消化器癌 (MDアンダーソン癌センターに学ぶ癌診療)

Translation from the English language edition: Gastrointestinal Cancer edited by Jaffer A. Ajani, Steven A. Curley, Nora A. Janjan, Patrick M. Lynch Copyright © 2005 Springer Science+Business Media, Inc Springer is a part of Springer Science+Business Media All Rights Reserved

巻頭言 消化器癌は米国をはじめ世界中の癌の専門家にとって，いまだに挑戦すべき大きな課題である． 消化管腫瘍患者の評価と治療について書かれた本書は MD アンダーソン癌センターにおける癌の 集学的治療の重要なマイルストーンといえる．消化器癌は最近の癌のケアにおける集学的管理の 重要性を実証するものである．消化器疾患患者の管理の執筆陣には，病理医，放射線科医，腫瘍 外科医，放射線腫瘍科医，腫瘍内科医などが含まれている．消化器癌患者のケアの向上をもたら すものは，高度にトレーニングを積んだこれらの専門家同士による密接な協力と相互作用なので ある．本書では，MD アンダーソン癌センターの消化器癌の専門家らが，消化管のあらゆる部位 からの腫瘍についてその集学的管理の現状を述べている． 多くの消化管腫瘍が強い遺伝素因を持つことが次第にわかってきている．多くの場合，バレッ ト食道や大腸ポリープなどの消化管にみられる特定の前癌病変に高いリスクを持つ患者を早期に みつけることは，癌の発生を予防する重要な機会を意味している．米国の癌関連死の重要な原因 として，予防戦略は消化器癌撲滅の最大の希望である． 本書の全 20 章でそれぞれ述べられている腫瘍はどれも高度に特異的な性質を有している．そ れぞれの腫瘍固有の自然史に合わせて，その管理は大きく異なる．多くの進展がみられているも のの，消化器癌の分子生物学的な基礎的理解はまだ十分なされていない．消化器癌の新規治療法， 新規スクリーニング法，早期診断法の開発にはこれらの知識が必須である．本書を読めばこの困 難な癌に起こりつつある劇的な向上に驚くだろう． James L. Abbruzzese, MD Raphael E. Pollock, MD, PhD

序文 領域別にみると，消化器癌は米国で男女ともにおいて 2 番目に多い癌である．中でも多いのは 大腸癌である．この疾患の適切なスクリーニングを受けている人は全国的にも驚くほどごくわず かである．消化器癌患者は集学的治療によって利益を享受できる．たとえば、直腸癌では集学的 治療によって括約筋の温存が可能になる．学際的なアプローチは，より難治性の膵癌や肝癌など でも良好な結果をもたらしている．我々は大腸癌手術の補助としての早期全身治療の効果を調べ ており，新規薬剤は進行癌での成績を向上しつつある．早期癌における補助療法の利用の増加は， 大腸癌などの消化管腫瘍の自然史を変えるに足るものである． 多大な努力の結果がこの全 20 章に収められている．本書の編者である Jaffer Ajani，Steven Curley，Nora Janjan，Patrick Lynch 氏らの多大な努力に感謝したい．また，本書の編集にあたっ ては科学出版部の Mariann Crapanzano，Stephanie Deming，Ginny Norris，Michael Worley，Chris Yeager にも感謝する． Aman U. Buzdar, MD Ralph S. Freedman, MD, PhD

原著者一覧 Banke Agarwal, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition

（4 章）

Jaffer A. Ajani, MD, Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（14 章，15 章，16 章）

Christopher I. Amos, PhD, Professor, Department of Epidemiology

（6 章）

Karen A. Beaty, PA-C, Physician Assistant, Department of Surgical Oncology

（1 章）

Annette K. Bisanz, MPH, Advanced Practice Nurse, Department of Nursing Administration

（19 章）

Carol H. Bosken, MD, ScM, Instructor, Department of Epidemiology

（6 章）

Chusilp Charnsangavej, MD, Professor, Department of Diagnostic Radiology

（3 章）

Charles Cleeland, PhD, Professor, Chair, Department of Symptom Research

（18 章）

Christopher Crane, MD, Associate Professor, Department of Radiation Oncology Steven A. Curley, MD, Professor, Department of Surgical Oncology Marc E. Delclos, MD, Assistant Professor, Department of Radiation Oncology

（10 章，12 章，14 章， 16 章，18 章） （1 章，13 章） （10 章，16 章，18 章）

Douglas B. Evans, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（12 章）

Barry W. Feig, MD, Associate Professor, Department of Surgical Oncology

（5 章）

Marsha L. Frazier, PhD, Associate Professor, Department of Epidemiology

（6 章）

Nora A. Janjan, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（10 章，16 章，18 章）

Ishaan S. Kalha, MD, Fellow, Gastroenterology

（20 章）

Ritsuko Komaki, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（15 章）

Edward H. Lin, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（9 章，10 章，16 章， 18 章）

Patrick M. Lynch, MD, JD, Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition

（7 章，8 章，15 章）

Angela J. McIntosh, PA-C, Physician Assistant, Department of Surgical Oncology

（1 章）

Peter W. T. Pisters, MD, Associate Professor, Department of Surgical Oncology

（12 章，14 章）

Asif Rashid, MD, PhD, Associate Professor, Department of Pathology Miguel A. Rodriguez-Bigas, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（2 章） （8 章，10 章，16 章， 18 章）

iv Frank A. Sinicrope, MD, Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition

（20 章）

John M. Skibber, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（10 章，16 章，18 章）

Amr S. Soliman, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Epidemiology

（6 章）

Dejka M. Steinert, MD, Fellow, Department of Medical Oncology

（17 章）

Stephen G. Swisher, MD, Associate Professor, Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery

（15 章）

Jonathan Trent, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Sarcoma Medical Oncology

（17 章）

Jean-Nicolas Vauthey, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（11 章）

Michelle B. Waller, PA-C, Physician Assistant, Department of Surgical Oncology

（1 章）

Robert A. Wolff, MD, Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（12 章）

Henry Q. Xiong, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（9 章）

James C. Yao, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（14 章）

訳者一覧 監訳者：

上西紀夫

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学・代謝栄養内分泌外科学

訳 者：

愛甲 丞

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（1 章）

岩田 要

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（7 章）

金田篤志

東京大学先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス分野

（6 章）

河原正樹

関東中央病院 外科

（11 章）

久保田啓介

国際医療福祉大学附属三田病院 外科・消化器センター

（12 章）

塩入利一

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（9 章）

瀬戸泰之

癌研究会附属有明病院 消化器外科

（20 章）

西田正人

東京大学大学院医学系研究科 代謝栄養内分泌外科学

（13 章）

野崎浩二

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（3 章）

野村幸世

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（14 章）

畑尾史彦

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（18 章）

比企直樹

癌研究会附属有明病院 消化器外科

（19 章）

味村俊樹

帝京大学医学部 外科

（10 章，16 章）

森 和彦

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（4 章，8 章）

山口浩和

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（5 章）

山田和彦

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（15 章）

吉澤奈央

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（17 章）

和田郁雄

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（2 章）

（五十音順）

目次 巻頭言 .........................................................................................................i 序文............................................................................................................ ii 原著者一覧................................................................................................ iii 訳者一覧 ....................................................................................................v

第1章

消化器癌の進行度診断 .....................................................1

概要............................................................................................................1 はじめに ....................................................................................................1 胃癌............................................................................................................1 肝・胆道癌.................................................................................................3 膵癌............................................................................................................4 結腸・直腸癌 .............................................................................................6

第2章

消化器癌の病理学における最近の進歩：  大腸癌の予後と治療の知見 .........................................9

概要............................................................................................................9 はじめに ....................................................................................................9 消化器癌の病理学的所見 ...........................................................................9 原発巣不明の転移性癌............................................................................. 11 大腸癌の遺伝子変異 ................................................................................ 11 MSI 陽性大腸癌の病理学的特徴 ..............................................................12 18q 染色体欠失と MSI の予後における重要性 ........................................12 外科病理における 18q 染色体欠失と MSI の評価....................................13 ミスマッチ修復遺伝子に対する免疫組織化学.........................................13 MSI 検査の適応 .......................................................................................13 上皮増殖因子受容体および関連受容体の過剰発現の治療上の重要性.....14 EGFR およびその関連受容体に対する免疫組織化学..............................15 参考文献 ..................................................................................................16

第3章

消化器癌における画像診断技術の現況 ........................17

概要..........................................................................................................17 はじめに ..................................................................................................17 超音波検査法 ...........................................................................................17 CT ............................................................................................................18 MRI ..........................................................................................................18 PET..........................................................................................................19 臨床における適応 ....................................................................................19 参考文献 ..................................................................................................27

viii

第4章

消化管の悪性疾患の内視鏡治療....................................29

概要..........................................................................................................29 はじめに ..................................................................................................29 基本手技 ..................................................................................................29 応用手技 ..................................................................................................31 参考文献 ..................................................................................................37

第5章

消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割 ........................39

概要..........................................................................................................39 はじめに ..................................................................................................39 緩和治療 ..................................................................................................39 進行度診断...............................................................................................40 治療的手技...............................................................................................41 腫瘍細胞の生着........................................................................................42 結語..........................................................................................................43 参考文献 ..................................................................................................43

第6章

大腸癌感受性リスク因子 ...............................................45

概要..........................................................................................................45 はじめに ..................................................................................................45 大腸癌の公衆衛生学的，遺伝学的リスク因子の同定 ..............................46 大腸癌リスクに関連する因子 ..................................................................47 DNA メチル化と大腸癌 ...........................................................................51 遺伝子−遺伝子相互作用 .........................................................................53 遺伝性および家族性大腸癌に関連する環境因子 .....................................54 結論..........................................................................................................54 参考文献 ..................................................................................................55

第7章

大腸癌：スクリーニングと一次予防 ............................59

概要..........................................................................................................59 はじめに ..................................................................................................59 スクリーニングの原則.............................................................................60 今日のスクリーニング勧告とその限界....................................................60 便潜血検査...............................................................................................61 軟性 S 状結腸鏡 .......................................................................................61 バリウム注腸 ...........................................................................................64 大腸内視鏡...............................................................................................64 治験段階の大腸癌スクリーニング法 .......................................................66 大腸癌の化学予防 ....................................................................................66 化学予防の対象として大腸癌のリスクが高い集団..................................67 散発性大腸腺腫の患者に対する COX-2 阻害 ..........................................71 今後の展望...............................................................................................71 参考文献 ..................................................................................................72

目 次

第8章

遺伝性非ポリープ性大腸癌と  遺伝子カウンセリング ................................................. 75

はじめに ..................................................................................................75 HNPCC ....................................................................................................75 HNPCC の患者に対するアプローチ........................................................76 HNPCC の治療 ........................................................................................78 まとめ ......................................................................................................78 参考文献 ..................................................................................................78

第9章

結腸癌 ..............................................................................81

概要..........................................................................................................81 はじめに ..................................................................................................81 疫学..........................................................................................................81 臨床所見 ..................................................................................................82 診断と進行度分類 ....................................................................................82 治療方針 ..................................................................................................83 化学療法 ..................................................................................................83 標的治療 ..................................................................................................88 進行度による結腸癌の治療......................................................................90 副作用の対策 ...........................................................................................93 治療後サーベイランス.............................................................................93 展望..........................................................................................................94 参考文献 ..................................................................................................95

第 10 章

直腸癌 ..............................................................................99

概要..........................................................................................................99 はじめに ..................................................................................................99 遺伝性大腸癌 ...........................................................................................99 スクリーニング......................................................................................100 治療後の経過観察 ..................................................................................101 進行度分類.............................................................................................102 進行度に基づいた治療方法の概要.........................................................102 併用療法 ................................................................................................103 再発病巣の治療...................................................................................... 115 参考文献 ................................................................................................ 116

第 11 章

転移性肝癌 ....................................................................119

概要........................................................................................................ 119 大腸癌肝転移の外科的治療.................................................................... 119 切除不能転移巣に対する肝動注化学療法 ..............................................124 大腸癌以外の転移性肝癌の外科的治療..................................................125 新しい治療アプローチ...........................................................................126 参考文献 ................................................................................................129

ix

x

第 12 章

限局した根治性のある膵癌の進行度診断と治療法 ...133

概要........................................................................................................133 はじめに ................................................................................................133 術前進行度診断......................................................................................133 腫瘍に起因する黄疸の処置....................................................................135 治療法の考察 .........................................................................................135 限局性膵癌に対する膵切除....................................................................137 結論........................................................................................................138 参考文献 ................................................................................................139

第 13 章

原発性肝癌の治療 .........................................................141

概要........................................................................................................141 診断と進行度判定 ..................................................................................141 悪性肝腫瘍の切除 ..................................................................................142 門脈塞栓術.............................................................................................144 ラジオ波焼灼術......................................................................................146 局所（動脈内）化学療法 .......................................................................152 肝動脈化学塞栓術 ..................................................................................152 参考文献 ................................................................................................153

第 14 章

胃癌 ................................................................................155

概要........................................................................................................155 はじめに ................................................................................................155 診断........................................................................................................156 進行度 ....................................................................................................156 局所に限局した疾患に対する治療.........................................................156 より進行した癌を有する患者の治療 .....................................................158 将来の展望.............................................................................................161 参考文献 ................................................................................................162

第 15 章

食道癌 ............................................................................163

概要........................................................................................................163 はじめに ................................................................................................163 評価の手順.............................................................................................164 早期食道癌（Stage I）の治療 ...............................................................165 局所進行食道癌（Stage II ∼ IVA）の治療 ............................................167 遠隔転移を有する食道癌（Stage IVB）の治療 .....................................169 結論........................................................................................................169 謝辞........................................................................................................170 参考文献 ................................................................................................170

第 16 章

肛門癌 ............................................................................173

概要........................................................................................................173 疫学........................................................................................................173 局所解剖と腫瘍進展形式 .......................................................................173

目 次

病理........................................................................................................175 臨床症状 ................................................................................................175 進行度分類.............................................................................................175 予後規定因子 .........................................................................................176 併用療法 ................................................................................................177 治療に関する特殊事項...........................................................................181 根治的放射線化学療法...........................................................................182 経過観察時の評価方法...........................................................................187 外科的救済療法......................................................................................188 参考文献 ................................................................................................188

第 17 章

消化管間質腫瘍.............................................................191

概要........................................................................................................191 はじめに ................................................................................................191 家族性 GIST...........................................................................................192 臨床所見 ................................................................................................192 診断検査 ................................................................................................193 鑑別診断 ................................................................................................196 進行度分類とリスク分類 .......................................................................197 GIST の分子生物学................................................................................198 治療方針 ................................................................................................201 結論........................................................................................................206 参考文献 ................................................................................................207

第 18 章

緩和治療 ........................................................................211

概要........................................................................................................ 211 はじめに ................................................................................................ 211 緩和治療の原則......................................................................................212 緩和治療に必要な臨床的方法 ................................................................212 参考文献 ................................................................................................218

第 19 章

癌患者の腸管理.............................................................221

概要........................................................................................................221 はじめに ................................................................................................221 有効な腸管理のためのステップ ............................................................222 腸機能を適切に維持するための必要条件 ..............................................224 有効な腸管理プログラムの内容 ............................................................225 便秘........................................................................................................229 腸内ガス ................................................................................................234 下痢........................................................................................................234 下剤........................................................................................................240 運動促進薬.............................................................................................241 患者の気持ちに積極的に訴える ............................................................241 参考文献 ................................................................................................242

xi

xii

第 20 章

バレット食道 ................................................................245

概要........................................................................................................245 はじめに ................................................................................................245 定義........................................................................................................246 診断，組織病理......................................................................................246 疫学........................................................................................................247 病因........................................................................................................248 サーベイランス......................................................................................249 異型上皮と癌 .........................................................................................251 生物学的指標 .........................................................................................252 治療........................................................................................................254 参考文献 ................................................................................................257 監訳者あとがき......................................................................................261 索引........................................................................................................263

第1章

消化器癌の進行度診断 進行度診断 診断

概要 術前化学療法や補助化学療法，集学的治療法を計画するにあたって，消化器癌の臨床的，病理 学的な進行度診断は非常に重要である．本章では MD アンダーソン癌センターにおける，胃，肝臓， 胆道系，膵臓，結腸，直腸での癌の進行度診断について述べる．超音波内視鏡，CT，MRI を含 む最新の検査法に重点をおいた．正確な進行度診断により，どの患者に集学的治療が効を奏する か識別できる．

はじめに 適切な治療法を考える際，消化器癌を原発臓器，組織型，現在の進行度により分類する．放射 線診断機器の設備やソフトウェアの目覚ましい進歩と画像診断法の発達にもかかわらず，消化器 癌の評価や経過観察のためには，完璧な病歴聴取と理学的所見は今なお重要である．消化器悪性 腫瘍は世界的には固形癌としては最も多い．しかし，発生率は消化器の中でも臓器によって劇的 に異なる．たとえ同じ臓器であっても，人種，地理的，環境的差異により発生率は非常に異なる ことがある．当施設では，患者を診断し，治療方針を立て，プロトコルに沿った新しい治療を計 画するため，完璧な臨床的進行度診断が最初の重要なステップである．

胃癌 世界的に胃癌は最も多い固形癌の 1 つである．米国では，毎年約 25,000 人が胃癌と診断され ている．当施設では，毎年 300 人が新たに胃癌と診断されている． 多くの患者で胃癌の症状は，典型的には曖昧で長期にわたる．そのため，かなりの患者が進行 してから診断される．心窩部痛や胃食道逆流，早期満腹感，治まらない吐き気や嘔吐などの症状 がある患者や，悪化する患者では上部消化管内視鏡検査が標準の検査法であろう．CLO テスト を行いヘリコバクター・ピロリ感染の有無を調べる．疑わしい病変部，炎症範囲，潰瘍辺縁から， 生検を行い悪性腫瘍の有無を調べる． 胃癌の新患からは症状，リスク要因，家族歴を含む病歴を聴取する．理学的所見では進行癌の 所見として，心窩部の腫瘤，臍部の結節（Sister Mary Joseph 結節），鎖骨上結節（Virchow 転移） ， 直腸診での結節（Blummer’s shelf）を認めることがある．リンパ節は頸部，鎖骨上，鎖骨下を診察し， 疑わしいリンパ節は吸引針生検を行う． 当施設では，診断のために，血算，肝機能検査，血清電解質を含む臨床検査を最初に行う．腫 瘍マーカーは，carcinoemboryonic antigen（CEA）と carcinoma antigen 125（CA125）を測定し，治 療中，治療後に続けて追跡する．胸部 2 方向のレントゲン写真で肺転移の有無を評価する．胸部 レントゲン写真で異常があった場合，食道胃接合部癌での進展を評価する場合のみ，胸部 CT 検 査を施行する．腹骨盤のヘリカル CT は全例に行い，胃，リンパ節，肝臓，腹腔を評価する． 上部消化管超音波内視鏡検査（EUS）は現在，胃癌の新患のルーチンの検査となっている．当 施設では American Joint Committee on Cancer（AJCC）staging guidelines に従っている（表 1-1）． EUS は T 分類を決めるのに非常に有用であり，リンパ節転移の有無の評価にも役立つ．最新の

2 表 1-1 胃癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage II

Stage IIIA

Stage IIIB Stage IV

Tis T1 T1 T2a/b T1 T2a/b T3 T2a/b T3 T4 T3 T4 T1-3 Any T

N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1-3 N3 Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍が評価不能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌：粘膜固有層に浸潤していない上皮内腫瘍 T1 粘膜固有層または粘膜下層に浸潤する腫瘍 T2 固有筋層または漿膜下層まで浸潤する腫瘍 * T2a 固有筋層まで浸潤する腫瘍 T2b 漿膜下層まで浸潤する腫瘍 T3 隣接臓器には浸潤しないが，漿膜（臓側腹膜）に浸潤する腫瘍 **，*** T4 隣接臓器には浸潤する腫瘍 **，*** * 注：漿膜下浸潤腫瘍では，胃結腸間膜や胃肝間膜，大網や小網に進展した場合でも，それらの漿膜が浸潤 されなければ，T2 と分類する．これら胃間膜や大網，小網の漿膜に浸潤が及んだときには，T3 に分類する． ** 注：胃の隣接臓器とは，脾，横行結腸，肝，横隔膜，膵，腹壁，副腎，腎，小腸，後腹膜を指す． *** 注：胃から十二指腸や食道に浸潤が及んでいる場合は，これらの中で最も深い深達度により分類する． 所属リンパ節（Ｎ） NX 所属リンパ節の評価不能 N0 所属リンパ節転移を認めない * N1 1 ∼ 6 個の所属リンパ節転移 N2 7 から 15 個の所属リンパ節転移 N3 15 個以上の所属リンパ節転移 * 注：pN0 の診断は切除もしくは検査したリンパ節の総数に関係なくすべてのリンパ節が陰性であった場合 に用いる． 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価不能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

EUS 内視鏡には生検用チャンネルがあり，胃壁や，胃近傍のリンパ節の穿刺吸引生検を行うこと ができる． 胃癌の腹膜播種は CT や EUS でも診断できないことがある．このため，当施設では，切除の可 能性がある胃癌症例では，腹腔鏡下に診断を行う．腹腔鏡検査は一般的に Stage II か III の手術可 能症例に行う．腹膜播種が見つかれば Stage IV と診断され，手術療法ではなく全身療法を考慮す る．

3

第 1 章 消化器癌の進行度診断

肝・胆道癌 ・胆道癌 胆道癌 道癌 癌 2002 年，当施設の消化器癌センターでは，900 例を超す原発および転移肝胆腫瘍を診ている． 原発性肝癌には肝細胞癌（hepatocelluar carcinoma，HCC），胆嚢癌，肝内および肝外胆管癌を含む． 肝臓に病変が限られている場合や，特に結腸，直腸を原発とする他臓器からの肝転移では，手術 や，腫瘍焼灼，局所化学療法，全身化学療法の適応となりうる．新患の最初のスクリーニングと しては，外部のカルテの再検討，手術や穿刺生検の病理学的評価，以前の CT，単純レントゲン 写真の再検討を行う．もう一度，完全な病歴聴取と理学的検査を行う．肝転移の症例において， 結腸直腸癌は下部内視鏡検査といった原発巣の最新の評価が，局所再発を除外するのに重要であ る．HCC の患者での B 型や C 型肝炎ウィルス感染といったリスク因子や家族歴も病歴に含まれる． 家族歴は悪性疾患の進行度診断の要素ではないが，早期発見・早期診断という当施設の使命の重 要な要素である．理学的所見は表在リンパ節の評価を行い，心肺検査で手術や化学療法の適応を 決め，腹部所見で触知可能な臓器肥大や肝外腫瘤を調べる．直腸検査で下血や潜血を診て，慢性 肝障害による臨床症状を評価する． 臨床検査は，血算，凝固能，肝機能検査，電解質，血清腫瘍マーカーを妥当な時に行う．血清 CEA は大腸癌の肝転移症例で測定し，alpha fetoprotein（AFP）は HCC 症例で，carcinoma antigen 19-9（CA19-9）は胆嚢癌，胆管癌症例で，血清ホルモンや尿中代謝産物は神経内分泌腫瘍の肝 転移症例で測定する．2 方向胸部レントゲン写真で肺転移を評価し，異常所見がある場合は胸 部 CT 検査を行う．肝臓のヘリカル 3 相 CT が原発と転移性肝腫瘍の数や大きさ，肝内の位置を 正確に測定するための標準検査となっている．この種の CT の利点は情報取得までの速さにあり （45 秒以下），ヨード造影剤静脈注射後の早期動脈相，門脈相，遅延相がスキャンの 3 相を成す． HCC や神経内分泌腫瘍肝転移のような血管に富む病変は，腫瘍の血管が造影されるため，肝実 表 1-2 肝細胞癌の進行度分類 Stage I Stage II Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC Stage IV

T1 T2 T3 T4 Any T Any T

N0 N0 N0 N0 N1 Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 主病巣が評価不能 T0 主病巣を認めない T1 血管浸潤を伴わない単発腫瘍 T2 血管浸潤を伴う単発腫瘍または多発でいずれもが 5cm を超えない腫瘍 T3 多発で 5cm 以上の腫瘍，あるいは（複数の）門脈または肝静脈の大分枝に浸潤する腫瘍 T4 胆嚢以外の隣接臓器に直接浸潤する（複数の）腫瘍あるいは臓側腹膜に穿通する腫瘍 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価不能 N0 所属リンパ節転移を認めない N1 所属リンパ節転移あり 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価不能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

4 表 1-3 胆嚢癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB

Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Any T

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Any N Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌 T1 粘膜固有層または筋層への浸潤を認める腫瘍 T1a 粘膜固有層への浸潤を認める腫瘍 T1b 筋層への浸潤を認める腫瘍 T2 筋層周囲結合組織への浸潤を認め，漿膜を越えた進展または肝への進展を認めない腫瘍 T3 漿膜（臓側腹膜）を貫通，および / または，肝臓および / または他の 1 つの隣接臓器または組織（胃， 十二指腸，結腸，またはすい臓，網または肝外胆管など）に直接浸潤する腫瘍 T4 主門脈または肝動脈に浸潤，または複数の肝外臓器または組織に浸潤する腫瘍 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 所属リンパ節に転移を認める 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

質の造影が最初の動脈相でよく描出される．転移性腺癌や胆管癌のような血管の乏しい病変は， 正常の肝実質が腫瘍より造影されるので，門脈相でよく描出される．高解像度で高速のヘリカル CT では，肝内の胆管や血管の 3D 再構築や，腫瘍や肝切除後の残存する肝の体積計算，リンパ 節の評価が可能である． 定義上他臓器からの肝転移症例は Stage IV であり，手術か局所療法かの適応を決めることに 重点をおいた評価を行う．肝転移と肝外の悪性疾患を持つ症例は，適切な全身的もしくはプロト コルに沿った治療を行う．AJCC staging system は HCC（表 1-2），胆嚢癌（表 1-3），胆管癌（表 1-4）に用いられる．手術，薬物，放射線療法の順序や時期は病期と慢性肝障害の重症度による．

膵癌 膵癌は米国での癌死の 5 番目である．2003 年には約 30,000 人が膵癌と診断され，少なくとも 28,000 人がこの病気で亡くなると推定されている．標準的な臨床検査や放射線検査がないために， 多くの患者は局所進行病変もしくは転移性病変として見つかる．AJCC で早期の症例が最も長期 生存の可能性がある（表 1-5）．これは言い換えれば，膵臓に限局していて手術で完全に切除でき， リンパ節，腹腔内，肝臓に転移がないということだ．不幸なことに手術可能な膵癌と診断される のは 10％に満たない．

5

第 1 章 消化器癌の進行度診断 表 1-4 肝外胆管癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB

Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Any T T4

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Any N Any N N0

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M0

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌 T1 組織学的に胆管に限局する腫瘍 T2 胆管壁を越えて浸潤している腫瘍 T3 肝，胆嚢，膵臓，および / または門脈（右または左）あるいは肝動脈（右または左）の片側の分枝に 浸潤している腫瘍 T4 以下のいずれかに浸潤している腫瘍：主門脈またはその両側の分枝，総肝動脈，または結腸，胃， 十二指腸，腹壁などその他の隣接臓器． 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 所属リンパ節転移あり 遠隔転移（M） MX 隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

急な黄疸の出現が最も多い膵頭部癌患者の主訴である．体部および尾部の膵癌患者は，膵静脈 の塞栓や結果としての胃静脈瘤による腹痛，背部痛，上部消化管出血を呈することがある．膵頭 部の進行癌症例では，胃排出障害や十二指腸浸潤した腫瘍からの上部消化管出血の症状が出るこ とがある．いずれにしても，当施設での進行度診断は完璧な病歴と理学的所見から始まる．2 方 向の胸部単純レントゲン写真，血算，凝固能，肝機能．電解質を含む臨床検査を行う．ヘリカル CT を行い，動脈相，静脈相，遅延相の多相検査を行う．正常な膵実質と比べて膵腺癌は低濃度 腫瘤として描出される．もっとまれな膵島細胞癌はヨード造影剤静脈注射後すぐの早期動脈相で 造影された膵臓内腫瘍として描出される．高解像度 CT は上腸間膜静脈や門脈，上腸間膜動脈， 腸間膜，十二指腸への局所浸潤や，リンパ節，腹腔内，肝臓への転移を評価するのに重要である． 手術適応のある患者の診断には EUS が標準となってきた．膵腺癌と膵島細胞腫瘍は超音波検 査にて描出され，総胆管，門脈，上腸間膜動脈との関係が評価可能である．胃癌の場合と同様， 膵周囲のリンパ節も EUS で描出でき，EUS ガイド下針生検も可能である． 当施設では以前，切除適応のある患者は術前化学療法の前に腹腔鏡にて評価を行っていた．臨 床検査では見つからない腹膜播種や腹腔鏡下超音波検査を用いた肝臓の診断に役立ってきた．化 学療法施行中の栄養補給のために，腹腔鏡下に腸瘻チューブの留置も可能であった．しかしなが ら，現在当施設では，切除可能膵腺癌の術前化学療法のプロトコルは 2 ∼ 3 週間の短期間による

6 表 1-5 膵癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB

Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Any T

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Any N Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌 T1 膵臓に限局し，最大径が 2cm 以下の腫瘍 T2 膵臓に限局し，最大径が 2cm を超える腫瘍 T3 腫瘍が膵臓以外に進展しているが，腹腔動脈幹または上腸間膜動脈への浸潤を認めない T4 腫瘍が腹腔動脈幹または上腸間膜動脈に浸潤している（切除不能な原発腫瘍） 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 所属リンパ節転移あり 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

治療となり，腹腔鏡検査は CT にて疑わしい所見のある患者に限られる．当施設の膵癌治療グルー プは，最新の術前画像診断が局所の病気の範囲や断端陰性で切除できるかどうかを正確に診断で きると証明している． 膵島細胞腫瘍の患者は，ヘリカル CT，EUS にて進行度診断が行われる．神経内分泌腫瘍と外 分泌腫瘍を見分けるには，CT もしくは EUS ガイド下の膵生検が決め手となる．病歴聴取により 症状がホルモンの過剰分泌と関係するか診断できる．理学的所見は内分泌症候群と関係する部分 に重点を置く．多発性内分泌腫瘍や Von Hippel-Lindau 症候群のような家族性の神経内分泌腫瘍 を家族歴から判断する．グルカゴンやインスリン，ガストリン，血管作動性小腸ペプチド，ソマ トスタチンを含む膵ペプチドの血清レベルを測定する．肝臓は最も転移しやすい部位であるため， 肝臓のヘリカル 3 相 CT も行う．

結腸・直腸癌 ・直腸癌 直腸癌 結腸直腸腺癌は，米国での癌死の第 2 位であり，当施設では消化器癌のうち，結腸直腸癌の患 者が最も多い． 結腸直腸癌患者の愁訴は，下血，貧血による倦怠感，便通の変化，腹痛の増強である．当施設 を受診する患者の多くは無症状で，便潜血検査陽性である．全結腸内視鏡は病期診断に必須であ り，主病巣の場所，前癌病変であるポリープや他の悪性病変の有無を調べる．理学的所見は，リ ンパ節腫脹，特に直腸癌患者では鼠径部リンパ節の評価を行い，心肺所見，腹部所見，肛門指診

7

第 1 章 消化器癌の進行度診断

にて評価する．直腸癌患者では，最初に硬性直腸鏡検査を行い，腫瘍の位置と広がり，管腔の狭 窄の程度，骨盤内臓器への浸潤，固定の有無を診断する． 当施設を受診するほとんどの結腸直腸癌患者は，診断後既に腹骨盤の CT もしくは MRI 検査を 受けている．結腸癌では術前 CT 検査は必要ないかもしれない．上行結腸，横行結腸，S 状結腸 の局所進行癌（T4）の隣接する組織，臓器への浸潤を示すには CT 検査は有用である（表 1-6）． これらの部位での局所進行結腸癌は，原発巣と浸潤する臓器を一塊に切除できれば，根治手術が まだ可能である．直腸癌患者ではルーチンとして腹骨盤 CT を行い，局所の広がりと，隣接する 表 1-6 結腸直腸癌の進行度分類 進行度

T

N

M

Dukes*

Stage 0 Stage IA

Tis T1 T2 T3 T4 T1–T2 T3–T4 Any T Any T

N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N2 Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

̶ A A B B C C C ̶

Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC Stage IV

* Dukes B is a composite of better (T3N0M0) and worse (T4N0M0) prognostic groups, as is Dukes C (Any TN1M0 and Any TN2M0) TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 非浸潤性癌：上皮内癌または粘膜固有層内浸潤 * T1 腫瘍が粘膜下層に浸潤している T2 腫瘍が固有筋層に浸潤している T3 腫瘍が固有筋層を超えて漿膜下層内に浸潤するか，腹膜におおわれていない結腸周囲または直腸周囲 組織内へ浸潤している T4 腫瘍が直接，他の臓器または組織に浸潤している，および / または臓側腹膜に穿通している **，*** * 注：Tis には，癌細胞が腺基底膜内（上皮内），または粘膜固有層（粘膜内）に限局し，粘膜筋板を貫通し て粘膜下層には至っていないものが含まれる． ** 注：T4 における直接浸潤には，漿膜を介して大腸の他の部位に及ぶ浸潤；たとえば，盲腸癌の S 字結腸 への浸潤を含む． *** 注：肉眼的に他の臓器または組織に癒着する腫瘍は，T4 と分類される．しかしながら，癒着部に顕微鏡 的に腫瘍が認められない場合は，分類は pT3 とすべきである．血管（vascular）浸潤またはリンパ管（lymphatic） 浸潤の有無を同定するために V および L 下位分類を使用すべきである． 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 1 ∼ 3 個の所属リンパ節の転移がある N2 4 個以上の所属リンパ節の転移がある 注：小結節における残存リンパ節の組織学的証拠を認めない原発癌の結腸周囲の脂肪組織における腫瘍小結 節は，その小結節がリンパ節の形態および滑らかな外形を持つ場合，所属リンパ節転移として pN カテゴリー に分類される．その小結節が不規則な外形を持つ場合は，T カテゴリーに分類し，また血管浸潤を示す可能 性が強いため，V1（顕微鏡的血管浸潤）または V2（肉眼的に明らかな場合）として符号化すべきである． 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com

8 骨盤内臓器への浸潤を確認する．結腸癌患者の CT は，肝転移，リンパ節転移，腹膜播種の検出 にも役立つ．2 方向胸部レントゲン写真が標準で，胸部 CT 検査はレントゲン写真で異常があっ た患者に限られる．ルーチンの血液検査として，血算，肝機能検査，血清電解質，血清 CEA を 測定し，S 状結腸，直腸癌患者では，検尿を追加する． 当施設では，EUS は直腸患者の標準検査である．EUS では超音波 T 分類，傍直腸脂肪や隣接 組織への浸潤が評価できる．腫大もしくは疑わしいリンパ節（N 分類）を直腸間膜に同定するこ とができ，EUS スコープのチャンネルより生検もできる．局所進展の程度（T，N 分類）を評価 することは，直腸癌患者では特に重要である．当施設ではかなりの数の直腸癌患者が術前放射線 化学療法を受ける．そのため，骨盤の放射線化学療法で局所の腫瘍が縮小するかもしれない患者 において，現在の T 分類，腫瘍の部位は，括約筋温存術を含めた適切な手術法を決定するのに重 要である． 当施設では，直腸癌の骨盤内再発の精査加療目的に受診した患者は，CT と血液検査に加えて 骨盤 MRI 検査を行い，遠隔転移を除外する．MRI 画像は再発腫瘍と骨盤臓器との関係を詳細な 水平断，矢状断，前額断面で見ることでき，より正確に術後，放射線照射後の瘢痕と再発とを区 分できる．MRI に基づいた，近隣臓器，坐骨神経，血管，仙骨への浸潤の所見を重視して，切除 可能性を評価し，切除について患者に説明する．

■ キーポイント ■ ・ 心窩部痛や胃食道逆流，早期満腹感，治まらない吐き気や嘔吐などの症状がある患者や， 悪化する患者では上部消化管内視鏡検査が標準の検査法である． ・ 胃癌患者において，EUS は T 分類を決めるのに非常に有用であり，所属リンパ節転移の 有無の評価にも役立つ． ・ 胃癌の腹膜播種は CT や EUS でも診断できないことがある．このため，MD アンダーソ ン癌センターでは，切除の可能性がある胃癌症例では，腹腔鏡下に診断を行う． ・ 他臓器からの肝転移症例において，結腸直腸癌は下部内視鏡検査といった原発巣の評価 が重要であり，肝臓の治療よりも，局所再発の防止が優先される． の防止が優先される． が優先される． ・ 膵臓癌において，高解像度 CT は上腸間膜静脈や門脈，上腸間膜動脈，腸間膜，十二指 腸への局所浸潤や，リンパ節，腹腔内，肝臓への転移を評価するのに重要である． ・ 結腸直腸癌において，全結腸内視鏡は病期診断に必須であり，主病巣の場所，前癌病変 病期診断に必須であり，主病巣の場所，前癌病変 診断に必須であり，主病巣の場所，前癌病変 であるポリープや他の悪性病変の有無を調べる． ・ 直腸癌患者においては，局所での病変の広がりが特に重要で，括約筋温存手術が可能か どうかを決める因子となる．

第2章

消化器癌の病理学における最近の進歩： 大腸癌の予後と治療の知見

概要 消化器癌，特に大腸癌の遺伝学や分子生物学，前癌病変や素因，遺伝性症候群についてはよく 研究されている．散発性大腸癌の 15 ∼ 20％には microsatellite の不安定性（MSI，複製の誤りを 示す型）が認められる．DNA 修復の欠如が特徴で，短配列（1 ∼ 3 個のヌクレオチド）の繰り返 しに変異を引き起こす．これはミスマッチ修復酵素の変異による．MSI を示す大腸癌の予後は， 示さないものよりも良好である．一方，大腸癌の約 50 ∼ 60％には DCC，SMAD4，SMAD2 等の 遺伝子が存在する第 18 染色体長腕（q）の欠失が認められる．18q 染色体の欠失は大腸癌患者の 予後不良と関連する．増殖因子とその受容体は癌の発生と増殖に重要な役割を果たす．消化器癌 は，内因性チロシンキナーゼを活性化し細胞増殖シグナルを示す上皮細胞増殖因子受容体（EGFR） および関連受容体を発現している．この活性は EGFR2 およびその関連受容体に対するモノクロー ナル抗体やチロシンキナーゼ活性の選択的阻害を含む種々の治療により修飾される．EGFR を免 疫組織学的に検索することで，抗 EGFR 抗体による治療の潜在的候補となる EGFR 高発現の消化 器癌患者を選択することができる．

はじめに 消化器癌の分野で最も重要な最近の進歩の 1 つに，腫瘍遺伝子が明らかになったことと腫瘍が 利用する分子経路の特性が示されたことが挙げられる．このことは，予防，スクリーニング，治 療を含む患者のケアの多くの面で大きな変革をもたらした．現在の目標は，治療とより正確な予 後の予知に利用できる新しい治療標的を見つけることである．消化器癌の場合には，典型的な場 合には病理学的検索により癌の素因，素因調査に必要な情報，癌の型・悪性度・進行度の診断が 得られる．予後を推定する分子生物学的因子や治療効果の判定は病理学における最近の進歩であ る．

消化器癌の病理学的所見 の病理学的所見 消化管の悪性腫瘍は病理学的に上皮性腫瘍，内分泌腫瘍，間葉系腫瘍，リンパ腫に分類される （表 2-1；Hamilton and Aaltonen 2001）．上皮性腫瘍は腺癌，扁平上皮癌，腺扁平上皮癌，小細胞癌， カルチノイドなどに亜分類される．腺癌はさらに純粋な腺癌，腸型の腺癌，印鑑細胞癌，粘液（コ ロイド）癌に分けられる． 診断時の進行度は予後を決める最も重要な因子である．消化器癌に対する現在の TNM 進行度 分類は第 1 章（表 1-1 から 1-6）および第 15 章（表 15-1 と 15-2）に示されている．消化器癌の 5 年生存率は癌の発生部位と組織学的分類により違っている．

カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍）

消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 横紋筋肉腫 カポジ肉腫 悪性黒色腫 その他

内分泌性

非上皮性間葉性

悪性リンパ腫

扁平上皮癌 疣状癌 類基底細胞癌 紡錘細胞癌 腺癌 腺扁平上皮癌 粘液性類表皮癌 腺様嚢胞癌 小細胞癌 未分化癌 その他

食道

上皮性

組織学的分類

胃

MALT 型 B 細胞リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫

小腸

免疫増殖性小腸疾患  （A 鎖病を含む） MALT 型 B 細胞リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 バーキットリンパ腫 バーキット様リンパ腫 腸症型腸管 T 細胞リンパ腫 その他

カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍） 混合性腫瘍  （カルチノイド腫瘍 + 腺癌） 消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 血管肉腫 カポジ肉腫 その他

腺癌 粘液腺癌 印環細胞癌 腺扁平上皮癌 扁平上皮癌 小細胞癌 髄様癌 未分化癌 その他

部位による組織型 腺癌  腸型  びまん性型 乳頭腺癌 管状腺癌 粘液腺癌 印環細胞癌 腺扁平上皮癌 扁平上皮癌 小細胞癌 未分化癌 その他 カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍） 混合性腫瘍  （カルチノイド腫瘍 + 腺癌） 消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 カポジ肉腫 その他

表 2-1 食道，胃，大腸における原発性悪性腫瘍の組織学的分類

MALT 型 B 細胞リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 バーキットリンパ腫 バーキット様リンパ腫 その他

カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍） 混合性腫瘍  （カルチノイド腫瘍 + 腺癌） 消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 血管肉腫 カポジ肉腫 その他

腺癌 粘液腺癌 印環細胞癌 腺扁平上皮癌 扁平上皮癌 小細胞癌 髄様癌 未分化癌 その他

大腸

第 2 章 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見

11

原発巣不明の転移性癌 ほとんどの患者では，原発巣不明の転移性癌の原発巣を光学顕微鏡により信頼性を持って診断 することは不可能である（Hammar 1998） ．原発巣不明の転移性癌の約 60％は腺癌である．中に は転移性癌に原発巣を示唆するはっきりした組織学的特徴がある場合もある（例：大腸癌）が， その他のほとんどの原発巣不明の転移性癌では，免疫組織化学的検索が原発巣の同定に役立つ． サイトケラチン 7，サイトケラチン 20（Chu et al. 2000）等に対する免疫学的検索を組織学的検討 とともに行うことは，これらの抗体が必ずしも臓器特異的ではなくて原発巣を確実に決めること はできないにせよ， （腺癌の）原発巣の可能性を絞るためには有効である（表 2-2）．原発巣決定 に役立つその他の抗体としては，甲状腺に対するサイログロブリン，前立腺に対する前立腺特異 抗体や前立腺アルカリフォスファターゼ，乳腺に対するエストロゲン受容体抗体，肺と甲状腺に 対する甲状腺転写因子 1 等が挙げられる．サイログロブリン，前立腺特異抗体，前立腺アルカリ フォスファターゼは臓器特異的である．電子顕微鏡を用いれば腫瘍細胞の微細構造が検索可能で， 低分化癌の性質や原発巣の決定に役立つ可能性がある．

大腸癌の遺伝子変異 ヒトの癌の中で大腸癌の分子遺伝学的変異は最もよく理解されており，優性に働く腫瘍遺伝子 と腫瘍抑制遺伝子の多くに変異が報告されている（Kinzler and Vogelstein 1996，Fearon and Dang 1999）．散発性癌，家族性癌，炎症性腸疾患関連腫瘍で大腸癌発生の様々な経路が認められている． 散発性癌の体細胞変異には第 5q 染色体の APC 遺伝子の切断または欠失変異とベータアクチン遺 伝子の変異がある．癌原遺伝子の K-ras 遺伝子の点突然変異，第 18q 染色体上の DCC 遺伝子や その近傍の SMAD2，SMAD4 遺伝子の欠失，第 17p 染色体上の p53 遺伝子の変異や欠失もよく見

表 2-2 腺癌の免疫学的表現型 免疫学的表現型 サイトケラチン 7

サイトケラチン 20

陽性

陽性

陽性

陰性

陰性

陽性

陰性

陰性

腫瘍の臓器と種類 卵巣粘液癌の 93％ 膵腺癌の 62％ 胆管癌の 43％ 膀胱移行上皮癌の 25％ 胃腺癌の 13％ 唾液腺癌の 100％ 甲状腺癌の 98％ 乳癌の 96％ 卵巣類子宮内膜癌，漿液性癌，淡明細胞癌の 96％ 子宮内幕類内膜癌の 80％ 肺癌の 72％ 悪性中皮腫の 65％ 大腸癌の 95％ 皮膚 Merkel 細胞癌の 78％ 胃癌の 37％ 前立腺癌の 100％ 腎細胞癌の 89％ 肝細胞癌の 81％ 肺及び消化管カルチノイドの 79％

12 られる．家族性大腸腺種症は常染色体優性遺伝疾患で，形態学的には 100 個以上の大腸腺腫が特 徴で，APC 遺伝子の生殖細胞変異により生じるが，その腫瘍は散発性腫瘍と似た体細胞変異を有 する． 大腸癌発生の 2 つ目の経路では，hMSH2，hMLH1，PMS1，PMS2，GTBP 等のヌクレオチドミスマッ チ修復遺伝子の変異により，マイクロサテライト不安定性（MSI；DNA 複製エラー，体細胞変異 と同義）が生じる．MSI は，ヌクレオチド配列の多数の繰り返し（マイクロサテライト）の中に ヌクレオチドの追加や欠失の認められることが特徴である．ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞変 異により，若年に右側結腸主体の家族性大腸癌を発症する常染色体優勢遺伝疾患である遺伝性非 ポリープ性大腸癌（HNPCC）を生じる．患者は同時性，異時性に病変を多発し，子宮内膜，卵巣，胃， 小腸，腎盂の癌発生も高率である．散発性 MSI 陽性癌においては通常メチル化による hMLH1 遺 伝子の抑制が認められ，また TGFB 2 型受容体や BAX 遺伝子中に存在するモノヌクレオチド配列 の変異も珍しくない．MSI 陽性大腸癌は右側に多く，DNA4 倍体で，MSI 陰性大腸癌よりもやや 予後がよいことが多い．散発性胃癌や子宮内膜癌も通常 MSI 陽性である． 近年 CpG island methylator phenotype（CIMP）と命名された別の大腸癌発癌機構が報告された （Toyota et al. 2000）．通常の大腸癌ではメチル化のない多くの遺伝子座の CpG island にメチル化 が認められることが，CIMP 陽性大腸癌の特徴である（Baylin et al. 1998）．CpG island とは，シト シンとグアニンが豊富な 0.5 kbp から 2.0 kbp の部位で，約半分のヒトの遺伝子の 5’ 末端に存在 している．CpG island 中のシトシンのメチル化は，転写抑制による遺伝子の発現低下と関連があ り，X 染色体不活化や老化のような生理的状態とともに腫瘍においても観察される．大腸癌にお けるこの過程の例として，細胞周期制御因子の p16，血管新生抑制因子の THBS1，転移抑制因子 6 の TIMP3，DNA 修復遺伝子の O -methylguanine DNA methyltransferase，ヌクレオチド修復遺伝子 の hMLH1 が挙げられる．最も多い散発性の MSI 強陽性の大腸癌（決められたマイクロサテライ トマーカー 2 つ以上に不安定性が認められる腫瘍）は hMLH1 ミスマッチ修復遺伝子のメチル化 によるものである．

MSI 陽性大腸癌の病理学的特徴 MSI 強陽性の大腸癌には臨床病理学的特徴がある（Kim et al. 1994，Jass et al. 1998，Alexander et al. 2001）．MSI 強陽性の大腸癌には，若年で，右側（脾曲部よりも近位）優位で，側方進展性 を示し，印環細胞癌，粘液癌，髄様癌やこれらの混在した組織型を伴う低分化癌である患者が多 い．さらにクローン病様のリンパ系反応を伴うリンパ球集簇（腫瘍縁の胚中心を伴うリンパろ胞） と腫瘍縁と腫瘍内のリンパ球増加が認められ，腫瘍境界部は膨張浸潤性を示す．しかし，MSI 陽 性大腸癌の 3 分の 1 はこのような組織学的特徴を示さない．

18q 染色体欠失と MSI の予後における重要性 18q 染色体欠失（Jen et al. 1994）と MSI（Gryfe et al. 2000）は散発性大腸癌の予後因子である． Stage III の結腸癌 319 例を調べた結果では，18q 染色体欠失は化学療法の予後不良と関連してい た（Watanabe et al. 2001）．18q 染色体が保たれている腫瘍の患者の 5 年生存率は 69％であるのに 対し，18q 染色体のヘテロ接合性が失われている（LOH）腫瘍の患者では 50％であった．簡単に いうと，散発性の MSI 陽性大腸癌では予後が良好である．50 歳以下の 587 例の患者集団研究に よると，MSI 強陽性癌は予後良好で，所属リンパ節や遠隔臓器への転移頻度が低い（Gryfe et al. 2000）．MSI 強陽性大腸癌の患者の 5 年生存率は 76％であるが，陰性患者では 64％である．また， 転移性大腸癌では MSI 強陽性大腸癌は頻度が少ない．MSI は胃癌でも予後因子である．MSI 強

第 2 章 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見

13

陽性胃癌は陰性胃癌よりも良好な生存率を示す．

外科病理における 18q 染色体欠失と MSI の評価 18q 染色体欠失と MSI は，外科的に切除された腫瘍のホルマリン固定パラフィン包埋保存 ブロックを用いて評価することが可能である．MD アンダーソン癌センターでは，この分析を Diagnostic Molecular Laboratory で行っている．腫瘍と正常組織を顕鏡下に採取し，プロテナーゼ K で消化して DNA を抽出する．ゲノム DNA を用いて PCR（polymerase chain reaction）を行い， 18q 染色体上にあって 18q 染色体欠失検査に用いられる 5 つのマーカー（マイクロサテライトの 繰り返し配列を増幅するオリゴヌクレオチド）と，MSI 検査に対して National Cancer Institute 研 究班が推奨している 5 つのマーカーにおける遺伝子配列を増幅する（Boland et al. 1998）．MSI 検 査に対するマーカーには，2 つのモノヌクレオチドマーカー（BAT-25，BAT-26）と 3 つのジヌク レオチドマーカー（D2S123，D5S346，D17S250）がある．PCR 産物を自動シーケンサー上で電 気泳動する．多型（対立遺伝子が 2 つある）遺伝子マーカーの対立遺伝子の欠失が 18q 染色体の 一方が欠失を示していることにより，18q 染色体欠失を評価する．同一患者の腫瘍 DNA の PCR 産物において，正常組織 DNA の PCR 産物では認められない付加バンドがあれば，その遺伝子座 での対立遺伝子の移動（MSI）として記録される．MSI における National Cancer Institute のコン センサスに従うと，5 つのマーカーのうちいずれか 2 つ以上で不安定性を示せば高 MSI，1 つな ら低 MSI，いずれの遺伝子座でも不安定性を示さないならばマイクロサテライトは安定している と判断される．

ミスマッチ修復遺伝子に対する免疫組織化学 ミスマッチ修復遺伝子は腫瘍抑制遺伝子で，対立遺伝子両方の欠失や不活化が腫瘍化には必要 である．免疫組織化学検査による HMLH1，hMSH2，hMSH6 の発現抑制の検出は高 MSI 癌の同定 に役立つ（図 2-1）．多くの高 MSI 癌は hMLH1 遺伝子の高メチル化による発現抑制を示す（Thibodeau et al. 1998）．患者の年齢や家族歴とともに，ミスマッチ修復遺伝子抑制の検出は，適切な処置を 決定する助けとなる．大腸癌発症が若年であるか大腸癌の家族歴がある患者では，生殖細胞変異 を調べ，遺伝子カウンセリングを実施することになる．一方，高齢発症で，家族歴がなく，免疫 組織化学検査で hMLH1 遺伝子の抑制が認められる患者では，おそらく hMLH1 遺伝子のプロモー ターの高メチル化が原因であり，生殖細胞変異の検査は適応ではない．

MSI 検査の適応 MSI 検査の適応は第 10 章に挙げてある（表 10-1） ．MSI 検査の第一の目的は，HNPCC を除外 することある．HNPCC の血縁者は大腸およびその他の部位に癌を多発する可能性があり，患者に 対して選択される手術は，全（広範囲）結腸切除である．他の部位の癌に対する精査も考慮され るべきである．HNPCC 患者の家族には発病リスクがあり，家族それぞれに遺伝子カウンセリング が勧められる．MSI 検査を行う第二の理由は，大腸癌の MSI の型が予後に関連するからである． HNPCC の国際共同研究グループは HNPCC 患者を同定する基本の基準を確立した．この基準 は Amsterdam 基準として知られる次のようなものである．（1）少なくとも血縁者 3 人に組織学的 に確認された大腸癌があり，そのうちの 1 人は他の 2 人の一親等であること，（2）少なくとも連 続する二世代に発症していること，（3）患者の 1 人は 50 歳代前に大腸癌が診断されていること， である．

14

図 2-1 hMLH1 の免疫組織学的 検索（A）と hMSH2（B） ．正常 上皮の核が染まっており（両写 真の下半分），リンパ球や間質細 胞が認められる．大腸癌（両写 真の上半分）には，hMLH1 は発 現していないが，hMLH2 は発現 している．腫瘍のミスマッチ修 復遺伝子の欠失は，常にマイク ロサテライト不安定性と関連し ている．

上皮増殖因子受容体および関連受容体の過剰発現の治療上の 過剰発現の治療上の 発現の治療上の 重要性 上皮増殖因子および関連するポリペプチドである transforming growth factor A，amphiregulin， ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子，betacellulin，epiregulin は細胞質領域，膜貫通領域，細 胞外領域を含むペプチド前駆体として合成される．メタロプロテアーゼは蛋白分解して細胞外 領域から成熟ペプチドとして放出される．これらのペプチドは上皮増殖因子受容体（EGFR）お よび関連受容体と結合する．ヒトの EGFR には 4 種類ある：ヒト上皮増殖因子受容体 1（HER1， ErbB1 としても知られる），ErbB2（HER2 または neu），ErbB3（HER3），ErbB4（HER4）である． これらのタンパクは，細胞外リガンド結合領域，膜貫通領域，内因性チロシンリン酸化酵素活性

第 2 章 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見

15

のある細胞内領域を持つ膜関連受容体チロシンリン酸化酵素である．チロシンリン酸化酵素活性 は，リガンドにより誘導される受容体のホモ二量体，ヘテロ二量体により活性化される．ErbB2 に直接結合するリガンドは示されていない．そのかわり，ErbB2 は他の EGFR メンバーとヘテロ 二量体を形成し，受容体複合体に対するリガンドの親和性を増加させる共同受容体として機能す る．活性化されたホモまたはヘテロ二量体受容体は，Src homology 2 領域を持つタンパク質と結 合する．Ras と phospholipase CG のシグナル伝達経路は，EGFR の活性化により活性化される．こ れらの経路を介したシグナル伝達の結果として，細胞増殖，細胞生存率，細胞遊走の調節，接着 を刺激する． ErbB1，ErbB2，ErbB3 は，大腸，食道，胃，膵，肝を含む消化器悪性腫瘍で過剰発現してい る．これらの受容体の過剰発現や増幅は，予後不良で侵潤性の強い病気と関連する．EGF のシグ ナル伝達を阻害することは悪性細胞の増殖を抑える可能性がある．transforming growth factor A や EGFR の中和抗体，EGF 関連ペプチド antisense construct，ADAM metalloprotease 阻害剤や EGF チ ロシンキナーゼ阻害剤を含む様々な試薬は，EGF のシグナル伝達経路を阻害するために使用され てきた（Barnard 2001）．ヒトでは抗 ErbB2 モノクローナル抗体（trastuzumab，Herceptin)，抗ヒ ト EGFR 抗体（ICM-C225）や EGFR チロシンキナーゼ阻害剤（OSI-774）を用いた臨床試験が報 告されている．

EGFR およびその関連受容体に対する免疫組織化学 EGFR およびその関連受容体の過剰発現は，ホルマリン固定パラフィン包埋組織を免疫組織 学的に検索することで評価できる（図 2-2）．MD アンダーソン癌センターでは，EGFR の発現は マウスモノクローナル抗体の 31G7（Zymed Laboratories）により，ErbB2 の発現は AD8 マウス モノクローナル抗体（NeoMarkers，Lab Vision Corporation) により調べられている．EGFR の反 応の強さは次のように点数化される：0，無反応または腫瘍細胞の細胞質に染まらない；1+，腫 瘍細胞の膜が弱くまたは淡く不連続に染まる；2+，腫瘍細胞の膜が中等度で不完全に染まる； 3+，膜が強く連続的に染まる（Goldstein and Armin 2001）．免疫反応陽性細胞の割合もまた記録 される．大腸癌における EGFR の免疫組織化学研究では，31.4％の腫瘍は 10 ∼ 50％の腫瘍細

図 2-2 上皮増殖因子受容体の免 疫組織化学的検索．転移性大腸癌 では，上皮増殖因子受容体が強く 連続的に膜に染色する（+3）．

16 胞において 3+ の陽性を示し，3.9％の腫瘍は 50％以上の腫瘍細胞において 3+ の陽性を示した （Goldstein and Armin 2001）．ErbB2 の過剰発現は ErbB2 遺伝子の増幅による．このことは蛍光 in situ hybridization 法を用いて確認できる．

■ キーポイント ■ ・ 18q 染色体の欠損や MSI は大腸癌患者の予後因子である． ・ MSI 検査およびミスマッチ修復遺伝子の免疫組織化学検査は，患者の年齢と家族歴を一 緒に考慮することで，HNPCC 関連大腸癌と散発性大腸癌の鑑別に役立つ． ・ EGFR の過剰発現は免疫組織化学検査により評価可能で，EGFR を抑制する治療法が有 効な患者の選別に役立つ．

参考文献 $OH[DQGHU-:DWDQDEH7:X775DVKLG$/L6+DPLOWRQ65+LVWRSDWKRORJLFDOLGHQWLÀFDWLRQRIFRORQFDQFHUZLWK DNA replication errors (RER). Am J Pathol 2001;158:527–542. Barnard J. Epidermal growth factor receptor blockage: an emerging therapeutic modality in gastroenterology. Gastroenterology 2001;120:1872–1874. Baylin SB, Herman JG, Graff JR, Vertino PM, Issa JPJ. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. Adv Cancer Res 1998;72:141–196. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute workshop on microsatellite instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:5248–5257. Chu P, Wu E, Weiss LM. Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 expression in epithelial neoplasms: a survey of 435 cases. Mod Pathol 2000;13:962–972. Fearon ER, Dang CV. Cancer genetics: tumor suppressor meets oncogene. Curr Biol 1999;9:R62–R65. Goldstein NS, Armin M. Epidermal growth factor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system. Cancer 2001;92: 1331–1346. Gryfe R, Kim H, Hsieh ETK, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342:66–77. Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. :RUOG +HDOWK 2UJDQL]DWLRQ &ODVVLÀFDWLRQ RI 7XPRUV 3DWKRORJ\ DQG *HQHWLFV RI 7Xmors of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2001. Hammar SP. Metastatic adenocarcinoma of unknown origin. Hum Pathol 1998;29:1393–1402. Jass JR, Do K-A, Simms LA, et al. Morphology of sporadic colorectal cancer with DNA replication error. Gut 1998;42: 673–679. Jen J, Kim H, Piantadosi S, et al. Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med 1994; 331:213–221. Kim H, Jen J, Vogelstein B, Hamilton SR. Clinical and pathological characteristics of sporadic colorectal carcinomas with DNA replication errors in microsatellite sequences. Am J Pathol 1994;45:148–156. Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996;87:159–170. Thibodeau S, French AJ, Cunningham JM, et al. Microsatellite instability in colorectal cancer: different mutator phenotypes and the principal involvement of hMLH1. Cancer Res 1998;58:1713–1718. 7R\RWD02KH7R\RWD0$KXMD1,VVD-3-'LVWLQFWJHQHWLFSURÀOHVLQFRORUHFWDOWXPRUVZLWKRUZLWKRXWWKH&S*LVland methylator phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:710–715. Watanabe T, Wu T-T, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001;344:1196–1206.

第3章

消化器癌における画像診断技術の現況

概要 画像診断検査は，消化器悪性疾患の診断およびその進行度の評価における重要な情報を提供す る．映像技術・造影法の発達，および画像処理技術の進歩は，画像を撮像し，正しい診断を行い， 正確に病気の進行度を判断する能力を絶えず向上させている．映像の先進技術の可能性を最大に 引き出すためには，きちんと設計された画像処理のプロトコルが必要である．また，画像診断に よる臨床上の恩恵を最大限に受けるためには，得られた画像を正しく解釈することもきわめて重 要である．

はじめに 1970 年代初頭からの画像処理技術の進歩は，腹部臓器の悪性腫瘍を発見・診断し，進行度を 判定するための診断放射線科医の能力を向上させた．ここ数年の間に，ハードウェア，ソフトウェ アおよび画像処理技術の新しい開発が進み，さらに肝臓・胆管・膵臓および消化管を撮像し，臨 床医にも馴染み深い画像を提示する能力が進んでいる．新しい画像技術によって提供される，よ り優れた空間的分解能と迅速なデータ収集能力は，腫瘍の形態学および生理学についての理解を 深め，腫瘍の進展形式に関する詳細な解剖学的情報を提供してきた．超音波，CT および MRI は， 消化管の診断における重要かつ必要な手段として消化管腫瘍の治療計画アルゴリズムのなかで 進歩してきた．それらに加え，最近では様々な消化器癌の診断において PET の使用が承認され， その映像技術は消化器癌の治療のためのもう 1 つの強力な道具となった．この章では，消化器悪 性腫瘍の診断と進行度決定のために，MD アンダーソン癌センターではどのように現在の映像技 術を利用しているかについて述べる．

超音波検査法 超音波検査法は，肝臓の腫瘤あるいは閉塞性黄疸などのスクリーニングのために最も広く利用 される普遍的な画像診断技術である．非侵襲的で，速く，持ち運びが可能で，かつ比較的安価で ある．さらにこの検査法は電離放射線を使わない．腹部の超音波検査法における最も重要な進歩 は，ハーモニックイメージング，および肝臓内の異常部位を特徴づけて発見を容易にする静脈内 造影剤の併用技術である（Leifer et al. 2000）．さらに画質の分析から，ハーモニックイメージン グ技術で得られるソノグラフが従来の B- モード法による画質よりもかなり優れていることが判 明した．したがって，特に成人の患者において，ハーモニックイメージングが，腹部の超音波検 査法において日常的に使われることが望ましい．経験豊かな検査医のもとでの超音波検査法に より，良性あるいは悪性度の低い病変（たとえば嚢胞または空洞を伴う血管腫）ないし悪性疾 患（たとえば転移性肝癌あるいは原発性肝癌）は正確に鑑別診断することができる（Wilson et al. 2000）．ハーモニックイメージングは，肝臓の画像検査における超音波検査用の造影剤を用いる 利点をかなり強化し，そしてその両者の組み合わせは，疾患の発見および疾患の特徴を良好に描 写することを可能にした（Yasuda et al. 1995，Tanaka et al. 2001）． 超音波検査におけるもう 1 つの重要な技術的進歩は，消化管悪性病変の評価における超音波内

18 視鏡の進歩である．超音波内視鏡は，たとえば食道・胃および直腸などにおける様々な消化管悪 性疾患において，消化管壁への浸潤の深さを測定するための主要なイメージング技術になった． 穿刺吸引細胞診と超音波内視鏡の組み合わせは，現在，膵臓における腫瘍の診断にも用いられ， これらの悪性疾患からのリンパ節転移や，膵腫瘍の局所の脈管浸潤をも診断できる（Chang et al. 1994，Gress et al. 1999）． 超音波検査法の不利な点は，視野が限られていること，CT や MRI と比較すると相対的に感度 が低く，特異性も低い点である．これらの限界により，超音波検査法は消化管悪性疾患における 初期診断には適していない．さらに，超音波検査法はまた，検査施行者にきわめて依存するため， フォローアップが必要な患者において，過去の条件を再現するのが難しい検査である．

CT 腹部・骨盤の CT 検査において，ヘリカル CT，および最近製品化された multi-detector ヘリカ ル CT の与えた影響は相当なものであった．従来の CT に対するヘリカル CT の長所の 1 つは， その撮像速度である．肝臓・脾臓・膵臓を含む上腹部の臓器は 1 回の呼吸で撮影することができ， したがって呼吸運動に伴う同期ミスによるアーチファクトを最小限に抑えることができる．さら に，この速いイメージングは，静脈造影による肝臓・脾臓および膵臓の多相イメージングを可能 にする．これらの画像撮影技術は，病変の発見および病変の特徴の描出を良好にし，さらに治療 計画に向けて，脈管の解剖や隣接する血管と腫瘍との位置関係に関する情報を提供する（Foley et al. 2000，Ji et al. 2001）． ヘリカル CT の重要な長所は，最初の走査によって得られる画像データから，1mm 程度の小 幅な間隔で再構築する能力である．この再構築では，2 つの隣接する再構築されたイメージ間で volume-averaging するよりも，直接イメージの範囲内に病変を収めることによって，病変の描出 を改善することができる．したがって，ヘリカル CT では，より小さな病変を発見することがで きる．それに加えて，複数の単純または三次元フォーマットで示せるように，再構築イメージを 作るために画像データを積算することができる．この画像処理テクニックは，CT 大腸造影法， CT 血管造影法と CT 胆管造影法における基礎をなしている．

MRI MRI の長所の 1 つは，ヨード化造影剤や電離放射線を用いることなく検査可能なことである． Tl 強調と T2 強調イメージ固有の組織コントラスト法およびイメージングパルスシークエンスの使 用は，造影剤を用いずにしばしば病変の発見と病変の特徴描写を可能にする．さらに，キレート 化されたガドリニウムないし組織特異的な新しい造影剤の使用により，病変の発見とその特徴描 写はさらに向上した （Semelka and Helmberger 2001） ．腹部 MRI において制限となるものは， 特に呼吸， 心臓と大動脈の運動に関係する動きによるアーチファクトである．最近の MRI ハードウェアとソ フトウェアの進歩は，これらの問題を解決あるいは最小にした．現在の最新技術のスキャナは空 間的・時間的に高い解像度で，速いイメージングパルスシークエンスを実行することができる． そして，その技術は臨床診療において広く利用されるようになった（Keogan and Edelman 2001） ． 造影剤を用いて Tl 強調された，三次元または二次元の，多相の傾斜反響シークエンスは，肝 臓と膵臓の病変を特徴づけるために現在広く用いられている．動脈相の段階で得られた三次元画 像データは，治療計画に有用な血管走行イメージを示すことができる．さらにまた，T2 強調イメー ジによる特徴的なパルスシークエンスは，胆管と膵管を評価するための付加的なデータを提供す ることができる．

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

19

PET PET イメージングの基本的な原理は，陽電子の排出後に，陽電子との結合による対消滅の結 果として発生する 511keV の消滅光子の検出である（Ak et al. 2000，Delbeke and Martin 2001， Mankoff and Bellon 2001）．現在では，臨床に用いられる PET 装置は，これらの光子の検出において， 非常に高い感度を持っている．CT または MRI では，用いる造影剤の検出範囲がミリモルの単位 であるのと比較して，PET ではピコモルからフェムトモルの範囲で放射性化学物質を検出するこ とができる．この感度は細胞分子レベルでの代謝活動を検出することを可能にし，5 ∼ 10mm と いう，臨床診療においては比較的低い空間的分解能をカバーすることができる．13C や 15O といっ たいくつかの同位元素も臨床の PET イメージングにおいて使われているが，18F は約 110 分の半 減期を持つため，最も一般的に用いられる陽電子放射性同位元素であり，商業的にも使用可能で ある．[18F] フルオロ -2- デオキシ D - グルコース（FDG）は，臨床腫瘍学の PET イメージングの ために最も一般的に用いられる放射性医薬物質である． 腫瘍細胞における 18F-FDG の取り込み増加は，腫瘍のブドウ糖輸送機構の調節とヘキソキ ナーゼ活性に基づく．18F-FDG は腫瘍細胞に輸送され，ヘキソキナーゼによってリン酸化さ れ 18F-FDG-6-P となる．しかし，18F-FDG-6-P は，その低い膜透過性のため，細胞から速やかに 除去されない．すなわち，この腫瘍細胞における 18F-FDG-6-P の蓄積が，臨床腫瘍学における 18

F-FDG PET イメージングの根拠である（Reske and Kotzerke 2001）．消化管悪性腫瘍においては，

18

F-FDG PET イメージングは結腸・直腸癌および食道癌 （図 3-1，3-2）における診断・進行度判定，

および再発診断のために現在承認されている ．

臨床における適応 撮影プロトコルは，臨床上の問題に対して慎重に対応する必要がある．病変を探すプロセスで あるスクリーニング検査は，病変の範囲を明らかにし，病変が外科的切除によって治癒できるか どうかを決定するための「テーラーメード検査」とは異なる．たとえば，閉塞性黄疸の原因を探 すために行う検査は，膵臓腫瘍の患者が手術適応となるかどうかを決定するために検査すること とは異なる．経腹的超音波検査や MRCP といった検査は，前者のような状況に適しているかも しれない．しかし，後者には薄層，多相のヘリカル CT が必要であり，病変が膵臓周囲の主要血管， たとえば上腸間膜動脈，腹腔動脈幹，上腸間膜静脈および門脈を巻き込んでいないかどうかを判 断する必要がある．これらのプロトコル設計は，膵臓外科医が適切な治療を計画するために必要 な，解剖学的な情報と病変の範囲の情報を提供する．当施設では，臨床目的に基づいてイメージ ング検査を設計している．

病変の発見 ほとんどの一般診療において，疾患を診断するために行う画像検査のプロセスは，その臨床症 状によって決定される．たとえば，CT は腹部腫瘤や腹痛を評価するのに用いられるのに対して， 超音波検査は肝腫瘤，閉塞性黄疸，あるいは横腹の痛みなどを評価するのに用いられる．MD ア ンダーソン癌センターでは，大部分の患者はおおよその診断がついた状態で我々に紹介される． したがって，スクリーニング検査は主に，転移性病変や新たな病変を探すために施行される．消 化管の悪性疾患患者において，CT 検査は腹腔全体を調べるための最も実用的な技術である．肝 臓と腹部の血管のコントラストを最適化するために，適切な経静脈造影の使用を推奨している． さらに，消化管のコントラストを得るために，経口および経直腸的にも造影剤を使用している． 撮影方法は，個々の患者によって異なる．hypervascular な原発性腫瘍（たとえば肝臓癌または神

20

A

B 図 3-1 （A）食道胃接合部癌患者における転移性病変に対する全身 18F-FDG PET 像．矢印は，右傍気管地域 で増加している取り込みの領域を示している． （B）3 ヵ月後のフォローアップ PET 像．複数の鎖骨上リンパ節， 腋窩リンパ節（矢印）と肺門リンパ節（矢頭）での FDG 取り込み増加が観察される．また，骨盤転移に伴う 左の尿管における水腎症も観察される．

経内分泌系腫瘍など）の患者に対しては，肝転移病変を見つけるために動脈相，後期動脈相と静 脈相を含む多相撮影法を使用する．転移性腺癌（たとえば結腸直腸癌）患者には，門脈相での撮 影が適切である． ヨード系静脈造影剤に対するアレルギーを持つ患者，腎不全患者および脂肪肝の患者に対して

21

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

A

B 18

図 3-2 （A）骨盤（矢印）および縦隔リンパ節（矢頭）に再発した直腸癌患者の全身 F-FDG PET 像．（B） 骨盤の CT スキャンにより，直腸間膜と S 状結腸間膜において腫大したリンパ節（矢印）が描出されている．

は MRI を用いている．最先端の MRI 技術は，特に肝臓における MRI の適応を拡大し続けている．

病変の特徴の描写 良性疾患と悪性疾患との鑑別に，特定の強調法による様々な画像検査を用いている．たとえば 超音波検査は，良性の海綿状血管腫と悪性疾患とを区別する上でも優れた検査法である．後方音 響影を有する，周囲低エコー帯のない，小さく，はっきりした高エコー病変は，海綿状血管腫に 特徴的である． 肝臓の多相，造影 CT または MRI は現在，肝臓腫瘍（たとえば限局性結節性過形成，海綿状 血管腫，肝臓癌，そして肝内胆管癌など）の特徴を描写するために広く使われている（Paulson et al. 1994，Loyer et al. 1999，Charnsangavej et al. 2000，Brancatelli et al. 2001，Ruppert-Kohlmayr et al. 2001）．これらの病変は異なる造影パターンを示し，高い精度で鑑別することができる．適切な

22 コントラスト増強技術も重要である．CT の場合，5ml/ 秒の速度で 150ml の非イオン性造影剤を 注射して，初期の動脈相には 20 ∼ 30 秒，後期の動脈相には 40 ∼ 50 秒，そして静脈相には 60 ∼ 70 秒後に肝臓を撮像している．MRI の場合も，同様の方法が使われる．ただし，造影剤の投 与速度と投与量はより低い． 造影 CT 技術を用いた場合，限局性結節性過形成では初期相で均一な造影パターンを示し，明 らかな被膜を有さず，周囲の肝臓に比べて等濃度またはわずかに低濃度になる．海綿状血管腫で は動脈相において，球形の造影パターンを示して，遅延相において造影効果がゆっくり薄くなる． 肝細胞癌では，壊死領域の存在により内部密度が不均一で，腫瘍内において結節性の造影効果を 示す．遅延相では，腫瘍結節は周囲の実質より比較的低濃度になる．そして通常，腫瘍被膜が確 認される．肝内胆管癌の造影パターンは，これまでに述べたものとは異なり，他の臓器の腺癌か らの転移とあまり変わらない造影パターンを示す．肝内胆管癌は，病変の周囲における早期造影 効果・ゆっくりした造影効果・さらに中心部の造影効果の欠如といった様々な造影パターンを呈 する． MRI は，特定のイメージングパルスシークエンスの使用，および肝臓に特異的な造影剤の使用 により，CT に比べて多くの情報を提供し，かつ詳細に病変を特徴づけることができる．たとえば， Tl 強調の勾配による in-phase および out-of-phase の使用は，病変内の脂肪を特定し，その病変が 脂肪肝かあるいは肝細胞腺腫か，限局性結節性過形成かの鑑別を可能にする．肝細胞に特異的な 物質である mangafodipir trisodium の静脈内投与によって，血管腫または肝転移から，限局性結節 性過形成を区別することができる（Keogan and Edelman 2001）．

進行度の評価 画像による評価は，消化管悪性腫瘍患者について進行度の判定と治療計画を立てる際にも不可 欠なものとなっている．画像評価の計画にあたっては，遠隔転移をスクリーニングするだけでな く，治療を計画するために必要な局所の病変の範囲や周囲との関係を明らかにすることも目的と なる．遠隔転移のスクリーニングには，たとえば腹部全体と骨盤と胸部といった，解剖学的に広 い領域における病変の探索について，感度の高い画像検査が必要である．しかし，画像検査によっ て病変の局所範囲を決定するためには，その解剖を明確に示して，腫瘍と隣接した臓器との関係 を明らかにするための高い空間的分解能がなければならない．さらに，その画像検査の結果の解 釈には，いかに腫瘍が進展するかについての知識と，腫瘍が進展するときの解剖学的なパターン と，さらに実際に臨床医が治療を計画する際に必要な解剖学的な情報に関する理解が要求される． したがって，よりよい画像診断には，放射線科医と臨床医間でのよい協力関係と，より多くの専 門的なアプローチが必要とされる． 膵腫瘍の評価は，当施設における多くの専門的アプローチがいかに有用かを示すよい例である． 1980 年代後期には，従来型の CT による膵癌の診断と進行度判定において，腫瘍局所とその隣接 する脈管との範囲が過小評価されることがよく知られていた（Megibow et al. 1995， Freeny et al. 1998）．我々のグループは，当施設の外科腫瘍学者である Douglas Evans 博士との共同研究におい て，1.5mm あるいは 3mm の薄い撮像範囲において最大の造影コントラストを得て膵臓を捉える 新しい技術を提案した．このアプローチは病変のみを増強し，腫瘍とそれに隣接する血管との解 剖学的な関係を明らかにした．これは手術計画において特に重要である．その研究結果は，外科 的切除の可能性を予測する能力を，これまでの 55％から 83％へと著明に改善した（Fuhrman et al. 1994）．さらに，腫瘍が脈管を巻き込む程度についての基準が定められ，現在の臨床診療にお いて一般的に用いられている（Loyer et al. 1996）．このアプローチは現在，膵臓の評価において 広く用いられ，そして，たとえば multi-detector 多相ヘリカル CT のような先進の映像技術は，膵

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

23

癌の画像診断をより一層向上させている（図 3-3）． 診断放射線科医と外科医との協力により，結腸直腸癌におけるリンパ節の転移経路を定めるう えで，結腸間膜内の脈管の解剖学的位置関係に基づく新たな方法の発明につながった．この方法 により結腸直腸癌におけるリンパ節転移経路が判定可能であることを我々は最初に報告した（図 3-4，3-5）（Charnsangavej et al. 1993a，1993b，McDaniel et al. 1993）．我々は現在，腹部と骨盤に おける大部分の消化管悪性腫瘍に対して，そのリンパ行性転移を判定するために，同様の方法を 適用している．

A

B 図 3-3 膵癌患者．（A）膵臓のスクリーニング CT により，膵体部に低濃度腫瘤（M）が認められる．この像 では上腸間膜動静脈が巻き込まれているかどうかは明らかでない．（B）多相性のヘリカル CT により得られ る 2.5mm スライス厚の画像により，上腸間膜静脈が腫瘍（M）に巻き込まれている像（矢印）が示されている．

24

C

D 図 3-3 （つづき）． （C） CT により，B より 1cm 上のレベルに示される，脾動脈が巻き込まれている像（曲矢）． （D） 冠状傾斜面の画像により示される，肝動脈（矢印） ，脾動脈（曲矢）および上腸間膜静脈（矢頭）がそれぞれ 腫瘍（T）に巻き込まれている像．この結果，腫瘍は切除不能であると判断される．

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

25

A

B 図 3-4 肝彎部の大腸癌患者．（A）CT により示される肝彎部の大腸癌（T）．（B）A より 2cm 下のレベルに 示される，結腸間膜の転移リンパ節（N）．

26

A

B 図 3-5 S 状結腸癌症例の CT 画像．（A）描出された S 状結腸癌（T）．（B）A の 4cm 上のレベルに描出される， S 状結腸間膜の中心に位置する転移性リンパ節（矢印）．

■ キーポイント ■ ・ スクリーニング検査の目的は，すべての解剖学的な範囲における病変を発見することで 学的な範囲における病変を発見することで 的な範囲における病変を発見することで ある．それと対照的に，進行度を決定する画像検査の目的は，臓器または脈管構造と局 所的な位置関係を決定することを含む． ・ PET 検査は，詳細な解剖学的情報を提供することはできないが，転移性腫瘍など，高い 代謝活動を有する病変のスクリーニングには優れた方法である． ・ 薄層・多相 CT のような画像検査は，隣接する臓器または脈管構造と腫瘍との位置関係 を定める上で優れた方法である． ・ MRI は，目的とする組織の質的描写において優れている． 質的描写において優れている． 描写において優れている．

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

27

参考文献 Ak I, Stokkel MP, Pauwels EK. Positron emission tomography with 2-[18)@ÁXRURGHR[\'JOXFRVHLQRQFRORJ\3DUW II. The clinical value in detecting and staging primary tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2000;126:560–574. %UDQFDWHOOL*)HGHUOH03*UD]LROL/HWDO)RFDOQRGXODUK\SHUSODVLD&7ÀQGLQJVZLWKHPSKDVLVRQPXOWLSKDVLFKHOLFDO CT in 78 patients. Radiology 2001;219:61–68. &KDQJ.-$OEHUV&*(ULFNVRQ5$HWDO(QGRVFRSLFXOWUDVRXQGJXLGHGÀQHQHHGOHDVSLUDWLRQRISDQFUHDWLFFDUFLQRPD Am J Gastroenterol 1994;89:263–266. Charnsangavej C, Cinqualbre A, Herron DH, et al. Diagnosis of pancreatic masses: evaluation with CT at 1.5-mm slice thickness and bolus IV contrast enhancement. Postgrad Radiol 1992;12:270–287. Charnsangavej C, DuBrow RA, Varma DGK, et al. Computed tomography of the mesocolon: anatomic considerations. Radiographics 1993a;13:1035–1045. Charnsangavej C, DuBrow RA, Varma DGK, et al. Computed tomography of the mesocolon: pathologic considerations. Radiographics 1993b;13:1309–1322. Charnsangavej C, Loyer EM, Iyer RB, et al. Tumors of the liver, bile duct, and pancreas. Curr Probl Diagn Radiol 2000; 29:69–107. Choudhry S, Gorman B, Charboneau JW, et al. Comparison of tissue harmonic imaging with conventional US in abdominal disease. Radiographics 2000;20:1127–1135. Delbeke D, Martin WH. Positron emission tomography imaging in oncology. Radiol Clin North Am 2001;39:883–917. Foley WD, Mallisee TA, Hohenwalter MD, et al. Multiphase hepatic CT with a multirow detector CT scanner. AJR Am J Roentgenol 2000;175:679–685. Freeny PC, Marks WM, Ryan JA, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: diagnosis and staging with dynamic CT. Radiology 1988;166:125–133. Fuhrman GM, Charnsangavej C, Abbruzzese JL, et al. Thin-section contrastenhanced computed tomography accurately predicts resectability of malignant pancreatic neoplasms. Am J Surg 1994;167:104–113. Gress FG, Hawes RH, Savides TJ, et al. Role of EUS in the preoperative staging of pancreatic cancer: a large singlecenter experience. Gastrointest Endosc 1999;50:786–791. Ji H, McTavish JD, Mortele KJ, et al. Hepatic imaging with multidetector CT. Radiographics 2001;21:S71-S80. Keogan MT, Edelman RR. Technologic advances in abdominal MR imaging. Radiology 2001;220:310–320. Leifer DM, Middleton WD, Teefey SA, et al. Follow-up of patients at low risk for hepatic malignancy with a characteristic hemangioma at US. Radiology 2000;214:167–172. Loyer EM, Chin H, DuBrow RA, et al. Hepatocellular carcinoma and intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma: enhancement patterns with quadruple phase helical CT—a comparative study. Radiology 1999;212:866–875. Loyer EM, David C, Dubrow RA, et al. Vascular involvement in pancreatic adenocarcinoma: reassessment by thinsection CT. Abdom Imaging 1996;21:202–206. Mankoff DA, Bellon JR. Positron-emission tomographic imaging of cancer: glucose metabolism and beyond. Semin Radiat Oncol 2001;11:16–27. McDaniel KP, Charnsangavej C, DuBrow RA, et al. Pathways of nodal metastasis in carcinomas of the cecum, ascending colon, and transverse colon: CT demonstration. AJR Am J Roentgenol 1993;161:61–64. Megibow AJ, Zhou XH, Rotterdam H, et al. Pancreatic adenocarcinoma: CT versus MR imaging in the evaluation of resectability—Report of the Radiology Diagnostic Oncology Group. Radiology 1995;195:327–332. Paulson EK, McClellan JS, Washington K, et al. Hepatic adenoma: MR characteristics and correlation with pathologic ÀQGLQJVAJR Am J Roentgenol 1994;163:113–116. Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2001;28:1707–1723. Ruppert-Kohlmayr AJ, Uggowitzer MM, Kugler C, et al. Focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma of the liver: differentiation with multiphasic helical CT. AJR Am J Roentgenol 2001;176:1493–1498. Semelka RC, Helmberger TK. Contrast agents for MR imaging of the liver. Radiology 2001;218:27–38. Tanaka S, Ioka T, Oshikawa O, et al. Dynamic sonography of hepatic tumors. AJR Am J Roentgenol 2001;177:799–805. Wilson SR, Burns PN, Muradali D, et al. Harmonic hepatic US with microbubble contrast agent: initial experience showing improved characterization of hemangioma, hepatocellular carcinoma, and metastasis. Radiology 2000;215:153– 161. Yasuda K, Mukai H, Nakajima M. Endoscopic ultrasonography diagnosis of pancreatic cancer. Gastrointest Endosc Clin N Am 1995;5:699–712.

第4章

消化管の悪性疾患の内視鏡治療

概要 消化管の癌，他臓器癌の消化管病変の双方で，消化管内視鏡検査は診断確定，進行度判定，そ の治療における不可欠な手技となっている．超音波内視鏡検査（EUS）は食道癌，胃癌，直腸癌 の進行度分類（特に T 分類，N 分類）において最も正確な診断を得る手段として紹介されてお り，すでに CT による術前進行度診断の補助手段として用いられている．内視鏡的逆行性膵胆管 造影（ERCP）および超音波内視鏡ガイド下針生検（EUS-FNA）膵癌の確定診断に不可欠である． EUS-FNA は従来の CT，MRI といった画像では検出されない膵の小病変の発見に有用なことがあ り，膵癌を疑う病変の大多数において細胞診による診断確定が可能である．EUS-FNA による膵 癌の早期診断および治療は，膵癌の予後改善につながる可能性もある．内視鏡による自己拡張型 金属ステント留置術は切除不能の食道癌，胃癌，十二指腸癌，胆膵領域の癌，大腸癌の狭窄症状 の改善に有効であり，緩和手術の回避手段となり得る．

はじめに MD アンダーソン癌センターにおける真の集学的医療の 1 例として，内視鏡診療部は腫瘍内科 医と外科医が緊密に連携している．当施設を受診する患者は関連施設より紹介され，すでに癌の 確定診断を得ているか，癌の診断につながる臨床症状または検査結果を得ている．当施設の内視 鏡医が担当するのは癌の診断確定，進行度診断，症状緩和に必要な処置内視鏡，および術後の経 過観察である．前医で内視鏡が行われている場合は，内視鏡下生検で得た標本そのもの，または プレパラートを持参するように患者に指示しており，持ち込まれた診断材料に対しては当施設に 所属する病理医によって再診断を行う．当施設の病理医が持参標本に対し癌と診断確定しない場 合は，内視鏡検査をもう一度施行する． 当施設の内視鏡診療部では内視鏡診療のすべてを行っている．つまり，基本的手技としての上 部消化管内視鏡，下部消化管内視鏡，内視鏡下経皮胃瘻造設術，さらには応用手技として超音波 内視鏡（EUS），超音波内視鏡ガイド下針生検（EUS-FNA），内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）， 食道，小腸，大腸の病変における狭窄症状の改善のための内視鏡下ステント留置術である．

基本手技 当施設での患者の構成から，上部消化管内視鏡術および下部消化管内視鏡術の適応となる疾患 の大半は癌であり，その診断確定，フォローアップ，癌治療に伴う合併症の管理を行っている． 消化管由来の原発癌に対しては，腫瘍の進展の観察と生検による組織診断の確定のために必要な 内視鏡手技を行う．また，上部または下部消化管はリンパ腫や白血病といった消化管外の疾患の 消化器への浸潤を評価するうえでも有用である．骨髄移植のレシピエントには宿主対移植片病 （GVHD）の評価を行うために上部消化管内視鏡術と S 状結腸までの内視鏡術を施行する．さらに， 内視鏡は消化管の出血，吻合部を含めた狭窄部の観察といった，癌の治療中に必要となる評価に も用いている．少数ではあるが，当施設への紹介時，あるいは外来フォローアップ中に，たまた ま併存する消化器症状の精査のために内視鏡を行う．

30

食道拡張手技 食道の狭窄病変のほとんどは癌そのものまたは癌治療関連の狭窄である．治療後の狭窄には放 射線照射後の瘢痕狭窄と術後の吻合部狭窄が考えられる．当施設では治療前の悪性腫瘍による狭 窄は，拡張効果の持続がきわめて短いので拡張の適応外としている．むしろ，悪性腫瘍による狭 窄を有する患者は術前照射であれ，根治照射であれ，放射線化学療法を施行されるので，その治 療効果で拡張術に見合うかそれ以上の狭窄解除の効果を得ることがしばしば可能である．1 ∼ 5％ といわれる内視鏡拡張による食道穿孔のリスクからしても，治療前の拡張術は許容される治療法 ではない．狭窄病変部より肛門側の食道，胃，十二指腸の評価には 6mm の超細径内視鏡（Pentax， Orangeburg，NY）を用いる．当施設では食道狭窄の患者には PEG を造設し，経胃栄養法を行う ようにしている． 当施設では治療後の食道狭窄のほとんどが放射線照射によるものか吻合部の瘢痕狭窄である． 拡張術を行う前に，可能な限り狭窄部における再発や癌の遺残の除外診断を行う．当施設では栄 養障害につながる有意な嚥下困難の症状があり，径 10mm 以下となる狭窄にのみを拡張術の適応 としている．ブジー（Savary-Guillard 拡張器）と内視鏡通過型のバルーン拡張器が使用されている． 後者には透視がいらない利点がある．しかしながら，内視鏡通過不能の長い狭窄病変，内腔の見 えない高度の狭窄に関しては，透視下にガイドワイヤーを併用する．ガイドワイヤーを併用する 場合はバルーンでも Savary でも透視装置が必要となる．拡張手技に用いる拡張器は通常 1 回の 施術では 3 段階のサイズまでとし，症状に基づいて後日再実施している．施術後は 1 時間リカバ リーでの観察とし，頸部の痛みがなく皮下気腫による捻髪音などが認められなければ，水を試し に飲ませてから帰宅を許可する．食事は 2 日間は柔らかい内容のものとし，それ以降は通常の食 事に復帰する．狭窄症状は頻回に，かつ，より高度な拡張手技を繰り返しても再燃することがあ り，補助手技としてステロイドの局注，ニードルナイフによる狭窄形成術，そして，適応は慎重 に決定しなければならないが，自己拡張型の拡張器の使用が考慮される．長期合併症の観点から， 自己拡張型金属ステントが良性疾患において使用されることは稀である．

内視鏡下経皮胃瘻造設術（PEG） 栄養療法の適応となる患者の多くは PEG の適応である．嚥下困難症を合併した放射線化学療 法の施行前の食道癌は PEG の良い適応である．食道ステント留置術は放射線化学療法が無効で あったか緩和治療のみを行う場合に適応となる．通常内視鏡が通過しない高度の狭窄を有する食 道病変は放射線診断治療部（Interventional Radiology 科，IVR 科）に紹介して PEG を造設する． PEG の造設にあたっては点滴静注による抗生剤をまず投与する（アンピシリンとゲンタマイシン またはペニシリンアレルギーの場合はバンコマイシンとゲンタマイシン）． PEG の禁忌症は少ない．胃内容の排出障害，上腹部の大きな術総瘢痕などがこれにあたる．相 対禁忌としては門脈圧亢進症による胃病変と腹水を有する場合，高度の肥満，出血傾向，胃癌， 胃局所切除術をふくめた胃切術などがある．敗血症や出血傾向がある場合は PEG 造設を延期する． 胃瘻造設後の胃の授動が困難になることが外科医にとって問題視されることもあるので，手術適 応の可能性や外科医の意向を確認しておくことも重要である． 内視鏡下経皮空腸瘻造設術（PEJ）は胃瘻チューブ内に PEJ チューブを進めガイドワイヤーに そってトライツ靭帯の先まで送り込んで造設する．この手技において，ガイドワイヤーはあらか じめ造設されている PEG を通して胃内に挿入し，一方で口腔から挿入した内視鏡を併用して挿 入した，生検鉗子やスネア鉗子でガイドワイヤーを把持し，これをトライツ靭帯の先まで送る． これをガイドに PEJ チューブを慎重に進める．PEJ チューブは小腸クリップで先端を先進部の小 腸に固定することも可能である．この PEG/PEJ の主な適応症は再発を繰り返す誤嚥性肺炎である．

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

31

PEJ/PEG には論理的に優れている点があっても，PEG に比して PEG/PEJ が有意差をもって誤嚥 性肺炎の発生を減少させるというエビデンスはない．PEG/PEJ はあくまで補助手段とし当施設で は PEG を第一選択としている．進行胃癌や進行膵癌の症例では，進行度診断目的の腹腔鏡（一 部の症例において臨床試験のプロトコールとして行われる）を行う際に腸瘻造設を行い，術前放 射線化学療法施行時の経腸栄養法に用いることもある．

応用手技 当施設では内視鏡応用手技として ERCP，EUS（および EUS 下 FNA），食道ステント留置を行っ ている．

ERCP 当施設を訪れる胆道，膵臓領域の悪性腫瘍の患者は，紹介前に ERCP が行われていることがほ とんどであるが，紹介医において ERCP を完遂できなかった患者もいる．当施設での他領域の腫 瘍性疾患の患者に胆道，膵臓疾患の除外のために ERCP を行うこともある．このような適応にお いては当施設では MRCP より ERCP を第 1 選択としているが，胆道，膵臓疾患の疑いが低いか， 前投与麻酔薬の使用に耐えられない重症患者には MRCP を行う．胆道ステントの留置後が多く を占めるが，急性胆管炎を緊急 ERCP の適応としている．当施設での ERCP は全例においてバイ タルサインのモニター下にプロポフォールなどの全身麻酔薬を用いて行っている． ERCP に先立つ諸検査によって手術適応外とされた進行病変でなければ，膵癌，胆管癌による 胆道狭窄の患者には当施設ではプラスチック胆道ステントを留置している．ステント留置は胆道 狭窄によって閉塞性黄疸をきたしている患者にのみ行う．ERCP によって胆道狭窄がある事がわ かっていても肝機能異常があり（アルカリフォスファターゼやトランスアミナーゼの異常）直接 ビリルビンの上昇がない患者にはステント留置を推奨しない．7 から 8.5 Fr のステントは留置後 の閉塞率が高いので，胆道ドレナージのステントとしては 10 Fr 以下のものは用いない．胆道ス テントの留置前の乳頭切開術はルーチンには行っていない．当院での経験からは，乳頭切開術を 行わない胆道ステント留置による急性膵炎のリスクは，実際に起こる頻度からすればむしろ問題 にならないと思われる．これは，当施設の症例では膵癌に伴う急性膵炎の頻度が低いことに拠る ものなのかもしれない．当施設での経験からは，少ないながらも，乳頭切開術による十二指腸穿 孔のリスクが急性膵炎のリスクを上回るものと考えている．我々は乳頭部狭窄を有する症例にお いて，ステントの通過を容易にするために，乳頭切開術を行っている． CT において上腸間膜動脈または腹腔動脈幹への浸潤が確認されるか，他臓器転移を有する膵 癌に対しては，自己拡張型のステントを留置する．金属ステントを留置する前に針生検を行うこ とで胆膵系の悪性腫瘍および転移病変に対する細胞診による確定診断を得るようにしている．通 常では金属ステントは狭窄部の遠位側から乳頭部までの場所で拡張させる．乳頭部の狭い症例で なければ金属ステントの留置に際して，乳頭切開術が必要となることはほとんどない．線維化の 強い腫瘍などで狭窄が強固な場合は，拡張器やバルーンを用いて ｢ 多段階式の ｣ 拡張を行い，ス テントの留置が容易になるようにする． 胆管癌による肝門（総肝管の左右分岐部）またはその遠位の 1 ヵ所または数箇所の狭窄，門脈 内転移症例，5-FU の肝動注後の狭窄を有する症例では複数のステントを留置することがしばし ば必要となる．我々は肝門部における左右両側のステント留置の必要な症例では，両者のステン トによってドレナージされる胆道系が乳頭部よりアクセスできるかどうか確認している．ステン トの閉塞（十分時間が経過した場合必発である）が起った場合，上記が確認されていれば，経皮

32 的な胆道ドレナージを行わなくても内視鏡によってステントの再開通を行うことができる．ただ し，悪性腫瘍によって肝門部で左右の胆管が閉塞している症例のほとんどにおいて，どちらか一 方の胆管が開通すれば症状緩和に十分であるという事を知っておくことは重要である． ステントの開存を維持するためには ERCP を繰り返し行うことになる．切除可能な癌の術前放 射線化学療法中に留置されているプラスチックステントは，閉塞が疑われる場合（褐色尿，灰白便， 肝機能異常）または胆管炎を疑われる場合には交換が必要である．このようなケースでは元々入っ ていたステントの代わりに新たなプラスチックステントを留置している．金属ステントの閉塞の 原因は通常，腫瘍のステント内浸潤か胆汁のデブリスによるものである．ステントの遠位部に腫 瘍が進展することによる新たな閉塞に関しては，先に挿入したステントのさらに遠位部にステン トを留置する．このような症例では古い方のステントの内腔を，バルーンで何回も拭き取ってデ ブリスを除去する．典型的には腫瘍のステント内浸潤によるものであるが，閉塞したステントの クリーニングがうまく行かないときは，古いステントの内側に別の金属ステントやプラスチック ステントを留置することもある．プラスチックコートの金属ステントの登場で，多くは腫瘍のス テント内浸潤が減少したことにより，胆道の金属ステントの開存率は改善している．ただし，コー ティングによる非透過性のステントは胆摘を行った患者にしか使えない．この種のステントは肝 門への進展を認める悪性腫瘍による胆道狭窄に対しても禁忌である．我々の経験ではコーティー ングタイプのステントはステント脱落のリスクもあり適応を慎重に考慮しなければならない．デ ブリスによるステント閉塞を繰り返す症例においてはウルソジオールを処方するが，その奏効性 は有意とはいえない．

急性胆管炎における内視鏡処置 急性胆管炎の症例においては，ERCP で造影剤を胆管内に注入する前に 10ml ないし 20ml の胆 汁を吸引するように留意している．これにより菌血症を増悪させるリスクを軽減できる．ステン トの交換と胆道系の減圧により，通常，胆管炎は非常に速やかに軽快する．抗生剤の投与は 5 ∼ 7 日間は継続し，胆道系の減圧によりその翌日または翌々日には退院が可能となる．

超音波内視鏡 EUS は消化管の癌において重要な検査となっている．EUS に用いるのは専用の機材，エコー 内視鏡であるが，この内視鏡の先端には超音波の探触子が内蔵されており，ビデオカメラと接続 できるようになっている．エコー内視鏡は腫瘍のすぐ近傍でスキャンを行うので高周波の超音波 を用いる事が出来る（7.5MHz から 20MHz）．周波数は直接的に解像度と相関するので，高周波 数の探触子が好まれる．EUS を用いれば消化管の層構造が明確に画像化できるので，腫瘍が浸潤 している層を判別でき，内腔原発の腫瘍においてはより正確な T 分類が可能である．リンパ節転 移のステージングに関しても，腫瘍浸潤により腫大したリンパ節を描出することが可能である． 転移によるリンパ節腫大と炎症によるものを鑑別するいくつかの鑑別点も確立されてきている． EUS は膵癌の診断においても重要な診断手段となりつつある．エコー内視鏡を胃と十二指腸のそ れぞれに進めることで，膵臓の詳細な観察が可能で，他の画像検査で検出することのできない微 小膵癌を，EUS で検出することが可能である． 当施設において，消化管領域のほとんどの癌の診断，治療に，EUS は必須とされている．ラジ アル型，リニア型の両タイプのエコー内視鏡を用いており，超音波内視鏡下の針生検も行ってい る．当施設の優秀な病理診断医は，超音波内視鏡を行う担当医にとって大きな力となっている． EUS-FNA（針吸引細胞診）の検体に対して信頼度の高い検鏡結果が得られるということは，EUS が治療方針を大きく左右するようなケースではもっとも肝心な事である．特に食道癌，膵癌，直

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

33

腸癌において EUS は特に有用であるが，胃癌や十二指腸の腫瘍の診療においても有用となるこ ともある．

食道癌 EUS は食道癌の術前ステージングにおいて T 分類，N 分類の診断法として CT より優れており， かなり正確な診断法である．ただし，M 分類においては有用ではないので CT の代用とまではな らない．EUS は食道癌のステージングにおいて CT の最大の補助手段となっている． 当施設では食道癌患者の全例に術前ステージングの EUS を行っている．内視鏡による術前評 価としては，詳細な観察に加え，悪性を疑う病変に対する生検も含まれる．EUS にはラジアル式 のエコー内視鏡を用いている（EUM-30，Olympus 社，Melville，NY）．当施設では，通常内視鏡 が通過しない狭窄病変に対して，エコー内視鏡を行うことを目的として拡張術を行うことはしな い．こういった狭窄病変では 6mm の細径内視鏡により狭窄の長さや胃食道接合部までの距離を 大抵は知ることが出来る．EUS は細径のエコー内視鏡（MH-908，Olympus 社）を，ガイドワイヤー （例として超硬性 Jagwire，Boston Scientific 社，Natick，MA）越しに狭窄部を超えて，超音波ガ イド下に挿入することが可能で，穿孔の合併症の大きな危険を伴わない．MH-908 には内視鏡と しての視野がないという制約があり，周波数は 7.5MHz に限られる．しかしながら，MH-908 の エコー到達可能域と画質は通常のエコー内視鏡と同様であり，食道の狭窄病変に対しても EUS によるステージングを遂行できる．代替手段として行う EUS 施行時のバルーン拡張術は，穿孔 のリスクが無視できず（25％近いとする集計もあり），我々は MH-908 を使用する． 内視鏡通過型 の超音波探触子は MH-908 より画質，エコー到達可能域が不良であり，満足が得られるものでは ない． 食道癌のステージングの場合でも，腫瘍を越えて内視鏡を進め，胃体部まで挿入する．それか らゆっくり引き抜きながら，食道壁の各層の食道癌による浸潤，食道外への進展，大動脈，奇静脈， 横隔膜，胸膜，心外膜，主気管，気管支など近接臓器への進展を評価しつつ，腫瘍の評価を行う． 深達度診断に続いて腹腔動脈領域と縦隔領域のリンパ節の腫大をスクリーニングする．転移を 疑う腫大リンパ節には EUS-FNA による穿刺細胞診を行う．傍食道リンパ節が複数腫大している 場合は，領域内の 1 つのリンパ節が細胞診陽性となるか，領域内のすべてのリンパ節が細胞診陰 性となるまで，各領域のリンパ節の細胞診による評価を行う．形態に基づく診断の特異性は十分 ではないが，EUS-FNA の併用によりこれは大きく改善した．当施設での症例でも傍食道領域の 小さな粘液嚢胞が転移リンパ節と画像上鑑別し難かったこともある．これらの良性病変は悪性病 変とされれば治療法に重大な影響を及ぼす．特に T1，T2 病変ではリンパ節転移が同定されなけ れば，術前放射線化学療法を行うことなく手術を行うことになるからである． 術前放射線化学療法を行った食道癌症例では，進行度診断を再評価する．奏功性の確認のため に病変部からの生検はくり返し行う．当施設での集計では残存病変に対する生検の感受性はわず かに 27％である．EUS を用いて腫瘍の進行度診断をもう一度行うようにしている．EUS は炎症 と腫瘍の瘢痕性変化を高い信頼度で鑑別することができないため T 分類において EUS は不正確 であるが，食道に近接する大動脈などの重要臓器への浸潤を同定することができるので，これを 有する症例では EUS 所見に基づいて手術を回避することができる．腹腔動脈領域，縦隔領域の リンパ節に対しても再評価を行い，すべての腫大リンパ節には EUS-FNA で生検を行う．

胃癌 EUS による術前評価は胃癌のステージングにおいても食道癌におけるものとその原理は同様 である．胃壁の各層への胃癌の浸潤を同定し，胃壁領域，腹腔動脈領域のリンパ節の腫大を検出 する．当施設では，早期胃癌に対する生食注入による内視鏡的粘膜切除術（EMR，適応となる

34 症例は稀少）の治療としての妥当性を疑問視しており，早期癌には手術による切除を選択してい る．EUS は T1N0 病変であるということを確認するうえで有用であり，これにより術前放射線化 学療法を行わずに切除するという判断を行うことができる．転移を疑うリンパ節病変に対しては EUS-FNA を行う． EUS または EUS-FNA は通常内視鏡，またはときには CT で検出される胃壁の肥厚を評価する 上でも有用である．異常のない胃粘膜の下層におけるエコー像の第 3 層または第 4 層の肥厚化は 悪性病変の浸潤を強く疑う所見である．このような所見が得られる症例においては，EUS-FNA により肥厚化した層の細胞診を行うことで，リンパ腫や linitis plastica 癌 *1 の診断に寄与するこ とがしばしばである．EUS は胃リンパ腫や linitis plastica 癌における進行度分類にも有用である． これらの疾患においては胃壁の肥厚は高度であり（正常では 3 ∼ 5mm である） ，層構造の破壊も しばしば見られる．腫瘍の先進部による層構造への進展，胃壁領域，腹腔動脈領域のリンパ節の 腫大，癌性腹水，腹壁播種を EUS で同定することが可能である． EUS は内視鏡下粘膜切除術の適応となる良性の胃ポリープの評価にも用いることができる．こ のような症例では，EUS によりポリープが粘膜か粘膜下層に限局していて固有筋層への浸潤がな いことを確認できれば，生食注入によりポリープを固有筋層から分離させることができることに なる．EUS は，ポリープ様病変が血管病変ではないということ，ポリープの内部に大きな血管が 存在しないことを確認するうえでも有用である．

膵癌 EUS-FNA は膵癌を疑う症例における，診断確定に欠くことのできない手技となりつつある． 当施設では膵癌の疑いを持って紹介された症例で，組織診，細胞診による診断確定が得られてい ない症例は，全例において EUS-FNA を行う．EUS で明らかとなる病変で疑わしいものはすべて EUS-FNA を試みている．当施設での症例では，EUS-FNA の膵癌における正診率は 90％である． 当施設では外科医も腫瘍内科医も，膵癌に対しては放射線化学療法を推奨しているので，EUSFNA は膵癌の治療方針選択のうえで決定的役割を果たしてきた． EUS-FNA には特別な前処置を行っていない．前日の夜からの絶食とする．INR 値 *2 が正常（1.3 以下），血小板数 7.5 万以上（10 万以上が好ましい），血小板機能異常が明らかでないことを適応 条件としている．非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）と EUS-FNA 後の出血の発生との関連を示 す臨床研究はないが， EUS-FNA の 5 ∼ 7 日前よりアスピリンおよび他の NSAID の服用を中止する． 凝固系検査が正常値の場合，膵癌に対する EUS-FNA による出血のリスクは非常に低い．EUSFNA の合併症の発生率は当施設では低く，自験例では 0.5％以下である．持続時間が 24 時間以 下の検査後の腹痛など小さな合併症には鎮痛剤を用いている． 閉塞性黄疸を主訴としない場合，膵癌を疑う症例における EUS-FNA の正診率は非常に高い． CT，MRI において膵臓に腫瘤性病変が指摘される症例で，体重減少，腹痛，再発を繰り返す急 性膵炎といった膵臓に関連する症状を欠く場合には，EUS が膵癌の確定のうえで最も診断的価値 がある．EUS または EUS-FNA で悪性腫瘍の診断が確定しなかった場合は，他の検査を行っても 有用である可能性は低い．3 ヵ月後に EUS で再検することにしている． EUS-FNA は閉塞性黄疸を伴う症例での正診率はやや低くなる．当施設での閉塞性黄疸症例で はすでに胆管ステントが留置されていることが多い．EUS-FNA で得られる細胞診検体の検鏡は， ステント留置に伴う炎症の影響で非常に困難である．胆管ステントを有する症例では，細胞異型

*1 *2

訳注：スキルス癌． 訳注：プロトロンビン時間 INR 値．

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

35

は炎症に起因することもあり，高分化型癌の診断を確定することは，しばしばほぼ不可能となる． したがって，このような症例では EUS-FNA の陰性的中率は低い． EUS または EUS-FNA は近年導入された最新の画像診断技術，たとえば多方向検出型 CT に よっても見逃されるような，微小膵癌でも検出することができる．当施設での症例での検討では， EUS-FNA は 20mm 以下の腫瘍を有する患者の 75％において細胞診所見を確定させることができ， ヘリカル CT で腫瘤が検出されないもの，または病変とされなかった腫瘤に対しても約 90％の正 診率を有する．当施設では膵癌の進行度診断に EUS はルーチンには行っていない．CT 機器の解 像度，CT 画像の再構築技術，血管像構築技術が近年になり改善したことで，ヘリカル CT が膵 癌の進行度診断により有用となっている．当施設では上腸間膜動脈，腹腔動脈の腫瘍による圧排 所見があれば，門脈の浸潤像がなくても手術の適応範囲外としている．ヘリカル CT は腫瘍の動 脈圧排所見を見出すうえで EUS より有用である．CT による血管再構築像は EUS より視覚的な 効果があり，手術術者にとって局所解剖の理解が得やすい．

膵嚢胞性病変 膵臓の嚢胞性病変を有する症例では，全例において嚢胞に対する EUS ガイド下吸引細胞診を 行う．多くの患者では嚢胞内容を全て吸引することを試みる．吸引内容は細胞診，CEA，ムチン 測定のための生化学検査に提出する．嚢胞内容の吸引後，当施設では嚢胞壁の EUS-FNA をルー チンに行っている．隔壁や局所の嚢胞壁肥厚のある症例では，隔壁や肥厚した壁より FNA を行う． 検体は細胞診に供して悪性腫瘍を検索する．しかしながら，膵嚢胞性病変の手術前の診断確定は しばしば困難である．悪性腫瘍としての潜在性を考慮して，当施設では嚢胞内容のムチン染色陽 性や CEA 高値が見られる場合は粘液嚢胞性病変の切除することを推奨している．嚢胞穿刺吸引 後は広域スペクトラムの抗生剤（レボフロキサシンなど）を 3 ∼ 5 日間服用させる．

腹腔神経叢ブロック 腹腔神経総ブロック（Celiac plexus neurolysis，CPN）とは腹腔神経叢の薬剤による破壊であり， 腹腔内臓器からの痛覚を伝達する求心性神経繊維を破壊する．切除不能の膵癌や除去不能の腹痛 を有する症例において，CPN によって患者の QOL を改善するのに必要な麻薬の量を大きく減ら すことがしばしば可能である．当施設では通常 CPN は 2 回に分けて行っている．まずはエピネ フリン入りのブピバカインを腹腔動脈周囲に注入する．これで 70％から 80％の患者において除 痛が得られ，4 週から 24 週にわたり効果が持続する．ブピバカインにより有意に除痛が得られ た場合は，痛みの再燃時に 2 回目の CPN を行う．2 回目の CPN では，まずエピネフリン入りの ブピバカインを，続いて純エタノールを腹腔動脈幹の周囲に注入する．神経遮断に続発しておこ る，腹腔神経の支配領域血管の拡張に伴う血液量分画の増加に起因する起立性の低血圧を予防す るために，CPN 施行前に 1 リットルの生食液の輸液を行う．CPN の主な合併症は，頻度は小さ く 1％以下である．下肢の筋力低下や知覚麻痺，対麻痺，気胸，インポテンツ，膀胱障害，長期 にわたる胃蠕動障害，下痢などがこれに含まれる．EUS 補助下で体の前方より CPN を行えば神 経系の合併症のリスクを軽減できる可能性がある．背部から穿刺する場合とは異なり脊髄周囲領 域や体性神経を貫通しないためである．

胃，膵臓の神経内分泌腫瘍 当施設は胃，膵臓の神経内分泌腫瘍に関しての専門基幹病院でもある．EUS はインスリノーマ， ガストリノーマを含む機能性神経内分泌腫瘍の局在同定の上で有用な診断手技とされつつある． FNA による細胞診は，内分泌検査において陽性となり，神経内分泌腫瘍を疑う場合の決定的な 検査法ではない．Zollinger-Ellison 症候群の場合も含め，ガストリノーマを疑う症例では EUS は

36 ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（SRS）とその有用性が同等であり，感受性は EUS が 73％で SRS が 75％である（Proye et al. 1998）．これらを組み合わせることにより腫瘍の発見と局 在の同定は 93％において可能となる．胃インスリノーマに関しては，93％において EUS で局在 の同定が可能であったが，これは CT，通常の超音波検査，MRI の組み合わせでは 29％であった． 機能性内分泌腫瘍の術前局在診断において，EUS の費用効果は示されつつある． 非機能性の神経内分泌腫瘍は他の膵腫瘍と同じような臨床経過である．膵頭部に存在する場合 は，しばしば閉塞性黄疸で発症する．通常は他疾患のためにおこなった腹部の CT や MRI におい て偶然発見される．EUS-FNA によって細胞診による悪性腫瘍としての確定的診断を得ることが できるが，神経内分泌腫瘍としての診断は，細胞診検体に特殊染色を行って得ることができる． これは治療法の確定の上で非常に有用である．非機能性の膵臓の神経内分泌腫瘍の予後は膵臓の 腺癌と全く異なるからである．

直腸腫瘍 EUS による進行度診断は直腸癌の治療法決定の上でも有用である．直腸の EUS では病変を通 過して肛門縁から 30cm までエコー内視鏡を挿入する．それから徐々に引き抜きながら腫大リン パ節の有無を検討する．EUS-FNA は傍直腸，傍結腸の腫大リンパ節の同定のために行う．腫瘍 の進展範囲（病変部直腸の長さ，周囲への波及範囲，腫瘍の深達度）を診断し，周囲臓器，つま り男性ならば膀胱，前立腺，精嚢，女性ならば膀胱，子宮，膣への浸潤の有無を確認する．内括 約筋，外括約筋，骨盤隔膜への腫瘍の浸潤もルーチンに評価している．

縦隔，上腹部，腹直筋周囲の腫瘤 当施設には CT，MRI によって明らかとなった縦隔，上腹部，腹直筋周囲の腫瘤があり，その 病因が不明である患者がしばしば初診する．当施設ではこのような症例に細胞診確定のための EUS-FNA を行う．特殊染色も必要に応じて行い診断を得る．このような症例においては EUSFNA の有用性と安全性はすでに示されてきた．

食道，腸管のステント留置術 自己拡張型金属ステント（Self-expandable metal stent，SEMS）は消化管の進行癌による閉塞症 状の緩和を目的に頻繁に使用される．放射線化学療法を行う場合，腫瘍の大きさが非常に小さく なることでステントの留置が行いやすくなるので，通常は化学療法，放射線療法の後にステント を挿入している．また，治療前にステントを留置する場合，放射線化学療法により腫瘍の縮小が 得られれば，ステントの固定がなくなりステントのずれや逸脱が起こりうる．当施設では SEMS を，進行食道癌による嚥下困難症，遠位部の胃，十二指腸癌，膵癌による胃内容の排出障害，切 除不能大腸癌，または転移性病変による大腸の閉塞に対して行っている．SEMS にはステントの 閉塞や逸脱といった無視できない合併症の危険性があり，利益と危険の比率が許容される場合に 留置するようにしている *3． 食道癌に関しては栄養障害を惹起する嚥下障害がある場合にステント留置を行っている．食道 気管瘻を有する患者においてはステント留置は対症療法の 1 つである．上部食道の狭窄病変の場 合，SEMS を施行する前の段階で，腫瘍が気道を圧迫する懸念がないか確認することが重要であ る．というのは，食道ステント留置をきっかけに気道閉塞が起こりうるからである．我々は気管 が健常でない場合は食道ステントの留置の施行前か並行して行う形で，気管ステントを留置する

*3

訳注：放射線療法中または後のステント留置は穿孔のリスクがあるため，本邦では推奨されていない．

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

37

ことを推奨している．食道ステントの留置中には 6mm の細径内視鏡を用いて観察を行うか，透 視下にガイドワイヤーを通したダブルルーメンのプラスチックカニューレよりヨード造影剤を注 入するかによって，狭窄の長さを評価する．食道ステント留置に先立って行う食道拡張術はルー チンには行っていない． 我々は遠位部の胃，十二指腸癌，膵癌による胃内容の排出障害の症例にも SEMS を用いる．胃 近位部の著明な膨満を認めるなど，胃内容排出障害が症状，所見ともにはっきりしている場合に しか行わない．これが明らかでない症例に対して予防的にステントを留置することは，有用性が なく，現時点では推奨されていない．適応症例に対しては，我々は内視鏡通過型の腸管用ステン トを使用している．胆管の閉塞をも合併しているような症例では，胆管に金属ステントを先に留 置してから十二指腸ステントを留置している．十二指腸ステント留置後の乳頭部への到達は事実 上不可能だからである． 大腸ステント留置術は切除不能大腸癌，または転移性病変による大腸の閉塞に対して行ってい る．大腸ステント関連の合併症，ステント閉塞とステント逸脱が無視できない頻度であることか ら，大腸の予防的ステント留置術は現時点では推奨されていない．内視鏡通過型の腸管ステント と非被覆型の大径（30mm）のステントの両者を用いている．当施設での経験では後者の方が逸 脱の危険性が少ないが，より口側の結腸への挿入に関してこれを使用することに様々な問題点を 見いだしている．大腸ステント留置を行った後は，便を柔らかくする下剤を処方し，半固形型の 便通を維持するように指導する．

■ キーポイント ■ ・ 食道癌において術前放射線化学療法を行う場合，治療開始前に PEG を造設して栄養法 を行うことはよく行われる方法である．食道ステントの留置は放射線化学療法が奏功し ない場合に対症的に行う． ・ 急性胆管炎の症例では ERCP において造影剤を注入する前に，10ml から 20ml の胆汁を 吸引しておくとよい． ・ 肝門部における左右の肝管両者の閉塞においては，多くの場合，いずれか一方の肝管の ドレナージだけで症状の改善が得られる． ・ EUS は消化管の腫瘍の進行度診断において必ず 進行度診断において必ず 診断において必ず CT とあわせて用いられるべきである． ・ EUS-FNA は膵癌を疑う症例における診断手技の中で欠かせないものであり，他の画像 診断において見逃されるような膵腫瘍を診断できることがしばしばある． ・ 食道ステント留置術を行う前には，食道腫瘍による高度な気道浸潤を除外しておく． ・ SEMS は合併症の危険性が確実にあるので，腸管ステント留置は症状を有する症例に限っ て行うべきであり，予防的な留置は行うべきでない．

参考文献 Adler DG, Baron TH. Endoscopic palliation of malignant dysphagia. Mayo Clin Proc 2001;76:731–738. Adler DG, Baron TH. Endoscopic palliation of malignant gastric outlet obstruction using self-expanding metal stents: experience in 36 patients. Am J Gastroenterol 2002;97:72–78. Ballinger AB, McHugh M, Catnach SM, et al. Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction. Gut 1994;35:467–470. Freeman ML. Sedation and monitoring for gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1994;4:475–499. Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc 2001;54:425–434.

38 Harris GJ, Senagore AJ, Lavery IC, Fazio VW. The management of neoplastic colorectal obstruction with colonic endoluminal stenting devices. Am J Surg 2001;181:499–506. Kochman ML. EUS in pancreatic cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S6–S12. Lai ECS, Mok FPT, Tan ESY, et al. Endoscopic biliary drainage for severe acute cholangitis. N Engl J Med 1992;326: 1582–1586. Mendis RE, Gerdes H, Lightdale CJ, Botet JF. Large gastric folds: a diagnostic approach using endoscopic ultrasonography. Gastrointest Endosc 1994;40:437–441. Pasricha PJ, Fleischer DE, Kalloo AN. Endoscopic perforations of the upper digestive tract: a review of their pathogenesis, prevention and management. Gastroenterology 1994;106:787–802. Penman ID, Shen EF. EUS in advanced esophageal cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S2–S6. Proye C, Malvaux P, Pattou F, et al. Noninvasive imaging of insulinomas and gastrinomas with endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy. Surgery 1998;124:1134–1143. Safadi BY, Marks JM, Ponsky JL. Percutaneous endoscopic gastrostomy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1998;8:551– 568. Savides TJ, Master SS. EUS in rectal cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S12–S18. Shirai M, Nakamura T, Matsuura A. Safer colonoscopic polypectomy with local submucosal injection of hypertonic saline-epinephrine solution. Am J Gastroenterol 1994;89:334–338. 6PLWK$&'RZVHWW-)5XVVHOO5&*+DWÀHOG$5:&RWWRQ3%5DQGRPL]HGWULDORIHQGRVFRSLFVWHQWLQJYHUVXVVXUJLFDO bypass in malignant low bile duct obstruction. Lancet 1994;344:1655–1660. Van Dam J. EUS in cystic lesions of the pancreas. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S91–S93. Vermeijden JR, Bartelsman JFWM, Fockens P, et al. Self-expanding metal stents for palliation of esophagocardial malignancies. Gastrointest Endosc 1995;41:58–63. Wiersema M, Harada N, Wiersema L. Endosonography guided celiac plexus neurolysis (EUS-CPN) for abdominal pain: HIÀFDF\LQFKURQLFSDQFUHDWLWLVDQGPDOLJQDQWGLVHDVHActa Endoscopia 1998;28:67–79. Yasuda K. EUS in detection of early gastric cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S68–S75. Zimmer T, Stolzel U, Bader M, et al. Endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy in the preoperative localisation of insulinomas and gastrinomas. Gut 1996;39:562–568.

第5章

消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割

概要 1980 年代後半に一般外科に腹腔鏡が導入されたことにより，技術と手術手技は大きく革新した． 腹腔鏡は一般消化器外科に速やかに導入されたにもかかわらず，悪性腫瘍の手術における腹腔鏡 手技の適応は，これまで慎重で注意深いものであった．これは，腹腔内の悪性腫瘍に対する腹腔 鏡手術手技の初期の評価において，腹膜播種とポートサイト再発の問題を取り上げたことが大き い．MD アンダーソン癌センターでは，1990 年代初頭から外科腫瘍学における腹腔鏡の役割を評 価し始めた．それ以後，我々は様々な疾患に広く腹腔鏡を用いており，消化管の悪性腫瘍に対し ても 10 年以上行っている．この章では，腹腔鏡の本来の適応と，現在の我々の手技について述 べる．加えて，腹膜播種とポートサイト再発に関する論争に関する有用なデータも述べる．

はじめに 多くの新しい技術において，次々と適応を拡げていく初期では，しばしば非現実的な期待を医 者と患者の双方に抱かせるものである．これは，まさに腹腔鏡の場合もそうであった．胆嚢摘出 術における腹腔鏡の導入の成功は，同様の利点が癌患者においても実現できるという希望を抱か せるに至った．早期回復，入院期間の短縮，疼痛の軽減，早期の社会復帰につながると考えられ ていたことから，癌患者にも明らかに利益をもたらすと思われた．緩和的手術をうけた患者は， 入院期間の短縮と疼痛薬投与の減少により潜在的な利益をもたらされるものと考えられた．診断 的および治療的手技をうける患者は，従来の開腹手術後に比べ，術後の早期回復のため有効な治 療をより早く始められると考えられた．この初期の大きな期待により，当施設では広く様々な手 技が腹腔鏡下に試みられた．胆管閉塞における胆嚢空腸吻合，胃排出障害に対する胃空腸吻合， 腸管閉塞に対する小腸バイパス，人工肛門造設などを含む緩和的手術が行われた．消化管の腫瘍 に対する治療腹腔鏡は主に大腸癌患者に対して行われた．当施設において消化管悪性腫瘍患者に 対し最も広く適応された腹腔鏡は，胃癌，肝癌，胆管癌，膵癌の進行度診断の腹腔鏡検査であった． この章では，消化管悪性腫瘍患者に対する緩和的手術，進行度決定，治療における腹腔鏡の役 割を論じる．腹腔鏡におけるポートサイト再発に関する考えも述べる．

緩和治療 治療 我々の腹腔鏡の適応が現在のものに至るまでには，多くの評価因子が取り入れられてきた．過 去 12 年間に，腹腔鏡だけでなく競合分野である放射線や内視鏡の分野でも著しい擬術の進歩が あった．多くの症例で，以前には手術を必要とした手技が，放射線ガイド下の経皮的手技や内視 鏡下手技で行うことができるようになった．たとえば，直腸上部に狭窄をきたしている病変をも つ患者に対し，以前は人工肛門を造設してきた．伝統的に開腹手術であったこの手術は，1990 年代中頃には，しばしば腹腔鏡補助下で行われるようになった．しかしながら，現在では，全身 麻酔を必要とせずに内視鏡的にステントを留置したり，レーザーで腫瘍を焼灼することで，完全 狭窄を防ぎ通過障害を緩和的に治療することが可能である．腹腔鏡下に行うことがまれになった もう 1 つの手技は，胆道のバイパスである．これもまた，当初は腹腔鏡下の胆嚢空腸吻合が開腹

40 手術によるバイパスに取って代わる，あるいは望ましい方法と信じられた．しかしながら，内視 鏡下の留置ステントの進歩により，以前の手技は時代遅れのものなった． これらの手術によらない代替技術により，緩和手術に対する初期の腹腔鏡の適応の熱は冷め， それらの緩和的治療の技術は，今ではめったに使用されない． このような変化にも関わらず，腹腔鏡は，経皮的な手技の適応とならない消化管悪性腫瘍を持 つ患者に対しては，依然として有効な治療法の選択肢となっている．しかしながら，明らかに緩 和治療が可能である場合でも経皮的な手技を治療の第一選択とするようになってきている．これ は全身麻酔を回避し，しばしば外来での治療を可能にし，進行した病気をもった患者の正常な日 常生活の中断を最小化するためである．加えて，患者はより迅速に次の治療に進むことができる． 腹腔鏡手術からの回復が開腹手術からの回復に比べ早く，かつ侵襲が少ないのと全く同様に，全 身麻酔を必要としない経皮的な手技は，結果として患者の負担を一層軽減し，回復期間をより短 くする．さらに，多くの大腸閉塞が内視鏡で治療可能であるが，多くの悪性疾患による消化管閉 塞は，いまだ内視鏡による緩和治療では行われていない．これらの患者では，我々は腹腔鏡下の 人工肛門造設やバイパス術を依然として頻回に行っている．

進行度診断 消化管悪性腫瘍の進行度診断における腹腔鏡の用途も，技術の進歩と放射線技術の改良によっ て大いに影響されてきた．初期には，緩和手術の章で述べたのと同様に，腹腔鏡下の進行度診断 は早期回復など多くの利点があると考えられていた．適切な進行度診断が侵襲の最も少ない検査 によってなされれば，患者はより早く回復し，より期待される効果の高い根治的な治療計画に進 むことができることは明らかである．さらに，消化管悪性腫瘍をもつ多くの患者は，悪性腫瘍が 診断された時点で既にかなりの体重減少があるため，術前治療の間，経腸栄養チューブを留置す る必要がある．これらの理由で，初期には腹腔鏡による進行度診断は胃癌，肝胆管系悪性腫瘍， 膵癌の患者に対して行われた． 腹腔鏡下の超音波プローベの出現は，肝転移の評価をより正確なものとした．最初，特に切除 可能かどうか評価の最中にある肝転移を有する患者や，肝胆膵系の癌の患者において，相当なメ リットがあると受け止められた．当時のいくつかの研究は，術中の超音波検査は術前認識してい なかった肝転移を診断する最も正確な検査である（手術中の肝臓の触診や術前の CT 検査よりも 正確である）ことを示していた．したがって，腹腔鏡下の超音波検査は同様の利益をもたらすと 思われた． 当初はこの仮説を裏づける事実もあったが，この仮説の妥当性を揺るがすいくつかの変化が生 じた．まず問題となったのは，腹腔鏡下での肝臓の超音波検査を正確に施行するには習熟期間を 要することであった．さらに第一世代の超音波プローベは技術的な問題点をかかえていたため， 外科医にとって超音波画像の解釈は容易ではなく，結果として明らかに偽陰性や偽陽性が多かっ た．超音波プローベが改良され，また外科医が肝臓の超音波画像の読影に習熟したのと同時期に， 肝臓の CT 検査における器械の進歩，操作技術の進歩がもたらされた．初期では術前の腹部 CT 検査では 20 ∼ 40％の患者で肝転移を見落とすと考えられていた．実際，肝転移切除のために開 腹手術を受けた患者で，通常の CT 検査で見落とされた他の病変が同様の率で観察された．しか し，ヘリカル CT，静脈相，動脈相，門脈相それぞれのタイミングで造影画像を取ること（tripasic CT），3.5mm の狭い間隔で CT をとることにより CT 検査における肝転移の誤診率は有意に減少 した．さらに最近の放射線学の研究によって，これらの技術が取り入れられれば，肝胆道系や膵 臓の悪性腫瘍の肝転移の見落とし率は 10％以下にすることができることがわかっている．した がって，これらの患者では，対費用効果の点で腹腔鏡下の超音波検査は疑問視されている．

第 5 章 消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割

41

一般に臨床的には，肝胆道系や膵臓の悪性腫瘍の患者で肝転移の見落とし率が 10% 以下ならば， ルーチンの腹腔鏡下超音波検査による進行度診断は有効ではないと考えられる．今では，腹腔鏡 検査は CT 検査の結果が曖昧であったり，CT 検査で疑わしい病変が認められる患者に対し，選 択的に施行されている．これらの患者では，腹腔鏡による進行度診断は，余計な麻酔の導入を避 けるため予定外科手術の直前に行う． 胃癌患者に対しては，我々の考えはいくつかの理由で大きく変化してきた．胃癌患者では，腹 膜播種の頻度の増加のために，術前 CT 検査での転移巣の見落とし率は高い（約 20％）．これら の小さい腹膜上の沈殿物は CT 検査で同定することは難しく，進行度診断のための腹腔鏡検査は 腹膜播種巣を同定すること，病理診断のために組織生検の機会を提供することの両方の点で合理 的である．加えて当施設では切除可能な胃癌の患者の多くが，術前化学療法，放射線療法のプロ トコールに組み込まれている．前述のように，胃癌患者の大半は相当な体重減少や低栄養を呈し ている．経腸栄養チューブの留置により，術前化学療法前，期間中の患者の栄養状態を改善し， 維持することができ，結果としてより多くの患者が術前治療の完遂することができる．これらす べての理由で，当施設では胃癌患者に対し，腹腔鏡による進行度診断はルーチン検査として施行 されている．

治療的手技 前述のように，当施設でもっとも多く施行されている治療腹腔鏡は腹腔鏡下大腸切除である． 腹腔鏡下大腸切除の QOL 上の利点だけでなく腫瘍学上の安全性に関してかなりの論争がなされ てきた．我々は 1992 年に腹腔鏡下大腸切除に対して，前向きの非無作為比較試験を開始した． この試験はあらゆる大腸直腸癌患者を対象とした．論文発表の時点で，腹腔鏡下大腸切除は登録 された 91 名の患者の内 53 人（58％）で完遂されていた．腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換 した理由で最も多かったものは，以前の手術による癒着と視野展開不良であった．腹腔鏡下大腸 切除が完遂された患者と腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者の特徴の比較では，腹腔 鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者では有意に体重が多かった．このことは，臨床上我々 が常に感じていることであるが，腹腔鏡操作は太った患者にはより困難であることを示唆してい る．腹腔鏡下大腸切除が完遂された患者と腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者，およ び患者の特徴を合わせた予定開腹手術患者の群とで手術上の因子を比較した．予定開腹手術が施 行された患者群では，腹腔鏡下大腸切除が完遂された患者と腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転 換した患者に比べ有意に手術時間が短かった（順に 2.5 時間対 4 時間，4.5 時間，P < 0.01）．入院 期間は腹腔鏡下大腸切除が完遂された患者で有意に最も短かった（6 日対腹腔鏡下大腸切除から 開腹手術に転換した患者群で 8 日，予定開腹手術患者群で 7 日，P < 0.01）．しかし，費用は，腹 腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者群で有意に増加していた．最も重要なことは，この 3 群間で，全生存率と無再発生存率に有意な差がなかったことであった．加えて，腹腔鏡操作が 施行された患者でポートサイト再発は観察されなかった．このように明らかに成功した初期の腹 腔鏡下大腸切除の結果にもかかわらず，様々な理由からこの手技は標準治療としてすぐには受け 入れられなかった． 腹腔鏡操作によって本当に QOL が向上するのか疑問があるなかでは，腹腔鏡操作による手術 時間の増加を正当化するのは困難である．このような疑問は National Cancer Institute が行った費 用試験（Weels et al, 2002）が出された後ではさらに顕著になった．この前向き，無作為比較，多 施設試験では，腹腔鏡下大腸切除では，最小限の QOL 上の利点しか認められなかった．したがっ て，この情報に基づけば，腹腔鏡操作による手術時間と費用の増加を正当化するのは困難となる． これらのデータに対し，スペインのバルセロナから出された腹腔鏡下大腸切除と開腹大腸切除を

42 比較する前向き，無作為比較試験（Lacy et al, 2002）では，腹腔鏡補助下大腸切除による合併症 の低下と入院日数の短縮といった利点だけでなく，腹腔鏡下大腸切除患者群で再発率の低下と， 大腸癌関連の生存率が改善することが報告された．生存率の改善は，これまでと異なり Stage III の患者を入れたことによるものであった．この研究で示された腫瘍学的な利点について科学的に 説明することは困難である．はっきりしていることは，悪性腫瘍に対する腹腔鏡補助下大腸切除 のメリットに関して依然として残る疑問を解決するためには，さらなる観察と経験が必要である ということである．

腫瘍細胞の生着 前述のように，ポートサイトに腫瘍細胞が生着する可能性があることから，腹腔鏡技術が腫瘍 治療に広く取り入れられるには慎重であった．腹腔鏡操作後のポートサイト再発の最初の報告は 1978 年にされ，癌性腹水を有する患者で，腹腔鏡操作 2 週間後にポートサイトに触知できる腫 瘍が発生した．それに続く報告では，広汎に広がった卵巣癌に対し施行された腹腔鏡でポートサ イトの再発が記載されている．文献上，過去 20 年にわたり様々な組織型の腫瘍のポートサイト 再発に関する症例報告がなされている．残念なことに，これらの報告の逸話的性格のため，ポー トサイトの真の再発率を決定することは困難となった．加えて，ポートサイト再発の有意性も説 明される必要があった．これら初期に報告された患者の大半は，高度に広がった腫瘍を有してい た．局所であれ，もう少し広い範囲のものであれ，転移であれ，進んでしまった腫瘍の臨床上の 経過では，ポートサイト再発の有意性を確認することは困難であった． 腹腔鏡が腫瘍細胞の播種や創部への生着のリスクを上昇させるかという疑問を説明するため に，様々な実験的システムが試みられてきた．この現象を説明するために，様々な仮説が提案 されてきた．直接傷に腫瘍細胞が付く，煙突効果，腫瘍細胞のエアロゾル化，気腹による圧力， CO2 効果，局所の免疫力の低下などである．これらの様々な仮説が出されたが，腹腔鏡が腫瘍細 胞の播種のリスクを押し上げることを支持する明確な結果を示すモデルはできなかった． ポートサイトへの腫瘍細胞の生着率を判定するために，2 つの大規模な後ろ向臨床研究が試み られた．最初の研究で（Pearlstone et al, 1999），我々は MD アンダーソン癌センターで腹腔鏡を施 行された腹腔内に腫瘍をもつ患者 533 人を評価した．この研究で，0.75％，4 人の患者でポート サイトへの腫瘍細胞の生着がみられた．最も重要なことは，このポートサイト再発のうち 3 人の 患者では，腹腔鏡施行時にすでに癌生腹膜炎が存在したことであり，このことはポートサイトへ の腫瘍細胞の生着は当然ながら病気の進行の反映であることを示唆している．ポートサイト再発 率は，腹腔鏡施行時にすでに癌生腹膜炎が存在する患者では，腹腔鏡施行時に癌生腹膜炎が存在 しない患者に比べ有意に高かった（4％対 0.2％，P < 0.003）．Sloan-Kettering 記念癌センターから 出されたこれに続く研究も，我々の結果を支持していた（Shoup et al, 2002）．この研究では，上 部消化管の悪性腫瘍に対し診断的腹腔鏡が施行された 1650 人の患者を検討した．この報告では， ポートサイトへの腫瘍細胞の生着率は 0.79％で，MD アンダーソン癌センターからでた最初の報 告での結果と極めて近かった．開腹手術にまわった患者における手術創再発率も同様であった （0.86％）．加えて，根治切除された 830 人の患者のうち，5 人（0.6％）にポートサイト再発がみ られ，7 人（0.84％）に開腹手術創再発が認められた．ポートサイト再発がみられた 5 人全員と 開腹手術創再発が認められた 7 人のうち 5 人には，ポートサイト再発が認められた時点で，その 他の部位に局所的あるいは広範囲に腫瘍の再発が認められた．これらの結果は，開腹の大腸切除 後の手術創再発を観察した数少ない研究の 1 つである Hughes らによって検討された結果（1983 年）と極めて類似している．このニュージーランドで大腸切除を受けた登録患者の検討では，1,600 人中 13 人（0.81％）に手術創部再発が発生した．

第 5 章 消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割

43

結語 我々の消化管悪性腫瘍患者に対する腹腔鏡手技の適応は継続して進歩の過程にある．初期の熱 意にも関わらず，過去 10 年は腹腔鏡による手術時間の増加，手技に伴う費用の増加を含む様々 な理由で，腹腔鏡の使用は低下してきている．加えて，経皮的手技の進歩が腹腔鏡による緩和的 手術の必要性を縮小させている．しかしながら我々は依然として腹腔鏡治療にはメリットがあり， ことに胃癌患者の進行度診断や悪性疾患による大腸閉塞のある患者の人工肛門作成において意義 があると信じている．我々の研究結果やその他の検索した研究結果に基づけば，ポートサイトへ の腫瘍細胞の生着は消化管悪性腫瘍をもつ患者にとって有意なリスクではないと信じている．

■ キーポイント ■ ・ 放射線ガイド下の経皮的処置や内視鏡下の経皮的処置の進歩により，腹腔鏡下の緩和手 緩和手 手 術への熱は冷めた．しかし，経皮的あるいは内視鏡下の処置ができない悪性腫瘍による 消化管閉塞に対する緩和手術として，腹腔鏡下の人工肛門造設やバイパス手術は重要で 緩和手術として，腹腔鏡下の人工肛門造設やバイパス手術は重要で 手術として，腹腔鏡下の人工肛門造設やバイパス手術は重要で ある． ・ 腹腔鏡下の進行度診断は，膵臓や肝胆道系の悪性腫瘍においては意義は認められない． 進行度診断は，膵臓や肝胆道系の悪性腫瘍においては意義は認められない． 診断は，膵臓や肝胆道系の悪性腫瘍においては意義は認められない． は意義は認められない． は認められない． 一方，術前 CT 検査で転移の見落とし率が約 20％の胃癌患者においては，腹腔鏡下の進 進 行度診断は，腹膜播種の診断に合理的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 診断は，腹膜播種の診断に合理的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 合理的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 う患者に経腸栄養ルートを作成できる． ・ 腹腔鏡下の大腸切除により入院日数は短縮されるが，手技を実行するには専門的技術が 要求され，QOL の改善もわずかであることから，腹腔鏡下の大腸切除の有用性にはさら なる研究が必要である． ・ 腹腔内の腫瘍や消化管悪性腫瘍の患者に対する腹腔鏡手技後のポートサイト再発のリス クについては，大規模な後ろ向き研究の結果，このリスクは ついては，大規模な後ろ向き研究の結果，このリスクは 大規模な後ろ向き研究の結果，このリスクは 1％以下であり開腹下の大 腸切除術における創部再発の発生率と同様であった．

参考文献 %RXYHW00DQVÀHOG3)6NLEEHU-0HWDO&OLQLFDOSDWKRORJLFDQGHFRQRPLFSDUDPHWHUVRIODSDURVFRSLFFRORQUHVHFtion for cancer. Am J Surg 1998;176:554–558. Hughes ES, McDermott FT, Polglase AI, et al. Tumor recurrence in the abdominal wall scar tissue after large-bowel cancer surgery. Dis Colon Rectum 1983;26:571–572. Lacy AM, Garcia-Valdecasas JC, Delgado S, et al. Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial. Lancet 2002;359:2224–2229. Pearlstone DB, Mansfield PF, Curley SA, et al. Laparoscopy in 533 patients with abdominal malignancy. Surgery 1999;125:67–72. Shoup M, Brennan MF, Karpeh MS, et al. Port site metastasis after diagnostic laparoscopy for upper gastrointestinal tract malignancies: an uncommon entity. Ann Surg Oncol 2002;9:632–636. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al. Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 2002;287:321–328.

第6章

大腸癌感受性リスク因子

概要 大腸癌（結腸直腸癌）リスクには，幅広い環境因子が影響する．食物消費傾向，運動，非ステ ロイド性抗炎症剤（nonsteroidal anti-inÁammatory drugs, NSAIDs）などが大腸癌リスクに影響を与 える．非ステロイド性抗炎症剤服用に関連した大腸癌リスクの軽減は，化学予防研究の合理性を 与える．しかしながら，いかなる化学予防薬の適用を考える場合にも，リスクと副作用の両面の 影響を考慮しなければならない．他に干渉しうる要因，たとえば運動を増やすなどの行動修正は， 大腸癌リスクをおそらく軽減するだろうとは思われるが，この種の変化に影響を与えるのは難し いかもしれない． 遺伝子研究は，大腸癌の病因学に新たな洞察をもたらしうる．症例コントロール研究は容易に 行いうるし，DNA 修復遺伝子や代謝遺伝子の大腸癌原因における役割において，新たな洞察を もたらしてきた．コホート研究は，症例コントロール研究における選択に関連した偏りを避ける ことには有用かもしれないが，行うにはしばしば複雑でしかも高くつきやすい． MD アンダーソン癌センターにおいて我々は，主として大腸癌の高リスク群の研究に焦点を当 てている．癌の高リスク群の対象というのは，化学予防戦略から恩恵を受けやすいし，新たなス クリーニング形式について最大の情報を提供しうる．しかしながら，高リスク対象から得た発見 は，より広い集団に対して一般化することはできないこともあり，低リスク群における遺伝子的 素因，環境因子を評価するためにはより大規模な研究が必要である．

はじめに 大腸癌は，世界中の男女両性を考えた場合，2 番目に多い癌死要因である．2002 年米国では， 148,300 の新たな大腸癌症例と，56,600 の大腸癌死が起きたと推測される（米国癌協会 2003）． 発症率は国，地域によっておおいに異なる．年齢で補正した発症率では，北米，西欧，オースト ラリアが最も高い（25 ∼ 30/100,000）．アジア，アフリカの発症率は低いが，移民，欧米化に伴っ て発症率が高くなっており，食事や環境変化が主な原因と思われる． 欧米における大腸癌発症は 60 歳以上で多く，30 歳以下（発症例の 0.86 ∼ 3.2％）あるいは 40 歳以下（発症例の 2 ∼ 6％）は少ない．大腸癌の年齢分布は，多段階発癌理論によく合致する． この理論から，癌発生に必要な事象の数と，年齢に依存した，癌発生時期に対する指数関数的曲 線が予想される．大腸癌モデルでは，多くの人にとって正常大腸粘膜細胞が癌細胞へと形質転換 するのに 4 ∼ 6 の事象が必要だと示唆される．腸管の部位別にモデルを作ると，近位側結腸癌 ではより若い患者が発症し，癌発症に必要な事象がより少ないことが示唆される（Dubrow et al. 1994）． 大腸癌にかかりやすくなる新たな因子を同定するための 1 つの方法は，大腸癌発症年齢を低下 させる要因の探索である．遺伝子的素因は，大腸癌発症年齢を低下させる深遠な影響を与えうる． 加えて，大腸癌の発症は国によって著しく異なった傾向を示す．我々の進行中の研究では，エジ プトにおいて，家族性因子，遺伝子的素因と無関係に若年性の大腸癌が非常に高率に発症してい ることが明らかになり（Soliman et al. 2001），これらの人々を大腸癌にかかりやすくさせる何か 特異的な環境因子の存在が想像される（Soliman et al. 1997）．世界的に見て，若年発症例という

46 のは，粘液性や印環細胞性といったまれな組織学的分類を示す傾向にあり，若年性発症癌と高齢 で発症する癌との間には原因学的な違いがあると思われる．まれな組織学的分類に属する癌に罹 患した患者は，これらの癌のより多くが治療されているような高次医療機関において治療を受け ているのかもしれない． 大腸癌リスクの修飾因子として，幅広い環境的あるいは家族性のリスク因子が示唆されてきた （Potter 1999）．この章で我々は，リスク因子の特徴づけに使う新たな病因学的方法について簡単 に示す．大腸癌の大きな病因学的，遺伝子的リスク因子に関するデータを要約する．また，大腸 癌の病因における，遺伝子­遺伝子間，遺伝子­環境間の相互作用について述べる．

大腸癌の公衆衛生学的，遺伝学的リスク因子の同定 ほとんどの公衆衛生学的研究というものは，コントロール実験としてデザインすることはでき ないため，リスク因子と疾患との関連性を同定する．その関連性は，個人をリスク別に分類する のに役立ち，疾患とその相関物との間に因果関係があるのかないのかを決定することができる． よく使われるリスクの尺度には，絶対リスク，相対リスク，オッズ比がある．ここでは主だった リスク尺度について短く記述するにとどめ，詳細は Selvin（2001）や Rothman（2002）による公 衆衛生学の標準教科書を参照されたい． 絶対リスクは最も簡便に解釈されるリスク尺度であり，単位時間あたり，個人あたりのリスク， と記載されることが多い．表 6-1 の定義を用いると，単位時間あたりに曝露された個人（たとえ ば環境中発癌物質に曝露した個人や，ある疾患の原因となる遺伝子型を持つ個人など）における 絶対リスクは a / (a + c) である．相対リスクは，ある因子に曝露した個人における疾患リスクを，その因子に曝露したこ とのない個人における疾患リスクで割ったもので， [a / (a + c)] / [b / (b + d)] と表される．最後にオッズ比は，罹患した人の曝露率と罹患していない人の曝露率との比を，罹 患した人の非曝露率と罹患していない人の非曝露率との比で割ったもので， (a / c) / (b / d) と表される．人口に対する症例数の割合が低い場合，オッズ比は相対リスクにほぼ等しくなる（す なわち，a + c Ⱦ c，b + d Ⱦ d）．相対リスクが 1 以上の場合，オッズ比は相対リスクを過大評価し てしまう反面，特定の癌の発症リスクなどまれな事象の研究の場合，オッズ比にはほとんど偏り がない．オッズ比は症例コントロール研究から直接求めることができ，またコホート研究では絶 対リスク，相対リスク，オッズ比のすべてを求めることができる． 表 6-1 公衆衛生学研究におけるリスク計算のパラメーター 疾患の状態 罹患 非罹患 合計

曝露あり

曝露なし

合計

a c a+c

b d b+d

a+b c+d

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

47

コホート研究 前向きコホート研究は，対象群を同定し，ベースラインにおいて対象群から標本やデータを抽 出し，それらを時間的に前向きにフォローアップして行われる．この研究の利点は，事象と原因 との時間的な関係を確立できることと，曝露についての不完全な記憶による偏りを最小限にとど めることである．前向きコホート研究の欠点としては，研究対象のフォローアップを維持するこ とが難しいことや，観察したい結果がまれにしか起きない場合の時間的な非効率性，などが挙げ られる．前向きコホート研究のコストを抑える方法として，コホートを確立した後に行う実験解 析の対象を，陽性の研究対象と，それに見合った数の陰性の研究対象に限る方法がある．この種 の研究デザインは，症例コントロール研究がコホートの入れ子になっていることから，入れ子症 例コントロールデザインと呼ばれる（Wacholder et al. 1992）． 後ろ向きコホート研究は，現在における研究対象群を同定した後，彼らの過去をさかのぼって 追跡して行われる．この種の研究では，絶対リスク，相対リスクを評価することが可能で，また 前向きコホート研究と比べて容易に行うことができることが多い．しかし，たとえば食事摂取な ど過去に起きた曝露を思い出す必要がある場合などに，後ろ向きコホート研究では偏りが生じう る．コホートがどのように確立したかによっては，コホート研究の結果を他の個体群に一般化す るのは難しいかもしれない．

家族性評価と分離解析 歴史的コホート研究は，家族性の評価の研究によく用いられる．この種の研究では，家族はあ る指標となる患者を通して選択され，親族の現在の年齢，発症年齢，死亡年齢などの情報も，そ の患者から集められる．歴史的コホート研究は，研究コストを最小限にしつつ，かつ，他のコホー ト研究の利点も併せ持つ．多くの癌において，一親等の親族についてのデータが信頼性をもって 集められている（King et al. 2002）． 血縁コホート研究（Wacholder et al. 1998）は歴史的コホート法の 1 つであり，指標患者から得 た遺伝子突然変異データは，疾患に対する遺伝子突然変異の浸透率評価を作成するのに用いられ る．浸透率とは，ある疾患に関連した遺伝子型を有する個人のうち，疾患を罹患する率のことを いう．血縁コホート研究では，遺伝子突然変異陽性症例の一親等の親族における発症年齢が，遺 伝子突然変異陰性症例の一親等の親族における発症年齢と比較される． 分離解析は，癌にかかりやすくなる遺伝子的素因の浸透率を評価するための，もう 1 つの方法 である．分離解析は，ある個人の遺伝子型と，もたらされる表現型との関係を同定することを目 的としている．遺伝子型の遺伝は，その家系の中である特定の傾向を形成する．ある疾患の遺伝 子座における遺伝子型が直接測定できない場合にも，家系における疾患の遺伝と，特定の遺伝子 モデルから予測される疾患の遺伝とは比較できる．評価するモデルには，浸透率に大きく作用す るようなある特定の遺伝子的素因による影響，家族内でかかわっているような環境的影響，その 他の家族の関連，などがある（Lalouel et al. 1983，Demenais 1991）．分離解析法は，確認を考慮 に入れながら，BRCA1 遺伝子や BRCA2 遺伝子の突然変異の浸透率を設計するのに用いられてき た（Antoniou et al. 2002）．しかしながら，遺伝子的な大腸癌リスクを予想する設計は，まだ十分 に発展していない状態である．

大腸癌リスクに関連する因子 大腸癌は欧米で高頻度な疾患であり，米国で生活する人々が生涯に罹患する率は 6％と見積も られている．しかしこの数字は，内因性リスク因子，外因性リスク因子への曝露に関連したリス

48 クにおいて，重要な違いを覆い隠している（Potter 1999）．座りっきりの生活様式（Le Marchand et al. 1999），欧米型の食事（Slattery et al. 2000），特定栄養要素の低い食事（Fuchs et al. 2002），な どは，家族歴陰性患者の大腸癌と比較して，家族歴陽性患者の大腸癌ではるかに高頻度に関連し ている．一方，ホルモン補充療法は，家族歴陰性の女性でリスク低下の可能性がある（Kampman et al. 1997）．

炎症性腸疾患 大腸癌リスク上昇に関連した内因性因子として，炎症性腸疾患がある．クローン病，潰瘍性大 腸炎患者の初期の研究によると，大腸癌リスクは平均母集団のリスクの 20 ないし 30 倍とされる． 炎症性腸疾患と診断されたのが若年期である患者，また炎症が広範囲で活動的である患者で，リ スクは最大となる．米国，欧州の最近の研究によると，炎症性腸疾患の大腸癌リスクは時代とと もに減少している．サルファサラジンやその後の薬剤による治療，徹底した監視，内科治療抵抗 性の症例の結腸切除などにより大腸癌の発症が減少している．

欧米風生活様式に関連する因子 大腸癌リスクを上昇させる多くの要因は欧米風生活様式と関連している．肥満，運動不足，様々 な食成分などがこれにあたる．肥満と運動不足は大腸癌リスク上昇にそれぞれ独立して関連して いる，ただし肥満は運動不足の個人に最も関連して認められるし，逆に運動不足の影響は肥満の ある個人で最も顕著である．男性において BMI（body mass index，体重［kg］/ 身長［m］ 身長［m］） と大腸癌リスクは比例するが，女性ではこの関係は若年女性以外ではそれほど明らかではない． 男女とも，肥満の影響は BMI が 30 以上の明らかな肥満の個人において最も顕著である．長期間 の活発な運動は大腸癌リスクの低下と関連している．この関連もやはり男性においてより明らか ではあるが，ほとんどの観察研究において活発な運動群に含まれる女性の数が少ないためこの結 論はやや不確実である．予防効果が現れるには少なくとも週に数時間は発汗する程度の活発な運 動が必要と思われる． どの要素が最も重要なのかは不明のままではあるが，飽和脂肪酸や，赤肉（牛肉，羊肉）が多く， 食物繊維の少ない欧米風の食事は，いくつかの癌発症のリスク因子であろうと長いこと考えられ てきた．ほとんどの研究において，果物，野菜の摂取が適切な予防効果を及ぼしている．しかし ながら，飽和脂肪酸の大量摂取による有害な影響を証明することはいまだ困難である．多くの研 究者は，飽和脂肪酸の摂取よりむしろ飽和脂肪酸を多く含んでいる赤肉の摂取が，大腸癌発症の より重要なリスク因子であろうと考えている．最近行われた 13 件の観察研究のメタ分析によれ ば，1 日あたり 100g 赤肉摂取あたり，相対リスク 1.3（95％ CI 1.13 ∼ 1.49）と評価されている（Sandhu et al. 2001）．米国居住者と，食物繊維を豊富に摂取するアフリカ居住者との，癌発症の違いに基 づいて，食物繊維の摂取は予防効果があると考えられている．しかしながら，初期の観察研究は この関連を肯定していたものの，後の大規模研究では否定的である（Potter and Hunter 2002）．ア ルコールの過剰摂取は，大腸癌リスクを，弱いながらも確実に増加させる（Potter 1999）．27 件 の観察研究のメタアナリシスによれば，1 日 2 単位飲む母集団ではリスクが 10％上昇するとされ る（Longnecker et al. 1990）．

カルシウム，葉酸補充 カルシウム，葉酸補充は近年活発に研究されてきた．食中の葉酸であれビタミン錠による 補充であれ，いくつかの大規模観察研究において，葉酸には予防効果があると示されてきた （Giovannucci et al. 1998）．予防効果は摂取期間に伴って増加し，低メチオニン，高アルコール食

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

49

の母集団で効果最大となる．加えて，ある大規模のコホート研究によれば，葉酸多量摂取による 予防効果は，大腸癌家族歴陽性の女性にのみ認められた（Fuchs et al. 2002）．長期フォローアッ プの集団研究では，カルシウム摂取の予防効果も示されている．

喫煙 喫煙と大腸癌の関連が指摘されているが，喫煙パターンも重要なリスク決定因子であることが 明らかになっている．早い喫煙開始年齢や，30 歳前の喫煙本数や喫煙期間が，大腸癌リスクの 最も重要な決定因子であることがわかっている．これらの発見がもたらされたのは，喫煙が癌の プログレッションよりもむしろプロモーションに強く作用することによるからかもしれないし， 1950 年代，60 年代のタバコ生産からくるリスクによるかもしれない．大腸癌進展において喫煙 が果たす役割は，大腸癌の前癌病変である大腸腺腫の進展や増殖と喫煙の明確な関連からも明ら かである．

非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs） 最近の研究によれば，いくつかの薬学的な干渉により大腸癌の進展が予防されることが示され た．アスピリンを常用しているリウマチ性関節炎や他の疾患の患者が，一般的な大腸癌リスクの 平均値よりも低い値を示すという観察に基づいて，NSAIDs の悪性腫瘍の予防特性を研究するた めのコホート研究や症例コントロール研究が開始された．少なくとも 5 つのコホート研究，6 つ の症例コントロール研究で，NSAIDs による予防効果が示唆されている（Thun ら，2002）．ほと んどの研究で，効果が現れるのに少なくとも毎週，5 ないし 10 年にわたり NSAIDs が摂取されて いるが，しかし NSAIDs の服用を中止して 1 年でその予防効果は失われる可能性がある．家族性 大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）患者における前向き研究において，NSAIDs 服 用による大腸腺腫の再発予防に成功している（Steinbach ら，2000）．その反面，ある大腸癌予防 のためのアスピリン服用の症例コントロール研究では，予防効果が示されなかった（Sturmer et al. 1998）．しかしながら，この研究での 7 年間というフォローアップ期間は NSAIDs の効果を見 るには十分ではなかったのかもしれない．NSAIDs 服用の観察研究は，より健康な人が NSAIDs を服用しやすいかもしれないため，研究対象の選択に偏りが生じやすい傾向があるかもしれない． それゆえ，大腸癌予防における NSAIDs の重要性を調査するには，よくコントロールされた研究 が特に大切である．

ホルモン補充療法 女性において，ホルモン補充療法が大腸癌に対して予防効果があることが示されている．数多 くの研究が，閉経後の女性の最近あるいは長期のホルモン服用と，大腸癌発症の減少との関係を 示してきた．最近，WHI（Women’s Health Initiative）により進められたホルモン補充療法の症例 コントロール研究が，5 年間のホルモン服用により大腸癌の発症が 38％減少することを示した． ホルモン補充療法が大腸癌の薬剤予防療法として必要である，と確立されるには，大腸癌予防効 果が，乳癌リスクや血栓塞栓症リスクの増加よりも重きをなすことが必要である．

スクリーニング 遺伝子的素因や生活様式によるリスク因子に関係なく，医学的検査によって大腸癌の発症は低 減できる．便潜血検査そして陽性の場合に内視鏡検査，あるいは 5 年ないし 10 年に一度の定期 的内視鏡検査により，大腸癌の進展や癌死を大きく減少させることができる．

50

遺伝子的素因 年齢を別とすると，家族性因子および遺伝子的素因は大腸癌リスクに最も深くかかわる因子で ある．大腸癌患者の近しい親族であることに関連したリスク上昇については数多くの研究がなさ れており，すべての公衆衛生学的な研究において，家族性によるリスク上昇が示されてきた（Johns and Houlston，2001）．大腸癌患者の一親等の親族における大腸癌発生に関する 27 件の研究を用 いた検討にて累積相対リスクは 2.25 であり，もし一親等の親族 2 人が大腸癌である場合にはこ のリスクは 4.25 にまで上昇する（Johns & Houlston，2001）． 大腸癌リスクを著しく増加させる遺伝性疾患として，家族性大腸腺腫症，Peutz-Jeghers 症候 群，遺伝性非ポリープ性大腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）が挙げられ る．家族性大腸腺腫症の頻度は 1 万人あたり 2 人とされ（Burn et al. 1991），Peutz-Jeghers 症候群 は 1 万人あたり 4 人ないしそれより少ないかである．HNPCC は，大腸癌に遺伝的関与を示す他 の疾患に比べてはるかに高頻度であるが，その具体的な頻度に関してはまだよくわかっていない． Aaltonen らは 1998 年，大腸癌患者の 2％に DNA ミスマッチ修復遺伝子の突然変異を認めた．世 界的に遺伝性消化器癌はふつう比較的若年齢で発生するが，その数は大腸悪性腫瘍全体のせいぜ い 5％以下である（Longnecker et al. 1990）．大腸癌発症傾向の家系にいる個人は，50％の確率で 癌関連遺伝子を遺伝し，その家族性症候群によってはその後大腸癌を高い確率で発症することに なる．家族性大腸腺腫症の個人が大腸癌を発症するリスクはほぼ 100％であるため，家族性大腸 腺腫症の個人には外科的な干渉が必要であるが（第 7 章参照），セレコキシブなど，COX-2（シ クロオキシゲナーゼ -2）阻害剤による化学予防療法により家族性大腸腺腫症患者のポリープが 減少することが示されている（Steinbach et al. 2000）．また，APC（adenomatous polyposis coli）遺 伝子の中で比較的まれな突然変異を持つ家族性大腸腺腫症では，大腸癌リスクは低くなる（Su et al. 2000）．数多くの腺腫において認められているこれら突然変異のうちの一部は，エクソンの 欠損によるものであり，APC 遺伝子を直接シークエンス法で解析しても同定できない（Su et al. 2002）．最後に，APC 遺伝子の I1307K 変異は，APC 遺伝子の不正確な複製により，2 倍弱の大腸 癌リスク上昇の原因となる（Woodage et al. 1998）．この変異は Ashkenazi のユダヤ人で顕著に認 められ，他の母集団ではほとんど見られない． Peutz-Jeghers 症候群はまれな常染色体性疾患であり，皮膚や粘膜に色素班を小腸に過誤腫を 認める．この症候群の患者は 11 倍の大腸癌相対リスクを持つとされる（Boardman et al. 1998）． Peutz-Jeghers 症候群は，結腸，乳腺，胃，小腸，膵臓，生殖腺など多くの部位の癌発生リスクを 示す（Giardiello et al. 2000）．最近の研究で Peutz-Jeghers 症候群患者のポリープでは COX-2 の発 現上昇が認められており（Rossi et al. 2002，McGarrity et al. 2003），これらの患者では COX-2 阻 害が効果的な化学予防療法となるかもしれない． HNPCC は遺伝性大腸癌のなかで最も頻度の高いものである．ほとんどの HNPCC は DNA ミス マッチ修復遺伝子の胚細胞突然変異が原因である．胚細胞突然変異はこれまで，ミスマッチ修復 遺伝子 hMSH2，hMLH1，hPMS2，hMSH6 で認められている（Peltomaki 2003）．HNPCC の家系で 最も高頻度な癌は，大腸癌と子宮内膜癌の 2 つである（Vasen et al. 2001）．他に影響を受ける臓 器として，胃，膵臓，胆管，卵巣，尿管がある． 家族性大腸腺腫症や Peutz-Jeghers 症候群といった症候群を形成しないが，遺伝的関与の非常 に高いリスクを有する患者を同定するための方法として，アムステルダム基準が設定された．家 系内に大腸癌患者が 3 人おり，1 例は 50 歳以下で発症し，大腸癌が 2 世代にわたって認められ， 1 例が他の症例の一親等の親族である場合に，その家系はアムステルダム基準を満たす．1997 年，大腸癌分野の専門家グループが，ベセスダ基準と呼ばれる HNPCC を同定するための基準の 改良版を提唱した（Rodriguez-Bigas et al. 1997）．この基準によると，HNPCC 家系というのは以

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

51

下（a）∼（g）のいずれかの特徴を有する家系をいう．（a）アムステルダム基準を満たす． （b） HNPCC に関連した癌を 2 つ発症した個人がいる家系で，同時性あるいは異時性大腸癌，あるい は大腸以外の臓器の関連した癌を含む．（c）大腸癌を発症した個人に，大腸癌や大腸腺腫あるい は HNPCC に関連した大腸以外の臓器の癌を発症した一親等の親族がいる場合で，どちらか一方 の癌が 45 歳以前に診断された場合か親族の腺腫が 40 歳以前に診断された場合．（d）45 歳以前 に大腸癌あるいは子宮内膜癌と診断された個人．（e）45 歳以前に，組織病理学検査で未分化型（固 形あるいは蜂巣状）の右側結腸癌と診断された個人． （f）45 歳以前に，印環細胞型の大腸癌と診 断された個人．（g）40 歳以前に大腸腺腫と診断された個人．この複雑な基準は，DNA ミスマッ チ修復遺伝子の突然変異を持つリスクの高い家系を広く集めるために設けられた． 遺伝性癌疾患に関連した高いリスクを見分けるため，我々は当施設を受診する個人から家族の 情報を得るためのアンケートおよびソフトウェアを開発した．当施設を受診する個人に家族歴ア ンケートが送付される．疫学的研究に参加する人には，これまでに述べた主なリスク因子につい ての情報を問うためのより詳細なアンケートも送付される．癌センター訪問前にこれらのアン ケートに答えることによって，患者はあらかじめすべての質問に答える時間と，必要な場合には 親族に情報を追加してもらう時間を得ることができる．遺伝性大腸癌が疑われる患者に対する 家族歴アンケートの見本を図 6-1 に示した．患者がアンケートに答えるのを手助けするため，最 初のページに家系図の例を示し，患者が完成すべきその後のページにも家系図の一部を印刷し てある．データは安全な SQL/ サーバーデータベースに入れられる．このデータベースは，我々 がその家系図を引き出したり癌やその他の情報を記述できたりする「どこでも子孫」（Progeny Anywhere）というプログラムと接続されている．家系図のコピーは確認のため患者にも手渡され る． 患者親族について正確なリスク情報を得るためには，癌になったすべての親族の生年月日， （生 存している場合の）現在の年齢あるいは死亡年齢，癌発症年齢が必要である．一般に，親族など その他の情報源からの追加確認がない場合では，信頼性があるのは患者の一親等の親族について の癌情報のみである．加えて，患者はある部位（たとえば脳や骨）の癌については原発性と転移 性を混同することが多い．患者はまた，体内の臓器の原発腫瘍について，その部位を混同するこ とが多いが，乳癌，前立腺癌，大腸癌についてはおおむね信頼できる（King et al. 2002）．子宮頸癌， 子宮内膜癌，卵巣癌はよく「女性器」という言葉を用いて報告される．よく間違えて報告される 部位の癌については，可能ならば，遺伝子検査などの追加分析が行われる前に病理診断や医療記 録などを見るなどして確認されるべきである．親族で癌が推定された場合の確認は，米国では複 雑であり非常に難しくなりつつある．健康保険制度上に規定されている新たなプライバシー保護 のルールでは，インフォームドコンセントなしに最近親者から故人の情報を得ることを禁止して いる．癌の病理学的データもこのルールの適用範囲に含まれているので，それぞれの癌センター のプライバシー保護の委員会や機関評議委員会の決まりに基づいて，癌診断情報について確認し たい親族からインフォームドコンセントを得る必要があるであろう．親族から情報を得るときに 使われる，医療記録利用依頼書の見本を，我々のウェブサイト www.epigenetic.org で提供している． 親族から情報を得ようとするとき，健康保険制度上の規則による障壁が，遺伝性非ポリープ性大 腸癌の正確な診断を妨げることがよくある．しっかりした家族歴があるときや，症候群の形成が 疑われるときなどに行われる遺伝子カウンセリングについては，第 8 章で述べる．

DNA メチル化と大腸癌 大腸癌において，p16 遺伝子や hMLH1 遺伝子などの癌抑制遺伝子は，突然変異，欠失，DNA メチル化などにより不活化される（Kane et al. 1997）．大腸癌を含めたヒト腫瘍において，DNA

図 6-1 MD アンダーソン癌センターにおいて遺伝性大腸癌が疑われた患者に渡される家族歴アンケートのページ見本． テキサス大学 MD アンダーソン癌センターより許可を得て転載．

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

53

メチル化異常は頻繁に認められる分子生物学的変化である．p16 遺伝子のメチル化は，K-ras 遺 伝子の突然変異と密接にかかわっている（Guan et al. 1999）．また大腸癌におけるメチル化異常は， マイクロサテライト不安定性ともかかわっている．最近の研究で，マイクロサテライト不安定性 陽性の散発性大腸癌において MLH1 遺伝子プロモーター領域のメチル化が頻繁に認められること が示された（Cunningham et al. 1998）．MLH1 遺伝子のメチル化はまた，MLH1 蛋白の消失ともか かわっている（Miyakura et al. 2001）． マイクロサテライト不安定性陽性の散発性大腸癌のほとんどにおいて hMLH1 遺伝子プロモー ター領域のメチル化が認められる一方，hMLH1 遺伝子の突然変異やアリル消失はほとんどの遺 伝性非ポリープ性大腸癌の原因となっている（Wheeler et al. 2000）．

遺伝子−遺伝子相互作用 個人の大腸癌リスクを決定する上での，家族性因子や遺伝子的素因が持つ重要な役割を考えて， 我々 MD アンダーソン癌センターの学際グループはまず第一に，大腸癌感受性に関与する遺伝子 的素因の解明に焦点を当てている．DNA ミスマッチ修復遺伝子欠損患者の研究では，大腸癌発 症時点を研究するため後ろ向きコホート研究を行ってきた．この種の研究デザインは遺伝子的素 因の影響を同定するのには力強いが，研究参加者を臨床集団から得ているために，信頼性のある 癌の絶対リスクの評価を行うのは容易ではない．集団内の癌発症頻度を家系において検討するこ とが，米国立癌研究所（National Cancer Institute）による癌遺伝子ネットワーク（Cancer Genetics Network）や協力家族登録（Cooperative Family Registries）の研究を通じて可能になってきたので， 現在研究している家族構成を集団構成の中にはめ込むことも可能になるであろう．これらの修正 方法がなくとも高リスクの遺伝子型を持つ群と持たない群における癌発症時点の比較によって， 偏りのない遺伝子的素因による癌の相対リスクのデータを得ることは，十分可能である． サイクリン D1 遺伝子のコドン 242 のグアニン（G）がアデニン（A）に替わった遺伝子多型は， 代替スプライシングの原因となり，サイクリン D1 の蛋白量の増大を引き起こすが，DNA ミスマッ チ修復遺伝子突然変異を持つ患者の研究により，この多型と大腸癌発症時点との強い相関を発見 した（Kong et al. 2000）．サイクリン D1 蛋白の増大は G1 期から S 期への移行を導くので，サイ クリン D1 蛋白レベルが高いことは DNA 損傷の修復能を低下させることにつながる可能性があ る．我々は，サイクリン D1 遺伝子 RNA の代替スプライシングを増大させるサイクリン D1 多型が， 遺伝性非ポリープ性大腸癌の発症年齢に大きな影響を与えることを発見した．遺伝子型が AA あ るいは AG の個人は GG の個人に比べて 1 年あたりの癌発症率が 2.5 倍高い，という結果である． 我々はまた症例コントロール研究において，サイクリン D1 多型が散発性大腸癌の早期発症と関 連することを見つけた（Kong et al. 2001）． 生体異物や発癌物質の代謝にかかわり，多型の多い酵素である NAT2（N-acetyltransferase 2）遺 伝子の突然変異は，特に DNA ミスマッチ修復遺伝子の胚細胞突然変異を持った人において，大 腸癌リスクに関与する可能性がある．我々は，NAT2 変異の 1 つ NAT2*7 変異を持つ人は，両ア リルとも野生型である人に比べて，大腸癌（ハザード率 2.96，P 値 0.012）およびすべてを含め た癌（ハザード率 3.37，P 値 0.00004）で有意に高い癌発症リスクを認めた（Frazier et al. 2001）． これらの結果から，大腸癌や遺伝性非ポリープ性大腸癌関連の癌発生において，NAT2 遺伝子型 は重要な因子であると考えられる．

54

遺伝性および家族性大腸癌に関連する環境因子 家族性大腸癌は環境因子とともに複数の遺伝子的素因の影響を反映している可能性がある． Fuchs ら（2002）は，一親等の親族に大腸癌が見られるが葉酸を多く摂取している女性は，大腸 癌リスクが高くないことを見つけた．一方，親族に大腸癌が見られ葉酸をあまり摂取しない女性 は，大腸癌家族歴がなく葉酸をあまり摂取しない女性に比べて，大腸癌相対リスクが 2.5 倍高く なる．遺伝性関与がある人において，癌リスクに対する環境因子曝露の影響はまだよく研究され ていない．しかしながら，葉酸摂取不足など，DNA 修復能を妨げると考えられる因子への曝露は， DNA ミスマッチ修復遺伝子欠損のある人において大腸癌リスクをさらに増大させることが予想 される． 大腸癌発生における，ある環境因子への曝露と遺伝子マーカーとの関係が，いくつかの研究に よって明らかにされている．たとえば，p53 遺伝子突然変異は，ヒト癌の発生に重要な外因性の 物質や内因性の細胞変化の性質の解明について手掛かりを与えてくれる．最近シンガポールで行 われた研究によると，1988 ∼ 1992 年の 50 症例中 28％に K-ras 遺伝子突然変異が認められたの に対して，1968 ∼ 1972 年の保管標本 18 例では 0％であった．30 年にわたって見られるこの突 然変異の増加は，実験動物を用いた研究で提唱されているように，欧米風の食事，調理した肉や 2- アミノ -3- メチルイミダゾ [4,5-f] キノリンなどのヘテロサイクリックアミンの摂取増加，それ ゆえに増加した異常大腸陰窩，などによるものかもしれないと結論されている（Snyderwine et al. 2002）． 上行結腸に発生する腫瘍の突然変異率は，下行結腸に発生する腫瘍のそれに比べて有意に高い が，これはヒト結腸直腸の長軸方向に沿って突然変異原の濃度が低下していくことと矛盾しない． K-ras 遺伝子活性化は，それだけでいまだ知られていない外因性突然変異原の「指紋」マーカー となるかもしれない．

結論 大腸癌リスクの最も重要な因子は，年齢と家族歴である．加えて飽和脂肪酸や赤肉に富み食物 繊維や果物野菜の少ない食事などの環境因子も，大腸癌リスクを増大させるように見える．観察 研究によると，NSAIDs 服用は大腸癌リスク低下と関連している．NSAIDs は COX-2 レベルを低 下させる．家族性大腸腺腫症患者の臨床研究によると，COX-2 阻害剤による化学予防療法は腺腫 発生を減少させる．よって COX-2 阻害剤を用いた化学予防療法は，特に家族性大腸腺腫症患者の 大腸癌リスクを低下させるのに有効な手段である可能性があり，またより広い集団に対しても有 効かもしれない．遺伝子的素因と環境因子間の相互作用により，大腸癌発症リスクがより高くな るグループが形成されるかも知れない．これらのグループにおけるリスクを同定し信頼性のある 評価をするためのさらなる研究が，MD アンダーソン癌センターや他のセンターで進行中である． 新規化学予防や新規スクリーニング形式を調査するための観察研究，臨床研究，そのどちらにお いてもサンプルを十分な数だけ集めるには研究機関を越えた共同研究的な努力が必要である．

■ キーポイント ■ ・ 大腸癌家族歴があると，一親等の親族の大腸癌リスクは 2.3 倍高くなる． ・ まれな遺伝子的症候群や，家族歴の存在は，リスクをいっそう高くする． ・ 家族歴を集積するときは，陽性親族の数とその年齢が重要である．すべての癌について 集積するときは，陽性親族の数とその年齢が重要である．すべての癌について するときは，陽性親族の数とその年齢が重要である．すべての癌について

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

55

の情報を集めることが有用であるが，情報の追加確認をしない場合は一親等の親族につ 情報を集めることが有用であるが，情報の追加確認をしない場合は一親等の親族につ いてのデータのみが信頼性のあるデータである． ・ 他の公衆衛生学的リスク因子は，癌リスクにおいてそれほど明確なインパクトを与えな おいてそれほど明確なインパクトを与えな それほど明確なインパクトを与えな インパクトを与えな を与えな い．葉酸，カルシウム，食物繊維が不足し，赤肉や飽和脂肪酸に富む食事は，大腸癌リ スクを増大させる．喫煙やアルコール摂取は大腸癌リスクに対して小さい影響しか与え ない． ・ コホート研究は症例コントロール研究に比べてリスク情報がより容易に解釈しやすい反 面，研究の遂行はより困難であり，そう簡単には一般化できない場合もある． 研究の遂行はより困難であり，そう簡単には一般化できない場合もある． より困難であり，そう簡単には一般化できない場合もある． 場合もある． ． ・ 非ステロイド性抗炎症剤服用は，大腸癌リスク低下と関連している． ，大腸癌リスク低下と関連している． 大腸癌リスク低下と関連している． ・ リスク因子が組み合わさっているようなグループは，大腸癌リスクが特に高い可能性が グループは，大腸癌リスクが特に高い可能性が は，大腸癌リスクが特に高い可能性が あるが，それらのリスク傾向をよりよく判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 よりよく判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 よく判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 にはさらなる研究が必要 である．

参考文献 Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338:1481–1487. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2002. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2003. Amos CI, Rubin LA. Major gene analysis for disease and disorders of complex etiology. Exp Clin Immunogenet 1995;12:141–155. Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, et al. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. Br J Cancer 2002;86:76–83. Boardman LA, Thibodeau SN, Schaid DJ, et al. Increased risk for cancer in patients with the Peutz-Jeghers syndrome. Ann Intern Med 1998;128:896–899. Burn J, Chapman P, Delhanty J, et al. The UK northern region genetic register for familial adenomatous polyposis coli: use of age of onset, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, and DNA markers in risk calculations. J Med Genet 1991;28:289–296. Cunningham JM, Christensen ER, Tester DJ, et al. Hypermethylation of the hMLH1 promoter in colon cancer with microsatellite instability. Cancer Res 1998;58:3455–3460. Demenais FM. Regressive logistic models for familial diseases. A formulation assuming an underlying liability model. Am J Hum Genet 1991;49:773–785. Dubrow R, Johansen C, Skov T, et al. Age-period-cohort modelling of large-bowel-cancer incidence by anatomic subsite and sex in Denmark. Int J Cancer 1994;58:324–329. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228–1233. Frazier ML, O’Donnell FT, Kong S, et al. Age associated risk of cancer among individuals with NAT2 mutations and mutations in DNA mismatch repair genes. Cancer Res 2001;61:1269–1271. )XFKV&6:LOOHWW:&&ROGLW]*$HWDO7KHLQÁXHQFHRIIRODWHDQGPXOWLYLWDPLQXVHRQWKHIDPLOLDOULVNRIFRORQFDQcer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:227–234. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119:1447–1453. Gillen CD, Walmsley RS, Prior P, et al. Ulcerative colitis and Crohn’s disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut 1994;35:1590–1592. *LRYDQQXFFL(0RGLÀDEOHULVNIDFWRUVIRUFRORQFDQFHUGastroenterol Clin North Am 2002;31:925–943. Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, et al. Alcohol, low-methionine–low-folate diets, and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst 1995;87:265–273. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses’ Health Study. Ann Intern Med 1998;129:517–524. Gridley G, McLaughlin JK, Ekbom A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993;85:307–311. Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Post menopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis. Am J Med 1999;106:574–582.

56 Guan RJ, Fu Y, Holt PR, et al. Association of K-ras mutations with p16 methylation in human colon cancer. Gastroenterology 1999;116:1063–1071. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 2001;96:2992–3003. Kampman E, Potter JD, Slattery ML, et al. Hormone replacement therapy, reproductive history, and colon cancer: a multicenter, case-control study in the United States. Cancer Causes Control 1997;8:146–158. Kane MF, Loda M, Gaida GM, et al. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and the mismatch repair-defective human tumor cell lines. Cancer Res 1997;57:808–811. King TM, Tong L, Pack RJ, et al. Accuracy of family history of cancer as reported by men with prostate cancer. Urology 2002;59:546–550. Kong S, Amos CI, Luthra R, et al. Effects of cyclin D1 polymorphism on age of onset of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer Res 2000;60:249–252. Kong SM, Wei QY, Amos CI, et al. Cyclin D1 polymorphism and increased risk of colorectal cancer at young age. J Natl Cancer Inst 2001;93:1106–1108. /DORXHO-05DR'&0RUWRQ1(HWDO$XQLÀHGPRGHOIRUFRPSOH[VHJUHJDWLRQDQDO\VLVAm J Hum Genet 1983;35:816 –826. Le Marchand L, Wilkens LR, Hankin JH, et al. Independent and joint effects of family history and lifestyle on colorectal cancer risk: implications for prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:45–51. Longnecker MP, Orza MJ, Adams ME, et al. A meta-analysis of alcoholic beverage consumption in relation to risk of colorectal cancer. Cancer Causes Control 1990;1:59–68. Mandel JS, Church TR, Bond JH, et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:1603–1607. McGarrity TJ, Peiffer LP, Amos CI, Frazier ML, Ward MG, Howett MK. Overexpression of cyclooxygenase 2 in hamartomatous polyps of Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol 2003;51:1665–1672. Miyakura Y, Sugano K, Konishi F, et al. Extensive methylation of hMLH1 promoter region predominates in proximal colon cancer with microsatellite instability. Gastroenterology 2001;121:1300–1309. Peltomaki P. Role of DNA mismatch repair defects in the pathogenesis of human cancer. J Clin Oncol 2003;21:1174– 1179. Potter JD. Colorectal cancer: molecules and populations. J Natl Cancer Inst 1999;91:916–932. Potter JD, Hunter D. Colorectal cancer. In: Adami H-O, Hunter D, Trichopoulos D, eds. Textbook of Cancer Epidemiology. New York, NY: Oxford University Press; 2002:188–211. Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1758–1762. 5RVHQEHUJ//RXLN&6KDSLUR61RQVWHURLGDODQWLLQÁDPPDWRU\GUXJXVHDQGUHGXFHGULVNRIODUJHERZHOFDUFLQRPD Cancer 1998;82:2326–2333. Rossi DJ, Ylikorkala A, Korsisaari N, et al. Induction of cyclooxygenase-2 in a mouse model of Peutz-Jeghers polyposis. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:12327–12332. 5RVVRXZ-($QGHUVRQ*/3UHQWLFH5/HWDO5LVNVDQGEHQHÀWVRIHVWURJHQSOXVSURJHVWLQLQKHDOWK\SRVWPHQRSDXVDO women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–333. Rothman, Kenneth J. (SLGHPLRORJ\$Q,QWURGXFWLRQ. New York, NY: Oxford University Press; 2002. Rubio CA, Befrits R, Ljung T, et al. Colorectal carcinoma in ulcerative colitis is decreasing in Scandinavian countries. Anticancer Res 2001;21:2921–2924. Sandhu MS, White IR, McPherson K. Systematic review of the prospective cohort studies on meat consumption and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:439–446. Selvin S. (SLGHPLRORJLF$QDO\VLV$&DVH2ULHQWHG$SSURDFK. New York, NY: Oxford University Press; 2001. Slattery ML, Edwards SL, Ma K-N, et al. Physical activity and colon cancer: a public health perspective. Ann Epidemiol 1997;7:137–145. Slattery ML, Potter JD. Physical activity and colon cancer: confounding or interaction? Med Sci Sports Exerc 2002;34:913–919. Slattery ML, Potter JD, Ma K-N, et al. Western diet, family history of colorectal cancer, NAT2, GSTM1 and risk of colon cancer. Cancer Causes Control 2000;11:1–8. 6Q\GHUZLQH(*<X06FKXW+$HWDO(IIHFWRI&5cm または T4） 14/19（74％）  （>5cm または T4） 42/56（75％）  （>5cm または T4） 11/13（85％）  （>5cm または T4） 9/17（53％）  （>5cm）

大腫瘍

原発巣のコントロール率 小腫瘍

略語：IVI，持続点滴静注；IVB，急速単回静注；NS，記載なし；T4，隣接臓器への浸潤；DPF，会陰部への直接浸潤． * 特記事項がない限り，すべて 96 時間の持続静注． † Papillon らの研究を除いて，すべての研究で会陰部にかからない骨盤照射を施行． ‡ 重篤な合併症とは，手術を必要とするかグレード 3 以上と定義される． Cummings（1998）より許可を得て転載．

Papillon  et al, 1987

Leichman  et al, 1985 Sischy et al,  1989 Cummings  et al, 1991 Cummings  et al, 1984 Schneider  et al, 1992 Tanum et al,  1991 Cummings  et al, 1984 Doci et al,  1996

研究

表 16-3 肛門癌に対して 5- フルオロウラシルとマイトマイシンン C を併用する放射線療法の主な研究

65％，actuarial 77％，actuarial 72％，actuarial 75％，actuarial

5/14（36％） 3/41（7％） 14/89（16％） 10/16（63％）