrijding van ziekteverschijnselen bij muizen die geïnfecteerd waren met Trypanosoma equinum, de veroorzaker van trypanosomale encefalitis (slaapziekte) bij paarden. Ehrlich was geïnteresseerd in anilinekleurstoffen die ontdekt waren in 1878 door de Engelse chemicus Sir William Henry Perkin (1838-1907) voor het gebruik van kleuring van weefsels, als hulp bij microscopisch onderzoek. Dit gaf hem het idee dat bepaalde moleculen zich specifiek binden aan bepaalde celreceptoren, passend zoals een sleutel in het slot. Op basis hiervan ontwikkelde hij de ‘side chaintheorie’ van de antilichaamvorming, een sleutelconcept voor het begrijpen van de immuniteit, waarvoor hij in 1908 samen met Ilya Mechnikov de Nobelprijs kreeg. Daarvoor had Ehrlich nog een ander briljant idee, namelijk dat deze kleurstoffen of gelijkwaardige stoffen konden werken als ‘magic bullets’, gericht op de plaats van de oorzaak van bepaalde ziektes. Hij zette een groot researchprogramma op om honderden stoffen te screenen op mogelijke therapeutische activiteit. Het was tijdens dit screeningsprogramma dat in 1904 de curatieve mogelijkheden van trypaanrood bij encephalitis werden ontdekt. Dit betekende een grote stap voorwaarts in de medische mogelijkheden. Deze encephalitis was de eerste ziekte waarbij genezing kon worden bereikt door toediening van een synthetische, organische substantie van bekend chemisch materiaal. Nog belangrijker was dat de Japanse bacterioloog Sachiro Hata, die werkte in het laboratorium van Ehrlich in 1909, na proefnemingen met ruim zeshonderd minder succesvolle kleurstoffen, vond dat de 606e stof, salvarsan, actief was tegen Spirochaeta pallida (nu algemeen bekend als Treponema pallidum en in het verleden beschouwd als een parasiet), de verwekker van syfilis, een in die tijd veel voorkomende en invaliderende geslachtsziekte (Burchenal, 1975). Het was ook Ehrlich die het woord chemotherapie bedacht. Daarmee bedoelde hij de toepassing van chemische stoffen voor de behandeling van infecties. Hij staat algemeen bekend als de vader van de chemotherapie. Zijn gebruik van het in vivo-knaagdierenmodel voor het testen van chemotherapeutica bij de behandeling van infectieuze ziekten inspireerde George Clowes (1877-1958) aan het Roswell Park Institute in Buffalo, New York, in de beginjaren van de twintigste eeuw tot de

145

hoofdstuk 6

ontwikkeling van ingeteelde knaagdierstammen met getransplanteerde tumoren voor de screening van potentiële antikankermiddelen. Dit in vivo-systeem werd de grondslag voor massascreening van nieuwe cytostatica (Chu & DeVita, 2001). De hieropvolgende dertig jaar gebeurde er op antibacterieel gebied niets dat het vermelden waard is. Terugkijkend was, met het gebruik van kinine, trypaanrood en salvarsan, ondertussen dus wel aangetoond dat systemisch toegediende medicamenten in staat waren parasitaire ziekten te genezen. Bacteriologen waren echter niet onder de indruk van de chemotherapeutische experimenten van Ehrlich omdat ze vonden dat er een groot verschil bestond tussen protozoaire ziekten en bacteriële aandoeningen. Zodoende bleven grote autoriteiten in de eerste decennia van de vorige eeuw schrijven dat het onmogelijk was om met chemotherapie bacteriële ziekten te bestrijden. Op een geheel ander terrein, maar van belang voor de latere ontwikkelingen op het gebied van de chemotherapie van kanker, was de beschrijving in 1919 van de Amerikaanse pathologen E.B. Krumbhaar en H.D. Krumbhaar van hun bevindingen bij obducties op door zenuwgas gesneuvelde soldaten in de loopgraven van Verdun. Ze vonden daarbij atrofie van lymfatisch en testiculair weefsel en beschadigingen van het beenmerg. Dit vormde een aanwijzing voor het later belangrijke onderzoek naar stikstofmosterd als een cytostaticum zoals verderop beschreven. Ook de beschrijving door Alexander Fleming (1881-1955) in 1929 van de antibacteriële werking van penicillinekweken op Staphylococcus aureus was van belang. Maar noch de waarneming van Krumbhaar en Krumbhaar, noch die van Fleming werd op waarde geschat. De tijd was er nog niet rijp voor (Burchenal, 1975). In 1932 ontdekte de Duitse patholoog en bacterioloog Gerhard Domagk (18951964), toen werkzaam bij de chemiereus IG Farben, de antibacteriële werking van de rode kleurstof prontosil (een sulfapreparaat) tegen streptokokken en stafylokokken. De eerste genezing hiermee werd bereikt in datzelfde jaar. Het is niet zeker of het een tien maanden oud jongetje betrof dat stervende was aan een stafylokokkensepsis en dat in een wanhoopspoging prontosil kreeg toegediend, waarop de baby een onverwacht snel herstel doormaakte, dan wel dat de eerste patiënt die hij behandelde zijn door een gegeneraliseerde streptokokkeninfectie op sterven liggende dochter was. Het kind overleefde. Domagk publiceerde zijn ontdekking pas in 1935, nadat hij er patent op had verkregen. In 1939 ontving hij voor zijn ontdekking de Nobelprijs. Hij werd door het naziregime echter gedwongen de prijs te weigeren omdat het de Nobelprijzen als ‘anti-Duits’ had bestempeld nadat de Nobelprijs voor de Vrede in 1935 aan de nazicriticus Carl von Ossietzky was uitgereikt. Na de oorlog, in 1947, kon Domagk zijn Nobelprijs alsnog ophalen, maar het bijbehorende geldbedrag ontving hij niet. Volgens de regels van het Nobelfonds moet de geldprijs namelijk teruggestort worden in het fonds als deze niet binnen één jaar na bekendmaking is uitgereikt (Chast, 2003). De door Domagk ontdekte kleurstof prontosil is inactief in vitro, maar de Fransman Jacques Gustave Tréfouël (1897-1977) en zijn vrouw Thérèse en medewerkers,

146

de ontwikkeling van de chemother apie

werkzaam aan het Pasteur Instituut in Parijs, toonden in 1936 aan dat patiënten die prontosil kregen, een eenvoudig kleurloos product, sulfanilamide, in de urine uitscheidden. Dit uitscheidingsproduct bleek zelf ook een chemotherapeuticum te zijn dat zowel actief is in vitro als in vivo. Opmerkelijk is dat al in 1908 de jonge Paul Gelmo (1879-1961) uit Wenen in het kader van zijn proefschrift de stof sulfanilamide had gesynthetiseerd. Deze in chemisch opzicht vrij simpele verbinding vormde de basis voor een groot aantal kunstmatige kleurstoffen. Voor IG Farben waren de uitstekende hechting aan wol en zijde en de kleurechtheid van primair belang. Er werd niet gedacht dat de stof ook een bacteriedodende werking kon hebben, ofschoon ook de kleurstof Salvarsan door IG Farben op de markt was gebracht. Er wordt gedacht dat IG Farben wel wist dat sulfanilamide een antibacteriële werking had maar, omdat het patent hierop verlopen was, zocht naar alternatieven waarin sulfanilamide gecamouf leerd aanwezig was. Dit leidde tot de ontdekking van prontosil (Comroe, 1976). Toen de antibacteriële werking van sulfanilamide bekend was, werden er aan het eind van de jaren dertig en begin van de jaren veertig van de twintigste eeuw meer dan vijf honderd geneesmiddelen met zwavel bereid. Een daarvan was sulfapyridine, dat werd voorgeschreven aan Winston Churchill toen hij een pneumonie kreeg net vóór de Conferentie van Casablanca in 1943 (Chast, 2003). De ontdekking van sulfanilamide, dat het mogelijk maakte om bacteriën in hun groei te remmen, was voor Sir Howard Walter Florey (1898-1968) en Ernst Boris Chain (1906-1979), beiden uit Oxford, aanleiding om verder in te gaan op de onderzoeksresultaten van Fleming. Het lukte Chain om penicilline te zuiveren en hij vond een stabiele verbinding. Florey en Chain brachten met een publicatie in The Lancet in 1940 het werk van Fleming weer onder de aandacht. De tijd was er inmiddels wel rijp voor. De wereld stond aan het begin van de Tweede Wereldoorlog en het ter beschikking hebben van een goed antibacterieel middel was van het grootste belang. De industrie stortte zich op de productie hiervan en daarmee begon de triomftocht van de antibacteriële therapie (Burchenal, 1975). Net als de geschiedenis van de chemotherapie gericht op infectieuze ziekten is ook de ontwikkeling van de chemotherapie tegen kanker er een van vallen en opstaan. Desondanks zijn er geleidelijk aan vele waardevolle cytostatica ontdekt en in de kliniek geïntroduceerd. Ze worden ingedeeld op basis van hun werkingsmechanisme. Om enige lijn te brengen in dit overzicht, wordt de geschiedenis van deze vorm van chemotherapie beschreven aan de hand van deze indeling. Alky ler ende cy tostat ica

De eerder in hoofdstuk 2 genoemde fysioloog Isaac Berenblum bestudeerde eind jaren twintig van de vorige eeuw de carcinogenese (het ontstaan van kanker), waarbij hij gebruik maakte van zwavelmosterd (de actieve component van mosterdgas). In een poging de ontwikkeling van tumoren met carcinogene teer

147

hoofdstuk 6

te vergroten, voegde hij een oplossing van dit gas toe in de veronderstelling dat het lokale irriterende effect van zwavelmosterd hyperemie (sterkere bloeddoorstroming) zou veroorzaken. Hij dacht dat dat gunstig zou zijn voor de groei van de tumoren. Het effect was echter het tegenovergestelde van wat hij wilde bereiken. De zwavelmosterd remde de inductie van tumoren en verder onderzoek suggereerde dat dit meer werd bemiddeld door het effect van zwavelmosterd op het dier, dan op een interactie met de carcinogene substantie. Berenblum vervolgde daarna zijn onderzoek naar de anticarcinogene werking van zwavelmosterd door na te gaan of eenzelfde remming ook werd gezien met andere carcinogenen zoals dibenzanthraceen. Dit bleek inderdaad het geval te zijn (Berenblum, 1929; 1935). Een verdere ontwikkeling werd in gang gezet door dr. James Ewing (18661943), als patholoog werkzaam in het Memorial Hospital in New York. Ewing was tijdens de Eerste Wereldoorlog, toen hij dienst deed in het legermuseum van de Verenigde Staten in West Point, onder de indruk gekomen van de bijzondere en specifieke aard van de brandwonden veroorzaakt door stikstofmosterdgas (zwavelmosterdgas waarbij de zwavel is vervangen door stikstof ). Hij adviseerde Frank Adair en Halsey Bagg, werkzaam in het Douglas Laboratorium van het Memorial Hospital, in 1931 onderzoek te doen naar de effecten van mosterdgas op experimentele tumoren. Zij gingen op de suggestie van Ewing in en brachten een oplossing van dit gas aan op een door een carcinogeen geïnduceerde tumor bij een muis. De huidtumor verdween hiermee, maar bij obductie troffen ze bij het dier nog wel een metastase aan in de long. Enthousiast geworden door het effect op de huidtumor brachten ze vervolgens verschillende doses van het mosterdgas aan op de huid van een konijn, om de juiste dosis voor gebruik op de huid vast te stellen. Toen ze deze hadden bepaald, pasten ze plaatselijk mosterdgas toe op huidlaesies bij twaalf patiënten en intratumoraal bij één patiënt. De huidafwijkingen lieten een prachtige therapeutische reactie zien, terwijl de intratumoraal geïnjecteerde zwelling zelfs volledig verdwenen was. De behandelde huidlaesies bestonden histologisch uit een melanoom, een plaveiselcelcarcinoom van de huid, een neurofibroom, een neurogeen sarcoom en twee gevallen van metastasen van peniskanker. De afname in grootte door het mosterdgas bleef in alle gevallen gedurende maanden aanwezig en de auteurs concludeerden daarop dat mosterdgas een middel was voor de behandeling van in de huid gelokaliseerde kanker (Adair en Bagg, 1931). Ondanks de positieve resultaten van dit weinig geciteerde werk duurde het nog meer dan twee decennia voordat dit middel hiervoor in de kliniek werd geïntroduceerd. Pas in 1956 raakte de plaatselijke toepassing van stikstofmosterdgas in zwang toen het van waarde bleek bij de behandeling van mycosis fungoides. Hernieuwde belangstelling voor stikstofmosterdgas ontstond bij het begin van de Tweede Wereldoorlog. Toen werd er een contract afgesloten tussen de Yale Universiteit in de Verenigde Staten (New Haven) en het federale Office for Scientific Research and Development om middelen voor chemische oorlogsvoering te onderzoeken. Het onderzoek naar stikstofmosterd werd toegewezen aan de farmaco-

148

de ontwikkeling van de chemother apie

figuur 6.1 De eerste patiënt ooit met systemische chemotherapie behandeld. De foto toont de patiënt, met een non-Hodgkin-lymfoom met vergrote klieren in de oksels en de hals en oedeem (ophoping van vocht) in het gelaat.

149

hoofdstuk 6

figuur 6.2 Dezelfde patiënt na de behandeling met stikstofmosterd. Zie de reductie in de grootte van de lymfeklieren en de vermindering van het oedeem in het gezicht. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

150

de ontwikkeling van de chemother apie

logen Louis S. Goodman (1906-2000) en Alfred Gilman (1908-1984). De zoon van de laatste was Alfred G. Gilman (1941-), ook een farmacoloog, die in 1994 de Nobelprijs voor geneeskunde kreeg, samen met Martin Rodbell, voor hun ontdekkingen betreffende G-eiwitten. Goodman en Gilman kregen ondersteuning van Frederick S. Philips en Roberta P. Allen. Een prachtig verslag over deze beginperiode werd gegeven door Gilman (Gilman, 1963). Zij vonden met name een grote gevoeligheid voor lymfatisch weefsel. Zij namen toen contact op met Thomas Dougherty van de afdeling anatomie, die muizenstammen had met lymfomen, om onderzoek te doen naar de gevoeligheid van lymfomen bij de muis. Zij zagen dat de kliertumoren bij deze dieren na behandeling verdwenen. Ook deden ze proeven bij muizen met leukemieën. Bij sommige dieren was het effect van stikstofmosterd echter volledig negatief. Alfred Gilman schreef later: ‘Ik heb vaak gedacht dat, wanneer we per toeval een van deze leukemieën waarin geen enkel effect werd gezien hadden genomen, we mogelijk met het hele project waren gestopt.’

Hij vermeldt ook dat, in tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt, zeer veel preklinisch onderzoek aan stikstofmosterd was verricht voordat het aan een patiënt werd toegediend. Toen de succesvolle dierexperimenten in december 1942 aan dr. Gustav E. Lindskog, assistent-hoogleraar chirurgie aan het Yale Cancer Center, getoond werden was dit voor hem voldoende overtuigend om een 48-jarige patiënt die in de eindfase verkeerde van een non-Hodgkin-lymfoom dat resistent was tegen bestraling, met stikstofmosterd te behandelen (figuur 6.1). Lindskog zag hierbij een dramatische regressie van de kliertumoren optreden maar ook een sterke daling van de aantallen leukocyten en trombocyten. Na het herstel van het beenmerg trad ook weer hergroei van de tumor op. De patiënt kreeg daarop een tweede kuur met een wat lagere dosis. Op de derde kuur reageerde de tumor niet meer en de behandeling werd gestopt. Deze waarneming vormde de aanleiding om ook patiënten met andere vormen van kanker met stikstofmosterd te gaan behandelen en om intensief onderzoek te verrichten naar het werkingsmechanisme, de farmacologie en toxicologie van deze stof, alsook naar de synthese van analoga van stikstofmosterd (Gilman, 1963). Stikstofmosterd bleek te werken doordat het bindt via een alkylgroep (CH3 of groter) aan het DNA. Op deze manier worden enkelstrengs en dubbelstrengs DNA-breuken veroorzaakt en worden kruisverbindingen aangelegd tussen de DNA-ketens, waardoor de celdeling stopt. Vaak wordt gesuggereerd dat de geschiedenis van de chemotherapie begon met een bomaanval op de haven van de Italiaanse stad Bari in de Tweede Wereldoorlog. Het verhaal gaat dat de Amerikaanse arts Cornelius Packard Rhoads op dat moment in die stad was, waar de geallieerden voor hun bevoorrading gebruik maakten van de haven. Tijdens de nacht van 3 december 1943 bombardeerden de

151

hoofdstuk 6

Duitsers de haven. Zestien schepen werden tot zinken gebracht, waaronder een schip dat een ultrageheime lading van honderd vaten mosterdgas aan boord had, bestemd voor de oorlogsvoering. De vaten sloegen lek. Rhoads behandelde vele van de meer dan zeshonderd overlevenden. Het viel hem op dat hun aantal witte bloedcellen dramatisch gedaald was, terwijl de rest van hun weefsels onaangetast leek. Rhoads kwam op het idee dat die eigenschap van mosterdgas nuttig kon zijn om kankers te behandelen die gepaard gaan met een teveel aan witte bloedcellen, zoals lymfeklierkanker en leukemie. Dit verhaal als begin van de chemotherapie aan te halen is onjuist. Zoals gezegd was men al eerder gestart met de ontwikkeling van stikstofmosterd als cytostaticum (Zubrod, 1979; Papac, 2001). Pas in 1946 publiceerden Goodman en Philips hun bevindingen met stikstofmosterd; tot die tijd vielen hun resultaten nog onder de oorlogsgeheimen. Ook Woglom, een bekende Amerikaanse kankeronderzoeker, was er niet van op de hoogte. Hij stelde nog in 1945 dat het even moeilijk zou zijn om een antitumormiddel te vinden, als om een stof te vinden die het linkeroor oplost en het rechter laat zitten (Burchenal, 1975; Woglom, 1947). Vermeld moet worden dat in Engeland ook John F. Wilkinson, directeur van de afdeling hematologie aan het Manchester Royal Infirmary en F. Fletcher in 1942 al begonnen waren met een onaf hankelijk klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van stikstofmosterd, maar het pas publiceerden in 1947, waarbij ze melding maakten van de geheimhoudingsplicht tijdens de oorlog. Ze geven niet aan waarom ze het plan hadden opgevat dit onderzoek te starten. Wel vermelden ze de waarneming dat de stof een effect heeft op het hematopoëtische systeem, vergelijkbaar met het effect van bestraling. Ze behandelden achttien patiënten, van wie er acht een chronische myeloïde leukemie hadden, drie een chronische lymfatische leukemie, vier de ziekte van Hodgkin en drie een polycythaemia vera. Het beste resultaat tekenden ze op bij de patiënten met chronische myeloïde leukemie, ofschoon ook de patiënten met de ziekte van Hodgkin duidelijk profiteerden (Papac, 2001). Uit mosterdgas werd op deze manier het allereerste alkylerende chemotherapeuticum ontwikkeld. Daarna werd verder op zoek gegaan naar gelijkwaardige stoffen. De Chester Beatty groep in Londen, die gebruik maakte van de waarneming dat de werkzaamheid van een stof op hematopoëtische cellen een aanwijzing is voor het gebruik bij hematologische maligniteiten, ontwikkelde busulfan voor chronische myeloïde leukemie, chloorambucil voor chronische lymfatische leukemie en melfalan voor het multipel myeloom. Alle drie deze middelen zijn waardevol gebleken voor de palliatie van genoemde aandoeningen, maar ze bleken niet in staat deze ziekten ook te genezen. Een ander alkylerend middel met een interessante geschiedenis is cyclofosfamide. Het uitgangspunt waarmee men tot de synthese van deze stof was gekomen, bleek later niet juist te zijn, maar het middel was toch werkzaam. Het werd in 1958 bij Asta Werke in Duitsland door Herbert Arnold, Friedrich Bourseaux en

152

de ontwikkeling van de chemother apie

figuur 6.3 Opzet onderzoek van Woods en Fildes, waarmee zij het principe van de antimetabolietwerking aantoonden (PABZ = para-amino-benzoëzuur).

sulphonamide normaal metabolisme

vermenigvuldiging bacteriën

153

hoofdstuk 6

Norbert Brock ontdekt op basis van de hypothese dat in tumoren fosfatasen en fosforamidases voorkomen die in staat zijn cyclofosfamide om te zetten in een actieve metaboliet. Later bleek dat deze omzetting niet in de tumor plaatsvond maar door microsomen in de lever. Het is in feite een ‘prodrug’, een chemisch en farmacologisch inactieve transportvorm van stikstofmosterd, die in vivo gemetaboliseerd wordt tot de actieve vorm. De klinische activiteit van dit middel werd voor het eerst aangetoond door Rudolf Gross en Klaus Lambers van de universiteit van Marburg (Gross & Lambers, 1958). Ondanks de verkeerde veronderstelling over de wijze van activering is het een zeer effectief medicijn gebleken, waarmee genezingen bereikt konden worden bij het Burkitt-lymfoom, non-Hodgkin-lymfoom en bij verschillende kankers voorkomend in de jeugd. Onderzoek van meer dan achthonderd analoga van cyclofosfamide leverde onder andere ifosfamide op, een middel met een nog sterkere antitumoractiviteit dan cyclofosfamide (Brock et al., 1988). De alkylerende nitrosoureumderivaten, zoals lomustine, werden gesynthetiseerd en onderzocht op klinische activiteit door John A. Montgomery aan het Southern Research Institute in Birmingham, Alabama (Montgomery, 1976). Ze zijn actief bij tumoren gelokaliseerd in het centrale zenuwstelsel en bij maligne lymfomen. De familie van de alkylerende chemotherapeutica wordt nog altijd in de kliniek gebruikt. Ant imetaboliet en

Met het door Domagk en Tréfouël gevonden sulfanilamide deden Donald O. Woods en Sir Paul Fildes (1882-1971) zeer belangrijke onderzoekingen. Zij toonden in 1940 hiermee het principe van de werking van antimetabolieten aan. Fildes was gedurende de tweede wereldoorlog hoofd van de biologische afdeling van de uiterst geheime Britse Porton Down Research-vestiging, waar hij de eerste landelijke pogingen om biologische wapens te ontwikkelen superviseerde. Woods en Fildes maakten gebruik van bacteriën die voor hun metabolisme foliumzuur nodig hebben. Sulfanilamide verdringt door een competitief antagonisme het para-aminobenzoëzuur in de stofwisseling van de bacterie, zodat geen foliumzuur meer gevormd wordt en de bacterievermenigvuldiging stopt (figuur 6.3). Hiermee werd aangetoond dat stoffen die in de stofwisseling de plaats kunnen innemen van een essentiële metaboliet de functie kunnen verstoren. Op basis van dit principe zijn vervolgens verscheidene cytostatica ontwikkeld. Dat als eerste een antagonist van foliumzuur als chemotherapeuticum werd uitgeprobeerd, is het resultaat van de slimme observatie van Sidney Farber, hoofd pathologie van het Boston Children’s Hospital, en medewerkers, die een versnelling van het leukemische proces zagen bij patiënten die behandeld werden met foliumzuur (Chu en DeVita, 2001). Farber dacht dat als foliumzuur het leukemisch proces versnelt, zal een stof die de werking van foliumzuur tegengaat de

154

de ontwikkeling van de chemother apie

figuur 6.4 Yellapragada SubbaRow. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

155

hoofdstuk 6

figuur 6.5 Sidney Farber, de ‘vader van de chemotherapie bij kanker’. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

156

de ontwikkeling van de chemother apie

ziekte mogelijk afremmen. Deze gedachtegang werd nog eens extra ondersteund doordat in 1944 en 1945 Rudolf en Cecile Leuchtenberger en medewerkers aan het Mount Sinai Ziekenhuis in New York met L. casei-factor – door hen als foliumzuur betiteld maar het bleek later een zwakke antimetaboliet van foliumzuur te zijn – de groei van sarcomen en spontaan ontstane mammacarcinomen in de muis wisten te remmen (Kardinal, 1985). Op grond van deze bevindingen en gesteund door de metaboliet-antimetaboliettheorie vroeg Farber, die wel de vader van de chemotherapie bij kanker wordt genoemd, aan chemici bij de firma Lederle, de farmaceutische tak van de chemiereus American Cyanamid Company, overgenomen door Wyeth en recent beiden overgenomen door Pfizer, een stof te maken die foliumzuur zou tegenwerken. Een groep onder leiding van de biochemicus Yellapragada SubbaRow ging aan het werk (figuur 6.4). Ze vonden analoga die in het laboratorium in staat waren tumorcellen in hun groei te remmen (Patlak, 2002). Deze manier van werken was de eerste weldoordachte manier om een chemotherapeuticum te maken. Het eerste klinische onderzoek werd verricht met pteroylaspartaatzuur, een analogon van foliumzuur. Het werd gegeven aan een stervende patiënt met een progressieve acute myeloïde leukemie. De behandeling resulteerde in een ernstig hypocellulair beenmerg zonder duidelijk klinisch voordeel. Toch waren de onderzoekers door het effect op het beenmerg voldoende aangemoedigd om met foliumzuurantagonisten door te gaan. Ze gaven een sterker werkende foliumzuurantagonist, aminopterine, aan kinderen met een vergevorderd stadium van leukemie (Chu & DeVita, 2001). De eerste patiënt werd behandeld op 3 december 1947 door Sydney Farber (figuur 6.5) en medewerkers. Zij wisten ook een jeugdige patiënt met een acute leukemie met aminopterine als eerste in remissie te brengen. Bovendien toonden tien van de eerste zestien door hen behandelde patiënten een tijdelijke hematologische en klinische verbetering (Farber et al., 1948). Opvallend is dat de wezenlijke bijdrage van SubbaRow niet in de publicatie van deze behandeling werd vermeld en ook niet in alle daaropvolgende publicaties (Pearson, 2002). In 1949 werd methotrexaat (amethopterine) ontwikkeld. Het verving al snel aminopterine bij de behandeling van leukemie omdat het in het experimentele tumormodel in de muis met een L1210-leukemie een betere therapeutische index had. Methotrexaat is een antimetaboliet die de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur verhindert, een onontbeerlijke stap bij de synthese van nucleïnezuren tijdens de celdeling. Het gebruik van methotrexaat bij andere vormen van kanker dan leukemie kwam maar traag op gang. Het was midden in de jaren vijftig dat Min Chu Li, geboren in China (Kanton) en Roy Hertz patiënten met een choriocarcinoom met succes behandelden met methotrexaat (figuur 6.6). Een toevallige waarneming lag hieraan ten grondslag. In 1956 was Hertz hoofd van de afdeling endocrinologie van het National Cancer Institute (NCI) in Bethesda en Li had zich kort tevoren bij hem aangesloten. Toen Li nog werkzaam was in het Memorial-Sloan Kette-

157

hoofdstuk 6

figuur 6.6 Verloop bij een patiënt met gedissemineerd choriocarcinoom, behandeld met een intermitterend schema van methotrexaat. De verticale pijlen geven de tijden aan waarop het methotrexaat werd toegediend en de lijn van de grafiek het verloop van de gonadotrofine-hoeveelheid in de urine. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

158

de ontwikkeling van de chemother apie

ring Instituut in New York had hij een patiënt met een melanoom behandeld die een ongewoon hoog gonadotrofinegehalte had, dat daalde na een behandeling met methotrexaat. Li en Hertz probeerden daarom in 1956 methotrexaat uit bij een patiënt met een gemetastaseerd choriocarcinoom, bekend om zijn verhoogde gonadotrofinespiegels. Ze maakten gebruik van de hulp van Donald B. Spencer, die ook werkzaam was bij de NCI, voor de meting van de uitscheiding van gonadotrofine met een kwantitatieve biologische methode als maat voor de effectiviteit. Op grond van waarnemingen van Abraham Goldin, een leider op het gebied van de ontwikkeling van experimentele modellen van menselijke kanker en de farmacoloog Paul Condit kozen ze een intermitterend schema van vier tot vijf dagen methotrexaat. Al gauw zagen ze het gehalte van gonadotrofine progressief dalen, enige weken later gevolgd door het verdwijnen van de longmetastasen. Ze waren daarmee de eersten die bij een gemetastaseerde solide kanker curatie wisten te bereiken. Bovendien toonden ze in een groter aantal patiënten aan dat kwantitatieve bepalingen van een tumormerkstof de complete remissie kunnen voorspellen en vaststellen (Li et al., 1958; Li, 1973). Nadat Isaac Djerassi, geboren in 1925 in Sofia in Bulgarije en werkzaam aan het Children’s Hospital in Philadelphia, de leucovorine-rescue had geïntroduceerd, waardoor het mogelijk werd hoge doses methotrexaat met lage toxiciteit toe te dienen, bleek methotrexaat ook actief bij lymfosarcomen en carcinomen (Zubrod, 1979). Van groot belang, in het bijzonder voor de behandeling van acute leukemie, is ook geweest dat J.A. Whiteside in 1958, eerst bij honden en later bij de mens, aantoonde dat methotrexaat intrathecaal gegeven kon worden, waardoor meningeale aantasting (aantasting van hersenvliezen) door leukemiecellen kon worden bestreden. Cytostatica die als tablet dan wel intraveneus worden gegeven, kunnen namelijk de hersenen niet bereiken door de zogenoemde bloed-hersenbarrière, waardoor tevoren vaak recidieven ontstonden van de leukemie vanuit de hersenvliezen, die nu konden worden voorkomen. De metaboliet-antimetaboliettheorie stimuleerde ook de klassieke systematische onderzoeken naar antimetabolieten van de natuurlijk voorkomende purinen en pyrimidines door George Herbert Hitchings (1905-1998) en Gertrude Belle Elion (1918-1999) en hun groep in het Burroughs Wellcome Research Laboratorium in Tuckahoe in de Verenigde Staten. Zij ontvingen voor hun ontdekkingen in 1988 de Nobelprijs. Hun onderzoekingen leidden tot de synthese van tioguanine in 1948 en van 6-mercaptopurine in 1951. Het klinische gebruik hiervan werd geïntroduceerd door David A. Karnofsky (1914-1969), R.R. Ellison, Irwin Krakoff en M.L. Murphy bij de behandeling van leukemie. Het voerde ook tot de synthese en het gebruik van de xanthineoxidaseremmer allopurinol, zo waardevol bij de preventie en behandeling van een te hoog urinezuurgehalte in het bloed. Dit is een afwijking die soms gezien wordt bij een zeer snelle af braak van tumorcellen door cytostatica en natuurlijk bij jicht. Ook leidde het onderzoek van

159

hoofdstuk 6

Hitchings en Elion tot de synthese en het gebruik van het immunosuppressivum azathioprine. Gebaseerd op de originele observatie in 1954 door Robert J. Rutman, Abraham Cantarow en Karl E. Paschkis van het Jefferson Medical College in Philadelphia van een verhoogde incorporatie van gelabeld uracil in nucleïnezuren van getransplanteerde tumoren, synthetiseerden in 1958 Charles Heidelberger (1920-1983) en medewerkers aan het McArdle Memorial Laboratorium van de universiteit van Wisconsin de antimetaboliet 5-f luoro-uracil (5-FU) en zijn analoga (Burchenal, 1975). Deze cytostatica zijn belangrijk gebleken bij de behandeling van allerlei vormen van maag-darmtumoren en het mammacarcinoom. Vanwege zijn beperkte absorptie bij oraal gebruik was de werkzaamheid van 5-FU het effectiefst bij intraveneuze toediening. De farmaceutische industrie heeft daarom intensief gezocht naar mogelijkheden om de absorptie te verhogen door gebruik te maken van prodrugs, stoffen die in de tumor worden omgezet in actieve componenten, en door het afremmen van het degradatieproces in de darm. Het middel dat aan deze voorwaarden voldoet en dat op een rationele basis werd ontworpen is capecitabine. Het middel werd ontwikkeld door een Japanse groep onderzoekers van de Japanse afdeling van Roche en gepubliceerd door Miwa et al. in 1998. Dit patiëntvriendelijke orale cytostaticum heeft het gebruik van intraveneus 5-FU sterk teruggedrongen (Budman et al., 1998). Nog een ander middel uit de groep van de antimetabolieten, cytosinearabinoside, beter bekend onder de naam Ara-C, werd geïsoleerd door E.R. Walwick in 1959. Evans toonde de werkzaamheid hiervan aan bij muizenleukemieën. Aanvankelijk bleek de effectiviteit bij de mens door de korte halfwaardetijd vrij gering, maar door het gebruik in andere schemata is het een van de belangrijkste middelen geworden bij de behandeling van acute myeloïde leukemie. Ant ibiot ische cy tostat ica

In 1940 ontdekte de Amerikaanse biochemicus en microbioloog Selman Abraham Waksman (1888-1973), nog voor hij het antibioticum streptomycine had gevonden, actinomycine-D, toen hij samen met H. Boyd Woodruff op zoek was naar middelen tegen tuberculose. Actinomycine-D raakte in de vergetelheid omdat het te toxisch was als antibacterieel middel. In 1952, toen men begon te denken dat chemotherapie van kanker niet een onmogelijke droom was, toonden de Duitser C. Hackmann en de eerder genoemde Amerikaan Sydney Farber aan dat deze stof actief was tegen muizentumoren. Farber en medewerkers stelden in 1956 vast dat actinomycine-D actief was bij de behandeling van de Wilms-tumor, een nierkanker bij kinderen. Gestimuleerd door onderzoeken van Murphy en Karnofsky, die in het laboratorium hadden aangetoond dat verschillende geneesmiddelen werkzaam waren tegen embryonaal weefsel, stelde de hiervoor genoemde Li in 1960 vast, dat actinomycine-D in combinatie met methotrexaat en chloor-

160

de ontwikkeling van de chemother apie

ambucil effectief was bij het zeer kwaadaardige embryonalecelcarcinoom van de testikel. De Duitser G. Schulte was de eerste die het middel gebruikte bij de ziekte van Hodgkin (Burchenal, 1975), terwijl de effectiviteit bij het Ewing-sarcoom in 1968 door Hustu werd ontdekt. Deze gunstige bevindingen met actinomycine-D waren aanleiding tot uitgebreid onderzoek bij andere antibiotica naar activiteit tegen tumorgroei. Dit leidde tot de ontdekking van een groot aantal antibiotica met activiteit tegen kanker, zoals de antracyclines. Deze antibiotica worden geïsoleerd uit Streptomyces peucetius en werden onaf hankelijk van elkaar ontdekt door de Italianen Grein, Spalla, Canevazzi en DiMarco en door de Fransman Dubost en medewerkers. De structuur van het antracycline daunorubicine werd bepaald door professor Frederico Arcamone, werkzaam bij Farmitalia in Milaan, momenteel onderdeel van de grote farmaceutische firma Pfizer. De klinische werkzaamheid werd in 1965 door Charlotte Tan aan het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York bij kinderleukemie vastgesteld en een jaar later in de kliniek van professor Jean Bernard in Parijs. Omdat daunorubicine slechts een beperkt indicatiegebied had en soms ook leidde tot overlijden door hartdecompensatie, werden de mogelijkheden van de antracyclines niet hoog ingeschat, tot Arcamone in 1967 het analogon doxorubicine ontdekte, meer bekend onder de naam adriamycine. Dit cytostaticum wordt eveneens geïsoleerd uit de schimmel Streptomyces peucetius, die voorkomt op de ruïne van een toren uitkijkend op de Adriatische zee, vandaar de naam. Adriamycine werkt evenals daunorubicine remmend op de DNA- en RNA-synthese. Aurelio DiMarco stelde vast dat dit middel sterke activiteit vertoonde in experimentele tumormodellen. Professor Gianni Bonadonna uit Milaan toonde al spoedig de klinische activiteit aan in een breed spectrum van solide tumoren en stelde ook de dosisaf hankelijke cardiotoxiciteit vast (Zubrod, 1979). Bonadonna vertelde hoe hij tot het gebruik van adriamycine is gekomen. ‘Begin juli 1968 kwam een jonge analiste mijn kantoor binnen met dertig ampullen adriamycine, met een korte beschrijving van de chemische eigenschappen en de preklinische resultaten. “Een geschenk van dr. DiMarco om te testen bij uw patiënten,” vertelde ze.’ Bonadonna vroeg nog wat extra gegevens, overlegde met zijn medewerkers en besloot een fase-I-onderzoek te starten. De eerste patiënt was een 22-jarige man met longmetastasen van een fibrosarcoom. Na drie weken weigerde de patiënt verdere therapie omdat hij er zo ziek van was geworden. Wel stond hij toe nog een thoraxfoto te maken. Alle metastasen bleken geslonken. Aangemoedigd door dit succes werd het fase-I-onderzoek afgerond, waarbij een opvallend hoog aantal responders werd gevonden. Daarom werd een fase-II-onderzoek gestart, met wederom fraaie resultaten. Dit was het begin van een algemene introductie van adriamycine in de kliniek (Bonadonna, 1984).

161

hoofdstuk 6

Bij het zoeken naar alternatieven voor adriamycine met minder cardiotoxiciteit en grotere effectiviteit, ontdekte Arcamone in 1975 het analogon epirubicine. Een ander belangrijk cytostatisch antibioticum werd in Japan ontdekt door Hamao Umezawa (1914-1986). Deze briljante onderzoeker werkte al sinds 1955 aan antibiotica en vond in 1966 bleomycine, na onderzoek van vele verschillende stammen van Streptomyces verticillus. Dit cytostaticum bestaat uit een mengsel van een aantal stoffen en niet uit een enkelvoudige chemische verbinding. Het middel heeft geen toxisch effect op het beenmerg. Het wordt daarom vaak gebruikt in combinatie met andere cytostatica. Omdat de stof zich ophoopt in de huid, richtten Ichikawa en medewerkers de eerste klinische onderzoeken op plaveiselcelcarcinomen. Hiertegen bleek bleomycine erg werkzaam. Het belangrijkste indicatiegebied is in de loop der tijd het niet-seminomateuze testiscarcinoom geworden (Zubrod, 1979). Nog een middel uit deze klasse is mitomycin-C, geïsoleerd uit Streptomyces caespitosus. T. Hata en medewerkers aan het Kitasato Instituut in Japan isoleerden in 1956 twee mitomycinen, die ze A en B noemden. Deze stoffen bleken erg toxisch in muizen. S. Wakaki, gebruik makend van dezelfde schimmel, isoleerde mitomycine-C. Dit middel had een sterkere antitumoreffectiviteit en was minder toxisch (Remers, 1979). Het chemotherapeuticum bleek werkzaam bij chronische myeloïde leukemie en bij het maag- en pancreascarcinoom. De werking van de meeste antibiotische cytostatica vindt plaats via intercalatie. Hieronder verstaat men het zich hechten van een vlakke ringstructuur tussen de twee aangrenzende nucleotidebasen van het DNA. De vorm van de dubbele helix wordt hierdoor verstoord met als gevolg remming van de DNA-synthese en stoppen van de celgroei. Ant r achinonen

Bij het zoeken naar middelen met grotere activiteit dan de antracyclines en minder toxiciteit, ontdekten in 1979 twee groepen onaf hankelijk van elkaar een nieuwe klasse van cytostatica, de antrachinonen. Deze antrachinonen waren afgeleid van stoffen die sinds het begin van de twintigste eeuw bekend staan als blauwe kleurstoffen in de textielindustrie. De ene groep werkte in het eerder genoemde laboratorium van Lederle in Pearl River onder leiding van K.C. Murdock en de andere groep werkte aan het Midwest Research Institute in Kansas City in de Verenigde Staten en stond onder supervisie van Randall K. Johnson. Het onderzoek bracht het cytostaticum mitoxantron voort. Dit middel is structureel verwant aan doxorubicine en heeft een sterke antitumoractiviteit. Het is werkzaam bij het mammacarcinoom, het non-Hodgkin-lymfoom en bij verschillende andere solide tumoren (White & Durr, 1985).

162

de ontwikkeling van de chemother apie

L-aspar aginase

Terwijl L-asparaginase al in 1904 door S. Lang werd ontdekt en A. Clementi het in 1922 aantoonde in het bloed van de cavia, werd pas in 1953 vastgesteld dat het mogelijk als cytostaticum gebruikt kon worden. In dat jaar vond John Kidd dat serum van cavia’s leidde tot een afname van tumorgroei in muizen en ratten. In 1961 stelde Broome vast dat de werkzaamheid van het caviaserum door L-asparaginase werd bewerkstelligd. In 1964 vonden L.T. Mashburn van het Hospital for Joint Diseases in New York en J.C. Wriston van de universiteit van Delaware dat L-asparaginase af komstig van E. coli ook effectief was tegen muizentumoren. Serum van de agouti, een Zuid-Amerikaanse verwant van de cavia, gaf T. DeBarros en medewerkers in 1965 de gelegenheid om L-asparaginase bij een patiënt met kanker uit te proberen. William C. Dolowy deed dit in 1966 bij een kind met leukemie met L-asparaginase van de cavia. De effectiviteit van E. coli L-asparaginase bij de mens werd voor het eerst aangetoond door J.M. Hill en H. Oettgen in 1967. Het middel, gewonnen uit E. coli, wordt tegenwoordig vooral gebruikt bij acute leukemie bij kinderen (Zubrod, 1979). Cisplatine

Een van de effectiefste cytostatica is cisplatine. Het werd ontdekt door Barnett Rosenberg in 1965. Hierbij heeft toeval een grote rol gespeeld. Rosenberg was als biofysicus werkzaam aan de universiteit van Michigan. Vanuit zijn vakgebied was hij geïnteresseerd in het effect van elektrische stroom op de groei van bacteriën. Hij plaatste een kolonie darmbacteriën (E. coli) tussen twee platina-elektroden, waarop hij een wisselend voltage aanbracht. Tot zijn verbazing zag hij dat de dichtheid van de bacteriën in de buurt van de elektroden afnam. Microscopisch onderzoek leerde dat de staafvormige bacteriën lange vezels waren geworden. Rosenberg kwam uiteindelijk tot de conclusie dat de vormveranderingen van de bacteriën veroorzaakt werden door een stof af komstig van de platina-elektroden. Na twee jaar experimenteren lukte het hem de stof te identificeren. Het bleek een complexe verbinding van platina te zijn: cisplatinediaminedichloride, een middel dat tegenwoordig alom grote bekendheid geniet vanwege zijn sterke antitumoractiviteit (Rosenberg, 1985). De werking lijkt op die van de alkylerende cytostatica. Er worden platinadwarsverbindingen tussen de DNA-ketens gevormd. Het middel werd door Lawrence Einhorn geïntroduceerd bij de behandeling van het testiscarcinoom. Einhorn was als arts tijdens zijn opleiding in het M.D. Anderson Hospital in Houston in contact gekomen met M.L. Samuels, die het schema van vinblastine met bleomycine had geïntroduceerd bij het testiscarcinoom. Dit was indertijd de combinatie met de meeste complete remissies, echter maar van korte duur. Einhorn zelf deed fase-I-onderzoek met cisplatine. Aanvankelijk leek het mid-

163

hoofdstuk 6

del ten gevolge van ernstige niertoxiciteit geen lang leven beschoren, maar D.M. Hayes, E. Cvitkovic en medewerkers toonden aan dat deze toxiciteit kon worden vermeden door een agressieve prehydratie (Hayes et al., 1977). Toen Einhorn vervolgens tot hoogleraar in Indianapolis werd benoemd, combineerde hij cisplatine met vinblastine en bleomycine. Het bleek een zeer succesvolle aanpak te zijn. Met deze combinatie was het mogelijk om ongeveer 70 procent van de patiënten met uitgebreide testistumoren te genezen. Tevoren overleden ze binnen negen maanden. Met het gebruik van cisplatine was dus een enorme stap vooruit gezet in de cytostatische behandeling van tumoren. Het succes met cisplatine was de stimulus om vele andere platinaverbindingen te synthetiseren. Onderzoek naar minder toxische analoga resulteerde in de vondst van carboplatine, met dezelfde effectiviteit als cisplatine maar minder toxiciteit. Een andere nieuwe verbinding was oxaliplatine, een cytostaticum uit de diaminecyclohexaan-platinafamilie. Na een erg negatief uitpakkend fase-Ionderzoek met tetraplatine, ook een middel uit deze familie, zag men in de Verenigde Staten geen brood meer in verdere ontwikkeling van het middel. Het was professor Georges Mathé in Parijs die met vooruitziende blik de aanzet gaf tot de introductie van oxaliplatine in de kliniek. Hij verrichte op onorthodoxe wijze een fase-I-onderzoek en stelde hiermee vast dat deze stof niertoxiciteit noch hematologische toxiciteit vertoonde en evenmin gehoorverlies gaf. Ofschoon vrijwel niemand in dit middel geïnteresseerd leek, bleven medewerkers van het Paul Brousse-ziekenhuis in Villejuif, een voorstad van Parijs, eraan werken en stelden de werkzaamheid ervan bij het coloncarcinoom vast (Cvitkovic, 1998). Het werd een belangrijke aanvulling op het therapeutische arsenaal voor de behandeling van deze vorm van kanker. Topo-isomer aser emmer s

Topo-isomerasen zijn enzymen die gecontroleerd breuken in het DNA aanbrengen die bij de celdeling nodig zijn voor het ontwinden van het zeer sterk in elkaar gedraaide DNA-molecuul. Dit loswikkelen is nodig voor DNA-replicatie en genexpressie. De cytostatica die op deze enzymen inwerken en hun functie verstoren heten topo-isomeraseremmers. Ze worden onderscheiden in topo-isomerase-Ien -II-remmers. Topo-isomerase-I-remmers leiden tot enkelstrengsbreuken in het DNA en topo-isomerase-II-remmers tot dubbelstrengsbreuken. De geschiedenis van de topo-isomeraseremmers gaat terug tot 1971, toen James Chuo Wang (1936-) van de universiteit van Californië in Berkeley topo-isomerase-I ontdekte in E. coli-bacteriën. Sindsdien hebben vele onderzoekers andere topoisomerasen geïsoleerd. M.E. Wall, directeur van het Eastern Regional Research Laboratory in Philadelphia, en medewerkers, die op zoek waren naar voorlopers van cortison uit plantenextracten, waren de eersten die een remmer van topo-isomerase-I ont-

164

de ontwikkeling van de chemother apie

dekten. In 1965 isoleerden zij uit Camptotheca acuminata, een boom oorspronkelijk af komstig uit China, camptothecine. Een extract van deze boom werd al in de Chinese traditionele geneeskunde gebruikt voor de behandeling van vele aandoeningen, waaronder tumoren (Potmesil, 1994). De eerste geïsoleerde derivaten bleken te toxisch, maar in 1984 slaagden Yokura en medewerkers erin irinotecan te isoleren. Dit was het elfde camptothecinederivaat en is ook bekend onder de naam CPT-11. Sterke interesse in de stof ontstond toen Hsiang et al. beschreven dat camptothecine werkt via remming van topo-isomerase-I (Hsiang et al., 1985). Het middel bleek succesvol bij de behandeling van colorectale tumoren. Ook topotecan, een camptothecine-analogon, eveneens ontdekt in het Eastern Regional Research Laboratory, is een topo-isomerase-I-remmer die werkzaam is bij het ovariumcarcinoom (Chen & Liu, 1994). Een remmer van topo-isomerase-II is etoposide. Het is een semisynthetisch extract van de plant Podophyllum peltatum (voetblad). Ofschoon extracten van deze plant al tijden door de bewoners van de Himalaya en Amerika als laxeermiddel en antiwormmiddel werden gebruikt, werd pas in 1942 door I.W. Kaplan het genezende effect aangetoond bij condylomata acuminata, een soort wrat. De moleculaire structuur werd vastgesteld door Hartwell en Schrecker in 1951. Sindsdien werden meerdere derivaten geïsoleerd en gesynthetiseerd en op antitumoractiviteit getest. Etoposide werd in 1973 in klinische trials onderzocht en binnen het jaar was zijn goede effectiviteit bij kleincellige longcarcinomen en lymfomen bekend (Stähelin & Von Wartburg, 1991). Later bleek het al besproken adriamycine ook topo-isomerase-II te remmen. Spoelgift en

De tot op heden beschreven cytostatica werken allemaal op een of andere wijze op het DNA in de celkern. Een geheel andere klasse van cytostatica zijn de middelen die werken op de spoelfiguur die ontstaat tijdens de celdeling en waarlangs de DNA-ketens zich verplaatsen naar het equatoriale vlak. Twee groepen worden onderscheiden, stoffen die de spoelfiguur af breken, de vinca-alkaloïden, en stoffen die deze figuur verstevigen, de taxanen. Vinca-alk aloïden

De vinca-alkaloïden zijn natuurlijke of semisynthetische middelen afkomstig van de Catharanthus roseus G. Don (syn. Vinca rosea Linn) ofwel de roze maagdenpalm. Het was van deze plant bekend dat ze hypoglykemie kon geven, reden waarom ze in verscheidene landen werd gebruikt als medicijn bij diabetes. Twee laboratoria, een van James Bertram Collip (1892-1965) aan de universiteit van Western Ontario (UWO) in Canada en een ander van Eli Lilly in Indianapolis in de Verenigde Staten, waren in deze plant geïnteresseerd. In 1955 stelde

165

hoofdstuk 6

Charles Beer van Collip vast dat extracten hiervan in ratten leukopenie en beenmergdepressie veroorzaakten. Onaf hankelijk hiervan vonden Irving Johnson en medewerkers van Lilly dat extracten van Catharanthus roseus remissies gaven bij P1534-leukemie, een acute lymfocytaire leukemie bij muizen. De twee onderzoeksgroepen verenigden hun krachten, met als gevolg dat Norbert Neuss en zijn collega’s een aantal alkaloïden isoleerden en karakteriseerden, waarvan de belangrijkste vinblastine en vincristine waren. M.E. Hodes van de universiteit van de Indianapolis School of Medicine en Harold Warwick, decaan van de UWO toonden in 1960 aan dat vinblastine effectief was bij de ziekte van Hodgkin en Roy Hertz, M.B. Lipsett en R.H. Moy vonden activiteit tegen het choriocarcinoom. Myron R. Karon stelde in 1962 vast dat vincristine bij acute lymfoblastenleukemie een veel sterkere activiteit bezit dan vinblastine, terwijl Paul P. Carbone in 1963 de activiteit hiervan aantoonde bij de ziekte van Hodgkin (Zubrod, 1979). Een chemische modificatie van vinblastine leidde tot de ontwikkeling van vindesine, een cytostaticum actief bij longkanker (Pierce & Miller, 2005). Ta x anen

De taxoïdfamilie is een groep van natuurlijke of semisynthetische stoffen met een taxaanskelet. Het zijn middelen die de spoelfiguur van de celdeling verstevigen. Het eerste cytostaticum uit deze groep dat gevonden werd, was taxol. Taxol is ontdekt als resultaat van een zoektocht naar natuurlijke antikankerproducten. Deze zoektocht stond onder leiding van dr. Jonathan Hartwell van het National Cancer Institute (NCI) in Bethesda in de Verenigde Staten. Het NCI had met het USDA (United States Department of Agriculture) een overeenkomst gesloten dat plantkundigen van het USDA op verschillende plaatsen in de Verenigde Staten monsters van planten zouden verzamelen. Het was Arthur Barclay van het USDA die in augustus 1962 uit het Gifford Pinchot National Forest monsters meebracht van de Taxus brevifolia, een vrij kleine boom die vooral groeit aan de noordwestkust van Noord-Amerika. Taxol werd geïsoleerd uit de bast van deze boom. In 1964 werd vastgesteld dat de stof actief was tegen vele verschillende soorten muizentumoren (Suffness & Wall, 1995). Dr. Monroe Wall slaagde er vervolgens in 1965 in de stof in grotere hoeveelheden te fractioneren (McGuire & Rowinsky, 1995). Wani en collega’s wisten de structuurformule ervan vast te stellen (Wani et al., 1971). In 1979 ontdekten Peter Schiff en dr. Susan Horwitz het unieke werkingsmechanisme van taxol. Het stabiliseert de microtubuli die bij de celdeling de spoelfiguur vormen en zorgt ervoor dat deze op hun nieuwe plaats blijven (Wall & Wani, 1995), zodat de celdeling stopt. Alvorens taxol toegepast kon worden bij de mens, diende zich nog een groot probleem aan. Taxol bleek niet oplosbaar te zijn in water. Hoe goed een stof ook

166

de ontwikkeling van de chemother apie

werkt, als deze niet oplosbaar is, kan hij niet bij mensen gebruikt worden. Een team van het NCI, dat zich bezighield met de formulering van middelen, slaagde er ten slotte na een jaar in taxol op te lossen in cremofor EL. Vanaf dat moment opende zich de weg voor gebruik bij de mens. Maar er deed zich nog een andere moeilijkheid voor. De productie van taxol was erg moeizaam, want in het begin waren ongeveer zes bomen nodig voor één patiënt, terwijl de taxusboom een van de traagst groeiende bomen ter wereld is. Een ander probleem was dat er een bijzondere witte uil in deze bomen leefde. Milieugroeperingen protesteerden omdat ze bang waren dat door het kappen van de bomen deze uil zou uitsterven. De firma Bristol-Myers Squibb, die taxol op de markt bracht, moest daarom voor elke gekapte boom een nieuwe terugzetten. Alle inspanningen om het middel op de markt te brengen werden uiteindelijk beloond. De stof bleek sterke activiteit te vertonen tegen ovariumcarcinoom en later ook tegen verscheidene andere tumoren. Vanaf 1993 kreeg het middel de generieke naam paclitaxel, terwijl het als merknaam Taxol bleef heten (Cortes & Pazdur, 1995). Gezien de sterke activiteit, het bijzondere werkingsmechanisme en de moeizame productie zocht men naar semisynthetische alternatieven. Pierre Potier slaagde er in 1986 in Frankrijk in docetaxel te produceren aan het Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) in Gif-sur-Yvette, in samenwerking met het Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) en Rhône-Poulenc. Het middel wordt geëxtraheerd uit de naalden van Taxus baccata (venijnboom) en voor een gedeelte synthetisch gemaakt (Chast, 2003; Cortes & Pazdur, 1995). Ook deze stof is bekend geworden vanwege zijn grote activiteit.

Combinatiechemotherapie Dierexperimenteel onderzoek door Daniel S. Martin, Howard E. Skipper (19152006) en Frank M. Schabel (1918-1963) in het Southern Research Institute in Birmingham, Alabama, en Abraham Goldin (1912-1988), werkzaam in het NCI, toonde aan dat het combineren van cytostatica een grotere effectiviteit opleverde dan een enkelvoudig cytostaticum. Bovendien werd bij farmacologisch onderzoek vastgesteld dat cytostatica van verschillende klassen een ander werkingsmechanisme hebben en ook een verschillend toxiciteitspatroon. Dit leidde tot het idee om ook bij de mens cytostatica te gaan combineren. Uitgangspunt was daarbij dat de te combineren stoffen een verschillend aangrijpingspunt in de cel moesten hebben, naast een ander patroon van bijwerkingen, en dat ze als monotherapie activiteit moesten hebben getoond. In 1951 paste professor Bernard in Parijs als eerste een combinatie toe bij acute lymfoblastenleukemie bij kinderen. Hij combineerde cortison, waarover meer

167

hoofdstuk 6

aan het eind van hoofdtuk 7, en methotrexaat. Hij was mede gestimuleerd door de gunstige effecten van combinatietherapie bij syfilis en de verbetering van de resultaten bij sepsis en tuberculose door een combinatie van antibiotica. De behandeling van de leukemie met de combinatie gaf een duidelijk beter resultaat dan met methotrexaat alleen. Bernard introduceerde bij de leukemiebehandeling ook het principe van korte reïnductiekuren met vincristine en prednison (Burchenal, 1975), terwijl O.S. Selawry en Emil Frei III in 1964 beschreven dat deze combinatie in een zeer hoog percentage een snelle inductie gaf van complete remissies bij acute lymfoblastenleukemie (Zubrod, 1979). Een vervolg op de combinaties cortison-methotrexaat en vincristine-prednison was het VAMP-schema bestaande uit vincristine, amethopterine (methotrexaat), 6-mercaptopurine en prednison bij acute leukemie. Dit schema werd in 1964 geïntroduceerd door Jay Freireich, Emile Frei III en Myron Karon van het NCI. Opvallend is dat de resultaten alleen in de vorm van een abstract werden gepubliceerd omdat men zo opgewonden raakte over het succes van de behandeling dat men gehaast verder op zoek ging naar nog betere combinaties. Het succes van het VAMP-schema inspireerde Vincent DeVita en medewerkers van het NCI in 1967 tot het ontwerpen van de MOPP-kuur (mitoxine, oncovin (vincristine), procarbazine en prednison), de succesvolle combinatie van cytostatica bij de ziekte van Hodgkin. Met de MOPP-kuur konden patiënten die een uitgebreide vorm van de ziekte hadden worden genezen, terwijl ze zonder deze behandeling ten dode waren opgeschreven. Ongeveer 75 procent van de patiënten verkreeg een complete remissie, de helft was daarmee genezen. Deze kuur is van groot belang geweest, omdat de indrukwekkende resultaten hoop begonnen te geven dat ook bij solide tumoren chemotherapie zou kunnen helpen. Deze hoop werd pas ruim tien jaar later nieuw leven ingeblazen door het succes van de combinatie van cisplatine, vinblastine en bleomycine bij het gemetastaseerde testiscarcinoom, zoals al vermeld bij de bespreking van cisplatine. Om nog betere resultaten te verkrijgen en om patiënten die niet reageerden op de MOPP-combinatie nog een kans te geven, ontwikkelden Bonadonna et al. in 1977 voor de behandeling van de ziekte van Hodgkin een combinatie met vier cytostatica die niet opgenomen waren in het MOPP-schema. Deze ABVD-combinatie bestond uit adriamycine, bleomycine, vinblastine en DTIC. Het vertoonde een vergelijkbare activiteit als het MOPP-schema en was ook in de tweede lijn actief (DeVita et al., 1978). Bovendien gaf het minder inductie van secundaire maligniteiten, een belangrijk voordeel. Later werd nog een tijd lang een combinatie van beide schema’s als voorkeursbehandeling geïntroduceerd, het zogeheten MOPP/ ABV-hybrideschema. Maar omdat in een recent Amerikaans onderzoek bleek dat dit hybrideschema niet beter was dan ABVD alleen, is ABVD momenteel de gouden standaard als eerstelijnsbehandeling bij uitgebreide vormen van de ziekte van Hodgkin.

168

de ontwikkeling van de chemother apie

Multidisciplinaire behandeling en adjuvante chemotherapie Een belangrijke mijlpaal in de behandeling van kanker vormde de introductie van de multidisciplinaire aanpak en de adjuvante chemotherapie. Het waren Sidney Farber en medewerkers die voorstelden chemotherapie te geven aan patiënten die een slechte prognose hielden, ondanks behandeling met chirurgie, radiotherapie, of een combinatie van beide behandelingsmodaliteiten. Ofschoon zowel chirurgie als radiotherapie in staat zijn grote tumoren te doen verdwijnen, worden hun resultaten negatief beïnvloed door de aanwezigheid van micrometastasen. Daarentegen toonden de eerder genoemde Howard Skipper, Daniel Martin en Frank Schabel in experimentele tumormodellen ruimschoots aan dat chemotherapie wel in staat is om micrometastasen op te ruimen, maar dat het grote tumoren meestal niet kan vernietigen. Met het combineren van de verschillende behandelingsmodaliteiten zou de tekortkoming van de ene therapie opgeheven kunnen worden door de andere. Het testen van dit concept in de klinische praktijk lag dus voor de hand. Als eerste werd dit principe van de multidisciplinaire aanpak toegepast bij de Wilms-tumor, een niertumor bij kinderen. In de jaren 1940 tot 1958 genas slechts 17 tot 23 procent van de patiënten terwijl Farber, gebruik makend van chirurgie, radiotherapie en chemotherapie met actinomycine-D, een genezingspercentage van 80 bereikte. Het concept bleek dus goed uit te pakken. Later bleek zelfs radiotherapie bij deze tumor niet meer nodig. Succesrijk was verder de introductie van deze aanpak bij het non-Hodgkin-lymfoom bij kinderen, het embryonalecelcarcinoom, Ewing-sarcoom en het osteosarcoom, eveneens bij kinderen (Burchenal, 1975). Deze multidisciplinaire benadering bleek ook van waarde bij de behandeling van volwassenen, zoals bij het mammacarcinoom waardoor mammasparende behandeling mogelijk werd. Daarnaast ook bij hoofd-halstumoren, waardoor het bij uitgebreid larynx- en hypofarynxcarcinoom vaak mogelijk is de larynx te sparen, met als groot voordeel het behoud van de stem. Het principe van de adjuvante behandeling is in feite ook een vorm van multidisciplinaire behandeling, waarbij echter de chirurgie dan wel de radiotherapie de macroscopische kanker al heeft opgeruimd. De chemotherapie en eventueel de hormonale therapie wordt daarna gegeven om de nog aanwezige micrometastasen op te ruimen. Het waren Michael Shimkin van het National Institute of Health (NIH) en George Moore, hoofd van de afdeling chirurgie en directeur van het Roswell Park Memorial Instituut in Buffalo die in 1957 het initiatief namen tot het eerste klinische onderzoek van deze aanpak bij volwassenen. In die tijd waren chirurgen bezorgd over het feit dat na chirurgische manipulatie kankercellen in het bloed gevonden waren. Shimkin en Moore dachten dat cytostatica gedurende drie dagen, toegediend vóór, tijdens en na de operatie, de cellen in de circulatie zouden kunnen vernietigen. Daarom stelden ze voor om naast chirurgie thiotepa te geven bij

169

hoofdstuk 6

borst-, colorectale en longkanker. Het resultaat van deze aanpak was echter teleurstellend. Er werd na tien jaar follow-up alleen een kleine maar significante toename van de overleving gevonden bij premenopauzale patiënten met borstkanker. Door onderzoekingen in het laboratorium kwam er langzamerhand toch meer ondersteuning voor deze benadering. Zo toonden in 1974 Linda SimpsonHerren en medewerkers van het Southern Research Institute in Birmingham, Alabama aan dat er een uitstekende kinetische basis bestond voor adjuvante chemotherapie. Zij stelden vast dat de kleine metastasen gevoeliger zijn dan de primaire tumor, omdat ze een groter aantal proliferatieve cellen bevatten. Spoedig daarop kwam Frank Schabel tot opvallende genezingspercentages met adjuvante chemotherapie in muizenmodellen. De toegenomen overleving bij borstkanker in de onderzoeken van Shimkin en Moore, ofschoon gering, bleef de chirurgen intrigeren en ze probeerden het opnieuw. In 1971 rapporteerde de Noor Roar Nissen-Meyer een onderzoek van de Scandinavische Adjuvant Studie Groep waarbij na radicale mastectomie zes kuren cyclofosfamide waren gegeven. In de met cyclofosfamide behandelde groep werd een lager recidiefpercentage gevonden. Sindsdien zijn er meerdere grote gerandomiseerde studies geweest die zowel bij pre- als postmenopauzale vrouwen een significant voordeel aantoonden van adjuvante chemotherapie, al dan niet in combinatie met een hormonale maatregel (Zubrod, 1979). Vandaar dat het een standaardbehandeling is geworden voor patiënten met een ongunstige vorm van borstkanker. Ook zijn vele pogingen ondernomen om te bezien of adjuvante chemotherapie van waarde is bij het coloncarcinoom. Vele trials hebben geprobeerd aan te tonen dat dit zinvol is bij de ongunstige stadia Dukes B2, een tumor die door de darmwand is gegroeid en een vijfjaarsoverleving heeft van 75 procent, en Dukes C, een tumor met aantasting van de lymfeklieren en met een vijfjaarsoverleving van 45 procent. Deze onderzoeken werden in multi-institutioneel verband verricht. Aanvankelijk werd geen of slechts zeer beperkt voordeel gezien. De grote stap voorwaarts werd gezet door een onderzoek uitgevoerd door de NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) in de Verenigde Staten en de Mayo Clinic (met vestigingen in Arizona, Florida en Minnesota), gepubliceerd door J.A. Laurie et al. in 1989. Deze groepen onderzochten de waarde van postoperatieve toediening bij patiënten met Dukes-stadium B2 en C van 5-f luoro-uracil, al dan niet in combinatie met levamisol, een middel met immunomodulerende eigenschappen. De gunstige resultaten werden vervolgens bevestigd door een onderzoek uitgevoerd door een samenwerkingsverband van de NCCTG, de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) en de SWOG (South West Oncology Group). Bij Dukes-C werd een significante verbetering van de vijfjaarsoverleving vastgesteld. Dit resultaat werd de start van vele zeer grote adjuvante trials bij het coloncarcinoom en het begin van de introductie van adjuvante chemotherapie bij het coloncarcinoom als standaardtherapie (Skibber et al., 2001).

170

de ontwikkeling van de chemother apie

Beenmergtransplantatie Bij de bespreking van de geschiedenis van de chemotherapie mag het onderwerp beenmergtransplantatie niet ontbreken. Het heeft namelijk curatie met chemotherapie mogelijk gemaakt in een aantal gevallen waarbij een hoge dosis cytostatica nodig was maar in verband met een te grote beenmergtoxiciteit niet gegeven kon worden. Het verhaal van de beenmergtransplantatie gaat terug naar de onderzoeken van Leon O. Jacobson (1911-1992) van de Afdeling Inwendige ziektes van de Universiteit van Chicago in 1949, die vaststelde dat afscherming van de milt van een muis bij bestraling met een letale dosis de muis deed overleven (Jacobson et al., 1949). Egon Lorenz van het Argonne National Laboratory in Lemont, Illinois beschreef dat bestraalde muizen ook konden worden beschermd door na de bestraling een infusie te geven met milt- of beenmergcellen (Lorenz et al., 1951). Aanvankelijk werd gedacht dat de bescherming tegen bestraling bemiddeld werd door humorale factoren. Langzamerhand werd echter duidelijk dat het de geïnfundeerde cellen waren die bescherming boden. C.E. Ford van de Radiobiologische Research Unit van het Atomic Energy Research Establishment in Harwell in het Verenigd Koninkrijk leverde hiervoor in 1956 ten slotte het bewijs, door aan te tonen dat beenmerg van lethaal bestraalde muizen die beschermd werden door beenmerginfusie de cytogenetische kenmerken had van de donor (Ford et al., 1956). In de jaren vijftig toonden professor Dick van Bekkum en Dr. Jan de Vries van het Radiobiologisch Instituut van TNO in Rijswijk aan dat succesvolle allogene beenmergtransplantatie bij de muis een immuunreactie tegen de gastheer opwekt, tegenwoordig bekend als de graft-versus-hostziekte. Later bleek dat methotrexaat deze graft-versus-hostziekte kon voorkomen. In 1954 ontdekten Peter Miescher en Marthe Fauconnet van de New York University School of Medicine antilichamen, geïnduceerd door bloedtransfusies en zwangerschappen, die reageerden met antigenen op witte bloedcellen. De Fransman Jean Dausset (1916-) van de universiteit van Parijs en de Nederlander professor Jon van Rood van de universiteit van Leiden gebruikten deze antilichamen om menselijke leukocytantigeen-groepen (HLA) te beschrijven. In de daaropvolgende jaren werd het daarmee mogelijk deze antigenen beter te karakteriseren. Tegenwoordig is bekend dat deze antigenen immuunreacties opwekken wanneer weefsels worden getransplanteerd van de ene persoon naar de andere en dat de genetische controle van deze antigenen plaatsvindt op chromosoom 6 in een ‘supergen’-regio bekend als het major histocompatibility complex (MHC). Dausset deelde in 1980 de Nobelprijs voor Geneeskunde met Baruj Benacerraf (1920-) en Georg Snell (1906-2000) voor hun werk aan het MHC. In de jaren zestig van de twintigste eeuw werd aangetoond dat honden waarbij beenmergcellen waren afgenomen en die daarna twee- tot viermaal een letale dosis lichaamsbestraling kregen, konden overleven als na de bestraling de been-

171

hoofdstuk 6

mergcellen werden teruggegeven. Honden die allogene beenmergcellen kregen, konden ook overleven nadat chemotherapie met cyclofosfamide of busulfan was toegediend. Van belang bleek ook de antigene samenstelling van de bloedcellen, want wanneer de hondenleukocytantigenen overeenkwamen met die van de ontvanger sloeg het transplantaat meestal aan (Thomas, 1999). In 1956 beschreef David W.H. Barnes van het Radiobiologisch Instituut van het Atomic Research Establishment in Harwell de behandeling van leukemische muizen na een supraletale dosis bestraling gevolgd door infusie van normaal beenmerg. Vrijwel tezelfdertijd beschreef E. Donnall Thomas, de grote pionier op het gebied van de beenmergtransplantatie, al de toepassing bij de mens. Hij kreeg samen met Joseph E. Murray voor hun baanbrekende werk in 1990 de Nobelprijs voor geneeskunde. De eerste transplantaties lukten alleen met een transplantaat van identieke tweelingen. George Mathé lukte het als eerste een allogeen beenmerg te laten aanslaan in een patiënt met leukemie, maar de patiënt overleed na enige tijd, waarschijnlijk aan een graft-versus-hostziekte. Thomas en zijn groep gingen onverdroten verder. Eind 1960 kwamen bloedplaatjesinfusies ter beschikking en ook betere antibiotica, antimycotica en cytostatica, allemaal ontwikkelingen van belang voor een succesrijke transplantatie. Ook de kennis van het menselijke histocompatibiliteitssysteem nam toe. Elke donor en ontvanger werd hierop gescreend. In de jaren zeventig was de evaluatie van de resultaten van beenmergtransplantatie moeilijk, omdat bijna alle patiënten getransplanteerd waren op het moment dat hun ziekte weer uitgebreid was teruggekomen na het mislukken van de eerdere conservatieve behandeling. Geleidelijk aan ging men de patiënten die een transplantatie zouden gaan krijgen beter selecteren. Eind 1970 transplanteerde men daarom alleen nog patiënten met een leukemie in een eerste remissie, of bij de eerste tekenen van een recidief. Deze groep patiënten toonde een sterke toename in overleving. Geleidelijk aan werd beenmergtransplantatie een standaardbehandeling bij de acute leukemie en breidde de indicatie zich uit naar andere hematologische maligniteiten. Ook is autoloog beenmerg (beenmerg afgenomen van de patiënt zelf ) toegepast. Het was de groep van Thomas die dit als eerste in 1974 beschreef. Aanvankelijk werd dit gebruikt bij patiënten met een chronische myeloïde leukemie in een versnelde groeifase dan wel in een blastencrisis. Later werd het indicatiegebied uitgebreid naar vele andere hematologische maligniteiten en naar solide tumoren. Momenteel is het standaardtherapie bij kwaadaardige lymfekliertumoren en solide kankers bij kinderen (Gratwohl, 2007). Nog een belangrijke ontwikkeling werd beschreven in 1986 door professor Shimon Slavin van het Hadassah Universitaire Ziekenhuis van Jeruzalem. Hij behandelde in Jeruzalem een patiënt die een recidief had van een acute lymfoblastenleukemie na beenmergtransplantatie met een donorlymfocytentransfusie. De patiënt kwam hiermee langer dan acht jaar in remissie. Daarna volgden nog

172

de ontwikkeling van de chemother apie

meerdere meldingen van succesrijke behandelingen met donorlymfocyten. Deze wijze van behandeling is in feite een vorm van immuuntherapie waarbij de lymfocyten in geval van mismatch reageren op antigenen van het MHC of anders op de minor-antigenen van de ontvanger. De techniek van het verkrijgen van beenmergcellen veranderde ook in de loop der tijd. Aanvankelijk werd het beenmerg op de operatiekamer onder narcose afgenomen bij de donor uit beenderen van het kleine bekken. Later bleek het mogelijk de stamcellen uit het perifere bloed te isoleren via stamcelaferese (de stamcellen worden hierbij door een speciale centrifuge gefilterd uit het bloed van de donor, waarna het bloed zonder de stamcellen teruggaat naar de donor). Het aantal te oogsten stamcellen kon worden verhoogd door chemotherapie en door de toediening van hematopoëtische groeifactoren. Dr. Elaine Gluckman et al. van het Hôpital St. Louis in Parijs beschreven in 1989 nog een andere bron van stamcellen; zij slaagden erin deze te isoleren uit navelstrengbloed (Thomas, 1999). Al met al is beenmergtransplantatie een belangrijke aanwinst gebleken bij de behandeling van hematologische maligniteiten en is het momenteel niet meer weg te denken uit het therapeutische arsenaal.

Conclusie Ofschoon chemotherapie nog maar betrekkelijk korte tijd wordt toegepast, heeft zij een belangrijke plaats verworven bij de behandeling van kanker. De chemotherapie is ontstaan in de tijd dat de oorzaak van kanker niet bekend was. Er werd gezocht naar middelen die de celdeling konden stoppen. De stoffen die men vond, werkten zodoende niet alleen op de kankercel maar ook op alle gezonde, zich delende cellen in het lichaam. Dit leidde vaak tot toxiciteit bij vooral de weefsels die zich snel delen en in het lichaam delen zich vele cellen. Bijvoorbeeld maken we per seconde drie miljoen nieuwe erytrocyten aan, 1,5 miljoen leukocyten en vele haarcellen, slijmvliescellen, spermatozoa enzovoort. De lengte van een strakgetrokken DNA-molecuul is ongeveer 4 cm, terwijl we er per cel 46 hebben. Geschat wordt dat wanneer we al het DNA wat we per dag produceren uitgerekt achter elkaar zouden leggen, dit een afstand van 500 miljoen kilometer zou beslaan. Toen ik dat op college vertelde, zei een van de studenten: ‘Dan begrijp ik nu waarom ik ’s avonds zo moe ben.’ Deze nieuwe cellen zijn noodzakelijk om afgestorven cellen te vervangen. Op dit tere mechanisme van de celdeling grijpen we in met de chemotherapie. Dat dit goed gaat, mag een wonder heten. Dat er toch middelen gevonden zijn waarvan de voordelen groter zijn dan de nadelen, heeft geleid tot de introductie van deze vorm van kankerbehandeling. Het aantal cytostatica neemt nog steeds toe. Er is onderzoek gedaan naar nieuwe middelen maar ook is uitgebreid gezocht naar mogelijkheden om de bij-

173

hoofdstuk 6

werkingen op te vangen. Men is erin geslaagd om met anti-emetica, groeifactoren, antibiotica enzovoort de chemotherapie patiëntvriendelijker te maken. Toch blijft de behandeling voor de patiënt meestal een zware opgave. Voor het zo veilig mogelijk kunnen geven van deze behandeling en ook om de indicatie zo goed mogelijk te kunnen bepalen, is het belangrijk geweest dat internisten die zich bezighielden met de chemotherapie tegen kanker zich gingen specialiseren in dit vakgebied. Vanuit de artsenorganisaties werd dit belang ingezien. In 1957 stelde het American College of Physicians een commissie in die de rol van de internist bij de behandeling van patiënten met kwaadaardige aandoeningen moest vaststellen. Het resultaat was, dat in 1972 ‘medical oncology’ in de Verenigde Staten erkend werd als een subspecialisatie van de inwendige geneeskunde. In 1992 werd het specialisme ‘medische oncologie’ als subspecialisme erkend door de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Van belang voor de ontwikkeling van het vakgebied medische oncologie is ook geweest dat medisch oncologen zich gingen verenigen in beroepsverenigingen om zo tot een hogere standaard van behandeling te komen en ook om hun gezamenlijke belangen te verdedigen. In 1964 kwamen zeven artsen in Chicago bijeen en richtten de American Society of Clinical Oncology (ASCO) op. Zij scheidden zich af van de al in 1907 opgerichte American Association of Cancer Research (AACR; Krueger, 2004). In 1975 werd de European Society for Medical Oncology (ESMO) opgericht en in Nederland in 1997 de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO).

174

[7] De geschiedenis van de hormonale behandeling van kanker

De hormonale behandeling van tumoren heeft twee voordelen ten opzichte van de besproken chirurgische, radiotherapeutische en cytostatische benadering. Ten eerste worden de weefsels door de hormonale therapie niet ernstig beschadigd. Ten tweede kan het langdurige palliatie geven bij patiënten met uitgebreid gemetastaseerde tumoren die hormoongevoelig zijn, zonder dat dit gepaard gaat met ernstige bijwerkingen. Het is daarom in het algemeen een milde behandeling. Een nadeel is dat hormonale behandeling alleen aan de genezing kan bijdragen in de adjuvante situatie en niet meer als de kanker gemetastaseerd is. Voor steroïdhormonen, dus hormonen verwant aan cholesterol, geldt, dat borst-, endometrium- en prostaatkanker de sterkst hormoonafhankelijke tumoren zijn. Maar ook het schildkliercarcinoom, de maligne lymfomen en soms andere tumoren kunnen hormoongevoelig zijn. Bij de behandeling van kanker wordt ook gebruik gemaakt van gevoeligheid voor andere dan geslachtshormonen. Dit hoofdstuk begint met de bespreking van de hoogtepunten uit de geschiedenis van de hormonale behandeling van het borstcarcinoom. Daarna is er aandacht voor het prostaatcarcinoom. Op het gebied van het endometriumcarcinoom, het schildkliercarcinoom en de maligne lymfomen is in dit verband weinig noemenswaardigs te vermelden.

Borstkanker en hormonen De eerste waarneming dat bepaalde groepen vrouwen ontvankelijker zijn voor borstkanker, staat op naam van de Italiaanse arts Bernardo Ramazzini (1633-1714). Ramazzini wordt beschouwd als de grondlegger van de beroepsgeneeskunde en publiceerde een boek getiteld De Morbis Artificum Diatriba (Over ziekten van werklui) in Modena in 1700 waarin hij beschrijft hoe werk de gezondheid van de mensen aantast bij vijftig verschillende beroepen. Zijn oorspronkelijke doel was de omstandigheden in kloosters te bestuderen om vast te stellen of de bezigheden van nonnen invloed had op hun gezondheid. Zijn meest opvallende conclusie, be-

175

hoofdstuk 7

schreven in 1713 was dat borstkanker bij nonnen vaker gezien wordt dan bij andere vrouwen (Petrakis, 1979). ‘Je vindt zelden’, schreef hij, ‘een klooster waar deze vervloekte plaag, kanker, zich niet binnen de muren bevindt’ (Patterson, 1987). Men dacht daarom dat kinderloosheid de oorzaak van borstkanker was. Dit werd vaker beschreven. De Duitse anatoom, chirurg en botanicus Lorenz Heister (1683-1758), professor in de anatomie en chirurgie in Altdorf en later vanaf 1720 tot zijn dood in Helmstädt, stelde in 1714 dat bij ongetrouwde en onvruchtbare vrouwen veelvuldig borstkanker werd gezien en de Duitse arts en chemicus Friedrich Hoffmann (1660-1742), hoogleraar inwendige geneeskunde in Halle nam dit waar in 1739. In 1842 publiceerde de Italiaanse arts Domenico Rigoni-Stern dat de frequentie van borstkanker toenam met de leeftijd en ook hij vond dat de ziekte bij nonnen vaker voorkwam. Stevenson van het Centrale Registratie Kantoor in Londen en al eerder genoemd in hoofdstuk 2 beschreef in 1913 dat na de leeftijd van 45 jaar veel meer ongetrouwde vrouwen overleden aan borstkanker dan getrouwde. Dr. Jane Lane-Claypon van het Ministerie van Gezondheid in Londen breidde dit onderzoek van Stevenson uit. Ze verzamelde de gegevens van een groot aantal borstkankerpatiënten en controlepersonen en stelde in 1926 statistisch vast dat borstkankerpatiënten meestal later getrouwd waren, minder zwangerschappen hadden doorgemaakt en minder vaak borstvoeding hadden gegeven. Abraham M. Lilienfeld van de Johns Hopkins School voor Hygiëne en Publieke Gezondheid publiceerde in 1956 dat een artificiële menopauze gepaard ging met een reductie in borstkankerfrequentie, terwijl J. Staszewski van het Oncologisch Instituut van Gliwice in Polen een relatie vond tussen borstkanker en de leeftijd waarop de menarche (de leeftijd waarop een meisje voor de eerste keer menstrueert) had plaatsgevonden. Brian MacMahon (1923-2007) en medewerkers van de Harvard School voor Volksgezondheid toonden aan dat voor het ontstaan van borstkanker niet het aantal kinderen van belang was, maar de leeftijd waarop het eerste kind werd gebaard (Petrakis, 1979). Meer recent publiceerden Valerie Beral en haar team van de Kanker Epidemiologie Unit aan de Universiteit van Oxford in 1979 dat het aantal zwangerschappen het risico op borstkanker bij jonge vrouwen deed toenemen, maar deed afnemen bij vrouwen ouder dan 45 jaar (Beral and Reeves, 1979). Al deze gegevens wezen erop dat er een relatie bestond tussen het optreden van borstkanker en de duur van de vruchtbaarheidsperiode, de leeftijd waarop de eerste zwangerschap plaatsvond en het aantal zwangerschappen. Ook dierexperimenteel is de relatie tussen hormonen en kanker uitvoerig bestudeerd. In 1916 toonden Abbie Lathrop (1868-1918), een commerciële fokker van muizen in Granby dichtbij Boston, Massachusetts in de Verenigde Staten, die bezorgd was over het hoge aantal tumoren bij de muizen die zij fokte voor experimentele doeleinden en Leo Loeb (1869-1918) van de universiteit van Pennsylvania, aan dat het steriliseren van pasgeboren vrouwelijke muizen, die behoorden tot een stam van voor borstkanker zeer gevoelige muizen, de ontwikkeling van deze

176

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

aandoening vrijwel deed verdwijnen. Verder stelden ze vast dat het moment van steriliseren belangrijk was. Wanneer een ovariëctomie werd verricht tussen de vijfde en zevende maand, kwam borstkanker minder vaak voor en trad pas op een latere gemiddelde leeftijd op, terwijl er bij muizen waarbij de ingreep plaatsvond na acht maanden geen duidelijk effect meer was op het vóórkomen van borstkanker. Deze tijdsaf hankelijkheid doet denken aan de klinische waarneming omtrent het optreden van een carcinoom van de penis in relatie tot het moment van besnijden. Deze kanker komt niet voor bij joodse mannen bij wie de besnijdenis plaatsvond op de achtste dag, maar wel wanneer de ingreep later gebeurde, vooral tussen de leeftijd van drie en vijftien jaar (Raven, 1990). Antoine Lacassagne (1884-1971) van het Radium Instituut in Parijs en Harold Burrows van het Royal Cancer Hospital in Londen onderzochten in respectievelijk 1932 en 1935 de relatie tussen borstkanker en hormonen op een geheel andere wijze. Zij schakelden de hormoonproductie niet uit, maar dienden juist hormonen toe. Ze vonden dat muizen, zowel mannetjes als vrouwtjes, die continu oestrogenen kregen toegediend, een mammacarcinoom ontwikkelden (Bett, 1954). Al met al werd duidelijk dat vroege sterilisatie van vrouwelijke muizen het optreden van borstkanker kan verhinderen, terwijl toediening van oestrogenen borstkanker kan induceren. Dierexperimenteel zijn er ook aanwijzingen gevonden dat erfelijke factoren een rol spelen. Lathrop en Loeb hadden al in 1919 na de dood van Abbie Lathrop beschreven, dat wanneer muizen met een hoge kankerincidentie gekruist worden met muizen met een lage kankerincidentie, de kans op het ontwikkelen van een mammacarcinoom af hankelijk is van de incidentie bij de moeder. De invloed van de vader is, ofschoon wel aanwezig, klein. Er is veel onderzoek verricht naar het mechanisme waardoor hormonen de ontwikkeling van borstkanker beïnvloeden. De opmerkelijke ontdekking in 1967 door de Deen Elwood V. Jensen (1920-) en medewerkers van oestrogeenreceptoren in de uterus en in weefsel van de vagina (later ook ontdekt in de borst en andere weefsels) was in dit opzicht van groot belang en had bovendien belangrijke klinische betekenis (Raven, 1990). Jensen ontving voor deze onderzoekingen in 2004 de prestigieuze Albert Lasker Award voor fundamenteel medisch onderzoek. Oestrogeenreceptoren zijn eiwitten die oestrogenen specifiek kunnen binden en deze transporteren naar de kern, waar ze hun functie uitoefenen. Onderzoek leerde dat wanneer de oestrogeenreceptor in het tumorweefsel negatief was, de kans op een respons met een hormonale maatregel minder dan 10 procent was. Was de oestrogeenreceptor echter positief, dan was de kans op een goede reactie rond 60 procent, maar bij 40 procent dus niet. Katryn Horwitz, hoogleraar endocrinologie en moleculaire biologie aan de universiteit van Colorado in Denver postuleerde dat dit niet reageren van de oestrogeenreceptorpositieve tumoren het gevolg was van een defect in de oestrogeenroute na de binding aan de oestrogeenreceptor, waardoor autonome groei ontstond. Er werd daarom gezocht naar een

177

hoofdstuk 7

bepaling die de gehele route tussen oestrogeen en effect beter zou kunnen aangeven. Gebaseerd op de waarneming dat de progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen, zowel in reproductief weefsel als in menselijke borstkankercellen, werd gedacht dat de progesteronreceptor een betere indicator zou kunnen zijn dan de oestrogeenreceptor. Kathryn Horwitz en William McGuire van de universiteit van Texas in San Antonio slaagden er in 1975 in om deze receptor in menselijke mammatumoren aan te tonen (Horwitz & McGuire, 1977). Als men zich bij de diagnostiek beperkte tot alleen de progesteronreceptorbepaling bleek deze echter niet beter voorspellend dan de bepaling van de oestrogeenreceptor. De gecombineerde vaststelling van beide receptoren gaf de best voorspellende waarde voor een respons. Tegenwoordig worden bij een patiënte met borstkanker standaard beide receptoren bepaald. We weten nu dat, wanneer beide receptoren in de primaire borstkanker positief zijn, in meer dan 70 procent van de patiënten een respons op een endocriene maatregel is te verwachten. Het onderzoek naar receptoren is in de loop der tijd verder uitgebreid. Bekend zijn inmiddels ook receptoren voor androgenen en corticosteroïden, maar deze zijn klinisch minder belangrijk (Raven, 1990).

De ablatieve hormonale beïnvloeding van borstkanker Het originele idee dat de prognose van jonge vrouwen met borstkanker verbeterd zou kunnen worden door een ovariëctomie dateert uit 1889 en is af komstig van Albert Schinzinger (1827-1911) uit Freiburg im Breisgau. Hij had waargenomen dat de prognose van jonge vrouwen slechter was dan die van oudere en wilde met de verwijdering van de eierstokken een vervroegde veroudering induceren in de hoop dat de prognose daardoor zou verbeteren. Zelf heeft hij deze ingreep echter nooit uitgevoerd. Het was Sir George Thomas Beatson (1848-1933; figuur 7.1), chirurg in Glasgow, die op 20 mei 1896 een historische lezing hield voor de Edinburgh MedicoChirurgical Society, getiteld: ‘On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new treatment with illustrative cases’. In deze lezing, die hij in datzelfde jaar in The Lancet publiceerde, beschreef hij een patiënte met een lokaal recidief van een mammacarcinoom en twee patiënten met een uitgebreid primair borstcarcinoom. De patiënten had hij behandeld met een bilaterale ovariëctomie en alle drie vertoonden een opvallende teruggang van de ziekte (Beatson, 1896). Beatson beschreef in het artikel gedetailleerd hoe hij tot deze nieuwe aanpak was gekomen. Hij had het plan opgevat om als onderwerp voor zijn doctoraalthesis lactatie te nemen. Ofschoon hij later het onderwerp wijzigde in onderzoek naar de hersenschors, bleef hij geïnteresseerd in lactatie en de factoren die daarop van invloed waren. Het was hem opgevallen dat de histologi-

178

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

figuur 7.1 Sir George Thomas Beatson.

179

hoofdstuk 7

sche veranderingen die optraden in de borst bij het geven van melk voor een groot deel leken op de veranderingen bij borstkanker en hij was van plan dit nader te onderzoeken. Hij schreef dat in sommige landen, onder andere in Australië, de gewoonte bestond om de ovaria te verwijderen nadat een koe gekalfd had, om zodoende de melkproductie op gang te houden. In Engeland was het gebruikelijk om, wanneer de koe gekalfd had en de melkproductie begon af te nemen, de stier weer aan het werk te zetten voor het bewerkstelligen van een nieuwe zwangerschap. Deze aanpak was gebaseerd op de ervaring dat tijdens de zwangerschap de melkproductie op peil bleef. Boeren wisten dat koeien enige tijd nadat ze gekalfd hadden weer elke drie weken gingen menstrueren en dat tijdens de zwangerschap de menses uitvielen, wijzend op een uitgeschakelde eierstokfunctie. Uit deze waarnemingen concludeerde Beatson dat de borst onder controle stond van de ovaria. Hij schreef daarom: ‘Wij moeten bij vrouwen zoeken naar de eierstokken als uitlokkende oorzaak van kanker, zeker van de borst, in alle waarschijnlijkheid ook van alle vrouwelijke reproductieve organen en waarschijnlijk ook van de rest van het lichaam. Ik heb al lange tijd het idee gehad dat de parasitaire theorie (die in die tijd opgang maakte) als oorzaak van kanker onbevredigend is en al onze energie hierop richten is verspilling van tijd en is het zoeken naar iets dat nooit zal worden gevonden omdat het niet bestaat.’ Hij schreef verder niet van mening te zijn dat de in zijn tijd gebruikelijke behandeling, een lokale verwijdering van de borst, door deze nog onbewezen methode vervangen moest worden. Wel was hij ervan overtuigd dat de oorzaak van kanker gelegen was in een stimulus vanuit het ovarium en dat het wegnemen van de ovaria van waarde kon zijn. Beatson deed uitvoerig verslag van de patiënten die hij behandelde. De eerste patiënte was 33 jaar en had een uitgebreid lokaal inoperabel carcinoom. Hij besprak zijn ideeën met de vrouw en haar man, waarna ze hem toestemming gaven om de ovaria te verwijderen. Dit geschiedde, met als resultaat een geleidelijke verbetering van de situatie, waarbij na acht maanden zelfs alle tekenen van borstkanker waren verdwenen en de patiënte gezond leek. Hierdoor gesterkt deed hij de ingreep bij nog twee patiënten, opnieuw met een gunstig resultaat. Op een bijeenkomst in 1905 van de Royal Medical and Chirurgical Society in Londen vertelde Sir Hugh Lett, chirurg in het London Hospital, dat hij op grond van de gegevens van Beatson een ovariëctomie had verricht bij 99 patiënten met een inoperabele borstkanker. Hij had bij 23,2 procent van de gevallen een zeer sterke verbetering vastgesteld en bij 13,1 procent een duidelijk maar minder opvallend voordeel. Dus 36,3 procent profiteerde en één patiënte leefde zelfs vijf jaar later nog in goede conditie. De beste resultaten werden gezien bij vrouwen tussen de 45 en 50 jaar, terwijl na het vijftigste jaar nauwelijks enige verbetering meer werd gevonden. In de discussie na de lezing merkte James Stanley Boyd van het Charing Cross

180

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

Hospital op dat hij de beste effecten had gezien bij chronische gevallen van borstkanker. Verder vermeldde Boyd dat hij bij twee patiënten zowel de borst verwijderd had als de ovaria. Naar eigen zeggen had hij hierbij een resultaat verkregen dat hij nooit had kunnen bereiken met verwijdering van de borst alleen (Raven, 1990). Deze aanpak van Boyd was het eerste voorbeeld van een adjuvante behandeling die later bij bepaalde patiëntencategorieën algemene navolging zou krijgen. In verband met de relatief hoge mortaliteit van de ovariëctomie in die dagen introduceerde Ludwig Halberstädter (1876-1949) al in 1905 castratie door middel van bestraling (Stoll, 1950). De bemoedigende resultaten van verwijdering van de eierstokken bij uitgebreide en gemetastaseerde borstkanker suggereerden een mogelijke rol van ovariëctomie bij het voorkomen van lokaal recidief en metastasering na mastectomie. Het eerste gepubliceerde onderzoek is van George Smith en O. Watkins Smith van het Fearing Research Laboratorium van het Free Hospital voor vrouwen, Brookline, Massachusetts in de VS in 1953. In dit en daaropvolgende onderzoeken werd voordeel gezien van zowel profylactische ovariëctomie als door bestraling geïnduceerde ovariumuitval. In publicaties uit 1965 en 1967 vergeleek Roar Nissen-Meyer de resultaten verkregen met alleen chirurgie en postoperatieve bestraling met die van eenzelfde behandeling gecombineerd met een profylactische castratie (Nissen-Meyer, 1965; 1967). Het bleek dat de overlevingscurven in de eerste vier jaar ten gunste van de ovariëctomie uiteenliepen, maar na vijf jaar naar elkaar toe gingen buigen. Hij concludeerde daarom dat niet te verwachten was dat de castratie een recidief zou voorkómen, maar wel uitstel van recidieven zou geven en mogelijk de totale overlevingstijd zou verlengen van patiënten die door de primaire chirurgie en bestraling niet te genezen waren. Inmiddels blijkt uit meta-analyses dat een profylactische uitval van de ovariële functie als adjuvante therapie bij vrouwen met hormoongevoelige tumoren wel degelijk bijdraagt aan een vermindering van de kans op recidief. Als ovariëctomie bij gemetastaseerde borstkanker geen succes had, werd, omdat er nog steeds een geringe oestrogenenproductie was, bilaterale adrenalectomie (wegnemen van beide bijnieren) als behandeling geïntroduceerd. Naar we nu weten was deze resterende oestrogenenproductie afkomstig van androgenen uit de bijnieren. Uit androgenen kunnen namelijk oestrogenen gevormd worden. Voor het eerst werd deze nieuwe aanpak in 1952 beschreven door Charles Huggins (1901-1997) en Delbert M. Bergenstal van het Ben May Laboratorium voor kankeronderzoek van de universiteit van Chicago. Zij voerden de operatie uit nadat cortisonacetaat beschikbaar was gekomen als substitutietherapie voor de bijnier (figuur 7.2). (Lezers vinden het mogelijk zinvol het schematische overzicht van de relatie tussen de verschillende hormonen die een rol spelen bij borstkanker en de hormonale therapieën die in het verleden zijn gebruikt en nog steeds worden gebruikt te raadplegen. Ik zal van tijd tot tijd naar dit overzicht verwijzen). In hun eerste groep van zes patiënten met uitgebreide borstkanker toonden er twee

181

hoofdstuk 7

verbetering, één patiënte had enig voordeel en drie toonden geen verbetering (Raven, 1990). Deze vorm van behandeling is een tijd lang gangbaar geweest maar is tegenwoordig obsoleet, sinds de introductie vanaf 1970 van aromataseremmers (zie hierna). Ook is een tijd lang hypofysectomie (verwijdering van de hypofyse, het hersenaanhangsel) toegepast bij uitgebreide of gemetastaseerde borstkanker (figuur 7.2). Omdat de bijnieren onder controle staan van de hypofyse, hoopte men hiermee de oestrogeenproductie door de bijnieren uit te schakelen. Bovendien waren er dierexperimenteel enige aanwijzingen dat dit van waarde kon zijn. De Nederlanders Remmert Korteweg en Frédéric Thomas van het Nederlands Kankerinstituut in Amsterdam toonden bijvoorbeeld aan dat borstkanker bij muizen langzamer groeit na hypofysectomie (Korteweg & Thomas, 1939). Deze operatie bij de mens werd als eerste beschreven door de endocrinoloog Rolf Luft (1914-2007) en Herbert Olivecrona van de universiteit van Stockholm in 1951 en geschiedde via de transcraniale route. De resultaten waren vergelijkbaar met die van een adrenalectomie. Later kwam de transnasale transsfenoïdale weg in gebruik, die minder traumatiserend was (Raven, 1990). Hypofysectomie werd ook nog een tijd uitgevoerd bij patiënten met ernstige pijnklachten. Gelukkig wordt deze ingreep tegenwoordig voor deze indicaties niet meer gebruikt.

De medicamenteuze hormonale aanpak van borstkanker Oest rogenen

In 1938 werd door Edward Charles Dodds (1899-1973) in het Courtauld Institute of Biochemistry van het Middlesex Hospital in Engeland stilboestrol ontdekt, een stof met een biologische activiteit vergelijkbaar met die van oestrogenen (De Moulin, 1983). Belangstelling voor de behandeling van uitgebreide borstkanker met synthetische oestrogenen werd gestimuleerd door de ontdekking dat deze hormonen onder bepaalde omstandigheden een groeiremmend effect hebben. Dr. W.M. Biden, een arts uit Pitlochry (een stadje en een populair toeristenoord in de Highlands van Schotland) schreef in 1943 een ‘Letter to the Editor’ naar de British Medical Journal waarin hij een 78 jaar oude patiënte met een uitgebreide borstkanker beschreef, die een opmerkelijke verbetering vertoonde na een behandeling met stilboestrol (Biden, 1943). Het volgend jaar publiceerden Alexander Haddow (1907-1976) en medewerkers van het Chester Beatty Cancer Research Institute (nu genoemd het Institute of Cancer Research) in Londen, het resultaat verkregen bij 73 patiënten met verschillende vormen van kanker, die behandeld waren met drie oestrogeenanaloga. Van de 22 patiënten met borstkanker behandeld met het niet-steroïdale oestrogeen trifenylchloorethyleen vertoonden er tien een significante, maar tijdelijke vertraging van de tumorgroei en één patiënte

182

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

figuur 7.2 Ter verduidelijking van dit hoofdstuk: een schematisch overzicht van het hormonale systeem bij vrouwen met de verschillende mogelijkheden om door manipulatie van dit systeem de tumorgroei tegen te gaan. De hypothalamus maakt LHRH. Dit stimuleert de hypofyse tot het maken van LH/FSH, dat de ovaria aanzet tot de productie van oestrogenen, progesteron en androgenen (androstenedion en testosteron). De hypofyse vormt ook

ACTH, dat de bijnierschors stimuleert tot de vorming van onder andere androgenen die door aromatisering weer kunnen worden omgezet in oestrogenen. Aromatisering van androgenen tot oestrogenen vindt ook plaats in tumorcellen. De behandeling van borstkanker in het verleden staat tussen haakjes. (Bron: CJH van de Velde et al. (red.), Oncologie, Houten: Bohn Staf leu van Loghum, 2005.)

hypothalamus

LHRH-analogen

(hypofysectomie: obsoleet)

(bilaterale adrenalectomie: obsoleet) (toediening androgenen: obsoleet)

(toediening oestrogenen: nog zeer zelden)

183

hoofdstuk 7

vertoonde zelfs een langdurige teruggang van de kanker. Bij vijf van de veertien patiënten met borstkanker behandeld met stilboestrol was er eveneens een tijdelijk verminderde tumorgroei (Haddow et al., 1944). In 1955 beschreven Olof H. Pearson en collega’s van het Sloan-Kettering Instituut in New York de gecombineerde resultaten van meerdere klinieken van de behandeling van mammacarcinoom met oestrogenen (figuur 7.2). Een objectieve remissie werd gezien bij 44 procent van de patiënten. De gemiddelde duur van de remissie was acht maanden en de mediane duur 4,5 maand. De auteurs waarschuwden wel voor het feit dat ongeveer 50 procent van de patiënten met mammacarcinoom oestrogeenaf hankelijk is, zodat de toediening van oestrogenen in deze groep van patiënten potentieel gevaarlijk is (Pearson et al., 1955). Androgenen

Ofschoon de testes de belangrijkste bron van androgenen zijn, toonde experimenteel onderzoek aan dat ook de ovaria androgenen kunnen produceren. Ook bleken de bijnieren androgenen te kunnen maken. De Weense fysioloog en pionier op het gebied van de endocrinologie Eugen Steinach (1861-1944) en medewerkers stelden in 1936 zelfs vast dat oestrogenen stofwisselingsproducten zijn van androgenen. Zij gaven androsteron aan ratten en zagen een verhoogde uitscheiding van oestrogenen in de urine van zowel gecastreerde als normale ratten, wat bewees dat de omzetting niet in de testes gebeurde. In hetzelfde jaar werd in het farmacologische laboratorium van professor Ernst Laqueur (1880-1947) in Amsterdam testosteron geïsoleerd, het belangrijkste androgene hormoon. Al snel daarna waren andere groepen in staat om dit hormoon semisynthetisch te maken (De Moulin, 1983). De behandeling van mammacarcinoom met androgenen heeft vele decennia grote belangstelling gehad. A.A. Loeser, adviserend gynaecoloog van het St. Saviour’s Hospital in Londen en P. Uhlrich schreven onafhankelijk van elkaar daarover al in 1939 en suggereerden onderzoek hiermee bij uitgebreid mammacarcinoom. Ook F.E. Adair in 1947 en Basil Stoll in 1950 hebben gunstige resultaten van behandeling met androgenen bij patiënten met uitgezaaide borstkanker gepubliceerd. Michael Shimkin van het NIH in de Verenigde Staten, die al eerder ter sprake kwam in hoofdstuk 6, rapporteerde in 1957 zijn resultaten, behaald bij 450 patiënten, met testosteronpropionaat. Hij concludeerde dat androgenen zijn geïndiceerd bij pre- en postmenopauzale patiënten, met uitgebreide borstkanker, die niet meer in aanmerking komen voor radiotherapie (figuur 7.2). Hij vermeldde dat subjectieve verbetering werd gezien bij meer dan 50 procent van de patiënten, maar dat bij botmetastasen objectieve effecten maar bij 10-15 procent werden waargenomen en bij wekedelen-metastasen bij 10-25 procent. De duur van de verbetering varieerde van enkele weken tot meer dan twee jaar. De behandeling ging wel gepaard met virilisatie.

184

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

De grote belangstelling voor behandeling met androgenen, zo’n vijftig jaar geleden, kwam tot uiting in de introductie van meerdere nieuwe middelen, waarvan het belangrijkste 19-norandrostenolon fenylpropionaat was, beter bekend onder de handelsnaam: Durabolin. Deze stof bezat een veel grotere anabole activiteit en minimale androgene potentie (Raven, 1990). Het is erg populair onder bodybuilders als een middel om de spiermassa te vergroten en het is verboden voor atleten; meerdere atleten zijn van wedstrijden uitgesloten omdat zij positief getest werden voor deze stof. Androgenen worden tegenwoordig voor de behandeling van het mammacarcinoom vrijwel niet meer gebruikt omdat er middelen met betere activiteit en minder bijwerkingen zijn ontdekt. Ant ioest rogenen

In de late jaren vijftig werden de antioestrogenen ontdekt. Aanvankelijk richtte de interesse zich op de mogelijk anticonceptieve werking van deze middelen. De eer van de ontdekking van tamoxifen in 1962 en het gebruik hiervan als antikankermiddel komt toe aan Arthur L. Walpole, hoofd van het vruchtbaarheidscontroleprogramma van de Imperial Chemical Industries PLC (ICI) Pharmaceutical Division, nu bekend als AstraZeneca Pharmaceuticals in het Engelse Macclesfield. Tamoxifen, een derivaat van het eerder genoemde niet-steroïdale oestrogeen trifenylchloorethyleen, was ontdekt als effectief postcoïtaal contraceptivum in ratten en men dacht eraan om het te ontwikkelen als morning-afterpil. Maar de fysiologie van de ovulatie en implantatie bij ratten bleek te verschillen van die bij vrouwen. Toen tamoxifen bij vrouwen werd uitgeprobeerd, bleek het meer de ovulatie te induceren dan de vruchtbaarheid te onderdrukken. Het wordt daarom in sommige landen nog verkocht om de ovulatie te stimuleren bij subfertiele vrouwen. Walpole, die zich eerder had beziggehouden met de ontwikkeling van cytostatica, richtte nu zijn aandacht op de eigenschap van tamoxifen dat het de oestrogeenreceptor bezet en dus zou kunnen worden gebruikt om te voorkomen dat oestrogenen de groei van borstkanker zouden stimuleren (figuur 7.2). Dit maakte tamoxifen de eerste selectieve oestrogeen(estrogen)receptormodulator (SERM) en is momenteel het meest gebruikte orale antiborstkankergeneesmiddel in de wereld. Het zou waarschijnlijk nooit deze status hebben bereikt zonder het persoonlijke enthousiasme van Walpole voor dit project. Hij moedigde specialisten in het Christie Hospital en het Holt Radium Institute in Manchester aan om tamoxifen te onderzoeken bij borstkankerpatiënten. Hij stond zo aan de basis van de introductie van tamoxifen bij de behandeling van borstkanker (Jordan, 1988). Het waren M.P. Cole en collega’s uit het Christie Hospital die in 1971 als eersten de gunstige effecten beschreven bij het mammacarcinoom (Cole et al., 1971). Tamoxifen bleek een goede effectiviteit te hebben met relatief weinig bijwerkingen. Het werd aanvankelijk alleen gebruikt voor de palliatieve behandeling van het mammacarcinoom, maar werd later ook ingezet als adjuvante behandeling.

185

hoofdstuk 7

De eerste positieve resultaten van twee grote gerandomiseerde onderzoeken, de Christie Hospital Adjuvant Trial (Ribeiro & Swindell, 1985) en de NATO (Nolvadex Adjuvant Treatment Organisation), werden in 1985 gepubliceerd (Baum et al., 1985). Net als in een later uitgevoerd onderzoek van het National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP), leidde adjuvante behandeling met tamoxifen bij vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve (ER+-)tumoren tot een significante vermindering van de kans op recidief (Fisher et al., 1996). Het NSABP, onder leiding van de energieke voorzitter Bernard Fisher, introduceerde ook tamoxifen als preventieve maatregel bij personen met een verhoogde kans op borstkanker. In een groot in 2005 gepubliceerd onderzoek waaraan bijna 14.000 personen deelnamen, bleek dat bij vrouwen met een verhoogd risico de kans op de ontwikkeling van borstkanker met 45 procent afnam (Fisher et al., 2005). Tamoxifen bleek echter bij langdurig gebruik ook nadelen te kennen, zoals een toegenomen endometriumproliferatie met een kleine kans op endometriumcarcinoom en andere oestrogene effecten, zoals een verhoogde stollingsneiging. Het onderzoek naar anti-oestrogenen heeft zich daarom de laatste jaren gericht op verbetering van de SERM’s met een sterk antagonistische werking tegen tumorcellen, die echter agonistisch zijn wat betreft de gunstige werking van oestrogenen op het skelet, de lipidenstofwisseling en de processen die bij oestrogeendepletie leiden tot opvliegers en slijmvliesschade. Robert Bucourt en medewerkers van Roussel-Uclaf, een Frans bedrijf actief op veel gebieden, toonden aan dat een koppelingsgroep aan oestradiol kan worden gehecht zonder dat de binding aan de oestrogeenreceptor geremd wordt. Systematisch onderzoek leidde tot de synthese van meerdere zuivere en steroïdale antioestrogenen op het laboratorium van ICI (Carlson et al., 2004). Het eerste van deze antioestrogenen dat in de kliniek werd geïntroduceerd, was fulvestrant, in 1987 gesynthetiseerd door Alan E. Wakeling en J. Bowler (Wakeling en Bowler, 1987). Net als tamoxifen bindt het aan de oestrogeenreceptor, maar in tegenstelling tot tamoxifen leidt het tot een verminderd transport van de oestrogeenreceptor naar de nucleus en tot een versnelde degradatie en verlies van de receptor. Tevens schakelt het de twee activeringsfactoren op de oestrogeenreceptor uit (Carlson, 2005). Een van de SERM-derivaten is ook raloxifeen, dat meer oestrogeen is voor het skelet dan tamoxifen en als zodanig bij osteoporose wordt voorgeschreven. Het NSABP testte tamoxifen in vergelijking met raloxifeen bij personen met een verhoogd risico. De resultaten waren even goed als met tamoxifen maar met minder trombo-embolische complicaties en met minder optreden van cataract (Vogel et al., 2006). Arom ataser emmer s

Zoals gezegd worden oestrogenen gevormd uit androgenen. Deze omzetting geschiedt door het cytochroom P450, een enzymsysteem dat aromatase wordt genoemd. Het vormt de laatste stap in de omzetting van cholesterol en androge-

186

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

nen in oestrogenen en gebeurt zowel in de bijnierschors als in de lever, spieren en vetweefsel. Al door Y.J. Abul-Hajj en collega’s van de universiteit van Minnesota in 1979 (Abul-Hajj et al., 1979) en Daniel Rabe en medewerkers van de universiteit van Oklahoma in 1983 werd beschreven dat deze omzetting ook plaatsvindt in het tumorweefsel van de borst. Remming van dit enzym blokkeert de vorming van oestrogenen. Het eerste geneesmiddel dat in de praktijk hiervoor gebruikt werd was aminoglutethimide. Dit was oorspronkelijk bedoeld als anticonvulsief middel maar gaf de ernstige en soms fatale bijwerking van bijnierschorsinsufficiëntie. Deze bijwerking werd aangegrepen om het onderzoek naar aminoglutethimide uit te breiden. Door Ralph Cash, een kinderarts van het Sinai Hospital in Detroit, werd vastgesteld dat het onder andere de werking van aromatase blokkeerde (Cash et al., 1967). Omdat chirurgische adrenalectomie soms een goede respons gaf, maar gepaard ging met aanzienlijke morbiditeit en soms mortaliteit, ging men in plaats daarvan over tot het gebruik van aminoglutethimide in combinatie met een goede glucocorticoïdvervanging (figuur 7.2). De wetenschappelijke onderbouwing van deze medicamenteuze behandeling werd geleverd door Richard J. Santen en collega’s van de Pennsylvania State universiteit. Zij vergeleken aminoglutethimide gecombineerd met hydrocortison met chirurgische verwijdering van de bijnier bij uitgebreid mammacarcinoom en vonden geen significant verschil tussen de beide behandelingsmodaliteiten (Santen et al., 1981). Al vrij snel daarna kwam anastrozol op de markt, een selectieve aromataseremmer gesynthetiseerd door Michael Dukes en Thomas Boyle van AstraZeneca. Deze stof gaat een omkeerbare binding aan met aromatase. In tegenstelling tot aminoglutethimide heeft het geen effect op de synthese van steroïdhormonen in de bijnierschors en heeft daarom veel minder bijwerkingen. De klinische werkzaamheid als palliatieve behandeling bij borstkanker werd als eerste beschreven door B.J. Nathan Griffiths van de Cardiff universiteit in 1973. In 1996 werd gepubliceerd dat dit middel ook in de adjuvante behandeling van waarde is, dus ook aan de curatie bijdraagt. Van de andere nieuw ontwikkelde niet-steroïdale specifieke aromataseremmers werd ook letrozol grootschalig in de kliniek geïntroduceerd (Iveson et al., 1993; Dombernowsky et al., 1998). Exemestaan, ontwikkeld door de Italiaan Enrico di Salle en geproduceerd door de farmaceutische firma Farmacia, later overgenomen door Pfizer, behoort tot een volgende generatie aromataseremmers. Dit is een selectieve irreversibele steroïdale aromataseremmer en heeft een sterkere activiteit doordat de binding aan aromatase niet meer achteruitgaat in potentie. Het kwam in 1992 op de markt (Evans et al., 1992). LHR H-analoga

Andrew Schally, geboren in Polen in 1926 en later geëmigreerd en genaturaliseerd tot Amerikaan, had in 1971, terwijl hij hoogleraar was aan de Tulane universi-

187

hoofdstuk 7

teit van New Orleans, de structuur bepaald van het hormoon dat in de hypothalamus wordt gemaakt, bekend als het luteïniserend hormoon-‘releasing’ hormoon (LHRH) of gonadotropine-releasing hormoon. Dit hormoon stimuleert de productie van het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH) in de hypofyse, die op hun beurt zowel bij vrouwen als bij mannen de gonadale functie aanzetten (figuur 7.2). Schally stelde verder vast hoe deze stof gesynthetiseerd kon worden en maakte hiervan peptide-agonisten (Denmeade & Isaacs, 2002). Hij deelde de Nobelprijs voor geneeskunde in 1977 met Roger Guillemin (1924-) en Rosalyn Yalow (1921-) voor hun ontdekking van de peptidehormoonproductie van de hersenen. Chronische toediening van een LHRH-agonist resulteert in een initiële stimulering van het vrijkomen van gonadotrofine, snel gevolgd door een daling van de gonadotrofine-uitscheiding en vervolgens een afname van het circulerend oestrogeen tot postmenopauzaal niveau. Bij mannen daalt de productie van testosteron. Het effect is dus dat van een medicamenteuze castratie. Professor Jan Klijn, medisch oncoloog van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam, schreef als eerste over de klinische werkzaamheid van een LHRHagonist (Klijn & De Jong, 1982). Het middel gosereline is een LHRH-agonist in de vorm van een depotpreparaat. C.W. Taylor en collega’s van de universiteit van het Arizona Kanker Centrum in Tucson toonden hiervan in een multicenter gerandomiseerd onderzoek aan dat het bij premenopauzale patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom vergelijkbaar is met een chirurgische ovariëctomie wat betreft recidiefvrije en totale overleving, zonder de nadelen van een chirurgische ingreep (Taylor et al., 1998). Er zijn intussen meerdere gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd die de waarde van LHRH-agonisten als adjuvante behandeling bij premenopauzale patiënten met oestrogeenpositieve tumoren aantonen. Omdat met LHRH-agonisten de ovariumfunctie zich na het stoppen kan herstellen, heeft deze aanpak theoretisch het meeste voordeel bij jonge vrouwen. De definitieve plaats in het therapeutische arsenaal moet echter nog worden vastgesteld (Sharma et al., 2005). Progestat iva

Progesteron is een van de groeibevorderende hormonen van de borst. Veel belangstelling ontstond sinds het midden van de vorige eeuw voor de verschillende synthetische analoga van progesteron. Bijvoorbeeld Taylor en Morris in 1951 en Gordon en medewerkers in 1952 beschreven een aantal patiënten met uitgebreide borstkanker, die gunstig reageerden op toediening van farmacologische doseringen van progestativa (Stoll, 1969; figuur 7.2). Eind jaren zestig kwamen medroxyprogesteronacetaat en megestrolacetaat als belangrijkste vertegenwoordigers van progestativa naar voren, die indien voldoende hoog gedoseerd, activiteit vertoonden bij postmenopauzale gemetastaseerde borstkankerpatiënten. Italiaanse

188

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

onderzoekers, met name F. Panutti en collega’s en Mario De Lena en medewerkers van het Kankerziekenhuis in Bari, introduceerden zeer hoge doses medroxyprogesteronacetaat met gunstige objectieve en vooral subjectieve effecten bij vrouwen met uitgezaaide borstkanker (Panutti et al., 1979; De Lena et al., 1979). Dit gold ook voor behandeling met hoge doses megestrolacetaat (Muss et al., 1990). Deze behandelingen induceerden echter ook veel bijwerkingen. De laatste jaren zijn progestativa geleidelijk aan op een van de laatste plaatsen gekomen in het therapeutische arsenaal van de mammacarcinoombehandeling. Vanwege anabole en glucocorticoïde eigenschappen worden tegenwoordig hoge doseringen van progestativa als middel tegen cachexie ingezet. Beschouw ing

Het enthousiasme voor de hormonale behandeling van borstkanker had een cyclisch verloop. Na de introductie van de ovariëctomie rond 1900 viel deze aanpak al snel in ongenade, toen bleek dat de ingreep niet curatief was. Hernieuwde belangstelling ontstond in de jaren 1940-1960, toen een hele reeks van ablatieve maatregelen ter beschikking kwam, bijvoorbeeld ovariëctomie, adrenalectomie, hypofysectomie, en vele hormonale medicamenten zoals oestrogenen, androgenen en progestativa. De argumenten om in feite tumorstimulerende hormonen in te zetten tegen tumorgroei waren niet erg wetenschappelijk. Het is waarschijnlijk meer geluk dan wijsheid geweest, dat door de toen gebruikelijke relatief hoge milligramdoseringen tumorregressies werden waargenomen. Met de introductie van de chemotherapie in de jaren 1960-1970 verdween het enthousiasme weer, omdat de resultaten met hormonale maatregelen onvoorspelbaar waren en maar bij 20-30 procent een objectieve respons werd behaald die pas na zes tot acht weken optrad, terwijl met chemotherapie het responspercentage 60-70 procent kon zijn en sneller optrad. Rond 1980 kwam er een nieuwe rol voor de endocriene therapie omdat men toen, met de bepaling van de oestrogeenen progesteronreceptor in het tumorweefsel, de respons op hormonale maatregelen kon voorspellen. Bovendien kwamen toen nieuwe, minder toxische endocriene middelen ter beschikking, zoals tamoxifen en SERM’s, aromataseremmers en LHRH-analoga, waarmee ablatieve maatregelen konden worden omzeild. Oestrogenen, progestativa en androgenen kwamen daarmee op de laatste plaats in de endocriene behandeling terecht (Kardinal, 1992).

Hormonale behandeling van het prostaatcarcinoom De Schotse chirurg John Hunter (1728-1793) stelde al in 1786 vast dat de prostaat voor zijn ontwikkeling en waarschijnlijk ook voor zijn aanwezigheid af hankelijk is van de testes. Hij had gevonden dat de prostaat na castratie atrofieerde en dat

189

hoofdstuk 7

de vesiculae seminales bij eunuchen veel kleiner waren dan bij niet gecastreerde mannen. Was echter maar één testikel verwijderd, dan trad er geen atrofie van de vesiculae seminales op. Hunter beschreef verder dat er vóór de puberteit weinig verschil bestond tussen jongens en meisjes en dat de specifieke man-vrouwverschillen ontstonden tijdens de puberteit. Hij stelde vast dat wanneer de reproductieve fase van de vrouw voorbij is, de vrouw enige van haar vrouwelijke trekken verliest en er een trend is naar meer mannelijke eigenschappen. Hij nam ook waar dat vogels en zoogdieren met een uitgesproken en beperkt broedseizoen op verschillende momenten in het jaar opmerkelijke verschillen vertoonden in grootte en uiterlijk van de gonaden en de accessoire genitale organen. Hij stelde vast dat de rudimentaire spoor van de hen tot een goede mannelijke spoor uitgroeide als deze werd getransplanteerd in de poot van een haan, terwijl daarentegen de kleine spoor van de jonge haan sterk achterbleef in ontwikkeling als deze in de poot van een hen werd geïmplanteerd. Al deze originele experimenten van Hunter toonden de hormonale functie aan van de testes. Hoe het een en ander precies in zijn werk ging was echter niet duidelijk. A.A. Berthold, hoogleraar fysiologie van de universiteit van Göttingen, bracht in 1849 meer helderheid in het mechanisme achter deze verschijnselen. Hij stelde dat de testes hun werking op het lichaam uitoefenen, zowel algemeen als specifiek, door een bepaalde stof opgewekt door het testisweefsel. Hij postuleerde dat deze stof door de bloedstroom wordt getransporteerd naar de extragonadale organen. Deze stoffen werden door de fysioloog Sir William Bate Hardy (1864-1934) uit Cambridge ‘hormoon’ genoemd, afgeleid van het Griekse woord ormi dat stuwkracht betekent. Op basis van dit klassieke concept dat de normale groei van het weefsel wordt gereguleerd door een specifieke stof, ontstond het idee dat tumoren ook onder hormonale invloed staan (Raven, 1990). In 1893 stelde W. White, chirurg in Philadelphia, bij honden na castratie verkleining en gewichtsvermindering van de prostaat vast. Hij adviseerde daarom castratie als behandeling van blaasobstructie (Denmeade & Isaacs, 2002). In 1935 rapporteerde de groep van Clyde Deming, een uroloog aan de Yale Universiteit in New Haven in de Verenigde Staten dat castratie in zoogdieren leidde tot een verkleining van de normale prostaat, maar dat castratie niet hielp bij mannen met benigne hypertrofie. Een paar jaar later vonden Robert Moore en Allister McLellan dat oestrogeeninjecties atrofische veranderingen bewerkstelligden in prostaatepitheel, maar opnieuw dat ze geen effect hadden op prostaathypertrofie. Een belangrijke stap voorwaarts in de hormonale behandeling werd in 1929 gezet, toen de Amerikaanse biochemicus Edward Doisy (1893-1986) en medewerkers en de Duitser Adolf Butenandt (1903-1995) onaf hankelijk van elkaar oestron (het eerste oestrogeen op deze wijze bereid) in zuivere kristallijne vorm isoleerden uit urine van zwangere vrouwen (Huggins, 1966). Butenandt isoleerde later zuiver kristallijn andosteron in 1931 en progesteron in 1934. Hij kreeg in 1939 de Nobelprijs voor zijn werk op het gebied van de geslachtshormonen.

190

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

Van belang voor de controle op de behandeling van het prostaatcarcinoom was de ontdekking eind 1930 door Ethel en Alexander Gutman van de Columbia-universiteit in New York dat het zurefosfatasegehalte in het bloed bij gemetastaseerde prostaatkanker verhoogd is. Omstreeks dezelfde tijd introduceerde Charles B. Huggins, uroloog en hoogleraar chirurgie aan de universiteit van Chicago, ook methoden om het effect van verschillende hormoonmanipulaties op de prostaatfunctie te meten. Hij vond dat castratie of oestrogeentoediening resulteerde in klieratrofie, die hersteld kon worden door de toediening van androgenen. Hij toonde ook in honden aan dat de zure fosfataseproductie afnam na androgeenablatie (Kardinal, 1985). Langzamerhand is de meting van het zure fosfatasegehalte verdrongen door de bepaling van het prostaatspecifiek antigeen, het PSA, dat betrouwbaarder is voor de vaststelling van pathologisch veranderd prostaatweefsel. PSA werd ontdekt door professor Richard Ablin en medewerkers van de universiteit van Arizona, die hun pionierswerk in 1970 publiceerden. Dit was negen jaar eerder dan T.J. Wang van de Afdeling Research en Ontwikkeling van Hybritech in San Diego, die vaak aangehaald wordt als de ontdekker van het PSA. Wang heeft wel het PSA gezuiverd en gekarakteriseerd (Zaviacic, 1997). Een belangrijke verbetering van de PSA-test was de introductie van de PCA3urinetest met een hogere specificiteit en sensitiviteit. PCA3 staat voor prostaatkankergen 3 en werd in 1999 als eerste beschreven door Marion Bussemakers uit de groep van professor Jack Schalken van de Radboud Universiteit in Nijmegen en Bill Isaacs van de Johns Hopkins University in Baltimore. De test wordt verricht op een urinemonster na rectaal toucher (Bussemakers et al., 1999; De Kok et al., 2002). De gunstige effecten van androgeenablatie bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom werden pas vastgesteld in 1941, nadat Huggins en Clarence Hodges, op dat moment nog medisch student bij hem, deze patiënten hadden behandeld met verwijdering van de testikels of orale oestrogenen in de vorm van stilboestrol. Huggins was daarmee de eerste die een systemische benadering koos voor de behandeling van prostaatkanker. Castratie resulteerde in een toename van gewicht, eetlust en hematocriet en wat nog belangrijker was: in vermindering van pijn. Voor zijn ontdekkingen omtrent de hormonale behandeling van prostaatcarcinoom kreeg hij in 1966 de Nobelprijs die hij moest delen met Francis Peyton Rous die in 1910 ontdekt had dat virussen kanker konden veroorzaken, zoals besproken in hoofdstuk 2 (Denmeade & Isaacs, 2002). De ontdekking van het gunstige effect van androgeenablatie leidde tot vele grote klinische onderzoeken. Een van de belangrijkste was een gerandomiseerd onderzoek dat in 1960 gestart werd door de Veterans Administration Cooperative Urologic Research Group (VACURG), die in 1967 concludeerde dat een behandeling met di-ethylstilboestrol even effectief is als een orchidectomie. Er kwamen echter ook twee belangrijke problemen met systemische hormonale therapie naar voren. In de eerste plaats bleek er een verhoogd risico op cardiovasculaire problemen en

191

hoofdstuk 7

trombo-embolische complicaties op te treden en in de tweede plaats stelde men vast dat met castratie en oestrogeentoediening geen genezing te bereiken was. Om de trombo-embolische complicaties te omzeilen, introduceerde men daarom di-ethylstilboestrol als ‘prodrug’ door er twee fosfaatgroepen aan te binden. Hierdoor ontstond fosfestrol, een inactieve transportvorm waarvan de actieve vorm specifiek ontstaat in prostaatweefsel met zijn hoge zure fosfataseactiviteit (Brock et al, 1988). Het idee hierachter was goed maar helaas bleek dat de stof bij passage van de darmwand grotendeels gehydrolyseerd wordt tot di-ethylstilboestrol, waardoor het beoogde effect van een mindere toxiciteit en hogere activiteit voor een groot deel verdwijnt. Het was wederom Huggins die, dit keer met een andere student van hem, W.W. Scott, vaststelde dat bilaterale adrenalectomie bij een recidief van tumorgroei na castratie weer tijdelijk voordeel bood. Anderen vonden eenzelfde gunstig effect met hypofysectomie. Nieuwe benaderingen in de jaren zestig tot tachtig richtten zich op de blokkade van de androgeenproductie in de bijnieren en op het remmen van de androgeeninteractie met doelwitweefsel. De al bij de hormonale behandeling van het mammacarcinoom genoemde Andrew Schally, die in 1971 de structuur bepaald had van het hypothalamische luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) en in staat was hiervan agonisten te maken, was ook betrokken bij het klinisch onderzoek met deze stof bij prostaatcarcinoom. Hij en ook anderen stelden vast, dat toediening hiervan in de beginfase van de behandeling leidde tot een voorbijgaande verhoging van de testosteronspiegel, gepaard gaande met pijn en obstructieverschijnselen. Bij continuering van de behandeling met deze agonisten trad downregulatie op van de hypofysereceptoren voor LHRH en vermindering van de LH- en FSH-spiegels. Dit resulteerde in eenzelfde verlaging van de testosteronspiegels als gezien wordt na castratie. Schally en medewerkers toonden aan dat patiënten met uitgebreid prostaatcarcinoom behandeld met LHRH-agonisten een daling van 75 procent lieten zien van de serumtestosteronspiegel, een normalisering van het zure fosfatasegehalte en een sterke vermindering van botpijnen. Voor zijn gehele wetenschappelijke oeuvre kreeg Schally in 1977 de Nobelprijs. Er zijn sindsdien verschillende synthetische LHRH-agonisten ter beschikking gekomen. Het grote voordeel hiervan is dat ze in tegenstelling tot behandeling met oestrogenen geen verhoogde kans op trombo-embolische complicaties geven. In gerandomiseerde klinische trials met grote aantallen patiënten werden de verschillende mogelijkheden van androgeenablatie zoals orchidectomie, oestrogeentoediening en LHRH-agonisten vergeleken. Hieruit bleek dat al deze mogelijkheden vrijwel eenzelfde effectiviteit vertoonden van 70 tot 80 procent vermindering van tumorgroei bij symptomatische patiënten (Denmeade & Isaacs, 2002). In de late jaren zestig werd de androgeenreceptor ontdekt en gekarakteriseerd door drie afzonderlijke groepen, die van Shutsung Liao van de universiteit van Chicago, van Nicolaas Bruchovsky van de Southwestern Medical School in Dallas,

192

de geschiedenis van de hormonale behandeling van k anker

Texas en van W.I.P. Mainwaring van de endocrinologische afdeling van het Imperial Cancer Research Fund in Londen. Dit was de eerste stap in de ontwikkeling van antiandrogenen. Het eerste middel was cyproteronacetaat. Dit werd ontwikkeld in 1962 door F. Neuman en medewerkers van de Duitse farmaceutische firma Schering in Berlijn, die later overgenomen werd door Bayer en nu Bayer Schering Pharma wordt genoemd. Daarna hebben meerdere farmaceutische firma’s zich toegelegd op de synthese van andere antiandrogenen en vooral op niet-steroïdale middelen, omdat deze minder hormonale bijwerkingen zouden kunnen hebben (Mainwaring et al., 1987). Ze slaagden erin f lutamide, bicalutamide en nilutamide te ontwikkelen. Hoewel deze middelen beter worden verdragen dan androgeenablatie, bleken ze toch wat totale overleving en progressievrije overleving betreft slechter te scoren dan medicamenteuze en chirurgische castratie. Een logische stap verder werd voorgesteld door de Canadese arts Ferdinand Labrie van de Laval universiteit in Quebec City in Canada, namelijk het combineren van antiandrogenen met castratie. Zijn resultaten waren zó goed dat ze inspireerden tot vele gerandomiseerde trials, maar helaas bleek bij een meta-analyse van de resultaten dat er geen of nauwelijks voordeel werd gezien ten opzichte van monotherapie (Denmeade & Isaacs, 2002).

Tot slot Nog enkele zaken zijn vermeldenswaard rond de hormonale behandeling van kanker. In 1929 prepareerden twee teams van fysiologen in de Verenigde Staten, F.A. Hartmann en zijn collega’s van de Universiteit van Buffalo en W.W. Swingle en J.J. Pfiffner van Princeton, extracten van de bijnierschors, die in staat waren om de effecten van bijnierschorsinsufficiëntie op te vangen. Aanvankelijk hoopte men dat deze mengsels werkzaam waren bij de behandeling van brandwonden en bepaalde infecties, maar dit bleek niet het geval te zijn, waardoor de belangstelling voor deze middelen afnam tot 1941. Met de dreiging voor Amerika van de Tweede Wereldoorlog, benaderden de Amerikaanse militaire autoriteiten de National Research Council van de VS met het verzoek hormonen van de bijnierschors te maken. Edward C. Kendall (1886-1972), een chemicus aan de Mayo Clinic in Rochester, Minnesota was een van de wetenschappers die dit werk toegewezen kreeg. Met zijn team identificeerde Kendall een aantal stoffen uit de bijnierschors waarvan de meest interessante een voorlopige aanduiding kregen met de letters A, B, E en F. Bijzondere aandacht werd gericht op compound E. In 1944 slaagden Kendall en zijn groep erin deze stof te isoleren en te karakteriseren. De stof kreeg later de naam cortison. Voor hun ontdekkingen betreffende de hormonen van de bijnierschors deelde Kendall de Nobelprijs voor Geneeskunde in 1950 met Tadeus Reichstein (1897-1996) uit Zwitserland en zijn mede-Amerikaan Philip Showalter

193

hoofdstuk 7

Hench (1896-1965) (Kendall, 1950). In 1944 werd door F.R. Heilmann en Kendall vastgesteld dat cortison effectief was bij de behandeling van het lymfosarcoom bij de muis (Heilmann & Kendall, 1944). Cortison werd daarom later geïncorporeerd in allerlei schemata voor de behandeling van lymfoproliferatieve aandoeningen. Ook bij de behandeling van borstkanker is cortison een tijdlang onderzocht. Lawson Wilkins en medewerkers van de Johns Hopkins Medical School in Baltimore stelden in 1952 vast dat cortisontoediening leidt tot een vermindering van de oestrogeenuitscheiding door de bijnieren en dat langdurige toediening uiteindelijk leidt tot atrofie van de bijnierschors. Toediening van cortison wordt daarom wel beschouwd als een vorm van medicamenteuze adrenalectomie. Toch moet de conclusie uit alle onderzoeken in het verleden naar de behandeling van borstkanker met corticosteroïden zijn, dat cortison vaak wel een subjectieve verbetering van klachten geeft, maar dat er geen objectieve tumorregressie te verwachten is. Corticosteroïden worden ook toegepast als palliatieve maatregel bij complicaties van kanker. Ook van endometriumcarcinoom is bekend dat deze tumor gunstig kan reageren op behandeling met hormonen, en wel met progestativa. De eerste beschrijvingen daarvan werden rond 1960 gepubliceerd (Kistner et al., 1962; Kistner et al., 1965).

194

[8] De achtergronden van de doelwittherapie en de start van een nieuwe benadering

Inleiding Sinds een jaar of dertig weten we dat de oorzaak van kanker gelegen is in de genen. Dit heeft een enorme ontwikkeling in gang gezet om middelen te vinden die erop gericht zijn de oorzaak aan te pakken. Het is duidelijk dat behandeling gericht op de oorzaak een rationelere benadering van het probleem vormt dan een behandeling met chemotherapie gericht op de gevolgen van de ontsporing van de genen. Door deze nieuwe aanpak bestaat de mogelijkheid alleen de kankercel uit te schakelen. De kansen op een definitieve genezing worden daarmee groter en bovendien wordt vermeden dat gezonde cellen vernietigd worden. Deze specifieke aanpak, die eeuwenlang een droom bleef, lijkt nu werkelijkheid te worden. Toen in 1953 de DNA-structuur door Watson en Crick was opgehelderd, dachten veel wetenschappers dat het probleem kanker ook snel zou worden opgelost. Toch bleek dit niet zo eenvoudig als aanvankelijk gedacht. Na de Britse overwinning onder leiding van Montgomery op de Duitsers bij de slag van El Alamein in 1942 zei Winston Churchill: ‘Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning’ (King, 1998). Ik denk dat wat kanker betreft nu ‘the end of the beginning’ is ingegaan, met de introductie van de nieuwe behandelingsmodaliteit die doelwittherapie of kankercelspecifieke therapie wordt genoemd en die internationaal bekend is onder de naam targeted therapy. Hoewel de introductie van deze behandeling nog zeer recent is, heb ik een beschrijving hiervan opgenomen om een volledig overzicht van de huidige kankerbehandeling te geven. Met de term doelwittherapie wordt een nieuwe generatie van kleine moleculen en monoklonale antilichamen aangeduid die op weldoordachte basis zijn ontworpen om specifieke transcriptie- en signaaltransductiewegen te remmen, die essentieel zijn voor de groei en overleving van kankercellen. Ter verduidelijking van de definitie het volgende: een gen, dus een deeltje van de DNA-keten, oefent zijn functie uit doordat het de cel aanzet tot het vormen van een eiwit. Het DNA wordt daartoe eerst ‘overgeschreven’ in RNA. Dit heet transcriptie. Het RNA

195

hoofdstuk 8

produceert het eiwit. Dit eiwit wordt uitgescheiden en werkt, af hankelijk van zijn vorm, in op de cel die het gevormd heeft of op andere cellen. Daartoe koppelt het eiwit zich aan een receptor op de celmembraan. Deze receptor bestaat uit drie domeinen: een extracellulaire bindingsplaats, een transmembraandomein en een intracellulair kinasedomein. Is het eiwit gehecht aan de receptor, dan gaat er via een cascade van biochemische omzettingen een signaal naar de celkern. Dit signaal werkt in op het DNA-molecuul en in het geval van kanker zet het aan tot groei van de cel. Wordt dit signaal geblokkeerd, dan stopt de celvermenigvuldiging. De overdracht van de receptor naar het DNA heet signaaltransductie (Hobday & Perez, 2005). Een andere definitie van doelwittherapie luidt: behandeling met een geneesmiddel dat specifiek werkt op een goed gedefinieerd doelwit of op een biologisch ‘traject’, dat indien geïnactiveerd regressie of destructie veroorzaakt van het kwaadaardige proces. Voorbeelden van dit soort behandeling zijn hormonale behandelingen bij borst- en prostaatkanker met als aangrijpingspunt de hormoonreceptor in de tumorcel (hoofdstuk 6), kleinmoleculaire remmers van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), blokkeerders van invasie- en metastaseringsbevorderende eiwitten en enzymen, en antiangiogenesemiddelen. Veel onderzoekers beschouwen nog als aanvulling op de bovengenoemde begripsbepalingen: antikankerantilichamen met daaraan gekoppeld cytotoxische isotopen, cytostatica of celdodende vergiften, die kwaadaardige cellen met het antigeen waar het antilichaam op gericht is, opzoeken en doden (Ross et al., 2004). Er zijn momenteel veel van deze middelen in onderzoek. Ik beperk me hier tot de in Nederland geregistreerde middelen.

Doelwittherapie met monoklonale antilichamen Antilichamen zijn immuunglobulinen die antigenen herkennen en ermee reageren. Antigenen zijn meestal eiwitten opgebouwd uit een kralensnoer van aminozuren. Wanneer een antilichaam zich bindt aan een antigeen, wordt het antigeen onwerkzaam. Er zijn de laatste tien jaar vele monoklonale antilichamen geproduceerd die de celgroei kunnen stoppen en tot de doelwittherapie gerekend kunnen worden. De namen van middelen die tot deze groep behoren eindigen op ‘mab’ afgeleid van monoclonal antibody. De behandeling met antilichamen gaat terug tot het eind van de negentiende eeuw. J. Héricourt en C. Richet dienden indertijd aan patiënten met uitgebreide vormen van melanoom een serum toe, opgewekt in honden en ezels tegen hun eigen tumoren. Ze concludeerden in 1895 dat voor een goed effect antistoftherapie gecombineerd diende te worden met radicale chirurgie (Héricourt & Richet, 1895). Antilichamen werden voor het eerst theoretisch beschreven door Paul Ehrlich, die in 1908 de Nobelprijs kreeg voor zijn werk op het gebied van de immunologie.

196

de achtergronden van de doelwit ther apie

Zijn side chain theory was de eerste theoretische beschrijving van wat wij tegenwoordig antilichamen noemen. Vele pogingen om met antisera het kankerproces te keren zijn gepubliceerd maar waren niet effectief (zie hoofdstuk 9 over immuuntherapie). Pas na de ontwikkeling van de hybridomatechnologie in de jaren zeventig door Georges J.F. Köhler (1946-1995) van het Instituut voor Immunologie in Basel en César Milstein (1927-2002) uit Cambridge op basis van ideeën van Niels Jerne (1911-1994), ook werkzaam aan het Instituut voor Immunologie in Basel, begon men serieus te denken dat antilichamen in voldoende hoeveelheden beschikbaar konden komen om voor therapie te kunnen worden aangewend. Bij deze hybridomatechniek wordt een muizenmyeloomcellijn gefuseerd met miltcellen van een muis. Deze fusie resulteert in een kloon van cellen die de eigenschap van de myeloomcellijn om in weefselkweek onbepaald door te groeien behoudt, evenals de mogelijkheid van de miltcellen om een specifiek soort antilichaam te produceren. Deze specifieke antilichamen kunnen zodoende in grote hoeveelheden geproduceerd worden en worden monoklonale antilichamen genoemd. Voor de ontwikkeling van deze techniek kregen Köhler, Jerne en Milstein in 1984 de Nobelprijs (Grillo-López, 2000). Met behulp van deze techniek zijn vele verschillende antilichamen tegen antigenen geproduceerd die van invloed zijn op de groei van tumoren, zoals trastuzumab, cetuximab, rituximab en bevacizumab, een antilichaam dat via remming van de groei van vaten in het gezwel de tumorgroei stopt. Het wordt gerangschikt onder de angiogeneseremmers. Om het verhaal van de angiogeneseremmers compleet te maken wordt ook aandacht besteed aan thalidomide, ofschoon dit geen antilichaam is. De ontdekking en ontwikkeling van deze middelen zullen hier worden besproken. Tr ast uz um ab

Een interessante voorgeschiedenis kent trastuzumab, een monoklonaal antilichaam belangrijk bij de behandeling van het mammacarcinoom. In 1979 extraheerde Lakshmi Charon Padhy, een postdoc afkomstig uit Bombay, in het laboratorium van Robert Weinberg (1942-) aan het Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, DNA van neurologische tumoren van de rat en injecteerde deze in normale muizencellen. Deze cellen veranderden in kankercellen. Padhy ontdekte dat deze kankercellen soms een immuunreactie opwekten bij de muis ten gevolge van een bijzonder ratteneiwit op het oppervlak van de muizencellen. Dit eiwit was een product van een van de genen van de rattentumor. Weinberg doopte het gen dat de kankercellen maakte ‘neu’, omdat het als eerste ontdekt was in tumoren van het neurologische systeem. Daarna vergat hij de ontdekking min of meer. Hij legde zich meer toe op het klonen van het ras-oncogen. Het zou nog meerdere jaren duren voordat Ullrich en Slamon de cruciale rol van het neu-gen bij de carcinogenese vaststelden, zoals wij later zullen zien. Pas later

197

hoofdstuk 8

ontdekte Weinberg dat het neu-eiwit nu juist de stof was die het oncogen gebruikt om een normale cel te transformeren tot een kankercel. Weinberg: ‘Ik kan me wel voor m’n kop slaan, omdat ik zo monomaan bezig was met andere ideeën en ik niet die verbinding legde. Het bewijs zou in een slechts één nacht durend experiment te leveren zijn geweest, maar we deden het niet.’ Had hij deze verbinding wel gelegd, dan zou hem dat ongetwijfeld, samen met Varmus en Bishop, de Nobelprijs hebben opgeleverd. Weinberg sprak: ‘Veel personen zeiden mij: “Jij bent de volgende, Bob.”’ Maar toen Varmus en Bishop in 1989 de prijs kregen, was er geen derde winnaar. Weinberg, die elke belangrijke prijs op wetenschappelijk gebied had gewonnen, behalve de belangrijkste, probeerde filosofisch te zijn. ‘Hoeveel is nodig om je gelukkig te maken?’, vroeg hij zich af. ‘En wie zal zich over vijftig jaar nog zorgen maken, wie de Nobelprijs heeft gewonnen?’ (Bazell, 1998). Een andere belangrijke onderzoeker die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van trastuzumab was Axel Ullrich, geboren in Duitsland. Hij won een postdoctorale stageplaats aan de universiteit van Californië in San Francisco (UCSF). Toen hij in 1975 bij de UCSF arriveerde, werkten daar ook Bishop en Varmus aan het kippenoncogen, zoals beschreven in hoofdstuk 2, en hielp Herbert Boyer, medeoprichter van Genentech – een van de eerste biotechnologiefirma’s in de wereld – mee aan de ontwikkeling van een techniek om genen te splitsen. Het was dus een zeer stimulerende omgeving voor deze jonge bioloog. Zijn eerste ontdekking was de isolatie van het gen dat insuline produceert. Hij slaagde erin het gen in bacteriën over te brengen, waardoor deze bacteriën insuline gingen produceren. Hij legde zo mede de basis voor de recombinante techniek, het overbrengen van DNA in een andere soort, van groot belang voor de biotechnologie-industrie. In 1977 ging Ullrich werken bij Genentech. Daar ging hij zich toeleggen op het terrein van kanker, door de epidermale groeifactor te bestuderen. Deze factor was in 1960 ontdekt door de Amerikaanse biochemicus Stanley Cohen (1922-) van de afdeling Zoölogie van de universiteit van Washington in St. Louis, tijdens zijn onderzoek aan de zenuwgroeifactor. Deze factor was als eerste gevonden door de uit Italië afkomstige Rita Levi-Montalcini (1909-). Zij ontdekte in 1952 dat een door muizentumorcellen uitgescheiden factor de uitgroei van zenuwen in een kippenembryo stimuleerde. Het eiwit werd in 1957 door Levi-Montalcini en Cohen gezuiverd uit slangengif en muizenspeekselextract en werd zenuwgroeifactor genoemd. Toen Cohen een extract van een speekselklier in pasgeboren muizen spoot, zag hij een onverwachte versnelling van de ontwikkeling van de muizen. Ze vertoonden een vroegtijdige opening van de oogleden en het doorkomen van de tanden. Cohens verklaring voor dit verschijnsel was dat het speekselklierextract naast de zenuwgroeifactor nog een andere groeifactor bevatte. Hij noemde die factor de epidermale groeifactor (EGF) omdat deze de groei van epitheelcellen in

198

de achtergronden van de doelwit ther apie

huid en cornea kon stimuleren. Cohen en Levi-Montalcini kregen voor de ontdekking van deze groeifactoren in 1986 de Nobelprijs. EGF behoort, net als de hormonen, tot de klasse van groeifactoren die niet alleen de groei reguleren maar ook elke lichaamsfunctie, zoals spijsvertering, bloeddruk, slapen en ademhalen. Deze groeifactoren geven hun boodschap niet door aan elke cel, maar alleen aan cellen die een receptor hebben, een specifieke antenne. De opdrachten die de EGF’s doorgeven zijn altijd dezelfde: groeien en delen. Dit doen ze door zich te hechten aan de EGF-receptor op het celoppervlak. Dit proces wordt geïlustreerd in figuur 8.1. In tegenstelling tot de hormonen verspreiden de EGF’s zich niet over het hele lichaam maar gaan slechts van de ene cel naar de volgende. Vele onderzoekers hebben zich toegelegd op de bestudering van de EGF. Het bleek dat EGF, via de productie van pro-angiogene factoren zoals de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), betrokken is bij de vorming van bloedvaten, een proces dat essentieel is voor nieuwe weefselvorming en voor de groei van kwaadaardige aandoeningen. Bovendien werd gevonden dat blokkade van de EGF-receptor de VEGF-expressie vermindert in tumorcellen, waardoor minder vaten aangemaakt worden, wat de groei van de tumor vertraagt. Ullrich werd in 1983 uitgenodigd door Michael Waterfield, hoofd van het Protein Chemistry Laboratory van het Imperial Cancer Research Fund (nu Cancer Research, UK) in Londen, een scheikundig expert op het gebied van eiwitten. Waterfield dacht dat hij aanwijzingen had gevonden voor de wijze waarop een oncogen in feite kanker veroorzaakt. Hij vertelde Ullrich dat hij het eiwit, dat functioneerde als de EGF-receptor, had gezuiverd. Hij dacht dat de EGF-receptor identiek was aan het eiwitproduct van het oncogen erb-b, dat een leukemie veroorzaakt in kippen. Ullrich had de uitnodiging van Waterfield te danken aan het feit dat hij wereldwijd bekend stond als een meesterkloner, een tovenaar in het isoleren van de specifieke stukjes van het DNA waaruit een gen bestaat. Waterfield vroeg hem om het gen van de menselijke EGF-receptor te kloneren door uit te gaan van de structuur van het eiwit en dan terug te werken. Het lukte Ullrich om het gen te isoleren (Bazell, 1998). Met het gen in de hand slaagden Waterfield, Ullrich en de Israëlische eiwitdeskundige Joseph Schlesinger er als eersten in het experimentele bewijs te leveren voor de uitermate belangrijke theorie dat groeifactoren te maken hebben met kanker. Zij toonden in 1984 aan dat het oncogen erb-b inderdaad een gemuteerde vorm is van het gen dat programmeert voor de EGF-receptor (Ullrich et al., 1984). Terug uit Londen begon Ullrich te zoeken naar genen in het DNA van de mens die lijken op de EGF-receptor. Het eerste gen dat hij vond noemde hij Her-2, een acroniem van human-epidermal-growth-factor receptor-2. Het gen dat hij gekloond had voor Waterfield zou Her-1 zijn geweest. Later bleek er een hele familie van Herreceptoren te bestaan, ook wel de Erb-b-familie van tyrosinekinasereceptoren genoemd. Met de bestaande kloneringstechniek kon Ullrich vaststellen welk eiwit

199

hoofdstuk 8

het gen produceerde. Het was hetzelfde eiwit dat in 1979 verschenen was op de muizencellen in het laboratorium van Weinberg, en dat had geleid tot de ontdekking van het neu-oncogen. Vanuit een geheel andere invalshoek had hij dus opnieuw neu gevonden. Het gen is sindsdien bekend als het Her-2/neu-gen of Erb-b2. Nog een belangrijke man in de productie van trastuzumab is Dennis Slamon geweest, een medisch oncoloog met een doctoraat in de celbiologie. Toen hij klaar was met zijn opleiding, ging hij werken aan de UCLA, de universiteit van Californië in Los Angeles. Naast zijn klinische werk verrichtte hij onderzoek. Hij legde een collectie aan van vers tumorweefsel van diverse soorten kankers. Hij sloot een samenwerkingsovereenkomst met Ullrich. Ullrich zou hem DNA-monsters van zijn gencollectie sturen en Slamon zou onderzoeken of deze overeenstemden met de DNA-extracten van zijn tumoren. Slamon vond dat Her-2/neu van Ullrich overeenkwam met DNA-extracten van bepaalde mamma- en ovariumkankers. Ulrich en Slamon ontdekten dat dit oncogen niet was gemuteerd, maar dat de cellen met dit gen een normaal eiwit produceerden in abnormale hoeveelheden. Dit fenomeen wordt overexpressie genoemd. Verder onderzoek toonde aan dat dit eiwit op het celoppervlak verscheen als een receptor, gelijkend op de EGF-receptor (Bazell, 1998). Het bleek dat op het oppervlak van een normale cel 50.000 tot 100.000 EGF-receptoren zitten. Verder kwam de EGF-receptor voor op verschillende soorten kankercellen, zoals op cellen van het coloncarcinoom, van hoofdhalstumoren, pancreas- en niet-kleincellige longcarcinomen, van borst-, nier- en ovariumcarcinomen en van gliomen en blaastumoren. In veel gevallen is het aantal EGF-receptoren op deze kwaadaardige cellen groter dan op normale cellen. Bij sommige mammacarcinoomcellen loopt hun aantal zelfs op tot twee miljoen receptoren per cel (Herbst & Langer, 2002). Nadat Slamon had vastgesteld dat Her-2/neu bij veel borstkankerpatiënten sterk verhoogd was, nam hij contact op met William McGuire, een legendarische onderzoeker in San Antonio, die jarenlang de invloed van hormonen op borstkanker had bestudeerd (hij werd al eerder genoemd in hoofdstuk 7 in het deel over borstkanker en hormonen). McGuire had een grote verzameling ingevroren tumoren met een gedetailleerd verslag van de medische geschiedenis van de patiënten van wie het tumorweefsel af komstig was. Hij gaf zijn jonge medewerker Gary Clark de opdracht met Slamon te gaan samenwerken. Deze samenwerking resulteerde in een publicatie in 1987 waarin ze schreven dat ze hadden vastgesteld dat kankers met een overexpressie van Her-2/neu een slechte prognose hadden. De oorzaak hiervan was dat deze kankers vaker neigden te recidiveren, sneller metastaseerden en meestal dodelijk verliepen (Slamon et al., 1987). De volgende stap in Slamon en Ullrich’s speurtocht naar het belang van Her-2/neu was, dat ze Her-2/neu toevoegden aan normale cellen in vitro en zagen dat deze cellen kankercellen werden. Ullrich liet vervolgens medewerkers van de immunologische afdeling van Genentech monoklonale antilichamen maken tegen Her-2/neuantigeen. Toen Ullrich en Slamon dit monoklonale antilichaam toevoegden aan

200

de achtergronden van de doelwit ther apie

borstkankercellen met een overexpressie van Her-2/neu, stopten de kankercellen met groeien en delen. Een zeer interessante en belangrijke waarneming. Ze zagen het succes al opdoemen van een nieuwe behandeling van kanker. Maar voor een eventuele toepassing bij de mens moesten er nog meerdere hindernissen genomen worden. De monoklonale antilichamen die men ontwikkeld had, waren namelijk afkomstig van genen van de muis, dus bestaande uit muizeneiwitten. Het probleem is dat wanneer deze antilichamen aan de mens worden toegediend, er antilichamen, HAMA’s genoemd (human anti-mouse antibodies) tegen dat eiwit worden gevormd. Bij een tweede toediening neutraliseren die het antilichaam gericht tegen de kankercellen en bovendien kunnen ze gevaarlijke allergische reacties oproepen. Gelukkigerwijs had Genentech Paul Carter aangetrokken, een 29-jarige Engelsman die op de Medical Research Council Laboratoria in Cambridge had geleerd hoe een monoklonaal antilichaam ‘menselijk’ kon worden gemaakt. Het doel hierbij is het maken van een biologisch equivalent van een wolf in schaapskleren, dus een muizeneiwit dat het lichaam herkent als een menselijk eiwit. Hierbij wordt het grootste gedeelte van het antilichaam gehumaniseerd en behoudt alleen het belangrijkste, bindende gedeelte zijn muizenoorsprong. Toen het gelukt was om het monoklonale antilichaam te humaniseren, deden zich opnieuw moeilijkheden voor. Het bleek dat Genentech aanvankelijk geen brood zag in de ontwikkeling van het monoklonale antilichaam, bang dat het geïnvesteerde geld niet terugverdiend zou worden. Maar gelukkig kwam er hulp uit onverwachte hoek. Slamon, die heilig geloofde dat hij een belangrijk geneesmiddel op het spoor was gekomen, nam contact op met Lilly Tartikoff, echtgenote van tv-producent Brandon Tartikoff, die hij in het verleden had behandeld voor de ziekte van Hodgkin. Uit dankbaarheid voor de goede zorg die Slamon verleend had aan haar echtgenoot, begon ze geld in te zamelen voor zijn onderzoek. Ook nam ze contact op met Ronald Perelman, directeur van de cosmeticareus Revlon, om het Revlon/UCLA Women’s Cancer Research Program op te zetten. Het lukte hen zodoende voldoende geld binnen te halen om de productie van trastuzumab mogelijk te maken. Dit was de start van de succesvolle ontwikkeling van trastuzumab (figuur 8.1 en 8.2). Klinisch onderzoek leerde vervolgens dat dit antilichaam alleen en ook in combinatie met cytostatica een grote aanwinst vormt op het therapeutische arsenaal tegen mammacarcinoom (Bazell, 1998). Cet ux im ab

Het werkingsmechanisme van cetuximab lijkt veel op dat van trastuzumab, maar het is actief tegen andere vormen van kanker. Dr. John Mendelsohn, werkzaam aan de universiteit van Californië in San Diego, veronderstelde al in 1980 dat de EGFreceptor een belangrijk doelwit zou kunnen zijn voor geneesmiddelen tegen kanker. Samen met zijn collega dr. Gordon Sato, een celbioloog en milieuactivist, was hij in staat een monoklonaal eiwit hiertegen te produceren. Ze beschreven het in 1983 (Sato et al., 1983). De commerciële productie van dit antilichaam werd toever-

201

hoofdstuk 8

FIGUUR 8.1 De groeifactoren gevormd en uitgescheiden door de

tumorcel geven via de binding aan de receptor een signaal naar de kern waarop de cel zich gaat vermenigvuldigen.

signaaltransductie

tumorcel celproliferatie

figuur 8.2 Bij aanwezigheid van trastuzumab of van cetuximab wordt de binding aan de receptor voor respectievelijk HER2 dan wel EGFR van de groeifactor geblokkeerd waardoor de signaaloverdracht naar de kern niet plaatsvindt en de groei van de cel stopt. Andere monoklonale antilichamen kunnen op dezelfde manier de actie van andere groeifactoren (hier niet weergegeven) blokkeren.

geen signaaltransductie

tumorcel geen celproliferatie

202

de achtergronden van de doelwit ther apie

trouwd aan het biofarmaceutische bedrijf ImClone Systems. Het was ook een muizenantilichaam en werd gecodeerd als IMC C225. Het antilichaam was in staat de groei van tumorcellijnen evenals tumorxenotransplantaten in naakte muizen die een expressie van de EGF-receptor vertoonden te remmen (Mendelsohn & Baselga, 2000). Vervolgens lukte het om dit muizenantilichaam te humaniseren, waardoor het monoklonale antilichaam cetuximab ontstond (Goldstein et al., 1995). Verder onderzoek liet zien dat cetuximab in staat was de productie van meerdere angiogenetische factoren te remmen (figuur 8.1 en 8.2). Bij preklinisch en klinisch onderzoek bleek dat het alleen en in combinatie met irinotecan een aanwinst vormt bij de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Cetuximab lijkt ook het resultaat van radiotherapie te verbeteren. Al voordat het bewijs hiervoor geleverd werd, waren er aanwijzingen dat het zinvol zou kunnen zijn cetuximab te combineren met radiotherapie. Ang et al. demonstreerden in 2002 de prognostische waarde van EGF-receptorexpressie in tumorbiopten van patiënten met plaveiselcarcinomen in het hoofd-halsgebied (Ang et al., 2002). Vervolgens stelden twee grote studies de voorspellende waarde vast van de EGFreceptorstatus op de uitkomst van radiotherapie. In een multicenter gerandomiseerd onderzoek naar hoofd-halstumoren waarbij radiotherapie gecombineerd werd met cetuximab, bleken de lokale controle en de overleving met de combinatie significant beter (Bonner et al., 2006). Angiogeneser emmer s

Een belangrijk aangrijpingspunt voor nieuwe geneesmiddelen is de vaatontwikkeling in de tumor. In 1939 postuleerden A. Gordon Ide, Norman H. Baker en Stafford L. Warren van de Universiteit van Rochester en medewerkers het bestaan van een van de tumor af komstige bloedvatgroei-stimulerende factor die de groeiende tumor van een nieuw vaatbed voorzag. Op basis van de observatie dat een lokale toename in vaatdichtheid voorafgaat aan een snelle tumorgroei, stelden G.H. Algire en H.W. Chalkley van het NCI een paar jaar later vast dat de snelle groei van tumortransplantaten af hankelijk is van de ontwikkeling van een rijke vasculaire voorziening. Op het onderzoeksterrein van de angiogenese was het daarna een tijd lang rustig, totdat in de jaren zestig zowel Melvin Greenblatt en Philippe Shubik van de Chicago Medical School als Robert L. Ehrmann en Mogens Knoth van de Technische universiteit van Darmstadt aanwijzingen vonden dat tumorangiogenese bemiddeld wordt door diffunderende factoren geproduceerd door de tumorcel (Ferrara et al., 2004). In 1971 schreef Judah Folkman, kinderchirurg aan de Havard Medical School in Boston, dat beïnvloeding van de angiogenese een belangrijk doelwit kan zijn voor therapie (Folkman, 1971). Hij kwam op dit idee door zijn ervaringen in het leger. Folkman (1933-2008) werd tijdens zijn opleiding tot chirurg opgeroepen om zijn militaire dienstplicht te vervullen bij de marine. Hij had het geluk dat hij geen

203

hoofdstuk 8

militaire taak kreeg maar dat hem gevraagd werd om onderzoek te doen. Het was in de tijd dat de regering een hernieuwde belangstelling kreeg voor research op een breed terrein. Nog geen drie jaar eerder, in 1961, had de Sovjet-Unie de eerste satelliet, de Spoetnik, gelanceerd, voor de regering het sein dat een nieuw, zeer competitief wetenschappelijk tijdperk was aangebroken. Het was het hoogtepunt van de koude oorlog en een stroom geld werd toegekend aan vele takken van wetenschap, om zo snel mogelijk een militair programma en een ruimteprogramma mogelijk te maken. Het doel werd grotendeels bereikt toen de Amerikaan Neil Armstrong op 21 juli 1969 als eerste voet op de maan zette. Als eerste taak moest Folkman een hartchirurg assisteren bij het draaiend houden van een hart-longmachine. Vervolgens kreeg hij de opdracht om na te gaan of er middelen gevonden konden worden die in noodsituaties vers bloed konden vervangen. Hij en zijn mededienstplichtige en wetenschapper Fred Becker kwamen op het idee om hiervoor hemoglobine te gaan gebruiken. Om de bloedsubstanties te testen, maakten ze gebruik van de schildklier. Al eerder was namelijk beschreven dat de schildklier buiten het lichaam lang in leven was te houden. Toen hij, vanuit zijn interesse voor kanker, kankercellen toevoegde aan de doorbloedingsvloeistof van een geïsoleerde schildklier, zag hij dat er kleine groepjes kankercellen ontstonden, die echter zeer klein bleven, ongeveer een millimeter in diameter, minder dan de grootte van een potloodpunt. Dit was vreemd. Er zouden altijd ook wat grotere tumoren te verwachten zijn. Het leek alsof er een soort fysiologische barrière bestond. Wanneer ze echter de tumortjes van de schildklier vrij prepareerden en de kankercellen onderhuids inspoten bij muizen, ontstond er vrij snel een grote tumor. Het werd Folkman na enige jaren duidelijk dat de bloedvaten door het perfunderen niet meer goed functioneerden waardoor de tumortjes klein bleven. Hij kwam toen op het idee dat, wil een kanker kunnen groeien, de tumor zelf factoren moet maken die zorgen voor een bloedvatensysteem voor het gezwel. Dit bloedvatenstelsel is essentieel voor de aanvoer van voedingsstoffen en zuurstof en de afvoer van afvalstoffen (Cooke, 2001). Intensief en langdurig onderzoek leerde dat kanker vele groeifactoren voor de aanleg van een bloedvatenstelsel uitscheidt. Ook werd vastgesteld dat door het onderdrukken van de bloedvatvorming de kanker niet meer verder groeit. Toen dit duidelijk was, werden de angiogene effecten van een grote verscheidenheid aan factoren nader bestudeerd. Uiteindelijk bleek de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) een van de belangrijkste sleutelregulatoren van de angiogenese te zijn. De volgende stap was het vinden van een middel dat de werking van deze angiogenetische regelaars zou kunnen stoppen. Bevaci z um ab

Het was Napoleone Ferrara die erin slaagde de VEGF te isoleren. Ferrara is een Italiaanse arts die, nadat hij was afgestudeerd aan de Medische School van de

204

de achtergronden van de doelwit ther apie

universiteit van Catania in Italië, in 1983 naar de Verenigde Staten ging om daar endocrinologie te studeren. In 1988 kwam hij in dienst van Genentech, waar hij ging werken aan relaxine, een hormoon werkzaam op het menselijke voortplantingssysteem. Nu heeft Genentech het bijzondere beleid dat het zijn medewerkers de mogelijkheid biedt om ook te werken aan hun eigen onderzoeksbelangstelling. Ferrara legde zich daarom buiten werktijd toe op het onderzoeken van de rol van antiangiogenese bij de behandeling van kanker. In 1989 ontdekten hij en zijn team de VEGF en slaagden ze erin het gen voor de VEGF te kloneren. Ferrara toonde in 1993 aan dat een antilichaam gericht tegen VEGF angiogenese en tumorgroei in de naakte muis onderdrukt (Kim et al., 1993). Vervolgens werd bevacizumab gemaakt, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de VEGF-receptor, en in klinisch onderzoek getest. Neutralisatie van de biologische activiteit van VEGF door bevacizumab verminderde inderdaad de vorming van bloedvaten in tumoren en remde daarmee de tumorgroei (figuur 8.3). Nadat het preklinisch onderzoek was afgerond, kwam bevacizumab in onderzoek bij de mens. Het middel bleek actief bij het colorectaal carcinoom, zowel als monotherapie als in combinatie met cytostatica. Th alidomide

Thalidomide werd in 1953 gesynthetiseerd en geproduceerd door de Duitse farmaceutische firma Chemie Grünenthal. Van 1956 tot 1961 werd het vooral in Europa en Canada gebruikt als sedativum en als antibraakmiddel bij zwangerschap. In 1961 werd de teratogene eigenschap van het middel herkend. Ongeveer 12.000 baby’s werden wereldwijd geboren met door thalidomide geïnduceerde misvormingen. De meest geziene afwijkingen waren ernstige defecten aan de ledematen, bekend onder de naam phocómelia, afgeleid van het Griekse woord phocó dat zeehond en melos dat lid betekent. Op basis van de hypothese dat de afwijking werd veroorzaakt door de interferentie van thalidomide met de foetale vasculaire ontwikkeling werd in 1994 door Robert D’Amato uit de groep van Folkman onderzoek hiernaar gedaan. Hij stelde vast dat thalidomide een sterke remmer was van de angiogenese; daarnaast bleek het immunomodulerende werking te bezitten (Allard, 2000). Het middel bleek bij klinisch onderzoek effectief te zijn bij het multipel myeloom (Singhal et al., 1999) en het aidsgerelateerde Kaposi-sarcoom (Little et al., 2000). R it ux im ab

Ook bij non-Hodgkin-lymfomen, kwaadaardige aandoeningen van lymfeklieren, is er succes geboekt met doelwittherapie. Non-Hodgkin-lymfomen worden onderscheiden in B-cel- en T-cellymfomen. De B-cellymfomen vormen met 85 procent de grootste groep. In meer dan 95 procent van deze B-cellymfomen komt het differentiatieantigeen CD20 tot expressie. Onderzoekers van IDEC Pharma-

205

hoofdstuk 8

figuur 8.3 Groeifactorreceptoren in tumorweefsel en vasculatuur in de tumor en de weg van de receptor naar de kern als aangrijpingspunt van doelwittherapie bij kanker.

erlotinib

tumorcel

bloedvatcel

206

de achtergronden van de doelwit ther apie

ceuticals Corporation in San Diego onder leiding van dr. Nabil Hanna wisten daartegen in januari 1991 een monoklonaal antilichaam te maken. Dr. Darrell Anderson identificeerde en karakteriseerde IDEC-2B8, af komstig van de muis geïmmuniseerd tegen CD20. De naam is af komstig van de negentig putjes bevattende microplaat waarin de kloon werd geïdentificeerd (plaat 2, rij B, kolom 8). De muis produceerde slechts drie anti-CD20 antilichamen, waarvan er twee IgM-immuunglobulinen waren en één IgG. De IgG werd geselecteerd voor verder onderzoek. Dr. Roland Newman van IDEC wist het antilichaam te humaniseren. Nadat het in voldoende mate ter beschikking was gekomen, werd het rituximab genoemd en bleek het in klinisch onderzoek zowel als monotherapie als ook in combinatie met chemotherapie een belangrijke aanvulling bij de behandeling van B-cellymfomen (Grillo-López, 2000). Vervolgens werd bij dezelfde farmaceutische firma geprobeerd aan rituximab de isotoop yttrium-90 te hechten, zodat de lymfoomcel niet alleen zou worden aangevallen door het antilichaam maar ook nog eens zou worden bestraald. Dit lukte in 2002 en het middel kreeg als generieke naam 90Y-ibritumomab tiuxetan. De effectiviteit bleek door de koppeling van het isotoop aan rituximab ook inderdaad significant te verbeteren (Witzig et al., 2002).

Doelwittherapie met kleine moleculen Er zijn in het laatste decennium verschillende kleinmoleculaire geneesmiddelen ter beschikking gekomen die tot de doelwittherapie gerekend kunnen worden. Het zijn allemaal stoffen die op het kinasedomein van de receptor inwerken. Deze nieuwe middelen gaan zitten op de actieve plaats van de kinase en voorkomen zo dat het substraat zich ermee verbindt. Op deze manier verhinderen zij de vitale processen in de cel waarop zij gericht zijn. De namen van middelen die tot deze groep behoren eindigen op ‘nib’, afgeleid van inhibitor. Im at inib

Het eerste middel was imatinib. Zoals beschreven in hoofdstuk 2, ontdekten Peter Nowell en David Hungerford in 1960 bij chronische myeloïde leukemie het philadelphiachromosoom. Latere onderzoekers stelden vast dat dit in feite het fusiegen BCR-ABL is dat een abnormaal eiwit produceert, het BCR-ABL-eiwit. Vervolgens werd aangetoond dat het BCR-ABL-eiwit de chronische leukemie veroorzaakt. Toen dat bekend was, is men gaan zoeken naar een middel dat in staat was het BCR-ABL-eiwit te remmen. De Amerikaanse hematoloog Brian J. Druker slaagde er in 1992 in, samen met onderzoekers van de farmaceutische firma Novartis, om een remmend middel te synthetiseren. Druker was aanvankelijk werkzaam aan Harvard, maar omdat hij te weinig publiceerde werd hij daar ontslagen. Hij ging

207

hoofdstuk 8

daarna werken aan de Oregon Health & Sciences University (OHSU), waar hij zijn onderzoek voortzette. Het middel werd STI 571 genoemd, gebruik makend van het acroniem van signaaltransductie-inhibitor. Later kreeg het middel de naam imatinib. Het werkt in op het tyrosinekinasedomein. STI 571 is een stof die, zoals de naam al aangeeft, het signaal voor het gen om een eiwit te vormen blokkeert, waardoor het gen in feite wordt uitgeschakeld (figuur 8.3). Deze stof voldoet dus aan de wens om de maligne cel te vernietigen, terwijl de gezonde cellen niet of nauwelijks worden aangetast. Na de synthese van STI 571 volgde nog een lange weg van preklinisch en klinisch onderzoek. De resultaten die in deze fase werden geboekt waren zo fraai, dat reikhalzend werd uitgezien naar de introductie in de kliniek. Nadat namelijk voldoende patiënten met imatinib waren behandeld, bleek dat in 95 procent van de gevallen van chronische myeloïde leukemie het bloedbeeld genormaliseerd was en dat bovendien de cytogenetische afwijkingen bij 60 procent verdwenen waren (Kantarjian et al., 2002). De overleving bleek zelfs met vier tot vijf jaar verlengd te worden. Imatinib kende een succesvol vervolg bij nog een andere vorm van kanker, de zeldzaam voorkomende gastro-intestinale stromaceltumor (GIST), een aandoening die vroeger bekend was als het leiomyosarcoom van het maag-darmkanaal (Joensuu et al., 2001). Uit onderzoek van George Demetri en zijn groep van het Dana Farber Cancer Institute in Boston bleek dat imatinib ook het c-Kit-eiwit remt. Dit Kit-eiwit wordt geproduceerd door het proto-oncogen c-Kit, dat een belangrijke rol speelt in de tumorgenese van de GIST en daarvoor ook de groeifactor is. In Finland werd als eerste een patiënt met een GIST met imatinib behandeld. Het resultaat was verbluffend. Na acht maanden was het tumorvolume met 75 procent afgenomen. Verder onderzoek bij een grote groep patiënten leerde dat bij meer dan de helft van de behandelde patiënten de tumorgrootte met meer dan 50 procent was afgenomen, terwijl bij meer dan een kwart van de patiënten de tumorgroei stilstond. Na een tot twee maanden was bijna 90 procent klachtenvrij (Demetri et al., 2002). Ofschoon men hoopte dat een behandeling met imatinib tot genezing zou leiden, bleek dit helaas niet het geval. Wel heeft het de tijd tot progressie met ongeveer tweeënhalf tot drie jaar verlengd. Su nit inib

Een zeer interessante stof die in deze categorie van de kleine moleculen thuishoort is sunitinib. Het is op rationele basis ontwikkeld door Olga Potapova en medewerkers van de firma Sugen in de Verenigde Staten, een bedrijf dat overgenomen werd door de grote farmaceutische firma Pfizer. Het is een zeer interessant middel omdat het werkt op meerdere receptoren. Het is een tyrosine-kinase-inhibitor, maar werkt ook op de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), platelet derived growth factor receptor (PDGFR) en de stamcelfactorreceptor

208

de achtergronden van de doelwit ther apie

c-Kit (figuur 8.3). Het kan als tablet worden ingenomen. Het is een van de weinige middelen die bij het vrijwel therapieresistente niercelcarcinoom activiteit vertonen (Potapova et al., 2006). Dat het hierbij werkt, behoeft enige uitleg. Het niercelcarcinoom kent pathologisch vijf verschillende typen, onderscheiden door hun belangrijkste celtype. Het meest voorkomende is het heldercellige type, dat in 85 procent van de gevallen wordt gezien. Bij ten minste 60 procent is bij dit celtype het Von Hippel-Lindau-tumorsuppressorgen (VHL) geïnactiveerd. Dit leidt tot opregulering van een aantal hypoxiegevoelige genen zoals de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en de platelet-derived groeifactor (PDGF), waarvan men aanneemt dat ze bijdragen aan de bloedvatvorming in de tumor en aan de tumorgroei. Koppeling van de VEGF aan de VEGF-2-receptor aanwezig op vasculaire endotheelcellen is zeer belangrijk bij de angiogenese (bloedvatvorming). PDGF speelt waarschijnlijk ook een rol bij de angiogenese, omdat zijn receptoren aanwezig zijn op de pericyten die structurele ondersteuning geven aan de endotheelcellen (Schöffski et al., 2006). Het therapeutisch effect van sunitinib bij het niercelcarcinoom kan worden verklaard doordat het de actieve plaatsen op deze receptoren bezet en op deze wijze voorkomt dat VEGF en PDGF de angiogenese bevorderen en daardoor de tumorgroei stimuleren. Ongeveer 35 procent van de patiënten reageert met een respons met een mediane duur van 14 maanden en een mediane tijd van overleven van 24 maanden (Motzer et al., 2007a). In een vergelijkend onderzoek met α-interferon, een veelgebruikte eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte, bleek de mediane progressievrije overleving met 11 maanden significant langer dan die van interferon, die slechts 5 maanden bedroeg. Ook het objectieve respons percentage van 31 procent versus 6 procent was van sunitinib zeer significant beter (Motzer et al., 2007b). Omdat sunitinib ook werkt op de c-Kit-receptor, is het middel ook getest bij imatinib-resistente GIST-patiënten. Hierbij bleek sunitinib een viermaal langere progressievrije overleving te geven dan een placebo. Meer concreet in tijd uitgedrukt, gaf het een tijd tot progressie van 27 weken ten opzichte van 6 weken met placebo (Demetri et al., 2006, Chow & Eckhardt, 2007). Dit lijkt niet veel en is dat klinisch ook niet, maar uit wetenschappelijk oogpunt is het heel bijzonder omdat het middel werkt via een geheel ander principe dan chemotherapie en omdat geen enkele andere systemische therapie een effect van enig belang heeft op deze tumor. Sor afenib

Sorafenib is een oraal werkzame remmer van de receptorkinasen en van de intracellulaire signaaltransductieweg. Het werkt zodoende remmend op de tumorcelproliferatie en op de angiogenese. De belangrijkste intracellulaire signaaltransductieweg waarop het werkt is het in alle cellen voorkomende MAPK (mitogen-activated protein kinase)-pad, dat is samengesteld uit Raf-MEK- en ERK(extracellular signal regu-

209

hoofdstuk 8

lated kinase)-pad (figuur 8.3). De bij het begin van de signaaltransductieweg aanwezige Raf-kinase-isoformen zijn onmisbare regulerende enzymen van celproliferatie en overleving. In 1989 toonden Usha Kasid, hoogleraar radiotherapie aan het Lombardi Kanker Centrum van de universiteit van Georgetown in Washington en haar groep aan dat de uitschakeling van het Raf1-gen de groei van menselijke long-, mamma- en ovariumtumorxenotransplantaten in thymusloze muizen remt. Dit was het eerste bewijs dat het Raf1-gen een krachtig antikankerdoelwit kon zijn. In een samenwerking tussen Bayer Pharmaceuticals en Onyx Pharmaceuticals werd dit bevestigd. In 1994 werd een projectteam opgericht om een middel te vinden dat op de Raf1-kinaseactiviteit zou werken. De leiders van het projectteam waren Barbara Hibner en Bernd Riedl. In 1995 startte het testen van ongeveer 200.000 stoffen op hun remming van de Raf1-kinase-activiteit. Het middel met de grootste activiteit was sorafenib en werd gesynthetiseerd door Roger Smith, een medisch chemicus werkzaam in de Bayer-vestiging in West Haven (Connecticut). Na uitgebreid preklinisch onderzoek (Wilhelm et al., 2006) werd sorafenib in eerste instantie getest in de tweede lijn bij het niercelcarcinoom. De mediane progressievrije overleving was twee keer zo lang als die van de placebogroep (5,9 maanden versus 2,8 maanden), terwijl 10 procent een partiële remissie kreeg en 74 procent een stabiele ziekte, in vergelijking met respectievelijk 2 en 52 procent in de placebogroep (Oudard et al., 2007). Op grond van deze resultaten wordt sorafenib toegepast in de tweede lijn bij de behandeling van het gemetastaseerde of vergevorderde niercelcarcinoom. Het middel wordt momenteel op basis van zijn duale werkingsmechanisme getest bij vele andere tumortypen. Er lot inib

Erlotinib werd gemaakt door James Moyer en medewerkers van Pfizer Central Research in Groton, Connecticut, van Oncogene Science, Uniondale, New York en van het Storz Cancer Institute in Omaha, Nebraska op grond van een patentbeschrijving door Arnold en Schnur. De octrooirechten van erlotinib werden door de firma Roche overgenomen van Pfizer. Het middel is een specifieke remmer van de humane epidermale groeifactorreceptor type 1 (EGFR/HER1; Moyer et al., 1997). Deze receptor is een transmembraanglycoproteïne en behoort tot de klasse van de receptortyrosinekinasen. Zoals gezegd zijn dit moleculen die een cruciale rol spelen bij het doorgeven van signalen naar de kern van belang voor celdeling en dood van cellen. Zo speelt EGFR/ HER1 een uiterst belangrijke rol bij de groei en progressie van kanker (figuur 8.3). Tussen de 40 en 80 procent van de niet-kleincellige longcarcinomen vertoont een overexpressie van EGFR/HER1. Deze kanker werd daarom geselecteerd om te bestuderen of erlotinib bij de behandeling van waarde kon zijn.

210

de achtergronden van de doelwit ther apie

Preklinisch en klinisch onderzoek toonde de activiteit aan. Bewezen lijkt de activiteit bij patiënten met een lokaal gevorderd en gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, die een overexpressie hebben van EGFR/HER1 (Scagliotti, 2007). Dit tumortype vormt dan ook het eerste indicatiegebied.

Beschouwing De grote toename van moleculaire en biologische kennis van de kankercel heeft geleid tot een nieuwe, baanbrekende en veelbelovende behandelwijze van kanker. De behaalde resultaten geven hoop dat deze kankercelspecifieke aanpak in de toekomst de chemotherapie gaat vervangen. Op dit moment is dit nog niet het geval. De beste resultaten worden momenteel nog behaald met een combinatie van beide behandelingsmodaliteiten. Tot op heden heb ik nog geen aandacht geschonken aan de bijwerkingen van deze nieuwe middelen. Ze zijn er echter wel, ofschoon minder dan bij de klassieke chemotherapie. Ze zijn geassocieerd met het doelwit waar de behandeling zich op richt. Middelen die op de epidermale groeifactorreceptor aangrijpen, geven vooral huidtoxiciteit en diarree. Angiogeneseremmers verstoren de wondgenezing, kunnen bloedingen veroorzaken en hoge bloeddruk. De ‘nibs’ die KIT remmen, kunnen beenmergdepressie geven. Dit komt vooral doordat ze tegelijkertijd de stamcelfactor remmen, terwijl middelen die Her-2 remmen gevaarlijk kunnen zijn in verband met hartritmestoornissen. De ontwikkelingen op het gebied van de doelwittherapie gaan snel. Momenteel zijn ongeveer 150 monoklonale antistoffen in klinisch onderzoek (Reichert et al., 2005). Ook het aantal kleine moleculen met kankercelremmende effecten in onderzoek loopt in de tientallen. Het aantal succesvolle trials met deze middelen groeit gestaag. Het aantal middelen van dit type dat goedgekeurd wordt voor klinisch gebruik groeit eveneens. Ik heb me bij de keus van de besproken middelen laten leiden door de middelen die het meest de aandacht hebben getrokken. De gegevens verkregen met angiogeneseremmers hebben een nieuw licht geworpen op de kankerbehandeling van de toekomst. Het streven met deze middelen is niet meer gericht op het volledig uitroeien van de kanker, maar om het creëren van een toestand waarbij de aanwezigheid van kanker voor lief genomen wordt, zo lang deze zich niet verder uitbreidt. Op deze manier hoopt men dat de kanker zijn dodelijke karakter gaat verliezen en een chronische aandoening wordt.

211

[9] Immuuntherapie in verleden en heden

Inleiding Al meer dan honderd jaar worden er pogingen gedaan om met versterking van de afweer van de patiënt kanker te bestrijden De resultaten waren echter meer van anekdotische aard dan dat er werkelijke doorbraken werden gezien. De laatste eeuw overziende, heeft het geloof in de immuuntherapie sterke golf bewegingen gekend. Er zijn tijden geweest waarin gedacht werd dat immuuntherapie de oplossing van het kankerprobleem zou brengen en dat het de vierde behandelingsmodaliteit naast chirurgie, radiotherapie en chemotherapie zou worden. Maar er zijn ook perioden geweest dat al het onderzoek op dit gebied alleen maar als verspilling van geld en inspanning werd beschouwd. Na de gunstige resultaten die William B. Coley (1862-1936) eind negentiende eeuw had behaald met zijn toxines bij de behandeling van uitgebreide kanker was men enthousiast over de aanpak. Zijn werk werd reeds beschreven in hoofdstuk 4 en zal in nog meer detail worden besproken verderop in de paragraaf ‘Niet-specifieke immunotherapie’. Zijn aanpak kan worden beschouwd als de eerste serieuze poging de grondbeginselen van de immunotherapie te gebruiken bij de behandeling van kanker, ofschoon Coley deze toxines meer zag als een mogelijkheid om met hyperthermie (het induceren van koorts) kanker te bestrijden. Echter, deze behandeling gaf sterk wisselende resultaten en veroorzaakte hoge koorts. Het genezingspercentage bleek bovendien erg laag, zodat het enthousiasme al snel weer getemperd werd. Naast beschrijvingen van incidenteel gunstige effecten, afgewisseld door publicaties met teleurstellende resultaten, hebben belangrijke hypothesen ook bijgedragen aan de golf bewegingen in de waardering van de immuuntherapie. De beroemde, al een paar keer eerder genoemde Paul Ehrlich opperde al in 1909 de veronderstelling dat er een vorm van immunosurveillance bestond, toen hij suggereerde dat kanker in overweldigende mate zou voorkomen, als het immuunsysteem dit niet zou verhinderen. Maar dit idee vond geen weerklank bij zijn collega’s (Parish, 2003) en leidde niet tot een hernieuwd optimisme.

213

hoofdstuk 9

In 1949 publiceerde de Australische viroloog Frank Macfarlane Burnet (1899-1985), directeur van het Walter en Eliza Hall Instituut voor Medische Research in Melbourne zijn hypothese over de verworven immunologische tolerantie. Hij vroeg zich af: ‘Waarom reageert het immuunsysteem niet tegen de persoon zelf?’ Hij poneerde de stelling dat ons hele immuunapparaat afstamt van één enkele pluripotente cel en dat gedurende de embryologische rijping de immunologisch competente cellen die zich tegen het eigen lichaam keren, vernietigd worden. Op het moment dat we geboren worden bezitten we alleen nog immunologisch competente cellen gericht tegen vreemd of ‘niet-eigen’ weefsel. Deze theorie van embryologische rijping en de herkenning van zelf en niet-zelf wordt de klonale selectietheorie van antilichaamvorming genoemd. Deze klonale selectietheorie van antilichaamvorming postuleert ook dat een enkele cel een enkel type antilichaam produceert. Sterke ondersteuning kreeg deze theorie door het gelijktijdige werk van de Amerikaanse geneticus Edward Tatum (1909-1975), die werkte met het eencellige organisme Neurospora. Tatum wist aan te tonen dat de eiwitproductie wordt gestuurd door het DNA van de celkern en dat één enkel gen of één enkele set van genen één enkel identiek eiwit maakt. Antigenen zijn meestal eiwitten en antilichamen altijd. De relatie tussen één enkele cel en één enkel antilichaam werd bevestigd (Richards, 1980). Tatum deelde in 1958 de Nobelprijs voor Geneeskunde met de Amerikaanse geneticus George W. Beadle (1903-1989) voor het aantonen dat genen individuele stappen controleren in de stofwisseling, terwijl de andere helft van de prijs ging naar een leerling van Tatum, de Amerikaanse moleculair bioloog Joshua Lederberg (1925-2008) voor zijn ontdekking dat bacterieën kunnen paren en genetisch materiaal uitwisselen. Dit theoretische model van Burnett werd spoedig daarna experimenteel geverifieerd door Peter Brian Medawar (1915-1987), hoogleraar zoölogie aan de universiteit van Birmingham en later aan het University College in Londen, en medewerkers. Burnett en Medawar ontvingen in 1960 de Nobelprijs voor Geneeskunde voor hun ontdekking van de verworven immunologische tolerantie. Omdat aangenomen werd dat getransformeerde cellen niet te onderscheiden waren van gezond eigen weefsel, benadrukte dit model sterk het idee dat het immuunsysteem niet in staat was tegen kwaadaardige cellen te reageren. Ook dit betekende een continuering van de periode van pessimisme. In de jaren zestig begon men echter weer gunstiger te denken over immuuntherapie. Ironisch genoeg speelde Burnet een belangrijke rol bij de verandering van deze opvatting. Terwijl de theorie van de immunologische tolerantie immunologen had overtuigd dat een immunologische herkenning van tumoren onwaarschijnlijk was, begon Burnet nu het standpunt te verdedigen dat een belangrijke functie van het immuunapparaat was kwaadaardige cellen op te ruimen. Burnet poneerde dat lymfocyten continu weefsels controleren, waarschijnlijk via de herkenning van tumorgeassocieerde antigenen, en dat ze vervolgens de getransformeerde cellen uitschakelen. Hij noemde dit proces immunosurveillance. In

214

immuuntherapie in verleden en heden

dezelfde tijd postuleerde Lewis Thomas (1913-1993), hoofd van de afdeling pathologie aan de New York Medical School, dat afstoting van een transplantaat een voorbeeld is van de wijze waarop het lichaam ook kankers opruimt. De gunstige houding ten opzichte van immuuntherapie die daarna ontstond was slechts van korte duur. Er is een aantal redenen voor deze verandering van opvatting aan te geven. In de eerste plaats was dat op puur theoretische gronden. Het leek zeer onwaarschijnlijk dat het immuunsysteem betrokken was bij de herkenning en vernietiging van kwaadaardige tumoren. Als reden werd aangevoerd dat acute infecties veel meer levensbedreigend waren, vooral voor jonge mensen, en daarom een veel sterkere selectieve druk uitoefenden op de evolutie van het immunologische apparaat. In de tweede plaats raakten er steeds meer experimentele gegevens bekend die de immunologische surveillancehypothese in twijfel trokken. Het sterkste argument was dat thymusloze naakte muizen (waarvan men in die tijd dacht dat zij T-cel-deficiënt waren) een vergelijkbare incidentie van primaire tumoren hebben als syngene, dus genetisch identieke normale muizen. Overigens bleek later deze redenering niet valide, omdat thymusloze naakte muizen wel voldoende functionele T-cellen bezitten. In de derde plaats werd het proces van de selectie van T-cellen door de thymus steeds beter begrepen. Onderzoek leerde namelijk dat de tegen het eigen weefsel gerichte T-cellen zeer efficiënt werden opgeruimd. Deze gegevens kwamen overeen met de theorie van Burnets immunologische tolerantie en resulteerden in de opvatting van de jaren vijftig dat er weinig of geen tumorspecifieke lymfocyten in de periferie aanwezig zijn (Parish, 2003). Dat men ondanks de teleurstellende resultaten is blijven geloven in immuuntherapie, komt onder andere doordat men soms kanker spontaan ziet verdwijnen. Dit verdwijnen wordt toegeschreven aan een immunologische reactie van de gastheer tegen de tumor. Het vanzelf verdwijnen van kanker is echter zeer zeldzaam. In 1966 publiceerden Tilden Everson en Warren Cole een boek waarin ze 176 patiënten met spontaan verdwenen kanker beschrijven over wie is gepubliceerd in de jaren 1900-1965. Uit hun onderzoek bleek dat het spontaan verdwijnen gezien werd bij niercelcarcinoom in 31 gevallen, neuroblastoom in 29 gevallen, melanoom en choriocarcinoom elk in 19 gevallen en blaaskanker in 13 gevallen (Everson en Cole, 1966). Maar er zijn meer aanwijzingen dat de eigen afweer van de patiënt van belang is voor de bestrijding van kanker. Het optreden van een recidief twintig of meer jaren na verwijdering van de tumor, zoals soms voorkomt bij het mammacarcinoom en bij het melanoom van het oog, suggereert dat het immunologische systeem de kanker langdurig onderdrukt heeft. Ook het verdwijnen van metastasen nadat de primaire tumor is verwijderd, zoals bij het niercelcarcinoom vaker is beschreven, wordt toegeschreven aan de immunologische afweer (Raven, 1990). Daarnaast schrijven sommige onderzoekers het genezen van de agressieve en gemetastaseerde vorm van choriocarcinoom door eenvoudige chemotherapie ook voor een gedeelte toe aan de immunologische afweer, en ook het soms genezen

215

hoofdstuk 9

van het Burkitt-lymfoom (tumor aan de kaak, voornamelijk bij jongens in Afrika en al eerder genoemd in hoofdstuk 2, 4 en 6) door een enkele toediening van een cytostaticum. Ook de pathologisch-anatomische verandering in de drainerende lymfeklieren, zonder door de tumor te zijn aangetast, en de aanwezigheid van leukocyten in de kanker, speciaal van macrofagen, worden beschouwd als tekenen van een afweer door de gastheer (Alexander, 1983). Echter de klinische en pathologisch-anatomische gegevens, hoe interessant ook, vormen geen sluitend bewijs voor het doen verdwijnen van de kanker door het immunologische systeem. Belangrijker zijn de gegevens verkregen met behulp van experimentele tumoren in dieren, waarbij via transplantatie het definitieve bewijs is gevonden voor het bestaan op het celoppervlak van tumorspecifieke transplantatieantigenen die een immuunrespons kunnen oproepen in de gastheer (Hellström, 1969). De aanwezigheid van deze antigenen werd in sommige gevallen ook vastgesteld met in vitro testen, dus met experimenten in het laboratorium. Hiermee werd aangetoond dat tumordragende dieren antilichamen tegen de tumor hebben en T-lymfocyten die cytotoxisch zijn tegen gekweekte tumorcellen. Een andere aanwijzing dat het immunologische apparaat een rol speelt in het onderdrukken van kanker kan worden ontleend aan het feit dat bij immunodeficiëntie vaker kanker voorkomt. Echter de toegenomen frequentie van tumoren bij deze immuungecompromitteerde patiënten bestaat voornamelijk uit het optreden van zeldzame kankers zoals non-Hodgkin-lymfomen en Kaposi-sarcomen en van de relatief goedaardige huidkankers. Deze gegevens ondersteunen daarom de hypothese dat er alleen een immunologische surveillance bestaat voor kankers waarbij een virus een rol speelt. Hierbij gaat men er dus van uit dat het virus onder immunologische controle staat en niet de kanker (Alexander, 1983). Op basis van bovengenoemde argumenten zijn onderzoekers vaak fanatiek doorgegaan met het zoeken naar mogelijkheden om via stimulering van het immunologische systeem de kanker te bestrijden. Aan de hand van de verschillende vormen van deze behandeling die in de loop van de tijd zijn toegepast, zal de geschiedenis van de immuuntherapie worden beschreven. De chronologie zal per paragraaf gevolgd worden, wat wel tot gevolg heeft dat regelmatig wordt teruggegaan in de tijd.

Specifieke actieve immuuntherapie Onder specifieke actieve immuuntherapie wordt verstaan de behandeling met tumorcellen of extracten hiervan, of met chemisch gemodificeerde tumorantigenen specifiek voor de tumorcel. De eerste groep patiënten die deze therapie kreeg, werd in 1902 beschreven door E. von Leyden en F. Blumenthal van het universiteitsziekenhuis van Berlijn. Deze auteurs gebruikten een autologe tumorcelsus-

216

immuuntherapie in verleden en heden

pensie als vaccin. Dit is een vaccin gemaakt van de eigen tumor van de patiënt. Ze behandelden hiermee patiënten met uitgebreide gemetastaseerde ziekte. Er werd bij dit onderzoek geen duidelijke objectieve tumorverkleining gevonden, wel in twee gevallen enige subjectieve verbetering (Von Leyden en Blumenthal, 1902). Daarentegen beschreef L. Bertrand in 1909 na een behandeling met eenzelfde autologe tumorcelvaccin wel een geval van objectieve tumorregressie (Bertrand, 1909). In datzelfde jaar publiceerden ook Arthur F. Coca (1875-1960) van het Cornell University Medical College in New York (de oprichter van de Journal of Immunology) en P.K. Gilman dat bij meerdere patiënten de kanker in regressie was gegaan met eenzelfde soort vaccin. Het vaccin dat zij gebruikten werd bekend als het Coca-Gilmanvaccin. Deze bemoedigende resultaten leidden tot een grotere trial, die de effectiviteit van de behandeling moest bevestigen. In dit onderzoek vertoonden vijf van de veertig patiënten die een allogeen vaccin kregen, een vaccin waarvan de tumorcellen verkregen zijn uit andere patiënten, tumorregressie, terwijl geen enkele van de 39 patiënten die met een autoloog tumorcelvaccin waren behandeld, een verbetering liet zien (Coca et al., 1912). In 1911, aangemoedigd door de eerste optimistische rapportage van Coca en Gilman, behandelde E.H. Risley twintig patiënten op dezelfde manier als zij, waarbij hij één groep patiënten een autoloog en één groep een allogeen vaccin toediende. Hij zag echter geen verbetering en dacht zelfs dat het op de tumorgroei een slechte invloed had. J.W. Vaughan, werkzaam in Detroit, publiceerde in 1914 zijn gegevens over honderd patiënten die hij behandeld had met zowel actieve als passieve immuuntherapie. (De passieve immunotherapie wordt meer gedetailleerd besproken in de volgende paragraaf.) De actieve behandeling bestond uit een tumorextract dat hij meestal intraperitoneaal toediende, terwijl hij bij de passieve behandeling gebruik maakte van schapen- en konijnenantitumorsera. Er waren geen controlepatiënten. Vaughan was duidelijk een enthousiaste onderzoeker maar gaf tamelijk verwarrende getallen voor het aantal regressies. Toch moet men uit zijn beschrijvingen concluderen dat er bij meerdere patiënten enige teruggang van de tumor is gevonden. In de groep met uitgebreide ziekte behandeld met chirurgie en actieve immunisatie claimde hij zelfs dat bij 73 procent enige vorm van regressie was te zien. Hij maakte daarbij een opmerking die momenteel ook nog opgaat: ‘de beste resultaten zijn verkregen bij die gevallen waarbij de hoeveelheid tumorweefsel klein was en waarbij de leukocytendifferentiatie een duidelijke reactie vertoonde na de toediening van het kankereiwit’ (Currie, 1972). De chirurg Thomas H. Kellock (1863-1922) en de patholoog Helen Chambers (1880-1935), werkzaam in het Middlesex Hospital in Engeland, beschreven twaalf patiënten, behandeld met een injectie in de voorste buikwand van autologe tumorfragmenten. Om het risico van tumorgroei op de implantatieplek te voorkomen, bestraalden ze eerst de tumorstukjes. Ze vonden echter geen enkel voordeel bij de behandeling (Kellock en Chambers, 1922).

217

hoofdstuk 9

In de daaropvolgende jaren herhaalden zich de bovengenoemde geschiedenissen. Elke paar jaar kwam er wel een enthousiaste publicatie, gevolgd door een serie met teleurstellende resultaten. John B. Graham en Ruth M. Graham van het Masschusetts General Hospital in Boston beschreven in 1959 het gebruik van autologe vaccins bij gynaecologische tumoren. Zij gebruikten hun immunisatietechniek in 232 gevallen en concludeerden dat het vaccin niet aanbevolen kon worden vanwege te wisselende en onvoldoende gunstige effecten (Graham & Graham, 1959). In 1960 rapporteerden J.W. Finney, E.H. Byers en R.H. Wilson van de universiteit van Texas in Dallas over negen patiënten, behandeld voor verschillende vormen van kanker met een intramusculaire injectie van een tumorhomogenaat in Freund’s adjuvans. De bedoeling van dit onderzoek was om, naast het therapeutische effect, ook de immunologische reactie van de immunisatie te bepalen. Het vaccin werd in het begin gegeven in drie doses op alternatieve dagen en dan enkele weken later herhaald. Een stijging van ‘antitumor’-antilichamen werd bij alle patiënten gezien en de injectie van deze gezuiverde antilichamen in onderhuidse metastasen veroorzaakte een spectaculaire tijdelijke teruggang hiervan. Echter een verhoging van deze antilichamen werd ook geïnduceerd in een andere groep van vijf patiënten die voor hun kanker alleen radiotherapie hadden gekregen (Finney et al., 1960). De bewijsvoering dat deze antilichamen tumorspecifiek waren, is dus weinig overtuigend. In een poging de immunogeniciteit te verhogen, beschreven Norbert Czajkowski en collega’s van de Wayne State universiteit in Detroit in 1967 een methode van chemische koppeling van konijnengammaglobuline aan menselijke tumorcellen. Hun voorlopige resultaten waren veelbelovend. Twee van de 14 patiënten met een uitgebreide vorm van kanker waren gedurende ongeveer vier jaar tumorvrij en drie patiënten kregen stabiele ziekte of zeer geringe progressie. Bij negen patiënten werd geen verbetering gezien (Czajkowski et al., 1967). Deze benadering werd vervolgens door T.J. Cunningham en zijn groep herhaald bij 42 patiënten. Maar in tegenstelling tot Czajkowski vonden zij dat slechts één van de 36 evalueerbare patiënten enig teken van regressie vertoonde (Cunningham et al., 1969). Leslie Hughes, hoogleraar chirurgie aan de universiteit van Queensland in Australië en zijn medewerkers gebruikten subcellulaire tumorextracten voor immunisatie. Deze ‘antigeen’-preparaten werden gecombineerd met kinkhoest- en tyfusvaccin en Freund’s adjuvans. Van de twintig patiënten hadden er twee enige subjectieve respons, vier hadden een marginale verbetering en slechts één patiënt had een duidelijke respons. Hughes’ groep toonde verder aan dat het vaccin in enkele gevallen een celgemedieerde immuunreactie teweegbracht tegen het tumorextract en dat het gebruik ervan veilig was (Hughes et al., 1970). L.J. Humphrey van het Harry Truman Memorial Veterans’ Hospital in Columbus, Ohio en collega’s attaqueerden het probleem op een andere wijze. Zij gebruikten voor de immunisatie een ruw tumorextract, gevolgd door een uitwis-

218

immuuntherapie in verleden en heden

seling van plasma en witte bloedcellen tussen paren van patiënten. Het vaccin bestond uit een bevroren en weer ontdooid homogenaat van de tumor. Achtendertig patiënten ontvingen deze behandeling. De paren van patiënten hoefden niet eenzelfde tumor te hebben. Acht patiënten vertoonden enig teken van objectieve verbetering, maar bij de meesten was dit slechts van voorbijgaande aard. De gunstige resultaten werden gezien bij kleine inoperabele afwijkingen, een lange geschiedenis van een progressieve gemetastaseerde ziekte, of van minimale ziekte bij een recidief (Humphrey et al., 1971). Ook is het effect onderzocht van bestraalde autologe tumortransplantaten bij patiënten met melanomen, met de bedoeling om naast het antitumoreffect zowel de humorale als de celgemedieerde immuniteit te bestuderen. Ofschoon de autoimmunisatie wel leidde tot circulerende antilichamen en specifieke cytotoxische lymfocyten, was er geen enkel therapeutisch effect (Currie, 1972). Het geheel van de pogingen overziende, moeten we concluderen dat met deze benadering geen noemenswaardig succes behaald werd. Er openden zich echter in de laatste decennia nieuwe wegen in de specifieke cellulaire immuuntherapie omdat inzicht werd verkregen in de moleculaire herkenning van antigenen en de immunoregulatie. Ook is men gaan begrijpen waarom de immunosurveillancehypothese niet opgaat. Bovendien werd duidelijk waarom de vaccinatiepogingen met autologe en allogene kankers niet werkten. De verklaring is dat wanneer het immuunsysteem te maken krijgt met een nieuw antigeen, dit niet noodzakelijkerwijs geactiveerd wordt. Talrijke experimenten toonden namelijk aan dat bij het samenkomen van antigenen en Tcellen het resultaat van deze ontmoeting wordt bepaald door de context waarin het antigeen gepresenteerd wordt aan het immuunsysteem. Bij een ontsteking of weefseldestructie door een virus of bacterie is een typische activering van het immuunapparaat het gevolg. Echter wanneer het antigeen endogeen ontstaat, in de afwezigheid van ‘gevaarsignalen’ die een ontsteking en weefseldestructie begeleiden, ontstaat een immunologische tolerantie. De immuunrespons op Tcelniveau blijkt dus af hankelijk van co-stimulatoire signalen op het moment van de antigeenherkenning (Pardoll, 1998). Op grond van deze nieuwe inzichten werden nieuwe onderzoeken gestart waarbij gezorgd werd voor toevoeging van gevaarsignalen. David Berd, hoogleraar medische oncologie aan de Thomas Jefferson universiteit in Philadelphia en medewerkers publiceerden in 1990 hun onderzoek bij 64 patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Ze maakten gebruik van een autoloog melanomavaccin met toevoeging van adjuvant BCG-vaccin drie dagen na een lage dosis cyclofosfamide. Significante klinische responsen werden gezien bij circa 20 procent van de patiënten (Berd et al., 1990). Malcolm Mitchell en collega’s in Canada vergeleken in een fase-III-onderzoek, ook bij patiënten met melanomen, Melacine®, bestaande uit lysaten van melanoomcellen en van een van bacteriën afgeleide adjuvans, met chemotherapie be-

219

hoofdstuk 9

staande uit dacarbazine, cisplatine, carmustine en tamoxifen. De in 1997 gepubliceerde resultaten toonden geen verschil tussen beide behandelingsgroepen (Mitchell & Von Eschen, 1997; Mitchell, 1998). Een cellulair vaccin, gemaakt van autologe bestraalde tumorcellen gemengd met BCG, in 1999 gepubliceerd door Jan B. Vermorken, hoogleraar medische oncologie aan de universiteit van Antwerpen en in de tijd van het onderzoek werkend in het ziekenhuis van de Vrije Universiteit in Amsterdam, en medewerkers, gebruikt als adjuvante behandeling bij coloncarcinoom stadium II en III, toonde een significante verlenging van de totale overleving bij patiënten met stadium II (Vermorken et al., 1999). Door grotere kennis van de werking van het immunologische apparaat is de laatste jaren ook de strategie voor het maken van vaccins sterk veranderd. In plaats van gebruik te maken van cellen als bron van antigenen, is het nu mogelijk om tumorspecifieke antigenen te gebruiken. Hiermee wordt het tevens mogelijk de invloed van de vaccinatie op het immunologische apparaat te volgen. Omdat is vastgesteld dat tolerantie de oorzaak is van het niet-reageren van het immuunapparaat op nieuwe antigenen, probeert men nu kankervaccins te ontwerpen die deze tolerantie doorbreken. Hiervoor was meer inzicht nodig in de werking van het immunologische systeem. Uitgebreid fundamenteel onderzoek heeft hierover veel opgehelderd. Het bleek dat activering van zowel de CD4-T-cellen, de geheugencellen, als de CD8-T-cellen, de cytotoxische lymfocyten, ook CTL’s genoemd, essentieel zijn voor een sterke antitumorrespons. De activering van deze T-cellen gebeurt door professionele antigeenpresenterende cellen. Deze antigeenpresenterende cellen zijn de dendritische cellen die oorspronkelijk werden geïsoleerd door Ralph Steinman (1943-) en Zanvil Cohn (1926-1993) van de Rockefeller universiteit in New York in 1973. Deze dendritische cellen zijn in staat om allerlei antigenen in het lichaam aan T-cellen te presenteren. Zoals gezegd zijn antigenen meestal eiwitten. De dendritische cellen breken deze eiwitten af in peptiden. Dat zijn kleine brokstukken van eiwitten. Deze peptiden worden op HLA (human leukocyte antigen) klasse-I-moleculen op het oppervlak van de dendritische cel gepresenteerd. Het is dit complex van HLA klasse-I-moleculen en de van het tumorantigeen afgeleide peptiden, dat de cytotoxische T-lymfocyt kan herkennen met een speciale receptor, de T-celreceptor. Na contact met de dendritische cel te hebben gemaakt, gaan deze cytotoxische lymfocyten zich vermenigvuldigen en gaan vervolgens op zoek naar cellen met op hun oppervlak het antigeen waarvoor ze door de dendritische cel zijn geprogrammeerd. Hebben ze de cellen ontdekt, dan vernietigen ze deze uiteindelijk. Op basis van deze kennis zijn verschillende methoden ontworpen voor het maken van vaccins. Als bron van het antigeen is gebruik gemaakt van tumorcellen die genetisch zijn gemodificeerd om ze kritische co-stimulatoire moleculen te laten maken die nodig zijn voor T-celactivatie, of om co-stimulatoire cytokines

220

immuuntherapie in verleden en heden

op te wekken voor het aantrekken van antigeenpresenterende cellen. Ook is daarvoor gebruik gemaakt van tumorspecifieke antigenen (Greten & Jaffee, 1999). De meest belovende aanpak voor het maken van vaccins lijkt een combinatie te zijn van dendritische cellen en tumorspecifieke antigenen. De dendritische cellen zijn te verkrijgen door monocyten uit het perifere bloed te halen en ze te kweken. Ze rijpen uit tot dendritische cellen, waarbij vervolgens de tumorantigenen worden gevoegd. Deze antigenen worden vervolgens afgebroken tot peptiden, die op het celoppervlak worden geplaatst. Deze geladen en geactiveerde dendritische cellen worden dan aan patiënten toegediend, zodat ze de cytotoxische T-cellen programmeren om op zoek te gaan naar antigenen op tumorcellen en deze vervolgens te doden. Deze onderzoekingen worden onder andere toegepast bij patiënten met een melanoom. De resultaten zijn nog voorlopig. De waarde van de nieuwe vormen van immuuntherapie moet nog worden bepaald, maar lijkt veelbelovend. Een belangrijke ontwikkeling op het gebied van vaccinatie tegen kanker die nog genoemd moet worden is de vaccinatie tegen de door virussen veroorzaakte kankers. Er is een aantal menselijke tumoren dat door virussen veroorzaakt wordt ofwel ermee geassocieerd is. Het cervixcarcinoom bijvoorbeeld wordt veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV) zoals beschreven in hoofdstuk 2 in de paragraaf ‘Virale carcinogenese’. Ook bij hoofd- en halskankers en bij kanker van de penis is er een relatie met dit virus. Het Burkitt-lymfoom wordt geassocieerd met het Epstein-Barr-virus en leverkanker met het hepatitis-B-virus. Omdat deze virussen tijdens een infectie sterk immunogene eiwitten in het lichaam maken, zou vaccinatie van patiënten met een virusgeïnduceerde tumor een klinisch belangrijke immuunrespons kunnen induceren. Een interessant klinisch resultaat werd op dit gebied geboekt door de groep van Jeffrey S. Weber, assistent-hoogleraar inwendige geneeskunde aan de universiteit van Zuid-Californië, die vrouwen met een intra-epitheliale kanker van de cervix en de vulva vaccineerde met HPV-peptiden in combinatie met incomplete Freund’s adjuvans. Ze zagen hierbij in 50 procent van de gevallen een respons (Muderspach et al., 2000). De grootste risicofactor voor het ontstaan van cervixcarcinoom is een persisterende infectie met HPV. Uit epidemiologisch onderzoek is gebleken dat 80 procent van de jonge vrouwen die seksueel actief worden, een infectie hiermee oploopt. Bij de meeste vrouwen wordt deze infectie bestreden door het immuunsysteem. Indien echter de infectie voortduurt, bestaat de kans op het ontwikkelen van een maligniteit van de cervix. Om te voorkomen dat vrouwen in de toekomst een cervixcarcinoom ontwikkelen, kunnen sinds 2006 in Nederland meisjes tussen 9 en 26 jaar profylactisch tegen HPV gevaccineerd worden. Massavaccinatiecampagnes zijn al opgezet in de Verenigde Staten, Canada, Australië, Engeland en andere Europese landen.

221

hoofdstuk 9

Ook moet bij de specifieke actieve immuuntherapie de succesvolle behandeling van een recidief van de acute lymfoblastenleukemie met donorlymfocyten genoemd worden, zoals vermeld in hoofdstuk 6 over chemotherapie. Deze therapie is in ieder geval actief en doordat zij gepaard gaat met effecten van het MHC (major histocompatibility complex) in geval van mismatch of via minor antigenen, is zij in die zin antigeenspecifiek.

Specifieke passieve immuuntherapie Onder specifieke passieve immuuntherapie wordt verstaan het gebruik maken van antilichamen specifiek gericht tegen tumorantigenen. Deze vorm van behandeling is nog wat ouder dan de specifieke actieve immuuntherapie. Bij deze aanpak worden proefdieren zoals schapen, konijnen, geiten of paarden geïmmuniseerd met fragmenten van de tumor van de patiënt en het opgewekte antiserum wordt vervolgens aan de patiënt toegediend. Zoals al eerder beschreven in hoofdstuk 8, waren het de Fransen Héricourt en Richet die al in 1895 hun resultaten publiceerden bij vijf melanoompatiënten, behandeld met antisera opgewekt in honden en ezels. Ze concludeerden dat hun serumtherapie de kanker niet kon doen verdwijnen, maar dat deze wel beter was dan elke andere vorm van behandeling die in die tijd beschikbaar was. Belangrijk voor het op deze weg doorgaan met onderzoek naar behandelingen met antisera was de observatie in 1898 door de Belgische immunoloog en microbioloog Jules Bordet (1870-1961), dat immunisatie met bloed van verschillende soorten, specifieke antilichamen opwekte die in staat waren rode bloedlichaampjes te vernietigen (Bordet, 1898). Bordet won de Nobelprijs voor geneeskunde in 1919 voor zijn ontdekkingen betreffende de immuniteit. (Hij was in die tijd directeur van het Pasteur-instituut in Brussel en hoogleraar aan de Vrije universiteit van Brussel. Het beroemde kankerinstituut Jules Bordet in Brussel is naar hem vernoemd). Stimulerend was ook dat in 1901 Boeri rapporteerde dat hij twee melanoompatiënten had behandeld met een menselijk antimelanomaserum opgewekt in geiten, waarvan hij beweerde dat hij bij beide patiënten teruggang van de tumor had gezien (Currie, 1972). Gebruik makend van dezelfde techniek bereikte E. Vidal in 1911 sterke teruggang van de kanker bij drie patiënten en enige subjectieve verbetering bij enkele andere patiënten (Roberts, 1977). In 1914 schreef William N. Berkeley van de Cornell universiteit in New York over zijn driejarige ervaring met antikankersera. Het betrof 89 patiënten, waarvan er 71 evalueerbaar waren. Tweeëndertig patiënten leden aan een inoperabele vorm van de ziekte. Bij meerdere patiënten werden er enige tekenen van objectieve verbetering waargenomen. De overige 39 patiënten hadden primaire tumoren die chirurgisch waren verwijderd waarbij de antisera werden gebruikt als adjuvante thera-

222

immuuntherapie in verleden en heden

pie. Er worden geen details over de overleving gegeven maar de totale indruk die uit zijn beschrijving naar voren komt is er een van pessimisme (Berkeley, 1914). Ofschoon ook met deze benadering de resultaten zeer matig waren, werd hoopvol op dezelfde voet verdergegaan. Gordon Murray (1894-1976) uit Toronto, Canada, publiceerde in 1958 de resultaten verkregen bij meer dan tweehonderd patiënten behandeld met de globulinen van paarden, geïmmuniseerd met een variëteit aan menselijke tumoren. Ondanks de hoge frequentie van subjectieve verbetering en soms van objectieve veranderingen in de tumor, gaf de beschrijving geen enkele reële reden voor optimisme (Murray, 1958). In 1959 behandelden Peter Buinauskas uit London, Ontario, Canada en collega’s uit Austin en Chicago drie patiënten met een carcinoom van de borst met immuunglobulinen, opgewekt bij schapen. Ook hierbij waren de resultaten bedroevend. Alleen in de lymfeklieren werden geringe veranderingen gezien (Buinauskas et al., 1959). Men gooide het vervolgens over een andere boeg en ging gebruik maken van bloed van patiënten bij wie een spontane regressie van het kankerproces was opgetreden. De eersten die dat beschreven waren Wilbur C. Summer en Alvan G. Foraker van het Baptist Memorial ziekenhuis in Jacksonville, Florida in 1960. Het volle bloed van een patiënt bij wie het melanoom in regressie was gegaan, werd getransfundeerd bij twee patiënten met uitgebreide melanotische metastasen. Eén van deze patiënten bereikte hiermee een spectaculaire en langdurige regressie (Summer en Foraker, 1960). Er bestaat echter twijfel over of hier alleen het serum de positieve reactie heeft teweeggebracht; door het gebruik van totaal bloed zijn ook lymfocyten overgebracht, die ook een teruggang van de tumor zouden kunnen geven. Professor Victor A. Ngu uit Kameroen bracht in 1967 verslag uit van zijn waarnemingen bij patiënten met het Burkitt-lymfoom. Na toediening van serum van patiënten bij wie de tumor verdwenen was, zag hij een tijdelijke teruggang van de tumoren. Een tegengestelde ervaring had echter de chirurg Peter Clifford van het Medical Research Laboratorium in Nairobi in Kenya. Hij behandelde in datzelfde jaar twee patiënten op dezelfde manier, maar bij één patiënt zag hij niets gebeuren en bij de andere patiënt zelfs een toename van de tumorgroei (Currie, 1972). Al met al leek deze vorm van behandeling niet veelbelovend. Isoantilichamen, dus antilichamen opgewekt door antigenen ontleend aan dezelfde soort, maar niet van de persoon zelf, zijn soms gebruikt bij de behandeling van leukemie. John Laszlo en medewerkers van het Duke University Centrum in Durham, North Carolina beschreven deze aanpak bij drie patiënten met chronische lymfatische leukemie. De isoantilichamen werden verkregen door vrijwilligers te immuniseren met lymfocyten. Laszlo’s groep zag bij hun patiënten lymfopenie optreden en verkleining van de lymfeklieren, terwijl normale sera geen enkel effect opleverden (Laszlo et al., 1968). Ook specifieke passieve immunotherapie kende zijn bizarre methoden. E.F. Lewison en collega’s immuniseerden in 1960 rundvee met menselijke borstkanker door deze in de uier van zwangere koeien te spuiten. Het colostrum werd ge-

223

hoofdstuk 9

durende zeven dagen na de bevalling verzameld en oraal toegediend aan de patiënten wier tumor was gebruikt voor de immunisatie (Lewison, 1960). Omdat antilichamen niet geabsorbeerd worden door de darm, werd, zoals te verwachten was, geen objectieve regressie van de kanker gevonden. Toch is er over deze vorm van immuuntherapie positief nieuws te melden. Want hieronder valt ook de behandeling met monoklonale antilichamen tegen de epidermale groeifactor, de epidermale groeifactorreceptor en de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor, die zich op het tumorceloppervlak bevinden. Daarnaast behoort ook de behandeling met monoklonale antilichamen (rituximab) gericht tegen het differentiatieantigeen CD-20 bij B-cellymfomen, zoals besproken in hoofdstuk 8 over doelwittherapie, hiertoe. Dit is een vorm van immuuntherapie die al een definitieve plaats in de behandeling van kanker heeft verworven.

Niet-specifieke immuuntherapie Er zijn vele methoden gebruikt om de immunologische reactiviteit op een nietspecifieke wijze te stimuleren. William Coley, chirurg in het Memorial Hospital in New York, was degene, zoals beschreven in hoofdstuk 4, die met een extract van Streptococcus en Bacillus prodigiosus (tegenwoordige naam Serratia marcescens), het ‘toxine van Coley’ genoemd, patiënten met uitgebreide kanker, voornamelijk met een sarcoma, behandelde en daarmee bij meerdere patiënten een regressie van de aandoening bereikte. De toxinen werden in het begin gemaakt in het laboratorium van het Memorial Hospital, maar vanaf 1899 werd door Parke-Davis & Company een commercieel preparaat op de markt gebracht (Löwy, 1994). Retrospectief was het Coley-toxine de eerste, beperkt effectieve, niet-specifieke vorm van immuuntherapie tegen kanker, ofschoon, zoals bediscussieerd werd in hoofdstuk 4, het Coley’s bedoeling was een toestand van hyperthermie te creëren, wat in die tijd beschouwd werd als een middel om kanker te bestrijden. Later ging men bewust op zoek naar methoden om het eigen afweerapparaat te stimuleren. De eerste pogingen bestonden uit het gebruik van antisera gericht tegen het reticulo-endotheliale systeem. Gebaseerd op de hypothese, voorgesteld in 1920 door de Russische Nobelprijswinnaar Ilya Mechnikov, dat zeer lage doses van een dergelijk antilichaam de doelwitcellen stimuleren in plaats van ze te doden, werden antilichamen opgewekt tegen de componenten van het menselijke reticulo-endotheliale systeem en in zeer lage doses aan patiënten met kanker toegediend. M.P. Fedyushin, werkzaam in de Sovjet Unie, suggereerde in 1938 dat een dergelijk antiserum klinisch waarneembare effecten bij de mens liet zien. Maar Joseph Skapier van het Brooklyn Kankerinstituut in New York in 1947 en Davis in 1957 konden geen objectieve tumorregressie vaststellen, wel enige subjectieve verbetering (Currie, 1972).

224

immuuntherapie in verleden en heden

Een andere aanpak waar een tijd lang veel hoop op gevestigd was, was het gebruik van Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Corynebacterium parvum en levamisol. De resultaten behaald met deze middelen zullen achtereenvolgens worden besproken. Bacillus Calmet t e- Gu ér in (BCG)

Het meest gebruikte middel om het reticulo-endotheliale systeem te stimuleren is het BCG ofwel de bacillus van Calmette-Guérin, een vaccin gemaakt van avirulente tuberkelbacillen. Het wordt in de meeste landen van de wereld – met uitzondering van onder andere de Verenigde Staten en Nederland – routinematig gebruikt om kinderen tegen tuberculose te beschermen. Het is ontwikkeld door de Franse bacterioloog Albert Calmette en zijn assistent en latere collega Camille Guérin. De veronderstelde antitumoreigenschappen van BCG werden eerst beschreven in de context van transplantatiestudies. Lloyd Old, Donald A. Clarke van het Sloan-Kettering Instituut en de Cornell universiteit en Baruj Benacerraf van de New York University School of Medicine namen in 1959 waar dat muizen geïnfecteerd met BCG meer resistentie vertoonden tegen een transplantaat van een muizentumor. Ze interpreteerden dit als een stimulatie van transplantaatrejectie door BCG (Old et al., 1959). Deze bevinding werd drie jaar later bevestigd. De antitumoractiviteit van BCG werd dus eerst aangetoond in tumordragende dieren (Löwy, 1994). De geschiedenis van de immuuntherapie overziende, was dit de eerste keer dat preklinisch onderzoek voorafging aan toepassing bij de mens. Wij zijn Benacerraf al eerder tegengekomen in hoofdstuk 6 in verband met zijn werk aan het ‘major histocompatibliteitscomplex’ (MHC), waarvoor hij de Nobelprijs kreeg. Er kan ook vermeld worden dat hij gedurende zes jaar in de vijftiger jaren van de vorige eeuw samenwerkte met Bernard Halpern, die wordt beschreven in de paragraaf ‘Corynebacterium parvum’. Het eerste klinische onderzoek met BCG bij kanker werd uitgevoerd door J.E. Sokal en collega’s van het Roswell Park Memorial Instituut in Buffalo, New York. Het dateert uit de periode 1965-1967 en had betrekking op vijftig patiënten met lymfomen. De 25 patiënten die BCG kregen toegediend, ontwikkelden minder recidieven en als ze die wel kregen, hadden ze een langere gemiddelde overleving (25 maanden) vergeleken met de controles (10,6 maanden; Roberts, 1977). De belangstelling voor BCG nam enorm toe na de publicatie in 1969 door professor Georges Mathé van het Hôpital Paul Brousse in Villejuif bij Parijs en zijn groep, die de spectaculaire resultaten beschreven met BCG in combinatie met bestraalde allogene leukemische blasten bij patiënten met acute lymfoblastenleukemie. Mathé had als hematoloog een lang bestaande interesse in experimenteel onderzoek van hematologische kankers en was een van de leidinggevende personen in het klinisch onderzoek met cytostatica voor leukemie. Bovendien was hij een van de deelnemers aan de wijd en zijd gepubliceerde en gedeeltelijk succesvolle poging om met beenmergtransplantatie de levens te redden van door een onge-

225

hoofdstuk 9

luk in de kernreactor van het Boris Kidrich Institute of Nuclear Physics in Vinca bij Belgrado bestraalde Joegoslavische atoomwetenschappers. Hij verpersoonlijkte aldus de koppeling tussen de experimentele kankerresearch, het klinische kankeronderzoek en de ‘nieuwe immunologie’, die het ‘medische wonder’ van transplantatie van organen en weefsels mogelijk maakte. Professor Mathé’s doel met de immuuntherapie was de verlenging van de door chemotherapie geïnduceerde remissie bij leukemiepatiënten. Hij beschreef in 1969 in The Lancet zijn resultaten met BCG-scarificaties gecombineerd met leukemiecellen die waren behandeld met formaldehyde of bestraald. Twintig scarificaties van 5 cm in de vorm van een vierkant raster werden op de huid gemaakt, waarop het BCG werd gedeponeerd. Het maken van de scarificaties was een vrij pijnlijke procedure (eigen waarneming). De scarificaties werden de eerste maand om de vier dagen gemaakt en daarna eenmaal per week. De bestraalde cellen werden elke week subcutaan toegediend. Mathé stelde bij zijn onderzoek vast dat zeven van de twaalf patiënten na één jaar nog in remissie waren, terwijl alle controlepatiënten een recidief hadden binnen driehonderd dagen (Mathé et al., 1969). Bij een vervolgonderzoek met tweehonderd patiënten bleek dat na vier jaar meer dan 50 procent van de patiënten nog ziektevrij was. Volgens Mathé was deze vorm van therapie de beste behandeling voor leukemie (Mathé et al., 1975). Hij claimde bovendien dat de resultaten verkregen met BCG bij leukemie ook de weg openden naar een radicaal nieuwe aanpak van de behandeling van solide tumoren. De ontwikkeling van een dergelijk nieuwe benadering was volgens hem noodzakelijk, omdat het idee dat kanker een lokaal proces was niet langer valide was. Op het moment dat kanker wordt ontdekt, zijn er volgens hem in elk geval bij twee van de drie gevallen maligne cellen verspreid in het lichaam aanwezig. Chirurgie, radiotherapie en zelfs chemotherapie kunnen deze uitgezaaide kankercellen niet uitroeien. ‘Er is’, concludeerde Mathé, ‘een zeer dringende noodzaak een nieuwe methode te hebben die in staat is de laatste cel of cellen te elimineren’ (Löwy, 1994). Omdat Mathé ook bestraalde cellen toevoegde aan de BCG-behandeling, kunnen zijn resultaten niet geheel aan BCG worden toegeschreven. In tegenstelling tot deze zeer goede resultaten waren de uitkomsten van een Engels onderzoek van de Medical Research Council met dezelfde aanpak teleurstellend. In dit onderzoek werd BCG vergeleken met een behandeling met methotrexaat en met patiënten die geen nabehandeling kregen na een eerste remissie met chemotherapie. In dit onderzoek bleek BCG inferieur aan methotrexaat en het gaf dezelfde resultaten als de controlegroep (Roberts, 1977). Enige ondersteuning aan de bevindingen van Mathé gaven William Vogler en Yick-Kwong Chan uit de Verenigde Staten. Zij vonden met BCG-behandeling slechte resultaten bij kinderen, maar wel een verlenging van de overleving bij volwassenen met acute leukemie (Vogler en Chan, 1974). Avrum Bluming en medewerkers van het Solide Tumor Centrum van het Kankerinstituut van Oeganda en de Makerere University Medical School in Kampala

226

immuuntherapie in verleden en heden

toonden bij de behandeling van patiënten met melanomen aan, dat de wijze van toediening van belang was voor het uiteindelijke resultaat. Zij vonden dat scarrificaties over een groot gebied het beste was omdat hiermee een hogere dosis kon worden toegediend, waardoor een krachtiger stimulerend effect kon worden bereikt (Bluming et al., 1972). BCG is ook een tijd in gebruik geweest bij de behandeling van melanomen, waarbij het rechtstreeks in de onderhuidse metastasen werd gespoten. Dit gaf een ontstekingsreactie; de metastasen vielen er dan af en ook de niet ingespoten melanoommetastasen zouden verdwijnen. Deze methode werd door D.L Morton van het John Wayne Kanker Instituut in Santa Monica, Californië geïntroduceerd. Het leek echter er meer op dat tumortjes eruit vielen vanwege de ontsteking opgewekt door BCG, dan door een immunologische reactie, want de niet ingespoten melanomen verdwenen niet (eigen waarneming). De enige BCG-behandeling die heeft standgehouden, is de intravesicale therapeutische, profylactische dan wel adjuvante behandeling van oppervlakkig gelegen tumoren van de blaas. Cory nebact er ium parv um

Een ander middel dat het reticulo-endotheliale systeem sterk stimuleert is de bacterie Corynebacterium parvum. Onderzoek naar deze gedode bacteriën als immunostimulans begon nadat Bernard Halpern en medewerkers van het Institut d’Immunobiologie aan het Hôpital Paul Brousse in Villejuif in 1963 bij muizen hadden vastgesteld dat Corynebacterium parvum het ontstaan van tumoren verhinderde (Roberts, 1977). Het is daarna bij patiënten met verschillende vormen van gemetastaseerde kanker getest. De resultaten waren echter maar matig, waarna werd overgegaan tot het geven van Corynebacterium parvum in de adjuvante situatie. Het werd toegepast bij zowel patiënten die geopereerd waren voor hun carcinoom van de long (Woodruff, 1983), als bij geopereerde melanoompatiënten, waarbij de werking werd vergeleken met een behandeling met BCG (Lipton et al., 1991). Het resultaat van het onderzoek bij de longcarcinoompatiënten kan, gezien het beperkte aantal patiënten (49), niet goed beoordeeld worden, terwijl de adjuvante studie bij de melanoompatiënten aantoonde dat Corynebacterium parvum mogelijk beter was dan BCG. Corynebacterium parvum is echter nooit een algemeen geaccepteerde behandeling van kanker geworden. Leva misol

Levamisol is een synthetische chemische stof, ontwikkeld door Janssen Pharmaceutica in België, die aanvankelijk als antiwormmiddel werd gebruikt. Het middel bleek immunostimulerende effecten te hebben, waarschijnlijk door activatie van macrofagen. Het werd door W.K. Amery in 1975 onderzocht bij patiënten met

227

hoofdstuk 9

longkanker. Hij stelde vast dat levamisol het optreden van metastasen op afstand voorkwam. De werkzaamheid werd ook aangetoond door A.F. Rojas en medewerkers bij patiënten met uitgebreide borstkanker. Het verlengde de mediane ziektevrije overleving van 9 tot 25 maanden en gaf een toename van de overleving na 30 maanden van 35 tot 90 procent (Roberts, 1977). Levamisol werd vooral bekend toen het, in combinatie met 5-f luoro-uracil, gedurende een behandeling van een jaar de overleving van patiënten met coloncarcinoom in Dukes-stadium C significant verlengde. Het risico op een recidief was na vijf jaar met 40 procent verminderd en het overlijdenspercentage met 33 procent na een vervolg van mediaan 6,5 jaar (Moertel et al., 1995). Dit was een zeer belangrijk onderzoek omdat hiermee voor de eerste keer bewezen werd dat adjuvante therapie bij het coloncarcinoom zinvol is. Deze behandeling werd al vrij snel vervangen door 5-f luoro-uracil met leukovorine, waarmee in een groot gerandomiseerd onderzoek een 5 procent hogere vijfjaarsoverleving werd bereikt dan met 5-f luoro-uracil-levamisol (Wolmark et al., 1996). Bovendien kon de duur van de behandeling met deze combinatie tot zes maanden worden teruggebracht, terwijl de effectiviteit van de combinatie 5-f luoro-uracil en levamisol juist afnam wanneer de behandelingsduur werd ingekort van twaalf tot zes maanden (O’Connel et al., 1998).

Cytokinen Het is lang onbekend geweest hoe micro-organismen, zoals in BCG, in het toxine van Coley en Corynebacterium parvum tot een klinische respons bij kanker leiden. Onderzoek leerde dat in de blaas toegediend BCG een blaasontsteking veroorzaakte die cytokinen opwekte. Dit zijn stoffen die door cellen worden uitgescheiden en de groei en celdeling van buurcellen regelen en mogelijk ook van de cellen die ze uitscheiden. Deze cytokinen leiden op hun beurt tot een inf lux van ontstekingscellen zoals lymfocyten en granulocyten. Het antikankereffect bleek dus uiteindelijk te berusten op een neveneffect van de ontstekingsmediatoren. Al sinds 1930 is het bekend dat cellen, geïnfecteerd met een virus, beter in staat waren een volgende infectie te weerstaan. Het verantwoordelijke cytokine, interferon (IFN) werd uiteindelijk geïsoleerd uit experimentele celkweken en later uit perifere bloedlymfocyten (Davis et al., 2003). I. Gresser en medewerkers van het Viral Oncology Laboratorium van het Centre National de la Recherche Scientifique in Villejuif stelden in 1969 vast dat IFN antitumoreffecten in muizen kon opwekken (Gresser et al., 1969). Toen dit bekend werd, zag de medische wereld nieuwe perspectieven voor de behandeling en wierp zij zich met enthousiasme op dit molecuul (in feite een familie van moleculen) om het bij de mens te testen. Enige tijd tevoren, in 1953, was door Ivan Bennet Jr. en Paul Beeson uit neutrofiele granulocyten in pus een factor geëxtraheerd die verantwoordelijk is voor

228

immuuntherapie in verleden en heden

koorts. Zij noemden deze factor ‘endogeen pyrogeen’ (Bennet en Beeson, 1953). Paul Beeson bracht de meeste tijd van zijn jeugd door in Anchorage, Alaska, waar zijn vader, John Beeson, huisarts was en chirurg voor de spoorwegmaatschappij van Alaska. De huidige Iditarod-hondensleerace van Anchorage naar Nome volgt het eerste gedeelte van het traject dat John Beeson had gereden in 1921, 400 mijl op een hondenslee, om een patiënt in de Iditarod te behandelen. Later kreeg deze factor de naam interleukine-1 (Il-1), de eerste van een grote familie van cytokinemoleculen. Met onderzoek hiernaar begon de moderne cytokinebiologie. De twee moleculen, IFN en Il-1, vormden de startmotoren voor een explosie in cytokineresearch, die geresulteerd heeft in een veel beter begrip van het cytokinenetwerk. De interactie tussen al deze factoren, binnendringende ziektekiemen, gastheercellen, kankercellen en een grote variëteit aan signaleringsmoleculen wordt nu beter begrepen, waardoor de klinische research met betrekking tot kanker meer rationeel kon worden (Davis et al., 2003). In 1984 publiceerden Jorge R. Quesada en medewerkers van de universiteit van Texas een artikel, waarin ze een kleine groep patiënten met harigecellenleukemie beschreven die een respons vertoonde op gedeeltelijk gezuiverd IFN (Quesada et al., 1984). Sindsdien heeft IFN geleidelijk aan een plaats verworven in het therapeutische arsenaal tegen meerdere maligniteiten, zoals het melanoom, niercelcarcinoom, chronische myeloïde leukemie en het multipel myeloom. De resultaten zijn echter slechts matig. Een groep van onderzoekers van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, waaronder E.A. Carswell en de in de paragraaf ‘Bacillus CalmetteGuérin (BCG)’ hiervoor genoemde Lloyd Old, die gebruik maakte van een sarcoommodel, toonde in 1975 aan dat wanneer muizen BCG toegediend kregen, een hemorragische necrose kon worden geïnduceerd. Later lukte dit ook met lipopolysacharide. Ze isoleerden de verantwoordelijke factor, die ze tumornecrosefactor (TNF) noemden. Deze factor wordt ook geclassificeerd onder de cytokines. TNF werd vervolgens gekloneerd en bij meerdere tumoren onderzocht (Davis et al., 2003). Het bleek erg toxisch en de werkzaamheid bleek vrijwel nihil. Latere onderzoeken toonden aan dat het in hoge doses wel werkzaam was, maar de hoge dosis bracht ernstige toxiciteit met zich mee. Toen werd geprobeerd de toxiciteit te omzeilen met lokale perfusie. Deze toepassing vond ingang bij sarcomen en melanomen gelokaliseerd aan de ledematen. Met deze techniek kunnen hoge doses worden gegeven zonder ernstige systemische bijwerkingen. Het gaf zeer fraaie resultaten en zo kreeg dit cytokine uiteindelijk toch nog een vaste plaats bij de behandeling van deze tumoren. Een ander prototype van de cytokinen is Il-2, dat in 1976 voor het eerst werd beschreven door Carswell en anderen. Het enthousiasme voor onderzoek naar immuuntherapie verkeerde in die periode op zijn dieptepunt. In 1971 had president Richard Nixon in de Verenigde Staten in zijn State of the Union address de oorlog verklaard aan kanker met de volgende woorden:

229

hoofdstuk 9

‘I will also ask for an appropriation of an extra $100 million to launch an intensive campaign to find a cure for cancer, and I will ask later for whatever additional funds can effectively be used. The time has come in America when the same kind of concentrated effort that split the atom and took man to the moon should be turned toward conquering this dread disease. Let us make a total national commitment to achieve this goal. America has long been the wealthiest nation in the world. Now it is time we became the healthiest nation in the world.’ Er werden grote sommen geld ter beschikking gesteld voor het oplossen van het probleem. Maar omdat de resultaten van immuuntherapie sterk achterbleven bij de verwachtingen, dreigde de geldkraan voor verder onderzoek op dit gebied weer dicht te gaan. Om de negatieve spiraal in het denken over immuuntherapie een positieve wending te geven, introduceerden slimme onderzoekers het begrip van biologische-responsmodifiers. Deze definieerde men als stoffen of benaderingen die de relatie tussen gastheer en tumor zodanig modificeren, dat de immunologische respons van de gastheer ten opzichte van de tumor wordt gewijzigd in een therapeutisch voordeel. In feite was de definitie gelijk aan die van immuuntherapie. Het doel was kennelijk om bij de subsidiegevers te suggereren dat dit heel iets anders was dan immuuntherapie, in de hoop dat ze toch weer geld ter beschikking zouden stellen, en dat lukte. Want ten slotte kwam het geloof in immuuntherapie terug. Het werd geïnspireerd door de potentiële mogelijkheden van Il-2 en door het pionierswerk van Prehn en Main van het NCI in Bethesda, die de immunogeniciteit van transplantaten van primaire tumoren vaststelden in syngene, dus genetisch identieke muizen. En ook door het werk van de Hongaarse bioloog George Klein (1925-) van het Instituut voor Tumorbiologie aan het Karolinska Instituut in Stockholm betreffende het voorkomen van immuunresponsen tegen autochtone, carcinogeengeïnduceerde tumoren in muizen (Mihich, 2000). Klein werd al eerder genoemd in hoofdstuk 2 in de paragraaf ‘Erfelijkheid en kanker’. Het klinische onderzoek met Il-2 werd gestart in 1984. Het bleek bij het gemetastaseerde melanoom en het uitgebreide niercelcarcinoom remissies te geven. Ofschoon bij deze aandoeningen niet vaak een respons werd gezien, bij melanomen tussen 4 en 7 procent, werd vastgesteld dat wanneer eenmaal een respons optrad, deze meestal blijvend was. Dit in tegenstelling tot patiënten met een melanoom die met chemotherapie een respons vertonen, want zij krijgen dikwijls een recidief. Dit verschil in resultaat suggereert dat Il-2 het immuunherkenningssysteem van het lichaam verandert, waardoor terugkomende tumorcellen snel worden herkend en opgeruimd. Helaas moesten er, om zulke goede remissies te krijgen, zeer hoge doses van Il-2 worden toegediend, die een dusdanige toxiciteit hadden dat opname op een intensive care nogal eens noodzakelijk was. Deze toxiciteit wordt mogelijk veroorzaakt door de inductie van andere cytokinen, zoals TNF, of van moleculen zoals stikstofoxide.

230

immuuntherapie in verleden en heden

Achteraf gezien illustreert de klinische ontwikkeling van Il-2 de wijze waarop klinische research werd bedreven in de jaren 1980 tot 1990. De biologie van de cytokinen werd nog niet goed begrepen waardoor het klinische onderzoek werd beïnvloed door de ervaring met het gebruik van cytostatica. In deze onderzoeken zijn de gebruikte doses die effectief waren eerder farmacologisch dan fysiologisch. Een groot aantal studies is er vervolgens geweest met verschillende doses van IL-2 gecombineerd met andere middelen zoals IFN of lymfokinegeactiveerde killercellen (LAK-cellen) en de toevoeging van cytostatica. Geen enkele benadering bleek echter effectiever. Op het gebied van de LAK-cellen was professor Steven A. Rosenberg van het NCI in Bethesda de grote pionier. Hij was zich er terdege bewust van dat vele, in eerste instantie als succesvolle gepresenteerde behandelingen later op niets uitliepen. Hij vertelde graag de anekdote van de 58-jarige radioloog met een uitgebreide vorm van melanoom. Rosenberg ontmoette de dokter die patiënt geworden was, toen hij nog een eerdere vorm van immuuntherapie testte. ‘Ik ging zitten bij de patiënt-collega om “informed consent” te krijgen en ik vroeg hem of hij de behandeling wilde ondergaan en vertelde hem over enige goede resultaten die we met de behandeling behaald hadden en of hij geïnteresseerd was de behandeling te ontvangen. Hij keek me recht in de ogen en zei iets wat ik nooit meer zal vergeten. Hij zei: “Absoluut dokter, ik wil deze nieuwe behandeling zolang ze nog werkt.” Gelukkig voor de radioloog, de behandeling werkte nog steeds toen hij ze kreeg’ (Palca, 2007). Een interleukine waarvan veel werd verwacht, was Il-12. Dit cytokine werkt op Tcellen, NK-cellen en heeft ook anti-angiogene eigenschappen. Preklinisch onderzoek leek erop te wijzen dat het een goed antikankermiddel zou zijn. Ofschoon het middel in een fase-I-onderzoek veilig leek, traden in een fase-II-onderzoek onverwachte toxische effecten op met als gevolg zelfs meerdere doden. Omdat er ook geen goed antitumoreffect werd waargenomen, is de stof tot op heden niet verder in de kliniek doorgedrongen. De ervaringen met Il-12 toonden een fundamenteel principe aan voor de biologische behandeling van kanker en wel dat de maximaal tolerabele dosis niet de optimale dosis hoeft te zijn. Er zijn met Il-12 zelfs aanwijzingen dat hogere doses minder effectief zijn dan lagere (Davis et al., 2003). Sinds de ontdekking van Il-2 en de klinische toepassing zijn er vele ander cytokinen ontdekt. Op het moment dat ik dit schrijf, zijn er 35 verschillende interleukinemoleculen bekend, waarvan er momenteel vele al in verschillende fasen van klinisch onderzoek verkeren.

231

hoofdstuk 9

Conclusie Aan de immuuntherapie bij kanker wordt nu meer dan een eeuw intensief gewerkt. Helaas zijn de behaalde resultaten zeer beperkt gebleken. Momenteel kan nog niet gesteld worden dat immuuntherapie naast chirurgie, radiotherapie en chemotherapie de vierde behandelingsmodaliteit is geworden. Door de sterk toegenomen kennis op het gebied van de immunologie en het ter beschikking komen van vele nieuwe technieken, gloort er hoop dat deze vorm van behandeling de komende decennia een belangrijker plaats gaat krijgen in het therapeutische arsenaal. Positief is ook, dat de behandeling zoals beschreven in hoofdstuk 8, met monoklonale antilichamen tegen groeifactoren en groeifactorreceptoren, die momenteel een stormachtige ontwikkeling doormaakt, in feite ook thuishoort bij de verworvenheden van de immuuntherapie. Hetzelfde geldt voor de behandeling met monoklonale antilichamen bij B-cellymfomen waarbij het differentiatieantigeen CD20 tot expressie komt, en de behandeling van een recidief van acute lymfoblastenleukemie met donorlymfocyten. Nog een succesverhaal is het profylactische gebruik van vaccins ter voorkoming van kanker, zoals bij baarmoederhalskanker. Het potentiële grote voordeel van immuuntherapie is dat deze vorm van behandeling een fysiologische aanpak betreft en daardoor minder belastend voor de patiënt zal zijn. Bovendien is deze behandeling systemisch, waardoor ze overal in het lichaam haar werking kan uitoefenen. De grote uitdaging op het gebied van de immuuntherapie ligt momenteel in de vertaling van alle nieuwe mogelijkheden in een klinisch bruikbaar protocol. Dit betekent het uitwerken van de meest belovende strategie, een zorgvuldige selectie van patiënten en het starten van goed opgezet klinisch onderzoek. Ik zie hoopvol uit naar de resultaten van deze aanpak in de toekomst.

232

[ 10 ] Het ontstaan van de psycho-oncologie

Inleiding De diagnose kanker, de bedreiging van het leven met de eraan verbonden angsten, resulteert in een complex geheel van zaken. Deze hebben te maken met lichamelijke symptomen, daarbij inbegrepen de verschijnselen die door de behandeling worden veroorzaakt, met het zoeken naar het in het reine komen met de situatie en het vat krijgen op de existentiële dimensie van de ziekte, met het bezorgd zijn voor het gezin dat ook te maken krijgt met de kanker en het zoeken van troost in een filosofische, spirituele of religieuze geloofsstructuur, of in waarden die betekenis geven aan leven en dood. Shakespeare geeft in King Lear op welsprekende wijze de zaken weer die spelen bij een levensbedreigende ziekte: ‘Wij zijn niet onszelf wanneer de natuur onder druk staande, de geest het bevel geeft met het lichaam te lijden.’ (King Lear, 2.4, 115-7) De essentie van het nieuwe specialisme, de psycho-oncologie, richt zich op dit ‘lijden van de geest’, dat zich voordoet bij kanker. Het belichaamt de psychologische, sociale, spirituele en existentiële dimensies en probeert de mens aan een draaglijke verklaring te helpen voor de aanwezigheid van de onwelkome insluiper, de ernstige ziekte, de bedreiger van de toekomst en van het leven zelf (Holland, 2002). Maar voordat psycho-oncologie algemeen erkend kon worden, moesten twee belangrijke hordes genomen worden: het stigma van de kanker zelf en het stigma verbonden aan een verzoek om hulp voor het oplossen van mentale en emotionele problemen.

Het stigma kanker De geschiedenis van de psycho-oncologie gaat maar zo’n drie decennia terug. Het is pas sinds deze korte tijd dat dit specialisme zich ontwikkelt tot een integraal

233

hoofdstuk 10

onderdeel van de oncologie. De reden is dat de laatste dertig jaar het stigma dat op het woord kanker rustte, langzaamaan verdween waardoor de ziekte bespreekbaar werd. Ik maakte bijvoorbeeld nog mee dat ik in het eerste jaar van mijn opleiding tot internist, dat was in 1967, bij een patiënte de diagnose maagkanker stelde. Ik kreeg van mijn opleider, de chef de clinique, expliciet de opdracht patiënte te vertellen dat de onderzoeken meegevallen waren en dat er sprake was van een maagzweer, die goed te behandelen was door de huisarts, waardoor ze niet meer bij ons op het spreekuur hoefde te komen. ’s Middags kwam de patiënte bij mij en bracht me twee mandjes met aardbeien mee en ze zei: ‘Dokter, ik ben zo blij, ik had zelf al aan kanker gedacht.’ Het illustreert een arts-patiëntrelatie waarvan men nu schrikt. Dat was een paternalistische relatie, gebaseerd op leugens om bestwil. De werkelijke diagnose vertellen werd beschouwd als wreed en onmenselijk omdat de patiënt alle hoop zou verliezen en hij beter met de ziekte kon omgaan als hij het niet wist. Gelukkig is deze communicatie tegenwoordig veranderd. De patiënt werd mondiger, assertiever. De maatschappij accepteerde deze autoritaire houding van de arts niet langer. Met het onderwerp van het vertellen van de diagnose met een slechte prognose worstelen wij al eeuwen. In een redactioneel artikel in de British Medical Journal uit 1996 waarin gepleit wordt voor meer openheid over kanker, wordt gemeld dat in 1672 de Franse arts Samuel de Sorbière het idee naar voren bracht om patiënten met ernstige ziekten hun diagnose te vertellen, maar dat hij toch dacht dat het de medische praktijk ernstig in gevaar kon brengen. Hij concludeerde daarom dat het beter was dit niet te doen (De Sorbière, 1672). In de laatste twee eeuwen verwoordden bekende auteurs het ongenoegen hierover. Al in 1886 schreef Leo Tolstoj in zijn boek De dood van Iwan Iljitsj: ‘Wat Iwan Iljitsj nog het meest kwelde was de leugen. De leugen, die om een of andere reden door allen aanvaard werd, dat hij alleen ziek was, maar niet zou sterven, dat hij zich alleen rustig moest houden en laten behandelen en dat alles dan wel weer in orde zou komen. Maar hij wist dat wat zij ook zouden doen, het toch geen ander gevolg zou hebben dan nog meer kwelling en de dood. En deze leugen kwelde hem ... De leugen, deze leugen, die hem werd opgedrongen aan de vooravond van zijn dood, de leugen, die het plechtige moment van zijn dood naar beneden moest halen tot het niveau van al hun visites ... Die leugen was ontzettend voor Iwan Iljitsj.’ Ook Simone de Beauvoir oefende in haar satirisch getitelde boek Een zachte dood kritiek uit op de artsen van haar moeder, die leed aan dunnedarmkanker, omdat ze haar niet wilden zeggen dat ze kanker had. In haar boek Alles wel beschouwd schrijft ze over de Zwitserse beeldhouwer en kunstschilder Alberto Giacometti (1901-1966) die van de artsen te horen krijgt dat hij een maagzweer heeft, maar die in werkelijkheid maagkanker had. In Het kankerpaviljoen beschrijft Alexander Solzjenitsyn dat de hoofdpersoon Pavel Rusanov een gezwel krijgt in de hals, waarvan de arts blijft ontkennen dat het met kanker te maken heeft.

234

het ontsta an van de psycho-oncologie

Ondanks de druk uit de media kwam een open communicatie maar zeer moeizaam op gang. In het verleden werd de diagnose wel aan de familie verteld. De artsen en familie speelden samen in een samenzwering van stilte. Ze hielden een façade van hoop op. De vrees voor kanker was zo groot bij de familie, dat ze het ook niet aan anderen vertelden. Schaamte en schuld waren de overheersende emoties, gecombineerd met de angst dat de aandoening besmettelijk was. Nadat in het midden van de negentiende eeuw de anesthesie ter beschikking was gekomen en enige tijd later de antisepsis, namen aan het eind van die eeuw en in het begin van de twintigste eeuw de mogelijkheden van de chirurgie toe. Naast oppervlakkig gelegen tumoren was men nu in staat ook inwendige kankers te behandelen. Bovendien verdween geleidelijk aan de angst voor operaties door de betere pijnbestrijding. Ook het succespercentage van de ingrepen steeg, door de introductie van de antisepsis en asepsis. Als de diagnose vroeg in het ziekteproces werd vastgesteld, voordat er uitzaaiingen waren opgetreden, werd het zelfs mogelijk om kanker te genezen. Toen dit besef stilaan doordrong, werd het belangrijk het publiek te informeren om zo snel mogelijk hulp te zoeken als men verdachte symptomen bespeurde. Er werden daarom in de Verenigde Staten door de American Cancer Society, opgericht in 1913, en in Nederland door het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF), opgericht in 1949, folders uitgebracht waarin de waarschuwingssignalen voor vroege herkenning van kanker werden beschreven. Langzamerhand kwamen er naast chirurgie meer mogelijkheden voor behandeling ter beschikking. In het eerste kwart van de twintigste eeuw werd radiotherapie geïntroduceerd. In de beginfase werd dit echter vooral als een palliatieve maatregel beschouwd en werd het meestal gegeven nadat de chirurgie had gefaald. De mensen waren er daarom even bang voor als voor de chirurgie, mede omdat er steeds meer gegevens over de gevaren van bestraling bekend werden. In de negentiende eeuw leidden publieke betrokkenheid en angsten er steeds meer toe dat wetenschappelijk onderzoek financiële ondersteuning kreeg voor het zoeken naar mogelijkheden om kanker te genezen. Er werden bovendien ziekenhuizen opgericht geheel gewijd aan de behandeling van patiënten met kanker. In 1851 werd in Londen door William Marsden het Cancer Hospital gesticht ter herinnering aan zijn vrouw Elisabeth Ann, die overleed aan kanker. Sinds 1954 wordt het ziekenhuis het Royal Marsden Hospital genoemd. Het Memorial SloanKettering Cancer Center in New York werd in 1884 opgericht. De naam was aanvankelijk New York Cancer Hospital en in 1899 werd deze omgedoopt in General Memorial Hospital. In de jaren tachtig van de twintigste eeuw, nadat het SloanKettering Institute werd geïncorporeerd, kreeg het zijn huidige naam. In 1898 werd het Roswell Park Memorial Institute in Buffalo gevestigd en omstreeks 1914 het Nederlands Kankerinstituut en het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam en het Rotterdams Radiotherapeutisch Instituut, de latere Daniel den Hoedkliniek in Rotterdam. Geleidelijk aan werden daarna in verschillende

235

hoofdstuk 10

andere landen kankerziekenhuizen gevestigd. Al deze categorale instellingen waren ook voortrekkers op het gebied van onderzoek naar de oorzaak van kanker en zijn behandeling, net als het beroemde Institut Curie in Parijs, opgericht in 1909 (Raven, 1990). Toen er eenmaal speciale afdelingen voor de behandeling van kanker werden opgericht, zou men verwachten dat het taboe op het woord kanker snel zou verdwijnen. Omdat het genezingspercentage erg laag bleef was dit echter niet het geval. Afgezien van de werkwijze in categorale kankerinstituten, werd in het midden van de twintigste eeuw het merendeel van de patiënten met kanker nog behandeld door algemene artsen op de algemene afdelingen van het ziekenhuis. De aandoening werd beschouwd als van weinig academische waarde omdat kanker werd gezien als een ziekte met weinig wetenschappelijke uitdaging. Omdat de dokters bij hun visites weinig tijd aan patiënten met kanker besteedden, voelden die als het ware aan dat ze niet te behandelen waren. Daarbij gevoegd de gewoonte van het niet vertellen van de diagnose en de prognose en het vermijden van vragen die zouden kunnen leiden tot een dergelijke discussie, maakte dat patiënten met kanker geïsoleerd raakten. Na de Tweede Wereldoorlog kwam ook de chemotherapie als behandelingsmogelijkheid van kanker tot ontwikkeling. De introductie hiervan veranderde spectaculair de prognose van een aantal van tevoren fatale ziektebeelden zoals het choriocarcinoom, de leukemie bij kinderen, de ziekte van Hodgkin en het testiscarcinoom. De mogelijkheid van genezing van voorheen dodelijke ziekten verminderde het pessimisme over de behandeling van kanker. Maar de behandeling met cytostatica had ook zijn nadelen. Het bracht soms ernstige bijwerkingen mee. Naast misselijkheid, braken en kaalheid, traden soms dodelijk verlopende infecties op. Daardoor ontstond geleidelijk aan steeds meer het besef dat patiënten toestemming voor hun behandeling zouden moeten geven. Maar dan moest hij natuurlijk wel eerst goed geïnformeerd worden. De druk om opener te communiceren werd ook steeds sterker doordat de rechten van de mens steeds belangrijker werden geacht, nadat na de Tweede Wereldoorlog bij de Neurenbergprocessen bekend was geworden dat er zonder hun toestemming op mensen geëxperimenteerd was (Holland, 2004). Het belang van goede voorlichting werd ook klemmender, om vooral in ontwikkelingslanden patiënten te beschermen tegen ongewilde experimenten. Met de introductie van de chemotherapie werd ook klinisch onderzoek steeds belangrijker, want voordat een nieuw geneesmiddel in gebruik kan worden genomen, moet het eerst drie fasen van onderzoek doorlopen om de juiste dosis, de bijwerkingen en de effectiviteit van het middel vast te stellen. Tijdens deze fasen van onderzoek bestaat er veel onzekerheid bij de patiënt. Daarom moet hij, voor hij aan een dergelijk onderzoek deelneemt, toestemming geven. Maar het geven van toestemming is alleen mogelijk als de patiënt in een open dialoog staat met de arts over de diagnose en de behandelingsopties. Hij moet daarom goed geïnfor-

236

het ontsta an van de psycho-oncologie

meerd worden over de voor- en nadelen van de behandeling alvorens hij een keus kan maken. Dit leidde tot wat men tegenwoordig noemt het ‘informed consent’. De discussie over het vertellen van de diagnose werd daarom in de jaren zestig steeds luider. In een overzicht van Oken in 1961 in de Verenigde Staten bleek, dat meer dan 90 procent van de artsen de diagnose niet aan de patiënt vertelde (Oken, 1961). In een enquête in 1977 in hetzelfde gebied bleek 97 procent van de artsen de diagnose wel te geven (Novack et al., 1979). In de tussenliggende 16 jaar bleek de publieke kennis over kanker te zijn toegenomen. Vreemd genoeg was het al jarenlang geaccepteerd dat patiënten die een laryngectomie of een mastectomie moesten ondergaan wel de diagnose te horen kregen van hun arts. Bij deze aandoeningen waren de ingrepen dusdanig mutilerend dat de arts zich niet kon verschuilen achter vage begrippen, zoals een onrustige poliep of een ontsteking. Psychologisch onderzoek had inmiddels bij patiënten met mammacarcinoom aangetoond, dat ze goed met de diagnose konden omgaan (Staps, 1983). Bovendien eisten patiënten- en vrouwenbewegingen een minder paternalistische dialoog over diagnose en behandeling. Maatschappelijke bewegingen maakten dat men minder opzag naar autoriteit en dat de arts van zijn voetstuk werd gehaald. De medische macht brokkelde af. De toegenomen kans op genezing maakte het ook gemakkelijker om over de diagnose en behandeling te praten. De politiek ging zich er ten slotte mee bemoeien. In verschillende landen werden wettelijk de rechten van de patiënt vastgelegd, waarbij bepaald werd dat zij hun diagnose en de verschillende behandelingsmogelijkheden mochten kennen. In Nederland ligt dit vast in de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst van 1994. Hoewel deze openheid nu in veel landen regel is, is ze nog niet wereldwijd ingeburgerd (Surbone & Zwitter, 1997). De openheid in de communicatie kent ook zijn minder goede kanten. Het bleek dat een bepaalde groep patiënten met deze openheid niet kon omgaan en behoefte had aan psychologische ondersteuning. Bij ernstige problemen kon deze hulp het best geboden worden door psychologen en psychiaters. Maar voor de integratie van deze specialisten in de kankerbehandeling moest nog een barrière geslecht worden.

Het stigma geestelijke ziekte Het vooroordeel rond geestelijke ziekten vormde een belemmering voor het inschakelen van professionele hulp. Patiënten waren terughoudend om hiervan gebruik te maken om meerdere redenen. Zij wensten niet dat anderen het meest intieme van hun wezen binnendrongen, zij wensten niet gevangen te worden in de mentale gezondheids‘machine’ dat een verlies van onaf hankelijkheid kon betekenen en de noodzaak zich te onderwerpen aan indringende therapieën, maar

237

hoofdstuk 10

bovenal bestond er een sterk gevoel dat hulp vragen voor emotionele en andere consequenties van de levensbedreigende ziekte hen zou plaatsen onder de noemer geestesziek. Ook op deze aandoening rustte namelijk een stigma. Van mentale ziekten kende men de oorzaak niet, evenmin als van kanker, en ook was men niet in staat deze aandoeningen te genezen. Geestesziekte werd net zo gevreesd als kanker. Vaak werd gedacht dat de patiënten bezeten waren door de duivel. Ze waren te gek om los te lopen. Eeuwenlang werden ze opgesloten in gestichten en behandeld als gevangenen. Toch wordt psychotherapie op informele wijze al heel lang toegepast: mensen die in psychische nood verkeerden hebben al eeuwenlang psychologische raad en geruststelling van anderen ontvangen. Doelgerichte, op theorieën gebaseerde psychotherapie is waarschijnlijk voor het eerst ontwikkeld in het Midden-Oosten in de negende eeuw door de Perzische arts en psycholoog Rhazes (of Al-Razi), die chef-arts was van het psychiatrische ziekenhuis van Bagdad. Tussen de gezegdes van Rhazes die zijn overgeleverd bevindt zich het inspirerend advies: ‘Laat je eerste gedachte zijn dat jij je aangeboren levenskracht moet versterken.’ De kennis van psychosomatische aandoeningen bestond al lang hiervoor, hoewel artsen geen of weinig idee hadden hoe ze te behandelen. De Griekse historicus Herodotus beschreef bijvoorbeeld hoe Epizelus, de zoon van Cuphagoras, een soldaat af komstig uit Athene, die deelnam aan de strijd van Marathon in 490 jaar voor Christus, definitief blind werd nadat hij het overlijden zag van een medesoldaat, hoewel hij zelf geen fysieke verwondingen had (Herodotus, Historiën, Boek 6, passage 117). Tot de opkomst van de morele benaderingen in de achttiende eeuw werden in het Westen daarentegen ernstige mentale ziekten vaak behandeld als demonische of als medische toestanden die bestraft dienden te worden. De morele aanpak bracht met zich mee dat men zich ging concentreren op de mogelijkheid van een psychologische interventie. Deze bestond uit beredenering, morele aanmoediging en groepsactiviteiten om de krankzinnige te rehabiliteren. (De geschiedenis van de Westerse psychotherapie is beschreven door meerdere auteurs zoals Rudnick, 2002; Bromberg, 1975; Overholser & Bromberg, 2007.) Een verhalende vertelling van de atmosfeer die geestesziekten in voorgaande eeuwen omringde, wordt geschetst in figuur 10.1, een reproductie van een kopergravure gemaakt in de barokperiode door de Nederlandse prentenmaker Hendrik Hondius de Oudere. Het toont een groep epileptici (in die tijd werd epilepsie niet duidelijk afgezonderd van geestesziekten), waarbij elke patiënt ondersteund wordt door twee helpers, die dansend op weg zijn naar de kleine stad Molenbeek bij Brussel op Sint Jansdag (midzomerdag). Men dacht dat dit hen gedurende een jaar van hun ziekte kon genezen. Deze af beelding toont duidelijker dan woorden de typische houding van helpers ten opzichte van hun patiënten: een mengeling van geamuseerde, neerbuigende minzaamheid en toegewijde zorg. Het illustreert ook het geloof dat heerste in de middeleeuwen in Europa dat ziekte alleen kon worden genezen door de tussenkomst van God of de heiligen. De jaarlijkse proces-

238

het ontsta an van de psycho-oncologie

figuur 10.1 De dansers van Sint-Jan in Molenbeek. Kopergravure uit 1642 door de Nederlandse prentenmaker H. Hondius de Oudere, waarin afgebeeld geesteszieken begeleid door hulpverleners. (Bron: Rijksmuseum, Amsterdam.) Het toont een groep epileptici (in die tijd werd epilepsie niet duidelijk afgezonderd van geestesziekte), waarbij elke patiënt ondersteund wordt door twee helpers, die dansend op weg zijn naar de kleine stad Molenbeek bij Brussel op Sint-Jansdag (midzomerdag). Men dacht dat dit hen gedurende een jaar van hun ziekte kon genezen.

239

hoofdstuk 10

sie van epileptici op de feestdag van de geboorte van Johannes de Doper was een echte historische gebeurtenis. De aard van de toestand die afgebeeld wordt op de prent schijnt een vorm van dyskinesie (ziekelijke beweging) te zijn (dat al dan niet hetzelfde is als de huidige St. Vitusdans) die voor het eerst werd waargenomen aan het einde van de veertiende eeuw in een aantal massale uitbraken, waarvan de eerste was in Aken op 24 juni 1374. De band met Sint Johannes is dat hij de patroonheilige is van de epileptici en daarom werd aangeroepen door zowel de lijders als de toeschouwers. De dansers werden dikwijls begeleid door muzikanten omdat in die tijd gedacht werd dat muziek zowel het lichaam als de ziel kon genezen. Plotselinge aanvallen van de ziekte en stuipen zouden dikwijls behandeld worden door het spelen van muziek in een poging de grillige krampen en wentelingen van de dansers te controleren. Deze details komen uit de beschrijving van eenzelfde schilderij van Pieter Brueghel de Jongere getiteld De dansers van Sint Jan in Molenbeek (zie: www.invaluable.com). Terugkomend op de moderne tijd treffen wij de psychoanalyse aan als misschien de eerste moderne school van de psychotherapie, ontwikkeld door Sigmund Freud (1856-1939) en anderen in de beginjaren van de twintigste eeuw. Opgeleid als een neuroloog begon Freud zich te richten op problemen die geen waarneembare organische basis schenen te hebben. Hij theoretiseerde dat deze het gevolg waren van psychologische zaken die terug te voeren waren op ervaringen in de jeugd en de onbewuste geest. Technieken zoals droomuitleg, vrije associatie, transferentie (overdracht) en psychoanalyse en begrippen zoals id, ego en superego werden ontwikkeld. Het werk van Freud heeft een revolutionaire en langdurige invloed gehad op de manier waarop wij over mentale en emotionele gezondheid denken, hoewel veel van zijn basisinzichten nu grotendeels in diskrediet zijn geraakt. Een erfenis van het werk van Freud die is gebleven, speciaal in de Verenigde Staten, is de gewoonte om veel tijd en geld te spenderen aan het raadplegen van psychotherapeuten, van wie velen gedurende vele decennia freudiaanse psychoanalytici waren die ondersteuning en begrip aanboden voor het omgaan met levensproblemen. Een andere belangrijke ontwikkeling is geweest de aanpak van de dagelijkse problemen, nu meestal aangeduid als ‘counseling’. De Amerikaan Carl Rogers was een pionier op dit gebied. Hij schreef het boek Counseling and Psychotherapy. Newer Concepts in Practice in 1942 en Client-Centered Therapy (zijn belangrijkste werk) in 1951, waarin hij de grondslag van zijn theorie uitlegt. Counselingdiensten ofwel slachtofferhulpdiensten zijn tegenwoordig alom beschikbaar, in het bijzonder om psychische trauma’s op te vangen in noodsituaties en bij rampen. Dit staat in scherp contrast met de houding die men in het verleden had. Bijvoorbeeld tijdens de Eerste Wereldoorlog, verwachtten de bevelhebbers van de soldaten die de verschrikkelijke bombardementen in de loopgraven in Frankrijk en België meemaakten, dat de soldaten daarmee konden omgaan en, indien ze dat niet konden, werden ze gestraft. Gedurende de oorlog werden 306 Britse soldaten geëxecuteerd

240

het ontsta an van de psycho-oncologie

vanwege laf heid, maar velen onder hen waren het slachtoffer van wat men tegenwoordig noemt: ‘shell shock’. Dat op 7 november 2006 de regering van het Verenigd Koninkrijk deze soldaten postuum rehabiliteerde is een teken dat de tijden veranderd zijn. Samenvattend kan gezegd worden dat, terwijl er een groeiende bereidheid is om zichzelf in enige vorm bezig te houden met de eigen geestelijke gezondheid en er gedurende de laatste eeuw een groeiend aantal mogelijkheden beschikbaar is voor dit doel, veel mensen nog steeds aarzelen om de stap te nemen om, zoals zij het zien, zichzelf over te geven aan de macht van de geestelijke gezondheidszorg of zichzelf bloot te stellen aan het mogelijke stigma van geestelijk gestoord te zijn. Nu terug naar ons historisch overzicht van de ontwikkeling van de psychooncologie. Aan het eind van de negentiende eeuw kwam er een tendens om geestelijk gestoorden te gaan behandelen in ziekenhuizen en om psychiatrische afdelingen in algemene ziekenhuizen te vestigen. Bovendien ontstond het besef dat het belangrijk was om artsen en studenten te leren psychiatrische ziektebeelden te herkennen. Hierdoor ontstond enige belangstelling voor psychiatrische comorbiditeit bij internistische patiënten (Holland, 2004). Hoewel de houding ten opzichte van psychiaters op afdelingen in het ziekenhuis aanvankelijk vijandig tot onverschillig was, werd de psychiater soms toch in consult gevraagd. In 1929 beschreef de psychiater George Henry, arts aan het Bloomingdale Hospital van de Cornell University Medical school in New York, zijn ervaringen in algemene ziekenhuizen, nadat hij te maken had gehad met de problemen van meer dan tweeduizend gevallen. ‘Met uitzondering van een enkel ziekenhuis kan gesteld worden dat wanneer psychiatrie voor de eerste keer geïntroduceerd wordt in een algemeen ziekenhuis er onverschilligheid bestaat of zelfs weerstand aan de kant van de ziekenhuisstaf ... In een ziekenhuis ontving de geneesheerdirecteur het voorstel om psychiatrische hulp beschikbaar te stellen met de opmerking dat in zijn ervaring “krankzinnigheid” een hopeloze ziekte was en verder dat er geen “krankzinnige” patiënten in het ziekenhuis waren. Het hoofd van de afdeling chirurgie antwoordde: “Ik weet niet waar het allemaal om gaat, maar ik veronderstel dat het geen kwaad kan”.’ Henry stelde dat elk algemeen ziekenhuis een psychopathologische afdeling moest hebben en ten minste één psychiater (Henry, 1929). De psychiatrie werd geleidelijk aan belangrijker. De psychoanalyse deed haar intrede en er kwam in de psychiatrie een beweging op gang die veel onbegrepen aandoeningen probeerde te verklaren op basis van psychische conf licten. Zo werden hoge bloeddruk, reumatoïde artritis, maagzweren en ook kanker tot de psychosomatische ziekten gerekend. Bij patiënten met kanker werd met behulp van een retrospectieve kijk op het leven geprobeerd om de psychologische etiologie te identificeren. De hypothese was dat onopgeloste conf licten leiden tot abnor-

241

hoofdstuk 10

male celgroei en vervolgens tot kanker (Bahnson & Bahnson, 1966). Er werden op het gebied van de psychosomatiek veel onderzoeken gepubliceerd. Deze onderzoeken waren niet verricht in samenwerking met de artsen en chirurgen die de patiënten met kanker behandelden. De oncologen waren niet geïnteresseerd in deze benadering van de etiologie. Dit ontbreken van een samenwerking tussen de vroege psychiatrische onderzoekers en artsen leidde tot uitstel van multidisciplinaire prospectieve onderzoeken naar de invloed van kanker op patiënten en hoe zij ermee omgaan. Ondertussen hebben deze onderzoeken wel plaatsgevonden en is gebleken dat er geen verhoogd risico bestaat op de ontwikkeling van kanker ten gevolge van persoonlijkheidskenmerken, depressie, of stressvolle ervaringen in het leven (Dalton et al., 2002). Zowel de psychiaters van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York onder leiding van Arthur Sutherland, als die van het Massachusetts General Hospital in Boston onder leiding van Jacob Finesinger publiceerden in de jaren vijftig over de psychologische reactie van opgenomen patiënten met kanker (Shands et al., 1951; Sutherland et al., 1952; Abrams & Finesinger, 1953). Morton Bard en Sutherland benadrukten dat een één uur durend open gesprek vóór de patiënte een mastectomie ondergaat van meer voordeel is dan maanden psychotherapie in de postoperatieve periode (Bard & Sutherland, 1955). In 1967 werden in Londen in het St. Christopher’s Hospice, een centrum voor palliatieve zorg voor terminaal zieke patiënten lijdend aan kanker en andere ziektes en als centrum voor onderwijs en onderzoek, door Cicely Saunders en in de Faith Coultard Unit aan het King’s College door Steven Greer en Keith Pettingale mogelijkheden geschapen voor psychologische hulp (Holland, 2004). In dezelfde periode startte Loma Feigenberg, oncoloog en psychoanalyticus, een dergelijk programma in het Karolinska University Hospital in Stockholm (Feigenberg, 1980). Nog een factor die in de jaren zestig van de vorige eeuw het belang van psychosociale zaken benadrukte, was het werk van de in Zwitserland geboren psychiater Elisabeth Kübler-Ross (1926-2004). Zij publiceerde het boek On Death and Dying in 1969 waarin zij de nu beroemde vijf stadia van emotie in de laatste fase van het leven van patiënten beschrijft, te weten: ontkenning, boosheid, onderhandeling, depressie en acceptatie, en waarin ze aanmoedigt hospices op te richten voor de zorg van de terminale patiënt. Zij ging in tegen het taboe op het praten met patiënten met kanker over de naderende dood en daagde artsen en verpleegkundigen uit deze patiënten niet te ontlopen, maar naar hun zorgen te luisteren. Kübler-Ross prikkelde zowel het publiek als de medische wereld om het isolement van stervende patiënten te erkennen en aan hun behoefte om over hun situatie te praten te beantwoorden (Holland, 2002). Van belang was ook dat gespreksdeskundigen zoals Lesley Fallowfield en de psychiater Peter Maguire (1940-2006) richtlijnen gaven voor het houden van een slechtnieuwsgesprek. Er kwamen meerdere interessante boeken op dit gebied op de markt, zoals dat van Eric J. Cassell, Talking with patients (1985), dat van Philip R.

242

het ontsta an van de psycho-oncologie

Myerscough met dezelfde titel (1989) en dat van de Duitse hoogleraar inwendige geneeskunde Linus Geisler, Arzt und Patient. Begegnung im Gespräch (1987). Ook wil ik mijn eigen boek noemen: Slecht nieuws, een handreiking bij de gespreksvoering (1996).

Het subspecialisme psycho-oncologie Geleidelijk aan ontstond het besef dat de psychologie een belangrijke bijdrage zou kunnen leveren aan de behandeling van kankerpatiënten. Want ondanks alle inspanningen om de resultaten van behandeling te verbeteren, bleef het genezingspercentage hangen rond 50 procent. De nieuwe therapeutische mogelijkheden hadden tot gevolg dat patiënten de ziekte langer overleefden. Dat betekende ook dat zij langer moesten leven met de gevolgen van de aandoening en moesten leren hiermee om te gaan. Dat bracht voor een deel van de patiënten psychische problemen met zich mee. Vandaar dat een bepaalde groep maatschappelijk werkers, psychologen en psychiaters zich speciaal gingen bezighouden met deze patiëntengroep en zich beijverde voor het subspecialisme psycho-oncologie. Het uitgangspunt was dat de patiënt in het algemeen in staat is om op eigen kracht, met ondersteuning van naasten en met hulp van de behandelaars, goed met kanker en de behandeling om te gaan. Er is dus geen sprake van psychopathologie. Maar de patiënt wordt geconfronteerd met zware opgaven, waarbij soms ondersteuning door een gespecialiseerd psychosociaal-oncologisch hulpverlener gewenst is. Het specialisme houdt zich bezig met het inventariseren van de invloeden van de ziekte op het welzijn van de patiënt, het verwerven van inzicht in de wijzen van omgaan met de gevolgen van de ziekte en de professionele ondersteuning bij het omgaan met de ziekte en de behandeling en de gevolgen daarvan. Bovendien richt het zich op de opleiding en de zorg voor professionals en tevens ondersteunt het bij het af leren van ongezond gedrag. Het subspecialisme psycho-oncologie ontwikkelde zich formeel eerst in de Verenigde Staten, maar kreeg geleidelijk aan in verschillende westerse landen navolging, ook in Nederland. Frits van Dam, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis en als hoogleraar verbonden aan de Universiteit van Amsterdam, Robbert Sanderman, hoogleraar aan de Rijksuniversiteit Groningen, Hanneke de Haes, hoogleraar aan de Vrije Universiteit in Amsterdam en Ton Staps, verbonden aan het UMC St Radboud in Nijmegen, waren de pioniers. De opkomst van dit specialisme liep parallel aan een aantal sociale veranderingen. Het publiek was optimistischer over kanker geworden, voornamelijk door het groeiende aantal patiënten dat van kanker genezen was en dat steeds meer zijn stem liet horen over de succesvolle behandeling. Steeds meer bekende personen stonden de media toe om over hun ziekte en behandeling te rapporteren, zoals Betty Ford (1918-), de vrouw van de Amerikaanse president, die borstkanker

243

hoofdstuk 10

kreeg en Happy Rockefeller (1926-), de vrouw van de Amerikaanse vicepresident, die, twee weken na Betty Ford, een mastectomie onderging. Zij beiden leven nog op het moment van schrijven van dit boek, en zijn een prachtig voorbeeld van de curatieve mogelijkheden van de moderne oncologie. Ten slotte ontstond in deze periode een sterke sociale beweging die opkwam voor de mensenrechten van de onderdrukte klasse van vrouwen, consumenten en patiënten. Als resultaat kwam kanker uit het verdomhoekje en ging de deur open voor het onderzoek naar de psychologische dimensie van kanker (Holland, 2002). Maatschappelijk werkers en verpleegkundigen waren de eersten die de psychologische en sociale problemen vaststelden bij patiënten en hun families. Zij hebben steeds in de frontlinie gestaan van de klinische zorg en van het onderzoek op psychosociaal gebied. Zij verrichtten onderzoek naar de reacties van kinderen met kanker en hun ouders, naar de last van de zorgverleners en in het bijzonder naar palliatieve zorg. Pas recent werd het belang erkend van de bijdrage van geestelijken en pastoraal werkers aan de psycho-oncologie, ondanks hun eeuwenlange rol in de begeleiding van velen aan het eind van hun leven. Ook de bijdragen vanuit de psychiatrie, gedragswetenschappen, gezondheidspsychologie en die van oncologen, ethici en patiënten hebben een rijk en divers aanbod aan informatie, theoretische modellen en benaderingen gecreëerd, zowel op het gebied van onderzoek als op dat van klinische benaderingen (Holland, 2004). Zo kwam onderzoek op gang op een breed terrein. Binnen de European Organization on Research and Treatment of Cancer werd in 1981 een studiegroep ‘Kwaliteit van leven’ opgericht, die onder leiding van de Amerikaanse hoogleraar Neil Aaronson, werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut, richtlijnen voor onderzoek opstelde. Bij de evaluatie van een nieuw geneesmiddel of kankerbehandeling kijkt men tegenwoordig niet meer alleen naar de lengte van overleven en de ziektevrije intervallen, maar ook naar de kwaliteit van leven als een meetbaar resultaat. Het combineren van gegevens over kwaliteit van leven met overlevingsgegevens maakt het mogelijk om op statistische wijze de toegevoegde kwalitatief goede jaren te bepalen. In 1989 publiceerden David Spiegel, hoofd van het centrum voor Stress en Gezondheid aan de Stanford Medical School in Californië en collega’s een sterk de aandacht trekkend psychosociaal onderzoek in The Lancet. Ze deden verslag van een gerandomiseerde prospectieve studie waarbij ze de invloed nagingen van psychosociale behandeling op de overleving van patiënten met gemetastaseerde borstkanker. De behandeling bestond uit een wekelijkse ondersteunende groepstherapie van negentig minuten en zelf hypnose tegen de pijn. De behandelde groep bestond uit 50 patiënten, terwijl er in de controlegroep 36 patiënten zaten. De overleving in de behandelde groep was 36,6 maanden, vergeleken met 18,9 maanden in de controlegroep. Vele ingezonden stukken volgden, evenals nieuwe onderzoeken. A.G.K. Edwards en medewerkers van de Division of Nursing

244

het ontsta an van de psycho-oncologie

aan de universiteit van New York, deden een meta-analyse van onderzoeken met eenzelfde doelstelling en kwamen tot de conclusie dat er onvoldoende zekerheid is dat psychologische groepstherapie geadviseerd zou moeten worden aan alle patiënten met uitgezaaid mammacarcinoom (Edwards et al., 2004). Voor de publicaties op psychosociaal gebied wordt sinds 1983 het Journal of Psychosocial Oncology uitgebracht. Om wereldwijd onderzoekers en clinici werkzaam op het gebied van de psycho-oncologie samen te brengen, werd in 1984 de International Psycho-Oncology Society (IPOS) gesticht. In Nederland en andere westerse landen ontstonden ook verenigingen voor psycho-oncologie. De Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie werd in 1993 opgericht. Zoals elk zichzelf respecterend specialisme een eigen handboek heeft, kwam er ook voor de psycho-oncologie in 1998 een lijvig boekwerk uit, getiteld PsychoOncology, onder redactie van Jimmie Holland, een vurig pleitbezorgster van de psycho-oncologie en hoofd van de psychiatrische afdeling van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. De behoefte aan psychosociale ondersteuning werd door ziekenhuizen aanvankelijk niet als hoge prioriteit gezien. Particulieren namen het voortouw. Hun initiatieven leidden tot de oprichting van tehuizen voor ondersteuning, zoals het Taborhuis in Nijmegen, het Vicky Brownhuis in ’s-Hertogenbosch en de Toon Hermanshuizen in Limburg. De emotionele drempel ten opzichte van alles wat met de psyche te maken heeft, zorgt er nog steeds voor dat de ontwikkeling van psychologische diensten langzaam verloopt. Een patiënt met kanker vreest nog heden ten dage niet alleen gelabeld te worden door de kanker maar ook als een persoon die psychologische hulp nodig heeft. Hij vreest beschouwd te worden als ‘psychiatrisch’ of psychisch zwak als hij hulp zoekt. Toch hebben veel patiënten behoefte aan ondersteuning. James Zabora en collega’s van de Katholieke Universiteit van Amerika in Washington, gingen met behulp van de ‘korte symptoomlijst’ na, hoeveel patiënten, die voor het eerst het Johns Hopkins Cancer Center in Baltimore bezochten, betekenisvolle psychische nood hadden. Het bleek te gaan om 35 procent van de 4496 patiënten. Geschat werd dat minder dan 10 procent verwezen is voor psychologische evaluatie en raadgeving (Zabora et al., 2001). In Canada deden L.E. Carlson en collega’s eenzelfde onderzoek en vonden dat ongeveer eenzelfde aantal patiënten ernstige psychologische nood had. Zij vermelden dat maar de helft hiervan psychologische ondersteuning had gezocht. De belangrijkste redenen waren dat ze dachten geen hulp nodig te hebben, dat ze onbekend waren met de mogelijkheid hulp te krijgen en dat ze twijfelden of hulp wel zou helpen (Carlson et al., 2004). Henk van Halteren et al. (2004) van het UMC St Radboud in Nijmegen bevelen in hun commentaar op de onderzoeksgegevens van Carlson de korte symptoomlijst aan als een snelle test, in de wachtkamer in te vullen door de patiënt, om vast te stellen of patiënten psychische nood ervaren. Aan de hand van de uitkomst van de test kan de arts de patiënt adviseren.

245

hoofdstuk 10

Een multidisciplinair panel in de Verenigde Staten, bestaande uit vertegenwoordigers van alle psychologische en oncologische disciplines, besprak het stigma verbonden aan psychologische problemen. Ze besloten in het vervolg te spreken over ‘distress’ (nood) omdat dat gemakkelijker geaccepteerd wordt en als minder onsympathiek wordt gezien dan een psychologische of psychiatrische term. Distress bij kanker werd gedefinieerd als een ‘multifactoriële, onplezierige emotionele ervaring van een psychologische, sociale en/of spirituele aard, die kan interfereren met de mogelijkheid effectief om te gaan met kanker, zijn fysieke symptomen en behandeling’ (Holland, 2004).

Conclusie De psychosociale oncologie heeft zich de laatste dertig jaar sterk ontwikkeld. Zij is echter nog niet overal geaccepteerd als een integraal onderdeel van de kankerbehandeling. Zowel bij artsen als bij patiënten bestaat er vaak nog terughoudendheid jegens dit vakgebied. Bij artsen komt dit vaak nog door onkunde en het niet inzien van het belang van deze vorm van hulpverlening. Bij patiënten spelen vaak dezelfde redenen een rol. Bovendien ligt er voor hen nog dikwijls een taboe op het raadplegen van psychologen of psychiaters, omdat ze nog steeds vrezen als psychisch gestoord te worden gezien. Toch is er de laatste decennia meer begrip ontstaan en lijkt deze discipline de komende tijd een definitieve positie te gaan innemen bij de kankerbehandeling.

246

[1] Verklarende woordenlijst

a a.p. (anus praenaturalis) Kunstmatige opening van de darm aan de buikwand. Ablatie Verwijdering van weefsel. Dit geschiedt meestal door de chirurg. Men spreekt ook over beenmergablatie in situaties waarbij hoge doses chemotherapie en totale lichaamsbestraling zijn gebruikt als voorbereiding op een beenmergtransplantatie. Adnex Een medische term voor aanhangsel. Hier zijn bedoeld de aanhangsels van de baarmoeder; de eierstok en eileider. Aferese Afgeleid van het Grieks: ‘verwijdering’. Verwijdering van een bestanddeel uit het bloed, bijvoorbeeld bloedplaatjes of witte bloedlichaampjes. Allel Eén van een reeks van twee of meer varianten van een gen, die in een bepaalde populatie voorkomen. Allogeen Van elders af komstig, niet autochtoon. Aminozuur Zuur dat een aminogroep (NH3-groep) bevat.

Amorf Vormloos. Anabool De opbouw van eiwitten bevorderend. Anaplasie Als men cellen onder de microscoop bekijkt en men kan herkennen welke cellen het zijn, dan spreekt men van goed gedifferentieerd. Zijn ze niet meer te herkennen, dan spreekt men van anaplasie. Aneurysma Plaatselijke verwijding van een slagader. Angiogenese Vaatvorming. Anti-emetica Middelen die het braken tegengaan. Antigeen Zie: Antilichamen. Antilichamen of antistoffen Afweerstoffen die in het lichaam worden gemaakt als reactie op een soortvreemde stof, het antigeen. Antilichamen hechten zich aan antigenen, waardoor deze uitgeschakeld kunnen worden. Apoptose Geprogrammeerde celdood. Apoptotische lichaampjes Kleine vormsels die bij apoptose in de cel zichtbaar zijn.

247

verklarende woordenlijst

Arteria (a.) temporalis Slaapslagader. Aspiratie Opzuigen van een vloeistof. Atrofie Toestand van verschrompeling van een orgaan. Autochtoon De oorspronkelijke bevolking uitmakend. Autopsie Lijkschouwing; zie: Obductie. Autosomaal dominante overerving Bij deze manier van overerving heeft in principe één van de ouders zelf de aandoening. Kenmerken voor dominante erfelijkheid zijn: de ziekte wordt gevonden in opeenvolgende generaties en komt zowel bij mannen als vrouwen voor; alleen degene die zelf de aandoening heeft kan deze overdragen aan zijn kinderen; de kans dat een kind van de aangedane persoon die ziekte heeft, is 50%. Autosomaal Op deze manier worden de chromosomen aangeduid die zich in tweeën delen, in tegenstelling tot het X-chromosoom. Avirulente Niet meer virulent; niet meer pathogeen; niet meer ziekteverwekkend.

en thymine. Deze komen alleen in het DNA voor. Uracil komt alleen in RNA voor. Benigne tumor Goedaardige kanker. De cellen waaruit de tumor is opgebouwd, verdringen wel omliggend weefsel maar infiltreren het niet. Er vindt geen uitzaaiing plaats. Bias Vervorming, vertekening. Bilateraal Beiderzijds. Biopt Stukje weefsel verwijderd voor microscopisch onderzoek. Botscintigrafie Onderzoek van de botten met behulp van isotopen (radioactieve elementen) om uitzaaiingen aan te tonen. c

b Basaalcelcarcinoom Meest voorkomende vorm van huidkanker. De kanker gaat uit van de basaalcellen, de diepste cellaag van de opperhuid. Base Een stof die samen met een zuur een zout vormt. In de context van dit boek wordt bedoeld één van de vijf basische stoffen, die behoren tot de bouwstenen van nucleïnezuren, te weten adenine, cytosine, guanine

Cachexie Slechte algemene lichamelijke toestand. Carcinoom Kanker uitgaande van bekledende cellen (epitheelcellen). Casecontrolonderzoek Bij dit type onderzoek worden twee groepen onderzocht die zo veel mogelijk op elkaar lijken. De ene groep bestaat uit personen die lijden aan een ziekte, terwijl de andere groep bestaat uit personen die niet aan deze ziekte lijden (controlegroep). Bij beide groepen wordt de waarschijnlijkheid bepaald dat de proefpersonen zijn blootgesteld aan een bepaalde invloed. De verhouding tussen deze waarschijnlijkheden wordt bepaald en hieruit kan men concluderen wat de kans is dat de invloed de ziekte heeft veroorzaakt. Cauteriseren Uitbranden.

248

verklarende woordenlijst

Cel Door een membraan omgeven eenheid met een eigen stofwisseling en DNA. Planten, dieren en mensen zijn opgebouwd uit cellen. Celcyclus Cyclus waarin uit één cel twee cellen ontstaan. De cyclus bestaat uit fasen, aangeduid met G(eneratie)1-fase, S(ynthese)-fase, G2-fase, M(itose)-fase. Celfusie Versmelting van twee cellen. Zie: Hybridoom. Celkern (nucleus) Organel bij eukaryoten die de chromatinemassa (DNA in associatie met eiwitten en RNA) bevat. Chemotherapie Kankerbehandeling door middel van chemische stoffen. Cholecystografie Röntgenologisch onderzoek van de galblaas. Choriocarcinoom Kanker, meestal ontstaan uit de placenta (moederkoek), soms uit de eierstok of teelbal. Chromatine Die stoffen in de celkern die zich door basische kleurstoffen laten kleuren. Chromosoom Staafachtig lichaampje in de celkernen dat de zetel vormt van de erfelijke eigenschappen. Ze zijn opgebouwd uit DNA. Chronische lymfatische leukemie Woekering van een bepaald soort witte bloedcellen (lymfocyten), met een chronisch karakter. Chronische myeloïde leukemie Woekering van witte bloedcellen, met een chronisch karakter.

Clinical audit Methode om de praktijk van het werk in het ziekenhuis kritisch te beoordelen. Colectomie Verwijdering van de dikke darm. Colon Dikke darm. Colostomie Een chirurgische procedure waarbij het colon wordt doorgesneden en naar de buitenkant van de huid wordt geplaatst. Op deze manier wordt een kunstmatige opening of ‘stoma’ gemaakt. Colostrum De melk die tijdens de zwangerschap en in de eerste dagen van de zwangerschap tevoorschijn komt. Complete remissie Het volledig verdwijnen van alle aantoonbare tumorlokalisaties na chemotherapie. Dit hoeft niet te betekenen dat de patiënt ook genezen is. Er kunnen nog microscopische resten aanwezig zijn. Cortisol Hormoon van de bijnierschors. Cremofor EL Oplosmiddel om geneesmiddelen op te lossen voor intraveneuze (in de ader) toediening. Curatie Genezing. Curatief Genezend. Cutaan stoma Opening in de huid van darm of urineleider. Cyste Holte gevuld met vocht. Cytologie Leer van cellen. Cytoplasma De taaie, vloeibare inhoud van een cel.

249

verklarende woordenlijst

Cytostatica Stoffen die de groei en vermeerdering van cellen belemmeren. Cytotoxische T-lymfocyt Geactiveerde T-lymfocyt die cellen met lichaamsvreemde antigenen in rechtstreeks contact bestrijdt.

Ego

d Deletie Verlies van een stuk van een chromosoom. Deltopectorale f lap Lap gemaakt van de musculus (spier) deltoideus (deltavormige spier, van het sleutelbeen, de schoudertop naar de bovenarm) en de musculus pectoralis (borstspier). Differentiatie Zie: Anaplasie. Distaal Dit is het tegengestelde van proximaal. Dit is het gedeelte dat het verst van het centrum gelegen is. DNA De(s)oxyribonucleïnezuur, drager van de erfelijke eigenschappen. Dominant Men noemt een allel dominant als het in een heterozygoot organisme (zie aldaar) het fenotype bepaalt. Dyskinesie Stoornis in de beweging, ziekelijke beweging. e -ectomie (achtervoegsel) Weghalen (tomie=snijden). Dit achtervoegsel staat achter de naam van het deel dat verwijderd is. Bijvoorbeeld mastectomie: verwijdering van de borst.

Dit is, in de theorie van de psychoanalyse zoals ontwikkeld door Sigmund Freud, het deel van de psyche dat bewust is, dat direct de gedachten en het gedrag controleert en het dichtst staat bij de externe werkelijkheid. In plaats van Ego wordt ook wel de term Ich gehanteerd. Zie ook: Id, Ego en Superego. Embryonalecelcarcinoom Kwaadaardige tumor ontstaan uit slecht gedifferentieerde cellen af komstig uit verschillende stadia van de embryogenese, vaak voorkomend in de teelbal. En bloc-resectie Totale verwijdering van de kanker met omringend weefsel als één geheel. Endotracheale anesthesie Anesthesie die via de luchtpijp wordt toegediend. Enucleatie Uitpellen van een gezwel. Enzym Eiwit dat een bepaalde biochemische reactie katalyseert. Epidemiologie Studie van het vóórkomen (incidentie) van een ziekte bij verschillende bevolkingsgroepen. Epileptici Mensen met vallende ziekte. Epitheelcellen Dekweefselcellen die een aaneengesloten laag vormen aan het oppervlak van het lichaam en de organen. Epstein-Barr-virus Virus betrokken bij het Burkitt-lymfoom en neus-keelkanker. Equatoriaalvlak Scheidingsvlak dat een delende cel in tweeën deelt en waarop zich de chromosomen rangschikken. Na de verdubbeling

250

bijlagen

gaat van elk chromosoom één exemplaar naar elk van de toekomstige cellen. Eukaryoten Een van de drie domeinen waarin men organismen indeelt. De eukaryoten hebben cellen met kernen en andere organellen. Tot de eukaryoten behoren mensen, schimmels, planten en dieren. Ewing-sarcoom Kwaadaardige tumor uitgaande van het bot, vooral voorkomend bij kinderen en adolescenten. Exostose Goedaardige botuitwas. f Fagocyterende cel ‘Eetcellen’: cellen die in staat zijn bacterieën in zich op te nemen. Femur Dijbeen. Fenotype De wijze waarop de in een bepaald individu aanwezige allelen van een gen zich uiten. Freund’s adjuvans Oplossing van antigenen geëmulgeerd in minerale olie, gebruikt om het immuunapparaat te stimuleren. g Gastrojejunostomie-reconstructie Verbinding aangelegd tussen maag en de nuchtere darm; het gedeelte van de darm dat volgt op de twaalfvingerige darm. Geigerteller Meetinstrument voor het aantonen en bepalen van de sterkte van radioactieve stralen, genoemd naar de uitvinder Hans Wilhelm Geiger (1882-1945).

Gen Stuk van de DNA-polynucleotideketen dat codeert voor een eiwit. Genoom Het geheel van de genetische informatie van een haploïde cel. Geslachtscellen (eicellen en zaadcellen) zijn haploïd. Een diploïde cel heeft dus twee genomen. Onder het menselijk genoom verstaat men de genetische informatie aanwezig in alle menselijke chromosomen (1 t/m 22 en X en Y) plus het mitochondriale DNA. Gezwel Ophoping van cellen door abnormale celdeling. Globuline Eiwitachtige stof in het bloedplasma. Gonade Geslachtsklier. Graft-versus-hostziekte Transplantaat tegen gastheerziekte t.g.v. een afweerproces van de cellen van een transplantaat tegen het lichaam van de ontvanger. Groeifactoren Eiwitten die een regelende invloed hebben op het proces van celdeling. Guillain-Barré Syndroom. Neuromusculaire aandoening, dat wil zeggen een aandoening die leidt tot het niet of onvoldoende functioneren van de spieren. Gynaecologie Leer van de vrouwenziekten. h Halfwaardetijd Halveringstijd. Voor isotopen is dit de tijd waarin de helft van de radioactiviteit verloren gaat. Voor cytostatica is dit de tijd waarin de helft van het medicijn uit het bloed verdwenen is.

251

verklarende woordenlijst

Harigecellenleukemie Kwaadaardige woekering van witte bloedcellen die onder de microscoop haren lijken te hebben. Hematocriet Het volume van het bloed dat door de rode bloedlichaampjes wordt ingenomen, weergegeven als een fractie of in procenten. Heterozygoot Een organisme is heterozygoot voor een bepaald gen, als het twee verschillende allelen van dat gen bezit. Histologisch Betrekking hebbend op de weefselleer. HLA (human leukocyte antigen) Een andere naam voor het ‘major histocompatibiliteits complex’ (MHC). Hodgkin Zie: Ziekte van Hodgkin. Kwaadaardige lymfeklieraandoening. Humaan papillomavirus (HPV). Virus dat een rol speelt bij het ontstaan van baarmoederhalskanker. Hybridoom Cel ontstaan door celfusie van bijvoorbeeld een tumorcel en een B-lymfocyt. Hyperthermie Een abnormaal hoge lichaamstemperatuur. Een manier om kanker te behandelen met hoge temperatuur. Hypertrofie Abnormale toename in omvang en gewicht van een orgaan. Hypofarynxcarcinoom Kanker onder in de keel gelegen. Hypofyse Hersenaanhangsel. Hypothalamus Gedeelte van de tussenhersenen, gelegen aan de onderkant van de hersenen.

Hypoxische tumorcellen Kankercellen die te weinig zuurstof bevatten. Hysterectomie Verwijdering van de baarmoeder. i Id, Ego en Superego Dit zijn begrippen uit de door Sigmund Freud ontwikkelde psychoanalyse die betrekking hebben op de werking van de menselijke persoonlijkheid. Het Id (of ‘Es’) is het onbewuste deel van de persoonlijkheid dat twee soorten energie kent: Eros, de erotische, op overgave gerichte en ook seksuele energie (libido) en Thanatos, de doodsdrift, vaak gekenmerkt door woede. Het Ego (of ‘Ich’) probeert deze twee energieën in bedwang te houden. Dit lukt meestal waardoor veel mensen in hun dagelijks leven normaal functioneren. Als het ‘egomechanisme’ zijn werk echter niet goed doet kan het Id aan de macht komen. Dit gebeurt onder andere tijdens de slaap. Volgens Freud zijn dromen een belangrijke informatiebron voor onderliggende menselijke behoeften en strevingen. Het Ego is vaak erg sterk zodat veel mensen niet voor hun gedachten uitkomen. Dit komt door weerstands- en verdringingsmechanismen. Deze mechanismen doen nuttig werk, als zij in normale mate voorkomen. Het Superego (of ‘Über-Ich’) is het onbewuste beeld dat mensen hebben van hun ideale zelf. Hierin liggen de normen en waarden besloten, die door de omgeving zijn aangereikt. Het Superego is de grote tegenstander van het Id en is gericht tegen de erotische en agressieve energieën. Het Ego bemiddelt tussen Id en Superego.

252

verklarende woordenlijst

Intraveneus In de ader geschiedend. Wordt vaak gebruikt als ‘intraveneus toegediend’, d.w.z. rechtstreeks in de ader gespoten. In vitro In glas. Kweek van weefsel of cellen buiten het lichaam bijvoorbeeld in reageerbuis of kweekf les. In vivo Onderzoek aan levende organismen. Immuunglobuline Antilichaam. Incidentie De mate waarin een bepaalde ziekte bij een groep mensen voorkomt. Informed consent. Een begrip bij het doen van onderzoek. Het betekent dat de patiënt op basis van goede informatie zijn toestemming geeft. Intermitterend Met tussenpozen verschijnend of werkend. Intratracheale insuff latie Lucht bij de narcose via de luchtpijp ingeblazen. Ischemische beschadiging Beschadiging door afsluiting van de bloedtoevoer. Isotoop Element dat radioactieve straling uitzendt. k Kaposisarcoom Een kwaadaardige ziekte die in twee vormen voorkomt. De klassieke vorm vooral aan de benen van oudere mensen en de hiv-gerelateerde vorm bij aidspatiënten. Kern Het centrale deel van een eukaryotische cel dat het chromatine (combinatie van DNA, RNA en eiwitten) bevat.

Kiembaancellen Geslachtscellen of cellen waaruit zich geslachtscellen kunnen ontwikkelen. Kiemcelmutatie Mutatie in geslachtscel dan wel in bevruchte eicel. Mutatie wordt daarna in alle cellen doorgegeven. Kinase Verzamelnaam voor een groep enzymen die een fosfaatgroep kan aanbrengen op een ander eiwit of een ander molecuul (fosforylering). Een kinase verbruikt bij deze katalysereactie (kinetische) energie, vandaar de naam. Vaak wordt door zo’n fosforylering het doeleiwit geactiveerd. Deze schakelfunctie kan zo chemische reacties in de cel aansturen en vormt een belangrijke factor in de signaaltransductie. Af hankelijk van de plaats waar een fosfaat door een kinase wordt geplaatst wordt de naam van de kinase bepaald: zo brengt een tyrosine-kinase een fosforgroep aan op een tyrosine-molecuul van een doeleiwit. Tyrosine is een aminozuur, een opbouwstof van eiwitten. Klieratrofie Verschrompeling van een klier. l Laesie Letsel, beschadiging, kwetsing. Laparotomie Het openen van de buikholte. Laryngectomie Verwijdering van het strottenhoofd. Latentietijd Tijd tussen blootstelling aan een carcinogeen en het ontwikkelen van een kanker. Leucovorin rescue Toediening van hoge dosis leucovorine bij de behandeling met hoge dosis metho-

253

verklarende woordenlijst

trexaat om de bijverschijnselen te verminderen. Leukemie Kwaadaardige woekering van beenmergcellen, ook wel bloedkanker genoemd. Leukemische blasten Woekering van jonge witte bloedcellen. Leukocyten Witte bloedlichaampjes. Lineaire versneller Vorm van bestralingsapparatuur die kunstmatig stralen opwekt van hoge energie. Lues Harde sjanker (syfilis); geslachtsziekte. Lymfadenectomie Verwijdering van de lymfeklieren. Lymfevatsysteem Transportstelsel, naast het bloedvatstelsel, van lymfevloeistof. Lymfoblastenleukemie Woekering van jonge lymfocyten. Lymfocyt De naam voor witte bloedcellen betrokken bij de afweer. Lymfoproliferatieve aandoeningen Woekering van lymfocyten. Lytische metastasen Uitzaaiingen in het bot die daar gaten in gemaakt hebben. m M. Hodgkin Zie: Ziekte van Hodgkin. Kwaadaardige lymfeklieraandoening. Maligne tumor Kwaadaardige kanker waarvan de cellen infiltreren in omliggend weefsel, waardoor er uitzaaiingen kunnen ontstaan. Mammacarcinoom Kanker uitgaande van de borst.

Mandibula Onderkaaksbeen. Mastectomie Totale verwijdering van de borst. Mediaan De 50%-waarde. 50% ligt erboven, 50% ligt eronder. Melanine Zwartkorrelig pigment. Melanocyten Cellen in de opperhuid en in de iris. Deze cellen maken na UV-bestraling het pigment melanine. Melanoom Kanker van melanocyten. Deze vorm van kanker ontstaat meestal vanuit een moedervlek. Mesenchym Weefsel gevormd door embryonale cellen af komstig uit het mesoderm (middelste kiemblad). Mesorectum Darmscheil (scheil: de weivliezen die de verschillende ingewanden scheiden). Mesothelioom. Gezwel uitgaande van weivlies. Dit is een vlies dat de wanden van een inwendige holte bedekt, zoals het borstvlies en het buikvlies. Meta-analyse In een meta-analyse worden de resultaten van een aantal vergelijkbare klinische studies gebundeld en herberekend. Hierdoor wordt het mogelijk om met grotere betrouwbaarheid een uitspraak te doen over de effectiviteit van een interventie of behandeling. Metabolisme Stofwisseling. Metastasen Uitzaaiingen. Dat zijn tumoren op afstand van de primaire kanker, ontstaan omdat

254

verklarende woordenlijst

cellen uit de primaire kanker losgelaten hebben en elders in het lichaam zijn gaan uitgroeien. MHC-eiwitten (major histocompatibiliteitscomplexeiwitten) Eiwitten op het celmembraan die de vreemde antigenen presenteren aan T-lymfocyten. Microbiologie Biologie van de micro-organismen (bacteriën, enz.). Microsatellieten Korte stukjes niet coderend (niet voor eiwitsynthese zorgend) DNA, maar soms wel met een duidelijke functie. De samenstelling van het stukje DNA is vaak zeer eenvoudig en bestaat uit twee, drie of vier nucleotiden en hoort aanwezig te zijn voor het functioneren van een gen. Microsoom Celdeeltje. Microtubuli Microbuisjes die samen met andere eiwitfilamenten de dynamische structuur vormen die stevigheid geeft aan de cel: het cytoskelet. Deze buisjes groeien en krimpen voortdurend en hebben in elke fase van de levenscyclus van een cel een andere vorm. Minor-antigenen Minder belangrijke antigenen, die echter wel kunnen leiden tot het niet aanslaan van een transplantaat, terwijl het HLA van de donor en de ontvanger perfect overeenkomen. Mismatch-herstelgenen Fouten die ontstaan bij de DNA-replicatie (kopiëren van DNA) worden hersteld door het zogenoemde mismatch-herstelsysteem. Defecten in dit systeem leiden tot instabiliteit van het microsatelliet-DNA. Microsatellieten zijn DNA-fragmenten

met een reeks repeterende nucleotiden. Deze microsatellietinstabiliteit komt vooral voor bij het syndroom van Lynch ofwel het hereditair niet-poliepgeassocieerd coloncarcinoom (HNPCC). Mitose Fase in de kerndeling waarbij de chromosomen zich van elkaar afsplitsen. Monoclonale antilichamen Monoclonale antilichamen zijn specifieke antilichamen die identiek zijn omdat zij allemaal geproduceerd zijn door één type immuuncel en allemaal af komstig zijn van een enkele oudercel. Kloneren is een proces dat veel gebruikt wordt in de moderne biotechnologie om identieke kopieën te maken van DNA-fragmenten, cellen of organismen. Het eerste zoogdier dat gekloond werd is het wereldberoemde schaap Dolly. Morfologie Leer van de vorm en bouw van organismen. MRI (magnetic resonance imaging). Beeldvorming met behulp van een krachtig magneetveld. Mucocutane verbinding Verbinding tussen slijmvlies en huid. Muizenmyeloomcel Kwaadaardige plasmacel van de muis. Multicenter gerandomiseerd onderzoek Onderzoek waaraan meerdere instituten hebben deelgenomen. Gerandomiseerd betekent dat de toewijzing van een patiënt aan een bepaalde te onderzoeken groep door het lot (of met behulp van een statistische methode) wordt bepaald. Multipel myeloom Kanker uitgaande van plasmacellen, een bepaald soort wit bloedlichaampje dat antilichamen maakt. Wordt ook wel de ziekte van Kahler genoemd.

255

verklarende woordenlijst

Mutageen Stof of straling die mutaties (beschadiging van het DNA) veroorzaakt. Mutatie Blijvende verandering in het DNA. Mycosis fungoides Kwaadaardige huidziekte waarbij zich uit schijfvormige, gezwollen rode plekken paddestoelachtige vaste gezwellen ontwikkelen. Myeloomcellijn Een cellijn is een groep van cellen die door deling ontstaan zijn uit één moedercel. De cellen blijven continu delen (onsterfelijk). Alle cellen hebben dezelfde eigenschappen. Een myeloomcellijn is een cellijn ontstaan uit een kwaadaardige plasmacel. Myxosarcoma Slijmweefselgezwel. n Naakte muis Muis die geen cellulaire immuniteit bezit en daarom transplantaten niet afstoot. Nasofaryngeaal carcinoom Kanker in het neus-keelgebied. Neurofibroom Goedaardig gezwel, dat ontstaat door woekering van bindweefselbestanddelen van een zenuw. Neurogeen sarcoom Kwaadaardig gezwel uitgaande van zenuwen. Niet-seminomateuze testistumor Kanker uitgaande van de teelbal. Meest kwaadaardige vorm, in tegenstelling tot het seminoom, dat het minst kwaadaardig is. Non-Hodgkin-lymfoom Gezwel uitgaande van lymfeklieren.

Nucleïnezuren Verzamelnaam voor DNA en RNA. Nucleoside Molecuul bestaande uit een suiker (ribose of deoxyribose) en een van de basen van DNA en RNA. Nucleotide Molecuul bestaande uit een of meer fosfaatgroepen, een suiker (ribose of deoxyribose) en een van de basen van DNA en RNA. o Obductie Lijkschouwing, geneeskundig onderzoek van een lijk. Obsoleet In onbruik geraakt; verouderd. Oedeem Abnormale ophoping van weefselvocht. Omentum Het grote net: een plooi van het buikvlies dat neerhangt vanaf de maag. Oncogeen Kankerverwekkend; oorzaak van een gezwel. Oncogen Gen dat cellen aanzet tot kwaadaardige groei. Oraal Via de mond. Orchidectomie Verwijdering van de testikels. Osteosarcoom Kanker van het bot. Ovariëctomie Verwijdering van de eierstokken. Ovariumcarcinoom Kanker uitgaande van de eierstok.

256

verklarende woordenlijst

p Palliatief Ter vermindering van klachten, verzachtend, verlichtend. Papil van Vater Wratachtige verhevenheid in de twaalfvingerige darm waar de galweg uitmondt. Papillomen Goedaardige tumoren van huid of slijmvlies, zich uitend als een wrat of als bloemkoolachtig vormsel. Parametrium Het bindweefsel terzijde van de baarmoederhals en tussen de bladen van de brede baarmoederband. Parasitaire ziekten Ziekten veroorzaakt door parasieten. Een parasiet is een levensvorm die zich ten koste van een ander organisme, de gastheer, in stand houdt en vermenigvuldigt. Pelviene en para-aortale lymfeklieren Klieren in het bekken en langs de aorta. Perfusie Het (doen) doorstromen met een vloeistof; vaak wordt bedoeld de doorstroming met bloed naar en van weefsels. Pericyt Zenuwcel op de buitenzijde van haarvaten; heeft ook steuncelfunctie. Peritoneum Buikvlies. PET-scan Positronemissietomografie. Een PETonderzoek geeft informatie over de stofwisseling (op een bepaalde plek in het lichaam). In de cellen van het lichaam worden bepaalde voedingsstoffen gebruikt, bijvoorbeeld eiwitten en suikers. Een PETcamera kan dergelijke voedingsstoffen in beeld brengen wanneer ze radioactief zijn gemerkt. Deze stoffen kunnen aan een

patiënt worden toegediend. De toegediende stof verdeelt zich, af hankelijk van de stofwisseling, in het lichaam. Met behulp van een PET-camera en computer kan de verdeling in beeld worden gebracht. Tumoren hebben een afwijkende stofwisseling en kunnen zo worden opgespoord. Platelet derived growth factor Signaalstof afgescheiden door bloedplaatjes. Stimuleert celgroei. Plaveiselcelcarcinoom Kanker van cellen in de opperhuid boven de basale laag. Pneumectomie Verwijdering van de long. Poliep Woekering van slijmvliescellen. Polycyclische koolwaterstoffen Groep carcinogenen; kunnen ontstaan bij voedselbereiding (roosteren, verbrande vetten). Polycythaemia vera Kwaadaardige vermeerdering van de rode bloedlichaampjes. Prehydratie Het toedienen van vocht vóór de behandeling start. Proliferatie Woekering van cellen. Proto-oncogen Een normaal gen dat de cel aanzet tot deling, groei. Het kan omgevormd worden tot een oncogen door mutatie of toegenomen expressie. Protozoaire ziekten Ziekten veroorzaakt door protozoa. Dit zijn sporendiertjes, ingewikkelde eencellige eukaryoten (cellen met kern) die vooral als parasieten leven. Proximaal Dit is het tegengestelde van distaal. Het is dat gedeelte dat het dichtst bij een bepaald centrum (punt, as of vlak) gelegen is.

257

verklarende woordenlijst

Psychotherapie Behandeling van geestesziekten. Psychosomatisch Het lichaam en de ziel als één geheel beschouwend. Psychosomatische ziekten zijn ziekten waarvoor geen organische oorzaak vastgesteld kan worden. Zij worden veroorzaakt door de psyche. Vroeger dacht men bijvoorbeeld dat deze de oorzaak was van een maagzweer. r Radiotherapie Behandeling van kanker met radioactieve stralen. Randomisatie Het toewijzen door het lot (of met een statistische methode) van een patiënt aan een onderzoeksgroep. Receptor Eiwit in de celmembraan met een specifieke bindingsplaats voor stoffen buiten de cel. Recidief Het opnieuw verschijnen van een tumor nadat deze in aanvankelijk verdwenen was. Rectum Endeldarm. Respons Goede reactie op de ingestelde therapie, meestal gedefinieerd als een verkleining van de tumormassa met 50% of meer. Reticuloendothelial system (RES) Een systeem bestaande uit alle fagocyterende cellen van het lichaam met uitzondering van de granulocyten maar met inbegrip van de cellen die de sinusoïden begrenzen van de milt, de lymfeklieren en het beenmerg en verder de fibroblastische reticulaire cellen van de hematopoïetische weefsels (die

verantwoordelijk zijn voor de productie van alle typen bloedcellen). Retinoblastoom Tumor van het netvlies van het oog. Retropubisch Achter het schaambeen. Retrospectief onderzoek Onderzoek aan de hand van in het verleden verkregen gegevens. Retrovirussen Virussen die als erfelijk materiaal RNA hebben in plaats van DNA. Rous-sarcoomvirus Door Rous ontdekt virus dat een sarcoom veroorzaakt bij kippen. Het is een retrovirus. s Sarcoom Kanker ontstaan uit weefsel dat binnen de huid is gelegen, zoals een kanker uitgaande van spieren, bloedvaten, bindweefsel of botten. Scrotum Balzak. Segmentresectie Het verwijderen van een enkel deel van een longkwab. Sequestratie Het zich afscheiden. Solide tumor Kanker waarbij de cellen een hechte structuur (zwelling) vormen, in tegenstelling tot een leukemie waarbij de cellen los van elkaar blijven. Somatische cellen Cellen die niet tot de kiembaancellen behoren. Stadiëring Vaststelling van de uitgebreidheid van de kanker.

258

verklarende woordenlijst

Stadiëringslaparotomie Buikoperatie om de uitgebreidheid van de kanker vast te stellen. Stamcelaferese Het uit het bloed verwijderen van de stamcellen om deze bijvoorbeeld bij beenmergtransplantatie te gebruiken. Stoma Opening. Superego Het deel van de persoonlijkheid in de theorie van de door Sigmund Freud ontwikkelde psychoanalyse dat is gevormd door de internalisatie van de morele standaarden van ouders, maatschappij, de censuur en de beperkingen opgelegd door het Ego. Zie ook: Id, Ego en Superperego. Supraglottisch larynxcarcinoom Kanker boven de stemband in het strottenhoofd gelegen. Suprapubisch Boven het schaambeen. t T-cellen (of T-lymfocyten) Afweercellen die een onderdeel vormen van de specifieke cellulaire afweer. T-cellen kunnen worden opgedeeld in 3 hoofdgroepen: helper T-cellen, cytotoxische T-cellen en suppressor T-cellen. De stamcellen voor alle bloedcellen bevinden zich in het beenmerg. De uitrijping van T-lymfocyten vindt echter plaats in de thymus (zwezerik), vandaar de T. Dit proces is grotendeels voltooid voor de puberteit. Tijdens het verblijf in de thymus worden de nog onrijpe T-cellen als het ware opgeleid in het maken van verschil tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd. Thalamus opticus Het dorsaal (aan de rugkant) liggende deel van de tussenhersenen.

Thymusloze muis Muis die geen afweer heeft tegen menselijke tumorcellen. T-lymfocyten Zie: T-cellen. Toxiciteit Giftigheid. Tracheobronchiaal epitheel Dekweefselcellen in de luchtpijp en in de aftakkingen van de luchtpijp. Transcraniale route Weg door de schedel. Transferentie Techniek in de psychotherapie bestaande uit de overdracht van gevoelens. Patiënten dienen zich op dezelfde manier te uiten en gedragen jegens de therapeut zoals ze dat ook bij belangrijke personen in hun leven deden. Translocatie In de context van dit boek bedoeld als verplaatsing van een stuk chromosoom naar een ander chromosoom. Transnasale-transsfenoïdale weg Route door de neus en het wiggebeen. Trial Onderzoek. Trombocyten Bloedplaatjes. Zij hebben een belangrijke functie bij de bloedstolling na een verwonding. Tumor Ophoping van cellen door abnormale celgroei. Kan goed- of kwaadaardig zijn. Tumorgeassocieerde transplantatieantigenen Antigenen op het celoppervlak van de tumor, door transplantatie-experimenten aan te tonen. Tumorxenotransplantaten Transplantaten van een tumor in een andere soort, bijvoorbeeld een tumorfragment van een borstkankerpatiënt in een naakte muis.

259

verklarende woordenlijst

Tyrosine-kinase Zie: Kinase.

z Ziekte van Hodgkin Gezwel uitgaande van lymfeklieren. Het onderscheidt zich van een non-Hodgkin-lymfoom door het voorkomen van een bepaald celtype.

u Ulceratie Zwerende toestand. Ulcererend Zwerend. Ulcus Zweer. Uterus Baarmoeder. v Vesiculae seminales Zaadblaasjes. Virilisatie De ontwikkeling van een mannelijk voorkomen bij de vrouw, zoals stemverandering, clitorisvergroting, spierhypertrofie. Virus Infectieus agens bestaande uit DNA of RNA, omhuld door een of meer soorten eiwit en vaak ook door een lipide membraan. Vitro (in) Zie: In vitro. Vivo (in) Zie: In vivo. x Xenotransplantaat Het transplantaat van een andere soort, dus bijvoorbeeld van een orgaan van een dier op de mens.

260

[1] Literatuur

receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer Res 2002;62:7350-6.

a Abrams RD, Finesinger JE. Guilt reactions in patients with cancer. Cancer 1953;6:474-82. Abul-Hajj YJ, Iverson R, Kiang DT. Aromatization of androgens by human breast cancer. Steroids 1979;33:205-22. Adair FE, Bagg HJ. Experimental and clinical studies on the treatment of cancer by dichlorethyl-sulphide (mustard gas). Ann of Surg 1931;93:190-9. Adair FE. The use of the male sex hormone in women with breast cancer. Surg Gynec Obstet 1947;84:719-22. Aldersey-Williams H. Lucky Jim, Watson and Crick, and the structure of DNA. In: Findings, hidden stories in first-hand accounts of scientific discovery. Norwich: Lulox Books, 2005. Alexander P. Immunological aspects of malignant disease. Conf licting evidence for immune reactions to human cancer. Cancer Forum 1983;7:60-2. Allard JW, Thalidomide in the treatment of cancer. Anti-Cancer Drugs 2000;11:787-91. Ameisen J-C, Chikh A, Bongiorno-Borbone L, Knight RA. Cette mort nécessaire à la vie. J de la Société de Biologie 2005;199:267-76. Ang KK, Berkey BA, Tu X, Zhang HZ, Katz R, et al. Impact of epidermal growth factor

b Bahnson CB, Bahnson MJ. Role of the ego defenses: denial and repression in the etiology of malignant neoplasm. Ann NY Acad Sci 1966;125:827-45. Bard M, Sutherland AM. Psychological impact of cancer and its treatment. IV. Adaptation to radical mastectomy. Cancer 1955;8:656-72. Baum M, Nolvadex Adjuvant Trial Organisation: Controlled trial of tamoxifen as single adjuvant agent in management of early breast cancer. Analysis at six years. Lancet 1985;i:836-9. Bazell R. Her-2, the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer. NewYork: Random House, 1998. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104-7, 162-5. Bennett Jr IL, Beeson PB. Studies on the pathogenesis of fever. J Exp Med 1953;98:493-508. Beral V, Reeves G. Childbearing, oral contraceptive use, and breast cancer. Lancet 1993;341:1102.

261

liter atuur

Berd D, Maguire HC Jr, McCue P, Mastrangelo MJ. Treatment of metastatic melanoma with an autologous tumor-cell vaccine: clinical and immunologic results in 64 patients. J Clin Oncol 1990;8:1858- 67. Berenblum I. Experimental inhibition of tumour induction by mustard gas and other compounds. J Pathol Bacteriol 1935;40:549-58. Berenblum I. The modifying inf luence of dich-lorethyl sulphide on the induction of tumours in mice by tar. J Pathol Bacteriol 1929;32:424-34. Berkeley WN. Results of three years’ observation on a new form on cancer treatment. Amer J Obstetrics and Diseases of Women 1914;69:1060-3. Bernier J, Hall EJ, Giaccia A. Radiation oncology: a century of achievements. Nature Reviews/ Cancer 2004;4:737-47. Bertrand L. Essais de traitement du cancer par le cancer. Annal. de la Soc. de Med. d’Anvers in 1909;111-6. Bett WR. Historical aspects of cancer. In: Cancer. Ed. Raven, London, Butterworth & Co. 1954;1-5. Biden WM. Stilboestrol for breast cancer. Brith Med J 1943;ii:57. Bloemers HPJ. Schat uit de keuken van een Duits kasteel. De ontdekking van het DNA 1869-2007. Nijmegen: Valkhofpers, 2007. Bluming AZ, Vogel CL, Zeigler JL, Mody N, Kamya G. Immunological effects of BCG in malignant melanoma: modes of administration compared. Ann Intern Med 1972;76:405. Boerman OC. Radiochemische oplossingen. Inaugurale rede, 2008. Bonadonna G. Advances in anthracycline chemotherapy: epirubicin. Milaan: Masson Italia Editori, 1984. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, et al. Radiotherapy plus cetuximab for

squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-78. Bordet J. Sur l’agglutination et la dissolution des globules rouges par le serum d’animaux injectés de sang défibriné. Annales de l’Institut Pasteur 1898;12:688-95. Bouchet A. Geschichte der Chirurgie vom Ende des 18. Jahrhunderts bis zur Gegenwart. In: Illustrierte Geschichte der Medizin. Deel 7: 2541-79. Paris, Salzburg, 1983. Boveri T. Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Jena: Gustav Fischer, 1914. Brock N, Hilgard P, Peukert M, Pohl J, Sindermann H. Basis and new developments in the field of oxazaphosphorines. Cancer Investigation 1988;6:513-32. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM, et al. Preliminary studies of a novel oral f luoropyrimidine carbamate: capecitabine. J Clin Oncol 1998;16:1795-802. Buinauskas P, McCredie JA, Brown ER, Cole WH. Experimental treatment of tumors with antibodies. A.M.A. Archives Surg 1959;79:432-37. Burchenal JH. From wild fowl to stalking horses: alchemy in chemotherapy. Cancer 1975;35:1121-35. Bussemakers MJ, Bokhoven A van, Verhaegh GW, et al. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res 1999;59:5975-9. c Cabanas RM. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977;39:456-66. Cabanne F., Gérard-Marchant R., Destaing F. Geschichte des Krebses. In: Illustrierte Geschichte der Medizin. Deel 8: 2849-70. Paris, Salzburg, 1983.

262

liter atuur

Carlson LE, Angen M, Cullum J, Goodey E, Koopmans J, et al. High level of untreated distress and fatigue in cancer patients. Br J Cancer 2004;90:2297-304. Carlson RW. The history and mechanism of action of fulvestrant. Clinical Breast Cancer 2005;6:S5-S8. Cash R, Brough AJ, Cohen MNP, et al. Aminoglutethimide as an inhibitor of adrenal steroidogenesis: Mechanism of action and therapeutic trial. J Clin Endocrinol Metabol 1967;27:1239-48. Cassell EJ . Talking with patients. Volume 1: The theory of doctor-patient communication. Volume 2: Clinical technique. Cambridge, Massachusetts: MIT Press, 1985. Cavaliere R, Ciocatto EC, Giovanella B, et al. Selective heat sensitivity of cancer cells. Cancer 1967;20:1351-81. Char DH, History of ocular oncology. Ophtalmo-logy 1996;103:S96-101. Chast F. A brief history of drugs: from plant extracts to DNA technology. In: The practice of medical chemistry, Second edition. Ed. CG Wermuth, Amsterdam, Boston, Heidelberg: Academic Press, 2003. p. 3-28. Chen AY, Liu LF. DNA topoisomerases: essential enzymes and lethal targets. Ann Review Pharmacol Toxicol 1994;34:191. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: From rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007;25:884-96. Chu E, DeVita jr VT. Principles of cancer management: chemotherapy. In: Cancer, principles & practice of oncology. Ed. DeVita VT jr, Hellman S, Rosenberg SA. 6th Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. p. 289-306. Cleaves MA. Radium. With preliminary note on -radium rays in the treatment of cancer. Med Record 1903;64:501-6.

Coca AF, Dorrance GM, Lebredo MG. ‘Vaccination’ in cancer. A report on the results of vaccination therapy as applied in 79 cases of human cancer. Zeitschrift für Immunitätsforschung und Experimentelle Therapie. 1912;13:543-85. Cole MP, Jones CTA, Todd LDH. A new anti-oestrogen agent in late breast cancer, an early appraisal of ICI46474. Brit J Cancer 1971;25:270-75. Comroe, Jr JH. Retrospectroscope, missed -opportunities. Am Review Respir Disease 1976;114:1167-74. Cooke R. Dr. Folkman’s war. Angiogenesis and the struggle to defeat cancer. New York/ Toronto: Random House Inc, 2001. Corman ML. Contributions of eighteenth and nineteenth century French medicine to colon and rectal surgery. Diseases Colon Rectum 2000;43:S1-28. Cortes JE, Pazdur R. Docetaxel. J Clin Oncol 1995;13:2643-55. Couch FJ, Weber BL. Breast cancer. In: The genetic basis of human cancer. Eds B. Vogelstein, KW Kinzler. New York/Chicago: McGrawHill, 2002. p. 549-81. Creech O, Krementz ET, Ryan RF, Winblad JN. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit. Ann Surg 1958;148:616-32. Cunningham TJ, Olson KB, Laffin R, Horton J, Sullivan J. Treatment of advanced cancer with active immunization. Cancer 1969;24:932-37. Currie GA. Eighty years of immunotherapy: a review of immunological methods used for the treatment of human cancer. Br J Cancer 1972;26:141-53. Curtin JF, Cotter TG. Historical perspectives. Essays in Biochemistry 2003;39:1-10. Cvitkovic E. An historical perspective on oxaliplatin: rethinking the role of platinum

263

liter atuur

compounds and learning from near misses. Semin Oncol 1998;25(suppl 5):1-3. Czajkowski NP, Rosenblatt M, Vazquez J. New method of active immunisation to autologous human tumour tissue. Lancet 1967;ii:905-9. d Daley GQ , Etten RA van, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-30. Dalton SO, Boesen EH, Ross L, Schapiro IR, Johanson C. Mind and cancer: do psychological factors cause cancer? Europ J Cancer 2002;38:1313-23. Davis IA, Jefford M, Parente P, Cebon J. Rational approaches to human cancer immunotherapy. J Leukoc Biol 2003;73:3-29. Demetri GD, Mehren M von, Blanke CD, Abbeele AD Van den, Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Eng J Med 2002;347:472-80. Demetri GD, Van Oosterom AT, Garret CR, Blackstein ME, Shah MH et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329-38. Denmeade SR, Isaacs JT. A history of prostate cancer treatment. Nature Reviews 2002;2:389-96. De Sorbiere S. Advice to a young physician respecting the way in which he is to conduct himself in the practice of medicine, in view of the indifference of the public to the subject, and considering the complaints that are made about physicians (1672). Aangehaald in: Katz J. The silent world of doctor and patient. New York: Free Press, 1984:10-2.

DeVita VT, Lewis BJ, Rozencweig M, Muggia FM. The chemotherapy of Hodgkin’s disease. Past experience and future directions. Cancer 1978;42:979-90. Diamandopoulos GTh: Cancer: an historical perspective. Anticancer Research 1996,16:1595-602. Dickson JA. Hyperthermia in the treatment of cancer. Lancet 1979;i:202-5. Dombernowsky P. Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double blind randomised trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrolacetate. J Clin Oncol 1998;16:453-61. Dufour A. Geschichte der Urologie. In: Illustrierte Geschichte der Medizin. Deel 4. Paris, Salzburg, 1981. p. 1429-81. Duque-Parra JE. Note on the origin and history of the term ‘Apoptosis’. Anat Rec B New Anat 2005;283B:2-4. e Ebbell B. The papyrus Ebers: The greatest Egyptian medical document. Copenhagen: Levin and Munksgaard, 1937. Edwards AGK, Hailey S, Maxwell M. Psychological interventions for women with metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systemic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD004253. DOI: 10.1002/14651858. CD004253.pub2. Etter LE. Some historical data relating to the discovery of the roentgen rays. Am J Roentgenology 1946;56:220-31. Evans TRJ, Salle ED, Ornati G, et al. Phase I and endocrine study of exemestane (FCE 24304), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women. Cancer Res 1992;52:5933-9.

264

liter atuur

Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer. Philadelphia/London: W.B. Saunders, 1966. Ewing J. Neoplastic diseases. Philadelphia/ London: W.B. Saunders Company, 1919. f Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic antagonist, 4-aminopteroylglutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238:787-93. Feigenberg L. Terminal care, friendships contracts with dying cancer patients. New York: Brunner/Mazel, 1980. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nature Reviews/Drug Discovery 2004;3:391-400. Figdor PP. Philipp Bozzini, der Begin der modernen Endoskopie. Volume 1:2002. Finney JW, Byers EH, Wilson RH. Studies in tumor auto-immunity. Cancer Research 1960;20:351-56. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the -treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1233-41. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Cecchini RS, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. J Nat Cancer Inst 2005;97:1652-62. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph

nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst 1996;88:1529-42. Fisher ER, Hermann CM. Historic milestones in cancer pathology. Semin Oncol 1979;6:428-32. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285:1182-6. Ford CE, Hamerton JL, Barnes DWH, et al. Cyto-logical identification of radiationchimaeras. Nature 1956;177:452-54. Forgue E, Bouchet A. Die Chirurgie bis zum ende des 18.Jahrhunderts. In: Illustrierte Geschichte der Medizin, deel 3. Paris/ Salzburg, 1980. p. 931-1191. Formigli L, Conti AA, Lippi D. ‘Falling leaves’: a survey of the history of apoptosis. Minerva Med 2004;95:159-64. Fuhrman GM. The legacy of Allen Oldfather Whipple. Current Surgery 2005;62:275-6. g Geisler L. Arzt und Patient. Begegnung im Gespräch. Frankfurt: Pharma Verlag, 1987. Giard RWM. Bij de 65e verjaardag van het uitstrijkje: onduidelijke meerwaarde van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1268-71. Gilman A, The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-8. Gocht H. Therapeutische Verwendung der Röntgenstralen. Fortschritte auf dem gebiete der Röntgenstrahlen 1897;1:14-22. Goldstein NI, Prewett M, Zuklys K, Rockwell P, Mendelsohn J. Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model. Clin Cancer Res 1995;1:1311-18. Graham JB, Graham RM. Surg Gynec Obstet 1959;114;131-8.

265

liter atuur

Graham FL, Eb AJ van der, Heijneker HL. Size and location of the transforming region in human adenovirus type 5 DNA. Nature 1974;251:687-91. Gratwohl A. Activity survey and historical perspective of autologous stem cell transplantation in Europe. Seminars in hematology 2007:220-6. Gray LH, Conger AO, Ebert M, Hornsey S, Scot OCA. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol 1953;26:638-48. Gresser I, Bourali C, Lévy JP, Fontaine-Brouty-Boyé D, Thomas MT. Increased survival in mice inoculated with tumor cells and treated with interferon preparations. Proc Natl Acad Sci 1969;63:51-7. Greten TF, Jaffee EM. Cancer vaccines. J Clin Oncol 1999;17:1047-60. Griffiths CT. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma. Natl Cancer Inst Monogr 1975;42:101. Grigg ERN. The trail of the invisible light. Etter LE, ed. Springfield: Charles C. Thomas Publisher, 1965. Grillo-López AJ. Rituximab: an insider’s historical perspective. Semin Oncol 2000;27 (suppl 12)9-16. Gross R, Lambers K. Erste Erfahrungen in der Behandlung maligner Tumoren mit einem neuen N-Lost-Phosphamidester. Dtsch Med Wschr 1958;83:458-62. h Haddow A, Watkinson JM, Paterson E, Koller PC. Inf luence of synthetic oestrogens upon advanced malignant disease. Brith Med J 1944;23:393-8.

Hadju SI. 2000 Years of chemotherapy of tumors. Cancer 2005;103:1097-102. Hall JF, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 1990;250:1684-89. Halteren HK van, Bongaerts GPA, Wagener DJT. Cancer and psychosocial distress: frequent companions. Lancet 2004;364:824-5. Hayes DM, Cvitkovic E, Golbey RB, et al. High dose cis-platinum diammine dichloride. Cancer 1977;39:1372-81. Heald RJ. Rectal cancer: the surgical options. Eur J Cancer 1998;31A:1189-92. Heilmann FR, Kendall EC. The inf luence of 11-dehydro-17-hydroxycorticosterone (Compound E) on the growth of malignant tumor in the mouse. Endocrinology 1944;34:416. Heisterkamp N, Groffen J, Stephenson JR, Spurr NK, Goodfellow PN, et al. Chromosomal localization of human cellular homologues of two viral oncogenes. Nature 1982;299:747-9. Heisterkamp N, Stephenson JR, Groffen J, Hansen PF, Klein A de, et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation break point in chronic myelocytic leukaemia. Nature 1983;306:239-42. Hellström KE, Hellström I. Cellular immunity against tumour antigens. Advances Cancer Res 1969;12:167-223. Henry GW. Some modern aspects of psychiatry in general hospital practice. Am J Psychiatry 1929;86:481-99. Henschke UK, Hilaris BS, Mahan GD. Afterloading in interstitial and intracavitary radiation therapy. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1963;90:386-95. Herbst RS, Langer CJ. Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment: the emerging role of IMC-C225 in the treat-

266

liter atuur

ment of lung and head and neck cancers. Semin Oncol 2002;29(suppl 4);27-36. Héricourt J, Richet C. Physiologie pathologique. De la sérothérapie dans le traitement du cancer. C r hebd Séance Acad Sci 1895;121:567-9. Herodotus, Historiën, Boek 6, passage 117. Veel vertalingen van Herodotus’s Historiën bestaan. Een van de meest recente is: Herodotus, The Histories, Carolyn Dewald (ed.), Robin Waterfield (translator), Oxford World’s Classics, OUP, Oxford & New York, heruitgegeven in 2008. Een veel oudere vertaling die nog steeds erg goed leest is die van William Beloe, gepubliceerd in Philadelphia in 1814. Hill II GJ. Historic milestones in cancer surgery. Semin Oncol 1979;6:409-27. Hobday TJ, Perez EA. Molecularly targeted therapies for breast cancer. Cancer Control 2005;12:73-81. Hodt HJ, SinclairWT, Smithers DW. A gun for interstitial implantation of radioactive gold grains. Br J Radiol 1952;25:419-20. Holland JC. History of psycho-oncology: Overcom ing attitudinal and conceptual barriers. Psychosom Med 2002;64:206-21. Holland JC. IPOS Sutherland memorial lecture: an international perspective on the deve-lopment of psychosocial oncology: overcoming cultural and attitudinal barriers to improve psychosocial care. Psycho-oncology 2004;13:445-59. Holsti LR. Development of clinical radiotherapy since 1896. Acta Oncologica 1995;34:9951003. Horwitz KB, McGuire WL. Progesterone and progesterone receptors in experimental breast cancer. Cancer Research 1977;37:1733-8. Houtzager HL. Voorwoord: Gezondheidszorg. In: Andel MA van. Chirurgijns, vrije meesters, beunhazen en kwakzalvers. De chirurgijn-

gilden en de praktijk der heelkunde (1400-1800). Tweede druk.’s Gravenhage: Martinus Nijhoff, 1981. Hsiang Y-H, Hertzberg R, Hecht S, Liu L. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoiso-merase I. J Biol Chem 1985;260:14873-8. Huggins C. Endocrine-induced regression of cancers. Nobel lecture, 1966. Hughes LE, Kearney R, Tully M. A study in clinical cancer immunotherapy. Cancer 1970;26:269-78. Humphrey LJ, Jewell WR, Murray DR, Griffen Jr WO. Immunotherapy for the patient with cancer. Ann Surg 1971;173:47-54. i Iveson TJ, Smith IE, Ahern J, et al. Phase I study of the oral non steroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in postmenopausal patients with breast cancer. Cancer Res 1993;53:266-70. j Jacobson LO, Marks EK, Robson MJ, et al. Effect of spleen protection on mortality following ---x-irradiation. J Lab Clin Med 1949;34:1538-43. Jakobovits I. Jewish medical ethics, a comparative and historical study of the jewish religious attitude to medicine and its practice. New York: Bloch Publishing Company, 1975. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastro-intestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344:1052-6. Jordan VC. The development of tamoxifen for breast cancer therapy: a tribute to the late

267

liter atuur

Arthur L. Pole. Breast Cancer Research and Treatment 1988;11:197-209. k Kaae S, Johansen H. Does simple mastectomy followed by irradiation offer survival comparable to radical procedures? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1977;2:1163-6. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukaemia. N Eng J Med 2002;346:645-52. Kaplan HS. Historic milestones in radiobiology and radiation therapy. Semin Oncol 1979;6:479-89. Kardinal CG, Yarbro JW. A conceptual history of cancer. Semin Oncol 1979;6:396-408. Kardinal CG. Cancer chemotherapy, historical aspects and future considerations. Postgrad Med 1985;77:165-74. Kardinal CG. Chemotherapy of breast cancer. In: The chemotherapy source book. Perry MC, ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992. p. 948-88. Kellock TH, Chambers H. An attempt to procure immunity to malignant disease in man. Lancet 1922;i:217-19. Kendall EC. The development of cortisone as a therapeutic agent. Nobel prize lecture. December 11, 1950. Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-range implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239-57. Kerr JFR. History of the events leading to the formulation of the apoptosis concept. Toxicology 2002;181-182:471-4. Kim KJ, Li B, Winer J, Armanini M, Gillett N, Phillips HS, Ferrara N. Inhibition of vascular endothelial growth factor-

induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 1993;362:841-4. King MC. Introduction. In: Bazell R. Her2, the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer. NewYork: Random House, 1998. Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996;87:159-70. Kistner RW, Baginsky S, Craig JM, Bigler P. Effect of progestins on induced endometrial cancer in the rabbit. Surg Forum 1962;13:410-2. Kistner RW, Griffiths CT, Craig JM. Use of progestational agents in the management of endometrial cancer. Cancer 1965;18: 1563-79. Klein A de, Geurts van Kessel A, Grosveld G, Bartram CR, Hagemeijer A, Bootsma D, et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukemia. Nature 1982;300: 765-7. Klijn JGM, Jong FH de. Treatment with a luteinising-hormone analogue (buserelin) in premenopausal patients with metastatic breast cancer. Lancet 1982;1:1213-16. Kok JB De, Verhaegh GW, Roelofs RW, et al. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. Cancer Res 2002;62:2695-8. Kolata G. Frenchman says Nobel panel overlooked his contribution. New York Times. Health ed. 1989, October 11. Körte W. Erfahrungen über die operative Behandlung der malignen DickdarmGeschwülste. In: [B. von Langenbeck’s] Archiv für Klinische Chirurgie. Band LXI. Berlin: Verlag von A. Hirschwald, 1900. p. 403-62. Korteweg R, Thomas F. Tumor induction and tumor growth in hypophysectomized mice. Am J Cancer 1939;37:36.

268

liter atuur

Kovarik W (Revised 2002). The Radium Girls (oorspronkelijk gepubliceerd als hoofdstuk 8 van Mass Media and Environmental Conf lict). RUNet.edu. http://www.radford. edu/wkovarik/envhist/radium.html. Krueger G. The formation of the American Society of Clinical Oncology and the development of a medical speciality, 1964-1973. Persp Biol Med 2004;47:537-51. l Lacquet L. Persoonlijke mededeling, 2007. Laszlo J, Buckley CE, Amos DB. Infusion of isolo-gous immune plasma in chronic lymphocytic leukaemia. Blood 1968;31:104-10. Laurie JA, Moertel CG et al. Surgical adjuvant therapy of large-bowelcarcinoma: an evaluation of levamisol and the combination of levamisol and f luorouracil. J Clin Oncol 1989;7:1447-56. Lena M De, Brambilla C, Valagussa P, Bonadonna G. High-dose medroxyprogesterone acetate in breast cancer resistant to endocrine and cytotoxic therapy. Cancer Chemother Pharmacol 1979;2:175-80. Lewison EF, Brown RW, Thomas JW, Sykes JF, Ovary Z. ‘Protective’ colostrum in the treatment of patients with advanced breast cancer. Archs Surg 1960;8:176. Leyden E von, Blumenthal F. Vorläufige Mitteilungen über einige Ergebnisse der Krebsforschung auf der I. medizinische Klinik. Deutsche Mediz Wochenschr 1902;36:637-8. Li MC, Hertz R, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy NEJM 1958,259:66. Li MC. CA Cancer. J Clin 1973;23;375-6 (letter to the Editor). Linehan WM, Zbar B, Bates SE, Zelefsky MJ, Yang JC. Cancer of the kidney and ureter. In:

DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer, principle and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001. p. 1362. Lipton A, Harvey HA, Balch CM, Antle CE, Heckard R, Bartolucci AA. Corynebacterium parvum versus bacilli Calmette-Guérin adjuvant immunotherapy of stage II malignant melanoma. J Clin Oncology 1991;9:1151-6. Litt P. Photon finish: the race to build the bomb. One was an earnest Saskatchewan scientist; and one was a f lamboyant Ontario salesman. The Beaver: Exploring Canada’s History, 2002. Little RF, Wyvill KM, Pluda JM, Welles L, Marshall V, et al. Activity of thalidomide in AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 2000;18:2593-602. Lombard HL, Doering CR. Cancer studies in Massachusetts 3. Cancer mortality studies in nativity groups. J Preventive Med 1929;3:343-61. Lorenz E, Uphoff D, Reid TR, et al. Modification of irradiation injury in mice and guinea pigs by bone marrow injections. J Natl Cancer Inst 1951;12:197-201. Löwy I. Experimental systems and clinical practices: tumor immunology and cancer immunotherapy, 1895-1980. J Hist Biol 1994;27:403-35. Lugo TG, Pendergast AM, Muller AJ, Witte ON. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products. Science 1990;247:1079-82. Lyons AS, Petrucelli RJ. Medicine, an illustrated history. New York: Abradale Press, Harry N Abrams Inc., 1987. Lyons AS. Medicine in Roman times. In: AS Lyons. RJ Petrucelli. Medicine, an illustrated history. Part 1. New York: Abradale Press, HN Abrams Publ., 1987a. p. 231-64.

269

liter atuur

Lyons AS. Medicine under Islam. In: AS Lyons. RJ Petrucelli. Medicine, an illustrated history. Part 1. New York: Abradale Press, HN Abrams Publ., 1987b. p. 295-18. Lyons AS. Women in medicine. In: AS Lyons. RJ Petrucelli. Medicine, an illustrated history. Part 2. New York: Abradale Press, HN Abrams Publ., 1987c. p. 565-76. m Maanen H van, Lieverse R, Everdingen J van. De handschoen. In: Uit de oude dokterstas. Amsterdam: Boom Belvédère, 1998. p. 85-7. Mainwaring WIP, Freeman SN, Harper B. Pharmacology of antiandrogens. In: Furr BJA en Wakeling AE, eds. Pharmacology and clinical uses of inhibitors of hormone secretion and action. London/Philadelphia: Baillière Tindall, 1987. p. 106-31. Marra G, Boland CR. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome, the genes, and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 1995;87:1114-25. Marston Linehan W, Zbar B, Bates SE, Zelefsky MJ, Yang JC. Cancer of the kidney and ureter. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer, principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001. p. 1362-96. Mathé G, Amiel JL, Schwarzenberg L, Hayat M, Pouillart P, et al. Immunothérapie active des leucémies aigues et des lymphosarcomes leucémique. Nouv Presse Méd 1975;4:1337-42. Mathé G, Amiel SL, Schwartzenberg L, Schneider M, Cattan A, et al. Active immunotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1969;1:697-99. McCarty PJ, Million RR. History of radiation oncology. J Florida M A 1995;82:745-8.

McGuire WP, Rowinsky EK. Paclitaxel in cancer treatment. New York: Marcel Dekker, 1995. McGurk M, Goodger NM. Head and neck cancer and its treatment: historical review. Br J Oral Maxillofac Surg 2000;38:209-20. McWhirter R. The value of simple mastectomy and radiotherapy in the treatment of cancer of the breast. Br J Radiol 1948;21:599-10. Mendelsohn J, Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Oncogene 2000;19:6550- 65. Mihich E. Historical overview of biologic response modifiers. Cancer Investigation 2000;18:456-66. Miller EC, Miller JA. Milestones in chemical carcinogenesis. Semin Oncol 1979;6:445-60. Mitchell M, Eschen KB von. Phase III trial of Melacine melanoma theraccine versus combination chemotherapy in the treatment of stage IV melanoma. Proc ASCO 1997;16:494a (abstr. 1778). Mitchell M. Perspective on allogeneic melanoma lysate in active specific immunotherapy. Semin Oncol 1998;25:623-35. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and f luorouracil as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Int Med 1995;122:321-26. Montgomery JA. Chemistry and structure-activity studies of the nitrosoureas. Canc Treatm Reports 1976;60:651-64. Motzer RJ, Michaelson MD, Rosenberg J, Bukowski RM, Curti BD et al. Sunitinib efficacy against advanced renal cell carcinoma. J Urology 2007a;178:1883-7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. NEJM 2007b;356:115-24. Mould RF. Invited review: The early years of radiotherapy with emphasis on X-ray and

270

liter atuur

radium apparatus. Brit J Radiology 1995;68:567-82. Mould RF. Pierre Curie 1859-1906. Current Oncology 2007;14:74-82. Moulin D De. A history of surgery, with emphasis on the Netherlands. Boston/The Hague: Martinus Nijhoff, 1988. Moulin D De. A short history of breast cancer. Boston/The Hague: Martinus Nijhoff, 1983. Moyer JD, Barbacci EG, Iwata KK, Arnold L, Boman B et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358, 774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer Res 1997;57:4838-48. Muderspach L, Wilczynski S, Roman L, Bade L, Felix J. A phase I trial of a human papillomavirus (HPV) peptide vaccine for women with high-grade cervical and vulvar intraepithelial neoplasia who are HPV 16 positive. Clin Cancer Res 2000;6:3406-16. Muir, J. The cancer curer in South Africa. South African Medical Record, January [jaar wordt niet vermeld, maar waarschijnlijk 1906 of kort erna], 5-8. Murray G. Experiments in immunity in cancer. Canad M A J 1958;79:249-59. Muss HB, Case LD, Capizzi RL, Cooper MR, et al. High versus standard dose megestrol acetate in women with advanced breast cancer: a phase III trial of the Piedmont Oncology Association. J Clin Oncol 1990;8:1797-805. Myerscough PR. Talking with patients, a basic clinical skill. Oxford: Oxford Medical Publications, 1989. n Nissen-Meyer R. Castration as part of the primary treatment for operable female breast cancer. A statistical evaluation of clinical

results. Acta Radiol, Stockholm, Suppl. 1965;249:1-133. Nissen-Meyer R. The role of prophylactic castration in the therapy of human mammary cancer. Eur J Cancer 1967;3:395-403. Nordenstam JF, Bulander RE, Mellgren AF, Rothenberger DA. Evolution of surgery for colorectal cancer. In: Gillison W, Buchwald H, eds. Pioneers in surgical gastroenterology, 2007. Ch. 14, p. 237-251. Novack DH, Plumer R, Smith RL, Ochitill H, Morrow GR, Bennett JM. Changes in physicians’ attitudes toward telling the cancer patient. JAMA 1979;241:897-900. o O’Connel MJ, Laurie JA, Kahn M, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16:295-300. O’Shea JS. Specialisation in surgical oncology: Historical perspectives. Ann of Surg Oncol 2004;11:462-64. Oken D. What to tell cancer patients, a study of medical attitudes. JAMA 1961;175:86-94. Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. Effects of Bacillus Calmette-Guérin infection on transplanted tumors in the mouse. Nature 1959;184:291-2. Oudard S, George D, Medioni J, Motzer R. Treatment options in renal cell carcinoma: past, present and future. Annals of Oncology 2007;18 (supplement 10):x25-x31. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Basholt L, Berthelsen A, et al. A randomized double blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pha-rynx-carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA).

271

liter atuur

Protocol 5-85. Radiother Oncol 1998;46:135-45. Overholser W, Bromberg W. Man above humanity: a history of psychotherapy. Kessinger Publishing, Whitefish (MT) 2007. (Nieuwe editie van een boek oorspronkelijk uitgegeven door Bromberg in 1954.) p Palca J. Gene therapy may bring cancer-killing cells. Research News, August 10, 2007. Pannuti F, Martini A, Di Marco AR, et al. Prospective, randomized clinical trial of two different high dosages of medroxyprogesterone acetate (MAP) in the treatment of metastatic breast cancer. Eur J Cancer 1979;15:593-601. Papac RJ. Origins of cancer therapy. Yale J Biol Med 2001;74:391-8. Pardoll DM. Cancer vaccines. Nature medicine, vaccine supplement 1998;4:S25-S31. Parish CR. Cancer immunotherapy: The past, the present and the future. Immunol Cell Biol 2003;81:106-13. Park K. The life of the corpse: Division and dissection in late medieval Europe. J Hist Med Allied Sci 1995;50:111-32. Patlak M. Targeting leukemia. The FASEB Journal. 2002;16:273. Patterson JT. The dread disease. Cancer and modern American culture. Cambridge: Harvard University Press, 1987. Pearson HA. History of pediatric hematology oncology. Pediatric Research 2002;52:979-92. Pearson OH, Li C, Maclean JP, Lipsett MB, Wood CD. Management of metastatic mammary cancer. J Am Med Assoc 1955;159:1701-4. Petrakis NL. Historic milestones in cancer epidemiology. Semin Oncol 1979;6:433-44. Petrucelli RS. The dark ages. In: AS Lyons, RJ Petru-

celli. Medicine, an illustrated history. New York: Abradale Press, HN Abrams Publ., 1987b. p. 279-94. Petrucelli RS. The middle ages. In: AS Lyons, RJ Petrucelli. Medicine, an illustrated history. New York: Abradale Press, HN Abrams Publ., 1987c. p. 337-68. Petrucelli RS. The rise of Christianity. In: AS Lyons, RJ Petrucelli. Medicine, an illustrated history. New York: Abradale Press, HN Abrams Publ., 1987a. p. 265-78. Pierce HL, Miller MA. The evolution of cancer research and drug discovery at Lilly research laboratories. Adv Enzyme Regul 2005;45:229-55. Platner JZ. Handleiding tot de Chirurgie of Heelkonst. Amsterdam: Uitgever F. Houttuyn, 1764. p. 11. Potapova O, Laird AD, Nannini MA, Barone A, Li G, et al. Contribution of individual targets to the antitumor efficacy of the multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248. Mol Cancer Ther 2006;5:1280-9. Potmesil M. Camptothecins: From bench to hospital wards. Cancer Res 1994;54:1431-9. Pouw Kraan CTM van der, Dijkstra CD, Verweij CL. Moleculaire ontrafeling van ziekte met DNA-microarrays. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:626-31. Proux C. Geschichte der Radiotherapie. In: Illustrierte Geschichte der Medizin. Deel 7. Paris/ Salzburg, 1983. p. 2223-41. q Quesada JR, Reuben J, Manning JT, Hersh EM, Gutterman JU. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984;310:15-8. Quin S. Marie Curie. A life. New York: Simon & Schuster, 1995.

272

liter atuur

Qumsiyeh MB, Li P. Molecular biology of cancer: cytogenetics. In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer, principle and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2001. p. 77. r Raspail FV. Recherches et physiologique destineés à expliquer, non-seulement la structure et le developpement de la feuille, du tronc, ainsi que de organes qui n’en sont qu’une transformation, mais encore la structure et le développement des tissues animaux. Mem Soc Hist Nat Paris 1827;3:17, 208. Rather LJ. The genesis of cancer. A study in the history of ideas. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Press, 1978. Raven RW. The theory and practice of oncology, historical evolution and present principles. Camforth, NJ: Parthenon Publising Group, 1990. Recamier JCA. Recherces sur le traitement du cancer. Parijs: Gabon, 1829. Reichert JM, Rosensweig CJ, Faden LB, Dewitz MC. Monoclonal antibody successes in the clinic. Nat Biotechnol 2005;23:1073-8. Remers WA. Mitomycin C and analog development. In: Carter SK, Crooke ST. Mitomycin C, current status and new developments. New York: Academic Press, 1979. p. 27-40. Ribeiro G, Swindell R. The Christie Hospital tamoxifen (Nolvadex) adjuvant trial for operable breast carcinoma. 7 years results. Eur J Cancer Clin Oncol 1985;21:897-900. Ribot JG. Geschiedenis van de radiotherapie. Kanker 2005;29:18-23. Richards V. Current Cancer Immunology. In: Bertino JR. Progress in experimental tumor research. 25 vol. Basel: S. Karger, 1980.

Riskin DJ, Longaker MT, Gertner M, Krummel TM. Innovation in surgery, a historical perspective. Ann of Surgery 2006;244:686-93. Roberts JA. Immunotherapy in the treatment of cancer. Scot Med J 1977;22:320-30. Rosenberg B. Fundamental studies with cisplatin. Cancer 1985;55:2303-16. Rosenberg SA. Principles of cancer management: surgical oncology. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer, principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001. p. 253-65. Rosenbusch G. Radiologie in der medizinischen Diagnostik. Evolution der Röntgenstrahlenanwendung 1895-1995. Blackwell Wissenschaft-Verlag, 1994. Rosenbusch G, Panhuysen J, Vellenga K. De knecht van Eekelen. Van röntgenoloog naar radioloog 1901-2001. Nederlandse Vereniging voor Radiologie 2001. Ross JS, Schenkein DP, Pietrusko R, Rolfe M, Linette GP, et al. Targeted therapies for cancer 2004. Am J Clin Pathol 2004;122:598-609. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnorm ality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine f luorescence and giemsa staining. Nature 1973;243:290-93. Rudnick H. A brief history of Western psychotherapy. Chapter 2 of The links between Western psychotherapy and traditional healing. Doctoral thesis. Rand Afrikaans University 2002. Accessed online via: etd. rau.ac.za/theses/available/etd-05052004-113647/ restricted/chap2modern.pdf. Rushman GB, Davies NJH, Atkinson RS. A short history of anaesthesia, the first 150 years. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. p. 9-19.

273

liter atuur

s Santen RJ, Worgul TJ, Samojlik E, Interrante A, Boucher AE, et al. Randomized trial comparing surgical adrenalectomy with aminoglutethimide plus hydrocortisone in women with advanced breast carcinoma. N Engl J Med 1981;305:545-51. Santoro E. The history of gastric cancer: legends and chronicles. Gastric Cancer 2005;8:71-74. Sato JD, Kawamoto T, Le AD, Mendelsohn J, Polikoff J, Sato GH. Biological effects in vitro of monoclonal antibodies to human EGF receptors. Mol Biol Med 1983;1:511-29. Savage-Smith E. Attitudes toward dissection in medieval Islam. J Hist Med Allied Sci 1995;50:67-110. Sawako A. De vrouw van de dokter. De Geus, Breda, 1994. Scaliotti GV. Potential role of multi-targeted tyrosine kinase inhibitors in non-smallcell lung cancer. Annals of Oncology 2007;18 (supplement 10):x32-x41. Schier MJ. University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. In: The Handbook of Texas Online 2001. Schöffski P, Dumez H, Clement P, Hoeben A, Prenen H, et al. Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of advanced renal cell cancer: a review. Ann Oncol 2006;17:1185-96. Schubert EL, Hansen MF, Strong LC. The retinoblastoma gene and its significance. Ann Med 1994;26:177-84. Selikoff IJ, Hammond EC, Churg J. Asbestos exposure, smoking and neoplasia. JAMA 1968;204:106-12. Shah JP. The making of a speciality. Am J Surg 1998;176:398-403. Shands HC, Finesinger JE, Cobb S, Abrams Rd. Psychological mechanisms in patients with cancer. Cancer 1951;4:1159-70.

Sharma R, Beith J, Hamilton A. Systematic review of LHRH agonists for the adjuvant treatment of early breast cancer. The Breast 2005;14:181-91. Shimkin MB. Contrary to nature… cancer. US Dept of Health, education and welfare. Public health service NIH. Distributie: Tunbridge Wells: Carlile House Publications, 1979. Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565-71. Skibber JM, Minsky BC, Hoff PO. Cancer of the colon. In: DeVita VT jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer, principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, 2001. p. 1216-71. Slamon DJ, Clark GM, Wong S, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-82. Sluis RF van der. David van Gesscher. Academisch proefschrift. Nijmegen: Katholieke universiteit Nijmegen, 1990. p. 45-46. Smith GV, Smith OW. Carcinoma of the breast. Results and evaluation of X radiation and relation of age and surgical castration to length of survival. Surg Gynec Obstet 1953;97:508-16. Southam CM. Applications of immunology to clinical cancer past. Attempts and future possibilities. Cancer Research 1961;21:1302-16. Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC, Gottheil E. Effect of psychosocial treatment on survival of patients with metastatic breast cancer. Lancet 1989;ii:888-90. Squire J, Dryja TP, Dunn J, et al. Cloning of the esterase D gene: a polymorphic gene probe closely linked to the retinoblastoma locus on chromosome 13. Proc Natl Acad Sci 1986;83:6573-77.

274

liter atuur

Stähelin HF, Wartburg A von. The chemical and biological route from podophyllotoxin glucoside to etoposide: Ninth Cain memorial award lecture. Cancer Res 1991;51:5-15. Stallworthy J. Progress in gynecology, a personal retrospective view. Gynecol Oncol 1979;8:253-64. Stam HC. Radiotherapie in Nederland, een historisch perspectief. Utrecht: Bunge, 1993. Staps T. Psycholoog en kankerpatiënt. Med Cont 1983;38:1457-8. Stehlin JS jr. Hyperthermic perfusion with chemotherapy for cancers of the extremities. Surg Gynec Obstet 1969;129:305-8. Stoll BA. Hormonal management in breast cancer. London: Pitman Medical Publishing Company, 1969. Stoll BA. Hormone therapy in relation to radiotherapy in the treatment of advanced carcinoma of the breast. Proc Roy Soc Med 1950;43:875. Suffness M, Wall ME. Discovery and development of taxol. In: Suffness M, Taxol, science and applications. Boca Raton/New York/ London/Tokyo: CRC Press, 1995. p. 3-24. Summer WC, Foraker AG. Spontaneous regression of human melanoma. Cancer 1960;13:79- 81. Surbone A, Zwitter M. Communication with the cancer patient, Information & Truth. Ann New York Acad Sci 1997;809:1-540. Sutherland AM, Orbach CE, Dyk RB, Bard M. The psychological impact of cancer and cancer surgery. Cancer 1952;5:857-72. t Tanis PJ, Nieweg OE, Valdés Olmos RA, Rutgers EJTh, Kroon BBR. History of sentinel node and validation of the technique. Breast Cancer Res 2001;3:109-12.

Taylor CW, Green S, Dalton WS, et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariëctomie in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1998;16:994-9. Thomas ED. Bone marrow transplantation. Semin Haematol 1999;36(suppl 7):95-103. Thorwald J. Het magische mes, de fascinerende geschiedenis van ‘de eeuw der chirurgen’. Derde druk. Utrecht: De Fontein. Tsuchiya R, Fuhsawa N. Historical survey of carcinoma of the pancreas. Hepatobiliary Pancreat Surg 1999;6:165-70. u Ullrich A, Coussens L, Hayf lick JS, Dull TJ, Gray A, et al. Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells. Nature 1984;309:418-25. v Van Dierendonk. Persoonlijke mededeling. Varah, C. Before I die again. The autobiography of the founder of the Samaritans. London: Constable, 1993. Verdan C. Geschichte der plastischen und wiederherstellenden Chirurgie. In: Illustrierte Geschichte der Medizin. Deel 8. Paris/ Salzburg, 1983. p. 2911-29. Vermorken JB, Claessen AME, Tinteren H van, et al. Active specific immunotherapy for stage II and III human colon cancer: a randomized trial. Lancet 1999;226:198-206. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and

275

liter atuur

other disease outcomes. The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41. Vogler WR, Chan YK. Prolonging remission in myeloblastic leukaemia by Tice strain Bacille Calmette-Guérin. Lancet 1974;2:128-31. Vogt PK. The molecular genetics of cancer, tumour suppressor genes. Helix 1992;3:10-15. Von Leyden E, Blumenthal F. Vorläufige Mitteilungen über einige Ergebnisse der Krebsforschung auf der I. medizinische Klinik. Deutsche Medicinische Wochenschrift 1902;36:637-8. w Wagener DJT. Slecht Nieuws, een handreiking bij de gespreksvoering. Utrecht: Bunge (overgenomen door Elsevier) 1996. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Endocrinology 1987;112:R7-10. Wall ME, Wani MC. Camptothecin and taxol: Discovery to clinic. Thirteenth Bruce F. Cain Memorial Award Lecture. Cancer Res 1995;55:753-60. Walsh JJ. The popes and science. New York: Fordham University Press, 1908. Walshe WH. The anatomy, physiology, pathology and treatment of cancer. Boston: William D Ticknoie, 1844. Wani MC, Taylor HL, Wall ME, et al. Plant antitumor agents. VI The isolation and structure of taxol: a novel antileukemic and antitumour agent from Taxus brevifolia. J Am Chem Soc 1971;93:2325-7. Wassink WF. Ontstaansvoorwaarden voor longkanker. Ned Tijdschr Geneesk 1948;97:3732-47. Watson JD. The Double Helix. A personal account of the discovery of DNA. London: Weidenfeld & Nicolson, 1968.

Wells C. Bones, bodies and disease. London: Thames and Hudson, 1964. Wentges RThR. Een keizer zonder stem. In: J.J.E. van Everdingen, et al. Op het lijf geschreven: bekendheden en hun lijfarts. Hoofdstuk 16. Amsterdam/Overveen: Boom, Belvédère, 1995. p. 161-71. Wertheim Salomonson JKA. Röntgen’s-stralen. Ned Tijdschr Geneesk 1896;5 Febr. Dl. I: 241-9. Westermark N. The effect of heat upon rat-tumors. Skandinavische Archiv für Physiologie 1927;52:257-22. White RJ, Durr FE. Development of mitoxantrone. Investigational New Drugs 1985;3:85-93. Wilhelm S, Carter C, Lynch M, Lowinger T, Dumas J et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treat ing cancer. Nature Reviews 2006;5:835-44. Witzig ThE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, et al. Randomized clinical trial of 90Y-labeled ibritumomab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma J Clin Oncol 2002;20:2453-63. Woglom WH. General review of cancer therapy. In: Moulton FR, ed. Approaches to tumor chemotherapy. Washington D.C.: AAAS, 1947:1. Wold WSM, Green M. Historic milestones in cancer virology. Semin Oncol 1979;6:461-78. Wolff J. Die Lehre von der Krebskrankheit von den Ältesten Zeiten bis zur Gegenwart. Jena: G. Fischer, 1907. Wolmark N, Rockette H, Mamoumas EP, et al. The relative efficacy of 5-FU + leucovorin, 5-FU + levamisole, and 5-FU + leucovorin + levamisole in patients with Dukes’ B and C carcinoma of the colon: first report of NSABP C-04. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:205.

276

liter atuur

Woodruff MFA, Walbaum P. A phase-II trial of Corynebacterium parvum as adjuvant to surgery in the treatment of operable lung cancer. Cancer Immunology Immunotherapy 1983;16:114-6. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, et al. Location of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994;265:2088. z Zabora J, Brintzenhofeszoc K, Curbow B, Hooker C, Plantadosi S. The prevalence of psychological distress by cancer site. Psychooncology 2001;10:19-28. Zaviacic M. Prostate-specific antigen and history of its discovery. Bratisl Lek Listy 1997;98:659-62. Zubrod CG. Historic milestones in curative chemo-therapy. Semin Oncol 1979;6:490-505.

277

[1] Personenregister

a Aaltonen Aaronson Ablin Adair Adams Aetius Albers-Schönberg Alexander uit Tralles Algire Alibert Allen Altmann Amery Ames Anderson Ang Arcamone Ardenne, Van Areteo van Cappadocia Arnaudet Arnold Aselli Astruc Auer Avenzoar Avery Avicenna

b 55 244 191 148 107 14 127 14 203 31 151 47 227 37 207 203 161 63 56 29 152 19 23 98 63 47 15, 63

Baclesse Bagg Bainbridge Baltimore Banting Barclay Bard Barton Bayon Beard Beatson Beaumont Becquerel Beer Behla Bekkum, Van Bell Belsey Bennet Jr Berd Berenblum Bergenstal Bergmann, Von Berkeley Bernal Bernard Berthold Bertrand, Le

279

130 148 144 42, 46 93 166 28, 242 80 33 40 178 90 119 166 29 171 89, 100 98 228 219 37, 147 181 87 222 45 91, 167 190 217

personenregister

Best Bichat Bidloo Bigelow Bilharzia Billroth Birch-Hirschfeld Bishop Bittner Blair Blumenthal Bluming Boerhaave Boeri Bohr Bonadonna Bonet Bordet Bourseaux Boveri Bovie Bowler Boyer Boyle Bozzini Bragg Brenner Bricker Broca Brock Brown Bruchovsky Brunschwig Buinauskas Burkitt Burnet Burrows, H. Burrows, J. Burrows, M.T. Bussemakers Butlin

93 24 143 82 30 89, 145 96 43, 198 41 104 216 226 22 222 134 161, 168 65 222 152 44 99 186 198 187 106 48 59 108 52 154 55 192 65 223 41 214 177 144 32 191 100

c Caldwell Canevazzi Carlson Carrel Carswell Carter Cash Cassell Cavaliere Chadwick Chain Chambers Chargaff Chauliac, De Churchill Clark Clerico Clifford Clowes Cohen, SolisCohen, Stanley Cohn Cohnheim Cole Coley Colton Cook Cooper Copher Cordus Cornil Coutard Creech Crick Crile Crookes Curie, Marie Curie, Pierre Cushing Czajkowski

280

127 161 245 32 229 201 187 242 105 133 147 217 48 63 98 200 63 223 145 101 198 220 27, 58 93 105, 213, 224 80 37, 41 104 93 81, 143 31 129 104 49 101 113 119 119 99 218

personenregister

Czermak Czerny

101 107

d Daley Dam, Van Dandy Danlos Dausset Davis Davy DeBakey DeVita Deming Descartes Desormeaux Despeignes D’Amato D’Argent DiMarco Divis Djerassi Dodds Doering Doisy Doll Domagk Dougherty Dran, Le Druker Duane Dubost Duffy Dukes

46 243 99 127 171 224 80 35 168 190 20 107 125 205 111 161 98 159 182 38 190 36 146 151 20, 79 46, 207 137 161 37 187

e Eb, Van der Eerenbeemt, Van den Ehrlich Ehrmann

42 118 145, 196, 213 203

Einhorn Einstein Eisen Elion Empedocles Esmarch, Von Esser Etten, Van Ewing

163 135 30 159 8 91 104 46 111, 148

f Fabricius Fallowfield Farber Fauconnet Fedyushin Feigenberg Fermi Ferrara Führer Fibiger Fildes Finesinger Finney Fleming Flemming Fletcher, F. Fletcher, G.H. Florey Fodor Folkman Franklin Frei Freireich Freund Frieben Fuller

20 242 154, 169 171 224 242 134 204 26 30 154 242 218 146 58 152 130 147 55 203 48 68 168 124 38 107

g Gaarenstroom

281

118

personenregister

Galenus Ganon Geisler Gelmo Gerhardt, C. Gerhardt, P.R. Giesel Gilman Glücksmann Gluckman Gocht Godinot Goldberg Goldin Goldstein Goodman Graham, E.A. Graham, F. Graham, J.B. Graham, R.M. Grawitz Gray Greenblatt Greer Grein Gresser Griffith Griffiths Grillo Grimmett Groffen Gross Grubbé Gutman

11, 62, 79, 142 42 243 147 34 36, 102 126 151 58 173 124 22, 29 127 167 36, 113 151 35, 93, 98 42 218 218 106 128 203 242 161 228 47 109 103 135 44 41 124 191

h Haddow Haenszel Haes, De Hahn Halberstädter

182 39 243 31, 134 181

Halpern Halsted Halteren, Van Hanaoka Hanau Hanna Hannover Harris Harrison Harvey Haviland Heald Heidelberger Heilmann Heister Heisterkamp Henry Héricourt Herrera Hertz Heyman Hibner Hildanus Hill, A.B. Hill, J. Hippocrates Hitchings Hittorf Hoffmann Hoffmans Holland Holmes Holzknecht Home Hooke Hoppe-Seyler Horne, Van Horrax Horsley Horvitz Horwitz, K. Horwitz, S.

282

227 87, 90, 95 245 84 31 207 26 48 30 19 29 95 160 194, 266 176 44 241 196, 222 54 157 137 210 65, 77 36 33 7, 62 159 113 20, 176 118 245 82, 86 128 25, 100 56 47 77 99 98 59 177 166

personenregister

Houppeville Huggins Hughes Humphrey Hungerford Hunter

77 181, 191, 192 218 218 44, 207 120, 189

i Ibn Sina Ichikawa Ide Ionov Isaacs

15 35 203 55 191

King Klebs Kleef, Van Klein Knoth Knudson Kocher Köhler Kölliker, Von Korotneff Korteweg Kraske Krementz Krumbhaar Kübler-Ross

52 28 118 51, 230 203 51 89 197 115 30 182 92 104 146 242

j l Jackson Jacobson Jansen Jensen Johannsen Johnson, I. Johnson, R.K. Joliot Joliot-Curie Justamond

82 171 25 177 47 166 162 134 134 29

k Kalkar, Van Kaplan Karon Kasid Keen Kellock Kelly Kendall Kerr Kerst Kidd Kienböck

19 136 168 210 100 217 109 193 58 133 163 127

Labrie Lacassagne Laënnec Lane-Claypon Lanfranchi (Lanfranc) Langenbeck Laqueur Laszlo Lathrop Leeuwenhoek, Van Leidy Lembert Lenard Leonides van Alexandrië Leriche Leuchtenberger Levan Levene Levi-Montalcini Levin Lewison Leyden, Von Li Liao

283

193 177 24 176 63, 74 106 184 223 176 25 30 90 113, 117 62 93 157 44 47 198 36 223 216 157 192

personenregister

Lilienfeld Lindskog Lissauer Lister Lloyd Jones Lockshin Loeb Lombard London Long Lorenz Louis Luft Lusitanus Lynch

176 151 145 85 30 56 176 42 127 81 171 100 182 29 36, 54

m MacKenzie Macleod MacMahon Maguire Main Mainwaring Malpighi Marchetti Martin, D Martin, D.S. Martin, E Martin, H. Mathé Maunsell McDowell McGuire McLellan McWhirter Medawar Melacine® Meltzer Mendel Mendelsohn Merewether

101 93 176 242 230 193 25 91, 99 169 167 99 103, 104 164, 172, 225 92 87, 108 178, 200 190 95 214 219 98 46 201 36

Miescher, J.F. Miescher, P. Milstein Mitchell Mitra Modino de Liuzzi Montgomery Moore, C.H. Moore, G. Moore, R. Moreau Morgagni Moniz Morton, B. Morton, D.L. Morton, W. Moyer Mulder Müller Murdock Murray Myerscough

47 171 197 219 110 17 154 95 169 190 31 23, 93, 106 99 135 227 81 210 42 25, 35 162 223 243

n Nason Nestorius Neuman Neuss Newman Ngu Nissen-Meyer Nitze Nowell Nück

29 15 193 166 207 223 170 107 44, 207 143

o Oberling Ochsner Oken Old

284

31 35 237 225, 229

personenregister

Olivecrona Oppenheimer Oribasius

182 135 14, 62

p Padhy Paget Papanicolaou Paracelsus Paré Pasteur Paterson Paulus van Aegina Perutz Petit Petroncello Pettingale Peyrilhe Philips Pillore Plinius de Oudere Poincaré Potapova Potier Pott Potter Prehn Priestley Pusey

179 95 28 22, 65, 143 74 86 130 14, 62 49 79 63 242 23, 79 151 92 142 118 208 167 33 42 230 80 125, 127

q Quesada

229

r Ramayana Ramazzini Raspail Récamier Regaud

5, 62 175 25 23 129

Rehn Remak Reybard Rhoads Richet Riedl Rigoni-Stern Risley Robb Roffo Rojas Røjel Röntgen Rood, Van Rosenberg, B. Rosenberg, S.A. Rous Rowley Rudbeck Ruys

35 26 92 151 196, 222 210 176 217 87 35 228 42 113 171 163 111, 231 40 44 19 26

s Salimbene Sanderman Sato Sauerbruch Saunders Schabel Schalken Schally Schauta Scheurlen Schiff Schinzinger Schleider Schlesinger Schoental Schultes Schwann Schwartz Scott

285

17 243 201 98 242 169 191 187, 192 110 30 166 178 25 199 37 75 25 128 192

personenregister

Scultetus Selikoff Semmelweis Senn Sennert Severinus Shimkin Shope Shubik Sie Kie Simpson Simpson-Herren Sims Sjobring Sjögren Skapier Skipper Slamon Slavin Smith, E. Smith, F.R. Smith, G. Smith, R. Smith, W.A. Soemmering, Von Sokal Spalla Spiegel Squire Staps Staszewski Stehelin Stehlin Steinman Stenbeck Stevenson Stewart Strebel SubbaRow Sulston Summer

75 36 86 125 29 22 169 40 203 16 84 170 109 30 125 224 167, 169 200 172 5, 61 41 181 210 36 33 225 161 244 52 243 176 43 106 220 125 39, 176 41 136 157 55 223

Sun Simiao Sutherland

16 242

t Tatum Temin Terrier Thibodeau Thiersch Thoma Thomas, E. Donnal Thomas, F. Thomas, L. Thomson Tjio Tréfouël Tulp

214 42 87 55 26, 86, 81 30 172 182 215 113 44 146 29

u Ulhoorn Ullrich Umezawa

77 198 162

v Varmus Vaughan Veer, Van ’t Velde, Van de Vermorken Vesalius Vidal Virchow Vogel Vogler Vogt, C. Vogt, P. Voigt Volkmann, Von

286

43, 198 217 55 95 220 19 222 25, 58, 102 26 226 56 43 124 92

personenregister

Voorde, Van de Vries, De

77 171

w Wakaki Wakeling Waksman Waldeyer, Von Walker Walkhoff Wall Walpole Walshe Walwick Wang Warren Warthin Wassink Waterfield Watson Weber Weigert Weinberg Wells Wertheim Wertheim Salomonson Westermark Wet van Bard Wet van Müller Wet van Virchow Whipple White Whiteside Wideröe Wilkins, L. Wilkins, M. Wilkinson Willem van Saliceto Williams Wintz

162 186 160 26 101 126 164 184 28 160 164, 191 81 54 35 199 49 221 58 197 80 110 118 105 28 25 26 93 190 159 133 194 48, 49 152 63 40 129

Witte Woglom Woods Wooster Wyllie Wynder

46 152 154 52 58 35

y Yamagiwa Yokura Young

33 165 107

z Zabora

287

245

[1] Zakenregister

5-f luoro-uracil (5-FU) 6-mercaptopurine 90Y-ibritumomab tiuxetan

160, 170 159 207

a AACR 174 ablatieve hormonale beïnvloeding 178 ABVD-combinatie 168 APC-gen 54 achttiende eeuw 22 actinomycine-D 160 adenomateuze polyposis (APC) coli-gen 54 adenovirus 41, 42, 43, 266 adjuvante chemotherapie 169, 170, 181, 185 adrenalectomie 181, 192 adriamycine 161 37 af latoxine B1 afterloading 137 alfadeeltje 38 alkylerende cytostatica 147 Albucassis 63 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 174 amestest 37 aminoglutethimide 187 aminopterine 157 anastrozol 187 androgeenablatie 191 androgeenreceptor 192 androgenen 184

anesthesie angiogeneseremmer antiandrogenen antibiotische cytostatica antigen antilichaam antimetabolieten antioestrogenen antisepsis antrachinonen antracyclines anus praeternaturalis APC-gen apoptose Arabische wereld Ara-C aromataseremmer asbest ASCO aspecifieke immunotherapie autologe tumorcelsuspensie autotransplantatie Ayurveda

79 203 193 160 196 196 154 185 85 162 161 92 54 56 15 160 186 36 174 224 217 31 103

b bacillus van Calmette-Guérin (BCG) barbierchirurg BCG bcr-abl-gen

289

225 72 225 45, 207

zakenregister

beenmergtransplantatie 171 beroepskanker 33 bestraling 38 inwendig 136 megavolt131 orthovolt131 bètadeeltje 38 bevacizumab 205 bicalutamide 193 Billroth-II-resectie 90 Billroth-I-resectie 90 Birch-Hirschfeld 106 blaaskanker 35 blastemen 25 Blatta bizantina 142 bleomycine 162 borstkanker 62, 75, 95, 124, 169, 175, 197 borstsparende operatie 97, 169 brachytherapie 136 BRCA1-gen 52 BRCA2-gen 52 brickerprocedure 108 bruinkool 33 Byzantijnse rijk 14 c Calmette-Guérin, bacillus van camptothecine Canon van de Geneeskunde capecitabine carboplatine carcinogenese chemische door straling meertrapsvirale carcinoma carcinos castratie cel cel, dendritisch

225 165 15 160 164 33 38 38 40 8 8 191 56 220

celdood, geprogrammeerd Celsus cervixcarcinoom cetuximab chemische carcinogenese chemotherapie adjuvant gecombineerd Chester Beatty groep China chirurgie reconstructief chirurgijn chloroform chordotomie chronische myeloïde leukemie cisplatine Coley’s toxine colostomie combinatiechemotherapie commandoresectie cortison Corynebacterium parvum cyclofosfamide cyproteronacetaat cytokine cytologie cytosinearabinoside cytostatica alkylerend antibiotisch antimetabolieten spoelgiften

56 11, 62, 70, 142 41, 110, 221 203 33 141 170, 181, 185 211 152 16 103 70 84 99 44 163 105, 228 108 167 103 193 227 152 193 228 28 160 147 160 154 165

d daunorubicine deltopectorale f lap dendritische cel desoxyribonucleïnezuur diethylstilboestrol dikkedarmoperatie

290

161 104 220 47 192 92

zakenregister

dinosaurus Dispensatorium distress DNA DNA-microarray docetaxel doctor medicinae doelwittherapie dosimeter doxorubicine dubbele-‘hit’-hypothese duodenumresectie

3 143 246 47 55 167 70 195 128 161 51 93

extremiteiten perfusie van tumor van

104 104

f familiare adenomateuze polyposis (FAP) FAP Florey f lutamide fosfestrol Fowler’s oplossing fulvestrant

54 54 147 193 192 145 186

e g E1-gen 43 Ebers-papyrus 5 Edwin Smith-papyrus 5, 61 EGF 198 embryologische hypothese 27 endometriumcarcinoom 194 endoscopie 107 endotheelcellen 209 epidemiologie 39 epidermale groeifactor (EGF) 198 epirubicine 162 epithelioom 26 epstein-barrvirus 41 ErbB2 200 erfelijkheid 54 erlotinib 210 ESMO 174 ESTRO 139 ether 81 etoposide 165 European Society for Medical Oncology (ESMO) 174 European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) 139 exemestan 187 experimenteel onderzoek 30

gammastraling gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) gen genoom George Ebers-papyrus geprogrammeerde celdood GIST gosereline Griekse periode groeifactor epidermaal vasculair endotheliaal Gy gynaecologische tumor

38 208 195 55 61, 79 56 208 188 7 198 199 128 108

h halsklierdissectie halsted-operatie HAMA Hellenistische periode hepatitis-B-virus Her-2 Her-2/neu-gen hereditair non-polyposis coloncarcinoom (HNPCC)

291

101 79 201 7 42 199 200 54

zakenregister

herpesvirus 41 HNPCC 54 Homo erectus 3 homotransplantatie 32 hoofd-halstumor 99 hormonale behandeling 175 huidkanker 33 human-epidermal-growth-factor receptor-2 199 humorale theorie 8, 12, 27 hyperthermie 105 hypofysectomie 192

k Kahoun-papyrus kanker kankercelspecifieke therapie kathodestraling killercel, lymfokinegeactiveerde klonale selectietheorie kobaltbom kristallografie

5 12 195 113, 115, 117 231 214 136 48

l i iatrochemische hypothese IFN ifosfamide imatinib immunologische tolerantie immunosurveillance immuuntherapie niet-specifiek specifiek actief specifiek passief infecties initiator interferon interleukine-1 interleukine-2 interleukine-12 International Psycho-Oncology Society (IPOS) IPOS irinotecan isoantilichaam isotopen

143 228 154 207 214 213 213 224 216 222 29 38 228 229 229 231 245 245 165 223 134

j Journal of Psychosocial Oncology

245

lachgas LAK-cel L-asparaginase laryngectomie partiële letrozol levamisol LHRH LHRH-analoga lineaire versneller lobectomie lobotomie longkanker longresectie lymfetheorie lymfokinegeactiveerde killercel (LAK) lynchsyndroom

80 231 163 90 101 187 227 192 188 131 98 99 35, 97 98 20 231 54

m maag-darmtumor maagresectie mammasparende operatie mastectomie meertrapscarcinogenese megavoltbestraling Melacine® melancholie

292

91 91 97, 169 95 38 131 219 12

zakenregister

mesorectale excisie mesothelioom metastasering methotrexaat middeleeuwen microarray mitomycin-C mitoxantron monoklonaal antilichaam MOPP-kuur mosterdgas multidisciplinaire behandeling mummie

95 36 23 157 16 55 162 162 197 168 147 169 3

n necrose 56 Nederlandse Vereniging voor Chirurgische Oncologie 111 voor Medische Oncologie (NVMO) 174 voor Psychosociale Oncologie 245 voor Radiotherapie (NVRO) 139 nefrectomie 106 negentiende eeuw 22 neu-oncogen 200 neurochirurgie 99 neurologische tumor 98 neutronen 38 niercelcarcinoom 209, 210, 230 niet-specifieke immuuntherapie 224 nilutamide 193 nitrosoureumderivaten 154 NVMO 174 NVRO 139 o obductie oesofagusresectie oestrogeenreceptor oestrogenen

13, 17 90 177 182

oncogen orthovoltbestraling ovariëctomie overexpressie oxaliplatine

43 131 108, 178 200 164

p paclitaxel paleopathologie pancreasresectie papillomavirus papovavirus paraffinecoupes parasitaire theorie parotistumorvirus partiële laryngectomie pathologische anatomie PCA3-urinetest PDGFR perfusie van de extremiteiten philadelphiachromosoom platelet derived growth factor receptor (PDGFR) pneumonectomie polonium polyomavirus poortwachterklier prodrug progestativa progesteronreceptor promotor prontosil prostaatcarcinoom prostaatspecifiek antigeen (PSA) prostatectomie proto-oncogen protonen psycho-oncologie PSA

293

167 3 93 41 41, 42 28 30 41 101 24 191 208 104 44 208 98 121 41 97 154 188 178 38 146 189 191 107 43 38 233 191

zakenregister

r rad radioactiviteit kunstmatig radiobiologie radiotherapie uitwendig inwendig radium radiummeisjes raloxifeen reconstructieve chirurgie rectumresectie regionale f lap renaissance resectie commando duodenum larynx long maag oesofagus pancreas rectum trachea segment responsmodifier retinoblastoom retinoblastoomgen retrovirus rituximab rizotomie roet roken Romeinse periode roussarcoomvirus röntgendiffractiemethode röntgenkristallografie röntgenstraling

s 128 118 134 128 113 127 127, 138 121 39, 126 186 103 92, 95 104 17 103 93 90 98 90, 91 90 93 92, 95 103 98 230 51 52 42 207 99 33 35 11 40 48 48 38, 113

Salvarsan 145 sarcoma 12 schildklierchirurgie 90 scirrhos 8 segmentresectie 98 SERM 186 signaaltransductie 196 slecht-nieuwsgesprek 242 smeerolie 33 Society of Surgical Oncology 111 sorafenib 209, 210, 276 specifieke actieve immuuntherapie 216 specifieke passieve immuuntherapie 222 spoelgiften 165 src-gen 43 stamcelfactorreceptor c-Kit 209 steenkool 33 STI 571 208 stigma geestelijke ziekte 237 stigma kanker 234 stikstofmosterdgas 148 stikstofmosterd 146, 148, 151, 152 stralingscarcinogenese door gamma38 kathode00 röntgen38, 113 UV38 zonne38 sulfanilamide 147 sunitinib 208 t tamoxifen targeted therapy taxanen taxol teer testiscarcinoom thalidomide

294

185 195 166 166 33 163 205

zakenregister

thoraxchirurgie 97 tinctura vitriolata 144 tioguanine 159 TME-procedure 95 TNF 229 topo-isomeraseremmer 164 topotecan 165 totale mesorectale excisie (TME) 95 toxine van Coley 105, 224, 228 tranchearesectie 103 transcriptie 195 transplantatie 30 transplantatieantigen, tumorspecifiek 216 trastuzumab 197 tsusensan 84 tumor 8 gynaecologisch 108 hoofd-hals99 maag-darm91 neurologisch 98 urologisch 106 van extremiteiten 104 tumorcelsuspensie, autoloog 217 tumornecrosefactor (TNF) 229 tumorspecifiek transplantatieantigen 216 tumorsuppressorgen 51

vaccin VAMP-schema vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) VEGF VEGFR vinblastine

Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst Wet van Bard Wet van Müller Wet van Virchow

41 41 42 41 41 41 41 41 42 40 25

237 28 25 26

x

106 38

115, 118

z zonnestraling zure fosfatasegehalte zwarte gal

v

165 166 166 40

w

x-stralen

u urologische tumor UV-straling

vinca-alkaloïden vincristine vindesine virale carcinogenese virus adenoepstein-barr hepatitis-B herpespapilloma papova parotistumor polyoma retro-HTLV-1 Rous sarcoma vriescoupetechniek

220 168 199 208 199 208 166

295

38 191 8, 12, 20