Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии

Akusherstvo_Titul_ctranica_1-24.qxd 03.09.2005 12:33 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ Р...

Author: Кулаков В. И. | Серов В. Н. (редакторы)

118 downloads 851 Views 5MB Size Report

This content was uploaded by our users and we assume good faith they have the permission to share this book. If you own the copyright to this book and it is wrongfully on our website, we offer a simple DMCA procedure to remove your content from our site. Start by pressing the button below!
Report copyright / DMCA form

DOWNLOAD PDF

Akusherstvo_Titul_ctranica_1-24.qxd

03.09.2005

12:33

Page 1

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков Б.С. Брискин А.А. Бунятян А.Л. Верткин Н.Н. Володин А.И. Вялков Б.Р. Гельфанд Е.И. Гусев И.И. Дедов И.Н. Денисов Е.А. Егоров В.Т. Ивашкин Н.И. Ильина Ю.А. Крестинский А.А. Кубанова В.И. Кулаков Т.В. Латышева М.В. Леонова М.Р. Личиницер Н.А. Лопаткин Л.В. Лусс В.А. Мефодовский С.Н. Мосолов Н.А. Мухин Е.Л. Насонов В.А. Насонова В.И. Покровский В.С. Савельев Г.А. Самсыгина В.Н. Серов Г.И. Сторожаков Р.М. Хаитов Е.И. Чазов А.Г. Чучалин Ю.Л. Шевченко В.П. Яковлев С.В. Яковлев


03.09.2005

12:33

Page 2

RATIONALE FOR DRUG THERAPY SERIES OF GUIDEBOOKS FOR MEDICAL PRACTITIONERS

Vol. IX

RATIONALE FOR DRUG THERAPY FOR OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

A GUIDEBOOK FOR MEDICAL PRACTITIONERS

Editors: V.I. Kulakov, V.N. Serov

Moscow Litterra Publishers 2005


03.09.2005

12:33

Page 3

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕРИЯ РУКОВОДСТВ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Том IX

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Под общей редакцией В.И. Кулакова, В.Н. Серова

Москва Издательство «Литтерра» 2005


03.09.2005

12:33

Page 4

УДК 618085.2/.3 ББК 57.16 Р27 Серия основана в 2002 году Авторы В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Абакарова, А.Г. Антонов, И.Л. Асецкая, Н.А. Астахова, О.Р. Асцатурова, Е.Н. Байбарина, Г.Р. Байрамова, В.Е. Балан, И.И. Баранов, Т.Н. Бебнева, А.С. Буркова, Л.Б. Бутарева, О.В. Быковская, Т.М. Варламова, Н.М. Ве селова, Н.И. Волков, И.Г. Гайнова, Р.Г. Гатаулина, К.М. Глухова, Е.В. Гогаева, Б.Л. Гуртовой, Е.А. Демина, И.С. Долженко, Л.В. Дубницкая, Э.Р. Дуринян, Т.Б. Ело хина, А.И. Емельянова, Я.З. Зайдиева, Г.Я. Каменецкая, И.А. Киселева, А.В. Коза ченко, В.П. Козаченко, Д.Е. Колода, Ю.А. Колода, С.В. Куземина, Н.Х. Латыпова, А.Ю. Линевич, Л.А. Марченко, Е.А. Межевитинова, И.П. Мешкова, Л.Е. Мурашко, Т.А. Назаренко, Н.М. Назарова, А.П. Никонов, Н.В. Орджоникидзе, С.Б. Петрова, В.Н. Прилепская, Ф.С. Ревазова, С.И. Роговская, Е.Р. Рубцова, А.Ю. Рындин, В.М. Сидельникова, В.П. Сметник, М.Ю. Соколова, Т.Н. Сокур, М.А. Стрижакова, А.В. Тагиева, Т.Т. Тагиева, Е.В. Уварова, И.Ю. Фофанова, Е.А. Чернуха, Г.Е. Чернуха, И.Г. Шестакова, Р.Г. Шмаков, С.В. Юренева, В.В. Яглов Рецензенты Заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова профессор, д.м.н. Н.М. Побединский Директор Московского областного НИИ акушерства и гинекологии чл.корр. РАМН, профессор, д.м.н. В.И. Краснопольский Рекомендуется Учебнометодическим объединением по медицинскому и фарма цевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для систе мы послевузовского профессионального образования врачей. Р27

Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : Рук. для практику ющих врачей / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Абакарова и др. ; Под общ. ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. М. : Литтерра, 2005; XXX с. — (Рациональная фар макотерапия : сер. рук. для практикующих врачей : Т. 9). ISBN 5982160253 ISBN 5982160091 ISSN 17294320

В руководстве приведена классификация и клиническая фармакология лекарственных средств, применяе мых в акушерстве и гинекологии. Описаны типичные клинические проявления, критерии диагностики, ос новные принципы и схемы лечения с уровнями доказательности. Освещены особенности ведения разных групп пациентов, даны алгоритмы лечения отдельных нозологических форм. Широко представлена спра вочная информация, облегчающая рациональный индивидуализированный выбор лекарственного средства и схемы лечения. Для практикующих врачей, студентов высших медицинских учебных заведений и слушателей курсов повышения квалификации.

ISBN 5982160253 ISBN 5982160091 ISSN 17294320 ББК 57.16

УДК 618085.2/.3

© ЗАО «Издательство «Литтерра», 2005


03.09.2005

12:33

Page 5

Оглавление Обращение к читателям . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Авторский коллектив . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Издательская группа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Как пользоваться руководством . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Список условных обозначений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ . . . . . . . Глава 1. Эстрогены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 2. Гестагены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 3. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 4. Агонисты гонадотропин%рилизинг%гормона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 5. Антагонисты гонадотропин%рилизинг%гормона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 6. Гонадотропины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 7. Антигонадотропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 8. Агонисты дофаминовых рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 9. Средства, повышающие тонус и сократительную активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 10. Средства, снижающие тонус и сократительную активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 11. Бисфосфонаты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 12. Родоразрешение естественным путем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Роды в затылочном предлежании (передний вид) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Роды в тазовом предлежании плода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Преждевременные роды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Несвоевременное излитие околоплодных вод . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Роды осложненные патологией пуповины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 13. Аномалии родовой деятельности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Слабость родовой деятельности (первичная и вторичная) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Слабость потуг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Стремительные роды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 14. Оперативное родоразрешение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Кесарево сечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Наложение акушерских щипцов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Вакуум экстракция плода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 15. Родовой травматизм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Разрыв вульвы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Разрыв влагалища . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гематома мягких тканей родовых путей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Разрыв промежности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Разрыв матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5


03.09.2005

12:33

Page 6

Выворот матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовые свищи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Повреждения лобклвого симфиза (лонного сочленения) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 16. Кровотечения при беременности, в родах, последовом и послеродовом периодах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Предлежание плаценты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты . . . . . . . . . . Кровотечение в последовом и раннем послеродовом периодах . . . . . . . . . . . . . Кровотечение в послеродовом периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Кровотечение в раннем послеродовом периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 17. Осложнения в послеродовом периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гипогалактия и агалактия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовые инфекционные заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовой эндометрит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовой тромбофлебит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовой мастит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Перитонит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Сепсис . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Септический шок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 18. Особенности течения беременности при инфекционных заболеваниях, протекающих с поражением половых органов . . . . . . . . . . . . . . . . . Бактериальный вагиноз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Генитальный герпес и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гонорея у беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный кандидоз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный микоплазмоз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Сифилис и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный трихомониаз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный хламидиоз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Цитомегаловирусная инфекция и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 19. ВИЧ%инфекция: профилактика передачи от матери ребенку . . . . . . . . . Глава 20. Токсикозы и гестозы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рвота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Внутрипеченочный холестаз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гестоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Острая жировая дистрофия печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . HELLP синдром . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 21. Плацентарная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 22. Железодефицитная анемия и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 23. Заболевания щитовидной железы и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса—Базедова) . . . . . . . . . . . . . . . . Гипотериоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Эндемический эутиреоидный зоб . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Тиреоидиты Аутоиммунный тиреоидит Хашимото . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовой тиреоидит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 24. Бронхиальная астма и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 25. Внебольничная пневмония и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 26. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и беременность . . . . . . . Глава 27. Сахарный диабет и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 28. Инфекции мочевыводящих путей у беременных и родильниц . . . . . . . Цистит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Пиелонефрит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6


03.09.2005

12:33

Page 7

Глава 29. Ведение беременных с единственной почкой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 30. Беременность при трансплантированной почке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 31. Лимфогранулематоз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 32. Невынашивание беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Угроза прерывания беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Привычное невынашивание беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 33. Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у девочек . . . . . . . . Глава 34. Воспалительные заболевания органов малого таза у девочек . . . . . . . . Глава 35. Вторичная аменорея у девочек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 36. Гипоталамический синдром пубертатного периода . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 37. Дисменорея у подростков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 38. Задержка полового развития . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Задержка полового развития центрального происхождения . . . . . . . . . . . . . . . . Задержка полового развития яичникового происхождения . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 39. Маточные кровотечения в пубертатном периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 40. Преждевременное половое развитие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 41. Формирующийся синдром поликистозных яичников . . . . . . . . . . . . . . . Глава 42. Функциональные кисты яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 43. Генитальный эндометриоз у подростков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 44. Вторичная аменорея у девочек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Маточная форма вторичной аменореи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Синдром резистентных яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Синдром истощения яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ятрогенные и аутоимунные формы яичниковой аменореи . . . . . . . . . . . . . . . . . Аменорея на фоне потери массы тела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Стрессовая аменорея . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Аменорея спортсменок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза . . . . . . . . . . . . Опухоли гипофиза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Синдром «пустого» турецкого седла . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 45. Гиперплазия эндометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 46. Гиперпролактинемия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 47. Климактерический период и менопауза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 48. Меноррагии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 49. Полип эндометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 50. Остеопороз в постменопаузе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 51. Синдром предменструального напряжения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 52. Фолликулярная киста яичника, киста желтого тела . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 53. Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде . . . . . . . . Глава 54. Гинекологические заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Бактериальный вагиноз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный кандидоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Генитальный герпес . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Папилломавирусная инфекция половых органов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный микоплазмоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Урогенитальный хламидиоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Экзо и эндоцервициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Эндометриоз шейки матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Воспалительные заболевания органов малого таза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7


03.09.2005

12:33

Page 8

Глава 55. Онкогинекология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рак влагалища . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рак наружных половых органов (вульвы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рак маточной трубы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рак тела матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рак шейки матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рак яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Саркома матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Трофобластическая болезнь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 56. Бесплодие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Бесплодие, обусловленное ановуляцией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гонадотропная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Синдром поликистозных яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Яичниковая недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Трубно перитонеальное бесплодие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Нарушение репродуктивной функции при доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 57. Депрессивные расстройства у женщин репродуктивного возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 58. Геморрагическая болезнь новорожденных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 59. Внутричерепные кровоизлияния . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 60. Гипоксически%ишемические поражения головного мозга у новорожденных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 61. Сердечно%сосудистые нарушения у новорожденных . . . . . . . . . . . . . . . . Застойная сердечная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Артериальная гипотония . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Открытый артериальный проток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 62. Врожденная пневмония . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 63. Желудочно%кишечные расстройства у новорожденных . . . . . . . . . . . . . Глава 64. Ишемическая нефропатия у новорожденных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 65. Наследственные нарушения обмена веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Врожденный гипотиреоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Фенилкетонурия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Синдром Видемана—Беквита . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Врожденная дисфункция коры надпочечников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 66. Кандидоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 67. Респираторный дистресс%синдром новорожденных . . . . . . . . . . . . . . . . . Глава 68. Бронхолегочная дисплазия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

КЛИНИКО%ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ А. Современные методы контрацепции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Комбинированные пероральные контрацептивы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Чистые прогестагены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Инъекционная контрацепция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Экстренная контрацепция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Внутриматочная контрацепция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Спермициды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . В. Применение витаминов во время беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8


03.09.2005

12:33

Page 9

РАЗДЕЛ III. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ . . . . . . . . . . . . . . . . Азивок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Актовегин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Анжелик . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ацербин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Вильпрафен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Виферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Вокадин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Вольтарен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гексикон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гинипрал . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ГиноТардиферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Диане35 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Диферелин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зитролид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Инфукол ГЭК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Йодоксид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Катеджель с лидокаином . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Клабакс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Клацид СР . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Клексан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Клеримед . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Кклимара . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Климен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Климодиен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Климонорм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Клиндацин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Компливит «Мама» для беременных и кормящих женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Кондилин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ливарол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Локоид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Люкрин депо . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . МагнеВ6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Магнерот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Макмирор комплекс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Медофлюкон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Миакальцик . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Микосист . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Микрогинон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мирамистин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мирена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Монтавит гель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Монурал . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Небилет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . НеоПенотран . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Остеогенон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9


03.09.2005

12:33

Page 10

Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Паузогест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Пелокс400 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Пимафуцин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Полижинакс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ренни . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ровамицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Роксид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Румикоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Спарфло . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Таваник . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Тантум роза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Тардиферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Тержинан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Тотема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Транзипег . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Триаклим . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Триквилар . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Фарматекс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Фемостон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ФерроФольгамма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Флемоксин Солютаб . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Фромилид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Хемомицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ципролет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Цифран ОД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Цифран СТ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Элевит Пронаталь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Элефлокс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Эпокрин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Эстримакс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Юнидокс Солютаб . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ярина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ПРИЛОЖЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Лекарственные средства, которые следует исключить или применять с осторожностью при беременности и лактации . . . . . . . . . . . . . . . . . .

УКАЗАТЕЛИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Указатель лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Указатель таблиц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Указатель рисунков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Указатель реферативных обзоров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10


03.09.2005

12:33

Page 11

Уважаемые читатели! При подготовке к печати томов серии «Рациональная фармакотерапия» авторы и ре дакторы тщательно проверяют рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, международные и торговые наименования, а также дозировки лекарственных средств для обеспечения полного соответствия информации о них стандартам, действующим на момент публикации каждого тома. Однако, для того чтобы учесть возможные изменения в рекомендуемых дозировках или противопоказаниях, методах диагностики или схемах лечения, которые могли про изойти после публикации тома, Издательство призывает читателей тщательно изу чать информацию, предоставляемую органами управления здравоохранением и дру гими уполномоченными организациями. Издательство не сертифицирует методики диагностики и лечения, а также лекарст венные средства, не проводит независимого анализа публикуемой информации, не ре комендует и не отстаивает ни одно из лекарственных средств, упоминаемых в издани ях серии «Рациональная фармакотерапия», и не может взять на себя ответственность за их неправильное применение и связанные с этим негативные последствия. Издание серии «Рациональная фармакотерапия» осуществляется при поддержке ве дущих фармацевтических компаний, являющейся абсолютно открытой и подразуме вающей публикацию в томах серии практических, научных или рекламных материа лов компанийспонсоров. Материалы, предоставленные компаниямиспонсорами или подготовленные на основе их информации, публикуются в виде примеров и дополнений к авторскому тексту. Содержание информационных материалов, представленных фармацевтическими ком паниямиспонсорами, не относится к авторскому тексту. В связи с этим редакторы дан ного тома за содержание таких материалов ответственности не несут, и высказывае мые в них мнения могут не совпадать с точкой зрения редакторов. Издательство будет благодарно читателям за любые отзывы и комментарии, а также сообщения о замеченных ошибках и опечатках. Все выявленные неточности будут опубликованы на сайте Издательства www.litterra.ru в разделе «Опечатки» и исправ лены в следующем издании серии «Рациональная фармакотерапия». Издательство «Литтерра»

11


03.09.2005

12:33

Page 12

Авторский коллектив Кулаков Владимир Иванович д.м.н., профессор, академик РАМН

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, директор

Серов Владимир Николаевич профессор, академик РАМН

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, заместитель директора по науке

Абакарова Патимат Рапиевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научный сотрудник · Современные методы контрацепции — с Т.Н. Бебневой, Е.В. Гогаевой, Е.А. Межевитиновой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Антонов Альберт Григорьевич д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение реанимации, интенсивной терапии новорожденных и выха живания маловесных, ведущий научный со трудник · Врожденная пневмония

Асецкая Ирина Львовна к.м.н.

РГМУ, кафедра клинической фармакологии, доцент · Гестагены

Астахова Наталья Александровна

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, аспирантка · Задержка полового развития — с К.М. Глухо вой, И.А. Киселевой, И.П. Мешковой, Е.В. Ува ровой

Асцатурова Ольга Роальдовна к.м.н.

Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, 2е акушерское отделение, врач · Воспалительные заболевания органов малого таза — с А.П. Никоновым

Байбарина Елена Николаевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение реанимации, интенсивной терапии новорожденных и выха живания маловесных, ведущий научный со трудник · Сердечнососудистые нарушения у новорож денных · Желудочнокишечные расстройства у ново рожденных · Ишемическая нефропатия у новорожденных

Байрамова Гюльдана Рауфовна

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, врач

12


03.09.2005

12:33

Page 13

к.м.н.

· Бактериалльный кандидоз — с В.Н. Прилепской

Балан Вера Ефимовна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, ведущий научный со трудник · Синдром предменструального напряжения — с В.П. Сметник · Урогенитальные расстройства в климакте рическом периоде

Баранов Игорь Иванович д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение ведения беременных с высоким инфекционным риском, ведущий научный сотрудник · ВИЧинфекция: профилактика передачи от матери ребенку

Бебнева Тамара Николаевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиническое отделение, научный сотрудник · Папилломавирусная инфекция половых орга нов — с В.Н. Прилепской, С.И. Роговской · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Е.В. Гогаевой, Е.А. Меже витиновой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Буркова Анна Сергеевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН интенсивной терапии новорожденных и выхаживания маловесных, старший научный сотрудник · Геморрагическая болезнь новорожденных · Внутричерепные кровоизлияния · Гипоксическиишимические поражения голо вного мозга у новорожденных · Наследственные нарушения обмена веществ

Бутарева Лариса Борисовна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, врач · Полип эндометрия

Быковская Оксана Валерьевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиническое отделение, научный сотрудник · Урогенитальный хламидиоз — с В.Н. Прилепской

Варламова Татьяна Михайловна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, лаборатория по изучению экстрагенитальной патологии, старший науч ный сотрудник · Заболевания щитовидной железы и беремен ность — с Л.Е. Мурашко, М.Ю. Соколовой, Т.Н. Сокур

13


03.09.2005

12:33

Page 14

· Сахарный диабет и беременность — с Л.Е. Мурашко, М.Ю. Соколовой, Т.Н. Сокур Веселова Наталия Михайловна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, врач высшей категории · Плацентарная недостаточность — с Е.В. Уваровой · Маточные кровотечения в пубертатном периоде — с Е.В. Уваровой

Волков Николай Иванович д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, ведущий научный сотрудник · Трубноперитонеальное бесплодие — с Л.В. Дубницкой, С.В. Куземиной

Гайнова Ирина Геннадьевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, научный сотрудник · Дисменорея у подростков — с Е.В. Уваровой

Гатаулина Рушана Газизовна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции жен щин, врач · Нарушение репродуктивной функции при доброкачественных опухолях и опухолевид ных образованиях яичников

Глухова Клавдия Михайловна

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинеколо гии детского и юношеского возраста, врач выс шей категории · Задержка полового развития — с Н.А. Астаховой, И.А. Киселевой, И.П. Мешковой, Е.В. Уваровой

Гогаева Елена Владимировна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научный сотрудник · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.А. Межевитиновой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Гуртовой Борис Львович д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение ведения беременных с высоким инфекционным риском, главный научный сотрудник · Послеродовые инфекционные заболевания — с А.И. Емельяновой · Бактериальный вагиноз и беременность — с А.И. Емельяновой

14


03.09.2005

12:33

Page 15

· Гонорея у беременных — с А.И. Емельяновой · Урогенитальный кандидоз и беремен ность — с А.И. Емельяновой · Урогенитальный микоплазмоз и беремен ность — с А.И. Емельяновой · Сифилис и беременность — с А.И. Емельяновой · Урогенитальный трихомониаз и беремен ность — с А.И. Емельяновой · Урогенитальный хламидиоз и беремен ность — с А.И. Емельяновой · Инфекции мочевыводящих путей у беремен ных и родильниц — с А.И. Емельяновой Демина Елена Андреевна к.м.н.

Онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН, отделение химиотерапии и гемобластозов, ведущий научный сотрудник · Лимфогранулематоз и беременность — с Р.Г. Шмаковым

Долженко Ирина Сергеевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, старший на учный сотрудник · Гипоталамический синдром пубертатного периода — с Е.В. Уваровой

Дубницкая Людмила Витальевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, врач · Трубноперитонеальное бесплодие — с Н.И. Волковым, С.В. Куземиной

Дуринян Эвелина Рубеновна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции, научный сотрудник · Бесплодие, обусловленное ановуляцией — с Т.А. Назаренко

Елохина Татьяна Богдановна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, лаборатория по изучению экстрагенитальной патологии, на учный сотрудник · Бронхиальная астма и беременность — с М.Ю. Соколовой · Внебольничная пневмония и беремен ность — с М.Ю. Соколовой

Емельянова Аида Ивановна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение ведения беременных с высоким инфекционным риском, старший научный сотрудник · Послеродовые инфекционные заболевания — с Б.Л. Гуртовым · Бактериальный вагиноз и беременность — с Б.Л. Гуртовым

15


03.09.2005

12:33

Page 16

· Гонорея у беременных — с Б.Л. Гуртовым · Урогенитальный кандидоз и беременность — с Б.Л. Гуртовым · Урогенитальный микоплазмоз и беремен ность — с Б.Л. Гуртовым · Сифилис и беременность — с Б.Л. Гуртовым · Урогенитальный трихомониаз и беремен ность — с Б.Л. Гуртовым · Урогенитальный хламидиоз и беременность — с Б.Л. Гуртовым · Инфекции мочевыводящих путей у беремен ных и родильниц — с Б.Л. Гуртовым Зайдиева Янсият Зайдилаевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, старший научный со трудник · Климактерический период и менопауза — с В.П. Сметник

Каменецкая Галина Яковлевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, лаборатория по изучению экстрагенитальной патологии, врачпсихоте рапевт · Депрессивные расстройства у женщин ре продуктивного возраста

Киселева Ирина Анатольевна

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, исполняющий обязанности по клинической работе, член ко миссии по госпитализации НЦАГиП РАМН, врач высшей категории · Задержка полового развития — с Н.А. Астаховой, К.М. Глуховой, И.П. Мешковой, Е.В. Уваровой · Функциональные кисты яичников — с Е.В. Уваровой · Генитальный эндометриоз у подростков — с Е.В. Уваровой

Козаченко Андрей Владимирович к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение оперативной гинекологии, старший научный сотрудник · Онкогинекология — с В.П. Козаченко

Козаченко Владимир Павлович д.м.н., профессор

Онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН, отделение онкогинекологии, заведующий · Онкогинекология — с А.В. Козаченко

Колода Дмитрий Евгеньевич

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, клиника эндокринологии, врачэндокринолог · Селективные модуляторы эстрогеновых ре цепторов — с Ю.А. Колода

16


03.09.2005

12:33

Page 17

· Агонисты дофаминовых рецепторов · Бисфосфонаты Колода Юлия Алексеевна

Куземина Светлана Вадимовна к.м.н.

Латыпова Нейлля Хусаиновна к.м.н.

Российская медицинская академия последип ломного образования, кафедра акушерства и ги некологии, врачгинеколог · Эстрогены · Агонисты гонадотропинрилизинггормона · Гонадотропины · Антигонадотропные средства · Применение витаминов во время беременности

Научный центр акушерства, гинекологии и пе ринатологии РАМН, научный сотрудник · Трубноперитонеальное бесплодие — с Н.И. Волковым, Л.В. Дубницкой Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, научный со трудник, врач высшей категории · Воспалительные заболевания вульвы и влага лища у девочек — с Е.В. Уваровой

Линевич Александр Юрьевич

Детская городская поликлиника № 30, консуль тационнодиагностическое отделение, врач кардиолог · Антагонисты гонадотропинрилизинггор мона

Марченко Лариса Андреевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, ведущий научный со трудник · Гиперпролактинемия

Межевитинова Елена Анатольевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиниче ское отделение, старший научный сотрудник · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.В. Гогаевой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Мешкова Ирина Петровна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, научный со трудник · Вторичная аменорея у девочек — с Е.В. Уваровой · Задержка полового развития — с Е.В. Уваровой, И.А. Киселевой, Н.А. Астаховой, К.М. Глуховой

17


03.09.2005

12:33

Page 18

· Преждевременное половое развитие — с Е.В. Уваровой · Формирующийся синдром поликистозных яичников — с Е.В. Уваровой Мурашко Людмила Евгеньевна д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение профилак тики и лечения патологии беременных, руково дитель отделения · Токсикозы и гестозы — с Т.Н. Сокур · Железодефицитная анемия и беремен ность — с С.Б. Петровой, М.Ю. Соколовой, Т.Н. Сокур · Заболевания щитовидной железы и беремен ность — с Т.М. Варламовой, М.Ю. Соколовой, Т.Н. Сокур · Сахарный диабет и беременность — с Т.М. Варламовой, М.Ю. Соколовой, Т.Н. Сокур · Беременность при трансплантированной почке — с Т.Н. Сокур

Назаренко Татьяна Алексеевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции, ве дущий научный сотрудник · Бесплодие, обусловленное ановуляцией — с Э.Р. Дуринян

Назарова Нисо Мирзоевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиниче ское отделение, старший научный сотрудник · Экзо и эндоцервициты — с В.Н. Прилепской · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.В. Гогаевой, Е.А. Межевитиновой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Никонов Андрей Павлович д.м.н., профессор

Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, 2е акушерское отде ление, руководитель отделения · Воспалительные заболевания органов малого таза — с О.Р. Асцатуровой

Орджоникидзе Нана Владимировна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение ведения беременных с высоким инфекционным риском, ведущий научный сотрудник · Генитальный герпес и беременность · Цитомегаловирусная инфекция и беременность

Петрова Светлана Борисовна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, лаборатория по изучению экстрагенитальной патологии, старший научный сотрудник · Железодефицитная анемия и беремен ность — с Л.Е. Мурашко, М.Ю. Соколовой, Т.Н. Сокур

18


03.09.2005

12:33

Page 19

· Ведение беременных с единственной почкой Прилепская Вера Николаевна д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиниче ское отделение, руководитель отделения · Бактериальный вагиноз — с Г.Р. Байрамовой · Урогенитальный кандидоз — с Г.Р. Байрамовой · Генитальный герпес — с Ф.С. Ревазовой · Папилломавирусная инфекция половых орга нов — с Т.Н. Бебневой, С.И. Роговской · Урогенитальный микоплазмоз — с И.Ю. Фо фановой · Урогенитальный хламидиоз — с О.В. Быков ской · Экзо и эндоцервициты — с Н.М. Назаровой · Эндометриоз шейки матки — с А.В. Тагие вой · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.В. Гогаевой, Е.А. Межевитиновой, Н.М. Назаровой, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Ревазова Фатима Сослановна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиниче ское отделение, научный сотрудник · Генитальный герпес — с В.Н. Прилепской

Роговская Светлана Ивановна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиниче ское отделение, врач · Папилломавирусная инфекция половых орга нов — с Т.Н. Бебневой, В.Н. Прилепской

Рубцова Екатерина Романовна

РУДН, кафедра общей и клинической фармако логии ФПК, доцент · Средства, повышающие тонус и сократи тельную активность миометрия · Средства, снижающие тонус и сократи тельную активность миометрия

Рындин Андрей Юрьевич к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение реанимации, интенсивной терапии новорожденных и выха живания маловесных, старший научный со трудник · Кандидоз · Респираторный дистресссиндром новорож денных · Бронхолегочная дисплазия

Сидельникова Вера Михайловна д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение профилак тики и лечения невынашивания беременности, руководитель отделения · Невынашивание беременности

Сметник

Научный центр акушерства, гинекологии

19


03.09.2005

12:33

Page 20

Вера Петровна д.м.н., профессор

и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, руководитель отделения · Вторичная аменорея у девочек · Климактерический период и менопауза — с Я.З. Зайдиевой · Остеопороз в постменопаузе — с С.В. Юреньевой · Синдром предменструального напряже ния — с В.Е. Балан

Соколова Марина Юрьевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, лаборатория по изу чению экстрагенитальной патологии, руководи тель лаборатории · Железодефицитная анемия и беремен ность — с Л.Е. Мурашко, С.Б. Петровой, Т.Н. Сокур · Заболевания щитовидной железы и беремен ность — с Т.М. Варламовой, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур · Бронхиальная астма и беременность — с Т.Б. Елохиной · Внебольничная пневмония и беременность — с Т.Б. Елохиной · Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и беременность · Сахарный диабет и беременность — с Т.М. Варламовой, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур

Сокур Татьяна Николаевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение профи лактики и лечения патологии беременных, ве дущий научный сотрудник · Токсикозы и гестозы — с Л.Е. Мурашко · Железодефицитная анемия и беремен ность — с Л.Е. Мурашко, С.Б. Петровой, М.Ю. Соколовой · Заболевания щитовидной железы и беремен ность — с Т.М. Варламовой, Л.Е. Мурашко, М.Ю. Соколовой · Сахарный диабет и беременность — с Т.М. Варламовой, Л.Е. Мурашко, М.Ю. Соколовой · Беременность при трансплантированной почке — с Л.Е. Мурашко

Стрижакова Мария Александровна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, старший науч ный сотрудник · Воспалительные заболевания органов малого таза у девочек — с Е.В. Уваровой

Тагиева Айгюнь Васифовна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклини ческое отделение, научный сотрудник

20


03.09.2005

12:33

Page 21

· Эндометриоз шейки матки — с В.Н. Прилепской Тагиева Тарана Теймуровна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиниче ское отделение, научный сотрудник · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.В. Гагоевой, Е.А. Межевитиновой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Е.В. Уваровой, В.В. Ягловым

Уварова Елена Витальевна д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологии детского и юношеского возраста, руководитель отделения · Плацентарная недостаточность — с Н.М. Веселовой · Воспалительные заболевания вульвы и вла галища у девочек — с Н.Х. Латыповой · Воспалительные заболевания органов малого таза у девочек — с М.А. Стрижаковой · Вторичная аменорея у девочек — с И.П. Мешковой · Гипоталамический синдром пубертатного периода — с И.С. Долженко · Дисменорея у подростков — с И.Г. Гайновой · Задержка полового развития — с Н.А. Астаховой, К.М. Глуховой, И.А. Киселевой, И.П. Мешковой · Маточные кровотечения в пубертатном периоде — с Н.М. Веселовой · Преждевременное половое развитие — с И.П. Мешковой · Формирующийся синдром поликистозных яичников — с И.П. Мешковой · Функциональные кисты яичников — с И.А. Киселевой · Генитальный эндометриоз у подростков — с И.А. Киселевой · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.В. Гогаевой, Е.А. Межевитиновой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, В.В. Ягловым

Фофанова Ирина Юрьевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, врач · Урогенитальный микоплазмоз — с В.Н. Прилепской

Чернуха Евгений Алексеевич д.м.н., профессор

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение ведения родов у женщин высокого риска, руководитель отделения · Родоразрешение естественным путем · Аномалии родовой деятельности · Оперативное родоразрешение

21


03.09.2005

12:33

Page 22

· Родовой травматизм · Кровотечения при беременности, в родах, по слеродовом и раннем послеродовом периодах · Гипогалактия и агалактия Чернуха Галина Евгеньевна д.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, ведущий научный со трудник · Гиперплазия эндометрия · Меноррагии

Шестакова Ирина Геннадьевна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, научный сотрудник · Фолликулярная киста яичника, киста жел того тела

Шмаков Роман Георгиевич к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение ведения беременных с высоким инфекционным риском, научный сотрудник · Лимфогранулематоз и беременность — с Е.А. Деминой

Юренева Светлана Владимировна к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, отделение гинекологи ческой эндокринологии, старший научный со трудник · Остеопороз в постменопаузе — с В.П. Сметник

Яглов Владимир Викторович к.м.н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научнополиклиническое отделение, врач акушергинеколог · Современные методы контрацепции — с П.Р. Абакаровой, Т.Н. Бебневой, Е.В. Гогаевой, Е.А. Межевитиновой, Н.М. Назаровой, В.Н. Прилепской, Т.Т. Тагиевой, Е.В. Уваровой

Научные редакторы Заводова Екатерина Витальевна Колода Юлия Алексеевна Султанова Елена Анатольевна Фролова Екатерина Анатольевна Издательская группа

22


03.09.2005

12:33

Page 23

Издательская группа Крестинский Юрий Александрович

Председатель Правления группы компаний «Бионика»

Мефодовский Владимир Анатольевич

Генеральный директор ЗАО «Издательство «Литтерра»

Зимина Ольга Владимировна

Директор проекта «Рациональная фармакотерапия»

Дятлова Наталья Генриховна

Ответственный секретарь

Заводова Екатерина Витальевна

Научный редактор

Колода Юлия Алексеевна


Султанова Елена Анатольевна


Фролова Екатерина Анатольевна


Соловова Мария Николаевна

Литературный редактор

Румянцева Ольга Юрьевна

Руководитель отдела предпечатной подготовки

Агадулина Любовь Анатольевна

Выпускающий редактор

Круглик Виталий Григорьевич

Редактор

Богачева Наталья Михайловна

Корректор

Беридзе Елена Вахтанговна

Ведущий оператор компьютерной верстки

23


24

03.09.2005

12:33

Page 24

Хомяков Сергей Анатольевич

Руководитель отдела маркетинга и продаж

Буравова Лариса Ивановна

Ассистент менеджера по продажам

Дубовенко Вячеслав Владимирович

Генеральный директор ОАО «Издательство «Бионика»

Лындина Марина Анатольевна

Художественный редактор

Надворская Наталия Георгиевна

Ведущий менеджер по полиграфии

Смирнов Юрий Николаевич

Менеджер по полиграфии

Сахно Дмитрий Александрович

Президент ЗАО «Агентство «Аарон Ллойд»

Шарапова Екатерина Александровна

Генеральный директор ЗАО «Агентство «Аарон Ллойд»

Моисеева Валентина Сергеевна

Руководитель проекта «Рациональная фармакотерапия»

Альперович Борис Рувимович

Научный редактор, к.м.н.

Бурдакова Юлия Олеговна

Менеджер по рекламе проекта РФТ

Мукин Константин Константинович


Хрусталева Юлия Олеговна


Akusherstvo_Titul_ctranica_25-.qxd

03.09.2005

12:34

Page 25

Как пользоваться руководством Все тома серии «Рациональная фарма котерапия» построены по единой струк туре, разработанной редакционным со ветом серии и издательством «Литтер ра». Ниже дана характеристика основ

ных разделов, справочноинформацион ного аппарата и отдельных элементов Ру ководства, посвященного рациональной фармакотерапии заболеваний в акушерст ве и гинекологии.

Основные разделы Раздел I. Клиническая фармакология средств, применяемых для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии Классы ЛС описаны по единой структуре, включающей следующие элементы: n механизм действия и фармакологические эффекты; n фармакокинетика; n место в терапии; n побочные эффекты и предостережения; n противопоказания ; Раздел II. Клинические рекомендации Заболевания описаны по единой струк туре, включающей следующие эле менты: n эпидемиология; n классификация; n этиология и патогенез; n клинические признаки и симптомы;

n

n n n n

n n

диагноз и рекомендуемые клинические исследования; дифференциальный диагноз; общие принципы лечения; оценка эффективности лечения; осложнения и побочные эффекты лечения; ошибки и необоснованные назначения; прогноз.

Раздел III. Описания лекарственных средств Описания упомянутых в Разделах I и II ЛС расположены в алфавитном порядке и включают их полную клиникофармако логическую характеристику. Приложение Сводная информация по особенностям при менения ЛС при беременности и кормле нию грудью. n новорожденные и дети;

Справочноинформационный аппарат Указатели описаний ЛС Внутри каждой статьи Разделов I и II помещены Указатели описаний ЛС,

содержащие следующую информа цию:

25


n

n

n

03.09.2005

группы и международные наименова ния ЛС, упомянутых в данной статье; торговые наименования ЛС (если наряду с упоминанием в статье МНН этого ЛС в Разделе III помещено его описание); ссылки на страницы Раздела III, где по мещены описания ЛС, упомянутых в данной статье.

Указатель международных и торговых наименований ЛС Содержит алфавитный список упомянутых в руководстве ЛС и служит для быстрого поиска синонимов ЛС. Также указываются раздел и глава, в которых упоминается дан ное ЛС. Указатели таблиц и рисунков Содержат перечни всех таблиц и рисун ков, помещенных в Разделах I и II, с ука занием страниц. Указатель рекламных материалов Содержит материалы, предоставленные компаниямиспонсорами или подготов ленные на основе их информации и опуб ликованные в Разделах I и II в виде при меров и дополнений к авторскому тексту, с указанием страниц.

12:34

Page 26

Схемы лечения В схемы лечения (схемы фармакотера пии) включены следующие элементы: наименование ЛС, доза, кратность и продолжительность приема, путь вве дения. Основные принципы построения схем лечения: n каждая схема начинается с новой строки; n в начале схемы указывается ЛС (ис пользуются только международные на именования ЛС или действующие ве щества для комбинированных ЛС); n знак «+» внутри схемы обозначает «не обходимое сочетание ЛС»; n знак «±» внутри схемы обозначает «возможное сочетание ЛС»; n схемы располагаются в алфавитном порядке, а слово «или» в конце каждой схемы означает, что схемы равнознач ны и нужно принимать одно из равно значных ЛС; n схемы сгруппированы по пути введе ния ЛС (схемы приема ЛС внутрь, схемы в/м или в/в введения и т.д.) и/или по продолжительности приема (схемы однократного приема ЛС, схе мы для ЛС, принимаемых в течение 3 сут и т.д.).

Однокомпонентная схема лечения

МНН указаны по алфавиту

26

Имипенем в/в 60 мг/кг/сут в 4 введения, 7 сут или Меропенем в/в 10—20 мг/кг 3 р/сут, 7 сут или Цефепим в/в 50 мг/кг 2 р/сут, 7 сут.

Означает, что нужно принимать одно из равнозначных ЛС


03.09.2005

12:34

Page 27

Двухкомпонентная схема лечения Уровень доказательности

Необходимое сочетание ЛС

D Ампициллин в/в или в/м 100 мг/кг/сут в 2 введения, 7 сут или Ампициллин/оксациллин в/в или в/м 200 мг/кг/сут в 2 введения, 7 сут + Нетилмицин в/в или в/м 6 мг/кг 1 р/сут, 7 сут.


Многокомпонентная схема лечения Уровень доказательности

Необходимое сочетание ЛС

В Левотироксин натрий внутрь ут ром за 30 мин до завтрака 100— 150 мкг 1 р/сут, длительно ± (уровень доказательности В) Калия йодид внутрь 200 мкг /сут, дли тельно.


Возможное сочетание ЛС

27


03.09.2005

12:34

Page 28

Уровни доказательности рекомендаций Особое внимание уделяется использова нию в серии данных систематических об зоров и других инструментов медицины, основанной на доказательствах; послед няя подразумевает применение совре менных статистически достоверных на

учных сведений для ведения конкретных пациентов. На основе такого рода сведений разра ботаны рекомендации, которые обознача ются в Руководстве соответствующими латинскими буквами (A, B, C, D):

А

Рекомендации подготовлены на осно ве метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний (ran domised controlled trials) или на осно ве данных одного рандомизированно го контролируемого клинического ис пытания

C

Рекомендации подготовлены на осно ве данных описательных исследова ний (nonexperimental descriptive studies): исследования «случайкон троль» (casecontrol studies), сравни тельные исследования (comparative studies), корреляционные исследова ния (correlation studies), одномомент ные исследования (crosssectional studies)

B

Рекомендации подготовлены на ос нове данных контролируемого не рандомизированного испытания или на основе данных испытания с высо ким уровнем дизайна (welldesigned quasiexperimental study), напри мер, когортные исследования (cohort studies)

D

Рекомендации подготовлены на осно ве исследований отдельных случаев (сase series, сase report, сlinical exam ples), консенсусов специалистов (con sensus opinion of authorities) и заклю чений экспертных комитетов (expert committee reports)

28


03.09.2005

12:34

Page 29

Список условных обозначений * ** ***

— лекарственные средства, не зарегистрированные в РФ — лекарственные средства, регистрация которых в РФ аннулирована — лекарственные средства, находящиеся в процессе регистрации в РФ

Обозначение материалов, представленных производителями ЛС и согласованных с редакторами Руководства

Обозначение оригинальных материалов производителей ЛС

29


03.09.2005

12:34

Page 30

Список сокращений PASреакция BE Сmax D2рецепторы FiO2 Нb HbA1c HBsAg HELLPсиндром HLAсистема ma константа MTHFR О2 PaО2 PaСО2 PIP r+k

SatO2 Т3 Т4 сТ3 сТ4 свободный тироксин VIN АВ АВР АГ АГС АД АДФ АК АКТГ АлАТ β2АМ АП

30

— метод выявления углеводов и дезоксирибонук леиновой кислоты с помощью реактива Шиффа — base excess (мера метаболического алкалоза) — максимальная концентрация — дофаминергические рецепторы — фракционная концентрация кислорода во вдыхаемой смеси — гемоглобин — гликозилированный гемоглобин — поверхностный антиген вируса гепатита В — H (hemolysis), EL (elevated liver enzyms), LP (low platelet count) — система гистосовместимости — максимальная амплитуда (показатель, характеризующий свойства сгустка крови) — метилентетрагидрофолатредуктаза — кислород — напряжение кислорода в артериальной крови — напряжение углекислого газа в артериальной крови — максимальное давление на вдохе — время коагуляции (период от начала рекальцификации крови или плазмы до образования первых прочных нитей фибрина) — насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом — трийодтиронин — тироксин — свободный трийодтиронин — интраэпителиальная неоплазия вульвы — атрофия влагалища — активированное время рекальцификации — артериальная гипертония — адреногенитальный синдром — артериальное давление — аденозиндифосфат — аминокислоты — адренокортикотропный гормон — аланинаминотрансфераза — β2адреномиметики — артериальный проток


АПФ АПЭ β2АР АС АсАТ АТ АТАТ АТФ АФП АЧТВ БА БВ БЛД ВА ВГ ВГВ ВГС ВДКН ВЖК ВЗОМТ ВИЧ ВМС ВОЗ ВП ВПГ ВПС ВПЧ ВХБ ВЧК ВЧОВ ВЭБ ГАМК ГАМП ГБН ГВЗ ГГ ГКС ГнРГ αГОДГ ГП ГСД ГСПГ ГСПП

03.09.2005

12:34

Page 31

— ангиотензинпревращающий фермент — аденоматозный полип эндометрия — β2адренорецепторы — алкалоиды спорыньи — аспартатаминотрансфераза — антибактериальная терапия — антитромбоцитарные антитела — аденозинтрифосфат — αфетопротеин — активированное частичное тромбопластиновое время — бронхиальная астма — бактериальный вагиноз — бронхолегочная дисплазия — вторичная аменорея — врожденный гипотиреоз — вирус гепатита В — вирус гепатита С — врожденная дисфункция коры надпочечников — внутрижелудочковое кровоизлияние — воспалительные заболевания органов малого таза — вирус иммунодефицита человека — внутриматочное средство/спираль — Всемирная организация здравоохранения — внебольничная пневмония — вирус простого герпеса — врожденный порок сердца — вирус папилломы человека — внутрипеченочный холестаз беременных — внутричерепное кровоизлияние — высокочастотная осцилляторная вентиляция — вирус ЭпштейнаБарр — γаминомасляная кислота — гиперактивный мочевой пузырь — геморрагическая болезнь новорожденных — гнойновоспалительные заболевания — генитальный герпес — глюкокортикоидные средства — гонадотропинрилизинггормон — αглютаминоксидегидрогеназа — гиперпролактинемия — гестационный сахарный диабет — глобулин, связывающий половые гормоны — гипоталамический синдром пубертатного периода

31


ГССПС ГТГ γГТГ ГЭ ДВСсиндром ДЖ ДМК ДМП ДН ДНК ДТЗ ДЦП ДЭАС ЕД ЕМ ЖДА ЖКТ ЗВУР ЗГТ ЗППП ЗПР ИБС ИВЛ ИЗСД ИН ИПТП ИСВ ИТП ИФА ИФО КЖТ КОЕ КОС КПК КС КТ КТГ КФК ЛГ ЛДГ ЛП ЛПВП

32

03.09.2005

12:34

Page 32

— глобулин, связывающий стероидные половые гормоны — гестационный транзиторный гипертиреоз — γглютамилтранспептидаза — гиперплазия эндометрия — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания — дефицит железа — дисфункциональные маточные кровотечения — депо медроксипрогестерона — дыхательная недостаточность — дезоксирибонуклеиновая кислота — диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса Базедова) — детский церебральный паралич — дегидроэпиандростерона сульфат — единицы действия — единица Монтевидео — железодефицитная анемия — желудочнокишечный тракт — задержка внутриутробного развития — заместительная гормональная терапия — заболевания, передающиеся половым путем — задержка полового развития — ишемическая болезнь сердца — искусственная вентиляция легких — инсулинозависимый сахарный диабет — ишемическая нефропатия — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — индекс состояния влагалища — индекс тромбодинамического потенциала — иммуноферментный анализ — инозитолфосфатолигосахариды — киста желтого тела — колониеобразующая единица — кислотноосновное состояние — комбинированные пероральные контрацептивы — климактерический синдром — компьютерная томография — кардиотокография — креатинфосфокиназа — лютеинизирующий гормон — лактатдегидрогеназа — люмбальная пункция — липопротеиды высокой плотности


ЛПНП ЛПОНП ЛС ЛУ МАО МК МКБ МКПП МПА МПКТ МРТ МТ МТИ НГН НМ НПВС 19НС НСГ НСТ НТ НТГ 19НТ НЭК ОАП ОВГ ОЖДПБ ОЖСС ОНН 17ОП ОПГгестоз ОПН ОПП ОПСС ОРВИ ОФВ1 ОЦК ОЦК ПАМГ ПВИ ПГ ПДГ ПДФ

03.09.2005

12:34

Page 33

— липопротеиды низкой плотности — липопротеиды очень низкой плотности — лекарственное средство (средства) — лимфатический узел (узлы) — моноаминоксидаза — мозговой кровоток — международная классификация болезней — маточное кровотечение в пубертатном периоде — медроксипрогестерон ацетат — минеральная плотность костной ткани — магнитнорезонансная томография — масса тела — медиастинальноторакальный индекс — нарушенная гликемия натощак — недержание мочи — нестероидные противовоспалительные средства — 19норстероиды — нейросонография — нестрессовый тест — насыщение трансферрина — нарушенная толерантность к глюкозе — 19нортестостерон — некротизирующий энтероколит — открытый артериальный проток — острый вирусный гепатит — острая жировая дистрофия печения беременных — общая железосвязывающая способность сыворотки — острая надпочечниковая недостаточность — 17оксипрогестерон — гестоз с отеками, протеинурией и артериальной гипертонией — острая почечная недостаточность — остеопороз в постменопаузе — общее периферическое сопротивление сосудов — острые респираторные вирусные инфекции — объем форсированного выдоха за 1ю секунду — объем циркулирующей крови — объем циркулирующей крови — плацентарный 1микроглобулин — папилломавирусная инфекция — простагландин — пируватдегидрогеназа — продукты деградации фибрина

33


ПЗ ПИ ПМ ПМС ПН ПОН ПОНРП ПП ППР ПРПО ПСВ ПСП ПТ ПЦР ПЭ РА РДС РКМФ РМЖ РНГА РНК РСК РЭ РЭА РЭПО СА125 СГГФГ СГЯ СД СИЯ СМЖ СМЭР СН СО СОЭ СПИД СПКЯ СРО СРЯ СШ ТБ ТБГ ТГ

34

03.09.2005

12:34

Page 34

— пузырный занос — протромбиновый индекс — послеродовой мастит — предменструальный синдром — плацентарная недостаточность — полиорганная недостаточность — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — предлежание плаценты — преждевременное половое развитие — преждевременный разрыв плодных оболочек — пиковая скорость выдоха — показатель страдания плода — послеродовой тиреоидит — полимеразная цепная реакция — полип (ы) эндометрия — реакция агглютинации — респираторный дистресссиндром — растворимые комплексы мономеров фибрина — рак молочной железы — реакция непрямой гемагглютинации — рибонуклеиновая кислота — реакция связывания комплемента — рак эндометрия — раковый эмбриональный антиген — рекомбинантный эритропоэтин — высокомолекулярный мембранный антиген — синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза — синдром гиперстимуляции яичников — сахарный диабет — синдром истощения яичников — спинномозговая жидкость — селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — сердечная недостаточность — стандартное отклонение — скорость оседания эритроцитов — синдром приобретенного иммунодефицита — синдром поликистозных яичников — свободнорадикальное окисление — синдром резистентных яичников — септический шок — трофобластическая болезнь — трофобластический βглобулин — триглицериды


ТГВ ТПО ТСГ ТТГ ТЭЛА УГМ УГР УЗИ УК УКЗ УТ УХ ФА ФЖЕЛ ФКГ ФКУ ФКЯ ФП αФП ФСГ ХГ βХГ ХЛНН ХПН ХС ЦИК ЦИН ЦМВ ЦМВИ ЦНС ЦСЖ ЧД чМГ ЧСС чХГ ШБК ЩЖ ЩФ ЭК ЭКГ ЭКО ЭхоКГ ЭхоЭГ ЭШМ ЭЭГ

03.09.2005

12:34

Page 35

— тромбоз глубоких вен — тиреоидная пероксидаза — тироксинсвязывающий глобулин — тиреотропный гормон — тромбоэмболия легочных артерий — урогенитальный микоплазмоз — урогенитальные расстройства — ультразвуковое исследование — урогенитальный кандидоз — узловой коллоидный зоб — урогенитальный трихомоноз — урогенитальный хламидиоз — фенилаланин — форсированная жизненная емкость легких — фонокардиография — фенилкетонурия — фолликулярная киста яичника — фибрилляция предсердий — αфетопротеин — фолликулостимулирующий гормон — хорионический гонадотропин — βсубъединица хорионического гонадотропина — хроническая легочная недостаточность недоношенных — хроническая почечная недостаточность — холестерин — циркулирующие иммунные комплексы — цервикальная интраэпителиальная неоплазия — цитомегаловирус — цитомегаловирусная инфекция — центральная нервная система — цереброспинальная жидкость — частота дыхания — человеческий менопаузальный гонадотропин — частота сердечных сокращений — человеческий хорионический гонадотропин — шейка бедренной кости — щитовидная железа — щелочная фосфатаза — экстренная контрацепция — электрокардиограмма, электрокардиография — экстракорпоральное оплодотворение — эхокардиография — эхоэнцефалография — эндометриоз шейки матки — электроэнцефалография

35


в/в в/м капс. м.ц. мг мес мин мкг мл мм нед п/к пор. р/сут рр рр д/ин. рр д/инф. рт. ст. сек ст. л. сут т.к. табл. фл. ч ч.л.

36

03.09.2005

12:34

Page 36

— внутривенно (ый) — внутримышечно (ый) — капсула — менструальный цикл — миллиграмм — месяц — минута — микрограмм — миллилитр — миллиметр — неделя — подкожно (ый) — порошок — раз в сутки — раствор — раствор для инъекций — раствор для инфузий — ртутного столба — секунда — столовая ложка — сутки — так как — таблица, таблетка — флакон — час — чайная ложка

Glava_1.qxd

06.09.2005

14:48

Page 37

РАЗДЕЛ I

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ CРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

Эстрогены Гестагены Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов Агонисты гонадотропин%рилизинг гормона Антагонисты гонадотропин%рилизинг гормона Гонадотропины Антигонадотропные средства Агонисты дофаминовых рецепторов Средства, повышающие тонус и сократительную активность миометрия Средства, снижающие тонус и сократительную активность миометрия Бисфосфонаты

Glava_1.qxd

06.09.2005

14:48

Page 38

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 1. Эстрогены Указатель описаний ЛС Натуральные эстрогены 17βJэстрадиол Эстрадиола валерат Эстрадиола пропионат Эстриол Эстрогены конъюгированные (лошадиные) Синтетические эстрогены Местранол Этинилэстрадиол

Эстрогены относятся к наиболее часто применяемым в медицине ЛС. Применение ЛС, в состав которых вхо дят эстрогены, позволяет успешно проводить плани рование семьи (соответственно, уменьшает частоту абортов, вторичного бесплодия и материнской смерт ности) и существенно улучшает качество жизни жен щин в постменопаузе. Классификация: выделяют натуральные и синтети ческие эстрогены. Натуральные эстрогены включают эстрадиол, эфи ры эстрогенов, эстриол и конъюгированные эстрогены. Последние получают из мочи жеребых кобыл. Конъюги рованные эстрогены представляют собой смесь эстро на сульфата, эквилина и эквилинина. Синтетические эстрогены синтезируют путем вве дения этинильной (для получения этинилэстрадиола) и метильной (для получения местранола) группы соот ветственно в 17е и 3е положения ароматического кольца эстрадиола.

Механизм действия и фармакологические эффекты Эстрогены, как и все стероидные гормоны, проникают через плазматическую мембрану клеток и связывают ся со специфическими ядерными рецепторами. Рецеп торы обладают доменом, связывающим лиганды, с по мощью которого они образуют комплексы с эстрогена ми, и доменом, связывающим ДНК, который обладает высоким сродством к определенным участкам ДНК в промотерном регионе геновмишеней и с высокой спе цифичностью связывается с ними. В результате этого взаимодействия изменяются транскрипция матрич ной РНК и синтез белка, что в конечном итоге обуслов ливает многочисленные эффекты эстрогенов. Эстрогены оказывают пролиферативный эффект на клетки эндометрия, эпителий влагалища и мочеиспу скательного канала. По механизму отрицательной обратной связи препараты эстрогенов в составе ком бинированных с прогестагенами контрацептивов по давляют выработку гонадотропинрилизинггормона (ГнРГ), в результате чего снижается синтез гонадотро пинов и отсутствует овуляторный пик лютеинизи рующего гормона. У женщин в постменопаузе эстрогены снижают выраженность климактерических нарушений. Эстрогены тормозят резорбцию костной ткани, уве личивают уровень липопротеидов высокой плотности

38

Glava_1.qxd

06.09.2005

14:48

Page 39

Глава 1. Эстрогены

и снижают уровень липопротеидов низ кой плотности, повышают уровень три глицеридов, но снижают общий уровень холестерина в крови. В печени эстрогены повышают синтез транскортина, тирок синсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего стероидные половые гор моны (ГССПГ). Кроме того, эстрогены по вышают синтез печенью фибриногена, VII, VIII, X и XI факторов свертывания, что приводит к повышению свертываемо сти крови.

Фармакокинетика Наиболее часто эстрогены принимают внутрь, однако существуют формы для в/м, трансдермального и интравагиналь ного введения. В плазме крови натуральные эстро гены связываются преимущественно с ГССПГ, а синтетические эстрогены — с альбумином. В печени эстрадиол подвергается быст рой биотрансформации. Период полувы ведения составляет несколько минут. Большая часть метаболитов выводится из организма с мочой, меньшая — с желчью. Эстрогены подвергаются энтерогепатиче ской рециркуляции, что необходимо учи тывать при одновременном приеме анти биотиков, подавляющих кишечную фло ру и в результате ослабляющих действие эстрогенов. Этинилэстрадиол ввиду мень шей печеночной биотрансформации вы водится из организма медленнее. Местра нол за счет отщепления метильной группы быстро превращается в печени в этинил эстрадиол, который и является его актив ной формой.

Место в терапии Синтетические эстрогены наиболее час то используются в комбинации с прогес тагенами в составе комбинированных оральных контрацептивов. ЛС характе ризуются высокой эффективностью, простотой применения и обратимостью действия.

Комбинированные пероральные кон трацептивы (КПК) широко применяются как для предупреждения нежелатель ной беременности, так и с целью профи лактики и лечения многих гинекологиче ских заболеваний. На фоне приема КПК стабилизируется менструальный цикл, нормализуются продолжительность и ин тенсивность менструальноподобного кро вотечения, снижается частота дисфунк циональных маточных кровотечений. Гор мональные контрацептивы уменьшают проявление первичной дисменореи и ову ляторных болей. Отмечено благоприят ное влияние этих ЛС на проявления предменструального синдрома. При при менении КПК снижается риск развития рака яичников и эндометрия, доброкаче ственных опухолей молочной железы, вос палительных заболеваний органов мало го таза, внематочной беременности. ЛС, содержащие натуральные эстроге ны, используются для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в пре и постменопаузе, при посткастра ционном синдроме, гипогонадотропном гипогонадизме и первичной недостаточно сти яичников. Как правило, для снижения риска раз вития гиперплазии и рака эндометрия используют комбинацию натуральных эстрогенов с прогестагенами. Женщинам после гистерэктомии показаны чистые эстрогены. В настоящее время основными показа ниями к применению ЗГТ у женщин в пре и постменопаузе являются выра женные вазомоторные, вегетативные и эмоциональнопсихические расстрой ства, приводящие к снижению качества жизни больных, а также выраженные симптомы урогенитальной атрофии. При этом ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопау зы, а при снижении выраженности пере численных симптомов лечение можно по степенно отменить еще раньше. В случае преобладания патологии уро генитального тракта оптимально местное (в виде крема или влагалищных свечей) применение эстриола, оказывающего вы раженное кольпо и уротропное действие.

39

Glava_1.qxd

06.09.2005

14:48

Page 40


Побочные эффекты и предостережения При приеме эстрогенов могут отмечаться болезненность молочных желез, тошнота, головная боль, изменение настроения, межменструальные кровянистые выде ления, отеки и незначительное увеличе ние массы тела. Перечисленные эффекты носят, как правило, преходящий характер. При применении препаратов эстрогенов возрастает риск развития желчнокамен ной болезни, тромбозов и тромбоэмболий. С осторожностью назначают препара ты эстрогенов пациенткам с нарушения ми функции печени, почек, сердечносо судистыми заболеваниями, мигренью, бронхиальной астмой, эпилепсией, пор фирией, гиперкальциемией.

40

Противопоказания Противопоказаниями к приему эстрогенов служат тромбоэмболические заболевания, тромбоз глубоких вен, сосудистые заболе вания, артериальная гипертония, ишеми ческая болезнь сердца, инсульт в анамнезе, осложненный сахарный диабет, злокаче ственные опухоли репродуктивной систе мы и молочных желез, неясной этиологии кровотечения из влагалища, тяжелые на рушения функции печени, цирроз, острый вирусный гепатит, головные боли с выра женной локальной неврологической симп томатикой, активное курение в возрасте старше 35 лет, беременность. Прием эстрогенов при лактации неже лателен, т.к. снижает количество грудного молока.

Glava_2.qxd

06.09.2005

14:48

Page 41

Глава 2. Гестагены

Глава 2. Гестагены Указатель описаний ЛС Аллилэстренол** Дидрогестерон Дюфастон Левоноргестрел Мирена Линестренол Медроксипрогестерон Норгестрел** Норгестимат* Прогестерон микронизированный Утрожестан Тиболон Хлормадинон* Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон Эстрадиол/диеногест Климодиен Эстрадиол/дроспиренон Анжелик Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм Эстрадиол/норэтистерон Паузогест Эстрадиол/ципротерон Климен Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 Логест Фемоден Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет Регулон Этинилэстрадиол/диеногест Жанин Этинилэстрадиол/дроспиренон Ярина Этинилэстрадиол/ левоноргестрел Микрогинон Триквилар Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35

Начало истории изучения гестагенов относится к кон цу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подав ляет овуляцию, а применяться гестагены стали в на чале XX в., после того как в 1934 г. был выделен нату ральный гестаген — прогестерон. В начале 50х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. — нор этистерон, в 1952 г. — норэтинодрел), после чего гес тагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения менор рагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка ис пользовать норэтинодрел для контрацепции, но рево люционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), со держащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции. Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время син тезировано большое количество синтетических геста генов, что открывает широкие возможности для инди видуального выбора гормонального ЛС для контрацеп ции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эс трогенов ограничен — это один синтетический эстроген для контрацепции — этинилэстрадиол и один нату ральный — 17βэстрадиол — для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19нортестостерона (19НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17гидроксипрогестерона, структурно связанные с про гестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1). Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов Группа Производные 19;нортестостерона: n с этинильным радикалом у С17: — производные эстрана

— производные гонана

n

без этинильного радикала у ·С17

Примеры

Линестренол Норэтинодрел Норэтистерон (норэтиндрон) Тиболон Этинодиола диацетат Гестоден Дезогестрел Левоноргестрел Норгестимат Норгестрел Диеногест

41

Glava_2.qxd

06.09.2005

14:48

Page 42


Таблица 2.1 (окончание) Группа

Примеры

Производные прогестерона

Дидрогестерон Мегестрол (ацетат)* Медрогестон* Медроксипрогестерон (ацетат) Номегестрол* Промегестон* Хлормадинон (ацетат) Ципротерон (ацетат)

Производные спиролактона

Дроспиренон

Для клинициста химическая класси фикация гестагенов не имеет практиче ского значения, поскольку гестагены одного класса могут существенно раз личаться по спектру своих клинико фармакологических эффектов. С клини ческой точки зрения важно разделение гестагенов на андрогенные и антиандро генные, метаболически нейтральные и не нейтральные, а также по силе геста генного эффекта и влиянию на эндоме трий (защита от пролиферативного вли яния эстрогена).

Механизм действия и фармакологические эффекты Гестагены относятся к стероидным гор монам. Биологические эффекты обус ловлены их взаимодействием со стеро идными рецепторами. Первой структу рой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, явля ется плазматическая мембрана. При свя зывании гестагенов с мембранными ре цепторами происходит изменение функ ционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение ак тивности ферментов, образования вто ричных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецеп торами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов.

42

Проникая внутрь клетки, гестагены свя зываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические из менения в органахмишенях — геномные эффекты гестагенов. Развиваются ге номные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток. Существует 5 типов стероидных ре цепторов: для эстрогенов, гестагенов, ан дрогенов, глюкокортикоидов и минера локортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепто ров, что определяет особенности их дей ствия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминерало кортикоидное действие; медроксипроге стерон ацетат (МПА) — с глюкокортико идными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активно стью; ряд гестагенов связываются с анд рогенными рецепторами. Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следу ющем: n вызывает секреторную трансформа цию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия; n участвует в регуляции гипоталамоги пофизарнояичниковой системы по ме ханизму обратной связи; n способствует образованию густой и вяз кой цервикальной слизи; n снижает активность гладкой мускула туры матки и половых путей; n определяет подъем базальной темпе ратуры во второй фазе менструально го цикла; n стимулирует рост молочных желез, под готавливает их к секреции; n влияет на обменные процессы в орга низме женщины (преобладают катабо лические эффекты); n обладает свойствами антагониста аль достерона; n имеет антиэстрогенный эффект.

Glava_2.qxd

06.09.2005

14:48

Page 43


Фармакокинетика В таблице 2.2 представлена фармаколо гическая активность синтетических гес тагенов. Основными фармакологическими эф фектами синтетических гестагенов яв ляются следующие: n гестагенный эффект — способность вызывать секреторные изменения под готовленного эстрогеном эндометрия и способность подавлять выброс ЛГ, что приводит к блокаде овуляции. По гес тагенной активности производные 17ги дроксипрогестерона равны или незна чительно превосходят эффект нату рального прогестерона, а производные 19НТ значительно сильнее прогесте рона; n слабый эстрогенный эффект есть у нор этистерона и тиболона, поскольку при их первичном прохождении через пе

n

n

чень образуются метаболиты с эстро генной активностью (способные связы ваться и активировать эстрогенные ре цепторы); антиэстрогенный эффект отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19НТ. Это может иметь значение при ЗГТ, поскольку снижает благоприят ное действие эстрогенов; андрогенный эффект имеется у произ водных 19НТ (за исключением диено геста). Принято считать, что у наиболее современных 19НС — дезогестрела, гестодена, норгестимата остаточная андрогенность не имеет клинического значения, особенно если они исполь зуются в низких дозах в сочетании с эстрогенами. Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные сто роны. К отрицательным моментам от

Таблица 2.2. Фармакологическая активность1 гестагенов Гестаген

Прогестерон

Эффекты Гестаген; ный

Эстроген; Антиэстро; Андроген; Антиандро; Антимине; ный генный ный генный ралокортико; идный

+

–

+

–

+/–

+

–

+

–

+++

_

Производные прогестерона Ципротерон

+

Дидрогестерон

+

–

+

–

–

–

МедроксипроJ гестерон

+

–

+

(+)

–

–

Хлормадинон

+

–

–

–

+

–

Производные 19;нортестостерона Норэтистерона ацетат +

+

+

+

–

–

Линестренол

+

+

+

+

–

–

Левоноргестрел

+

–

+

+

–

–

Дезогестрел

+

–

+

(+)

–

–

Гестоден

+

–

+

(+)

–

(+)

Норгестимат

+

–

+

(+)

–

–

Тиболон

+

+

–

+

–

–

Диеногест

+

–

–

–

+

–

–

–

–

+

++

Производное спиронолактона Дроспиренон

+

1 «–» — отсутствие активности; «(+)» — слабая; «+» — умеренная; «++» — сильная; «+++» — очень сильная.

43

Glava_2.qxd

06.09.2005

14:48

Page 44


n

носятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положитель ному действию эстрогенов на сердечно сосудистую систему при ЗГТ. Клиниче ски благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабо сти, астенизации, гипотонии, сниже нии либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ. Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их дей ствие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атероген ных липопротеидах — липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных — липопротеидах вы сокой плотности (ЛПВП), кроме того, мо жет повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липи дов влияют гестагены, обладающие анд рогенной активностью. Клинически зна чимые изменения липидов могут про изойти при применении производных 19НТ, особенно назначаемых в боль ших дозах и длительно. Производные 17гидроксипрогестерона дидрогесте рон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов; антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона и хлормадинона, относительная актив ность которых составляет соответствен но 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благо приятным свойством гестагенов, по скольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состо яниях у женщин (акне, себорея, гирсу тизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не пре пятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антианд рогенная активность гестагенов обус ловлена несколькими механизмами: — блокированием выработки гонадо тропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;

44

— прямым блокированием андроген ных рецепторов; — ингибированием активности 5αре дуктазы, которая переводит тесто стерон в более активный дигидроте стостерон; — в сочетании с этинилэстрадиолом по вышением уровня глобулина, связы вающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андроге нов из связи с ГСПС; n антиминералокортикоидный эффект имеется только у одного прогестагена — дроспиренона. Дроспиренон конкурент но ингибирует альдостероновые рецеп торы канальцев почек, блокируя взаи модействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренин ангиотензинальдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота по бочных реакций, обусловленных за держкой жидкости: отечность, нагруба ние молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменст руального синдрома. Кроме того, анти минералокортикоидный эффект дрос пиренона позволяет контролировать ар териальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ. Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостат ки. Более однородной является группа производных 19НТ с этинильным радика лом; их общими свойствами являются: n высокая биодоступность при приеме внутрь; n короткий период полувыведения; n выраженное гестагенное влияние на эндометрий; n надежное подавление овуляции; n хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэст радиолом. Все гестагены этой группы, за исключе нием диеногеста, имеют остаточную анд рогенность, которая уменьшается от эст ранов к гонанам. Особыми свойствами среди производ ных 19НТ обладает диеногест: он сочета ет свойства производных 19НТ и прогес

Glava_2.qxd

06.09.2005

14:48

Page 45


терона и выделяется в особый класс «гиб ридных» гестагенов. Благодаря значитель ной модификации молекулы и отсутствию этинильного радикала он лишен андроген ности и, напротив, обладает антиандроген ным эффектом, благодаря чему метаболи чески нейтрален. Влияние диеногеста на эндометрий сравнимо с эффектом 19НС; он обеспечивает надежную защиту эндо метрия при ЗГТ. Антигонадотропный эф фект диеногеста соспоставим с таковым производных прогестерона, для подавле ния овуляции требуется доза 2 мг/сут. Ди еногест имеет благоприятные фармакоки нетические параметры, не оказывает от рицательного влияния на печень. Группа производных прогестерона очень разнородна по своей химической струк туре и эффектам; фактически каждый гестаген уникален по своим характери стикам. Вопреки распространенному мне нию, наличие антиандрогенной активно сти не является общим свойством гестаге нов этой группы (табл. 2.2); дидрогестерон не имеет какоголибо эффекта, а медрок сипрогестерон обладает слабой андроген ностью. К общим свойствам гестагенов этой группы можно отнести более слабый, чем у производных 19НТ, гестагенный эффект и вследствие этого необходимость использования более высоких доз как для подавления овуляции, так и для защиты эндометрия при ЗГТ. Преимущества про изводных прогестерона заключаются в

минимальном влиянии на показатели об мена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС и, как следствие, в метаболической нейтральности. Наиболее благоприятный клиникофар макологический профиль среди всех гес тагенов имеет дроспиренон, который соче тает гестагенную, антиандрогенную и ан тиминералокортикоидную активность. Дроспиренон обеспечивает надежную кон трацепцию и защиту эндометрия; метабо лически нейтрален; за счет антиандроген ного эффекта улучшает состояние кожи и волос и благоприятно влияет на липиды крови. Антиминералокортикоидный эф фект препятствует задержке натрия и во ды, что уменьшает риск развития побоч ных эффектов, улучшает переносимость и приемлемость препаратов, а также обес печивает терапевтические преимущества (лечение предменструального синдрома; контроль АД).

Фармакокинетика Фармакокинетика гестагенов изучена не достаточно, особенно это касается произ водных прогестерона. Следует иметь в ви ду, что основные фармакокинетические показатели производных 19НТ получены при их совместном применении с этинил эстрадиолом. Данные о фармакокинетике гестагенов представлены в таблице 2.3.

Метаболизм

Период достиже; ния максимальной концентрации, ч

Период полувы; ведения, ч

Путь элиминации


Биодоступность, %

Гестаген

Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов

—

В печени

1—4

6,1 < 7 ммоль/л); — нарушенная толерантность к глюко зе (НТГ) (венозная плазма натощак < 7, через 2 ч — > 7,8 < 11,1 ммоль/л); — сахарный диабет — > 7 натощак, че рез 2 ч — > 11,1 ммоль/л. n

Этиология

n

410

СД является полиэтиологическим заболе ванием. Имеют значение: наследственная предрасположенность, аутоиммунные за болевания, ожирение, атеросклеротиче ские изменения сосудов поджелудочной железы, заболевания, вызывающие по вреждение островков Лангерганса под желудочной железы (острый и хрониче ский панкреатит, опухоли и кисты подже лудочной железы), психическая и физи ческая травмы, инфекции.

Патогенез Нормальная беременность характери зуется как инсулинорезистентностью, так и компенсаторной гиперактивно стью βклеток. Во время беременности, осложненной нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность воз растает, ухудшается транспорт инсули на, увеличиваются инсулинорецептор ные и пострецепторные дефекты, возни кает гиперинсулинемия у матери и у пло да. Результатом гиперинсулинемии и ги пергликемии является отложение жира у матери и макросомия плода. При нормальной беременности повы шение инсулинорезистентности выра жается в снижении действия инсулина на 50% в конце III триместра. Для ком пенсирования этого состояния усилива ется функция βклеток в 3 раза по срав нению с реакцией βклеток на то же количество глюкозы до беременности. Баланс между сниженной чувствитель ностью к инсулину и повышенной про дукцией инсулина обеспечивает гомео стаз глюкозы. Снижение действия инсулина во время беременности объясняется 3 факторами: n снижением кровотока; n уменьшением трансэндотелиального транспорта инсулина между капилля рами и клеткамимишенями; n пострецепторным дефектом. Несмотря на то что еще нет точного объ яснения механизма, было сделано пред положение, что подавляется нормальное

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 411

Глава 28. Сахарный диабет и беременность

фосфорилирование белков, которое про исходит в глюкозотранспортных молеку лах. Этот пострецепторный дефект мо жет быть связан с ожирением, возник шим до беременности. Постепенное уве личение как инсулинорезистентности, так и секреции инсулина проявляется ги перинсулинемией. При СД во время беременности повыша ется риск развития многоводия. Патогенез многоводия напрямую зависит от поли урии плода, степени реакции его водной оболочки на повышенное содержание глю козы в околоплодных водах, поскольку глюкоза проникает через плацентарный барьер. Снижается гормонопродуциру ющая функция плаценты, ухудшается ма точноплацентарное кровообращение. Внутриутробную гибель плода при мно говодии связывают с нарастанием асфик сии, вызванной ишемией плаценты в ре зультате механического давления около плодных вод. При крупном плоде, кетоаци дозе, сосудистых заболеваниях и гестозе риск перинатальной смерти возрастает. Важнейшей причиной гибели новорож денных является синдром дыхательной недостаточности. Гиперинсулинемия ин гибирует синтез легкими плода легочного сурфактанта, изза чего легкие новорож денного не могут расправиться и выпол нять дыхательную функцию.

Клинические признаки и симптомы В развитии СД выделяют 3 стадии: n потенциальный СД, при котором име ется лишь предрасположенность к раз витию заболевания (неблагоприятная наследственность или масса тела при рождении 4,5 кг и более); n латентный СД, который выявляется с помощью теста на толерантность к глюкозе; n явный СД, при котором имеются харак терные клинические и биохимические симптомы заболевания. Характерные клинические признаки по являются при выраженных нарушениях толерантности к глюкозе.

Больных беспокоит: сухость во рту; n полиурия; n слабость, снижение трудоспособности; n повышенный аппетит; n кожный зуд, зуд в промежности; n пиодермии, грибковые поражения кожи; n головные боли, нарушения сна, раздра жительность; n боли в области сердца, в икроножных мышцах. У беременных могут выявляться нару шения толерантности к глюкозе с кли ническими признаками, присущими СД типа 1 (с быстрым, бурным развитием и возникновением кетоацидоза при деком пенсации) или СД типа 2 (с медленным развитием и отсутствием яркой симпто матики, преимущественно у тучных боль ных с наследственной предрасположен ностью). Клиническая картина при ГСД схожа с таковой при СД типа 2. У тучных молодых женщин в период беременности нарушение толерантности к углеводам клинически протекает очень легко. Они не предъявляют характерных для СД жалоб, или эти симптомы прояв ляются слабо и не вызывают тревоги у бе ременной. Независимо от выраженности наруше ний углеводного обмена даже при незна чительной гипергликемии у матери риск развития диабетической фетопатии у плода велик. Опасность СД для матери: n беременность утяжеляет течение СД и способствует раннему развитию ослож нений — ретинопатии, нефропатии и нейропатии; n при любой форме СД повышен риск развития гипогликемии и кетоаци доза; n часто развиваются осложнения бере менности: многоводие (20—60%), гестоз (30—70%); n частота послеродовых осложнений (уро генитальные, респираторные, раневые и эндометрические) в 5 раз выше; n часто встречается недостаточность лак тации, связанная со сниженной секре цией лактотропного гормона, а также n

411

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 412

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

с недоразвитием молочных желез, вы званным пониженной секрецией эстро генов и прогестерона во время беремен ности. Опасность СД для плода: n пороки развития (повышение риска в 2—4 раза); n самопроизвольный аборт (у 15—30% бе ременных) вследствие гипергликемии на ранних сроках (до 20—27 недель) бе ременности; n макросомия плода; n внутриутробная задержка развития плода; n гипоксия или внутриутробная гибель плода; n неонатальные осложнения (респира торный дистресссиндром, гипоглике мия). Частота развития осложнений зависит от типа СД. При СД типа 1 более чем у 40% больных наблюдается многоводие. Вероятность появления крупного плода составляет около 25%. Гестоз наблюда ется у 30% пациенток. СД типа 2 приво дит к многоводию у 15% беременных, гестоз возникает в 13 случаях из 100. У женщин с ГСД многоводие встречает ся в 22 случаях из 100, 25% беременно стей сопровождаются гестозом, форми рование крупного плода наблюдается у 25% пациенток.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Для выявления ранних нарушений угле водного обмена необходимо проведение скринингового обследования, особенно лиц, имеющих следующие факторы рис ка развития ГСД: n возраст матери старше 30 лет; n СД (прежде всего СД типа 2) у близких родственников; n ожирение и гиперлипидемия; n нарушенная толерантность к глюкозе; n крупный плод и многоводие в анамнезе; n глюкозурия в анамнезе или во время данной беременности; n неблагоприятный акушерский анамнез: самопроизвольные аборты, особенно на

412

поздних сроках, врожденные аномалии, мертворождение. Основным методом диагностики СД слу жит определение уровня глюкозы в плазме крови. Все беременные должны быть обследованы (определение уровня глюкозы натощак) при первичном обра щении и особенно между 24й и 28й не делями беременности. При уровне глюко зы в плазме натощак более 5,3 ммоль/л необходимо проводить скрининговые тес ты: с 50 г глюкозы или с пищевой нагруз кой, 3часовой тест с нагрузкой 100 г глю козы. Если результаты часового перорально го теста на толерантность к глюкозе в пределах нормы, его повторяют на сроке беременности 24—28 недель. Если обна ружены отклонения от нормы, назначают 3часовой пероральный тест на толерант ность к глюкозе со 100 г глюкозы. Часовой пероральный тест на толе рантность к глюкозе с 50 г глюкозы. Тест заключается в определении уровня глю козы плазмы через 1 ч после приема 50 г глюкозы внутрь. Тест можно проводить не натощак. При наличии противопоказа ний к приему глюкозы можно использо вать тест на толерантность к глюкозе с пищевой нагрузкой (всего 400 ккал) или со смесью моно и полисахаридов (Polycose). Кровь для определения уровня глюко зы плазмы берут из вены. Можно опреде лять содержание глюкозы в капиллярной крови с помощью тестполосок (визуаль ных или используя глюкометр), однако чувствительность этих методов ниже. Нормальные показатели теста: нато щак — < 5,3 ммоль/л, через 1 ч — < 7,8 ммоль/л. При отклонении от нормы результатов одночасового перорального теста на толе рантность к глюкозе с 50 г глюкозы или с пищевой нагрузкой диагноз диабета бере менных подтверждают с помощью 3ча сового перорального теста на толерант ность к глюкозе со 100 г глюкозы. Метод проведения теста: исходный уровень глю козы в крови определяют натощак, через 12 ч после приема пищи. Затем беремен ная принимает 100 г глюкозы, растворен

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 413


ной в 500 мл воды. Через 1, 2 и 3 ч уровень глюкозы в крови определяют повторно. Критерии выявления ГСД на основании 3часового перорального теста на толе рантность к глюкозе со 100 г глюкозы: нато щак — > 5,3 ммоль/л, через 1 ч — > 10, че рез 2 ч — > 8,6, через 3 ч — > 7,8 ммоль/л. При превышении уровня глюкозы в лю бых двух пробах ставят диагноз ГСД. Ес ли уровень глюкозы превышает нормаль ный лишь в одной из проб, тест повторяют через 2 недели. Отклонение от нормы одного из показателей трехчасового перо рального теста на толерантность к глюкозе расценивают как нарушение толерантно сти к глюкозе. При этом высок риск мак росомии плода и связанных с ней ослож нений. Терапия — диета. Если результаты 3часового перорального теста на толе рантность к глюкозе в норме, повторное исследование показано на сроке 32— 34 недели при наличии хотя бы одного из факторов риска (см. ранее). При отсутст вии факторов риска — гликемия натощак. Следует помнить, что при беременности повышается секреция инсулина, поэтому уровень глюкозы натощак может быть снижен на 0,5—1 ммоль/л. После приема пищи выраженность гипергликемии обыч но выше, чем у небеременных. Часто бе ременность сопровождается изменениями фильтрационной функции почек, приво дящими к глюкозурии. Для оценки состояния углеводного об мена после родов (через 3—6 месяцев) ис пользуют стандартный тест на толерант ность к глюкозе с 75 г глюкозы.

Дифференциальный диагноз Клиникоанамнестический и лаборатор ный методы обследования позволяют проводить дифференциальную диагнос тику всех форм СД.

Клинические рекомендации Тактика наблюдения женщин, страда ющих СД, заключается в достижении пол ной его компенсации в период, предшест

вующий беременности, и на всем ее про тяжении. Имеет значение нормализация не только углеводного, но и липидного об мена путем адекватной инсулинотерапии в сочетании с рациональным питанием. Придерживаются следующих правил лечения СД у беременных: n при СД типа 1 продолжают лечение ин сулином; n при СД типа 2 отменяют пероральные сахароснижающие препараты. Способ лечения — диетотерапия; n при ГСД лечение начинают с диетоте рапии. Если уровень глюкозы натощак превышает 5,3 ммоль/л, а через 1 ч по сле еды — > 7,8 ммоль/л на фоне со блюдения диеты, то начинают лечение инсулином.

Диетотерапия Правильно составленный режим питания помогает поддерживать нормальный уро вень глюкозы в крови, является источни ком энергии, минеральных солей и витами нов. Беременной рекомендуют соблюдать диету из расчета, чтобы энергетическая ценность суточного рациона составляла не более 30—35 ккал/кг, т.е. в среднем около 2000 ккал/сут. Наиболее рацио нальным и физиологическим является 6разовый прием пищи. Обязательным условием служит исключение легкоусво яемых углеводов (сахар, сладкие соки, кондитерские изделия, варенье, мед).

Инсулинотерапия Основным медикаментозным методом ле чения СД во время беременности являет ся инсулинотерапия. Для оценки эффективности лечения ежедневно в домашних условиях опреде ляют уровень глюкозы в крови натощак и через 1 ч после каждого приема пищи. При гипергликемии натощак или повы шении уровня глюкозы в крови через 1 ч после приема пищи более 7,8 ммоль/л на значают инсулин. Использование многократных введений инсулина позволяет быстро нормализо вать обменные процессы и длительно поддерживать стойкую компенсацию. Приблизительно 25% женщин с ГСД нуж

413

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 414


даются в инсулинотерапии для достиже ния нормогликемии, причем использует ся не менее двух инъекций инсулина в сутки (применяют либо инсулин коротко го действия 4—5 р/сут, либо сочетания инсулина короткой и средней продолжи тельности действия — 2 инъекции). Воз можно использование комбинированных препаратов инсулина. Во время беременности рекомендует ся использовать только генноинженер ные инсулины человека (инсулин раство римый, инсулинизофан, инсулин двух фазный). Возможность применения при беремен ности некоторых препаратов инсулина и их аналогов представлена в таблице 28.1. Расчет суточной потребности в инсу лине: СД типа 1 до зачатия и в I тримест ре — 0,5 ЕД/кг массы тела, во II и III три местрах — 0,7 ЕД/кг массы тела. Распределение суточной дозы: n 2/ суточной дозы вводят перед завтра 3 ком (соотношение инсулина короткого

действия к инсулину средней продол жительности действия 1:2); n 1/ cуточной дозы вводят перед ужином 3 (соотношение инсулина короткого дей ствия к инсулину средней продолжи тельности действия 1:1). Во время беременности нужно поддер живать разные уровни глюкозы в крови натощак — в пределах 3,3—5,6 ммоль/л, а после еды — в пределах 5,6— 7,2 ммоль/л. Эти уровни глюкозы обеспе чивают нормальное развитие плода. Обязательное условие успешного веде ния беременности — ежедневный само стоятельный контроль уровня глюкозы в капиллярной крови с помощью тестпо лосок или глюкометра. Чтобы оценить эффективность лечения за 1—2 месяца, определяют гликированный гемоглобин (НbА1с). Поскольку обмен веществ во время беременности неустойчив, требу ется частая коррекция режима инсули нотерапии. Поэтому уровень глюкозы в крови нужно определять несколько раз

Таблица 28.1. Возможность использования в период беременности и лактации некоторых инсулинов человека и их аналогов Препарат

Характеристика

Использование в период беременности и лактации

Инсулин растворимый биосинтетический человеческий

Инсулин короткой продолжительности действия

Без ограничений

Суспензия инсулина изофана человеческого

Инсулин средней продолжительности действия

Без ограничений

Инсулин аспарт

Аналог инсулина человека ультракороткого действия

Опыт применения во время береJ менности ограничен. В экспериJ менте не выявлено различий между эмбриотоксичностью и тераJ тогенностью инсулина аспарт и человеческого инсулина. В период лактации — без ограничений

Инсулин лизпро

Аналог инсулина человека ультракороткого действия

Опыт применения во время беременности и при лактации ограничен

Инсулин гларгин

Аналог инсулина человека длительного действия

Опыт применения во время береJ менности ограничен. Течение и исход беременности у пациенток не отличались от таковых у береJ менных с СД, получавших другие препараты инсулина

414

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 415


в сутки. При коррекции доз инсулина ориентируются на уровни глюкозы в крови натощак. Кроме того, необходимо следить за уровнем глюкозы в крови по сле приема пищи: это позволяет преду предить макросомию плода. Чтобы пре дотвратить ночную гипогликемию и рас светную гипергликемию, вечернюю дозу инсулина средней длительности дейст вия лучше вводить не перед ужином, а перед сном. Некоторые беременные с СД типа 1 нуждаются в более интенсивном лечении. В таких случаях используют режимы многократных инъекций (3—5 инъекций в сутки) либо носимые дозаторы инсулина. Необходимо отметить некоторые осо бенности течения СД в разные сроки бе ременности, что требует коррекции инсу линотерапии: n в I триместре беременности происхо дит улучшение течения болезни, умень шается уровень глюкозы в крови, по вышается чувствительность тканей к инсулину. Это приводит к гипоглике мии, поэтому доза инсулина должна быть уменьшена на 1/3. Уменьшение потребности в инсулине связано с уси ленным потреблением глюкозы пло дом. В этом периоде требуется строгий контроль состояния углеводного обме на. Следует принимать меры для пре дупреждения развития гипогликемии и кетоацидоза; n с 15й недели беременности наблюда ется ухудшение течения болезни и рост гипергликемии, что может привести к кетоацидозу и прекоме. Результатом контринсулярного влияния плацентар ных гормонов является рост потребно сти в инсулине, поэтому дозы инсулина необходимо увеличивать; n начиная с 32й недели беременности и до самых родов вновь возможно некото рое улучшение в состоянии здоровья больной и появление гипогликемии. В этот период доза инсулина может быть уменьшена на 20—30%. Улучше ние течения диабета на этой стадии связано с влиянием инсулина на плод в организме матери, а также с повышен ным потреблением плодом глюкозы, ко

торая поступает через плаценту из ма теринской крови. Дальнейшее ведение. При родах проис ходят значительные колебания уровня глюкозы в крови. На фоне глубоких эмо циональных потрясений, под воздействием боли и страха возможно развитие гипер гликемии и ацидоза. Утомление женщи ны, вызванное большими физическими нагрузками при родах, может привести к гипогликемии. Сразу после родов уровень глюкозы в крови быстро снижается, затем ее коли чество постепенно растет. Максимально низкий уровень глюкозы в крови прихо дится на 2—3й дни после родов, в этот период доза инсулина должна быть ми нимальной. Затем необходимо постепен но увеличивать количество инсулина та ким образом, чтобы к 7—10му дням по слеродового периода вернуться к дозе, обычной для пациентки. Динамика патологического процесса у женщин, больных СД, требует периоди ческого наблюдения в стационаре для коррекции доз инсулина. Целесообразной считается госпитализация беременных в следующие сроки: n в первые недели беременности, когда нужно оценить степень заболевания и компенсировать СД; n в 20—24ю недели, когда риск развития обострения наиболее велик; n в 32ю неделю, когда решается вопрос о методе родоразрешения.

Родоразрешение При недостаточно компенсированном СД или при развитии осложнений в течение беременности рекомендуется досрочное родоразрешение на 37—38й неделе геста ции. Показаниями к досрочному консерва тивному родовозбуждению являются: n гестоз; n нарастающее многоводие; n повторные гипогликемические состоя ния; n явные нарушения жизнедеятельности плода. До 37й недели необходимость в родораз решении возникает только при угрозе жизни и здоровью матери или плода.

415

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 416


Нередко возникает необходимость при менения кесарева сечения. Почти в 62% беременностей у больных СД требуется оперативное родоразрешение. Показания к выполнению кесарева сечения: n прогрессирующая ретинопатия — по явление свежих множественных крово излияний; n лабильное течение СД со склонностью к кетоацидозу; n нарастание признаков нефропатии с развитием почечной недостаточности; n прогрессирующая гипоксия плода при невозможности естественных родов или при сроке беременности менее 36 недель; n тяжелый гестоз; n тазовое предлежание крупного плода; n гигантский плод; n кровотечение, вызванное предлежани ем или отслойкой плаценты; n поперечное или косое положение плода; n узкий таз роженицы; n рубцы на матке. При ведении родов у больных СД следует помнить: n энергоресурсы женщины ограничены. Затянувшиеся роды вызывают сла бость родовых сил, поэтому продолжи тельность родов не должна превышать 10 ч, в противном случае переходят к оперативному родоразрешению путем кесарева сечения; n роды сопровождаются повышенным риском для ребенка, поэтому требуются постоянное наблюдение за плодом и про филактика асфиксии; n при родах возможно нарастание гестоза; n отрицательные эмоции, боль и утомле ние могут вызвать декомпенсацию СД: кетоацидоз и гипогликемию; n роды могут быть осложнены несвое временным отхождением вод, первич ной и вторичной слабостью родовых сил, нарастающей гипоксией плода. К концу родов часто развивается ас фиксия, затруднено выведение плече вого пояса в связи с крупными разме рами плода, поэтому второму периоду родов следует уделять повышенное внимание.

416

Оценка эффективности лечения Критериями компенсации углеводного обмена являются: n уровень глюкозы в крови натощак 3,5— 5,3 ммоль/л; n уровень глюкозы в крови после еды 5— 7,8 ммоль/л; n уровень HbA 1c менее 6,5%.

Осложнения и побочные эффекты лечения Передозировка препаратов инсулина про является гипогликемией различной сте пени выраженности.

Ошибки и необоснованные назначения Пероральные сахароснижающие препа раты (сульфаниламиды, биагуаниды) беременным противопоказаны, т.к. они проникают через фетоплацентарный ба рьер и могут вызывать уродства плода. Кроме того, у беременных с СД имеются более широкие показания к инсулиноте рапии. При подборе адекватной инсулинотера пии следует ориентироваться на уровень глюкозы в крови, а не на выраженность глюкозурии (принимается во внимание снижение почечного порога во время бе ременности). СД требует строгого контро ля, т.к. потребность в инсулине у беремен ных меняется в зависимости от гестаци онного срока.

Прогноз После родов у 98% беременных ГСД исче зает и уровень глюкозы в крови нормали зуется. Если же этого не происходит, ста вят диагноз не ГСД, а СД (чаще всего ти па 2). Если после родов женщина нуждается в продолжении инсулинотерапии, следует думать о СД типа 1, возникшем во время беременности.

03Glava_28_409-417.qxd

22.09.2005

16:50

Page 417


Литература 1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кре минская В.М. Лечение сахарного диабе та и его осложнений: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005. 2. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диа бетологию: Руководство для врачей. М.: Берег, 1998. 3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003. 4. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, бе ременность и диабетическая фетопа тия. М.: Медицина, 2001. 5. Шехтман М.М., Варламова Т.М., Бур дули Г.М. Заболевания эндокринной си стемы и обмена веществ у беремен ных. М.: ТриадаХ, 2001.

6. Эндокринология. Под ред. Н.М. Лавина: Практика, 1999. 7. Garducci A.A., Corrado F. Glucose to lerance and insulin secretion in pregnancy. Diabet. Nutr. Metabol. 1999; 4: 264—270. 8. Garner P. Revue article. Type 1 diabetes mellitus and pregnancy. Lancet. 1995; 346: 157—161. 9. Girling J., Dornhorst A. Гестационный ди абет. Рус. мед. журн., 1996; 9: 551—553. 10. Lepereq I., Timsit J. Diabetes and preg nancy. Ann. Med. Interne. (Paris). 1999; 5: 419—424. 11. Siebers J.V., Qnaas L., Rasenack R. Prog nose der Schwangerschaft bei Diabetes mellitus. Geburtsch. rauenheilk. 1986; 9: 625—630. 12. ZunigaGonzales S.A. Diabetes and preg nancy. Ginec. Obstet. Med. 1998; 66: 221— 226.

417

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 418


Глава 29. Инфекции мочевыводящих путей у беременных и родильниц Цистит . . . . . . . . . . . . . . . . . . .419 Пиелонефрит . . . . . . . . . . . .422

418

Среди экстрагенитальных заболеваний у беременных и родильниц наиболее часто встречаются инфекцион новоспалительные заболевания мочевых путей. По локализации выделяют: n инфекции верхних мочевых путей (пиелонефрит); n инфекции нижних мочевых путей (цистит, уретрит). Высокая частота инфицирования мочевых путей у женщин в период гестации объясняется различными факторами: n особенностями анатомического строения и топогра фии мочевых путей у женщин: короткий мочеиспус кательный канал (уретра), близкое расположение его к влагалищу и прямой кишке, которые в высокой степени колонизированы микроорганизмами; n нарушением уродинамики мочевых путей вслед ствие: — функциональных причин, обусловленных гормо нальными изменениями на фоне беременности; — механических факторов (например, сдавление мочеточников беременной маткой); n инфекционными поражениями половых органов; n снижением иммунитета, обусловленным гестацион ным процессом и наличием очагов хронической ин фекции в организме. Инфекция мочевых путей у женщин чаще всего имеет восходящий характер, микроорганизмы из пери анальной области и влагалища проникают в уретру и мочевой пузырь, а далее вследствие пузырномоче точниковых, пиелотубулярных и пиеловенозных реф люксов — в почку. Своевременная диагностика и эффективная терапия цистита и бессимптомной бактериурии — один из наи более эффективных способов профилактики развития гестационного пиелонефрита.

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 419

Глава 29. Инфекции мочевыводящих путей у беременных и родильниц

Цистит Указатель описаний ЛС Амоксициллин Флемоксин Солютаб . . . .1042 Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . .1015 Ампициллин Ампициллин/сульбактам Растительные уросептики Фосфомицин Монурал . . . . . . . . . . . . . . .997 Фуразолидон Цефуроксим

Цистит — воспалительные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря, сопровождающиеся на рушением его функции.

Эпидемиология Цистит — наиболее распространенная форма мочевой инфекции как в период беременности, так и вне ее. Около 20—25% женщин переносят цистит в той или иной форме, 10% страдают хроническим рецидивиру ющим циститом.

Классификация По клиническому течению выделяют острый и хрони ческий цистит. У беременных наиболее часто встреча ется острый цистит.

Этиология и патогенез Острый неосложненный цистит, как правило, вызыва ется микроорганизмами одного вида. Наиболее часты ми возбудителями являются следующие микроорга низмы: n Esherichia coli (70—90% случаев); n Staphylococcus saprophyticus (10—12%); n редко другие представители семейства Entero bacteriaceae (Proteus spp., Klebsiella spp., Ente robacter spp., Enterococcus faecalis и др.), Candida spp., Chlamydia trachomatis, микоплазмы. Мочевой пузырь чаще всего инфицируется через уре тру микроорганизмами из кишечника и нижних отде лов полового тракта (восходящая инфекция). Инфекция может быть занесена при катеризации мочевого пузыря в процессе родов, после них и в по слеоперационном периоде. Кроме того, возможен лимфогенный путь инфици рования мочевого пузыря при воспалительных про цессах тазовых органов (эндометрит, сальпингоофо рит, параметрит и др.). В развитии цистита немаловажную роль играют на рушения функции мочевого пузыря, обусловленные беременностью: n снижение тонуса; n увеличение емкости;

419

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 420


повышенная смещаемость. Стаз мочи увеличивает восприимчивость мочевых путей к инфекции. Неосложненный цистит не оказывает существенного влияния на течение бере менности, однако он часто является пер вым клиническим проявлением пиелонеф рита, мочекаменной болезни, инфекцион ных поражений половых органов, которые приводят к осложненному течению бере менности.

n

Клинические признаки и симптомы Основные симптомы острого цистита сле дующие: n частое, малыми порциями, болезненное, с ощущениями рези и жжения мочеис пускание; n императивные позывы к мочеиспус канию; n боль в надлобковой области, усилива ющаяся при пальпации и наполнении мочевого пузыря; n у ряда пациенток отмечается повыше ние температуры тела до субфебриль ных цифр; n слабость; n снижение трудоспособности. Длительность клинических проявлений при остром цистите обычно составляет 5—7 суток. Для хронического цистита характерны те же симптомы, что и для острого, одна ко они гораздо менее выражены.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз цистита может быть установлен на основании характерной клинической кар тины заболевания и данных анализа мочи. Рекомендуемые методы обследования при остром цистите: n клинический анализ крови (выявляется незначительный лейкоцитоз, непосто янно); n общий анализ мочи (характерны лейко цитурия, эритроцитурия, бактериурия,

420

умеренная протеинурия, повышение числа эпителиальных клеток); n микробиологическое исследование (по сев мочи с идентификацией возбудите лей и определением их чувствительно сти к основным противомикробным ЛС); n УЗИ мочевого пузыря (определяется утолщение стенок мочевого пузыря и негомогенность его содержимого). При хроническом цистите как с диагнос тической, так и с лечебной целью может проводиться цистоскопия, при которой выявляются отек, гиперемия, кровоточи вость, неровность слизистой оболочки за счет участков утолщения, участки, по крытые фибринозногнойными налетами, изъязвления. При рецидивирующем цистите необхо димо дополнительное исследование для исключения сопутствующей патологии: n УЗИ почек и органов малого таза; n определение уровня глюкозы в сыво ротке крови.

Дифференциальный диагноз Дизурию при остром цистите следует дифференцировать от уретрита и вуль вовагинита. Для уретрита характерны болезненное мочеиспускание и выделения из уретры. Уретрит может сочетаться с цервицитом или бартолинитом. Наиболее частыми причинами уретрита являются урогени тальный хламидиоз, урогенитальный ми коплазмоз или гонорея. При вульвовагините наблюдаются зуд и жжение в области наружных по ловых органов, усиливающиеся при мо чеиспускании, выделения из влагали ща. Наиболее частой причиной вульво вагинита являются генитальный герпес, урогенитальный кандидоз, урогениталь ный микоплазмоз, урогенитальный хла мидиоз.

Клинические рекомендации Основное место в лечении цистита при надлежит противомикробным ЛС.

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 421


Выбор ЛС в большинстве случаев осу ществляют эмпирически на основании данных о преобладающих возбудителях, их чувствительности к антибиотикам. У беременных при выборе ЛС необходи мо учитывать срок беременности и возмож ное отрицательное влияние на плод, у ро жениц — поступление ЛС в молоко. Как правило, предпочтение отдают сле дующим ЛС: Амоксициллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут, 7 сут или Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2—3 р/сут, 7 сут или Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 7 сут или Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут, 7 сут или Цефуроксим внутрь 0,25 г 3 р/сут, 7 сут ± Растительные уросептики внутрь 3 р/сут, 7 сут.

Во II—III триместрах беременности и после родов в качестве альтернативы пе речисленным ЛС могут назначаться сле дующие ЛС: Фосфомицин внутрь 3 г, однократно или Фуразолидон внутрь 0,1 г 4 р/сут, 7 сут.

В отсутствие эффекта от проведенного лечения в течение 5—7 суток возможны повторные курсы антибактериальной те рапии длительностью до 14 суток.

Оценка эффективности лечения Критерии излечения: n исчезновение клинических проявле ний; n нормализация анализов мочи.

Осложнения и побочные эффекты лечения Наиболее частым побочным эффектом применения противомикробных ЛС явля ются аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованно назначение противоми кробных ЛС без учета их возможного от рицательного влияния на плод (котри моксазол, фторхинолоны, аминогликози ды и др.).

Прогноз Прогноз благоприятный. Однако в отсут ствие лечения цистита и бессимптомной бактериурии возможна восходящая ин фекция и развитие пиелонефрита.

421

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 422


Пиелонефрит Указатель описаний ЛС Антигистаминные ЛС Дифенгидрамин Кетотифен Мебгидролин Прометазин Хифенадин Хлоропирамин Детоксицирующие ЛС Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000 Декстроза Натрия хлорид Повидон/натрия хлорид/калия хлорид/кальция хлорид/магния хлорид/натрия гидрокарбонат Противомикробные ЛС Азтреонам Амоксициллин Флемоксин Солютаб . . . . . . .1042 Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Ампициллин Ампициллин/сульбактам Бензилпенициллин Гентамицин Джозамицин Вильпрафен . . . . . . . . . . . . . . .940 Имипенем/циластатин Карбенициллин Левофлоксацин Таваник . . . . . . . . . . . . . . . . . .1026 Элефлокс . . . . . . . . . . . . . . . .1051 Меропенем Налидиксовая кислота Нетилмицин Нитрофурантоин Оксолиновая кислота Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . . . .957 Пефлоксацин Пелокс#400 . . . . . . . . . . . . . . .1011 Пипемидовая кислота Растительные уросептики Фуразолидон Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Цефуроксим Ципрофлоксацин Ципролет . . . . . . . . . . . . . . . .1048 Цифран ОД . . . . . . . . . . . . . . .1049 Ципрофлоксацин/тинидазол Цифран СТ . . . . . . . . . . . . . . .1050

422

Пиелонефрит — неспецифическое инфекционно воспалительное заболевание почек с преимущест венным поражением интерстициальной ткани и ча шечнолоханочной системы.

Эпидемиология Пиелонефрит является наиболее частой клинической формой (до 10—12%) среди патологических процессов в почках, наблюдаемых у беременных и родильниц. У каждой третьей из них пиелонефрит возникает впервые во время беременности или в послеродовом периоде.

Классификация В зависимости от длительности течения воспали тельного процесса и клинических проявлений выде ляют следующие формы пиелонефрита: n острый: — серозный; — гнойный: диффузный гнойный; очаговый гнойный (деструктивный); n апостематозный; n абсцесс почки; n карбункул почки; n хронический.

Этиология и патогенез Воспалительный процесс в почке может развиваться во время беременности, родов или в послеродовом пе риоде. При пиелонефрите преимущественно (примерно у 70—80% пациенток) высеваются следующие микроор ганизмы семейства Enterobacteriaceae: n Esherichia coli; n Klebsiella spp.; n Proteus spp. Реже выявляют Enterococcus faecalis и Pseudomonas aeruginosa. Наряду с перечисленными возбудителями пиелоне фрит могут вызывать Candida spp., Chlamydia tra chomatis, вирусы и микоплазмы.

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 423


При остром пиелонефрите из мочи паци енток чаще всего выделяют монокультуру возбудителя, при хроническом процессе обнаруживаются ассоциации микроорга низмов, формирующиеся в результате су перинфекции, возникшей при катетери зации или применении инвазивных мето дов исследования. Инфицирование почки чаще всего про исходит восходящим путем из нижних мочевых путей или гематогенным — при существовании в организме внепочечного очага. К возникновению пиелонефрита в гес тационном периоде предрасполагает на рушение уродинамики мочевых путей и кровообращения в почках. Начиная с ранних сроков беременности у 80% здоровых женщин возникают функ циональные изменения мочевых путей, проявляющиеся снижением тонуса и ги покинезией мочеточников. На этом фоне развиваются пузырномочеточниковые рефлюксы, повышается внутрилоханоч ное давление, возникают пиеловенозные и пиелотубулярные рефлюксы, приводя щее к проникновению мочи, микробов, токсинов в ткань почки, что предраспола гает к развитию острого пиелонефрита. Пиелонефрит оказывает неблагоприят ное влияние на течение беременности и состояние плода, отмечается значитель ная частота гестозов, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, хронической фетоплацентарной недоста точности, хронической гипоксии плода, внутриутробного инфицирования плода и осложненного течения периода адапта ции у новорожденного. В свою очередь прогрессирующая бере менность провоцирует обострение пиело нефрита, учащение приступов почечной колики.

Клинические признаки и симптомы Чаще всего пиелонефрит возникает на 22—28й неделе беременности. Острый пиелонефрит характеризуется внезапным началом, высокой температу

рой тела, ознобами, выраженной интокси кацией с наличием характерных локаль ных симптомов: болей в поясничной обла сти, соответствующих стороне поражения, иррадиирующих в верхнюю часть живота, паховую область, половые губы, бедро. Для серозного пиелонефрита харак терны менее выраженные клинические проявления, однако на практике зачас тую разграничить серозный и диффуз ный гнойный пиелонефрит не представ ляется возможным. Наиболее тяжело пиелонефрит проте кает при сочетании с другими заболева ниями мочевой системы: мочекаменной болезнью, аномалиями развития верхних мочевых путей, нефроптозом и др. При сочетанной патологи отмечаются частые рецидивы, тяжелые формы гесто за и ухудшение функционального состоя ния почек. В современных условиях пре обладают латентно протекающие формы хронического пиелонефрита, сопровож дающиеся неоднократными рецидивами в период беременности. Единственными признаками хрониче ского пиелонефрита могут быть бессимп томная бактериурия и пиурия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования У женщин с заболеванием почек на про тяжении всей беременности, начиная с ранних сроков, необходимо тщательное наблюдение за функциональным состоя нием почек и течением беременности. Диагностика пиелонефрита во время беременности основывается на данных: n анамнеза; n клинического обследования; n лабораторных исследований; n УЗИ почек; n хромоцистоскопии; n рентгенологических исследований (про изводят перед операцией на мочевых путях для более точной диагностики ло кализации процесса и степени пораже ния почек). Рекомендуемые лабораторные методы исследования:

423

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 424


общий и биохимический анализ крови (для острого пиелонефрита характерны лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом нейтрофилов, анемия, гипопротеине мия, диспротеинемия, возможно незна чительное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови); n общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко: — острый пиелонефрит — пиурия, бак териурия, протеинурия менее 1 г/л (при протеинурии более 1 г/л необ ходимо исключить присоединив шийся гестоз), микрогематурия; — хронический пиелонефрит — непо стоянная бактериурия, лейкоциту рия более 10—15 в поле зрения; n бактериологическое исследование мочи с последующей идентификацией возбу дителя, определением степени микроб ной обсемененности (для большинства бактерий диагностически значим титр 105 КОЕ/мл и более) и чувствительно сти выделенной микрофлоры к основ ным противомикробным ЛС; n проба Зимницкого и проба Реберга (для оценки функции почек). УЗИ почек позволяет определить разме ры почек, толщину коркового слоя, вы явить дилатацию чашечнолоханочной системы и сопутствующие заболевания почек (аномалии развития, опухоли, кам ни, гидронефроз и др.). n

Дифференциальный диагноз Нередко клиническая картина острого пиелонефрита может симулировать кар тину острого аппендицита, холецистита, гриппа и других заболеваний, что часто приводит к диагностическим и тактиче ским ошибкам. Пиелонефрит у родильниц может быть расценен как послеродовая инфекция.

Клинические рекомендации Основные принципы терапии острого ге стационного пиелонефрита:

424

восстановление нарушенного пассажа мочи (катетеризация, стентирование мочеточника, чрескожная пункционная нефростомия); n антибактериальная терапия (эмпири ческая или с учетом выявленных возбу дителей); n симптоматическая терапия (дезинток сикационная, спазмолитическая, по по казаниям — введение анальгетиков); n при необходимости применяют эффе рентные методы детоксикации; n применение антигистаминных ЛС. Проводят тщательное наблюдение за те чением беременности, состоянием матери и плода, профилактику гипоксии и гипо трофии плода. При появлении признаков, свидетель ствующих о снижении функции почек, дозу вводимого ЛС необходимо умень шить в 2—4 раза. При проведении тера пии необходимо учитывать, что в 40% случаев пиелонефрит сочетается с други ми заболеваниями мочевой системы: мо чекаменной болезнью, аномалиями раз вития почек, мочеточников или сосудов, нефроптозом, хронической почечной не достаточностью (ХПН). n

Антибактериальная терапия Антибактериальную терапию (после вос становления адекватного пассажа мочи по верхним мочевым путям) проводят с учетом вида возбудителя, срока беремен ности, функционального состояния почек и аллергологического анамнеза. Длительность лечения определяется динамикой клиниколабораторных пока зателей. При лечении пациенток в I триместре беременности (в период органогенеза) для предотвращения повреждающего влия ния на эмбрион применяют только мало токсичные природные и полусинтетиче ские пенициллины, которые подавляют рост многих грамотрицательных и грам положительных бактерий, и раститель ные уросептики: Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5 сут или Ампициллин в/в или в/м 0,5—1 г 4 р/сут, 5 сут или

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 425


Цефтазидим в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5 сут или Цефтриаксон в/в или в/м 0,5—1 г 2 р/сут, 5 сут или Цефуроксим в/в или в/м 0,75—1,5 г 3 р/сут, 5 сут

Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5—3 г 3 р/сут, 5 сут или Бензилпенициллин в/м 2000 000—3000 000 ЕД 4 р/сут, 5 сут или Карбенициллин в/м 1 г 4 р/сут, 5 сут +

+

(после окончания курса) Амоксициллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут, 5—10 сут

(после окончания курса) Цефуроксим внутрь 0,5—1 г 2 р/сут, 5—10 сут или Гентамицин в/м 3—5 мг/кг/сут в 1—2 введения, 5—7 сут или Нетилмицин в/м 4—5 мг/кг/сут в 1—2 введения, 5—7 сут +

(после окончания курса)

+ Растительные уросептики внутрь 3 р/сут, 14 сут.

Во II и III триместрах беременности (после завершения органогенеза плода и начала функционирования плаценты, вы полняющей барьерную функцию по отно шению к некоторым антибиотикам) спектр антибактериальных ЛС может быть рас ширен. ЛС выбора: Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5 сут или Ампициллин в/в или в/м 0,5—1 г 4 р/сут, 5 сут или Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5—3 г 3 р/сут, 5 сут или Бензилпенициллин в/м 2000 000—3000 000 ЕД 4 р/сут, 5 сут или Карбенициллин в/м 1 г 4 р/сут, 5 сут

Фуразолидон внутрь 0,1 г 4 р/сут, 5—10 сут.

Альтернативные ЛС: Азтреонам в/в или в/м 1—2 г 3—4 р/сут, 10 сут +

(после окончания курса) Фуразолидон внутрь 0,1 г 4 р/сут, 5—10 сут.

В сочетании с антибиотиками показано назначение растительных уросептиков: Растительные уросептики 3 р/сут, 14 сут.

В послеродовом периоде помимо ука занной терапии можно применять фтор хинолоны и карбапенемы. ЛС выбора: Имипенем/циластатин в/в 0,5—1 г 2—4 р/сут, 5—7 сут или Меропенем в/в 0,5—1 г 2—4 р/сут, 5—7 сут или Офлоксацин в/в 0,2—0,4 г/сут в 1—2 введения, 5—7 сут или Пефлоксацин в/в 0,4 г 2 р/сут, 5—7 сут или Ципрофлоксацин в/в 0,4—0,6 г 2 р/сут, 5—7 сут

+

(после окончания курса) Амоксициллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут, 5—10 сут или Цефоперазон в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5 сут или Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5 сут или

+

(после окончания курса) Левофлоксацин внутрь 0,25—0,5 г 1—2 р/сут, 5—7 сут или Офлоксацин внутрь 0,2—0,4 г 2 р/сут, 5—7 сут или Пефлоксацин внутрь 0,4 г 2 р/сут, 5—7 сут или

425

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 426


Ципрофлоксацин внутрь 0,25—0,75 г 2 р/сут, 5—7 сут.

Альтернативные ЛС (могут приме няться или в качестве монотерапии, или в сочетании с антибиотиками): Налидиксовая кислота внутрь 0,5—1 г 4 р/сут, 10—12 сут или Нитрофурантоин внутрь 0,05—0,1 г 4 р/сут, 10—12 сут или Оксолиновая кислота внутрь 0,5 г 3 р/сут, 10—12 сут или Пипемидовая кислота внутрь 0,4 г 2 р/сут, 10—12 сут.

На период активной антибактериаль ной терапии необходимо временно пре кратить грудное вскармливание.

лабораторных данных. В отсутствие эф фекта от проводимой комплексной те рапии острого пиелонефрита в течение 2—3 суток (продолжающиеся ознобы, гек тическая лихорадка, выраженная интокси кация, воспалительные изменения показа телей крови и мочи) производят опера цию — декапсуляцию почки, нефростомию, вскрытие гнойных очагов и, при необходи мости, дренирование околопочечного про странства. В крайних случаях производят нефрэк томию. После успешной операции бере менность можно сохранить.

Оценка эффективности лечения Детоксикационная и десенсибилизирующая терапия При остром пиелонефрите наряду с ан тибактериальной проводят дезинтокси кационную и десенсибилизирующую те рапию: Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000, в/в капельно 400 мл 1 р/сут, 2—3 сут или Декстроза, 5% рр, в/в капельно 400 мл 1 р/сут, 2—3 сут или Натрия хлорид, 0,9% рр, в/в капельно 400 мл 1 р/сут, 2—3 сут или Поливидон/натрия хлорид/калия хлорид/кальция хлорид/магния хлорид/натрия гидрокарбонат в/в капельно 400 мл 1 р/сут, 2—3 сут + Дифенгидрамин внутрь 50 мг 2 р/сут или в/м, 1% рр, 1 мл 2 р/сут, 10—14 сут или Кетотифен внутрь 1 мг 2 р/сут, 10—14 сут или Мебгидролин внутрь 100 мг 2 р/сут, 10—14 сут или Прометазин внутрь 25 мг 2 р/сут или в/м, 2,5% рр, 1 мл 2 р/сут, 10—14 сут или Хифенадин внутрь 25—50 мг 2 р/сут, 10—14 сут или Хлоропирамин внутрь 25 мг 2 р/сут или в/м, 2% рр, 1 мл 2 р/сут, 10—14 сут.

Лечение пиелонефрита беременных и родильниц осуществляют под контролем

426

Критерии излеченности пиелонефрита: n исчезновение клинических проявлений заболевания; n положительная динамика при УЗИ почек; n отсутствие патологических изменений в моче при 3 последовательных ее ана лизах в течение 8—10 суток.

Осложнения и побочные эффекты лечения Нитрофурантоин увеличивает риск раз вития гемолиза и дефицита глюкозо6 фосфатдегидрогеназы у новорожденных. Аминогликозиды могут привести к по вреждению VIII черепного нерва у плода. Фторхинолоны могут вызвать повреж дение хрящевой ткани суставов новорож денных.

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованны следующие назначения: n применение при остром пиелонефрите антибактериальных ЛС без предвари тельного УЗИ почек; n применение противомикробных ЛС без учета срока беременности и воз можного отрицательного воздействия на плод;

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 427


n

антибактериальная терапия без учета аллергологического анамнеза и функ ционального состояния почек. Аминогликозиды противопоказаны при почечной недостаточности и заболевани ях органов слуха. Как правило, их назна чают в тех исключительных случаях, ког да имеется непереносимость ЛС пеницил линового и цефалоспоринового ряда. Некоторые ЛС представляют большой риск при применении у беременных в связи с возможной токсичностью. Так, сульфаниламиды повышают риск разви тия ядерной желтухи у новорожденных, тетрациклины вызывают дисплазию зу бов и костей и окрашивание зубов. Триме топрим является антагонистом фолиевой кислоты и может отрицательно повлиять на развитие нервной трубки.

девременные роды, гипотрофия плода, повышается перинатальная смертность), ухудшается течение пиелонефрита. Так тика индивидуальная. Если функция почек сохранена, отсут ствуют артериальная гипертония и ток сикозы, то беременность может быть со хранена, даже если во время беременнос ти были многократные обострения забо левания, катетеризации мочеточников или операция на почках. При III степени риска беременность противопоказана, т.к. при ней развивают ся тяжелые формы гестоза, прогрессиру ет почечная недостаточность. Особенности ведения пациенток с единственной почкой подробно опи саны в главе «Ведение беременных с единственной почкой».

Прогноз

Литература

В зависимости от длительности заболева ния почек и сопутствующих болезней су ществует 3 степени риска развития ос ложнений во время беременности: n I степень — острый пиелонефрит, воз никший во время беременности; n II степень — хронический неосложнен ный пиелонефрит, существовавший до беременности; n III степень — пиелонефрит в сочетании с артериальной гипертонией, ХПН, пи елонефрит единственной почки. При I степени риска беременность и роды протекают, как правило, благополучно. Та кие осложнения, как гестоз, анемия, угроза прерывания, встречаются приблизительно с такой же частотой, что у здоровых бере менных. Однако нередко наблюдается вну триутробное инфицирование плода. При II степени риска отмечается значи тельная частота осложнений — 20—50% (гестоз, самопроизвольный аборт, преж

1. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. М.: Меди цина, 1986. 2. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск приме нения лекарств при беременности и лактации: Справочное руководство. СПб.: БХВСанктПетербург, 1998. 3. Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусо ва, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 4. Пытель Ю.А., Лоран О.Б. Острый гес тационный пиелонефрит. Пленум правления Всероссийского общества урологов. М., 1996. 5. Рациональная антимикробная фарма котерапия: Руководство для практи кующих врачей. Под ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М.: Литтерра, 2003. 6. Шехтман М.М., Павлов В.В., Лине ва О.И. Почки и беременность. Самара: ГП Перспектива, 2000.

427

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 428

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

Терапия инфекций мочевыводящих путей и заболеваний, передающихся половым путем, у беременных Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают первое место по распростра ненности среди всех бактериальных ин фекций и являются основной причиной обращения за медицинской помощью в амбулаторных условиях [1]. В России рас пространенность ИМП составляет около 1000 случаев на 100 000 населения [2]. У женщин ИМП встречаются примерно в 50 раз чаще, чем у мужчин. Одним из факторов риска развития ИМП является беременность. Бессимптомная бактериурия встреча ется примерно с равной частотой (5—9%) у беременных и небеременных женщин [3]. У небеременных она отличается, как правило, доброкачественным течением и в большинстве случаев не требует лече ния. Напротив, у беременных при отсут ствии лечения бактериурия в 15—45% случаев прогрессирует до острого цисти та или пиелонефрита [3]. Это объясняют снижением в период гестации уровня ин терлейкина6 и уменьшением ответа сы вороточных антител на антигены E. coli. Увеличенный размер мочевого пузыря и снижение его тонуса способствуют за держке в его просвете мочи и уретровези кальному рефлюксу [4]. У 70% беремен ных развивается глюкозурия, способству ющая росту бактерий в моче. Повышение в моче уровня прогестина и эстрогена мо жет приводить к снижению устойчивости уроэпителия к инвазии возбудителями ИМП [5]. Острый пиелонефрит развивается у 13—27% женщин, которым в начале бере менности был поставлен диагноз бессимп томной бактериурии [6]. В то же время ча стота развития пиелонефрита у небере менных с бессимптомной бактериурией не превышает 0,4% [6]. Наиболее часто пи

428

елонефрит возникает в конце II тримест ра беременности, когда происходят мак симальные гормональные изменения, вы зывающие атонию мускулатуры мочепо лового тракта [7]. Как и любое другое феб рильное состояние в конце беременности, острый пиелонефрит может спровоци ровать преждевременные роды [6, 8]. Кроме того, результаты некоторых иссле дований позволяют предположить, что ИМП во время беременности способству ют замедлению роста и снижению веса плода [6]. Наличие бактериурии у матери также повышает риск преэклампсии, ги пертензии, анемии и послеродового эндо метрита. ИМП во время беременности мо гут осложняться задержкой внутриут робного развития плода, недоношенно стью, развитием врожденных аномалий и, как следствие, увеличением риска пери натальной смертности [8]. У детей, рож денных матерями с ИМП, повышен риск задержки физического и психического развития [9]. В то же время выявление и адекватное лечение бессимптомной бактериурии и других проявлений ИМП на ранних сро ках беременности позволяют предотвра тить 50—80% случаев пиелонефрита и риск перинатальной смертности [6, 10]. Другой важной группой инфекций, по ражающих урогенитальный тракт, явля ются заболевания, передающиеся поло вым путем (ЗППП), рост которых во вто рой половине 90х гг. XX столетия отмечен практически во всем мире. У беременных женщин ЗППП могут приводить к спон танным абортам и преждевременным ро дам, раннему или позднему разрыву око лоплодных оболочек, внутриутробным и неонатальным инфекциям, мертворожде ниям, снижению веса новорожденных, за

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 429


держке физического и психического раз вития детей и послеродовому эндометри ту у матерей [11]. К числу ЗППП, наибо лее часто сопряженных с неблагоприят ными исходами беременности, относятся гонорея и урогенитальный хламидиоз, который в настоящее время вышел на лидирующую позицию среди всех ЗППП. Таким образом, выявление и лечение во время беременности гонореи, урогени тального хламидиоза и ИМП, включая бессимптомную бактериурию, позволяют предотвратить развитие тяжелых ос ложнений у матери и ребенка. Однако выбор антибактериальных препаратов для лечения беременных является до вольно трудной задачей. Наряду с эф фективностью основным требованием, предъявляемым к антибиотику, назнача емому во время гестации, является его доказанная безопасность для матери и ребенка. Решение этой задачи осложня ется тем, что в силу этических причин рандомизированные контролируемые ис следования у беременных проводятся крайне редко. Поскольку истинная без опасность лекарственного средства мо жет быть оценена только примерно через 10 лет его широкого медицинского приме нения, беременным следует назначать лишь хорошо зарекомендовавшие себя антибактериальные препараты. С другой стороны, длительное применение в меди цинской практике антибактериальных средств сопряжено с риском развития к ним устойчивости возбудителей наибо лее распространенных инфекций, поэто му при выборе антибиотика необходимо учитывать уровень локальной резис тентности и желательно проводить тест на чувствительность к антибиотикам. Наиболее хорошо изученными антиби отиками при беременности являются пе нициллины. Все они проникают через плаценту, однако в связи с низкой рас творимостью в жирах и высокой иониза цией терапевтические концентрации в тканях плода достигаются только при их применении в высоких дозах [12]. Без опасность пенициллинов для матери и

плода была определена как при использо вании в медицинской практике, так и в специальных исследованиях. В исследо вании, включавшем более 3000 беремен ных женщин, показано отсутствие тера тогенности при применении пеницилли нов в I триместре беременности [12]. Пре параты пенициллинов, не содержащие ингибиторов беталактамаз (сульбактам и клавулановая кислота), относятся по классификации FDA к категории безо пасности «В» (best — лучшие), т.е. группе препаратов, которые не были изучены в адекватных исследованиях у беремен ных, но для которых не существует дока зательств риска применения при бере менности. В аналогичной классификации Австралийского комитета по оценке ле карственных средств (ADEC) бензилпе нициллин, прокаинбензилпенициллин, бензатинбензилпенициллин, ампицил лин и амоксициллин отнесены к самой безопасной категории «А», т.е. препара там, при применении которых большим количеством беременных женщин и жен щин детородного возраста не наблюда лось увеличение частоты врожденных аномалий или других прямых или кос венных вредных эффектов на плод. Среди вышеперечисленных пеницил линов для лечения ИМП могут быть ис пользованы только аминопенициллины (ампициллин и амоксициллин), отлича ющиеся от бензилпенициллинов значи тельно более широким спектром дейст вия, включающим грамотрицательных возбудителей ИМП (E. coli, Р. mirabilis), и большей активностью в отношении эн терококков (E. faecalis). Их эффектив ность и безопасность при лечении нео сложненного цистита и для профилактики рецидивирующих ИМП была показана в адекватных клинических исследованиях [13, 14]. Амоксициллин отличается от ампи циллина более благоприятными фарма кокинетическими свойствами, в т.ч. зна чительно лучшей биодоступностью при приеме внутрь (до 93%) и лучшей перено симостью, поэтому при пероральной те

429

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 430


рапии предпочтение рекомендуется отдавать именно этому препарату. Растворимая лекарственная форма амоксициллина (Флемоксин Солютаб) имеет особое преимущество перед други ми лекарственными формами, например капсулами. Эта форма лучше переносит ся (реже развивается дисбактериоз ки шечника) и более удобна в применении (разнообразие способов приема, умень шение кратности). Кроме того, суспензия, получаемая после растворения таблетки Флемоксин Солютаб, имеет приятный вкус и запах, что способствует более ак куратному соблюдению пациентом на значенного режима лечения. Благоприятное соотношение эффек тивности и безопасности амоксициллина привело к тому, что в настоящее время во всем мире он стал наиболее широко при меняемым антибиотиком для лечения инфекций различной локализации, в т.ч. при беременности. Для определения без опасности амоксициллина во время бере менности в Дании было проведено кон тролируемое популяционное исследова ние [15]. В него были включены все жен щины, которые за период с 1991 по 2000 гг. родили первого живого или мерт вого ребенка с гестационным возрастом более 28 недель. Сведения по назначению амоксициллина и исходам беременности получали из медицинских записей. Сре ди включенных в исследование оказа лась 401 женщина, которая в период гес тации получала амоксициллин. Кон трольная группа включала 10 237 жен щин, которые в течение 3 месяцев, пред шествовавших беременности, и на всем ее протяжении не принимали никаких лекарственных средств. Средняя масса тела новорожденных, родившихся у ма терей, получавших амоксициллин, ока залась на 57 г больше, чем у новорожден ных в контрольной группе. Соотношение рисков между группой амоксициллина и контрольной группой составило 0,63 для рождения детей с низкой массой тела, 0,77 — для преждевременных родов, 1,16 — для рождения детей с врожден

430

ными пороками и аномалиями развития и 0,89 — для самопроизвольного выкиды ша. В перинатальном периоде не было за регистрировано ни одного случая смерти. Результаты данного исследования свиде тельствуют, что амоксициллин не повы шает риск неблагоприятного исхода бе ременности. Таким образом, амоксицил лин является препаратом первого выбора для лечения острых циститов и пиелоне фритов у беременных [16]. В другом ме таисследовании была показана эффек тивность и безопасность амоксициллина для лечения подтвержденной гонококко вой инфекции у беременных женщин [17]. Согласно его результатам, амоксициллин в сочетании с пробеницидом проявлял равную эффективность со спектиноми цином и цефтриаксоном. Еще одним препаратом для лечения ИППП у беременных является джозами цин (Вильпрафен), представитель груп пы макролидов. Еще в 1983 г. он был вне сен в арсенал акушерских терапевтиче ских средств на XIII Международном конгрессе по химиотерапии в Вене, а с 2001 г. Европейское руководство по лече нию инфекций, передаваемых половым путем, рекомендует джозамицин как средство выбора для лечения хламидио за у беременных [18]. Применение джоза мицина при беременности одобрено так же фармакологическим комитетом Ми нистерства здравоохранения РФ [19]. По сравнению с эритромицином джозамицин обладает лучшей переносимостью и фар макокинетикой. Он быстро создает высо кие концентрации в очаге воспаления и накапливается в фагоцитирующих клет ках. Джозамицин действует на все виды хламидий и обладает одними из наилуч ших показателей активности в отноше нии C. trachomatis по сравнению с други ми макролидными антибиотиками. Об ус пешном применении джозамицина в ле чении хламидийной инфекции неодно кратно сообщал эксперт в данной области G. Ridgway [20], опыт использования пре парата в российских клиниках также очень успешен — эффективность лече

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 431


ния хламидиоза, а также смешанной хла мидийномикоплазменной инфекции до стигает 95% [21, 22, 23]. Важным положи тельным свойством джозамицина являет ся малое количество побочных эффектов. По данным исследования в Японии с учас тием 27 000 больных, при применении джозамицина лишь у 4,3% пациентов от мечались желудочнокишечные побоч ные эффекты (снижение аппетита, тош нота), аллергические реакции — у 0,37% и неврологические осложнения (головная боль, головокружение) — у 0,04% больных [24]. Следует отметить, что при исследова ниях различных режимов приема джоза мицина — по 500 мг (1 табл.) 2 раза в сутки в течение 12 дней и по 500 мг 3 раза в сут ки в течение 8 дней — было доказано, что более эффективным является прием вы сокой дозы за короткое время [25]. Таким образом, тщательно проведен ные клинические исследования и их ме таанализ позволяют считать амокси циллин и джозамицин эффективными и безопасными средствами для лечения инфекций мочевыводящих путей у бе ременных. Литература 1. Bacheller C.D., Bernstein J.M. Urinary tract infections. Med. Clin. North. Am. 1997; 81 (3): 719—730. 2. Лоран О.Б. Эпидемиологические аспек ты инфекций мочевыводящих путей. Международный симпозиум «Инфек ции мочевыводящих путей в амбула торной практике»: Тез. докл. М., 1999; 5—9. 3. Fitzgerald M., et al. Urinary Tract Infection: Providing the Best Care. Updated June 24, 2003. http://www. medscape.com/viewprogram/1920_pnt. 4. Patterson T.F., Andriole V.T. Bacteriuria in pregnancy. Infect. Dis. Clin. North. Am. 1987; 1: 807—822. 5. Delzell J.E. Jr., Lefevre M.L. Urinary tract infections during pregnancy. Am. Fam. Physician. 2000; 61: 713—721.

6. Nicolle L.E. Epidemiology of Urinary Tract Infection. Infect. Med. 2001; 18 (3): 153—162. 7. Patterson T.F., Andriole V.T. Detection significance, and therapy of bacteriuria in pregnancy. Infect. Dis. Clin. North. Am. 1977; 11: 593—608. 8. Christensen B. Use of antibiotics to treat bacteriuria of pregnancy in the Nordic countries. Which antibiotics are appropri ate to treat bacteriuria of pregnancy? Int. J. Antimicrob. Agents. 2001; 17: 283—285. 9. McDermott S., Callaghan W., Szwejbka L., Mann H., Daguise V. Urinary tract infec tions during pregnancy and mental retar dation and developmental delay. Obstet. Gynecol. 2000; 96: 113—119. 10. Stamm W.E., Stapleton A.E. Approach to the Patient with Urinary Tract Infecti ons. In: Gorbach S.L., Bartlett J.G., Blac klow N.R., editors. Infectious Diseases. W.B. Saunders Co. 1998; 943—954. 11. Cates W.Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted di seases in the United States. Sex. Transm. Dis. 1999; 26 (4): S2—S7. 12. Meyer J.M., Rodvold K.A. Safety and Toxicity of Antimicrobials During Preg nancy. Infect. Med. 1995; 12 (11): 600— 602, 606, 618. 13. Wemeau L., Mazeman E., Stankowiak C. Clinical trials of ampicillin in urology. Gaz. Med. Fr. 1966; 73: 132—137. 14. Lenti G., Pellegrini A., Pagano P.G. Clinical use of the new penicillins in ge neral medicine with particular regard to urinary infections. Minerva Med. 1965; 56: 3085—3090. 15. Jepsen P., Skriver M., Floyd A., et al. A populationbased study of maternal use of amoxicillin and pregnancy out come in Denmark. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003; 55: 216—221. 16. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руковод ство — антибактериальная тера пия. М., 2000. 17. Brocklehurst P. Antibiotics for gonor rhoea in pregnancy. Cochrane. Database. Syst. Rev. 2002; 2: CD000098.

431

03Glava_29_418-432.qxd

22.09.2005

14:39

Page 432


18. European Guideline for the management of chlamydial infection, International Journal of STD & AIDS 2001; 3: 30—33. 19. Инструкция по медицинскому приме нению препарата Вильпрафен (ут верждена Министерством здраво охранения РФ 29 июля 2003 г.). 20. Ridgway G.L. Treatment of Chlamydial trachomatis infections. Abstracts of pro ceeding of the 4th meeting of European society for Chlamydia Research. August 2000. Helsinki, Finland; 28—32. 21. Галимова Э.Р. Опыт лечения хлами дийной урогенитальной инфекции Вильпрафеном. Мир медицины, 1999; 3—4.

432

22. Малова И.О., Мисайлова Т.Г. Заболева ния мочеполового тракта, ассоцииро ванные с урогенитальными микоплаз мами: Учебное пособие. Иркутск, 2005. 23. Guo X., et al. Male urogenital tract myco plasma infection and drugresistance evolution. Zhonghua Nan Ke Xue. 2004 Feb; 10 (2): 122—124. 24. Osono, et al. Results of phase VI Study 1984. Ext. Paed., 8: 114—118. 25. SoltzSzots J., Schneider S., Niebauer B., et al. Significance of the dose of josamy cin in the treatment of chlamydia infect ed pregnant patients. Z. Hautkr. 1989 Feb 15; 4 (2): 129—131.

03Glava_30_430-437.qxd

22.09.2005

14:40

Page 433

Глава 30. Ведение беременных с единственной почкой

Глава 30. Ведение беременных с единственной почкой Указатель описаний ЛС Противомикробные ЛС Азтреонам Амоксициллин Флемоксин Солютаб . . . .1042 Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . .1015 Ампициллин Ампициллин/сульбактам Бензилпенициллин Гентамицин Имипенем/циластатин Карбенициллин Левофлоксацин Таваник . . . . . . . . . . . . . . .1026 Элефлокс . . . . . . . . . . . . .1051 Меропенем Налидиксовая кислота Нетилмицин Нитрофурантоин Оксолиновая кислота Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . .957 Пефлоксацин Пелокс#400 . . . . . . . . . . . .1011 Пипемидовая кислота Растительные уросептики Фуразолидон Цефоперазон Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Цефуроксим Ципрофлоксацин Ципролет . . . . . . . . . . . . .1048 Цифран ОД . . . . . . . . . . . .1049 Спазмолитические ЛС Дротаверин Ципрофлоксацин/тинидазол Цифран СТ . . . . . . . . . . . .1050

В понятие «единственная функционирующая почка» входит не только врожденное отсутствие почки, но и потеря одной из почек или ее функции в результате какоголибо заболевания.

Эпидемиология Частота родов у женщин с единственной почкой, по данным разных авторов, составляет 150—270 случаев на 30 000 родов. По данным Научного центра акушер ства и гинекологии, за 10 лет наблюдения частота ро дов обследованных женщин с одной почкой составила 100 случаев на 22 500 родов.

Этиология и патогенез Врожденное отсутствие одной почки (агенезия, апла зия) встречается у 1 из 1800—2000 урологических больных. В отсутствие патологических изменений в единственной почке эта аномалия нередко остается нераспознанной и впервые может быть выявлена во время беременности. Часто аплазия почки сочетается с пороками развития половой системы, что объясняется общностью эмбрио генеза. Неправильное развитие протоков первичной почки (вольфовых протоков) обусловливает ненор мальное формирование мочеточника и всей почечной системы. Поскольку проток первичной почки развива ется несколько раньше, дефект или его отсутствие за держивает рост вниз парамезонефрического (мюлле рова) протока. В результате маточные трубы, матка и влагалище развиваются неправильно. Это объясняет тот факт, что при недоразвитии почки на той же сторо не часто наблюдаются аномалии матки и влагалища. Аплазии влагалища при функционирующей недораз витой матке у 50% пациенток сопутствует аплазия поч ки, добавочное замкнутое влагалище всегда сочетается с аплазией почки на одноименной стороне поражения. Чаще встречаются лица с единственной оставшейся после нефрэктомии почкой. В большинстве случаев почки удаляют по поводу пиелонефрита, мочекамен ной болезни, гидронефроза. Нефрэктомия по поводу злокачественных заболеваний составляет только 10— 12% от общего количества операций.

433

03Glava_30_430-437.qxd

22.09.2005

14:40

Page 434


Резервные возможности почки велики. В норме одновременно функционируют лишь 1/4 почечной паренхимы. Оставшая ся после нефрэктомии единственная поч ка, компенсаторно увеличиваясь на 75% за счет гипертрофии и на 25% за счет ги перплазии ткани, берет на себя двойную нагрузку, в целом на 3/4 восстанавливая функцию утраченного органа. Этот про цесс протекает в 2 стадии. Первая харак теризуется задействованием всех ре зервных нефронов, острой гиперемией почки и начинающейся гипертрофией, однако функция почки при этом не увели чивается. Во второй стадии происходит увеличение функции почки в 2 раза, вос становление функционального резерва (часть нефронов не функционирует). Поскольку гиперфункция единствен ной сохранившейся почки не полностью компенсирует функцию двух здоровых почек, несмотря на викарное увеличение органа, возможно постепенное развитие латентной стадии хронической почечной недостаточности с изменением почечной гемодинамики, нарушением канальцевой секреции и реабсорбции. Лица с аплазией почки вследствие до статочной приспособляемости ее к повы шенной нагрузке с самого рождения реже страдают заболеваниями почки, чем па циенты с единственной почкой, остав шейся в организме после нефрэктомии. Функциональное состояние единствен ной почки играет значительную роль в те чение беременности, которая у таких па циенток часто сопровождается гестозом, нередко тяжело протекающим и плохо поддающимся терапии, увеличиваются число преждевременных родов, частота рождения недоношенных и гипотрофич ных детей, перинатальная смертность. В свою очередь, беременность вследст вие гормонального и механического фак торов неблагоприятно влияет на функ цию почки, способствуя обострению хро нического пиелонефрита, развитию по чечной недостаточности. Какова бы ни была причина отсутствия почки, возможность сохранения беремен ности зависит прежде всего от состояния единственной оставшейся почки.

434

Клинические признаки и симптомы Самым частым заболеванием единствен ной почки является пиелонефрит. По данным Научного центра акушерства и гинекологии, это заболевание выявляется у 78% беременных с единственной почкой, что значительно чаще, чем у беременных в популяции, у которых по различным данным пиелонефрит встречается в 2— 20% случаев. Почти у каждой второй женщины с единственной почкой во время беремен ности отмечается обострение пиелонеф рита. Более тяжело пиелонефрит проте кает у женщин с единственной почкой, оставшейся после нефрэктомии, что объ ясняется большей предрасположенно стью к инфекции, особенно если после операции прошло более 4—5 лет. Течение гестационного процесса у жен щин с единственной почкой сопровожда ется и другими осложнениями, частота которых также выше, чем в общей попу ляции (табл. 30.1).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Всем беременным с единственной поч кой помимо осмотра для уточнения функционального состояния почки по казано проведение следующего обсле дования: n клинический анализ крови и мочи; n анализ мочи по Нечипоренко; n проба по Зимницкому; n бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности вы деленных микроорганизмов к основным противомикробным ЛС; n биохимический анализ крови (опреде ление содержания в сыворотке крови общего белка, сывороточного железа, креатинина, мочевины, глюкозы, калия, натрия, хлора); n проба Реберга; n УЗИ почек; n допплерографическое исследование почек.

03Glava_30_430-437.qxd

22.09.2005

14:40

Page 435


Таблица 30.1. Частота акушерских осложнений у беременных с единственной почкой Осложнения, %

Популяция в целом1

Беременные с единственной почкой

Гестоз

15,1—17,8

28,3

Отслойка нормально расположенной плаценты

1,02—1,07

2

Преждевременные роды

10,3

25,3

ЗВУР

8—11

23,4

Совокупные потери плода и новорожденного

2,3—2,5

6,1

Кесарево сечение

9,6—12,2

39,4

1 Данные Министерства здравоохранения РФ за 1994—1997 гг.

Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5 сут или Ампициллин в/в или в/м 0,5—1 г 4 р/сут, 5 сут или Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5—3 г 3 р/сут, 5 сут или Бензилпенициллин в/м 2000 000—3000 000 ЕД 4 р/сут, 5 сут или Карбенициллин в/м 1 г 4 р/сут, 5 сут

Дифференциальный диагноз Не требуется.

Клинические рекомендации Антибактериальная терапия Лечение пиелонефрита у пациенток с единственной почкой проводится по об щепринятым принципам. Основным компонентом лечения явля ется антибактериальная терапия, подби раемая с учетом чувствительности выяв ленных микроорганизмов и срока бере менности. При лечении пиелонефрита у беремен ных с единственной почкой необходимо учитывать данные о суммарной функцио нальной способности почки. При гипосте нурии и снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50—60 мл/мин во из бежание кумуляции и побочных эффек тов дозы ЛС должны быть снижены в 2— 4 раза. При лечении пациенток в I триместре беременности (в период органогенеза) для предотвращения повреждающего влия ния на эмбрион применяют только мало токсичные природные и полусинтетичес кие пенициллины, которые подавляют рост многих грамотрицательных и грам положительных бактерий, и раститель ные уросептики:

+

(после окончания курса) Амоксициллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут, 5—10 сут + Растительные уросептики внутрь 3 р/сут, 14 сут.

Во II и III триместрах беременности (после завершения органогенеза плода и начала функционирования плаценты, вы полняющей барьерную функцию по отно шению к некоторым антибиотикам) спектр антибактериальных ЛС может быть рас ширен. ЛС выбора: Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5 сут или Ампициллин в/в или в/м 0,5—1 г 4 р/сут, 5 сут или

435

03Glava_30_430-437.qxd

22.09.2005

14:40

Page 436


Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5—3 г 3 р/сут, 5 сут или Бензилпенициллин в/м 2000 000—3000 000 ЕД 4 р/сут, 5 сут или Карбенициллин в/м 1 г 4 р/сут, 5 сут +

(после окончания курса) Амоксициллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин/сульбактам внутрь 0,375 г 2 р/сут, 5—10 сут

Для профилактики развития пиелоне фрита всем беременным с единственной почкой на протяжении всего гестационно го периода показаны растительные уро септики. В послеродовом периоде помимо ука занной терапии можно применять фтор хинолоны и карбапенемы. ЛС выбора: Имипенем/циластатин в/в 0,5—1 г 2—4 р/сут, 5—7 сут или Меропенем в/в 0,5—1 г 2—4 р/сут, 5—7 сут или Офлоксацин в/в 0,2—0,4 г/сут в 1—2 введения, 5—7 сут или Пефлоксацин в/в 0,4 г 2 р/сут, 5—7 сут или Ципрофлоксацин в/в 0,4—0,6 г 2 р/сут, 5—7 сут

или Цефоперазон в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5 сут или Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5 сут или Цефтазидим в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5 сут или Цефтриаксон в/в или в/м 0,5—1 г 2 р/сут, 5 сут или Цефуроксим в/в или в/м 0,75—1,5 г 3 р/сут, 5 сут +

(после окончания курса) Цефуроксим внутрь 0,5—1 г 2 р/сут, 5—10 сут или Гентамицин в/м 3—5 мг/кг/сут в 1—2 введения, 5—7 сут или Нетилмицин в/м 4—5 мг/кг/сут в 1—2 введения, 5—7 сут +


Альтернативные ЛС: Азтреонам в/в или в/м 1—2 г 3—4 р/сут, 10 сут

+

(после окончания курса) Левофлоксацин внутрь 0,25—0,5 г 1—2 р/сут, 5—7 сут или Офлоксацин внутрь 0,2—0,4 г 2 р/сут, 5—7 сут или Пефлоксацин внутрь 0,4 г 2 р/сут, 5—7 сут или Ципрофлоксацин внутрь 0,25—0,75 г 2 р/сут, 5—7 сут.

Альтернативные ЛС (могут приме няться или в качестве монотерапии, или в сочетании с антибиотиками): Налидиксовая кислота внутрь 0,5—1 г 4 р/сут, 10—12 сут или Нитрофурантоин внутрь 0,05—0,1 г 4 р/сут, 10—12 сут или Оксолиновая кислота внутрь 0,5 г 3 р/сут, 10—12 сут или Пипемидовая кислота внутрь 0,4 г 2 р/сут, 10—12 сут.

На период активной антибактериаль ной терапии необходимо временно пре кратить грудное вскармливание.

Спазмолитическая терапия

+


В сочетании с антибиотиками показано назначение растительных уросептиков: Растительные уросептики 3 р/сут, 14 сут.

436

Для улучшения оттока мочи могут быть назначены спазмолитические ЛС, в т.ч. растительного происхождения: Дротаверин внутрь 40—80 мг 3 р/сут или в/в, в/м или п/к 40—80 мг 1—3 р/сут, длительность лечения определяют индивидуально.

03Glava_30_430-437.qxd

22.09.2005

14:40

Page 437


Оценка эффективности лечения Критериями излеченности пиелонефрита являются исчезновение характерных кли нических симптомов и отсутствие патоло гических изменений в трех последова тельных анализах мочи.

Осложнения и побочные эффекты лечения При применении противомикробных ЛС возможно развитие побочных эффектов, характерных для определенных средств, наиболее частыми из которых являются аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения Наиболее часто встречаются следующие ошибки в тактике ведения беременных с единственной почкой: n при выборе доз противомикробных ЛС не учитывается функциональная спо собность почки; n не придается должного значения бес симптомной бактериурии, при которой требуется обязательная терапия. В дан ном случае могут использоваться перо ральные противомикробные ЛС.

Прогноз В большинстве случаев наличие единст венной почки у женщины не является противопоказанием к беременности, по скольку при условии динамического кон троля за состоянием мочевыделительной системы и правильно подобранной тера пии осложнений благоприятные исходы возможны в 95% случаев. Наличие почечной недостаточности рез ко ухудшает течение и исход беременно сти: в 2 раза чаще наблюдается угроза

прерывания беременности, в 3 раза чаще присоединяется гестоз, в 70% случаев возникают внутриутробная гипотрофия и инфицирование плода. Литература 1. Братчиков О.И., Охотников А.И. Так тика при гестационном пиелонефри те. Пленум правления Всерос. общест ва урологов. М., 1996; 234—235. 2. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. М.: Меди цина, 1986. 3. Кремлинг Х., Лутцайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефроло гия. Под ред. А.Л. Шабада. Пер. с нем. М.: Медицина, 1985. 4. Курбанов Д.Д. Комплексная клинико эхографическая и функциональная оцен ка состояния почек при пиелонефрите беременных: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1987. 5. Петрова С.Б. Врачебная тактика у бе ременных с единственной почкой: Ав тореф. дис. … к.м.н. М., 1999. 6. Храмова Л.С. Функциональное состоя ние почек у женщин при неосложненной беременности. Акуш. и гин., 1991; 1: 3—5. 7. Шехтман М.М., Петрова С.Б. Бере менность у женщин, перенесших не фрэктомию. Вестн. Росс. ассоц. акуш. гин., 1996; 3: 94—97. 8. Becker G., Packham D., KincaidSmith P. Pregnancy and the kidney. Asian nephrolo gy. Fifth Asian Pasific Congress of nephro logy. New Deli, India 1992; 463—469. 9. Cunningham F.G. Urinary tract infec tions complicating pregnancy. Baillier’s Clin. Obstet. Gynaec. 1997; 4: 891—908. 10. Katz A.I., Davison J.M., Hayslett J.P., et al. Pregnancy in women with kidney desease. Kidney International 1980; 18: 192—206. 11. Shehtman M.M. Renal deseases and preg nancy. Obstet. and perinat.: current to pics. Boston 1990; 169—170.

437

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 438


Глава 31. Беременность при трансплантированной почке Указатель описаний ЛС α;адреномиметики Клонидин Метилдопа β;блокаторы Атенолол Бетаксолол Небиволол Небилет . . . . . . . . . . . . . . . . . . .991 Пропранолон Витамины Фолиевая кислота Цианокобаламин Гипотензивные ЛС Амлодипин Верапамил Нифедипин Дофаминомиметики Бромокриптин Иммунодепрессанты Метилпреднизолон Преднизолон Циклоспорин Препараты железа Железа глюконат/марганца глюконат/меди глюконат Тотема . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1031 Железа сульфат/аскорбиновая кислота Сорбифер Дурулес Тардиферон . . . . . . . . . . . . . . .1029 Железа сульфат/фолиевая кислота Гино#Тардиферон . . . . . . . . . . .947 Железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин Ферро#Фольгамма . . . . . . . . .1041 Железа фумарат/фолиевая кислота Железа (III) гидроксид полимальтоJ зат/фолиевая кислота Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс Препараты эритропоэтина Эпоэтин альфа Эпокрин . . . . . . . . . . . . . . . . . .1052 Противомикробные ЛС Азлоциллин Ампициллин/оксациллин Метронидазол Оксациллин Растительные уросептики Цефазолин Цефепим Цефотаксим Цефтриаксон Спазмолитические ЛС Аминофиллин Бендазол Бендазол/папаверин Дротаверин Магния сульфат Папаверин

438

Эпидемиология Наибольшую часть реципиенток почечного транс плантата составляют женщины репродуктивного воз раста. Восстановление фертильности у них является важным этапом медицинской и социальной реабили тации. Первые сообщения об успешном завершении бере менности у женщины через 5 лет после аллотранс плантации почки относятся к концу 50х гг. XX в. В на стоящее время одна из 50 женщин детородного возра ста после пересадки органа становится беременной, и уже известны тысячи случаев рождения детей у этих пациенток.

Этиология и патогенез К терминальной стадии хронической почечной недо статочности (ХПН) наиболее часто приводят следу ющие заболевания: n хронический гломерулонефрит (60% случаев); n поликистоз почек (9%); n диабетическая нефропатия (6%); n пиелонефрит (4,5%); n нефроангиосклероз (1,35%); n амилоидоз почек (1,05%). На фоне ХПН у большинства женщин развивается дисфункция половых желез, характеризующаяся ги погонадизмом и нечувствительностью яичников к дей ствию тропных гормонов гипофиза. В результате на рушается менструальная функция (хроническая ано вуляция, олиго, опсоменорея, аменорея). Аменорея у этих женщин может быть также связана с гиперпро лактинемией. Наиболее эффективным методом лечения пациен ток с терминальной стадией ХПН является аллотран сплантация почки. Почечный трансплантат при этом помещается экстраперитонеально в левой или правой подвздошной области. Общепризнано, что успешно проведенная операция наилучшим образом восста навливает качество жизни пациенток. После успешной трансплантации почки восста новление менструальной функции происходит в среднем через 6,9 месяца (от 2 до 18 месяцев) у 60% женщин.

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 439

Глава 31. Беременность при трансплантированной почке

Интервал между операцией и наступ лением беременности должен быть не ме нее 12—18 месяцев. К этому моменту, как правило, достигается стабильная функ ция трансплантата. На фоне достаточно низких доз иммунодепрессантов сущест венно снижается риск развития реакции отторжения и неблагоприятного влияния на плод. Оптимальным для беременности сле дует считать период от 2 до 7 лет после трансплантации почки. В более поздние сроки беременность не желательна, т.к. увеличивается риск раз вития хронической трансплантационной нефропатии. Во время беременности при удовлетво рительной и стабильной функции транс плантированной почки увеличивается скорость клубочковой фильтрации, про грессивно уменьшается индекс резис тентности в результате повышения диа столического компонента кровотока, не которое снижение уровня мочевины и креатинина плазмы крови. Описанные изменения показателей функции почечного трансплантата на блюдаются вплоть до середины III три местра беременности, когда снижается почечный кровоток и возрастает индекс резистентности, уменьшается скорость клубочковой фильтрации и, как следст вие, повышается уровень креатинина и мочевины. Изменение функции трансплантата на протяжении беременности можно объяс нить гормональными особенностями про цесса гестации. Соматотропный гормон и прогестерон, содержание которых в сыво ротке крови во время беременности воз растает, могут приводить к увеличению почечного кровотока. Повышение клубоч ковой фильтрации связано с выработкой хорионического гонадотропина. Снижение кровотока в почках, увеличение индекса резистентности и уменьшение клубочко вой фильтрации перед родами объясня ется активацией симпатикоадреналовой и ренинангиотензинальдостероновой си стем, результатом которой является по вышение уровня адреналина, активного ренина и ангиотензина в крови, что при

водит к возрастанию периферического сопротивления. Подобные изменения, направленные на поддержание высокого уровня объема циркулирующей крови для обеспечения адекватного маточноплацентарного кро вотока, свидетельствуют о транзиторном характере нарушений функции почечно го трансплантата и не требуют специаль ной медикаментозной коррекции.

Клинические признаки и симптомы Во время беременности у женщин с транс плантированной почкой может разви ваться ряд осложнений, характеризу ющихся специфическими особенностями. Наиболее частым среди них является анемия. Практически у всех пациенток с ХПН, находящихся на программном ге модиализе, развивается полиэтиологиче ская анемия. Однако даже после удачной трансплантации почки у отдельных боль ных сохраняется анемия. К этому может привести прием иммунодепрессантов, βблокаторов, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ), кото рые оказывают подавляющее действие на костный мозг. У некоторых пациенток железодефицитная анемия развивается в результате истощения резервов ферри тина. У 20% пациентов после трансплантации почки развивается эритроцитоз. Однако во время беременности дефицит эритро поэтина при условии удовлетворитель ной функции и отсутствия хронического отторжения почки может быть связан с повышенной потребностью в нем в про цессе гестации. Следующим по распространенности (40%) среди осложнений является пие лонефрит трансплантированной почки. Причина этого осложнения заключается в нарушении уродинамики, ведущем к расширению верхних мочевых путей. На иболее выражены эти изменения в сере дине II и III триместров беременности. После родоразрешения регресс наблюда ется в течение 4—8 недель.

439

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 440


Чаще всего инфекция мочевыводящих путей во время беременности встречается у женщин, причиной почечной недоста точности у которых был пиелонефрит собственных почек или перенесенный пие лонефрит трансплантата. Диагностически ми критериями пиелонефрита являются лейкоцитурия в сочетании с бактериурией, а также бессимптомная изолированная бактериурия. Протеинурия является важным по казателем состояния пересаженной почки, которую рассматривают в каче стве фактора риска развития хрониче ской трансплантационной нефропатии. В течение беременности протеинурия незначительно увеличивается и к кон цу срока гестации может превышать 0,5 г/л/сут. Даже при неосложненной беременности у большинства женщин отмечается протеинурия, что обуслов лено увеличением индекса плазменного кровотока, объем которого возрастает более чем на 50%. Другие причины про теинурии — сдавление почечной вены, расширение мочеточника. Умеренную протеинурию в период беременности не следует считать признаком прогресси рования почечной патологии при усло вии, что она не сочетается с артериаль ной гипертонией (АГ). АГ часто встречается у реципиентов почечного аллотрансплантата; по данным разных авторов, она выявляется в 60— 75%. Одной из причин АГ является прием иммунодепрессанта циклоспорина. Чаще всего на протяжении беременности у женщин с трансплантированной почкой наблюдается умеренная АГ (АД в преде лах 130/90—140/90 мм рт. ст.). Уровень АД имеет некоторую тенденцию к повы шению в III триместре. АГ, усугубленная нарастающей проте инурией, опасна развитием преэкламп сии и эклампсии как крайней степени вы раженности гестоза, угрожающих жизни женщины и плода. Гестоз у беременных, длительно полу чающих иммуносупрессивную терапию, наблюдается реже, чем в общей популя ции, что косвенно может подтверждать иммунный механизм развития гестоза.

440

Вирусные инфекции у реципиентов по сле трансплантации могут возникать как в ближайшие месяцы, так и в отдаленные сроки. Иммуносупрессивная терапия у женщин на фоне естественной иммуносу прессии во время беременности объясняет высокий процент инфицирования паци енток вирусами, бактериями, простейши ми. Это влечет за собой возможность их трансплацентарной передачи, может спо собствовать увеличению частоты инфек ционных осложнений беременности, а так же инфекционных осложнений в после родовой и неонатальный периоды. Многие возбудители легко преодолевают маточноплацентарный барьер, представ ляя тем самым реальную угрозу жизни и здоровью не только матери, но и плода. Цитомегаловирусная и герпетическая инфекции остаются наиболее частыми вирусными инфекциями в посттранс плантационном периоде. Основным ис точником является донорская почка. Наи более частый путь инфицирования пло да — трансплацентарный и вертикаль ный, особенно при генитальном герпесе. Вирус папилломы человека встречается более чем у 50% реципиентов после пере садки почки. Генитальная форма инфек ции вызвана подтипом 6 и встречается у женщин после трансплантации почки в 4% случаев. Доля инфицированных вирусами гепа тита В (ВГВ) и гепатита С (ВГС) среди ре ципиентов почек крайне велика по срав нению с общей популяцией (преобладает гепатит С). Программный гемодиализ, ге мотрансфузии, неоднократные оператив ные вмешательства являются дополни тельными факторами риска заражения вирусом гепатита. Инфицированный до норский трансплантат также может быть источником гепатита.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Значения ряда клиниколабораторных показателей у беременных реципиенток почечного трансплантата могут сущест венно отличаться от аналогичных значе

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 441


ний у здоровых беременных и, следова тельно, быть неправильно интерпретиро ваны врачами, незнакомыми с данной па тологией. Протокол динамического обследования реципиенток почечного аллотрансплан тата в течение беременности включает: n клинический анализ крови с подсчетом эритроцитов, ретикулоцитов, тромбо цитов; n общий анализ мочи; n биохимический анализ крови с опреде лением уровней в сыворотке крови кре атинина, мочевины, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз. При выра женной анемии, плохо поддающейся патогенетической терапии, проводят исследование обмена железа, включа ющее определение уровней в сыворотке крови железа, трансферрина, феррити на, цианокобаламина, фолата и эндоген ного эритропоэтина; n пробу Реберга; n суточную экскрецию белка с мочой; n бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности вы деленных микроорганизмов к основным противомикробным ЛС; n расширенную коагулограмму; n исследование крови для выявления ан тител к ряду вирусов (ВГС, цитомегало вируса, вируса простого герпеса), про стейших (токсоплазма), HBsAg; n мониторинг АД; n УЗИ пересаженной почки с допплеро графической оценкой ее кровотока; n УЗИ матки, плаценты, плода; n допплерографическое исследование ма точного и фетоплацентарного крово токов; n анализ показателей кардиотокограммы плода; n определение содержания циклоспори на в сыворотке крови. Абсолютными противопоказаниями к бе ременности являются: n нестабильная функция трансплантата; n тяжелая форма АГ или АД выше 160/100 мм рт. ст.; n сахарный диабет; n обструктивный пиелонефрит транс плантата;

нарушение психосоциального статуса. Об удовлетворительной и стабильной функции почечного трансплантата и воз можности пролонгирования беременно сти свидетельствуют следующие значе ния основных показателей функции по чечного аллотрансплантата: n уровень креатинина в сыворотке крови менее 0,15 ммоль/л, мочевины — 6— 12 ммоль/л; n протеинурия менее 0,5 г/л/сут; n скорость клубочковой фильтрации не ниже 70 мл/мин; n АД на протяжении всей беременности менее 140/90 мм рт. ст.; n индекс резистентности менее 0,8; n концентрация циклоспорина в сыворот ке крови 80—130 нг/мл. Индекс резистентности более 0,8 — прогностически неблагоприятный фак тор, который может свидетельствовать о риске реакции отторжения трансплан тата, ренальной обструкции, пиелоне фрите, циклоспориновой токсичности или нефропатии, вызванной беремен ностью. Клиниколабораторный контроль ука занных параметров производят не реже 1 раза в 2 недели в I и II триместрах бере менности и еженедельно в III триместре беременности. n

Дифференциальный диагноз Выраженная отрицательная динамика основных показателей функции почечно го аллотрансплантата по мере прогресси рования беременности может свидетель ствовать как о реакции отторжения, так и о развитии гестоза. Проявления гестоза у женщин после трансплантации почки с предшеству ющей АГ практически идентичны картине острого или хронического отторжения трансплантата. В таких случаях показана чрескожная биопсия почечного трансплантата для уточнения диагноза. Беременность не яв ляется противопоказанием к проведению этого исследования. Важно отметить, что изменения в клубочках, связанные с гес

441

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 442


тозом, могут сохраняться в почках от 9 дней до 2 лет после родов.

Клинические рекомендации Тактика ведения беременности у женщин с пересаженной почкой определяется, прежде всего, оценкой степени риска ее наступления и пролонгирования для па циентки, а также влиянием на развитие плода и здоровье будущего ребенка. Ведение беременности у женщин с трансплантированной почкой осуществ ляют совместно нефролог и акушергине колог. Тщательный контроль за функцией трансплантированного органа, состояни ем женщины и плода на протяжении все го периода гестации является непремен ным условием благоприятного исхода бе ременности.

Иммуносупрессивная терапия Все женщины, перенесшие трансплан тацию почки, получают иммуносупрес сивную терапию. До беременности в боль шинстве случаев в настоящее время предпочтение отдается азатиаприну. С момента установления факта беремен ности это ЛС необходимо отменить вследствие возможного его тератоген ного эффекта. Стабильность функционирования транс плантированной почки во многом зависит от адекватной иммуносупрессии в период гестации. Несмотря на снижение иммун ной резистентности во время беременно сти, с целью предупреждения реакции отторжения всем реципиенткам почеч ного трансплантата в период гестации также назначают иммуносупрессивную терапию: Преднизолон внутрь 5—12,5 мг/сут, на время беременности или Циклоспорин внутрь 2,5—4 мг/кг/сут, на время беременности.

Изза отсутствия эмбриотоксического и тератогенного эффектов наиболее часто у беременных применяют циклоспорин. Необходимо учитывать, что во время беременности при приеме одной и той же

442

дозы циклоспорина его содержание в сы воротке крови снижается в I триместре на 20%, во II триместре — на 30%, в III — на 41%. Поэтому необходим регулярный кон троль за концентрацией этого ЛС в сыво ротке крови (не реже 1—2 р/мес в I и II триместрах и еженедельно в III триме стре) и при необходимости повышение су точной дозы. Адекватный уровень иммуносупрессии во время беременности достигается при содержании циклоспорина в сыворотке крови в диапазоне 80—130 нг/мл. При этом дозу циклоспорина за период геста ции в среднем увеличивают на 32%. Подобная тактика позволяет избежать развития дисфункции трансплантата и острого и/или хронического его отторже ния во время беременности. При коррекции дозы циклоспорина не обходимо учитывать также, что концент рация этого ЛС в сыворотке крови суще ственно варьирует и в послеродовом пе риоде. В связи с этим всем родильницам с почечным аллотрансплантатом в после родовом периоде необходимо обязательно назначать дофаминомиметики (для по давления лактации).

Притивоанемическая терапия Анемия — наиболее частое осложнение беременности у женщин с транспланти рованной почкой. Обязательным компо нентом ее лечения является назначение препаратов железа: Железа лактат внутрь 1 г 3 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Железа сульфат внутрь 100— 200 мг/сут (исходя из расчета на Fe2+), длительность терапии определяют индивидуально или Железа сульфат/аскорбиновая кислота внутрь 320 мг/60 мг (1 табл.) 1 р/сут, или 100 мг/60 мг (2 драже) 3 р/сут, или 256,3 мг/30 мг — 512,6 мг/60 мг/сут (1—2 табл.), длительность терапии определяют индивидуально или Железа сульфат/фолиевая кислота внутрь 256,3 мг/0,35 мг (1 табл.) 1—2 р/сут, длительность

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 443


терапии определяют индивиду ально или Железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин внутрь 100 мг/5 мг/10 мкг (1 капс.) 2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Железа фумарат внутрь 350 — 700 мг/сут (1—2 капс.), длитель ность терапии определяют индивидуально или Железа фумарат/фолиевая кислота внутрь 154 мг/0,5 мг (1 капс.) 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Железа (III) гидроксид полимальтозат внутрь 100 мг (1 табл.) 3 р/сут или в/в 5 мл 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Железа (III) гидроксид полимальтозат/ фолиевая кислота внутрь 100 мг/0,35 мг (1 табл.) 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс в/в 2—5 мл 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально.

В тех случаях, когда лечение препара тами железа не приводит к ожидаемому результату, следует думать о возможном дефиците витаминов, участвующих в ме таболизме этого микроэлемента. В этой ситуации дополнительно назна чают: Фолиевая кислота внутрь 5 мг 1 р/сут, 1—2 нед + Цианокобаламин в/м 1—2 мг/сут, 1—2 нед.

Применение препаратов рекомбинант ного эритропоэтина показано при анемии, связанной с недостаточной продукцией эритропоэтина, которая наблюдается при хронической трансплантационной нефро патии, либо при гипопротеинемии, свя занной с потерей белка (нефротический синдром): Эпоэтин альфа п/к 3000 ЕД 2 р/нед, 2—4 нед при достижении уровня гемоглобина 120 г/л.

Эпоэтин альфа оказывает хороший кли николабораторный эффект и является практически безопасным для плода, по скольку не проникает через плацентар ный барьер.

Антибактериальная терапия Всем беременным с трансплантированной почкой на протяжении всего периода гес тации показано профилактическое при менение растительных уросептиков. При выявлении бактериурии пациент ки должны быть госпитализированы в стационар. Показано проведение анти бактериальной терапии с учетом актив ности процесса и чувствительности выде ленных микроорганизмов. Необходимо учитывать также особенности фармако кинетики и возможность эмбриотоксиче ского, тератогенного действия ЛС, их спо собность проникать через плаценту. Предпочтение следует отдавать полу синтетическим пенициллинам и цефало споринам: Азлоциллин в/в 15—20 г/сут в 3—4 введения, 5—10 сут или Ампициллин/оксациллин в/в или в/м 2—4 г/сут в 3—4 введения, от 5—7 сут до 2—3 нед или Оксациллин внутрь 0,25—0,5 г 3 р/сут или в/в или в/м 2—4 г/сут, 5—10 сут или Цефазолин в/в или в/м 1 г 4—6 р/сут, 5—10 сут.

Указанные противомикробные ЛС в различной степени проникают через пла центу и накапливаются в амниотической жидкости, не оказывают эмбриотоксиче ское и тератогенное действие.

Терапия гипотензивными ЛС Артериальная гипертония, при которой требуется медикаментозная коррекция, встречается у 50% женщин до наступле ния беременности. После наступления беременности дозу гипотензивных ЛС в большинстве случа ев необходимо увеличить в соответствии с уровнем АД по данным суточного монито рирования. Возможно применение ЛС следующих групп.

443

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 444


Антагонисты кальция: Амлодипин внутрь 5 мг 1 р/сут, постоянно или Верапамил внутрь 40 мг 3 р/сут, постоянно или Нифедипин внутрь 10 мг 3 р/сут, постоянно.

αадреномиметики:

Клонидин внутрь 0,075 мг 3 р/сут или в/м, 0,01% рр, 1 мл (в отсутствие таблетированной формы), длительно или Метилдопа внутрь 0,25 г 2—3 р/сут, длительно.

βблокаторы:

Атенолол внутрь 50 мг 1 р/сут, постоянно или Бетаксолол внутрь 20 мг 1 р/сут, постоянно или Небиволол внутрь 2,5 мг 2 р/сут, постоянно или Пропранолон 10—20 мг 3—4 р/сут, постоянно.

Спазмолитики: Аминофиллин внутрь 150 мг (1 табл.) 3 р/сут или в/в, 2,4% рр, 10 мл 1 р/сут, 5—10 сут с последующим переходом на пероральную форму, длительно или Бендазол в/в или в/м, 0,5—1% рр, 2—4 мл (для купирования криза) или Бендазол/папаверин 2 табл. 3 р/сут, длительно или Дротаверин внутрь 40 мг (1 табл.) 3 р/сут или в/м 2 мл 2 р/сут, 5—7 сут, затем внутрь 40 мг 3 р/сут, длительно или Папаверин внутрь 80 мг (2 табл.) 3 р/сут или в/м 2 мл 2 р/сут, 5—7 сут, затем внутрь 80 мг 3 р/сут, длительно.

Наиболее часто применяют комбинации ЛС различных групп. В каждом конкрет ном случае схема лечения определяется индивидуально. Наибольшей эффективностью облада ют следующие сочетания: антагонисты кальция + клонидин (85%), спазмолити ческие ЛС + клонидин (82%). В дополнение к перечисленным ЛС мо жет быть назначен:

444

Магния сульфат в/в до 12 мг/сут, длительность терапии определяют индивидуально.

Это ЛС оказывает мочегонное, гипотен зивное, противосудорожное, спазмолити ческое действие, а также снижает внут ричерепное давление.

Профилактика интра% и неонатального инфицирования плода вирусами Вероятность внутриутробного инфициро вания плода вирусами особенно высока в том случае, если заражение произошло в III триместре беременности. Это обуслов ливает необходимость проведения ряда профилактических мероприятий: n детей, рожденных матерями с положи тельным HbsAg, необходимо сразу по сле рождения вакцинировать с одно временным введением специфического иммуноглобулина; n профилактики вирусного гепатита С в настоящее время не существует. Одна ко новорожденным, чьи матери больны гепатитом С, может быть рекомендова на вакцинация против гепатита А и В.

Ведение родов и послеродового периода У беременных с трансплантированной почкой родоразрешение наиболее целесо образно путем кесарева сечения. В качестве профилактики криза от торжения пересаженной почки по пока заниям интраоперационно и в течение 1х суток после родоразрешения показа но дробное введение метилпреднизолона: Метилпреднизолон в/в суммарно 500—750 мг.

В послеродовом периоде в связи с вы соким риском развития инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии необходимо проведение антибактериаль ной терапии: Цефепим в/в или в/м 1 г 2 р/сут, 10 сут или Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г 1—2 р/сут, 10 сут или Цефтриаксон в/в или в/в 0,5—1 г 1—2 р/сут, 10 сут +

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 445


+ Метронидазол в/в 0,5 г 3 р/сут, 10 сут.

Всем пациенткам, перенесшим инфек цию мочевыводящих путей во время бере менности, в послеродовом периоде даже в отсутствие лейкоцитурии и клинических проявлений пиелонефрита в последу ющем на 3 месяца назначают раститель ные уросептики. Сразу после операции в комплекс им муносупрессивной терапии добавляют азатиаприн (в дозе, рекомендованной не фрологом). Грудное вскармливание противопока зано в связи со способностью иммуноде прессантов проникать в молоко. С целью подавления лактации назна чают дофаминомиметики: Бромокриптин внутрь 2,5 мг 2 р/сут, 10—17 сут.

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — воз можность пролонгирования беременности. См. «Диагноз и рекомендуемые кли нические исследования».

Осложнения и побочные эффекты лечения Во время беременности в ряде случаев наблюдается токсическое действие цик лоспорина, которое может быть обуслов лено неправомочным увеличением его дозы и, как следствие, проявлением не благоприятных побочных эффектов: по вышением АД, рождением детей с низ кой массой тела. В то же время неадекватная иммуносу прессия в период беременности может привести к дисфункции почечного транс плантата и кризу отторжения.

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованное прерывание беременно сти у женщин с трансплантированной поч

кой может оказать отрицательное влия ние на функцию пересаженного органа (развитие хронической трансплантацион ной нефропатии, гнойновоспалительных осложнений). Нередко женщинам, перенесшим транс плантацию почки, назначают ингибиторы АПФ. В связи с тератогенным действием прием этих ЛС необходимо прекратить сразу же после наступления беременности. В послеродовом периоде пациенткам с трансплантированной почкой не следует назначать нефротоксичные противоми кробные ЛС (аминогликозиды).

Прогноз Течение и исход беременности у женщин с трансплантированной почкой зависит от исходной функции пересаженного органа и адекватной иммуносупрессии в период гестации и родов. Прерывание беременности может ухуд шить функцию трансплантата. Поэтому в отсутствие медицинских и социальных противопоказаний следует рекомендовать сохранение беременности. Литература 1. Ватазин А.В., Пасов С.А., Щербако ва Е.О. и др. Применение циклоспори на А у больных после пересадки труп ной почки. Трансплантология и искус ственные органы, 1998; 1: 3—8. 2. Кулаков В.И., Шумаков В.И., Серов В.Н. и др. Ведение беременности, родов и по слеродового периода у женщин с транс плантированной почкой: Методичес кие указания № 2003/92. М., 2004. 3. Мойсюк Я.Г., Герасимов А.А., Цвет ков Д.В., Арутюнян С.М. Профилакти ка цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов. Трансплан тология и искусственные органы, 1996; 3: 107—109. 4. Мурашко Л.Е., Ильинский И.М., Мой сюк Я.Г. и др. Морфология почек после перенесенной эклампсии. Пробл. бере менности, 2001; 4: 39—42.

445

03Glava_31_438-446.qxd

22.09.2005

14:40

Page 446


5. Мурашко Л.Е., Мойсюк Я.Г. Новое в ле чении гестоза: гипотеза. Пробл. бере менности, 2001; 4: 42—45. 6. Helderman J.H., Goral S. Cyclosporin withdrawal: to be or not to be! Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13: 31—33.

446

7. Opelz G. Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograft failure. Kidney Int. 1995; 48 (52): 89—92.

03Glava_32_447-451.qxd

22.09.2005

14:40

Page 447

Глава 32. Лимфогранулематоз и беременность

Глава 32. Лимфогранулематоз и беременность Указатель описаний ЛС Алкилирующие ЛС Дакарбазин ЛС растительного происхождения, включая алкалоиды Винбластин Противоопухолевые антибиотики Блеомицин Доксорубицин

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, лимфома Ходжкина) — злокачественная опухоль, первично возникающая в лимфатических узлах (ЛУ).

Эпидемиология Основной пик заболеваемости приходится на возраст 15—40 лет (в этой возрастной группе среди заболев ших преобладают женщины), второй пик — на возраст старше 50 лет. В последние годы наличие второго пика стало подвергаться сомнению, т.к. при ретроспектив ном пересмотре гистологических ЛС и дополнитель ном иммуноферментном исследовании больных лим фогранулематозом старшей возрастной группы было выявлено большое число крупноклеточных неходж кинских лимфом.

Классификация Выделяют 4 гистологических варианта лимфограну лематоза: n с преобладанием лимфоцитов — встречается в 5— 6% случаев; n нодулярный склероз — 30—45% случаев: — со смешанноклеточным составом; — с лимфоидным истощением (отмечается более тя желое течение заболевания, чаще встречаются генерализованные формы); n смешанноклеточный вариант — 35—50% случаев; n лимфоидное истощение — до 10% случаев. Согласно международной клинической классифика ции выделяют следующие стадии распространения лимфогранулематоза: n стадия I — поражение одной лимфатической зоны или структуры (I) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа/ткани (IE). К лимфатическим структурам относят ЛУ, селезен ку, вилочковую железу, лимфатическое глоточное кольцо, червеобразный отросток, пейеровы бляшки; n стадия II — поражение ЛУ двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралимфатического орга на/ткани и регионарных ЛУ в сочетании или в от сутствие поражения других ЛУ по ту же сторону ди

447

03Glava_32_447-451.qxd

22.09.2005

14:40

Page 448


афрагмы (IIE). Для II стадии рекомен дуется указывать число пораженных лимфатических областей, например II4; n стадия III — поражение ЛУ или струк тур по обе стороны диафрагмы (III), кото рое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатиче ского органа/ткани (IIIE), поражением селезенки (IIIS) или поражением того и другого (IIIES); n стадия IV — диссеминированное (мно гофокусное) поражение одного или не скольких экстралимфатических орга нов с поражением ЛУ или без него или изолированное поражение экстралим фатического органа с поражением отда ленных (нерегионарных) ЛУ. Пораже ние печени и костного мозга — всегда IV стадия. Символом «X» при всех стадиях обозна чается массивное поражение ЛУ: n для ЛУ узлов средостения — медиасти нальноторакальный индекс (МТИ) (со отношение ширины средостения к ши рине грудной клетки на уровне ThV—VI на стандартных прямых рентгенограм мах) более 0,33; n любые опухолевые массы диаметром более 10 см. Наличие хотя бы одного из симптомов ин токсикации (профузная потливость по но чам, повышение температуры тела выше 38o С не менее 3 дней подряд без призна ков воспалительного процесса, снижение массы тела на 10% за последние 6 меся цев) обозначается символом «Б», а их от сутствие — символом «А». Зуд до расче сов не является симптомом интоксикации. Для выбора тактики лечения дополни тельно используют группу прогностичес ких факторов — так называемые факторы риска, которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания: n массивное поражение ЛУ средостения (МТИ > 0,33); n поражение 3 областей ЛУ или более; n ускорение СОЭ > 30 мм/ч при стадии Б и СОЭ > 50 мм/ч при стадии А; n экстралимфатическое поражение в пределах, обозначаемых символом Е. Рецидивы лимфогранулематоза разде ляют на:

448

n

n

ранние — возникшие в течение первых 12 месяцев после окончания лечения; поздние — возникшие более чем через 12 месяцев после окончания лечения.

Этиология и патогенез Этиология лимфогранулематоза до на стоящего времени точно неизвестна. Одним из предполагаемых этиологиче ских факторов возникновения этого забо левания является вирус Эпштейна— Барр, однако сероположительная реакция на этот вирус отмечается всего у 50—70% пациентов со смешанноклеточным вари антом заболевания и лишь в 10—42% — у пациентов с нодулярным склерозом. Опухолевым субстратом лимфограну лематоза являются гигантские клетки Штернберга (Березовского—Штернберга или Штернберга—Рид), которые пред ставляют собой малигнизированный клон клеток лимфоидного ряда, происходящих из зародышевого центра фолликулов ЛУ, и в 80% случаев являются Влимфоцитами.

Клинические признаки и симптомы Клиническую картину лимфогранулема тоза определяет преимущественное пора жение того или иного органа или системы. Основным и наиболее ранним симпто мом является увеличение ЛУ. Заболевание начинается чаще всего с поражения шейнонадключичных ЛУ. При пальпации увеличенные ЛУ безбо лезненны, не спаяны с кожей, плотноэла стической консистенции, могут образовы вать крупные конгломераты. Метастазирование происходит сначала лимфогенно в сопредельные ЛУ и лишь значительно позже — гематогенно в дру гие органы. Селезенка вовлекается в патологиче ский процесс в 25% случаев. Наиболее часто поражаются следу ющие органы: n легкие — 20—30% случаев; n селезенка — 25% случаев;

03Glava_32_447-451.qxd

22.09.2005

14:40

Page 449


кости — 14—20% случаев. Остальные органы: почки, молочные же лезы, яичники, щитовидная железа, цен тральная нервная система и др. — пора жаются крайне редко (1—3% случаев). Желудок всегда поражается вторично при прорастании из ретрогастральных ЛУ. Поражение оболочек спинного мозга происходит при прорастании из близле жащих ЛУ по миелиновым оболочкам с образованием опухолевого инфильтрата, сдавливающего спинной мозг. Приблизительно у 1/3 пациентов забо левание сопровождается симптомами ин токсикации: n повышением температуры тела; n профузным потоотделением; n снижением массы тела. У 10—15% пациентов отмечается кожный зуд до расчесов, у очень небольшого чис ла больных — боли в пораженных ЛУ по сле приема алкоголя. Синдром сдавления верхней полой ве ны отмечается только при очень резком увеличении ЛУ средостения. n

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз лимфогранулематоза устанавли вают исключительно в том случае, если при гистологическом исследовании био птата ЛУ найдены специфические много ядерные клетки Штернберга. Для выбора адекватного объема тера пии в объем обязательного обследования входят: n пункция и последующая биопсия ЛУ (узел должен быть взят целиком), в сложных случаях с иммунофенотипи рованием; n клинический анализ крови (изменения неспецифичны); n биохимический анализ крови (опреде ление уровня в сыворотке общего белка и щелочной фосфатазы); n рентгенография легких в прямой и бо ковой проекциях (во время беременно сти используют специальный свинцо вый фартук для защиты плода);

n

n

n

в отсутствие изменений на стандарт ных рентгенограммах, а также при очень больших размерах ЛУ средостения у небеременных обязательна компьютер ная томография средостения для ис ключения невидимых при обычной рент генографии увеличенных ЛУ средосте ния в первом случае и поражения ле гочной ткани и перикарда во втором случае; у беременных в этих случаях выполняют УЗИ на аппаратах послед него поколения; УЗИ всех групп периферических, внут рибрюшных и забрюшинных ЛУ, пече ни и селезенки, щитовидной железы (при выраженном увеличении ЛУ шеи); трепанобиопсия подвздошной кости для исключения поражения костного мозга.

Дифференциальный диагноз Лимфогранулематоз необходимо диффе ренцировать от других лимфом и раз личных лимаденитов. Дифференциаль ную диагностику проводят на основании клиниколабораторных данных. Во всех сомнительных случаях или при первичном подозрении на опухолевый процесс обязательно гистологическое ис следование биоптата ЛУ.

Клинические рекомендации В настоящее время существуют 3 метода лечения лимфогранулематоза: химиоте рапия, лучевая терапия и комбинирован ное лечение. До недавнего времени выявление лим фогранулематоза во время беременности считалось абсолютным показанием к ее прерыванию вне зависимости от срока. Однако в последнее десятилетие были опубликованы результаты нескольких исследований, показавших возможность лечения этого заболевания во время бере менности с использованием химиопрепа ратов, не проникающих через плацентар ный барьер и не оказывающих выражен ное мутагенное воздействие.

449

03Glava_32_447-451.qxd

22.09.2005

14:40

Page 450


Тактика ведения беременных с впервые диагностированным лимфогранулемато зом или его рецидивом зависит от срока беременности и особенностей клиничес кого течения заболевания: n при выявлении лимфогранулематоза в I триместре целесообразно прерывание беременности; n во II триместре (если женщина настаи вает на сохранении беременности) необ ходимо проведение химиотерапии. Пре рвать лечение следует за 3 недели до планируемых родов, чтобы избежать миелосупрессивного влияния лечения на кроветворную систему ребенка; n в III триместре при хорошем самочув ствии беременной и в отсутствие симп томов интоксикации, быстрого прогрес сирования болезни и синдрома сдавле ния верхней полой вены предпочти тельна и возможна выжидательная тактика и донашивание беременности до сроков, близким к срокам родов. Од нако сразу после родов необходимо пре рывать лактацию и начать лечение. В настоящее время большинство авто ров считают возможным проводить хи миотерапию и в последнем триместре беременности. Отдельные клиники при I или II стадиях заболевания и при поражении только шейнонадключичных ЛУ применяют лу чевую терапию. Для лечения лимфогранулематоза во время беременности наиболее целесооб разно применять следующую схему по лихимиотерапии: Блеомицин в/в капельно 10 мг/м2 в 1й и 14й день + Доксорубицин в/в капельно 25 мг/м2 в 1й и 14й день + Винбластин в/в капельно 6 мг/м2 в 1й и 14й день + Дакарбазин в/в струйно 375 мг/м2 в 1й и 14й день.

Повторный курс проводят через 2 не дели. При I и IIА стадиях с благоприятным прогнозом необходимо использование не

450

менее 4 курсов химиотерапии, при ос тальных стадиях — не менее 6 курсов.

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — ис чезновение опухоли.

Осложнения и побочные эффекты лечения Возможно мутагенное действие, миелосу прессивное влияние лечения на крове творную систему ребенка.

Прогноз Как показал опыт ряда отечественных и зарубежных клиник, беременность и роды в период стойкой ремиссии лимфогрануле матоза не отягощают прогноз заболевания. Число рецидивов достоверно ниже (9%) в группе женщин, находившихся в пол ной ремиссии более 3 лет, но достигает 44% в группе женщин, рожавших в тече ние первых 3 лет после окончания лече ния, что соответствует большей частоте рецидивов в эти сроки во всей популяции пациентов с лимфогранулематозом. Таким образом, следует предупреж дать женщин о нежелательности бере менности в течение первых 3—5 лет по сле окончания лечения. После родов женщинам, перенесшим лимфогранулематоз, показано более тща тельное наблюдение в течение первых 3 лет. Физическое развитие новорожденных, рожденных женщинами, находящихся как в стадии ремиссии, так и получающих лечение по поводу лимфогранулематоза во время беременности, их адаптация в первые дни неонатального периода не от личаются от таковых у детей, рожденных здоровыми матерями. Реальная возможность выздоровления большого контингента пациенток молодо го возраста и нормальное протекание у них в последующем беременности и родов

03Glava_32_447-451.qxd

22.09.2005

14:40

Page 451


поставила перед врачами совершенно но вую проблему — сохранение репродук тивной функции у больных этой катего рии, а следовательно — задачу защиты яичников от повреждающего действия химиопрепаратов, в первую очередь ал килирующих ЛС, и лучевой терапии. Известно, что при облучении пахово подвздошных областей у женщин амено рея наступает почти в 100%. Облучение парааортальных и паховых ЛУ также вы зывает нарушение менструального цикла, но существенно реже. При применении полихимиотерапии, содержащей алкили рующие ЛС, аменорея наступает реже — в 76—83%, причем у 60% — транзиторная. Восстановление нормального цикла после полихимиотерапии происходит у 70% женщин моложе 20 лет, а в группе старше 30 лет — лишь у 20%. Применение схемы химиотерапии, описанной в «Клиничес ких рекомендациях», редко вызывает аменорею у молодых больных.

С целью защиты яичников на весь курс химио и лучевой терапии назначают гор мональные ЛС, подавляющие овуляцию (низкодозированные КПК). В последние годы появились данные о том, что более эффективно в подобных ситуациях на значение агонистов ГнРГ. Литература 1. Bailliere’s. Clinical haematology. In: Inter national practice and research Hodgkin’s disease. V. Diehl, editor. Guest 1996. 2. Cancer: Principles & practice of oncolo gy. 6th edition. V.T. DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg, editors. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2001. 3. Hodgkin’s disease. P.V. Mauch, J.O. Ar mitage, V. Diehl, editors. Philadelphia 1999. 4. The Lymphoma. Camellos G.P. Lister T.A., Sclar J.L., editors. Philadelphia 1998.

451

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 452


Глава 33. Невынашивание беременности Угроза прерывания беременности . . . . . . . . . . . .453 Привычное невынашивание беременности различного генеза . . . . . . . .456

452

Невынашивание беременности — самопроизвольное прерывание беременности в сроки от зачатия до 37 недель. Самопроизвольное прерывание беременности от за чатия до 22 недель называют самопроизвольным абортом (выкидышем). Самопроизвольное прерыва ние беременности с 22й по 37ю неделю называют преждевременными родами. Дети при преждевре менных родах считаются недоношенными. Невынашивание беременности представляет собой одну из важнейших проблем практического акушер ства. В настоящее время частота невынашивания бе ременности колеблется от 10 до 25%; в I триместре она может достигать 50%, во II триместре — 20%, в III триместре — 30%. Факторы риска невынашивания беременности: n социальнобиологические факторы: низкое соци альноэкономическое положение (низкий доход, низкий уровень образования, недостаточное пита ние), работа, связанная с физическим напряжением, стрессы; n данные акушерскогинекологического анамнеза: возраст первородящей матери менее 16 и более 30 лет, преждевременные роды в анамнезе, отяго щенный акушерский анамнез; n наличие экстрагенитальной патологии: сахарный диабет, артериальная гипертензия и другие заболе вания сердечнососудистой системы, бронхиальная астма, пиелонефрит, привычные интоксикации (прием алкоголя, курение), наркомания; n осложнения беременности: многоплодие, многово дие, тазовое предлежание плода (преждевременные роды в 20% случаев), предлежание плаценты (преж девременные роды в 5 раз чаще), отслойка плаценты (преждевременные роды в 4 раза чаще), внутрима точная инфекция, внутриутробное инфицирование плода, гестоз. Угроза прерывания беременности — повышение со кратительной активности матки, которое потенци ально может привести к отслойке плодного яйца и из гнанию его из полости матки. Привычное невынашивание — самопроизвольное прерывание беременности 2 и более раз подряд.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 453

Глава 33. Невынашивание беременности

Угроза прерывания беременности Указатель описаний ЛС β;адреномиметики Гексопреналин Гинипрал . . . . . . . . . . . . . . .946 Сальбутамол Фенотерол Гемостатические ЛС Аминокапроновая кислота Аминометилбензойная кислота Транексамовая кислота Этамзилат НПВС Индометацин

Угроза прерывания в I триместре беременности . . . . . . . . . . .453 Угроза прерывания во II и III триместрах беременности . . . .454

В ранние сроки (2—4 недели) самопроизвольные вы кидыши более чем в 50% случаев обусловлены хромо сомными аномалиями, поэтому не рекомендуется при менять гормональные и иммунные методы терапии, когда причина выкидыша не ясна и не проводилось об следования женщины до беременности.

Угроза прерывания в I триместре беременности

Препараты магния Магния лактат/пиридоксин Магне В6 . . . . . . . . . . . . . . .986 Магния оротат Магнерот . . . . . . . . . . . . . .987

При угрозе прерывания в I триместре беременности необходимо срочно выполнить УЗИ для определения жизнеспособности эмбриона, т.к. нередко признаки уг розы появляются уже после его гибели.

Седативные ЛС Валерианы корневища с корнями Пустырника трава

Седативная и антистрессовая терапия

Спазмолитические ЛС Дротаверин Магния сульфат Папаверин

Установив, что сердцебиение эмбриона есть, следует назначить пациентке комплексное обследование, а так же физический и сексуальный покой, психотерапию, седативные ЛС: Валерианы корневища с корнями, настойка, внутрь 1,5 мл (30 капель) 3 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Пустырника трава, настойка, внутрь 1,5 мл (30 капель) 3 р/сут, длительность терапии опре деляют индивидуально

Транквилизаторы Диазепам

± Диазепам, 0,5% рр, в/м 2 мл при стрессовых ситуациях.

Экспериментальные исследования показали, что маг ний обладает антистрессовым действием, и у принима ющих его больных снижается интенсивность тревоги на 60%, что позволяет использовать препараты магния как базисную терапию всем пациенткам, вне зависимости от патогенетических механизмов привычного невынаши вания. Магний при приеме внутрь оказывает не только седативный эффект и нормализует сон, но также сни жает тонус матки, улучшает работу кишечника: Магния лактат/пиридоксин 470 мг (содержит 48 мг магния)/5 мг внутрь 2 табл. 2 р/сут или 1 табл. утром, 1 табл. днем и 2 табл. на ночь, длительно или Оротовая кислота, магниевая соль 500 мг (содержит 32,8 мг магния) внутрь 2 табл. 2 р/сут, длительно.

453

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 454


В отсутствие побочных эффектов пре параты магния для приема внутрь могут применяться длительно, до ликвидации уг розы прерывания и в процессе всей бере менности, для восполнения дефицита маг ния, который нередко сопровождает бере менность. Препараты магния следует с осторожно стью использовать при артериальной ги потонии. Побочным действием перораль ных препаратов магния является вздутие кишечника. В случае развития данного ос ложнения дозу ЛС следует уменьшить до нормализации функции кишечника.

Спазмолитическая терапия Помимо препаратов магния в I триместре беременности рекомендуется использо вать спазмолитические ЛС: Дротаверин внутрь 40—80 мг 2—3 р/сут, 2—20 сут или Папаверин, свечи, ректально 20 мг 2—3 р/ сут, 2—20 сут.

При выраженной боли назначают: Дротаверин в/м 40—80 мг 2—3 р/сут, 2—20 сут.

Длительность применения спазмолити ков определяется клиническими прояв лениями угрозы прерывания (боли внизу живота и/или пояснице) от 2—3 дней до 2—3 недель. Противопоказанием к назна чению является лишь индивидуальная непереносимость.

Угроза прерывания во II и III триместрах беременности Спазмолитическая терапия При угрозе прерывания во II и III триме страх беременности назначают: Магния сульфат, 25% рр, в/в медленно или в/м 5—20 мл 1—2 р/сут, 15—20 сут.

Длительность лечения определяется клинической картиной угрозы прерыва ния и эффективностью применения ЛС.

Токолитическая терапия Если угроза прерывания беременности возникает в поздние сроки, применяют

454

ЛС, направленные на снижение сократи тельной деятельности матки (токолити ки), в частности, βадреномиметики: Гексопреналин в/в струйно медленно 10 мкг в 10 мл 0,9% рра натрия хлорида, затем 0,3 мкг/мин, длительность лечения определяют индивидуально или Сальбутамол в/в капельно 5 мг в 500 мл 0,9% рра натрия хлорида со скоро стью 20—40 капель/мин, длительность лечения определяют индивидуально или Фенотерол в/в капельно 0,5 мг в 200 мл 0,9% рра натрия хлорида со скоростью 15—20 капель/мин, длительность лечения определяют индивидуально.

Длительность в/в введения токолити ков определяется степенью угрозы пре рывания от 2—4 ч до 24 ч. Скорость введе ния ЛС (капельно или с помощью инфузо мата) определяется его переносимостью (необходим контроль АД и ЧСС) и уров нем снижения сократительной деятель ности матки. Пульс беременной не дол жен быть чаще 120 ударов в минуту. В случае положительного эффекта за 20 минут до окончания инфузии начина ют пероральное применение βадреноми метиков: Гексопреналин внутрь 0,5 мг 8 р/сут, затем 0,5 мг 4—6 р/сут, не менее 2 нед или Сальбутамол внутрь 4 мг 3—4 р/сут, не менее 2 нед или Фенотерол внутрь 5 мг 4—6 р/сут, не менее 2 нед.

Гексопреналин характеризуется мень шими побочными проявлениями, чем фе нотерол. Сальбутамол обладает той же эффективностью, но побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме гексопреналина. Селективные βадреномиметики сни жают амплитуду схваток и только за тем тонус матки, поэтому являются ЛС выбора при лечении угрозы прежде временных родов с 26—27 недель бере менности. На более ранних сроках бере менности их применение менее эффек тивно.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 455


Противопоказаниями к назначению βадреномиметиков являются слабость, тахикардия, тремор, головная боль, тош нота, снижение АД. Эти ЛС проникает к плоду и оказывают тот же эффект: тахи кардию, повышение уровня глюкозы в крови. При длительном применении βад реномиметиков у новорожденных отме чаются проявления, сходные с диабети ческой фетопатией. При угрозе прерывания во II и III три местрах беременности применяются так же НПВС. При повышенном тонусе матки индометацин является ЛС выбора, т.к., яв ляясь ингибитором простагландина, сни жает тонус матки: Индометацин ректально 50—100 мг 1 р/сут, 7—9 сут (суммарная доза не должна превышать 1000 мг).

Курс лечения можно повторить, но не ранее чем через 2 недели, т.к. у плода на блюдается кумулятивный эффект. Индометацин проникает через плацен ту, ингибирует синтез простагландина у плода, вызывает сужение артериального протока, однако в суммарной дозе до 1000 мг побочного действия на плод не на блюдается. Противопоказаниями к приему индоме тацина являются язвенная болезнь же лудка и двенадцатиперстной кишки. В случае применения индометацина воз можно развитие таких побочных реак ций, как головная боль, тошнота, слабость, но они менее выражены, чем при приме нении βадреномиметиков.

Кровоостанавливающая терапия При начавшемся аборте для остановки кровотечения могут использоваться раз личные кровоостанавливающие ЛС (ин гибиторы фибринолиза). Транексамовая кислота обладает анти фибринолитическим, противовоспали тельным и антиаллергическим действи ем, не влияет на гемостаз, ее можно ис пользовать в I триместре беременности:

Транексамовая кислота в/в капельно 5—10 мл (250—500 мг) в 200 мл 0,9% рра натрия хлорида 1—2 р/сут или в/м 2 мл (100 мг) 2—3 р/сут, до остановки кровотечения, затем внутрь 250—500 мг 3 р/сут, 5 сут.

Этамзилат является ангиопротектором, повышает устойчивость капилляров, нор мализует их проницаемость, улучшает микроциркуляцию, не обладает гиперко агуляционными свойствами: Этамзилат в/в или в/м 250—500 мг 2— 3 р/сут, до остановки кровотечения, затем внутрь 250 мг 3 р/сут, 5 сут.

При кровотечении, обусловленном ак тивацией фибринолиза и тромбоцитопе нией, назначают аминометилбензойную кислоту: Аминометилбензойная кислота, 1% рр, в/в 5—10 мл или в/м 10 мл до 3— 4 р/сут, до остановки кровотечения.

Использование данного ЛС противопо казано в I триместре беременности и при хронической форме ДВС. Возможны по бочные реакции в виде тахикардии, голо вокружения, колебания АД, диспепсиче ских нарушений. Аминокапроновая кислота аналогична по действию аминометилбензойной кис лоте, но менее эффективна: Аминокапроновая кислота в/в капельно 4—5 г в 0,9% рре хлорида натрия, однократно (при необходимости повторное введение через 4 ч).

Побочные эффекты аминокапроновой кислоты: артериальная гипотония, голо вокружение, тошнота. В отсутствие эффекта можно вводить свежезамороженную плазму.

Прерывание беременности При подтекании околоплодных вод бере менность при сроке до 25—26 недель со хранять нецелесообразно. Проводят меди каментозное и/или инструментальное опорожнение матки. При более поздних сроках возможна выжидательная тактика.

455

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 456


Привычное невынашивание беременности различного генеза Указатель описаний ЛС Антиагреганты Ацетилсалициловая кислота Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000 Дипиридамол Пентоксифиллин Антибактериальные ЛС Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Ампициллин Джозамицин Вильпрафен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .940 Карбенициллин Цефазолин Цефотаксим Антикоагулянты Гепарин натрий Далтепарин натрий Надропарин кальций Эноксапарин натрий Клексан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .967 Антиоксиданты, витамины и мембраностабилизаторы Бенфотиамин Витамин Е Кальция пантотенат Оротовая кислота, калиевая соль Пиридоксин Поливитаминные комплексы Компливит«Мама» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .975 Элевит Пронаталь . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1051 Рибофлавин Сложный органический препарат фосфора Тиоктовая кислота Фолиевая кислота Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 ГКС Дексаметазон Метилпреднизолон Преднизолон Гонадотропины Гонадотропин хорионический Иммуноглобулины Иммуноглобулин человека нормальный Иммуноглобулин человека нормальный (IgG + IgA + IgM) Иммуномодуляторы Интерферон альфаJ2b Виферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .941 Системные энзимы Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942 ЛС для профилактики и лечения плацентар; ной недостаточности Артишока листьев экстракт Хофитол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1047 Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят Актовегин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .936 Инозин Кокарбоксилаза Растворы аминокислот Троксерутин Янтарная кислота/лимонная кислота Препараты для местного применения БензилдиметилJмиристоиламиноJпропиламмоJ ния хлорида моногидрат Мирамистин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .994 Водорода пероксид Клотримазол Метронидазол/миконазол Нео#Пенотран . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1001 Неомицина сульфат/ полимиксина В сульфат/ нистатин Полижинакс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014 Нитрофурал Тернидазол/неомицин/нистатин/преднизолон Тержинан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1030 Хлоргексидин Гексикон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .945 Хлорхинальдол/метронидазол Эстрогены Эстрадиол

456

Привычное невынашивание эндокринного генеза . . . . . . . . . . . . . . Неполноценная лютеиновая фаза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Гиперандрогения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Истмикоцервикальная недостаточность . . . . . . . . . . . . . . . . . . Привычное невынашивание аутоиммунного генеза. Антифосфолипидный синдром . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Привычное невынашивание беременности инфекционного генеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Привычное невынашивание беременности при пороках развития матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Профилактика плацентарной недостаточности . . . . . . . . . . . .

Привычное невынашивание — это самопроизволь ное прерывание беременности 2 и более раз подряд. Частота привычного невынашивания в популяции составляет от 2 до 5%. Наиболее частыми причинами привычного невына шивания являются: n хромосомные аномалии; n эндокринные нарушения; n патология матки (истмикоцервикальная недоста точность, пороки развития, синехии); n иммунологические нарушения; n тромбофилические нарушения; n инфекционные заболевания.

Привычное невынашивание эндокринного генеза К эндокринным причинам невынашивания относятся неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) и гиперанд рогения.

Неполноценная лютеиновая фаза При НЛФ гормонального генеза наблюдается сниже ние выработки прогестерона во вторую фазу менстру ального цикла. Полагают, что одной из причин форми рования НЛФ является гипоэстрогения на этапе селек ции доминантного фолликула, что ведет к снижению овуляторного пика ЛГ и уровня эстрадиола, а также к замедлению темпов развития преовуляторного фолли кула. Уменьшение продукции эстрадиола обусловлива ет и неполноценную продукцию прогестерона, отсутст вие должной секреторной трансформации эндометрия.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 457


Для диагностики НЛФ ежедневно из меряют ректальную температуру на про тяжении нескольких циклов, определяют уровни гормонов на 7—8й день и 22— 23й день менструального цикла или на 4й день после подъема ректальной тем пературы. В качестве подготовки к беременности пациенток, страдающих привычным не вынашиванием, обусловленным НЛФ, ис пользуют циклическую комбинирован ную гормональную терапию эстрогенами и гестагенами, проводят стимуляцию ову ляции кломифеном, хорионическим гона дотропином.

Терапия гестагенами Во время беременности гестагены приме няют в I триместре, а точнее, до 16й не дели беременности, т.е. до окончания фор мирования плаценты. На фоне лечения гестагенами улучшается рост и развитие миометрия, его васкуляризация. Гестагены нейтрализуют действие окситоцина, сни жают синтез простагландинов, блокиру ют клеточный иммунный ответ путем син теза прогестерониндуцированного бло кирующего фактора, протеинов, вызыва ющих апоптоз естественных киллеров: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, до 16—20й нед беременности или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут или интравагинально 100 мг 2— 3 р/сут, до 16—20й нед беременности.

Натуральный микронизированный про гестерон может применяться интраваги нально, перорально и комбинированно, од нако системные эффекты более выраже ны при пероральном применении ЛС. На туральный прогестерон принимает участие в регуляции сна, обладая мягким седатив ным действием. Поэтому в тех случаях, когда показана терапия гестагенами, у бе ременных с повышенной раздражитель ностью и нарушениями сна он может быть ЛС выбора.

Терапия гонадотропинами Для нормального протекания беременно сти при низком уровне ХГ, гипоплазии хо риона целесообразно вводить поддержи вающие дозы экзогенного хорионического

гонадотропина, т.к. он не только влияет на яичники, стимулируя продукцию половых гормонов, но и обладает прямым действи ем на эндометрий, повышая его рецептив ность и способствуя децидуализации: Хорионический гонадотропин в/м 1000—5000 ME 2—3 р/нед, до 16й нед беременности.

Гиперандрогения Гиперандрогения представляет собой па тологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма гор монов. Выделяют надпочечниковую, яич никовую и смешанную формы гиперанд рогении. Надпочечниковая гиперандрогения — это ведущий фактор невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Диагноз, по мимо видимых проявлений маскулиниза ции, устанавливается на основании повы шенного уровня 17гидроксипрогестерона (дефицит 21гидроксилазы) и ДГЭАС (дефицит 3βолдегидрогеназы) в крови. При повышенном уровне 17гидрокси прогестерона назначают дексаметазон. Доза подбирается индивидуально под кон тролем 17кетостероидов в моче и зависит от степени тяжести гиперандрогении: Дексаметазон внутрь после ужина 0,125—0,5 мг/сут 1 р/сут, до конца беременности.

При адреногенитальном синдроме с нормальным уровнем 17гидроксипроге стерона и повышенном уровне ДГЭАС терапию дексаметазоном можно прово дить только до 16й недели беременности (считая с овуляции): Дексаметазон внутрь после ужина 0,125—0,5 мг/сут 1 р/сут, до 16й нед беременности.

Назначать ЛС прогестеронового ряда не следует, т.к. у таких пациенток, как пра вило, наблюдается гиперпрогестероне мия. Необходимо наблюдение за шейкой матки, поскольку у 2/3 беременных с адре ногенитальным синдромом, в т.ч. при стертых проявлениях, наблюдается ИЦН. Яичниковая гиперандрогения (СПКЯ) выявляется только у 12,1% женщин, об

457

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 458


ращающихся по поводу невынашивания беременности. Подготовка к беременности пациенток с СПКЯ, имеющих избыточную массу тела, начинается с выполнения рекомендаций по снижению веса с помощью рациональ ного питания и физических упражнений. Во вторую фазу цикла начинают прием гестагенов: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 2—3 цикла или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 2—3 цикла.

ол/прогестерон больше 1,5). Если отноше ние эстрадиол/прогестерон меньше 1,5, терапию гестагенами можно не прово дить. Прием гестагенов прекращают в 16 недель беременности. Дополнительное лечение включает: n контроль состояния шейки матки, т.к. возможно развитие ИЦН; n профилактику плацентарной недоста точности (см. ниже); n витамины.

Истмико%цервикальная недостаточность

Затем назначают дексаметазон: Дексаметазон внутрь после ужина 0,125—0,5 мг 1 р/сут, до нормализа ции уровня 17кетостероидов.

При необходимости проводят стимуля цию овуляции кломифеном, хориониче ским гонадотропином. С наступлением беременности дексаме тазон может быть отменен либо терапия продолжается вплоть до 16й недели бе ременности в дозе не более 0,5 мг/сут: Дексаметазон внутрь после ужина 0,125—0,5 мг/сут 1 р/сут, до 16й нед беременности.

Дополнительно, при отсутствии инди видуальной непереносимости, назначают гестагены: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, до 16—20й нед беременности или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут или интравагинально 200 мг 2—3 р/сут, до 16—20й нед беремен ности.

Современные гестагены не обладают андрогенным и анаболическим эффекта ми, не оказывают вирилизирующего дей ствия на плод. Особенностью ведения беременности у пациенток со смешанной гиперандроге нией является прием дексаметазона до 35—36й недели: Дексаметазон внутрь после ужина 0,125—0,5 мг/сут 1 р/сут.

Параллельно назначают гестагены по вышеуказанным схемам. Терапия геста генами показана при относительной ги перэстрогенемии (отношение эстради

458

Основной метод лечения — хирургическая коррекция ИЦН путем наложения круго вого или Побразных швов на шейку матки.

Антибактериальная терапия Дополнительно для лечения и профилак тики инфекционных осложнений приме няют антибиотики, разрешенные к при менению в акушерской практике, жела тельно с учетом чувствительности микро организмов: Амоксициллин/клавуланат внутрь 325—625 мг 3 р/сут, 7—9 сут или Ампициллин внутрь или в/м 500 мг 3 р/сут, 5—7 сут или Джозамицин внутрь 500 мг 3 р/сут, 9—14 сут или Карбенициллин в/м 1 г 3 р/сут, 5—7 сут или Цефазолин в/м 1 г 3 р/сут, 5—7 сут или Цефиксим внутрь 400 мг 1 р/сут, 7 сут или Цефотаксим в/м 1 г 3/сут, 5—7 сут.

Энзимотерапия Лечение антибиотиками проводят в соче тании с системной энзимотерапией: Системные энзимы внутрь за 40—45 мин до еды 3—5 табл. 3 р/сут, 2—3 нед.

Терапия ЛС для местного применения В сочетании с антибиотиками применяют местные антисептики для обработки вла галища и швов и противомикробные ЛС:

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 459


Бензилдиметилмиристоиламино пропиламмония хлорида моногидрат, 0,01% рр, интравагинально 50—100 мл 1 р/сут, 5—7 сут или Водорода пероксид, 3% рр, интравагинально 50—100 мл 1 р/сут, 5—7 сут или Клотримазол интравагинально 100 мг 1 р/сут, 6—10 сут или Метронидазол/миконазол интравагинально 100 мг 1 вагинальная табл. 1 р/сут, 6—10 сут или Нитрофурал, 0,02% рр, интравагиналь но 50—100 мл 1 р/сут, 5—7 сут или Тернидазол/неомицин/нистатин/ преднизолон интравагинально 1 вагинальная табл. 1 р/сут, 6—10 сут или Хлоргексидин, 0,2% рр, интраваги нально 50—100 мл 1 р/сут, 5—7 сут или Хлорхинальдол/метронидазол интра вагинально 100 мг/250 мг 1 вагиналь ная табл. 1 р/сут, 6—10 сут.

Иммунотерапия Иммуноглобулины показаны при острых вирусных инфекциях или рецидивах ви русных заболеваний: Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно 2,5—5 г 1 раз в 2—3 сут, 2—3 раза или Иммуноглобулин человека нормальный (Ig G + Ig A + Ig M) в/в капельно 100—200 мл 1 раз в 2—3 сут, 2—3 раза.

Противопоказаниями к применению иммуноглобулинов являются индивиду альная непереносимость, низкий уро вень иммуноглобулинов А. К побочным эффектам иммуноглобу линов относятся познабливание, голов ная боль, повышение температуры. Для снятия или уменьшения побочных реак ций используют антигистаминные ЛС, метамизол натрий, чай, соки. Препараты рекомбинантных интерфе ронов оказывают противовирусное, им муномодулирующее действие, усилива ют действие антибиотиков: Интерферон альфа2b, свечи, ректально 500 000 ME 2 р/сут, 10 сут или

Иммуноглобулин человека нормальный (Ig G + Ig A + Ig M)/интерферон альфа2b, свечи, ректально 1 свеча 2 р/сут, 10 сут.

Используют также аналоги иммуномо дуляторов эндогенного происхождения: Аргинилальфааспартиллизил валилтирозиларгинин, 0,005% рр, в/м 1 мл 1 р/сут, 5—10 сут. n

n

n

Дополнительное лечение включает: средства, снижающие сократительную деятельность матки; профилактику плацентарной недоста точности; витамины.

Привычное невынашивание аутоиммунного генеза. Антифосфолипидный синдром Подозрение на наличие первичного ан тифосфолипидного синдрома (АФС) мо жет возникнуть при таких данных анам неза пациентки: привычное невынашива ние беременности, эпизоды тромбофили ческих осложнений, предшествующие беременности с задержкой развития пло да, раннее начало токсикоза второй поло вины беременности, осложнения в виде отслойки нормально расположенной пла центы, отслойка хориона. Методом выбора в лечении тромбофили ческих осложнений является плазмаферез.

Терапия ГКС Вопрос о целесообразности использования ГКС при лечении женщин с АФС вызыва ет наибольшие споры. Многие исследова тели считают нецелесообразным исполь зование ГКС изза их побочных действий. Однако антитела, вызывающие тромбофи лические нарушения (относятся к имму ноглобулинам IgG), проникают к плоду и оказывают на него тот же эффект, что и на мать. В связи с этим для снижения риска тромбофилических осложнений у плода показан прием ГКС, но дозы их меньше, чем при системных заболеваниях: Метилпреднизолон внутрь после зав трака 4 мг 1—2 р/сут, длительно или

459

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 460


Преднизолон внутрь после завтрака 5 мг 1—2 р/сут, длительно.

Доза и длительность терапии определя ются индивидуально с учетом срока бере менности, активности ВА или антиХГ антител и степени выраженности тромбо филических нарушений. Отменяют ГКС постепенно, при АФС — через 7—10 су ток после родов под контролем гемостаза, при антиХГ антителах — сразу после родов.

Терапия ЛС, улучшающими реологические и коагуляционные свойства крови При повышении агрегации тромбоцитов используют антиагреганты и/или анти коагулянты. Из антиагрегантных ЛС наиболее часто и с наибольшим успехом используется ацетилсалициловая кислота: Ацетилсалициловая кислота внутрь после еды 100 мг 1 р/сут, до 7—9 сут до планируемого родоразрешения.

В I триместре при явлениях угрозы прерывания беременности назначать аце тилсалициловую кислоту нецелесообраз но, т.к. она ингибирует агрегацию тромбо цитов на 7—9 суток; поэтому в случае выкидыша возможно кровотечение. Пре кращать прием ацетилсалициловой кис лоты следует не позднее 7—9 суток до родоразрешения. Длительность приема определяется с учетом состояния тромбо цитарного звена гемостаза. Дипиридамол — один из наиболее часто используемых антиагрегантов второго класса. Он подавляет активность фосфо диэстеразы и аденозиндезаминазы, акти вирует аденилатциклазу, что способству ет накоплению цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, вызывает ее расслабление и пре дотвращает агрегацию, адгезию тромбо цитов: Дипиридамол внутрь 25 мг 3 р/сут, до 24 ч до планируемого родоразрешения.

Длительность лечения подбирается ин дивидуально с учетом выраженности на рушений тромбоцитарного звена гемо стаза. Дипиридамол улучшает микро

460

циркуляцию, усиливает ангиогенез, об ладает иммуномодулирующим эффек том. Прекращать прием ЛС необходимо за 24 ч до родоразрешения. Побочные эф фекты включают слабость, тошноту, сни жение АД. Возможно применение пентоксифиллина: Пентоксифиллин в/в или внутрь 200—400 мг 2—3 р/сут, длительно.

При введении пентоксифиллина неред ко отмечается головная боль. К третьей группе антиагрегантных ЛС относятся мембраностабилизирующие ЛС, такие как декстраны: Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000 в/в капельно 400 мл 2—3 р/сут, 1 раз в 2 сут.

Их назначение часто сочетается с при менением гепарина. Нередки побочные явления: головная боль, познабливание. К антикоагулянтам, которые можно ис пользовать в акушерской практике, отно сятся гепарин натрий и низкомолекуляр ные гепарины. Длительность лечения и дозы определяются индивидуально с уче том тяжести АФС, синдрома антиХГ и выраженности тромбофилических нару шений: Гепарин в/в капельно 5000—15 000 ЕД в 0,9% рре хлорида натрия или п/к 5000 ЕД 2—3 р/сут, длительно.

При лечении гепарином необходим кон троль уровня тромбоцитов и уровня AT III. При снижении этих показателей воз можно развитие гепарининдуцирован ных тромбозов. ЛС выбора при лечении тромбофили ческих нарушений являются низкомоле кулярные гепарины: Далтепарин натрий п/к 2500—5000 ЕД 1 р/сут (в I триместре) или 2 р/сут (во II и III триместрах), длительно или Надропарин кальций п/к 0,3 мл 1 р/сут (в I триместре) или 0,3 мл 2 р/сут (во II и III триместрах), длительно или Эноксапарин натрий п/к 0,3—0,6 мл 1 р/сут, длительно.

Длительность лечения низкомолекуляр ными гепаринами подбирается индивиду ально под контролем гемостазиограммы.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 461


Иммунотерапия По показаниям могут применяться пре параты иммуноглобулинов:

I комплекс (5—6 суток с 8—9го по 13— 14й день менструального цикла): Бенфотиамин внутрь 0,01 г 3 р/сут, 5—6 сут или Кокарбоксилаза в/м 100 мг 1 р/сут, 5—6 сут

Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно 400 мкг/кг 1 раз в 4 нед, до окончания беременности. n

n

Дополнительное лечение включает: профилактику плацентарной недоста точности; профилактику активации вирусной ин фекции.

+ Рибофлавин внутрь 10 мг 1 р/сут или в/м 1 мл 1% рра 1 р/сут, 5—6 сут + Кальция пантотенат внутрь 0,1 г 3 р/сут, 5—6 сут +

Привычное невынашивание беременности инфекционного генеза При обострении хронической вирусной инфекции проводят комплексное лечение.

Липоевая кислота внутрь 0,025 г 3 р/сут, 5—6 сут + Витамин Е внутрь 0,1 г 3 р/сут, 5—6 сут.

II комплекс (с 15го по 22й день менст руального цикла):

Иммунотерапия

Инозин внутрь 200 мг 3 р/сут, 8 сут

Назначают иммуноглобулины в сочета нии с системными энзимами и интерфе ронами:

+

Иммуноглобулин человека нормальный в/в капельно 2,5—5 г 1 раз в 2—3 сут, 2—3 раза или Иммуноглобулин человека нормальный (Ig G + Ig A + Ig M) в/в капельно 100— 200 мл 1 раз в 2—3 сут, 2—3 раза

+

Пиридоксин внутрь 0,01 г 3 р/сут, 8 сут Фолиевая кислота внутрь 0,01 г 3 р/сут, 8 сут + Сложный органический препарат фос фора (смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот) внутрь 0,25 г 3 р/сут, 8 сут

+ Системные энзимы внутрь за 40—45 мин до еды 3 табл. 3 р/сут, 2 нед

+

± Интерферон альфа2b, свечи, ректально 500 000 ME 2 р/сут, 10 сут или Иммуноглобулин человека нормальный (Ig G + Ig A + Ig M)/интерферон альфа2b, свечи, ректально 1 свеча 2 р/сут, 10 сут.

Можно также использовать аналоги иммуномодуляторов эндогенного проис хождения: Аргинилальфааспартиллизил валилтирозиларгинин, 0,005% рр, в/м 1 мл 1 р/сут, 5—10 сут.

Оротовая кислота, калиевая соль внутрь до еды 0,5 г 3 р/сут, 8 сут + Витамин Е внутрь 0,1 г 3 р/сут, 8 сут.

Привычное невынашивание беременности при пороках развития матки При гипоплазии матки и/или хориона в сочетании с гестагенными ЛС может быть назначен 17βэстрадиол: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, до 16—20й нед беремен ности или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, до 16—20й нед беременности

Метаболическая терапия и витаминотерапия Назначают комплексы метаболической терапии курсами по 5 дней с перерывами в 10 дней.

+

461

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 462


+ Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, до 9—10й нед беременности.

При миомах матки, эндометриозе, по роках развития матки, внутриматочных синехиях, хроническом эндометрите, при гипоплазии хориона в I триместре также назначается терапия гестагенами.

Профилактика плацентарной недостаточности Профилактика плацентарной недоста точности у пациенток с привычной поте рей плода в анамнезе должна начинаться до беременности путем выявления при чин невынашивания, оценки состояния репродуктивной системы супругов и ра циональной подготовки с учетом выявлен ных нарушений. Профилактика плацентарной недоста точности в I триместре помимо лечения основной патологии, обусловливающей не вынашивание, включает: Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят в/в ка пельно 5 мл в 200 мл 0,9% рра на трия хлорида 1 р/сут, 5—10 сут или внутрь 200 мг 3 р/сут, 30 сут + Троксерутин внутрь 1 табл. 3 р/сут, 30 сут + Артишока листьев экстракт 1 табл. 3 р/сут, 30 сут + Поливитамины внутрь 1 табл. 1 р/сут, 30 сут.

462

Назначают также комплексы метабо лической терапии курсами по 5 дней с пе рерывами в 10 дней. При артериальной гипотонии показано назначение комбинированного ЛС, содер жащего янтарную и лимонную кислоты, которое повышает АД в среднем на 10 мм рт. ст.: Янтарная кислота/лимонная кислота 1 табл. 2 р/сут (утром и днем), 10 сут с перерывом 10 сут.

Во II и III триместрах беременности по мимо лечения основных причин невына шивания может быть рекомендована те рапия в чередующем режиме: Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят в/в капельно 5 мл в 200 мл 0,9% рра натрия хлорида 1 раз в 2 сут, 5 сут + Гексобендин/этамиван/этофиллин в/в капельно 2 мл в 200 мл 0,9% рра натрия хлорида 1 раз в 2 сут, 5 сут.

Для лечения гипотрофии плода приме няются: Рры аминокислот в/в капельно 500 мл, 1 р/сут, 5—10 сут.

При недостаточной эффективности те рапии плацентарной недостаточности мо жет быть рекомендован плазмаферез. При проведении плазмафереза используются коллоидные растворы — гидроксиэтил крахмал; декстран, средняя молекуляр ная масса 30 000—40 000; альбумин; поли видон/натрия хлорид/калия хлорид/ кальция хлорид/магния хлорид/натрия гидрокарбонат и др.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 463


Виферон — базисный препарат иммунокорригирующей терапии в акушерстве Нарушение функционирования системы интерферона (ИФН) у беременных с ин фекционновоспалительными заболевани ями (ИВЗ), значительная частота перина тальных осложнений, в т.ч. внутриутроб ной инфекции (ВУИ), ассоциированных с нарушением интерфероногенеза, недо статочная эффективность традиционных методов лечения вирусных и смешанных инфекций являются несомненным осно ванием для разработки вопросов интер феронотерапии в акушерстве. Современная концепция применения препаратов ИФН содержит следующие положения. С иммунобиологической точки зрения препараты ИФН рассматривают ся прежде всего как иммуномодуляторы, влияющие на процессы дифференциров ки, рекрутирования, функциональную активность эффекторных клеток иммун ной системы, а также эффективность им мунного распознавания антигена и усиле ние фагоцитарной и цитолитической функций. Разовые дозы ИФН при инфекцион ных заболеваниях определяются специ фикой патологического процесса и долж ны быть достаточными для проявления иммуностимулирующего и корригиру ющего влияния ИФН. Чтобы исключить развитие явлений рефрактерности эф фекторных клеток к действию ИФН, сис темное введение препарата должно быть прерывистым. Препаратом выбора для проведения интерферонокорригирующей терапии у беременных явился генноинженерный α2В интерферон — Виферон, ассоции рованный с антиоксидантами — аскорби новой кислотой и токоферола ацетатом. Исследование фармакокинетики препа рата Виферон по изменению концентра ции сывороточного ИФН, а также анализ

почасового изменения способности лейко цитов к продукции α и γИФН позволило выявить дополнительный эффектакти вацию эндогенной системы интерферона и подтвердить целесообразность назначе ния препарата Виферон 2 раза в сутки с 12часовым промежутком. Беременным с гестозом с целью исключения передози ровки препарата с учетом значительной концентрации сывороточного ИФН и кратковременной активацией γфункции системы ИФН Виферон1 и Виферон2 следует назначать 1 раз в сутки. Изучение фенотипической характерис тики лимфоцитов в процессе вифероноте рапии позволило выявить дозозависимость эффектов Виферона. Так, 5дневный курс характеризовался нормализацией им мунорегуляторного индекса, 10дневный курс — снижением относительного содер жания Влимфоцитов, 15дневный курс — увеличением относительного содержания натуральных киллеров, а в конце беремен ности — ростом Тцитотоксических лим фоцитов (%). Таким образом, 15дневный курс Виферона может быть рекомендо ван только при индивидуальной иммуно коррекции. При исследовании продукции иммуноглобулинов основных классов на фоне использования Виферона1 (по 1 свече 2 раза в сутки 5 дней, 2 курса с 5дневным промежутком) отмечено уве личение IgG при исходно сниженном уровне (с 7,9 до 11,5 г/л), что сопровожда лось положительной динамикой продук ции эмбриотропных антител. При повы шенном уровне IgG, высоких концентра циях антифосфолипидных антител на значение Виферона2 (по 1 свече 2 раза в день 10 дней) приводило к снижению ука занных показателей, увеличились пока затели фагоцитарной активности лейко цитов, включая индекс завершенности

463

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 464


фагоцитоза, осуществлялся полноценный интерферонкорригирующий, противо вирусный эффект. Динамическое исследование гормонов фетоплацентарного комплекса, УЗИ с использованием допплеролметрии, кли нические наблюдения в течение 12 лет свидетельствуют о безопасности вифе ронотерапии у беременных. Выявленная дозозависимость эффектов позволяет про граммировать эффект лечения. Использование виферонотерапии в ком плексе лечебнопрофилактических меро приятий (более 1500 наблюдений) позволя ет уменьшить частоту осложнений бере менности в два раза, в т.ч. угрозы прерыва ния беременности — на 30%, гестозов — на 21%, многоводия — почти в три раза

464

(с 38,5 до 13,5%), маловодия — также почти в три раза (с 19,2 до 6,7%), гемодинамиче ских нарушений в системе плодовоплацен тарного кровообращения — с 30,8 до 9,2%, изменений плодового кровотока — с 22 до 4,5%. Общая частота задержки внутриут робного развития плода на фоне использо вания патогенетически обоснованной мето дики использования препарата снижена с 25,2 до 13,3%, при этом ЗВУР плода II— III степени встречается на 20% реже. Перинатальная смертность за послед ние 5 лет снижена с 11,2 до 4,3%, сокраще на доля внутриутробных инфекций в структуре причин перинатальной смерт ности преимущественно за счет врожден ных пневмоний, частота которых умень шена с 10 до 3%.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 465


Дюфастон в решении проблем бесплодия и невынашивания беременности Проблема бесплодия в настоящее время относится к числу самых актуальных проблем в мире. По данным ВОЗ, частота бесплодных браков у различных этниче ских групп составляет 3—23% и имеет тенденцию к увеличению [1]. В России она достигает 15—20%. До 40% случаев бес плодия обусловлены эндокринными нару шениями у женщин. Эндокринные нару шения часто приводят к невынашиванию беременности, в т.ч. привычным выкиды шам, и преждевременным родам. Послед ние, в свою очередь, являются основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных. Они обусловливают 75— 95% всех неонатальных смертей, не связанных с врожденными уродствами, а у 10—15% выживших новорожденных приводят к существенным осложнени ям. Таким образом, выявление и лече ние эндокринных нарушений, приводя щих к неблагоприятным исходам бере менности, имеет важное медицинское и социальное значение. Частота эндокринного бесплодия, по данным различных авторов, колеблется от 4 до 40%. Широко распространенной патологией (18—25%) является невына шивание беременности, причем не менее чем в 40% случаев ее причиной является недостаточное образование прогестерона желтым телом. О значении прогестерона в сохранении беременности свидетельст вует и тот факт, что риск ее самопроиз вольного прерывания значительно умень шается в период, когда начинает преобла дать «плацентарный» синтез гормона: с 25% на 5—6й неделе до 2% после 14 не дель гестации [2]. Важными причинами нарушения фертильности и привычного выкидыша являются хронический воспа лительный процесс в полости матки, со провождающийся повышением уровня

иммунокомпетентных клеток и наруше нием баланса регуляторных и провоспа лительных цитокинов, и эндометриоз. Прогестерон, повидимому, принимает участие и в регуляции этих процессов. Гипофункция желтого тела или НЛФ, сопровождающаяся недостаточностью прогестерона, клинически проявляется бесплодием, угрозой невынашивания бе ременности, предменструальным синдро мом, мастопатией или циклической мас тодинией, гиперпластическими процесса ми и другой патологией. Таким образом, терапия прогестероном показана при многих гинекологических заболеваниях. Эндогенный прогестерон оказывает разнообразные эффекты, однако главным из них является ежемесячная подготовка половых органов женщины к беременно сти. Он вызывает децидуальные превра щения эндометрия и готовит его к им плантации, способствует росту и разви тию миометрия и его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии по коя путем нейтрализации действия окси тоцина и снижения синтеза простаглан динов. Прогестерон усиливает пролифе рацию и секреторную активность желез эндометрия, вызывая увеличение в сек рете концентрации липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона. Он является предшественником стероид ных гормонов плода (эстрогенов, андро генов и некоторых гормонов коры надпо чечников). В период беременности прогестерон иг рает крайне важную роль в угнетении опосредованной через Тлимфоциты ре акции отторжения плода. Доказано, что под его влиянием иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерониндуци рованный блокирующий фактор (PIBF). Этот фактор увеличивает продукцию ре

465

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 466


гуляторных цитокинов и, напротив, бло кирует продукцию провоспалительных цитокинов. Необходимость применения прогестеро на для поддержки второй фазы менстру ального цикла при лечении угрожающего невынашивания беременности, а также при контролируемой овариальной гипер стимуляции в программах экстракорпо рального оплодотворения (ЭКО) не вызы вает сомнения. Показан положительный эффект прогестерона при лечении беспло дия, обусловленного синдромом поликис тозных яичников или повышенной секре цией ЛГ, и при подготовке к беременности женщин с привычным невынашиванием. В настоящее время большая часть при меняемых в клинической практике лекар ственных средств с прогестероноподоб ным действием являются производными 19нортестостерона (норэтистерон, нор этинодрел, левоноргестрел и др.). Препара ты данной группы способны вызывать вы раженные антигонадотропные и метабо лические эффекты. Для них характерно наличие андрогенного действия, приводя щего к маскулинизации плода женского пола, нарушениям функций печени и ли пидного профиля крови. По данным экс периментальных и клинических исследо ваний, производные 19нортестостерона являются потенциально тератогенными, в связи с чем их применение в период бе ременности противопоказано… Препара ты другой группы (ципротерона ацетат, МПА, мегестрол ацетат и др.) являются структурными производными прогестеро на, однако их клинические характеристи ки очень различны и обладают различны ми клиническими влияниями (так, ципро терона ацетат обладает антиандрогенным эффектом, МПА — глюкокортикоидным остаточным влиянием), что исключает их применение во время беременности. Исключение составляет дидрогестерон (Дюфастон), являющийся ретроизоме ром натурального женского прогестерона растительного происхождения. Молекулярная структура дидрогесте рона почти идентична структуре природ

466

ного прогестерона. Пространственные структурные отличия обусловливают по вышение биодоступности дидрогестерона по сравнению с природным прогестероном при приеме внутрь и отсутствие метабо литов с андрогенной или эстрогенной ак тивностью. По гестагенной активности дидрогестерон в 10—30 раз превышает пероральный естественный прогестерон. Благодаря селективному влиянию на про гестероновые рецепторы он обеспечивает полную секреторную активность эндомет рия, но в отличие от естественного гормо на не обладает антиандрогенной активно стью. Дидрогестерон также не влияет на активность гипофизарнонадпочечнико вой системы и не вызывает атрофию над почечников. Препарат безопасен как для плода, так и для матери. В отличие от ряда других гес тагенов, он не вызывает маскулинизацию половых органов плода женского пола и феминизацию половых органов плода мужского пола, не оказывает эстрогенного действия на влагалище и матку матери и плода женского пола, не приводит к при бавке массы тела, снижению либидо, огру бению голоса, появлению акне и гирсутиз ма у женщин, существенно не влияет на свертываемость крови, толерантность к глюкозе и липидный профиль крови. Он также не вызывает сонливости и хорошо переносится женщинами. Безопасность Дюфастона доказана не только в клинических исследованиях, но и в реальной медицинской практике, где он широко применяется уже на протя жении 40 лет. Препарат зарегистрирован в 90 странах мира и в настоящее время является одним из наиболее часто назна чаемых гестагенов в Европе, включая Россию [3]. С момента его появления на международном фармацевтическом рын ке в начале 1960х гг. его получили более 28 млн женщин, а более 7 млн человек подверглись воздействию дидрогестеро на внутриутробно. При этом случаев те ратогенного действия, связанных с при менением препарата, не зарегистрирова но [4].

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 467


К достоинствам дидрогестерона отно сится и отсутствие в терапевтических до зах подавляющего действия на овуляцию. При применении препарата у женщин с эндометриозом и бесплодием наблюда лись многочисленные случаи зачатия в период лечения. Предложенный исходно для лечения менструальных расстройств и коррекции гормональных нарушений (НЛФ, гипер андрогения и др.) дидрогестерон впослед ствии зарекомендовал себя эффектив ным средством при угрозе прерывания беременности на ранних сроках, контро лируемой овариальной гиперстимуляции в программах ЭКО и для подготовки к бе ременности женщин с привычным невы нашиванием. Он также является важным компонентом терапии бесплодия, связан ного с поликистозом яичников или повы шенной секрецией ЛГ. Эффективность дидрогестерона по дан ным показаниям показана в зарубежных и отечественных исследованиях, включая двойные слепые рандомизированные кон тролируемые клинические испытания. В последние годы доказано наличие у пре парата иммунокорригирующего действия. Установлено, что Дюфастон модулирует иммунный ответ беременной женщины и предотвращает отторжение плода путем стимуляции прогестероновых рецепторов, приводящей к индукции PIBF [5]. С этим механизмом связывают высокую эффек тивность препарата в терапии угрозы прерывания беременности и профилакти ке плацентарной недостаточности. Для ле чения угрозы прерывания беременности дидрогестерон успешно применяется в широкой медицинской практике на протя жении нескольких десятилетий. По ре зультатам российского исследования его использование в составе комплексной те рапии при угрозе прерывания беременно сти позволяет в два раза снизить частоту преждевременных родов (10,4% против 20,0%) [6]. Дидрогестерон является одним из оптимальных средств для лечения бес плодия у женщин с недостаточностью желтого тела [7], т.к. не оказывает небла

гоприятного влияния на секреторно трансформированный эндометрий, не из меняет динамику базальной температу ры, не подавляет эффекты гонадотропина и овуляции, не влияет на секрецию гормо нов в желтом теле. Лечение проводят в те чение не менее 6 последовательных цик лов, а при наступлении зачатия продол жают в первые месяцы беременности. С целью профилактики привычных спонтанных абортов, вызванных недостат ком эндогенного прогестерона, дидрогесте рон рекомендуют принимать по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день в 11—25й дни цикла до наступления зачатия, а затем непре рывно. Дозу можно постепенно снижать после 20й недели беременности. Своевременная коррекция с помощью дидрогестерона прогестерондефицитных состояний в течение гестации позволяет предупреждать задержку внутриутроб ного развития плода, улучшать постна тальную адаптацию и снижать частоту возникновения гипоксическиишемиче ских нарушений центральной нервной си стемы у новорожденных [6]. При применении в программах ЭКО ди дрогестерон увеличивает степень имплан тации и коэффициент рождаемости на единицу перенесенных эмбрионов, пре восходя по этому показателю практически все известные лекарственные средства, и поэтому входит в стандартные протоколы ЭКО большинства стран [8]. Использова ние дидрогестерона позволяет поддержи вать многоплодную беременность, а также беременность при первичной гипофунк ции гипофиза, что свидетельствует о вы сокой степени надежности создаваемого им гормонального фона [9, 10]. Отечественный фармакоэкономический анализ, основанный на результатах кли нических исследований Дюфастона, поз волил прийти к следующим заключени ям [3]: n Дюфастон демонстрирует клиникоэко номические преимущества перед други ми средствами гормональной терапии при лечении многих заболеваний репро дуктивной сферы у женщин;

467

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 468


n

n

n

применение Дюфастона экономически оправдано при лечении угрожающего выкидыша, в т.ч. и при привычной поте ре беременности; выявлены существенные экономиче ские преимущества Дюфастона при ре ализации программы ЭКО по сравне нию с другими препаратами прогесте рона. При применении Дюфастона в программах ЭКО на 1 вложенный рубль можно получить до 4 рублей экономи ческого эффекта; существенны экономические преиму щества Дюфастона при дисменорее пе ред рядом НПВС, применяющихся с це лью уменьшения болевого синдрома, а также перед рядом гормональных средств, используемых для лечения эн дометриоза.

Литература 1. Сметник В.П., Тумилович Н.М. Неопе ративная гинекология. М.: Медицина, 1999; 7—69. 2. Саидова Р.А., Семенова Ю.И. Клиниче ские аспекты применения Утрожеста на при лечении эндокринных форм не вынашиания беременности. 3. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Айлама зян Э.К. Клиникоэкономическая оцен ка дидрогестерона для лечения аку шерскогинекологической патологии. Гинекология, № 4, 2002.

468

4. Genazzani A.R., SzekeresBartho J., El Zibdeh M.Y. Поддержание успешной бе ременности: роль препарата Дюфас тон. Международный бюллетень: Акушерство и гинекология, № 1, 2003. 5. Kalinka J., SzekeresBartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hor monal profile and progesteroneinduced blocking factor concentrations in women with threatened abortion. Am. J. Reprod. Immunol. 2005 Apr; 53 (4): 166—171. 6. Башмакова Н.В., Мелкозерова О.А., Пе пеляева Н.А., Винокурова Е.А. Состоя ние здоровья новорожденных, рожден ных от матерей с угрозой прерывания беременности. Проблемы репродук ции, № 2, 2004. 7. Ссылка 75 из инструкции. 8. Fujii S., Sato S., Fukui A., et al. Conti nuous administration of gonadotrophin releasing hormone agonist during the luteal phase in IVF. Hum. Reprod. 2001; 16 (8): 1671—1675. 9. Fujii S., Fukui A., Yamaguchi E., et al. Reducing multiple pregnancies by res tricting the number of embryos trans ferred to two at the first embryo transfer attempt. Hum. Reprod. 1998; 13 (12): 3550—3554. 10. Suganuma N., Furuhashi M., Ando T., et al. Successful pregnancy and delivery after in vitro fertilization and embryo transfer in a patient with primary hypopituitarism. Fertil. Steril. 2000; 73 (5): 1057—1058.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 469


Восполнение дефицита магния в терапии пациенток с невынашиванием беременности1 Проблема невынашивания беременности продолжает оставаться актуальной, а в свете широкого применения вспомогатель ных репродуктивных технологий пред ставляет все больший клинический инте рес. Повреждающее воздействие неблаго приятных патогенетических факторов на трофобласт часто реализуется через на рушение атромбогенности эндотелия, спазм спиральных артерий, микротром боз, что ведет к ограничению роста и ин вазии, нарушению газообмена, снижению гормонопродуцирующей функции пла центы. В этих условиях сопутствующее повышение тонуса матки создает допол нительные препятствия для полноценно го развития плодного яйца, вызывает бо левой синдром, что также сопряжено с формированием стрессового состояния у беременной. Изменения психоэмоцио нальной сферы, особенно выраженные у женщин с привычной потерей плода, про являются состоянием внутренней напря женности, тревоги, снижением настрое ния, формированием психологического дискомфорта, что в совокупности с нали чием болевого синдрома создает «пороч ный» круг. Отсутствие корригирующей терапии психовегетативных нарушений в комплексе лечебных мероприятий объяс няет недостаточную эффективность ме дикаментозного лечения пациенток с при вычным невынашиванием беременности. В акушерской практике препараты магния получили достаточное распрост ранение в связи со спазмолитическим, се дативным, слабым антиагрегантным и стимулирующим моторику кишечника 1 Авторы:

Сидельникова В.М., профессор, Тетруашвили Н.К., к.м.н. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

действием. Однако с появлением перо ральной формы препарата, удобной в применении, приемлемой в том числе и для длительного приема, лечение магни ем приобрело широкие перспективы. Магний — незаменимый кофактор бо лее чем 300 энзиматических реакций. Яв ляясь универсальными регуляторами мно гих физиологических и биохимических процессов в организме, магнийзависи мые ферментные системы принимают участие в синтезе ДНК, нейротрансмит теров, в работе аденилатциклазной сис темы, а также в клеточном энергетиче ском обмене (биосинтезе АТФ). При уча стии магния происходит образование паратгормона. Ионы магния принимают непосредственное участие в процессах мембранного транспорта, требующего энергетических затрат. Другим важным моментом является блокирование медленных кальциевых ка налов на мембранах клеток, что создает и поддерживает в клетке потенциал покоя [6]. Подобный механизм создает условия для спазмолитического и даже противо судорожного (в больших дозах) действия магния [7, 8]. Антитромботический эффект магния реализуется за счет активации синтеза простациклина, подавления тромбокса на А2, стабилизации фибринолиза, а так же угнетения выброса катехоламинов из депо. Как следствие описанных измене ний улучшается перфузия тканей, в т.ч. и формирующейся плаценты. Среди эффектов препаратов магния во время беременности описаны: n снижение тонуса матки (расслабление клеток) [1, 4]; n вазодилатация, улучшение кровотока в сосудах плаценты; n снижение агрегации тромбоцитов;

469

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 470


регуляция функции кишечника; адекватное функционирование цент ральной и периферической нервной сис темы, регуляция сосудистого тонуса [2]; n повышение устойчивости тканей плода к гипоксии [3, 5]; n снижение риска кровоизлияний в мозго вую ткань у ребенка (энергетическая поддержка клеток). Ежедневная потребность в магнии для женщин составляет 300 мг, во время бере менности этот показатель возрастает до 450 мг/сут. Дефицит магния во время бе ременности может возникать вследствие нескольких причин. Один из факторов — недостаточное по ступление с пищей вследствие несбалан сированного питания (рафинированная пища, газированные напитки, легкоусвоя емые углеводы, мягкая вода). Кроме того, возможны нарушения всасывания магния при заболеваниях желудочнокишечного тракта. Повышенное выведение ионов магния из организма, также приводящее к дефициту магния, встречается при систе матическом употреблении слабительных и диуретиков, а также при почечной пато логии. Группу риска составляют также женщины с экстрагенитальной патологи ей — диабетом, гипертиреозом, гипопара тиреозом, заболеваниями сердца, гипер тонической болезнью. Женщинам с по добными заболеваниями целесообразно профилактическое назначение препара тов магния для предотвращения магние вого дефицита. Дефицит магния сопровождается раз личными клиническими симптомами: со стороны нервной системы — депрессия, раздражительность, тревожность, бессон ница, головные боли, атаксия, общая сла бость; со стороны сердечнососудистой сис темы — боли в области сердца, наклон ность к гипертензии, тахикардии, аритмии, экстрасистолии; нарушения со стороны системы пищеварения — дисфагия, спас тические боли в кишечнике, запоры. Кроме того, возможны судороги, мы шечная слабость, тремор, подергивания мышц [7]. У беременных женщин одним из n n

470

симптомов дефицита магния является по вышенный тонус матки, отмечен более высокий риск развития нефропатии. По нашему мнению, необходимо исполь зовать препараты магния у следующих групп пациенток: n у пациенток с угрозой прерывания дан ной беременности; n при дефиците магния, проявляющемся клинически; n при наличии в анамнезе невынашива ния беременности, нефропатии; n при многоплодной беременности, анато мических аномалиях матки; n у женщин с экстрагенитальной патоло гией — гипертонической болезнью, за болеваниями сердца, гипертиреозом, са харным диабетом, гипопаратиреозом, почечной патологией, синдромами маль абсорбции, спастическими запорами. В клинике профилактики и терапии невы нашивания беременности НЦ АГ и П РАМН препарат Магне В6 применяется как базисная терапия с 1995 г. вне зависи мости от патогенетических механизмов привычного невынашивания беременнос ти. Магне В6 содержит органическую соль — магния лактат (таблетки 48 мг Mg вместе с витамином В6 — 5 мг), магния лактат и магния пидолат (ампулы 100 мг Mg вместе с витамином В6 — 10 мг). Мы использовали суточную дозу препарата — 4 таблетки в день (по 2 таблетки 2 раза в день либо 1 таблетка утром, 1 таблетка днем и 2 таблетки на ночь). Возможно при менение препарата с ранних сроков бере менности, особенно у пациенток с выра женным болевым синдромом и высоким уровнем тревожности. Под наблюдением находилось 200 паци енток с привычным невынашиванием бе ременности различного генеза. Средний возраст пациенток составил 31 ± 1,7 года. В анамнезе от 2 до 12 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем 3,4 на пациентку. Лишь у 5,9% женщин в анамнезе были своевременные роды, и только у 2,7% из них были живые дети. Ги перандрогения как ведущий фактор не вынашивания выявлена у 27% женщин,

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 471


антифосфолипидный синдром и сенсиби лизация к ХГЧ — у 42%, истмикоцерви кальная недостаточность — у 32%, совме стимость по системе HLA — у 5,9%, осо бенности кариотипа супругов — в 7% слу чаев. Методом подбора пар из архивного материала отделения за 1994 год выбраны 200 пациенток с аналогичными данными по возрасту, паритету, причинам и срокам прерывания беременности. Проводился сравнительный анализ включения в ком плексную терапию препарата Магне В6. В результате обобщения опыта по при менению препарата Магне В6 в составе те рапии получены следующие результаты: n у 65% — быстрая нормализация тонуса матки; n у 85% женщин — нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства; n уменьшение сроков пребывания в ста ционаре с 14,5 до 9,1 койкодня; n снижение частоты гипотрофии плода на 10%; n у пациенток не отмечено тяжелой неф ропатии; n нормализация работы кишечника у всех женщин. Побочный эффект в виде диареи наблю дался у 1% женщин. Кроме того, применение препарата Маг не В6 позволило у многих пациенток со кратить дозы и длительность использова ния бетамиметических средств, свести к минимуму тахикардию как побочный эф фект от токолитической терапии. Процент вынашивания беременностей составил 97,1%. Таким образом, Магне В6 является эф фективным средством лечения угрозы прерывания беременности наряду с этио патогенетическими методами у женщин с привычным невынашиванием. Препарат обеспечивает оптимальный уровень кле точного метаболизма, адекватно расслаб ляет мускулатуру матки, действует как мягкий транквилизатор. Магне В6 может

быть рекомендован для широкого приме нения в стационарных и амбулаторных ус ловиях как самостоятельное средство, а также как препарат, потенцирующий другие методы лечения у пациенток с при вычным невынашиванием беременности. Литература 1. Arikan G., Panzitt T., Gaucer F., et al. Oral magnesium supplementation and the pre vention of preterm labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 176: 45. 2. Begum R., Begum A., Bullough C.H., Johanson R.B. Reducing maternal morta lity from eclampsia, using magnesium sulphate. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000; 92 (2): 223—224. 3. Berger R., Garnier Y. Perinatal brain injury. J. Perinat. Med. 2000; 28 (4): 261—285. 4. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing pre term birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2002; 4: CD001060. 5. Elimian A., Verma R., Ogburn P., et al. Magnesium sulfate and neonatal outcomes of preterm neonates. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002; 12 (2): 118—122. 6. Phillippe M. Cellular mechanisms under lying magnesium sulfate inhibition of phasic myometrial contractions. Biochem Biophys. Res. Commun. 1998; 252 (2): 502— 507. 7. Raman N.V., Rao C.A. Magnesium sulfate as an anticonvulsant in eclampsia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 1995; 49 (3): 289—298. 8. Witlin A.G., Sibai B.M. Magnesium sulfate therapy in preeclampsia and eclampsia. Obstet. Gynecol. 1998; 92 (5): 883—889. 9. Сидельникова В.М., Тетруашвили Н.К. Восполнение дефицита магния в ком плексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности. Трудный пациент, 2005; 2: 20—23.

471

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 472


Применение Утрожестана при невынашивании беременности и бесплодии Невынашивание беременности, безуслов но, является одной из главных проблем современного акушерства. Ее частота в популяции колеблется от 10 до 20—25%, а в группе беременных после экстракор порального оплодотворения (ЭКО) дости гает 30%, причем половина всех случаев приходится на срок до 12 недель гестации [1]. Не менее 15% всех подтвержденных беременностей завершаются спонтанным абортом. По крайней мере, один спонтан ный аборт возникает у каждой четвертой беременной. Привычным невынашивани ем беременности страдают около 1% жен щин. Риск невынашивания беременности после трех повторных самопроизвольных выкидышей достигает 55%. Больные с привычным невынашиванием представ ляют собой группу риска по развитию фе топлацентарной недостаточности, гипо трофии и хронической внутриутробной гипоксии плода. В то же время клиниче ский опыт показывает, что при предвари тельном обследовании, своевременно про веденном адекватном лечении и тщатель ном мониторинге гестационного процесса у женщин с привычным невынашиванием в 98% случаев рождаются доношенные жизнеспособные дети [2]. Наиболее частая причина самопроиз вольного прерывания беременности, осо бенно в I триместре, — нарушения гормо нального фона. В основе привычной потери беременности могут лежать разнообраз ные факторы, однако при обследовании вне беременности у 85% женщин с этой патоло гией выявляют наличие неполноценной лютеиновой фазы (НЛФ) [3]. В 64—89% случаях основным патогенетическим меха низмом невынашивания беременности яв ляется недостаточность прогестерона [4]. Прогестерон играет очень важную роль в организме женщины. Еще до наступле

472

ния беременности он вызывает дециду альную трансформацию эндометрия, под готавливая его к имплантации оплодотво ренной яйцеклетки, а в период гестации способствует росту и васкуляризации ми ометрия, снижает возбудимость матки, подавляет тканевые иммунологические реакции и пр. В настоящее время накоплено достаточ но много данных, свидетельствующих о том, что прогестерон имеет большое значе ние в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. В присутст вии достаточного количества прогестерона активируемые лимфоциты вырабатывают прогестерониндуцированный блокиру ющий фактор (ПИБФ), оказывающий ан тиабортивное действие. При низком содер жании прогестерона продукция ПИБФ снижается. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокинактивированных кил леров и Тхелперов I типа, что приводит к образованию преимущественно провоспа лительных цитокинов. Последние не толь ко оказывают прямое эмбриотоксическое действие, но и ограничивают инвазию тро фобласта, нарушая его нормальное форми рование. Кроме того, избыточное количест во провоспалительных цитокинов способ ствует активации протромбиназы, что приводит к тромбозам, инфарктам трофо бласта и его отслойке и в конечном итоге — выкидышу в I триместре. В случае сохра нения беременности формируется первич ная плацентарная недостаточность. Значение, которое имеет прогестерон в патогенезе невынашивания беременно сти, обусловливает и его место в терапии данной патологии — лечение угрожа ющего аборта в I—II триместрах должно быть направлено прежде всего на воспол нение недостатка прогестерона.

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 473


Прогестерон был синтезирован в 1934 г., однако до 80х гг. прошлого века его отно сительно редко применяли при бесплодии и невынашивании беременности. Широкое использование препарата по этим показа ниям ограничивали неблагоприятные фар макокинетические свойства — низкая биодоступность при приеме внутрь и быс трый метаболизм в печени. Ситуация изменилась коренным образом, когда фармацевтической компанией Besins International (Франция) в 1980 г. был разра ботан микронизированный препарат про гестерона, зарегистрированный в России под торговым названием Утрожестан. По химической структуре он полностью иден тичен эндогенному прогестерону. Микро низированная лекарственная форма обес печивает оптимальную биодоступность при приеме внутрь, что обусловлено раз мером частиц прогестерона в суспензии и характером масел, играющих роль вспо могательных веществ. Наряду с перораль ным применением капсулы Утрожестана предназначены и для интравагинального введения. В клинических исследованиях показана эффективность Утрожестана при лечении вторичной аменореи, предменструального синдрома, менопаузальных расстройств в составе заместительной гормональной те рапии, в донации ооцитов при экстракор поральном оплодотворении и НЛФ, при преждевременных родах и других нару шениях, сопровождающихся недостаточ ностью прогестерона. Фармакокинетика микронизированного прогестерона существенно отличается при пероральном и интравагинальном путях введения, что позволяет осуществлять ра циональный выбор схемы лечения Утро жестаном в зависимости от клинической ситуации и индивидуальных особенностей больной. При введении внутрь он подвер гается интенсивной биотрансформации в печени с образованием биологически ак тивных метаболитов, обусловливающих ряд его фармакологических эффектов [5]. В частности, способность прогестерона ре гулировать уровень андрогенов осуществ

ляется путем конкурентного антагонизма его 5αметаболита с андрогенами за фер мент 5αредуктазу, катализирующую ме таболические превращения андрогенов в более активные формы, а также за счет конкуренции другого метаболита 5αпре гнандиона за связывание дигидротестос терона с его рецепторами. Этот механизм чрезвычайно важен для половой диффе ренциации плода в период с 12й до 28й недели беременности. 5αметаболит обладает и нейропротективным действи ем. Связываясь с ГАМКрецепторами головного мозга, он, проявляя анксиолити ческое действие, принимает участие в ре гуляции сна и устраняет агрессивное по ведение, обусловленное воздействием ди гидротестостерона на клетки головного мозга. Большой интерес вызывает токоли тический эффект прогестерона, который связывают с действием 5βметаболита. В основе токолитического эффекта лежит комплексный механизм действия, вклю чающий подавление активности оксито цина и синтеза простагландина F2α, а так же угнетение αадренергических рецеп торов в матке. Последнее обусловливает преобладание βадренергической иннер вации в органе, приводящее к снижению тонуса миометрия. При этом, являясь ес тественным гормоном, прогестерон прак тически лишен токсичности, чем выгодно отличается от βадреномиметиков. Безопасность для матери и плода дела ют Утрожестан практически незамени мым препаратом в группе гестагенов для применения в период беременности, осо бенно на ранних этапах. При пероральном введении единственным нежелательным эффектом Утрожестана может быть седа тивный (если принимается сразу две кап сулы и более), однако в период беременно сти он чаще имеет положительное, чем от рицательное значение. Этим свойством натуральный прогестерон выгодно отли чается от многих синтетических препара тов, способных вызывать эмоциональные расстройства. В отличие от большинства синтетических гестагенов Утрожестан также не влияет негативно на углеводный

473

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 474


и липидный обмены, свертываемость кро ви, артериальное давление и массу тела. Еще большей безопасностью препарат от личается при интравагинальном примене нии. В ряде исследований показано, что частота побочных эффектов у женщин, принимавших натуральный микронизи рованный прогестерон в дозе 200—300 мг, не отличалась от таковой при приеме пла цебо [6, 7]. Интравагинальный путь введения и бо лее физиологичен, т.к. в этом случае мак симальная концентрация прогестерона со здается в органемишени, а не в системном кровотоке [8]. Это предохраняет значи тельную часть препарата от метаболизма при первичном прохождении через пе чень, которая при введении внутрь дости гает 95% [9]. Достоинством интравагиналь ного пути введения является практически полное отсутствие центрального действия препарата [10]. В этих условиях лечение Утрожестаном приобретает незаменимые свойства, которые полностью приближе ны к естественной выработке гормонов в женском организме. Другие преимущест ва интравагинального применения вклю чают локальное воздействие на эндомет рий, резервуарный эффект влагалища, большую продолжительность действия (до 30 ч), поддержание стабильного уровня прогестерона в плазме крови в течение су ток, удобство применения при равной или превосходящей эффективности по срав нению с системными путями введения. Интравагинальному применению сле дует отдавать предпочтение во время бе ременности и при подготовке к беременно сти женщин с различной патологией. Оно рекомендовано в I—II триместрах беремен ности с целью поддержания лютеиновой фазы при спонтанных или индуцирован ных менструальных циклах при беспло дии, связанном с нарушением функции желтого тела (дизовуляторные циклы), поддержания лютеиновой фазы при сти муляции циклов для проведения ЭКО, для заместительной терапии у женщин с не функционирующими яичниками (в про грамме донации ооцитов), при угрозе пре

474

рывания беременности или в целях про филактики привычных абортов, возника ющих вследствие нарушения функции желтого тела. Поскольку токолитический эффект препарата обусловлен преимуще ственно его активным метаболитом, то с этой целью Утрожестан следует вводить внутрь. Эффективность и безопасность микро низированного препарата при примене нии по всем вышеуказанным показаниям подтверждена в многочисленных клини ческих исследованиях. Сравнение резуль татов двух метаанализов [11, 12] позволя ет предположить, что только натураль ный прогестерон эффективен для предот вращения преждевременных родов. Еще в одном метаанализе показано, что профи лактическое назначение прогестерона бе ременным женщинам с высоким риском уменьшает показатель преждевременных родов на 60—70% [13]. По мнению ряда исследователей, нату ральному прогестерону следует отдавать предпочтение и при эндокринных формах бесплодия, поскольку он позволяет наибо лее полно и физиологично воспроизводить необходимые эффекты эндогенного проге стерона. Таким образом, Утрожестан является наиболее физиологичным и родственным эндогенному прогестерону с доказанной эффективностью у женщин, страдающих бесплодием и невынашиванием беремен ности, и практически лишенным побоч ных эффектов. К привлекательным ха рактеристикам препарата относится и его низкая цена, а следовательно, и экономи ческая доступность. Литература 1. Аржанова О.Н., Жаворонкова Н.В., Пайкачева Ю.М. Невынашивание бере менности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Актуальные вопросы физиологии и патологии ре продуктивной функции женщины. Мат. XXV науч. сессии НИИ акуш. и гин. Под

03Glava_33_452-475.qxd

22.09.2005

19:31

Page 475


ред. Э.К. Айламазяна. СПб., 1996—1997; 17—19. 2. Современные методы терапии боль ных с привычным невынашиванием бе ременности. Русский медицинский журнал, 2003; 11 (1/173): 3—6. 3. Саидова Р.А., Семенова Ю.И. Клиниче ские аспекты применения Утрожес тана при лечении эндокринных форм невынашивания беременности. 4. Сидельникова В.М. Невынашивание бе ременности. М.: Медицина, 1986; 176 с. 5. De Lignieres B. Genuine progesterone and its properties. http://medi.ru/doc/ 181611.htm. 6. Dalton K. Premenstrual syndrome and progesterone therapy. London: Heine mann 1977. 7. Shangold M.M., Tomai T.R., Cook J.D., Jacobs S.L., Zinaman M.J., Chin S.Y., Simon J.A. Factors associated with with drawal bleeding after administration of oral micronized progesterone inwomen with secondary amenorrhea. Fertil. Steril. 1991; 56: 1029—1033. 8. Fanchin R., de Ziegler D., Bergeron C., et al. Transvaginal administration of

progesterone. Obstet. Gynecol. 1997; 90 (3): 396—401. 9. Simon A., Robinson D.E., Andrews C.M. The absorption of oral micronised pro gesteron: the effect of food, dose propor tionality, and comparison with intra muscular progesterone. Fertil. Steril. 1993; 60: 26—33. 10. Arafat E.S., Hargrove J.T., Maxson W.S., et al. Sedative and hypnotic effects of oral administration of micronized P4 may be mediated through its metabolites. Am. J. Obstet. Gynecol. 1988; 159: 1203— 1209. 11. Daya S. Efficacy of pregestarone support for pregnancy in womenwith recurrent miscarriage: a metaanalysi of controlled trials. Br. J.Obstet. Gynaecol. 1999; 96: 275—280. 12. Goldstein P., Berrier P., Rosen J., et al. A metaanalysis of randomizedcontrol trials of progesterone agents in preg nancy. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989; 96: 265—274. 13. Keirse M.J.N. Progestogen administration in pregnancy may prevent preterm delivery. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990; 97: 149—154.

475

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 476

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 477

ГИНЕКОЛОГИЯ

Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у девочек Воспалительные заболевания органов малого таза у девочек Вторичная аменорея у девочек Гипоталамический синдром пубертатного периода Дисменорея у подростков Задержка полового развития Маточные кровотечения в пубертатном периоде Преждевременное половое развитие Формирующийся синдром поликистозных яичников у подростков Функциональные кисты яичников в пубертатном периоде Генитальный эндометриоз у подростков Вторичная аменорея Гиперплазия эндометрия Гиперпролактинемия Климактерический период и менопауза Меноррагии Полип эндометрия Остеопороз в постменопаузе Синдром предменструального напряжения Фолликулярная киста яичника, киста желтого тела Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде Гинекологические заболевания Онкогинекологические заболевания Бесплодие Депрессивные расстройства у женщин репродуктивного возраста

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 478


Глава 34. Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у девочек Указатель описаний ЛС Антигистаминные ЛС Клемастин Лоратадин Фексофенадин Хифенадин Хлоропирамин Антисептики Алюминия ацетат БензилдиметилJмиристоиламиноJпропилJ аммония хлорида моногидрат Мирамистин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .994 Дуба кора Хлоргексидин Гексикон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .945 Хлоргексидин/лидокаин Катаджель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .965 Этакридин ГКС Беклометазон Гидрокортизон Локоид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .982 Триамцинолон Иммуномодуляторы Интерферон альфаJ2b Виферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .941 ЛС, нормализирующие микрофлору Бифидобактерии бифидум Лактобактерии ацидофильные НПВС для местного применения Бензидамин Тантум роза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1028 Пищеварительные ферменты Панкреатин Панкреатин/желчи компоненты/гемицеллюлаза Поливитамины Противоглистные ЛС Левамизол Мебендазол Пирантел Противогрибковые ЛС Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .977 Натамицин Пимафуцин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1013 Нистатин Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990 Противомикробные ЛС Амоксициллин Флемоксин Солютаб . . . . . . . . . . . . . . . .1042 Ампициллин Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1054 Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .975 Линкомицин Мидекамицин Оксациллин Хлорамфеникол Растительные ЛС с адаптогенным, иммуномодулирующим, общетонизирующим действием Женьшень Лимонника плоды Элеутерококка корневища и корни

478

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .480 Острый бактериальный вульвовагинит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .480 Атопический вульвовагинит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .481 Кандидозный вульвовагинит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .482 Вульвовагинит при глистной инвазии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .483

Вульвовагинит — воспаление женских наружных половых органов и влагалища.

Эпидемиология В структуре гинекологических заболеваний самой ча стой локализацией воспалительного процесса у дево чек в возрасте от 1 до 9 лет являются наружные поло вые органы (вульва) и влагалище. В этом возрасте частота вульвовагинитов составля ет около 65% от всех заболеваний половых органов.

Классификация Существует несколько классификаций вульвовагини тов, основывающихся на различных принципах. В зависимости от возраста возникновения вульвова гинитов выделяют: n вульвовагиниты периода младенчества (0—12 меся цев); n вульвовагиниты периода детства (от 1 года до 8 лет); n вульвовагиниты препубертатного периода (от 8 лет до менархе); n вульвовагиниты пубертатного периода (с менархе). По клиническому течению вульвовагиниты разделя ют на: n острые; n хронические: — в стадии обострения; — в стадии ремиссии. В зависимости от причины возникновения вульвова гиниты подразделяют на: n инфекционные: — неспецифический (бактериальный) вульвовагинит; — специфические вульвовагиниты: гонорейный;

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 479

Глава 34. Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у девочек

n

трихомонадный; хламидийный; микоплазменный; туберкулезный; кандидозный; вирусный (ГГ, ПВИ, ЦМВинфек ция); дифтерийный; первичные неинфекционные: — на фоне хронических воспалитель ных заболеваний уха, горла, носа, за болеваний дыхательной и мочевыде лительной систем, дисбактериоза кишечника; — на фоне детских инфекций (корь, скарлатина, ветряная оспа); — атопический вульвовагинит (аллер гического генеза); — на фоне системных экстрагениталь ных заболеваний (сахарный диабет, гепатохолецистит, лейкоз, гиперкор тицизм); — на фоне выпадения или снижения функции яичников; — на фоне механических, химических и термических повреждений вульвы и влагалища; — на фоне глистной инвазии; — на фоне инородного тела; — на фоне красного плоского лишая; — на фоне склеродермии или дистро фии вульвы (склероатрофического лихена).

Этиология и патогенез Влагалище девочки — динамическая эко система, стерильная при рождении, коло низируется в течение нескольких дней преимущественно грамположительной флорой, состоящей из анаэробных бакте рий, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., дифтероидов и т.д. До начала менст руаций рН отделяемого влагалища 7,0. С момента менархе под влиянием эст рогенов толщина влагалищного эпителия увеличивается до 25 слоев клеток, возра стает уровень гликогена в эпителии, и вла галищная флора начинает меняться с пре обладанием Lactobacillus spp., рН стано вится менее 4,5.

В детском возрасте наиболее часто выяв ляют неспецифические вульвовагиниты, вызванные ассоциацией Staphylococcus spp. и Streptococcus spp., Esherichia coli. У девочекподростков чаще возникает вульвовагинит, вызванный грибами рода Candida, который встречается в 25% слу чаев.

Клинические признаки и симптомы Клинические проявления вульвоваги нитов: n выделения из половых путей: — гноевидные; — с примесью крови; — гноевиднокровянистые; — творожистые; — сливкообразные; n гиперемия и отечность вульвы; n дискомфорт (рези, жжение и т.п.); n болезненность вульвы; n дизурия; n зуд вульвы и влагалища. Острый вульвовагинит протекает с ярко выраженными клиническими проявлени ями, хронический — со стертой клиниче ской картиной. Особенностей клинического течения вульвовагинитов в разных возрастных группах нет.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз может быть установлен на осно вании характерной клинической картины. Необходимы следующие исследования: n полное клиническое обследование, включающее клинический анализ кро ви, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко; n гинекологический осмотр; n вагиноскопия; n ректоабдоминальное исследование; n визуальная оценка выделений из поло вых путей; n микроскопическое исследование влага лищного отделяемого;

479

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 480


n

n n

n

микробиологическое исследование от деляемого и влагалищного содержимого с определением чувствительности фло ры к антибиотикам и бактериофагам; ПЦРдиагностика ЗППП; исследование соскоба с перианальных складок для выявления энтеробиоза и кала для выявления яиц глистов; УЗИ органов малого таза.

Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз при подо зрении на вульвовагинит необходимо проводить с заболеваниями шейки матки и пороками развития влагалища.

Клинические рекомендации

назначением антибактериальных ЛС внутрь: Бензилдиметилмиристоиламино пропиламмония хлорида моногид рат, 0,1% рр, инстилляции влагалища, 1 р/сут, 7—10 сут или Хлоргексидин во влагалище 0,016 г (1 свеча) 1—2 р/сут, 7—10 дней или Хлоргексидин/лидокаин инстилляции влагалища 1 р/сут, 5—7 сут + Амоксициллин внутрь 20—40 мг/кг 2 р/сут, 5—7 сут или Ампициллин внутрь 12,5—25 мг/кг 4 р/сут (детям с массой тела менее 20 кг) или 200 мг 4 р/сут (детям с массой тела более 20 кг), 5—7 сут или Доксициклин внутрь 4 мг/кг 1 р/сут в 1й день, затем 2 мг/кг 1 р/сут, 5—7 сут (детям старше 8 лет и с массой тела более 50 кг) или Линкомицин внутрь 30—60 мг/кг/сут в 2—3 приема (детям младше 14 лет) или 0,5 г 3 р/сут (детям старше 14 лет), 5—7 сут или Мидекамицин внутрь 20— 40 мг/кг/сут в 3 приема (детям с массой тела менее 30 кг) или 1,2 г/сут в 3 приема (детям с массой тела более 30 кг), 5—7 сут или Оксациллин внутрь 12,5—25 мг/кг 4 р/сут (детям до 6 лет) или 0,25—0,5 г 4 р/сут (детям старше 6 лет), 5—7 сут или Хлорамфеникол внутрь 60 мг/кг/сут в 3—4 приема (детям до 8 лет) или 200—300 мг 3—4 р/сут (детям старше 8 лет), 5—7 сут.

Лечение вульвовагинитов комплексное и включает в различных комбинациях сле дующие компоненты: n местную терапию: — туалет наружных половых органов; — инстилляция влагалища растворами антисептиков; — аппликации лекарственных веществ с анестезирующим, вяжущим, десен сибилизирующим и/или другим дей ствием на наружные половые органы; n антибактериальную терапию (с учетом данных чувствительности); n применение противогрибковых ЛС; n назначение антигистаминных ЛС; n применение поливитаминных ком плексов; n назначение иммуномодуляторов; n применение ЛС, нормализующих нор мофлору; n назначение адаптогенов.

Противогрибковая терапия

Острый бактериальный вульвовагинит

Для профилактики развития грибковой инфекции одновременно с антибактери альными ЛС применяют противогрибко вые ЛС:

Терапия антисептиками и антибактериальными ЛС Терапию антисептическими ЛС для ме стного применения обычно сочетают с

480

Натамицин внутрь 100 мг 4 р/сут, 5—7 сут или Нистатин внутрь 250 000 ЕД 4 р/сут, 5—7 сут или Флуконазол внутрь 3 мг/кг 1 р/сут, 5—7 сут.

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 481


Терапия антигистаминными ЛС С целью снижения риска развития аллер гических реакций на противомикробные ЛС, а также более быстрого устранения клинических проявлений заболевания (зуда, отечности и т.д.) используют анти гистаминные ЛС: Клемастин внутрь 0,5 мг 2 р/сут, 8—10 сут (детям старше 6 лет) или Лоратадин внутрь 5 мг или 5 мл сиропа 1 р/сут (детям в возрасте 2—12 лет) или 10 мг 1 р/сут (детям старше 12 лет), 8—10 сут или Фексофенадин внутрь 30 мг 2 р/сут (детям 6—11 лет) или 120 мг 1 р/сут (детям старше 12 лет), 8—10 сут или Хлоропирамин внутрь 6,25 мг 3 р/сут (детям до 12 мес), или 8,33 мг 3 р/сут (детям 1—6 лет), или 12,5 мг 3 р/сут (детям 7—14 лет), 6—10 сут.

Лимонника плод, настойка, внутрь 15—20 капель 1 р/сут, 20—30 сут или Элеутерококка корневища и корни, экстракт, внутрь 15—20 капель 1 р/сут, 15—20 сут + Поливитамины внутрь 1 табл./ капсула 1 р/сут, 30 сут.

Восстановление нормальной микрофлоры влагалища После окончания курса антибактериаль ной терапии показано применение ЛС, восстанавливающих нормофлору влага лища: Бифидобактерии бифидум внутрь 10 доз/сут, 10—15 сут (у девочек допубертатного возрас та) или Лактобактерии ацидофильные во влагалище 1 свеча на ночь, 10—12 сут (у девочек пубертатно го возраста).

Иммуномодулирующая терапия, витаминотерапия Показания к иммуномодулирующей те рапии: n наличие множественных очагов хрони ческого воспаления; n частые обострения хронических очагов воспаления; n вялое или латентное течение хрониче ских воспалительных заболеваний; n частые острые респираторные вирус ные инфекции (более 3—4 р/год); n субфебрилитет; n отсутствие клинического эффекта от проведения адекватной стандартной терапии. Как правило, с целью иммунокоррекции у детей применяют ЛС интерферонов: Интерферон альфа2b во влагалище 150 000 МЕ (1 свеча) 2 р/сут, 5 сут, 2—3 курса с интервалом 5 сут.

Возможно также использование расти тельных ЛС с адаптогенным, иммуномо дулирующим, общетонизирующим дей ствием и витаминов: Женьшеня экстракт внутрь 15—20 капель 1 р/сут, 20—30 сут или

Атопический вульвовагинит Терапия антигистаминными ЛС Основу лечения атопического вульвова гинита составляют антигистаминные ЛС: Лоратадин внутрь 5 мг или 5 мл сиропа 1 р/сут (детям в возрасте 2—12 лет) или 10 мг 1 р/сут (детям старше 12 лет), 8—10 сут или Фексофенадин внутрь 30 мг 2 р/сут (детям 6—11 лет) или 120 мг 1 р/сут (детям старше 12 лет), 8—10 сут или Хифенадин внутрь 5 мг 2 р/сут (детям до 3 лет), или 10—15 мг 3 р/сут (детям 3—7 лет), или 15—25 мг 3 р/сут (детям старше 7 лет), 5—7 сут или Хлоропирамин внутрь 6,25 мг 3 р/сут (детям до 12 мес), или 8,33 мг 3 р/сут (детям 1—6 лет), или 12,5 мг 3 р/сут (детям 7—14 лет), 6—10 сут.

481

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 482


Терапия глюкокортикоидными средствами Для усиления противоаллергического эф фекта и оказания противовоспалительно го действия используют ГКС: Бетаметазон, мазь, обрабатывать вульву 1 р/сут, 5—7 сут или Гидрокортизон бутират, мазь, обрабатывать вульву 1 р/сут, 5—7 сут или Триамцинолон, мазь, обрабатывать вульву 1 р/сут, 5—7 сут.

Терапия антисептиками и антибактериальными ЛС Одновременно назначают антисептиче ские ЛС для местного применения: Алюминия ацетат обрабатывать вульву и влагалище 1 р/сут, 5—7 сут или Кора дуба, отвар, обрабатывать вульву и влагалище 1 р/сут, 5—7 сут или Этакридин, 0,1% водный рр, обрабатывать вульву и влагалище 1 р/сут, 5—7 сут.

Антибактериальная терапия целесооб разна при атопическом вульвовагините, осложненном пиодермией (обязательно определение чувствительности выявлен ной микрофлоры к противомикробным средства): Амоксициллин внутрь 20—40 мг/кг 2 р/сут, 5—7 сут или Ампициллин внутрь 12,5—25 мг/кг 4 р/сут (детям с массой тела менее 20 кг) или 200 мг 4 р/сут (детям с массой тела более 20 кг), 5—7 сут или Доксициклин внутрь 4 мг/кг 1 р/сут в 1й день, затем 2 мг/кг 1 р/сут, 5—7 сут (детям старше 8 лет и с массой тела более 50 кг) или Линкомицин внутрь 30—60 мг/кг/сут в 2—3 приема (детям младше 14 лет) или 0,5 г 3 р/сут (детям старше 14 лет), 5—7 сут или Мидекамицин внутрь 20—40 мг/кг/сут в 3 приема (детям с массой тела менее 30 кг) или 1,2 г/сут в 3 приема (детям с массой тела более 30 кг), 5—7 сут или

482

Оксациллин внутрь 12,5—25 мг/кг 4 р/сут (детям до 6 лет) или 0,25—0,5 г 4 р/сут (детям старше 6 лет), 5—7 сут или Хлорамфеникол внутрь 60 мг/кг/сут в 3—4 приема (детям до 8 лет) или 200—300 мг 3—4 р/сут (детям старше 8 лет), 5—7 сут.

Энзимотерапия В комплексном лечении атопического вульвовагинита используют также пи щеварительные ферменты: Панкреатин внутрь 1 табл. 3 р/сут, 20—30 сут или Панкреатин/желчи компоненты/ гемицеллюлаза внутрь 1 драже 3 р/сут, 20—30 сут.

Иммуномодулирующая терапия Иммуномодулирующая терапия при обычном неосложненном течении атопи ческого вульвовагинита не назначается.

Кандидозный вульвовагинит Противогрибковая терапия Лечение кандидозного вульвовагинита заключается в назначении противогриб ковых ЛС: Кетоконазол во влагалище 400 мг (1 свеча — после 12 лет, 1/2 свечи — до 12 лет) 1 р/сут, 3—5 дней или Натамицин внутрь 100 мг 4 р/сут, 5—7 сут или во влагалище 100 мг (1 свеча — после 12 лет, 1/2 свечи — до 12 лет) 1 р/сут, 6 сут или Нистатин внутрь 250 000 ЕД 4 р/сут или во влагалище 250 000 ЕД (1 свеча) 1 р/сут, 7 сут или Флуконазол внутрь 3 мг/кг 1 р/сут, 5—7 сут.

Восстановление нормальной микрофлоры влагалища После окончания курса противогрибковой терапии показано применение ЛС, восста навливающих нормофлору влагалища: Бифидобактерии бифидум внутрь 10 доз/сут, 10—15 сут (у девочек

03Glava_34_476-483.qxd

22.09.2005

14:47

Page 483


допубертатного возраста) или Лактобактерии ацидофильные во влагалище 1 свеча на ночь, 10—12 сут (у девочек пубертатного возраста).

Вульвовагинит при глистной инвазии

лищного микроциноза у девушек пубер татного периода.

Осложнения и побочные эффекты лечения Проведение антибактериальной терапии без одновременного применения антигис таминных ЛС может привести к разви тию аллергических реакций.

Фармакотерапию осуществляют в рам ках лечения основного заболевания: Левамизол внутрь 2,5 мг/кг, однократно или Мебендазол внутрь 25—50 мг, однократно (детям 2—10 лет) или 100 мг, однократно (детям старше 10 лет) или Пирантел внутрь 250 мг, однократно (детям 2—6 лет), или 500 мг, одно кратно (детям 6—12 лет), или 750 мг, однократно (детям старше 12 лет).

Лечение хронического вульвовагинита прежде всего заключается в ликвидации основного экстрагенитального очага ин фекции.

Оценка эффективности лечения Основной критерий эффективности лече ния — исчезновение клинических прояв лений заболевания, нормализация влага

Прогноз Прогноз благоприятный. Литература 1. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М., 2000. 2. Кобозева Н.В., Кузнецова М.Н., Гур кин Ю.А. Гинекология детей и подро стков: Руководство для врачей. Л.: Ме дицина, 1981; 132—156. 3. Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль. М.: Астра Фарм Сервис, 2003. 4. Султанова Ф.Ш. Состояние влагали ща и шейки матки у девочек допубер татного возраста с различным уров нем стероидных гормонов: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2003.

483

03Glava_35_484-489.qxd

22.09.2005

19:32

Page 484


Глава 35. Воспалительные заболевания органов малого таза у девочек Указатель описаний ЛС Антигистаминные ЛС Кетотифен Клемастин Лоратадин Хлоропирамин Иммуномодуляторы Интерферон альфаJ2b Виферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . .941 Метилглукамина акридонацетат Системные энзимы Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942 НПВС Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 Индометацин Нимесулид Противогрибковые ЛС Итраконазол Румикоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1022 Нистатин Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990 Противомикробные ЛС Амоксициллин Флемоксин Солютаб . . . . . . . .1042 Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Гентамицин Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . . . . . . .1054 Имипенем/циластатин Кларитромицин Клабакс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .966 Клацид СР . . . . . . . . . . . . . . . . . .966 Клеримед . . . . . . . . . . . . . . . . . . .969 Фромилид . . . . . . . . . . . . . . . . .1044 Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . . . . . . .975 Меропенем Метронидазол Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Спирамицин Ровамицинp . . . . . . . . . . . . . . . .1019 Цефепим Цефотаксим Цефтриаксон Эритромицин

484

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .486 Острый сальпингит и сальпингоофорит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .487 Хронический сальпингит и сальпингоофорит . . . . . . . . . . . . . . .488

Сальпингит — воспаление маточной трубы, которое нередко приводит к ее заращению. Гидросальпинкс — скопление жидкости в полости маточной трубы при заращении ее маточной части и ампулы после перенесенного сальпингита. Пиосальпинкс — скопление гноя в маточной трубе при сальпингите, обусловленное заращением ампулы и маточной части трубы. Тубоовариальное образование — воспалительный конгломерат, включающий яичник и маточную трубу.

Эпидемиология Воспалительные заболевания внутренних половых органов у девочек — актуальная проблема детской ги некологии. В основном в патологический процесс во влекаются маточные трубы, реже — яичники. В структуре гинекологических заболеваний у дево чек сальпингиты составляют около 18%. Развитию воспалительного процесса в органах ма лого таза способствуют: n очаги хронической инфекции (тонзиллит); n охлаждение; n острые респираторные вирусные инфекции; n ослабление иммунной системы организма.

Классификация Согласно Международной статистической классифи кации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10го пересмотра выделяют: n сальпингиты и оофориты (включая абсцессы маточ ной трубы, яичника, тубоовариальный абсцесс, пио сальпинкс, сальпингоофорит): — острый сальпингит и оофорит; — хронический сальпингит и оофорит (включая ги дросальпинкс); — сальпингит и оофорит неуточненные;

03Glava_35_484-489.qxd

22.09.2005

19:32

Page 485

Глава 35. Воспалительные заболевания органов малого таза у девочек

n

воспалительные болезни матки, кроме шейки матки (включая эндо(мио)мет рит, метрит, миометрит, пиометру, аб сцесс матки): — острая воспалительная болезнь матки; — хроническая воспалительная болезнь матки; — воспалительная болезнь матки не уточненная.

Этиология и патогенез Этиологическим фактором воспалитель ных заболеваний органов малого таза у девочек наиболее часто являются следу ющие микроорганизмы: n Esherichia coli; n Staphylococcus aureus; n представители семейства Mycoplasma taceae; n микроорганизмы рода Bacteroides; n Chlamydia trachomatis. Нельзя забывать и о вероятности тубер кулезного поражения. У девочек, в отличие от взрослых жен щин, воспалительные заболевания орга нов малого таза развиваются вторично. У девочек, которые не живут половой жизнью, в основном встречаются сальпин гиты; сальпингоофориты бывают значи тельно реже; изолированно оофориты практически не встречаются. Сальпингит может быть следствием перехода воспалительного процесса с ор ганов брюшной полости на маточную трубу. Довольно часто сальпингиты у де вочек возникают после гнойного аппен дицита (воспалительные изменения в при датках матки обнаруживаются у 12— 68% пациенток при аппендэктомии, у 91% пациенток — в правых придатках, у 9% — в левых). Кроме того, следствием гнойного аппен дицита могут быть тубоовариальные об разования. Распространению инфекции по органам брюшной полости способствует характер ное для детей недоразвитие сальника, бла годаря чему не происходит ограничения острого воспалительного процесса, напри мер острого аппендицита.

Сальпингит может быть также следст вием нарушения кровообращения в трубе в результате перекрута гидатиды трубы, самой трубы или кисты яичника. Развитию эндометритов у детей может способствовать снижение реактивных свойств организма на фоне переохлажде ния, воздействия стрессовой ситуации и других факторов при наличии очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, колит, вульвовагинит и т.д.), длительных кровянистых выделений из половых путей, а также ЗППП, зараже ние которыми может происходить внут риутробно или при нарушении гигиени ческих норм.

Клинические признаки и симптомы Для сальпингита характерны следующие клинические проявления: n боли внизу живота с одной или двух сторон; n бели; n возможны нарушения менструального цикла (как по типу олигоменореи, так и полименореи и дисменореи). Клинические проявления острого саль пингита включают: n резкое нарастание интенсивности болей; n повышение температуры тела; n лейкоцитоз; n повышение СОЭ; n метеоризм, симптомы раздражения брю шины (непостоянно). При эндометрите девочку могут беспоко ить выделения из половых путей, обиль ные менструации, переходящие в крово течения, подъем температуры тела.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностический минимум при подозре нии на воспалительные заболевания орга нов малого таза: n дробная термометрия (измерение тем пературы тела каждые 3 ч); n клинический анализ крови;

485

03Glava_35_484-489.qxd

22.09.2005

19:32

Page 486


определения уровня Среактивного белка в сыворотке крови; n оценка иммунного статуса; n исследования влагалищного отделяе мого для определения флоры и ее чув ствительности к антибиотикам; n ПЦРдиагностика ЗППП; n бимануальное ректоабдоминальное ис следование (если девушка живет поло вой жизнью — вагинальное исследова ние); n УЗИ органов малого таза; n МРТ органов малого таза (в сложных клинических ситуациях, например для дифференциальной диагностики тубо овариального образования и опухоли яичника). При сальпингите и оофорите ректоабдо минальное исследование позволяет вы явить пастозность в области придатков матки, болезненность при пальпации (резкую при остром воспалительном про цессе), спайки в области придатков (ха рактерны для хронического процесса). Для тубоовариального образования ха рактерно наличие в области придатков ма лоподвижного образования без четких контуров, чувствительного при пальпации. При эндометрите матка может быть чувствительна при пальпации, несколько увеличена в размерах и иметь мягкова тую консистенцию. Показания к лечебнодиагностической лапароскопии: n положительные перитонеальные симп томы; n наличие тубоовариального образования; n неэффективность консервативной те рапии. При подозрении на воспалительный про цесс в матке, помимо перечисленных ин струментальных и лабораторных методов исследования, для постановки диагноза применяют гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание. n

Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз при остром воспалительном процессе проводят с: n острым аппендицитом;

486

перекрутом кисты яичника или придат ков; n пороками развития влагалища, сопро вождающимися нарушением оттока менструальной крови; n острым пиелонефритом; При хроническом воспалительном про цессе дифференциальную диагностику необходимо проводить со следующими заболеваниями: n дисменореей; n эндометриозом; n варикозным расширением вен малого таза; n объемными образованиями придатков (кисты, кистомы). n

Клинические рекомендации Лечение воспалительных заболеваний органов малого таза проводят в стацио нарных условиях. В комплекс лечебных мероприятий в различных комбинациях могут быть включены: n антибактериальная терапия (при ост ром процессе и неизвестном этиологи ческом факторе — комбинация не скольких ЛС); n дезинтоксикационная терапия; n противогрибковые и антигистаминные ЛС, НПВС, иммуномодуляторы, сис темные энзимы; n гормональная терапия; n физиотерапия. Дозу ЛС подбирают с учетом возраста ре бенка, массы тела и выраженности кли нической симптоматики. При выявлении гнойных образований обязательно хирургическое лечение (в со временных условиях методом выбора яв ляется лапароскопия). Физиотерапия при острых сальпинги тах и сальпингоофоритах включает: n воздействие переменным магнитным полем/электрофорез кальция — в ост рый период (до ликвидации отека); n затем воздействие ультравысокочас тотными токами/электрофорез цинка. При хронических процессах физиотера пия может являться альтернативой фар

03Glava_35_484-489.qxd

22.09.2005

19:32

Page 487


макотерапии (если в остром периоде или периоде обострения проводилась адек ватная лекарственная терапия, в т.ч. ан тибактериальная). Кроме того, воздействие преформиро ванными физическими факторами — практически единственный эффективный метод консервативного лечения при спаеч ном процессе в полости малого таза, сопро вождающем воспалительные заболевания. Применяют следующие методики: n воздействие переменным магнитным полем; n воздействие ультравысокочастотными токами; n электрофорез цинка, салициловой кис лоты, йода.

Острый сальпингит и сальпингоофорит Противомикробная терапия Основной метод лечения — антибактери альная терапия: Гентамицин в/м 1,5 мг/кг/сут в 2—3 введения, 7—10 сут + Клиндамицин в/м 10—40 мг/кг/сут в 3—4 введения, 7—10 сут или Амоксициллин/клавуланат внутрь 375 мг 3 р/сут, 7—10 сут или Цефтриаксон в/в или в/м 40—80 мг/кг 1 р/сут, 5 сут или Цефотаксим в/в или в/м 50— 100 мг/кг/сут (в тяжелых случаях 150—200 мг/кг/сут) в 3—4 введения, 7—10 сут + Гентамицин в/м 1,5 мг/кг/сут в 2—3 введения, 7—10 сут + Метронидазол в/в 7,5 мг/кг 3 р/сут, 7—10 сут или1 Цефепим в/в или в/м 0,5—1 г 2—3 р/сут, 7—10 сут или Цефтриаксон в/в или в/м 40—80 мг/кг 1 р/сут, 7—10 сут +

+ Доксициклин внутрь 2—4 мг/кг/сут в 2 приема, 7—10 сут или1 Имипенем/циластатин в/в 30—60 мг/кг/сут в 3—4 введения, 7—10 сут или Меропенем в/в 20—40 мг/кг/сут в 3 введения, 7—10 сут + Доксициклин внутрь 2—4 мг/кг/сут в 2 приема, 7—10 сут или Кларитромицин внутрь 7,5—15 мг/кг 2 р/сут, 7—10 сут или Рокситромицин внутрь 5 мг/кг/сут в 2 приема, 7—10 сут или Спирамицин внутрь 150 000 МЕ/кг/сут в 2 приема, 7—10 сут.

Для профилактики развития кандидо за антибактериальные ЛС применяют вместе с противогрибковыми средствами: Итраконазол внутрь 100 мг 2 р/сут, 3 сут (за 5 дней до окончания приема антибиотиков) или Нистатин внутрь 250 000—500 000 ЕД 4 р/сут, 7—10 сут или Флуконазол внутрь 3—12 мг/кг/сут, однократно.

Противовоспалительная терапия Противомикробную терапию целесооб разно сочетать с применением НПВС: Диклофенак внутрь 0,5—2 мг/кг/сут в 2 приема или в прямую кишку 50 мг 1 р/сут, 7 сут или Индометацин внутрь 1,5—2,5 мг/кг/сут в 3—4 приема, 7 сут (детям старше 12 лет) или Нимесулид внутрь 50—100 мг 2 р/сут, 7 сут.

Терапия антигистаминными средствами и иммуномодуляторами Одновременно назначают антигистамин ные ЛС и иммуномодуляторы, которые используют строго по показаниям: 1 При

наличии пельвиоперитонита/септиче ских состояниях.

487

03Glava_35_484-489.qxd

22.09.2005

19:32

Page 488


Кетотифен внутрь 0,5 мг 2 р/сут (де тям с массой тела менее 30 кг) или 1 мг или 5 мл сиропа 2 р/сут (детям с массой тела более 30 кг), 10 сут или Клемастин внутрь 0,5 мг 2 р/сут (детям младше 12 лет), или 1 мг 2 р/сут (детям старше 12 лет), или в/м или в/в 2 мл 2 р/сут (детям 6—12 лет), 10 сут или Лоратадин внутрь 5 мг или 5 мл сиропа 1 р/сут (детям в возрасте 2—12 лет) или 10 мг или 10 мл сиропа 1 р/сут, 10 сут или Хлоропирамин внутрь 6,25 мг 2 р/сут (детям младше 12 мес), или 8,33 мг 2 р/сут (детям в возрасте от 1 года до 6 лет), или 12,5 мг 2 р/сут (детям в возрасте 7—14 лет), 10 сут + Интерферон альфа2b в прямую кишку 150 000 ЕД (1 свеча) 2 р/сут, 15 сут или Метилглукамина акридонацетат внутрь 0,3 г или в/м 0,25 г на 1, 2, 4, 6, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29е сут или Системные энзимы 3—5 табл. 3 р/сут, до 3—6 мес.

или Метронидазол внутрь 30 мг/кг/сут в 4 приема + Эритромицин внутрь 30 мг/кг/сут в 2—4 приема.

Гормональная терапия При острых и хронических заболевани ях органов малого таза в случае наруше ния менструального цикла назначают гор мональную терапию. Выбор того или иного метода гормо нальной терапии определяется видом нарушения менструального цикла, эст рогенной насыщенностью пациентки, результатами гистологического исследо вания соскоба эндометрия. При гипоэстрогенных МКПП назнача ются ЛС, содержащие натуральные эст рогены: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 13й день менстру ального цикла, 6—12 мес + Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут с 14го по 25й день менструального цикла, 6—12 мес

Инфузионная терапия При выраженной интоксикации назнача ют солевые и коллоидные растворы, вос станавливающие объем циркулирующей крови, ее электролитный состав и осмоти ческие свойства. Объем инфузии в боль шинстве случаев ограничивается 2 л.

Хронический сальпингит и сальпингоофорит

или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 15й день менстру ального цикла, 6—12 мес + Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—12 мес или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 15й день менстру ального цикла, 6—12 мес

Антибактериальная терапия Лечение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза прово дится по тем же принципам, что и острых. Отличаются лишь схемы антибактери альной терапии: Амоксициллин внутрь 25—50 мг/кг в 3 приема, 7—10 сут + Доксициклин внутрь 2—4 мг/кг/сут в 2 приема, 7—10 сут

488

+ Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—12 мес.

При нормальном или повышенном со держании эстрадиола в сыворотке крови ЛС выбора являются гестагены или КПК: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2—3 р/сут, с 16го по 25й день

03Glava_35_484-489.qxd

22.09.2005

19:32

Page 489


менструального цикла, не менее 3—4 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, с 16го по 25й день менструального цикла, не менее 3—4 мес или Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг с 1го по 21й день менструального цикла, 3 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3 мес или Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 30 мкг/150 мкг с 1го по 21й день менструального цикла, 3 мес.

Через 3 месяца приема низкодозных КПК возможно назначение микродозных КПК: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n исчезновение характерных клинических симптомов заболевания; n нормализация клиниколабораторных показателей.

Осложнения и побочные эффекты лечения При нерациональной антибактериальной терапии могут возникнуть осложнения,

типичные для того или иного антибиотика или группы антибиотиков.

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованны следующие назначения: n консервативная терапия при симпто мах острого живота, наличии гнойных образований придатков матки; n непроведение гистероскопии и диагнос тического выскабливания полости мат ки при ультразвуковой картине гипер плазии эндометрия; n применение ЛС (наиболее часто анти биотиков) без учета индивидуальной непереносимости (возможно возникно вение аллергической реакции вплоть до анафилактического шока).

Прогноз Несвоевременная диагностика и неадек ватная терапия воспалительных заболе ваний органов малого таза у девочек мо гут привести в дальнейшем к нарушению репродуктивной функции и явиться при чиной бесплодия. Литература 1. Богданова Е.А. Гинекология детей и под ростков. М., 2000. 2. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. М., 2001. 3. Регистр лекарственных средств Рос сии. Энциклопедия лекарств (ежегод ный сборник). 2003. 4. Consilium medicum (журнал доказа тельной медицины). 2001; 1: 3.

489

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 490


Глава 36. Вторичная аменорея у девочек Указатель описаний ЛС Агонисты дофаминовых рецепторов Бромокриптин Каберголин Хинаголид Биогенные стимуляторы Маточное молочко Витамины Пиридоксин Поливитамины Тиамин Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . .1035 ГКС Гидрокортизон Локоид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .982 Дексаметазон Преднизолон Гормоны щитовидной железы и их аналоги Калия йодид Левотироксин натрий Диуретики Ацетазоламид Спиронолактон Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулонз . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971 Ноотропные ЛС Гинкго билоба Пирацетам Пищеварительные ферменты Противосудорожные ЛС Карбамазепин Магния сульфат Фенитоин Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат

490

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .493 Вторичная аменорея на фоне потери массы тела . . . . . . . . . . .493 Вторичная аменорея на фоне нарушения функции щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .494 Вторичная аменорея на фоне постпубертатной (неклассической) формы врожденной дисфункции коры надпочечников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .494 Вторичная аменорея на фоне формирующегося синдрома поликистозных яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .494 Вторичная аменорея на фоне гипоталамического синдрома пубертатного периода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .494 Вторичная аменорея на фоне гиперпролактинемии . . . . . . . .495 Вторичная аменорея на фоне синдрома преждевременного истощения яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495

Вторичная аменорея (ВА) — отсутствие самостоя тельных менструаций более 6 месяцев после периода нормального или нарушенного менструального цикла.

Эпидемиология ВА нередко составляет до 75% в структуре всех аме норей и является частым, если не постоянным, симп томом нарушений гормональной функции яичников, надпочечников, ЩЖ, гиперпролактинемии. На долю ВА при нарушении гормональной функции эндокрин ных желез приходится более 50%. Данных о распространенности ВА в подростковом возрасте нет.

Классификация Подробная классификация ВА представлена в гла ве «Вторичная аменорея».

Этиология и патогенез В основе всех форм ВА лежит нарушение нормально го взаимодействия различных звеньев репродуктив ной системы. У девушек к развитию ВА наиболее часто приводит поражение следующих систем: n ЦНС и гипофиза:

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 491

Глава 36. Вторичная аменорея у девочек

— дефицит секреции гонадотропинов вследствие: потери или дефицита более 6% мас сы тела (МТ); стресса, перемены места житель ства, хронической интоксикации; сопутствующей соматической пато логии (заболевания печени, почек); травм головы (в первые 6 месяцев после травмы); — гиперпролактинемия; n яичников: — синдром поликистозных яичников (СПКЯ); — синдром Тернера (мозаичный ва риант); — первичная яичниковая недостаточ ность; — субтотальная резекция яичников (следствие перенесенных оператив ных вмешательств); — синдром преждевременного истоще ния яичников; n других эндокринных органов: — неклассическая форма врожден ной дисфункции коры надпочечни ков (ВДКН); — дисфункция ЩЖ: аутоиммунный тиреоидит; эндемический эутиреоидный зоб; диффузный токсический зоб; — сахарный диабет; — синдром или болезнь Кушинга. Регуляторные взаимодействия различ ных звеньев репродуктивной системы у девушек еще не до конца сформированы, поэтому различные неблагоприятные фак торы провоцируют нарушение менстру ального цикла. Патогенез ВА центрального происхож дения связан преимущественно с нару шением нейромедиаторного обмена в ЦНС и уменьшением выделения ГнРГ. Определенную роль играет и уменьше ние количества жировой ткани (основного источника эстрогенов внегонадного про исхождения). Кроме того, нарушению нормальной регуляции менструального цикла в юно шеском возрасте могут способствовать отклонения в основных органах эндо кринной системы, находящихся в тесном

взаимодействии с репродуктивной сис темой.

Клинические признаки и симптомы При этой форме аменореи отсутствуют нарушения развития вторичных половых признаков, поскольку пубертатный пери од протекает в соответствующих норме возрастных пределах — 12—16 лет. Основное клиническое проявление — отсутствие менструаций в течение 6 ме сяцев. Как правило, у девочек с предшеству ющими нарушениями ритма менструаций имеются другие клинические симптомы заболеваний, приводящих к ВА. Так, при формирующемся СПКЯ либо постпубертатной форме ВДКН имеются разной степени выраженности признаки гиперандрогенемии: n гирсутизм, прогрессирующий с менархе; n сальность кожных покровов; n юношеские угри. Для ВА, возникшей на фоне гипоталами ческого синдрома пубертатного периода, характерно появление в период полового созревания следующих жалоб: n резкая прибавка МТ; n появление багровых полос растяжения на коже бедер, живота (как при синдро ме Кушинга); n головные боли; n повышенная утомляемость. ВА при синдроме Тернера (мозаичном ва рианте) также имеет свои особенности. Не редко менархе у этих девочек наступает в сроки, близкие физиологическим, однако вскоре после нескольких менструаций на ступает стойкая аменорея. Имеющиеся у этих девочек стигмы дисэмбриогенеза (да же стертые) помогают в правильной поста новке диагноза. См. главу «Задержка полового разви тия». ВА при синдроме преждевременного истощения яичников, как правило, воз никает у девочек с регулярным ритмом менструации на фоне сильного нервно психического стресса, острой вирусной

491

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 492


инфекции либо без видимых причин. Ме нархе у этой категории больных, как правило, наступает в срок. Особенностью вторичной аменореи в данном случае яв ляется наличие «приливов», аналогич ным таковым у женщин в перименопау зе, резкие перепады настроения на фоне ярко выраженных признаков дефицита эстрогенов. Кроме того, при УЗИ органов малого таза в яичниках не удается обна ружить фолликулярный аппарат, а гор мональные показатели указывают на ги пергонадотропную форму вторичной аменореи. Клиническая картина ВА, развившейся на фоне потери МТ, подчас очень неспе цифична, т.к. девочки нередко скрывают от врача тот факт, что соблюдают диету или голодают. В этой связи обязательным условием ведения таких пациенток явля ется тесный контакт с родителями паци ентки, которые помогают выявить истин ную причину аменореи. В клинической картине ВА, развив шейся на фоне различной патологии эн докринной системы, ведущими оказыва ются признаки выраженной дисфункции эндокринных органов.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз ВА ставят на основании анализа данных менструального календаря паци ентки — отсутствие самостоятельных менструаций более 6 месяцев. Для уточнения уровня поражения ре продуктивной системы целесообразно проведение следующего клинического обследования: n сбор анамнеза (обращают внимание на стрессы, травмы, смену места жительст ва, соблюдение диеты либо голодание); n осмотр и гинекологическое обследова ние позволяют выявить: — дефицит либо избыточную МТ; — гиперпигментацию локтевых сгибов, шеи, паховых складок; — гипоплазию матки; — сухость, истонченность слизистой оболочки вульвы и влагалища;

492

n

n

n

n

n

n n

n n

n

n

n

— цианотичные слизистые оболочки с множественными холестериновы ми бляшками, гипертрофирован ный клитор (при персистирующей гиперандрогенемии); гормональное обследование (опреде ление уровней в сыворотке крови лю теинизирующего гормона (ЛГ), фолли кулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тестостерона, пролакти на, ТТГ, сТ4, антител к тиреоперокси дазе); суточный ритм секреции гормонов (в 8.00 и в 23.00 определяют содержание в сыворотке крови 17оксипрогестерона (17ОП), дегидроэпиандростерона суль фата (ДЭАС), кортизола); биохимический анализ крови, включа ющий определение активности в сыво ротке печеночных ферментов, уровня билирубина, креатинина, холестерина и липидного спектра, электролитов и ми кроэлементов (Mg, Zn, Fe); глюкоза крови, пероральный тест на то лерантность к углеводам (с 1,75 г/кг МТ, но не более 75 г) при одновремен ном определении уровня иммунореак тивного инсулина (исходно и на фоне перорального теста на толерантность к углеводам); проба с агонистом ГнРГ (при низких значениях ЛГ, ФСГ) (см. главу «Задерж ка полового развития»); УЗИ органов малого таза; рентгенограмма черепа и турецкого седла; электроэнцефалография (ЭЭГ); МРТ гипофиза с контрастированием (при повышенном уровне пролакти на, отрицательной пробе с агониста ми ГнРГ); УЗИ ЩЖ (при нарушенных показате лях ТТГ, сТ4, а также при увеличении размеров ЩЖ); МРТ надпочечников (при повышении уровня в сыворотке крови 17ОП, ДЭАС, нарушении ритма секреции кортизола); проба с синтетическим аналогом адрено кортикотропным гормоном (АКТГ) при повышении уровня 17ОП и ДЭАС в сы воротке крови (даже при нормальном

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 493


уровне кортизола) (см. главу «Прежде временное половое развитие»).

Дифференциальный диагноз ВА необходимо дифференцировать в пер вую очередь от физиологической амено реи, возникающей на фоне беременности. Кроме того, уточнение причин ВА у де вочек необходимо проводить после ис ключения объемных образований в яич никах и надпочечниках. Особое внимание необходимо уде лять дифференциальной диагностике уровня поражения репродуктивной си стемы.

Клинические рекомендации Основные направления лечения ВА: n устранение установленных в ходе об следования причин ВA; n восстановление физиологических гормо нальных соотношений с учетом уровня поражения репродуктивной системы; n нормализация нервнопсихического ста туса; n нормализация массы тела; n профилактика рецидивов нарушений ритма менструаций по типу олиго и аменореи; n назначение пожизненной ЗГТ паци енткам с первичнояичниковой этиоло гией ВА.

При нормализации массы тела показа на выжидательная тактика в течение 1— 2 месяцев. В отсутствие положительного эффекта от лечения возможно назначение паци енткам гомеопатических (антигомотокси ческих) средств. Если на фоне проведенного лечения менструальный цикл не восстановился, обосновано краткосрочное применение ЗГТ: Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно или Эстрадиола валерат 2 мг 1 р/сут, непрерывно.

Прием эстрогенов необходимо про должить до возникновения закономер ной менструальноподобной реакции, в последующем как минимум в течение 2—3 месяцев проводят ЗГТ по следу ющим схемам: Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно или Эстрадиола валерат 2 мг 1 р/сут, непрерывно + Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19го по 28й день индуцированного менструального цикла или Прогестерон внутрь 100 мг 3 р/сут, с 19го по 28й день индуцированного менструального цикла или Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после окончания курса) Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут

Вторичная аменорея на фоне потери массы тела

или

При ВА на фоне потери МТ назначают: n диету с высокой энергетической ценно стью (2500—3000 ккал) с включением в пищу соленых, пряных продуктов, по вышающих аппетит; n пищеварительные ферменты в течение 2—3 месяцев. Применяют также биогенные стимуля торы:

+

Маточное молочко под язык 10 мг 3 р/сут, 1—2 мес.

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг, 12 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут.

В отсутствие стойкого регулирующего эффекта возможно повторное использо вание антигомотоксических ЛС.

493

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 494


Вторичная аменорея на фоне нарушения функции щитовидной железы

Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг или 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг или 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес.

При ВА на фоне нарушения функции ЩЖ терапия проводится в зависимости от его выраженности. При наличии субклинического или ма нифестного гипотиреоза на фоне ауто иммунного поражения ЩЖ: Левотироксин натрий внутрь за 20 мин до еды 2—3 мкг/кг 1 р/сут утром натощак, длительно.

При субклиническом гипотиреозе либо эутиреоидном зобе после исключения аутоиммунного процесса в ЩЖ: Калия йодид внутрь 200 мг 1 р/сут, 6—9 мес.

При нормализации уровня ТТГ возмож но применение антигомотоксических ЛС.

Вторичная аменорея на фоне постпубертатной (неклассической) формы врожденной дисфункции коры надпочечников

Вторичная аменорея на фоне гипоталамического синдрома пубертатного периода Для нормализации центральных меха низмов регуляции репродуктивной систе мы и функции гипоталамических отделов головного мозга целесообразно примене ние следующей терапии.

Противосудорожная терапия Карбамазепин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 3—4 нед, затем 0,1 г на ночь, 4—6 нед, затем 0,05 г на ночь 4—6 нед или Магния сульфат, 25% рр, в/м 50 мл через сутки, 5 инъекций или Фенитоин внутрь 0,0585 г (1/2 табл.) 1 р/сут, 3—4 нед (в дальнейшем дли тельность и доза ЛС подбираются с учетом динамики ЭЭГ 1 раз в 20—30 дней).

При ВА на фоне постпубертатной (не классической) формы ВДКН назначают: Гидрокортизон внутрь 15—20 мг/м2/сут, 3—12 мес (девочкам с открытыми зонами роста) или Дексаметазон внутрь 0,25—0,5 мг на ночь, 3—12 мес или Преднизолон внутрь 2,5—5 мг утром, 3—12 мес.

Обязателен контроль уровня 17ОП и ДЭАС в сыворотке крови каждые 2— 3 месяца. Длительность терапии опре деляется степенью тяжести фермента тивного дефицита и эффективностью лечения.

Терапия ноотропными ЛС Гинкго билоба внутрь 1 табл. 3 р/сут, 1—2 мес или Пирацетам внутрь 0,2 г 2 р/сут, 1 мес.

Витаминотерапия Пиридоксин в/м 10 мл через сутки, 10 инъекций +

Вторичная аменорея на фоне формирующегося синдрома поликистозных яичников

(чередовать) Тиамин в/м 10 мл через сутки, 10 инъекций или

При ВА на фоне формирующегося СПКЯ назначают КПК:

494

Поливитамины внутрь 1 драже 2 р/сут, 1 мес.

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 495


Терапия диуретиками

Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут), длительность терапии определяют индивиду ально.

Ацетазоламид внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3—4 нед (преимущественно у пациенток с внутричерепной гипертензией) или Спиронолактон внутрь 25—50 мг 1 р/сут, 2—4 нед.

Гормональная терапия

Альтернативные ЛС:

При нормальном или слегка сниженном уровне эстрадиола в отсутствие преобла дания ЛГ над ФСГ (индекс ЛГ/ФСГ ме нее 2): Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го дня менструального цикла, 10 сут, 1—6 мес или Прогестерон 100 мг 3 р/сут с 16го дня менструального цикла, 10 сут, 3—6 мес.

При выраженной гипоэстрогении, как и при абсолютной гиперэстрогении и ин дексе ЛГ/ФСГ более 2—2,5: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес.

Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед), длительность терапии определяют индивидуально.

Вторичная аменорея на фоне синдрома преждевременного истощения яичников Показано назначение ЗГТ до возраста ес тественной менопаузы и затем по показа ниям: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут или

Вторичная аменорея на фоне гиперпролактинемии

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

(после окончания курса) При ВА на фоне гиперпролактинемии применяют ЛС, снижающие уровень про лактина. Терапию продолжают в среднем 6 месяцев после стойкого снижения уров ня пролактина. Считается, что этот срок достаточен для восстановления менстру ального цикла и генеративной функции. ЛС выбора: Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходи мости дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут), длительность терапии определя ют индивидуально или

Эстрадиола валерат/ медроксипрогестерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения:

495

03Glava_36_490-496.qxd

22.09.2005

16:53

Page 496


n

n

n

n

восстановление регулярного ритма мен струаций; нормализация и стабилизация массо ростовых показателей; прогрессирование процесса полового созревания; восстановление гормональных параме тров.

Осложнения и побочные эффекты лечения См. побочные эффекты лечения в главах «Задержка полового разви тия», «Формирующийся синдром поликистозных яичников», «Гипо таламический синдром пубертат ного периода».

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованна следующая тактика ле чения: n гормональная терапия на первом этапе лечения без нормализации и стабили зации МТ (как при ее дефиците, так и при ее избытке); n длительное применение гормональной терапии — более 6—9 месяцев; n применение ЛС, направленных на восстановление центральных регу лирующих механизмов репродук тивной системы у пациенток с первич

496

нояичниковой причиной аменореи (стертые формы дисгенезии гонад, синдром преждевременного истоще ния яичников).

Прогноз При яичниковых формах ВА прогноз в плане восстановления самостоятельного регулярного ритма менструаций неблаго приятный. При центральных формах ВА (не свя занных с объемными образованиями ЦНС), а также при других вариантах (на фоне ги поталамического синдрома периода поло вого созревания, на фоне формирующегося СПКЯ, при неклассической форме ВДКН, на фоне потери МТ) при своевременно на чатой терапии прогноз благоприятный. Литература 1. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: МИА, 2000. 2. Вихляева Е.М. Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА, 2002. 3. Гарден Анна С. Детская и подростко вая гинекология. Под ред. Т.М. Глыби ной. М.: Медицина, 2001. 4. Гоготадзе И.Н., Самохвалов В.Е. Нерв ная анорексия: Учебнометодическое пособие. СПб., 2002. 5. Коколина В.Ф. Детская гинекология: Руководство для врачей. М.: МИА, 2001.

03Glava_37_497-501.qxd

22.09.2005

16:58

Page 497

Глава 37. Гипоталамический синдром пубертатного периода

Глава 37. Гипоталамический синдром пубертатного периода Указатель описаний ЛС Витамины Пиридоксин Поливитамины Тиамин Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Диуретики Ацетазоламид Спиронолактон КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016 Противосудорожные ЛС Карбамазепин Магния сульфат Фенитоин Ноотропные ЛС Гинкго билоба Пирацетам

Гипоталамический синдром (диэнцефальный синд ром) — симптомокомплекс, возникающий при пора жении гипоталамической области и характеризу ющийся вегетативными, эндокринными, обменными и трофическими расстройствами. Гипоталамические расстройства играют существен ное роль в структуре эндокринной, неврологической и гинекологической патологии, развивающейся преиму щественно у лиц подросткового и репродуктивного возраста.

Эпидемиология Известно, что гипоталамический синдром пубертатно го периода (ГСПП) развивается у девочек чаще, чем у юношей (131,3 и 61,5 на 1000 человек соответственно), и встречается у 20—32% девушек с нарушениями менструального цикла.

Классификация Классификация ГСПП (по Терещенко, 1996): n по этиологии: — первичные (возникшие вследствие травм и ней роинфекций); — вторичные (связанные с ожирением); — смешанные; n по клиническому течению: — с преобладанием ожирения; — с преобладанием симптомов гиперкортицизма; — с преобладанием нейроэндокринных расстройств; — с преобладанием нейроциркуляторных нару шений; n по тяжести течения заболевания: — легкая форма; — средней тяжести; — тяжелая форма; n по характеру течения процесса: — прогрессирующее; — регрессирующее; — рецидивирующее.

497

03Glava_37_497-501.qxd

22.09.2005

16:58

Page 498


Этиология и патогенез ГСПП рассматривают как дезорганиза цию функциональных систем, находя щихся под контролем лимбикоретику лярного комплекса, который включает: n ретикулярную формацию; n гипоталамус; n таламус; n миндалевидное тело; n гиппокамп; n перегородку; n некоторые ассоциативные зоны коры больших полушарий. Лимбикоретикулярный комплекс осу ществляет интегративную функцию, обес печивающую взаимодействие специали зированных систем мозга при организа ции адаптивных реакций. Причины и патогенез этих нарушений до конца не изучены. Среди этиологических факторов ГСПП особенное значение уделяется неблаго приятному воздействию на ребенка сле дующих факторов: n внутриутробной гипоксии и гипотро фии плода; n родовых травм; n гестозов, сопровождающихся фетопла центарной недостаточностью и угрозой прерывания беременности; n длительно существующих очагов ин фекции (хронические тонзиллит, брон хит, ОРВИ). Среди факторов, предрасполагающих к развитию ГСПП, наиболее значимы сле дующие: n ожирение; n раннее половое созревание; n нарушение функции ЩЖ. Пусковыми механизмами развития этого состояния являются: n психотравмирующие ситуации; n сотрясения мозга; n беременность; n воздействие средовых факторов, особен но в критические периоды жизни чело века, в т.ч. в пубертатный период, у дево чек с врожденной или конституциональ ной недостаточностью гипоталамуса. В результате декомпенсации регули рующей активности гипоталамических

498

структур нарушается секреция ГнРГ и го надотропных гормонов гипофиза и, как следствие, синтез гормонов перифериче скими железами. Кроме того, возникают вегетативносо судистые нарушения, реже мотивацион ные и эмоциональные расстройства, а так же метаболические изменения.

Клинические признаки и симптомы Клинические проявления ГСПП весьма разнообразны как по сочетанию симпто мов, так и по интенсивности их прояв ления. Ведущие признаки ГСПП: n ожирение; n наличие багровых полос растяжения на коже (стрии); n вегетативные нарушения; n головные боли напряжения или по типу мигрени; n колебания уровня АД и ортостатиче ские коллапсы; n гипергидроз; n повышенная утомляемость; n головокружения (иногда); n нарушения менструального цикла от маточных кровотечений до олиго и аменореи; n гирсутизм; n нарушения сна; n эмоциональная лабильность, раздра жительность, склонность к депрессии. Выраженность перечисленных симпто мов зависит от тяжести поражения гипо таламических структур. Следует помнить о возможном сочета нии ГСПП с разнообразной эндокринной патологией (диффузный нетоксический зоб, синдром гиперпролактинемии и др.).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Для подтверждения диагноза необходимо обследование, включающее: n анализ анамнестических данных и те чения заболевания;

03Glava_37_497-501.qxd

22.09.2005

16:58

Page 499


n

определение в сыворотке крови уровня ЛГ, пролактина, ФСГ, тестостерона, эст радиола, дегидроэпиандростерона суль фата, кортизола, тиретропного гормона, свободного тироксина (Т4), при необходи мости — адренотропного гормона; n определение уровня глюкозы в сыво ротке крови, взятой натощак (при необ ходимости — оценка толерантности к глюкозе, гликемического профиля); n рентгенографию черепа с проекцией на турецкое седло, кистей рук и лучезапя стных суставов с определением костно го возраста; n ЭЭГ, эхоэнцефалографию (ЭхоЭГ), рео энцефалографию или допплерографию сосудов головного мозга; n УЗИ органов малого таза, ЩЖ и надпо чечников. Возможно определение содержания в су точной моче 17кетостероидов, 17окси кортикостероидов и других метаболитов половых стероидов.

имеющихся нарушений и нормализацию функции гипоталамических отделов мозга. Основные направления лечения: n санация очагов инфекции; n нормализация режима сна и отдыха; n диета и нормализация массы тела (с по следующим закреплением достигнутого эффекта в течение 6 месяцев и более); n назначение ЛС, улучшающих мозговое кровообращение и биоэлектрическую активность головного мозга; n дегидратирующая терапия; n витаминотерапия; n гормонотерапия; n иглорефлексотерапия. Устранение этиологических факторов ГСПП (санация очагов инфекции, сниже ние МТ) является начальным этапом ле чения. Для нормализации центральных меха низмов регуляции репродуктивной сис темы и функции гипоталамических от делов головного мозга целесообразно применение следующей терапии.

Дифференциальный диагноз

Противосудорожная терапия

Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику с болезнью и синдромом Иценко—Кушинга, опухолью головного мозга. Кроме того, ГСПП следует диффе ренцировать от синдрома поликистозных яичников на фоне метаболического синд рома (избыточной массы тела в сочетании с инсулинорезистентностью и acantosis nigricans). Для дифференциальной диагностики используют дополнительные методы ис следования: МРТ головного мозга и над почечников, изучение суточного ритма гормонов, биохимических показателей крови.

Карбамазепин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 3—4 нед, затем 0,1 г на ночь, 4—6 нед, затем 0,05 г на ночь 4—6 нед или Магния сульфат, 25% рр, в/м 50 мл через сутки, 5 инъекций или Фенитоин внутрь 0,0585 г (1/2 табл.) 1 р/сут, 3—4 нед (в дальнейшем длительность и доза ЛС подбираются с учетом динамики ЭЭГ 1 раз в 20—30 дней).

Терапия ноотропными ЛС Гинкго билоба внутрь 1 табл. 3 р/сут, 1—2 мес или Пирацетам внутрь 0,2 г 2 р/сут, 1 мес.

Витаминотерапия Пиридоксин в/м 10 мл через сутки, 10 инъекций

Клинические рекомендации +

В зависимости от ведущих клинических проявлений подростки с ГСПП могут на блюдаться и лечиться у невропатолога, эндокринолога и гинеколога. Необходимо проведение комплексного лечения, направленного на коррекцию

(чередовать) Тиамин в/м 10 мл через сутки, 10 инъекций или Поливитамины внутрь 1 драже 2 р/сут, 1 мес.

499

03Glava_37_497-501.qxd

22.09.2005

16:58

Page 500


Терапия диуретиками Ацетазоламид внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3—4 нед (преимущественно у пациенток с внутричерепной гипертензией) или Спиронолактон внутрь 25—50 мг 1 р/сут, 2—4 нед.

Гормональная терапия При нарушениях менструального цикла по типу олигоменореи допустимо назна чение гормональных ЛС (микродозиро ванных КПК или гестагенов). При олигоменорее и нормальном или слегка сниженном уровне эстрадиола в отсутствие преобладания ЛГ над ФСГ (индекс ЛГ/ФСГ менее 2): Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го дня менструального цикла, 10 сут, 1—6 мес или Прогестерон 100 мг 3 р/сут с 16го дня менструального цикла, 10 сут, 3—6 мес.

При олигоменорее на фоне выражен ной гипоэстрогении, как и при абсолют ной гиперэстрогении и индексе ЛГ/ФСГ более 2—2,5: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n улучшение самочувствия; n уменьшение выраженности клиничес ких проявлений; n нормализация лабораторных показа телей.

Побочные эффекты лечения Возможно редкое возникновение типич ных побочных реакций, характерных для того или иного ЛС.

500

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованны следующие назначения: n применение гормональных ЛС с целью регуляции менструального цикла без адекватного предварительного лечения дисфункции диэнцефальных структур мозга; n длительное (более 3—6 месяцев) гормо нальное лечение; n применение высокодозированных КПК, содержащих более 30 мкг этинилэстра диола в 1 таблетке.

Прогноз Для ГСПП характерно длительное, упор ное течение с рецидивами. При длительном (не менее 0,5—1 года) лечении восстановление менструального цикла возможно у 60% пациенток. Прогностически неблагоприятным при знаком является прогрессирование гир сутизма и инсулинорезистентности. Литература 1. Бондаренко Е.С., Ширеторова Д.Ч., Эдельштейн Э.А. Вегетативные синд ромы у детей (диагностика и лечение): Методические рекомендации. М., 1990. 2. Брин И.Л., Бахтеев К.К., Долженко И.С., Мизерова Т.С. Возможности коррекции нарушений менструального цикла у де вочек с диэнцефальным синдромом ней ротропными препаратами. IV Всерос сийская конференция по детской и под ростковой гинекологии «Современные профилактические, диагностические и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии». М., 2000; с. 80. 3. Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Должен ко И.С. Особенности нервнопсихичес кого развития девушек с дисменореей. II Международная конференция, по священная 100летию со дня рождения А.Р. Лурия. М., 2002; с. 20. 4. Брин И.Л. Клиниконеврологические особенности девушекподростков с на

03Glava_37_497-501.qxd

22.09.2005

16:58

Page 501


рушением менструального цикла. Ма териалы VIII съезда неврологов России. Казань, 2001; 7—8. 5. Заболевания вегетативной нервной си стемы: Руководство для врачей. Под ред. А.М. Вейна. М.: Медицина, 1991. 6. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндо кринология детей и подростков: Руко водство для врачей. 2е изд. М.: МИА, 2001. 7. Кузнецова М.Н. Патология репродук тивной системы в период ее станов ления: Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Мед. информагентство, 1997; 214—329. 8. Мириманова Р.П. Состояние репро дуктивной системы при гипоталами ческом синдроме пубертатного перио да у девочек: Автореф. дис. … д.м.н. Ереван, 1986. 9. Мкртумян А.М. Ожирение — эпиде мия XXI века: Материалы научно практ. семинара «Ожирение. Совре

менные подходы к терапии». Новоси бирск, 2000; 2—23. 10. Неврология для врачей общей практи ки. Под ред. А.М. Вейна. М.: Эйдос Ме диа, 2001. 11. Руководство по клинической эндокри нологии. Под ред. Н.Т. Старковой. СПб.: Питер, 1996. 12. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшенич никова Т.Я. и др. Практическое руко водство по гинекологической эндокри нологии. М.: Русфармамед, 1995. 13. Шварков С.Б. Особенности вегетатив ной дистонии у детей. В кн.: Заболева ния вегетативной нервной системы. Под ред. А.М. Вейна. М.: Медицина, 1991. 14. Ширеторова Д.Ч. Синдром вегетодисто нии у детей: Учебное пособие. М., 1998. 15. Brin I.L., Bakhteev K.K., Dolzhenko I.S., Mizerova T.S. Neurological approach to the therapy of menstrual function disor ders in girls with diencephalic syndrome. VIII European Congress on Pediatric and Adolescent Gynecology. Prague 2000; p. 53.

501

03Glava_38_502-507.qxd

22.09.2005

17:49

Page 502


Глава 38. Дисменорея у подростков Указатель описаний ЛС Гомеопатические ЛС Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхождения1 Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Зафирлукаст Монтелукаст Витамины Аскорбиновая кислота Витамин Е Магния лактат/пиридоксин Магне В6 . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . .1035 Комбинированные ЛС с М;холинолитическим и седативным эффектом Белладонны алкалоиды/ фенобарбитал/эрготамин2 КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 ЛС, улучшающие мозговое кровообращение Винпоцетин Ноотропные ЛС Пирацетам НПВС Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . . . . .943 Нимесулид Противосудорожные ЛС Карбамазепин Фенитоин Растительные ЛС с адаптоген; ным, иммуномодулирующим, общетонизирующим действием Женьшень Лимонника плоды Элеутерококка корневища и корни 1 ЛС, зарегистрированное в РФ:

Мастодинон. 2 ЛС, зарегистрированное в РФ:

Беллатаминал.

502

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .505 Дисменорея легкой формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .505 Дисменорея средней степени тяжести . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .506 Тяжелая дисменорея . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .506

Дисменорея (альгоменорея) — нарушение менстру аций, выражающееся в резких схваткообразных или ноющих болях внизу живота, в поясничной и крест цовой областях, сопровождающееся общим недомо ганием. Дисменорея у подростков — одно из весьма распро страненных гинекологических заболеваний и являет ся причиной частых пропусков занятий в школе, на рушений социальной жизни.

Эпидемиология Приводимая в публикациях частота дисменореи варь ирует от 43 до 90%.

Классификация Согласно патогенетической классификации, выделя ют первичную (эссенциальную, идиопатическую, функциональную) и вторичную (приобретенную, ор ганическую) дисменорею. В зависимости от скорости прогрессирования про цесса различают: n компенсированную дисменорею — выраженность и характер патологического процесса в дни менстру аций на протяжении времени не изменяются; n декомпенсированную дисменорею — отмечается нарастание интенсивности боли с каждым годом.

Этиология и патогенез Обязательным атрибутом функциональной дисмено реи является отсутствие органической патологии по ловых органов. К возникновению вторичной дисменореи может привести целый ряд заболеваний и состояний: n наружный и внутренний генитальный эндометриоз; n пороки развития матки и влагалища; n воспалительные заболевания придатков и самой матки;

03Glava_38_502-507.qxd

22.09.2005

17:49

Page 503

Глава 38. Дисменорея у подростков

миома матки; опухоли матки и ее придатков; n спаечный процесс в малом тазу и т.д. Считается, что в патогенезе дисменореи основное значение принадлежит врож денному или приобретенному нарушению синтеза и обмену эйкозаноидов. Накапливающиеся вследствие уси ленного образования или замедленной деградации простагландины и тром боксаны вызывают нарушение сокра тительной деятельности миометрия, приводя к спастическим сокращениям матки. В этих условиях происходит пе ренасыщение миофибрилл и мышеч ных клеток эндотелия биологически активными веществами и ионами каль ция. Развивающаяся при этом стойкая дистония миометрия последовательно обусловливает нарушение маточного кро вотока, ишемию матки и формирование стойкой боли. В настоящее время обсуждается также гормональная теория возникновения дис менореи, согласно которой дисменорея объясняется чрезмерным действием эст рогенов при недостаточном количестве прогестерона. n n

Клинические признаки и симптомы Основным клиническим проявлением дисменореи являются циклически появ ляющиеся во время менструации боли внизу живота. Первичная дисменорея появляется, как правило, через 1,5—2 года после ме нархе, т.е. по времени совпадает со време нем установления овуляторных циклов. Болезненные менструации у девочек час то сопровождаются различными наруше ниями менструального цикла и предменст руального синдрома (ПМС) (см. главу «Син дром предменструального напряжения»). Нередко дисменорее сопутствуют сле дующие экстрагенитальные заболевания и состояния: n вегетативнососудистая дистония; n пролапс митрального клапана; n дискинезия желчевыводящих путей; n миопия; n сколиоз; n плоскостопие. Степень тяжести дисменореи определя ют с учетом критериев, представленных в таблице 38.1.

Таблица 38.1. Критерии тяжести дисменореи (Делигеороглу Э., Арвантинос Д.И., 1996) Степень тяжести

Работоспособность

Системные симптомы

Эффективность обезболивающих ЛС

0 степень — менструации безболезненные, не влияют на повседневную активность

Не снижается

Отсутствуют

Обезболивающие ЛС не требуются

I степень — слабовыраженные боли во время менструации, очень редко приводящие к снижению активности девушки

Снижается редко

Отсутствуют

Обезболивающиеся ЛС требуются редко

II степень — повседневная активность снижена, редко отмечается пропуск занятий в школе, т.к. обезболивающие ЛС оказывают хороший эффект

Умеренно снижена

Единичные

Прием обезболивающих ЛС необходим и дает хороший эффект

III степень — повседневная активность резко снижена, имеJ ются вегетативные симптомы (головная боль, быстрая утомляJ емость, тошнота, диарея и т.д.)

Резко снижена

Возникают часто Обезболивающие ЛС малоэффективны

503

03Glava_38_502-507.qxd

22.09.2005

17:49

Page 504


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз дисменореи может быть установ лен на основании результатов комплекс ного клиниколабораторного обследова ния, позволяющего исключить различные причины болей внизу живота, не связан ные с менструацией. Обследование должно включать: n анализ клиникоанамнестических осо бенностей заболевания — позволяет уточнить время возникновения, продол жительность болей, связь их возникнове ния с менструальным циклом (как пра вило, первые 3 дня от начала менструа ции, реже боли начинаются за 1—2 дня до ожидаемой менструации); n диагностическую пробу с НПВС в дни болезненной менструации — при купи ровании боли в первые часы приема ЛС, стойком положительном эффекте высо ка вероятность первичной дисменореи, связанной с избыточной продукцией эйкозаноидов; n изучение вегетативного статуса и психо эмоциональных особенностей пациент ки — необходимо оценивать вегетатив ный статус пациентки: симпатический, парасимпатический, смешанный, что в свою очередь определяет различные типы реагирования на боль у разных девушек; n гинекологическое исследование с забо ром материала для бактериологического исследования — позволяет исключить инфекционный фактор как возможную причину хронических воспалительных процессов в органах малого таза и, соот ветственно, одного из вариантов вто ричной дисменореи; n клинический и биохимический анали зы крови с определением содержания микроэлементов — позволяет выявить дефицит магния как неотъемлемый критерий врожденной дисплазии соеди нительной ткани. Именно дисплазия со единительной ткани сопровождается не полноценностью полового аппарата, про являющегося избыточным перегибом матки вперед или назад, седловидной или двурогой маткой, а также «перепон

504

чатой» дисменореей, при которой функ циональный слой эндометрия отторга ется крупными пластами или целиком. При этих состояниях эндо и миомет рий длительно сохраняют свойства про дуцировать простагландины, поддер живая выраженное ощущение боли; n гормональное исследование (определе ние соотношения эстрадиола и прогес терона в сыворотке крови во II фазу менструального цикла); n УЗИ органов малого таза в I и II фазы цикла; n реоэнцефалографию, ЭЭГ; n ЭКГ, ЭхоКГ. Лапароскопию и гистероскопию следует проводить только по показаниям и в усло виях стационара (при подозрении на внут ренний или наружный эндометриоз, полип эндометрия, внутриматочные синехии; для уточнения состояния внутренних по ловых органов при длительном течении воспалительного процесса органов малого таза в анамнезе).

Дифференциальный диагноз Дисменорею необходимо дифференциро вать от следующих заболеваний: n острого аппендицита; n перекрута кисты яичника; n апоплексии яичника; n патологии толстой кишки. Об остром аппендиците свидетельствуют следующие характерные признаки: n отсутствие связи с менструальным цик лом; n постепенное нарастание болевого синд рома; n признаки раздражения брюшины; n нередко повышение температуры тела; n лейкоцитоз; n отсутствие болезненных ощущений матки при ректоабдоминальном иссле довании. Для перекрута кисты яичника и апоп лексии яичника существует целый ряд характерных диагностических призна ков, позволяющих поставить диагноз в максимально короткие сроки (см. главы «Функциональные кисты яичников в дет

03Glava_38_502-507.qxd

22.09.2005

17:49

Page 505


ском возрасте», «Фолликулярная киста яичника, киста желтого тела»).

Лечение вторичной дисменореи осуще ствляют в рамках лечения основного за болевания.

Клинические рекомендации Дисменорея легкой формы Основные задачи лечения: n устранение выраженного болевого син дрома; n нормализация состояния вегетативной нервной системы и психоэмоционально го статуса пациентки; n устранение либо облегчение симптомов основных органических причин дисме нореи (внутреннего генитального эндо метриоза, острых и хронических воспа лительных процессов в органах малого таза); n нормализация менструального цикла (при нарушенном ритме или при недо статочности лютеиновой фазы). Базисная терапия при первичной дисме норее зависит от тяжести заболевания. Альтернативная терапия при первич ной дисменорее (вне зависимости от сте пени тяжести) включает: Зафирлукаст внутрь 20 мг 2 р/сут, начиная за 2—3 сут до дня предпола гаемой менструации и продолжая 1—2 сут после ее начала, 6—12 мес или Монтелукаст внутрь 10 мг 1 р/сут, начиная за 2—3 сут до дня предпола гаемой менструации и продолжая 1—2 сут после ее начала, 6—12 мес.

При легкой форме дисменореи, преобла дании смешанного и парасимпатического варианта вегетативной нервной системы на фоне отсутствия отклонений гормо нального статуса: Диклофенак калия внутрь при появлении первых симптомов 0,5—2 мг/кг/сут за 1—3 приема, дозу подбирают индивидуально, в соответствии с выраженностью боли в дни менструации или Диклофенак натрия внутрь при появ лении первых симптомов 0,5—2 мг/кг/сут за 1—2 приема или в прямую кишку 25—50 мг 1—2 р/сут, дозу подбирают инди видуально, в соответствии с выра женностью боли в дни менструа ции или Нимесулид внутрь 100 мг 3 р/сут, на чиная за 2—3 сут до дня предполага емой менструации и продолжая 1—2 сут после ее начала, не менее 6—12 циклов + Белладонны алкалоиды/фенобарби тал/эрготамин внутрь 1 табл.

Диклофенак (Вольтарен) обладает выраженной анальгезирующей активностью, сопоставимой с опиоидными анальгетиками [Am Fam Physician 2005; 71: 285—291, 292], и эффективно устраняет при дисменорее боль внизу живота, сопутству ющую головную боль [Ther Hung. 1992; 40 (4): 185—188] и боль в нижней части спи ны [Gynecol Endocrinol. 2002 Feb; 16 (1): 39—43]. В двойных слепых исследованиях показано достоверное снижение интенсивности менструальных кровотечений под влиянием диклофенака. Препарат хорошо переносится больными и сопряжен с относительно низким риском желудочнокишечных осложнений [Arthritis Rheum. 2003 Aug 15; 49 (4): 508—518; Br. Med. J. 1996; 312: 1563—1566]. Наличие разнообразных лекарственных форм, в т.ч. быстрого (калиевая соль диклофенака, Вольтарен рапид) и пролонгированного действия (Вольтарен ретард), позволяет успешно применять диклофенак как для купирования болевого синдрома, так и с профилактической целью и удовлетворять потребностям всех пациентов. По соот ношению клинической эффективности, безопасности и стоимости лечения дикло фенак может считаться лидером среди НПВС [Consilium Medicum 2004; 4 (2)].

505

03Glava_38_502-507.qxd

22.09.2005

17:49

Page 506


3 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально

+ Винпоцетин внутрь 2,5 мг 2 р/сут, 3—4 мес, с 2месячными перерывами между курсами (2 курса в год)

± Женьшеня экстракт внутрь 15—30 ка пель 2 р/сут, 2—3 мес или Лимонника плод, настойка, внутрь 15—30 капель 2 р/сут, 2—3 мес или Пирацетам1 внутрь 400—800 мг/сут, 1,5—2 мес или Элеутерококка корневища и корни, экстракт, внутрь 15—30 капель 2 р/сут, 2—3 мес.

± Карбамазепин1 внутрь 100—200 мг 2 р/сут, 1—2 мес или Фенитоин1 внутрь 1/2—1 табл. (0,117 г) 1—2 р/сут, 1—2 мес.

Тяжелая дисменорея

При мастодинии и масталгии: Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхож дения с допаминергическим действи ем 30 капель или 1 табл. 2 р/сут, не менее 3 мес, без перерыва во время менструации (улучшение наступа ет, как правило, через 6 нед).

При тяжелой дисменорее и парасимпа тической направленности тонуса вегета тивной нервной системы: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес

У пациенток с жалобами на частые го ловокружения, повышенную раздражи тельность возможно применение гомео патических ЛС. +

Аскорбиновая кислота внутрь 1 г/сут с 16го по 1й день последующего мен струального цикла, 2—3 мес

Дисменорея средней степени тяжести +

При дисменорее средней степени тяже сти и преобладании симпатического тону са вегетативной нервной системы на фоне недостаточности лютеиновой фазы и ано вуляции: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла (при дисменорее на фоне вну треннего эндометриоза) или с 16го по 25й день менструального цикла (при недостаточности лютеиновой фазы, в т.ч. и на фоне идиопатиче ской гиперпролактинемии), 6—9 мес или Прогестерон во влагалище 200 мг/сут, 6—9 мес (при выраженных наруше ниях функции ЖКТ, некомпенсиро ванной дискинезии желчевыводящих путей) +

Витамин Е внутрь 400 мг/сут с 18го по 3й день последующего менстру ального цикла, 2—3 мес + Магния лактат/пиридоксина гидро хлорид2 внутрь 1—2 табл. 3 р/сут, 2—3 мес с 1—2месячными перерыва ми (3—4 курса в год).

В качестве альтернативных ЛС по стандартным схемам могут применяться гестагены: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла (при дисменорее на фоне внут реннего эндометриоза) или с 16го по 25й день менструального цикла (при недостаточности лютеиновой фазы,

1 2

1

При жалобах на снижение памяти, внимания, эмоциональную лабильность.

506

При наличии пароксизмальной активности по данным ЭЭГ. 2 табл. 3 р/сут назначают при дефиците маг ния; при этом необходимо периодическое опре деление магния в сыворотке крови.

03Glava_38_502-507.qxd

22.09.2005

17:49

Page 507


в т.ч. и на фоне идиопатической гиперпролактинемии), 6—9 мес или Прогестерон во влагалище 200 мг/сут, 6—9 мес (при выраженных наруше ниях функции ЖКТ, некомпенсиро ванной дискинезии желчевыводящих путей).

енток с первичной дисменореей, обуслов ленной гиперпростагландинемией. При хорошем обезболивающем эф фекте селективных ингибиторов цик лооксигеназы типа 2 нет необходимо сти применения в лечебных целях гор мональных ЛС.

Оценка эффективности лечения

Прогноз

Лечение считается эффективным в том случае, если оно позволило добиться ус тановленных целей См. «Клинические рекомендации».

При уточнении этиологии дисменореи и своевременно начатой терапии выявлен ных нарушений прогноз в отношении дальнейшей репродуктивной функции благоприятный.

Осложнения и побочные эффекты лечения При длительном, необоснованном приме нении неселективных ингибиторов цик лооксигеназы возможно развитие язвен ной болезни желудка и двенадцатиперст ной кишки. Длительное применение КПК может привести к развитию синдрома гипертор можения яичников, а также к выражен ной прибавке массы тела (особенно у деву шек с нарушениями углеводного обмена).

Ошибки и необоснованные назначения Нецелесообразно применение анальгети ков, в т.ч. центрального действия у паци

Литература 1. Вихляева Е.М. Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА, 2002. 2. Гайнова И.Г. Дифференцированный под ход к диагностике и лечению дисмено реи у девушек: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2003. 3. Гайнова И.Г., Уварова Е.В., Ткачен ко Н.М., Кудрякова Т.А. Дифференци рованный подход к лечению дисмено реи с нейровегетативными проявлени ями у девушек. Гинекология, 2001; 4: 130—132. 4. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Прак тическая гинекология. М.: МЕДпресс информ, 2001. 5. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. М.: МИА, 2001.

507

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 508


Глава 39. Задержка полового развития Задержка полового развития центрального происхождения . . . . . . . . . .509 Задержка полового развития яичникового происхождения . . . . . . . . . .513

508

Задержка полового развития (ЗПР) — запаздывание появления признаков полового созревания более чем на 2 года от среднего возраста возникновения последних в популяции. Распространенность ЗПР в популяции составля ет 0,5—0,8%. В структуре гинекологической забо леваемости у подростков частота ЗПР варьирует от 14 до 33%. В зависимости от происхождения выделяют сле дующие формы ЗПР: n центрального происхождения; n яичникового происхождения.

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 509

Глава 39. Задержка полового развития

Задержка полового развития центрального происхождения Указатель описаний ЛС Витамины Аскорбиновая кислота Витамин Е Магния лактат/пиридоксин Магне В6 . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 Магния оротат Магнерот . . . . . . . . . . . . . . . . . .987 Фолиевая кислота Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . .1035 Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/медроксипрогестерон Эстрадиол/норэтистерон Паузогест . . . . . . . . . . . . . . . . .1010 Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971 ЛС растительного и гомеопатического происхождения Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхождения1 Прутняка обыкновенного плодов экстракт2 ЛС, улучшающие высшую нервную деятельность Глицин Пирацетам ЛC, улучшающие мозговое кровообращение Винпоцетин Противосудорожные ЛС Карбамазепин Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Этинилэстрадиол 1 ЛС, зарегистрированное в РФ:

Мастодинон. 2 ЛС, зарегистрированное в РФ:

Агнукастон.

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .510 Гипоталамическая форма задержки полового развития . . . . . .511 Гипофизарная форма задержки полового развития . . . . . . . . .511

Эпидемиология ЗПР центрального происхождения — одно из наибо лее часто встречающихся в детской гинекологии забо леваний, которое наблюдается у 28% пациентов с гипо гонадизмом.

Классификация В зависимости от уровня поражения структур ЦНС выделяют следующие формы ЗПР центрального про исхождения: n гипоталамические формы; n гипофизарные формы. Такое разграничение имеет значение для определе ния тактики лечения.

Этиология и патогенез ЗПР центрального происхождения — следствие за держки развития центральных механизмов регуляции функции яичников; секреция гонадотропных гормонов при этом остается низкой. Дефицит гонадотропинов может быть обусловлен функциональными наруше ниями или органическими поражениями гипоталаму са и гипофиза. К ЗПР центрального происхождения могут приве сти следующие заболевания и состояния: n воспалительные заболевания головного мозга (эн цефалит, менингит, абсцессы) и септические состо яния; n аденомы гипофиза; n повреждения гипоталамогипофизарной области (черепномозговые травмы, операции); n сосудистые нарушения (аневризмы, деструктивные процессы и др.); n функциональные гипоталамогипофизарные нару шения, возникающие вторично на фоне:

509

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 510


n

n

n

— сахарного диабета; — голодания; — нервной анорексии; — хронической почечной недостаточ ности; — других экстрагенитальных заболе ваний; наследственно обусловленные заболе вания, протекающие с симптомами ЗПР: — синдром Лоренса—Муна—Барде— Бидля; болезнь Хенда—Шюллера—Крисче на — одна из форм гистиоцитоза X; врожденная гипоплазия гипофиза и т.д.

Клинические признаки и симптомы Клинические критерии ЗПР централь ного происхождения: n отсутствие или недоразвитие вторич ных половых признаков в возрасте 13— 14 лет; n отсутствие менструаций в возрасте 15—16 лет; n гипоплазия наружных и внутренних половых органов; n атрофический тип вагинального мазка. При заболевании без нарушения функ ции гормона роста девочки имеют нор мальный рост, при пангипопитуитаризме для пациенток характерна низкорос лость. Описанные клинические проявления гипоэстрогенного состояния обычно соче таются с другими проявлениями невро логической патологии: n снижением зрения; n нарушениями терморегуляции; n хроническими головными болями и т.д.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Обследования, необходимые для поста новки диагноза: n антропометрия; n гормональное исследование: определе ние уровня в сыворотке крови ЛГ, про

510

лактина, ФСГ, прогестерона, тестостеро на, эстрадиола, ДЭАС, кортизола, ТТГ, свободного трийодтиронина (Т3) и Т4; n исследование полового хроматина и ка риотипа; n УЗИ органов малого таза, щитовидной железы; n рентгенография черепа; n определение биологического (костного) возраста; n МРТ головного мозга с контрастирова нием; n ЭЭГ; n консультация невролога, психотера певта и других специалистов по показа ниям; n проба с агонистами ГнРГ: трипторелин в/в 100 мкг однократно. Проба считается положительной, если в ответ на введение ЛС на 30—45й минуте исследования отмечается увеличение концентраций ЛГ и ФСГ в крови не менее чем в 3 раза. При отрицательной пробе диагности руется гипофизарная форма ЗПР, поло жительная свидетельствует о сохранной функции гипофиза и поражении гипота ламических структур.

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику ЗПР центрального происхождения проводят с задержкой полового развития яичниково го происхождения.

Клинические рекомендации Тактика лечения определяется индиви дуально и зависит от выявленных этиоло гических факторов, формы ЗПР, резуль татов проведенного обследования. Обязателен комплексный подход. В первую очередь, по возможности, не обходимо проведение терапии заболева ний, послуживших причиной развития гипоталамогипофизарной недостаточно сти (см. «Этиология и патогенез»). При алиментарной недостаточности по казаны полноценное питание и нормали

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 511


зация МТ, устранение чрезмерных физи ческих или эмоциональных нагрузок и т.д.

Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота или ягодиц 1 мг 1 р/сут, непрерывно или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно или Этинилэстрадиол внутрь 25—50 мкг/сут, непрерывно

Гипоталамическая форма задержки полового развития +

Витаминотерапия и терапия ЛС, улучшающими мозговой кровоток и высшую нервную деятельность При гипоталамической форме ЗПР и со хранной гормональной функции гипофи за (проба с агонистами ГнРГ положитель ная) показана терапия, направленная на улучшение деятельности ЦНС в цикли ческом режиме до нормализации функ ции гипоталамических структур мозга:

Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19х по 28е сут 28дневного цикла или Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут, с 19х по 28е сут 28дневного цикла.

Фитотерапия и терапия гомеопатическими ЛС Как альтернатива описанной терапии мо гут применяться растительные и гомео патические ЛС:

Аскорбиновая кислота внутрь 0,5 г 2 р/сут, 10—15 сут в предполагае мую 2ю фазу менструального цикла, 3 мес, 2—3 курса в год

Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхож дения (30 капель или 1 табл. 2 р/день) не менее 3 мес, без перерыва во время менструации (капли немно го разбавляют водой или другой жид костью, табл. принимают с неболь шим количеством жидкости) или Прутняка обыкновенного плодов экс тракт (40 капель или 1 табл. 1 р/день) утром в течение 3 мес, без перерыва во время менструации (табл. не следует разжевывать).

+ Витамин Е внутрь 200—400 мг/сут, 3 мес, 2—3 курса в год + Магния лактат/пиридоксин внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3 мес, 2—3 курса в год + Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 10—15 сут в предполагаемую 2ю фа зу менструального цикла, 3 мес, 2—3 курса в год + Винпоцетин внутрь 5 мг 3 р/сут, 1 мес, 2—3 курса в год или Глицин внутрь 100 мг 3 р/сут, 1—3 мес, 2—3 курса в год или Пирацетам внутрь 400 мг 2 р/сут, 1 мес, 2—3 курса в год.

Могут также быть назначены ЛС с про тивосудорожной активностью:

Гипофизарная форма задержки полового развития При гипофизарной форме ЗПР и отрица тельной пробе с агонистом ГнРГ показа но проведение ЗГТ: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +


Карбамазепин внутрь 100 мг 1 р/сут на ночь, 2—4 мес.

Заместительная гормональная терапия В целях улучшения положительной об ратной связи гипоталамических струк тур проводится циклическая ЗГТ в тече ние 3—6 месяцев:

Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут

(затем перерыв 7 суток) или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +


511

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 512


Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут

или Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, 12 сут +

(затем перерыв 7 суток)

(после окончания курса) Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут

или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут

+


+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут

(затем перерыв 7 суток) или

Эстрадиол внутрь 1 мг 1 р/сут, 6 сут.

В последующем при желании женщины забеременеть проводится терапия бес плодия, включая ЗГТ и стимуляцию ову ляции.



+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут +


Критерии эффективности лечения: n развитие вторичных половых признаков; n феминизация фигуры; n появление самостоятельных менстру аций.

Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут или Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут +

Осложнения и побочные эффекты лечения

(после окончания курса) Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут

Побочные эффекты применения витами нов — аллергические реакции. Побочные эффекты применения гормо нальных ЛС подробно описаны в I разде ле этой книги.

+


(после окончания курса) Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут

512

Прогноз В отношении развития вторичных поло вых признаков прогноз благоприятный, в отношении беременности — сомни тельный.

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 513


Задержка полового развития яичникового происхождения Указатель описаний ЛС α;адреномиметики Клонидин Адаптогены Маточное молочко Анаболические стероидные ЛС Нандролон Витамины Аскорбиновая кислота Витамин Е Поливитамины Ретинол Фолиевая кислота Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Гормоны щитовидной железы и их аналоги Левотироксин натрий

Для ЗПР яичникового происхождения характерно вы раженное несоответствие физического и полового раз вития календарному возрасту пациенток.

Эпидемиология Наиболее частой причиной ЗПР яичникового проис хождения является дисгенезия гонад — достаточно редкая патология, выявляемая у 1 на 10 000—12 000 жи ворожденных детей. Однако, несмотря на редкость, это заболевание представляет существенную проблему для врачей различных специальностей. Распростра ненность «чистой» формы дисгенезии гонад с женским кариотипом (46ХХ) составляет 1:30 000—35 000 рож денных девочек, а с мужским кариотипом (46ХY) — 1:100 000 рожденных девочек.

Классификация

ЛС, улучшающие высшую нервную деятельность Глутаминовая кислота

Выделяют следующие этиопатогенетические формы ЗПР яичникового происхождения: n дисгенезия гонад: — синдром Шерешевского—Тернера (полная или частичная моносомия по хромосоме Х); — «чистая» форма дисгенезии гонад при кариотипе 46XX и 46XY (синдром Свайера); — смешанная (асимметричная) форма дисгенезии гонад; n синдром резистентных яичников; n синдром истощения яичников; n синдром постовариэктомии; n ХY реверсия пола (неполная форма тестикулярной феминизации, незавершенная маскулинизация).

Синтетические аналоги гормона роста Соматропин

Этиология и патогенез

Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Эстриол Этинилэстрадиол

Как уже отмечалось выше, наиболее часто причиной ЗПР яичникового происхождения является дисгенезия гонад вследствие ранней остановки гонадогенеза, про изошедшей до дифференцировки первичных гонад. Об щим патогенетическим признаком для всех форм гонад ной ЗПР является высокий уровень ЛГ и особенно ФСГ при низком содержании эстрогенов в плазме крови.

513

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 514


Помимо кариологических и истинно ге нетических дефектов, дисгенезию гонад может вызвать и ряд эпигенетических факторов: n метаболические дефекты, в т.ч. ин дуцированные гормонами матери и плода; n экологические катастрофы; n физические и химические вредные фак торы; n вирусные, инфекционные и паразитар ные болезни; n применение цитотоксических ЛС и дру гие ятрогенные воздействия. К метаболическим расстройствам, со провождающимся первичной яичнико вой недостаточностью, относится де фицит 17—20десмолаз, 17αгидрокси лазы, галактоземия и миотоническая мышечная дистрофия (болезнь Штей нерта).

Клинические признаки и симптомы Синдром Шерешевского—Тернера ха рактеризуется широким диапазоном хро мосомных аномалий. Для пациенток с этим заболеванием ха рактерны: n коренастое телосложение и неправиль ная осанка; n непропорционально большая щитооб разная грудная клетка с широко рас ставленными сосками неразвитых мо лочных желез; n вальгусная девиация локтевых и колен ных суставов; n аплазия фаланг; n множественные родимые пятна или ви тилиго; n гипоплазия IV и V фаланг и ногтей. Нередко встречается короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками ко жи (ластовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка, и низкая линия роста волос на шее. Характерны изменения костей лицево го черепа по типу рыбьего рта или птичь его профиля за счет микро и ретрогна тии, деформация зубов.

514

Черты лица изменены за счет косогла зия, эпикантуса, птоза и деформации уш ных раковин. Возможны нарушение слуха, врож денные пороки сердца, аорты и моче выделительных органов, встречаются гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит, часто пациентки страдают сахарным диабетом. При стертых формах большинство стигм дисэмбриогенеза не определяется. Однако даже при нормальном росте па циенток можно обнаружить неправиль ную форму ушных раковин, высокое небо, низкий рост волос на шее и гипоплазию IV и V фаланг рук и ног. Вторичные половые признаки у паци енток, не получающих адекватную тера пию, не появляются. В отсутствие молоч ных желез возможно скудное оволосение лобка и подмышечных впадин. Строение наружных и внутренних по ловых органов женское, однако большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты. У пациенток с «чистой» формой дисге незии гонад при резко выраженном поло вом инфантилизме отсутствуют сомати ческие аномалии развития. Для синдрома Свайера характерно от сутствие лобкового и подмышечного ово лосения, нередко отмечаются проявле ния гиперандрогении, чаще гипертрихоз верхней губы и конечностей, снижение тембра голоса, высокая степень вирили зации наружных половых органов от клиторомегалии до наличия урогени тального синуса. «Смешанная» форма дисгенезии гонад относится к особой форме интерсексуаль ных расстройств. Больные чаще всего имеют женский фенотип с различной сте пенью андрогенизации. Однако описаны случаи фенотипических мужчин с нали чием в брюшной полости матки и маточ ных труб. У большинства пациенток со «смешан ной» формой дисгенезии гонад при цито генетическом исследовании выявляют кариотип Х0/ХY или ХY, но чаще всего определяется мозаицизм типа Х0/ХY, Х0/ХY/ХХ.

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 515


К этой же группе расстройств относят ся случаи синдрома Шерешевского—Тер нера с маскулинизацией при кариотипе 45Х/46ХY, для которых характерна ги пертрофия клитора и рост волос по муж скому типу.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз ставят на основании результатов комплексного обследования, которое вклю чает: n оценку степени физического и полового развития, антропометрию; n исследование кариотипа и полового хро матина; n микроскопическое исследование отде ляемого влагалища; n гормональное исследование (определе ние в сыворотке крови уровней ЛГ, про лактина, ФСГ, эстрадиола, тестостеро на, кортизола, ТТГ, свободного Т3, сво бодного Т4); n вагино и кольпоскопию; n УЗИ органов малого таза, молочных желез, ЩЖ; n рентгенографию кистей и лучезапяст ных суставов с определением костного возраста; n денситометрию; n рентгенорафию черепа; n консультацию других специалистов (по показаниям). Общие для всех форм ЗПР яичниково го происхождения лабораторные кри терии: n высокий уровень гонадотропинов (уро вень ФСГ в 5—6,5, а ЛГ — в 1,5—2 раза превосходит предовуляторный пик в менструальном цикле женщины репро дуктивного возраста); n низкое содержание эстрогенов. Гипергонадотропный гипогонадизм легко диагностировать по повышенной концен трации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови при однократном исследовании. Для постановки правильного диагноза разных форм дисгенезии гонад необходи мо исследование полового хроматина и определение кариотипа.

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику дисге незии гонад проводят со следующими со стояниями: n центральной формой ЗПР; n конституциональной задержкой роста и полового развития, при которой низкий для хронологического возраста рост со ответствует костному возрасту, содер жание гонадотропинов и половых стеро идов в сыворотке крови соответствует препубертатному, а позднее — пубер татному возрасту. Кариотип женский; n яичниковыми формами аменореи (см. главу «Вторичная аменорея»).

Клинические рекомендации В связи с высоким риском малигнизации гонад при наличии хромосомы Y необхо димо их оперативное удаление в основном лапароскопическим доступом. В отсутствие хромосомы Y в кариотипе или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводят ЗГТ. Основные цели ЗГТ: n феминизация фигуры, развитие оволо сения, соответствующего полу, молоч ных желез, матки; n подавление уровня гонадотропинов; n поддержание циклических изменений в эндометрии с менструальноподобной реакцией; n профилактика эстрогендифицитных со стояний (остеопороза, метаболических нарушений, урогенитальных расст ройств); n социальная и психологическая адап тация. В качестве I этапа терапии пациенткам с костным возрастом от 4 до 11 лет показа ны синтетические аналоги гормона роста или анаболические стероидные ЛС: Нандролон в/м 25—50 мг 1 раз в 3—4 нед, повторный курс через 8 нед после последней инъекции или Соматропин п/к 0,14 МЕ/кг (4,3 МЕ/м2) 1 р/сут.

Эти ЛС назначаются эндокринологом при выявлении недостаточности гормона

515

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 516


роста под контролем рентгенографии че репа или томографии головного мозга. Лечение прекращают при достижении пациенткой роста, достаточного для взрос лого человека, или при закрытии эпифи зов трубчатых костей. При применении синтетических анало гов гормона роста одновременно назнача ют препараты кальция. В качестве альтернативного лечения может быть использована схема неспеци фической стимуляции роста:

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, непрерывно или Этинилэстрадиол внутрь 25— 50 мкг/сут, непрерывно.

В последующем длительно, по крайней мере на протяжении всего репродуктив ного периода жизни, применяют следу ющие схемы ЗГТ: Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота или ягодиц 1 мг 1 р/сут, постоянно + Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 19х по 28е сут 28дневного цикла или Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут, с 19х по 28е сут 28дневного цикла

Ретинол внутрь 5000 МЕ 3 р/сут, 1 мес +

(после окончания курса) Глутаминовая кислота внутрь за 15— 30 мин до еды 1 г 3 р/сут, 1 мес или

+

(после окончания курса) Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 1 мес

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +


+ Аскорбиновая кислота внутрь после еды 100— 200 мг 1 р/сут, 1 мес


+


+


Поливитамины 1 табл. 1 р/сут, 2 мес

Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут

+



Витамин Е внутрь 200 мг 1 р/сут, 1 мес +


+


Клонидин внутрь 0,075 мг на ночь, 2 мес.

На фоне вышеуказанной терапии до полнительно назначают: Левотироксин натрий внутрь 25 мкг 1 р/сут, 8 мес

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг, 12 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут.

+ Маточное молочко 1 табл. 3 р/сут, 8 мес + Отвар корня петрушки 3 ст. л. 2 р/сут, по 10 сут в течение 8 мес.

На II этапе терапии при «типичной» форме у пациенток с костным возрастом 11—12,5 года наиболее целесообразно при менение натуральных эстрогенов до по явления первой менструальнопоподобной реакции: Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, непре рывно, или пластырь, приклеить на кожу 1 р/нед или

516

Применение эстрадиола в виде геля предпочтительно у пациенток с дисгене зией гонад старше 18 лет, страдающих заболеваниями ЖКТ или гепатобиллиар ной системы. При позднем обращении пациенток (старше 16 лет) для быстрого появле ния вторичных половых признаков и уве личения матки предпочтительна следу ющая схема ЗГТ: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 517


+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут

Пациенткам с «чистой» и «смешан ной» формами дисгенезии гонад, осо бенно высокорослым, лечение жела тельно начинать при костном возрасте 9—11 лет: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут

+

(после окончания курса) Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут.

+

После достижения желаемого ре зультата возможно изменение режима ЗГТ: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут



+


(затем перерыв 7 суток)

Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут.

Наряду с системной ЗГТ в целях про филактики рецидивов атрофического вульвовагинита показана местная тера пия эстрогенами: Эстриол во влагалище 1 аппликатор 1 р/нед или 1 свеча на ночь 1 р/нед.

или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +


Для желающих реализовать свою ре продуктивную функцию с целью подго товки к нидации (имплантации) яйце клетки наиболее приемлемо назначение следующей схемы ЗГТ не менее чем на 3—6 месяцев:

(после окончания курса) Эстрадиола валерат внутрь 1 мг 1 р/сут, 7 сут

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +




+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут

(затем перерыв 7 суток) или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут

(затем перерыв 7 суток) или Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после окончания курса) Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут.

+

(после окончания курса) Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут.

Вопрос о возможности нидации следует решать при повышении содержания плазменного эстрадиола до значений, превышающих 300 пмоль/л, нормализа ции уровня ФСГ и ЛГ и при достижении толщины эндометрия более 0,8 см. Во избежание передозировки и неже лательных побочных эффектов в первые 2 года ЗГТ целесообразно проводить кон трольные исследования через короткие, 3месячные интервалы. Подобная такти ка позволяет, кроме того, наладить психо логический контакт с пациентками и сво евременно корректировать назначаемое лечение.

517

03Glava_39_508-518.qxd

22.09.2005

14:49

Page 518




Критерий эффективности лечения — до стижение целей, поставленных перед ЗГТ (см. «Клинические рекомендации»). Эти изменения избавляют девушек от осознания неполноценности и способству ют их социальной адаптации.

1. Вихляева Е.М. Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА, 1998; 259—274. 2. Гуркин А.Ю. Гинекология подростков: Руководство для врачей. СПб.: Фоли ант, 2000; 142—148. 3. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктив ная эндокринология. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998; 1: 470—496. 4. Самохвалова Т.Н. Клиника и терапия задержки полового развития у девочек: Автореф. дис. … к.м.н. 1990. 5. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. М.: МИА, 1998; 136—150. 6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. 2е изд., пере раб. М.: Медицина, 1998; 293—306. 7. Уварова Е.В., Волобуев А.И, Руднева Т.В., Погорелова А.Б. Заместительная гор монотерапия и состояние костной си стемы у больных с дисгенезией гонад. В кн.: Заместительная гормональная терапия — гармоничная зрелость женщины: Сборник статей. Под ред. В.И. Кулакова. М.: МИК, 2000; с. 55. 8. Уварова Е.В. Качество жизни при дисге незии гонад. В кн.: Заместительная гор мональная терапия — гармоничная зре лость женщины: Сборник статей. Под ред. В.И. Кулакова. М.: МИК, 2000; с. 63. 9. Шаваева В.А. Состояние репродуктив ной системы девушек с дисгенезией го над на фоне гормональной терапии. Автореф. дис. … к.м.н. 1999. 10. Corte F.A., Gumbach M.M., Kaplan S.L. and Reiter E.O. Correlation of LRFinduced LH and FSH release from infancy to 19 years with the changing pattern of gonadotropin secretion in abdominal patients: Relation to the restraint of puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 50: 1163. 11. Donahou P.K. Crawford J.D. Mixed gonadal dysgenesis pathogenesis and management. J. Pediatr. Surg. 1979; 14: 287—300. 12. Reiss A.L., Freund L., Plotnick L., et al. The effects of X monosomy on brain development: monozigotic twins discor dant for Turner’s syndrome. Ann. Neurol. 1993; 34: 95—107.

Осложнения и побочные эффекты лечения При применении синтетических аналогов гормонов роста возможно развитие ги пергликемии. Поэтому эти ЛС следует с осторожностью назначать пациенткам с сахарным диабетом или семейной пред расположенностью к нему. Другим побочным эффектом примене ния соматропина является угнетение функции ЩЖ; у пациентов с гипотирео зом на фоне приема этих ЛС необходима коррекция дозы левотироксина. На фоне ЗГТ отмечается снижение ми неральной плотности костной ткани, уг рожающей остеопорозом и переломами костей.

Ошибки и необоснованные назначения Категорически запрещается назначать ЗГТ пациенткам с кариотипом 46ХY до оперативного удаления гонад. Девушкам с дисгенезией гонад не сле дует начинать терапию КПК. Пациентки, ранее принимавшие КПК, должны как можно быстрее быть переведены на при ем ЛС для ЗГТ. Не рекомендуется проводить терапию эстрадиолом без добавления гестагенов более 6 месяцев.

Прогноз Прогноз для всех форм дисгенезии гонад благоприятный при условии длительной ЗГТ до возраста физиологического кли мактерического периода.

518

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 519

Глава 40. Маточные кровотечения в пубертатном периоде

Глава 40. Маточные кровотечения в пубертатном периоде Указатель описаний ЛС Витамины Аскорбиновая кислота Витамин Е Магния лактат/пиридоксин Магне В6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .986 Фолиевая кислота Гемостатические ЛС Кальция хлорид Менадиона натрия бисульфит Этамзилат Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 Ингибиторы фибринолиза Аминокапроновая кислота Апротинин Транексамовая кислота Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол /медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .971 КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/левоноргестрел Микрогинон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .993 Триквилар . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1033 ЛС, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови Пентоксифиллин ЛС, улучшающие мозговое кровообращение Винпоцетин Циннаризин Ноотропные и психостимулирующие ЛС Ацетиламиноянтарная кислота Глицин Глутаминовая кислота Пирацетам Препараты железа Железа глюконат/марганца глюконат/ меди глюконат Тотема . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1031 Железа сульфат/аскорбиновая кислота Тардиферон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1029 Противогрибковые ЛС Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .977 Нистатин Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990 Противомикробные ЛС Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Джозамицин Вильпрафен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .940 Метронидазол Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Цефтриаксон Противосудорожные ЛС Карбамазепин Фенитоин Утеротоники Метилэргометрин Окситоцин Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат

Маточные кровотечения в пубертатном периоде (МКПП, ювенильные маточные кровотечения) — кровотечения, возникшие в пубертатном периоде жизни женщины (с момента первой менструации до 18 лет). Эта проблема имеет большое социальное значение, поскольку МКПП являются причиной временной или стойкой утраты трудоспособности и влияют на буду щую репродуктивную способность пациенток.

Эпидемиология Частота МКПП в структуре гинекологических заболе ваний варьирует от 10 до 37,3%.

Классификация В зависимости от функциональных и морфологиче ских изменений в яичниках выделяют овуляторные и ановуляторные маточные кровотечения. В пубертат ном периоде наиболее часто встречаются ановулятор ные кровотечения. Согласно Международной классификации болез ней 10го пересмотра выделяют следующие фор мы МКПП: n обильные кровотечения в начале менструального периода; n пубертатные меноррагии; n пубертатные кровотечения. В зависимости от уровня эстрогенов МКПП делятся на гипо и гиперэстрогенные.

Этиология и патогенез Моментами, провоцирующими МКПП, могут оказать ся любые неблагоприятные факторы (чаще всего игра ет роль сочетанное воздействие нескольких из ниже перечисленных): n бактериальная или вирусная инфекция; n нарушения витаминного и минерального баланса; n эмоциональные или физические перегрузки. В основе патогенеза этого состояния чаще всего лежат:

519

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 520


нарушение нейроэндокринной регуля ции менструального цикла вследствие неполноценности координирующего воз действия гипоталамогипофизарной сис темы; n незрелость нервнорецепторного аппа рата яичников и матки. Изменения соотношения стероидных гормонов крови на этом фоне реали зуются изменением состояния эндо метрия. n

Клинические признаки и симптомы К МКПП относятся маточные кровотече ния, возникшие менее чем через 21 день или продолжающиеся более 7 дней, обус ловливающие общую потерю крови в объ еме более 80 мл. Чаще всего МКПП возникают после за держки менструации, характеризуются затяжным течением с частыми рециди вами. Кровяные выделения из половых пу тей могут быть: n длительными коричневатыми с перио дическим усилением до ярких; n длительными с короткими светлыми промежутками; n длительными циклическими. При длительных и рецидивирующих кро вотечениях отмечается бледность кож ных покровов и слизистых оболочек, сла бость, головокружение, быстрая утомляе мость, плохой сон. Очень часто при МКПП выявляют сле дующие сопутствующие соматические заболевания: n дискенезию и воспаление желчевыво дящих путей; n дисфункцию ЖКТ; n аллергические заболевания.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика МКПП не представляет сложностей, диагноз может быть уста новлен исключительно на основании

520

характерной клинической картины за болевания. Однако для исключения различных па тологических процессов, в т.ч. заболева ний крови, и подбора адекватной ком плексной терапии показано проведение следующих исследований: n клинического анализа крови; n гормонального исследования (опреде ление содержания в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, эстрадиола, пролактина, кор тизола, свободного Т3, свободного Т4, ТТГ); n развернутой коагулограммы; n оценки иммунного статуса; n микробиологического исследования вла галищного содержимого; n ПЦРдиагностики ЗППП; n вагиноскопии, кольпоскопии; n бимануального ректоабдоминального ис следования; n УЗИ органов малого таза; n ЭЭГ. По показаниям может быть выполнена ги стероскопия с диагностическим выскаб ливанием слизистой оболочки полости матки или лапароскопия. Лапароскопия с биопсией яичников показана при рецидивировании заболева ния для современной дифференциальной диагностики. Гистологическое исследова ние биоптата яичников позволяет устано вить состояние гонад, а также обнару жить очаги патологической гормональной активности в яичниках. Иногда результа ты гистологического исследования био птатов диктуют необходимость пересмот ра тактики дальнейшего ведения больной. Для определения тактики лечения важ но определить тип МКПП. Диагностические критерии гиперэст рогенного типа МКПП: n выраженная складчатость влагалища, сочность девственной плевы; n яркая выраженность симптома «зрач ка» и повышенная растяжимость шееч ной слизи (более чем на 5 —7 см); n умеренные, периодически усилива ющиеся до обильных, кровяные выде ления с примесью слизи; n клинические и ультразвуковые призна ки увеличения размеров матки;

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 521


выраженное стойкое утолщение эндо метрия по данным УЗИ (более 1,2 см); n наличие крупнокистозных включений (1—3,5 см в диаметре) в яичниках по данным УЗИ; n абсолютное или относительное повы шение уровня эстрадиола в сыворотке крови. Клинические признаки гипоэстрогенно го типа МКПП: n слабая складчатость и бледность сте нок влагалища, истончение девствен ной плевы; n слабая выраженность симптома «зрач ка» и растяжимость шеечной слизи не более чем на 3—4 см; n монотонные длительные умеренные или скудные кровяные выделения без примеси слизи; n клинические и ультразвуковые призна ки инфантилизма матки; n отсутствие или умеренное (0,8—1 см) утолщение эндометрия по данным УЗИ; n множественные мелкокистозные вклю чения (0,3—0,6 см в диаметре) в обоих яичниках по данным УЗИ; n низкий уровень эстрадиола в сыворотке крови. n

Дифференциальный диагноз Прежде всего необходимо проводить диф ференциальную диагностику МКПП с кро вотечениями на фоне заболеваний крови, в пользу которых свидетельствуют сле дующие особенности: n подкожные кровоизлияния, вызванные легкими травмами; n кровотечения из носа и десен; n упорные маточные кровотечения; n отсутствие эффекта от проводимой те рапии.

Клинические рекомендации Основные задачи лечения МКПП: n остановка кровотечения; n регуляция менструального цикла; n коррекция нарушений физического и психического состояния.

Тактика лечения определяется индиви дуально в каждом конкретном случае.

I этап лечения I этап лечения — остановка маточного кровотечения. Выбор метода гемостаза определяется общим состоянием пациентки и выражен ностью кровопотери. Гемостатическая терапия Лечение начинают с симптоматической гемостатической терапии: Аминокапроновая кислота внутрь 5 г однократно, затем 1 г каждый час в течение не более 8 ч или Апротинин в/в 100 000 ЕД каждые 2—3 ч, по мере улучшения состояния дозу постепенно уменьшают до 300 000—500 000 ЕД/сут, 3—4 сут или Кальция хлорид, 10% рр, в/в 10 мл 1—2 р/сут, 3—4 сут или Менадиона натрия бисульфит внутрь 15 мг 1 р/сут, 3—4 сут или Транексамовая кислота внутрь 1—1,5 г 3—4 р/сут или в/в 5 мл 2—4 р/сут, 3—4 сут или Этамзилат внутрь 500 мг 4 р/сут или в/м 2 мл 2 р/сут, 3—4 сут ± Метилэргометрин, 0,02% рр, в/м 0,5 мл 2 р/сут, 3—4 сут или Окситоцин в/м 5 МЕ 2 р/сут, 3—4 сут.

Метилэргометрин можно назначать в со четании с этамзилатом, однако при нали чии или при подозрении на наличие поли па эндометрия либо миомы от назначения метилэргометрина лучше воздержаться изза возможности усиления кровяных выделений и возникновения болей внизу живота. Физиотерапия Помимо фармакотерапии применяют не медикаментозные методы воздействия. Могут быть использованы следующие физиотерапевтические методики: n гальванизация синокаротидной зоны; n вибрационный массаж паравертебраль ных зон;

521

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 522


n n

Железа сульфат1/аскорбиновая кисло та внутрь 100 мг/60 мг (1 табл.) 2 р/сут, или 80 мг/30 мг 1—2 р/сут, или 50 мг/30 мг 1—2 р/сут, 8 нед после нормализации уровня гемоглобина.

эндоназальная гальванизация; эндоназальный электрофорез ионов кальция.

Гормональная терапия Показания к гормональному гемостазу: n отсутствие эффекта от симптоматиче ской терапии; n тяжелая анемия на фоне длительного кровотечения; n рецидивирующие кровотечения в от сутствие органических заболеваний матки. Гормональную терапию назначают по сле дующим схемам: Эстрадиол внутрь 2 мг 2 р/сут (до остановки кровотечения), затем 2 мг 1 р/сут, общая длительность 21 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 р/сут (до остановки кровотече ния), затем 2 мг 1 р/сут, общая длительность 21 сут + Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут, с 16го дня приема эстрогенов, 10 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 3 р/сут, с 16го дня приема эстрогенов, 10 сут или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг по 1/2 табл. каждые 4 ч (до остановки кровотечения), за тем снижение дозы по 1/2 табл./сут до 1 табл./сут, общая длитель ность 21 сут или Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 30 мкг/150 мкг по 1/2 табл. каждые 4 ч (до остановки кровотече ния), затем снижение дозы по 1/2 табл./сут до 1 табл./сут, общая длительность 21 сут.

Терапия препаратами железа При выраженной анемии назначаются препараты железа: Железа глюконат/марганца глюко нат/меди глюконат внутрь в виде рра взрослым: 100—200 мг железа в сут, подросткам из расчета 5—7 мг/кг массы тела в сут в 2—4 приема или

522

Критерием эффективности проводимо го лечения препаратами железа служит появление ретикулярного криза (повы шение числа ретикулоцитов по сравне нию с исходным уровнем) с последующим увеличением уровня гемоглобина. В этом случае терапию продолжают в суточной дозе до полной нормализации уровня ге моглобина. После этого лечение проводят еще не менее 8 недель, сократив суточ ную дозу препарата до разовой, что поз волит удовлетворить потребности роста организма и пополнить запасы железа. В тех случаях, когда прием препаратов железа не сопровождается ретикуляр ным кризом и увеличением уровня гемо глобина, лечение прекращают. Необходи мо помнить, что при имеющемся остром воспалительном процессе у подростков железо практически не усваивается и на капливается в очаге воспаления, а не рас ходуется на синтез гемоглобина. Хирургическое лечение При неэффективности гормональной те рапии, рецидивирующих и анемизиру ющих кровотечениях с целью гемостаза и диагностики патологических состояний эндометрия показано выскабливание сли зистой оболочки тела матки под контро лем гистероскопии. Противомикробная терапия На I этапе лечения одновременно с гемо статической терапией могут быть назна чены противомикробные ЛС. Показания к антибактериальной те рапии: n рецидивирующие или длительные (бо лее 2 месяцев) анемизирующие крово течения; n выявление патогенной/условнопато генной микрофлоры (в количествах, 1

Во всех препаратах доза железа сульфат приведена при перерасчете на Fe2+.

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 523


превышающих нормальный уровень) после раздельного диагностического выскабливания. Антибактериальная терапия должна про водиться с учетом чувствительности фло ры влагалища или цервикального канала к антибиотикам, одновременно для про филактики дисбактериоза назначают противогрибковые ЛС: Амоксициллин/клавуланат внутрь 625 мг 3 р/сут, 7 сут или Джозамицин внутрь 500 мг 2 р/сут, 7—10 сут или Офлоксацин внутрь 200 мг 2 р/сут, 7—10 сут или Рокситромицин внутрь 150 мг 2 р/сут, 7—10 сут или Цефтриаксон в/м 1 г 2 р/сут, 5 сут

Витаминотерапия Витаминотерапия проводится цикли чески: Аскорбиновая кислота внутрь 0,5 г 2 р/сут, 10—15 сут в предполага емую 2ю фазу менструального цикла, 3 мес 2—3 р/год + Витамин Е внутрь 200—400 мг/сут, 3 мес 2—3 р/год + Магния лактат/пиридоксин внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3 мес 2—3 р/год + Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 10—15 сут в предполагаемую 2ю фа зу менструального цикла, 3 мес 2—3 р/год.

+ Метронидазол в/в 500 мг 1 р/сут, 3 сут + Кетоконазол внутрь 200 мг 2 р/сут, 7—14 сут или Нистатин внутрь 500 000 ЕД 4 р/сут, 7—14 сут или Флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Гормональная терапия Выбор метода гормональной терапии дик туется степенью эстрогенной насыщенно сти организма. При гипоэстрогенных МКПП назнача ются ЛС, содержащие натуральные эст рогены: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 13й день менстру ального цикла, 6—12 мес

II этап лечения II этап лечения МКПП включает тера пию, направленную на регуляцию менст руального цикла и профилактику реци дива кровотечения, коррекцию нару шений физического и психического со стояния: n коррекцию пищевого поведения (кало рийное и разнообразное питание с до статочным количеством животного белка); n соблюдение режима труда и отдыха, закаливание; n коррекцию осанки (при необходимости); n немедикаментозную противорецидив ную терапию: — иглорефлексотерапия; — магнитотерапия; — электропунктура; n санацию очагов инфекции; n витаминотерапию; n гормональную терапию; n терапию, направленную на улучшение функции ЦНС.

+ Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут с 14го по 25й день менструального цикла, 6—12 мес или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 15й день менстру ального цикла, 6—12 мес + Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—12 мес или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 15й день менстру ального цикла, 6—12 мес + Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—12 мес.

523

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 524


При нормальном или повышенном со держании эстрадиола в сыворотке крови ЛС выбора являются гестагены или КПК: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2—3 р/сут, с 16го по 25й день мен струального цикла, не менее 3—4 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, с 16го по 25й день менструального цикла, не менее 3—4 мес или Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг с 1го по 21й день менструального цикла, 3 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3 мес или Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 30 мкг/150 мкг с 1го по 21й день менструального цикла, 3 мес.

Через 3 месяца приема низкодозных КПК возможно назначение микродоз ных КПК: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес.

Терапия, направленная на улучшение функции ЦНС Одновременно с витаминотерапией и гор мональной терапией используют ЛС, улуч шающие функциональное состояние ЦНС: Глутаминовая кислота внутрь 0,5 г 2 р/сут, 3 мес 2—3 р/год + Ацетиламиноянтарная кислота внутрь 10 мл 1 р/сут, 1 мес 2—3 р/год или Винпоцетин внутрь 5 мг 3 р/сут, 1—2 мес или Глицин внутрь 50—100 мг 2—3 р/сут, 1—2 мес или Пентоксифиллин внутрь 10 мг/кг/сут в 3 приема, 1—2 мес или Пирацетам внутрь 50—100 мг 1—2 р/сут, 2—3 нед — 2 мес или

524

Циннаризин внутрь 6,25—12,5 мг 1—2 р/сут, 1—2 мес + Карбамазепин внутрь 100 мг 2 р/сут, 2—4 нед или Фенитоин внутрь 117—234 мг 1—2 р/сут, 3—6 мес.

Оценка эффективности лечения Период реабилитации в случае успешно го лечения начинается с восстановления ритма менструации и завершается появ лением овуляции. Общая продолжитель ность периода реабилитации от 2 до 6 ме сяцев.

Осложнения и побочные эффекты лечения Стандартные дозы в КПК могут оказы вать слишком сильный или, наоборот, не достаточный эффект у конкретной де вушки, что зависит от индивидуальной чувствительности. При «избыточном» влиянии эстроге нов наблюдаются: n головная боль; n повышение АД; n раздражительность; n тошнота; n рвота; n головокружение; n мастодиния; n хлоазма; n прогрессирование варикозного расши рения вен нижних конечностей; n повышение массы тела. Недостаточный эстрогенный эффект (обусловленный назначением неоправдан но низких доз эстрогенов) может привести к появлению следующих симптомов: n головной боли; n депрессии; n раздражительности; n уменьшению размеров молочных желез; n сухости влагалища; n межменструальных кровотечений в на чале и середине цикла; n скудных менструаций.

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 525


Проявлениями «избыточного» влияния гестагенов могут быть: n головная боль; n депрессия; n утомляемость; n угревая сыпь; n сухость влагалища; n прогрессирование варикозного расши рения вен нижних конечностей; n повышение массы тела. При недостаточном гестагенном эффек те возможны: n обильные менструации; n межменструальное кровотечение во вто рой половине цикла; n задержка менструации. Гормональная терапия влияет на серото нинбрадикининовый обмен, что повыша ет риск развития и обострений аффек тивных психических расстройств (де прессии).

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованны следующие назначения: n гормональная терапия с целью регуля ции менструальной функции у пациен ток с сопутствующими заболеваниями, такими как дискинезия и воспаление желчевыводящих путей, нарушение функции ЖКТ, аллергические заболева ния и др.; n применение высокодозных КПК, кото рые являются дополнительной нагруз кой на печень и часто приводят к разви тию побочных эффектов — тошноты, рвоты и т.д.; n гормональная терапия без соответству ющих показаний; n симптоматическая терапия при маточ ных кровотечениях на фоне гиперплас тических изменений в эндометрии; n лечение пациенток с помощью цикли ческой витаминотерапии на фоне кис тозных изменений в яичниках (парова риальная киста, СПКЯ, фолликуляр ные кисты); n проведение диагностического выскаб ливания слизистой оболочки тела мат ки без гистероскопии;

n

длительное (более 3 месяцев) примене ние неэффективной схемы фармакоте рапии.

Прогноз Прогноз для жизни при целенаправлен ном и патогенетическом лечении благо приятный. Девушки, страдающие МКПП, состав ляют в зрелом возрасте группу риска на рушения репродуктивной функции и па тологии эндометрия. В связи с этим дан ный контингент девушек и женщин под лежит диспансерному наблюдению как в период полового созревания, так и в дето родном периоде. Учитывая многообразие этиологиче ских факторов, способствующих возник новению МКПП, с целью профилактики кровотечений рекомендуется (особенно при семейной предрасположенности к на рушениям функции репродуктивной сис темы, дефектам гемостаза, заболеваниям хроническим тонзиллитом) нормализа ция режима труда и отдыха, строгое со блюдение уровней психических и физи ческих нагрузок, закаливание девочек с рождения с целью уменьшения инфекци онных заболеваний, своевременное выяв ление и рациональное лечение очагов ин фекций, экстрагенитальных заболеваний. Литература 1. Авцын А.П. Введение в географическую патологию. М.: Медицина, 1972. 2. Акунц К.Б., Саркисян Р.Г., Авакян Г.С. Состояние некоторых звеньев нейро эндокринной взаимосвязи при ювениль ных маточных кровотечениях. Пробл. эндокр., 1990; 1: 40—44. 3. Антипина Н.Н. Ювенильные кровоте чения. В сб.: Физиология и патология периода полового созревания. Под ред. Н.М. Побединского, М.Н. Кузнецовой. М., 1980; 63—72. 4. Антипина Н.Н., Логинова Н.Е., Стру гацкий В.М. Гемостатический эффект физиотерапии при ювенильных крово

525

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 526


течениях. В сб.: Физиология и патоло гия периода полового созревания. Под ред. Н.М. Побединского, М.Н. Кузнецовой. М., 1980; 73—76. 5. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регу ляция репродуктивной системы. Пу щино: ОНТ и ПНЦ РАН, 1995. 6. Баркаган З.С. Геморрагические заболе вания и синдромы. 2е изд. М.: Медици на, 1988. 7. Блунк В. Детская эндокринология. Пер. с нем. М.: Медицина, 1981. 8. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Туми лович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990; 240—246. 9. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., Макси мов С.Я. Репродуктивная функция и рак. Пробл. репрод., 1995; 3: 42—47. 10. Вайнберг Э.Г., Мицмазер В.А., Мирима нова Р.П. Неврологическая симптома тика и биоэлектрическая активность головного мозга у больных гипотала мическим синдромом периода полового созревания: Тезисы научнопрактиче ской конференции «Современные ас пекты регуляции репродуктивной функции». Ереван, 1980; 21—24. 11. Васильева В.Г., Куликова Л.С., Лессо вая М.А., Дынник В.Н., Алтанец С.М. Особенности функционального состо яния щитовидной железы при юве нильных кровотечениях. В кн.: Акту альные вопросы гинекологии детей и подростков. Ереван, 1982; 98—99. 12. Веселова Н.М. Методы лечения деву шекподростков с гипофункцией яич ников центрального генеза и хрониче ским тонзиллитом: Автореф. дисс. ... к.м.н. М., 1988. 13. Волкова В.И. Нейродистрофический процесс. М.: Наука, 1978. 14. Гоцадзе Г.П. К патогенезу дисфункцио нальных маточных кровотечений: Ав тореф. дисс. ... д.м.н. Тбилиси, 1973. 15. Гуркин Ю.А. Ювенильная гинекология. СПб., 1999; 1: 17—24, 2: 33—41. 16. Гуркин Ю.А., Юрьев В.К., Старовой това О.Л. Программа комплексного ме дикосоциального исследования нару шений менструальной функции у дево чек и девушекподростков. Медикосо

526

циальные проблемы охраны здоровья на этапе перехода к страховой меди цине: Материалы конф., 26—27 мая 1992 года. СПб., 1992; 139—140. 17. Дзенис И.Г., Розовский И.С., Хорева И.М. Роль генетических факторов в нару шении менструальной функции в пе риоде полового созревания. Акуш. гин., 1983; 7: 22—24. 18. Дикушина Е.А. Гемореологические на рушения и их коррекция у больных с ювенильными маточными кровотече ниями: Автореф. дисс. … к.м.н. М., 1986. 19. Дынник В.А. Клиникопатогенетиче ское значение андрогенной функции коры надпочечников у больных с юве нильными маточными кровотечения ми: Автореф. дисс. … к.м.н. Харьков, 1989. 20. Заяц Л.Д. Основные формы ювениль ных кровотечений, их этиология, па тогенез и терапия: Автореф. дисс. … к.м.н. М., 1975. 21. Казей Н.С. Гипоталамический синдром пубертатного возраста: Лекция ЦИУВ. М., 1990. 22. Карабахцян Р.Г., Авакян З.А. Экскре ция катехоламинов с мочой и содержа ние серотонина в крови при юноше ском гипоталамическом синдроме. Пробл. эндокр., 1993; 6: 20—22. 23. Кобозева Н.В., Кузнецова М.Н., Гур кин Ю.А. Гинекологические заболева ния детей и подростков: Руководство для врачей. 2е изд., испр. и доп. Л.: Ме дицина, 1988; 105—126, 185—196. 24. Корнилова А.И., Куликова А.Ф., Руби на Л.А., Леговая М.А. Опыт лечения больных с ювенильными маточными кровотечениями. Акуш. гин., 1987; 11: 49—52. 25. Кротин П.Н. Лечение ювенильных ма точных кровотечений методом элек тропунктуры: Автореф. дисс. … к.м.н. Л., 1990. 26. Кротин П.Н., Гоготадзе И.Н., Солом кина Н.Ю. Коррекция менструальной функции у девочек негормональными методами. Пробл. эндокр., 1992; 4: 56. 27. КрупкоБольшова Ю.А., Корнилова А.И., Егоров А.С., Большова Е.В. и др. Пато логия полового развития девочек и де

03Glava_40_519-527.qxd

22.09.2005

14:49

Page 527


вушек. Под ред. Ю.А. КрупкоБольшо вой, А.И. Корниловой. 2е изд., перераб. и доп. Киев: Здоровье, 1990. 28. Кузнецова И.В. Патогенез, диагности ка и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у жен щин с патологическим становлением менструальной функции: Автореф. дисс. … д.м.н. М., 1999. 29. Кузнецова М.Н., Богданова Е.А. Роль средовых и генетических факторов в формировании патологии становле ния репродуктивной функции у дево чек. Акуш. гин., 1989; 2: 34—38. 30. Кузнецова М.Н., Саидова Р.А., Мар тыш Н.С. Диагностика, лечение и эхо графический контроль за лечением де вушек с ювенильными маточными кровотечениями. Акуш. гин., 1990; 4: 21—25. 31. Курмачева Н.А. Состояние гипотала могипофизарной системы у девочек с ювенильной струмой. Пробл. эндокр., 1992; 4: 17. 32. Куликова Л.В., Тучкина И.А., Бакшее ва И.Б. Клиникогормональные особен ности поликистоза яичников у дево чекподростков с гипоталамическим синдромом. Пробл. эндокр., 1982; 4: 54. 33. Лурия Р.А. Внутренняя картина бо лезней и ятрогенные заболевания. М.: Медицина, 1977. 34. Малов В.А. Немедикаментозные мето ды лечения гипоталамического синд рома периода полового созревания у де вушек: Автореф. дисс. … к.м.н. М., 1991. 35. Миримантов Р.П. Состояние репро дуктивной системы при гипоталами ческом синдроме периода полового со зревания у девушек.: Автореф. дисс. … д.м.н. Ереван, 1985. 36. Пашинская Л.Ф., Снесарева Н.В., Ска чедуб Р.Г. Факторы риска ювенильных кровотечений. Первая всероссийская научнопрактическая конференция детских и подростковых гинекологов «Современные проблемы детской и подростковой гинекологии»: Тез. докл. СПб., 1993; 37—38. 37. Потин В.В., Воробьева О.А. Современ ные представления о роли факторов

роста в системе внутритканевых ре гуляторов репродукции. Пробл. эн докр., 1991; 5: 58—62. 38. Родкина Р.А., Кветная И.М., Столя ров Е.С. Состояние апудоцитов при ги перпластических процессах и раке эн дометрия. Акуш. гин., 1991; 5: 57—60. 39. Рубина Л.А., Лессовая М.А. Эффектив ность симптоматической терапии у больных с ювенильными маточными кровотечениями. В сб.: Актуал. вопро сы гинекологии детей и подростков. Ереван, 1982; 103—104. 40. Саидова Р.А. Роль исследований систе мы гемостаза в дифференциальной ди агностике ювенильных маточных кровотечений: Автореф. дисс. … к.м.н. М., 1988. 41. Саидова Р.А., Макацария А.Д. Гемо стаз в эндометрии. Вестн. Рос. ассоц. акуш.гин., 1995; 2: 27—35. 42. Старкова Н.Т., Сурков С.И., Наза ров А.Н., Морозов С.Л., Сычева Н.А. Функциональное состояние гипотала могипофизарнотиреоидной системы при эутиреоидной гиперплазии щито видной железы. Пробл. эндокр., 1991; 1: 6—8. 43. Столярова Л.С. Состояние свертыва ющей и противосвертывающей сис тем крови при дисфункциональных маточных кровотечениях: Автореф. дисс. … к.м.н. Горький, 1970. 44. Ткаченко Н.М. Влияние половых гормо нов на системные реакции мозга в раз личные возрастные периоды женщи ны. Акуш. гин., 1995; 3: 31—35. 45. Шилин Д.Е., Дедов И.Н., Григорьева Е.А. Лечебный эффект спиронолактона при синдроме гиперандрогении. Пробл. эндокр., 1993; 2: 55—60. 46. Ярославский В.К., Кутушева Г.Ф., Гай дуков С.Н., Малярчук В.В. Сравнитель ная оценка немедикаментозных и гор мональных методов лечения и реаби литации нарушений менструальной функции у девочек. Пленум Межведом ственного научного совета и Всерос сийской научнопрактической конфе ренции «Пути развития современной гинекологии»: Тез. докл. М., 1995.

527

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 528


Глава 41. Преждевременное половое развитие Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Антиандрогенные ЛС Ципротерон Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 ГКС Гидрокортизон Локоид . . . . . . . . . . . . . . . .982 Дексаметазон Преднизолон ЛС с антигонадотропным действием Даназол Тиреотропные ЛС Левотироксин натрий

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532 Полная форма преждевременного полового развития центрального происхождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532 Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .533 Преждевременное половое развитие на фоне гипотиреоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .533 Преждевременное половое развитие при фолликулярных кистах яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .533 Синдром МакКьюн—Олбрайта—Брайцева . . . . . . . . . . . . . . . . . .533

Преждевременное половое развитие (ППР) — появ ление у девочек какихлибо вторичных половых признаков в возрасте, который на 2 стандартных от клонения меньше среднего возраста их появления в популяции. С учетом стадий полового развития рост молоч ных желез может считаться преждевременным в возрасте моложе 8,9 года, лобковое оволосение — в возрасте моложе 9,0 года и менархе — в возрасте моложе 10,8 года. В большинстве стран мира под ППР понимают появ ление одного или нескольких вторичных половых при знаков у девочек младше 8 лет. Термин «раннее половое развитие» применяется в случаях начала роста молочных желез у девочек меж ду 8м и 9м годами жизни.

Эпидемиология Частота ППР среди всей гинекологической патологии детского возраста варьирует от 2,5 до 3%. У 1—3% де вочек в возрасте младше 8 лет отмечается развитие тех или иных вторичных половых признаков. Наиболее частым доброкачественным вариантом ППР у девочек является преждевременное изолиро ванное телархе, которое наблюдается приблизительно у 1% девочек в возрасте младше 3 лет. Нередко эта форма ППР встречается у недоношенных детей.

Классификация Единой классификации ППР в настоящее время не су ществует.

528

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 529

Глава 41. Преждевременное половое развитие

В основу рабочей классификации синд рома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную лока лизацию процесса в системе гипотала мус—гипофиз—гонады—надпочечники. В соответствии с этой классификацией выделяют: n центральные (истинные) формы ППР; n периферические (ложные) формы ППР. В самостоятельную группу выделяют го надотропиннезависимые формы ППР, обусловленные генетическими наруше ниями (синдром МакКьюн—Олбрайта— Брайцева). При всех перечисленных формах забо левания отмечаются все признаки на ступления пубертатного периода: появ ляются вторичные половые признаки, увеличивается объем гонад, увеличива ется скорость роста и созревания кости. Клинические варианты ППР, для кото рых характерен данный симптомокомп лекс, определяются как полные. Кроме того, выделяют так называемые неполные (парциальные) формы ППР, характеризующиеся: n изолированным оволосением, соответ ствующим полу, — изолированное пу бархе; n изолированным увеличением молочных желез — изолированное телархе. Выделяют также варианты ППР, не ук ладывающиеся однозначно ни в одну из перечисленных форм заболевания: n ППР на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза; n ППР на фоне позднего лечения врож денной дисфункции коры надпочечни ков (ВДКН).

Этиология и патогенез Центральная (истинная, гонадотропин зависимая) форма ППР формируется вследствие преждевременной активации системы гипоталамус—гипофиз—гонады в результате различных органических или функциональных нарушений дея тельности ЦНС. Повышение секреции по ловых гормонов гонадами в данном слу

чае является следствием стимуляции го над гонадотропинами. Периферическая (ложная) форма ППР обусловлена гиперсекрецией половых гормонов гормонсекретирующими опухо лями гонад и надпочечников и не зависит от уровня гонадотропных гормонов. В зависимости от продуцируемых гор монов периферическая форма ППР мо жет протекать по изо или гетеросексу альному типу. Наиболее частой причиной ложного ППР является ВДКН — заболевание, в основе которого лежит нарушение син теза стероидных гормонов в корковом ве ществе надпочечников вследствие врож денного дефекта ферментных систем 21гидроксилазы и 11βгидроксилазы, которые участвуют в синтезе глюко и минералокортикоидов. При классической форме ВДКН резкое повышение содер жания в сыворотке крови андрогенов приводит к формированию ППР по гете росексуальному типу. Однако при дли тельном повышенном содержании поло вых гормонов в сыворотке крови возмож на трансформация гонадотропиннезави симой формы в гонадотропинзависимую. В этих случаях ППР протекает по изосек суальному типу. Основным механизмом развития синд рома МакКьюн—Олбрайта—Брайцева считают мутацию гена белка Gsa. Появле ние мутантных форм белка G приводит к постоянной активации циклического аде нозинмонофосфата, не требующей при сутствия тропных гормонов, и автономной гормональной секреции, в частности эст рогенов в персистирующем фолликуле. Причиной развития изолированного преждевременного телархе считают тран зиторное повышение уровня ФСГ, обус ловленное незрелостью системы регуля ции секреции гонадотропных гормонов. Транзиторная активация секреции ФСГ может приводить к созреванию овариаль ного фолликула и кратковременной эст рогенной стимуляции. Преждевременное изолированное пу бархе может быть проявлением: n неклассической формы ВДКН;

529

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 530


нарушения регуляции ферментатив ных процессов в яичниках, сопряжен ных с гиперинсулинемией либо прояв ляющихся у девочек старшего возраста формированием СПКЯ. Истинное преждевременное менархе встречается чрезвычайно редко. Наиболее частой причиной кровяных выделений из половых путей у девочек без какихлибо признаков полового созревания являются опухоли влагалища и наружных половых органов (вульвы), патология шейки матки, инородные тела во влагалище, травмы об ласти наружных половых органов.

n

Клинические признаки и симптомы Полные формы ППР центрального про исхождения характеризуются: n преждевременным появлением всех признаков зрелости репродуктивной системы; n ускорением линейного роста и диффе ренцировки скелета (опережение кост ного возраста более чем на 2 года) либо закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. В то же время для пациенток с полными формами ППР периферического проис хождения характерна извращенная по следовательность появления признаков полового созревания. Так, при недиагнос тированной ВДКН у девочек сначала по является оволосение, соответствующее полу (в норме первыми симптомами нача ла полового созревания у девочек являют ся нагрубание и увеличение молочных желез), при фолликулярных кистах яич ников вслед за увеличением молочных желез возможно появление менархе (в норме после увеличения молочных же лез у девочек появляется оволосение, со ответствующее полу, и лишь затем на ступает менархе). При классической форме ВДКН выра женные ферментативные дефекты при водят к гиперандрогенемии и вирилиза ции наружных половых органов еще вну

530

триутробно. К моменту рождения девоч ки наружные половые органы имеют би сексуальное строение (ложный женский гермафродитизм). Для большинства детей характерна ги перпигментация кожных покровов. С пер вых месяцев жизни у этих больных отме чается существенное ускорение физичес кого развития и увеличение костного воз раста. Степень дифференцировки костей значительно опережает ускорение ли нейного роста, зоны роста могут быть близки к закрытию уже к 9—10 годам. У 75% больных с дефицитом 21гидро ксилазы выявляется минералокортико идная недостаточность. При выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели жизни, до появле ния симптомов андрогенизации, развива ются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми массивными рво тами. При незначительной минералокор тикоидной недостаточности у ребенка мо жет наблюдаться лишь избыточная по требность в NaCl, но стресс или тяжелое интеркуррентное заболевание могут при вести к развитию криза. При дефиците 11βгидроксилазы па тогномоничным симптомом является ар териальная гипертония. Несколько сложнее диагностировать не классический вариант ВДКН, дебютиро вавший до наступления физиологического пубертатного периода и характеризу ющийся преждевременным изолирован ным пубархе при повышении базальных и стимулированных уровней надпочечни ковых андрогенов. Клинические проявления синдрома МакКьюн—Олбрайта—Брайцева: n волнообразное течение преждевремен ного полового развития; n множественная фиброзная остеодис плазия; n географические пятна кофейного цвета на кожных покровах; n кисты яичников; n разнообразная эндокринная патология. Некоторые формы ППР в процессе раз вития патологического процесса могут трансформироваться из парциального

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 531


в полный вариант, тогда как другие спо собны к спонтанному регрессу.

При высоких уровнях указанных гормо нов показано проведение малой пробы с дексаметазоном:

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

До начала приема дексаметазона и на утро 3х суток определяют уровень 17ОП, ДЭАС, тестотерона в сыво ротке крови. Проба позволяет исклю чить опухолевый процесс в надпочеч никах. Пробу с синтетическим аналогом АКТГ проводят при повышенном уровне в сы воротке крови 17ОП, ДЭАС и пони женном либо нормальном уровне кор тизола. В связи с возможным резким повыше нием АД и развитием аллергических ре акций пробу проводят только в условиях стационара:

Дексаметазон 0,5 мг 4 р/сут, 2 сут.

Обязательные методы обследования: n физикальное обследование; n определение в сыворотке крови уров ней ЛГ, пролактина, ФСГ, эстрадиола, ТТГ, свободного Т3, свободного Т4; n УЗИ половых органов; n определение костного возраста; n ЭЭГ. При повышении уровня ЛГ, ФСГ, эстра диола в сыворотке крови обязательно вы полнение пробы с агонистом ГнРГ: Трипторелин в/в 25—50 мкг/м2, однократно.

Уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке крови определяют до инъекции, через 30, 60, 90 и 120 мин после нее: n повышение содержания ЛГ более чем в 10 раз от исходных значений указывает на центральную форму ППР; n преимущественное повышение уровня ФСГ свидетельствует об отсутствии центральной формы ППР, однако па тогномонично для изолированного преж девременного телархе. Дополнительные методы обследования: n при центральной форме — МРТ голов ного мозга; n при изолированном телархе — УЗИ мо лочных желез, щитовидной железы; n при изолированном пубархе: — УЗИ, МРТ надпочечников; — суточный ритм секреции гормонов (в 8.00 и в 23.00 определяют содержа ние в сыворотке крови кортизола, тестостерона, 17ОП, ДЭАС).

Тетракозактид в/м 0,25—1 мг, однократно в 8.00—9.00.

Содержание в сыворотке крови корти зола и 17ОП определяют исходно и через 9 ч после инъекции. После получения результатов произво дят подсчет коэффициента Д: Д = 0,052 × 17ОП (через 9 ч) + 0,005 × кортизол/17ОП (исходно) — 0,018 × кор тизол/17ОП (через 9 ч). При Д более 0,069 имеется скрытый фер ментативный дефицит 21гидроксилазы в надпочечниках. Эта проба позволяет исключить не классическую форму ВДКН.

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику раз личных форм ППР проводят на основа нии результатов проведенного обследова ния (табл. 41.1).

Таблица 41.1. Дифференциальная диагностика различных форм преждевременного полового развития Критерий

Уровень базальной секреции гонадотропинов

Истинное ППР

Соответствует наступлению пубертатного возраста

Ложное ППР Гранулезоклеточные опухоли яичников

Фолликулярные кисты яичников

Низкий

Низкий

531

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 532


Таблица 41.1 (окончание) Критерий

Истинное ППР

Ложное ППР Гранулезоклеточные опухоли яичников

Фолликулярные кисты яичников

Проба с агонистом ГнРГ

Повышение уровня ЛГ более чем в 10 раз

Отрицательная

Возможно повышение уровня ФСГ

Уровень эстрадиола в сыворотке крови

Соответствует наступлению пубертатного возраста

Высокий

Может быть как повышенным, так и низким в зависимости от размера кист

Состояние матки и яичников

Увеличены в размерах

Увеличены в размерах

Определяются кисты яичников

Другие критерии

Опережение костного возраста, ускорение линейного роста

—

—

Преждевременное изолированное те лархе необходимо дифференцировать от: n истинного ППР; n транзиторного ППР на фоне персистен ции фолликула. При преждевременном изолированном адренархе необходимо проводить диффе ренциальную диагностику между следу ющими заболеваниями: n неклассической формой дефицита 21гидроксилазы; n вирильной формой ВДКН; n опухолями надпочечников и яичников.

Клинические рекомендации Основные задачи лечения: n подавление развития вторичных поло вых признаков, вызывающих эмоцио нальные и психологические проблемы у ребенка и родителей; n снижение темпов костного созрева ния, позволяющее улучшить прогноз роста. При ложных формах, обусловленных персистирующими более 3 месяцев фол ликулярными кистами либо гормонпро дуцирующими опухолями яичников/над почечников, а также при внутричереп ных опухолях (кроме гипоталамической гамартомы) показано хирургическое ле чение.

532

К фармакотерапии различных форм ППР предъявляются 2 основных требо вания: n отсутствие токсического влияния ис пользуемых ЛС; n обратимость гормоноподавляющего эф фекта.

Полная форма преждевременного полового развития центрального происхождения Фармакотерапию полной формы ППР центрального происхождения желатель но начинать не позднее 11,5 года костного возраста. Критерии назначения агонистов ГнРГ: n подтверждение гонадотропинзависи мого характера ППР (см. «Диагноз и ре комендуемые методы исследования»); n быстрое прогрессирование симптомов заболевания (увеличение костного воз раста, опережающего фактический на 2 года и более, увеличение скорости рос та более чем на 2 стандартных отклоне ния за предшествующий год); n наличие повторных менструаций у де вочек младше 7 лет. В настоящее время из аналогов ГнРГ един ственным официально разрешенным ЛС, используемым для терапии истинного ППР, является трипторелин.

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 533


ЛС выбора: Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, прерывистыми курсами (длитель ность 1 курса не более 6 мес).

Альтернативные ЛС: Даназол внутрь 100—200 мг 1 р/сут непрерывно, не более 6—8 мес.

Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников При гетеросексуальном типе ППР на фо не классической формы ВДКН без при знаков потери NaCl показана пожизнен ная терапия по следующей схеме: Гидрокортизон внутрь 10— 20 мг/м2/сут в 3—4 приема (в 7.00, 12.00, 17.00 и 3.00) или Дексаметазон внутрь 0,5—0,75 мг/м2, однократно на ночь (только при закрытых зонах роста) или Преднизолон внутрь 2,5—5 мг/м2/сут с приемом 2/3 суточной дозы утром (в 6.00—8.00) и 1/3 рано вечером (в 17.00).

При сольтеряющей форме ВДКН по мимо применения ГКС показана компен сация острой потери NaCl в/в инфузией гипертонических растворов NaCl. При ВДКН с вторичной активацией ги поталамогипофизарной системы с це лью улучшения показателей конечного роста на фоне терапии ГКС проводят те рапию агонистами ГнРГ: Гидрокортизон внутрь 10— 20 мг/м2/сут в 3—4 приема (в 7.00, 12.00, 17.00 и 3.00) или Дексаметазон внутрь 0,5—0,75 мг/м2, однократно на ночь (только при закрытых зонах роста) или Преднизолон внутрь 2,5—5 мг/м2/сут с приемом 2/3 суточной дозы утром (в 6.00—8.00) и 1/3 рано вечером (в 17.00)

Преждевременное половое развитие на фоне гипотиреоза При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной желе зы проводят ЗГТ: Левотироксин натрий внутрь 10—15 мкг/кг утром натощак за 30 мин до еды (под контролем уровня ТТГ и свободного Т4 в сыво ротке крови), пожизненно.

Преждевременное половое развитие при фолликулярных кистах яичников Лечение при фолликулярных кистах яич ников включает проведение гормональ ной терапии: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, не более 3 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 3 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, не более 3 мес.

Отсутствие положительной динамики (уменьшение или исчезновение образова ния по данным УЗИ, проводимого на 7— 8й день менструального цикла в течение 3 месяцев) является показанием к опера тивному лечению — лапароскопии, энук леации кисты.

Синдром Мак%Кьюн—Олбрайта—Брайцева При синдроме МакКьюн—Олбрайта— Брайцева лечение показано в случае дли тельной гиперэстрогении, сопровожда ющейся частыми и тяжелыми кровоте чениями: Ципротерон внутрь 50 мг 2 р/сут, до купирования клинических прояв лений.

+ Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, прерывистыми курсами (длительность 1 курса не более 6 мес).

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — по давление признаков ППР.

533

03Glava_41_528-534.qxd

22.09.2005

14:49

Page 534


Осложнения и побочные эффекты лечения При терапии агонистами ГнРГ отмечают ся быстрая обратимость гонадотропной супрессии и восстановление процессов полового созревания через 3—12 месяцев после отмены ЛС. При неадекватной дозе ГКС возможно развитие симптомов передозировки, преж девременное закрытие зон роста в костях. Длительная терапия ципротероном может привести к развитию симптомов хронической надпочечниковой недоста точности.

Ошибки и необоснованные назначения n

n

n

n

Назначение агонистов ГнРГ в следу ющих клинических ситуациях: — детям с неподтвержденным вариан том центральной формы ППР; — девочкам с медленно прогрессиру ющим течением ППР в возрасте 5— 6 лет; — детям с синдромом МакКьюн—Ол брайта—Брайцева. Хирургическое лечение при: — фолликулярных кистах яичников, персистирующих менее 3 месяцев; — гипоталамической гамартоме у де тей с центральными формами ППР. Использование в качестве ЗГТ у детей с ВДКН при открытых зонах роста синте тических ГКС пролонгированного дейст вия; Применение дофаминомиметиков у па циенток с признаками ППР, развивше гося на фоне первичного врожденного гипотиреоза.

Прогноз При своевременно начатой патогенетиче ской терапии прогноз в отношении жиз

534

ни, конечного роста и фертильности бла гоприятный. Отчетливый регресс вторичных по ловых признаков наблюдается как ми нимум через 3 месяца. У всех девочек прекращаются менструации, умень шаются объем и интенсивность разви тия железистой ткани молочных же лез, однако не следует ожидать их полного исчезновения. Уменьшаются объем яичников и размеры матки. Со держание гонадотропных и половых гормонов снижается до уровня, харак терного для препубертатного периода. Через 1—1,5 года снижается скорость роста с 10—12 до 4—5 см/год, что соот ветствует норме для фактического воз раста ребенка. При злокачественных новообразовани ях ЦНС, яичников и надпочечников про гноз зависит от гистоморфологических особенностей опухоли и степени распро страненности процесса. Литература 1. Вихляева Е.М. Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА, 2002; 201—232. 2. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петерко ва В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002. 3. Лавин Н. Эндокринология. Пер. с англ. М.: Практика, 1999; 279—296. 4. Петеркова В.А., Семичева Т.В, Горелы шев С.К., Лозовая Ю.В. Преждевремен ное половое развитие (клиника, диагно стика, лечение): Пособие для врачей. М., 2003. 5. Семичева Т.В. Преждевременное по ловое развитие (клинические, гормо нальные, молекулярногенетические аспекты): Автореф. дис. … д.м.н. 1998. 6. Шилин Д.Е. Синдром изолированного пубархе у девочек: Руководство для эн докринологов. М., 1999.

03Glava_42_535-540.qxd

22.09.2005

14:50

Page 535

Глава 42. Формирующийся синдром поликистозных яичников у подростков

Глава 42. Формирующийся синдром поликистозных яичников у подростков Указатель описаний ЛС Агонисты дофаминовых рецепторов Бромокриптин Каберголин Хинаголид Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . .1035 Гипогликемические ЛС Метформин ГКС Гидрокортизон Локоид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .982 Дексаметазон Преднизолон Диуретики Спиронолактон КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .955 ЛС, нормализующие обменные процессы Глицин ЛС с антиандрогенным действием Пальмы ползучей плодов экстракт Финастерид Ципротерон ЛС, улучшающие мозговое кровообращение Винпоцетин Противосудорожные ЛС Карбамазепин Ламотриджин Фенитоин

Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне нормальной массы тела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538 Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне избыточной массы тела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538 Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне метаболических нарушений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538 Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне гиперпролактинемии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .539 Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .539

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — кли нический симптомокомплекс, развивающийся на фоне эндокринных нарушений и характеризую щийся особыми структурными изменениями яич ников. Формирование этого синдрома у девочек чаще со пряжено с периодом полового созревания и «растяну то» во времени. В этой связи в детской гинекологии наиболее целе сообразно использовать термин «формирующийся СПКЯ».

Эпидемиология Частота распространения СПКЯ среди девочек варьи рует от 2,2 до 7,5%.

Классификация Общепризнанным в современной литературе является выделение трех основных патогенетических форм СПКЯ: n типичная форма (сопровождается гиперандрогене мией яичникового происхождения); n центральная форма (развивается вследствие нару шений в гипоталамогипофизарной системе, изза которых страдает функция яичников); n смешанная форма (сопровождается гиперандроге немией надпочечникового и яичникового происхож дения).

535

03Glava_42_535-540.qxd

22.09.2005

14:50

Page 536


Этиология и патогенез Этиология СПКЯ до настоящего времени остается предметом научных дискуссий. Среди известных в настоящее время этиологических и патогенетических фак торов наибольшее значение отводится следующим: n первичной патологии гипофиза или ги поталамуса, приводящей к относитель ному или абсолютному избытку лютеи низирующего гормона (ЛГ). Пусковыми моментами развития СПКЯ в этом слу чае могут явиться: — патология беременности и родов у ма тери пациентки; — перенесенные инфекции, нейроин фекции, интоксикации; — черепномозговые травмы; — психоэмоциональное напряжение, стрессы; n избыточной секреции надпочечниками андрогенов в период адренархе. При этом формируется следующий пороч ный круг: превращение андрогенов в периферических тканях в эстрон — стимуляция секреции ЛГ и подавление секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по принципу обратной связи — повышенная секреция андро генов в яичниках; n нарушение стероидогенеза в яичниках, обусловленное повышением активности 17гидроксилазы и дефицитом 17гид роксистероиддегидрогеназы. Ожирение в период адренархе считается ведущим фактором риска развития СПКЯ, поскольку периферическая конверсия андрогенов в эстрогены происходит пре имущественно в жировой ткани. Примерно у 50% пациенток имеется инсулинорезистентность на фоне ги перинсулинемии. Избыток инсулина сти мулирует секрецию ЛГ в аденогипо физе и андрогенов в яичниках и надпо чечниках. Нередко СПКЯ развивается при пер вичном гипотиреозе. При этом происхо дит опосредованное повышение синтеза ЛГ на фоне увеличения свободных фрак ций андрогенов в результате уменьшения синтеза ГСПГ, в печени.

536

Формирование СПКЯ у девочек возмож но на фоне прогрессирования неклассичес кого варианта врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН).

Клинические проявления и симптомы При формирующемся СПКЯ на фоне нор мального полового развития, своевремен ного менархе через сравнительно корот кий промежуток времени (2 месяца — 1 год) развивается нарушение менстру ального цикла по типу олигоменореи или вторичной аменореи, иногда маточного кровотечения. Одновременно отмечается развитие гирсутизма и нередко ожирения. Для девочек, достигших полового со зревания задолго до начала заболевания, характерен феномен дефеминизации.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования При осмотре необходимо обращать вни мание на признаки гирсутизма и вири лизации (рост волос на груди, животе, внутренней поверхности бедер, лице, по времени у 2/3 совпадающий с менар хе, увеличение ширины плеч, множе ственные угри на коже лица, спины, плеч). Характерно нарушение жирового обме на с равномерным распределением под кожной жировой клетчатки, прогресси рующее с возраста 11—16 лет. При центральной форме СПКЯ нередко на коже бедер, груди, живота появляются розовые либо багровые стрии. Гинекологический осмотр позволяет выявить двустороннее/одностороннее (ча ще справа) увеличение яичников; тело матки нередко меньше нормы. При биохимическом исследовании кро ви для СПКЯ характерно: n повышение в сыворотке крови уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПНОП, сни жение уровня ЛПВП; n нарушение толерантности к глюкозе.

03Glava_42_535-540.qxd

22.09.2005

14:50

Page 537


Изменения уровней гормонов в сыворот ке крови: n повышение уровня ЛГ, нередко соотно шение ЛГ/ФСГ > 3; n повышение уровня общего и свободного тестостерона при нормальном содержа нии ДЭАС и 17ОП; n снижение содержания в сыворотке кро ви ГСПГ; n повышение уровня инсулина в сыво ротке крови (особенно при ожирении). При УЗИ органов малого таза выявляют следующие изменения яичников: n объем яичников > 9 см3; n гиперплазия стромы (> 25% объема); n > 10 атретичных фолликулов диамет ром 5—8 мм, расположенных по пери ферии под утолщенной капсулой. Изменения при рентгенографии черепа и турецкого седла (более характерны для центральной формы СПКЯ): n внутренний гиперостоз пластинки лоб ной кости; n усиление пальцевых вдавлений; n гиперпневматизация основного синуса.

Дифференциальный диагноз Находки при УЗИ в случае подозрения на СПКЯ необходимо дифференцировать от мультифолликулярных яичников, харак терных для препубертатного и первой фазы пубертатного периодов, длительной гипогонадотропной аменореи, длительно го приема КПК. Ультразвуковые признаки мультифол ликулярных яичников: n небольшое количество фолликулов раз личного диаметра (от 5 до 10 мм), распо ложенных по всему яичнику; n обычная картина стромы; n нормальный объем яичников (4—8 см3).

Клинические рекомендации Основные задачи терапии при формиру ющемся синдроме поликистозных яич ников: n восстановление физиологического рит ма менструаций за счет нормализации

функции основных регулирующих зве ньев репродуктивной системы; n нивелирование как гормональных, так и клинических симптомов гиперандроге немии; n нормализация массоростовых соотно шений за счет снижения массы тела у пациенток с избыточной массой тела с последующей коррекцией метаболиче ских нарушений; n у девочек старше 16 лет либо у пациен ток, желающих иметь в текущем году беременность, возможно проведение стимуляции овуляции. Основное место в лечении формирующегося СПКЯ принадлежит фармакотерапии. Оперативное лечение — лапароскопи ческая электрокаутеризация, демедуля ция или клиновидная резекция яични ков — показано девушкам старше 16 лет при неэффективности фармакотерапии, проводимой в течение 12 месяцев.

Базисная терапия Базисная терапия при формирующемся СПКЯ включает 2 этапа: n 1й этап направлен на нормализацию основных регулирующих звеньев ре продуктивной системы; n 2й этап (по показаниям) — стимуляция овуляции. Схемы лечения на 1м этапе базисной те рапии зависят от предполагаемых и уточ ненных патогенетических механизмов развития СПКЯ в каждом конкретном случае.

Вспомогательная терапия Вспомогательная терапия направлена на уменьшение выраженности гиперандро генемии и применяется одновременно с базисной терапией: Спиронолактон внутрь 50—200 мг/сут за 2—4 приема с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес.

При выраженных признаках андроге низации (гипертрихоз, гирсутизм, угри, жирная себорея), невысоких уровнях сы вороточного тестостерона или повышен ном содержании в сыворотке крови деги дротестостерона показана терапия ЛС с антиандрогенным действием:

537

03Glava_42_535-540.qxd

22.09.2005

14:50

Page 538


Пальмы ползучей плодов экстракт внутрь 80 мг 2 р/сут, 1 мес или Финастерид внутрь 5 мг 1 р/сут, 1 мес или Ципротерон1 внутрь 5—10 мг 1 р/сут с 5го по 14й день менструального цикла, 3—6 мес.

Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне нормальной массы тела У пациенток с формирующимся СПКЯ на фоне нормальной массы тела возможны следующие схемы фармакотерапии. При выраженной гиперандрогенемии, резко выраженных нарушениях секре ции гонадотропных гормонов (ЛГ/ФСГ — значительно выше 3), опсоменорее назна чают КПК: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг или 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менстру ального цикла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг или 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цик ла, 6—12 мес или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес.

При необходимости возможны повтор ные курсы (2—4). При умеренных отклонениях в гормо нальных показателях, регулярном ритме менструаций либо как этапная терапия после курса КПК применяют гестагены: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—8 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 3 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—8 мес.

На фоне приема этих ЛС необходим контроль уровня в сыворотке крови ЛГ, 1 Можно

использовать как самостоятельно, так и в сочетании с КПК.

538

пролактина, тестостерона (после первых 2 циклов терапии, затем 1 раз в 6 меся цев контроль уровня пролактина, тесто стерона).

Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне избыточной массы тела Пациенткам с избыточной массой тела алиментарного происхождения пока зана нормализация массы тела (диеты и усиление физической активности). При достижении параметров идеаль ной массы тела и ее стабилизации в те чение 6 месяцев проводят только вита минотерапию и динамическое наблю дение за состоянием репродуктивной системы. В отсутствие положительной динамики (нерегулярный менструальный цикл, прогрессируют клинические признаки гиперандрогенемии, отмечается тенден ция к повышению массы тела) проводят терапию, аналогичную таковой при СПКЯ на фоне метаболических нарушений в пе риод полового созревания.

Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне метаболических нарушений При СПКЯ, развивающемся на фоне ме таболических нарушений в период поло вого созревания, показана следующая схема фармакотерапии: Винпоцетин внутрь 1 табл. 3 р/сут, 2—3 мес + Глицин внутрь 1 табл. 2 р/сут, 1—3 мес.

При наличии пароксизмальной актив ности в головном мозге, определяемой во время ЭЭГ, с целью восстановления ос новных регуляторных взаимоотношений в высших отделах регуляции эндокрин ной системы к терапии добавляют проти восудорожные ЛС: Карбамазепин внутрь 200—400 мг 2 р/сут, 3—6 мес или

03Glava_42_535-540.qxd

22.09.2005

14:50

Page 539


Ламотриджин внутрь 50—100 мг 2 р/сут, 3—6 мес или Фенитоин внутрь 1/2 —1 табл. (0,117 г) 1—2 р/сут, 3—6 мес.

В случае выявления гиперинсулине мии и/или нарушения толерантности к глюкозе показано назначение гипоглике мических ЛС: Метформин внутрь 500—850 мг 2 р/сут (первую дозу 500 мг прини мают вечером после ужина, затем в течение 1 нед дозу увеличивают до 1000—1700 мг/сут за счет дополнительного приема ЛС утром после завтрака).

При применении гипогликемических ЛС обязателен контроль уровня глике мии натощак 1 раз в неделю, при сниже нии содержания глюкозы крови ниже 3 ммоль/л целесообразно снижение до зы ЛС.

Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне гиперпролактинемии При сочетании формирующегося СПКЯ с гиперпролактинемией функционального или органического происхождения на значают дофаминомиметики: Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необхо димости дозу ежемесячно увеличи вают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходи мости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут).

При неэффективности терапии бромо криптином и хинаголидом применяют ка берголин: Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).

Формирующийся синдром поликистозных яичников на фоне неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников В случае развития СПКЯ на фоне не классической формы ВДКН показано применение ГКС в сочетании с низкодо зированными КПК, обладающими анти андрогенной активностью: Гидрокортизон внутрь 15—20 мг/м2 3 р/сут (в 7.00, 12.00, 16.30—17.00), 3—12 мес или Дексаметазон1 внутрь 0,25—0,5 мг 1 р/сут (в 22.00—23.00), 3—12 мес или Преднизолон1 внутрь 2,5—5 мг 1 р/сут (в 7.00—8.00), 3—12 мес + Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2мг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 9—12 мес.

Необходим контроль уровня 17ОП и ДЭАС в сыворотке крови каждые 2— 3 месяца.

Оценка эффективности лечения Эффективность лечения оценивается на основании степени достижения постав ленных целей. См. «Клинические рекомендации».

Осложнения и побочные эффекты лечения Основными побочными эффектами КПК являются увеличение массы тела разви тие синдрома гиперторможения яични ков. В этой связи целесообразно при вы боре ЛС отдавать предпочтение микродо зированным КПК, т.к. частота побочных эффектов при их использовании сущест венно ниже. 1 Возможно,

однако нежелательно применение у девочек старшего возраста с закрытыми зо нами роста.

539

03Glava_42_535-540.qxd

22.09.2005

14:50

Page 540


Если особенности гормонального статуса и клинического течения заболевания (ги перэстрогенемия, гиперплазия эндометрия на фоне относительной гиперэстрогене мии) не позволяют начинать фармакотера пию с микродозированных КПК (угроза прорывных маточных кровотечений), необ ходимо в течение 2—3 месяцев использо вать низкодозированные ЛС, а затем пере ходить на микродозированные ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения Применение на первом этапе низкодози рованных КПК необоснованно в следу ющих ситуациях: n при формирующемся СПКЯ на фоне гипоталамического синдрома пубертат ного периода; n при верифицированной неклассической форме ВДКН; n при метаболическом синдроме. Ошибочна краткосрочная (менее 3 меся цев) терапия гипогликемическими ЛС при подтвержденной гиперинсулинемии и/или инсулинорезистентности.

Прогноз При своевременно начатом лечении про гноз в отношении восстановления регу

540

лярного менструального цикла и даль нейшей беременности благоприятный. Литература 1. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: МИА, 2000. 2. Вихляева Е.М. Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА. 3. Гарден Анна С. Детская и подростко вая гинекология. Под ред. Т.М. Глыби ной. М.: Медицина, 2001. 4. Гоготадзе И.Н., Самохвалов В.Е. Нерв ная анорексия: Учебнометодическое пособие. СПб., 2002. 5. Коколина В.Ф. Детская гинекология: Руководство для врачей. М.: МИА, 2001. 6. Кузнецова М.Н. Патология репродук тивной системы в период ее становле ния: Руководство по эндокринной ги некологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: МИА, 1997; 214—329. 7. Мириманова Р.П. Состояние репро дуктивной системы при гипоталами ческом синдроме пубертатного перио да у девочек: Автореф. дисс. … д. м.н. Ереван, 1986. 8. Мкртумян А.М. Ожирение — эпиде мия XXI века: Материалы научно практического семинара «Ожирение. Современные подходы к терапии». Но восибирск, 2000; 2—23.

03Glava_43_541-545.qxd

22.09.2005

14:50

Page 541

Глава 43. Функциональные кисты яичников в пубертатном периоде

Глава 43. Функциональные кисты яичников в пубертатном периоде Указатель описаний ЛС Витамины Аскорбиновая кислота Витамин Е Магния лактат/пиридоксин Магне В6 . . . . . . . . . . . . . . .986 Фолиевая кислота Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016 НПВС Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . .943 Индометацин Нимесулид

Согласно принятой в настоящее время классифика ции, функциональные кисты яичников (ФцКЯ) отно сятся к опухолевидным образованиям яичников.

Эпидемиология Наиболее часто ФцКЯ встречаются в пубертатном пе риоде, пик заболеваемости приходится на возраст 12—15 лет, когда устанавливаются гипоталамогипо физарнояичниковые взаимоотношения и усиливает ся гонадотропная стимуляция яичников. Однако при неблагоприятно протекающей беременности ФцКЯ мо гут возникать уже в эмбриональном и неонатальном периодах. Кисты желтого тела (КЖТ) возникают в основном у пациенток с установившимся двухфазным менстру альным циклом. Почти в 60% случаев поражается правый яичник.

Классификация Выделяют следующие виды ФцКЯ: n фолликулярная киста яичника; n киста желтого тела.

Этиология и патогенез ФцКЯ относятся к гормональнообусловленным и гор монональнозависимым образованиям. ФцКЯ — образования, развивающиеся из яичнико вых везикулярных фолликулов (граафовых пузырь ков) под влиянием неадекватной гонадотропной сти муляции яичников (в т.ч. в результате преждевремен ной активации гипоталамогипофизарной системы в детском возрасте) или на фоне воспалительного про цесса вследствие накопления жидкости в кистозно атрезирующемся фолликуле. Как правило, ФцКЯ представляет собой односторон нее, гладкое, тонкостенное образование диаметром от 2 до 8 см. Внутренняя поверхность кисты гладкая, по крыта одним или двумя слоями эпителиальных кле ток. Содержимое жидкое, прозрачное, с высокой кон центрацией эстрогенов.

541

03Glava_43_541-545.qxd

22.09.2005

14:50

Page 542


Возникновение КЖТ также связано с повышенной продукцией гонадотроп ных гормонов. Однако они могут раз виться и на фоне воспалительного про цесса в яичниках, в случае затрудне ния оттока жидкости из центральной части желтого тела в связи с наруше нием функции кровеносной и лимфати ческой систем. По строению КЖТ очень схожи с нор мальным желтым телом яичника, имеют складчатую внутреннюю поверхность желтого цвета. Содержимое их может быть либо светлым, прозрачным, либо ге моррагическим при кровоизлиянии в кис ту. Размеры этих кист обычно неболь шие — менее 5 см в диаметре.

Клинические признаки и симптомы Клинические проявления функциональ ных кист яичников подробно описаны в соответствующей главе (см. главу «Фол ликулярная киста яичника, киста жел того тела»). Являясь гормональноак тивным образованием, ФцКЯ в детском возрасте может привести к преждевре менному половому развитию. В пубертатном периоде ФцКЯ может стать причиной гиперплазии эндометрия и маточных кровотечений. Вырабатывая прогестерон, длительно существующие КЖТ приводят к задерж ке менструации. В ряде случаев возмож но развитие маточного кровотечения в пубертатном периоде. Осложнениями ФцКЯ являются: n разрыв кисты яичника; n перекрут яичника, увеличенного за счет наличия кисты. Оба осложнения сопровождаются клини ческими симптомами острого живота.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования При подозрении на ФцКЯ необходимы как минимум следующие исследования: n общий анализ крови;

542

n

n

n

n

n

определение в крови Среактивного белка; микробиологическое исследование со держимого влагалища с определением чувствительности к антибиотикам; гормональное исследование (определе ние уровня в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, прогестерона, тестостерона, эстрадиола); бимануальное ректоабдоминальное ис следование; УЗИ органов малого таза в динамике (как в первую — на 7—8е сутки, так и во вторую фазу менструального цикла).

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику ФцКЯ необходимо проводить с истинными опу холями яичников и нефункциональными опухолевидными образованиями яични ков (эндометриоидные, параовариальные кисты, серозоцеле).

Клинические рекомендации Выжидательная тактика При обнаружении кисты в эмбриональ ном или неонатальном периоде необходи мо придерживаться выжидательной так тики. Содержимое кисты аспирируют под контролем УЗИ только в тех случаях, когда имеется высокий риск гипоплазии легкого вследствие его сдавления опухо левидным образованием. В пубертатном периоде динамическое наблюдение за образованием с использо ванием УЗИ показано на протяжении не более 3 месяцев.

Хирургическое лечение Осложненное течение кист яичников прак тически во всех случаях является показа нием к лапароскопии. Объем оперативного вмешательства зависит от степени сохранности яичнико вой ткани: n при апоплексии показано ушивание разрыва или гемостаз посредством эн докоагуляции;

03Glava_43_541-545.qxd

22.09.2005

14:50

Page 543


n

при перекруте яичника: — в отсутствие некротических измене ний — органосохраняющая операция; — при полном нарушении питания яич ника и его некрозе — овариэктомия.

Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, не менее 6 мес.

В случае гипоэстрогенемии (снижение функции яичников) показано применение микродозных КПК:

Гормональная терапия

Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, не менее 6 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, не менее 6 мес.

Гормональная терапия показана в пубер татном периоде при подозрении на ФцКЯ или при персистирующем фолликуле ди аметром более 2 см, а в нейтральном пери оде — при наличии симптомов прежде временного полового развития: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, не более 3 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 3 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, не более 3 мес.

Отсутствие положительной динамики (уменьшение или исчезновение образова ния по данным УЗИ, проводимого на 7— 8й день менструального цикла в течение 3 месяцев) является показанием к опера тивному лечению — лапароскопии, энук леации кисты.

В последующем показана циклическая витаминотерапия в течение 3 месяцев: Аскорбиновая кислота внутрь 0,5 г 2 р/сут, 10—15 сут в предполагае мую 2ю фазу менструального цикла, 3 мес 2—3 р/год + Витамин Е внутрь 200—400 мг/сут, 3 мес 2—3 р/год + Магния лактат/пиридоксин внутрь 1 табл. 2 р/сут, 3 мес 2—3 р/год +

Противовоспалительная терапия С учетом возможности развития ФцКЯ на фоне воспалительного процесса реко мендована также противовоспалительная терапия: Диклофенак внутрь 0,5—2 мг/кг/сут в 2 приема или в прямую кишку 50 мг 1 р/сут, 7 сут или Индометацин внутрь 1,5—2,5 мг/кг/сут в 3—4 приема, 7 сут (детям старше 12 лет) или Нимесулид внутрь 50—100 мг 2 р/сут, 7 сут.

Профилактика рецидивов кист Для предотвращения повторного образова ния функциональных кист показано вос становление ритма менструаций с учетом нарушения гормонального статуса. При недостаточности лютеиновой фа зы менструального цикла назначают гес тагены: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, не менее 6 мес или

Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, 10—15 сут в предполагаемую 2ю фа зу менструального цикла, 3 мес 2—3 р/год.

При выявлении хронических воспали тельных заболеваний органов малого та за, провоцирующих рецидивы кист, про водят их лечение.

Оценка эффективности лечения Лечение считается эффективным при нормализации менструального цикла и отсутствии развития ФцКЯ в течение 6 месяцев после окончания лечения (по данным динамического УЗИ на 6— 7й день менструального цикла 1 раз в 3 месяца).

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованны следующие назначения:

543

03Glava_43_541-545.qxd

22.09.2005

14:50

Page 544


n

n

наблюдение более 3 месяцев в отсутст вие регресса образования по данным УЗИ; оперативное вмешательство при впер вые обнаруженном в яичнике тонко стенном образовании диаметром менее 8 см у пациенток с нарушением менст руального цикла.

Прогноз При своевременно проведенных лечеб ных мероприятиях прогноз благоприят ный. Литература 1. Аветисова К.Р., Волков Н.И., Пшенич никова Т. Лапароскопия в диагностике гинекологических заболеваний у девочек и девушек. Акуш. гин., 1987; 3: 19—25. 2. Аветисова К.Р., Мартыш Н.С., Вол ков Н.И., Самохвалова Т.Н. Критиче ская оценка некоторых инвазивных и неинвазивных методов исследования, применяемых в гинекологии детского и юношеского возраста. Акуш. гин., 1988; 3: 22—25. 3. Адамян Л.В. Диагностика и лечение бесплодного брака. М., 1988; 69—75. 4. Адамян Л.В., Алексеева М.Л., Мини на Л.С. Акуш. гин., 1990; 9: 55—57. 5. Адамян Л.В., Алексеева М.Л., Мини на Л.С., Оразвалиева Д.Р., Новиков Е.А. Гормональный статус и стероидоре цепторная система эндометрия у па циенток с доброкачественными опухо лями и эндометриоидными кистами яичников. Акуш. гин., 1990; 9: 55—60. 6. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндо метриоза. Л., 1990. 7. Богданова Е.А., Киселева И.А. Эндоско пическая терапия наружного гени тального эндометриоза у подростков. Тезисы II Всероссийской конференции по гинекологии детей и подростков. Барнаул: Белокуриха, 1996; с. 81. 8. Богданова Е.А., Киселева И.А., Уваро ва Е.В. Показания к проведению плано вой лапароскопии в практике гинеко

544

логии детского и юношеского возраста. Тезисы I конференции ассоциации ги некологовювенологов «Проблемы ре продуктивного здоровья девочек и де вушек». Вып. 1. М., 1995; с. 16. 9. Бугренко Л., Богинская Л., Бреусенко В. и др. Акуш. гин., 1994; 3: 42—45. 10. Буянова С.Н., Сенчакова Т.Н., Булыче ва Е.С. Тактика ведения больных с на ружновнутренним эндометриозом. Гинекология, 2001; 2: 58—60. 11. Вихляева Е.М., Железнов Б.И. Эндоме триоз: Руководство по эндокринной гинекологии. М.: М.И.А., 2002; 487—570. 12. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе (клиника, диагностика, патогенез, лечение): Ав тореф. дис. … д.м.н. М., 1996. 13. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Гени тальный эндометриоз. М.: Медицина, 1985. 14. Киселева И.А. Лапароскопическая диа гностика и лечение наружного гениталь ного эндометриоза у подростков: Те зисы докладов симпозиума детских хирургов «Актуальные вопросы в пе диатрии». М.: МЗ РФ (Кафедра дет ской хирургии РГМУ), 1994; с. 33. 15. Киселева И.А. Применение диагности ческой и оперативной лапароскопии у подростков. Тезисы докладов I Всерос сийской конференции детских и под ростковых гинекологов «Современные проблемы детской и подростковой ги некологии». СПб., 1993; 33—34. 16. Киселева И.А., Богданова Е.А. Эндоско пическая терапия наружного гени тального эндометриоза у подростков: Тезисы Международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. М., 1996; 363—364. 17. Кондриков Н.И. Акуш. гин., 1999; 4: 10—13. 18. Кондриков Н.И., Адамян Л.В. Акуш. гин., 1999; 2: 9—12. 19. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., Попан допуло С.И., Маршенина Т.Б., Щукина Н.А. Диагностические возможности компью терной томографии при распространен ных формах генитального эндометриоза с поражением смежных органов. Акуш. гин., 1992; 3—7: 44—47.

03Glava_43_541-545.qxd

22.09.2005

14:50

Page 545


20. Куявская Д.В., Григорян К.В., Торуба ров С.В., Сухих Г.Т. Пробл. репрод., 1999; 2: 62—64. 21. Пшеничникова Т.Я., Дощанова А.М., Кузнецова Т.В. Современные аспекты репродуктивной эдокринологии. М., 1983; 83—89. 22. Старцева Н.В. Эндометриоз у моло дых женщин. Современные профилак тические, диагностические и терапев тические технологии в клинике дет ской гинекологии: Сборник научных трудов IV Всероссийской конференции по детской и подростковой гинеколо гии. 1—3 июня 2000. М., 2000; 71—72. 23. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Значе ние лапароскопии в оценке степени тяжести и эффективности терапии перитонеального эндометриоза. Акуш. гин., 1996; 5: 8—12. 24. Филиппова Р.Д. Состояние антиспер мального иммунитета у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1993. 25. American Fertility Society. Classification of endometriosis. Fertil. Steril. 1979; 32 (5—6): 633—634.

26. Barbiery R.L. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 162: 565—567. 27. Chatman D.L., Ward A.B. J. reprod. Med. 1982; 27 (3): 156—160. 28. Gould S., Shannon J., Cunhu G. Nuclear estrogen sites in human endometriosis. Fertil. Steril. 1983; 39 (4): 520—524. 29. Haney A.F., Jenkins S., Weinberg J.B. The stimulus responsible for the peritoneal fluid inflammation observed in infertile women with endometriosis. Fertil. Steril. 1991; 56: 61—64. 30. International Histological Classification of Tumors № 13. Geneva: World Health Organisation 1975. 31. Mahmmond T.A., Templeton A. Ibid. 1991; 6: 544—549. 32. Malinak L.R., Buttrum V.C., Elias S., Simpson J.L. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 327—331. 33. Metller L. New concepts in the diagnosis and treatment of genital endometriosis. Lancaster: Parphenon Publ. Group 1988. 34. Mizutani T., Sugihara A., Nakamura K., et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181 (3): 750—751. 35. Nezhat F., Allan C.J., Nazhat C., Martin D.C. Int. J. Fertil. 1991; 36 (6): 771—776.

545

03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 546


Глава 44. Генитальный эндометриоз у подростков Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Комбинированные ЛС Ибупрофен/питофенон/ фенпивериния бромид

Эндометриоз — патологический процесс, характери зующийся доброкачественным разрастанием ткани, морфологически и функционально подобной слизис той оболочке тела матки (эндометрию), за пределами ее обычного расположения. Эндометриоидная ткань состоит из эпителиального и стромального компонентов, однако анатомически и морфологически гетеротопии не всегда идентичны тканям эндометрия. Несмотря на то что часто эндометриоз проявляет макроскопические признаки опухоли, согласно реше нию ВОЗ его принято классифицировать не как опу холь, а как опухолевидный процесс.

КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . .955

Эпидемиология

НПВС Нимесулид

В зависимости от локализации эндометриоидных ге теротопий различают: n генитальный эндометриоз: — наружный (при расположении гетеротопий на яичниках, маточных трубах, связочном аппарате матки и труб, брюшине малого таза и т.д.); — внутренний (в толще маточных стенок и интра муральных отделах маточных труб); n экстрагенитальный эндометриоз (не связанный с ор ганами репродуктивной системы). При наружном генитальном эндометриозе тяжесть заболевания оценивают по балльной системе с учетом расположения гетеротопий, глубины поражения, рас пространенности процесса, наличия и характера спа ек (табл. 44.1). Согласно этой классификации выделяют 4 степени тяжести заболевания: n минимальная (I степень распространения) — 1— 5 баллов; n легкая (II степень распространения) — 6—15 баллов;

Седативные ЛС Валерианы корневища с корнями Пустырника трава Ферментные препараты (системные энзимы) Панкреатин/папаин/бромелаин/ трипсин/химотрипсин/амилаза/ липаза/ рутозид Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . .942

546

Эндометриоз считается одним из наиболее распрост раненных заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Это заболевание встречается у 22—27% под ростков в возрасте моложе 20 лет.


03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 547

Глава 44. Генитальный эндометриоз у подростков

Таблица 44.1. Классификация стадий эндометриоза (1985) Локализация

Характеристика эндометриоза

Размеры эндометриоидных гетеротопий < 1 см

1—3 см

> 3 см

Оценка в баллах Брюшина

Яичники

Правый

Левый

Поверхностный

1

2

4

Глубокий

2

4

6


1

2

4

Глубокий

4

16

20


1

4

4

Глубокий

4

16

20

Частичная

Полная

Облитерация позадиматочного пространства

4

40

< 1/3

1/ —2/ 3 3

запаяно

запаяно

> 2/3 запаяно

Нежные

1

2

4

Плотные

4

8

16

Нежные

1

2

4

Плотные

4

8

16

Спайки (объем поврежденной ткани) Яичники

Правый

Левый

Трубы

Правая

Левая

Нежные

1

2

4

Плотные

41

81

16

Нежные

1

2

4

Плотные

41

81

16

1 Полностью запаянный фимбриальный отдел трубы следует оценивать «>16».

умеренная (III степень распростране ния) — 16—40 баллов; n тяжелая (IV степень распростране ния) — более 40 баллов. Внутренний генитальный эндометриоз (аденомиоз) разграничивают на: n узловой; n диффузный: — I степень — прорастание слизистой оболочки на глубину одного поля зрения при малом увеличении мик роскопа; — II степень — до середины толщи стенки матки; — III степень — в патологический про цесс вовлечен весь мышечный слой. У подростков наиболее часто встречают ся малые формы наружного гениталь ного эндометриоза (I, реже II степени распространения), являющиеся причи ной стойкого болевого синдрома, и гораз до реже, чем у взрослых, можно наблю n

дать аденомиоз или эндометриоидные кисты яичников.

Этиология и патогенез Несмотря на многочисленные исследова ния, посвященные изучению различных аспектов эндометриоза, этиология и пато генез этого заболевания до конца неясны. В настоящее время существует более 10 теорий возникновения эндометрио за, в т.ч.: n теория эмбрионального происхожде ния; n имплантационная теория; n теория метапластического происхож дения эндометриоза. Однако ни одна из этих теорий не может полностью объяснить причины возникно вения этого заболевания и многообразие локализаций очагов.

547

03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 548


Определенная роль в возникновении эндометриоза отводится следующим фак торам: n конституциональнонаследственному; n изменениям иммунного статуса (нару шения Тклеточного иммунитета, ауто иммунные реакции). Несмотря на множество теорий возник новения эндометриоза, установлено, что ведущим звеном в патогенезе данного за болевания является нарушение функции гипоталамогипофизарнояичниковой системы. Отмечено, что при малых формах эн дометриоза в преовуляторном периоде уровень лютеинизирующего гормона в сыворотке крови и фолликулярной жид кости снижен. В то же время у пациен ток с эндометриоидными кистами яич ников наблюдается резкое повышение содержания фолликулостимулирующе го гормона в сыворотке крови на фоне повышенной базальной секреции люте инизирующего гормона, а также увели чение концентрации эстрадиола и недо статочная функциональная активность желтого тела. При эндометриозе нарушаются процес сы фолликулогенеза, что ведет к форми рованию овоцитов с пониженной способ ностью к оплодотворению.

Клинические проявления и симптомы Клинические проявления наружного ге нитального эндометриоза включают: n дисменорею (основной симптом у под ростков); n хронические тазовые боли, имеющие цикличный характер (появляются за 2—3 дня до предполагаемой менструа ции, плохо купируются обезболива ющими и спазмолитическими ЛС, са мостоятельно проходят к 4—5му дню цикла); n диспареунию; n первичное бесплодие у сексуально ак тивных пациенток. Клинические проявления внутреннего эн дометриоза:

548

n

n

n

n

длительные и/или обильные менструа ции, приводящие к анемии; боли в нижних отделах живота накану не и в первые дни менструации; увеличение размеров матки, особенно выраженное во вторую фазу менстру ального цикла; межменструальные водянистые выде ления из половых путей (редко).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Предположить генитальный эндометриоз у пациенток, не живущих половой жиз нью, можно на основании клиникоанам нестических данных и результатов бима нуального ректоабдоминального исследо вания. При подозрении на генитальный эндо метриоз осмотр необходимо проводить как в первую фазу менструального цикла, так и накануне менструации. В предменструальные дни при эндоме триозе отмечаются отечность и болезнен ность тканей в области внутренних поло вых органов, напряжение и резкая болез ненность (пронизывающая острая боль) крестцовоматочных связок, брюшины в области широких связок матки и позади маточного пространства. Могут быть бо лезненны потягивания за шейку матки, матка малоподвижна, при внутреннем эн дометриозе (аденомиозе) размеры матки могут быть значительно увеличены. При исследовании в первую фазу менстру ального цикла (на 5—7й день) данная симптоматика исчезает. Основным методом диагностики малых форм наружного генитального эндомет риоза является лапароскопия с последу ющим морфологическим исследованием биопсийного материала. Диагноз считается верифицированным при наличии в биопсийном препарате эн дометриоидного эпителия, или эндомет риоидных желез, или эндометриоидной стромы. Для диагностики внутреннего и ретроцервикального эндометриоза (край не редко встречается у подростков), а также эндометриоидных кист яични

03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 549


ков кроме бимануального ректоабдоми нального исследования у подростков, не живущих половой жизнью, используют: n УЗИ органов малого таза; n МРТ (особенно важна для дифферен циальной диагностики аденомиоза и миомы матки, степени распростране ния ретроцервикального эндометриоза, диагностики нарушения архитектоники органов малого таза за счет возможного спаечного процесса, дифференциаль ной диагностики эндометриоидных кист яичников с другими опухолевидными образованиями органов малого таза и истинными опухолями яичников); n гистеросальпингографию — при подо зрении на наличие внутреннего эндоме триоза (редко применяется у подрост ков); n гистероскопию. Характерные ультразвуковые признаки внутреннего эндометриоза: n аномальные кистозные полости в мио метрии; n увеличение размеров матки, особенно переднезаднего, при общей округлости формы; n изменение размеров матки в зависимо сти от фазы менструального цикла (увеличение размеров матки во вторую фазу менструального цикла). В случае эндометриоза яичников при УЗИ в их проекции выявляют гладко стенные кистозные полости с мелко и среднедисперсной несмещаемой взвесью. Гистероскопию проводят в первую фа зу менструального цикла (7—9й день), что иногда позволяет увидеть эндометри оидные ходы. К косвенным признакам диффузного аденомиоза по данным гис тероскопии относятся расширение поло сти матки и изменение рельефа ее стенок: поверхность базального слоя эндометрия приобретает грубый складчатый харак тер с неровными контурами (феномен «волнообразования»).

Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз наружного генитального эндометриоза при домини

рующем болевом синдроме необходимо проводить в первую очередь с хрониче ским воспалительным процессом в области придатков матки и дисменореей, обуслов ленной гиперпростагландинемией. См. главы «Воспалительные заболе вания органов малого таза у девочек» и «Дисменорея у подростков». Хронический воспалительный процесс в придатках матки характеризуется: n отсутствием связи возникновения боли с фазой менструального цикла; n одинаковыми данными бимануального ректоабдоминального исследования у подростков, не живущих половой жиз нью, независимо от фазы менструаль ного цикла, в которую проводится ис следование; n отсутствием характерной резкой болез ненности в местах типичного располо жения эндометриоидных гетеротопий (крестцовоматочные, широкие связки матки, брюшина позадиматочного про странства).

Клинические рекомендации Основные задачи лечения: n устранение выраженного болевого син дрома (за счет временной полной/час тичной блокады репродуктивной систе мы) и предотвращение развития на его фоне тяжелых неврологических нару шений; n предотвращение распространения эн дометриоза в смежные органы; n сохранение репродуктивного потенциа ла и репродуктивной функции девушек.

Хирургическое лечение Показания к хирургическому лечению генитального эндометриоза: n эндометриоидные кисты яичников — лапароскопия, энуклеация кисты с по следующей эндокоагуляцией ее ложа или резекция яичников в пределах здо ровых тканей при невозможности отсе парования капсулы от ткани яичников; n наружный эндометриоз — лапароско пия, эндокоагуляция эндометриоидных гетеротопий с последующим промыва

549

03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 550


n

n

нием брюшной полости и контрольной ревизией брюшины малого таза; ретроцервикальный эндометриоз — ис сечение очага эндометриоза; наличие противопоказаний к проведе нию гормональной терапии.

Терапия противовоспалительными и седативными ЛС Дополнительно для купирования боли и предотвращения неврологических нару шений на фоне применения низкодозиро ванных КПК назначают: Ибупрофен/питофенон/фенпивериния бромид внутрь 1 табл. 3 р/сут за 4 дня до и в 1й день менструации или Нимесулид внутрь 1 табл. 3 р/сут за 4 дня до и в 1й день менструации

Гормональная терапия Ввиду необходимости сохранения репро дуктивной функции основное значение в лечении эндометриоза у подростков при надлежит фармакотерапии. У детей моложе 18 лет предпочтитель но использование агонистов ГнРГ и КПК. ЛС выбора: Бусерелин, спрей, 150 мг в каждую нозд рю 3 р/сут с 1—2го дня менстру ального цикла непрерывно, 3—6 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут со 2го дня менструального цикла, 3—6 мес или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут со 2го дня менструального цикла, 3—6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут со 2го дня менструального цикла, 3—6 мес.

+ Валерианы корневища с корнями, на стойка, 15 капель 3 р/сут, 6 мес или Пустырника трава, настойка, внутрь 15 капель 3 р/сут, 6 мес.

Оценка эффективности лечения Эффект лечения оценивается на основа нии степени достижения поставленных целей. См. «Клинические рекомендации» («Основные задачи лечения»).


Альтернативные ЛС: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 5го дня менструального цикла, непрерывно 6 мес.

На последнем месяце применения аго ниста ГнРГ пациенткам с генитальным эндометриозом возможно назначение низкодозированных КПК с последующим применением этих ЛС до момента приоб ретения сексуального опыта и решения вопроса о деторождении: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 6—12 мес.

550

При длительном (более 6 месяцев) приме нении агонистов ГнРГ возможно развитие синдрома гиперторможения яичников. На фоне длительного приема КПК мо гут наблюдаться некоторое повышение массы тела и все побочные эффекты, ха рактерные для назначаемых ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения Применение всей вышеописанной гормо нальной терапии у подростков возможно лишь после морфологической верифика ции диагноза генитального эндометриоза.

Прогноз Благоприятный при своевременно назна ченной терапии.

03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 551


Литература 1. Аветисова К.Р., Волков Н.И., Пшенич никова Т.Я. Лапароскопия в диагнос тике гинекологических заболеваний у девочек и девушек. Акуш. гин., 1987; 3: 19—25. 2. Аветисова К.Р., Мартыш Н.С., Вол ков Н.И., Самохвалова Т.Н. Критиче ская оценка некоторых инвазивных и неинвазивных методов исследования, применяемых в гинекологии детского и юношеского возраста. Акуш. гин., 1988; 3: 22—25. 3. Адамян Л.В. Диагностика и лечение бесплодного брака. М., 1988; 69—75. 4. Адамян Л.В., Алексеева М.Л., Мини на Л.С. Акуш. гин., 1990; 9: 55—57. 5. Адамян Л.В., Алексеева М.Л., Мини на Л.С., Оразвалиева Д.Р., Новиков Е.А. Гормональный статус и стероидоре цепторная система эндометрия у пациенток с доброкачественными опухолями и эндометриоидными кис тами яичников. Акуш. гин., 1990; 9: 55—60. 6. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндо метриоза. Л., 1990. 7. Богданова Е.А., Киселева И.А. Эндоско пическая терапия наружного гени тального эндометриоза у подростков. Тез. 2й Всероссийской конференции по гинекологии детей и подростков. Бар наул—Белокуриха, 1996; с. 81. 8. Богданова Е.А., Киселева И.А., Уваро ва Е.В. Показания к проведению плано вой лапароскопии в практике гинеко логии детского и юношеского возраста. Тез. 1й конференции ассоциации гине кологовювенологов «Проблемы репро дуктивного здоровья девочек и деву шек». Вып. 1. М., 1995; с. 16. 9. Бугренко Л., Богинская Л., Бреусенко В. и др. Акуш. гин., 1994; 3: 42—45. 10. Буянова С.Н., Сенчакова Т.Н., Булыче ва Е.С. Тактика ведения больных с на ружновнутренним эндометриозом. Ги некология, 2001; 2: 58—60. 11. Вихляева Е.М., Железнов Б.И. Эндоме триоз. В кн.: Руководство по эндо кринной гинекологии. М.: МИА, 2002; 487—570.

12. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе (клиника, диагностика, патогенез, лечение): Ав тореф. дисс. … д.м.н. М., 1996. 13. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Гени тальный эндометриоз. М.: Медицина, 1985. 14. Киселева И.А. Лапароскопическая диа гностика и лечение наружного гени тального эндометриоза у подростков: Тез. докл. симпозиума детских хирур гов «Актуальные вопросы в педиат рии». М.: МЗ РФ (Кафедра детской хи рургии РГМУ), 1994; с. 33. 15. Киселева И.А. Применение диагности ческой и оперативной лапароскопии у подростков. Тез. докл. 1й Всероссий ской конференции детских и подрост ковых гинекологов «Современные про блемы детской и подростковой гинеко логии». СПб., 1993; 33—34. 16. Киселева И.А., Богданова Е.А. Эндоско пическая терапия наружного гени тального эндометриоза у подростков: Тез. Международного конгресса по эн дометриозу с курсом эндоскопии. М., 1996; 363—364. 17. Кондриков Н.И. Акуш. гин., 1999; 4: 10—13. 18. Кондриков Н.И., Адамян Л.В. Акуш. гин., 1999; 2: 9—12. 19. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., По пандопуло С.И., Маршенина Т.Б., Щу кина Н.А. Диагностические возможно сти компьютерной томографии при распространенных формах гениталь ного эндометриоза с поражением смежных органов. Акуш. гин., 1992; 3— 7: 44—47. 20. Куявская Д.В., Григорян К.В., Торуба ров С.В., Сухих Г.Т. Пробл. репрод., 1999; 2: 62—64. 21. Пшеничникова Т.Я., Дощанова А.М., Кузнецова Т.В. Современные аспекты репродуктивной эдокринологии. М., 1983; 83—89. 22. Старцева Н.В. Эндометриоз у моло дых женщин. Современные профилак тические, диагностические и терапев тические технологии в клинике дет ской гинекологии: Сборник научных трудов IV Всероссийской конференции

551

03Glava_44_546-552.qxd

22.09.2005

14:50

Page 552


по детской и подростковой гинеколо гии. 1—3 июня 2000. М., 2000; 71—72. 23. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Значе ние лапароскопии в оценке степени тя жести и эффективности терапии пе ритонеального эндометриоза. Акуш. гин., 1996; 5: 8—12. 24. Филиппова Р.Д. Состояние антиспер мального иммунитета у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом: Автореф. дисс. … к.м.н. М., 1993. 25. American Fertility Society. Classification of endometriosis. Fertil. Steril. 1979; 32 (5—6): 633—634. 26. Barbiery R. L. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 162: 565—567. 27. Chatman D.L., Ward A.B. J. Reprod. Med. 1982; 27 (3): 156—160. 28. Gould S., Shannon J., Cunhu G. Nuclear estrogen sites in human endometriosis. Fertil. Steril. 1983; 39 (4): 520—524.

552

29. Haney A.F., Jenkins S., Weinberg J.B. The stimulus responsible for the peritoneal fluid inflammation observed in infertile women with endometriosis. Fertil. Steril. 1991; 56: 61—64. 30. International Histological Classification of Tumors № 13. Geneva: World Health Organisation 1975. 31. Mahmmond T.A., Templeton A. Ibid 1991; 6: 544—549. 32. Malinak L.R., Buttrum V.C., Elias S., Simpson J.L. Am. J. Obstet. Gynecol. 1980; 137: 327—331. 33. Metller L. New concepts in the diagno sis and treatment of genital endomet riosis. Lancaster: Parphenon Publ. Group 1988. 34. Mizutani T., Sugihara A., Nakamura K., et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181 (3): 750—751. 35. Nezhat F., Allan C.J., Nazhat C., Martin D.C. Int. J. Fertil. 1991; 36 (6): 771—776.

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 553

Глава 45. Вторичная аменорея

Глава 45. Вторичная аменорея Маточная форма вторичной аменореи . . . . .555 Синдром резистентных яичников . . . . . . . . . . . . . . . . .557 Синдром истощения яичников . . . . . . . . . . . . . . . . .560 Ятрогенные и аутоиммунные формы яичниковой аменореи . . .562 Аменорея на фоне потери массы тела . . . . . . .564 Стрессовая аменорея . . . .566 Аменорея спортсменок . .569 Синдром гиперторможения функции гипофиза . . . . . . . . . . . . . . . . .571 Опухоли гипофиза . . . . . . .574 Синдром «пустого» турецкого седла . . . . . . . . . .576 Послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана) . . . . . . .578

Аменорея — отсутствие менструаций в течение 6 ме сяцев и более. Аменорея не самостоятельное заболевание, а симп том целого ряда гинекологических, экстрагениталь ных и психических заболеваний, действия ЛС и не благоприятных факторов окружающей среды. Первичная аменорея — отсутствие менструации и других признаков полового созревания до 14 лет или отсутствие менструации до 16 лет при наличии дру гих признаков полового созревания. Вторичная аменорея (ВА) — отсутствие менструа ций в течение 6 месяцев и более после периода нор мального или измененного менструального цикла. Отсутствие менструаций перед менархе или сразу после него, во время беременности и лактации, после менопаузы — физиологические явления и в данной главе не рассматриваются. Распространенность аменореи в популяции состав ляет 3,5%, а в структуре нарушений менструального цикла и генеративной функции — до 10%. Наиболее часто встречается ВA (до 75% случаев). В зависимости от уровня поражения репродуктив ной системы выделяют следующие клинические формы ВА: n маточная форма; n яичниковые формы: — синдром резистентных яичников; — синдром истощения яичников (СИЯ); — синдром поликистозных яичников (см. подглаву «Синдром поликистозных яичников» в главе «Бесплодие»); — аутоиммунные поражения яичников; — ятрогенные нарушения функции яичников; n функциональные нарушения гипоталамогипофи зарной системы: — синдром гиперпролактинемии (см. главу «Гипер пролактинемия»); — аменорея на фоне уменьшения МТ; — стрессовая аменорея; — аменорея спортсменок; — синдром гиперторможения гонадотропной функ ции гипофиза (ятрогенная форма); n органические поражения гипоталамогипофизарной области: — опухоли гипофиза; — синдром «пустого» турецкого седла; — послеродовой гипопитуитаризм.

553

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 554


Помимо «гинекологических» причин, ВА может развиться и при ряде экстрагени тальных заболеваний: n опухолях мозга; n психических заболеваниях; n хронических истощающих инфекциях; n заболеваниях или опухолях надпо чечников, щитовидной и поджелудоч ной желез.

554

В зависимости от уровня гонадотроп ных гормонов в сыворотке крови выде ляют: n гипогонадотропные аменореи; n нормогонадотропные аменореи; n гипергонадотропные аменореи. При всех формах ВА нарушения раз вития вторичных половых признаков нет.

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 555


Маточная форма вторичной аменореи Указатель описаний ЛС


Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Состояния, сопровождающиеся маточной формой ВА: n синдром Ашермана (внутриматочные синехии); n туберкулезный эндометрит; n синехии в цервикальном канале.

Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат

Этиология и патогенез Причины развития маточной формы ВА: n внутриматочные вмешательства (аборты, роды, опе рации); n криминальные аборты; n эндометрит неспецифической и туберкулезной эти ологии. Маточная форма ВА относится к нормогонадотроп ным аменореям, при которых циклическая гормо нальная функция яичников не нарушена. Эта форма аменореи наиболее часто развивается вследствие полной или частичной облитерации поло сти матки спайками (синехиями). Грубые фиброзносклеротические процессы в эндо метрии могут быть следствием туберкулезного эндо метрита.

Клинические признаки и симптомы Помимо отсутствия менструаций, пациентки могут предъявлять следующие жалобы циклического ха рактера: n боли внизу живота и в пояснице; n нагрубание молочных желез.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Необходимые методы обследования: n сбор анамнеза (обращают на себя внимание сведения о неоднократных внутриматочных вмешательст вах); n определение уровня бетасубъединицы хориониче ского гонадотропина (βХГ) в сыворотке крови (для исключения беременности); n трансвагинальное УЗИ;

555

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 556


гистерография; гистероскопия. При подозрении на эндометрит: n посев содержимого матки, полученного при аспирации или выскабливании, на специфические среды; n исключение туберкулеза других органов. n


n

Критерии эффективности лечения: n восстановление менструального цикла; n возможность беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику прово дят с другими формами ВА и аномалиями развития половых органов.


Побочные эффекты гормональных ЛС подробно описаны в I разделе этой книги.

Ошибки и необоснованные назначения

Лечение во всех случаях хирургическое. Рекомендуется гистерорезектоскопия в предполагаемые дни менструаций с иссе чением синехий. После оперативного вмешательства на протяжении 2—3 месяцев проводят цик лическую терапию эстрогенгестагенны ми ЛС:

Введение внутриматочных средств, кото рые сами могут способствовать образова нию синехий, при маточной форме ВА не целесообразно.

Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут (в первые после операции сутки 2—4 мг/сут), 21—28 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут (в первые после операции сутки 2—4 мг/сут), 21—28 сут

Зависит от степени поражения базально го слоя эндометрия. При восстановлении менструального цикла и наступлении беременности воз можны следующие осложнения: n самопроизвольные выкидыши; n преждевременные роды; n предлежание плаценты; n фетоплацентарная недостаточность; n кровотечение в послеродовом пе риоде. При полном поражении базального слоя эндометрия восстановление менструаций не происходит. В подобных случаях беременность воз можна с использованием суррогатной ма тери и яйцеклетки пациентки.

+ Дидрогестерон внутрь 20 мг 1 р/сут с 14х по 28е сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут с 14х по 28е сут.

Иногда внутриматочное вмешательст во, направленное на разрушение синехий, приходится проводить повторно. Если причиной заболевания является туберкулезная инфекция, то наблюдение и лечение проводятся у фтизиогинеколога.

556

Прогноз

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 557


Синдром резистентных яичников Указатель описаний ЛС Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Синдром резистентных яичников (СРЯ) — комплекс патологических симптомов, возникающий у женщин моложе 36—37 лет и характеризующийся вторичной аменорей, бесплодием, нормальным развитием вто ричных половых признаков, наличием макро и мик роскопически неизмененных яичников и высоким уровнем гонадотропинов в крови.

Эпидемиология СРЯ является причиной ВА в 2—10% случаев.

Этиология и патогенез Этиология и патогенез СРЯ до настоящего времени точно неизвестны. Эта форма ВА относится к гипергонадотропным аменореям. Существуют следующие теории развития этого со стояния: n аутоиммунная теория (эта форма аменореи может наблюдаться при таких аутоиммунных заболевани ях, как болезнь Хашимото, миастения, гипопарати реоидизм, аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и др. При гистоло гическом исследовании яичников пациенток с ауто иммунными заболеваниями может обнаруживаться лимфоцитарная инфильтрация в развивающихся фолликулах); n аномалии молекул фолликулостимулирующего гор мона (ФСГ) или мутации гена рецептора к ФСГ; n существование ингибитора связывания ФСГ с ре цепторами на клетках гранулезы; n влияние ятрогенных факторов: радиорентгеногра фии, цитотоксических ЛС, иммунодепрессантов.

Клинические признаки и симптомы Первая менструация, как правило, наступает своевре менно. Аменорея появляется через 5—10 лет после менар хе, однако у 84% пациенток отмечаются эпизодиче ские менструации, редкие «приливы» жара.

557

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 558


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основные диагностические критерии СРЯ: n вторичная аменорея; n эпизодические приливы и менструаль ноподобные выделения; n высокие уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке крови, нередко ЛГ > ФСГ; n низкий уровень эстрогенов сыворотки крови; n первая прогестероновая проба1 чаще положительная, вторая и третья про бы — отрицательные; n проба с эстрогенамигестагенами в цик лическом режиме2 положительная; n при УЗИ, лапароскопии яичники и матка средних размеров или несколь ко уменьшены, определяются фолли кулы; n в биоптатах яичников обнаружива ются примордиальные и преантраль ные фолликулы (лапароскопию с би опсией проводят при настоятельном желании женщины знать свой про гноз).

Дифференциальный диагноз Для исключения аденомы гипофиза необ ходима рентгенография черепа и турец кого седла, компьютерная томография (КТ) или МРТ. Необходимо проводить дифференци альную диагностику СРЯ с СИЯ (табл. 45.1).

Клинические рекомендации Для нормализации менструального цик ла, а также профилактики метаболиче ских нарушений до возраста 45—50 лет проводят комбинированную ЗГТ двух и трехфазными эстрогенгестагенными средствами: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

1 Прогестероновая


проба:

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут

Дидрогестерон внутрь 20 мг/сут, 14 сут.

Проба считается положительной, если после отмены ЛС возникает менструальноподобное кровотечение. Положительная проба позволяет исключить маточную форму аменореи и указы вает на достаточное количество эстрогенов. 2 Проба с эстрогенамигестагенами в цикличес ком режиме:

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 р/сут (до достижения толщины эндометрия по данным УЗИ 8—10 мм). Затем добавить дидрогестерон:

Дидрогестерон внутрь 20 мг/сут, 14 сут. Положительная проба — возникновение мен струальноподобного кровотечения после отмены ЛС (позволяет исключить маточную форму аме нореи и указывает на выраженный дефицит по ловых гормонов).

558



Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n улучшение самочувствия женщины; n улучшение качества жизни; n улучшение данных денситометрии и нормализации липидного спектра кро ви (если отмечались нарушения).

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 559


Таблица 45.1. Дифференциальная диагностика яичниковых форм вторичной аменореи Показатели

СРЯ

СИЯ

ВегетоJсосудистые нарушения

Отсутствуют или редкие

Выражены

Уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке крови

Повышены, ЛГ > ФСГ

Повышены, ФСГ > ЛГ

Прогестероновая проба

Положительная или отрицательная


Проба с гонадотропинами



Размеры яичников (при УЗИ)

Нормальные или уменьшены

Резко уменьшены

Фолликулярный аппарат

Определяется

Не определяется


зана, т.к. может привести к развитию ги перплазии и даже рака эндометрия.

Возможно нагрубание молочных желез, особенно в первые месяцы лечения.

Прогноз

Ошибки и необоснованные назначения Длительная монотерапия эстрогенами женщинам с сохраненной маткой не пока

Беременность возможна лишь при экс тракорпоральном оплодотворении с ис пользованием донорской яйцеклетки. Имеются единичные сообщения о бере менности, возникшей при лечении эстро генами или КПК.

559

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 560


Синдром истощения яичников Указатель описаний ЛС Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Синдром истощения яичников — комплекс патоло гических симптомов, обусловленных эстрогенной недостаточностью в результате преждевременного истощения фолликулярного аппарата яичников у женщин моложе 36—37 лет, у которых в прошлом были нормальные менструальная и репродуктивная функции.

Эпидемиология Частота СИЯ в популяции составляет менее 1%.

Этиология и патогенез СИЯ относится к гипергонадотропным аменореям. Этиология и патогенез этого заболевания изучены недостаточно. Существует несколько теорий развития СИЯ: n генетические аномалии, приводящие к гибели ово цитов и фолликулов, число которых уже при рожде нии уменьшено; n аутоиммунные нарушения (СИЯ может сочетаться с такими аутоиммунными заболеваниями, как систем ная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, апла зия тимуса); n вирусные инфекции, краснуха, гипо и авитамино зы, воздействие радиации и химических агентов в антенатальном периоде и раннем детстве; n дефекты структуры гонадотропинов. В результате воздействия одного или нескольких из перечисленных факторов в фолликулярном аппарате яичников преждевременно развиваются дегенератив ные изменения, приводящие к их «выключению» и, как следствие, эстрогендефицитному состоянию.

Клинические признаки и симптомы Первым симптомом СИЯ является ВА в возрасте мо ложе 36—37 лет. В дальнейшем появляются симптомы, характерные для климактерического периода. См. главы «Климактерический период и менопау за», «Урогенитальные расстройства в климак терическом периоде», «Остеопороз в постмено паузе».

560

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 561


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основные диагностические критерии СИЯ: n значительное повышение уровня гона дотропинов в сыворотке крови (особен но ФСГ); n резкое снижение содержания эстроге нов в сыворотке крови; n уменьшение размеров яичников и отсут ствие в них фолликулов (по данным УЗИ). Ценными для диагностики являются ла пароскопия с биопсией яичников (выяв ляются небольшого размера морщинис тые яичники, фолликулы отсутствуют). Однако диагноз СИЯ можно с уверенно стью поставить и без лапароскопии, на ос новании характерных клинических симп томов и указанных выше диагностиче ских критериев.

+


Пациентки с СИЯ подлежат обязатель ному диспансерному наблюдению до воз раста 45—50 лет.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n улучшение самочувствия женщины; n улучшение качества жизни; n улучшение данных денситометрии и нормализации липидного спектра кро ви (если отмечались нарушения).

Осложнения и побочные эффекты лечения Дифференциальный диагноз Следует проводить с СРЯ (табл. 45.1).

Побочные эффекты применения ЛС для ЗГТ приведены в I разделе этой книги.

Клинические рекомендации Показано назначение ЗГТ до возраста ес тественной менопаузы и затем по показа ниям. Предпочтение следует отдавать двух и трехфазным эстрогенгестаген ным ЛС в циклическом режиме:

Ошибки и необоснованные назначения Лечение, направленное на стимуляцию функции яичников, нецелесообразно, т.к. фолликулярный аппарат яичников истощен.


Прогноз

+


(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

У больных с СИЯ процесс необратим. Прогноз в отношении восстановления менструальной и репродуктивной функ ций неблагоприятный. Теоретически бе ременность возможна при экстракорпо ральном оплодотворении с использовани ем яйцеклетки донора. Лечение позволяет предотвратить раз витие остеопороза и преждевременное старение. Учитывая наследственную предраспо ложенность к этому заболеванию, дочерям пациенток с СИЯ следует рекомендовать беременность и роды в молодом возрасте.

561

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 562


Ятрогенные и аутоиммунные формы яичниковой аменореи Указатель описаний ЛС


Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат

Ятрогенные и аутоиммунные формы яичниковой аме нореи — очень редкая патология. В специальной литературе описано около 30 случаев изолированных аутоиммунных оофоритов.

Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Этиология и патогенез Все подобные ВА — гипергонадотропные. К числу аутоиммунных заболеваний, которые могут быть причиной ВА, относятся: n гипофункция надпочечников; n гипопаратиреоидизм; n гипофизит; n идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; n ревматоидный артрит; n миастения; n системная красная волчанка; n тиреоидиты; n витилиго; n алопеция; n врожденная аплазия тимуса и др. При аутоиммунных полиэндокринопатиях ВА может наблюдаться в 25—60% случаев. Однако роль аутоим мунных процессов в развитии яичниковой формы ВА требует уточнения, особенно в случаях изолированно го поражения яичников. Вмешательства, которые могут привести к разви тию ятрогенной формы яичниковой аменореи: n применение ГКС, антидепрессантов; n длительный прием гормональных контрацептивов; n применение лучевой и химиотерапии.

Клинические признаки и симптомы Специфические клинические проявления отсутствуют.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз можно предположить при наличии у больных с аменореей перечисленных аутоиммунных заболеваний.

562

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 563



Дифференциальный диагноз Следует проводить с другими видами ВА. или



В настоящее время признанной эффек тивной тактикой ведения пациенток с ау тоиммунной и ятрогенной формами яич никовой аменореи является экстракорпо ральное оплодотворение и ЗГТ: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут


Положительные эффекты применения ГКС при аутоиммунном поражении яич ников не доказаны.

+



Прогноз Прогноз при этих формах аменореи серь езен. Применение агонистов ГнРГ во время химиотерапии позволяет снизить риск развития в последующем яичниковой не достаточности.

563

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 564


Аменорея на фоне потери массы тела Указатель описаний ЛС


Эстрогены Эстрадиола валерат

Аменорея на фоне потери МТ наступает при так назы ваемой косметической диете. Эта форма аменореи относится к гипогонадотроп ным функциональным гипоталамогипофизарным ВА. Известно, что жировая ткань — место синтеза и метаболизма половых гормонов. Быстрая потеря 10— 15% жировой ткани может приводить к аменорее. Возможно, в развитии аменореи при потере МТ иг рает роль повышение концентрации в сыворотке кро ви лептина — белкового вещества, образующегося в адипоцитах и регулирующего пищевое поведение. Помимо диеты пациентки нередко используют диу ретические и/или аноректические средства, очисти тельные клизмы, искусственно вызванную рвоту и большие физические нагрузки, которые также могут оказывать отрицательный потенциирующий эффект.


Клинические признаки и симптомы Пациентки обычно скрывают факт соблюдения косме тической диеты и голодания. Как правило, это женщины с сильным волевым ха рактером, отличной учебой и стремлением к лидерству. На фоне продолжающейся потери МТ могут отме чаться гипотония, брадикардия, гипотермия, гипогли кемия. В случае вмешательства родственников нередко возникают конфликты в семье, агрессивность, бессон ница, депрессия. В последующем может развиться от вращение к пище, прием которой провоцирует рвоту. При продолжающейся потере МТ и отрицательной динамике психического состояния может развиться нервная анорексия — упорный, обусловленный пси хическим заболеванием отказ от приема пищи, сопро вождающийся исхуданием и другими симптомами го лодания.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностические критерии аменореи на фоне поте ри МТ: n данные анамнеза (совпадение появления аменореи с потерей МТ);

564

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 565


данные физикального обследования (резкая худоба, сухая кожа, дряблые молочные железы); n снижение уровней ЛГ, ФСГ и эстрадио ла в сыворотке крови; n уменьшение размеров матки по данным УЗИ. Размеры яичников по данным УЗИ не из менены, фолликулярный аппарат сохра нен. Проба с прогестагенами может быть по ложительная или отрицательная в зави симости от длительности аменореи и сте пени гипоэстрогении. Проба с эстрогенамигестагенами — положительная. n

Дифференциальный диагноз При нервной анорексии необходимо про водить дифференциальную диагностику с шизофренией.

или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипроге стерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +


Для оценки возможного самостоятель ного восстановления цикла терапия отме няется через 2—3 месяца.

Оценка эффективности лечения Клинические рекомендации Рекомендуются полноценное питание (2000—2500 ккал/сут), витаминотерапия (особенно витаминами групп В, С, Е). В отсутствие эффекта на фоне восста новления МТ и витаминотерапии пока зана комбинированная циклическая ЗГТ в течение 2—3 месяцев:

Критерий эффективности лечения — восстановление менструального цикла.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты ЗГТ описаны в I разделе этой книги.


Прогноз

+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут

Прогноз для восстановления регулярных менструальных циклов и генеративной функции благоприятный.

565

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 566


Стрессовая аменорея Указатель описаний ЛС


Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Стрессовая (психогенная) аменорея относится к гипо гонадотропным аменореям. Патогенез развития этого состояния представлен на рисунке 45.1.

Гонадотропины Гонадотропин хорионический Менотропины

Клинические признаки и симптомы


Единственным проявлением заболевания является аменорея.


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз не представляет затруднений изза чет кой связи наступления аменореи со стрессовой си туацией. Диагностические критерии стрессовой аменореи: n низкие уровни гонадотропинов и эстрогенов в сыво ротке крови; n часто повышенная концентрация кортизола и АКТГ в сыворотке крови; n проба с эстрогенгестагенами — положительная, с гестагенами может быть как положительной, так и отрицательной.

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику следует проводить с другими формами ВА.

Клинические рекомендации Необходимо устранить стрессовый фактор или сни зить реакцию на него (консультация психотерапевтом, применение «малых» транквилизаторов). При длительном отсутствии менструаций (более 6 месяцев) показано применение комбинированной циклической низкодозированной ЗГТ, длительность которой в среднем составляет 2—3 месяца: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +


566

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 567


Рис. 45.1. Патогенез стрессовой аменореи

Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипро гестерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

+


Для восстановления фертильности по казана терапия, стимулирующая гипота ламогипофизарную систему — агонисты ГнРГ в импульсном режиме или гонадо тропины: Менотропины в/м 150—300 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструальноподобной реакции.

567

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 568


Начальная доза зависит от выраженно сти гонадотропной недостаточности. Адекватность дозы оценивается по ди намике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фоллику лов дозу повышают на 75 МЕ, при слиш ком быстром росте — снижают на 75 МЕ. Введение ЛС продолжают до образова ния зрелых фолликулов диаметром 18— 20 мм, затем: Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла: Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—3 р/сут, 10—12 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут, или в/м 1 мл 2,5% рра 1 р/сут, 10—12 сут.

568

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — восстановление менструального цикла.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты ЗГТ подробно описаны в I разделе этой книги.

Прогноз Прогноз, как правило, благоприятный и во многом зависит от длительности воздей ствия стрессового фактора, психологиче ских особенностей личности пациента и исходного состояния здоровья.

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 569


Аменорея спортсменок Указатель описаний ЛС



Аменорея у спортсменок и балерин относится к гипо гонадотропным. При этой форме аменореи наблюдается сочетание двух факторов: психогенного и дефицита МТ.


Клинические признаки и симптомы Клинические проявления подробно описаны в под главе «Аменорея на фоне потери массы тела».

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз не представляет затруднений с учетом заня тий и стиля жизни пациенток: физические, психиче ские нагрузки и дефицит питания. При лабораторных и инструментальных исследова ниях отмечается: n снижение в сыворотке крови уровней гонадотропи нов, эстрогенов, трийодтиронина и тироксина; n повышение в сыворотке крови концентрации АКТГ, кортизола и гормона роста; n пробы с эстрогенгестагенами и ГнРГ положи тельные; n органические изменения гипоталамогипофизарной зоны при МРТ отсутствуют.

Дифференциальный диагноз Прежде всего необходимо исключать органическое поражение гипоталамогипофизарной зоны как при чину развития ВА.

Клинические рекомендации Основное место в лечении этого вида аменореи при надлежит изменению стиля жизни (восстановление МТ, снижение физических нагрузок). Показан прием «малых» транквилизаторов, низко дозированная ЗГТ после восстановления МТ: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +

569

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 570


+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут

Для восстановления фертильности по казано использование стимулирующих овуляцию средств.


или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

Критерий эффективности лечения — восстановление менструального цикла.

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут



Побочные эффекты ЗГТ описаны в I разделе этой книги.

+


570

Прогноз Прогноз, как правило, благоприятный.

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 571


Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза Указатель описаний ЛС Агонисты дофаминовых рецепторов Бромокриптин Каберголин Хинаголид Антиэстрогены Кломифен Гонадотропины Гонадотропин хорионический Менотропины

Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (СГГФГ) — отсутствие менструации в те чение более чем 3 месяцев после отмены КПК, агони стов ГнРГ, даназола или в течение 10—12 месяцев по сле последней инъекции депоформы медроксипро гестерона.

Эпидемиология Факторы, предрасполагающие к развитию СГГФГ: n позднее менархе; n длительная дисфункция яичников (в анамнезе); n одновременный прием с гормональными средствами ЛС фенотиазинового ряда, резерпина, антидепрес сантов и наркотиков.

Этиология и патогенез У 90% женщин с СГГФГ выявляются уменьшенные размеры турецкого седла, а следовательно, и умень шен в размерах гипофиз, который, повидимому, бо лее чувствителен к тормозящему воздействию раз личных ЛС, что может проявляться гиперторможени ем его функции.

Клинические признаки и симптомы Основным симптомом СГГФГ является ВА после от мены вышеуказанных ЛС, клинические признаки эст рогендефицитных состояний («приливы», гипергидроз и пр.) отсутствуют.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Решающее значение в постановке диагноза СГГФГ принадлежит анамнестическим данным о применении ЛС, тормозящих секрецию гонадотропинов. Диагностические критерии СГГФГ: n уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола в сыворотке крови сни жены;

571

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 572


n

n

n

n

уровень пролактина в сыворотке крови нередко незначительно повышен; проба с гестагенами может быть как по ложительной, так и отрицательной; проба с эстрогенгестагенами, как пра вило, положительная; по данным УЗИ половых органов матка и яичники не изменены или уменьшены в размерах.

Дифференциальный диагноз Для исключения аденомы гипофиза пока зана рентгенография турецкого седла, при необходимости — КТ или МРТ.

Клинические рекомендации При СГГФГ патогенетически обосновано назначение ЛС, индуцирующих овуля цию. Кломифен более эффективен при нор мальном и незначительно сниженном уровне эндогенных эстрогенов: Кломифен внутрь 50—150 мг 1 р/сут с 5го по 9й день менструального цикла, 1—3 мес.

Лечение можно начинать и с гонадотро пинов, особенно для восстановления фер тильности: Менотропины в/м 150—300 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструальноподобной реакции.

Начальная доза зависит от выраженно сти гонадотропной недостаточности. Адекватность дозы оценивается по ди намике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолли кулов дозу повышают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ. Введение ЛС продолжают до образова ния зрелых фолликулов диаметром 18— 20 мм, затем: Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.

При аменореегалакторее показано на значение ЛС, тормозящих секрецию ПРЛ. Терапию продолжают в среднем

572

6 месяцев после стойкого снижения уров ня пролактина. ЛС выбора: Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходи мости дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходи мости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут).

Альтернативные ЛС: Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).

Имеются сведения об успешном приме нении при этой форме аменореи внутри маточных контрацептивов.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n восстановление менструального цикла; n восстановление фертильности.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты ЛС, применя ющихся при лечении СГГФГ, подроб но описаны в I разделе этой книги.

Прогноз Прогноз благоприятный. У большинства пациенток менструальные циклы восста навливаются самостоятельно, без лече ния, а около 30% пациенток нуждаются в комплексном лечении. При выраженном торможении (уровни гонадотропинов на грани чувствительно сти метода) реакция эндометрия на про гестерон и циклическую гормонотерапию

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 573


может отсутствовать, что, возможно, свя зано с атрофическими изменениями эн дометрия или нечувствительностью его к гормонотерапии.

Реальной профилактикой СГГ являет ся тщательный отбор женщин перед на значением эстрогенгестагенных ЛС с контрацептивной и лечебной целью.

573

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 574


Опухоли гипофиза Указатель описаний ЛС



Опухоли гипофиза, расположенные внутри турецкого седла («интраселярные») и в области, прилежащей к турецкому седлу («параселярные»), могут приводить к гипофизарной недостаточности и как следствие — развитию ВА.


Клинические признаки и симптомы Непостоянными клиническими проявлениями таких опухолей помимо ВА могут быть головные боли или офтальмологические симптомы.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Наиболее информативным методом диагностики яв ляется МРТ с использованием контрастного вещества, которая в подавляющем большинстве случаев позво ляет выявлять опухоль, судить о ее топографии и предполагать ее гистологические особенности.

Дифференциальный диагноз Следует проводить с другими опухолями головного мозга, синдромом «пустого» турецкого седла.

Клинические рекомендации Лечение должно осуществляться совместно нейрохи рургом, эндокринологом и гинекологом. Вопрос о необходимости хирургического лечения решает нейрохирург. В последующем показана ЗГТ: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +



574

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 575



n

n

уменьшение выраженности клиниче ских симптомов; восстановление менструального цикла.




Побочные эффекты ЗГТ подробно описаны в I разделе этой книги.

По показаниям: ГКС и гормоны ЩЖ.

Прогноз Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения:

Прогноз сложный. Зависит от стабильности или прогрес сирования процесса.

575

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 576


Синдром «пустого» турецкого седла Указатель описаний ЛС Эстрогены Эстрадиола валерат Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Если гипофиз не заполняет турецкое седло, то в остав шееся пространство проникает выступ оболочек моз га, наполненный цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ), и оно становится как бы продолжением суб арахноидального пространства. Такое нарушение на зывают «пустым» турецким седлом.

Эпидемиология При аутопсиях «пустое» турецкое седло выявляют в 5% случаев, из них в 85% — у женщин. Частота галактореи аменореи при «пустом» турецком седле равна 4—16%.

Классификация Выделяют первичный и вторичный синдром «пусто го» турецкого седла.

Этиология и патогенез Первичный синдром «пустого» турецкого седла обус ловлен врожденным дефектом диафрагмы седла, от крывающим доступ ЦСЖ в турецкое седло. Физиоло гические перепады давления ЦСЖ деформируют ги пофиз и постепенно приводят к расширению турецко го седла. Внутричерепная гипертензия повышает риск расширения турецкого седла. Первичный синдром «пустого» турецкого седла наиболее часто выявляют у женщин среднего возраста, страдающих ожирением. Вторичный синдром «пустого» турецкого седла развивается вследствие сокращения размеров или разрушения увеличенного гипофиза. Причины воз никновения вторичного «пустого» турецкого седла: n частые беременности; n патологические роды; n арахноидиты, арахноидальные кисты; n инфаркт гипофиза; n некроз гранулем, гуммы гипофиза; n некроз при кровоизлияниях в аденомы гипофиза. При первичном синдроме «пустого» турецкого седла функция гипофиза, как правило, не нарушена. Изред ка у пациенток с этим вариантом синдрома наблюда ется гипофизарная недостаточность, причина разви тия которой — сдавление ножки гипофиза, наруша ющее транспорт либеринов из гипоталамуса в гипофиз.

576

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 577



Клинические признаки и симптомы +

Клиническая картина гетерогенна и зави сит от поражения тех или иных тропных функций аденогипофиза. Нарушение эндокринных функций на блюдается почти у 2/3 пациенток: n ВА — гипогонадотропный гипогона дизм (70%); n недостаточность соматотропного гормо на (50%); n несахарный диабет (11%); n нарушение тиреотропной и адренокор тикотропной функции (6%).


(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипроге стерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Поскольку возможно сочетание «пустого» седла и аденомы, необходима ежегодная МРТ головного мозга с контрастным ве ществом.

+


Оценка эффективности лечения Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику следует проводить с опухолями гипофиза.

Клинические рекомендации Лечение назначается в зависимости от характера эндокринных нарушений. Пациентки нуждаются в наблюдении эндокринолога, нейрохирурга, гинеко лога. При гипогонадотропном гипогонадиз ме показана комбинированная цикличе ская низкодозированная ЗГТ половыми гормонами до возраста менопаузы:

Критерии эффективности лечения: n уменьшение выраженности клиниче ских симптомов; n восстановление менструального цикла.


Прогноз Прогноз сложный, зависит от стабильно сти или прогрессирования процесса.

577

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 578


Послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана) Указатель описаний ЛС Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Эпидемиология Истинная частота этой патологии неизвестна, по скольку она может протекать в стертой форме, под «маской» гипофункции ЩЖ или даже вегетативно сосудистой дистонии по гипотоническому типу. Часто та клинически проявляющего заболевания составляет 0,1%, но после массивных послеродовых или пост абортных кровотечений достигает 40%. Совершенствование акушерской помощи и борьбы с кровопотерей в родах снизило частоту синдрома Ши хана, который в наше время является большой редко стью.

Этиология и патогенез Синдром Шихана развивается вследствие некроти ческих изменений в гипофизе, возникающих на фо не спазма или внутрисосудистого свертывания кро ви в сосудах передней доли гипофиза вследствие тя желого гестоза, кровотечений или бактериального шока при родах или аборте. Развивающийся в ре зультате этого дефицит гонадотропных гормонов, ТТГ и АКТГ обусловливает характерную клиниче скую картину.

Клинические признаки и симптомы Характерным признаком синдрома Шихана считают отсутствие нагрубания молочных желез после родов и агалактию. Дефицит гонадотропных гормонов приводит к ВА или олигоменорее. В случае дефицита ТТГ развивается вторичный гипотиреоз, а снижение выработки АКТГ приво дит к вторичной недостаточности надпочечников c дефицитом глюкокортикоидов, что проявляется тошнотой, рвотой и ортостатической гипотонией. Отмечаются также гипогликемия и гипогликеми ческий тип гликемической кривой при нагрузке глюкозой.

578

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 579


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основополагающим моментом в диагнос тике синдрома Шихана является связь начала заболевания с кровотечением или септическим шоком при родах или аборте. При лабораторном исследовании выяв ляют разные степени снижения в сыво ротке крови уровня ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ, эстрадиола, кортизола, трийодтиронина и тироксина. При введении тропных гормонов соот ветственно повышается уровень перифе рических гормонов в крови.

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику с аддисоновой болезнью, микседемой, нервной анорексией, опухо лью гипофиза.

Клинические рекомендации В зависимости от клинических проявле ниях назначается заместительная тера пия соответствующими гормонами. При аменорее или олигоменорее реко мендуется ЗГТ половыми гормонами:

+


Показано наблюдение эндокринологом и акушеромгинекологом. Больных с тяжелой формой синдрома Шихана лечат только в условиях эндо кринологического стационара.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n уменьшение выраженности клиниче ских симптомов; n восстановление менструального цикла.


Прогноз Зависит от своевременности начала те рапии.



+


(после окончания курса) Эстрадиола валерат/медроксипроге стерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

1. Сметник В.П. Акуш. гин., 1986; 5: 61—64. 2. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. М.: МИА, 2003. 3. Сметник В.П., Фанченко Н.Д., Хдайб Ф. Акуш. гин., 1990; 6: 29—31. 4. Aittomaki K., Dieguez Lucena J.L., Pakarien P., et al. Cell 1995; 82: 959—967. 5. Ataya K., Rao L.V., Lawrence E., Kimmel R. Biol Reprod 1995; 52: 365—372. 6. Ataya K., Rydyn E., RamahiAtaya A., Orton C.G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 790 с. 7. Betterle C., Rossi A., Daela Peria S., et al. Clin. Endocrinol. 1993; 39: 35—43. 8. Blumenfeld Z. In: Advances in Gynecol. Endocrinol. A.R. Genazzani, F. Petraglia,

579

03Glava_45_553-580.qxd

22.09.2005

14:51

Page 580


P.G. Artini, еditors. The Parthenon Pub lishing Group 2002; 151—167. 9. Blumenfeld Z., Avivi I., Linn S., et al. Hum. Reprod. 1996; 11: 1620—1626. 10. Cramer D.W., Goldstein D.P., Fraer C., et al. Mol. Hum. Reprod. 1992; 2: 145 с.

580

11. Fenichel P. In: Advances in Gynecol. Endocrinol. A.R. Genazzani, F. Petraglia, P.G. Artini, еditors. The Parthenon Publishing Group 2002; 143—148. 12. Hoeck A., Schoemaker J., Drexhage H.A. Endocrin. Rev. 1997; 18: 107—134.

03Glava_46_581-586.qxd

22.09.2005

17:05

Page 581

Глава 46. Гиперплазия эндометрия

Глава 46. Гиперплазия эндометрия Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Гестагены Гидроксипрогестерон** Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995 Медроксипрогестерон Норэтистерон** Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35 . . . . . . . . . . . . . .950 ЛС с антигонадотропным действием Гестринон Даназол

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .583 Простая гиперплазия эндометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .584 Простая рецидивирующая гиперплазия эндометрия . . . . . . .584 Простая гиперплазия эндометрия в сочетании с миомой матки и/или аденомиозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .584 Аденоматозная и атипическая гиперплазия эндометрия . . . .584

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — нефизиологическая пролиферация эндометрия, сопровождающаяся струк турной перестройкой железистого и в меньшей сте пени стромального компонентов эндометрия.

Эпидемиология Эпидемиологические данные о частоте ГЭ отсутству ют; по данным обращаемости частота ГЭ варьирует в зависимости от формы и возраста пациенток от 10 до 30%. Наиболее часто ГЭ выявляют у женщин в возрас те 45—55 лет. Факторы, предрасполагающие к развитию ГЭ: n раннее менархе и поздняя менопауза; n эстрогенпродуцирующие опухоли яичников; n заболевания, приводящие к нарушениям функции яичников и сопровождающиеся ановуляцией (синд ром поликистозных яичников (СПКЯ), ожирение, сахарный диабет 2го типа); n терапия тамоксифеном; n заместительная терапия эстрогенами.

Классификация Классификация ГЭ основана на структурных и цито логических изменениях эндометрия. Выделяют следующие формы: n гиперплазия без атипии: — простая; — сложная (аденоматозная); n атипическая гиперплазия: — простая; — сложная (аденоматозная).

Этиология и патогенез Эндометрий представляет собой гормоночувствитель ную ткань, находящуюся под влиянием эстрогенов

581

03Glava_46_581-586.qxd

22.09.2005

17:05

Page 582


и прогестерона. Эстрогены оказывают ми тогенный эффект на эндометрий, обеспе чивая его рост и пролиферацию, прогес терон — антипролиферативное действие. В развитии ГЭ играет роль как абсолют ная, так и относительная гиперэстрогения, проявляющаяся длительным воздействи ем эстрогенов на фоне недостатка прогес терона. В ряде случаев ГЭ возникает и в от сутствие явных гормональных нарушений, возможно являясь результатом наруше ния взаимодействий гормонов с рецептора ми, избыточного локального влияния фак торов роста, таких как инсулиноподобный, эпидермальный и трансформирующий. Есть основания полагать, что возникно вение ГЭ может быть связано с ингибиро ванием апоптоза. Гиперплазия может развиваться в ба зальном и функциональном слоях эндо метрия, быть диффузной и очаговой.

Клинические признаки и симптомы Основным клиническим симптомом ГЭ являются маточные кровотечения: n у 60—70% пациенток отмечаются нару шения менструального цикла в виде за держек менструаций от 1 до 3 месяцев (олигоменорея), сменяющихся длитель ными кровянистыми выделениями из половых путей различной интенсивно сти (менометроррагии); n реже, преимущественно у женщин без метаболических нарушений, ГЭ может проявляться циклическими маточными кровотечениями, возникающими в дни менструации и продолжающимися бо лее 7 дней (меноррагии); n примерно в 20—25% случаев ГЭ прояв ляется кровотечениями на фоне анову ляторного нерегулярного менструаль ного цикла; n в 5—10% случаев кровотечения возни кают на фоне аменореи — отсутствия самостоятельных менструаций (мет роррагии). Характер нарушений менструального цикла не зависит от выраженности про лиферативных изменений эндометрия.

582

Крайне редко ГЭ может наблюдаться на фоне регулярного менструального цикла, клинически не проявляясь кровотечения ми, и быть диагностированной при УЗИ органов малого таза. У 60—70% пациенток с ГЭ имеется ожирение различной степени выражен ности, сопровождающееся метаболиче скими нарушениями в виде гиперинсули немии и дислипидемии. У 70—75% пациенток с ГЭ и ожирением определяются клинические признаки ви рилизации. В отсутствие ожирения эти признаки наблюдаются примерно в 2,5 ра за реже, тогда как почти в 2 раза чаще от мечается: n вторичное бесплодие; n невынашивание беременности; n хронические воспалительные заболева ния внутренних половых органов; n пролиферативные процессы в миомет рии (аденомиоз или эндометриоз внут ренних половых органов, миома матки) и молочных железах (мастопатия).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Необходимые методы исследования: n тщательный анализ данных анамнеза, выяснение особенностей клинического течения заболевания и характера нару шений менструального цикла; n определение уровней ЛГ, ФСГ, эстра диола, тестостерона, ГСПГ, прогестеро на в сыворотке крови (особенно при по дозрении на СПКЯ); n трансвагинальное УЗИ в первую фазу (на 5—7й день) менструального цикла позволяет оценить толщину и структуру эндометрия, а также состояние миомет рия и яичников (толщина эндометрия более 7 мм, неоднородная его структура с эхогенными включениями позволяют сделать предположение о наличии ГЭ). В случае длительного кровотечения УЗИ проводят независимо от дня мен струального цикла; n гистеросальпингография может при меняться для уточнения характера внутриматочной патологии (ГЭ, по

03Glava_46_581-586.qxd

22.09.2005

17:05

Page 583


n

n

лип эндометрия или внутриматочные синехии), а также для исключения аде номиоза; вакуумаспирация эндометрия с по следующим морфологическим исследо ванием (допустима на амбулаторном этапе обследования при подозрении на патологию эндометрия); гистероскопия, раздельное диагности ческое выскабливание с морфологиче ским исследованием соскобов эндомет рия является «золотым стандартом» диагностики, позволяет верифициро вать наличие и характер ГЭ: — простая ГЭ: слизистая оболочка те ла матки с многочисленными, нерав номерно распределенными железа ми различной формы и величины (включая кистознорасширенные), цитогенным характером стромы, за стойным полнокровием, преимуще ственно в поверхностном слое эндо метрия; — сложная (аденоматозная) ГЭ ха рактеризуется структурной пере стройкой железистого компонента. Железы многочисленные, «ветвя щиеся»; структурнофункциональ ные особенности эпителия (проли феративного типа) маточных же лез не отличаются от таковых при простой ГЭ; строма богата клеточ ными элементами, отмечается рас сеянная инфильтрация лейкоци тами, на отдельных участках опре деляется отек, кровеносные сосуды местами закрыты фибриновыми тромбами; — простая атипическая ГЭ: железис тый эпителий 2, 3, 4рядный, мес тами с папиллоподобными выроста ми; строма плотная за счет повы шенного содержания коллагеновых волокон, с отеком, инфильтрацией лимфоцитами; кровеносные сосуды с явлениями стаза, атипические клет ки железистого эпителия отсутст вуют; — сложная атипическая ГЭ: железы, преимущественно причудливого ха рактера, располагаются близко друг к другу; железистый эпителий имеет

n

n

признаки атипии, строма представ лена узкими прослойками соедини тельной ткани, кровеносные сосуды чаще тонкостенные, отдельные — с фибриновыми тромбами; лапароскопия с биопсией или клино видной резекцией яичников для выяс нения их морфологического состояния (при рецидивирующей ГЭ); маммография (учитывая высокую час тоту пролиферативных процессов в мо лочных железах).

Дифференциальный диагноз Маточные кровотечения, обусловленные ГЭ, следует дифференцировать от маточ ных кровотечений, обусловленных дру гой внутриматочной патологией: n полипами эндометрия; n хроническим эндометритом; n раком эндометрия; n подслизистой миомой матки; n аденомиозом.

Клинические рекомендации Предлагаемые в настоящее время подхо ды к терапии ГЭ включают: n фармакотерапию, направленную на нор мализацию состояния эндометрия и ре гуляцию ритма менструаций; n хирургическое лечение (аблация эндо метрия и гистерэктомия). Метод лечения определяют после полу чения результатов гистологического ис следования соскобов эндометрия и эндо цервикса. Метод лечения определяется: n формой ГЭ; n возрастом пациентки; n клиникопатогенетическим вариан том ГЭ: — наличием или отсутствием метабо лических нарушений; — характером течения заболевания (числом рецидивов); — наличием пролиферативного процес са в миометрии (миомы и аденомиоза); n сопутствующей экстрагенитальной па тологией.

583

03Glava_46_581-586.qxd

22.09.2005

17:05

Page 584


Показания к оперативному лечению: n неэффективность консервативной те рапии при предраковых состояниях эн дометрия; n рецидивирование предраковых процес сов эндометрия; n противопоказания к гормональной те рапии; n аденоматозная или атипическая ГЭ в пери и постменопаузе. Альтернативой гистерэктомии является аблация эндометрия, цель которой — разрушение функционального и базаль ного слоев эндометрия. Основное место в лечении ГЭ принад лежит гормональной терапии, оказыва ющей как местное воздействие на эндо метрий, направленное на подавление пролиферации клеток слизистой обо лочки матки, так и центральное дейст вие, состоящее в ингибировании секре ции гонадотропинов в гипофизе, приво дящее к торможению стероидогенеза в яичниках. При лечении ГЭ применяют ЛС следу ющих групп: n гестагены; n монофазные КПК; n ЛС с антигонадотропным действием; n агонисты ГнРГ.

по 25й день менструального цикла, 6 мес или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 6 мес или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 6 мес.

Простая рецидивирующая гиперплазия эндометрия Основу лечения составляет терапия гес тагенами: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 6 мес или Норэтистерон внутрь 5 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 6 мес или Прогестерон внутрь 300—400 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менстру ального цикла, 6 мес.

Простая гиперплазия эндометрия в сочетании с миомой матки и/или аденомиозом

Простая гиперплазия эндометрия

У таких больных показано применение агонистов ГнРГ:

Для лечения простой гиперплазии эндо метрия применяют гестагены или КПК (у женщин репродуктивного возраста):

Бусерелин, спрей, 150 мг в каждую нозд рю 3 р/сут со 2го дня менструаль ного цикла, 6 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес.

Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 14го дня менструального цикла 14 сут, 6 мес или Норэтистерон внутрь 5 мг 1 р/сут с 16го дня менструального цикла 10 сут, 6 мес или Прогестерон (в микрогранулах) внутрь 300—400 мг 1 р/сут с 14го дня мен струального цикла 14 сут, 6 мес или Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 6 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 5го

584

Аденоматозная и атипическая гиперплазия эндометрия Проводят гестагенотерапию, применяют ЛС с антигонадотропным действием или агонисты ГнРГ:

03Glava_46_581-586.qxd

22.09.2005

17:05

Page 585


Бусерелин, спрей, 150 мг в каждую нозд рю 3 р/сут со 2го дня менструаль ного цикла, 6 мес или Гестринон внутрь 2,5 мг 2 р/нед со 2—4го дня менструального цикла непрерывно, 6 мес или Гидроксипрогестерон в/м 250—500 мг 2 р/нед, 6 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Даназол внутрь 400—600 мг 1 р/сут со 2—4го дня менструального цикла непрерывно, 6 мес или Левоноргестрел, внутриматочная система1, ввести в полость матки на 4—6й день менструального цикла, однократно или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Медроксипрогестерона ацетат в/м 150—500 мг 1 р/нед, 6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес.

При положительном результате лече ния после окончания основного курса те рапии последующая тактика должна быть направлена на нормализацию рит ма менструаций и профилактику реци дивов заболевания. С этой целью могут быть длительно (возможно в течение не скольких лет) использованы КПК или ге стагены во 2ю фазу менструального цикла под контролем состояния эндо и миометрия. Необходимы динамическое трансваги нальное УЗИ и ежегодный вакуумкюре таж эндометрия. В отсутствие или при неполном морфо логическом эффекте от терапии реко мендовано продолжение курса лечения еще на 6 месяцев с последующей гисте роскопией и диагностическим выскабли ванием.

1 Внутриматочная

система — Тобразный стер жень с контейнером, содержащим 52 мг лево норгестрела; корпус контейнера с гормоном покрыт полидиметилсилоксановой мембра ной, которая регулирует выделение левонор гестрела в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг/сут. (Примеч. ред.)

Оценка эффективности лечения Эффективность гормонотерапии оцени вают по морфологическому состоянию эн дометрия после проведенного курса фар макотерапии (контрольная гистероско пия с раздельным диагностическим вы скабливанием).

Осложнения и побочные эффекты лечения Гестринон, даназол, левоноргестрел и но рэтистерон дают анаболический и незна чительный андрогенный эффект; их следу ет с осторожностью назначать пациенткам с признаками вирилизации, метаболичес кими нарушениями, в частности при ожи рении, а также женщинам старше 45 лет. Агонисты ГнРГ вызывают выраженное снижение уровня эстрогенов, в связи с чем могут возникать: n вазомоторные симптомы; n психоэмоциональные нарушения, схо жие с проявлениями климактерическо го синдрома; n снижение минеральной плотности кост ной ткани при лечении более 6 месяцев. Для купирования указанных нарушений дополнительно можно назначать ЗГТ, не снижающую основной эффект ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения Ошибочной является тактика выскабли вания гиперплазированного эндометрия без последующей гормонотерапии. Часто пациентки получают неадекват ное лечение — назначение циклического режима гормонотерапии при аденоматоз ной или атипической ГЭ.

Прогноз ГЭ является одной из основных причин эндокринного бесплодия у женщин. Ати пическая гиперплазия относится к пред раковым состояниям эндометрия.

585

03Glava_46_581-586.qxd

22.09.2005

17:05

Page 586


Риск развития рака эндометрия: при простой ГЭ — 1—3%; n при аденоматозной ГЭ — 3—10%; n при простой атипической ГЭ — 10—20%; n при сложной атипической ГЭ — 22— 57% (по некоторым данным до 80%). При лечении агонистами ГнРГ полный морфологический эффект в виде исчез новения любой формы ГЭ отмечается в 85—95% случаев, при лечении КПК (в ча стности, при использовании этинилэстра диола/ципротерона — примерно в 80%), при назначении депоформы медрокси прогестерона — в 75—79% случаев. n

Литература 1. Bergeron C., Nogales F.F., Masseroli M., et al. A multicentric, European study testing the reproductibility of the WHO classifica tion of endometrial hyperplasia with pro posal of a simplified working classifica tion for biopsy and curettage specimens. Am. J. Surg. Pathol. 1999; 23: 1102—1108. 2. Jadoul P., Donnez J. Conservative treat ment may beneficial for young women

586

with atypical endometrial hyperplasia or adenocarcinoma. Fertil. Steril. 2003; 80: 1315—1323. 3. Kaku T., Yoshikawa H., Tsuda H., et al. Conservative therapy for adenocarcino ma and atypical endometrisl hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome. Cancer. Lett. 2001; 167: 39—48. 4. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A Longterm study of «untreated» hyper plasia in 170 patients. Cancer. 1985; 56: 403—412. 5. Mazur M., Kurman R.J. Endometrial hy perplasia and epithelial cytoplasmic change. In: Diagnosis of endometrial biop sies and curettings. New York: Springer Verlag 1996; 160—183. 6. Scully R.E., Bonfiglio T.A., Kurman R.J., et al. Uterine corpus. In: Histological ty ping of female genital tract tumors. New York: Springer Verlag 1994; р. 13. 7. Widra E.A., Dunton C.J., McHugh M. Endometrial Hyperplasia and the risk of carcinoma. Int. J. Gynecol. Cancer. 1995; 5: 233—235.

03Glava_47_587-592.qxd

22.09.2005

17:05

Page 587

Глава 47. Гиперпролактинемия

Глава 47. Гиперпролактинемия Указатель описаний ЛС Агонисты дофаминовых рецепторов Бромокриптин Каберголин Хинаголид Растительные препараты Прутняка обыкновенного плодов экстракт

Пролактин — гормон передней доли гипофиза, сти мулирующий процессы лактации и влияющий на ре продуктивную функцию женщины. Гиперпролактинемия (ГП) — повышение уровня пролактина в сыворотке крови. Синдром гиперпролактинемии (синдром галакто реи—аменореи) — сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла и галактореей.

Эпидемиология Распространенность ГП составляет 17 случаев на 1000 населения. ГП выявляют у 15—30% женщин с вторичной аменореей/олигоменореей, приблизи тельно в 30—70% случаев галактореи/бесплодия. В клиниках планирования семьи ГП выявляют в 5% случаев.

Классификация В зависимости от причин, приведших к ГП, выделяют: n физиологическую ГП; n патологическую ГП; n ГП, вызванную приемом ЛС.

Этиология и патогенез К физиологической ГП приводят: n физические упражнения; n медицинские манипуляции (венопункция и др.); n сон; n гипогликемия; n психологический стресс; n беременность; n кормление грудью (акт сосания); n раздражение соска молочной железы; n половой акт; n прием белковой пищи. Причинами патологической ГП являются: n заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса: — опухоли (глиома, менингиома, краниофарингио ма и пр.); — инфекции (менингит, энцефалит и др.);

587

03Glava_47_587-592.qxd

22.09.2005

17:05

Page 588


— гранулематозные и инфильтратив ные процессы (саркоидоз, гистиоци тоз, туберкулез и пр.); — травмы (разрыв ножки гипофиза, кровоизлияние в гипоталамус, бло када портальных сосудов ножки ги пофиза, нейрохирургические вмеша тельства, лучевые воздействия); n поражение гипофиза: — пролактинома (микро, макроаде нома); — смешанная соматотропнопролак тинсекретирующая аденома; — другие аденомы гипофиза (сомато тропинома, кортикотропинома, ти ротропинома, гонадотропинома, гор мональнонеактивная аденома); — синдром «пустого» турецкого седла; — краниофарингиома; — интраселлярная герминома, киста гипофиза, менингиома, киста карма на Ратке; n другие заболевания: — первичный гипотиреоз; — недостаточность надпочечников; — синдром поликистозных яичников; — эктопическая продукция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндоме трием); — опухоли, продуцирующие эстрогены; — врожденная дисфункция коркового вещества надпочечников; — хроническая почечная недостаточ ность; — цирроз печени; — опоясывающий герпес. ЛС, приводящие к ГП: n амфетамины; n антагонисты кальция; n блокаторы гистаминовых (H ) рецеп 2 торов; n галлюциногены; n метилдопа; n нейролептики групп фенотиазина, бу тирофенона, тиоксантена, бензамидов; n противорвотные средства; n резерпин; n опиаты, кокаин; n трицикцилические антидепресанты; n эстрогены. Основные патогенетические механизмы развития патологической ГП:

588

повышенная секреция пролактина гор монпродуцирующими опухолями ги пофиза; n нарушение дофаминергического инги бирующего контроля секреции пролак тина гипоталамусом; n стимуляция секреции пролактина ТТГ, ГнРГ, ацетилхолином, серотонином, эн догенными опиоидами, гистамином, ок ситоцином и др. Непрерывная стимуляция секреции про лактина сначала приводит к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формирова нию микро и макроаденом (пролактином) гипофиза. Возможные механизмы развития на рушений репродуктивной функции при синдроме ГП: n ингибирование пульсирующей секре ции ГнРГ, что приводит к снижению ча стоты импульсов ЛГ; n блокада рецепторов ЛГ в яичниках; n угнетение стимулирующего влияния эс трогенов на секрецию гонадотропинов; n ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы. n

Клинические признаки и симптомы Наиболее частыми симптомами патологи ческой ГП и причиной обращения паци енток к гинекологам являются наруше ния менструального цикла и репродук тивной функции: n олиго или аменорея наблюдается у 80% больных; n бесплодие — у 70% больных; n галакторея — у 78% больных. При сохраненном менструальном цикле, как правило, выявляют ановуляцию или недостаточность лютеиновой фазы. Выраженность галактореи при ГП мо жет варьировать от обильного спонтанно го выделения молока до появления еди ничных капель при сильном надавлива нии на молочные железы. В последнем случае пациентки сами, как правило, не отмечают галакторею. Могут быть выявлены и другие измене ния молочных желез:

03Glava_47_587-592.qxd

22.09.2005

17:05

Page 589


макромастия; масталгия; n инволютивные изменения и доброкаче ственные заболевания молочных желез. Другие симптомы ГП: n снижение либидо; n снижение минеральной плотности кост ной ткани (до 25% случаев); n ожирение различной степени выра женности (преимущественно централь ного типа, выявляется у 50—60% паци енток с ГП; при этом избыточная масса тела определяется в 1,5—2 раза чаще у пациенток с пролактиномами по срав нению с теми, у кого заболевание неопу холевой природы); n себорея волосистой части головы; n угри; n «грязные» локти и шея вследствие ги перкератоза и гиперпигментации; n перламутровые стрии на бедрах, груди и животе; n депрессивные состояния, повышенная тревожность, раздражительность, враж дебность; n повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области серд ца, головные боли. n

n

n

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основным методом диагностики ГП слу жит определение уровня пролактина в сыворотке крови. Содержание пролактин в сыворотке крови здоровых женщин не превышает 20 нг/мл. Для установления патологиче ской ГП требуется проведение не менее 2 определений уровня пролактина в сыво ротке крови с интервалом 1 неделя. При незначительном превышении показате лей (50 нг/мл и менее) рекомендуется проведение 3—5 исследований. Дополнительные методы исследования: n определение уровня ТТГ в сыворотке крови (при содержании пролактина в сыворотке крови 25—80 нг/мл); n определение уровней ЛГ, ФСГ, эстроге нов, дегидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови;

n

n

n

рентгенография черепа (обращают вни мание на признаки повышения внутри черепного давления — гиперпневмати зация пазух основной кости, пальцевые вдавления, усиление сосудистого ри сунка и состояние турецкого седла). Ин тактное турецкое седло может наблю даться у пациенток с идиопатической ГП или микроаденомой до 2—3 мм в ди аметре; компьютерная и магнитнорезонансная томография головного мозга в настоя щее время является наиболее инфор мативным методом, позволяющим оце нить состояние гипоталамогипофизар ной области; консультация офтальмологом для уточ нения остроты зрения и цветовых полей зрения (сужение — специфический признак аденомы гипофиза), оценка со стояния глазного дня; фармакодинамические пробы с исполь зованием ЛС, изменяющих секрецию пролактина (показаны в отсутствие возможности выполнения МРТ): — проба с тиролиберином: тиролибе рин в/в утром натощак 200— 500 мкг. Уровень пролактина в сы воротке крови определяют до инъ екции и через 15, 20, 60 и 120 мин после инъекции. У здоровых лю дей максимальное повышение уровня пролактина в сыворотке крови выявляется на 15—30й ми нуте и в 4—10 раз превышает ис ходную его концентрацию. При ГП неопухолевой природы уровень пролактина в сыворотке крови по вышается не более чем в 4— 10 раз. Суммарный прирост содер жания пролактина по сравнению с исходным уровнем, как правило, выше, чем при ГП опухолевой природы. При ГП, обусловленной пролактиномой, уровень пролак тина в сыворотке крови повыша ется менее чем в 4 раза или не по вышается; — проба с метаклопрамидом: метакло прамид в/в 10 мг (2 мл) с забором крови до инъекции и через 15, 30, 60 и 120 мин после инъекции или

589

03Glava_47_587-592.qxd

22.09.2005

17:05

Page 590


внутрь 20 мг с последующим забором крови каждые 30 мин в течение 4 ч. В норме максимальная секреция пролактина на фоне пробы превы шает исходную в 10—15 раз.

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику между следующими со стояниями, являющимися наиболее час тыми причинами ГП: n пролактиномами (микро, макроаде номы); n синдромом «пустого турецкого седла»; n первичным гипотиреозом; n синдромом поликистозных яичников; n врожденной дисфункцией коркового вещества надпочечников; n ятрогенной ГП на фоне приема ЛС.

Клинические рекомендации Показания к лечению патологической ГП: n бесплодие; n выраженная гипофункция яичников; n пролактинсекретирующая аденома ги пофиза с клиническими проявлениями. В настоящее время существуют 3 основ ные метода терапии ГП: n фармакотерапия; n хирургическое лечение; n лучевая терапия.

Терапия агонистами дофаминовых рецепторов Фармакотерапия занимает основное мес то в лечении патологической ГП. Схемы лечения подбирают индивидуально (по сле начала терапии ежемесячно опреде ляют уровень пролактина в сыворотке крови, дозы ЛС повышают до нормализа ции уровня пролактина). Терапию продол жают в среднем 6 месяцев после стойкого снижения уровня пролактина. Считается, что этот срок достаточен для восстанов ления менструального цикла и генератив ной функции. Бромокриптин — наиболее распростра ненный агонист дофаминовых рецепторов,

590

до настоящего времени остается золотым стандартом в лечении ГП, эффективно снижающим уровень пролактина, умень шающим размеры пролактином, восста навливающим репродуктивную функ цию. Хинаголид является высокоэффек тивным ЛС, характеризующимся хорошей переносимостью и длительным действием. ЛС выбора: А Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходимо сти дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или А Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходи мости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут).

Каберголин относится к наиболее эф фективным ингибиторам секреции про лактина; его назначают при неэффектив ности терапии бромокриптином и хинаго лидом или при опухолевой ГП. Альтернативные ЛС при ГП неопухо левой природы: А Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).

В случаях легкой и у части больных со среднетяжелой патологией возможно применение растительных препаратов: C Прутняка обыкновенного плодов экстракт 3,2—4,8 мг (по 40 капель или по 1 табл. 1 р/день) утром в течение 3 мес (табл. не следует разжевывать).

При ГП опухолевой природы: А Каберголин внутрь 0,25 мг 2 р/нед (при необходимости доза ежемесячно увеличивается на 0,5 мг/нед до 4 мг/нед).

Хирургическое лечение Показания к хирургическому лечению: n микро и макроаденомы, нечувстви тельные к терапии агонистами дофами новых рецепторов (бромкриптином бо

03Glava_47_587-592.qxd

22.09.2005

17:05

Page 591


n

n

n

лее 20 мг/сут, карберголином более 3,5 мг, хинаголидом более 0,6 мг); непереносимость агонистов дофамино вых рецепторов; опухоли, прорастающие сфеноидаль ный синус или сопровождающиеся лик вореей; макроаденомы со значительным рас пространением за пределы турецкого седла и признаками сдавления пере креста зрительных нервов.

Лучевая терапия Показания к лучевой терапии: n неэффективность и непереносимость фармакотерапии; n в качестве дополнительного воздейст вия у пациенток в том случае, если по сле операции у них осталась опухоле вая ткань в большом объеме; n противопоказания к оперативному ле чению или отказ от него.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности фармакотера пии ГП: n нормализация уровня пролактина в сы воротке крови; n восстановление менструального цикла и овуляции; n прекращение галактореи; n сокращение размеров аденомы гипо физа.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты бромокриптина (обусловлены неселективностью его дей ствия): n сонливость; n головная боль; n головокружение; n ортостатический коллапс; n тошнота; n рвота; n боль в эпигастральной области. Побочные эффекты служат причиной от каза от лечения у 5—10% пациенток.

При применении больших доз (более 10 мг/сут) возможно развитие следу ющих побочных эффектов: n галлюцинации; n нарушение зрения; n сухость во рту; n судороги в икроножных мышцах. Психотические реакции отмечаются у 1% пациенток. Побочное действие применения кабер голина: n снижение АД; n головокружение; n тошнота; n головная боль; n бессонница; n боли в животе. При длительном применении могут на блюдаться: n диспепсия; n запоры; n рвота; n гастрит; n слабость; n болезненность молочных желез; n приливы крови к лицу; n депрессия; n парестезии. Обычно эти симптомы умеренно выраже ны, появляются в течение первых 2 не дель приема и в дальнейшем проходят са мостоятельно. В настоящее время данных об исходе беременности на фоне приема каберго лина нет, поэтому целесообразна барь ерная контрацепция в течение всего периода лечения и 1 месяца после от мены ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения Противопоказания к применению агони стов дофаминовых рецепторов: n выраженные нарушения функции пе чени; n послеродовый психоз в анамнезе; n повышенная чувствительность к ком понентам препарата или алкалоидам спорыньи; n беременность и лактация.

591

03Glava_47_587-592.qxd

22.09.2005

17:05

Page 592


Ввиду отсутствия значимых различий в частоте восстановления овуляций и на ступления беременности в зависимости от применяемого ЛС назначение каберголина в качестве основного ЛС для лечения бес плодия у пациенток с ГП нецелесообразно.

Прогноз Нормализация уровня пролактина при ле чении различными агонистами дофамино вых рецепторов достигается в 60—100% случаев, частота восстановления менстру аций — в 70—100%, восстановления ову ляций — в 52—80%, частота наступления беременности — до 80%, прекращение га лактореи — в 78—100%, уменьшение раз меров пролактином — в 48—83%, исчезно вение опухоли — до 26% случаев.

592

Литература 1. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролак тинемии, успехи медикаментозной терапии. Нейроэндокринология: Кли нические очерки. Под ред. Е.И. Маро вой. Ярославль, 1999. 2. Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. Phar macia & Upjohn. 3. Осипова А.А. Гиперпролактинемия и функции репродуктивной системы у женщин. Консилиуммедикум, 2002; 10: 19—23. 4. Сметник В.П., Осипова А.А. Пробл. ре прод., 2000; 6: 30—36. 5. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. 2003; 206— 224.

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 593

Глава 48. Климактерический период и менопауза

Глава 48. Климактерический период и менопауза Указатель описаний ЛС Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995 Медроксипрогестерон Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Комбинированные эстроген;андрогенные ЛС Эстрадиол/прастерон** Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/диеногест Климодиен . . . . . . . . . . . . .972 Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/норэтистерон Паузогест . . . . . . . . . . . . .1010 Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971 Эстрогены конъюгированJ ные/медроксипрогестерон ЛС с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами Тиболон Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Эстрогены конъюгированные

Климактерический период (климакс, климакте рий) — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе. Климактерический синдром (КС) — патологиче ское состояние, возникающее у части женщин в кли мактерическом периоде и характеризующееся нерв нопсихическими, вегетативнососудистыми и об меннотрофическими расстройствами.

Эпидемиология Менопауза наступает в возрасте в среднем около 50 лет. Ранней менопаузой называется прекращение мен струации в 40—44 года. Преждевременная менопау за — прекращение менструации в 37—39 лет. У 60—80% женщин в пери или постменопаузе воз никает КС.

Классификация В климактерическом периоде выделяют следующие фазы: n пременопауза — период от появления первых мено паузальных симптомов до последней самостоятель ной менструации; n менопауза — последняя самостоятельная менструа ция, обусловленная функцией яичников (дата уста навливается ретроспективно, а именно после 12 ме сяцев отсутствия менструации); n постменопауза начинается с менопаузы и заканчи вается в 65—69 лет; n перименопауза — период, объединяющий премено паузу и 2 первых года после менопаузы. Временны′ е параметры фаз климактерического пери ода в некоторой степени условны и индивидуальны, однако они отражают морфофункциональные измене ния в различных звеньях репродуктивной системы. Выделение этих фаз более важно для клинической практики.

593

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 594


Этиология и патогенез В течение репродуктивного периода, для щегося 30—35 лет, организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые ока зывают воздействие на различные орга ны и ткани, участвуют в обменных про цессах. Различают репродуктивные и не репродуктивные органымишени для по ловых гормонов. Репродуктивные органымишени: n половой тракт; n гипоталамус и гипофиз; n молочные железы. Нерепродуктивные органымишени: n головной мозг; n сердечнососудистая система; n костномышечная система; n мочеиспускательный канал и мочевой пузырь; n кожа и волосы; n толстая кишка; n печень: метаболизм липидов, регуля ция синтеза ГСПГ, конъюгация мета болитов. Климактерический период характеризу ется постепенным снижением и «выклю чением» функции яичников (в первые 2— 3 года постменопаузы в яичниках обнару живаются лишь единичные фолликулы, в последующем они полностью исчезают). Развившееся в результате этого состоя ние гипергонадотропного гипогонадизма (прежде всего эстрогенная недостаточ ность) может сопровождаться изменени ем функции лимбической системы, нару шением секреции нейрогормонов, пора жением органовмишеней.

Клинические признаки и симптомы В пременопаузе менструальные циклы могут варьировать от регулярных овуля торных до длительных задержек менст руаций и/или меноррагий. В перименопаузу еще возможны коле бания уровней эстрогенов в крови, что клинически может проявляться предмен

594

струальноподобными ощущениями (на грубанием молочных желез, тяжестью внизу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами КС. По характеру и времени появления кли мактерические расстройства делятся на: n ранние; n отсроченные (через 2—3 года после на ступления менопаузы); n поздние (более 5 лет менопаузы). Ранние симптомы КС включают: n вазомоторные: — приливы жара; — ознобы; — повышенная потливость; — головные боли; — артериальная гипо или гипертония; — учащенное сердцебиение; n эмоциональновегетативные: — раздражительность; — сонливость; — слабость; — беспокойство; — депрессия; — забывчивость; — невнимательность; — снижение либидо. Через 2—3 года после наступления мено паузы могут возникать следующие симп томы: n урогенитальные расстройства (см. гла ву «Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде»); n поражение кожи и ее придатков (су хость, ломкость ногтей, морщины, су хость и выпадение волос). К поздним проявлениям КС относятся обменные нарушения: n сердечнососудистые заболевания (ате росклероз, ишемическая болезнь сердца); n остеопороз в постменопаузе (см. главу «Остеопороз в постменопаузе»); n болезнь Альцгеймера.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Постменопауза характеризуется следу ющими гормональными изменениями: n низкий уровень эстрадиола в сыворотке крови (менее 30 нг/мл);

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 595


Таблица 48.1. Менопаузальный индекс Куппермана Симптомы

Степень тяжести симптомов Отсутствуют

Слабо выражены

Умеренно выражены

Тяжелые

Вазомоторные1

0

1

2

3

Парестезии

0

1

2

3

Бессонница

0

1

2

3

Нервозность

0

1

2

3

Меланхолия

0

1

2

3

Головокружение

0

1

2

3

Слабость (утомляемость)

0

1

2

3

Артралгия и миалгия

0

1

2

3

Головная боль

0

1

2

3

Учащенное сердцебиение

0

1

2

3

Формикация (ощущение ползания мурашек)

0

1

2

3

1 Степень тяжести вазомоторных симптомов оценивается по числу приливов в сутки: менее 10 раз — легкое течение; от

10 до 25 раз — средняя степень тяжести; более 25 — тяжелое течение.

высокий уровень ФСГ в сыворотке кро ви, индекс ЛГ/ФСГ < 1; n индекс эстрадиол/эстрон < 1; возможна относительная гиперандрогения; n низкий уровень ГСПГ в сыворотке крови; n низкий уровень ингибина, особенно ин гибина Б, в сыворотке крови. Диагноз КС может быть установлен на ос новании симптомокомплекса, характер ного для эстрогендефицитных состояний. Необходимые методы обследования в амбулаторной практике: n балльная оценка симптомов КС с помо щью индекса Куппермана (табл. 48.1). Тяжесть остальных симптомов оцени вают на основании субъективных жа лоб пациентки. Далее суммируют бал лы по всем показателям; n цитологическое исследование мазков из шейки матки (мазок по Папаниколау); n определение уровня ЛГ, ПРЛ, ТТГ, ФСГ, тестостерона в крови; n биохимический анализ крови (креати нин, АлАТ, АсАТ, ЩФ, глюкоза, били рубин, холестерин, триглицериды); n липидный спектр крови (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, липопротеид (а), индекс атерогенности); n

n n n n

n

коагулограмма; измерение уровня АД и пульса; маммография; трансвагинальное УЗИ (критерием от сутствия патологии в эндометрии в постменопаузе служит ширина Мэхо 4—5 мм); остеоденситометрия.

Дифференциальный диагноз Климакс — физиологический период жизни женщины, поэтому дифференци альная диагностика не требуется.

Клинические рекомендации Так как большинство заболеваний в климактерическом периоде возникают в результате дефицита половых гормо нов, то патогенетически обосновано на значение ЗГТ, целью которой является замещение гормональной функции яич ников у женщин, испытывающих дефи цит половых гормонов. Важно достичь таких уровней гормонов в крови, кото

595

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 596


рые бы реально улучшили общее состо яние, обеспечили профилактику позд них обменных нарушений и не вызыва ли побочных эффектов. Показания к применению ЗГТ в пери менопаузе: n ранняя и преждевременная менопауза (в возрасте моложе 40 лет); n искусственная менопауза (хирургиче ская, рентгенотерапия); n первичная аменорея; n вторичная аменорея (более 1 года) в ре продуктивном возрасте; n ранние вазомоторные симптомы КС в пременопаузе; n урогенитальные расстройства (УГР); n наличие факторов риска развития ос теопороза (см. главу «Остеопороз в постменопаузе»). В постменопаузе ЗГТ назначают с лечеб ной и профилактической целью: с лечеб ной — для коррекции нейровегетатив ных, косметических, психологических расстройств, УГР; с профилактической — для предотвращения остеопороза. В настоящее время достоверных дан ных об эффективности ЗГТ для профи лактики сердечнососудистых заболева ний нет. Основные принципы ЗГТ: n используются лишь натуральные эст рогены и их аналоги. Доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней и средней фазе пролиферации у молодых женщин; n обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами (при сохраненной мат ке) предотвращает развитие гиперпла зии эндометрия; n все женщины должны быть информи рованы о возможном влиянии кратко временного и длительного дефицита эс трогенов на организм. Следует также информировать женщин о положитель ном влиянии ЗГТ, противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ; n для обеспечения оптимального клини ческого эффекта с минимальными по бочными реакциями крайне важно оп ределить наиболее приемлемые опти мальные дозы, типы и пути введения гормональных ЛС.

596

Существуют 3 основные режима ЗГТ: монотерапия эстрогенами или гестаге нами; n комбинированная терапия (эстрогенге стагенные ЛС) в циклическом режиме; n комбинированная терапия (эстрогенге стагенные ЛС) в монофазном непрерыв ном режиме. С лечебной целью ЗГТ назначают сроком до 5 лет. При более длительном примене нии в каждом конкретном случае должна соизмеряться эффективность (например, снижение риска перелома шейки бедрен ной кости вследствие остеопороза) и безо пасность (степень риска развития рака молочной железы) этой терапии. n

Монотерапия эстрогенами и гестагенами Монотерапия эстрогенами рекомендует ся женщинам с удаленной маткой: А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут цикли чески (курс терапии составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут циклически (курс терапии составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно или Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг 1 р/сут циклически (курс терапии составляет 21 сут, переры вы между курсами 1 нед) или постоянно.

Эстрогены можно также вводить чрес кожно: В Эстрадиол, гель, нанести на кожу живо та или ягодиц 0,5—1 мг 1 р/сут, постоянно, или пластырь, прикле ить на кожу 0,05—0,1 мг 1 р/нед, постоянно.

Показания к чрескожному введению эстрогенов: n нечувствительность к пероральным ЛС; n заболевания печени, поджелудочной железы, синдром мальабсорбции; n нарушения в системе гемостаза, высо кий риск развития венозного тромбоза; n гипертриглицеридемия, развившаяся до перорального применения эстроге нов (особенно конъюгированных) или на его фоне;

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 597


гиперинсулинемия; артериальная гипертония; n повышенный риск образования камней в желчных путях; n курение; n мигрень; n для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе; n для более полного выполнения больны ми схемы ЗГТ. Монотерапию гестагенами назначают в пременопаузе женщинам с миомой матки и аденомиозом, при которых не требуется оперативное лечение, с дисфункциональ ными маточными кровотечениями: n n

C Дидрогестерон внутрь 5—10 мг 1 р/сут с 5го по 25й день или с 11го по 25й день менструального цикла или C Левоноргестрел, внутриматочная система1, ввести в полость матки, однократно или C Медроксипрогестерон внутрь 10 мг 1 р/сут с 5го по 25й день или с 11го по 25й день менструального цикла или C Прогестерон внутрь 100 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день или с 11го по 25 день менструального цикла или во влагалище 100 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день или с 11го по 25й день менструального цикла.

При нерегулярных циклах гестагены можно назначать только с 11го по 25й день менструального цикла (для его регуляции); при регулярных подходят обе схемы применения ЛС.

Комбинированная терапия двух% или трехфазными эстроген%гестагенными ЛС в циклическом или непрерывном режиме Такая терапия показана женщинам в пе рименопаузе с сохраненной маткой. 1 Внутриматочная

система — Тобразный стер жень с контейнером, содержащим 52 мг лево норгестрела; корпус контейнера с гормоном по крыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует выделение левоноргестре ла в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг/сут. (Примеч. ред.)

Применение двухфазных эстроген%гестагенных ЛС в циклическом режиме А Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут или А Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или А Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут.

Применение двухфазных эстроген%гестагенных ЛС в непрерывном режиме А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после завершения курса) Эстрадиол/дидрогестерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут или А Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после завершения курса) Эстрогены конъюгированные/медрок сипрогестерон внутрь 0,625 мг/5 мг 1 р/сут, 14 сут.

Применение двухфазных эстроген%гестагенных ЛС с пролонгированной эстрогенной фазой в непрерывном режиме В Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +

(после завершения курса)

597

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 598


Эстрадиола валерат/медроксипрогесте рон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после завершения курса) Плацебо 1 р/сут, 7 сут.

Применение трехфазных эстроген%гестагенных ЛС в непрерывном режиме А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, 12 сут +

(после завершения курса) Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут +


Терапия ЛС с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами К альтернативным ЛС у женщин в пост менопаузе относятся комбинированное эстрогенандрогенное ЛС эстрадиол/пра стерон и тиболон, дающий эстрогенный, гестагенный и андрогенный эффекты. Эс традиол/прастерон показан в первую очередь женщинам после овариэктомии, поскольку у них развивается эстроген и андрогендефицитное состояние: А Тиболон внутрь 2,5 мг 1 р/сут, постоянно или Эстрадиол/прастерон в/м 4 мг/200 мг 1 раз в 40 сут, постоянно.

Эстрадиол внутрь 1 мг 1 р/сут, 6 сут.

Терапия комбинированными монофазными эстроген%гестагенными ЛС в непрерывном режиме Показана женщинам в постменопаузе с сохраненной маткой. Данный режим ЗГТ рекомендуется также женщинам, перенесшим гистерэктомию по поводу аденомиоза или рака внутренних поло вых органов (матки, шейки матки, яич ников) не ранее чем через 1—2 года по сле операции (назначение согласуют с онкологами). Показания — тяжелый КС после излечения начальных стадий ра ка эндометрия и злокачественных опу холей яичников (излеченный рак шейки матки, вульвы и влагалища не считает ся противопоказанием к применению мо нофазных эстрогенгестагенных ЛС): В Эстрадиола валерат/диеногест внутрь 2 мг 1 р/сут, постоянно или А Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или 1 мг/2,5 мг 1 р/сут, постоянно или А Эстрадиол/дидрогестерон внутрь 1 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, постоянно или В Эстрогены конъюгированные/медрокси прогестерон внутрь 0,625 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или 0,625/2,5 мг 1 р/сут, постоянно.

598

Фитотерапия, терапия гомеопатическими ЛС При наличии противопоказаний к ЗГТ или нежелании женщины принимать ЗГТ возможно назначение растительных (фи тогормонов, фитоэстрогенов) и гомеопа тических ЛС. Фитогормоны — вещества раститель ного происхождения, оказывающие тера певтический эффект благодаря изофла виновой структуре. Они содержатся в та ких растениях, как цимицифуга, мель брозия, рапонтицин.

Оценка эффективности лечения Об эффективности ЗГТ свидетельствуют: n уменьшение выраженности клиниче ских проявлений КС; n снижение риска развития переломов, обусловленных остеопорозом.

Осложнения и побочные эффекты лечения Длительная ЗГТ увеличивает риск раз вития рака молочной железы и тромбоэм болических осложнений. Другие побочные эффекты ЗГТ: n нагрубание и болезненность молочных желез; n кожноаллергические реакции (на фоне использования пластыря);

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 599


тошнота; тромбофлебит; n головная боль, головокружение; n холелитиаз; n депрессия; n кровотечения «прорыва» (на фоне не прерывного комбинированного режима); n обильные и длительные менструальные кровотечения (на фоне циклического режима); n увеличение массы тела; n пигментация кожи; n появление угрей. Все указанные побочные эффекты встре чаются крайне редко и, как правило, обусловлены назначением ЛС без учета индивидуальных особенностей женщин. n n

Ошибки и необоснованные назначения Абсолютные противопоказания к назна чению ЗГТ: n острый гепатит; n острый тромбоз глубоких вен; n тромбоэмболия легочной артерии; n нелеченые опухоли половых органов и молочных желез; n менингиома. Относительные противопоказания к на значению ЗГТ: n миома матки; n эндометриоз; n мигрень1; n венозный тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе1; n семейная гипертриглицеридемия1; n желчнокаменная болезнь1; n эпилепсия; n повышенный риск развития рака мо лочной железы;

1 Предпочтительнее назначение форм для чрес

кожного или интравагинального введения эст рогенных, гестагенных или комбинированных эстрогенгестагенных ЛС.

рак молочной железы, яичников и шей ки матки (в анамнезе). Противопоказания к применению эстро генов: n рак молочной железы (в анамнезе); n рак эндометрия (в анамнезе); n тяжелая дисфункция печени; n порфирия; n эстрогенозависимые опухоли (в анам незе). Применение гестагенов противопоказано при менингиомах. n

Прогноз Суммарный положительный эффект ЗГТ характеризуется: n уменьшением типичных климактери ческих симптомов у 90—95% женщин; n уменьшением выраженности депрессии; n уменьшением выраженности симпто мов УГР у 85% женщин; n улучшением состояния волос, кожи и мышечного тонуса; n снижением риска переломов шейки бе дренной кости и позвонков на 34%, об щей частоты переломов — на 24%; n снижением частоты развития болезни Альцгеймера на 30—60%; n снижением частоты развития рака тол стой кишки на 37%. Литература 1. Руководство по климактерию. Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. М.: МИА, 2001. 2. Henderson V.W. 4 European congress on menopause. M. Birkhauser, H. Rosem baum, editors. Vienna: ESKA 1999; 47—54. 3. Writing Group for the Women’s Health Initiative Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: 321—333.

599

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 600


Фемостон — препарат для гормональной заместительной терапии Идея заместительной терапии в постме нопаузе эстрогенами возникла давно, но вначале препятствием стали ее побочные эффекты — гиперплазия и рак эндомет рия. Использование комбинированной за местительной гормональной терапии, с добавлением к эстрогену прогестагена, позволило существенно снизить этот риск. Однако стало ясно, что необходимо тщательно выбирать тип прогестагена, дозу и длительность его применения, т.к. недостаточные дозы и/или слишком ко роткий курс приема прогестагена не обес печивают надежной защиты эндометрия (Зайдиева Я.З.). Существенный прогресс в гормональ ной заместительной терапии был достиг нут в последние годы, после разработок комбинированных средств, в состав кото рых входят вдвое меньшие дозы половых стероидов (эстрогена и прогестагена) в сравнении с так называемыми стан дартными лекарствами. К таким «низко дозированным» монофазным препаратам принадлежит Фемостон 1/5 компании Solvay Pharma (Зайдиева Я.З.). Фирма Solvay Pharma разработала не сколько вариантов препарата Фемостон, содержащего эстроген и прогестаген в различных дозировках и соотношениях. Фемостон 1/5 предназначен для проведе ния гормональной заместительной тера пии у женщин, находящихся в постмено паузе дольше года. Препарат содержит 1 мг 17βэстрадиола (эстрогена, идентич ного вырабатываемому женскими яични ками) и 5 мг дидрогестерона (аналога на турального прогестерона). Эстрадиол уменьшает многие симптомы климакса, защищает от остеопороза и нормализует липидный состав крови. В такой низкой дозе (1 мг) эстрадиол хорошо переносит ся, может применяться в течение дли тельного времени. Дидрогестерон, прини

600

маемый в постоянной дозе 5 мг, не снижа ет действия эстрадиола и почти не вызы вает побочных эффектов, поскольку не обладает ни андрогенным, ни эстроген ным, ни минералокортикоидным действи ем. Дидрогестерон обеспечивает надеж ную защиту эндометрия (Bergeron С., Ferenczy А.), не вызывая периодических кровотечений, что важно для ощущения комфорта и приемлемости длительного лечения. Согласно современным воззрениям, в постменопаузе эстроген дается непре рывно, а прогестаген назначается либо то же непрерывно (так называемый монофаз ный режим), либо с перерывами. При вто ром варианте прогестаген применяется в течение 10—14 дней во второй половине 28дневного цикла лечения («двухфазный» режим). Для лечения по прерывистой схе ме фирма Solvay предлагает препарат Фе мостон 2/10. Обычно при использовании этой схемы у женщин в конце цикла воз никают реакции, подобные менструации, причиняющие неудобства при долгосроч ной терапии. В этих случаях предпочти тельно использовать монофазный препа рат Фемостон 1/5. При его постоянном приеме атрофированный эндометрий не активен и циклические кровотечения не возникают (Bergeron С., Ferenczy А.). Фармакологические характеристики половых гормонов, входящих в состав препарата Фемостон, хорошо изучены. Используемый в нем 17βэстрадиол иден тичен человеческому эстрогену, выраба тываемому яичниками. Этот ингредиент производится из растительного сырья и не содержит компонентов животного про исхождения. В препарате Фемостон ис пользуется микронизированный 17βэст радиол, который в отличие от кристалли ческого эстрадиола хорошо всасывается при приеме внутрь.

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 601


Прогестагенным компонентом в препа рате является дидрогестерон, который очень близок к натуральному прогестеро ну, но при этом небольшие отличия его хи мической структуры повышают актив ность при приеме внутрь, придают метабо лическую стабильность, а также обеспечи вают отсутствие эстрогенных, андроген ных, анаболических или минералокорти коидных свойств. Дидрогестерон обладает мощным антиэстрогенным действием на эндометрий, снижая его пролифератив ную активность (Bergeron С., Ferenczy А.). Новые препараты для гормональной за местительной терапии в постменопаузе должны оказывать положительные эф фекты без повышения риска нежелатель ных изменений эндометрия. При этом ос новная идея может быть сформулирована следующим образом: оптимальная доза эстрогена при минимальном количестве гестагена (Зайдиева Я.З.). Все существу ющие в настоящее время прогестагены в адекватных дозах при адекватной дли тельности лечения эффективно защища ют эндометрий от пролиферативного эф фекта эстрогенов. Поэтому выбор препа рата для гормональной заместительной терапии определяется преимущественно его безопасностью и переносимостью. Дид рогестерон в дозах, обеспечивающих за щиту эндометрия, не снижает положи тельного действия эстрогенов на углевод ный обмен и липидный состав крови (Шес такова И.Г.). Он не влияет на массу тела и артериальное давление, не снижает поло жительного действия эстрогена на чувство тревоги, на физическое и психологическое самочувствие. Таким образом, дидрогесте рон — прогестаген выбора при проведении гормональной заместительной терапии. За последние несколько лет проведено большое число проспективных открытых клинических испытаний, а также много центровых рандомизированных плацебо контролируемых исследований (Million Women Study) с целью изучения эффек тивности и безопасности препаратов, со держащих низкие дозы гормонов, у жен щин в постменопаузе.

Эффективность гормональной замес тительной терапии в лечении менопау зального синдрома подтверждена многи ми рандомизированными исследования ми (Shumaker S.A. и соавт.). Клинически доказано достоверное снижение через 12 недель терапии Фемостоном 1/5 ост рых климактерических симптомов. Кро ме того, установлена более высокая эф фективность непрерывного приема эст рогена (как предусматривает схема лече ния препаратом Фемостон 1/5) по срав нению с прерывистым лечением. Добав ление дидрогестерона к заместительной эстрогенной терапии не снижает поло жительного действия эстрогена на ост рые климактерические симптомы. На против, доказано синергичное действие дидрогестерона и эстрадиола на сомати ческие и психологические расстройства. Лечение 17βэстрадиолом в комбина ции с дидрогестероном положительно влияет на недержание мочи и никтурию, улучшает трофику влагалища, у многих женщин восстанавливает ощущение ор газма и половое влечение. Bergeron С., Ferenczy А. изучали реакцию эндометрия у женщин в постменопаузе, получавших 1 или 2 мг 17βэстрадиола в сочетании с непрерывным приемом разных доз дид рогестерона (от 2 до 20 мг), и обнаружили, что минимальная доза дидрогестерона, обеспечивающая надежную защиту эн дометрия, составляет 5 мг. При лечении 1 мг 17βэстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона (Фемостон 1/5) атрофи ческая или неактивная слизистая обна ружена авторами у 97,1% женщин, слу чаев гиперплазии эндометрия не наблю далось (Lane G. и соавт.). В открытом мно гоцентровом исследовании аналогичные результаты получены при лечении Фе мостоном 1/5 в течение года 290 женщин в постменопаузе: адекватная реакция эн дометрия выявлена у 94,8% из 248 жен щин, которым была произведена био псия; отмечен лишь один случай гипер плазии эндометрия. Как показали предварительные ре зультаты клинического исследования,

601

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 602


проведенного De Jonge и соавт., на фоне приема 17βэстрадиола в сочетании с ди дрогестероном (монофазный режим) прироста жировой массы не происходит, средний показатель массы тела в течение года терапии остается стабильным. Терапия эстрогенами без добавления прогестагенов существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами приводит к небольшому увеличению частоты рака молочных же лез, при этом ее продолжительность вли яет на величину данного показателя. Кратковременная (до 5 лет) монотерапия эстрогеном или комбинированная тера пия эстрогеном в сочетании с неандроген ным прогестагеном не вызывает заметно го повышения риска рака молочной же лезы у здоровых женщин. Долгосрочное лечение (более 5 лет) может быть сопря жено с повышенным риском рака (Largo Janssen Т. и соавт.). До настоящего вре мени плацебоконтролируемых иссле дований по изучению долгосрочного влияния препарата Фемостон 1/5 на мо лочные железы не проводилось. Клинические данные свидетельствуют о том, что Фемостон 1/5 (монофазный ре жим) уменьшает резорбцию костной тка ни, предупреждает потерю костной мас сы и снижает риск переломов, вызван ных остеопорозом в постменопаузе. Про веденное Ettinger и соавт. проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование показало, что 17βэстради ол в дозе 1 мг в сутки надежно предот вращает развитие остеопороза. При этом дидрогестерон не меняет защит ного действия эстрогенов на костную ткань (Stevenson J.C. и соавт.). Фемостон благоприятно влияет на ли пидный обмен. В исследовании, включав шем 112 женщин, терапия этим препара том приводила к повышению уровня ЛПВП на 8%, снижению концентрации ЛПНП — на 9%, общего холестерина — на 7% (Godsland I.F. и соавт.). Кроме того, 17β эстрадиол поддерживает уровень глюко зы в плазме крови в соответствии с низ

602

ким уровнем инсулина, снижая резис тентность к инсулину (Григорян О.Р. и Анциферов М.Б.). У женщин в менопаузе повышается концентрация гомоцистеина, фактора VII и фибриногена в крови (Repina М.А. и соавт.). Гомоцистеин по вреждает клетки эндотелия, увеличивая риск тромбоза. Фемостон снижает уро вень гомоцистеина у женщин в постмено паузе (Smolders R.G. и соавт.) уже через 3 месяца после начала терапии. Дидрогестерон не противодействует по ложительному эффекту эстрогена. Про лиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом дид рогестерона (Lane G. и соавт.). Комбина ция 17βэстрадиола с дидрогестероном, используемая в препарате Фемостон 1/5, сводит к минимуму риск развития гипер плазии и рака эндометрия. У большинст ва женщин на фоне такого режима не на блюдается маточных кровотечений, что является предпочтительным для пациен ток в постменопаузе. Таким образом, Фемостон 1/5 (моно фазный режим) можно считать препара том выбора для длительного лечения женщин, больше года находящихся в постменопаузе и предпочитающих замес тительную гормональную терапию без периодических кровотечений (Зайдие ва Я.З.). Микронизированный 17βэстра диол, эстрогенный компонент препарата Фемостон 1/5, положительно влияет на все симптомы пери и постменопаузы, связанные с нарастающей нехваткой эндогенных эстрогенов (вазомоторные симптомы, изменения настроения, ат рофические изменения кожи и влага лищного эпителия, недержание мочи, увеличение массы тела центрального генеза). Дидрогестерон не препятствует этим положительным эффектам. Препарат хорошо переносится, побоч ные эффекты его редки (болезненность молочных желез, легкая тошнота) и пре ходящи. Индивидуальная оценка пре имуществ и недостатков препарата Фе мостон и соответствующая информация

03Glava_48_593-603.qxd

22.09.2005

17:05

Page 603


помогут женщине сделать правильный выбор в пользу сохранения здоровья. Литература 1. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Влия ние заместительной гормональной терапии на углеводный и жировой об мен у больных в постменопаузе с нару шениями углеводного обмена. Акушер ство и гинекология, 2002; 5: 51—54. 2. Зайдиева Я.З. Новые тенденции гормо нальной терапии климактерических расстройств в постменопаузе — низ кодозированные режимы. Фарматека, 2004; 15: 16—24. 3. Шестакова И.Г. Влияние заместитель ной гормональной терапии препара том Фемостон на массу тела и углевод ный обмен у женщин в перименопаузе. Проблемы репродукции, 2001; 7: 18—24. 4. Bergeron С., Ferenczy A. Endometrial safe ty in continuous combined hormone replacement therapy with 17βestradiol (1 or 2 mg) and didrogesterone. Maturitas 2001; 37: 191—199. 5. Godsland I.F., Manassiev N.A., Felton C.V., et al. Effects of low and high dose estradi ol and dydrogesterone therapy on insulin and lipoprotein metabolism in healthy postmenopausal women. Clin Endocrinol 2004; 60: 541—549. 6. LagroJanssen T., Rosser W.W., van Weel C. Breast cancer and hormonereplacement

therapy: up to general practice to pick up the pieces. Lancet 2003; 362: 414—415. 7. Lane G., Siddle N.C., Ryder T.A., et al. Effects of dydrogesterone on the oestroge nized postmenopausal endometrium. Br. J. Obst. Gynaecol. 1986; 93: 55—62. 8. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419—427. 9. Repina M.A., Korzo T.M., Zinina T.A. Effect of hormone replacement therapy with femoston on hemostasis in peri and postmenopausal women. Med. Sci. Monit. 2002; 8: I78—184. 10. Shumaker S.A., Legault C., Rapp S.R., et al. Estrogen plus progestin and the inci dence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative memory study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651—2662. 11. Smolders R.G., de Meer K., Kenemans P., et al. Hormone replacement influences homocysteine levels in the methionine loading test: a randomized placebo con trolled trial in postmenopausal women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 117: 55—59. 12. Stevenson J.C., Teter P., Lees B. 17beta estradiol (1 mg/day) continuously com bined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral den sity in postmenopausal women. Maturitas 2001; 38: 197—203.

603

03Glava_49_604-608.qxd

22.09.2005

17:08

Page 604


Глава 49. Меноррагии Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995 Медроксипрогестерон Норэтистерон** Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Ингибиторы фибринолиза Аминокапроновая кислота Аминометилбензойная кислота Транексамовая кислота КПК (монофазные) Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулонp . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35 . . . . . . . . . . . . . .950 ЛС с антигонадотропным действием Гестринон Даназол ЛС, оказывающие ангиопротективное действие и улучшающие микроциркуляцию Этамзилат НПВС Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . .943 Мефенамовая кислота** Напроксен Флурбипрофен Эстрогены Эстрадиола валерат Эстрогены конъюгированные

604

Меноррагии (гиперменорея) — регулярные, длитель ные (более 7 дней) и обильные (более 80 мл) маточ ные кровотечения.

Эпидемиология Частота меноррагий составляет 10—15%, хотя почти 1/3 женщин предъявляют жалобы на обильные менст руации.

Классификация Классификация меноррагий основывается на этиоло гическом принципе; выделяют: n органические меноррагии, связанные с патологией матки, яичников и маточных сосудов; n дисфункциональные меноррагии (овуляторные и ановуляторные); n меноррагии, обусловленные экстрагенитальными заболеваниями (коагулопатии, цирроз печени, гипо тиреоз); n ятрогенные меноррагии, связанные с неблаго приятным влиянием гормональных и негормо нальных ЛС.

Этиология и патогенез Причины органических меноррагий: n полипы эндометрия; n гиперплазия эндометрия; n хронический эндометрит; n рак эндометрия; n подслизистая миома матки; n аденомиоз; n гормонопродуцирующие опухоли яичников; n злокачественные новообразования яичников; n дисплазия маточных сосудов; n артериовенозные шунты. Длительность и обильность кровотечений может быть обусловлена нарушением механизмов начала и оста новки менструального кровотечения и нарушениями в системе гемостаза. В отсутствие органических причин и системных за болеваний к меноррагиям может приводить:

03Glava_49_604-608.qxd

22.09.2005

17:08

Page 605

Глава 49. Меноррагии

n

n n n

n n

повышение экспрессии медиаторов воспаления и увеличение активности протеолитических ферментов в эндо метрии; активация местного фибринолиза; нарушение ангиогенеза; дисбаланс простагландинов и недоста точная вазоконстрикция; замедленная регенерация эндометрия; ятрогенное влияние гормональных (не прерывный режим применения перо ральных и инъекционных прогестаге нов; низкодозированные КПК) и негор мональных ЛС.

Клинические признаки и симптомы Меноррагии клинически проявляются обильными, длительными (более 7 дней) менструальными кровотечениями. Не редко они сочетаются с альгодисменоре ей, при которой менструации не только обильны, но и болезненны.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Обязательные методы обследования при меноррагии: n клиникоанамнестическое обследова ние (уточнение характера и интенсив ности кровотечения); n определение уровня βсубъединицы хорионического гонадотропина (βХГ) в сыворотке крови (исключение ослож ненной беременности); n клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты); n биохимический анализ крови (опреде ление уровня сывороточного железа, билирубина, печеночных ферментов); n развернутая коагулограмма; n определение в сыворотке крови уровня половых гормонов (ЛГ, ФСГ, ГСПГ, эст радиол, прогестерон); n трансвагинальное УЗИ (на 5—7й день менструального цикла); n обследование для выявления инфек ций, передающихся половым путем.

Дополнительные методы обследования: определение в сыворотке крови уровня гормонов щитовидной железы (при по дозрении на патологию щитовидной железы); n определение в сыворотке крови марке ров СА125, СА199 (при опухолях яич ников); n ультразвуковая цветовая допплерогра фия органов малого таза; n гистеросальпингография; n МРТ органов малого таза; n ангиография сосудов малого таза (при подозрении на патологию сосудов матки); n биопсия эндометрия (при подозрении на патологию эндометрия); n гистероскопия и раздельное диагности ческое выскабливание эндометрия и эн доцервикса (при внутриматочной пато логии) с последующим морфологиче ским исследованием. n

Дифференциальный диагноз Наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику между дисфункциональными меноррагиями и меноррагиями, являющимися симптома ми различных гинекологических и экс трагенитальных заболеваний. Приведен ный выше комплекс клиниколаборатор ных обследований (см. «Диагноз и реко мендуемые клинические исследования») позволяет исключить органические при чины меноррагий.

Клинические рекомендации Терапия меноррагии всегда включает 2 этапа: n 1й этап — остановка маточного крово течения; n 2й этап — лечение выявленной пато логии (медикаментозное или хирурги ческое) с целью профилактики рециди вов кровотечения. Выбор метода лечения на этих этапах зависит от причины, приведшей к ме норрагии.

605

03Glava_49_604-608.qxd

22.09.2005

17:08

Page 606


Методы остановки маточного кровоте чения: n симптоматическая гемостатическая те рапия или гормональный гемостаз — при дисфункциональных меноррагиях; n лечение основного заболевания (поми мо консервативной гемостатической терапии) при экстрагенитальной пато логии: — гистероскопия и раздельное диагно стическое выскабливание стенок по лости матки, резектоскопия или гис терэктомия — при наличии внутри маточной патологии; — оперативное лечение — часто при ос ложненной маточной и внематочной беременности; — эмболизация или склерозирование маточных сосудов — при их анома лиях. При дисфункциональных меноррагиях лечение начинают с симптоматической гемостатической терапии. Применяют ЛС следующих групп: n НПВС; n ингибиторы фибринолиза; n ЛС, оказывающие ангиопротективное действие и улучшающие микроцирку ляцию. Наиболее рационально комплексное ис пользование ЛС всех 3 групп.

Аминокапроновая кислота внутрь 4—8 г/сут, до остановки кровотечения или Аминометилбензойная кислота внутрь 750 мг/сут, до остановки кровотечения или Транексамовая кислота внутрь 3— 6 г/сут, до остановки кровотечения.

Терапия ЛС, оказывающими ангиопротективное действие и улучшающими микроциркуляцию Данные ЛС применяют в комплексе с другими ЛС, оказывающими гемостати ческое действие: Этамзилат внутрь 0,25—0,5 г 4 р/сут, до остановки кровотечения.

Гормональная терапия В отсутствие эффекта от негормональной гемостатической терапии в течение 3 дней с момента ее начала с целью остановки кровотечения проводят гормональный гемостаз: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг каждые 4—6 ч до остановки кровоте чения, затем снижение дозы по 1/2 табл. в день до 2 мг 1 р/сут, 14 сут или Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг каждые 4—6 ч до остановки кровотечения, затем снижение дозы по 1/2 табл. в день до 0,625 мг 1 р/сут или в/в 20—25 мг, затем внутрь по схеме, описанной выше, 14 сут

Терапия НПВС Применение НПВС способствует умень шению менструальной кровопотери и вы раженности альгодисменореи: Диклофенак внутрь 50 мг 2 р/сут, до остановки кровотечения или Мефенамовая кислота внутрь 0,5 г 3 р/сут, до остановки кровотечения или Напроксен внутрь 0,5 г 3 р/сут, до остановки кровотечения или Флурбипрофен внутрь 50 мг 4 р/сут, до остановки кровотечения.

Терапия ингибиторами фибринолиза Применение ингибиторов фибринолиза приводит к выраженному уменьшению кровопотери, повышению уровня гемо глобина крови:

606

+

(после окончания курса) Дидрогестерон внутрь 10 мг 1 р/сут, 10—14 сут или Медроксипрогестерон внутрь 10 мг 1 р/сут, 10—14 сут или Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг каждые 4—6 ч до оста новки кровотечения, затем снижение дозы по 1/2 табл. в день до 30 мкг/75 мкг 1 р/сут, 21 сут или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг каждые 4—6 ч до ос тановки кровотечения, затем

03Glava_49_604-608.qxd

22.09.2005

17:08

Page 607

Глава 49. Меноррагии

снижение дозы по 1/2 табл. в день до 30 мкг/150 мкг 1 р/сут, 21 сут или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг каждые 4—6 ч до оста новки кровотечения, затем снижение дозы по 1/2 табл. в день до 30 мкг/2 мг 1 р/сут, 21 сут или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг каждые 4—6 ч до остановки кровотечения, затем снижение дозы по 1/2 табл. в день до 35 мкг/2 мг 1 р/сут, 21 сут или Медроксипрогестерон внутрь 10 мг каж дые 6 ч до остановки кровотечения, затем снижение дозы по 1/2 табл. в день до 10 мг 1 р/сут, 14—21 сут.

При выборе схемы лечения предпочте ние отдают КПК. При тяжелых меноррагиях целесооб разно «выключение» менструации путем введения внутриматочной рилизингсис темы с левоноргестрелом, назначения ЛС с антигонадотропным действием или аго нистов ГнРГ: Бусерелин, спрей, 150 мг в каждую ноздрю 3 р/сут, 6 мес или Гестринон внутрь 2,5 мг 2 р/нед, 6 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Даназол внутрь 200 мг 2—3 р/сут, 6 мес или Левоноргестрел, внутриматочная система1, ввести в полость матки на 3—5й день менструального цикла, однократно или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 р/28 сут, 6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 р/28 сут, 6 мес.

В отсутствие эффекта от гормонотера пии показано хирургическое лечение — аблация эндометрия или гистерэктомия.

Профилактика рецидива меноррагий После остановки кровотечения при дис функциональных меноррагиях с целью профилактики их рецидива можно при менять КПК или гестагены. Длительность терапии определяется ее эффективностью и заинтересованностью женщины в беременности и может варьи ровать от 3 до 12 месяцев и более. Профилактическая терапия КПК: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла.

Профилактическая терапия гестаге нами: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла или Медроксипрогестерон внутрь 10 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла или Норэтистерон 5 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла или Прогестерон внутрь 200—300 мг/сут в 2—3 приема с 5го по 25й день менструального цикла.

В дни менструации можно проводить не гормональную гемостатическую терапию по схемам, указанным выше. Длитель ность ее может варьировать от 3 до 12 ме сяцев и более.


система — Тобразный стер жень с контейнером, содержащим 52 мг лево норгестрела; корпус контейнера с гормоном покрыт полидиметилсилоксановой мембра ной, которая регулирует выделение левонор гестрела в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг/сут. (Примеч. ред.)

Оценка эффективности лечения Эффективность гемостатической тера пии оценивают по степени уменьшения кровопотери.

607

03Glava_49_604-608.qxd

22.09.2005

17:08

Page 608


Осложнения и побочные эффекты лечения На фоне приема НПВС могут возникать диспепсия, дискомфорт в эпигастрии, ди арея. Побочные эффекты ингибиторов фиб ринолиза зависят от дозы и включают: n нарушения функции ЖКТ; n головокружение; n увеличение риска тромбообразования (редко при длительном использовании).

Ошибки и необоснованные назначения Наиболее частыми ошибками, приводя щими к отсутствию эффекта от гормо нального гемостаза, являются: n проведение гормонального гемостаза при не исключенной внутриматочной патологии; n резкое снижение дозы гормональных ЛС после остановки кровотечения.

Прогноз Меноррагии являются одной из ведущих причин возникновения железодефицит ной анемии у женщин. Использование ин гибиторов фибринолиза позволяет сни зить величину менструальной кровопоте ри на 45—60%, НПВС — на 20—25%, этамзилата — менее чем на 10%; КПК — примерно на 50%. Прогноз при органиче ских меноррагиях зависит от течения ос новного заболевания, клиническим про явлением которого они являются.

608

Литература 1. Anon. The Initial Management of Menor rhagia. Evidencebased Clinical Guide lines № 1, London: The Royal College of Obstetricians and Gynecologist 2001; 98: 1185—1186. 2. Bonnar J., Sheppard B.L. Treatment of menorragia during menstruation: ran domized controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996; 313: 579—582. 3. Ferenczy A. Pathophysiology of endome trial bleeding. Maturitas 2003; 45: 1—14. 4. Fraser I.S., Hickey M. Dysfunctional uter ine bleeding. In: I.S. Frase, R.P.S. Jansen, R.A. Lobo, M.I., editors. Whitehead Estro gens and Progestogens in Clinical Practice 1998; 419—436. 5. Kadir R.A., Economides D.L. Menorrha gia and bleeding disorders. In: J. Bonnar, W. Dunlop, editors. Recent advances in obstetrics and gynaecology 2003, 22: 109—122. 6. Samsioe G. Bleeding problems in middle aged women. Maturitas 2002; 43 (1): 27—33. 7. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Dys functional uterine bleeding. Clinical Gy necologic Endocrinology and Infertility 1994; 531—546. 8. Stewart A., Gold L., Jordan R., Phillips W. The effectiveness of the levonorgestrel — releasing intrauterine system in menor rhagia: a systematic review. Br. J. Obstet Gynecol. 2001; 108: 74—86. 9. Xiao B., Wu S., Chong J., et al. Thera peutic effects of the levonorgestrelrelea sing intrauterine system in the treatment of idiopathic menorrhagia. Fertil. Steril. 2003; 79: 4: 963—969.

03Glava_50_609-614.qxd

22.09.2005

17:15

Page 609

Глава 50. Полип эндометрия

Глава 50. Полип эндометрия Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/норгестрел ЛС с антигонадотропным действием Гестринон Даназол Противомикробные ЛС Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . .975 Другие синтетические антибактериальные ЛС Метронидазол Эстрогены Эстрадиола валерат

Полип эндометрия (ПЭ) — доброкачественное, узло ватой формы, возвышающееся над поверхностью эн дометрия образование, состоящее из желез эндомет рия и стромы. Последняя, как правило, содержит оча говые фиброзные изменения и толстостенные крове носные сосуды. ПЭ является одним из вариантов гиперпластиче ских процессов в эндометрии.

Эпидемиология Частота ПЭ варьирует и среди различных групп паци енток гинекологических стационаров составляет 0,5— 35,7%. Наиболее часто ПЭ встречается в репродуктивном возрасте и пременопаузе, реже — в пубертатном воз расте и постменопаузе.

Классификация ПЭ могут быть одиночными и множественными. В зависимости от соотношения стромального и же лезистого компонентов, пролиферативной активности эпителия различают: n железистые ПЭ; n железистофиброзные ПЭ; n фиброзные ПЭ; n аденоматозный ПЭ (АПЭ); n полипы, покрытые функциональным слоем эндомет рия. Железистые ПЭ отличаются преобладанием желези стого компонента над стромальным. Железы распола гаются беспорядочно, имеют различную форму и ве личину. Железистофиброзные ПЭ могут являться как са мостоятельной патологией, так и сочетаться с другими гинекологическими заболеваниями (миома матки, аде номиоз и др.). Характерная особенность гистологиче ского строения полипов данного вида — преобладание стромального компонента над железистым. Они могут определяться на фоне эндометрия различного морфо функционального состояния: стадии секреции, проли ферации, гиперплазии и атрофии. Нередко в них от мечаются признаки нарушения кровообращения и/или воспаления.

609

03Glava_50_609-614.qxd

22.09.2005

17:15

Page 610


В фиброзных ПЭ (встречаются редко) либо содержатся единичные железы, ли бо они отсутствуют, эпителий их не функ ционирующий. Полипы с очаговым аденоматозом час то возникают на фоне гиперплазии эндо метрия (ГЭ) и в основном наблюдаются у пациенток старше 40 лет. Нерезко выра женный очаговый аденоматоз в ПЭ ха рактеризуется интенсивной пролифера цией части желез и их эпителия, а выра женный — еще и атипией. АПЭ нерезко выраженной и выра женной формы представляют собой ок руглые образования размерами от 0,5 до 3 см, тусклосерого цвета, иногда с не ровной поверхностью. Гистологически характеризуются обилием желез, при выраженной форме отмечается струк турная перестройка их эпителия. ПЭ, покрытые функциональным сло ем (соответствует той фазе, в которой на ходится окружающий его эндометрий), встречаются только у пациенток репро дуктивного возраста с сохраненным двух фазным менструальным циклом.

Этиология и патогенез Этиология и патогенез ПЭ сложны и недо статочно изучены. До недавнего времени большинство клиницистов и исследователей отводили ведущую роль в патогенезе ПЭ наруше ниям гормональной функции яичников, протекающих по типу избыточного обра зования эстрогенов и недостаточности прогестерона. Однако убедительных под тверждений этой гипотезы при гормо нальных исследованиях не получено. Против этого свидетельствует выявление ПЭ у женщин с ненарушенным (овуля торным) менструальным циклом и клини ческими проявлениями гиперандрогении (у пациенток с синдромом поликистозных яичников, болезнью Иценко—Кушинга), а также развитие полипов на фоне атро фического эндометрия. В настоящее время большинство авторов придерживаются воспалительной теории, согласно которой длительно текущий про

610

дуктивный воспалительный процесс в эн дометрии приводит к дегенеративнопро лиферативным изменениям с нарушением репарации и дифференцировки клеточных структур, развитием очагов гиперплазии его базального слоя и формирования ПЭ. Повидимому, эту теорию дополняют и полученные рядом исследователей дан ные о патологическом изменении сосудов базального слоя (утолщение и склерози рование их стенок вплоть до развития ги алиноза) с последующими изменениями тканевого обмена, а также локальными нарушениями рецепторного аппарата эн дометрия, возникающих вследствие трав матических повреждений его при много численных абортах и диагностических выскабливаниях.

Клинические признаки и симптомы Основные клинические проявления ПЭ: n маточные кровотечения (однократные или рецидивирующие): — меноррагии; — менометроррагии; n боли внизу живота тянущего или схват кообразного характера (при больших размерах полипов); n бели (при наличии некробиоза и дис трофических изменений в ПЭ); n ухудшение общего самочувствия (при массивном кровотечении за счет разви тия постгеморрагической анемии). В 12,8% случаев ПЭ клинически не прояв ляются и могут быть случайной находкой при профилактическом УЗИ.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика ПЭ представляет определен ные трудности. Комплексное обследование пациенток должно включать как деталь ную оценку состояния репродуктивной си стемы, так и углубленное изучение анам неза, выявление сопутствующих гинеколо гических и экстрагенитальных заболева ний, наличие которых влияет на выбор

03Glava_50_609-614.qxd

22.09.2005

17:15

Page 611


тактики лечения. Бимануальное исследо вание и осмотр шейки матки в зеркалах позволяет обнаружить ПЭ в случаях его крупных размеров, когда он выступает за пределы наружного зева шейки матки. Кольпоскопия в этих случаях дает воз можность дифференцировать ПЭ от поли па канала шейки матки (последний покрыт эндоцервикальным эпителием, ножка оп ределяется в наружном зеве шейки матки). Рекомендуемые последовательные до полнительные методы диагностики ПЭ: n трансвагинальное УЗИ; n гистероскопия; n гистеросальпингография; n морфологическое исследование соско бов эндометрия. Трансвагинальное УЗИ: ПЭ определяют ся как средней или повышенной эхоген ности образования 0,3—3,5 см в диаметре, однородной структуры (в ряде случаев с множественными точечными анэхоген ными включениями) (рис. 50.1).

Рис. 50.1. Железисто;фиброзный полип эндометрия (трансвагинальное продоль; ное сканирование)

n

n

n

n

Ультразвуковые признаки ПЭ: наличие в полости матки единичных или множественных образований (ок руглой или овальной формы); четкие границы между последними и окружающими тканями; деформация срединной линейной ги перэхогенной структуры (МЭхо); расширение полости матки и заполне ние ее жидкостью (чаще у пациенток в постменопаузе — серозометра).

Диагностическая точность данного мето да при ПЭ достигает 91,4%. Гистероскопия позволяет уточнить локализацию, детально изучить струк туру, провести не только дифференци альную диагностику ПЭ, но также раз личного рода лечебные вмешательства, оценить эффективность фармакотера пии. Диагностическая точность этого ме тода достигает 100%. ПЭ при гистероскопии выявляются как овальные, вытянутой формы образо вания на ножке с гладкой поверхностью, подвижные при изменении скорости вводимой в полость матки жидкости. Размеры их варьируют от 0,5 до 3 см (из редка встречаются крупные ПЭ длиной до 6—8 см). Чаще всего ПЭ располагают ся в области дна и углов, реже — в верх них и средних отделах матки. Цвет их варьирует от бледнорозового до ярко красного. В отличие от ПЭ, подслизистые миома тозные узлы имеют овальную или округ лую форму; они плотные, неподвижные, с поверхностно расположенными расши ренными кровеносными сосудами. Гистеросальпингография в качестве самостоятельного метода диагностики ПЭ в настоящее время потеряла свою акту альность, т.к. диагностическая точность ее невысока, полное совпадение рентгено логических данных с результатами гисто логического исследования не превышает 50%. Мелкие и свободно перемещающие ся в полости матки ПЭ часто не выявля ются, а средние и крупные нередко оши бочно интерпретируются как подслизис тые миоматозные узлы или ГЭ. Морфологическое исследование соско бов эндометрия является решающим ме тодом для постановки диагноза ПЭ, выбо ра тактики лечения и определения про гноза. Затруднение гистологической верифи кации диагноза ПЭ возможно в следу ющих ситуациях: n при дроблении полипов на мелкие фрагменты во время их удаления кю реткой; n при ПЭ, покрытых функциональным слоем.

611

03Glava_50_609-614.qxd

22.09.2005

17:15

Page 612


Дифференциальный диагноз Следует проводить дифференциальную диагностику ПЭ со следующими заболе ваниями: n полипами слизистой оболочки канала шейки матки; n подслизистыми миоматозными узлами.

Клинические рекомендации Хирургическое лечение Удаление ПЭ, раздельное выскаблива ние слизистой оболочки цервикального канала и тела матки (под гистероскопи ческим контролем) с последующим мор фологическим исследованием полученно го материала являются обязательным этапом лечения. Наиболее эффективный метод опера тивного лечения ПЭ — электрохирурги ческая гистерорезектоскопия, при кото рой глубокое срезание ножки полипа раз мером до 1 см осуществляют игольным электродом на границе базального слоя и миометрия. Резекцию более крупных ПЭ производят фрагментарно петлевидным электродом. Рецидивы АПЭ на фоне атрофии эндо метрия, как и впервые выявленные АПЭ и полипы с очаговым аденоматозом (осо бенно выраженной формы), при наличии ГЭ и/или другой гинекологической пато логии являются показанием к хирургиче скому лечению — надвлагалищной ампу тации матки или экстирпации матки (при наличии измененной шейки матки) у жен щин в пременопаузе. Придатки матки ча ще всего удаляют в связи с высокой час тотой у таких пациенток гиперпластиче ских процессов в яичниках. АПЭ у женщин в постменопаузе слу жат абсолютным показанием к удалению матки с придатками.

Гормональная терапия Тактика ведения больных после ради кального удаления ПЭ определяется воз растом пациентки, строением полипа, функциональным состоянием эндомет

612

рия и яичников, сопутствующей гинеко логической, экстрагенитальной патологи ей и наличием обменноэндокринных на рушений. В 10% случаев в репродуктивном возра сте ПЭ обнаруживается на фоне воспали тельных изменений эндометрия (объек тивизация гистологических признаков которых возможна лишь при проведении биопсии эндометрия в раннюю фоллику лярную фазу менструального цикла). В этих ситуациях в послеоперационном периоде назначают ЗГТ. С этой целью ис пользуют ЛС, содержащие натуральные эстрогены и способствующие улучшению процессов регенерации эндометрия. У женщин с регулярным менструаль ным циклом (уровень прогестерона на 21й день 28дневного менструального цикла более 30 нмоль/л) применяют «чи стые» эстрогены: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 3 мес.

В случае недостаточности лютеиновой фазы назначают комбинированные эст рогенгестагенные ЛС: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 5го по 15й день менструального цикла +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/норгестрел внутрь 2 мг/0,5 мг 1 р/сут с 16го по 25й день, затем перерыв 7 сут, 3 мес.

Пациенткам репродуктивного возраста и особенно в пременопаузе с железисты ми и железистофиброзными ПЭ на фоне ГЭ и других гинекологических заболева ний проводят лечение последних. После удаления АПЭ пациенткам ре продуктивного возраста показаны агони сты ГнРГ/ЛС с антигонадотропным дей ствием: Бусерелин, спрей, 150 мкг в каждую ноздрю 3 р/сут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или Гестринон внутрь 2,5 мг 2 р/нед непрерывно со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или

03Glava_50_609-614.qxd

22.09.2005

17:15

Page 613


Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или Даназол внутрь 100—200 мг 1 р/сут непрерывно со 2—4го дня менстру ального цикла, 3—6 мес или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес.

Антимикробная терапия В связи с тем что при ПЭ в микробиоцено зе полости матки превалирует облигатно анаэробная флора и, в частности, ана эробные кокки, как в монокультуре, так и в составе аэробноанаэробных ассоциаций всем пациенткам после хирургического удаления ПЭ показана антибактериаль ная терапия с учетом чувствительности выявленного возбудителя, обязательным компонентом которой является метрони дазол, оказывающий, помимо антибакте риального, противовоспалительное дей ствие: Метронидазол в/в капельно 100 мл 2 р/сут, 3 сут.

В сроки двух предполагаемых последу ющих менструаций также проводят кур сы антибактериальной терапии, преиму щественно: Клиндамицин в/м 300 мг 2 р/сут, 7 сут.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты лечения подроб но описаны в I разделе этой книги.

Ошибки и необоснованные назначения Используемое до недавнего времени тра диционное удаление ПЭ с помощью кю ретки в настоящее время не может полно стью удовлетворять клиницистов, т.к. в ряде случаев (при особенно крупных ПЗ на широком основании или небольших с локализацией в области устьев трубных углов) возникают технические трудности в их радикальном удалении. Кроме того, в отсутствие гистероскопи ческого контроля полное удаление ПЭ да же высококвалифицированными гинеко логами достигает лишь 35%. Гормональная терапия после удаления фиброзного, железистофиброзного по липа или полипа, покрытого функцио нальным слоем эндометрия, не показана женщинам с регулярным менструальным циклом, если гистологическое строение удаленного эндометрия полностью соот ветствует фазе менструального цикла. Динамическое наблюдение (УЗИ 1 раз в 6—12 месяцев в течение 2—3 лет) показа но также пациенткам в постменопаузе без другой гинекологической патологии после удаления фиброзных и железистофиб розных полипов.

Оценка эффективности лечения Прогноз Критерии эффективности лечения: от сутствие клинических проявлений и ультразвуковых признаков ПЭ при ди намическом мониторинге; при АПЭ — в т.ч. и отсутствие гистологических признаков при контрольном раздель ном диагностическом выскабливании под гистероскопическим контролем, произведенном через 1 месяц после пре кращения гормональной терапии и вос становления самостоятельных менст руаций.

Вопрос о малигнизации ПЭ однозначно не решен. Аденоматозные ПЭ и полипы с очаго вым аденоматозом относятся к предрако вым изменениям эндометрия. Литература 1. Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Роль гис тероскопии и гистерорезектоскопии

613

03Glava_50_609-614.qxd

22.09.2005

17:15

Page 614


в диагностике и лечении гинекологиче ских заболеваний. В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии мат ки. Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Ада мян. М., 1998; 1: 63—69. 2. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумило вич Л.Г. Неоперативная гинекология: Ру ководство. М.: Медицина, 1990; 453—456. 3. Василевская Л.Г., Панкина Г.И., Шко денко В.А. Клиникоморфологические аспекты гиперпластических процес сов эндометрия больных с миомой матки репродуктивного возраста. Факторы риска гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин: Тез. докл. Всесоюзн. симпози ума. Рига, 1985; 20—21. 4. Газазян М.Г., Иванова Г.С. и др. Эндо скопическая диагностика и лечение бесплодия при внутриматочной па тологии. В кн.: Эндоскопия в диагнос тике и лечении патологии матки. Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М., 1998; 1: 117. 5. Гус А.И. Современные принципы ранней дифференцированной диагностики и мониторинга больных с опухолевидны ми образованиями и доброкачествен ными опухолями яичников, гиперпла стическими процессами мио и эндоме трия: Автореф. дис. … д.м.н. М., 1996. 6. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., Лебе дев В.А. Акуш. гин., 1988; 11: 73—77. 7. Каппушева Л.М. Полипы эндометрия (диагностика, тактика ведения). В кн.: Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки. Под ред. В.И. Кула кова, Л.В. Адамян. М., 1998; 594—596. 8. Марченко Л.А. Генитальная герпе тическая инфекция у женщин (кли ника, диагностика, лечение): Авто реф. дис. … д.м.н. М., 1997. 9. Пальцев М.А., Пауков В.С., Улумбеко ва Э.Г. Патология. М., 2002; с. 499.

614

10. Перфильева Г.Н., Усальцева В.Е., Ха мидуллина Г.Г. Доклиническая диагно стика патологии эндо и миометрия в постменопаузе. В кн.: Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. Под ред. В.И. Кула кова, Л.В. Адамян. М., 2000; с. 523. 11. Петрова Е.Н. Гистологическая диагно стика заболеваний матки. М., 1964. 12. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппу шева Л.М. Значение гистероскопии для диагностики и лечения внутренней патологии у женщин периода постме нопаузы. В кн.: Эндоскопия в диагно стике и лечении патологии матки. Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М., 1998; 1: 70—71. 13. Саркисов С.Э. Гистероскопическая эн дохирургия матки: Автореф. дис. … д.м.н. М., 1999. 14. Сениашвили Ш.М. Клиникоморфоло гические особенности полипов эндоме трия и их роль в развитии рака: Ав тореф. дис. … к.м.н. Краснодар, 1981. 15. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Гисте рорезектоскопия. М.: Медицина, 1997. 16. Табакман Ю.Ю., Васильева И.А. О па тогенезе гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе. Акуш. гин., 1987; 9: 53—57. 17. Ткаченко Э.Р. Современные подходы к хирургическому лечению внутрима точной патологии: Автореф. дис. … д.м.н. М., 2002. 18. Хужокова И.Н. Диагностика и лечеб ная тактика при полипах эндомет рия в постменопаузе: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2001. 19. Scully R.E., Bonfiglio T.A., Kurman R.I., et al. Histological Typing of Female Genital Tract Tumours. SpringerVerlag: Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelona, Budapest 1994; р. 14.

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 615

Глава 51. Остеопороз в постменопаузе

Глава 51. Остеопороз в постменопаузе Указатель описаний ЛС Бисфосфонаты Алендронат натрия Ризендроновая кислота Этидроновая кислота Препараты кальцитонина Кальцитонин Миакальцик . . . . . . . . . . . .989

Остеопороз в постменопаузе (ОПП) — системное за болевание скелета, возникающее у женщин в период постменопаузы как следствие дефицита половых гормонов и, прежде всего, эстрогенов, которое харак теризуется снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышению хрупкости костей и увеличению риска переломов. ОПП является одной из форм первичного остеопороза.

Препараты кальция Кальция карбонат Препараты витамина D и D;витаминоподобные ЛС Альфакальцидол Кальцитриол Колекальциферол Регуляторы кальциево; фосфорного обмена ОссеинJгидроксиапатитное соединение Остеогенон . . . . . . . . . . . .1006 Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов Ралоксифен Фториды Натрия фторид Эстрогены Тиболон Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973 Эстрадиол/медроксипрогестерон Эстрадиол/норэтистерон Паузогестз . . . . . . . . . . . .1010 Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971 Эстрадиола валерат Эстрогены конъюгированные Эстрогены конъюгированные/ медроксипрогестерон

Эпидемиология Доля ОПП среди всех форм остеопороза составляет 85%. В экономически высокоразвитых странах ОПП выявляют у 15% женщин в возрасте моложе 60 лет, к 80летнему возрасту его частота достигает 38%. Установлено, что имеются расовые, национальные и географические различия в уровне минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и скорости ее возра стного снижения. Наиболее часто ОПП выявляют у женщин европеоидной расы (в странах Скандинавии). Остеопоретические переломы — одна из основных причин инвалидности и сокращения продолжительно сти жизни у лиц пожилого возраста. Перелом дистального отдела предплечья — наибо лее частый перелом у женщин в возрасте 60—70 лет. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что переломы позвонков — самые частые переломы у женщин в течение первых 10—20 лет по сле наступления менопаузы. В этом возрасте у каждой восьмой женщины в Европе и каждой четвертой в США выявляются рентгенологические признаки пе релома по крайней мере одного позвонка. Установле но, что перелом позвонка в 4 раза увеличивает риск повторных переломов позвонков и в 2 раза — перело мов шейки бедренной кости (ШБК). В многоцентровом эпидемиологическом исследова нии, проведенном в 16 городах России в 1992—1997 гг., выявлена более высокая частота переломов ШБК у женщин по сравнению с мужчинами (77 на 100 000 муж чин и 115,5 на 100 000 женщин), что приближается к показателям, характерным для стран Восточной Ев ропы. Предполагается, что увеличение продолжительно сти жизни женщин до 80 лет приведет к увеличению частоты переломов ШБК до 6,25 млн в 2050 г. и превы сит показатели 1990 г. (1,66 млн) более чем в 3 раза.

615

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 616


Этиология и патогенез ОПП относится к многофакторным заболе ваниям, в его основе лежит прогрессиру ющая потеря костной ткани, начинающая ся после наступления менопаузы. Факторы риска развития ОПП: n генетические: — принадлежность к европеоидной расе; — низкий индекс массы тела (менее 20); — низкая пиковая масса кости (макси мальная масса костной ткани, кото рую человек может достичь в своей жизни; определяется по результа там определения МПКТ); — семейный анамнез остеопороза; n гормональные: — позднее менархе; — ранняя естественная или хирургиче ская менопауза (моложе 45 лет); — аменорея (более 1 года); — бесплодие (ановуляция); — недостаточность функции желтого тела в пременопаузе; n стиль жизни: — недостаточное потребление продук тов, содержащих кальций и вита мин D; высокобелковая диета, напит ки с повышенным содержанием фос фатов; — низкая или избыточная физическая активность; — вредные привычки (курение, зло употребление алкоголем); n ятрогенные причины: — применение ГнРГ глюкокортикоид ных средств (ГКС). Ключевую роль в развитии ОПП играет дефицит половых гормонов и, прежде всего, эстрогенов. Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань до конца не изучены. Од нако известно, что эти гормоны наряду с физической активностью и полноценным питанием входят в число основных факто ров, определяющих массу и качество кост ной ткани. Роль половых гормонов и их де фицита особенно важна в пубертатном, репродуктивном и климактерическом пе риодах. Эстрогены и андрогены играют важную роль в процессах роста скелета и достижении пиковой костной массы, а так

616

же защите от ее потерь. Пик костной мас сы достигается в третьем десятилетии жизни женщины. В возрасте старше 40 лет начинается физиологическое снижение МПКТ, составляющее 0,7—1,3% в год. Дефицит половых гормонов в первые годы постменопаузы приводит к ускоре нию костного обмена со смещением рав новесия в сторону усиления резорбции кости. Патогенетические механизмы, уча ствующие в этом процессе: n повышение продукции костномозговыми клетками цитокинов, стимулирующих резорбтивную активность остеокластов; n увеличение числа остеокластов за счет их усиленного образования и снижен ного апоптоза. К другим механизмам влияния половых гормонов на метаболизм костной ткани относятся: n влияние на секрецию паратиреоидного гормона и кальцитонина; n влияние на абсорбцию кальция в ки шечнике; n влияние на продукцию витамина D. У женщин, находящихся в постменопаузе, выделяют 2 фазы потери костной ткани: n быстрая фаза — наблюдается в первые 3—5 лет после наступления менопаузы, когда ежегодная потеря МПКТ в позво ночнике составляет 3—5%; n в последующие годы начинается медлен ная потеря, составляющая 0,5—1% еже годно в зависимости от участка скелета. При ОПП наблюдается постоянное раз рушение структуры кости, которая при обретает вид губки. Изменения архитек тоники способствуют развитию микропе реломов даже при обычной активности (повороты, сгибание туловища), а при не значительной травме (например, паде нии) приводят к перелому костей. Максимальные повреждения при раз витии ОПП отмечаются в трабекулярных костях.

Клинические признаки и симптомы Для ОПП характерна скудная клиничес кая симптоматика.

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 617


Основными жалобами, независимо от длительности менопаузы, являются боль в крестце и поясничной области, усилива ющаяся при физической нагрузке и ходь бе, общая слабость, повышенная утомля емость. Пациентки нередко указывают на ощу щение тяжести между лопатками, необ ходимость отдыха в течение дня в поло жении лежа. Болевой синдром усиливается по мере прогрессирования остеопороза: появля ются интенсивные, не прекращающиеся в покое боли в позвоночнике, области таза, большеберцовых костях. Чаще причиной резкого усиления болей являются микро переломы трабекул, возникающие после поднятия тяжести, неловкого движения. Другой особенностью болей при ОПП является отсутствие эффекта от приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Заболевание характеризуется перело мами, которые развиваются в местах с повышенным содержанием губчатой кости: n компрессионные переломы позвонков; n переломы дистального отдела лучевой кости (перелом Коллиса); n переломы лодыжек. Установлено, что более половины перело мов позвонков протекают бессимптомно. Уменьшение роста на 1 см и более — важ ный клинический признак возможного перелома позвонка. По мере развития деформаций тел по звонков нарастает мышечная слабость, изменяется осанка, формируется кифоз грудного отдела позвоночника («горб вдо вы»), ограничиваются движения в пояс ничном отделе позвоночника.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Обследование пациентки с подозрением на ОПП включает стандартный набор ди агностических тестов. Объем обследова ния зависит от возраста женщины, тяже сти заболевания и наличия переломов позвонков. Данные подробного анамнеза

и осмотра пациенток, лабораторных ис следований позволяют: n исключить заболевания (эндокриноло гические, органов пищеварения и т.д.) и применение ЛС (ГКС, агонисты ГнРГ), которые могут привести к развитию вторичного остеопороза; n выявить причины остеопороза и пред располагающие факторы; n оценить тяжесть остеопороза; n провести дифференциальную диагнос тику с заболеваниями, имеющими сход ную с ОПП клиническую картину; n выбрать оптимальную тактику лече ния. В настоящее время главным критерием диагноза остеопороза является МПКТ, ко торую определяют с помощью двухэнерге тической рентгеновской абсорбциомерии. Этот метод считается «золотым стандар том» среди неинвазивных методов иссле дования и позволяет определять МПКТ в наиболее важных с точки зрения остеопо ретических переломов участках скелета — позвоночнике и бедренной кости. Показания к определению МПКТ у женщин: n остеопения по данным рентгенологиче ского исследования; n индекс массы тела менее 20 кг/м2; n ранняя менопауза (моложе 45 лет); n вторичная аменорея (более 1 года); n первичная аменорея; n постменопауза и перелом любой лока лизации (после 45 лет) в анамнезе; n постменопауза (моложе 65 лет) в соче тании с одним фактором риска или бо лее; n постменопауза (старше 65 лет) незави симо от факторов риска. Метод обладает высокой чувствительно стью и воспроизводимостью. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагнос тика остеопороза проводится на основа нии Ткритерия — числа стандартных отклонений (СО) от среднего значения МПКТ, определяемого у здоровых лиц молодого возраста: n норма — Ткритерий менее –1 СО; n остеопения (низкая костная масса) — Ткритерий находится в диапазоне от –2,5 до –1 СО;

617

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 618


остеопороз — Ткритерий более –2,5 СО; n тяжелый (развивающийся) остеопо роз — Ткритерий более –2,5 СО в соче тании с одним нетравматическим пере ломом костей или более. Для ранней диагностики остеопороза и оценки эффективности проводимой тера пии предпочтительнее определение МПКТ поясничного отдела позвоночника, дина мические изменения в котором более вы ражены, чем в бедренной кости или кос тях предплечья. Однако оценка МПКТ в позвоночнике может осложняться нали чием остеохондроза, перенесенных в про шлом переломов, дегенеративных пора жений позвоночника. Поэтому у женщин старше 65 лет большое клиническое зна чение (для оценки риска перелома ШБК) имеет определение МПКТ проксимально го отдела бедренной кости. При низкой МПКТ, не соответствую щей возрасту женщины, требуется по иск «вторичных» факторов. При осмот ре следует обращать внимание на раз меры щитовидной железы, печени, кожную сыпь, желтуху, кушингоидную конституцию (преимущественное раз витие подкожной жировой клетчатки на туловище, стрии на коже живота и т.д.), признаки гипогонадизма, наличие га лактореи. При клиническом обследовании следу ет проводить пальпацию молочных же лез, лимфатических узлов для исключе ния новообразований, обращать внимание на деформации позвоночника. Для исключения переломов позвонков и опухолей показана рентгенография по звоночника. У пациенток с переломами позвонков следует провести следующие лаборатор ные и инструментальные исследования: n клинический анализ крови; n биохимическое исследование крови (кальций, фосфор, креатинин, щелочная фосфатаза, общий белок); n электрофорез белков сыворотки крови; n тест на протеинурию; n определение в сыворотке крови уровня пролактина, ТТГ, ФСГ, паратиреоидно го гормона, эстрадиола, 25гидроксиви n

618

n

n

тамина D (для дифференциальной диа гностики с вторичным остеопорозом); рентгенографию грудного и пояснично го отделов позвоночника в переднезад ней и боковой проекциях (позволяет выявить перелом и его возможную эти ологию); определение биохимических маркеров костного ремоделирования — резорб ции (дезоксипиридинолина, N и Сте лопептиды), формирования (костный изофермент щелочной фосфатазы, ос теокальцин).

Дифференциальный диагноз ОПП и/или переломы на фоне остеопо роза следует дифференцировать от сле дующих заболеваний: n метастазов в кости при злокачествен ных новообразованиях; n деформации позвонков при остеома ляции; n болезни Педжета; n травматического перелома; n фиброзной дисплазии; n периферической нейропатии; n деформаций позвоночника, обуслов ленных другими заболеваниями (сколи оз, остеохондроз, болезнь Шейерман на—Мау — остеохондропатия позво ночника).

Клинические рекомендации Для лечения ОПП применяют ЛС, оказы вающие антирезорбтивное действие: n препараты половых гормонов; n кальцитонин; n бисфосфонаты; n селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.

Заместительная гормональная терапия Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным методом профилактики потери костной ткани в перименопаузе у женщин с повышенным риском развития остеопороза.

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 619


Кроме того, доказана эффективность ЗГТ для снижения частоты переломов позвонков и ШБК (уровень доказатель ности А). Дополнительные преимущества ис пользования ЗГТ в перименопаузе: n лечение психовегетативных симптомов климактерического синдрома; n профилактика и лечение урогениталь ных расстройств; n улучшение состояния кожи и волос, по вышение мышечного тонуса; n снижение частоты развития рака тол стой кишки на 20—37%. Вопрос о длительности ЗГТ, оптимальной для профилактики ОПП, продолжает об суждаться. Считается, что продолжи тельность этой терапии должна состав лять 3—5 лет и начинать ее наиболее це лесообразно в перименопаузе или в пер вые годы постменопаузы. Монотерапия эстрогенами Монотерапия эстрогенами рекомендует ся женщинам с удаленной маткой: А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут цикли чески (курс терапии составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут циклически (курс терапии составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно или Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг 1 р/сут циклически (курс терапии составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно.

Эстрогены можно также вводить чрес кожно: В Эстрадиол, гель, нанести на кожу живота или ягодиц 0,5—1 мг 1 р/сут, постоянно, или пластырь, приклеить на кожу 0,05—0,1 мг 1 р/нед, постоянно.

Показания к чрескожному введению эстрогенов: n нечувствительность к пероральным ЛС; n заболевания печени, поджелудочной железы, синдром мальабсорбции; n нарушения в системе гемостаза, высо кий риск развития венозного тромбоза;

n

n n n

n n n

n

гипертриглицеридемия, развившаяся до перорального применения эстроге нов (особенно конъюгированных) или на его фоне; гиперинсулинемия; артериальная гипертония; повышенный риск образования камней в желчных путях; курение; мигрень; для снижения инсулинорезистентно сти и улучшения толерантности к глю козе; для более полного выполнения больны ми схемы ЗГТ.

Комбинированная терапия двух% или трехфазными эстроген%гестагенными ЛС в циклическом или непрерывном режиме Такая терапия показана женщинам в пе рименопаузе с сохраненной маткой. Применение двухфазных эстрогенге стагенных ЛС в циклическом режиме: А Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 9 сут +

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/левоноргестрел внутрь 2 мг/0,15 мг 1 р/сут, 12 сут, затем перерыв 7 сут или А Эстрадиола валерат внутрь 2 мг, 11 сут +

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут или А Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/ципротерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут, затем перерыв 7 сут.

Применение двухфазных эстрогенге стагенных ЛС в непрерывном режиме: А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, 14 сут +


619

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 620


Эстрадиол/дидрогестерон внутрь 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут или А Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после завершения курса) Эстрогены конъюгированные/медрок сипрогестерон внутрь 0,625 мг/5 мг 1 р/сут, 14 сут.

Применение двухфазных эстрогенге стагенных ЛС с пролонгированной эст рогенной фазой в непрерывном режиме: В Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +

менению монофазных эстрогенгеста генных ЛС): В Эстрадиола валерат/диеногест внутрь 2 мг/2 мг 1 р/сут, постоянно или А Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или 1 мг/2,5 мг 1 р/сут, постоянно или А Эстрадиол/дидрогестерон внутрь 1 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, постоянно или В Эстрогены конъюгированные/медрок сипрогестерон внутрь 0,625 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно, или 0,625/2,5 мг 1 р/сут, постоянно.

(после завершения курса) Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после завершения курса) Плацебо 1 р/сут, 7 сут.

Применение трехфазных эстрогенгес тагенных ЛС в непрерывном режиме: А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, 12 сут +

(после завершения курса) Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут +

(после завершения курса) Эстрадиол внутрь 1 мг 1 р/сут, 6 сут.

Терапия комбинированными монофазными эстроген%гестагенными ЛС в непрерывном режиме Показана женщинам в постменопаузе с сохраненной маткой. Данный режим ЗГТ рекомендуется также женщинам, перенесшим гистерэктомию по поводу аденомиоза или рака внутренних поло вых органов (матки, шейки матки, яич ников), не ранее чем через 1—2 года по сле операции (назначение согласуют с онкологами). Показания — тяжелый КС после излечения начальных стадий рака эндометрия и злокачественных опухолей яичников (излеченный рак шейки матки, вульвы и влагалища не считается противопоказанием к при

620

Терапия ЛС с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами К альтернативным ЛС у женщин в пост менопаузе относятся комбинированное эстрогенандрогенное ЛС эстрадиол/пра стерон и тиболон, дающие эстрогенный, гестагенный и андрогенный эффекты. Эс традиол/прастерон показан в первую очередь женщинам после овариэктомии, поскольку у них развивается эстроген и андрогендефицитное состояние: А Тиболон внутрь 2,5 мг 1 р/сут, посто янно или Эстрадиол/прастерон в/м 4 мг/200 мг 1 раз в 40 сут, постоянно.

У пациенток старше 60 лет при ЗГТ до зы ЛС следует снизить вдвое: установле но, что у пожилых женщин и половинные дозы гормональных ЛС надежно защи щают кости. В последующие годы при наличии ос теопороза выбор ЛС для его лечения осу ществляют индивидуально. ЗГТ не явля ется терапией выбора для профилактики и терапии ОПО у пациенток без климак терических симптомов.

Терапия бисфосфонатами Бисфосфонаты — ЛС терапии первой ли нии для лечения остеопороза. Их назнача ют для профилактики остеопороза у жен щин в постменопаузе и лечения ОПП, осо бенно при наличии переломов позвонков: А Алендронат натрия внутрь в положе нии стоя, не разжевывая, за 30 мин

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 621


до первого приема пищи, запивая только водой, 10 мг/сут, не менее 3—5 лет или А Ризедроновая кислота внутрь в положе нии стоя, за 30 мин до или через 2 ч после еды и не менее чем за 30 мин до сна, запивая стаканом воды, 5 мг 1 р/сут, не менее 3—5 лет или D Этидроновая кислота внутрь 1 ст. л. 2—3 р/сут, длительно.

Терапия селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов оказывают антиэстрогенный эффект на ткань молочной железы и эн дометрий, но дают эстрогенные эффекты в отношении костной ткани и липидного обмена: Ралоксифен внутрь 60 мг 1 р/сут, длительно. n

n

Показания к применению: профилактика потерь костной ткани у женщин в постменопаузе с низкой МПКТ, а также у женщин с высоким риском развития рака молочной же лезы и наличием противопоказаний к ЗГТ; лечение ОПП и профилактика перело мов позвонков.

Терапия кальцитонином Кальцитонин назначают для лечения остеопороза в постменопаузе и купи рования острых болей, обусловленных переломами позвонков на фоне остео пороза: Кальцитонин, спрей, интраназально 200 МЕ/сут ежедневно, не менее 3—5 лет.

Терапия препаратами кальция и витамина D Препараты кальция и витамина D ис пользуют для профилактики остеопоро за. Кроме того, ЛС данной группы явля ются обязательными компонентами ком плексной антиостеопоретической тера пии. Они составляют базовую терапию во всех случаях и используются для профи лактики и терапии ОПП. Для пожилых

людей часто терапия препаратами каль ция и витамина D бывает достаточной: C Альфакальцидол внутрь 0,5—1 мкг/сут, длительно или C Кальцитриол внутрь 0,25 мкг 2—3 р/сут, длительно или C Колекальциферол внутрь 400—800 МЕ/сут, длительно (для профилактики) или 200 000 МЕ каждые 15 дней в течение 3 мес (при лечении остеопороза) + C Кальция карбонат внутрь 500 мг/сут, длительно.

Эффективность монотерапии витами ном D для профилактики переломов, обус ловленных остеопорозом при ОПП, не до казана (уровень доказательности D).

Терапия препаратами фтора Препараты фтора стимулируют остео генез и влияют на процесс минерализа ции кости. Он заключается в замеще нии ионами фтора гидроксильных ио нов в гидроксиапатите, с образованием плохо растворимого фтористого апати та, кристаллы которого более устойчи вы к действию остеокластов. За счет этого замедляется резорбция фториро ванной кости, однако нефторированная кость подвергается усиленному разру шению. При повышении содержания фторидов в костной ткани и увеличении массы последней не наблюдается улуч шения одного из основных свойств нор мальной кости — механической прочно сти, т.е. ее качества. Препараты фтора применяют для лечения и профилак тики ОПП: D Натрия фторид внутрь после еды 0,04 г 2 р/сут, 1—4 года постоянно или курсами (3 мес лечение, 2—3 мес перерыв).

Прерывистый курс рекомендуется в случаях появления артралгий на фоне постоянной терапии препаратом. Данные об эффективности различных вмеша тельств в первичной профилактике ОПП представлены в таблице 51.1. Данные о сравнительной эффективно сти различных вмешательств при ОПП представлены в таблице 51.2.

621

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 622


Таблица 51.1. Сравнительная эффективность различных вмешательств в первичной профилактике ОПП Вмешательство

Влияние на МПКТ

Влияние на частоту переломов позвонков

Влияние на частоту переломов другой локализации

Физические упражнения

Да

—1

—

Алендронат натрия

Да

Да

Да

ЗГТ

Да

Да

Да

Препараты кальция + препараты витамина D

Да

Да

Да

Ралоксифен

Да

Да

Нет

Ризендроновая кислота

Да

—

Да

Этидроновая кислота (циклически)

Да

—

—

1 «—» означает, что эффект не оценивался.

Таблица 51 .2. Сравнительная эффективность различных вмешательств в лече; нии ОПП (по данным многоцентровых плацебо;контролируемых испытаний) Вмешательство

Влияние на МПКТ

Влияние на частоту переломов позвонков

Влияние на частоту переломов другой локализации


Да

Да

Да

Кальцитонин

Да

Да

Нет

Препараты витамина D и DJвитаминоподобные ЛС

Да

Нет

Нет


Да

Да

Нет


Да

Да

Да

Фториды

Да

Нет

Нет

Этидроновая кислота (циклически)

Да

Да

Нет

Оценка эффективности лечения Основным критерием эффективности ЛС для лечения ОПП является снижение ча стоты переломов в течение 3—5 лет те рапии. Первое контрольное обследование по сле начала ЗГТ проводят через 3 месяца, в последующем — каждые 6 месяцев. Обязательные ежегодные обследова ния включают: n мазок по Папаниколау; n остеоденситометрию; n маммографию; n УЗИ половых органов.

622

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты бисфосфонатов: n желудочнокишечные нарушения (эзо фагит, гастрит, дуоденит, диспепсия, тошнота); n транзиторная гипокальциемия и гипо фосфатемия. Побочные эффекты селективных моду ляторов эстрогеновых рецепторов: n риск развития венозного тромбоза; n вегетативные симптомы (приливы жара). Нежелательные эффекты кальцито нина:

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 623


аллергический ринит; вегетативные симптомы при в/в введе нии (тошнота, рвота, головокружение, приливы к лицу, сопровождающиеся ощущением жара, озноб). Побочные эффекты альфакальцидола: n гиперкальциемия; n гиперкальциурия. n

Прогноз

n

Ошибки и необоснованные назначения Применение препаратов кальция и ви тамина D в качестве монотерапии ОПП не обоснованно. Данные ЛС используют лишь в комплексной терапии ОПП в со четании с ЛС первого ряда (бисфосфо натами, кальцитонином, селективными модуляторами эстрогеновых рецепто ров, ЗГТ). Противопоказанием к использованию бисфосфонатов и кальцитонина являет ся гипокальциемия. Противопоказаниями к ЗГТ являются: n рак молочной железы и/или эндомет рия; n опухоли яичников; n тромбоз, тромбоэмболия в анамнезе; n маточное кровотечение неясного проис хождения; n тяжелые формы сахарного диабета; n тяжелая почечная или печеночная не достаточность. К относительным противопоказаниям относятся: n миома матки; n эндометриоз; n семейная гипертриглцеридемия; n желчнокаменная болезнь; n эпилепсия; n повышенный риск развития рака мо лочной железы (в анамнезе); n излеченный рак яичников и шейки матки. Среди относительных противопоказаний в настоящее время выделены заболева ния, при которых может быть применена парентеральная ЗГТ. К ним относятся за болевания печени и поджелудочной же лезы, мигрени, врожденная гипертригли церидемия.

ОПП сопровождается снижением качест ва жизни женщин и значительным уве личением риска переломов костей скеле та, возникающих при незначительных травмах. К числу наиболее тяжело протекающих переломов относятся переломы шейки бе дренной кости, которые в большинстве случаев приводят к инвалидности, а в 15— 20% случаев — к смерти в течение перво го года. Литература 1. Лесняк О.М., Кузнецова Е.В., Кузнецо ва Н.А., Кузнецова Н.И. Эпидемиологи ческие характеристики переломов дистального предплечья в старших возрастных группах жителей Екате ринбурга. Научнопрактическая рев матология, 2000; 3: 12—17. 2. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. Частота остеопоретиче ских переломов основных локализаций среди городского населения России. На учнопрактическая ревматология, 2001; 3: 75. 3. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: Бином, 2003; 217—244. 4. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопо роза. М.: МИА, 2002; 57—72. 5. Ahmed A.I., Ilic D., Blake G., et al. Review of 3,530 referrals for bone density mea surements of spine and femur: evidence that radiographic osteopenia predicts low bone mass. Radiology 1998; 207: 619—624. 6. Cauley J.A., Seeley D.G., Ensrud K., et al. Estrogen replacement therapy and frac tures in older women. Study of Osteo porotic Fractures Research Group. Ann. Intern. Med. 1995; 122: 9—16. 7. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P.D., Meunier P.J. Effect of calcium and chole calciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. Br. Med. J. 1994; 308: 1081—1082. 8. Chapuy M.C., Arlot M.E., Duboeuf F., et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip

623

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 624


fractures in the elderly women. New Engl. J. Med. 1992; 327: 1637—1642. 9. Charpurlat R.D., Garnero P., Sornay Rendri E., et al. Longitudinal study of bone loss in perimenopausal women. Osteoporosis Int. 2000; 11 (6): 493—498. 10. Chesnut C.H., Silverman S., Andriano K., et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic frac tures study. Am. J. Med. 2000; 109: 267— 276. 11. Citron J.T., Ettinger B., Genant H.K. Spi nal bone mineral loss in estrogenrepleted, calciumrepleted postmenopausal women. Osteoporosis Int. 1995; 5: 228—233. 12. Cummings S.R., Black D.M., Thom pson D.E., et al. Effect of alendronate on rick of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. J. Am. Med. Assos. 1998; 280: 2077—2082. 13. Eastell R., Reid D.M., Compston J., et al. Secondary prevention of osteoporosis: when should a nonvertebral fracture be a trigger for action? Quart. J. Med. 2001; 94: 575—597. 14. Ettinger B., Black M., Mitlak B.H., et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women treated with raloxifen. J. Am. Med. Assoc. 1999; 282: 637—645. 15. Ismail A.A., Cooper C., Felsenberg D., et al. Number and type of vertebral deformi ties: epidemiological characteristics and relation to back pain and height loss. European Vertebral Osteoporosis Study Group. Osteoporosis Int. 1999; 9: 206— 213. 16. Kanis J.A., McCloskey E.V. Effect of cal citonin on vertebral and other fractures. Quart. J. Med. 1999; 92: 143—149. 17. Liberman U.A., Weiss S.R., Broll J., et al. The effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of frac

624

tures in postmenopausal osteoporosis. New Engl. J. Med. 1995; 333: 1437—1443. 18. Lindsay R., Silverman S.L., Cooper C., et al. Rick of new vertebral fracture in the year following a fracture. J. Am. Med. Assos. 2001; 285: 320—323. 19. Melton L.J. How many women have osteo porosis now (Review). J. Bone. Miner. Res. 1995; 10: 175—177. 20. Melton L.J. III, Amadio P.C., Crow son C.S. Longterm in the incidence of distal forearm fractures. Osteoporosis Int. 1998; 8: 341—348. 21. Mikhailov E., Benevolenskaya L. Inciden ce of new fractures of peripheral skeletal bones in populational selection of subjects ages 50 years and over (a prospective 10year epidemiological study). Geronto logija 2001; 2: 139—145. 22. O‘Neill T.W., Cooper C., Finn J.D. Inci dence of distal forearm fracture in British men and women. Osteoporosis Int. 2002; 12: 555—558. 23. O‘Neill T.W., Felsenberg D., Barlow J. and The European Vertebral osteoporosis Study Group. The prevalence of vertebral depormity in European men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study. J. Bone. Miner. Res. 1996; 11: 1010—1017. 24. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A., et al. Multinational, placebocontrolled, ran domized trial of the effects of alendronate on bone and fracture risk in pos menopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Fosamax International Trial Study Group. Osteo porosis Int. 1999; 9: 461—468. 25. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. Sex skeleton. J. Cell. Biochem. 2002; 23: 279— 302. 26. Siris E.S., Miller P.D., BarretConnor E., et al. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment. J. Am. Med. Assos. 2001; 286: 353—358.

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 625


Миакальцик — настоящее и будущее Одной из важнейших проблем здраво охранения в экономически развитых стра нах является остеопороз. В США ежегод но возникает 44 млн новых случаев забо левания, приводящих к 1,5 млн переломов [1]. Примерно 40% женщин и 13% мужчин европеоидной расы в возрасте старше 50 лет переносят по крайней мере один клинически выраженный перелом [2]. Частота остеопоретических переломов позвоночника у женщин после 50 лет до стигает 25% и более, а к 90му году жизни остеопоретические переломы бедра пере носят треть женщин и 17% мужчин [4]. В связи с постарением населения ожида ется, что к 2050 году количество перело мов бедра увеличится в 4 раза по сравне нию с 1990 годом [2]. Остеопороз и остеопоретические пере ломы обычно рассматривают как патоло гию, характерную для женщин в постме нопаузе и лиц пожилого возраста. Однако он достаточно часто встречается и у муж чин [5, 6], на долю которых приходится примерно 20% всех случаев данной пато логии и около 30% обусловленных ею пе реломов бедра [7]. Риск остеопороза повы шен у лиц, страдающих ревматическими заболеваниями [8], и у мужчин с раком предстательной железы [9]. Развитию ос теопороза могут способствовать и другие эндокринные, воспалительные, гематоло гические, онкологические и желудочно кишечные заболевания, неправильное питание, вредные привычки и лекарст венные средства [8]. Так, по данным На ционального центра статистики здоровья США, у 20% больных, страдающих остео порозом, его причиной являются кортико стероиды [8]. Согласно результатам мета анализа, включавшего в общей сложности около 90 клинических исследований, к снижению минеральной плотности ко стной ткани (МПКТ) и повышению риска переломов приводит прием глюкокорти коидов в дозе, эквивалентной более 5 мг

преднизолона в сутки на протяжении 3— 6 месяцев [10]. Анализ британской базы данных General Practice Research (UK GPRD), включающей 244 235 пациентов, получавших пероральную терапию глю кокортикоидами, показал, что повышен ный риск позвоночных и непозвоночных переломов наблюдается даже при приеме низких доз этих препаратов (менее 2,5 мг преднизолона в сутки). В дозах свыше 2,5 мг в день также повышается риск пе реломов бедра [11]. Риск переломов в большей степени зависит от суточной, а не кумулятивной дозы глюкокортикои дов, поэтому даже короткий курс лечения высокими дозами этих препаратов может быть чреват серьезными последствиями [12]. Частота переломов при стероидном остеопорозе достигает 30—50%. Остеопоретические переломы ассоции руются с высоким уровнем инвалидиза ции и смертности: 14—36% лиц пожилого возраста, перенесших переломы бедра на фоне остеопороза, умирают в течение первого года [3]. Эти переломы являются причиной смерти 2,8% людей среднего возраста. Переломы позвоночника ассо циируются у женщин с выраженным уве личением смертности от сопутствующих заболеваний, например патологии легких вследствие развития кифоза, приводя щего к увеличению нагрузки на легкие. У лиц, перенесших перелом позвоночни ка, в 4 раза увеличивается риск повтор ных переломов позвоночника и в 2 раза — переломов бедра [3]. В США только прямые затраты здра воохранения, связанные с остеопоро зом, составляют около 17 млрд долларов в год [1]. Учитывая множественные факторы ри ска и медицинские, социальные и эконо мические последствия остеопороза, в на стоящее время его выявлению и лечению придается большое значение. Этим обус ловлен и поиск эффективных препаратов

625

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 626


с антирезорбтивным и стимулирующим костеобразование действием. Важное мес то среди них принадлежит синтетическо му кальцитонину лосося, выпускаемому фармацевтической компанией Новартис под торговым названием Миакальцик. Синтетический кальцитонин лосося уже на протяжении более 25 лет успешно ис пользуется для лечения остеопороза, бо лезни Педжета и гиперкальциемии. Он представляет собой полипептид, в состав которого входят 32 аминокисло ты, и по активности примерно в 40 раз превосходит кальцитонин человека — эн догенный гормон, секретируемый пара фолликулярными клетками щитовидной железы. Основной функцией кальцитони на является поддержание гомеостаза кальция. Он угнетает резорбцию костной ткани за счет прямого влияния на остео класты и их предшественники. Механизм действия кальцитонина обусловлен взаи модействием со специфическими рецеп торами на остеокластах. Наряду со сниже нием костной резорбции он оказывает и остеогенный эффект [13]. Установлено, что кальцитонин стимулирует репаратив ные процессы при переломах костей [14]. Лечение синтетическим кальцитонином лосося приводит к повышению МПКТ, снижению количества маркеров костного обмена и снижению риска переломов. В экспериментах на животных показан ряд других положительных эффектов кальцитонина, в т.ч. противовоспалитель ный и антиатеросклеротический. Проде монстрировано анаболическое действие кальцитонина на регенерацию хряща при модели остеоартрита [15]. Полагают, что анаболический эффект кальцитонина мо жет быть обусловлен ингибирующим дей ствием на апоптоз остеоцитов и остеоблас тов [16]. Очень важным преимуществом Миа кальцика перед другими препаратами является наличие анальгезирующего эффекта, не зависимого от влияния на ко стную резорбцию. Механизм анальгези рующего действия до конца не выяснен. Предполагают, что он связан с непосред

626

ственным влиянием кальцитонина на спе цифические рецепторы в ЦНС. Кроме то го, показано, что препарат способствует продукции эндогенных опиатов (βэндор фина, динорфина, энкефалинов) и пери ферических альдогенных факторов (гиста мина, серотонина, кининов, простагланди нов, ацетилхолина и др.), вызывает измене ние уровня внутриклеточного кальция в ЦНС и медиаторов, принимающих учас тие в передаче болевых импульсов [13]. Следует отметить, что обезболивающее действие Миакальцика проявляется рань ше, чем наступает изменение биохимиче ских показателей метаболизма костной ткани [8]. Эффективность и безопасность Миа кальцика доказаны в двойных слепых рандомизированных исследованиях. Так, в 5летнем многоцентровом плацебоконт ролируемом (42 центра США и 5 центров Великобритании) исследовании PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Frac tures), участниками которого были более 1250 женщин в постменопаузальном пе риоде (45—95 лет), применение Миакаль цика в виде назального спрея в дозе 200 МЕ/сут привело к снижению на 36% (р = 0,03) риска переломов позвонков у женщин с остеопоретическими перелома ми в анамнезе (р = 0,03) [18]. У женщин, получавших кальцитонин лосося, также наблюдалось увеличение МПТК в пояс ничном отделе позвоночника, снижение показателей костной резорбции и просле живалась тенденция к снижению на 48% частоты переломов шейки бедра (дизайн исследования не предусматривал оценку влияния препарата на риск переломов бе дра). По переносимости кальцитонин лосо ся существенно не отличался от плацебо. Единственным побочным эффектом, кото рый чаще встречался у женщин, прини мавших активный препарат, был ринит, который в 97% случаев носил легкий или умеренный характер и не требовал отме ны лечения. Аналогичные результаты были получе ны и в других меньших по масштабам ис следованиях. Согласно результатам мета

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 627


анализа 14 клинических исследований, кальцитонин позволяет снизить частоту переломов тел позвонков на 55%, а внепо звоночных переломов — на 66% [19]. Наря ду с переломами позвонков и бедра каль цитонин лосося позволяет предотвратить и переломы дистального отдела лучевой кости (переломы Коллиса), которые у женщин старше 60 лет обусловлены пре имущественно остеопорозом и встречают ся чаще, чем переломы бедра [19, 20]. В многочисленных клинических иссле дованиях доказана эффективность Миа кальцика в профилактике и лечении пост менопаузального, постовариэктомического, сенильного, иммобилизационного и стеро идного остеопороза. В последнем случае она подтверждена и результатами мета анализа [21]. Еще в одном метаанализе показана более высокая затратная эф фективность назального кальцитонина по сравнению с этидронатом при применении у женщин в постменопаузе с остеопорети ческими переломами в анамнезе [22]. По данным различных авторов, кальци тонин лосося приводит к повышению МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 1,7—8% [23]. Следует подчеркнуть, что даже при небольшом приросте МПКТ на фоне лечения кальцитонином лосося наблюдается существенное снижение час тоты переломов. Это объясняют благопри ятным влиянием Миакальцика на микро архитектонику костной ткани и органиче ский матрикс кости [16, 24]. Улучшение качества кости, определяемого с помощью МРмикроскопии в области запястья и бе дра, при ежедневном применении 200 МЕ спрея Миакальцика (в сочетании с 500 мг кальция) подтверждено в двухлетнем рандомизированном плацебоконтроли руемом исследовании QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy) [25]. По данным гистоморфометрических тес тов у пациентов, получавших Миакаль цик, отмечено существенное повышение числа остеобластов на единицу поверхно сти кости, что свидетельствует о стимули рующем действии препарата на процесс костеобразования.

Кальцитонин лосося занимает важное место в терапии больных ревматическими заболеваниями, у которых развитию ос теопороза способствует как хроническое воспаление, так и применение лекарст венных средств, прежде всего глюкокор тикоидов [8]. У этой категории больных, помимо антиостеопоретической активно сти Миакальцика, могут иметь значение и его другие системные эффекты. В частно сти, в экспериментах на животных проде монстрированы противовоспалительные и хондропротективные свойства препарта [15, 26], что позволяет предположить не только симптоматический, но и модифи цирующий эффект Миакальцика у паци ентов с остеоартрозом и его способность замедлять прогрессирование заболевания [8]. В ряде работ показано наличие у каль цитонина лосося иммуномодулирующего действия, что способствует нормализации уровня цитокинов, играющих важную роль в патогенезе воспаления и остеопороза при ревматических заболеваниях [27, 28]. Боль шое значение придают болеутоляющим свойствам препарата. У больных с ревма тическими заболеваниями анальгезиру ющий эффект может быть обусловлен не только прямым действием кальцитонина на рецепторы в ЦНС, но и способностью уменьшать воспаление [8]. Быстрый и выраженный анальгетиче ский эффект кальцитонина лосося при ос трых и хронических болях доказан в мно гочисленных клинических исследованиях, включая двойные слепые и плацебокон тролируемые, у больных с остеопорозом и другой патологией [29]. Результаты от крытых контролируемых исследований показали, что анальгетический эффект кальцитонина лосося сохраняется в тече ние длительного срока (6—12 месяцев). Кроме того, во многих исследованиях при менение кальцитонина лосося приводило к значительному снижению потребности в анальгетиках [29], что имеет особое значе ние для ревматических больных, принима ющих нестероидные противовоспалитель ные средства (НПВС), в плане предотвра щения и лечения НПВС гастропатии [8].

627

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 628


Важно, что анальгетический эффект кальцитонина не зависит от пути его введе ния. Это было доказано в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 204 больных остеопорозом, недавно пере несших переломы позвонков, которые по лучали кальцитонин лосося в течение 30 дней подкожно (50 МЕ/сут) или интра назально (200 МЕ/сут) [30]. Возможность применения назального спрея Миакальцик позволяет назначать препарат на длитель ный срок и существенно сокращать риск развития побочных эффектов. Кроме того, такой режим лечения значительно удобнее для пациентов, что является важным фак тором их приверженности терапии. Разнообразные фармакологические свойства Миакальцика обусловливают неугасающее внимание исследователей к этому препарату уже на протяжении чет верти века. Он изучался у пациентов с бронхиальной астмой и острым панкреа титом. Высокая эффективность Миакаль цика отмечена у больных псориатическим артритом, причем она не зависела от пути его введения (интраназальный или внут римышечный) [31]. Исследователи объяс няют терапевтический эффект кальцито нина лосося у данной категории больных комплексным действием препарата — ан тикатаболическим, анальгетическим, им муномодулирующим и противовоспали тельным и рекомендуют его применение в виде монотерапии или в сочетании с дру гими лекарственными средствами как при активных, пролиферативновоспали тельных формах псориатического артри та, так и поздних, костнодеструктивных вариантах течения заболевания. Накопленный к настоящему времени опыт клинического применения Миа кальцика свидетельствует в пользу его назначения по крайней мере двум катего риям онкологических больных [32]: n больным с умеренным, тяжелым остео порозом с наличием переломов (в т.ч. свежих компрессионных переломов тел позвонков) и/или болевого синдрома; n больным с костными метастазами, мие ломной болезнью, с наличием болевого

628

синдрома — для быстрого «симптома тического» влияния на боль и гипер кальциемию коротким курсом (до 15 дней) перед назначением патогене тических средств. В настоящее время зарегистрированны ми показаниями к применению интрана зального спрея Миакальцик являются: остеопороз; боли в костях, обусловленные остеолизом и/или остеопенией; костная болезнь Педжета; нейродистрофические заболевания (болезнь Зудека). Инъекции препарата дополнительно рекомендуют ся при гиперкальциемии и остром пан креатите (в составе комбинированной те рапии). Однако вышеприведенные иссле дования позволяют предположить, что показания к применению кальцитонина лосося будут расширяться. Этому способ ствует и наличие удобной назальной ле карственной формы Миакальцика, не ус тупающей по эффективности во многих ситуациях инъекционной, и хорошая пе реносимость препарата, особенно в виде спрея. В настоящее время разрабатыва ются и другие лекарственные формы — для перорального и трансдермального введения. Таким образом, Миакальцик благодаря множественным благоприятным свойст вам, повидимому, ожидает большое бу дущее. Литература 1. Lewiecki E.M. Management of osteoporo sis. Clinical and Molecular Allergy 2004; 2: 9. 2. Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am. J. Med. 1997; 103 (2A): 3—11. 3. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональ ная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003; 512 с. 4. Gullberg B., Johnell O., Kanis J. World wide projections for hip fracture. Osteo porosis Int. 1997; 7: 407—413. 5. Bilezikian J.P. Osteoporosis in men. J. Clin. Endocnnol. Metab. 1999; 84: 3431—3434.

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 629


6. Orwoll E.S. Osteoporosis in men. Endo cnnol Metab Clin North Am 1998; 27: 349—367. 7. Cooper C., Campion G., Melton L.J. 3d. Hip fractures in the elderly: a worldwide projection. Osteoporos Int. 1992; 2: 285— 289. 8. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Алекса нян Л.А. Миакальцик в ревматологии. РМЖ, 2003; 11 (23). 9. Gilbert S.M., McKiernan J.M. Epidemio logy of male osteoporosis and prostate cancer. Curr. Opin. Urol. 2005 Jan; 15 (1): 23—27. 10. van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Cooper C. The epidemiology of corticosteroidindu ced osteoporosis: a metaanalysis. Osteo poros Int. 2002, 13: 777—787. 11. van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Aben haim L., Zhang B., Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J. Bone. Miner. Res. 2000; 15: 993—1000. 12. van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Aben haim L., Zhang B., Cooper C. Oral corti costeroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative dosing. Rheuma tology 2000; 39: 1383—1389. 13. Azria M., Copp D., Zanelli Y. 25 years of salmon calcitonin: from synthesis to the rapeutic use. Calcif. Tissue Int. 1995; 57: 405—408. 14. Беневоленская Л.И. Руководство по ос теопорозу. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003. 15. Wallach S., Rousseau G., Marti L., Azria M. Effect of calcitonin on animal and in vitro models of skeletal metabo lism. Bone 1999; 25 (5): 509—516. 16. Plotkin L.I., Weinstein R.S., Parfitt A.M., et al. Prevention of osteocyte and osteo blast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J. Clin. Invest. 1999; 104: 1363— 1374. 17. Manicourt D.H., Altman R., Williams J., et al. Treatment with calcitonin supresses the responses of bone, cartilage and synovium in the early stages of canine experimental osteoarthritis and significantly reduces the severity of the cartilage lesions. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1159—1167.

18. Chesnut III C., Silverman S., Andriano K. and PROOF Study Group. A randomised trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. Am. J. Med. 2000; 109: 267—276. 19. Kanis J.A., Oden A., Johnell O., et al. The burden of osteoporotic fractures a method for setting intervention thresholds. Osteoporosis Int. 2001; 12: 417—427. 20. Crespo R., Revilla M., Crespo E., Villa L.F., Rico H. Complementary me dical treatment for Colles’ fracture: a com parative, randomized, longitudinal study. Calcif Tissue Int. 1997 Jun; 60 (6): 567— 570. 21. Amin S., Lavalley M.P., Simms R.W., Felson D.T. The comparative efficacy of drug therapies used for the management of corticosteroidinduced osteoporosis: a metaregression. J. Bone. Miner. Res. 2002 Aug; 17 (8): 1512—1526. 22. Coyle D., Cranney A., Lee K.M., Welch V., Tugwell P. Cost effectiveness of nasal cal citonin in postmenopausal women: use of Cochrane Collaboration methods for metaanalysis within economic evalua tion. Pharmacoeconomics 2001; 19 (5/2): 565—575. 23. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Постменопаузальный остеопороз — новые подходы к оценке эффективно сти антирезорбтивной терапии Миа кальциком. РМЖ, 2004; 12 (2). 24. Рожинская Л.Я. Концепция качества кости: влияние на параметры качест ва кости антирезорбтивных препара тов, результаты исследования QUEST (Лекция по материалам 6й конферен ции экспертов по Миакальцику, Стам бул, 6—7 сентября 2003 г., представ ленная на I Российском конгрессе по ос теопорозу 22 октября 2003 г.). Остео пороз и остеопатии, 2003; 3: 25—29. 25. Chesnut Ch.H. Bone Quality Versus Quantity in Osteoporosis. June 19 2002. http://www.hss.edu/Professionals/ Conditions/Osteoporosis/BoneQuality VersusQuantity.

629

03Glava_51_615-630.qxd

22.09.2005

17:20

Page 630


26. Manicourt D.H., Altman R., Williams J., et al. Treatment with calcitonin supresses the responses of bone, cartilage and synovium in the early stages of canine experimental osteoarthritis and significantly reduces the severity of the cartilage lesions. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1159—1167. 27. Aida S., Shimaji K. Effects of calcitonin on rheumatoid arthritis and the relation with corticosteroids. Pain Red. 1990; 5L: 85—89. 28. Aida S., Shimaji K., Abo T. Calcitonin affects the expression of adhesion mole cules on Tcell receptor (TCR) cells. Int. J. Immunopharmacol. 1995; 11: 107—113. 29. Рожинская Л.Я., Моисеев С.В. Анальге тический эффект кальцитонина у па

630

циентов с остеопорозом. Consilium Medicum 2004; 6 (4). 30. Combe В., Cohen C., Aubin F. Equivalence of nasal spray and subcutaneous formu lations of salmon calcitonin. Calcif. Tis sue Int. 1997; 61, 10—15. rabbit. Expe rientia, 1975; 31, 332—333. 31. Никулин Н.К., Шебашова Н.В., Курни ков Г.Ю., Клеменова И.А., Комаро ва В.Д., Копытова Т.В., Ратушная С.Е. Применение Миакальцика (кальцито нина лосося) в лечении псориатическо го артрита. http://www.novartis.ru. 32. Макаренко Н.П. Проблема остеопороза и возможности применения Миакаль цика в онкологии. Современная онколо гия, 2000; 2 (2): 59—60.

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 631

Глава 52. Синдром предменструального напряжения

Глава 52. Синдром предменструального напряжения Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .951 Агонисты дофаминовых рецепторов Бромокриптин Каберголин Хинаголид Анксиолитики Алпразолам Диазепам Клоназепам Тетраметилтетраазобициклооктандион1 Медазепам Тиоридазин Антидепрессанты Сертралин Тианептин Флуоксетин Циталопрам Антиэстрогены Тамоксифен Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .995 Медроксипрогестерон Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 Агонисты серотониновых рецепторов Золмитриптан КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоденp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .950 Мочегонные ЛС Спиронолактон НПВС Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .943 Ибупрофен Индометацин Напроксен Растительные и гомеопатические ЛС Зверобоя травы экстракт Прутняка обыкновенного плодов экстракт Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Эстриол Эстрогены конъюгированные

1 ЛС, зарегистрированное в РФ: Мебикар.

Синдром предменструального напряжения (предменст руальный синдром, ПМС) — циклическое изменение настроения и физического состояния женщины, насту пающее за 2—3 дня и более до менструации, наруша ющее привычный образ жизни или работы и череду ющееся с периодом ремиссии, связанной с наступлени ем менструации, продолжающейся не менее 7—12 дней.

Эпидемиология Частота ПМС в популяции варьирует от 5 до 40%, увели чивается с возрастом и не зависит от социальноэконо мических, культурных и этнических различий. В сред нем в различных странах частота ПМС среди женщин репродуктивного возраста не превышает 8,2—12%.

Классификация Выделяют следующие клинические формы ПМС: n психовегетативная; n отечная; n цефалгическая; n кризовая; n атипичные. В зависимости от выраженности клинических прояв лений ПМС разделяют на легкую и тяжелую степень. Выделяют также 3 стадии ПМС: n компенсированная — симптомы заболевания с года ми не прогрессируют и с наступлением менструации прекращаются; n субкомпенсированная — тяжесть ПМС с годами усугубляется, симптомы исчезают только с прекра щением менструации; n декомпенсированная — симптомы ПМС продолжают ся в течение нескольких дней после прекращения мен струации, причем промежутки между прекращением и появлением симптомов постепенно сокращаются.

Этиология и патогенез Этиология и патогенез заболевания до конца не изуче ны. ПМС чаще наблюдается у женщин с регулярным овуляторным циклом.

631

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 632


Существует множество теорий возник новения различных проявлений ПМС: n нарушение функции системы гипота ламус—гипофиз—надпочечники; n гиперпролактинемия; n изменения секреции минералокортико идов и глюкокортикоидов надпочечни ками; n увеличение содержания простаглан динов; n снижение уровня эндогенных опиоид ных пептидов; n изменения обмена биогенных аминов и/или расстройства хронобиологичес ких ритмов в организме. Повидимому, определяющим является не уровень половых гормонов, который может быть нормальным, а колебания их содер жания в течение менструального цикла. Эстрогены и прогестерон оказывают значительное воздействие на ЦНС, при чем не только на центры, регулирующие репродуктивную функцию, но и на лимби ческие структуры, ответственные за эмо ции и поведение. При этом эффект поло вых гормонов противоположен. Эстрогены воздействуют на серотонинергические, но радренергические и опиоидные рецепто ры, оказывают «возбуждающее» действие и положительно влияют на настроение. Прогестерон, точнее его активные метабо литы, воздействуя на гамкергические ме ханизмы, оказывают седативное действие, что у некоторых женщин может привести к развитию депрессии в лютеиновую фазу. В основе патогенеза ПМС лежат нару шения центральных нейрорегуляторных механизмов, нейробиологическая «уязви мость» этих женщин, предрасположен ных к возникновению симптомов этого за болевания в ответ на гормональные сдви ги в организме, которые могут усугуб ляться под влиянием неблагоприятных внешних воздействий.

Клинические признаки и симптомы Основные симптомы классических форм ПМС (по В.П. Сметник, Ю.А. Комаровой, 1988):

632

психовегетативная: — раздражительность; — депрессия; — плаксивость; — обидчивость; — агрессивность; — онемение рук; — сонливость; — забывчивость; n отечная: — отечность лица, голеней, пальцев рук; — вздутие живота; — зуд кожи; — увеличение массы тела на 4—8 кг; — нагрубание и болезненность молоч ных желез; — увеличение размера обуви (на 2 и бо лее); — ограниченные отеки (например, оте ки передней брюшной стенки или стоп, коленей); n цефалгическая: — головные боли по типу мигреней; — головные боли напряжения; — сосудистые головные боли; — сочетанные формы головных болей; n «кризовая» — синдром панических приступов: — артериальная гипертония; — ощущение сдавления за грудиной; — парестезии в конечностях; — тахикардия; — озноб; — учащение мочеиспускания после окончания приступа. При легком течении за 2—10 дней до на чала менструации появляется 3—4 из пе речисленных симптомов, причем только 1 или 2 из них значительно выражены. При тяжелой форме ПМС за 3— 14 дней до менструации начинают беспо коить одновременно 5—12 из перечислен ных симптомов, причем более 2 из них резко выражены. Атипичные формы ПМС: n гипертермическая характеризуется цик лическим повышением температуры те ла до 37,2—38о С в лютеиновую фазу цик ла и снижением ее с началом менструа ции; изменения в показателях крови, ха рактерные для воспаления, отсутствуют; n

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 633


офтальмоплегическая форма мигрени характеризуется циклическим «геми парезом» в лютеиновую фазу цикла, односторонним закрытием глаза. n гиперсомническая характеризуется циклической сонливостью в лютеино вую фазу цикла; n циклические аллергические реакции вплоть до отека Квинке; n язвенный гингивит и стоматит; n циклическая бронхиальная астма; n циклическая неукротимая рвота; n циклический иридоциклит; n «менструальная мигрень» характери зуется приступами мигрени лишь в дни менструации. Улучшение обычно отме чается с наступлением беременности или при «выключении» менструации с помощью агонистов ГнРГ. Выраженность симптомов мешает рабо те, обычной деятельности или взаимоот ношениям. n

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основные диагностические критерии ПМС: n симптомы временно зависят от менст руального цикла, появляются во время последней недели лютеиновой фазы и прекращаются или становятся менее выраженными после начала менструа ции (требуется подтверждение ухуд шения тяжести симптомов в течение 5 дней перед менструацией примерно на 30% по сравнению с 5 днями последу ющих менструаций); n наличие по крайней мере 5 из следу ющих симптомов при обязательном включении одного из первых четы рех: — эмоциональная лабильность (вне запная печаль, слезливость, раздра жительность или злобность); — постоянная выраженная злобность и раздражительность; — выраженная тревожность или на пряжение; — резко сниженное настроение, ощу щение безнадежности;

— пониженный интерес к обычной дея тельности; — легкая утомляемость или значитель ный дефицит энергии; — невозможность сосредоточиться; — заметное изменение аппетита, пере едание; — патологическая сонливость или бес сонница; — соматические симптомы, характер ные для определенной клинической формы ПМС. Диагностика ПМС включает регистрацию симптомов обязательно циклического ха рактера, которые предпочтительнее всего отмечать в специальном дневнике с еже дневным отражением в нем симптомов заболевания в течение 2—3 циклов. Обследование при различных формах ПМС: n психовегетативная форма: — консультация невропатологом и/или психиатром; — рентгенография черепа; — эхоэнцефалография (ЭхоЭГ); n отечная форма: — измерение диуреза и количество вы питой жидкости в течение 3—4 дней в обе фазы цикла; — маммография в 1ю фазу менстру ального цикла (до 8го дня) — при бо лезненности и нагрубании молочных желез; — оценка выделительной функции по чек (определение уровня в азота мо чевины, креатинина сыворотке кро ви и др.); n цефалгическая форма: — ЭхоЭГ, реоэнцефалография; — оценка состояния глазного дна и пе риферических полей зрения; — рентгенография черепа, турецкого седла и шейного отдела позвоночни ка; — МРТ головного мозга (по показаниям); — консультация невропатологом, оку листом; — определение уровня пролактина в сыворотке крови в обе фазы цикла; n «кризовая» форма: — измерение диуреза и количества вы питой жидкости;

633

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 634


— измерение уровня артериального давления; — определение уровня пролактина в сыворотке крови в обе фазы цикла; — ЭхоЭГ, реоэнцефалография; — оценка состояния глазного дна, по лей зрения; — МРТ головного мозга; — консультация терапевтом и невропа тологом; — в целях дифференциальной диагнос тики с феохромоцитомой (определе ние содержания катехоламинов в крови или моче, УЗИ или МРТ над почечников).

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику клинических проявле ний, обусловленных ПМС, с хроническими заболеваниями, течение которых ухудша ется во 2й фазе менструального цикла: n психическими заболеваниями (маниа кальнодепрессивный психоз, шизо френия, эндогенная депрессия); n хроническими заболеваниями почек; n классической мигренью; n опухолями головного мозга; n арахноидитом; n пролактинсекретирующей аденомой гипофиза; n кризовой формой гипертонической бо лезни; n феохромоцитомой. В случае выявления этих заболеваний назначение терапии, направленной на уменьшение выраженности симптомов ПМС, не приведет к существенному улучшению состояния.

щи, кофе, крепкого чая, алкоголя; ра зумные занятия спортом, отдых без резкой смены климатической зоны). Фармакотерапию при ПМС проводят при неэффективности поведенческих мер. Применяются ЛС следующих групп: n патогенетические ЛС: — агонисты ГнРГ; — антиэстрогены; — монофазные КПК; — гестагены; — эстрогены; n симптоматические ЛС: — психотропные ЛС (анксиолитики, антидепрессанты); — НПВС; — растительные и гомеопатические ЛС; — мочегонные и др.

Терапия гестагенами Показания к назначению гестагенов: n симптомы недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла; n гиперпластические процессы эндоме трия; n непереносимость КПК. Применяют следующие ЛС: Дидрогестерон внутрь 10 мг 2 р/сут с 14го по 26й день менструального цикла, 6—12 мес или Левоноргестрел, внутриматочная система1, ввести в полость матки на 4—6й день менструального цикла, однократно или Медроксипрогестерон в/м 150 мг 1 раз в 3 мес, 6—12 мес или Прогестерон внутрь 200—300 мг/сут в 2—3 приема с 14го по 26й день менструального цикла, 6—12 мес.

Антидепрессантная терапия Клинические рекомендации Перед началом фармакотерапии необхо димо: n выделить преобладающие симптомы и доказать, что их появление связано с фазой менструального цикла; n изменить стиль жизни (ограничение по требления жирной, острой, соленой пи

634

Во все схемы лечения рекомендуются включать в качестве симптоматической


система — Тобразный стер жень с контейнером, содержащим 52 мг лево норгестрела; корпус контейнера с гормоном покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует выделение левоноргест рела в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг/сут. (Примеч. ред.)

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 635


терапии антидепрессанты из группы ин гибиторов обратного захвата серотонина: Сертралин внутрь 50 мг 1 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Тианептин внутрь 12,5 мг 2—3 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Флуоксетин внутрь 20—40 мг утром, длительность терапии определяют индивидуально или Циталопрам внутрь 10—20 мг утром, длительность терапии определяют индивидуально.

Терапия анксиолитиками Симптоматические ЛС назначают в зависи мости от преобладающих клинических про явлений. Анксиолитики применяют при выраженных эмоциональных нарушениях: Алпразолам внутрь 0,25—0,5 мг 3 р/сут, 6—12 мес или Диазепам внутрь 5—15 мг/сут в 1—3 приема, 6—12 мес или Клоназепам внутрь 0,5 мг 2—3 р/сут, 6—12 мес или Мебикар внутрь 0,3—0,6 мг 3 р/сут, 6—12 мес или Медазепам внутрь 10 мг 1—3 р/сут, 6—12 мес или Тиоридазин внутрь 10—25 мг/сут, 6—12 мес.

Терапия растительными и гомеопатическими ЛС Данная терапия может быть эффектив ной при масталгии, гиперпролактинемии, психовегетативных нарушениях: Зверобоя травы экстракт внутрь 1 драже 3 р/сут, 3—6 мес (при эмоциональнопсихическом дискомфорте) или Комбинированные фитопрепараты, оказывающие дофаминергическое действие, внутрь 30 капель 2 р/сут, 3—6 мес (при масталгии, гиперпролактинемии).

Терапия агонистами дофаминовых рецепторов Данные ЛС назначают при гиперпролак тинемии.

ЛС выбора: А Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходимо сти дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или А Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходи мости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут).

Каберголин относится к наиболее эф фективным ингибиторам секреции про лактина; его назначают при неэффектив ности терапии бромокриптином и хинаго лидом или при опухолевой ГП. Альтернативные ЛС при ГП неопухо левой природы: А Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед (при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).

В случаях легкой и у части больных со среднетяжелой патологией возможно применение растительных препаратов: C

Сухой экстракт плодов прутняка обыкновенного 3,2—4,8 мг (40 капель или 1 табл. 1 р/день) ут ром в течение 3 мес (табл. не следует разжевывать).

При ГП опухолевой природы: А Каберголин внутрь 0,25 мг 2 р/нед (при необходимости доза ежемесячно увеличивается на 0,5 мг/нед до 4 мг/нед).

Терапия КПК При всех формах ПМС в качестве патоге нетической терапии применяют моно фазные КПК: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес или

635

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 636


Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день менструального цикла, 3—6 мес.

Терапия агонистами ГнРГ и эстрогенами При тяжелых формах ПМС применяют ся агонисты ГнРГ: Бусерелин, спрей, 150 мг в каждую ноздрю 3 р/сут со 2го дня менструального цикла, 6 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут, 6 мес.

Одновременно с агонистами ГнРГ на весь период лечения назначают эстроге ны, позволяющие уменьшить выражен ность психовегетативных симптомов, снижение минеральной плотности кост ной ткани: Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут или гель, нанести на кожу живота либо ягодиц, 0,5—1 мг 1 р/сут или плас тырь, приклеить на кожу, 0,05—0,1 мг 1 р/нед, 6 мес или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 6 мес или Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг 1 р/сут, 6 мес.

Терапия антиэстрогенами При циклической масталгии применяют антиэстрогены: Тамоксифен внутрь 10 мг 1 р/сут, 3—6 мес.

Противовоспалительная терапия При цефалгической форме ПМС в каче стве симптоматической терапии назнача ют НПВС (за 2—3 дня до очередной мен струации) или селективный агонист серо тониновых (5НТ1D/1B) рецепторов — золмитриптан: Золмитриптан внутрь 2,5 мг 1 р/сут (при появлении боли), длительность терапии определяют индивидуально или Диклофенак внутрь 50—100 мг 1—2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Ибупрофен внутрь 200—400 мг 1—2 р/сут, длительность тера пии определяют индивидуально или Индометацин 25—50 мг 2—3 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально или Напроксен внутрь 250 мг 2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально.

Терапия мочегонными ЛС При отечной форме ПМС эффективны мочегонные ЛС: Спиронолактон внутрь 25—100 мг/сут в 1—2 приема, 3—6 мес.

Диклофенак (Вольтарен) признан врачами всех специальностей золотым стан дартом НПВС [Consilium Medicum 2004; 4 (2); Reumatizam 2000; 47 (2): 29—31]. Его преимуществами перед другими ЛС данной группы являются мощная противо воспалительная и выраженная анальгезирующая активность, благоприятное со отношение ингибирующего влияния на изоформы ЦОГ, высокая эффективность по всем зарегистрированным показаниям к применению, хорошая переносимость, разнообразие лекарственных форм, длительный (с 1974 г.) опыт применения в ме дицинской практике и выгодное отношение стоимости/рентабельности (сostben efit) [Reumatizam. 2000; 47 (2): 29—31].

636

03Glava_52_631-637.qxd

22.09.2005

18:06

Page 637



Прогноз

Проводится по дневникам менструаций с ежедневной оценкой симптомов в баллах: n 0 — симптомов нет; n 1 — беспокоит слегка; n 2 — беспокоит умеренно, но не наруша ет повседневную жизнь; n 3 — тяжелые симптомы, вызывающие обеспокоенность ими и/или их влияни ем на повседневную жизнь. Снижение в результате лечения интенсив ности симптомов до 0—1 балла свидетель ствует о правильности выбора терапии.

Прогноз благоприятный.

Осложнения и побочные эффекты лечения Левоноргестрел дает анаболический и не значительный андрогенный эффекты, это ЛС следует с осторожностью назначать пациенткам с признаками андрогениза ции, метаболическими нарушениями, в ча стности при ожирении, а также женщинам старше 45 лет.

Ошибки и необоснованные назначения В случаях недостаточного обследования, недиагностированных соматических и пси хических заболеваний (см. «Дифференци альная диагностика») назначение тера пии, направленной на уменьшение выра женности симптомов ПМС, не приведет к существенному улучшению состояния.

Литература 1. Комарова Ю.А. Предместруальный син дром у женщин переходного возраста: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1987. 2. Сметник В.П., Комарова Ю.А. Акуш. гин., 1988; 3: 35—38. 3. Casper R.F., Hearn H.T. Am J. Obstet. Gynecol. 1990; 162: 105—109. 4. Casson P., Halm P.M., van Vung D.A., Reid R.L. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 162: 99—105. 5. Chandler M.H.H., Schuldhelsz S., Phil lips B.A., Muse K.N. Pharmacotherapy 1997; 17: 224. 6. Frank R.T.I. Arch Neurol Psychiatry 1931; 36: 1053—1057. 7. Kendler K.S., Karkowski L.M., Corey L.A., et al. Am. J. Psychiatry. 1998; 155 (9): 1234—1240. 8. Keye W.R. In: I.S. Fraser, R.P.S. Jan sen, R.A. Lobo, M. Whitehead, editors. Estrogens and Progestogens. 1998; 387— 403. 9. Kraemer G.R., Kraemer R.R. J. Women Health 1998; 7 (7): 893—907. 10. Ramcharan S., Love E.J., Pick G.H., et al. Year book of Obstet & Gynecol 1993; 530—531. 11. Trott A., Trott E. Del. Med. J. 1996; 68 (7): 357—363. 12. Ugarriza D.N., Linger S., Obrlen S. Nurse. Pract. 1998; 23 (9): 40, 45, 49—52.

637

03Glava_53_638-642.qxd

22.09.2005

17:22

Page 638


Глава 53. Фолликулярная киста яичника, киста желтого тела Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . . . . .951 Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .995 Линестренол Норэтистерон КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/левоноргестрел Микрогинон . . . . . . . . . . . . . . . .993 Триквилар . . . . . . . . . . . . . . . .1033 Этинилэстрадиол/норгестимат Этинилэстрадиол/норэтистерон Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35 . . . . . . . . . . . . . . . . . .950 ЛС с антигонадотропным действием Гестринон Даназол НПВС Ацеклофенак Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . . . . .943 Ибупрофен Индометацин Кетопрофен Мелоксикам Мефенамовая кислота** Напроксен Пироксикам Сулиндак** Теноксикам Тиапрофеновая кислота** Фенилбутазон Фенопрофен**

638

Фолликулярная киста яичника (ФКЯ) и киста жел того тела (КЖТ) — функциональные доброкачест венные ретенционные образования яичников, возни кающие вследствие накопления жидкости в фолли куле или желтом теле.

Эпидемиология ФКЯ и КЖТ в основном встречаются у женщин ре продуктивного возраста, наиболее часто в возрасте 20—44 лет. Детальных эпидемиологических исследо ваний не проводилось. Частота госпитализаций по по воду ФКЯ и КЖТ в США составляет 500 на 100 000 жен щин ежегодно.

Классификация Выделяют ФКЯ и КЖТ с неосложненным и осложнен ным течением.

Этиология и патогенез Единая причина образования ФКЯ не определена. Факторы, предрасполагающие к развитию ФКЯ и КЖТ: n курение (риск образования у курящих женщин в 2 раза выше, чем у некурящих); n хронические стрессовые ситуации; n инфекционные заболевания (особенно вирусной эти ологии, чаще нейроинфекции). Считается, что эти и другие факторы приводят к эндо генной стимуляции яичников и, как следствие, образо ванию функциональных кист.

Клинические признаки и симптомы Нередко ФКЯ и КЖТ протекают бессимптомно и вы являются лишь при гинекологическом обследовании. Общее состояние женщины при неосложненном те чении кист остается удовлетворительным, температу ра тела не повышается, клинический анализ крови ос тается без изменений.

03Glava_53_638-642.qxd

22.09.2005

17:22

Page 639

Глава 53. Фолликулярная киста яичника, киста желтого тела

Менструальный цикл чаще не нару шен, но могут отмечаться задержки мен струаций или ациклические кровянистые выделения. Осложнениями ФКЯ и КЖТ являются: n разрыв кисты; n перекрут кисты. Чаще всего разрыву подвергается КЖТ, причем правого яичника. Провоцирует разрыв кисты, как правило, половой акт в период между 20м и 26м днем менстру ального цикла. Особенно высок риск у женщин с врожденным или приобретен ным дефицитом факторов свертывания крови, а также у лиц, получающих анти коагулянты. Симптомы разрыва КЖТ очень похожи на клинические проявления внематочной беременности: n внезапная острая боль, часто сопровож дающаяся головокружением или поте рей сознания (при гемоперитонеуме); n возможно развитие гиповолемии; n повышение температуры тела и лейко цитоз не характерны; n при обильном кровотечении из разры ва кисты отмечается снижение гема токрита. Факторами, провоцирующими разрыв ФКЯ, являются: n травма; n поднятие тяжести; n занятие спортом; n половой акт. Для разрыва ФКЯ характерны: n боль внизу живота (небольшое количе ство крови, попадающее в брюшную по лость, и высокие концентрации про стагландинов в содержимом кисты вы зывают слабо или умеренно выражен ную боль); n симптомы раздражения брюшины; n в отсутствие нарушений в системе ге мостаза гемоперитонеум не возникает. Клинические проявления перекрута ки сты: n сильные боли внизу живота, возник шие при физической нагрузке или по ловом акте; n симптомы раздражения брюшины; n тошнота, рвота; n ортостатический коллапс (часто);

n n

повышение температуры тела; лейкоцитоз и повышенная СОЭ (в кли ническом анализе крови).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз ФКЯ и КЖТ устанавливают на основании данных гинекологического ос мотра и УЗИ. При бимануальном исследовании выяв ляется образование округлой формы, плотноэластичной консистенции, подвиж ное, безболезненное при пальпации, рас положенное справа или слева от матки. ФКЯ могут быть различного диаметра, как правило, менее 8 см. Диаметр КЖТ обычно более 3 см. Трансвагинальное УЗИ органов малого таза является надежным методом диагно стики ФКЯ и КТЯ: n при ФКЯ выявляют тонкостенное жид костное образование; n КЖТ определяется как жидкостное об разование «сетчатой» структуры, кото рая может занимать как часть, так и всю полость кисты. Рекомендуемые исследования при ос ложненном течении ФКЯ или КЖТ: n бимануальное исследование; n клинический анализ крови; n определение уровня βХГ в сыворотке крови (для исключения беременности); n трансвагинальное УЗИ органов малого таза. Диагностические критерии осложненной кисты: n болезненность в проекции кисты или наличие перитонеальных симптомов при пальпации живота; n наличие болезненного образования ок руглой или неправильной формы, плот но или мягкоэластичной консистенции (по данным бимануального исследова ния), болезненность при пальпации зад него свода влагалища и смещении шей ки матки; n свободная жидкость (кровь) в брюшной полости на фоне типичных признаков функциональной кисты (по данным трансвагинального УЗИ).

639

03Glava_53_638-642.qxd

22.09.2005

17:22

Page 640


Дифференциальный диагноз При неосложненном течении ФКЯ и КЖТ следует дифференцировать между собой и от других кист яичников (парова риальная или эндометриоидная киста), а также от доброкачественных и злокаче ственных кистом яичников. Дифференци альную диагностику проводят на основа нии ультразвуковых признаков, харак терных для кистозного образования каж дого типа. При осложнениях ФКЯ и КЖТ необхо димо исключить другие заболевания, со провождающиеся симптомами острого живота (аппендицит, воспалительные за болевания органов малого таза). При раз рыве КЖТ необходимо прежде всего ис ключить внематочную беременность.

Клинические рекомендации ФКЯ и КЖТ нередко исчезают без лече ния. При неосложненном течении и неболь ших размерах кист (менее 4 см в диамет ре) в отсутствие нарушений менструаль ного цикла возможно наблюдение в тече ние 3 месяцев. При осложненном течении в остром периоде рекомендуется: n постельный режим; n холод на низ живота; n в/в введение изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глю козы.

Оперативное лечение Показания к оперативному вмешатель ству (лапароскопия или лапаротомия): n гемоперитонеум при разрыве кисты; n перекрут кисты; n уменьшение размеров кисты менее чем в 2 раза через 3 месяца после начала фармакотерапии.

Противовоспалительная терапия При осложненном течении ФКЯ и КЖТ в острый период назначают НПВС: D Ацеклофенак внутрь 100 мг 2—3 р/cут, 2—3 cут или

640

Диклофенак внутрь 100 мг 2—3 р/cут, 2—3 cут, или в/м 75 мг 2—3 р/cут, 2—3 cут, или свечи ректальные 50—100 мг 2—3 р/cут, 2—3 cут или Ибупрофен внутрь 200—600 мг 1—2 р/cут, 2—3 cут или Индометацин внутрь 25 мг 2—4 р/cут, 2—3 cут или свечи ректальные 50—100 мг 2—4 р/cут, 2—3 cут или Кетопрофен внутрь 50 мг 1—3 р/cут, 2—3 cут, или в/м 100 мг 1—3 р/cут, или свечи ректальные 100 мг 3 р/cут, 2—3 cут или Мелоксикам внутрь 7,5—15 мг 1—2 р/cут, 2—3 cут или Мефенамовая кислота внутрь 500 мг 3—4 р/cут, 2—3 cут или Напроксен внутрь 250 мг 1—3 р/cут, 2—3 cут или Пироксикам внутрь 10—20 мг 1—3 р/cут, 2—3 cут или свечи ректальные 10—20 мг 1—3 р/cут, 2—3 cут или Сулиндак внутрь 200 мг 1—2 р/cут, 2—3 cут или Теноксикам внутрь 20 мг 1—3 р/cут, 2—3 cут или Тиапрофеновая кислота внутрь 100—300 мг 1—3 р/cут, 2—3 cут или Фенилбутазон внутрь 200 мг 1—2 р/cут, 2—3 cут или Фенопрофен внутрь 200 мг 1—2 р/cут, 2—3 cут.

Гормональная терапия После исчезновения боли и нормализа ции общего состояния назначают ЛС, на правленные на выключение функции яичников. Как правило, 3—6месячный курс терапии высокодозированными КПК эффективен для лечения как ФКЯ, так и КЖТ (кроме того, прием этих ЛС снижает риск возникновения таких кист в последующем): C Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/75 мкг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/150 мкг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или

03Glava_53_638-642.qxd

22.09.2005

17:22

Page 641

Глава 53. Фолликулярная киста яичника, киста желтого тела

Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 50 мкг/250 мкг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/норгестимат внутрь 35 мкг/250мкг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/норэтистерон внутрь 50 мкг/1 мг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес.

При КЖТ эффективно применение гес тагенов: D Дидрогестерон внутрь 10—20 мг 1 р/cут с 5го по 25й день менстру ального цикла, 3—6 мес или Левоноргестрел внутрь 30 мкг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Линестренол внутрь 500 мкг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Норэтистерон внутрь 5 мг 1 р/cут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес.

При тяжелом течении, не требу ющем оперативного вмешательства, час тых рецидивах кист показано назначение ЛС, обладающих антигонадотропным дей ствием: D Бусерелин, спрей, 150 мкг в каждую ноздрю 3 р/cут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или Гестринон внутрь 2,5 мг 2 р/нед непрерывно со 2—4го дня менстру ального цикла, 6—8 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 cут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или Даназол внутрь 100—200 мг 1 р/cут непрерывно со 2—4го дня менструального цикла, 6—8 мес или Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 cут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес или

Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 cут со 2—4го дня менструального цикла, 3—6 мес.

При неосложненных кистах диаметром более 4 см, нарушениях менструального цикла (задержки менструаций или ацик лические кровянистые выделения) назна чают КПК или гестагены по схемам, при веденным выше (длительность лечения обычно составляет 3 месяца).

Оценка эффективности лечения Оценка эффективности лечения кисты в остром периоде основана на динамике бо левого синдрома, а в последующем опре деляется динамикой размеров кисты по данным бимануального исследования и УЗИ органов малого таза. Для оценки эф фективности терапии необходимо прово дить УЗИ органов малого таза в первую фазу менструального цикла ежемесячно в течение 3 месяцев. При рецидивирующем осложненном течении ФКЯ и КЖТ в отсутствие эф фекта от проводимой фармакотерапии показано выполнение лапароскопии для исключения эндометриоза, воспали тельных заболеваний, способствующих постоянной эндогенной стимуляции яич ников.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочными эффектами в случае приме нения НПВС являются тошнота, рвота, анорексия, метеоризм, запоры, диарея, редко эрозивноязвенные поражения же лудка и кишечника. Возможно возникно вение головокружения, головной боли и бессонницы. На фоне приема КПК могут отмечаться тошнота, рвота, субфебрилитет, наруше ние функции печени, болезненность и увеличение молочных желез, головные боли, гиперпигментация кожи, ухудше ние переносимости контактных линз, отечность, депрессия, изменение либидо, гиперкоагуляция.

641

03Glava_53_638-642.qxd

22.09.2005

17:22

Page 642


При использовании гестагенов нередко отмечаются тошнота, рвота, вздутие жи вота, увеличение молочных желез, отеч ность, депрессия, головные боли. При длительном использовании гестагенов с андрогенной активностью (левоноргест рел, норэтистерон) возможно усиление роста волос на теле, угревая сыпь, повы шенная жирность кожи. На фоне применения агонистов ГнРГ возникает медикаментозная менопауза: отсутствуют менструации, появляются приливы, повышенная потливость, изме няется либидо, возможны головные боли, депрессия, сухость влагалища. На фоне применения ЛС с антигонадо тропным действием возможны отсутствие менструаций, приливы, повышенная пот ливость, изменение либидо, головные боли, депрессия, увеличение массы тела, отеч ность, угревая сыпь, усиленный рост волос на теле и повышенная жирность кожи.

Ошибки и необоснованные назначения При осложненных ФКЯ предпочтитель нее назначение парентеральных форм НПВС. Лечение рецидивирующих осложнен ных кист яичников следует начинать с КПК и лишь при неэффективности этих средств применять ЛС с антигонадотроп ным действием и агонисты ГнРГ.

642

Прогноз Прогноз благоприятный. При неослож ненном течении как ФКЯ, так и КЖТ ис чезает через 4—8 недель, при осложнен ном течении — через 2—3 месяца приема КПК. Своевременная и адекватная терапия ФКЯ в остром периоде, как правило, спо собствует быстрому исчезновению болей (в течение нескольких часов или 1— 2 cуток). Литература 1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология: Руководство для врачей. 3е изд., стереотип. М.: Медицинское информационное агент ство, 2002. 2. Grimes D.A., Hughes J.M. Use of multi phasic oral contraceptives and hospita lization of women with functional ovari an cysts in the United States. Obstet. Gynecol. 1989; 73: 1037—1039. 3. Hallatt J.G., Steel C.H., Snyder M. Ruptured corpus luteum with hemoperi toneum: a study of 173 surgical cases. Am. J. Obstet. Gynecol. 1983; 139: 6. 4. Holt V.L., Daling J.R., McKnight B., еt al. Functional ovarian cysts in relation to use of monophasic and triphasic oral contraceptives. Obstet. Gynecol. 1992; 79: 529—533.

03Glava_54_643-648.qxd

22.09.2005

17:30

Page 643

Глава 54. Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде

Глава 54. Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде Указатель описаний ЛС α1;адреноблокаторы Тамсулозин Теразозин α1;адреномиметики Мидодрин Антидепрессанты Сертралин Тианептин Флуоксетин Циталопрам Препараты для местного применения Гели, восполняющие влагалищный секрет Монтавит гель . . . . . . . . . .996 ЛС, улучшающие микроциркуляцию Пентоксифиллин М;, Н;холиномиметики Дистигмина бромид М;холинолитики Оксибутинин Толтеродин Троспия хлорид Ноотропные ЛС Пирацетам НПВС Диклофенак Вольтарен . . . . . . . . . . . . . .943 Ибупрофен Индометацин Напроксен Эстрогены Эстриол

Урогенитальные расстройства (УГР) в климактери ческом периоде — симптомокомплекс вторичных ос ложнений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогенозависимых тка нях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (урет ре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — состоя ние, характеризующееся непроизвольными сокраще ниями детрузора во время его заполнения, которые могут быть как спонтанными, так и спровоцирован ными. Императивный позыв к мочеиспусканию — появ ление сильного, неожиданно возникшего позыва к мо чеиспусканию, который в случае невозможности его реализации приводит к недержанию мочи (импера тивное, или ургентное, недержание мочи). Истинное недержание мочи (НМ) при напряжении (так называемое стрессовое недержание мочи1) — не произвольная потеря мочи, связанная с физическим напряжением, объективно доказуемая и вызывающая социальные или гигиенические проблемы.

Эпидемиология УГР встречаются у 30% женщин, достигших возраста 55 лет, и у 75% женщин, достигших возраста 70 лет. 70% женщин с ГАМП отмечают наличие взаимосвязи между появлением УГР и наступлением климактери ческого периода. 1

В последнее время данный термин стал широко использовать ся в периодической медицинской литературе, что связано с заимствованием из англоязычной литературы термина stress incontinence. Однако с точки зрения патофизиологии термин «стрессовое недержание мочи» является безграмотным, т.к. в данном случае речь идет не о стрессе (стресс: англ. stress, на пряжение, стресс — состояние напряжения реактивности ор ганизма, возникающее у человека при действии чрезвычай ных или патологических раздражителей и проявляющееся адаптационным синдромом [Энциклопедический словарь ме дицинских терминов: В 3 тт. М.: Советская энциклопедия, 1984; 3: 156]), а всего лишь о физическом напряжении, возни кающем при кашле, смехе и т.п. (Примеч. ред.)

643

03Glava_54_643-648.qxd

22.09.2005

17:30

Page 644


К специфическим факторам риска раз вития УГР в климактерическом периоде относятся: n дефицит эстрогенов; n наследственная предрасположенность (при различных видах НМ).

Классификация Единой классификации УГР не сущест вует. По степени тяжести выделяют: n УГР легкого течения; n УГР среднетяжелого течения; n тяжелые УГР.

Этиология и патогенез В основе развития УГР в климактериче ском периоде лежит дефицит половых гормонов и прежде всего эстрогенов. Доказано, что рецепторы к эстрогенам, андрогенам и прогестерону имеются прак тически во всех структурах урогениталь ного тракта, таких как: n нижняя треть мочеточников; n мочевой пузырь; n мышечный слой сосудистых сплетений мочеиспускательного канала и уротелий; n матка; n мышцы и эпителий влагалища; n сосуды влагалища; n мышцы тазового дна и связочный аппа рат малого таза. Распределение их не везде одинаково, а плотность значительно ниже, чем в эн дометрии. Одновременное развитие атрофических процессов, связанных с прогрессирующим дефицитом эстрогенов в этих тканях, обусловливает столь частое сочетание симптомов атрофии влагалища (АВ) и ци стоуретрита у большинства пациенток. Основные звенья патогенеза УГР: n нарушение пролиферации эпителия влагалища и мочеиспускательного ка нала, уменьшение синтеза гликогена, изменение характера влагалищного се крета (исчезновение Lactobacillus, по вышение pH), возможное присоедине ние вторичной инфекции;

644

нарушение кровоснабжения стенки мо чевого пузыря, мочеиспускательного ка нала, стенки влагалища, развитие ише мии детрузора, мочеиспускательного ка нала, влагалища, уменьшение транссу дации; n нарушения синтеза и обмена коллагена в связочном аппарате малого таза, дест руктивные изменения в нем, потеря эластичности, ломкость. Как следст вие — опущение стенок влагалища и нарушение подвижности и положения мочеиспускательного канала, развитие НМ при напряжении; n уменьшение количества α и βадрено рецепторов в мочеиспускательном ка нале, шейке и дне мочевого пузыря; n изменение чувствительности мускари новых рецепторов к ацетилхолину, сни жение чувствительности миофибрил к норадреналину, уменьшение объема мышечной массы и сократительной ак тивности миофибрилл, их атрофия. Сочетание указанных изменений приво дит к развитию симптомов АВ, цистоуре трита, НМ при напряжении и ГАМП. n

Клинические признаки и симптомы В клинической картине УГР в климакте рическом периоде выделяют: n симптомы, связанные с АВ; n расстройства мочеиспускания. Симптомы, связанные с АВ: n сухость, зуд, жжение во влагалище; n диспареуния (болезненность при поло вом акте); n рецидивирующие выделения из влага лища; n контактные кровянистые выделения; n опущение передней и задней стенок влагалища. Расстройства мочеиспускания включают: n поллакиурию (мочеиспускание более 6 раз в сутки); n никтурию (преобладание ночного диу реза над дневным); n цисталгию (частые, болезненные моче испускания в отсутствие объективных признаков поражения мочевого пузыря);

03Glava_54_643-648.qxd

22.09.2005

17:30

Page 645


Таблица 54.1. Индекс состояния влагалища ИСВ

Эластичность

Транссудат

pH

Состояние

Влажность эпителия

1 балл — высшая степень атрофии

Отсутствует


Более 6,1

Петехии, кровоточивость

Выраженная сухость, поверхность воспалена

2 балла — выраженная атрофия

Слабая

Скудный 5,6—6 поверхностный, желтый

Кровоточивость при контакте

Выраженная сухость, поверхность не воспалена

3 балла — умеренная атрофия

Средняя

Поверхностный, 5,1—5,5 белый

Кровоточивость при соскабливании

Минимальная

4 балла — незначительная атрофия

Хорошая

Умеренный, белый

4,7—5

Нерыхлый, тонкий эпителий

Умеренная

Достаточный белый

Менее 4,6

Нормальный эпителий

Нормальная

5 баллов — норма Отличная

НМ при напряжении; императивные позывы к мочеиспу сканию; n императивное НМ. Характерные симптомы ГАМП: n поллакиурия; n никтурия; n императивные позывы к мочеиспуска нию и/или императивное НМ. У 78% пациенток симптомы АВ сочетают ся с расстройствами мочеиспускания. При легкой степени УГР симптомы АВ сочетаются с поллакиурией, никтурией, цисталгией. К УГР средней степени тяжести отно сятся состояния, при которых сочетаются симптомы АВ, цистоуретрита и истинного НМ при напряжении. Тяжелая степень УГР характеризуется сочетанием симптомов АВ, цистоуретри та, истинного НМ при напряжении и/или императивного НМ. n n

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования В диагностике АВ помимо характерных клинических симптомов важное значение имеют:

рН влагалищного содержимого, равное 6—7; n истончение слизистой оболочки влага лища с неравномерной окраской рас твором Люголя, обширная капиллярная сеть в подслизистой основе (по данным кольпоскопии); n индекс состояния влагалища (ИСВ) (табл. 54.1). При диагностике нарушений мочеиспу скания используют: n 5балльную шкалу D. Barlow (для опре деления интенсивности поллакиурии, никтурии, цисталгии): — 1 балл — минимальные нарушения, не влияющие на повседневную жизнь; — 2 балла — дискомфорт, периодиче ски влияющий на повседневную жизнь; — 3 балла — умеренные нарушения; — 4 балла — выраженные нарушения; — 5 баллов — крайне выраженные на рушения; n дневники мочеиспускания (оценивают частоту поллакиурии, никтурии, под текание мочи при напряжении или им перативных позывах к мочеиспуска нию); n комплексное уродинамическое иссле дование (оценивается физиологический n

645

03Glava_54_643-648.qxd

22.09.2005

17:30

Page 646


и цистометрический объем мочевого пузыря, максимальная скорость потока мочи, максимальное давление в мочеис пускательном канале, индекс сопротив ления мочеиспускательного канала, на личие или отсутствие внезапных подъ емов давления мочеиспускательного канала и детрузора).

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику УГР со следующими за болеваниями и состояниями: n неспецифическими и специфическими вагинитами; n бактериальными циститами, бактериу рией; n внутрипузырной обструкцией, вызван ной органическими причинами; n заболеваниями, приводящими к нару шению иннервации мочевого пузыря: — сахарный диабет; — энцефалопатии различной этиоло гии; — заболевания позвоночного столба и спинного мозга; — болезнь Альцгеймера; — болезнь Паркинсона; — нарушения мозгового кровообраще ния.

Клинические рекомендации Выбор схемы лечения зависит от преоб ладания тех или иных клинических про явлений и их сочетания с различными ви дами НМ. ЗГТ является основой лечения УГР. Схемы лечения подбирают индивидуаль но, с учетом показаний и противопоказа ний, стадии климактерического периода, типа наступления менопаузы (хирурги ческая или естественная). Комплексное лечение различных рас стройств мочеиспускания помимо ЗГТ включает применение различных ЛС, оказывающих селективное действие на Мхолино и αадренорецепторы мочепо лового тракта.

646

Заместительная гормональная терапия Продолжительность системной ЗГТ при УГР составляет 5—7 лет. Основные принципы ЗГТ: n используются лишь натуральные эст рогены и их аналоги. Доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней и средней фазе пролиферации у молодых женщин; n обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами (при сохраненной мат ке) предотвращает развитие гиперпла зии эндометрия; n все женщины должны быть информи рованы о возможном влиянии кратко временного и длительного дефицита эс трогенов на организм. Следует также информировать женщин о положитель ном влиянии ЗГТ, противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ; n для обеспечения оптимального клини ческого эффекта с минимальными по бочными реакциями крайне важно оп ределить наиболее приемлемые опти мальные дозы, типы и пути введения гормональных ЛС. Существуют 3 основные режима ЗГТ: n монотерапия эстрогенами или гестаге нами; n комбинированная терапия (эстрогенге стагенные ЛС) в циклическом режиме; n комбинированная терапия (эстрогенге стагенные ЛС) в монофазном непрерыв ном режиме. В дополнение или как альтернатива сис темной ЗГТ может проводиться местная терапия эстрогенами: Эстриол, крем или свечи, во влагалище 0,25—1 мг через сутки, 3 мес, затем 2 р/нед постоянно.

Противопоказаний к местной терапии эстрогенами нет, данное лечение при не обходимости может проводиться пожиз ненно.

Терапия ЛС, напрямую влияющими на функциональное состояние мочевого пузыря и мочеиспускательного канала Мхолинолитики дают спазмолитиче ский эффект, нормализуют тонус мочево

03Glava_54_643-648.qxd

22.09.2005

17:30

Page 647


го пузыря и мочеиспускательного канала, применяются при симптомах ГАМП. Дли тельность лечения устанавливают инди видуально: Оксибутинин внутрь до еды 5 мг 1—3 р/сут, 1—12 мес или Толтеродин внутрь 2 мг 2 р/сут, 1—12 мес или Троспия хлорид внутрь 5—15 мг/сут в 2—3 приема, 1—12 мес.

α1адреноблокаторы показаны при ин фравезикальной обструкции и неста бильности мочеиспускательного канала: Тамсулозин внутрь после завтрака 0,4 мг 1 р/сут, 1—12 мес или Теразозин внутрь перед сном 1—10 мг1 1 р/сут, 1—12 мес.

Другие ЛС, применяемые в комплексной терапии урогенитальных расстройств В комплексной терапии различных ви дов НМ применяют также ЛС, улучша ющие микроциркуляцию, ноотропные ЛС, антидепрессанты и НПВС (при симптомах ГАМП, особенно в сочетании с АВ): Пентоксифиллин внутрь 100—400 мг 2—3 р/сут, 1—3 мес ± Пирацетам внутрь 400—800 мг 3 р/сут, 1—3 мес ± Сертралин внутрь 50 мг 1 р/сут, 1—3 мес или Тианептин внутрь 12,5 мг 2—3 р/сут, 1—3 мес или Флуоксетин внутрь утром 20—40 мг/сут, 1—3 мес или Циталопрам внутрь 10—20 мг 1 р/сут, 1—3 мес

α1адреномиметики повышают тонус мочеиспускательного канала и шейки мо чевого пузыря, применяются для лечения НМ при напряжении: Мидодрин внутрь 2,5 мг 2 р/сут, 1—2 мес.

М, Нхолиномиметики повышают то нус мочевого пузыря, назначаются при гипо и атонии детрузора: Дистигмина бромид внутрь за 30 мин до завтрака 5—10 мг 1 р/сут, длительность лечения определяют индивидуально. 1

Терапию теразозином начинают с дозы 1 мг/сут, при необходимости ее постепенно повышают. (Примеч. ред.)

± Диклофенак натрия внутрь, начальная доза 50—100 мг/сут за 1—2 приема или Ибупрофен внутрь 200—400 мг 1—2 р/сут, 1—3 мес или Индометацин внутрь по 25—50 мг 2—3 р/сут, 1—3 мес или Напроксен внутрь 250 мг 2 р/сут, 1—3 мес.

Согласно результатам метаанализа почти 300 рандомизированных и обсерваци онных исследований, применение низких доз диклофенака не ассоциируется с по вышенным риском диспепсии [Arthritis Rheum. 2003 Aug 15; 49 (4): 508—518]. Ре зультаты другого метаанализа свидетельствуют, что по показателю желудочно кишечной безопасности диклофенак в дозах, оказывающих противовоспалитель ный эффект, уступает только низким (анальгезирующим) дозам ибупрофена [Br ed J. 1996; 312: 1563—1566]. Частота язвенных осложнений при длительном (бо лее 6 месяцев) лечении диклофенаком не отличалась от таковой при лечении се лективным ингибитором ЦОГ2 целекоксибом [Age and Ageing. 2004; 33: 100—104]. При применении диклофенака в отличие от селективных ингибиторов ЦОГ2 не выявлено повышенного риска серьезных сердечнососудистых осложнений и кар диоваскулярной смертности.

647

03Glava_54_643-648.qxd

22.09.2005

17:30

Page 648



Прогноз

Эффективность лечения оценивают по динамике клинических проявлений и данных обследования (через 3 месяца): n дневник мочеиспускания; n количество баллов по шкале D. Barlow; n ИСВ; n кольпоскопическое исследование; n комплексное уродинамическое иссле дование (через 3 и 6 месяцев лечения).

При правильном подборе терапии про гноз благоприятный.

Побочные эффекты лечения Зависят от вида применяемых ЛС и отно сятся к побочным действиям каждого конкретного ЛС. Побочные эффекты конкретных ЛС по дробно описаны в I разделе этой книги.

Ошибки и необоснованные назначения Неправильная оценка причин заболева ния, недооценка роли дефицита эстроге нов приводят к неэффективности лече ния и рецидиву всех симптомов УГР.

648

Литература 1. Балан В.Е. Урогенитальные расстрой ства в климактерии (клиника, диагно стика, заместительная гормонотера пия): Автореф. дис. … д.м.н. М., 1998. 2. Гаджиева З.К. Функциональное состо яние нижних мочевых путей и медика ментозная коррекция нарушений мо чеиспускания у женщин в климакте рии: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2001. 3. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Автореф. дис. … д.м.н. М., 1997. 4. Bachman G.A. Maturitas 1995; 22 (Suppl.): 155. 5. Barlow D.H. Towards better recognition of urogenital aging. Swizerland 1995. 6. Steers W.D. Overactive bladder (OAB): What We Thought We Knew and What We Know Today. Europ. Urology. Supp. 2002; 1 (4): 3—10.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 649

Глава 55. Гинекологические заболевания

Глава 55. Гинекологические заболевания Бактериальный вагиноз .651 Урогенитальный кандидоз . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Генитальный герпес . . . . .677 Папилломавирусная инфекция половых органов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .682 Урогенитальный микоплазмоз . . . . . . . . . . . . .687 Урогенитальный хламидиоз . . . . . . . . . . . . . . . .692 Экзо и эндоцервициты . . . . . . . .705 Эндометриоз шейки матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .718 Воспалительные заболевания органов малого таза . . . . . . . . . . . . . . .724

Инфекционновоспалительные заболевания половых органов занимают ведущее место в структуре гинеко логической заболеваемости (60—65%). Скачкообраз ный рост заболеваемости в России за последние годы связан с увеличением миграции населения, урбаниза цией, повышением сексуальной активности населе ния, проведением синдромальной терапии без этио логической диагностики, самолечением. Подавляющее большинство больных с генитальны ми инфекциями — женщины репродуктивного пери ода, причем три четверти из них — в возрасте от 15 до 25 лет. На сегодняшний день инфекционные заболевания женских половых органов отличаются смешанной этиологией, стертой или бессимптомной клинической картиной, высокой частотой микстинфекций и склон ностью к рецидивированию. Осложнения, связанные с инфекциями половых ор ганов, многочисленны и разнообразны, среди них: бесплодие, фоновые и предраковые заболевания шейки матки, внематочная беременность, хроничес кая тазовая боль, инфекционные осложнения после оперативных вмешательств. Знание эпидемиологии, патогенеза, клинической картины и методов лабораторной диагностики инфек ционновоспалительных заболеваний способствует их своевременному выявлению, эффективному лече нию и профилактике осложнений.

649

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 650


Бактериальный вагиноз Указатель описаний ЛС Антисептические ЛС ПовидонJйод Вокадин . . . . . . . . . . . . . . .942 Йодоксид . . . . . . . . . . . . . .963 Хлоргексидин Гексикон . . . . . . . . . . . . . . .945 Комбинированные ЛС с противогрибковым и антибактериальным действием Метронидазол/миконазол Нео#Пенотран . . . . . . . . .1001 Неомицин/полимиксин В/ нистатин Полижинакс . . . . . . . . . . .1014 Нистатин/нифурател Макмирор Комплекс . . . . .988 Тернидазол/неомицин/ нистатин/преднизолон Тержинан . . . . . . . . . . . . .1030 ЛС, нормализирующие микрофлору Бифидобактерии бифидум Лактобактерии ацидофильные НПВС для местного применения Бензидамин Тантум роза . . . . . . . . . . .1028 Противомикробные ЛС Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . .975 Метронидазол Орнидазол Тинидазол

650

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651 Бактериальный вагиноз у небеременных женщин . . . . . . . . . . .652 Бактериальный вагиноз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .652

Бактериальный вагиноз (БВ) — общий инфекци онный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного биотопа, характеризу ющийся чрезмерно высокой концентрацией обли гатно и факультативноанаэробных условнопа тогенных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием Lactobacillus spp. в отделяемом влагалища.

Эпидемиология Инфекционные поражения влагалища относятся к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Среди них одно из ведущих мест принад лежит БВ. По данным различных авторов, на долю БВ приходится от 1/3 до 1/2 всех вульвовагинальных ин фекций.

Классификация Различают 2 клинические формы заболевания: n бессимптомное течение; n клинически проявляющееся заболевание.

Этиология и патогенез Микрофлора влагалища здоровых женщин репродук тивного возраста включает в себя грамположитель ные, грамотрицательные аэробные, факультативно анаэробные и облигатноанаэробные микроорганизмы. При этом в микробиоценозе преобладают Lactobacillus spp., продуцирующие Н2О2, на долю которых прихо дится 95—98% всей микрофлоры влагалища. Известно, что в норме влагалищное содержимое имеет кислую реакцию (рН 3,8—4,5), что объясняется наличием молочной кислоты, образующейся в резуль тате расщепления гликогена эпителия влагалища в процессе жизнедеятельности Lactobacillus spp. Такое значение pH препятствует чрезмерному росту других микроорганизмов, которые входят в микробиоценоз влагалища.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 651


БВ можно рассматривать как синдром с полимикробной этиологией. Основная роль в возникновении этого заболевания отводится нарушениям мик робиоценоза влагалища, которые возни кают в ответ на воздействие различных неблагоприятных факторов: n гормональные сдвиги (нарушения мен струального цикла по типу олигомено реи, недостаточность лютеиновой фа зы, эстрогендефицитные состояния); n применение антибиотиков; n снижение иммунной реактивности ор ганизма; n воспалительные заболевания органов малого таза; n патология шейки матки и др. В результате воздействия этих факторов количество Lactobacillus spp. резко умень шается (вплоть до полного исчезновения), во влагалищном отделяемом начинает преобладать Gаrdnerella vaginalis. При из менении рН влагалищного отделяемого (за счет уменьшения количества Lactoba cillus spp. и увеличения количества G. va ginalis) создаются условия для размноже ния во влагалище анаэробов (Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacteium spp., Mobiluncus spp.). Анаэробы, в свою очередь, декарбоксилируют аминокисло ты, увеличивая тем самым концентрацию аминов во влагалищном секрете, которые также способствуют увеличению рН и придают влагалищным выделениям не приятный запах.

Клинические признаки и симптомы Основное клиническое проявление БВ — обильные выделения из половых путей бе лого или серого цвета (бели) с неприятным запахом, который может усиливаться/по являться после полового акта или во время менструации. Количество белей варьирует от умеренного до весьма обильного. Длительность существования этих вы делений может исчисляться годами. При прогрессирующем течении выделения приобретают желтоватозеленоватую ок раску, становятся более густыми, пеня

щимися, слегка тягучими и липкими, рав номерно распределяются по стенкам вла галища. Такие клинические проявления, как зуд, дизурия, диспареуния, встречаются реже или могут отсутствовать. БВ с клиническими проявлениями час то сочетается с доброкачественными но вообразованиями шейки матки и харак теризуется рецидивирующим течением.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностические критерии БВ: n гомогенные выделения из половых пу тей; n обнаружение в мазках, окрашенных по Граму, «ключевых» клеток (эпители альные клетки влагалища, покрытые бактериями); n положительный аминотест (появление запаха тухлой рыбы после добавления к влагалищному отделяемому 10% рас твора КОН); n рН влагалищного содержимого более 4,5. Диагноз БВ является достоверным при наличии трех из вышеперечисленных кри териев.

Дифференциальный диагноз Следует проводить дифференциальную диагностику БВ со следующими заболе ваниями: n неспецифическими вагинитами; n урогенитальным кандидозом; n трихомониазом; n гонореей; n атрофическим вагинитом (вагинальная атрофия) и др.

Клинические рекомендации Основные задачи фармакотерапии БВ: n ликвидация условнопатогенных мик роорганизмов и анаэробов; n восстановление нормального микробио ценоза влагалища;

651

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 652


n

предупреждение развития суперин фекции (грибы, энтеробактерии и др.).

Бактериальный вагиноз у небеременных женщин Антимикробная терапия Для ликвидации условнопатогенных микроорганизмов и анаэробов можно назначать как ЛС для местного приме нения, так и системные противомикроб ные ЛС: Клиндамицин во влагалище 100 мг (1 све ча) на ночь, 3 сут, или 5 г 2% крема на ночь, 6 сут, или внутрь 300 мг 2 р/сут, 7 сут или Метронидазол во влагалище 1 свеча 2 р/сут, 5 сут, или 5 г 0,75% геля на ночь, 5 сут, или внутрь 500 мг 2 р/сут, 7 сут или Метронидазол/миконазол во влагалище 1 табл. на ночь, 10 сут или Нифурател/нистатин во влагалище 1 свеча на ночь, 8 сут или Орнидазол внутрь 500 мг 2 р/сут, 7 сут или Тернидазол/неомицин/нистатин/ преднизолон во влагалище 1 табл. на ночь, 6—12 сут или Тинидазол внутрь 2 г, однократно.

В случае подозрения на смешанную ин фекцию до идентификации возбудителя целесообразно местно применять анти септические средства: Повидонйод во влагалище 1 свеча 0,2 г 2 р/сут, 7 дней или 1 свеча 1 р/сут, 14 дней или Хлоргексидин во влагалище 1 свеча 0,016 г 2 р/сут, 7—10 дней.

Нормализация микрофлоры влагалища ЛС, нормализующие микрофлору влага лища, назначают после окончания курса антибактериальной терапии: Бифидобактерии бифидум во влага лище 1 свеча на ночь, 10 сут или Лактобактерии ацидофильные во вла галище 1 свеча на ночь, 10 сут.

652

Бактериальный вагиноз и беременность Особенности лечения БВ при беременно сти описаны в соответствующей главе. См. главу «Особенности течения бе ременности при инфекционных за болеваниях, протекающих с пораже нием половых органов», подглаву «Урогенитальный вагиноз и беремен ность».

Оценка эффективности лечения Эффективность лечения оценивают че рез 7—14 суток после окончания фарма котерапии по следующим критериям: n отсутствие клинических проявлений; n отрицательные результаты лаборатор ных исследований (см. «Диагноз и реко мендуемые клинические исследования»).

Осложнения и побочные эффекты лечения Применение метронидазола может при водить к появлению диспепсии, тошноты, рвоты, болей в эпигастральной области. Побочным эффектом применения клин дамицина может быть диарея.

Ошибки и необоснованные назначения Необоснованны следующие подходы: n одновременное назначение противоми кробных ЛС для местного и системного применения; n применение в качестве монотерапии ЛС, нормализирующих микрофлору; n применение комбинированного ЛС нео мицин/полимиксин В/нистатин (неэф фективен в отношении анаэробного ком понента микрофлоры влагалища).

Прогноз Прогноз благоприятный.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 653


Литература 1. Анкирская А.С. Бактериальный ваги ноз. Акуш. гин., 1995; 6: 13—16. 2. Байрамова Г.Р. Клинические особенно сти и эффективность различных ме тодов терапии бактериального ваги ноза: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1996. 3. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефи мов Б.А. и др. Микроэкология влагали ща. Коррекция микрофлоры при ваги нальных дисбиозах. М., 1999. 4. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ская фармакология. Пер. с англ. М.: Ме дицина, 1991; 1: 656. 5. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Студе ная Л.Б. Вагиниты. Вестн. акуш. гин., 1992; 4: 35—43.

6. Муравьева В.В. Микробиологическая диагностика бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1997. 7. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Этиопа тогенез, диагностика и современные на правления в лечении бактериального ва гиноза. Рус. мед. журн., 2002; 18: 795—797. 8. Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A., et al. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associa tions. Am. J. Med. 1983; 1: 14—22. 9. Boeke A.J., Dekker J.H., et al. Effect of lactic acid suppositories compared with oral metronidazole and placebo in bacterial vaginosis: a randomised cli nical trial. Genitourin. Med. 1993; 5: 388—392.

653

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 654


Макмирор Комплекс — препарат выбора для рациональной терапии инфекционных вульвовагинитов1 Проблема совершенствования медицин ской помощи женщинам с нарушениями в репродуктивной системе, вызванными ге нитальной инфекцией, является важней шей медицинской проблемой, актуаль ность которой обусловлена высоким уров нем и постоянным ростом заболеваемости, хроническим течением инфекционного процесса и большой частотой рецидивов. Высокий процент рецидивов обуслов лен тем обстоятельством, что проводимая антибиотикотерапия, ликвидируя пато генные и условнопатогенные микроорга низмы, одновременно угнетает и препят ствует росту и быстрому восстановлению нормальной микрофлоры влагалища. Широкое использование различных но вейших антибиотиков способствовало увеличению частоты развития дисбакте риоза влагалища и различных дисбиоти ческих состояний как осложнений этой терапии. В свою очередь, развитие дис бактериоза приводит к уменьшению ко личества лакто и бифидобактерий, сни жению кислотности влагалищной среды, нарушению физиологических механизмов защиты и как результат — к резкому уве личению числа рецидивов заболеваний. В то же время защитная роль физиоло гической микрофлоры влагалища (и в первую очередь лактобацилл) в профи лактике инфекционных заболеваний и их рецидивов чрезвычайно велика. Поэтому препарат выбора для рацио нальной терапии инфекционных вульво вагинитов, имеющих смешанную бакте 1

Полностью результаты клинического исследо вания опубликованы в статье: Серов В.Н., Ша поваленко С.А. Микробиоценоз влагалища и инфекционные вульвовагиниты: выбор препа рата для рациональной терапии. Вопросы ги некологии, акушерства и перинатологии, 2004; 3 (4): 20—24.

654

риальногрибковотрихомонадную этио логию, должен: n обладать широким спектром антими кробного действия (включая грамполо жительные и грамотрицательные бак терии, различные грибы рода Candida и влагалищные трихомонады); n способствовать нормализации влага лищного микробиоценоза (для этого препарат не должен подавлять нор мальную микрофлору влагалища: лак тобактерии, бифидобактерии); n быть удобным в применении и иметь ко роткий курс лечения (не более 7— 8 дней), что позволяет больным легко со блюдать предписанную врачом схему; n как результат вышеперечисленного — лечение препаратом выбора должно да вать минимальный процент рецидивов. Этим требованиям полностью соответст вуют препараты Макмирор и Макмирор Комплекс, что было показано в сравни тельном исследовании, в котором было изучено влияние различных схем тера пии вульвовагинитов смешанной этио логии на состояние микробиоценоза вла галища у женщин. Лечение 178 женщин основной группы проводили препарата ми Макмирор и Макмирор Комплекс, а 52 женщины контрольной группы полу чали тинидазол и свечи с нистатином. Бы ло показано, что применение препаратов Макмирор и Макмирор Комплекс приво дит не только к быстрому клиническому и бактериологическому излечению, но и со здает условия для восстановления нормо ценоза влагалища и нормального уровня кислотности влагалищной среды (табл. 1). В отличие от этого использование схемы с тинидазолом и нистатином позволяет до биться клинического излечения больных, но после окончания лечения биотоп вла галища у таких женщин продолжает ос

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 655


таваться нарушенным, и для его восста новления требуется реабилитационное лечение эубиотиками (табл. 2). Быстрое восстановление уровня лакто бактерий на фоне лечения препаратом Макмирор Комплекс и после него объяс няется тем обстоятельством, что компо ненты, входящие в препарат (нифуратель и нистатин), в отличие от антибиотиков, входящих в другие аналогичные препара ты, не обладают угнетающим действием на лактобактерии. Поэтому после подав ления патогенных (Trichomonas v.) и ус ловнопатогенных микроорганизмов (Gard nerella v., Candida alb. и др.) освобождает ся биологическое пространство для роста лактофлоры и таким образом создаются условия и предпосылки для быстрого вос становления нормофлоры и микробиоце ноза влагалища. Таким образом, лечение больных с вуль вовагинитами смешанной бактериально грибковотрихомонадной этиологии препа ратами Макмирор и Макмирор Комплекс, в отличие от комбинированной терапии ти нидазолом и нистатином, не только приво

дит к исчезновению возбудителя заболева ния и клиническому выздоровлению, но и создает условия для востановления нормо ценоза влагалищной среды, о чем свиде тельствует восстановление до нормальных значений концентрации лактобактерий и РН вагинального содержимого. При этом создаются условия для разры ва порочного круга перехода бактериаль ной или протозойной инфекции в микоз и обратно с возможным изменением физио логической флоры. Подобное состояние возникает при применении противобакте риальных или трихомонацидных препа ратов. Применение препаратов Макмирор и Макмирор Комплекс не требует проведе ния дополнительных реабилитационных курсов эубиотиками и обеспечивает низ кий процент рецидивов заболевания.

Заключение Препараты Макмирор и Макмирор Ком плекс в отличие от других аналогичных не содержат антибиотиков, угнетающих фи зиологическую флору, и не усугубляют

Таблица 1. Содержание лактобактерий (в КОЕ/мл) и рН влагалищной среды у больных основной группы до лечения и после лечения препаратом Макмирор и Макмирор Комплекс Норма (по Klebanoff S.J., 1991; Кира Е.Ф., 1995)

До лечения

После лечения (на 10;й день)

Через 1 месяц после окончания лечения

Лактобактерии

8,4 х 106

3,6 х103

5,7 х 105

7,8 х 106

рН вагинального содержимого

4—4,5

5,49 ± 0,03

4,64 ± 0,02*

4,34 ± 0,02*

* р < 0,05 по сравнению с показателем до лечения.

Таблица 2. Содержание лактобактерий (в КОЕ/мл) и рН влагалищной среды у больных контрольной группы до лечения и после лечения тинидазолом и нистатином Норма (по Klebanoff S.J., 1991; Кира Е.Ф., 1995)

До лечения

После лечения (на 10;й день)

Через 1 месяц после окончания лечения

Лактобактерии

8,4 х 106

4,1 х 103

3,8 х 103

4 х 103

рН вагинального содержимого

4—4,5

5,46 ± 0,02

5,48 ± 0,03

5,47 ± 0,03

655

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 656


дисбиоз влагалища. При их применении по мере подавления патогенной и условно патогенной флоры наблюдается рост лак тобактерий и восстановление нормоценоза влагалища и нормального уровня кислот ности влагалищной среды. Поэтому после курса лечения этими препаратами не тре буется дополнительного проведения реа

656

билитационной терапии эубиотиками для восстановления нормальной микрофлоры. Быстрое и полноценное включение физи ологического защитного механизма (кис лая среда и колонизационная резистент ность влагалища) обусловливает быстрое излечение и низкий процент рецидивов заболевания.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 657


Урогенитальный кандидоз Указатель описаний ЛС Антисептические ЛС ПовидонJйод Вокадин . . . . . . . . . . . . . . .942 Йодоксид . . . . . . . . . . . . . .963 Хлоргексидин Гексикон . . . . . . . . . . . . . . .945 Комбинированные ЛС с противогрибковым и антибактериальным действием Метронидазол/миконазол Нео#Пенотран . . . . . . . . .1001 Неомицин/полимиксин В/ нистатин Полижинакс . . . . . . . . . . .1014 Нистатин/нифурател Макмирор Комплекс . . . . .988 Тернидазол/неомицин/ нистатин/преднизолон Тержинан . . . . . . . . . . . . .1030 Противогрибковые ЛС Бутоконазол Гинофорт . . . . . . . . . . . . . . .948 Изоконозол Итраконазол Румикоз . . . . . . . . . . . . . . .1022 Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . .977 Клотримазол Миконазол Натамицин Пимафуцин . . . . . . . . . . . .1013 Нистатин Омоконазол Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . .990 Циклопирокс Эконазол

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .659 Неосложненное течение урогенитального кандидоза . . . . . . . .659 Осложненное течение урогенитального кандидоза . . . . . . . . . .660 Урогенитальный кандидоз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . . . .660

Урогенитальный кандидоз (УК) — инфекционное по ражение кожи и слизистых оболочек органов моче половой системы, вызванное грибами рода Candida.

Эпидемиология УК — одно из наиболее часто встречающихся заболе ваний, с которыми приходится сталкиваться в своей практике акушерам и гинекологам. Вульвовагиниты, обусловленные грибковой инфекцией, занимают, по данным различных авторов, от 30 до 40% в структуре инфекционных поражений наружных половых орга нов (вульвы) и влагалища, и число их неуклонно про должает расти. Факторы риска развития УК: n физиологические: — беременность; n механические: — применение внутриматочных средств (ВМС), осо бенно длительное; — первый половой контакт; — тесное синтетическое нижнее белье; n эндокринные: — сахарный диабет; — патология щитовидной железы; n ятрогенные: — применение антибиотиков, ГКС, ЛС, оказыва ющих иммуносупрессивное действие, комбини рованных пероральных контрацептивов; n иммунодефицитные состояния, в т.ч. заболевания, передающиеся половым путем.

Классификация Выделяют следующие клинические формы кандидоз ного поражения органов мочеполовой системы: n бессимптомное носительство; n острый УК; n хронический (рецидивирующий) УК. В настоящее время одна из современных классифика ций предложена Эшенбах, 2004 (табл. 55.1).

657

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 658


Таблица 55.1. Классификация кандидозного вагинита (Эшенбах, 2004) Тяжесть проявлений

Неосложненный1

Осложненный2

Легкий, умеренный

Тяжелый

Частота

Нечастый, спорадический

Рецидивирующий

Микроорганизм

Candida albicans

Не albicans

Фактор хозяина: Иммунная функция Беременность

Нормальная Отсутствует

Ненормальная3 Имеется

1 Пациент

должен иметь все указанные характеристики.

2 Достаточно 3 Диабет,

иметь хотя бы один любой из этих признаков.

иммуносупрессия.

Этиология и патогенез Возбудителями УК являются дрожжепо добные грибы рода Candida, насчитыва ющего более 170 видов. В 80—90% случаев возбудителем УК является C. albicans; в остальных случаях выявляют C. glabrata, C. tropicalis, С. parapsilosis, C. krusei, Saccharomyces cerevisiae, редко — С. kefyr, C. guilliermondi. Выделяют следующие этапы развития инфекционного процесса при проникно вении в организм грибов рода Candida: n прикрепление (адгезия) грибов к по верхности слизистой оболочки с ее ко лонизацией; n внедрение (инвазия) в эпителий; n преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, проникновение в со единительную ткань собственной плас тинки; n преодоление тканевых и клеточных за щитных механизмов; n проникновение в сосуды; n гематогенная диссеминация с пораже нием различных органов и систем.

Клинические признаки и симптомы При УК инфекционный процесс чаще всего ограничивается поверхностными слоями эпителия влагалища. Основные клинические проявления УК: n жжение в области наружных половых органов и во влагалище.

658

зуд; выделения различной консистенции из половых путей (творожистые, хлопье видные, сливкообразные); Нередко в патологический процесс вовле кается мочевая система с развитием кли нических проявлений цистита и уретрита. Острый УК характеризуется ярко вы раженной картиной воспаления: гипере мия, отек, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. Длительность заболевания не превышает 2 месяца. Для хронического УК характерна дли тельность заболевания более 2 месяцев, на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные эле менты в виде инфильтрации, лихениза ции и атрофии тканей. n n

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика УК в настоящее время не представляет больших трудностей. Ведущая роль при постановке диагноза наряду с клиническими признаками при надлежит микробиологическим методам исследования, которые, помимо иденти фикации гриба и определения его чувст вительности к основным противогрибко вым ЛС, позволяют выявить сопутству ющую бактериальную флору и определить ее видовую принадлежность: n посев материала на питательную среду (культуральное исследование) с после

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 659


дующей идентификацией полученной культуры гриба и определением его чув ствительности к противогрибковым ЛС; n микроскопическое исследование влага лищного отделяемого (нативных и окра шенных препаратов); Возможно использование методов экс прессдиагностики, которые позволяют при помощи готовых тестсистем с благо приятными для роста грибов средами в минимально короткое время с высокой точностью выявить наличие гриба в пато логическом материале. Кольпоскопия при УК носит вспомога тельный характер; при этом на экзоцер виксе выявляют йоднегативные участки с расплывчатыми границами. В зависимости от состояния микроцино за влагалища выделяют следующие фор мы кандидозного поражения влагалища: n бессимптомное носительство — клини ческие проявления заболевания отсут ствуют, грибы рода Candida выявляют ся в низком титре (менее 104 КОЕ/мл), во влагалищном микробиоценозе абсо лютно доминируют Lactobacillus spp. в умеренно большом количестве (106— 108 КОЕ/мл); n истинный кандидоз — при клинически выраженной картине вульвовагинита во влагалищном микробиоцинозе выявля ются грибы рода Candida в высоком тит ре (более 104 КОЕ/мл) в сочетании с Lactobacillus spp. в высоком титре (более 106 КОЕ/мл), диагностически значимые титры других условнопатогенных мик роорганизмов отсутствуют; n сочетание УК и бактериального вагино за — дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне большого количества (более 109 КОЕ/мл) облигатноанаэробных бактерий и Gardnerella vaginalis при резком сни жении титра или в отсутствие Lacto bacillus spp.

n n

n

бактериальным вагинозом; герпетическим поражением наружных половых органов; кожными заболеваниями (красный пло ский лишай, болезнь Бехчета и др.).

Клинические рекомендации Элиминация возбудителя. Устранение факторов, поддержива ющих рецидивирующий характер забо левания. n Лечение сопутствующих заболеваний, утяжеляющих течение УК. Основное место в фармакотерапии УК принадлежит противогрибковым ЛС, на значать которые необходимо с учетом вы явленного вида Саndida и данных о чувст вительности к основным ЛС. Вопрос о необходимости фармакотера пии при бессимптомном носительстве в настоящее время до конца не решен. Воз можно назначение противогрибковых ЛС перед предстоящими диагностическими вмешательствами. n n

Неосложненное течение урогенитального кандидоза При неосложненном течении УК возмож но проведение эмпирической фармакоте рапии, однако выполнение микроскопи ческого и культурального исследований перед началом лечения предпочтительно. Применяют следующие ЛС: Изоконазол во влагалище 1 свеча, 3 сут или Кетоконазол во влагалище 400 мг (1 свеча) 1 р/сут, 3—5 дней или Итраконазол внутрь 200 мг 1 р/сут, 3 сут или Клотримазол во влагалище 100 мг (1 ва гинальная табл.) на ночь, 6—12 сут или крем, наносится снаружи тон ким слоем 2 р/сут, до 4 мес1 или

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику УК со следующими за болеваниями:

1 При

сочетании поражения слизистых оболо чек и кожных покровов вагинальные таблетки можно применять совместно с кремом.

659

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 660


Метронидазол/миконазол во влагали ще 1 табл. на ночь, 10 сут или Миконазол во влагалище 1 свеча на ночь, 7 сут или Натамицин во влагалище 100 мг (1 свеча) на ночь, 6—9 сут или Неомицин/полимиксин В/нистатин во влагалище 1 табл. на ночь, 10 сут или Нистатин во влагалище 250 000 ЕД (1 свеча) на ночь, 14 сут или 500 000 ЕД (1 свеча) на ночь, 7 сут или Нифурател/нистатин во влагалище 1 свеча на ночь, 8 сут или Омоконазол во влагалище 150 мг (1 свеча) на ночь, 6 сут, или 300 мг (1 свеча) на ночь, 3 сут, или 900 мг (1 свеча) на ночь, однократно или Повидонйод во влагалище 200 мг (1 свеча) 2 р/сут, 7 дней или 1 раз перед сном, 14 дней или Тернидазол/неомицин/ нистатин/преднизолон во влагалище 1 табл. на ночь, 6—12 сут или Флуконазол внутрь 150 мг, однократно или Хлоргексидин во влагалище 0,016 г (1 свеча) 2 р/сут 7—10 дней или Циклопирокс во влагалище 1 свеча на ночь, 6 сут или Эконазол во влагалище 1 свеча на ночь, 3—6 сут.

С целью профилактики рецидивов УК ЛС для местного применения рекомендо вано назначать за 6 дней до менструации и в течение 6 дней после нее.

Осложненное течение урогенитального кандидоза При осложненном течении УК длитель ность фармакотерапии увеличивается, как правило, в 2 раза. Предпочтительны проти вогрибковые ЛС для системного примене ния. Для предотвращения рецидивов лече ние продолжается в течение 6 месяцев: Итраконазол внутрь 200 мг 1 р/сут, 3 сут, затем 200 мг в 1й день менст руального цикла, 6 мес или Флуконазол внутрь 150 мг на 1е и 4е сут лечения, затем 150 мг в 1й день менструального цикла, 6 мес.

660

При подозрении на системные резер вуары гриба в ЖКТ: Натамицин внутрь 100 мг 4 р/сут, 5—10 сут или Нистатин внутрь 500 000 ЕД 4 р/сут, 14 сут.

Урогенитальный кандидоз и беременность Схемы фармакотерапии УК при беремен ности подробно описаны в соответству ющей главе. См. главу «Особенности течения бе ременности при инфекционных за болеваниях, протекающих с пораже нием половых органов», подглаву «Урогенитальный кандидоз и бере менность».

Оценка эффективности лечения Критерием эффективности лечения яв ляется исчезновение симптомов заболе вания в сочетании с отрицательными ре зультатами микробиологического иссле дования через 14 дней после окончания лечения.

Осложнения побочные эффекты лечения Побочные эффекты противогрибковых ЛС для системного применения: n тошнота, рвота; n боли в эпигастральной области. При местном применении противогриб ковых ЛС возможно появление зуда и жжения во влагалище, связанных с ги перчувствительностью к определен ным ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения Назначение эубиотиков после проведен ного курса терапии противогрибковыми ЛС нецелесообразно.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 661


Прогноз Этиотропная терапия противогрибковы ми ЛС, как правило, приводит к быстрому улучшению самочувствия пациенток и уменьшению выраженности симптомов заболевания. Литература 1. Байрамова Г.Р. Кандидозная инфекция. Полиеновые антибиотики в лечении вагинального кандидоза. Гинекология, 2001; 6: 212—214. 2. Кунцевич Л.Д., Борщевская Р.П. Гени тальный кандидоз у женщин в амбу латорной практике врачавенероло га. Вестн. дерматол. венерол., 1996; 5: 65—67. 3. Мирзабалаева А.К. Основные принци пы лечения хронического кандидоза ге ниталий у женщины. Вестн. дерма тол. венерол., 1994; 2: 20—22.

4. Прилепская В.Н. Клиника, диагности ка и лечение вульвовагинального канди доза: Клиническая лекция. Гинеколо гия, 2001; 6 (3): 201—205. 5. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Бай рамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагиналь ный кандидоз. М., 1997. 6. Прилепская В.Н., Пикуза В.В. Клиника, диагностика и лечение кандидозного вульвовагинита. Вестн. акуш. гин., 1993; 1—2: 12—16. 7. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые ин фекции: Руководство для врачей. М., 2003. 8. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Совре менное лечение кандидозного вульвова гинита. Рус. мед. журн., 2001. 9. Eschenbach D.A. Chronic Vulvovaginal Candidiasis. New England Journal of Medicine 2004; 351, 9, 851—852. 10. Mardh P.A. The vaginal ecosystem. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991; 4: 1163—1168. 11. Sobel J.D. Vulvovaginitis — when Candi da becomes a problem. Dermatol. Clin. 1998; 16: 763—768.

661

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 662


Флуконазол — современный стандарт лечения вульвовагинального кандидоза, вызванного Candida albicans Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) был и остается актуальнейшей проблемой ги некологии. На сегодняшний день он явля ется одной из наиболее частых причин об ращения женщин за медицинской помо щью. За последние 10 лет частота ВВК увеличилась в 2 раза [9]. Среди всех ин фекций влагалища эта инфекция занима ет второе место. Около 75% женщин в те чение жизни переносят как минимум 1 эпизод ВВК, 40—45% — 2 эпизода и бо лее [13]. 10—20% женщин являются бес симптомными носителями [10]. ВВК не угрожает жизни, но значитель но снижает ее качество изза характер ных клинических симптомов [11]. Кроме того, ВВК может привести к нарушениям иммунной системы, в результате чего по вышается риск развития аутоиммунных эндокринных заболеваний, а также изме няется метаболизм гормонов, их биоактив ность, синтез нейромедиаторов и нейро трансмиттеров в ЦНС. Подтверждением неблагоприятного воздействия кандидоз ной инфекции на гормональный гомеостаз является выявление у 75% (!) женщин с хроническим рецидивирующим ВВК па тологических состояний, связанных с дис функцией яичников. Исследованиями Татарчук Т.Ф. и соавт. (1999) показано, что наличие хронического рецидивирующего ВВК является факто ром высокого риска развития предменст руального синдрома, тогда как системное лечение кандидоза способствует положи тельной динамике клинических проявле ний предменструального синдрома [8]. Особенностью современного патомор фоза ВВК является приобретение способ ности к распространению, длительному и рецидивирующему течению, а также час тому развитию у возбудителей ВВК ус

662

тойчивости ко многим ЛС, что создает значительные трудности при лечении. Так, после проведенной терапии у 5—25% женщин рецидивы возникают в среднем через 1—3 месяца после завершения кур са лечения, у 5% кандидозная инфекция приобретает рецидивирующий характер течения [7]. Согласно клинической классификации, выделяют первичный и рецидивиру ющий ВВК (последняя форма диагности руется при наличии 4 и более рецидивов в год). Лечение первичных и рецидивиру ющих форм включает назначение проти вогрибковых ЛС различных групп. Как отмечалось выше, 10—20% женщин являются бессимптомными носителями. Согласно Европейским рекомендациям (2001 г.), лечение таким женщинам прово дить не следует [10]. Доказано, что так называемая анти грибковая диета (ограничение сахара, мо лочных продуктов и продуктов, содержа щих дрожжи) для профилактики и лече ния ВВК неэффективна [3]. Для лечения первичного и рецидивиру ющего ВВК препаратами выбора являются противогрибковые ЛС из группы имида золов (клотримазол, изоконазол, микона зол, эконазол) и триазолов (флуконазол, кетоконазол, итраконазол). Альтернатив ными ЛС являются производные поли енового ряда (нистатин, леворин, ната мицин). При первичном эпизоде ВВК назнача ют имидазолы интравагинально (изоко назол или клотримазол) или внутрь (флу коназол). Продолжительность лечения имидазолами составляет 3—6 суток, флу коназол (Дифлазон) же назначается од нократно в дозе 150 мг [4]. Одновременное назначение системных и местных ЛС не

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 663


оправдано. Лечение азолами эффективно в 80—90% случаев. Ни европейские специалисты, ни специа листы ВОЗ не рекомендуют проводить ру тинное обследование или лечение половых партнеровмужчин при отсутствии у них жалоб, т.к. это не предупреждает развитие рецидивов ВВК у женщин. ВОЗ также не рекомендует профилактическое назначе ние антимикотиков при обнаружении гри бов рода Candida в ЖКТ. При рецидивирующем ВВК, согласно рекомендациям Американского центра по контролю и предупреждению заболева ний (2002 г.), следует назначать имидазолы местно в течение 7—14 суток или флуко назол (Дифлазон) внутрь 2 дозы по 150 мг с интервалом в 3 суток. В качестве альтер нативной схемы лечения рецидивиру ющего ВВК согласно Европейским реко мендациям (2001 г.) можно назначить флу коназол (Дифлазон) по 100—150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев [10]. Для предотвращения рецидивов ВВК также проводят профилактическое лече ние флуконазолом (Дифлазон) по 150 мг 1 раз в месяц в первые сутки менструаль ного цикла в течение 6 циклов [1]. По мнению ВОЗ, при лечении рецидиви рующего ВВК основное внимание следует уделять выявлению и уменьшению или устранению факторов риска, таких как сахарный диабет, использование интрава гинальных противомикробных ЛС, сис темных антибиотиков, ГКС и других им муносупрессантов. При рецидивирующем ВВК, в отличие от первичного эпизода заболевания, целе сообразно провести обследование и лече ние полового партнера, а также опреде лить видовую принадлежность и чувстви тельность грибов к ЛС [5]. Исходя из вышесказанного, в настоящее время для лечения ВВК возможно прове дение как местной, так и системной тера пии. Интравагинальное лечение нередко проводится нерегулярно и может сопро вождаться раздражением, учащением мо чеиспускания, что ухудшает привержен ность лечению. Преимуществом систем

ных антимикотиков является удобство применения и распределение их во многие органы и ткани, что обеспечивает воздей ствие на возбудителя при любой локали зации. Системные антимикотики по срав нению с местными ЛС повышают долю из леченных больных. Среди системных противогрибковых ЛС, используемых для лечения ВВК, при оритет, несомненно, принадлежит флуко назолу (Дифлазону) [5]. Это единствен ный системный антимикотик, который ВОЗ рекомендует в качестве ЛС выбора. Рандомизированное клиническое ис следование, проведенное в Финляндии, показало, что однократная доза флуко назола (150 мг) сравнима по эффективно сти (клинической и микробиологической) с трехдневным местным лечением мико назолом [12]. Флуконазол (Дифлазон) обладает вы раженным и специфическим ингибиру ющим влиянием на синтез грибковых сте ролов. Установлена его высокая активность при микозах, вызванных условнопато генными грибами, особенно рода Candida. Механизм действия связан с тем, что азол азольного кольца связывается с генной ча стью грибкового фермента цитохрома Р450 ланостерина 14диметилазы, нару шая проницаемость мембраны клеточной стенки гриба. При применении флукона зола (Дифлазона) угнетается биосинтез стеролов мембраны грибов, нарушается ферментативный синтез эргостерола, что приводит к повреждению мембраны и ги бели клетки гриба. При приеме внутрь флуконазол (Диф лазон) хорошо абсорбируется в ЖКТ, и при одновременном приеме с пищей его абсорбция не меняется, поэтому нет необ ходимости связывать еду и прием ЛС, что увеличивает приверженность пациенток к лечению. Препарат обладает наибольшей биодоступностью при приеме внутрь сре ди других азолов. Высокая биодоступ ность обеспечивает при приеме внутрь та кую же концентрацию, как при в/в введе нии. Пик концентрации в плазме крови при приеме натощак достигается через

663

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 664


0,5—1,5 ч, период полувыведения состав ляет 30 ч. Концентрация флуконазола в плазме крови и репродуктивной системе даже через 50 ч после приема превышает минимальную ингибирующую концентра цию [6]. Эти особенности фармакокинети ки обеспечивают 72часовое (3дневное) действие препарата. Выводится флукона зол из организма в основном почками: 80% принятой дозы элиминируются c мочой в неизмененном виде. Флуконазол (Дифлазон), как правило, хорошо переносится. При применении этого ЛС иногда могут встречаться желу дочнокишечные нарушения: диарея, ме теоризм, индивидуальная непереноси мость препарата [2]. При этом флуконазол обладает наибольшей безопасностью сре ди азолов. Так, по сравнению с итракона золом он в значительно меньшей степени взаимодействует с другими препаратами, влияющими на цитохром Р450. Вследст вие этого флуконазол безопаснее для па циентов, принимающих другие ЛС. В от личие от других противогрибковых ЛС, флуконазол (Дифлазон) не оказывает влияния на метаболизм гормонов. Иссле дования показывают, что препарат при применении в дозе 50 мг/сут в течение 28 суток не изменяет концентрации тесто стерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста. Таким образом, флуконазол является наи более безопасным ЛС среди других азолов. Итак, современная концепция лечения ВВК подразумевает широкое использова ние системной антимикотической тера пии, в которой ведущее место занимает флуконазол (Дифлазон). Главными фак торами, позволяющими считать флукона зол (Дифлазон) ЛС выбора при ВВК яв ляются удобство применения, оптималь ное соотношение эффективность/безо пасность и накопленный опыт использова ния данного препарата во всем мире.

664

Литература 1. Гинекологические заболевания: Иллюс трированный справочник. Под ред. В.Н. Прилепской. Пер. с англ. М.: Мед прессинформ, 2002; 304 с. 2. Глазкова Л.К. и др. Журн. акуш. и жен. бол., 1998; 5: 98. 3. Доказательная медицина: Ежегодный справочник. Часть 4. М.: Медиасфера, 2003; 1344—1357. 4. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медицинская ли тература, 2002; 202 с. 5. Кисина В.И. Первичный и рецидивиру ющий кандидозный вульвовагинит: па тогенез, терапия и профилактика. Ги некология, 2003; 5: 5. 6. Кузьмин В.Н. Современные аспекты терапии кандидозного вульвовагинита. Гинекология, 2003; 5: 3. 7. Ленцнер А.А и др. Журн. акуш. и жен. бол. Спец. выпуск «Актуальные во просы инфекций в акушерстве и ги некологии». СПб., 26—28 мая 1998; 85—86. 8. Майоров М.В. Урогенитальный канди доз в акушерскогинекологической прак тике. Провизор, 2003; 16 с. 9. Carsio H.A., at al. Pract. Forum. 1992; 3 (3): 125—144. 10. Sherrard J. Candidiasis International Journal of STD & AIDS. 2001; 12 (3): 73—77. 11. Shopova E. Akush. Ginecol. Sofiia 1996; 35 (1—2): 36—37. 12. Timonen H. Shorter treatment for vaginal candidosis: comparison between single dose oral fluconazole and threeday treat ment with local miconazole. Mycoses. 1992; 35: 11—12, 317—320. 13. Workowski K.A. William C.L. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2002.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 665


Ливарол — высокоэффективный препарат для лечения и профилактики вагинального кандидоза В конце XX в. грибковые инфекции приоб рели значение одной из наиболее актуаль ных проблем медицины. Их частота зна чительно увеличилась за последние два десятилетия и продолжает постоянно рас ти. Распространенность кандидоза в эко номически развитых странах достигает 24—36%. Более 70% всех случаев заболе вания приходится на вульвовагинальный кандидоз, который вышел на второе месте среди всех инфекций влагалища и являет ся одной из наиболее распространенных причин обращения к гинекологу. Его разви тию способствует широкое использование лекарственных средств, в т.ч. антибиотиков широкого спектра действия, кортикостеро идов, цитостатиков, иммунодепрессантов, гормональных ЛС и оральных контрацеп тивов, пребывание ВМС в полости матки более 2 лет, воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды и наруше ние экологического равновесия. К факто рам риска заболевания также относятся беременность и сахарный диабет. Наиболее часто вульвовагинальный кан дидоз поражает женщин репродуктивно го возраста, но может встречаться как в менопаузе, так и у детей. К 25 годам более чем половине современных женщин хотя бы один раз ставился диагноз вульвоваги нального кандидоза. По данным зарубеж ных исследований, по крайней мере, один эпизод заболевания на протяжении жиз ни наблюдается у 75% женщин, у 40—50% возникают рецидивы, а у 20—55% имеет ся бессимптомная колонизация влагали ща грибами рода Candida. Колонизация и заболеваемость возрастают во время бе ременности, встречаясь не менее чем у 30% и 20% женщин соответственно.

Одной из самых активных групп ЛС, применяемых для лечения вульвоваги нального кандидоза, являются азолы, в ча стности кетоконазол. Он обладает широким спектром противогрибкового действия, оказывая фунгицидное или фунгистати ческое действие в отношении дерматофи тов и дрожжей, включая всех возбудите лей вульвовагинального кандидоза (Сan dida albicans + non albicans). Наряду с грибами кетоконазол активен и в отно шении широко распространенных бакте риальных возбудителей — стафилокок ков и стрептококков. Очень важным фак тором является сохранение высокого уровня чувствительности кандид к кето коназолу. Кетоконазол высокоэффекти вен при разных формах вагинального кандидоза, а при рецидивирующем тече нии, по литературным данным, превосхо дит по активности все другие противо грибковые средства. Следует отметить, что все противогриб ковые средства системного действия мо гут вызывать разнообразные побочные эффекты, в т.ч. тяжелые, поэтому пред почтение при лечении острых неослож ненных случаев вагинального кандидоза рекомендуют отдавать местной терапии. К преимуществам местных лекарствен ных форм относятся высокая безопас ность, создание высоких концентраций антимикотиков на поверхности слизистой оболочки и меньший риск развития рези стентности возбудителей. Важным фактором, определяющим ус пех терапии любого заболевания, являет ся приверженность пациентов лечению. В многочисленных исследованиях пока зано, что наиболее высокая комплаент

665

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 666


ность наблюдается при применении ко роткого курса лечения с использованием ЛС, предназначенных для однократного введения в сутки. Кроме того, режим при менения ЛС не должен нарушать привыч ный образ жизни пациента. Всем вышеизложенным требованиям отвечает Ливарол (вагинальные свечи) — новое средство, разработанное компанией ОАО «Нижфарм». Он стал первым на рос сийском фармацевтическом рынке мест ным антимикотиком для лечения ваги нального кандидоза, активным веществом которого является кетоконазол. Ливарол выпускается в форме вагинальных свечей и содержит уникальную основу — поли этиленоксиды. Являясь высокомолекуляр ными соединениями, полиэтиленоксиды об ладают дегидратирующим действием в отношении как тканей человека, так и мик роорганизмов. Они активно адсорбируют экссудат и очищают влагалище, создают условия для более быстрого проникновения действующего вещества в ткани и активно подавляют рост патогенных микроорганиз мов в очаге воспаления, обеспечивая таким образом дополнительный антимикробный эффект и быстрое обратное развитие кли нической симптоматики. К достоинствам Ливарола относится и минимальное всасывание (менее 1%), что, с одной стороны, способствует повыше нию концентрации кетоконазола в месте поражения, исключает риск развития ре зистентности грибов, обеспечивая быст рый клинический эффект, а с другой сто роны, сводит к минимуму потенциальную возможность развития системных побоч ных эффектов. При применении вагинальных суппози ториев Ливарол быстрее наступает облег чение и исчезновение симптомов заболе вания, чем при применении антимикоти ков системного действия. Это обусловлено не только созданием высоких концентра ций активного действующего вещества в очаге воспаления, но и благоприятным влиянием основы суппозиториев Ливарол. Ливарол прошел тщательное доклини ческое и клиническое изучение. Изучение

666

его эффективности и безопасности прохо дило в специализированных медицинских учреждениях 10 городов Российской Фе дерации, включая клинические базы ка федр акушерства и гинекологии медицин ских вузов. Результаты исследований свидетельствуют, что практически все па циентки отмечали значительную положи тельную динамику симптомов уже в пер вые дни лечения Ливаролом. Наиболее быстро купировались такие симптомы, как зуд, жжение, дискомфорт и дизурия. В целом клиническая эффективность Ли варола превышала 90%, бактериологиче ская — приближалась к 100%. Необходи мо отметить, что Ливарол оказывал са нирующий эффект не только у женщин с инфекцией, вызванной одними канди дами, но и у больных со слизистогной ными выделениями, у которых, наряду с грибами, при микробиологическом ис следовании в составе микробиоценоза влагалища определялись патогенные бак терии (E. coli, S. аureus, Streptococcus spp.). Последующее наблюдение позволи ло выявить у женщин, получивших курс лечения Ливаролом, снижение частоты рецидивов заболевания и повторных об ращений к врачу. Ливарол отличался прекрасной перено симостью как по оценкам врачей, так и са мих пациенток (из 600 пациенток, приме нявших вагинальные суппозитории Лива рол, не было ни одного случая отказа от терапии по причине наличия системных побочных эффектов). Таким образом, кли ническое изучение эффективности и безо пасности вагинальных суппозиториев Ли варол продемонстрировало его высокую эффективность, безопасность и отличную переносимость. Преимуществом Ливарола является удобный режим применения, не наруша ющий ритм жизни пациентов (однократное введение вагинальных свечей на ночь, ко роткий курс лечения), что может значи тельно улучшить аккуратность соблюде ния режима лечения и, следовательно, по высить его эффективность. Благоприятные фармакокинетические свойства (мини

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 667


мальное всасывание) обеспечивают безо пасность ЛС и возможность его примене ния у разных категорий пациентов, в т.ч. с нарушениями функции печени и почек. Единственным абсолютным противопока занием к назначению Ливарола является повышенная чувствительность к компо нентам ЛС. При решении вопроса о назна чении Ливарола беременным и кормящим грудью женщинам, как и всегда в этих си туациях, следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск. Результаты клинического изучения эф фективности и безопасности вагинальных суппозиториев Ливарол позволяют отнес ти его к средствам, отвечающим всем тре бованиям, предъявляемым к современ ным противогрибковым ЛС. Ливарол мо жет рассматриваться в качестве ЛС пер вого выбора для лечения и профилактики кандидозной инфекции репродуктивной системы женщины.

Вагинальные свечи Ливарол предназна чены для лечения острого и хронического рецидивирующего микоза влагалища, а также для профилактики грибковых ин фекций влагалища у женщин с фактора ми риска, в т.ч. получающих антибактери альную терапию и другие ЛС, наруша ющие нормальную микрофлору влагалища. Схема лечения вагинального кандидоза: Ливарол по 1 вагинальной свече на ночь в течение 5 дней. При упорных рецидивиру ющих формах вагинального кандидоза Ливарол необходимо применять в течение 10 дней, возможно его сочетание с ЛС сис темного действия. Ливарол является современным эффек тивным и безопасным противогрибковым средством для лечения и профилактики вагинального кандидоза. Он отличается быстрым эффектом и прекрасной перено симостью, позволяет снизить рост заболе ваемости и частоту рецидивов.

667

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 668


Микосист в терапии вульвовагинального кандидоза1 На протяжении последнего десятилетия интерес к проблеме заболеваемости ин фекционными процессами нижнего отдела гениталий, в частности вульвовагиналь ного кандидоза (ВК), не только не ослабел, но и значительно возрос ввиду тенденции к неуклонному их росту, частому рециди вированию процесса, трудностей тера пии. Важно отметить, что среди гениталь ных инфекций ВК прочно занимает одно из ведущих мест, и его, несомненно, мож но отнести к заболеваниям современной цивилизации, т.к. ВК поражает, как пра вило, женщин репродуктивного возраста, т.е. наиболее трудоспособную часть наше го общества. Кроме того, следует отметить, что не редко длительное и упорное течение за болевания, порой необоснованное приме нение различных лекарственных средств, отсутствие желаемого эффекта от прово димой терапии приводят к развитию у па циенток различных психосоматических нарушений, что, безусловно, оказывает неблагоприятное воздействие на состоя ние организма в целом. По данным мировой статистики, вуль вовагиниты, обусловленные грибковой инфекцией, занимают от 15—20 до 40— 45% инфекционных поражений вульвы и влагалища. Большинство исследователей считают, что ситуация в мире в отношении частоты встречаемости вульвовагинального кан дидоза не контролируется изза высокого процента самолечения пациенток. Вместе с тем показано, что кандидозные вульво вагиниты являются наиболее часто встречающейся генитальной инфекцией в Европе и США (Sobel J., 2000). За по следние годы резко возросла частота 1 Авторы:

668

Прилепская В.Н., д.м.н., профессор, Байрамова Г.Р., к.м.н.

вульвовагинального кандидоза и у нас в стране. Так, по данным ряда авторов (Сергеев Ю.В. и соавт., 2003; Анкир ская А.С., 2001), ВК встречается до 20— 30% в структуре инфекций влагалища. При этом у 75% женщин в течение жизни отмечен один эпизод ВК, почти у 50% жен щин наблюдаются повторные эпизоды за болевания, у 5% пациенток частота эпизо дов ВК достигает 4 и более раза в год, что принято относить к хроническим реци дивирующим формам заболевания. Основным возбудителем ВК является C. albicans. За последние 10 лет отмечена четкая тенденция к увеличению распрост ранения ВК, обусловленная C неalbicans видами, которая ассоциируется с хрониче скими формами заболевания и трудно под дается терапии. Однако данные о частоте встречаемости C неalbicans видов при хроническом рецидивирующем ВК разно речивы и требуют дальнейшего изучения. Грибы рода Candida могут вызывать целый ряд инфекционных поражений — от локального поражения слизистых обо лочек и кожи до угрожающих жизни дис семинированных инфекционных процес сов с обширным поражением внутренних органов и систем, требующих проведения диагностичесих и медикаментозных ме роприятий в условиях стационара. Таким образом, особую значимость в на стоящее время приобретает проблема те рапии грибковой инфекции в целом и вуль вовагинального кандидоза в частности. Появление и широкое внедрение в кли ническую практику азолов явилось зна чительным шагом вперед в лечении вуль вовагинального кандидоза. Одним из препаратов, который широко используется в клинической практике для лечения вульвовагинального канди доза, является препарат Микосист, отно сящийся к триазоловому ряду противо

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 669


грибковых препаратов и содержащий в сво ем составе флуконазол. Флуконазол — это синтетическое со единение из группы триазолов, меха низм действия которого направлен на торможение активности связанного с ци тохромом Р450 3А грибкового фермента С14деметилазы, который превращает ланостерол в эргостерол. В результате действия флуконазола в грибковой клет ке накапливается 14метилстеролы и сни жается концентрация эргостерола, кото рый является основным компонентом клеточной стенки гриба. Это приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, угнетению роста и деления клетки гриба. Биодоступность флуконазола высока и достигает более 90%. Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочнокишечном тракте, независимо от факторов, влия ющих на изменение кислотности желудка. Это особенно важно у тех пациенток, кото рые имеют пониженную кислотность же лудка. Важно отметить, что абсорбция препа рата из кишечника не зависит от приема пищи, следовательно, пациентка может принимать препарат до, во время или по сле еды. Учитывая длительный период по лувыведения флуконазола из плазмы (около 30 ч), его можно назначать одно кратно, что определяет его преимущество перед другими антимикотическими средствами (уже через 2 ч после приема препарата достигается терапевтическая концентрация в плазме, а через 8 ч — во влагалищном содержимом). Активность сохраняется по крайней мере в течение 3 дней. Флуконазол выводится из организма в основном почками, при этом метаболитов в периферической крови не обнаружива ется. Около 80% введенной дозы выделя ется с мочой в неизмененном виде. Связы вание флуконазола с белками плазмы не велика и составляет 11—12%. Следова тельно, практически все поступающие в кровь молекулы лекарственного средства сразу распределяются по тканям и жид

костям организма, оказывая терапевтиче ский эффект. Кроме того, рядом исследователей было показано, что применение флуконазола в дозе 150 мг не влияет на эффективность параллельно принимаемых оральных кон трацептивов. Исследования ряда авторов показали, что однократное применение флуконазо ла при остром вульвовагинальном канди дозе не уступает по эффективности режи му многократных доз других антимикоти ческих средств при пероральном и ло кальном путях его введения. Несмотря на то что локальные формы противогрибко вых препаратов не уступают по эффек тивности пероральным формам, при опро се пациенток было показано, что большин ство женщин предпочитают применение флуконазола ввиду высокой клинической эффективности, безопасности и удобства применения. Анализ результатов 14 ис следований, которые были суммированы в Экспертном обзоре средств лечения инфекций (2004 г.), показал, что при при менении флуконазола в дозе 150 мг одно кратно и других различных противо грибковых средств независимо от пути их применения при остром ВК различия по клинической и микробиологической эф фективности сразу после лечения не пре вышали 7%, а по показателям отдален ных результатов такие различия отсут ствовали. Данные исследования (Ткаченко Л.В. и соавт., 2003) показали: эффективность применения препарата Микосист в дозе 150 мг двукратно при остром ВК составила 95%. Терапия рецидивирующего ВК со стояла в назначении помимо препарата Микосист в дозе 150 мг двукратно локаль ной терапии препаратом КлионД 100. У 4 из 36 женщин (11%) были выявлены дрожжевые грибы в небольшом количест ве, у остальных посевы на грибы были от рицательные. Поликлиника МЦАГиП имеет клиничес кий опыт применения препарата Микосист у пациенток с острым вульвовагинальным кандидозом. В связи с этим было обследо

669

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 670


вано 45 женщин в возрасте от 18 до 49 лет, которым по данным клиниколаборатор ных методов исследования был поставлен диагноз острого ВК. Пациентам был реко мендован препарат Микосист в дозе 150 мг однократно. Контрольное исследование проводилось через 7—10 дней после окон чания терапии. Данные опроса показали, что большинство пациенток (77,8%) через 24—42 ч после приема препарата Мико сист отмечали уменьшение клинических симптомов ВК, в частности значительно уменьшилось количество выделений; зуд, жжение носили менее выраженный ха рактер. В последующем — через 3— 7 дней симптомы ВК исчезли у большинст ва пациенток. Эффективность Микосиста через 7—10 дней после окончания терапии составила 91,1%. При этом побочные реак ции в виде тошноты и головной боли были выявлены у 2 пациенток и не требовали назначения сопутствующей терапии. Рецидивирующие формы ВК требуют применения более длительных курсов те рапии и проведения поддерживающей противорецидивной терапии. Так, иссле дования Sobel J.D. и соавт. (2001 г.) показа ли высокую терапевтическую эффектив ность при лечении рецидивирующего ВК флуконазолом в дозе 150 мг дважды с ин тервалом в 72 ч. Было показано, что тера певтическая концентрация флуконазола (> 0,5 мкг/мл) в вагинальных выделениях поддерживалась в течение 72—96 ч. Сле довательно, ежедневное применение пре парата необоснованно, и две дозы флуко назола с интервалом в 72 ч обеспечивают 7дневное терапевтическое действие пре парата. Проведенное многоцентровое ран домизированное контролируемое иссле дование, в котором пациентки с ХРВК еженедельно получали поддерживающую дозу флуконазола 150 мг в течение 6 меся

670

цев, показало высокую терапевтическую эффективность, которая составила 93%. Данные ряда авторов показали, что про филактическая терапия флуконазолом является безопасной и хорошо переносит ся пациентками. Таким образом, базируясь на данных за рубежных и отечественных авторов и на личном опыте, следует отметить, что Ми косист является эффективным препара том для лечения различных форм вульво вагинального кандидоза ввиду высокой клиникомикробиологической эффектив ности, низкого процента побочных реак ций, удобства применения. Литература 1. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Бай рамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагиналь ный кандидоз. М., 1997; 40 с. 2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. М., 2000; 472 с. 3. Ткаченко Л.В. и соавт. Эффективные схемы лечения острых рецедивиру ющих кандидозных вульвовагинитов. РМЖ, 2003; 11 (16). 4. Sobel J.D., Kapernick P.S., Zervos M., et al. Treatment of complicated Candida vagini tis: comparison of single and sequential doses of fluconazole. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 185 (2): 363—369. 5. Sobel J.D. Management of patients with reccurent vulvovaginal candidiasis. Drugs 2003; 63 (11): 1059—1066. 6. Schuman P., Capps L., Peng G., et al. Weekly fluconazole for the prevention of mucosal candidiasis in women with HIV infection. A randomized, doubleblind, placebocon trolled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. Ann. Intern. Med.; 126 (9): 689—696, 1997.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 671


Румикоз — новый противогрибковый препарат в лечении кандидозного вульвовагинита В структуре инфекционных заболеваний вульвы и влагалища кандидозный вуль вовагинит составляет 30—45%. В настоя щее время это заболевание по частоте за нимает второе место среди всех инфекций влагалища и является одной из наиболее распространенных причин обращения женщин за медицинской помощью. По эпидемиологическим данным, 75% женщин переносят в течение жизни хотя бы один эпизод кандидозного вульвоваги нита и у 40—45% из них развивается по крайней мере один рецидив. Возбудителем кандидозного вульвова гинита служат дрожжеподобные грибы рода Candida. К настоящему времени опи сано более 190 биологических видов дрож жеподобных грибов, из которых наиболее частыми возбудителями вульвовагиналь ного кандидоза являются C. albicans (у 85—90% пациенток). На долю других видов (C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. guilermondi, C. parapsilosis, Saccharo myces cerevisiae) приходится 5—6% слу чаев заболевания. Этиологическая неод нородность кандидоза, увеличение доли редких видов — C. glabrata и C. krusei, ус тойчивость штаммов к лечению нередко обусловливают рецидивирование канди доинфекции. Грибы рода Candida относятся к услов нопатогенным микроорганизмам. Часто та обнаружения этих микроорганизмов у здоровых женщин колеблется в пределах 8—12%, достигая в некоторых группах 30—40%. Однако под воздействием прово цирующих факторов может изменяться микробиоценоз влагалища и могут нару шаться барьерные механизмы местного иммунитета, в результате чего грибы рода Candida начинают активно размножаться. Провоцирующими факторами разви тия кандидозного вульвовагинита явля

ются: длительный и/или бессистемный прием антибиотиков, использование комбинированных оральных контрацеп тивов, внутриматочная контрацепция, беременность, сахарный диабет, гипо витаминоз, лечение иммунодепрессан тами (в т.ч. ГКС), лучевая терапия, им мунодефицит (тяжелые инфекцион ные заболевания, травмы, операции), ношение синтетической облегающей одежды. Половым путем кандидозный вульво вагинит не передается. Клинические проявления кандидозного вульвовагинита характеризуются боль шим разнообразием: выделения из поло вых путей (часто творожистые), зуд, жжение во влагалище и в области наруж ных половых органов, возможна дизурия, гиперемия и отечность вульвовагиналь ной и перианальной областей. Диагностика кандидозного вульвова гинита основана на особенностях кли нической картины и результатах лабо раторных методов: микроскопического исследования влагалищного отделяемого и посева материала на питательную сре ду (культуральное исследование) с после дующей идентификацией полученной культуры гриба и определением его чув ствительности к противогрибковым ЛС. Лечение острых и хронических форм заболевания предусматривает примене ние антимикотических ЛС различных групп системного действия. Выбор метода лечения и препарата зависит от клиниче ской формы заболевания и вида возбуди теля. Следует заметить, что преимущест вом системных антимикотиков является удобство применения и распределение их во многие органы и ткани, что обеспечива ет воздействие на возбудителя при любой локализации.

671

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 672


Препаратами выбора являются ЛС с противогрибковой активностью из группы имидазолов (клотримазол, изоконазол, миконазол, эконазол) и триазолов (флуко назол, кетоконазол, итраконазол). Аль тернативными препаратами являются по лиены — природные антибиотики с фун гицидным действием (нистатин, леворин, натамицин). Одним из наиболее эффективных ЛС для лечения кандидозного вульвовагини та является итраконазол. Этот препарат проявляет высокую активность не только в отношении С. albicans, но и других дрожжеподобных грибов (C. glabrata, C. krusei, С. parapsilosis, C. tropicalis и Candida spp.), при этом чувствительность многих видов превышает таковую у флу коназола (табл. 1). От кетоконазола итраконазол отлича ется более широким спектром действия и значительно меньшей токсичностью. К достоинствам итраконазола относится редкое развитие устойчивости микроор ганизмов. Щелковский витаминный завод выпус тил на российский фармацевтический рынок новый препарат итраконазола —

Румикоз. Это ЛС системного действия выпускается в виде капсул по 100 мг (по 6 и 15 шт. в упаковке). Действие Румикоза направлено на ингибирование синтеза эр гостерола посредством взаимодействия с ферментными системами цитохрома Р450 грибковых клеток. Румикоз обладает вы сокой липофильностью, вследствие чего имеет более высокое сродство к мембране грибковой клетки и, следовательно, доль ше взаимодействует с микросомальной си стемой цитохрома Р450, чем и объясняется его высокая противогрибковая активность. После однократного приема максималь ная концентрация препарата Румикоз в плазме достигается через 3—4 ч. ЛС хоро шо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Кон центрации в легких, почках, печени, кос тях, желудке, селезенке и в мышцах в 2— 3 раза превышают соответствующие кон центрации в плазме крови. Терапевтиче ские концентрации препарата Румикоз в тканях влагалища сохраняются в течение 2 суток после окончания 3дневного курса лечения в дозе 200 мг в сутки и 3 суток — после окончания однодневного курса лече ния в дозе 200 мг дважды в сутки.

Таблица 1. Чувствительность грибов рода Candida на основе стандартов NCCLS (Sutton et al., 1998) Вид Candida

Флуконазол

Итраконазол

МПК, мкг/мл

% чувствительных штаммов

МПК, мкг/мл

% чувствительных штаммов

C. аlbicans

≤ 0,125—64

81

≤ 0,015—8

86

C. glabrata

≤ 0,125—64

85

≤ 0,015—8

52

C. parapsilosis

0,25—64

97

0,015—8

99

C. tropicalis

0,25—64

59

≤ 0,015—8

77

C. ciferrii

64

0

0,125

100

C. guilliermondii

≤ 0,125—64

92

0,125—2

80

C. kefir

0,5—2

100

0,06

100

C. krusei

16—64

50

0,125—8

85

C. lusitaniae

0,25—64

97

0,03—1

95

C. rugosa

0,5—32

100

≤ 0,015—0,06

100

C. zeylanoides

2—64

75

≤ 0,015—0,06

100

672

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 673


В НИИ медицинской микологии (Санкт Петербург) [1] было проведено сравни тельное исследование in vitro препаратов Румикоз и Орунгал — оригинального ЛС итраконазола. Методом серийных раз ведений (согласно ГФ XI) определяли ми нимальную подавляющую концентрацию (МПК) итраконазола. В специально прове денном исследовании с использованием субстанции итраконазол серии 1103004 в качестве контроля была выявлена следу ющая устойчивая закономерность: в серии опытов Румикоз был активнее субстан ции в отношении 4 испытуемых культур микромицетов. Подобная закономерность сохранялась и для красного трихофито на — основного возбудителя онихомикоза. Исследования показали, что Румикоз превосходит по активности не только суб станцию итраконазол, но даже и ориги нальный препарат — Орунгал. Высокая активность препарата Руми коз, значительно превосходящая таковую у субстанции итраконазол, может объяс няться синергизмом входящих в его состав действующего и адъювантных веществ. Этот интереснейший феномен заслужива ет дальнейшего пристального внимания и изучения. В исследовании, проведенном на базе кафедры акушерства и гинекологии ле

чебного факультета Московского государ ственного медикостоматологического уни верситета [2], проводилась клиническая оценка эффективности применения Ру микоза для лечения острого кандидозно го вульвовагинита. Были проведены клиниколаборатор ные и инструментальные обследования у 30 пациенток репродуктивного возраста (24 пациентки — в возрасте до 30 лет; 6 па циенток — в возрасте от 30 до 40 лет) с ос трым первичным кандидозным вульвова гинитом (подтвержденным клинически и лабораторно). Диагноз базировался на оценке данных анамнеза, субъективных и объективных клинических признаках, результатах ла бораторных и инструментальных иссле дований. У всех обследуемых пациенток дли тельность заболевания колебалась от 5— 7 суток до 1 месяца, что указывало на ост рый воспалительный процесс. Результаты исследований, проведенных до лечения, показали, что возбудителями острого первичного кандидозного вульво вагинита могут быть не только Candida albicans, но и прочие виды грибов, при этом смешанные формы превалируют. Так, по данным культурального иссле дования (диаграмма 1) только Candida

Диаграмма 1. Результаты культурального исследования (до лечения)

673

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 674


albicans является возбудителем заболе вания у 36,6% больных, в то время как у 53% больных наряду с Сandida albicans выявлялись также другие виды дрожже подобных грибов: n C. albicans + C. krusei — в 13,3% случаев; n C. albicans + C. glabrata — в 6,6%; n C. albicans + C. parapsilosis — в 6,6%; n C. albicans + C. spp. — в 13,3%; n C. albicans + C. krusei + C. glabrata — в 6,6%, n C. albicans + C. krusei + C. glabrata + C. spp. — в 6,6%. В других случаях (6,6%) были выявлены C. krusei + C. spp., что указывает на не albicans кандидозный вульвовагинит. В одном случае (3,3%) Candida как воз будитель при бактериологическом иссле довании не выявлена, однако при этом клиническая картина и микроскопия маз ка были типичными для кандидозного вульвовагинита. Все пациентки после клиниколабора торного подтверждения диагноза получи ли системную терапию препаратом Руми коз — по 200 мг (2 капсулы) внутрь после еды 1 раз в сутки в течение 3 суток. Режим лечения соблюдался во всех случаях. Улучшение состояния большинство па циенток (до 60%) отметили уже к концу 2х суток лечения: исчезли выделения, зуд и жжение в области гениталий. Контроль эффективности лечения на 7е и 30е сутки после окончания курса терапии проводился на основании тех же клиниколабораторных тестов. Анализ результатов клиниколабора торного обследования, проведенного на 7—8е сутки после завершения лечения позволил диагностировать отсутствие субъективных и объективных клиниче ских признаков у 26 пациенток (87%). У 13% больных сохранились вагинальные бели, без зуда и жжения. Второе кон трольное обследование, проведенное че рез 30 суток после завершения лечения, показало, что у 29 больных (96,7%) отсут ствовали субъективные и объективные клинические признаки воспалительных изменений слизистой влагалища.

674

Кольпоскопическая картина у всех па циенток уже к 7м суткам характеризо валась отсутствием признаков воспале ния: слизистая влагалища и шейки матки розового цвета, без отека и васкуляриза ции, что свидетельствует об эффективно сти проводимой терапии. Исчезновение грибов Candida в резуль тате лечения препаратом Румикоз со провождалось значительным улучшени ем микробиологического пейзажа влага лища. Количество бактериальных клеток (кокков и палочек) существенно умень шилось и соответствовало допустимым значениям, прекратилось слущивание эпителия, снизилось до нормальных зна чений содержание лейкоцитов. Микологическое обследование у 87% пациенток не выявило роста колоний Candida. У 13% пациенток при отсутствии субъективных клинических симптомов и воспалительных изменений слизистой влагалища выявлено кандидоносительст во, не требующее повторного курса лече ния. В последующий период наблюдения повторных случаев обращения наблюдае мых пациенток по поводу обострения за болевания не было. Препарат хорошо переносился и в 93,4% случаев не имел побочных эффектов. У одной больной в первые сутки приема отмечался желудочный дискомфорт (в анамнезе дискинезия желчных путей), который прошел самостоятельно. У дру гой больной в первые сутки лечения отме чалась умеренная головная боль. Эти си туации не потребовали отмены препарата. Таким образом, предложенная схема системного лечения острого кандидозного вульвовагинита препаратом Румикоз внутрь по 200 мг в день в течение 3 суток имеет высокую клиническую эффектив ность (до 96,7%) и приводит к микологиче ской санации в 87% случаев. Дополни тельным преимуществом указанной схе мы можно считать достаточно быстрое купирование симптомов. В другом исследовании, проведенном на базе кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы наро

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 675


дов [3], под наблюдением находилось 30 женщин в возрасте 18—40 лет с ост рым кандидозным вульвовагинитом (со ответствующие клинические симптомы были подтверждены результатами мик роскопического и микробиологического исследования). 83,3% пациенток ранее неоднократно, но, как правило, безуспешно лечились по поводу вульвовагинального кандидоза. Ни одна женщина в течение 6 месяцев до начала лечения Румикозом не применя ла фунгицидные ЛС. У наблюдаемой группы пациенток была изучена микроэкология влагалища. У всех пациенток были обнаружены грибы рода Candida в концентрации выше 107 КОЕ/мл. В 36,7% это были Candida albicans. В 53,3% случаев причиной вульвовагинального кандидоза стало сочетание Candida albi cans с другими видами Candida. При первом контрольном обследовании на 7е сутки от начала лечения все жен щины отмечали исчезновение жалоб и указывали на значительное улучшение самочувствия. Через месяц от начала ле чения 96,7% женщин отмечали исчезно вение жалоб. При гинекологическом осмо тре пациенток уже на 7е сутки исчезали гиперемия, отечность вульвы и влагали ща, к концу лечения выделения станови лись светлыми и слизистыми. После лече ния рН вагинального отделяемого у всех пациенток был в пределах нормы. Коль

поскопическая картина приобретала нор мальный характер. Результаты микробиологического ис следования подтвердили эффективность проводимой терапии (табл. 2). Результаты культурального исследова ния показали, что во время второго кон трольного визита микологическое излече ние было отмечено у 3 пациенток, у кото рых во время первого контрольного визи та результат культивирования был поло жительным. Что касается переносимости препарата, то побочные эффекты имели место у 3 па циенток. Чаще всего это боль в эпигаст рии, тошнота, желудочный дискомфорт. Во всех случаях побочные эффекты были легкие и непродолжительные (в первый день лечения) и спонтанно исчезали. Румикоз является эффективным ЛС для лечения инфекций слизистой влага лища и вульвы, вызванных разными вида ми грибов рода Candida, особенно смешан ных форм, что подтверждает его широкий спектр антимикотической активности. Высокая эффективность препарата объ ясняется прежде всего его выраженной липофильностью и более высоким сродст вом к мембране грибковой клетки по срав нению с другими противогрибковыми ЛС. Данные проведенных исследований сви детельствуют о том, что Румикоз можно рекомендовать для широкого применения при кандидозном вульвовагините, особен

Таблица 2. Результаты микроскопического исследования До лечения

Через 7 суток после лечения

Через 1 месяц после лечения

I степень чистоты

10%

13,3%

36,7%

II степень чистоты

26,7%

86,7%

63,3%

III степень чистоты

46,7%

—

—

IV степень чистоты

20%

—

—

Единичные лейкоциты в поле зрения

—

40%

56,7%

До 10 лейкоцитов в поле зрения

16,7%

36,7%

33,3%

11 и более лейкоцитов в поле зрения

83,3%

26,7%

10%

Обнаружены грибы

70%

30%

3,3%

Грибы не обнаружены

30%

70%

96,7%

675

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 676


но при невозможности видовой иденти фикации возбудителя. Высокая эффективность Румикоза при коротком курсе лечения, его хорошая переносимость, широкий спектр антими котического действия и удобство в приме нении позволяют считать этот препарат наиболее перспективным в лечении кан дидозных вульвовагинитов. Литература. 1. Елинов Н.П. Влияние некоторых азоло вых препаратов на микромицеты —

676

патогены и условные патогены. Сим позиум: Микозы. Рациональная фар макотерапия. Всероссийская научно практическая конференция по меди цинской микологии (VII Кашкинские чтения). Consilium medicum. Экстра выпуск. 2004. 2. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Опыт клинического применения препарата Румикоз в лечении острого кандидоз ного вульвовагинита. Гинекология, 2004; 1: 19—22. 3. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Вульво вагинальный кандидоз. Новые подходы к лечению. Гинекология, 2004.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 677


Генитальный герпес Указатель описаний ЛС Антисептические ЛС ПовидонJйод Вокадин . . . . . . . . . . . . . . .942 Йодоксид . . . . . . . . . . . . . .963

Генитальный герпес (ГГ; герпес половых органов) — одна из форм герпетической инфекции, передающая ся половым путем, характеризующаяся появлением высыпаний в области половых органов.

Вакцины Вакцина герпетическая


Иммуноглобулины Специфический противогерпеJ тический иммуноглобулин

По данным МЗ РФ, распространенность ГГ неуклонно растет, в 1995 г. она составила 8,8%, в 2000 г. — 18,5%, а в 2001 г. — 19%. В Москве распространенность ГГ со ставляет 19,7%.

Иммуномодуляторы Двуспиральная РНК лизата дрожжей Sacchazamyces cerеviciае Интерферон альфаJ2b Виферон . . . . . . . . . . . . . . .941 Метилглукамина акридонацетат1 Синтетический гексапептид Синтетический мурамилдипептид Противовирусные ЛС Ацикловир Валацикловир Фамцикловир

1 ЛС, зарегистрированное в РФ:

Циклоферон.

Классификация Выделяют следующие клиникоморфологические формы ГГ: n первый клинический эпизод первичного ГГ; n первый клинический эпизод при существующем ГГ; n рецидивирующий ГГ; n бессимптомный (атипичный) ГГ.

Этиология и патогенез ГГ вызывают 2 типа вируса простого герпеса (ВПГ): n ВПГ2 — наиболее часто; n ВПГ1 — обычно вызывает поражение губ, лица, рук, туловища, однако в последние годы увеличи лась частота ГГ, вызванного этим вирусом, что, по всей видимости, связано с возросшей популярно стью орогенитального секса. Инфицирование происходит при половом контакте с партнером, у которого имеется клинически проявля ющаяся или бессимптомная герпетическая инфекция. Первичное заражение сопровождается размноже нием вируса в месте инвазии, затем он перемещается по нервному стволу или распространяется гематоген ным путем. Установлено, что ВПГ может длительно персистиро вать в коже и слизистых оболочках, а также в половых секретах. В латентном состоянии вирус находится в пара вертебральных ганглиях поясничнокрестцового отдела позвоночника на протяжении всей жизни человека.

677

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 678


В механизме реактивации герпетической инфекции важная роль отводится состоя нию местного и общего иммунитета, при уг нетении которого создаются благоприят ные условия для репродукции вируса.

Клинические проявления и симптомы Первый клинический эпизод первичного ГГ — истинное проявление первичной герпетической инфекции. У пациенток, которые никогда не отмеча ли у себя симптомы ГГ и у которых в крови отсутствуют антитела к ВПГ, в среднем че рез 3—9 суток после полового контакта с инфицированным в области наружных по ловых органов появляются сгруппирован ные болезненные пузырьки, которые пре вращаются в пустулы, вскрывающиеся с образованием язв и серых корочек. У женщин герпетические высыпания располагаются во влагалище, на половых губах и в области наружного отверстия мочеиспускательного канала. Внешний вид шейки матки обычно не изменен, од нако иногда поверхность ее может быть гиперемированной, рыхлой, покрытой эрозиями и гнойным экссудатом. Новые высыпания могут появляться на протя жении 7—10 суток от начала заболева ния, сопровождаются болью, зудом, па рестезией, повышением температуры тела, ознобом, недомоганием, лимфаде нитом, дизурическими явлениями (в 80% случаев возникают до появления высыпа ний). Важно подчеркнуть, что выражен ность клинических проявлений и общей интоксикации зависит от состояния об щего и местного иммунитета пациенток. Продолжительность первого эпизода без лечения составляет 2—3 недели, тогда как продолжительность рецидива забо левания обычно не превышает 5—7 дней. В 13—35% случаев может наблюдаться асептический менингит с тошнотой, рво той, онемением затылка, светобоязнью, головной болью. У 80% пациенток инфицирование ВПГ не сопровождается клиническими прояв лениями.

678

К первичному клиническому эпизоду при существующей герпетической ин фекции относятся те случаи, когда симп томы заболевания появляются у лиц, у которых ранее уже выявлялись антите ла к ВПГ. Выраженность их, как правило, менее интенсивна, чем при первом эпизо де первичной инфекции, однако провести дифференциальную диагностику между этими клиническими формами затрудни тельно, и при необходимости уточнения типа ГГ требуются лабораторные тесты. См. «Диагноз и рекомендуемые кли нические исследования». Рецидивирующий ГГ наблюдается в 50—70% случаев. Факторы, провоцирующие рецидивы: n стрессы; n переутомление; n менструация. Клинические проявления рецидивиру ющего ГГ варьируют от бессимптомного выделения вируса из половых путей до очень болезненных сливных изъязвлений. В большинстве случаев в продромаль ном периоде за несколько часов до появ ления высыпаний пациентки ощущают зуд, жжение, болезненность или покалы вание в зоне поражения, в некоторых слу чаях боль иррадиирует в ногу, паховую область и ягодицы. Чаще во время реци дива вместо истинной язвы образуются микроскопические везикулезноязвен ные очаги. В ряде случаев типичные высыпания отсутствуют, а в области на ружных половых органов появляются отечность, чувство дискомфорта, боль и лимфаденит. В зависимости от частоты обострений выделяют 3 степени тяжести рецидиви рующего ГГ: n легкого течения — ремиссия не менее 4 месяцев; n средней тяжести — ремиссия от 2 до 3 месяцев; n тяжелое течение — ремиссии от не скольких дней до 6 недель. Атипичная форма ГГ характеризуется реактивацией инфекции, вызванной ВПГ, без развития клинических призна ков заболевания, и наблюдается у паци енток с неполноценным специфическим

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 679


противогерпетическим иммунитетом или системным иммунодефицитом. Установле но, что в 40—75% случаев ГГ протекает атипично, без типичных герпетических высыпаний не только во время рецидивов заболевания, но и при первом эпизоде. Наиболее значимыми жалобами в этих случаях являются: n обильные, без запаха выделения из поло вых путей, не поддающиеся традицион ной антибактериальной терапии (85%); n упорная вульводиния (78,4%); n тазовый ганглионеврит (30%); n рецидивирующиеся фоновые заболева ния шейки матки (27,8%); n кандиломы вульвы (17%).

ки герпетической инфекции у женщин являются тестсистемы, с помощью кото рых непосредственно в очаге поражения выявляются специфические нуклеотид ные последовательности вирусной ДНК (метод дотгибридизации, ПЦР) или ви русный антиген. Диагностические системы для опре деления вирусспецифических антител в крови нельзя использовать в качестве самостоятельного метода диагностики ГГ, однако в комплексе с ранее описан ными методами определение титра ан тител в сыворотке крови может явить ся дополнительным маркером заболе вания.


Дифференциальный диагноз

Диагностика ГГ, независимо от клиниче ского варианта течения и уровня пораже ния половой системы, базируется на вы явлении возбудителя или его компонен тов непосредственно в очаге пораже ния — половом тракте. Материалом для исследования служат соскобы эпителиальных клеток наружных половых органов (вульвы) и/или влагали ща, цервикального канала, эндометрий. Лабораторная диагностика инфекции, вызванной ВПГ, не требуется только в том случае, если клиническая картина поражения столь типична, что позволяет поставить диагноз с высокой степенью до стоверности. Для обнаружения ВПГ могут использо ваться следующие методы: n вирусологические; n цитологические; n иммунологические: — выявление антигена ВПГ (реакции прямой и непрямой иммунофлуорес ценции, иммуноферментный анализ); — выявление антител в сыворотке кро ви (иммуноферментный анализ); n молекулярнобиологические (полиме разная цепная реакция (ПЦР), дотгиб ридизация). Наиболее приемлемыми для клинической практики методами экспрессдиагности

При ГГ необходимо проводить диффе ренциальную диагностику со следующи ми заболеваниями: n сифилисом; n красным плоским лишаем; n болезнью Бехчета; n урогенитальным кандидозом; n болезнью Крона; n чесоткой; n пузырчаткой; n стрептококковым импетиго.

Клинические рекомендации Основные задачи противогерпетической терапии: n уменьшение выраженности клиниче ских проявлений; n предупреждение развития рецидивов; n профилактика передачи инфекции половому партнеру или новорожден ному. Выделяют 3 основные схемы лечения ГГ: n применение противовирусных ЛС; n иммунотерапия; n комбинация противовирусных ЛС с им муномодуляторами. При выборе схем лечения ориентиру ются на: n частоту рецидивов и тяжесть клиниче ского течения ГГ;

679

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 680


n n

n

состояние иммунной системы; психосоциальные последствия инфек ции; наличие факторов риска передачи ин фекции половому партнеру или ново рожденному.

Терапия противовирусными ЛС В настоящее время существуют 2 схемы применения противовирусных ЛС: n эпизодическая терапия; n превентивная супрессивная терапия. Эпизодическая терапия подразумевает прием ЛС во время обострения инфекции и показана пациенткам с редкими, клини чески невыраженными обострениями при наличии четкого продромального перио да, во время которого необходимо начать прием ЛС: Ацикловир внутрь 200 мг 5 р/сут, 5 сут или Валацикловир внутрь 500 мг 2 р/сут, 5 сут или Фамцикловир внутрь 250 мг 2 р/сут, 5 сут.

Для санации влагалища при подозре нии на смешанную инфекцию целесооб разно применение:

Иммунная терапия На стадии клиникоиммунологической ремиссии пациенткам с ГГ показана сти муляция неспецифической резистентно сти организма иммуномодуляторами (пе ред началом лечения необходимо оценить интерфероновый статус и определить чувствительность клеток пациентки к различным интерфероногенам): Двуспиральная РНК лизата дрожжей Sacchazamyces cerеviciае в/м 2 мл 1 р/сут через сутки, 5 инъекций или Интерферон альфа2b в прямую кишку 1 млн МЕ (1 свеча) 1 р/сут, 10 сут или Синтетический гексапептид в/м 1 мл 1 р/сут через сутки, 5 инъек ций или Синтетический мурамилдипептид внутрь 1 табл. 2 р/сут, 10 сут или Циклоферон в/м 0,25 г 1 р/сут через сутки, 10 инъекций.

В фазе ремиссии возможно также при менение герпетической вакцины (при тя желых формах ГГ): Герпетическая вакцина в/к 0,25 мл 1 раз в 3 дня, 5 инъекций, перерыв 2 нед, затем 0,25 мл 1 раз в 7 дней, 5 инъекций.

Повидонйод во влагалище 200 мг (1 свеча) 2 р/сут, 7 дней или 1 раз перед сном, 14 дней.

Превентивная супрессивная терапия показана в следующих ситуациях: n пациенткам с тяжелыми и частыми ре цидивами ГГ (более 6 обострений в год, менструальный герпес); n в парах, в которых один из партнеров не инфицирован ГГ и у которого отсутст вуют антитела в крови, с целью профи лактики передачи инфекции; n при наличии выраженных психосоци альных и психосексуальных реакций на рецидивы; n при значительном влиянии инфекции на качество жизни пациента. ЛС применяют ежедневно, в непрерывном режиме, в течение длительного времени (от 4—6 месяцев до 1—2 лет и более): Ацикловир внутрь 200 мг 4 р/сут или 400 мг 2 р/сут, длительно или Валацикловир внутрь 500 мг 1 р/сут, длительно.

680

Цели вакцинации: профилактика инфицирования; n предупреждение рецидивов ГГ; n уменьшение выраженности клиниче ских проявлений ГГ. Через 6 месяцев по такой же схеме прово дят ревакцинацию. n

Комбинированная терапия При планировании беременности у паци енток с тяжелым течением ГГ, при невы нашивании беременности и выявлении в крови аутоиммунных маркеров (волча ночный антикоагулянт, антитела к хорио ническому гонадотропину) показана ком бинированная терапия с применением им муноглобулинов (противовирусные ЛС + иммуноглобулин): Специфический противогерпетический иммуноглобулин в/м 3 мл 1 раз в 3—5 дней, 6 инъекций.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 681


Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — уменьшение частоты рецидивов ГГ и их продолжительности.

Осложнения и побочные эффекты лечения Противовирусные ЛС обычно хорошо пе реносятся пациентами. Из побочных эффектов наиболее ча сто встречаются тошнота и головная боль. Литература 1. Борисенко К.К. Генитальный герпес. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес.

Под ред. Л.Н. Хахалина. М.: Фармагра фикс, 1997; 75—82. 2. Генитальная герпетическая инфекция. Под ред. В.И. Кулакова. М., 2001; с. 29. 3. Манухин И.Б., Захарова Т.П. Клиника, диагностика и лечение генитального герпеса у женщин. В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: МЕДпресс, 2000; с. 427. 4. Марченко Л.А. Генитальная герпетиче ская инфекция у женщин (клиника, диа гностика, лечение): Автореф. дис. … д.м.н. М., 1997. 5. Марченко Л.А., Шуршалина А.В. Обос нование принципов современной тера пии генитального герпеса. Гинеколо гия; 3: 76—79. 6. Шуршалина А.В. Оптимизация методов лечения генитального герпеса у женщин вне беременности: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2001.

681

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 682


Папилломавирусная инфекция половых органов Указатель описаний ЛС Иммуномодуляторы Интерферон альфа Интерферон альфаJ2b Виферон . . . . . . . . . . . . . . .941 Метилглукамина акридонацетат1 Синтетический мурамилдипептид Химические коагулянты Азотная кислота/кислоты органические/меди нитрат Карболовая кислота/трикрезол Трихлоруксусная кислота* Цитостатики Подофиллотоксин Кондилин . . . . . . . . . . . . . .976 Подофиллотоксин/ αJ и βJпелтатины Фторурацил

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) половых орга нов — инфекция, передаваемая половым путем, харак теризующаяся появлением экзофитных разрастаний на внутренних и наружных половых органах, промеж ности и в перианальной области, а также другими раз личными поражениями кожи и слизистых оболочек. ПВИ привлекает внимание различных специалис тов ввиду высокой контагиозности и способности неко торых типов вируса папилломы человека (ВПЧ) ини циировать злокачественные процессы.

Эпидемиология Ежегодно распространенность ПВИ увеличивается, и в настоящее время это одно из наиболее распростра ненных заболеваний, передающихся половым путем. При скрининговых обследованиях ВПЧ выявляют у 10—68% молодых женщин.




682

Выделяют следующие формы обусловленных ВПЧ поражений половых органов: n клинические формы (видимые невооруженным глазом): — экзофитные кондиломы (типичные остроконеч ные, папиллярные, папуловидные); n субклинические формы (не видимые невооружен ным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гисто логическом исследовании): — плоские кондиломы (типичная структура с мно жеством койлоцитов); — малые формы (различные поражения многослой ного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами); — кондиломатозный цервицит/вагинит; — инвертированные кондиломы (с локализацией в криптах); n латентные формы (отсутствие клинических, морфо логических или гистологических изменений при об наружении ДНК ВПЧ); n цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН) (или плоскоклеточное интраэпителиальное пора жение):

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 683


— ЦИН I — слабо выраженная диспла зия ± койлоцитоз, дискератоз; — ЦИН II — выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз; — ЦИН III — тяжелая дисплазия или карцинома in situ ± койлоцитоз, дис кератоз; — микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Этиология и патогенез ВПЧ — ДНКсодержащий вирус, кото рый относится к семейству паповавиру сов. Характерная особенность этих виру сов заключается в способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и/или слизистых оболочек. В настоящее время описаны более 100 различных типов ВПЧ, характеризу ющихся тканевой и видовой специфично стью. Установлено, что поражение эпите лия урогенитального тракта может вызы вать ВПЧ около 30 типов, среди которых выделяют типы низкого (6, 11, 42, 43, 44), среднего (31, 33, 35, 51, 52, 58) и высокого (16, 18, 45, 36) онкологического риска. Заражение происходит преимущест венно половым путем, однако возможно инфицирование при медицинских мани пуляциях, новорожденного при прохож дении родовых путей матери. В настоя щее время не исключен и бытовой путь инфицирования ВПЧ низкоонкогенных типов (при совместном купании или через инфицированную одежду). Внедрение вируса происходит на уров не незрелых клеток эпителия кожи и слизистых оболочек (базальный слой). Экспрессия вирусом онкопротеидов при водит к снижению способности эпители альных клеток к апоптозу. В результате на месте внедрения происходит проли ферация клеток эпителия с возникнове нием разнообразных по форме, величине и структуре экзофитных и эндофитных образований. Нередко инфицирование не сопровож дается появлением клинических прояв лений, хотя вирус при этом легко переда ется половому партнеру.

Активизация ПВИ, как правило, связа на с дисбалансом в иммунной системе.

Клинические признаки и симптомы Проявления ПВИ разнообразны. Наибо лее характерны следующие жалобы: n зуд и жжение в области половых орга нов; n наличие образования в области наруж ных половых органов и перианальной области; n выделения из влагалища; n диспареуния; n дизурические явления. Нередко инфекция протекает бессимп томно, а очаги ПВИ выявляются случайно при осмотре врачом. Экзофитная форма ПВИ (кондило мы) — наиболее характерный для ПВИ признак. Они представляют собой разра стания соединительной ткани с сосудами внутри, покрытые плоским эпителием, которые выступают над поверхностью кожи и слизистой оболочки, имеют тон кую ножку или широкое основание. Кон диломы проявляются в самых разнооб разных вариантах: от маленького бугорка на поверхности кожи/слизистых оболо чек (беловатого или коричневого цве та — на коже, бледнорозового или крас новатого цвета — на слизистых оболочках) до гигантского опухолевидного образо вания. Поверхность их не изъязвляется и нередко бывает ороговевшей; основа ние подвижно, не спаяно с подлежащи ми тканями; консистенция мягкая или плотная. На шейке матки экзофитные кондило мы могут иметь вид розовых или серова тых возвышений, которые располагаются как в пределах, так и вне зоны трансфор мации. Если они небольшие, сливные и кератинизированные, то их бывает труд но отличить от лейкоплакии. Визуально экзофитные кондиломы можно разделить на 3 разновидности: ос троконечные, папиллярные, папуловид ные. В клинической практике их нередко объединяют под названием остроконеч

683

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 684


ная кондилома, что не всегда соответству ет клинической картине. У 18—85% пациенток с экзофитными кондиломами наружных половых органов имеются очаги инфекции во влагалище и на шейке матки в субклинической форме или в сочетании с ЦИН. Субклиническая форма ПВИ характе ризуется поражением плоского эпителия без экзофитного роста. Наиболее часто при этой форме заболевания выявляют изменения на слизистой оболочке шейки матки (типичная плоская кондилома, ма лая форма с наличием единичных койло цитов, инвертированная кондилома с ло кализацией в криптах, кондиломатозный цервицит/вагинит). Это наиболее слож ный для идентификации вариант морфо логических изменений. В клинической практике все гистологические формы та ких поражений объединяют под названи ем плоская кондилома. ПВИ может сочетаться с различными гинекологическими заболеваниями: n вульвовагинитом; n цервицитом; n хроническим сальпингоофоритом; n нарушениями менструального цикла. Почти закономерно сочетание ПВИ с дру гими инфекционными заболеваниями, для которых характерно поражение по ловых органов: сифилисом, гонореей, хла мидиозом, генитальным герпесом, трихо мониазом, уреаплазмозом, СПИДом, бак териальным вагинозом, урогенитальным кандидозом. Одной из клинических разновидностей ПВИ, развитие которой связывают с ВПЧ типа 16, является бовеноидный папулез. Очаги поражения при этой форме пред ставлены красноватыми или пигментиро ванными пятнами, возможно также появ ление различных размеров плоских па пулезных элементов, которые могут сли ваться в бляшки. Поверхность элементов гладкая или бархатистая. Очаги могут быть как одиночными, так и располагать ся группами. Заболевание поражает кожу и слизистые оболочки половых органов, реже — перианальную область, промеж ность и бедра. У женщин чаще всего пора жаются малые и большие половые губы,

684

клитор. Описаны случаи поражения сли зистой оболочки ротоглотки. В противо положность болезни Боуэна бовеноидные папулы считаются доброкачественными и спонтанно регрессируют, хотя изредка могут принимать злокачественную форму. Верруциформная эпидермодиспла зия — редкое наследственное заболева ние, при котором ПВИ приобретает ге нерализованное хроническое течение. Элементы сыпи при верруциформной эпи дермодисплазии напоминают плоские бородавки, а при локализации на тулови ще — разноцветный лишай. Высыпания на коже обычно крупные, многочислен ные, сливающиеся между собой и напо минающие географическую карту. Цвет элементов обычно соответствует цвету нормальной кожи, но может быть розовым или светлокоричневым. В последнем случае элементы напоминают старческие или солнечные кератомы. Для верру циформной эпидермодисплазии до вольно характерно возникновение ли нейных элементов в местах травм (фено мен Кебнера). Локализация заболевания может быть разной — лицо, туловище, конечности и т.д., но излюбленными мес тами можно назвать тыльную поверх ность кистей, руки, ноги, лицо и перед нюю поверхность туловища.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Минимальный набор диагностических исследований при подозрении на ПВИ включает: n сбор анамнеза (необходимо обращать внимание на упоминание следующих фактов: наличие бородавок на поло вых органах, кондилом у полового партнера; заболевание шейки матки в анамнезе, большое число половых партнеров); n анализ клинических проявлений забо левания; n расширенную кольпоскопию (обраща ют внимание на ацетобелый эпителий, йоднегативные участки, мозаику, пунк тацию и др.);

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 685


диагностику с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления ДНК ВПЧ (соскоб щеткой с места пора жения); n исследование мазков из шейки матки (мазок по Папаниколау); n гистологическое исследование биопта тов (показания — нетипичные формы экзофитных кондилом или атипичные кольпоскопические признаки). Наиболее специфические признаки ПВИ по данным гистологического исследования: n обнаружение койлоцитов, дискерато цитов; n акантоз (утолщение шиповатого слоя); n папилломатоз (разрастание соедини тельнотканных сосочков); n гиперплазия базального слоя эпидер миса. n

Дифференциальный диагноз Существуют значительные трудности в дифференциальной диагностике эндо фитных форм ПВИ и атипичных измене ний эпителия, ассоциированных с ВПЧ. Как правило, при первых отмечается выраженный акантоз с менее характер ным дискариозом, чем при ЦИН. По мере нарастания тяжести ЦИН выраженность койлоцитарной атипии уменьшается. В связи с трудностями в дифференци альной диагностике в последние годы внедряется новая классификация систе мы Бетесда, в которой ЦИН I и субклини ческая ПВИ объединены термином «пло скоклеточные интраэпителиальные пора жения низкой степени». Кроме того, ПВИ иногда приходится дифференцировать от болезни Боуэна, разноцветного лишая, плоских бородавок, солнечного кератоза.

Клинические рекомендации Деструкция кондилом Методы деструкции: n механическое разрушение (уровень до казательности В):

— физические методы (криодеструк ция, лазерокоагуляция, диатермоко агуляция, радиоволновая терапия, электрохирургическое иссечение); — прижигание кондилом химическими веществами; n применение цитостатических ЛС (уро вень доказательности С). Так как полного излечения от ПВИ в на стоящее время достичь невозможно, то целью терапии является деструкция эк зофитных кондилом и атипически изме ненного эпителия: Азотная кислота/кислоты органиче ские/меди нитрат, рр, нанести на поверхность кондилом 1—3 р/нед, при необходимости обработку по вторить или Карболовая кислота/трикрезол, рр, нанести на поверхность кондилом однократно, при необходимости об работку повторить через 1 нед или Подофиллотоксин, 0,5% рр, смазывать пораженные участки кожи и слизис той оболочки 2 р/сут, 3 сут, затем перерыв 4 сут, длительность курса 5 нед или Подофиллотоксин/α и βпелтатины, 10—20% спиртовой рр, смазывать пораженные участки кожи и слизис той оболочки 1—2 р/нед, 4—5 нед или Трихлоруксусная кислота, 80—90% рр, нанести на поверхность кондилом однократно (при необходимости по вторно через 3—6 сут) или Фторурацил, 5% крем, смазывать пора женные участки кожи и слизистой оболочки 1 р/сут на ночь в течение 1 нед или 1 р/нед, 10 нед.

Иммунная терапия В ряде случаев целесообразно примене ние иммуномодуляторов (при обширных поражениях, рецидивирующих и ослож ненных формах). Эти ЛС назначают за 7—10 дней до применения деструктив ных методов лечения (иногда терапию продолжают после деструкции): Интерферон альфа в/м 100 000 МЕ че рез 2—3 дня, 10 инъекций или Интерферон альфа2b, мазь или гель, нанести на пораженные поверхности

685

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 686


1—2 р/сут, 7—10 сут или свечи в прямую кишку или во влагалище 500 000—1500 000 ЕД 2 р/сут, 10 сут или Синтетический мурамилдипептид 10—20 мг/сут, 10 сут или Циклоферон в/м 0,25 г через сутки, 10 инъекций.

При сочетании ПВИ с другими ИППП показано лечение последних.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n клиническое излечение; n снижение числа рецидивов. Женщинам, у которых ранее был выяв лен ВПЧ типов 16 и 18, в дальнейшем с целью раннего выявления предраковых изменений шейки матки показано прово дить профилактический осмотр, включа ющий кольпоскопию, ПЦР и мазок по Па паниколау, 2 раза в год.

Ошибки и необоснованные назначения При изолированной ПВИ назначение ан тибактериальных ЛС нецелесообразно.

Прогноз В большинстве случаев с течением вре мени ВПЧ спонтанно исчезает.

686

Доказано, что 90—100% случаев рака шейки матки связаны с ВПЧ высокоонко генных типов, при этом заражение в ос новном происходит в юношеском, а ма лигнизация — в более зрелом возрасте. Литература 1. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папил ловирусная инфекция шейки матки. Гинекология, 2001; 3: 77—81. 2. Дубенский В.В. Клиникоэпидемиоло гические особенности папилломавирус ной инфекции и методы лечения. Рос. журн. кожн. венер. бол., 2001; 1: 51—56. 3. Козаченко В.П. Рак шейки матки. Совр. онкол., 2001; 2: 2—4. 4. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф медиа, 2001. 5. Роговская С.И. Папилломавирусная ин фекция нижнего отдела гениталий: клиника, диагностика, лечение: Авто реф. дис. … д.м н. 2003. 6. Calinisan J.H., Chan S.R., King A., Chan P.J. Human Papillomavirus and Blastocyst Apoptosis. J. Assisted Reproduction and Genetics 2002; 3: 132—136. 7. Zur Hausen H. Viruses in human tumors — reminiscences and perspectives. Adv. Can cer. Res. 1996; 68: 1—22. 8. Russomano F., Reis A., Camargo M., et al. Efficacy in treatment of subclinical cervi cal HPV infections without CIN. Systemic review. San. Paulo. Mtd. J. Rev. Paul. Med. 2000; 118 (4): 109—115.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 687


Урогенитальный микоплазмоз Указатель описаний ЛС Протеолитические ферменты Химотрипсин Противогрибковые ЛС Итраконазол Румикоз . . . . . . . . . . . . . . .1022 Нистатин Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . .990 Противомикробные ЛС Азитромицин Азивок . . . . . . . . . . . . . . . . .935 Зитролид . . . . . . . . . . . . . .958 Хемомицин . . . . . . . . . . . .1046 Гентамицин Джозамицин Вильпрафен . . . . . . . . . . . .940 Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . .1054 Кларитромицин Клабакс . . . . . . . . . . . . . . . .966 Клацид СР . . . . . . . . . . . . . .966 Клеримед . . . . . . . . . . . . . .969 Фромилид . . . . . . . . . . . . .1044 Метациклин Мидекамицин Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Тетрациклин Эритромицин Синтетические антибактериальные ЛС Метронидазол Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . .957 Системные энзимы Панкреатин/папаин/бромелаин/ трипсин/химотрипсин/амилаза/ липаза/рутозид Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . .942

В группу микоплазмозов объединяют заболевания человека, вызываемые микоплазмами. Выделяют следующие клинические формы мико плазмозов: n респираторный микоплазмоз; n урогенитальный микоплазмоз (УГМ); n заболевания суставов микоплазменной этиологии.

Эпидемиология По различным данным, распространенность УГМ ва рьируют от 15 до 80%. УГМ в 13—15% выявляют у кли нически здоровых людей, в 60—75% случаев — у па циенток с воспалительными заболеваниями мочеполо вых органов: n при циститах — в 60—75% случаев; n при сальпингоофоритах — в 70—85%; n при эндометритах — до 40%. Факторы риска развития УГМ: n беспорядочная половая жизнь; n гиперэстрогения; n иммунодефицитное состояние.

Классификация Классификация УГМ: n свежий (острый, подострый, вялотекущий); n хронический; n носительство микоплазменной инфекции. По преобладающим клиническим проявлениям выде ляют: n цистит, уретрит; n вульвовагинит; n эндоцервицит; n эндометрит; n сальпингит и т.д.

Этиология и патогенез Термином «микоплазмы», как правило, обозначают все микроорганизмы семейств Mycoplasmataceae и Acholeplasmataceae. В настоящее время известно более 100 видов мико плазм.

687

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 688


Человек является хозяином по крайней мере 14 видов микоплазм, большинство из которых, повидимому, являются ком менсалами. Патогенными свойствами обладают следующие микоплазмы: n Mycoplasma genitalium; n M. fermentans; n M. hominis; n M. penetrans; n M. pneumoniae; n Ureaplasma urealyticum. В настоящее время этиологическая роль M. hominis, M. genitalium, M. fermentans, U. urealyticum считается доказанной в развитии следующих заболеваний: n негонококкового уретрита у мужчин, эпидидимита, простатита; n цистита, бесплодия, воспалительных процессов в органах малого таза, невы нашивания беременности, преждевре менных родов, перинатальной патоло гии, мертворождений у женщин. Внедрение микоплазм в макроорга низм происходит воздушнокапельным или контактнобытовым и половым пу тем через слизистые оболочки. Пре имущественный путь распростране ния УГМ — половой. Возможны также различные пути передачи инфекции от матери плоду. См. главу «Особенности течения бе ременности при инфекционных за болеваниях, протекающих с пораже нием половых органов», подглаву «Урогенитальный микоплазмоз и бе ременность». Один из основных факторов, обуслов ливающих патогенность микоплазм, — их способность прикрепляться к мемб ране клетки хозяина. Контакт между мембранами микоплазм и клеток хозяи на настолько тесный, что можно сделать предположение о слиянии контактиру ющих мембран. В результате взаимо действия микоплазм и клеток возможно изменение антигенного состава взаимо действующих мембран и как следст вие — индукция различных аутоиммун ных реакций. Адсорбция микоплазм на лимфоцитах приводит к иммуносупрес сивному эффекту.

688

Инфекции, вызываемые микоплаз мами, имеют следующие характерные черты: n по клиникоморфологическим призна кам микоплазменные инфекции сходны с заболеваниями, вызываемыми други ми микроорганизмами: хламидиями, вирусами, грибами, а также химически ми веществами, т.е. сходны с другими полиэтиологическими заболеваниями; они не имеют собственных клинических проявлений, что весьма осложняет диа гностику и свидетельствует о необходи мости применения лабораторной диа гностики и получения эпидемиологиче ских данных; n микоплазменные инфекции могут про текать остро, но чаще характеризуются хроническим рецидивирующим тече нием; n развитие микоплазмозов в значитель ной степени определяется чувствитель ностью хозяина к этой инфекции; n характер патологического процесса за висит от входных ворот инфекции; n микоплазменные инфекции часто со провождаются различными иммунопа тологическими реакциями, которые ос ложняют и во многом определяют тече ние заболевания; n микоплазмы могут вызывать локаль ную инфекцию и не проникать в подле жащие ткани. Однако часто наблюдает ся диссеминация возбудителя в тканях и органах, что приводит к распростра нению процесса; n для микоплазменных инфекций харак терна длительная персистенция возбу дителя в инфицированном организме. Причинами являются широкая вариа бельность мембранных белков, генети ческое разнообразие микоплазм и, сле довательно, их способность ускользать от иммунного надзора хозяина. Ниже представлены основные характе ристики микоплазм, наиболее часто вы зывающие УГМ: n M. hominis способна адсорбироваться на различных эукариотических клет ках организма человека, в т.ч. на спер матозоидах, и вызывать в клетках хро мосомные аберрации;

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 689


n

n

n

M. genitalium содержит мембранный антиген, сходный с таковым у M. pneu moniae, в силу чего имеет сходные свой ства. Обнаруживается не только в уро генитальном тракте, но и в зеве; M. fermentans обладает выраженны ми иммунопатологическими свойства ми, способна сливаться с лимфоцитами человека, индуцировать синтез интер лейкинов; U. urealyticum — гетерогенная группа микроорганизмов. В настоящее время выделяют 14 серотипов, которые мож но объединить в 2 биовара: Parvo и Т960. Однако роль отдельных сероти пов остается невыясненной изза от сутствия стандартных методик их оп ределения и присутствия нескольких различных серотипов у одного челове ка. U. urealyticum обладают протеаз ной активностью против IgA человека, в результате чего иммуноглобулины теряют способность связывать антиге ны уреаплазм и предотвращать разви тие инфекции.

Клинические признаки и симптомы Клинические проявления УГМ не имеют характерных признаков. Наиболее час тыми жалобами пациенток являются лег кий зуд и жжение в области половых ор ганов, дизурические явления. При обследовании в 40—50% выявляет ся вульвовагинит, в 45—50% — бактери альный вагиноз, в 50—60% — эндоцерви цит, в 40—45% — цистит.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основное место в диагностике УГМ при надлежит лабораторным методам. Применяют 3 группы методов: n культуральное исследование; n иммунологические методы выявления антигенов микоплазм и антител к ним в сыворотке крови; n молекулярнобиологические методы.

Материал для исследования: мазки из влагалища, цервикального канала, сыво ротка крови (для некоторых иммунологи ческих методов). Достоинство культурального мето да — 100% специфичность и возмож ность получения чистой культуры для дальнейшего исследования выделенных штаммов и, в частности, определения их чувствительности к основным противо микробным ЛС. Недостатки — низкая чувствитель ность, связанная с трудностью подбора питательных сред, большим числом штам мов, неспособностью некоторых из них расти в отсутствие живых клеток и дли тельностью культивирования. Иммунологические методы, направ ленные на выявление антигенов: n реакция агрегатгемагглютинации поз воляет выявить антигены микоплазм в сыворотке крови пациенток. Мини мальный диагностический титр 1:8; n иммуноферментный анализ — мини мальный диагностический титр 1:200; n реакция непрямой иммунофлуоресцен ции — результат считается положи тельным при выявлении не менее 10 све тящихся гранул (микоплазм на мембра нах клеток); n реакция прямой иммунофлуоресценции. Антитела к микоплазмам в сыворотке крови могут быть выявлены с помощью различных реакций. Однако при УГМ данные методы малоинформативны изза слабой антигенности возбудителей и со путствующего этому заболеванию имму нодефицитного состояния. К молекулярнобиологическим мето дам диагностики относится полимераз ная цепная реакция (ПЦР), позволяющая выявить фрагменты ДНК возбудителя в исследуемом материале (считается наи более информативным методом диагнос тики УГМ).

Дифференциальный диагноз Так как УГМ не имеет специфических кли нических проявлений, необходимо про водить дифференциальную диагностику

689

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 690


с другими заболеваниями, передающими ся половым путем (ЗППП).

Мидекамицин внутрь 0,4 г 3 р/сут, 10 сут или Офлоксацин внутрь 0,2—0,4 г 3 р/сут, 10 сут или Рокситромицин внутрь 0,15 г 2 р/сут, 10 сут или Тетрациклин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 10 сут или Эритромицин внутрь 0,5 г 4 р/сут, 10 сут.

Клинические рекомендации Критериями для назначения этиотроп ной терапии при выявлении УГМ следует считать: n клинические проявления воспалитель ного процесса урогенитального тракта; n предстоящие оперативные или инва зивные вмешательства (роды, аборт, введение ВМС и т.д.); n бесплодие, если все другие причины ус транены; n беременность с отягощенным акушер ским анамнезом (выкидыши, прежде временные роды, мертворождение, пе ринатальная патология) и осложнен ным течением данной беременности. При выявлении урогенитальных ми коплазм в низких титрах (менее 1000 КОЕ/мл) и в отсутствие клинических проявлений патологического процесса возможно рассматривать наличие мико плазм как носительство, при этом анти бактериальная терапия не требуется.

Противомикробная терапия Представители семейства Mycoplasma taceae чувствительны к противомикробным ЛС следующих фармацевтических групп: n тетрациклинам; n макролидам; n линкозамидам; n аминогликозидам; n фторхинолонам. С учетом этого проводят лечение уроге нитального микоплазмоза: Азитромицин внутрь 0,25 мг 1 р/сут, 6 сут или Гентамицин в/м 0,08 г 3 р/сут, 7 сут или Джозамицин внутрь 500 мг 3 р/сут, 7—10 сут или Доксициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 10 сут или Кларитромицин внутрь 0,25 мг 2 р/сут, 10 сут или Метациклин внутрь 0,3 г 4 р/сут, 10 сут или

690

Учитывая частое сочетание УГМ с ин фекцией, вызванной бактероидами, ана эробами и грибами, в схемы антибакте риальной терапии должны быть вклю чены метронидазол и противогрибко вые ЛС: Метронидазол внутрь 0,25 г 3 р/сут, 10 сут + Итраконазол внутрь 100 мг 2 р/сут, 5—10 сут или Нистатин внутрь 500 000 ЕД 4 р/сут, 5—10 сут или Флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Энзимная терапия Антибактериальную терапию целесооб разно проводить на фоне применения протеолитических ферментных препара тов или системных энзимов, потенциру ющих действие антибиотиков: Системные энзимы внутрь 1—5 драже 3 р/сут, не менее 10 сут или Химотрипсин в/в 5—10 мг 2 р/сут, 10 сут.

Оценка эффективности лечения Эффективность лечения оценивается че рез 3—4 недели после его окончания. Критерии излеченности — отрицатель ные результаты лабораторного исследо вания в отсутствие клинических призна ков заболевания.

Осложнения и побочные эффекты лечения Соответствуют таковым при применении конкретных антибиотиков.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 691


Ошибки и необоснованные назначения Сульфаниламиды, пенициллины и цефа лоспорины — антибактериальные ЛС, применение которых при УГМ необосно ванно, т.к. микоплазмы не обладают кле точной стенкой, на которую направлено воздействие этих ЛС. 10—25% U. urealyticum не чувствитель ны к тетрациклину; M. hominis не чувст вительна к эритромицину.

Прогноз Для УГМ в большинстве случаев харак терно длительное рецидивирующее те чение. Для уреаплазменной инфекции харак терна длительная персистенция возбуди теля. Специфическая терапия, приводя щая к клиническому улучшению, часто не обеспечивает элиминации возбудите ля, который может активизироваться под влиянием различных факторов: n присоединение другой инфекции, вы званной как патогенными, так и услов нопатогенными микроорганизмами; n изменение гормонального фона (гипер эстрогения и др.); n изменение иммунного состояния орга низма. Литература 1. Макагян В.С. Патофизиологические, нейроэндокринные, перинатальные осо бенности невынашивания беременно сти, обусловленные негонококковой уро генитальной инфекцией: Автореф. дис. … к.м.н. Ереван, 1993. 2. Подзолкова Н.М, Истратов В.Г. и др. Инфекционные аспекты неразвива ющейся беременности. III Российский

форум «Мать и дитя»: Тезисы докла дов. М., 2001. 3. Раковская И.В. Микоплазмы и мико плазмозы человека: Руководство для врачей. М., 1999. 4. Танаков А.И. Структурнофунк циональные особенности внеплацен тарных оболочек при беременности, отягощенной микоплазменной ин фекцией: Автореф. дис. … к.м.н. СПб., 1992. 5. Туманова Ю.В., Кудашов Н.И. Роль ми коплазменной инфекции в клиническом течении смешанных вируснобакте риальных инфекций у новорожденных. III Российский форум «Мать и дитя»: Тезисы докладов. М., 2001. 6. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции: Руковод ство для врачей. СПб.: ЭЛБИСПб., 2002. 7. Шаджил Кизхакку Витил Педин Хара Поял. Результаты обследования ново рожденных со смешанной и микоплаз менной инфекцией: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1998. 8. Barile M.F., Crabowski M.W., Stephens E.B., et al. Micoplasma hoministissue cell interactions: a review with new observa tions on phenotypic and genotypic proper ties. Sexually. Trand. Dis.; 10: 345—344. 9. Ghezzi F., Gomez R., et al. Elevated inter leikin8 concentration in amniotic fluid of mother whose neonates subsequently developed bronchopulmonary distress. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998; 78 (1). 10. Rasin S., Yogev D., Naot Y. Molecular bio logy and pathogenecity of mycoplasmas. Microbiology and Molecular Biology Reviews 1998; 1094—1156. 11. Stephens E.B., Aulakh G.S., Rose D.L., Tully J.G., Barile M.F. Interspecies and intraspecies DNA homology among estab lished species of Acholeplasma: a review Yale. J. Biol. Med. 1983; 56: 729—735.

691

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 692


Урогенитальный хламидиоз Указатель описаний ЛС Антисептические ЛС Хлоргексидин Гексикон . . . . . . . . . . . . . . .945 Иммуномодуляторы Кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000—40 000 кД1 Комбинация синтетических производных фталгидрозида2 Метилглукамина акридонацетат3 АргинилJальфаJаспартилJ лизилJвалилJтирозилJаргинин4 Противомикробные ЛС Азитромицин Азивок . . . . . . . . . . . . . . . . .935 Зитролид . . . . . . . . . . . . . .958 Хемомицин . . . . . . . . . . . .1046 Амоксициллин Флемоксин Солютаб . . . .1042 Джозамицин Вильпрафен . . . . . . . . . . . .940 Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . .1054 Кларитромицин Клабакс . . . . . . . . . . . . . . . .966 Клацид СР . . . . . . . . . . . . . .966 Клеримед . . . . . . . . . . . . . .969 Фромилид . . . . . . . . . . . . .1044 Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . .957 Спарфлоксацин Спарфло . . . . . . . . . . . . . .1024 Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Эритромицин


Иммуномакс.


Тамерит.




Имунофан.

692

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .695 Неосложненный урогенитальный хламидиоз . . . . . . . . . . . . . . . .695 Осложненный урогенитальный хламидиоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . .695 Персистирующая инфекция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .696 Урогенитальный хламидиоз и беременность . . . . . . . . . . . . . . . .696

Урогенитальный хламидиоз (УХ) — высококонта гиозное инфекционное заболевание, передающееся половым путем, ведущее к развитию воспалитель ных изменений органов мочеполовой системы и ока зывающее существенное влияние на генеративную функцию.

Эпидемиология В настоящее время во всем мире отмечается тенден ция к повышению заболеваемости хламидиозом, осо бенно среди молодых женщин, только что вступивших в период половой активности. В США и странах Скандинавии распространенность хламидийной инфекции среди всех заболеваний, пе редающихся половым путем, составляет 5%, в Рос сии — 19%. Статистика, основанная на регистрации заболевае мости УХ в России и проводимая с 1993 г., свидетель ствует о ежегодном увеличении числа пациенток. Лишь в 2000 г. зафиксировано незначительное сниже ние числа случаев впервые установленного диагноза хламидийной инфекции.

Классификация Выделяются следующие клинические формы УХ у женщин: n острый (свежий, неосложненный) хламидиоз ни жних отделов мочеполового тракта: — цервицит; — бартолинит; — уретрит; — парауретрит; n хронический (длительно текущий, персистирующий или рецидивирующий, осложненный) хламидиоз ор ганов малого таза и других мочеполовых органов: — эндометрит; — сальпингит; — сальпингоофорит;

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 693


n

— перигепатит; — периаппендицит; — пельвиоперитонит; носительство хламидийной инфекции.

Этиология и патогенез Возбудитель УХ Chlamydia trachomatis серотипов DK — грамотрицательные об лигатные внутриклеточные бактерии не больших размеров. C. trachomatis харак теризуется наличием в своем жизненном цикле двух форм, различающихся по морфологическим и биологическим свой ствам: n внеклеточные формы (элементарные тельца) — метаболически неактивные формы возбудителя, устойчивые к ан тибактериальным ЛС, ответственные за передачу инфекции от одного хозяи на другому; n внутриклеточные формы (ретикуляр ные тельца) — метаболически актив ные неинфекционные внутриклеточ ные формы, обеспечивающие размно жение C. trachomatis. Продолжительность полного цикла раз вития C. trachomatis составляет 48—72 ч. Источником инфекции являются лица с клинически проявляющимся или бес симптомным УХ. Механизм передачи инфекции — кон тактный, пути передачи — половой и кон тактнобытовой. Возможно также верти кальное инфицирование плода (см. главу «Особенности течения беременности при инфекционных заболеваниях, про текающих с поражением половых орга нов», подглаву «Урогенитальный хлами диоз»). Возбудитель С. trachomatis обладает высокой тропностью к цилиндрическому эпителию, в связи с чем первичный очаг инфекции, как правило, локализуется в мочеиспускательном и цервикальном ка налах. В патогенезе УХ можно условно выде лить следующие стадии: n инфицирование; n формирование первичного очага ин фекции;

внутриклеточное размножение C. tra chomatis, ведущее к развитию воспа лительного процесса в пораженных клетках и распространению инфек ции (эта стадия характеризуется по явлением клинических проявлений заболевания); n органические и функциональные из менения различных органов и систем на фоне развившихся иммунных ре акций. Инфицированию органов малого таза способствуют следующие факторы: n истмикоцервикальная недостаточ ность; n искусственное прерывание беремен ности; n оперативные вмешательства гинеколо гического профиля; n прием контрацептивов; n установка внутриматочных средств. n

Клинические признаки и симптомы Инкубационный период варьирует от 5 до 30 дней (в среднем 14—21 день). Самая частая клиническая форма УХ — хламидийный цервицит, протека ющий у большинства женщин (до 80%) бессимптомно. Лишь у 1/3 пациенток на блюдаются: n дизурические явления; n зуд и жжение в области промежности; n слизистогнойные выделения из влага лища; n тянущие боли внизу живота. При осмотре с помощью зеркал: n шейка матки может быть как нормаль ной, так и гиперемированной окраски, отечной; n вокруг наружного зева обнаруживают ся эрозии, нередко лимфоидные фолли кулы, характерные только для хлами дийного цервицита; n выделения из цервикального канала обильные, слизистогнойные. Одновременно с шейкой матки возможно поражение мочеиспускательного канала и парауретральных желез, реже — сли зистой оболочки прямой кишки и боль

693

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 694


ших желез преддверия влагалища (бар толиниевых желез). Хламидийный бартолинит протекает с маловыраженной клинической картиной. При пальпации воспаленной бартолите вой железы из устья выводного протока выделяется мутное содержимое. При рас пространении воспалительного процесса на прилежащие ткани образуется болез ненный инфильтрат. У 4,5% женщин с хламидийным церви цитом возможно развитие перигепатита, у 2% — периаппендицита (воспаление брюшины, покрывающей данные органы). При этом температура тела не повышена, СОЭ увеличена, имеются выделения из влагалища, разной степени выраженно сти боли в области указанных органов, симптомы раздражения брюшины. Хламидийный эндометрит развивает ся медленно, характерны следующие клинические проявления: n боли внизу живота; n мено и метрорагии; n при бимануальном исследовании: паль пация матки болезненна, пальпация об ластей придатков безболезненна. Изолированный хронический хламидий ный эндометрит встречается редко, чаще он сочетается с хроническим сальпинги том или сальпингоофоритом, для которых характерны: n тупые, ноющие боли внизу живота, крестцовой области, усиливающиеся при напряжении; n болезненность придатков при биману альном исследовании. Хламидийный пельвиоперитонит разви вается как осложнение сальпингита и сальпингоофорита. На фоне жалоб, ха рактерных для сальпингита, появляются резкие боли внизу живота, отмечается напряжение мышц передней брюшной стенки, симптомы раздражения брюши ны, задержка стула, метеоризм, повыше ние температуры тела до 38—40о С (одна ко температура тела может быть и субфе брильной), тахикардия, выраженный лей коцитоз. Синдром Фитц—Хью—Куртиса — со четание острого хламидийного перитони та и острого фиброзного перигепатита.

694

Встречается у молодых сексуально ак тивных женщин. Для этой формы заболе вания характерно сочетание признаков перитонита и острого холецистита.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Клинические проявления УХ неспецифич ны. Диагностика основывается на данных лабораторных исследований. Используют методы, направленные на выявление C. trachomatis или его антигенов в материале, полученном из мочеиспуска тельного и цервикального каналов: n метод прямой иммунофлуоресценции с моноклональными антителами; n культуральное исследование; n полимеразную/лигазную цепную ре акцию; n иммуноферментный анализ; n ДНК, РНКгибридизацию. Диагноз считается верифицированным в случае обнаружения C. trachomatis с помощью двух методов, один из кото рых — ПЦР. Определение титра антител к C. tra chomatis в сыворотке крови носит вспомо гательный характер, однако при динами ческом наблюдении позволяет судить об активности процесса. При невыявленном источнике инфици рования необходима постановка комплек са серологических реакций на сифилис, определение антител к ВИЧ, гепатиту В и С (до начала лечения и через 3 месяца после него). Дополнительные исследования при ос ложненном УХ: n клинический анализ крови и мочи; n биохимический анализ крови и общий анализ мочи; n трансабдоминальное УЗИ органов ма лого таза; n иммунный статус (интерфероновый статус с определением чувствительно сти интерферонпродуцирующих кле ток к иммуномодуляторам); n аспирация содержимого полости матки (при подозрении на хламидийный эндо метрит);

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 695


n

диагностическая лапароскопия с био псией маточных труб, спаек, забором экссудата (для уточнения характера бесплодия, при необходимости — с це лью дифференциальной диагностики с острой хирургической и гинекологиче ской патологией).

Неосложненный урогенитальный хламидиоз ЛС выбора: Азитромицин внутрь 1 г, однократно или Доксициклин внутрь 100 мг 2 р/сут, 7 сут.


Дифференциальный диагноз В комплекс диагностических мероприя тий при дифференциальной диагностике хламидийной инфекции с другими забо леваниями, передающимися половым пу тем, у всех пациенток с УХ должны быть включены ПЦР (для выявления специфи ческих возбудителей) и культуральное исследование отделяемого из влагалища и цервикального канала (для выявления условнопатогенной флоры).

Джозамицин внутрь 500 мг 3 р/сут, 7—10 сут или Кларитромицин внутрь 250 мг 2 р/сут, 7 сут или Кларитромицин пролонгированный внутрь 500 мг 1 р/сут, 10 сут или Офлоксацин внутрь 200 мг 2 р/сут, 7 сут или Рокситромицин внутрь 150 мг 2 р/сут, 7 сут или Эритромицин внутрь 500 мг 4 р/сут (основание) или 800 мг 2 р/сут (этилсукцинат), 7 сут.

Клинические рекомендации Пациенток с УХ следует информировать о том, что их половые партнеры подле жат обследованию, а при необходимости и лечению. Следует рекомендовать воздерживать ся от половых контактов без предохране ния барьерным методом до микробиоло гически доказанного излечения. Основное место в лечении УХ принад лежит противомикробным ЛС. Как способ первичной профилактики при незащищенном половом акте ис пользуют: Хлоргексидин во влагалище 0,016 г (1 свеча) не позднее 2 ч после незащищенного полового акта (независимо от фазы менструального цикла).

Осложненный урогенитальный хламидиоз При осложненном УХ применяются те же ЛС, что и при неосложненном. Длитель ность лечения обычно составляет не ме нее 14—21 суток. Предпочтительно назначение азитро мицина: Азитромицин внутрь 1 г 1 р/нед, 3 нед.

При хламидийном перитоните необхо димо стационарное лечение с использова нием в/м и в/в форм антибиотиков, дезин токсикационной терапии, в ряде случаев возможно хирургическое вмешательство. При лечении беременных женщин на значают ЛС выбора: Амоксициллин 500 мг п/о 3 р/день, 7 дней или

Клацид СР (кларитромицин) является одним из самых активных макролидов в отношении C. trachomatis и Ureaplasma urealyticum. По показателю МПК к хла мидиям он превосходит азитромицин в 17 раз, рокситромицин — в 4 раза и джо замицин — в 2 раза. В отношении такого микроорганизма, как U. Urealyticum, кла ритромицин демонстрирует один из лучших показателей в классе (Гинекология, приложение № 1, 2004).

695

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 696


Клацид СР — это новая форма кларитромицина пролонгированного действия, которая принимается 1 раз в сутки. Улучшенный фармакокинетический профиль позволяет не только повысить комплаентность больных, но и снизить число побочных эффектов со стороны ЖКТ (Adam D. Clin. Ther. 2001; 23: 585—595). Джозамицин 750 мг п/о 2 р/день, 7 дней или Эритромицин (основание) 500 мг п/о 4 р/день, 7 дней.

Альтернативные ЛС: Азитромицин 1 г п/о, однократно или Эритромицин (основание) 250 мг п/о 4 р/день, 14 дней или Эритромицин (этилсукцинат) 800 мг п/о 4 р/день, 7 дней или 400 мг п/о 4 р/день, 14 дней.

Урогенитальный хламидиоз и беременность Особенности лечения УХ на фоне бере менности описаны в соответствующей главе. См. главу «Особенности течения бе ременности при инфекционных за болеваниях, протекающих с пораже нием половых органов», подглаву «Урогенитальный хламидиоз и бере менность».

Персистирующая инфекция При персистирующей инфекции назначе ние противомикробных ЛС нецелесооб разно, т.к. в этом состоянии C. trachomatis не проявляют метаболическую актив ность, а эффективные против этих микро организмов антибиотики оказывают лишь бактериостатическое действие. В этих случаях рекомендуется коррекция выяв ленных нарушений иммунного статуса: Иммуномакс в/м 100—200 ЕД 1 р/сут через день, 6 инъекций или Имунофан п/к или в/м 0,05 мг 1 р/сут через день, 10—15 инъек ций или Тамерит в/м 100 мг 1 р/сут, 10 сут, затем 100 мг 1 раз в 2—3 сут, 15—20 инъекций или Циклоферон в/м 0,25—0,5 г 1 р/сут на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29е сут.

Оценка эффективности лечения Критерий излечения УХ: отрицательные результаты лабораторного исследования в отсутствие клинических проявлений за болевания. Контрольное культуральное исследова ние должно проводиться у обоих половых партнеров. Изза риска получения ложно отрицательных результатов это исследо вание необходимо проводить не ранее чем через 14 суток после завершения терапии. Метод прямой иммунофлуоресценции или ПЦР следует применять не ранее чем че рез 4—6 недель после окончания терапии. При выявлении C. trachomatis при кон трольном обследовании необходим по вторный курс антибактериальной тера пии с использованием ЛС других фарма цевтических групп.

Клацид СР (кларитромицин) обладает собственным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Кларитромицин обладает наибольшей инги бирующей активностью в отношении воспалительных цитокинов (фактора некро за опухоли, IL2 и др.) в сравнении с другими макролидами.(Monikawa K., et al., International Journal of Antimicrobial Agents, Jan., 2002; 191, 53—59). А также по вышает активность клеток Ткиллеров, Т клеток, продуцирующих гаммаинтер ферон и интерлейкин 4 (Hamada K., et al., Chemotherapy, Jan. 2000; 46 (1): 49—61).

696

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 697


Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты противоми кробных ЛС подробно описаны в I разделе этой книги.

Ошибки и необоснованные назначения Сульфаниламиды, пенициллины и цефа лоспорины I и II поколения — противоми кробные ЛС, применение которых при УХ нерационально. Эти ЛС обладают низкой антибактериальной активностью против C. trachomatis и могут способствовать пер систированию инфекции.

Прогноз В большинстве случаев прогноз благопри ятный, однако при длительном хроническом течении возможно развитие спаечного про цесса, трубноперитонеального бесплодия.

Литература 1. Гранитов В.М. Хламидиозы. М.: Меди цинская книга, 2000; 21—146. 2. Делекторский В.В. Комплексный под ход к лечению хламидийной и уреа плазменной и хламидийногарднерел лезной инфекции урогенитального тракта. Вестн. дерматол., 1991; 9: 79—80, 147—148. 3. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клинические лекции. Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 1999. 4. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Хлами дийная инфекция в акушерстве и ги некологии. Рус. мед. журн., 1998; 5: 284—289. 5. Савичева А.М., Башмакова М.А. Уроге нитальный хламидиоз у женщин и его последствия. Под ред. Э.К. Айламазя на. М.: Медицинская книга, НГМА, 1998; 5—94. 6. Устюжанина Л.А. Хламидийная ин фекция: клинические аспекты. Гинеко логия, 2000.

697

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 698


Зитролид® — новый антибактериальный препарат в лечении урогенитального хламидиоза и микоплазмоза Известно, что урогенитальный хлами диоз — наиболее распространенная в европейских странах бактериальная ин фекция, передающаяся половым путем. Довольно часто, особенно у женщин, она является нераспознанной, приводя к за ражению половых партнеров и к отда ленным осложнениям, включающим не только хронические воспалительные про цессы, но и бесплодие, и нарушение фер тильности. C. trachomatis преимущественно пора жает клетки цилиндрического эпителия. Даже при смешанной инфекции не всегда имеются заметные клинические симпто мы. Выраженность хламидийной инфек ции определяется вирулентностью возбу дителя, длительностью заболевания, со стоянием иммунной системы. Первичным и наиболее частым проявлением инфици рования у женщин являются цервициты. Выделения из цервикального канала ма церируют многослойный плоский эпите лий, вызывая его десквамацию. Первич ные кольпиты хламидийной этиологии встречаются реже, что обусловлено не способностью хламидий развиваться в многослойном плоском эпителии. Среди поражений нижнего отдела урогениталь ного тракта встречаются хламидийные уретриты. Они редко имеют специфичес кие проявления и не сопровождаются, как правило, дизурическими явлениями. Согласно современным европейским стандартам, азитромицин входит наря ду с доксициклином как один из двух препаратов первичного выбора в реко мендуемую схему лечения взрослых, подростков и детей весом более 45 кг при урогенитальной инфекции, вызы ваемой Chlamidia trachomatis.

698

В настоящее время для клинического применения после государственной экс пертизы разрешен новый отечествен ный препарат Зитролид® ОАО «Отече ственные лекарства» (Щелковский ви таминный завод), выпускаемый в жела тиновых капсулах, содержащих 0,25 г азитромицина. Азитромицин обладает бактерицидным действием, а в дозе 1,0 г его концентрация в тканях в 10—100 раз выше, чем в сыворотке, и существенно превышает терапевтический уровень МПК (0,125 мкг/мл) для Сhlamidia tra chomatis. Тест на биоэквивалентность Зитроли да® оригинальному препарату Сумамед проведен в лаборатории фармакокине тики НТЦ «Лекбиотех». Полученные значения относительной биодоступно сти двух тестируемых препаратов поз воляют сделать вывод о биоэквивалент ности капсул Зитролида® оригинально му препарату. Специалистами Государственного ин ститута усовершенствования врачей Ми нистерства обороны РФ (В.В. Гладько, С.А. Масюкова, О.Н. Померанцев) прове дено клиническое изучение препарата Зитролид® в терапии урогенитального хламидиоза Цель исследования — установить эф фективность и безопасность Зитролида® при различных режимах дозирования. В исследование были включены 30 паци ентов (12 женщин и 18 мужчин) в возрас те от 18 до 30 лет с клинически и лабора торно подтвержденным диагнозом. По длительности заболевания пациенты рас пределились следующим образом: до 1 мес — 8, до 6 мес — 18 и более 1 года — 6 пациентов.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 699


Распределение пациентов по топиче скому диагнозу было следующим. Жен щины: у 3 обнаружен цервицит, у 6 — эн доцервицит, у 3 — сальпингоофорит; мужчины: у 9 — передний уретрит и у 9 — хронический простатит. Больные были разделены на 3 подгруп пы по 10 пациентов в каждой, сопостави мые по возрастному составу и топическо му диагнозу. Зитролид® назначался в сле дующем порядке: в 1й группе — по 1,0 г на 1й, 7й и 14й день (курсовая доза — 3,0 г); во 2й группе — по 1,0 г в 1й день, а затем по 0,5 г в последующие 4 дня (кур совая доза — 3,0 г); в 3й группе — по 1,5 г в 1й день, а затем по 0,5 г в последующие 7 дней (курсовая доза — 5,0 г). При использовании культурального ме тода золотого стандарта у наблюдаемых пациентов этиологическое излечение бы ло подтверждено у 29 (96,6%). Оно отсут ствовало только в одном случае ослож ненного хламидиоза (эндоцервицит, саль пингоофорит). Клиническое излечение наступило у 27 (90%) пациентов. Его отсутствие (по данным ретроспективного анализа) у 3 па циентов было связано с хроническим про статитом. Таким образом, можно сделать следу ющие выводы: ® n Зитролид высокоэффективен в лече нии урогенитального хламидиоза при всех режимах дозирования. При этом следует отметить: увеличение курсовой дозы препарата до 5,0 г может привести к ухудшению его переносимости паци ентами в процессе лечения, а эффек тивность сопоставима с эффективно стью курсовой дозы 3,0 г; ® n Зитролид может быть рекомендован как препарат выбора для лечения уро генитального хламидиоза. Специалистами кафедры акушерства и гинекологии и кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Государст венного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова под руководством профессора Б.Н. Новикова и В.В. Тец бы ло проведено сравнительное исследова

ние эффективности и переносимости Зитролида® (азитромицин) и доксицик лина (Юнидокс Солютаб) в лечении уро генитального хламидиоза и микоплаз моза. Пациенты были распределены на 2 группы по 30 человек в каждой. Пациентам одной группы назначался Зитролид® (азитромицин) по следующей схеме: 1,0 г в 1й день лечения однократ но, затем по 0,5 г однократно в течение 4 дней. Курсовая доза — 3,0 г. Пациентам второй группы был назна чен доксициклин (Юнидокс Солютаб) по схеме: 100 мг 2 р/день в течение 10 дней. Курсовая доза — 2 г. Лечение Зитролидом®, как правило, хо рошо переносилось больными. Большин ство побочных эффектов было связано с реакцией ЖКТ и проявлялось тошнотой, изжогой, отрыжкой и чувством диском форта в области желудка. Эти эффекты имели легкий характер и не потребовали специального лечения, прекращения или приостановки антибактериальной тера пии. Анализируемые побочные эффекты в 2,8 раза чаще встречались при использо вании доксициклина. Оценки переносимости, данные больны ми и врачами Зитролиду®, значимо выше, чем оценки, данные доксициклину. У больных, получавших Зитролид®, до стоверно быстрее, чем у пациентов, полу чавших доксициклин, уменьшались субъ ективные ощущения заболевания. С клинических позиций важным при знаком ликвидации воспалительного про цесса является уменьшение количества выделений, в первую очередь из церви кального канала и из влагалища. И по это му признаку Зитролид® был достоверно более эффективен. Частота влагалищных выделений на II этапе наблюдения (сразу после оконча ния терапии) в группе больных, прини мавших Зитролид®, уменьшилась в 2,4 ра за, в группе больных, принимавших до ксициклин, — в 1,5 раза. Разница между группами составила 1,58 раза в пользу

699

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 700


Зитролида® и является статистически значимой (р < 0,05). На III этапе наблюдения (через месяц по сле лечения) частота влагалищных выде лений в группе Зитролида® уменьшилась в 1,6 раза, а в группе доксициклина — в 1,1 ра за. Разница между группами составила 1,59 раза в пользу Зитролида® и является статистически значимой (р < 0,01). Антибактериальная терапия, в первую очередь Зитролидом®, курсовой дозой 3 г и в меньшей степени доксициклином в курсовой дозе 2 г приводит к уменьше нию частоты жалоб в 5—10 раз при кон трольном обследовании через 10— 12 дней после реализации терапии. Комплаентность в группе больных, при нимавших Зитролид®, была оценена на 4,57—4,6 баллов, в группе больных, прини мавших доксициклин, — на 4,13—4,3 балла. Есть основания полагать, что более высокая комплаентность в группе больных, полу чавших Зитролид®, обусловлена в первую очередь удобством его применения: кратно стью приема и относительно небольшой продолжительностью курса лечения. После лечения Зитролидом® число но сителей хламидий снизилось на 88%. При

700

использовании доксициклина хламидии исчезали только у 70% больных. По отношению к микоплазмам их эф фект был одинаков и составил около 90%. Таким образом, Зитролид® является удобным в применении и высокоэффек тивным препаратом для лечении уроге нитального хламидиоза и микоплазмоза. Литература 1. Гладько В.В., Масюкова С.А., Померан цев О.Н. Зитролид в терапии урогени тального хламидиоза. В помощь прак тическому врачу. Вестник дерматоло гии и венерологии, 2002; 6: 42—43. 2. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медицинская ли тература, 2004. 3. Новиков Б.Н., Тец В.В. Сравнительное исследование эффективности и пере носимости Зитролида® (азитроми цин) и Доксициклина (Юнидокс Со лютаб) у женщин с урогенитальным хламидиозом, микоплазмозом и уреа плазмозом.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 701


Место доксициклина в лечении урогенитального хламидиоза и воспалительных заболеваний органов малого таза В настоящее время урогенитальный хла мидиоз занимает первое место по распро страненности среди всех бактериальных заболеваний, передающихся половым путем, причем его частота постоянно рас тет. Так, по данным ВОЗ, в 1989 г. в мире зарегистрировано 50 млн случаев уроге нитального хламидиоза, в 1995 г. — 89 млн, в 1999 г. — 92 млн [1, 2]. В США регистрируется примерно 500 000 новых случаев в год [3], однако, по оценке Цент ров по контролю и профилактике заболе ваний (CDC), истинная частота урогени тального хламидиоза составляет 3— 4 млн [3, 4]. Это связано с тем, что у 75— 80% инфицированных женщин и 50% мужчин наблюдается бессимптомное те чение заболевания. В России регистрация урогенитального хламидиоза началась в 1994 г. С тех пор официальные статистические данные сви детельствуют о ежегодном удвоении в стране числа случаев впервые установлен ной хламидийной инфекции [5]. Результа ты опроса специалистов здравоохранения свидетельствуют, что в Пермской области распространенность урогенитального хламидиоза колеблется от 5 до 50%, в Тверской области у практически здоро вых лиц он выявляется в 5,5% случаев, у лиц с жалобами, обратившихся за меди цинской помощью, — в 40% случаев, в СанктПетербурге инфицированность женщин составляет от 12 до 18% [6]. Со гласно официальной статистике, заболе ваемость урогенитальным хламидиозом в России в 2—3 раза выше, чем заболевае мость гонореей [7]. C. trachomatis выявляется у 65% жен щин с симптомами цервицита или урет рита [8], у 57% — страдающих бесплодием

[1] и у 87% — с невынашиванием беремен ности [1]. По данным ВОЗ (1993 г.), 40—50% детей, рожденных матерями с хламидийным цервицитом, имеют клинические призна ки хламидиоза различной локализации (конъюнктивит, пневмония, уретрит, вуль вовагинит, артрит и др.) [1]. У женщин, страдающих урогенитальным хламидио зом, чаще рождаются мертвые дети и де ти с пониженным весом [9]. Следует отметить, что заражение детей может происходить не только при про хождении через родовые пути матери, но и при бытовом контакте, например ис пользовании общих предметов туалета (полотенце, мочалка) [1]. Отсутствие вы раженных клинических симптомов при водит к поздней обращаемости детей за медицинской помощью, что, по мнению некоторых авторов, сопряжено с потенци альной опасностью последующего разви тия у них бесплодия вследствие рубцовых изменений фаллопиевых труб у девочек и орхоэпидидимита — у мальчиков [1]. Предполагают, что C. trachomatis мо жет играть роль в развитии рака шейки матки [10] и повышать восприимчивость к ВИЧинфекции [11]. Кроме того, урогени тальный хламидиоз является одной из ос новных причин еще одной социально зна чимой патологии — воспалительных за болеваний органов малого таза (ВЗОМТ). При отсутствии специфического лечения ВЗОМТ развивается примерно у 40% женщин, страдающих урогенитальным хламидиозом [3]. Точную частоту и распространенность ВЗОМТ определить сложно в связи с час тым отсутствием симптомов и разнообра зием клинической картины, осложня

701

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 702


ющих диагностику. В США ВЗОМТ явля ется причиной 2,5 млн визитов к врачу, 200 000 госпитализаций и 100 000 хирур гических вмешательств в год [12]. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встре чаются с частотой 2,5% в год [13]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60—65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% — госпитализированных [14]. К числу серьезных осложнений ВЗОМТ относятся бесплодие, эктопическая бере менность, преждевременные роды и ин фекция новорожденных. Пациентки с ди агнозом ВЗОМТ в 6 раз чаще, чем в попу ляции, страдают эндометриозом и в 10 раз чаще — хроническим болевым синдромом. Частота внематочной беременности у женщин с ВЗОМТ в 10 раз превышает та ковую у женщин в целом [15]. Бесплодие после одного острого эпизода ВЗОМТ на блюдается примерно в 10% случаев [16]. При каждом последующем эпизоде риск осложнений повышается. Ежегодные эко номические затраты, связанные с ВЗОМТ, составляют в США 4,2 млрд долларов [17]. Таким образом, широкое распростране ние урогенитальной хламидийной инфек ции и ВЗОМТ и их серьезные последствия для здоровья матери и ребенка диктуют необходимость активного выявления и ле чения больных женщин и их половых партнеров. ВЗОМТ имеют полимикробную этиоло гию, в структуре которой преобладают воз будители, передаваемые половым путем, — N. gonorrhoeae (25—50%) и C. trachomatis (25—30%) [18]. У женщин с ВЗОМТ также выделяются анаэробы, грамотрицательные бактерии и стрептококки. Спектр действия антибактериальных препаратов или их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должен включать все вышепере численные возбудители и, прежде всего, N. gonorrhoeae и C. trachomatis. Выявление и лечение гонореи и уроге нитального хламидиоза имеет важное значение и для профилактики ВЗОМТ. Следует отметить, что отрицательные ре

702

зультаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирова ния N. gonorrhoeae и C. trachomatis верх них отделов репродуктивной системы. Поскольку хламидии являются облигат ными внутриклеточными микроорганиз мами, для лечения хламидиоза и ВЗОМТ применяют антибиотики, создающие вы сокие внутриклеточные концентрации. Самыми эффективными из них являются тетрациклины и макролиды. Среди тетрациклинов для терапии ВЗОМТ и урогенитального хламидиоза используют доксициклин. Этот препарат отличается от других представителей данной фармакологической группы рядом благоприятных фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Он обла дает почти абсолютной биодоступностью при приеме внутрь, не изменяющейся под влиянием пищи, имеет длительный период полувыведения, позволяющий поддержи вать терапевтические концентрации в кро ви при однодвукратном приеме в сутки, двойной путь экскреции, обусловлива ющий отсутствие необходимости коррек ции дозы больным с почечной недостаточ ностью. Доксициклин вызывает меньше побочных эффектов, чем тетрациклин, и более безопасен в отношении лекарст венных и пищевых взаимодействий. К достоинствам доксициклина следует также отнести наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения и низкую стоимость лечения. Особым преимуществом обладает рас творимый доксициклин в виде моногидра та (Юнидокс Солютаб). Форма моногид рата переносится гораздо лучше, чем гид рохлорид (не раздражает желудочноки шечный тракт), а возможность растворять таблетку гарантирует удобство приема. В спектр антибактериальной активно сти доксициклина входит большинство воз будителей ВЗОМТ. Особенно следует от метить высокую активность доксицикли на в отношении C. trachomatis, которая была доказана в многочисленных клини ческих исследованиях, систематических обзорах и метаанализах. По результатам

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 703


метаанализа, включавшего 12 рандоми зированных клинических исследований, проведенных в течение 25 лет (с 1975 г. по 2001 г.), бактериологическая эффектив ность 7дневного курса доксициклина в дозе 0,1 г 2 раза в сутки составила 97% [19]. При этом частота нежелательных явлений при применении доксициклина (23%) досто верно не отличалась от таковой при приме нении однократной дозы азитромицина 1 г (25%). У пациентов со смешанной инфекци ей недельный курс терапии доксициклином приводил к успешной эрадикации возбуди телей хламидиоза и гонореи [20]. В настоящее время доксициклин наряду с азитромицином рассматривается в каче стве препарата выбора для лечения уроге нитального хламидиоза у мужчин и небе ременных женщин [21]. В североамери канских и европейских рекомендациях по лечению заболеваний, передающихся по ловым путем, доксициклину также отво дится важное место в терапии ВЗОМТ [22—24]. В частности, в рекомендациях Центров по профилактике и контролю за болеваний (США) к схемам выбора у гос питализированных пациентов с ВЗОМТ относится комбинация доксициклина (100 мг в/в или внутрь каждые 12 ч) с це фалоспоринами II поколения, облада ющими высокой антианаэробной активно стью, — цефотетаном или цефокситином [22]. В клинических исследованиях была показана равная эффективность и безо пасность этих режимов доксициклина между собой и с комбинацией гентамици на и клиндамицина [25]. Поскольку в Рос сии цефотетан и цефокситин не использу ются, их рекомендуют заменять другими препаратами с сильной антианаэробной активностью, в частности ингибитороза щищенными пенициллинами (амоксицил лин/клавуланат) или нитроимидазолами (метронидазол) [21]. Амбулаторным пациентам в качестве схемы первой линии рекомендуется ком бинация доксициклина (100 мг внутрь каждые 12 ч) с внутримышечным цефок ситином или цефалоспорином III поколе ния [22]. В многоцентровом рандомизи

рованном исследовании, включавшем 831 женщину с легкими и среднетяжелы ми формами ВЗОМТ, комбинация одно кратной внутримышечной дозы цефокси тина и 14дневного перорального курса доксициклина не уступала по эффектив ности комбинации внутривенных препа ратов цефокситина и доксициклина как в отношении непосредственных клиниче ских и бактериологических результатов лечения, так и в отношении отдаленных исходов, таких как рецидивы заболева ния, время до наступления беременности, частота хронической боли в малом тазу или эктопической беременности [26]. Таким образом, на сегодняшний день до ксициклин сохраняет ведущие позиции в лечении таких широко распространенных и социально значимых заболеваний, как урогенитальный хламидиоз и ВЗОМТ. Высокая эффективность и хорошая пере носимость перорального доксициклина позволяет лечить большинство больных ВЗОМТ в амбулаторных условиях, приво дя таким образом к улучшению качества жизни пациентов и снижению расходов здравоохранения. Литература 1. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Хламидий ная инфекция в акушерстве и гинеколо гии. РМЖ, 1998; № 5. 2. Donovan B. Sexually transmissible infec tions other than HIV. Lancet 2004; 363: 545—556. 3. Marra F., Marra C.A., Patrick D.M. Cost effectiveness analysis of azithromycin and doxycycline for Chlamydia tra chomatis infection in women: A Canadian perspective. Inf. Dis. Med. Microbiol. 1997; 8: 202—208. 4. Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А. Кон гресс Международного союза по венери ческим заболеваниям и трепонемато зам, 1995. Вестн. дерматологии, 1995; 6: 57—60. 5. Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лече

703

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 704


нии больных мочеполовым хламидио зом. Consiliummedicum, 2004; 6 (7). 6. Васильев М.М. Диагностика и лечение урогенитальной хламидийной инфек ции. 20/06/2004.http://urology.com. u а/modules.php.name=News&file=arti cle&sid=592. 7. Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А., Со ловьев А.М. К проблеме урогенитально го хламидиоза. Заболевания, передаю щиеся половым путем. 1995; 5: 28—33. 8. Kent G.P., Harrison H.R., Dphil M.D., et al. Screening for Chlamydia trachomatis infection in a sexually transmitted disease clinic: comparison of diagnostic tests with clinical and historical risk factors. Sex. Transm. Dis. 1988; 15: 51—56. 9. Rastogi S., Kapur S., Salhan S., Mittal A. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: risk factor for an adverse outcome. Br. J. Biomed. Sci. 1999; 56 (2): 94—98. 10. Smith J.S., Muсoz N., ElufNeto J. Evidence for Chlamydia trachomatis as a Human Papillomavirus Cofactor in the Etiology of Invasive Cervical Cancer in Brazil and the Philippines. The Journal of Infectious Diseases 2002; 185: 324—331. 11. Low N., Cowan F. Genital chlamydial infec tion. Clin Evid. 2002 Dec; 8: 1601—1607. 12. 2001 UpToDate.www.uptodate.com, Vol. 9. 13. Cromwell P.F., Risser W.L., Risser J.M. Prevalence and incidence of pelvic inflam matory disease in incarcerated adolescents. Sex. Transm. Dis. 2002; 29: 391—396. 14. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания внутрен них половых органов женщин. М.: Ме дицина, 1987; 160 с. 15. Buchan H., Vessey M., Goldacre M., Fairweather J. Morbidity following pelvic inflammatory disease. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1993 Jun; 100 (6): 558—562. 16. Westrom L., Eschenbach D. Pelvic infla mmatory disease. In Holmes K., Spar ling P., Mardh P., et al. (Eds.). Sexually transmitted diseases. New York: McGraw Hill. 1999; 783—810.

704

17. Pletcher J. Slap. Pelvic inflammatory dise ase. Pediatrics in Review 1998; 363—367. 18. Гомберг М.А. Современное лечение нео сложненной урогенитальной хлами дийной инфекции. Клиническая микро биология и антимикробная терапия, 2000; 2 (17). 19. ChuenYen Lau, Azhar K. Qureshi. Azith romycin Versus Doxycycline for Genital Chlamydial Infections: A MetaAnalysis of Randomized Clinical Trials. Sexually Transmitted Diseases 2002; 29: 497—502. 20. Lassus A. Comparative studies of azith romycin in skin and softtissue infec tions and sexually transmitted infections by Neisseria and Chlamydia species. J. Antimicrob. Chemother. 1990; 25 (A): 115—121. 21. Никонов А.П., Сехин С.В., Анкирская А.С. Инфекции в акушерстве и гинекологии. В кн.: Практическое руководство по ан тиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2002; 252—256. 22. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, MMWR 2002; 51 (RR6): 48—52. 23. Ketchum P. Canadian STD guidelines 1998 edition. Can. Fam. Physician. 1998 Sep; 44: 1907—1909. 24. Radcliffe K.W. Introduction. European STD guidelines. Int. J. STD. AIDS. 2001 Oct; 12 (3): 2—3. 25. Hemsell D.L., Little B.B., Faro S., Sweet R.L. Comparison of three regimens recom mended by the Centers for Disease Control and Prevention for the treatment of women hospitalized with acute pelvic inflammatory disease. Clin. Infect. Dis. 1994 Oct; 19 (4): 720—727. 26. Ness R.B., Soper D.E., Holley R.L. Ef fectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evalu ation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002 May; 186 (5): 929—937.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 705


Экзо% и эндоцервициты Указатель описаний ЛС Антисептические ЛС ПовидонJйод Вокадин . . . . . . . . . . . . . . . . .942 Йодоксид . . . . . . . . . . . . . . . .963 Хлоргексидин Гексикон . . . . . . . . . . . . . . . . .945 Препараты для местного применения Бензидамин Тантум роза . . . . . . . . . . . . .1028 Бутоконазол Гинофорт . . . . . . . . . . . . . . . .948 Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . . . .977 Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . . . .975 Метронидазол/миконазол Нео#Пенотран . . . . . . . . . . .1001 Натамицин Пимафуцин . . . . . . . . . . . . .1013 Неомицин/полимиксин В/ нистатин Полижинакс . . . . . . . . . . . . .1014 Нистатин/нифурател Макмирор Комплекс . . . . . . .988 Тернидазол/неомицин/ нистатин/преднизолон Тержинан . . . . . . . . . . . . . . .1030 Противомикробные ЛС Амоксициллин/клавулант Панклав . . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Гентамицин Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . . . .1054 Линкомицин Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . . .957 Пефлоксацин Пелокс#400 . . . . . . . . . . . . .1011 Рифампицин Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Цефазолин Цефтазидим Ципрофлоксацин Ципролет . . . . . . . . . . . . . . .1048 Цифран ОД . . . . . . . . . . . . .1049 Ципрофлоксацин/тинидазол Цифран СТ . . . . . . . . . . . . . .1050

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .707 Экзоцервициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .707 Эндоцервициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .707

Экзоцервицит — инфекционновоспалительное за болевание влагалищной части шейки матки. Эндоцервицит — инфекционновоспалительное заболевание слизистой оболочки цервикального ка нала шейки матки. Так как наружные половые органы (вульва), влага лище и шейка матки образуют единую экосистему, эк зо и эндоцервициты редко бывают изолированным состоянием; как правило, они сочетаются с вульвитом и вагинитом.

Классификация В зависимости от этиологического фактора выделяют: n неспецифические экзо и эндоцервициты; n специфические экзо и эндоцервициты (см. подглавы «Генитальный герпес», «Папилломавирусная ин фекция», «Урогенитальный микоплазмоз», «Уроге нитальный хламидиоз»); n атрофические экзо и эндоцервициты (см. главу «Урогенитальные расстройства в климактери ческом периоде»). В зависимости от клинического течения выделяют следующие формы цервицитов: n острую; n хроническую.

Эпидемиология Экзо и эндоцервициты диагностируют у 70% женщин, обращающихся в поликлинические отделения (в ос новном у женщин репродуктивного возраста). Неспе цифические экзо и эндоцервициты встречаются бо лее чем в 70% случаев. Факторы риска развития неспецифических церви цитов: n нейроэндокринные нарушения (дисфункция яич ников, климактерический синдром и др.); n хронические заболевания (эндометрит, сальпинго офорит).

705

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 706


Этиология и патогенез Условнопатогенные микроорганизмы, вызывающие неспецифические экзо и эндоцервициты: n микроаэрофильные бактерии: — Gardnerella vaginalis (вызывает бак териальный вагиноз, если домини рует в микробиоценозе влагалища); n облигатноанаэробные грамположи тельные бактерии: — Clostridium spp.; — Propionibacterium acnes; — Mobiluncus spp.; n облигатноанаэробные грамотрицатель ные бактерии: — Bacteroides spp.; — Prevotella spp.; — Porphyromonas spp.; n факультативноанаэробные грамполо жительные бактерии: — Staphylococcus spp. (S. epidermidis, S. saprophyticus); — Streptococcus spp. (S. viridans, S. agalactiae); — Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium; — Esherichia coli; — Enterobacter spp.; — Klebsiella spp.; — Proteus spp.; — Pseudomonas aerugenosa. Наиболее частыми причинами специ фических экзо и эндоцервицитов яв ляются: n дрожжеподобные грибы рода Candida; n Chlamydia trachomatis; n Ureaplasma urealyticum; n Neisseria gonorrhoeae; n трихомонада; n бледная трепонема; n палочка Коха; n вирус простого герпеса; n вирус папилломы человека. В результате колонизации слизистой обо лочки микроорганизмами возникает вос палительная реакция, характеризующа яся повреждением эпителия. Острые неспецифические экзо и эндоцервициты характеризуются по ражением слизистой оболочки влага лищной части шейки матки и церви

706

кального канала без глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистую ос нову и повреждением верхних слоев эпителия мочевых путей. При хронической форме длительно протекающее воспаление способствует повреждению эпителия парабазальных и базальных слоев и развитию фоновых и предраковых заболеваний шейки матки (см. главу «Онкологические заболева ния»). При этом микроорганизмы утрачи вают свое основное значение, поражение приобретает многофакторный характер: n снижается местный иммунитет; n нарушаются процессы метаплазии эпи телия шейки матки; n повышается риск развития восходящей инфекции — эндометрит/сальпинго офорит. В результате развивается сложная сосу дистомезенхимальная реакция поражен ной ткани.

Клинические признаки и симптомы Основные клинические проявления: n обильные слизистые или гноевидные выделения; n зуд во влагалище; n дискомфорт в области наружных поло вых органов, обусловленный обильны ми выделениями, раздражением на ружных половых органов и влагалища, отечностью и гиперемией тканей. Нередко возможно восходящее инфици рование мочевой системы, что приводит к дизурическим явлениям.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика неспецифического экзо и эндоцервицита не представляет сложно стей и включает: n исключение заболеваний, передающих ся половым путем; n микроскопическое исследование содер жимого влагалища и цервикального ка нала с окраской по Граму:

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 707


— эпителий влагалища представлен клетками поверхностного и проме жуточного слоев, при выраженном воспалительном процессе встреча ются парабазальные клетки; — более 15 лейкоцитов в поле зрения; — возможно выявление мицелия гри ба, трихомонад, нетипичной мик рофлоры без видовой идентифика ции; n бактериологическое исследование со держимого влагалища и цервикального канала; n расширенная кольпоскопия: — отек; — гиперемия; — кровоточивость; — йоднегативные участки с расплыв чатыми границами на экзоцервиксе; — истинные эрозии, дно которых по крыто гноевидными выделениями (редко). Выделение условнопатогенных микро организмов из патологического материа ла или их индикация еще не является до казательством их этиологической роли, так как те же самые микроорганизмы ко лонизируют влагалище в норме. Только учет количественных соотношений от дельных видов микроорганизмов в соста ве микроценоза может характеризовать состояние и степень его нарушения. Диа гностический критерий этиологической значимости определенного микроорга низма — рост его в высоком титре (105— 108 КОЕ/мл).

Дифференциальный диагноз Следует проводить дифференциальную диагностику со следующими заболева ниями: n специфическими цервицитами; n уретритом. Для специфических цервицитов харак терны: n связь начала заболевания с вступлени ем в половые отношения с новым парт нером; n длительное сохранение симптомов без лечения;

слизистогнойные выделения из поло вых путей. При уретрите наблюдаются дизуриче ские явления, выделения из мочеиспу скательного канала. Очень часто в клинической практике экзо и эндоцервициты при проведении онкоцитологических исследований симу лируют картины клеточной атипии.

n

Клинические рекомендации Принципы лечения неспецифических цер вицитов: n точная идентификация возбудителя; n комбинированное использование ЛС для местного и системного примене ния с учетом чувствительности выяв ленных микроорганизмов к основным противомикробным ЛС (в отсутствие возможности идентификации возбу дителя терапия назначается эмпири чески); n устранение факторов, поддержива ющих рецидивирующий характер забо левания (нейроэндокринных, иммунных, гиповитаминоз, обострение хронических экстрагенитальных заболеваний и т.д.); n применение ЛС, нормализующих мик рофлору влагалища.

Экзоцервициты При наличии хронического экзоцервицита, подтвержденного гистологически (биопсия выполняется в первую фазу менструаль ного цикла), показана деструкция патоло гически измененного участка шейки матки (лазерная деструкция, криодеструкция).

Эндоцервициты Антибактериальная терапия Основное место в лечении эндоцервици тов принадлежит антибактериальной те рапии: C Метронидазол/миконазол во влагалище D 1 табл. на ночь, 10 сут или

707

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 708


C Неомицин/полимиксин В/нистатин D во влагалище 1 табл. на ночь, 12 сут или Нистатин/нифурател во влагалище 1 свеча на ночь, 8 сут или Тернидазол/неомицин/нистатин/ преднизолон во влагалище 1 табл. на ночь, 6—10 сут + C Амоксициллин/клавуланат внутрь 375 мг 3 р/сут, 5—7 сут или D Гентамицин в/м 3 мг/кг 1 р/сут, 5—7 сут или Доксициклин внутрь 100 мг 2 р/сут, 5—7 сут или Линкомицин внутрь 500 мг 3 р/сут, 5—7 сут или Офлоксацин внутрь 200 мг 2 р/сут, 5—7 сут или Пефлоксацин внутрь 400 мг 2 р/сут, 5—7 сут или Рифампицин внутрь 300 мг 2 р/сут, 5—7 сут или Рокситромицин внутрь 150 мг 2 р/сут, 7 сут или Ципрофлоксацин внутрь 250 мг 2 р/сут, 7 сут.

В ряде случаев используются антисеп тические средства: Повидонйод во влагалище 200 мг (1 свеча) 2 р/сут, 7 дней или 1 раз перед сном, 14 дней или Хлоргексидин во влагалище 0,016 г (1 свеча) 2 р/сут, 7—10 дней.

Нормализация микрофлоры влагалища После окончания курса антибактериаль ной терапии назначают ЛС, применение которых способствует нормализации ми крофлоры влагалища: C Бифидобактерии бифидум во влагалище D 1 свеча на ночь, 10 сут или Лактобактерии ацидофильные во влагалище 1 свеча на ночь, 10 сут.

Оценка эффективности лечения Критерии клинического излечения экзо и эндоцервицитов:

708

n n

n

исчезновение клинических проявлений; I степень частоты мазка из влагалища и цервикального канала (число лейкоци тов до 2—5 в поле зрения); данные общего осмотра и кольпоскопи ческого исследования (отсутствие при знаков воспалительной реакции, таких как гиперемия, отек ткани, патологиче ски измененного эпителия; характер и количество выделений).

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты противомикроб ных ЛС подробно описаны в I и III раз делах этой книги.

Ошибки и необоснованные назначения Противомикробные средства лечения, применение которых при лечении неспе цифических экзо и эндоцервицитах не рационально: n сульфаниламиды (высокая устойчи вость наиболее часто встречающихся возбудителей, токсичность); n ампициллин (высокий уровень устой чивости E. coli). Нерационально назначение ежедневных спринцеваний.

Прогноз Адекватная антибактериальная терапия, как правило, приводит к быстрому улуч шению самочувствия больных и умень шению выраженности симптомов заболе вания. Обычно симптомы заболевания ку пируются полностью к 3му дню лечения, однако необходимо завершение полного курса терапии. Хронические экзо и эндоцервициты характеризуются длительным, затяж ным течением и трудно поддаются меди каментозному лечению. Цервициты играют важную роль в воз никновении и развитии патологических

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 709


процессов в шейке матки. Часто являются относительным противопоказанием к про ведению биопсий, диагностических вы скабливаний, лазеровапоризации, крио деструкции, диатермоконизации шейки матки. Литература 1. Бычков В.И. Консервативное лечение неспецифического цервицита при фо новых и предраковых процессах шейки слизистой оболочки шейки матки. Акуш. гин., 1989; 4: 55—56.

2. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Диа гностика и лечение экзо и эндоцерви цита. В кн.: Заболевания шейки мат ки, влагалища и вульвы. М.: МЕДпресс, 2000; 201—203. 3. Тихомиров А.Л. Рулид в лечении эндо цервицита. Медицина для всех, 1999; 1: 26—27. 4. Черных С.Л. Клиникомикробиологиче ское обоснование использования препа ратов, корригирующих гормональные нарушения, в комплексном лечении женщин с хроническими цервицита ми: Автореф. дис. … к.м.н. Челябинск, 2000.

709

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 710


Гексикон Инфекционные заболевания женских по ловых органов представляют серьезную медикосоциальную проблему и занима ют одно из первых мест в структуре аку шерскогинекологической заболеваемости и смертности. Своевременная и адекват ная терапия инфекционных заболеваний, развившихся на фоне урогенитальной инфекции, предупреждает инфицирова ние плода и развитие тяжелых осложне ний у матерей и новорожденного. К идеальному препарату для лечения инфекций нижних отделов урогениталь ного тракта предъявляют ряд жестких и трудно сочетаемых требований. Он дол жен обладать широким спектром анти бактериального действия при отсутствии в составе антибиотиков; не влиять на функциональную активность лактоба цилл и не подавлять их биологический цикл; хорошо переноситься пациентами, быть безопасным для матери и плода во всех триместрах беременности. К редким ЛС, отвечающим всем выше указанным требованиям, относится Гек сикон (Нижфарм). Препарат выпускает ся в форме вагинальных суппозиториев, действующим веществом которых явля ется хлоргексидина биглюконат. Хлор гексидина биглюконат — одно из наибо лее активных местных антисептических средств с широким спектром действия, включающим грамположительные и грам отрицательные бактерии. Он активен в отношении основных возбудителей забо леваний, передающихся половым путем: Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vagi nalis, Chlamidia spp., Ureaplasma spp. и Treponema pallidum. Эффективность и безопасность препара та подтверждена в сравнительном клини ческом исследовании, включавшем 104 бе ременных женщины с урогенитальными инфекциями. В результате сочетанного применения Гексикона (по 1 суппозиторию 2 раза в сут

710

ки в течение 5 дней) с эубиотиком (Lac tobacillus acidophilus ВКМ В2020Д на стерильном обрате по 5 мл 2 раза в сутки) существенно менялся микробный пейзаж влагалища и цервикального канала: сни жалась концентрация условнопатоген ных грамположительных и грамотрица тельных бактерий и грибковой флоры, повышался уровень лактобактерий. Оп тимизация pH влагалищной среды сопро вождалась исчезновением субъективной клинической симптоматики. Отмечено до стоверное снижение частоты субкомпен сированных форм почечной недостаточ ности. Комплексная медикаментозная коррек ция приводила к существенному сниже нию частоты тяжелых форм гестоза, нор мализовала течение гестационных про цессов и внутриутробное развитие плода. Достоверно реже развивался поздний гестоз и его осложнения (несвоевремен ное излитие околоплодных вод, хрониче ская фетоплацентарная недостаточность, преждевременное старение плаценты, послеродовые воспалительные заболева ния у матери и новорожденного). Частота рождения недоношенных детей в группе, получавшей Гексикон, состави ла 3,1%, в то время как в контрольной группе — 40%. Клинические проявления внутриутробной инфекции (конъюнкти вит, ринит, омфалит, ранняя желтуха и патологический стул) выявлены у 60% новорожденных нелеченых матерей и только 12,5% новорожденных, матери ко торых получали во время беременности Гексикон. Инфекционновоспалительные ослож нения в раннем послеродовом периоде на блюдались в 9,3% случаев при примене нии Гексикона и в 55% случаев — при от сутствии лечения. Частота вынужденно го применения антибиотикотерапии в послеродовом периоде составила соот ветственно 34,3% и 80%, длительность

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 711


пребывания в послеродовом отделении — 7 и 8,3 суток. Гексикон отлично переносился пациен тами: не выявлено ни одного случая непе реносимости препарата и ни одного побоч ного эффекта у матери и плода. Проведенное исследование доказало вы сокую клиническую эффективность и бе зопасность вагинальных суппозиториев Гексикон в акушерской практике, что поз

воляет рекомендовать его для санации вла галищного биотопа у беременных женщин группы высокого риска. Комплексная тера пия Гексиконом в сочетании с эубиотиком позволяет эффективно предупреждать по слеродовые осложнения, сокращать время пребывания женщин в послеродовом отде лении и таким образом уменьшать эконо мические затраты, связанные с госпитали зацией и антимикробной терапией.

711

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 712


Комбинированный антимикробный препарат Полижинакс при современном течении вульвовагинитов и цервицитов1 Многочисленные социальные и медицин ские факторы привели к росту числа жен щин со сниженной противоинфекционной реактивностью организма. Особую роль в этиологии приобрели оппортунистические инфекции — представители нормальной и условнопатогенной флоры, источник ко торых находится в самом организме. В пер вую очередь речь идет о кандидозных и смешанных вагинитах. Очевидна несостоя тельность представлений о вагинальных инфекциях как о моноинфекциях. Класси ческий постулат «один микроб — одно за болевание» сегодня часто не находит под тверждения в клинической практике. Существенно увеличилась частота сме шанных форм (микстинфекций). Накап ливается все больше данных о роли поли микробных инфекций с различной этио логической значимостью ассоциатов. Многие работы последних лет доказы вают микстприроду неспецифического вагинита, часто сочетающегося с грибко вым поражением влагалища. Смешанные инфекции или инфекции, развившиеся на фоне выраженного дисбаланса состава ми кроценоза влагалища, наблюдаются в 20— 30% случаев клинически выраженных ин фекций влагалища. Неспецифические ва гиниты с высеванием условнопатогенной флоры достигают 10%, а с учетом вульво вагинального кандидоза — 40% и более. Указанные заболевания не только сни жают качество жизни, но и повышают риск осложнений у женщин при беременности, родах, в раннем послеродовом периоде, у плода и новорожденнного, при выполне нии различных манипуляций, вмеша 1 Автор:

712

Серов В.Н., д.м.н., профессор, академик РАМН.

тельств, увеличивают риск заражения ин фекциями, передаваемыми половым путем. В повседневной практике, особенно вда леке от медицинских центров, при клини ке «обычного» неосложненного вагинита бактериологический анализ выделений проводят менее чем у 20% больных. Имеют место сложности этиологической диагнос тики. В этой связи повышенный интерес приобретают комбинированные препара ты, имеющие широкий спектр антибакте риального и противогрибкового действия. Полижинакс в форме вагинальных (ги некологических) капсул — многокомпо нентный препарат с поливалентным те рапевтическим действием, включающим в себя 2 бактерицидных антибиотика — неомицин и полимиксин В, противогриб ковый препарат нистатин, гель диметил полисилоксана. Полижинакс практически не всасыва ется с поверхности слизистой, поэтому его системная токсичность не выражена. В состав Полижинакса входят неомицин (одна капсула Полижинакса содержит 35 000 МЕ), бактерицидный антибиотик аминогликозид широкого спектра дейст вия, комплекс неомицина А, В и С, образу ющихся в результате жизнедеятельности лучистого грибка актиномицета Strep tomyces fradie или родственных микроор ганизмов. Активен в отношении боль шинства грамположительных и грамотри цательных кокков, грамположительных палочек, таких как коринебактерии и Mycobacterium tuberculosis, грамотрица тельных бактерий, в частности Еscherichia сoli, Enterobacter aerogenes, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium. Его достоинство — широкий спектр бактерицидного действия на грамполо

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 713


жительную и грамотрицательную флору. Он легко растворим в воде, эффективен при местном применении, хорошо зарекомен довал себя при лечении гнойных заболева ний кожи, устойчивость к нему развивает ся медленно. Однако препарат не действу ет на грибы, вирусы, анаэробную флору. Полимиксин В (одна капсула Полижи накса содержит 35 000 МЕ в виде сульфа та) — бактерицидный полипептидный антибиотик из группы полимиксинов, высо коактивен в отношении большинства грам отрицательных бактерий, таких как сине гнойная палочка Pseudomonas aeruginosa, легко растворим в воде, при местном при менении практически не всасывается. Ус тойчивость и повышенная чувствитель ность (сыпь, зуд) к полимиксину встречает ся редко. Препарат не действует на аэроб ную кокковую флору, анаэробы, большин ство штаммов Proteus и Neisseria. Потенцирование двух бактерицидных антибиотиков особенно важно для профи лактики назокомиальных инфекций, час то вызываемых в последнее время грамот рицательной флорой. В то же время применение Полижинак са не приводит к уменьшению числа лак тобацилл. Нистатин (одна капсула содержит 100 000 МЕ) — противогрибковый антиби отик полиеновой группы, продуцируемый актиномицетом Streptomyces noersei, со четающий фунгицидное и фунгистатиче ское действие. Активен по отношению к дрожжеподобным грибам Candida albicans, Histoplasma, Coccidioides, Cryptocoques. Гель диметилполисилоксана (одна капсу ла содержит 2 г геля) — активный экципи ент с местным противовоспалительным и гипосенсибилизирующим эффектом на вос паленную слизистую поверхность влагали ща и вульвы, способствует равномерному и глубокому распространению и распределе нию действующих веществ по всей поверх ности и их проникновению в вагинальные складки. Его умеренный противовоспали тельный эффект развивается сразу, до на чала антимикробного действия. Он обладает обволакивающим «закрывающим» меха

низмом, защищая швы на промежности и во влагалище, обеспечивая заживление пер вичным натяжением в 100% случаев. Все это определяет показания для По лижинакса как лечебного средства для местной терапии неспецифических бакте риальных процессов (с присоединением кандидоза или без него) и грибковых, вы званных грибами рода Candida (в т.ч. ослож ненных вторичной инфекцией), вагинитов, вульвовагинитов, цервиковагинитов во вре мя беременности, в послеродовом периоде и у гинекологических больных. Препарат по казан также при невозможности полноцен ного микробиологического обследования. Полижинакс показан как средство пред операционной профилактики перед хи рургическими вмешательствами в области половых органов, до и после диатермокоа гуляции шейки матки, перед внутрима точными диагностическими процедурами, перед родами и абортами, при установке внутриматочных средств, при внутриуре тральных исследованиях у женщин. Полижинакс хорошо зарекомендовал себя у женщин, страдающих нарушения ми углеводного обмена (ожирение, диа бет), склонных к пиодермии. Хорошие результаты получены у ро дильниц с травмами мягких родовых путей при его применении с первых суток после родового периода ежедневно, независимо от исходной вагинальной микрофлоры. Препарат обеспечивает защитный эф фект у родильниц после операции кесарева сечения, сдерживая проникновение ус ловнопатогенных и патогенных микроор ганизмов в матку, обеспечивая профилак тику эндометрита и других осложнений. Высока целесообразность применения Полижинакса у беременных с клиникой вульвовагинита в течение 6—7 дней перед родами, что обеспечивает хорошую сана цию родовых путей, профилактику ин фекционновоспалительных процессов в послеродовом периоде, защиту плода от интранатального инфицирования. Имеется более чем 10летний опыт при менения препарата не только в Европе, но и в Российской Федерации. Наибольший ин

713

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 714


терес и значимость здесь приобретает мультицентровое исследование эффектив ности Полижинакса при неспецифическом и грибковом вагините с рандомизацией групп по возрасту, паритету, гинекологи ческому анамнезу в 10 городах России — Москве, СанктПетербурге, Саратове, РостовенаДону, Челябинске, Иркутске, Самаре, Волгограде, Томске, Хабаровске. Лечение проводилось у 320 больных, полу чавших Полижинакс по 1 капсуле на ночь в течение 12 дней. Контрольная группа из 320 больных получала плацебо. В этом исследовании установлена кли никобактериологическая эффективность Полижинакса при неспецифическом ваги ните 100%, смешанном бактериальном и кандидозном вагините — 92,3% и канди дозном вагините — 87,6%. Уменьшение или исчезновение болевого синдрома, зуда, жжения, выделений, рег ресс воспалительного процесса на слизис тых оболочках вульвы и влагалища отмечен во всех группах пациентов уже через 2— 3 дня применения препарата, а к 9му дню субъективное улучшение отмечено у 96% больных. К этому же времени уменьшалась отечность и гиперемия влагалища. Рецидивы, соответствующие их частоте при применении аналогичных препара тов, возникали в течение месяца у 6—12% пациентов, что зависело в первую очередь от дисбиоза влагалищного биотопа, тесно связанного с дисбактериозом кишечника. Ведь доказано, что кандидоз — патологи ческий процесс, основа которого — избы точный рост Candida первично в желудоч нокишечном тракте. Это так называемый кандидозный дисбиоз. Внекишечный кандидоз — косвенное проявление системных процессов, беру щих свое начало из кишечника — источ ника лимфогематогенного распростране ния вирулентных штаммов Candida. Литература 1. Анкирская А.С., Муравьева В.В. Опыт микробиологической диагностики оп

714

портунистических инфекций влага лища. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2001; 3 (2): 190—194. 2. Белоцерковцева Л.Д. Коррекция микро ценоза влагалища и кишечника на фоне антибиотикотерапии. Сургутский го сударственный университет, зав. ка федрой акушерства и гинекологии ме дицинского факультета, профессор. Вопросы гинекологи, акушерства и пе ринатологии, 2003; 2 (4): 94—96. 3. Бруа М.Л. Место комбинированных ан тибиотиков местного действия в лече нии грибковых и смешанных вагинитов. Качество жизни. Медицина; 3/04: 72—73. 4. Буданов П.В., Баев О.Р. Диагностика и варианты комплексного лечения нару шений микроценоза влагалища. Москов ская медицинская академия им. И.М. Се ченова. Вопросы гинекологии, акушерст ва и перинатологии, 2002; 1 (2): 73—76. 5. Панкратов В.В. Роль комбинации сис темного и местного лечения при три хомониазе. Сургутский государствен ный университет, кафедра акушерст ва и гинекологии (зав. — проф. Л.Д. Бело церковцева). Вопросы гинекологии, аку шерства и перинаталогии, 2003; 2 (2): 85—88. 6. Репина М.А., Сафронова М.М. Лечение и профилактика инфекций нижнего от дела женских половых органов. М.А. Ре пина, д.м.н., проф., М.М. Сафронова. МАПО, кафедра акушерства и гинеко логии № 2, СанктПетербург. Вопросы гинекологии, акушерства и перината логии, 2004; 3 (2): 100—102. 7. Серов В.Н. Лечение неспецифических бактериальных и грибковых кольпитов Полижинаксом. Научный центр аку шерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Вестник российской ассоциации акушеровгинекологов, 2001; 1: 64—67. 8. Шевяков М.А. Диагностика и лечение кандидоза кишечника. Терапевтиче ский архив, 2003; 11: 77—79. 9. Шульпекова Ю.О. Кандидоз кишечника. Русский медицинский журнал, 2002; 1: 23—27.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 715


Тержинан В последнее время наблюдается увели чение частоты инфекций нижнего отдела половых путей, протекающих с участием микроорганизмов, входящих в состав нормальной микрофлоры влагалища, ко торая при определенных условиях приоб ретает патогенные свойства [1]. Условно патогенные микроорганизмы (кишечная палочка, стрептококки, стафилококки и др.) часто становятся причиной экзо и эндо цервицитов. Воспаление экзо и эндоцер викса также может быть обусловлено ин фекционными заболеваниями, передаю щимися половым путем, — хламидиозом, трихомониазом, вирусными заболевани ями и т.д. В настоящее время инфекционные за болевания влагалища достаточно редко вызываются одним возбудителем [1]. До 80% женщин из числа гинекологических больных, обращающихся в женскую кон сультацию с различными видами вульво вагинитов, цервицитов, уретритов, имеют смешанную бактериальногрибковотри хомонадную инфекцию. Известно, что за болевания, вызванные смешанной инфек цией, имеют более длительное течение, протекают клинически тяжелее, часто рецидивируют, и на их фоне нередко воз никают различные осложнения. Кроме того, если моноинфекция поддается лече нию значительно легче, то при смешанной инфекции, особенно при хронизации про цесса, добиться излечения без последу ющих рецидивов значительно труднее. В связи с этим особую значимость имеет поиск эффективных средств лечения ва гинитов смешанной этиологии. Для лечения инфекционных заболева ний влагалища применяются препара ты как системного, так и местного дейст вия. Учитывая то, что наряду с высокой эффективностью препараты системного действия нередко вызывают нежелатель ные побочные реакции, многие клиницис ты отдают предпочтение влагалищному

пути введения препаратов, который не ус тупает по эффективности оральной тера пии. Локальная терапия является более предпочтительной при банальной неспе цифической инфекции или при сочетании ее, например, с грибковой инфекцией или бактериальным вагинозом, особенно если речь идет о локализованных формах ин фекционного процесса: острых вульви тах, вагинитах и цервицитах или обостре ниях хронических процессов влагалища и шейки матки [2]. Преимуществами локальной терапии являются минимальный риск побочных реакций, простота и удобство примене ния, отсутствие противопоказаний (кроме индивидуальной непереносимости препа рата), возможность применения у бере менных и кормящих женщин и женщин с экстрагенитальной патологией. В этой связи большой интерес пред ставляет комбинированный препарат для местного применения Тержинан, разра ботанный лабораторией «БушараРекор дати» (Франция). В состав этого препарата входят: n тернидазол (200 мг) — препарат группы нитроимидазолов, близкий по своим свойствам к метронидазолу. Он облада ет антибактериальным, антипротозой ным, противотрихомонадным действи ями и активен в отношении облигатных анаэробов микрофлоры влагалища; n нистатин (100 000 ЕД) — антибиотик по лиеновой группы, который обладает ан тимикотическим действием на грибы рода Candida; n неомицина сульфат (100 мг) — амино гликозидный антибиотик широкого спе ктра действия, подавляющий грампо ложительные и грамотрицательные ми кроорганизмы; n метасульфобензоат преднизолона (3 мг) — водорастворимый кортикосте роид с местным противовоспалитель ным действием, позволяющий быстро

715

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 716


купировать в острой стадии признаки воспаления (гиперемию, боль, зуд и т.д.); n масло гвоздики и герани — природные противовоспалительные средства. В соответствии с широким антимикроб ным спектром входящих в его состав ком понентов Тержинан может применяться для лечения смешанных и бактериальных вагинитов (кольпитов, цервицитов), вы званных банальной флорой, бактериаль ного вагиноза, вагинального кандидоза, а также трихомониаза, лечение которого должно сочетаться со специфической пе роральной терапией. Эффективность Тержинана была под тверждена в исследованиях на гинеколо гических больных с воспалительными процессами шейки матки и влагалища различной этиологии, в частности грибко вой, трихомонадной и при смешанных ва гинитах, а также при бактериальном ваги нозе [3, 4, 5]. Оценки клинических данных, динамического кольпоскопического иссле дования и результатов микробиологиче ского исследования свидетельствовали о высокой эффективности терапии Тержи наном, которая составила 92,6% и прояв лялась нормализацией степени чистоты влагалищного содержимого, значитель ным снижением рН среды влагалища (4,3—4,7), субъективным и объективным улучшением, исчезновением симптомов цервицита и вагинита [3]. Назначение Тержинана женщинам с кольпитами, эндоцервицитами и вагини тами различной этиологии с III и IV степе нями чистоты влагалища в 83,3% случаев приводило к первичному полному эффек ту [5]. При контрольном исследовании, проведенном через 3 недели после оконча ния 10дневного курса лечения, у всех об следованных сохранялась I и II степень чистоты влагалища. Высокая эффективность Тержинана на блюдалась при лечении бактериальных кольпитов и эрозий шейки матки у женщин при сроке беременности 18—36 недель. Уже через 6 дней лечения у 15 беременных про исходило снижение количества лейкоцитов с 20 до 6 в поле зрения, а к 10му дню лече

716

ния лейкоцитоз нормализовался у всех представителей группы [6]. Применение препарата перед биопсией и коагуляцией патологического очага на шейке матки способствует физиологиче скому течению посткоагуляционного пери ода, что обеспечивает нормальную эпите лизацию шейки матки и уменьшает число осложнений [7]. У пролеченных больных отсутствовали сомнительные в плане на личия цервикальной интраэпителиальной неоплазии данные гистологического ис следования биоптата шейки матки. Ни в одном из 68 случаев не понадобилось про ведение дополнительного противовоспа лительного лечения и повторения биопсии. Наряду с подавлением патогенной мик рофлоры положительным эффектом тера пии Тержинаном является нормализация показателей местного гуморального имму нитета и снижение проницаемости стенок кровеносных сосудов шейки матки [4]. Эффективность Тержинана для лечения кандидозных поражений влагалища была подтверждена во многих исследованиях. Препарат был эффективен у 94—96% включенных в исследование небеременных женщин и у 75—100% беременных [6, 8, 9]. В отличие от бактериальных, микотиче ские поражения требовали, как правило, более длительного лечения (до 20 дней). Однако улучшение состояния большинст во пациенток отметили уже на 3—4й день от начала приема препарата, что выража лось в уменьшении количества выделе ний, а также зуда и жжения в области ге ниталий. Тержинан хорошо переносится. В еди ничных случаях наблюдались местные аллергические реакции, проявлявшиеся в усилении субъективных жалоб, — боль, зуд и жжение в области влагалища и вульвы, покраснение слизистых оболочек и усиление белей [3, 5]. Таким образом, препарат Тержинан от вечает современным требованиям проти вовоспалительной терапии бактериаль ных, грибковых, паразитарных и смешан ных инфекций нижнего отдела половых путей.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 717


При его применении получена высокая терапевтическая эффективность. Тержи нан быстро и эффективно снимает непри ятные ощущения и зуд, достаточно быст ро нормализует состав влагалищной фло ры, не оказывая угнетающего влияния на лактофлору влагалища. Препарат вели колепно переносится, удобен в примене нии, не окрашивает выделения и не пач кает белье. Тержинан обладает широким спектром действия и исключает необхо димость назначения антимикотических средств с целью профилактики кандидоза при лечении воспалений шейки матки и влагалища. Беременность не является противопоказанием к его назначению. Литература 1. Прилепская В.Н. Особенности инфекци онных процессов нижнего отдела поло вых путей. Возможности терапии пре паратами для локального применения. 2. Байрамова Г.Р. Бактериальный ваги ноз. Опыт применения препарата

Тержинан в лечении бактериального вагиноза. 3. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Экзо и эндоцервициты. Возможности терапии. 4. Сенчук А.Я., Михальский Л.А., Рогаче ва В.П. Показатели местного гумораль ного иммунитета до и после лечения воспалительных заболеваний шейки матки и влагалища препаратом Тер жинан. 5. Венцковский Б.М. Использование препа рата Тержинан в акушерстве и гинеко логии. 6. Логутова Л.С., Новикова С.В. Лечение кольпитов и вагинитов различной эти ологии у беременных препаратом Тер жинан. 7. Кocтaвa M.H. Роль воспаления в диагно стике и лечении патологии шейки матки. 8. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Совре менное лечение кандидозного вульвова гинита. 9. Савичева А.М., Захаревич Н.Н., Михни на Е.А. Применение препарата Тержи нан при вагинальном кандидозе.

717

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 718


Эндометриоз шейки матки Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Гозерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995 Медроксипрогестерон Норэтистерон Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Комбинированные ЛС Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Этинилэстрадиол/норгестимат ЛС с антигонадотропным действием Гестринон Даназол Ферментные препараты (системные энзимы) Панкреатин/папаин/бромелаин/ трипсин/химотрипсин/амилаза/ липаза/ рутозид Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . .942

718

Эндометриоз шейки матки (ЭШМ) — патологиче ский процесс, характеризующийся появлением на влагалищной части шейки матки ткани, сходной по строению со слизистой оболочкой матки и подверга ющейся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу.

Эпидемиология Распространенность ЭШМ достигает 24% от всех слу чаев эндометриоза.

Классификация ЭШМ является одной из форм наружного генитально го эндометриоза.

Этиология и патогенез Эндометриоз чаще развивается у женщин с наруше нием гормонального гомеостаза, хроническими воспа лительными процессами в области малого таза, име ющими генетическую предрасположенность. Факторы, способствующие развитию эндометриоза шейки матки: n аборт; n патологические роды, большое число родов; n диагностические манипуляции (РДВ, цервикоско пия, гистероскопия, гистеросальпингография); n введение и удаление ВМС с неоднократным наложе нием пулевок на шейку матки; n физиохирургическое лечение патологии шейки матки (ДЭК, радиоволновая хирургия, криодеструк ция, лазерная вапоризация, пластическая операция по восстановлению целостности шейки матки); n надвлагалищная ампутация матки по поводу миомы матки и аденомиоза (нерадикальное лечение). Эндометриоидные гетеротопии располагаются не только на влагалищной части шейки матки, но неред ко и в дистальном отделе слизистой оболочки церви кального канала.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 719


Клинические признаки и симптомы Один из основных симптомов ЭШМ — кровянистые пред и постменструальные выделения («мазня»). В случае локализации эндометриоид ных гетеротопий только во влагалищной части шейки матки болевой синдром, как правило, отсутствует. Лишь при их про растании в цервикальный канал или при сочетании ЭШМ с эндометриозом другой локализации возникают тянущие боли внизу живота, меняющие свою интенсив ность в течение цикла, диспареуния. В ряде случаев клинические проявле ния отсутствуют.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз ЭШМ устанавливают на основа нии данных: n осмотра шейки матки с помощью зеркал; n кольпоскопии (в предменструальный период); n прицельной биопсии с последующим гистологическом исследованием; n при подозрении на эндометриоз слизис той оболочки цервикального канала би опсии предшествует диагностическое выскабливание эндоцервикса. При осмотре шейки матки с помощью зеркал на влагалищной части шейки мат ки выявляются очаги небольшой величи ны (2—5 мм в диаметре), красноватого цвета, выделяющиеся на бледнорозовой слизистой оболочке шейки матки. В люте иновой фазе цикла, особенно в дни, пред шествующие менструации, очаги эндоме триоза приобретают синебагровую окра ску, размер их немного увеличивается. При локализации в области слизистой оболочки канала шейки матки очаги эндо метриоза иногда имеют вид полипа, могут симулировать картину хронического эн доцервицита. Кольпоскопическая картина ЭШМ ха рактеризуется изменением цвета и объе ма участков эндометриоидной ткани в за висимости от фаз менструального цикла.

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику эндо метриоза шейки матки проводят со сле дующими заболеваниями: n раком шейки матки; n хроническим эндоцервицитом; n телеагиоэктазиями; n кистами желез Набота с геморрагиче ским содержимым.

Клинические рекомендации Лечение зависит от степени распростра ненности процесса. Лечение ЭШМ у па циенток репродуктивного возраста с сохраненным менструальным циклом комбинированное гормональное и опе ративное: наиболее целесообразна коагу ляция очагов эндометриоза с применением СО2лазера. Удаление очага необходи мо производить в раннюю фолликули новую фазу менструального цикла (6— 7й день, до 10го дня цикла). При ЭШМ за 1 месяц до и после 3го ме сяца коагуляции гетеротопий назначают комбинированные пероральные контра цептивы (КПК) или гестагены: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг или 30 мкг/75 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день менстру ального цикла, затем перерыв 7 сут, или 1 р/сут непрерывно, 6—9 мес или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг или 30 мкг/150 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день менстру ального цикла, затем перерыв 7 сут, или 1 р/сут непрерывно, 6—9 мес или Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, затем перерыв 7 сут, или 1 р/сут непрерывно, 6—9 мес или Этинилэстрадиол/норгестимат внутрь 35 мкг/250 мкг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, затем перерыв 7 сут, или 1 р/сут непрерывно, 6—9 мес.

719

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 720


Применение гестагенов предпочтитель нее (однако ввиду более частого развития побочных эффектов при малых формах эндометриоза со скудными клиническими проявлениями назначаются КПК): Дидрогестерон внутрь 10—20 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менстру ального цикла, затем перерыв 7 сут, или 1 р/сут непрерывно, 6—9 мес или Левоноргестрел, внутриматочная сис тема1, ввести в полость матки на 4—6й день менструального цикла, однократно или Медроксипрогестерон в/м 150 мг 1 раз в 2—3 мес, 6—9 мес или Норэтистерон внутрь 5—10 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, затем перерыв 7 сут, или 1 р/сут непрерывно, 6—9 мес или Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут с 16го по 25й день менструального цикла, 6—9 мес.

Схема терапии зависит от распростра ненности процесса и выраженности кли нических симптомов. Агонисты ГнРГ или ЛС с антигонадо тропным действием показаны при рас пространенном ЭШМ или при его соче тании с внутренним эндометриозом: Бусерелин, спрей, 150 мг в каждую нозд рю 3 р/сут со 2го дня менструаль ного цикла непрерывно, 4—6 мес или Гестринон внутрь 2,5 мг 2 р/нед со 2го дня менструального цикла непрерывно, 6—9 мес или Гозерелин п/к в переднюю брюшную стенку 3,6 мг 1 раз в 28 сут со 2го дня менструального цикла, 3—6 мес или Даназол внутрь 200 мг 2—32 р/сут со 2го дня менструального цикла непрерывно, 3—6 мес или


система — Тобразный стер жень с контейнером, содержащим 52 мг лево норгестрела; корпус контейнера с гормоном покрыт полидиметилсилоксановой мембра ной, которая регулирует выделение левонор гестрела в полость матки, поддерживая его на уровне 20 мкг/сут. (Примеч. ред.) 2 Прием даназола начинают с 400 мг/сут.

720

Лейпрорелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут со2го дня менструального цикла, 3—6 мес или Трипторелин в/м 3,75 мг 1 раз в 28 сут со 2го дня менструального цикла, 3—6 мес.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: n отсутствие клинических проявлений заболевания; n отсутствие эндометриоидных гетерото пий по данным кольпоскопии.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты КПК, гестагенов, агонистов ГнРГ и ЛС с антигонадотроп ным действием подробно описаны в I разделе этой книги в соответствующих главах.

Ошибки и необоснованные назначения Применение трехфазных ОК. Коагуляция ЭШМ при II—III степени распространенного внутреннего эндомет риоза.

Прогноз Рецидивы заболевания после адекватного удаления эндометриоидного очага встре чаются крайне редко. Установлено, что гормональное лечение, назначаемое непосредственно после прове дения оперативного вмешательства, зна чительно улучшает результаты лечения и снижает частоту возникновения рециди вов заболевания. Клиническое выздоровление насту пает в 8 раз чаще в случае проведения гормонотерапии непосредственно по сле оперативного удаления очагов эн дометриоза.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 721


Литература 1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометри озы. М., 1998. 2. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндо метриоза. М., 1990. 3. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Гени тальный эндометриоз. М., 1985. 4. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клиниче ские лекции. М., 2003. 5. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. М., 2003. 6. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндо метриоз: клинические и терапевти ческие аспекты. М., 1996.

7. Anderbert A. Endometriosis a discussion document. Human Reproduction 1992; 7: 432—435. 8. Edwards R., еt al. Эндометриоз. Между народный конгресс по эндометриозу. М., 1996; 76—83. 9. Thomas E. Endometriosis 1995. Confu sion or sense. Int. J. Obstet. Gynecol. 1995; 48: 149—153. 10. Thomas E. К проблеме бессимптомно протекающего эндометриоза. В кн.: Аналоги ГНРГ в репродуктивной меди цине. М., 1997; 113—124.

721

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 722


Применение Люкрина депо при эндометриозе, миоме матки и других заболеваниях1 Сегодня наиболее эффективными и хоро шо изученными препаратами для лечения эндометриоза и миомы матки считаются агонисты ГнРГ, к группе которых относит ся лейпрорелина ацетат в форме суспен зии для парентерального применения (Лю крин депо, Abbott), обеспечивающий стой кий терапевтический эффект при подкож ном или внутримышечном введении 1 раз в месяц (4 недели). В сравнительных клинических исследо ваниях у больных эндометриозом и миомой матки показана равная или более высокая эффективность лейпрорелина по сравне нию с препаратами других групп, а также его лучшая переносимость [1], а по резуль татам метаанализа показана большая бе зопасность лейпрорелина ацетата по срав нению с даназолом у женщин с эндометри озом [2]. Снижение минеральной плотности костной ткани при длительном примене нии лейпрорелина удается успешно корри гировать применением других препаратов, например тиболона [3], и применением пре парата интермиттирующими курсами [4]. В открытом исследовании показано, что такое применение лейпрорелина позво ляет длительно успешно контролировать симптомы лейомиомы матки и может стать альтернативой хирургическому вмешательству [4]. Применение лейпрорелина в предопера ционном периоде способствует остановке кровотечения и коррекции анемии, умень шению интраоперационной кровопотери, уменьшению размеров опухоли (по ре зультатам Кокрановского метаанализа терапия лейпрорелином в течение 3 меся цев ведет к уменьшению объема миомы на 40—60%) и облегчению (при необходимо сти) выполнения вагинальной гистероэк 1 Автор:

722

Ушкалова Е.А., д.м.н.

томии, а также облегчению проведения лапароскопических методов исследования и улучшению их результатов [5]. У женщин с эндометриозом лейпроре лин подавляет рост эндометриоидных имплантатов, позволяя выполнять щадя щие хирургические вмешательства и со хранять детородную функцию. Он эф фективно уменьшает боль примерно у 75—92% больных [6] и может быть реко мендован для эмпирического применения при хронической боли в малом тазу у жен щин с подозрением на эндометриоз [7]. При эндометриозе лейпрорелин приме няют для предоперационной подготовки, в т.ч. и к лапароскопическому лечению. У женщин, перенесших нерадикальное хирургическое вмешательство, его ис пользуют после операции для профилак тики рецидива [8]. Лейпрорелин является эффективным вспомогательным средством для индук ции овуляции у женщин, страдающих бесплодием [9]. Имеющиеся в настоящее время сведения позволяют предположить его благоприятное влияние на бесплодие, обусловленное эндометриозом [1]. Результаты продолжающихся исследо ваний могут расширить применение лей прорелина при других заболеваниях. Так, показан благоприятный эффект препарата у женщин с дисфункциональными маточ ными кровотечениями, синдромом полики стозных яичников, предменструальным синдромом, гирсутизмом, метастатиче ским раком молочной железы, раком эн дометрия и яичников [9]. Литература 1. Lessey B.A. Medical management of en dometriosis and infertility. Fertil Sterilt 2000; 73: 1089 —1096.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 723


2. Sagsveen M., Farmer J.E., Prentice A., Breeze A. Gonadotrophinreleasing hor mone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001297. 3. Palomba S., Affinito P., Di Carlo C., Bifulco G., Nappi C. Longterm adminis tration of tibolone plus gonadotropin releasing hormone agonist for the treat ment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass, and lipid profiles. Fertil. Steril. 1999; 72: 889—895. 4. Scialli A.R., Levi A.J. Intermittent leupro lide acetate for the nonsurgical manage ment of women with leiomyomata uteri. Fertil. Steril. 2000; 74: 540—546. 5. Lethaby A., Vollenhoeven B., Sowter M. Preoperative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for

uterine fibroids. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; 2: CD000547. 6. Kiesel L., Bertges K., von Holst T.R., Runnebaum B. Treatment of endometrio sis. Archives of Gynecology and Obstetrics 1989; 245 (1—4): 937—940. 7. Ling F.W. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endo metriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet. Gynecol. 1999 Jan; 93 (1): 51—58. 8. Кира Е.Ф., Ермолинский И.И., Мель ко А.И. Эндометриоидная болезнь. Со временные принципы лечения. Гинеко логическая эндокринология, 2004; 6 (5). 9. Plosker G.L., Brogden R.N. Leuprorelin. A review of its pharmacology and thera peutic use in prostatic cancer, endometrio sis and other sex hormonerelated disor ders. Drugs 1994 Dec; 48 (6): 930—967.

723

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 724


Воспалительные заболевания органов малого таза Указатель описаний ЛС Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . .1015 Гентамицин Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . .1054 Клиндамицин Клиндацин . . . . . . . . . . . . .975 Левофлоксацин Таваник . . . . . . . . . . . . . . .1026 Элефлокс . . . . . . . . . . . . .1051 Метронидазол Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . .957 Цефотаксим Цефтриаксон Ципрофлоксацин Ципролет . . . . . . . . . . . . .1048 Цифран ОД . . . . . . . . . . . .1049 Ципрофлоксацин/тинидазол Цифран СТ . . . . . . . . . . . .1050

Под термином «воспалительные заболевания органов малого таза» (ВЗОМТ) объединяется весь спектр вос палительных процессов в области верхних отделов ре продуктивного тракта у женщин как в виде отдельных нозологических форм, так и в любой возможной ком бинации.

Эпидемиология До 11% женщин репродуктивного возраста лечатся от ВЗОМТ, но истинная распространенность заболева ния остается неизвестной, т.к. подавляющее большин ство диагнозов ставится на основании клинических критериев, обладающих низкой чувствительностью и специфичностью.

Классификация К ВЗОМТ традиционно относят: n эндометрит; n сальпингит; n тубоовариальный абсцесс; n пельвиоперитонит. Некоторыми экспертами в качестве отдельных нозо логических форм выделяются также параметрит и оофорит.

Этиология и патогенез Характерна полимикробная этиология воспалительных заболеваний органов малого таза с преобладанием воз будителей, передаваемых половым путем: Neisseria gonorrhoeae (25—50%), Chlamydia trachomatis (25—30%). Это могут быть и микроорганизмы, являющиеся ча стью нормальной влагалищной микрофлоры: аэроб но/анаэробные ассоциации микроорганизмов (25— 60%) — Gardnerella vaginalis, Bacteroides, Peptostrep tococcus, Mobiluncus, Streptococcus, Enterobacteria ceae и т. д. Инфицирование происходит восходящим путем. Ис точником являются влагалище и шейка матки. Некоторые специалисты считают, что возбудителя ми ВЗОМТ могут быть Mycoplasma hominis и Ureap

724

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 725


lasma urealyticum. Однако в рассматрива емой ситуации эти микроорганизмы ско рее комменсалы, чем патогены, а если и играют какуюто роль в развитии воспа лительных заболеваний органов малого таза, то достаточно редко. Факторы риска развития ВЗОМТ: n молодые незамужние женщины (≤ 20 лет); n низкий социальноэкономический ста тус, ЗППП в анамнезе; n частая смена половых партнеров (или новый половой партнер в последние 3 месяца); n внутриматочные манипуляции (преры вание беременности, введение ВМС, ги стеросальпингография, ЭКО, полипы эндометрия и т.п.); n бактериальный вагиноз.

Клинические признаки и симптомы При ВЗОМТ возможны следующие кли нические проявления: n болезненность при пальпации в нижних отделах живота; n болезненность в области придатков яичников; n болезненные тракции шейки матки; n диспареуния; n патологические выделения из шейки матки или влагалища; n гипертермия (≥ 38о С). Необходимо помнить о том, что ВЗОМТ могут протекать абсолютно бессимптом но, поэтому во многих случаях заболева ние остается нераспознанным.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования В связи с очень широким диапазоном симп томов и признаков клиническая диагности ка ВЗОМТ у женщин представляет значи тельные трудности. Лабораторные и инст рументальные методы диагностики носят определяющий характер, но часто по тем или иным причинам недоступны. Выделя ют минимальные, дополнительные и опре деляющие критерии диагностики ВЗОМТ.

Минимальные критерии диагностики ВЗОМТ: n болезненность при пальпации в нижних отделах живота; n болезненность в области придатков; n болезненные тракции шейки матки. При наличии указанных признаков и в от сутствие какойлибо другой причины забо левания эмпирическое лечение ВЗОМТ должно проводиться у всех сексуально ак тивных женщин репродуктивного возрас та. В данном случае оправдана гипердиаг ностика, поскольку неправильно постав ленный диагноз и недостаточная терапия могут привести к серьезным последствиям. Для повышения специфичности диа гностики могут использоваться дополни тельные критерии: n температура тела ≥ 38о С; n лейкоцитоз > 10 000 в мм3; n повышение СОЭ и Среактивного белка; n патологические выделения из шейки матки или влагалища; n лабораторное подтверждение церви кальной инфекции (N. gonorrhoeae, C. trachomatis). Определяющие критерии доказывают наличие ВЗОМТ: n гистологическое обнаружение эндомет рита при биопсии эндометрия; n сонографическое и бимануальное под тверждение воспалительных тубоова риальных образований; n лапароскопическая картина ВЗОМТ. Однако необходимо помнить о том, что не существует ни одного лабораторного или инструментального метода исследова ния, который мог бы исключить наличие ВЗОМТ. Так, например, при использова нии лапароскопии (золотой стандарт диа гностики ВЗОМТ) невозможно установить наличие эндометрита, а при биопсии эндо метрия — сальпингита. Поэтому залогом успешной диагностики ВЗОМТ должно быть комплексное обследование пациента.

Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз ВЗОМТ проводят с: n внематочной беременностью;

725

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 726


n n n n

острым аппендицитом; эндометриозом; перекрутом кисты яичника; функциональными тазовыми болями (неясного генеза).

Клинические рекомендации Схемы лечения ВЗОМТ должны эмпири чески обеспечивать элиминацию широко го спектра возможных возбудителей, включая N. gonorrhoeae, C. trachomatis, энтеробактерии, грамположительные кок ки, неспорообразующие облигатные ана эробы и т.д. Применяются схемы для парентераль ного (госпитальный этап) и перорального лечения (амбулаторный этап). Госпитализация показана в следу ющих случаях: n тяжелое состояние, тошнота, рвота, тем пература тела ≥ 38o С; n наличие тубоовариального абсцесса; n неэффективность или невозможность амбулаторного лечения; n беременность; n наличие иммунодефицита (ВИЧин фекция, иммуносупрессивная терапия и т.д.); n невозможность исключения острой хи рургической патологии (внематочная беременность, аппендицит и т.д.).

Лечение в стационарных условиях ЛС выбора: Амоксициллин/клавуланат в/в 1000 мг/200 мг 3—4 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улуч шения внутрь 500 мг/125 мг 3 р/сут или 1000 мг/200 мг 2 р/сут, до 14 сут +

+ Гентамицин в/в или в/м 5—6 мг/кг 1 р/сут, 14 сут.

Парентеральное лечение может быть прекращено через 24—48 ч после клини ческого улучшения (температура тела < 37,5o С, уровень лейкоцитов в крови < 10 000 мм3), но пероральная терапия до ксициклином, клиндамицином или защи щенными пенициллинами должна быть продолжена до 14 дней. При наличии тубоовариального абсцес са предпочтение отдается защищенным пенициллинам или линкозамидам, т.к. они обеспечивают элиминацию более широ кого спектра возбудителей, включая ана эробы. Альтернативные ЛС: Левофлоксацин в/в 500 мг 1 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 1 р/сут, до 14 сут или Офлоксацин в/в 400 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 400 мг 2 р/сут, до 14 сут + Метронидазол в/в 500 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 2 р/сут, до 14 сут.

При замене офлоксацина или лево флоксацина на ципрофлоксацин к про водимому лечению необходимо добав лять доксициклин, т.к. ципрофлоксацин малоэффективен в отношении C. tra chomatis: Ципрофлоксацин в/в 200 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клиничес кого улучшения внутрь 200 мг 2 р/сут, до 14 сут +

Доксициклин в/в 100 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 100 мг 2 р/сут, до 14 сут или

Доксициклин в/в 100 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 100 мг 2 р/сут, до 14 сут +

Клиндамицин в/в 900 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 300 мг 4 р/сут, до 14 сут +

726

Метронидазол в/в 500 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 2 р/сут, до 14 сут или

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 727


Цефотаксим в/в 2 г 3 р/сут, 14 сут или Цефтриаксон в/в 2 г 1 р/сут, 14 сут + Доксициклин в/в 100 мг 2 р/сут, затем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 100 мг 2 р/сут, до 14 сут + Метронидазол в/в 500 мг 3 р/сут, за тем через 24—48 ч после клинического улучшения внутрь 500 мг 2 р/сут, до 14 сут.

Оптимальный выбор цефалоспорина для этого режима не определен, но в лю бом случае предпочтительно использо вание ЛС III поколения (цефтриаксон, цефотаксим). За рубежом широкое рас пространение получили цефалоспорины II поколения с улучшенной антианаэроб ной активностью — цефотетан и цефок ситин. Однако в России эти средства не применяются, к тому же по антианаэроб ной активности они уступают защищен ным пенициллинам и нитроимидазолам.

чала терапии требуются уточнение диа гноза (возможна необходимость хирурги ческого вмешательства) и переход на па рентеральное лечение. Половые партнеры пациенток с ВЗОМТ (бывшие в контакте в течение 60 дней до появления симптомов) нуждаются в об следовании и, при необходимости, лече нии изза высокой вероятности выявле ния у них уретрита гонококковой или хламидийной этиологии.

Оценка эффективности лечения n

n

Купирование клинических симптомов заболевания. Нормализация лабораторных показа телей.

Осложнения и побочные эффекты лечения См. соответствующие главы I раз дела.

Лечение в амбулаторных условиях ЛС выбора: Левофлоксацин внутрь 500 мг 1 р/сут, 14 сут или Офлоксацин пролонгированного дейст вия 800 мг 1 р/сут или Офлоксацин внутрь 400 мг 2 р/сут, 14 сут +


n

Метронидазол внутрь 500 мг 2 р/сут, 14 сут или Цефотаксим в/м 500 мг, однократно или Цефтриаксон в/м 250 мг, однократно

n

Несвоевременная диагностика заболе вания. Нерациональная антибиотикотерапия. Продолжение малоэффективной кон сервативной терапии при наличии пока заний к оперативному вмешательству.

Прогноз

+ Доксициклин внутрь 100 мг 2 р/сут, 14 сут.

Альтернативные ЛС: Амоксициллин/клавуланат внутрь 500 мг/125 мг 3 р/сут или 1000 мг/200 мг 2 р/сут, 14 сут

При рациональных подходах к диагнос тике и лечению пациенток прогноз доста точно благоприятен. Литература

+ Доксициклин внутрь 100 мг 2 р/сут, 14 сут.

В случае отсутствия признаков клини ческого улучшения в течение 72 ч от на

1. Практическое руководство по анти инфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусо ва, С.Н. Козлова. М., 2002.

727

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 728


2. Рациональная антимикробная фар макотерапия: Руководство для прак тикующих врачей. Под ред. В.П. Яков лева, С.В. Яковлева. М.: Литтерра, 2003.

728

3. European STD Guidelines. Int. J. STD & AIDS. 2001; 12: 3. 4. Sexually Transmitted Diseases. Treat ment Guidelines. CDC MMWR. 2002; 51: RR6.

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 729


Пролонгированные формы фторхинолонов — новые перспективы в профилактике и лечении гинекологических инфекций Ранбакси — крупная международная фармацевтическая компания с центром производства в Индии (имеются также заводы в США, Франции, Ирландии, Ки тае), специализирующаяся на производ стве высококачественных лекарств и суб станций уже хорошо известных и зареко мендовавших себя препаратов. Ранбакси занимает второе место в мире (включая крупнейшие мультинациональ ные фармацевтические корпорации) по выпуску фторхинолоновых антибиотиков и разделяет ведущее место на рынке этих антибиотиков в России. Последняя новинка Ранбакси на рынке России — это фторхинолоновые антиби отики пролонгированного действия (соб ственная патентованная разработка): пролонгированный ципрофлоксацин (Ци фран ОД) и пролонгированный офлокса цин (Заноцин ОД), которые уже доступ ны для российского здравоохранения. Права на выпуск пролонгированного ципрофлоксацина для фармацевтическо го рынка США были приобретены у Ран бакси известным концерном Байер. Цифран ОД — это таблетки ципро флоксацина пролонгированного высвобож дения, имеющие сложную матричную структуру и позволяющие поддерживать высокие концентрации препарата в тече нии 24 ч после приема. В Цифране ОД ис пользуются три типа субстанций ципро флоксацина с разной фармакокинетикой, упакованные в два специальных слоя — наружный и внутренний. Используется не только хорошо изве стный фармакологам ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат (+Н2О), который входит в наружный слой препарата, а также ципрофлоксацина гидрохлорид

секвигидрат (+1,5 Н2О), который несколь ко замедляет высвобождение. Внутреннее ядро таблетки (65% всей массы) содержит ципрофлоксацина бета ин (нет гидрохлоридного радикала НCl), отличающийся медленной фармакокине тикой. Препарат имеет оригинальную систему высвобождения эрозивноматричного ти па. Таблетка разработана таким образом, что ее структура позволяет максимально долго удерживаться в желудке и в верх них отделах тонкого кишечника, где и происходит основное всасывание препа рата. Разработчикам ципрофлоксацина про лонгированного высвобождения удалось увеличить период полувыведения препа рата в 3,85 раза (с 3,5 до 13,5 ч), пиковая концентрация ципрофлоксацина увели чилась на 40% (для 500 мг) и на 51% (для 1000 мг) по сравнению с обычной лекарст венной формой. При проведении сравнительных кон тролируемых рандомизированных кли нических испытаний ципрофлоксацина пролонгированного действия и обычного ципрофлоксацина было показано, что пролонгированный препарат показал луч шую клиническую эффективность (на 3— 4%) при лечении осложненных и нео сложненных урогенитальных инфекций (1326 пациентов, 2002—2003 гг.). При проведении этих испытаний фак тор выполняемости пациентом назначе ний врача (комплаенс) был нивелирован, т.е. пациенты с ошибками и пропусками приема препарата исключались из стати стики. В реальной клинической практике бо лее высокй комплаенс пролонгированного

729

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 730


ципрофлоксацина может еще больше повысить клиническую эффективность (до 10%) по сравнению с традиционной ле карственной формой. Ципрофлоксацин в таблетках — наибо лее популярный пероральный антибио тик в России. Появление принципиально новой лекарственной формы препарата позволяет оптимизировать терапию и поднять ее эффективность. Препарат поз воляет проводить надежную антибиоти копрофилактику перед оперативными вмешательствами приемом всего одной таблетки. Цифран ОД 1000 мг является в настоя щее время самым мощным в мире перо ральным «грамотрицательным» антибио тиком, который с успехом применяется и в стационаре. Цифран ОД выпускается в виде табле ток пролонгированного действия, по 500 мг и 1000 мг, которые с успехом заменяют таблетки обычного ципрофлоксацина для двукратного приема по 250 мг и 500 мг со ответственно. Таблетки Цифрана ОД 500 мг показаны для терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (острый цистит). При инфекциях более тяжелого течения или с целью антибиотикопрофилактики перед внутриматочными манипуляциями или перед операциями на органах малого таза следует применять Цифран ОД 1000 мг. Цифран ОД прошел широкую апроба цию и клинические испытания во многих авторитетных клиниках России [1, 2], где показал себя высокоэффективным препа ратом, очень удобным для применения как в амбулаторной, так и в госпитальной практике. Цифран ОД особенно интересен ввиду поддержания терапевтических концент раций в организме в течение 24 ч после приема, что позволяет в ряде случаев на значать препарат вечером накануне опе ративного вмешательства. Цифран ОД был успешно испытан как средство для антибиотикопрофилактики и превентивной терапии во многих авто

730

ритетных гинекологических клиниках России. Наиболее рекомендуемая схема приме нения — это одна таблетка Цифрана ОД 1000 мг за 2—4 ч до вмешательства, с воз можным последующим назначением во второй и третий день. Причем не отмечено ни одного случая развития инфекционных осложнений во всех проведенных иссле дованиях [1, 2]. Заноцин ОД — это таблетки офлок сацина пролонгированного действия, по строению похожие на пролонгированный ципрофлоксацин. Здесь также есть двух слойная матричная система пролонгиро ванного высвобождения, но применяются два типа активной субстанции. Задача разработчиков в этом случае бы ла несколько проще. Период полувыведе ния офлоксацина 7,5 ч, и растянуть его до однократного приема в сутки легче, чем в случае с ципрофлоксацином. Авторам оф локсацина пролонгированного высвобож дения удалось увеличить период полувы ведения препарата в 2,27 раза (до 17 ч), пиковая концентрация офлоксацина уве личилась на 20% по сравнению с обычной лекарственной формой. Особенность офлоксацина — это более выраженная активность против атипич ных и проблемных микроорганизмов, та ких как хламидии, микоплазмы, микобак терии. Поэтому Заноцин ОД чаще применяется для терапии инфекций мочеполового тракта; заболеваний, передаваемых поло вым путем; воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ); простати тов любой этиологии и имеет большой ин терес для гинекологов. Благодаря высокой дозе офлоксацина (800 мг), содержащейся в одной таблетке, его концентрация в моче и в мочеполовых органах достигает таких величин, что поз воляет подавлять даже резистентные штаммы патогенов. Изза хорошей переносимости и отсут ствия собственного метаболизма в печени офлоксацин рекомендуется ВОЗ в качест ве наиболее предпочитаемого фторхино

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 731


лона для комплексного лечения резис тентных форм туберкулеза. Длительность курсов такой терапии может достигать 18 месяцев, поэтому требования к безо пасности для применяемого антибиотика очень высоки. Заноцин ОД полностью со ответствует этим требованиям. Заноцин ОД отличает высокая эконо мичность, которая превосходит наибо лее известные препараты офлоксацина в России. Заноцин ОД выпускается в виде табле ток пролонгированного действия по 400 мг и 800 мг, которые с успехом заменяют таб летки обычного офлоксацина для дву кратного приема по 200 мг и 400 мг. Офлоксацин входит в стандарты Рос сийской Федерации и в рекомендации ВОЗ для лечения гонореи, хламидиоза, урогенитальных заболеваний, ассоцииро ванных с генитальными микоплазмами; простатита, ВЗОМТ [3, 4]. У молекулы хо рошо документирована клиническая эф фективность по широкому ряду показа ний и безопасность. Таблетки Заноцина ОД 400 мг чаще при меняются для терапии инфекций мочевы водящих путей и ВЗОМТ у женщин с не большой массой тела (40—50 кг). Для лечения ВЗОМТ у женщин с нор мальной массой тела и урогенитальных инфекций у их партнеров следует приме нять таблетки Заноцин ОД 800 мг. Заноцин ОД лучше проникает в пред стательную железу по сравнению с ци профлоксацином и норфлоксацином, по этому лучше подходит для лечения поло вых партнеров пациенток с ВЗОМТ. При лечении простатита любой этиоло гии и инфекций, вызванных проблемными патогенами (хламидии, генитальные ми коплазмы, микобактерии туберкулеза, пневмококки), также рекомендуются таб летки Заноцин ОД 800 мг. Заноцин ОД является препаратом пер вого выбора для терапии ВЗОМТ в амбу латорных условиях, а также для лечения или профилактики урогенитальных ин фекций у половых партнеров. Здесь часто прием пролонгированного офлоксацина

комбинируется с назначением таблеток тинидазола или метронидазола. Эти препараты расширяют спектр дейст вия Заноцина ОД на простейшие (трихомо нада) и на анаэробы (включая гарднереллу). С целью повышения удобства приема для пациенток — только один раз в день — более рационально сочетание За ноцина ОД с тинидазолом, поскольку в от личие от метронидазола он может приме няться тоже один раз в сутки. Другим важным показанием для назна чения Заноцина ОД является лечение урогенитального хламидиоза и микоплаз мозов, особенно после неудачи предшест вующей терапии макролидами или докси циклином. Дело в том, что у этих обеих групп анти биотиков много общего. Это бактериоста тики с похожим механизмом действия — подавление синтеза белка на рибосомах бактерии. Только макролиды делают это на уровне 50субъединицы, а тетрациклины — на уровне 30субъединицы рибосомы. Поэто му при неудаче терапии какимлибо из этих антибиотиков более надежно назна чить изза возможной перекрестной рези стентности между ними препарат офлок сацин из группы фторхинолонов с прин ципиально другим механизмом действия. Фармакокинетика ОДформ фторхино лонов оптимизирована для кислого рН в полости желудка. Поэтому лучшие пико вые концентрации ОДпрепараты показы вают при приеме во время или после еды, в отличие от обычных фторхинолонов, где лучше фармакокинетика натощак. Также не рекомендуется делить или разламывать ОДтаблетки. Есть меньшие дозировки для этих целей. Заноцин ОД успешно испытывался в ве дущих клиниках России для лечения уро генитальных инфекций [5, 6]. Было показано, что лечение ВЗОМТ комбинацией Заноцина ОД и тинидазола имело лучшие показатели по микробиоло гической эффективности по сравнению с комбинацией коамоксиклава и доксицик лина (или макролида). При этом удобство

731

03Glava_55_649-732.qxd

22.09.2005

18:22

Page 732


приема один раз в день было гораздо вы ше, чем 2—3кратное применение по следней комбинации [5]. Комбинация Заноцина ОД с тинидазо лом имеет высокую активность против простейших (трихомонада) в отличие от комбинации коамоксиклава с внутри клеточными антибиотиками (доксицик лин или макролиды), где подобная актив ность отсутствует. В этом заключается большая пригод ность комбинации Заноцина ОД и тинида зола для эмпирической терапии урогени тальных инфекций в гинекологии. При сравнении результатов терапии ВЗОМТ комбинацией Заноцина ОД и тини дазола однократно в сутки и стандартной терапии обычным офлоксацином с метро нидазолом два раза в день было показано, что у пациенток, применявших первую комбинацию, была более быстрая клини ческая динамика и лучшая клиническая эффективность (95% vs 90%). Причем 10дневый курс Заноцина ОД имел лучшие показатели по сравнению со стандартным 14дневным курсом обычного офлоксаци на, не говоря о большем удобстве одно кратного приема над двукратным [6]. Однократный прием Заноцина ОД очень удобен для пациентов, дополнительное удобство составляет упаковка, рассчитан ная на полный курс терапии — 10 дней.

* Пунктирной линией выделена ОДформа ципрофлоксацина [7].

732

Литература 1. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Буда нов П.В. Профилактика и превентив ная терапия инфекционных осложне ний внутриматочной хирургии. Во просы гинекологии, акушерства и пе ринатологии, 2003; 2 (4). 2. Буянова С.Н., Щукина Н.А., Мгелиаш вили М.В. Клинический опыт примене ния Цифрана ОД для профилактики инфекционных осложнений в опера тивной гинекологии. Российский вест ник акушерагинеколога, 2004; № 5. 3. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональ ная антимикробная фармакотерапия. М., 2003; 2: 306 с. 4. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Воспа лительные заболевания органов малого таза. Трудный пациент, 2003; 3 (1): 35. 5. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиничес кая оценка эффективности пролонгиро ванной формы офлоксацина (Zanocin OD) в лечении больных острым сальпинго офоритом. Вопросы гинекологии, аку шерства и перинатологии, 2004; 3 (3). 6. Пекарев О.Г., Киселева Т.В. Новые под ходы в терапии острых воспалитель ных заболеваний придатков матки. Новосибирск, 2005. 7. Ранбакси: материалы фармакокине тических исследований. 2001—2002.

* Пунктирной линией выделена ОДформа офлоксацина [7].

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 733

Глава 56. Онкогинекологические заболевания

Глава 56. Онкогинекологические заболевания Рак влагалища . . . . . . . . . . .735 Рак наружных половых органов (вульвы) . . . . . . . . .739 Рак маточной трубы . . . . .744 Рак тела матки . . . . . . . . . . .748 Рак шейки матки . . . . . . . .752 Рак яичников . . . . . . . . . . . .758 Саркомы матки . . . . . . . . . .770 Трофобластическая болезнь . . . . . . . . . . . . . . . . . . .774

Рак — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителиальной ткани. Саркома — злокачественная опухоль, развива ющаяся из элементов мезенхимы. Злокачественным опухолям женских половых орга нов принадлежит особое место в клинической онколо гии. Это наиболее часто встречающиеся злокачест венные опухоли у женщин. Ежегодно в мире регистрируются более 680 000 слу чаев заболеваний раком половых органов. В России число вновь выявленных онкогинекологи ческих заболеваний в 2000 г. достигло 39 000, что со ставило около 17% от числа всех злокачественных опухолей. В данной главе рассмотрены следующие заболевания: n рак вульвы; n рак влагалища; n рак шейки матки; n рак тела матки; n саркомы матки; n рак яичников; n рак маточной трубы; n трофобластическая болезнь. Фармакотерапия онкогинекологических заболеваний разделяется по типу воздействия на химиотерапию и гормональную терапию. Химиотерапия может быть использована и как са мостоятельный метод (трофобластическая болезнь), и как компонент комбинированного (предусматрива ющего использование двух различных по характеру воздействий) и комплексного (включающего три и бо лее разнородных воздействия на опухолевый про цесс — хирургический, лучевой, химио, гормоно и иммунотерапия) лечения онкогинекологических за болеваний. Возможно применение противоопухолевых ЛС всех групп: n алкилирующие ЛС; n антиметаболиты; n противоопухолевые антибиотики; n противоопухолевые гормональные ЛС и агонисты гормонов; n противоопухолевые гормональные ЛС и антагонисты гормонов; n противоопухолевые ЛС растительного происхожде ния, включая алкалоиды.

733

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 734


Различают следующие разновидности хи миотерапии: n системная — введение ЛС внутрь, п/к, в/м, ректально; n регионарная — введение ЛС в артери альные сосуды, питающие опухоль; n локальная — нанесение мазей и введе ние растворов в серозные полости при наличии выпота (внутриплеврально, внутрибрюшинно), в спинномозговой ка нал (интратекально), а также непосред ственно в опухолевую ткань. Однако в лечении онкогинекологических заболеваний ведущая роль принадлежит системной химиотерапии, которая поз воляет воздействовать как на первичную опухоль, так и на метастатические очаги.

734

Монохимиотерапия заключается в при менении одного противоопухолевого ЛС, тогда как при полихимиотерапии (комби нированной химиотерапии) одновременно используется несколько ЛС. По времени проведения химиотерапии различают 2 ее разновидности: n адъювантная — назначается после оперативного лечения или лучевой те рапии; n неоадъювантная — проводится до операции или облучения с целью уменьшения массы опухоли, сниже ния стадии заболевания, облегчения выполнения хирургических вмеша тельств или повышения эффекта от облучения.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 735


Рак влагалища Указатель описаний ЛС Противоопухолевые ЛС Ломустин Фторурацил Цисплатин Противоопухолевые ЛС растительного происхождения, включая алкалоиды Винкристин Доцетаксел Паклитаксел

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .737 Плоскоклеточный рак влагалища . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .737 Меланома влагалища . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .738

По правилам, принятым Международной федерацией акушеров и гинекологов (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO), при одновремен ном выявлении плоскоклеточного рака шейки матки и влагалища наблюдения относят к раку шейки матки. При поражении раковой опухолью вульвы и влагали ща устанавливают диагноз рака вульвы.

Эпидемиология Первичный рак влагалища — сравнительно редкая патология среди онкогинекологических заболеваний, частота его выявления составляет 1—3% всех случаев злокачественных новообразований половых органов у женщин. Значительно чаще (до 20% случаев) встреча ется метастатическое поражение влагалища на фоне опухолей другой локализации. Частота метастазирования во влагалище при: n раке эндометрия и хориокарциноме — 24—55%; n раке шейки матки — 33%; n раке мочевого пузыря и почек — 5%; n раке прямой кишки — 2%; n раке молочной железы — 1%; n раке яичников — 1%. Возраст пациенток с первичным раком влагалища ва рьирует от 17 до 85 лет, пик заболеваемости приходит ся на возраст 60—70 лет. Такой разброс объясняется наличием нескольких различных механизмов развития этого состояния (см. «Этиология и патогенез»), а также особенностя ми клинического течения различных гистологических форм рака влагалища. Меланома влагалища — еще одна относительно ча стая форма злокачественных новообразований влага лища; она составляет менее 0,5% всех злокачествен ных опухолей влагалища.

Классификация Международная клиническая классификация рака влагалища по критериям TNM (1998) и стадиям FIGO (1988, уточнена в 1995 г.) представлена в таблице 56.1.

735

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 736


Табл. 56.1. Международная клиническая классификация рака влагалища по критериям TNM1 (1998) и стадиям FIGO (1988, уточнена в 1995 г.) TNM

FIGO

T0

Объем поражения Первичная опухоль не определяется

Tis

0

Преинвазивная карцинома

T1

I

Опухоль ограничена влагалищем

T2

II

Опухоль вовлекает паравагинальные ткани, но не распространяется на стенки таза

T3

III

Опухоль распространяется на стенки таза

T4

IVA

Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки и/или выходит за пределы малого таза

М1

IVB

Отдаленные метастазы

NХ

Недостаточно данных для оценки состояния регионарных ЛУ

N0

Нет признаков поражения метастазами регионарных ЛУ

Верхние 2/3 влагалища N1

Метастазы в тазовых ЛУ

Нижние 2/3 влагалища N1

Метастазы в паховых ЛУ с одной стороны

N2

Метастазы в паховых ЛУ с обеих сторон

МХ

Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

М0

Нет признаков метастазов

1 T — первичная опухоль; N — регионарные ЛУ; М — отдаленные метастазы.

Этиология и патогенез С учетом единого эмбриогенеза вульвы, влагалища и шейки матки из урогени тального синуса предполагается, что опу холи этих локализаций имеют общую этиологию и патогенез. Однако отождеств лять эти опухоли нельзя, т.к. рак влагали ща встречается в 30—40 раз реже, чем рак шейки матки. Развитие рака влагалища связывают с возможной ролью следующих факторов: n инфицированием ВПЧ типов 16 и 18; n инфицированием ВПГ типа 2; n постменопаузальной гипоэстрогенией (естественная или искусственная, при водящая к инволютивным, дистро фическим изменениям стенки влага лища); n хроническим неспецифическим ва гинитом; n облучением и иммуносупрессией (мест ная и системная) у пациенток, получав ших сочетанную лучевую терапию по поводу рака других органов малого таза

736

или иммуносупрессивную терапию по сле трансплантации органов; n механическими повреждениями слизи стой оболочки влагалища у пациенток с полным выпадением матки при исполь зовании пессариев; n относительной предрасположенностью к развитию плоскоклеточного рака у молодых женщин с реконструктив нопластическими операциями в анам незе; n курением в сочетании с другими этио логическими и патогенетическими фак торами. В США в свое время применение диэтил стильбестрола у женщин в I триместре беременности увеличило риск развития аденокарциномы влагалища и шейки матки у девочек. Опухоль может распространяться на соседние органы (околоматочную клет чатку, мочевой пузырь, ректовагиналь ную перегородку и прямую кишку), а так же лимфогенным путем в регионарные тазовые ЛУ (при поражении сводов и верх

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 737


ней трети влагалища) и в паховые ЛУ (при локализации в нижней трети влага лища). На поздних стадиях возможно ме тастазирование гематогенным путем в легкие и кости.

Клинические признаки и симптомы Различают экзофитную, язвенную и инфильтративную формы рака влага лища. Первым симптомом являются кровя нистые выделения при половом акте (на иболее рано при экзофитной опухоли). При изъязвлении опухоли появляются водянистые, сукровичные выделения, временами возникают кровотечения; позднее присоединяются боли, нару шаются функции соседних органов, от мечаются анемия, общая слабость, ка хексия. Меланома влагалища обычно лока лизуется в нижней трети и нередко про является характерной темносерой или синеватой пигментацией. Типичным признаком опухоли является изъязв ление.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика основывается на данных: n гинекологического исследования; n кольпоскопии; n цитологического исследования мазков с поверхности опухоли; n гистологического изучения биоптата. Чаще встречается плоскоклеточный рак (ороговевающий, неороговевающий), ре же — железистый рак.

Дифференциальный диагноз При первичном раке влагалища необхо димо проводить дифференциальную диа гностику со следующими заболеваниями: n пролежнями; n сифилитической и туберкулезной язвой;

n n

n n

остроконечными кондиломами; доброкачественными новообразова ниями влагалища; эндометриоидными гетеротопиями; образованиями влагалища метастати ческого характера.

Клинические рекомендации До недавнего времени химиотерапия ра ка влагалища проводилась лишь с пал лиативной целью в инкурабельных слу чаях. В настоящее время при распространен ном процессе лучевое лечение дополняют лекарственной терапией (цисплатин, бле омицин, фторурацил, доксорубицин, цик лофосфамид). Химиотерапия при раке влагалища применяется редко, она аналогична тако вой при раке шейки матки.

Плоскоклеточный рак влагалища С появлением новых цитостатических ЛС таксанов изменилось мнение о химиорези стентности плоскоклеточных форм рака. При раке влагалища допустимо про ведение химиотерапии не только в тра диционных случаях (аденокарцинома, другие злокачественные опухоли — лейомиосаркома, рабдомиосаркома, ме ланома), но и при плоскоклеточном раке влагалища с последующим хирургиче ским лечением или присоединением лу чевой терапии: Доцетаксел в/в в виде 1часовой инфу зии 100 мг/м2 1 раз в 3 нед или Паклитаксел в/в в виде 3часовой инфу зии 175 мг/м2 1 раз в 3 нед.

При плоскоклеточном раке in situ в случае невозможности применения лу чевого или оперативного метода лечения можно использовать интравагинальную химиотерапию фторурациловой мазью: Фторурацил, 5% мазь, во влагалище 5 г на ночь, 5 сут, повторные курсы каждые 45 сут, число необходимых курсов определяется индивидуально в процессе лечения.

737

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 738


При клинически выраженном раке (на личие визуально определяемой опухоли) и невозможности применить другие мето ды лечения также допустимо назначение фторурациловой мази.

Ошибки и необоснованные назначения Следует иметь в виду, что химиотерапия при раке влагалища не столь эффектив на, чтобы стать стандартным методом ле чения.

Меланома влагалища В комплексном лечении меланомы вла галища хорошо зарекомендовали себя различные химиотерапевтические схемы с включением одного из препаратов нит розометилмочевины:

Прогноз

Интервал между курсами лечения со ставляет 6 недель, число курсов определя ется индивидуально (обычно 4—6 курсов).

Прогноз заболевания определяется сте пенью распространения опухоли и ее морфологической структурой. Отдаленные результаты лечения зави сят прежде всего от стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость при раке влагалища I стадии составляет 71%, при II стадии — 47%, при III стадии — 25%, при IV — 8%. Меланома влагалища характеризуется крайне агрессивным течением. Общая пя тилетняя выживаемость пациенток не превышает 14%.



Винкристин в/в капельно 1,4 мг/м2 в 1е и 8е сут + Ломустин внутрь 80 мг/м2 в 1е сут + Цисплатин в/в капельно 30 мг/м2 в 3и, 4е, 5е и 6е сут.

Эффективность химиотерапии определя ется полным исчезновением или умень шением размеров первичной опухоли или ее метастазов, созданием условий для проведения радикального хирургическо го вмешательства.

Осложнения и побочные эффекты лечения При использовании препаратов нитрозо метилмочевины могут наблюдаться тош нота, рвота, лейкопения, тромбоцитопе ния, стоматит, аллопеция.

738

1. Gonzalez Sanchez J.L., Flores Murrieta G., Chavez Brambila J., et al. Topical 5fluo rouracil for treatment of vaginal intraep ithelial neoplasms. Ginecol. Obstet. Mex 2002; 70: 244—247. 2. Grigsby P.W. Vaginal cancer. Curr Treat Options. Oncol. 2002; 2: 125—130. 3. Long H.J. 3rd, Rayson S., Podratz K.C., et al. Longterm survival of patients with ad vanced/recurrent carcinoma of cervix and vagina after neoadjuvant treatment with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with or without the addition of molgramostim, and review of the literature. Am. J. Clin. Oncol. 2002; 6: 547—551.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 739


Рак наружных половых органов (вульвы) Указатель описаний ЛС Блеомицин Метотрексат Митомицин Фторурацил

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .741 Преинвазивная карцинома вульвы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .742 Рак вульвы III стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .742 Рак вульвы IV стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .742 Рецидив рака вульвы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .742

Рак наружных половых органов (вульвы) — болезнь женщин пожилого и старческого возраста; большин ство пациенток, страдающих этим заболеванием, на ходятся в возрасте 60—75 лет. Результаты демографических исследований, прове денных в последние годы, свидетельствуют о возрос шей численности женского населения, переступивше го рубеж менопаузы. В этой связи в современном об ществе неуклонно растет интерес к проблемам здоро вья и социальной адаптации женщин в постменопаузе.

Эпидемиология Рак вульвы — относительно редко встречающаяся опухоль. Заболеваемость в России и других экономи чески развитых странах Европы и Северной Америки примерно одинакова. В структуре заболеваемости злокачественными но вообразованиями женских половых органов в России рак вульвы составляет от 3 до 8% и занимает четвертое место после рака шейки матки, тела матки и яичников. В США рак вульвы выявляют в 4% всех случаев онко гинекологических заболеваний и в 0,6% всех случаев ра ка у женщин. В 2001 г. в США диагностированы около 3600 случаев рака вульвы и около 800 смертей от него. Средний возраст больных раком вульвы к моменту выявления заболевания составляет 68 лет (наиболь ший по сравнению с таковым для больных с другими опухолями органов репродуктивной системы). У дево чек и женщин репродуктивного возраста рак вульвы встречается очень редко. По мере старения, особенно у лиц старше 70 лет, вероятность его возникновения увеличивается. У лиц старше 85 лет распространен ность рака вульвы достигает уровня распространен ности рака шейки и тела матки. Факторы риска развития рака вульвы: n пожилой возраст (у 3 из 4 женщин это заболевание диагностируется в возрасте старше 50 лет, у 2/3 — в возрасте старше 70 лет); n хроническое инфицирование вирусом папилломы человека;

739

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 740


n n n

n

n

n

n n n n n

инфицирование ВИЧ; склерозирующий лишай; меланома или атипичные невусы на ко же вне вульвы, передающиеся по на следству; низкий социальноэкономический ста тус; вульварная интраэпителиальная нео плазия; рак половых органов другой локализа ции; ожирение; артериальная гипертония; сахарный диабет; частая смена половых партнеров; курение.

Классификация Международная клиническая классифи кация рака вульвы TNM: n Т — первичная опухоль: — ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли; — Т0 — первичная опухоль не опреде ляется; — Tis — преинвазивная карцинома (карцинома in situ); — Т1 — опухоль ограничена вульвой или вульвой и промежностью, не бо лее 2 см в наибольшем измерении: Т1а — с инвазией в строму не бо лее 1 мм1; T1b — с инвазией в строму боль ше 1 мм1; — Т2 — опухоль ограничена вульвой или вульвой и промежностью, более 2 см в наибольшем измерении; — ТЗ — опухоль, распространяющая ся на любую из следующих струк тур: нижнюю часть мочеиспуска тельного канала, влагалище, аналь ное кольцо; — Т4 — опухоль, распространяющаяся на любую из следующих структур: 1 Глубина

инвазии определяется как распрост ранение опухоли от эпителиальностромаль ного соединения наиболее поверхностного прилегающего сосочка дермы до самой глубо кой точки инвазии.

740

n

n

слизистую оболочку мочевого пузы ря, слизистую оболочку верхней час ти мочеиспускательного канала, сли зистую оболочку прямой кишки или опухоль фиксирована к кости; N — регионарные ЛУ: — NX — недостаточно данных для оценки состояния регионарных ЛУ; — N0 — нет признаков поражения ме тастазами регионарных ЛУ; — N1 — метастазы в регионарных ЛУ с одной стороны; — N2 — метастазы в регионарных ЛУ с обеих сторон. М — отдаленные метастазы: — MX — недостаточно данных для оп ределения отдаленных метастазов; — М0 — отдаленные метастазы не оп ределяются; — М1 — имеются отдаленные метаста зы (включая метастазы в ЛУ таза).

Этиология и патогенез Этиология и патогенез рака вульвы изу чены недостаточно. Механизм развития различных звеньев рака вульвы чаще индуцируется гормо нальной перестройкой, происходящей в климактерическом периоде и постменопа узе. Это в определенной мере и обусловли вает тот факт, что рак вульвы возникает у женщин относительно пожилого возраста. Выделяют фоновые и предраковые за болевания вульвы. Фоновые процессы характеризуются большим числом клинических и пато морфологических проявлений, которые обусловлены дистрофическими измене ниями вульвы. Их возникновение связа но с обменными и нейроэндокринными нарушениями в процессе старения орга низма и в значительной мере с вирусным инфицированием. По клиническим про явлениям выделяют крауроз (склерози рующий лишай), лейкоплакию (плоско клеточная гиперплазия) и кондиломы вульвы. Предраковые заболевания вульвы представлены эпителиальными диспла зиями. В зависимости от степени пораже

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 741


ния эпителиального пласта выделяют легкую, умеренную и тяжелую эпители альную дисплазию. Диагноз устанавлива ют на основе гистологического исследова ния биоптатов. В настоящее время принята классифи кация предзлокачественных изменений вульвы в виде интраэпителиальной нео плазии вульвы (VIN). VIN I соответствует легкой дисплазии, VIN II — умеренной дисплазии, VIN III — тяжелой дисплазии и преинвазивной карциноме. Если учесть средний возраст больных с неопухолевыми дистрофическими забо леваниями (56 лет), то понятно, что с це лью выявления ранних форм новообразо ваний вульвы особое внимание должно быть обращено на возрастную группу от 60 лет и старше. Анатомотопографические особенности наружных половых органов, обильное кровоснабжение и чрезвычайно развитая лимфатическая сеть способствуют быст рому распространению рака вульвы и ме тастазированию. Преимущественный путь метастазиро вания при раке вульвы — лимфогенный, гематогенное распространение представ ляет собой большую редкость. Регионарными ЛУ первого порядка яв ляются поверхностные и глубокие пахо вобедренные ЛУ, второго порядка — глубокие тазовые. Возможен ретроград ный путь метастазирования.

Клинические признаки и симптомы Симптомы рака вульвы в начале заболе вания бывают скудными (жжение, зуд, бели, возможны дизурические явления). Позже появляются боли, кровянистое, гнойное отделяемое, затруднение мочеис пускания. Опухоль вульвы чаще всего ло кализуется на больших половых губах, реже на малых, в области клитора и на задней спайке губ, макроскопически мо жет быть экзофитной (узловатой или па пиллярной) или эндофитной (язвенной или инфильтративной).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика рака вульвы основывается на данных: n гинекологического осмотра; n вульвоскопии с помощью кольпо скопа; n цитологического изучения мазковот печатков или соскоба с поверхности по дозрительного участка; n гистологического исследования био птата. Для определения состояния паховых и бедренных ЛУ используют пальпацию, УЗИ и пункционную биопсию. По строению встречают: n преимущественно плоскоклеточные формы рака (ороговевающий и неорого вевающий); n реже — железистый; n крайне редко — базальноклеточный.

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику рака вульвы с папилло мами (экзофитная форма), язвами при мягком шанкре, туберкулезе и сифилисе (эндофитная форма).

Клинические рекомендации Общепризнанными являются хирургиче ский, комбинированный и лучевой мето ды лечения. Химиотерапия применяется не часто. Для системной химиотерапии рака вульвы могут быть использованы все ре комендации по моно и полихимиотера пии рака шейки матки. В лечении больных раком вульвы веду щим методом лечения является хирурги ческий. Комбинированный метод используется в 2 вариантах: n хирургическое вмешательство с после дующей лучевой терапией; n предоперационное облучение с после дующей операцией.

741

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 742


Для пациенток, у которых вульвэктомия невозможна изза сопутствующих забо леваний или распространения опухолево го процесса, лучевая терапия может ока заться единственным методом лечения, повышающим выживаемость.

чения больных раком вульвы III ста дии в комбинации с операцией и облу чением. Схема 3: Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 в 1е сут +

Преинвазивная карцинома вульвы До последнего времени было принято считать, что использование химиопрепа ратов у больных раком вульвы нецелесо образно изза малой чувствительности клеток плоскоклеточного рака к их воз действию. Однако клиническая практика свидетельствует о возможности примене ния химиопрепаратов для лечения этой патологии. Так, при преинвазивной карциноме вульвы использование фторурациловой мази может привести к излечению: Фторурацил, 5% мазь, нанести на по раженный участок 5 г на ночь, 5 сут, повторные курсы каждые 6—12 нед.

Фторурацил в/в в виде 24часовой ин фузии 1 г/м2, 5 сут.

Курс повторяют через 3 недели. Число курсов зависит от эффективности прово димой терапии. Эта комбинированная химиотерапия вы зывает полную регрессию опухоли у 53— 89% первично неоперабельных больных.

Рак вульвы IV стадии Химиотерапия может быть рекомендова на и для лечения больных раком вульвы IV стадии в качестве одного из компонен тов лечебного воздействия. У таких паци енток также целесообразно использовать схему 3.

Рецидив рака вульвы Рак вульвы III стадии Применяются следующие комбинации ЛС в качестве неоадъювантной химиоте рапии при раке вульвы III стадии. Схема 1: Блеомицин в/м 10 мг/м2 2 р/нед, 2—3 нед

При рецидиве рака вульвы также иногда применяют комбинированное воздейст вие, включающее химиотерапию (схе ма 3), облучение, операцию, хотя эффек тивность лечения незначительна.


+ Метотрексат внутрь 10 мг/м2 2 р/нед, 2—3 нед.

Курсы повторяют через 3 недели, про водят 4 курса. Схема 2:

Критерием эффективности химиотера пии является полное исчезновение или значительное уменьшение размеров опу холи, что позволяет выполнить радикаль ную хирургическую операцию.

Митомицин в/в капельно 10 мг/м2 в 1е сут + Фторурацил в/в в виде 24часовой ин фузии, спустя 30 мин после введения митомицина, 1 г/м2, 3 сут.

Системная химиотерапия производ ными платины или фторурацилом спо собствует улучшению результатов ле

742

Осложнения и побочные эффекты лечения Использование препаратов платины вы зывает тошноту, рвоту, нефрит, лейкопе нию, тромбоцитопению, снижение слуха, полиневриты, дерматиты.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 743


Применение фторурацила может вы звать побочные явления в виде стомати та, диареи, лейкопении, тромбоцитопе нии, анемии.

Прогноз Пятилетняя выживаемость больных раком вульвы I и II стадий составляет 90%. При наличии метастазов в регионарных ЛУ пятилетняя выживаемость, по свод ным данным, составляет 18,3%. Литература 1. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В. Рак вуль вы и его возможные предшественники.

В кн.: Заболевания шейки матки, вла галища и вульвы. Под ред. В.Н. Прилеп ской. М., 1999; 340—360. 2. Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибае ва Ю. Злокачественные опухоли вуль вы. Ташкент, 1986. 3. Гилязутдинова З.Ш., Михайлов М.К. Онкогинекология: Руководство для вра чей. М.: Медпресс, 2000. 4. Кузнецов В.В., Мехтиев В.Н., Коржев ская Е.В. и др. Рак вульвы: факторы прогноза, лечение. Современная онко логия, 2000; 2: 37—39. 5. Ivanov S. Current vulvar cancer treat ment in Bulgaria. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002; 2: 161—162. 6. Kouvaris J.R., Kouloulias V.E., Loghis C.D., et al. Minor prognostic factor in squamous cell vulvar carcinoma. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2001; 4: 305—308.

743

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 744


Рак маточной трубы Указатель описаний ЛС Блокаторы H1;гистаминовых рецепторов Дифенгидрамин Блокаторы H2;гистаминовых рецепторов Циметидин ГКС Дексаметазон Противоопухолевые ЛС Карбоплатин Паклитаксел Циклофосфамид Цисплатин

Эпидемиология Рак маточной трубы — редкое заболевание, его часто та среди онкогинекологических заболеваний варьиру ет от 0,11 до 1,18%. Средний возраст больных раком маточной трубы со ставляет 57 лет. Частота выявления рака маточной трубы в различ ных стационарах зависит от: n целевой направленности деятельности учрежде ния; n качества работы патологоанатомической службы; n частоты поступления пациенток с запущенными стадиями заболевания, при которых выявить пер вичный очаг опухоли не представляется возмож ным.

Классификация В настоящее время во всем мире общепринята клини ческая классификация стадий рака маточной трубы TNM и классификация FIGO, основанная на данных оперативного вмешательства (табл. 56.2).

Этиология и патогенез В настоящее время считается, что воспалительные за болевания придатков матки играют немаловажную роль в возникновении рака маточной трубы. Нельзя исключить, что застой содержимого маточной трубы, обусловленный ее непроходимостью, является одной из причин возникновения злокачественной опухоли этой локализации. В последние годы выявлена более высокая частота рака маточной трубы у женщин, длительно принима ющих тамоксифен по поводу рака молочной железы. Нельзя полностью исключить и влияние генетиче ских факторов. Опухоль обычно локализуется в ампуле маточной трубы. По мере роста опухоли труба растягивается, приобретая ретортообразную форму, в ней возникают некрозы, кровоизлияния, возможны разрывы растя нутой стенки маточной трубы. Нарушается проходи мость маточной трубы, возникают перифокальное воспаление и спайки с окружающими органами и тка

744

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 745


Таблица 56.2. Классификация рака маточной трубы по системе TNM и FIGO ТNМ

FIGO

Объем поражения

TX

Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

Т0

Первичная опухоль не определяется

Тis

0

Преинвазивная карцинома (сarcinoma in situ)

Т1

I

Опухоль ограничена маточной трубой (трубами)

Т1а

IА

Опухоль ограничена одной трубой без прорастания серозной оболочки, асцита нет

Т1b

IВ

Опухоль ограничена двумя трубами, без прорастания серозной оболочки, асцита нет

Т1с

IС

Опухоль ограничена одной или двумя трубами, прорастает серозную оболочку/опухолевые клетки в асцитической жидкости или смыве из брюшной полости

Т2

II

Опухоль вовлекает одну или обе трубы и распространяется на тазовые органы

T2a

IIA

Распространение и/или метастазы в матку и/или яичники

T2b

IIB

Распространение на другие структуры таза

Т2c

IIC

Распространение на стенки таза (IIa или IIb) с наличием опухолевых клеток в асцитической жидкости или смыве из брюшной полости

T3

III

Опухоль поражает одну или обе маточные трубы с имплантацией по брюшине вне таза и/или метастазами в регионарных ЛУ

T3a

IIIA

Микроскопические метастазы по брюшине за пределами таза

T3b

IIIB

Макроскопические метастазы по брюшине до 2 см в наибольшем измерении

T3c и/или N1

IIIC

Метастазы по брюшине более 2 см в наибольшем измерении и/или метастазы в регионарных ЛУ

M1

IV

Отдаленные метастазы (исключая метастазы по брюшине)

NX


N0


N1

Метастазы в регионарных ЛУ

МХ


М0

Нет признаков отдаленных метастазов

нями (маткой, сальником, петлями ки шечника). Пути метастазирования при раке ма точной трубы: n лимфогенный (к регионарным ЛУ от носятся общие, внутренние и наруж ные подвздошные, запирательные, бо ковые крестцовые, парааортальные и паховые); n имплантационный (матка, яичники, брю шина).

Клинические признаки и симптомы Клиническая картина на ранних стадиях заболевания скудная. По мере прогрессирования опухоле вого процесса появляются выделения из половых путей, которые вначале имеют водянистый характер, затем становятся сукровичными, гнойнокро вянистыми.

745

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 746


Боли внизу живота возникают при на рушении оттока содержимого и растяже нии маточной трубы. Нарушение общего состояния, повыше ние температуры тела и признаки инток сикации наблюдаются при далеко зашед шем процессе.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования До операции правильный диагноз рака маточной трубы устанавливают редко. Этот диагноз может быть установлен с помощью УЗИ, компьютерной томогра фии, лапароскопии, морфологического изучения выделений из половых путей, при котором выявляются раковые клетки. При этом большое значение имеет резуль тат цитологического анализа аспирата из полости матки. Отрицательный результат соскоба из полости матки при наличии раковых кле ток в аспирате позволяет исключить рак эндометрия и с большой вероятностью предполагать рак маточных труб.

ческой жидкости с последующим сроч ным цитологическим исследованием. Тактика лечения зависит от стадии забо левания: n 0 стадия — экстирпация матки с при датками, иссечение большого сальника; n IA, IB стадии — экстирпация матки с придатками, иссечение большого саль ника, выборочная тазовая или парааор тальная лимфаденэктомия; n IС стадия — экстирпация матки с при датками, иссечение большого сальника, выборочная тазовая или парааорталь ная лимфаденэктомия; n II—IV стадии — экстирпация матки с придатками, иссечение большого саль ника, выборочная тазовая или парааор тальная лимфаденэктомия, при невоз можности радикальной операции — ци торедуктивная операция (удаление мак симально возможного объема опухоле вых тканей), возможна лучевая терапия.

Химиотерапия В комбинированной терапии рака маточ ной трубы любых стадий широко приме няются противоопухолевые ЛС по следу ющим схемам: Паклитаксел1 в/в в виде 3часовой ин фузии 135—175 мг/м2, однократно

Дифференциальный диагноз +

Рак маточной трубы следует дифферен цировать от новообразований яичников, послевоспалительных изменений маточ ных труб с образованием сактосальпинк са, а также неразвивающейся трубной бе ременности.

(после завершения курса) Карбоплатин в/в капельно AUC 5—6, однократно или Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2, однократно

(повторные курсы каждые 3—4 недели, всего 6 курсов) или


Циклофосфамид в/в капельно 600— 750 мг/м2, однократно +

Оперативное лечение Главная роль в лечении больных раком маточной трубы отводится хирургическо му вмешательству. Особенности оперативного вмеша тельства: n достаточная длина разреза для полно ценного обследования брюшной полости; n интраоперационное получение смыва из брюшной полости или забор асцити

746

1

В качестве премедикации назначают: Дексаметазон внутрь 20 мг за 12 и 6 ч до инфузии + Дифенгидрамин в/в 50 мг за 30—60 мин до инфузии + Циметидин в/в 300 мг за 30—60 мин до ин фузии.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 747


+ Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2, однократно или 20 мг/м2 1 р/сут, 5 сут

(повторные курсы каждые 3—4 нед).

Оценка эффективности лечения Для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Комитетом экспертов ВОЗ рекомендо ваны 4 градации объективного эффекта при опухолевых заболеваниях: n полная регрессия — исчезновение всех поражений; n частичная регрессия — уменьшение размеров всех или отдельных опухолей на 50% и более в отсутствие прогресси рования других очагов; n стабилизация (без изменений) — умень шение размеров всех или отдельных опухолей менее чем на 50% в отсутствие новых поражений или увеличение раз меров всех или отдельных опухолей ме нее чем на 25%; n прогрессирование — увеличение раз меров одной или нескольких опухолей на 25% и более или появление новых по ражений. Субъективный эффект оценивается по изменению статуса, уменьшению или ис чезновению болей и изменению массы тела.

Осложнения и побочные эффекты лечения См. подглаву «Рак яичников».

Ошибки и необоснованные назначения Вопрос о необходимости проведения лу чевой терапии при раке маточной трубы в настоящее время однозначно не ре шен.

Прогноз Результаты лечения больных раком ма точной трубы зависят от: n стадии процесса; n морфологических особенностей опухоли; n остаточного ее объема после оператив ного вмешательства. Средняя пятилетняя выживаемость па циенток в отсутствие опухолевых клеток в смывах составляет 67%, а при их нали чии — 20%: n при I стадии варьирует от 60 до 100%; n при II стадии — от 20 до 60%; n при III стадии — от 7 до 20%; n при IV стадии приближается к нулю. Литература 1. Gemignani M.L., Hensley M.L., Cohen R., et al. Paclitaxelbased chemotherapy in carcinoma of the fallopian tube. Gynecol. Oncol. 2001; 80 (1): 16—20. 2. Onda T., Kamura T., Ishizuka N., et al. Feasibility study of neoadjuvant chemo therapy followed by interval cytoreductive surgery for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers: Japan Clinical Onco logy Group Study JCOG0206. Jpn. J. Clin. Oncol. 2004; 34 (1): 43—45. 3. Rose P.G., Fusco N., Fluellen L., Rod riguez M. Tolerance of twentyfour hour paclitaxel and carboplatin as firstline therapy in ovarian, peritoneal and fallo pian tube arcinoma. Int. J. Gynecol. Cancer. 1999; 9 (6): 448—451. 4. Schneider C., Wight E., Perucchini D., Haller U., Fink D. Primary carcinoma of the fallopian tube. A report of 19 cases with literature review. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000; 21 (6): 578—582. 5. Verschraegen C.F., Kudelka A.P., Hu W., et al. A phase II study of intravenous exate can mesylate (DX8951f) administered daily for 5 days every 3 weeks to patients with advanced ovarian, tubal or peri toneal cancer resistant to platinum, ta xane and topotecan. Cancer. Chemother. Pharmacol. 2004; 53 (1): 1—7.

747

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 748


Рак тела матки Указатель описаний ЛС


Гемцитабин Гестонорона капроат Доксорубицин Мегестрол Медроксипрогестерон Фторурацил Циклофосфамид Цисплатин Эпирубицин

В экономически развитых странах в последние годы отмечается значительное повышение частоты рака тела матки. Это заболевание составляет 13% всех злокачественных новообразований у женщин и вы является у женщин преимущественно в возрасте 55—60 лет. К факторам, повышающим риск его возникновения, относятся: n гормональный дисбаланс (ановуляция, гиперэст рогения, гормональноактивные опухоли яични ков); n заболевания, связанные с нарушением обмена ве ществ (ожирение, сахарный диабет, диэнцефальный синдром); n отсутствие или малое количество родов; n отсутствие половой жизни; n диета с повышенным содержанием жиров; n ЗГТ чистыми эстрогенами; n низкая физическая активность; n длительное лечение тамоксифеном.

Классификация Наиболее широко применяется клиническая класси фикация рака тела матки по критериям TNM и стади ям опухолевого процесса FIGO (табл. 56.3).

Этиология и патогенез Рак тела матки относится к гормонозависимым опухо лям, что подтверждается результатами многочислен ных экспериментальных и клинических исследова ний, которые показали, что данная форма новообразо вания часто возникает на фоне эндокринных и обмен ных нарушений. Среди пациенток, страдающих раком тела матки, отмечается высокий процент небеременевших, неро жавших и не живших половой жизнью женщин. Не редко у них развиваются миома матки и феминизиру ющие опухоли яичников. Рак тела матки чаще локализуется в области ее дна, реже — в области перешейка. Рост опухоли бы вает экзофитным, эндофитным и смешанным. Опу холь распространяется главным образом по лимфа

748

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 749


Таблица 56.3. Клиническая классификация рака тела матки по критериям TNM и стадиям FIGO TNM

FIGO

TX

Объем поражения Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

T0


Tis

0

Преинвазивная карцинома (carcinoma in situ)

T1

I

Опухоль ограничена телом матки

T1a

IA

Опухоль ограничена эндометрием

T1b

IB

Опухоль распространяется не менее чем на половину толщины миометрия

T1c

IC

Опухоль распространяется больше чем на половину толщины миометрия

T2

II

Опухоль распространяется на шейку, но не выходит за пределы матки

T2a

IIA

Вовлечены только эндоцервикальные железы

T2b

IIB

Инвазия в строму шейки

T3 и/или N1

III

Местное и/или регионарное распространение опухоли

T3a

IIIA

Опухоль прорастает в серозную оболочку матки и/или в придатки матки (прямое распространение или метастазы), и/или раковые клетки в асците или промывных водах

T3b

IIIB

Опухоль распространяется на влагалище (прямое распространение или метастазы)

N1

IIIC

Метастазы в тазовые и/или парааортальные ЛУ

T4

IVA

Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря и/или толстой кишки1

M1

IVB

Отдаленные метастазы, включая метастазы в забрюшинные ЛУ (исключая метастазы во влагалище, тазовую брюшину и придатки матки, парааортальные и паховые ЛУ)

NX


N0


MX


M0


1 Наличие буллезного отека недостаточно для отнесения опухоли к T4.

тическим путям, реже — гематогенно и имплантационно. Метастазы чаще возникают в под вздошных и парааортальных ЛУ. Пора жение подвздошных ЛУ происходит пре имущественно при раке, расположенном в области перешейка с переходом на цер викальный канал. При расположении опухоли в области дна матки распростра нение процесса чаще идет лимфогенно в поясничные ЛУ.

Клинические признаки и симптомы Клиническая картина рака тела матки характеризуется следующими симпто мами: n меноррагиями; n маточными кровотечениями в межмен струальном периоде и в постменопаузе; n обильными водянистыми белями; n схваткообразными болями внизу живота.

749

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 750


При опухолевом прорастании в смежные органы появляются симптомы наруше ния их функции.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика рака тела матки базируется на данных анамнеза, бимануального гине кологического исследования, гистероско пии, УЗИ, цитологического и гистологиче ского изучения аспирата из полости матки и материала, полученного при раздельном диагностическом выскабливании шеечного канала и тела матки. Величина опухоли, а также состояние ЛУ определяются с помощью УЗИ, ком пьютерной и магнитнорезонансной томо графии. Макроскопически рак тела матки пред ставляет собой опухолевые разрастания в полости матки с разной глубиной инвазии, в виде крошащихся белесоватых масс диффузной или узловой формы. Микроскопически рак эндометрия бы вает железистый (аденокарцинома), же лезистоплоскоклеточный, редко плоско клеточный, еще реже мелкоклеточный рак.

дива заболевания применяют лучевую терапию. К факторам риска возникновения реци дива заболевания относятся: n распространенная стадия заболевания (выше II стадии); n глубокая инвазия опухоли в миометрий (более 0,5 см); n большие размеры опухоли, локализа ция опухоли в нижнем отделе матки.

Химиотерапия Изза низкой эффективности химиоте рапии при раке тела матки стандартных схем ее проведения не существует. Монохимиотерапия: Гемцитабин в/в капельно в течение 30 мин по 1250 мг/м2 на 1е, 8е и 15е сут, повторные курсы прово дятся с недельным перерывом или Доксорубицин в/в капельно 60 мг/м2 1 раз в 3 нед, 4—6 курсов или Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 1 раз в 3 нед, 4—6 курсов или Эпирубицин в/в капельно 75— 100 мг/м2 1 раз в 3 нед, 4—6 курсов.

Полихимиотерапия (число курсов оп ределяется строго индивидуально): Доксорубицин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 4 нед + Циклофосфамид в/в капельно 500 мг/м2 1 раз в 4 нед

Дифференциальный диагноз +

При подозрении на рак тела матки необхо димо проводить дифференциальную диа гностику со следующими заболеваниями: n полипом эндометрия; n гиперплазией эндометрия; n подслизистой миомой матки.

Фторурацил в/в капельно 500 мг/м2 1 раз в 4 нед или Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 4 нед или Доксорубицин в/в капельно 30 мг/м2 на 1е и 8е сут + Фторурацил в/в капельно 400 мг/м2 на 1е и 8е сут


Оперативное лечение Основным методом лечения больных раком тела матки является простая или расширенная экстирпация матки с придатками, в качестве дополнитель ного пред или послеоперационного воздействия при высоком риске реци

750

Циклофосфамид в/в капельно 400 мг/м2 на 1е и 8е сут

(курсы повторяют каждые 4 недели) или Доксорубицин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 3 нед +

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 751


+ Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 1 раз в 3 нед

но не влияет на частоту развития рециди вов и метастазов.

(курсы повторяют каждые 3 недели).

Прогноз Гормонотерапия Применение гормональных ЛС для пре дупреждения рецидивов и метастазов ра ка эндометрия, по мнению большинства исследователей, весьма дискутабельно. При генерализованном раке тела матки: Гестонорона капроат в/м 200 мг 1 р/нед, длительно или Мегестрол внутрь 160—320 мг/сут длительно (не менее 2 мес) или Медроксипрогестерон внутрь 200— 800 мг/сут не менее 8—10 нед, затем внутрь 200—800 мг 2 р/нед, длитель но или в/м 500—1500 мг/сут, 28— 30 сут, затем в/м 500—1500 мг/сут 2 р/нед, длительно.

Оценка эффективности лечения Эффективность химиотерапевтического воздействия оценивают по: n степени уменьшения размеров первич ной или рецидивной опухоли; n исчезновению или уменьшению разме ров метастазов. Основным критерием эффективности яв ляется устранение или уменьшение кли нических проявлений заболевания и его метастазов, а также увеличение продол жительности жизни пациенток.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты лечения связаны с токсическим воздействием каждого из применяемых ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения Проведение адъювантной гормональной терапии при раке тела матки существен

Пятилетняя выживаемость при I стадии рака тела матки составляет 70—94%, при II стадии — 47—83%, при III стадии — 10—43%. Отдаленная эффективность комбини рованного лечения при всех стадиях опу холи составляет 54—90%, лучевой тера пии — 15—50%. Низкая степень дифференцировки опухоли при раке тела матки относит ся к неблагоприятным прогностическим факторам. Литература 1. Баринов В.В., Кушлинский Н.Е., Жорда ниа К.И. и др. Результаты хирургиче ского, комбинированного и комплексно го лечения больных раком тела матки. Вопр. онкол., 1998; 5: 533—536. 2. Greven K., Winter K., Underhill K., et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adju vant postoperative radiotherapy combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with highrisk endometrial cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 59 (1): 168—173. 3. Hanf V., Gunthert A.R., Emons G. Endo metrial cancer. Onkologie 2003; 26 (5): 429—436. 4. Markman M., Fowler J. Activity of weekly paclitaxel in patients with advanced endometrial cancer previously treated with both a platinum agent and paclitaxel. Gynecol. Oncol. 2004; 92 (1): 180—182. 5. Mueck A.O., Seeger H. Hormone therapy after endometrialcancer. Arzneimittel forschung 2004; 54 (1): 1—8. 6. Smith J.A., Brown J., Martin M.C., et al. An in vitro study of the inhibitory activity of gemcitabine and platinum agents in human endometrial carcinoma cell lines. Gynecol. Oncol. 2004; 92 (1): 314—319.

751

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 752


Рак шейки матки Указатель описаний ЛС


Блокаторы H1;гистаминовых рецепторов Дифенгидрамин

Рак шейки матки — одна из наиболее часто встреча ющихся опухолей женских половых органов, выявля ется в 6% всех новообразований у женщин. Наиболее часто это заболевание диагностируют у женщин в воз расте 48—55 лет. К основным факторам риска развития рака шейки матки относят: n раннее начало половой жизни; n частую смену половых партнеров; n некоторые заболевания, передающиеся половым путем (папилломавирусная инфекция, обусловлен ная заражением ВПЧ 16 и 18 типов, урогенитальный хламидиоз, генитальный герпес) и нарушающие нормальный биоциноз влагалища; n курение (активное или пассивное).

Блокаторы H2;гистаминовых рецепторов Ранитидин Циметидин ГКС Дексаметазон Детоксицирующие ЛС Месна Противоопухолевые ЛС Блеомицин Винкристин Гемцитабин Доксорубицин Доцетаксел Иринотекан Ифосфамид Карбоплатин Метотрексат Паклитаксел Топотекан Фторурацил Цисплатин

Классификация Международная клиническая классификация рака шейки матки по критерию TNM и стадиям FIGO пред ставлена в таблице 56.4.

Этиология и патогенез В последние годы возникновение рака шейки матки связывают с воздействием ВПЧ преимущественно ти пов 16 и 18. Развитию опухолевого поражения шейки предшест вуют, как правило, фоновые и предраковые процессы. К фоновым процессам относят: n эрозию шейки матки; n лейкоплакию шейки матки; n полипы шейки матки; n плоские кондиломы. Предраковым заболеванием считается дисплазия. Раковая опухоль может располагаться на влага лищной порции шейки матки или в цервикальном канале. Различают следующие формы роста: n эндофитный — 52%; n экзофитный — 32%; n смешанный — 16%. Опухоль распространяется по протяжению и путем лимфогенного метастазирования. Гематогенное мета

752

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 753


Таблица 56.4. Международная клиническая классификация рака шейки матки по критериям ТNМ и стадиям FIGO ТNМ

FIGO

TX


Т0


Тis

0

Преинвазивная карцинома (сarcinoma in situ)

Т1

I

Рак шейки матки, ограниченный маткой (распространение на тело не учитывается)

Т1а

IА

Инвазивная карцинома, диагностируемая только микроскопически

Т1а1

IА1

Инвазия в строму не более 3 мм в глубину и 7 мм по горизонтали

Т1а2

IА2

Инвазия в строму до 5 мм, горизонтальное распространение до 7 мм1

Т1b

IВ

Клинически видимая опухоль, ограниченная шейкой, или микроскопическая опухоль больше T1a2/IA2

Т1b1

IВ1

Клинически определяемая опухоль менее 4 см в наибольшем измерении

Т1b2

IВ2

Клинически определяемая опухоль более 4 см в наибольшем измерении

Т2

II

Опухоль шейки с распространением на матку, но без прорастания в стенки таза или в нижней трети влагалища

T2a

IIA

Без инвазии параметрия

T2b

IIB

С инвазией параметрия

T3

III

Рак шейки с распространением на стенку таза и/или с вовлечением нижней трети влагалища и/или гидронефроз или нефункционирующая почка

T3a

IIIA

Опухоль поражает нижнюю треть влагалища, но не распространяется на стенку таза

T3b

IIIB

Опухоль распространяется на стенку таза и/или приводит к гидронефрозу или нефункционирующей почке

T4

IVA

Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки и/или распространяется за пределы малого таза2

M1

IVB

Отдаленные метастазы

NX


N0


N1


МХ


М0


1 Глубина инвазии не может быть более 5 мм от основания эпителия, поверхности или железы, из которых она начинаетJ

ся. Глубина инвазии определяется как распространение опухоли от эпителиальноJстромального соединения окружаJ ющих поверхностных эпителиальных выступов до наиболее глубокой точки инвазии. Вовлечение венозных или лимфаJ тических сосудов не учитывается. 2 Наличие буллезного отека недостаточно для классификации опухоли как T4.

стазирование обнаруживается на позд них стадиях рака (во влагалище, кости, печень, кишечник).

Рак шейки матки часто поражает вла галище путем распространения по лим фатическим сосудам и контактно. Тело

753

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 754


матки поражается редко и только по про тяжению. Чаще наблюдается распростра нение процесса на параметральную клет чатку и регионарные ЛУ.

Клинические признаки и симптомы На ранних стадиях рака шейки матки симптоматика очень скудна. Позднее появляются следующие симп томы в различном сочетании: n бели; n боли; n кровотечения. Кровотечения при раке шейки матки бы вают в виде мажущих или обильных кро вянистых выделений, а также могут воз никать в результате незначительной трав мы (спринцевание, твердый стул, внутрен нее исследование пальцем или зеркалами, половой акт и т.д.). При отторжении некротических участ ков вскрываются лимфатические сосуды и щели, что приводит к выделению водя нистых или окрашенных кровью белей, которые имеют вид мясных помоев, без запаха или зловонных при присоедине нии инфекции. Боли при раке шейки матки — позд ний симптом, указывающий на вовлече ние в опухолевый процесс ЛУ и клетчат ки таза с образованием инфильтратов, сдавливающих нервные стволы и спле тения таза. Чаще всего пациенток бес покоят боли в пояснице, внизу живота, в области крестца и прямой кишки. При инфильтрации опухолью стенок таза бо ли могут появляться в нижних конечно стях. Бели, кровотечения и боли при раке шейки матки отличаются упорством и длительностью. При прорастании опухо ли в мочевой пузырь или прямую кишку появляются симптомы, связанные с пора жением этих органов: n нарушения мочеиспускания; n атония кишечника; n примесь крови в моче и кале; n пузырновлагалищные, пузырноше ечные и влагалищнокишечные свищи.

754

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Распознавание рака шейки матки осно вывается на данных: n анамнеза; n осмотра шейки матки с помощью зер кал; n прямокишечновлагалищнобрюшно стеночного исследования; n кольпоскопии, цитологического и гисто логического изучения материала. Состояние регионарных ЛУ оценивают с помощью УЗИ, компьютерной и магнит норезонансной томографии. По гистологическому строению чаще всего встречается плоскоклеточный рак (более 90%), значительно реже — адено карцинома (менее 10%) и совсем редко — железистоплоскоклеточный и мелко клеточный рак.

Дифференциальный диагноз При диагностике рака шейки матки сле дует иметь в виду возможность наличия таких заболеваний, как: n саркомы шейки матки; n полипы; n миома; n остроконечные кондиломы; n эндометриоз; n твердый шанкр и туберкулез. Диагноз ставят на основании результатов цитологического и гистологического ис следований.

Клинические рекомендации Лечение больных раком шейки матки обычно сочетает хирургическое вмеша тельство и применение различных спосо бов лучевой терапии. С начала 70х гг. XX в. проводится ин тенсивное изучение возможности вне дрения в практику лечения больных раком шейки матки химиотерапии и ее сочетания с лучевым и хирургическим лечением. В результате проведенных исследований установлено, что химио

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 755


препараты усиливают эффективность лучевого воздействия. Кроме того, они уменьшают число клеток, находящихся в фазе покоя, способствуя гибели опу холевых клеток, резистентных к луче вой терапии. Новым направлением в химиотерапии больных раком шейки матки является ее применение в качестве неоадъювантной (до операции и лучевой терапии). Теоре тическими предпосылками для этого яв ляются лучшая доставка лекарств сосу дами, неповрежденными в результате лу чевой терапии и операции; возможность уменьшения размеров опухоли с целью повышения эффективности последу ющих методов лечения; возможность уничтожения микрометастазов.

В то же время при IВ1, IВ2, IIА и IIВ ста диях вместо операции Вертгейма широко применяется сочетанная лучевая тера пия (в отсутствие условий для выполне ния операции). При наличии метастазов в регионарных и поясничных ЛУ после оперативного вмешательства целесообразно проводить повторную лучевую терапию. В настоящее время комбинированное ле чение, включающее химиотерапию и облу чение, становится общепринятым стандарт ным методом терапии пациенток с местно распространенным раком шейки матки.

Монохимиотерапия В качестве монохимиотерапии при IВ, IIА, IIВ, III стадиях рака шейки матки исполь зуются следующие схемы:

Оперативное лечение Схемы лечения определяются в первую очередь стадией опухолевого процесса: n IА1 стадия — лечение может быть огра ничено только удалением шейки матки (конизация или ампутация); n IА2 стадия — показана гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией; n IВ1 стадия — необходимо выполнение операции Вертгейма; n IВ2 стадия — предпочтительнее на пер вом этапе провести предоперационное облучение с последующей расширенной гистерэктомией (операцией Вертгейма); n IIА стадия — показано предоперацион ное облучение с последующей операци ей Вертгейма; n IIВ стадия — на первом этапе целесооб разно провести 2 курса химиотерапии с интервалом 2 недели (схемы см. ниже). Спустя 2 недели начинают курс луче вой терапии, по окончании которой че рез 2 недели можно выполнить опера цию Вертгейма; n III стадия — показана сочетанная луче вая терапия с предшествующими 2 курсами неоадъювантной полихимио терапии с интервалом 2 недели (схемы см. ниже); n IV стадия — может быть предпринята попытка проведения химиотерапии, од нако основным лечением является симптоматическое.

Гемцитабин в/в капельно в течение 30 мин 1 г/м2 1 р/нед, 3 нед, повторные курсы проводятся с недельным перерывом или Доцетаксел1 в/в в виде 1часовой инфу зии 100 мг/м2 1 раз в 3 нед, число курсов определяется эффектом при менения средства или Иринотекан в/в в виде 90минутной инфузии 250—300 мг/м2 1 раз в 3 нед, или в/в капельно 100 мг/м2/нед в 3—4 введения, или 150 мг/м2 1 раз в 2 нед, число курсов определяется индивидуально или Паклитаксел2 в/в в виде 3часовой ин фузии 175 мг/м2 1 раз в 3 нед, 2 курса или 1

Для профилактики развития побочных эф фектов:

Дексаметазон внутрь 16 мг/сут, 5 сут, начиная за 1 сут до химиотерапии.

2 В качестве премедикации с целью предупреж

дения развития реакции гиперчувствительно сти назначают:

Дексаметазон внутрь 20 мг за 12 и 6 ч до инфузии + Дифенгидрамин в/в 50 мг за 30—60 мин до инфузии + Ранитидин в/в 50 мг за 30—60 мин до инфузии или Циметидин в/в 300 мг за 30—60 мин до инфузии.

755

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 756


Топотекан в/в капельно 1,5 мг/м2 1 р/сут, 5 сут, повторные курсы каждые 3 нед или Фторурацил в/в в виде непрерывной инфузии 1 г/м2/сут, 5 сут, повтор ный курс через 3 нед или Цисплатин в/в капельно 100— 110 мг/м2 1 раз в 3 нед, или 20 мг/м2 с 1го по 5й день каждые 3 нед, или в виде 4часовой инфузии 40 мг/м2 1 р/нед в ходе проведения лучевой терапии, 6 нед.

Полихимиотерапия В качестве полихимиотерапии использу ют комбинации следующих ЛС: блеоми цина, винкристина, доцетаксела, ифосфа мида, метотрексата, фторурацила, цис платина. Преимущество применения полихимио терапии перед монохимиотерапией не до казано, ее эффективность составляет 20—30%: Карбоплатин в/в капельно 450 мг/м2 в 1е сут или Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 в 1е сут + Фторурацил в/в в виде непрерывной инфузии 1 г/м2/сут, 5 сут или

или Паклитаксел1 в/в капельно 135 мг/м2 в 1е сут + Цисплатин в/в капельно 60—80 мг/м2 в 1е сут

(курс повторяют каждые 3 недели) или Блеомицин в/в капельно 15 мг в/в в 1е сут + Ифосфамид2 в/в капельно 1 г/м2 1 р/сут, 5 сут + Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 в 1е сут или Доксорубицин в/в капельно 50 мг/м2 в 1е сут + Метотрексат в/в капельно 40 мг/м2 в 1е сут + Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 в 1е сут

(курс повторяют через 3—4 нед). Применение неоадъювантной или адъ ювантной химиотерапии у больных раком шейки матки до настоящего времени яв ляется предметом дискуссий и дальней шего исследования.

Доцетаксел1 в/в 75 мг/м2 в 1е сут + Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2 на 5е сут

(курс повторяют каждые 3—4 недели) или Блеомицин в/в в виде непрерывной инфузии 20 мг/сут, 3 сут + Винкристин в/в капельно 1 мг/м2 в 1е сут + Цисплатин в/в капельно 60 мг/м2 в 1е сут

(эта схема может быть использована в комбинации с сочетанной лучевой тера пией) 1 Для

профилактики развития побочных эффек тов назначают дексаметазон (схема описана выше).

756

Оценка эффективности лечения Оценка эффективности химиотерапии у больных раком шейки матки проводится по изменению размеров опухоли и ин фильтратов в параметральной клетчатке, а также по степени лечебного патоморфо за опухоли. Эффективность отдельных противо опухолевых ЛС при лечении больных ра 1 Схема

премедикации описана выше. предупреждения лекарственного цистита лечение ифосфамидом проводят на фоне в/в ведения месны:

2 Для

Месна в/в 20—100% от введенной дозы ифосфамида, одновременно, через 4 и 8 ч после введения последнего.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 757


ком шейки матки по схемам монохимио терапии варьирует от 10 до 40%: n цисплатин — 20—40%; n карбоплатин — 28%; n фторурацил — 20%; n паклитаксел — 17%; n доцетаксел — 13%. Эффективность полихимиотерапии боль ных раком шейки матки по сводным дан ным составляет 20—30%.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты лечения зависят от токсического действия применяемых ЛС.

Прогноз Прогноз при раке шейки матки главным образом зависит от стадии заболевания. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся: n высокая степень распространения опу холевого процесса; n двустороннее поражение параметрия; n наличие метастазов в регионарных и поясничных ЛУ; n анемия; n наличие опухоли в крае иссеченного ор гана. При IA стадии пятилетняя выживаемость приближается к 100%, при IB стадии со ставляет 92—98%, при II стадии — 62— 84%, при III стадии — 30—72%, при IV стадии — 0—11%.

Литература 1. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки. Практическая онкология, 2002; 3: 211—219. 2. Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Лебе дев С.А. и др. Химиолучевое лечение первичного неоперабельного рака шей ки матки. Материалы IV Ежегодной российской онкологической конферен ции. М., 2000; 153—156. 3. Химиотерапия опухолевых заболева ний: Краткое руководство. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. 4. Lahousen M., Haas J., Pickel H., et al. Chemotherapy versus radiotherapy versus observation for highrisk cervical carcino ma after radical hysterectomy: A rando mized, prospective, multicenter trial. Gynecol. Oncol. 1999; 73 (2): 196—201. 5. Lin H., ChangChien C.C., Huang E.Y., et al. The role of radical surgery followed by adjuvant therapy for highrisk earlystage cervical carcinoma patients with pelvic lymph node metastasis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000; 93 (1): 85—90. 6. Mossa B., Framarino M.L., Napolitano C., et al. Does adjuvant chemotherapy im prove the prognosis of cervical carcinoma with lymphnode metastasis? A longterm followup. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; XXIV (1): 33—40. 7. Napolitano C., Imperato F., Mossa B., еt al. The role of neoadjuvant chemotherapy for squamous cell cervical cancer (Ib— IIIb): a longterm randomized trial. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; XXIV (1): 51—59.

757

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 758


Рак яичников Указатель описаний ЛС


Алтретамин Гемцитабин Доксорубицин Доцетаксел Иринотекан Карбоплатин Мелфалан Митомицин Оксалиплатин Паклитаксел Тамоксифен Топотекан Циклофосфамид Цисплатин Этопозид

Рак яичников составляет 4—6% всех злокачественных опухолей у женщин, занимая 7е место по частоте сре ди всех онкологических заболеваний и 3е место среди онкогинекологических. В большинстве экономически развитых странах ми ра показатели смертности от рака яичников являются наиболее высокими среди всех показателей смертно сти от злокачественных гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируются более 160 000 но вых случаев рака яичников и более 100 000 женщин умирают от злокачественных опухолей этого органа. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 000 женщин. За последние 10 лет произошел прирост заболеваемости на 8,5%. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований яичников: n отсутствие беременностей и родов; n нерациональная заместительная гормональная те рапия; n применение гормональных ЛС в гинекологии; n наследственная предрасположенность.

Классификация По гистологическому строению выделяют следу ющие эпителиальные опухоли яичников (в скобках указана распространенность): эпителиальные и вто ричные (метастатические) опухоли. Эпителиальные опухоли подразделяются на: n серозные (60—72%): — доброкачественные; — пограничные (потенциально низкой степени злокачественности); — злокачественные; n муцинозные (8—10%): — доброкачественные; — пограничные (потенциально низкой степени злокачественности); — злокачественные; n эндометриоидные (10—12%): — доброкачественные; — пограничные (потенциально низкой степени злокачественности);

758

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 759


— злокачественные; светлоклеточные (мезонефроидные) (2—4%): — доброкачественные; — пограничные (потенциально низкой степени злокачественности); — злокачественные; n опухоли Бреннера (0,5—1,5%): — доброкачественные; — пограничные (потенциально низкой степени злокачественности); — злокачественные; n смешанные эпителиальные опухоли: — доброкачественные; — пограничные (потенциально низкой степени злокачественности); — злокачественные; n недифференцированная карцинома (0,5—1%); n неклассифицируемые эпителиальные опухоли. Общепринятая классификация стадий рака яичника отражена в таблице 56.5. Метастазы в капсулу печени классифи цируются как Т3/III стадия, метастазы в паренхиме печени — как M1/IV стадия, выявление опухолевых клеток в плев ральной жидкости — как M1/IV стадия. n

Этиология и патогенез Этиология и патогенез рака яичников изучены недостаточно. Согласно теории непрерывной овуляции, зародышевый эпителий яичников не выдерживает мно голетнего постоянного функционирова ния без физиологического отдыха, что приводит к возникновению опухоли. В эту теорию хорошо вписывается снижение риска заболевания раком яичников у женщин, имеющих детей с длительным грудным вскармливанием, а также при меняющих гормональные контрацептивы. Представляет интерес дисгормональная теория, согласно которой постоянная ги перстимуляция клеток яичников гонадо тропными гормонами гипофиза приводит к их повреждению и озлокачествлению. В последние годы интерес исследовате лей привлекают семейные случаи рака

яичника. В настоящее время его причиной считается мутация генов BRCA1 и BRCA2. У носителей этих генов повышен риск заболевания (до 60%). Возможность развития рака яичников у женщин, мате ри или сестры которых страдали этим за болеванием, увеличивается на 5—7%. Распространение рака яичников чаще идет по протяжению, путем имплантации по париетальной брюшине малого таза и за его пределами с поражением большого сальника. Метастазирование идет по основным лимфатическим сосудам яичников в за брюшинные ЛУ и затем в главный лимфа тический проток — грудной проток. Таким образом, в процесс вовлекаются верхние отделы брюшной полости, плевральная полость, надключичные и шейные ЛУ. Мо гут также поражаться паховые ЛУ и ЛУ малого таза. Гематогенным путем происходит мета стазирование в отдаленные органы.

Клинические признаки и симптомы Клинические проявления опухолевого процесса зависят от степени его распро странения. На ранних стадиях общее со стояние пациенток обычно не изменяется. Иногда появляется слабость, периодичес ки возникают боли в животе без опреде ленной локализации. Тошнота, рвота, ощущение распирания в верхнем отделе живота и тяжесть внизу живота иногда могут быть первыми симптомами заболе вания. По мере роста опухоли боли приобрета ют постоянный характер, локализуются в нижнем отделе живота, подвздошных об ластях и пояснице. Возможны дизуричес кие явления, нарушения функции ЖКТ. При прогрессировании опухолевого про цесса отмечается резкое увеличение жи вота в объеме за счет роста опухоли и по явления асцита, а также одышка, субфе брильная температура. При вовлечении в опухолевый процесс маточных труб и матки могут появиться кровяные выделе ния из половых путей.

759

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 760


Таблица 56.5. Классификация рака яичников по критериям ТNM и стадиям FIGO (1997) TNM

FIGO

TX


T0


T1

I

Опухоль ограничена яичниками

T1a

IA

Опухоль ограничена одним яичником, капсула не поражена, нет опухолевого разрастания на поверхности яичника, нет опухолевых клеток в асците и смыве из брюшной полости

T1b

IB

Опухоль ограничена двумя яичниками, капсула не поражена, нет опухолевого разрастания на поверхности яичника, нет опухолевых клеток в асците и в смыве из брюшной полости

T1c

IC

Опухоль ограничена одним или двумя яичниками, сопровождается разрывом капсулы, наличием опухолевого разрастания на поверхности яичника, наличием злокачественных клеток в асцитической жидкости или в смыве из брюшной полости

T2

II

Опухоль поражает один или два яичника с распространением на таз

T2a

IIA

Распространение и/или метастазирование в матку и/или в одну или обе трубы, нет опухолевых клеток в асците или в смыве из брюшной полости

T2b

IIB

Распространение на другие ткани таза, нет опухолевых клеток в асците или в смыве из брюшной полости

T2c

IIC

Опухоль распространяется на таз, есть опухолевые клетки в асцитической жидкости или смыве из брюшной полости

T3 и/или N1

III

Опухоль поражает один или оба яичника с микроскопически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами за пределами таза и/или метастазами в регионарных ЛУ

T3a

IIIA

Микроскопически подтвержденные внутрибрюшинные метастазы за пределами таза

T3b

IIIB

Макроскопические внутрибрюшинные метастазы за пределами таза, менее 2 см в наибольшем измерении

T3с и/или N1

IIIC

Внутрибрюшинные метастазы за пределами таза, более 2 см в наибольшем измерении и/или метастазы в регионарных ЛУ

M1

IV

Отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные метастазы)

NX


N0


N1


МХ


М0


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Для распознавания заболевания поми мо традиционного физикального и ги

760

некологического исследований исполь зуют: n УЗИ с цветным допплеровским картиро ванием; n компьютерную томографию (КТ);

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 761


магнитнорезонансную томографию (МРТ); n диагностическую лапароскопию. К диагностической лапаротомии следует прибегать только при исчерпании воз можностей всех других методов обследо вания. Диагноз уточняют после проведе ния гистологического и цитологического исследований. В последнее время широко применяют также определение опухоле вых маркеров (СА125 и др.). Степень распространения опухоли оп ределяют на основании данных клини ческого обследования, результатов опе ративного вмешательства и гистологи ческого изучения биоптатов, получен ных во время операции из различных участков брюшной полости. Правильное определение стадии опухолевого про цесса дает возможность выбрать опти мальную тактику лечения и улучшить его результаты. Однако при определении степени распространения опухолевого процес са возможны значительные трудности, особенно при начальных стадиях забо левания. Так, у 28% пациенток с пред полагаемой до операции I стадией за болевания и у 43% с предполагаемой II стадией после операции нередко вы являются более поздние стадии про цесса. При целенаправленном обследовании почти у 30% пациенток со злокачествен ными опухолями яичников I—II стадии выявляются метастазы в забрюшинных ЛУ различных локализаций. Следует отметить, что обнаружить ме тастазы в забрюшинных ЛУ бывает до статочно трудно. Пораженные ЛУ могут оставаться неувеличенными, сохранять плотноэластическую консистенцию и от носительно свободно смещаться. Таким образом, несмотря на проведе ние операции, казалось бы, в полном объ еме, у пациенток с предполагаемыми ран ними стадиями заболевания отмечается достаточно высокий процент рециди вов — до 23%. Существуют следующие критерии оценки риска рецидивирования рака яичника. n

Низкий риск рецидивирования: степень дифференцировки G1 и G2 (вы сокая и умеренная); n капсула яичника интактна; n отсутствие опухоли на наружной по верхности яичника; n отрицательный цитологический ре зультат в биоптатах с брюшины; n асцит отсутствует. Высокий риск рецидивирования: n степень дифференцировки G3 (низкая); n капсула вовлечена в опухолевый про цесс; n наличие опухоли на наружной поверх ности яичника; n положительный цитологический ре зультат в биоптатах с брюшины; n асцит имеется. n

Дифференциальный диагноз Дифференциальную диагностику рака яичников необходимо проводить с добро качественными новообразованиями и сле дующими опухолевидными процессами: n лютеомой беременности; n гиперплазией стромы яичника и гипер текозом; n массивным отеком яичника; n единичной фолликулярной кистой и ки стой желтого тела; n множественными фолликулярными ки стами (поликистозные яичники); n множественными лютеинизированными фолликулярными кистами и/или жел тыми телами; n эндометриоидными кистами яичника; n поверхностными эпителиальными кис тамивключениями; n простыми кистами; n воспалительными процессами; n параовариальными кистами.

Клинические рекомендации При лечении больных злокачественными новообразованиями яичников находят применение все основные методы лечения: n хирургический; n лучевой;

761

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 762


химиотерапия; иммунотерапия. Выбор варианта комбинированного лече ния больных раком яичников зависит от выявленных клиникоморфологических факторов заболевания.

n n

Оперативное лечение Оперативное лечение больных раком яичников за последнее десятилетие пре терпело значительные изменения. В на стоящее время выработаны показания как к органосохраняющим, так и к расши ренным операциям. Для выполнения последних должны со блюдаться 2 условия: n наличие метастазов в забрюшинных ЛУ, что определяется при УЗИ, КТ, МРТ; n отсутствие видимой опухоли в брюш ной полости после операции стандарт ного объема. При расширенной операции удаляют та зовые, парааортальные, а при необходи мости и паховые ЛУ. Частота поражения удаленных ЛУ достигает 78%, что свиде тельствует о целесообразности выполне ния хотя бы селективной лимфаденэкто мии при наличии увеличенных ЛУ. Стандартным объемом операций при раке яичников I стадии является экстир пация матки с придатками и удаление большого сальника из срединного лапаро томного доступа. При этом производят об следование брюшной полости со взятием материала для цитологического исследо вания при наличии выпота или смывов с органов брюшной полости. При наличии подозрительных участков брюшины их иссекают для последующего гистологиче ского изучения. При желании молодых больных с по граничными опухолями или раком яич ников IА стадии (серозной, муцинозной или эндомериоидной высокодифферен цированной аденокарциномой G1) сохра нить репродуктивную функцию допусти мо выполнение органосохраняющей опе рации в объеме одностороннего удаления придатков матки с обязательной биопси ей другого яичника со срочным гистологи ческим исследованием и удаление боль шого сальника.

762

От адъювантной химиотерапии можно воздержаться только при IА стадии рака яичников указанных выше типов, высо кой степени дифференцировки и дипло идности клеток опухоли. В этих случаях необходимо наблюдать за больной, прово дя клиническое, ультразвуковое и имму нологическое (определение уровня онко маркеров в сыворотке крови) обследова ния не реже 1 раза в 3 месяца. Лечение пациенток с распространен ными злокачественными опухолями яичников, как правило, следует начи нать с хирургического вмешательства. При этом стараются максимально уда лить опухолевые массы, т.к. это заметно улучшает выживаемость пациенток. Операция заключается в удалении мат ки с придатками и резекции большого сальника. Во время операции также оп ределяют стадию опухолевого процес са. Обязательно проводят тщательное об следование брюшной полости с биопси ей измененных участков брюшины и ци тологическим исследованием аспиратов и смывов. Хирургическое вмешательство играет важнейшую роль при проведении комби нированного лечения больных раком яич ников. Как правило, при этом операция имеет характер циторедуктивного вме шательства, при котором максимально удаляют первичную опухоль и ее мета стазы в брюшной полости. Качество вы полненного циторедуктивного вмеша тельства в значительной мере определяет последующий прогноз. Радикальность операции оценивают по размерам остаточной опухоли: n оптимальная циторедуктивная опера ция — отсутствие измеряемой остаточной опухоли при повышенном уровне СА125, иногда наличие асцита и плеврита; n субоптимальная операция — остаточ ная опухоль не превышает 2 см в наи большем измерении; n неоптимальная — остаточная опухоль более 2 см. Целесообразность выполнения более об ширных циторедуктивных операций при знается далеко не всеми исследователя ми, поскольку современная химиотера

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 763


пия является альтернативой хирургиче скому лечению. Поскольку больным раком яичников проводятся лишь циторедуктивные опе рации, то им в дальнейшем показана сис темная химиотерапия. При вовлечении в опухолевый процесс других органов брюшной полости иногда приходится прибегать к выполнению комбинированных операций. Показанием к их выполнению является возможность удаления основных масс опухоли при поражении соседних орга нов. При этом чаще резецируют тонкую или толстую кишку (74%), мочевыводя щие пути (15%), удаляют селезенку (5%), резецируют печень (5%). Нередко (в 65% случаев) удается вы полнить резекцию пораженной части киш ки вместе с опухолью яичника и полно стью восстановить проходимость кишеч ника с наложением анастомоза. Увеличение объема хирургического вмешательства за счет удаления мета стазов из стенки кишки и из ее брыжейки улучшает функцию ЖКТ, а следователь но, и состояние больной, облегчая в буду щем переносимость химиотерапии. При невозможности выполнения опти мальной первичной циторедуктивной опе рации может быть проведено отсроченное хирургическое вмешательство после не скольких курсов неоадъювантной химио терапии.

Лучевая терапия Применение адъювантной лучевой тера пии при раке яичников является предме том изучения и дискуссий. Показаниями к ее проведению служат остаточная химиорезистентная опухоль, локализу ющаяся в малом тазу или в забрюшинном пространстве, и сопутствующее пораже ние ЛУ. Лучевую терапию планируют с учетом стадии заболевания, локализации и ве личины опухоли, эффекта от проведен ной химиотерапии и общего состояния пациентки. Облучение проводят с использованием следующих методик: n открытых полей и квадратов;

одновременного облучения малого таза и парааортальных зон; n последовательного облучения всего таза; n облучения одной пораженной опухолью зоны. Эффективность лучевой терапии зависит от размеров опухоли и дозы облучения. Проведение одновременной химиолуче вой терапии оказывается более эффек тивным, чем их последовательное приме нение, однако при этом отмечаются выра женные побочные реакции. n

Химиотерапия Адъювантная химиотерапия является неотъемлемой составной частью лечебно го процесса для подавляющего большин ства пациенток, страдающих раком яич ников. Проведение ее следует начинать как можно быстрее — уже на 10— 12е сутки после операции. Под термином «первая линия химиоте рапии» понимают применение противо опухолевых ЛС у больных, ранее не полу чавших химиопрепараты. Вторая и последующие линии химиоте рапии используются в отсутствие эффек та от применявшихся ранее схем лечения. Использование химиотерапии в каче стве основного лечебного воздействия для достижения выраженного эффекта называется индукционной химиотера пией. Стандартом первой линии химиотера пии при IC—IV стадиях являются следу ющие схемы, включающие производные платины: Паклитаксел в/в капельно в виде 3ча совой инфузии 175 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов + Карбоплатин1 в/в капельно AUC 5 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Доксорубицин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов + Циклофосфамид в/в капельно 500 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов +

763

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 764


+ Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Карбоплатин1 в/в капельно AUC 5 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов + Циклофосфамид в/в капельно 750 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Карбоплатин1 в/в капельно AUC 5—7 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2 1 раз в 3—4 недели или 50 мг/м2 1 р/нед, 6—8 циклов.

Пожилым пациенткам в качестве адъ ювантной химиотерапии можно рекомен довать следующую схему: Мелфалан внутрь 0,2 мг/кг/сут 1 р/сут, в течение 5 сут каждые 28 сут, 6 курсов.

В настоящее время перспективным ме тодом лечения больных раком яичника считается внутрибрюшинное введение паклитаксела (это позволяет создать в брюшной полости концентрацию, превы шающую концентрацию в плазме при в/в введении более чем в 100 раз): 1 Учитывая

зависимый от дозы миелосупрес сивный эффект при применении карбоплати на, для расчета дозы этого ЛС используют формулу Кальверта. Применение этой форму лы основывается на данных о том, что, с одной стороны, общее выделение карбоплатина из организма ниже у пациентов с нарушением функции почек, а с другой — уровень тромбо цитов в анализах крови после в/в введения карбоплатина коррелирует с площадью под фармакокинетической кривой (AUC). Формула Кальверта: доза (мг) = (необходи мая AUC) × (СКФ + 25), где СКФ — скорость клубочковой фильтрации. Этот способ позволяет правильно подобрать дозы карбоплатина как пациенткам с пони женной функцией почек, так и больным с вы сокими значениями почечного клиренса. Расчет дозы карбоплатина с использованием форму лы Кальверта (AUC 5—7) обеспечивает опти мальное соотношение эффективности и ток сичности лечения.

764

Паклитаксел внутрибрюшинно 60 мг/м2 1 р/нед, 3—4 нед.

Внутрибрюшинное введение таксола может быть использовано для проведе ния химиотерапии у пациенток с опти мально выполненной циторедуктивной операцией в том случае, если размеры ос таточных опухолевых образований не превышают 0,5 см, а также в качестве хи миотерапии второй линии у больных с минимальными проявлениями болезни после химиотерапии. Соблюдение оптимальной интенсивности химиотерапии, позволяющей сбалансиро вать токсичность и эффективность лече ния, является важным фактором успешно го лечения наряду с правильным выбором лекарственной комбинации. Необоснован ное уменьшение числа курсов и/или доз химиопрепаратов, а также увеличение ин тервалов между курсами неминуемо при ведет к ухудшению результатов лечения. Ретроспективный анализ многочислен ных работ показал, что с повышением доз цитостатиков в режимах комбинирован ной химиотерапии или дозы цисплатина при проведении монотерапии улучшают ся непосредственные и отдаленные ре зультаты лечения. Однако корреляция доза—эффект существует в пределах от 15 до 25 мг/м2 1 р/нед (или от 45 до 75 мг/м2 1 раз в 3 недели), дальнейшее по вышение дозы не приводит к улучшению результатов лечения. Пока не получено убедительных данных о целесообразности использования высоко дозной химиотерапии с поддержкой ство ловыми клетками костного мозга пациент ки при распространенном раке яичников. При использовании стандартных ре жимов химиотерапии уменьшение доз, как правило, не требуется, за исключе нием случаев тяжелой гематологиче ской токсичности (нейтро и/или тромбо цитопения III—IV степени), осложнен ной лихорадкой и/или геморрагическим синдромом, что чаще наблюдается при использовании карбоплатина в дозах AUC 6,5—7. Явления нефро и нейро токсичности, как правило, не достигают выраженной степени и не требуют кор рекции доз.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 765


Важной составной частью успешной ле карственной терапии является соблюде ние оптимальной периодичности лечения. Большинство используемых при раке яич ников химиотерапевтических режимов предусматривает интервал между курса ми, равный 3, реже 4 неделям. Увеличение интервала может и должно производиться в соответствии с четкими медицинскими показаниями. Наиболее частой причиной увеличения промежутка между курсами служат проявления токсичности: сохра няющаяся к моменту начала очередного цикла нейтро и/или тромбоцитопения, что более характерно для комбинаций с включением карбоплатина. Уместно на помнить, что абсолютное число нейтрофи лов, равное 1,5 × 109/л, и тромбоцитов, рав ное 100 × 109/л, является достаточным для проведения очередного курса лечения. Правильный выбор лекарственного ре жима и соблюдение основных принципов проведения химиотерапии позволяют добиться объективного противоопухоле вого эффекта у 70—80% больных при средней продолжительности ремиссии 12 месяцев. Химиотерапия второй линии. Несмот ря на исчезновение всех признаков забо левания, у подавляющего большинства пациенток в первые 2—3 года после окон чания химиотерапии первой линии следу ет ожидать прогрессирования заболева ния в основном за счет появления внутри брюшных метастазов. Все эти пациентки будут нуждаться в проведении химиоте рапии второй линии. Появление после достижения полной регрессии клинических или определяе мых с помощью дополнительных методов исследования признаков болезни либо рост имевшихся после окончания первой линии химиотерапии опухолевых узлов с ухудшением общего состояния — абсо лютный признак прогрессирования забо левания. При этом требуется проведение химиотерапии второй линии. В случае возникновения локального ре цидива заболевания может быть рассмот рен вопрос о целесообразности оператив ного вмешательства. Однако очень часто при выполнении операции помимо опреде

ляемого локального рецидива выявляются субклинические метастазы в брюшной по лости. Химиотерапия второй линии позволяет контролировать симптомы заболевания у большинства пациенток, в т.ч. с опухолями, резистентными к платине; увеличивать время до прогрессирования злокачествен ного процесса и общую продолжитель ность жизни у больных с высокой чувст вительностью к платине, но не способна приводить к излечению. Таким образом, для подавляющего большинства боль ных химиотерапия второй линии носит паллиативный характер. Эффективность химиотерапии второй линии зависит от продолжительности ин тервала между окончанием химиотера пии первой линии и возникновением при знаков прогрессирования заболевания. Чем длиннее этот интервал, тем больше шанс получения противоопухолевого эф фекта при последующем лечении. Реци див заболевания, потенциально чувстви тельный к производным платины, пред полагает обязательное включение в со став химиотерапии цисплатина или кар боплатина. При этом возможно проведе ние химиотерапии второй линии теми же ЛС, которые были использованы при про ведении химиотерапии первой линии, или комбинацией производного платины с но вым противоопухолевым ЛС. Набор противоопухолевых ЛС, исполь зуемых для проведения химиотерапии второй линии, необычайно велик, что сви детельствует о том, что ни один из них не позволяет получить длительную ремис сию у большинства пациенток. Наиболее часто применяемые ЛС и воз можные комбинации представлены в таб лице 56.6. Эффективность применения этих хи миопрепаратов варьирует от 12 до 40% при средней продолжительности жизни пациентов 9—12 месяцев. Неудовлетворительные результаты лечения больных злокачественными но вообразованиями яичников делает необ ходимыми совместные усилия хирургов, химиотерапевтов, радиологов по разра ботке новых программ и методов лечения.

765

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 766


Таблица 56.6. ЛС химиотерапии второй линии при лечении рака яичников ЛС

Способ введения

Разовая доза

Режим введения

Алтретамин

Внутрь

260 мг/м2/сут

В 4 приема, 14 сут, повторные курсы через 4 нед


Внутрь

150 мг/м2

В 3 приема, со 2Jго по 15Jй день

+ Карбоплатин

В/в капельно

AUC 5

В 1Jй день

+ Паклитаксел


150 мг/м

В 1Jй день

Гемцитабин


800—1250 мг/м2

В 1Jй, 8Jй и 15Jй дни, повторные курсы через 4 нед

Гемцитабин +


600—1000 мг/м2

В 1Jй, 8Jй и 15Jй дни, повторные курсы через 4 нед

Цисплатин


30 мг/м2

В 1Jй день

Иринотекан


100—200 мг/м2

1 раз в 3 нед



200 мг/м2

+ Доцетаксел


60 мг/м2


120 мг/м2

В 1Jй и 15Jй дни


75 мг/м2

В 1Jй и 15Jй дни

Липосомальный доксорубицин


50 мг/м2


Оксалиплатин ± Цисплатин


130 мг/м2



100 мг/м2


Паклитаксел


50 мг/м2

1 р/нед

Тамоксифен

Внутрь

40—60 мг

Ежедневно

Топотекан


1,5 мг/м2

5 сут, повторные курсы через 3 нед

Этопозид + Карбоплатин

Внутрь

50 мг/м2

21 сут


AUC 5

В 1Jе сут

Иринотекан + Митомицин

Оценка эффективности лечения После окончания первичного лечения боль ные раком яичников должны постоянно на ходиться под наблюдением онкогинеколога. Им рекомендуется каждые 3 месяца, по мимо клинического обследования и УЗИ, проводить определение в крови уровня опухолевого маркера СА125. Динамика уровня этого маркера тесно коррелирует с эффективностью лечения и выживаемостью. Уровень СА125 в сы воротке крови необходимо определять перед каждым курсом химиотерапии. По вышенный уровень СА125 может рас

766

сматриваться в качестве первого сигнала рецидива заболевания. В дальнейшем ре цидив заболевания подтверждается кли ническими и дополнительными методами исследования (УЗИ, КТ, МРТ). Повышение уровня СА125 у больных раком яичников нередко предшествует по явлению симптомов прогрессирования процесса. Известно, что СА125 является неспецифическим маркером рака яични ков, повышение его уровня может быть обусловлено продукцией хронически вос паленного мезотелия брюшины после ра нее проведенной операции и химиотерапии первой линии. Именно это обстоятельство

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 767


иногда обусловливает умеренное персис тирующее присутствие или повышение уровня СА125 вскоре после окончания ле чения в отсутствие признаков болезни. В случае медленно текущей опухолевой прогрессии интервал между повышением уровня СА125 и появлением других симптомов заболевания может состав лять несколько месяцев, а иногда и лет. По мнению сторонников раннего начала химиотерапии, проведение лечения при минимальных (субклинических) объемах опухолевой массы имеет большие шансы к достижению клинического эффекта. Противники этой точки зрения утверж дают, что химиотерапия второй линии но сит паллиативный характер, и ее прове дение у больных в отсутствие симптомов способно лишь ухудшить общее состоя ние вследствие токсичности, не оказав влияния на прогноз заболевания. При решении вопроса о начале химио терапии в случае выявления повышенного уровня СА125 следует учитывать мнение пациентки, поскольку эмоциональное со стояние при росте уровня СА125 являет ся основной причиной немедленного на чала терапии. Эффективность применения химиоте рапевтических ЛС оценивается по степе ни регрессии опухоли, общей и безреци дивной выживаемости больных. Ниже представлена эффективность ис пользования ЛС первой и второй линий хи миотерапии рака яичников (табл. 56.7, 56.8).

Осложнения и побочные эффекты лечения Применение противоопухолевых ЛС мо жет сопровождаться значительной часто той побочных реакций. Различают 5 степеней интенсивности побочного действия: n степень 0 — нет изменений самочувст вия пациентки и лабораторных данных; n степень 1 — минимальные изменения, не влияющие на общую активность па циентки, лабораторные показатели из менены незначительно, их коррекция не требуется;

степень 2 — умеренные изменения, на рушающие нормальную активность и жизнедеятельность пациентки, вызы вающие заметные изменения лабора торных показателей, обусловливающие необходимость в коррекции; n степень 3 — резкие нарушения, при ко торых требуются активное симптома тическое лечение, отсрочка или пре кращение химиотерапии; n степень 4 — опасна для жизни, требует немедленной отмены химиотерапии. Основные побочные эффекты комплекс ных соединений платины заключаются в появлении тошноты и рвоты, угнетении кроветворения, нефро и нейротоксично сти. Карбоплатин обладает меньшей по сравнению с цисплатином нефротоксич ностью и оказывает более выраженное угнетающее миелопоэз действие. Для токсанов характерно угнетение ге мопоэза, главным образом гранулоцитар ного ростка. Кроме того, возможны реак ции в виде периферической нейропатии в виде парестезий, практически у всех па циенток отмечается аллопеция. n

Ошибки и необоснованные назначения Включение платиновых производных в режимы индукционной полихимиотера пии при раке яичников является в настоя щее время обязательным. Однако в Рос сии таким пациенткам нередко все еще назначают бесплатиновые комбинации, что не может считаться адекватной такти кой лечения.

Прогноз Летальность пациенток со злокачест венными опухолями яичников на пер вом году после установления диагноза составляет 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, одногодичная выживае мость больных раком яичников состав ляет 63%, трехлетняя — 41%, пятилет няя — 35%.

767

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 768


Таблица 56.7. Эффективность применения ЛС первой линии химиотерапии рака яичников ЛС

Эффективность, %

Клиническая полная регрессия опухоли, %

Циклофосфамид — 750 мг/м2 Цисплатин — 75 мг/м2

60

31

Паклитаксел — 135 мг/м2 (24Jчасовая инфузия) Цисплатин — 75 мг/м2

73

51

Циклофосфамид — 750 мг/м2 Цисплатин — 75 мг/м2

66

36

Паклитаксел — 175 мг/м2 (3—4Jчасовая инфузия) Цисплатин — 75 мг/м2

77

50

Цисплатин — 75 мг/м2

67

Не оценена

мг/м2

Паклитаксел — 200 (24Jчасовая инфузия)

46

Не оценена

Паклитаксел — 135 мг/м2 (24Jчасовая инфузия) Цисплатин — 75 мг/м2

67

Не оценена

Таблица 56.8. Эффективность применения ЛС второй линии химиотерапии рака яичников ЛС

Эффективность при платино; таксанорезистентных формах, %

Топотекан

16—33


13—24

Доцетаксел

24—41


14—23

Оксалиплатин

25—29


21—26

Ифосфамид

12—20

Липосомальный доксорубицин

12—26

Фарморубицин

16—30

Этопозид

6—26

Навельбин

15

5JФторурацил с лейковорином

10—17

Томудекс

7


18

Паклитаксел в еженедельном режиме

25

При наличии хотя бы одного из при знаков высокого риска рецидивирования

768

(см. «Критерии оценки риска рецидиви рования рака яичника») процесс должен

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 769


рассматриваться как прогностически не благоприятный. Кроме того, известно, что с неблагоприятным прогнозом ассоцииру ются серозные аденокарциномы, в то вре мя как при эндометриоидных опухолях прогноз наилучший, а при муцинозных и светлоклеточных опухолях прогноз зани мает промежуточное положение. В случае высокодифференцированных опухолей 1А и В стадий хирургическое лечение позволяет обеспечить более чем 90% 5летнюю выживаемость. Однако при этих же стадиях в группе пациенток с вы соким риском рецидивирования (см. «Кри терии оценки риска рецидивирования рака яичника») у 35—60% больных после оперативного лечения развиваются реци дивы. Литература 1. Горбунова В.А. Современные возможно сти лекарственной терапии рака яич ников. Современные эксперименталь ные и клинические подходы к диагнос

тике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001; 92—115. 2. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы. Практическая онкология, 2000; 4: 25—31. 3. Тюляндин С.А. Рак яичников: химио терапия второй линии. Практическая онкология, 2000; 4: 32—37. 4. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диа гностика и лечение опухолей яичника. СПб., 2001; с. 48. 5. ESMO minimum clinical recommenda tions for diagnosis, treatment and follow up of ovarian cancer. Ann. Oncol. 2001; 12: 1205—1207. 6. Ozols R.F. Chemotherapy for ovarian cancer. Sem. Oncol. 1999; 26: 14. 7. Trope C., Piccart M.J., Stuart G., еt al. Improved survival with paclitaxelcis platin compared with cyclophosphamide cisplatin in advanced ovarian cancer after a median followup of 39 months: update of the EORTC, NOCOVA, NCIC, Scottish Intergroup Study. Int. J. Gynecol. Cancer. 1999; 9: 57.

769

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 770


Саркомы матки Указатель описаний ЛС Детоксицирующие ЛС Месна Противоопухолевые ЛС Винкристин Гестонорона капроат Дакарбазин Дактиномицин Доксорубицин Ифосфамид Медроксипрогестерон Циклофосфамид Цисплатин

Понятие саркомы женских половых органов собира тельное и включает в себя несколько больших групп опухолей мезенхимального, нейроэктодермального и дисэмбриогенетического происхождения. Они пре имущественно поражают тело матки и только в 10% — вульву, влагалище, шейку матки, яичники и маточные трубы.

Эпидемиология Саркомы матки составляют менее 1% всех онкогине кологических заболеваний и 2—5% всех злокачест венных опухолей матки. Средний возраст пациенток с лейомиосаркомой матки составляет 48 лет, с эндомет риальной стромальной саркомой — 46,3 года, с карци носаркомой — 57,5 года.

Классификация Классификация сарком матки по стадиям основывает ся на классификации FIGO для рака эндометрия. Классификация сарком матки по стадиям FIGO: n стадия I — опухоль ограничена телом матки: — IА — опухоль ограничена эндометрием; — IВ — инвазия менее половины толщины эндоме трия; — IС — инвазия более половины толщины эндоме трия; n стадия II — в опухолевый процесс вовлекается тело и шейка матки: — IIА — вовлечена только железистая часть цер викального канала; — IIВ — инвазия в строму шейки матки; n стадия III — опухоль распространяется за пределы матки в пределах малого таза: — IIIА — опухоль поражает серозную оболочку матки и/или придатки матки, и/или в брюшной полости обнаруживаются раковые клетки; — IIIВ — метастатическое поражение влагалища; — IIIС — метастазы в тазовые и/или парааорталь ные ЛУ; n стадия IV — вовлечение в процесс мочевого пузыря или кишки или отдаленные метастазы: — IVА — опухоль прорастает в слизистую оболоч ку мочевого пузыря или кишки;

770

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 771


— IVВ — отдаленные метастазы, вклю чая парааортальные и/или пахо вые ЛУ.

Этиология и патогенез Этиология сарком точно не установлена. Считается, что факторами риска воз никновения саркомы матки являются: n позднее менархе; n первые роды в возрасте старше 35 лет; n наличие в анамнезе выкидышей и абор тов; n позднее наступление менопаузы. К факторам риска развития саркомы в пре и постменопаузе относится также миома матки, особенно быстрорастущая. Саркомы матки могут возникать из мио метрия и стромы эндометрия. По гистологическому строению выделя ют следующие типы сарком: n лейомиосаркома — опухоль, разви вающаяся из гладкомышечной ткани (встречается в 39,4% случаев); n эндометриальная (стромальная) сар кома — опухоль, развивающаяся из клеток стромы эндометрия (32,7% слу чаев); n карциносаркома (смешанная гомоло гичная мюллеровская саркома) — зло качественная опухоль, состоящая из эпителиальных и соединительноткан ных элементов (23,8%); n смешанная мезодермальная саркома (смешанная гетерологичная мюллеров ская саркома) — опухоль, развивающа яся из остатков эмбриональной ткани; n другие формы сарком (аденосаркома, рабдомиосаркома, злокачественная фи брозная гистиоцитома) — встречаются в 41% случаев. Гомологичные саркомы возникают из элементов матки (слизистая и мышечная оболочки). Для гетерологичных сарком характерно наличие опухолевых струк тур, возникающих из тканей, не прису щих матке: поперечнополосатой муску латуры, хряща, кости, жировой ткани. Саркомы, возникающие в миометрии, чаще имеют характер единичных опухо левых узлов, расположенных в различ

ных отделах тела матки: субмукозные, интерстициальные и субсерозные. Опу холь весьма агрессивна, легко прорастает в соседние органы, распространяется ге матогенным и лимфогенным путем, пора жая легкие, печень, кости и ЛУ.

Клинические признаки и симптомы При саркоме матки патогномоничных клинических проявлений нет. Симптомы саркомы матки при внутри полостном ее расположении: n обильные слизистые с примесью крови выделения; n маточные кровотечения; n боли внизу живота. Опухоль в толще миометрия, как прави ло, не имеет клинической симптоматики. Характерным признаком сарком явля ется быстрый рост опухоли.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Распознавание саркомы матки до опера ции затруднительно. Наряду с клиническим обследованием используются дополнительные методы диагностики: ультразвуковая томогра фия с цветным допплеровским картиро ванием, КТ, МРТ, ангиография. Решающее значение в диагностике сарком матки имеет гистологическое ис следование. Наиболее важным гистоло гическим признаком злокачественности сарком матки является уровень митоти ческой активности опухолевых клеток. При этом производится подсчет числа митозов в 50 наиболее митотически ак тивных участках опухоли при большом увеличении микроскопа. Опухоли с 9 ми тозами и менее в 10 полях зрения отно сят к саркомам низкой степени злокаче ственности, а опухоли с 10 митозами и более в 10 полях зрения — к саркомам высокой степени злокачественности. Все виды сарком матки при иммуногис тохимическом исследовании имеют поло

771

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 772


жительную реакцию на виментин. Для карциносарком характерна повышенная экспрессия эпителиальных маркеров (эпи телиального мембранного антигена и ци токератинов).

Дифференциальный диагноз Наиболее часто возникает необходимость проведения дифференциальной диагнос тики саркомы с миомой матки. Объективные признаки озлокачествле ния миомы матки: n быстрый рост опухоли; n появление боли внизу живота; n ухудшение общего состояния; n анемия; n повышение СОЭ.

Лучевая терапия В послеоперационном периоде может быть проведено облучение области малого таза в суммарной дозе 45—50 г, хотя су щественного влияния на повышение вы живаемости пациенток оно не оказывает. Послеоперационная лучевая терапия также применяется как один из компо нентов комбинированного лечения паци енток при рецидивах и метастазах эндо метриальной саркомы в тазовые ЛУ.

Гормональная терапия В послеоперационном периоде у пациенток с эндометриальной саркомой матки могут быть использованы гормональные ЛС: Гестонорона капроат в/м 200 мг 1 р/нед, длительно или Медроксипрогестерон внутрь 200— 800 мг/сут, длительно или в/м 500— 1500 мг/сут, 28—30 сут, затем в/м 500—1500 мг/сут 2 р/нед, длительно.


Химиотерапия Оперативное лечение Рациональным объемом хирургического вмешательства при саркоме тела матки является экстирпация матки с придатка ми; при саркоме шейки матки — пангис терэктомия с удалением параметральной клетчатки и тазовых ЛУ. При лейомиосаркоме матки основным методом лечения является хирургиче ский — экстирпация матки без придатков в репродуктивном возрасте и с придатка ми в постменопаузе. Пациентки с карциносаркомой матки должны подвергаться комплексному лечению (операция + химио и лучевая терапия). При эндометриальной стромальной саркоме матки низкой степени злокаче ственности оптимальным объемом опе рации является расширенная экстирпа ция матки с придатками. При эндометриальной стромальной саркоме матки высокой степени злока чественности и карциносаркоме необхо димо выполнение расширенной экстир пации матки с придатками и удаление большого сальника с последующим про ведением химио и лучевой терапии.

772

Адъювантная химиотерапия может быть показана пациенткам с саркомами матки I—II стадии, а в сочетании с лучевой те рапией необходима при III стадии опухо левого процесса: Винкристин в/в капельно 1,5 мг/м2, на 5е сут + Доксорубицин в/в капельно 30 мг/м2, на 2е, 3и и 4е сут + Циклофосфамид в/в капельно 600 мг/м2, на 6е сут + Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2, на 1е сут

(повторные курсы через 3—4 недели, число курсов индивидуально) или Винкристин в/в капельно 1,5 мг/м2, на 1е и 8е сут + Дактиномицин в/в капельно 0,5 мг, на 5е сут + Циклофосфамид в/м 400 мг, на 1е, 3и, 5е, 8е, 10е и 12е сут

(повторные курсы через 3 недели)

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 773


Доксорубицин в/в капельно 20 мг/м2 1 р/сут, 3 сут

стей и дозы ЛС, от продолжительности лечения. К ним относятся тошнота, рвота, потеря аппетита, аллопеция, снижение лейкоцитов и тромбоцитов, повышенная восприимчивость к действию инфекцион ных агентов.

Ифосфамид1 2,5 г/м2 в/в капельно 1 р/сут, 3 сут

Прогноз

или Дакарбазин в/в капельно 300 мг/м2 1 р/сут, 3 сут +

+

(повторные курсы через 3—4 недели). Стандартные методы лечения больных саркомами матки IV стадии отсутствуют. У этих пациенток наряду с назначением симптоматических средств также может проводиться химио и лучевая терапия.

Оценка эффективности лечения Эффективность химиотерапии зависит от гистологического строения опухоли. Так, в качестве химиотерапии первой линии относительно эффективен цисплатин, од нако его активность при использовании в качестве второй линии минимальна при смешанных мезодермальных саркомах, и это ЛС совершенно не эффективно при лейомиосаркоме. Ифосфамид эффекти вен у 32,2% больных со смешанными ме зодермальными опухолями, у 33% — при стромальных саркомах и лишь у 17,2% пациенток с лейомиосаркомой. Критерии эффективности противо опухолевого лечения: n уменьшение размеров или исчезнове ние опухоли; n увеличение продолжительности жизни; n увеличение длительности безрецидив ного периода; n улучшение качества жизни пациенток.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты противоопухолевых ЛС зависят от специфических особенно 1 Для

предупреждения лекарственного цистита лечение ифосфамидом проводят на фоне в/в введения месны:

Месна в/в 2,5 г/м2 1 р/сут, с 1го по 4й день в/в инфузии.

Прогноз при саркомах матки весьма серь езен. Пятилетняя выживаемость пациенток с: n лейомиосаркомами — 48%; n карциносаркомами — 27%; n эндометриальными саркомами — 57%. Более благоприятен прогноз после хирур гического лечения при условии локализа ции опухоли в миоматозном узле, при этом пятилетняя выживаемость превы шает 60%. Рецидивы опухоли возникают у 44% па циенток с гомологичными опухолями и у 63% — с гетерологичными. Литература 1. Лазарева Н.И., Кузнецов В.В., Козачен ко В.П. и др. Карциносаркома матки. Вест. РОНЦ РАМН, 1999; 1: 54—61. 2. Лазарева Н.И., Кузнецов В.В., Нечушки на В.М., Захарова Т.И. Злокачественные мезенхимальные опухоли женских по ловых органов. Акуш. гин., 2003; 1: 7—11. 3. Dinh T.A., Oliva E.A., Fuller A.F. Jr., et al. The treatment of uterine leiomyosarcoma. Results from a 10year experience (1990— 1999) at the Massachusetts General Hospital. Gynecol. Oncol. 2004; 92 (2): 648—652. 4. Giuntoli R.L. 2nd, Metzinger D.S., Di Marco C.S., et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol. Oncol. 2003; 89 (3): 460—469. 5. Szantho A., Balega J., Szabo I., et al. Adjuvant chemotherapy following sur gery in the management of uterine sarco mas. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; 24 (5): 421—424.

773

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 774


Трофобластическая болезнь Указатель описаний ЛС Детоксицирующие ЛС Кальция фолинат Месна Противоопухолевые ЛС Блеомицин Винбластин Винкристин Дактиномицин Ифосфамид Метотрексат Циклофосфамид Цисплатин Этопозид

Пузырный занос (полный и частичный) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777 Инвазивный пузырный занос . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777 Хориокарцинома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777 Трофобластическая опухоль плацентарной площадки . . . . .779

Трофобластическая болезнь (ТБ) — опухоль, разви вающаяся из элементов трофобласта.

Эпидемиология ТБ встречается в разных регионах мира с неодинако вой частотой. В США она возникает в 1 случае из 1200 беременностей, в странах ЮгоВосточной Азии и Латинской Америки — в 1 из 200 беременностей. По данным Российского онкологического центра, средний возраст пациенток с ТБ составляет 30 лет. Частота различных форм ТБ: n полный пузырный занос (ПЗ) — 72,2% случаев; n хориокарционома — 17,5%; n частичный ПЗ — 5%; n другие формы — 5,3%. Факторы риска возникновения ТБ: n возраст матери старше 40 лет; n браки между близкими родственниками; n недостаточное поступление с пищей витамина А и животных жиров.

Классификация Под понятием трофобластической болезни объедине ны следующие опухоли: n полный и частичный ПЗ; n инвазивный (деструирующий) ПЗ; n трофобластическая опухоль на месте плацентарного ложа; n хориокарцинома. Общепринятая классификация стадий злокачествен ной трофобластической опухоли по критериям FIGO представлена в таблице 56.9.

Этиология и патогенез Перерождение трофобласта возможно как во время бе ременности, так и после нее. Возникновение ТБ связа

774

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 775


Таблица 56.9. Общепринятая классификация стадий злокачественной трофобластической опухоли по критериям FIGO Стадия FIGO

Объем поражения

I

Опухоль ограничена маткой

IА

Без факторов риска1

IВ

Один фактор риска1

IС

Два фактора риска1

II

Опухоль выходит за пределы матки, но ограничена органами таза

IIА


IIВ


IIС


III

Опухоль с отдаленными метастазами в легкие

IIIА


IIIВ


IIIС


IV

Опухоль с отдаленными метастазами, за исключением легких

IVА


IVВ


IVС


1 См. факторы риска возникновения устойчивости опухоли к химиотерапии в табл. 55.10.

но либо с патологией хориального эпите лия, либо с нарушением иммунного и гор монального статуса женского организма. Пузырный занос развивается во время беременности, характеризуется своеоб разными патологическими изменениями хориона в виде резкого увеличения раз меров ворсин. При полном ПЗ указанные изменения захватывают весь хорион, при частичном ПЗ — только некоторую его часть. Инвазивный (деструирующий) ПЗ ха рактеризуется проникновением пузырь ков заноса в толщу стенки матки и мета стазированием в другие органы: n влагалище; n легкие; n головной мозг; n параметральную клетчатку. Трофобластическая опухоль плацентар ной площадки чаще возникает после нор мальной беременности, в 5% случаев — после ПЗ. Встречается весьма редко. В большинстве случаев отмечается доб

рокачественное течение, однако в 10— 15% приобретает характер злокачествен ного новообразования. Опухоль устойчи ва к химиотерапии. Основным методом лечения является хирургический. Хориокарцинома — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия ворсин хориона. В большинстве случаев хориокарцино ма развивается из клеток пузырного за носа, реже из клеток трофобласта, остав шихся в матке после аборта или родов. Чаще всего хориокарцинома локализу ется в теле матки, реже в области патоло гической имплантации — в маточной тру бе, яичнике или брюшной полости (экто пическая хориокарцинома). Как правило, хориокарцинома локализуется в области нидации плодного яйца, имеет вид опухо ли различной величины, синеватобагро вого цвета. Рост опухоли может быть экзо или эн дофитным. При экзофитном росте хорио карцинома выступает в полость матки.

775

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 776


Эндофитный рост характеризуется внед рением опухоли в толщу миометрия вплоть до серозной оболочки матки. Редко опухоль с самого начала располо жена в толще стенки матки, иногда обра зуется несколько очагов хориокарциномы. Трофобластические клетки обладают способностью разрушать кровеносные со суды и проникать в их просвет, разносясь по организму женщины (гематогенные ме тастазы в легкие, влагалище, печень, голо вной мозг). Лимфогенное метастазирова ние встречается значительно реже. Харак терной особенностью опухоли является ее раннее инфицирование и некротизация.

Клинические признаки и симптомы Наиболее характерные клинические при знаки ПЗ: n более быстрое, чем при нормальной бе ременности, увеличение размеров мат ки (не соответствующее сроку задерж ки менструации); n схваткообразные боли внизу живота; n маточное кровотечение (в крови можно обнаружить пузыревидные ворсины хориона). Нередко развиваются токсикозы бере менных. Клинически хориокарцинома матки проявляется кровяными выделениями из половых путей, которые возникают после перенесенного ПЗ или аборта, реже после родов (иногда через несколько лет); уве личением матки. При прорастании опухолью серозной оболочки матки возможно внутрибрюш ное кровотечение. При локализации хориокарциномы в маточной трубе отмечаются сильные боли внизу живота, возможно обильное внут рибрюшное кровотечение, обусловленное разрушением серозного покрова маточ ной трубы. При метастазах появляются признаки поражения соответствующих органов: n метастазы во влагалище (темнокрас ные узлы) обнаруживают при осмотре с помощью влагалищных зеркал; при

776

n

n

разрушении кровеносных сосудов на блюдаются кровяные выделения из влагалища; при метастазах в легкие возникают одышка, боли в грудной клетке, кашель с кровянистой мокротой; при метастазах в головной мозг — голов ная боль, рвота, парезы и другие невро логические симптомы.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностический минимум при подозре нии на ТБ включает: n физикальное обследование; n определение уровня βсубъединицы хорионического гонадотропина (βХГ) в крови и моче; n определение уровня трофобластического βглобулина (ТБГ) в сыворотке крови; n УЗИ органов брюшной полости, вклю чая малый таз; n рентгенографию легких; n КТ и МРТ брюшной полости и головно го мозга; n гистологическое исследование соскоба из полости матки. Макроскопически при пузырном заносе определяются резко увеличенные отеч ные ворсинки хориона различной величи ны с прозрачным содержимым. При мик роскопическом исследовании выявляется отек и ослизнение стромы ворсинок хори она, покрывающий их эпителий чаще на ходится в состоянии резкой пролифера ции, значительно реже — дегенерации. Другой характерной особенностью ПЗ заноса является резкое уменьшение ко личества или даже полное отсутствие кровеносных сосудов в строме ворсинок хориона. Хориокарцинома состоит из одних эпи телиальных элементов (клетки Лангхан са, синцитиальные элементы). Клетки Лангханса имеют полигональную форму, светлую цитоплазму и пузырьковидные ядра, в которых нередко встречаются фи гуры митозов. Синцитиальные элементы представляют собой массу цитоплазмы с расположенными в ней ядрами.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 777


Дифференциальный диагноз При подозрении на ПЗ и хориокарциному необходимо проводить дифференциаль ную диагностику со следующими состоя ниями: n неполным выкидышем; n задержкой частей плодного яйца в мат ке после аборта; n плацентарным полипом. В случае поражения хориокарциномой маточной трубы необходимо проведение дифференциальной диагностики с внема точной беременностью.

Пузырный занос (полный и частичный) Пузырный занос следует незамедлитель но удалить из матки. Выбор метода в значительной степени зависит от срока беременности/величины матки. Применяют: n выскабливание; n пальцевое удаление с последующей ва куумаспирацией содержимого полости матки; n медикаментозное родовозбуждение при готовых половых путях; n кесарево сечение (в случае неэффек тивности попыток изгнания ПЗ медика ментозными методами, при больших размерах матки и кровотечении при за крытой шейке матки).

Инвазивный пузырный занос Инвазивный ПЗ может быть диагности рован только при гистологическом иссле довании удаленной матки. Его лечение проводится по схемам, аналогичным тако вым у больных хориокарциномой матки.

Хориокарцинома Профилактика хориокарциномы состоит в рациональном лечении ПЗ с применени ем по показаниям адъювантной химиоте рапии:

высокое содержание βХГ и ТБГ в сы воротке крови в течение 4—8 недель по сле удаления ПЗ; n повышение уровня βХГ и ТБГ, выяв ляемое при любом из трех исследова ний в течение 1 месяца; n клинические проявления прогрессиро вания ТБ (не восстанавливается менст руальный цикл, увеличиваются разме ры матки). Лечение пациенток с хориокарциномой может включать: n хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками или без них); n лучевую терапию; n химиотерапию. n

Оперативное лечение Показания к оперативному лечению: n маточное кровотечение, опасное для жизни пациентки; n угроза разрушения стенки матки опу холью; n неэффективность химиотерапии.

Лучевая терапия Лучевая терапия в сочетании с химиоте рапией может быть использована в каче стве дополнительного метода лечения при метастазах в параметральную клет чатку и головной мозг (дистанционное об лучение) и во влагалище (внутриполост ное облучение).

Химиотерапия Химиотерапия — один из наиболее рас пространенных методов лечения хори окарциномы, используется как в каче стве монотерапии, так и как один из элементов комбинированного лечения. Химиотерапию при трофобластических опухолях проводят до исчезновения всех клинических признаков, нормализации уровня βХГ в сыворотке крови, в отсутст вие остатков опухоли или ее метастазов (по данным УЗИ и рентгеновского исследо вания). После достижения этих критериев химиотерапия не прекращается, назнача ют еще 3 профилактических курса по тем же схемам и с такими же интервалами. Выбор схемы лечения осуществляется в зависимости от определения степени

777

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 778


Таблица 56.10. Шкала ВОЗ для определения риска возникновения устойчивости опухоли к химиотерапии Фактор риска

Количество баллов 0

1

2

4

Возраст, годы

39 и моложе

Старше 39

—

—

Исход предшествующей беременности

Пузырный занос

Аборт

Роды

—

Интервал от последней беременности*, мес

Менее 4

4—6

7—12

Более 12

Уровень βJХГ, МЕ/л

Менее 103**

103—104

104—105

Более 105

Группа крови

—

0 или А

В или АВ

—

Наибольший размер опухоли

Менее 3 см

3—5 см

Более 5 см

—

Локализация метастазов

—

Селезенка, почка

ЖКТ, печень

Головной мозг

Количество метастазов

—

1—3

4—8

Более 8

Предыдущая химиотерапия

—

—

1 ЛС

Более 1 ЛС

* Интервал между окончанием беременности и началом химиотерапии. ** Низкий уровень βJХГ может быть при трофобластических опухолях на месте плацентарного ложа.

риска развития устойчивости опухоли к химиотерапии по шкале ВОЗ (табл. 56.10). Общее число баллов определяется пу тем суммирования количества баллов для каждого прогностического признака: n менее 5 баллов — риск развития ус тойчивости опухоли к химиотерапии низкий; n 5—7 баллов — умеренный риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии; n более 8 баллов — высокий риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии. При низком риске может быть проведена монохимиотерапия: Дактиномицин в/в капельно 300 мкг/м2 1 р/сут, 5 сут, повтор ные курсы через 2 нед или Метотрексат в/в капельно или в/м 0,4 мг/кг 1 р/сут, 5 сут, повторные курсы через 2 нед, или в/в капельно или в/м 1 мг/кг1 на 1е, 3и, 5е и 7е сут, повторные курсы через каждые 7—10 сут или 1 Для

снижения токсичности метотрексата:

Кальция фолинат в/м 0,1 мг/кг через каждые 24 ч после введения мето трексата.

778

Этопозид в/в капельно 50—100 мг/м2 1 р/сут, 5 сут или внутрь 50 мг/м2 1 р/сут, 14 сут, интервал между курсами 10—14 дней.

При умеренном и высоком риске раз вития устойчивости опухоли к химиоте рапии или неэффективности монохимио терапии должна проводиться полихимио терапия по следующим схемам: Дактиномицин в/в капельно 0,5 мг, на 1е и 2е сут + Метотрексат2 в/в капельно 100 мг/м2, затем в/в капельно в виде 12часовой инфузии 200 мг/м2, на 1е сут + Этопозид в/в капельно в виде 30ми нутной инфузии 100 мг/м2, на 1е и 2е сут + Винкристин в/в капельно 1 мг/м2, на 8е сут + 2 Для

снижения токсичности метотрексата:

Кальция фолинат в/м или внутрь 15 мг через 24, 36, 48 и 60 ч после введения метотрексата.

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 779


+ Циклофосфамид в/в капельно в виде 30минутной инфузии 600 мг/м2, на 8е сут

(повторные курсы проводят через 1 не делю после окончания предыдущего)

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки Опухоль устойчива к химиотерапии. Ос новным методом лечения является хи рургический.

или Блеомицин в/в капельно или в/м 30 мг 1 р/нед, 12 нед


+ Цисплатин в/в капельно 20 мг 1 р/сут, 5 сут + Этопозид в/в капельно 100 мг/м2 1 р/сут, 5 сут

(курсы повторяют каждые 3 недели) или Винбластин в/в капельно 7 мг/м2, на 1е сут + Ифосфамид1 в/в капельно 1,2 г/м2 1 р/сут, 5 сут + Цисплатин в/в капельно 20 мг/м2 1 р/сут, 5 сут

(курсы повторяют каждые 3—4 недели) или Блеомицин в/в или в/м 30 мг 1 р/нед, 12 нед + Винбластин в/в 0,2—0,3 мг/кг, на 1е и 2е сут + Цисплатин в/в капельно 20 мг/м2 1 р/сут, 5 сут или 100 мг/м2 на 1е сут

(курсы повторяют каждые 3 недели). В случае появления осложнений (см. «Осложнения и побочные эффек ты лечения») лечение следует пре рвать и возобновить его только через 2—3 дня после исчезновения проявле ний.

Критерии излеченности ТБ: n восстановление менструального цикла; n уменьшение размеров матки до нор мальных; n нормализация содержания в сыворотке крови βХГ и ТБГ. В течение 2 лет после перенесенного ПЗ женщина систематически должна обсле доваться гинекологом с периодическим определением в моче и сыворотке крови содержания βХГ (1 раз в 2 недели до нор мализации показателей и в последующем каждые 6 недель в первые полгода, затем каждые 6 недель в последующие полгода). Обязательным является ведение днев ника менструаций для оценки особенно стей менструальной функции. При хориокарциноме после окончания химиотерапии в течение 2 лет осуществ ляют регулярное наблюдение за пациент кой, которое включает: n ведение дневника менструаций; n гинекологическое исследование и ос мотр молочных желез ежемесячно на 1м году, один раз в 3 месяца на 2м го ду, 1 раз в 4 месяца на 3м году и 2 раза в год на 4м и 5м году, затем 1 раз в год; n УЗИ малого таза и рентгенография лег ких 1 раз в 2 месяца на 1м году и далее 1 раз в год; n ежемесячное определение βХГ на 1м году, 1 раз в 3 месяца на 2м году, 1 раз в 4 месяца на 3м году и 2 раза в год на 4м и 5м году, затем 1 раз в год. Обязательна гормональная контрацепция в течение 2 лет.

1 Для

предупреждения лекарственного цистита лечение ифосфамидом проводят на фоне в/в введения месны:

Месна в/в струйно 120 мг/м2 до введения ифосфамида, затем 1,2 г/м2 1 р/сут, 5 сут.

Осложнения и побочные эффекты лечения Побочные эффекты химиотерапии:

779

03Glava_56_733-780.qxd

22.09.2005

19:34

Page 780


n n n n n n

лейкопения; тромбоцитопения; стоматит; гастрит; энтероколит; кожная сыпь.

Ошибки и необоснованные назначения Основным методом лечения больных тро фобластическими опухолями является химиотерапия. Однако в клинической практике при этой патологии нередко про изводятся необоснованные хирургические вмешательства, обусловленные постанов кой неверного диагноза (подслизистая ми ома матки, внематочная беременность).

Прогноз Прогноз при ПЗ серьезен изза опасности развития хориокарциномы. Женщине следует предохраняться от беременности в течение года. Повышение содержания βХГ в течение 2 лет после перенесенного ПЗ указывает на необходимость тща тельного обследования для исключения хориокарциномы. Частота излечения пациенток с хорио карциномой при I стадии составляет 96,7%, при II стадии — 85,7%, при III ста дии — 52,6% и при IV стадии — 7,1%.

780

При хориокарциноме излеченным жен щинам репродуктивного возраста с со храненной маткой разрешается береме неть через 2 года, причем беременность может закончиться родами с последу ющим нормальным развитием детей. Литература 1. Мещерякова Л.А., Козаченко В.П. Тро фобластическая болезнь: новый взгляд на лечение и мониторинг. Современная онкология, 2002; 4: 168—171. 2. Толокнов Б.О., Лактионов К.П., Га рин А.М. и др. Хориокарцинома матки (классификация, диагностика, лечение, прогноз). М., 2000. 3. Escobar P.F., Lurain J.R., Singh D.K., Bozorgi K., et al. Treatment of high risk gestational trophoblastic neoplasia with etoposide, methotrexate, actino mycin D, cyclophosphamide, and vin cristine chemotherapy. Gynecol. Oncol. 2003; 91 (3): 552—557. 4. Khan F., Everard J., Ahmed S., et al. Low risk persistent gestational trophoblastic disease treated with lowdose methotre xate: efficacy, acute and longterm effects. Br. J. Cancer. 2003; 89 (12): 2197—2201. 5. Van der Houwen C., Rietbroek R.C., Lok C.A., et al. Feasibility of central co ordinated EMA/CO for gestational tro phoblastic disease in the Netherlands. BJOG 2004; 111 (2): 143—147.

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 781

Глава 57. Бесплодие

Глава 57. Бесплодие Бесплодие, обусловленное ановуляцией . . . . . . . . . . . . .782 Гонадотропная недостаточность . . . . . . .783 Синдром поликистозных яичников . . . . . . . . . . . . . . .787 Яичниковая недостаточность . . . . . . .793 Трубноперитонеальное бесплодие . . . . . . . . . . . . . . . .797 Нарушение репродуктивной функции при доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях яичников . . . . . . . . . . . . . . . . .803

Женское бесплодие — неспособность женщины к за чатию в детородном возрасте. Бесплодным принято считать брак, в котором при регулярной половой жизни и в отсутствие контрацеп ции в течение 1 года не наступает беременность. Женское бесплодие наблюдается, по мнению раз ных авторов, в 40—60% случаев бесплодного брака. Различают первичное бесплодие, при котором с са мого начала половой жизни ни разу не было беремен ности, и вторичное — после предшествовавших од ной или нескольких беременностей (роды, аборты, внематочная беременность) в последующие годы бе ременность не наступает. Кроме того, принято выделять абсолютное женское бесплодие, связанное с необратимыми патологически ми изменениями в половых органах, исключающими всякую возможность зачатия, и относительное, при чину которого можно устранить. Причины, вызывающие первичное бесплодие: n недоразвитие половых органов (инфантилизм), ано малии их развития и сопутствующие им различные гормональные нарушения; n неправильное положение матки, создающее небла гоприятные для зачатия механические препятствия; n функциональная недостаточность половых желез, проявляющаяся различными нарушениями менст руального цикла. Причины, вызывающие вторичное бесплодие: n воспалительные заболевания половых органов (сальпингоофорит, эндоцервицит, вагинит); n ЗППП (гонорея, трихомониаз, хламидиоз, микоплаз моз, герпетическая и цитомегаловирусная инфек ции); n осложнения после абортов; n опухоли половых органов, эндометриоз; n повреждения промежности, послеоперационные ос ложнения; n эндокринные заболевания; n общие истощающие заболевания и хронические ин токсикации (алкоголь, наркотики, никотин, произ водственные вредности и др.); n ионизирующее излучение, радиация; n неполноценное питание; n биологическая несовместимость (иммунологическое бесплодие). В данной главе будут подробно рассмотрены некото рые формы женского бесплодия.

781

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 782


Бесплодие, обусловленное ановуляцией Гонадотропная недостаточность . . . . . . . . .783 Синдром поликистозных яичников . . . . . . . . . . . . . . . . .787 Яичниковая недостаточность . . . . . . . . .793

782

Ановуляторное (эндокринное) женское бесплодие — нарушение репродуктивной функции женщины, вы званное отсутствием нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции. В структуре бесплодного брака ановуляторное женское бесплодие выявляется в 30—40% случаев. Ановуляторное бесплодие характеризуется поли морфностью клинических и лабораторных проявле ний. Однако существует единственный признак, объ единяющий все формы эндокринного бесплодия, — ановуляция. Механизм формирования ановуляции един — на рушение реализации прямых и обратных связей в си стеме гипоталамус — гипофиз — яичники, а причи нами ее являются повреждения на различных уров нях репродуктивной системы и нарушение функции других эндокринных желез. Выделяют следующие формы эндокринного бес плодия: n гонадотропная недостаточность; n синдром поликистозных яичников; n яичниковая недостаточность; n гиперпролактинемия. Диагностика эндокринных форм бесплодия не может быть осуществлена без определения концентраций гормонов в сыворотке крови пациентки; при некото рых формах эндокринных нарушений проводят уг лубленное гормональное исследование с помощью ди агностических проб. Общий принцип лечения эндокринного женского бесплодия заключается в обеспечении процесса ову ляции. С этой целью применяют различные гормо нальные и негормональные ЛС, причем одни из них используют на подготовительных этапах, другие — непосредственно в процессе индукции овуляции.

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 783


Гонадотропная недостаточность Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Норэтистерон Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Гонадотропины Гонадотропин хорионический Менотропины Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/норгестрел Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Этинилэстрадиол

Гонадотропная недостаточность — форма ановуля торного бесплодия, характеризующаяся поврежде ниями в центральных звеньях репродуктивной сис темы, заключающимися в снижении секреции гона дотропных гормонов.

Эпидемиология Гонадотропная недостаточность встречается у 15— 20% женщин с аменореей.

Классификация Различают следующие формы гонадотропной недо статочности: n гипоталамическая; n гипофизарная.

Этиология и патогенез Изменения функции гипоталамуса могут быть вызва ны нарушениями в обмене нейромедиаторов, обуслов ленными: n стрессом (психогенная аменорея); n резким снижением массы тела; n нейроинфекцией и т.д. На этом фоне нарушается пульсирующая секреция гонадотропинрилизинггормона (ГнРГ) гипоталаму сом, при этом чувствительность гонадотрофов адено гипофиза к гонадолиберину не нарушена. Основная причина гипофизарной формы гонадотропной недо статочности — генетические мутации, приводящие к снижению чувствительности рецепторов гонадотро фов к ГнРГ. Снижение секреции гонадотропинов аденогипофи зом наблюдается также при генетически обусловлен ном синдроме Кальмана и синдроме Шихана — пора жении гипофиза вследствие патологических родов (кровотечение, сепсис). Снижение секреции гонадотропных гормонов приводит к отсутствию роста фолликулов в яични ках.

783

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 784


Клинические признаки и симптомы Для пациенток с гонадотропной недоста точностью характерна аменорея: n первичная — 70% случаев; n вторичная — 30% случаев (более харак терна для гипоталамической формы). Отсутствие эстрогенного влияния на ор ганизм женщины вызывает характерные особенности фенотипа: евнухоидное те лосложение — высокий рост, длинные ко нечности, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, гипоплазия мо лочных желез, половых губ, уменьшение размеров матки и яичников. Выраженность клинической симптома тики зависит от степени гонадотропной недостаточности. Для синдрома Кальмана, помимо пере численных симптомов, характерно нару шение обоняния — аносмия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз устанавливают на основании данных гормонального исследования. Характерно низкое содержание в сыво ротке крови лютеинизирующего гормона (ЛГ) — менее 5 МЕ/л, фолликулостиму лирующего гормона (ФСГ) — менее 3 МЕ/л и эстрадиола — менее 100 пмоль/л при нормальных концентра циях остальных гормонов. В зависимости от результатов гормо нального исследования выделяют следу ющие степени тяжести гонадотропной недостаточности: n легкая (ЛГ 3—5 МЕ/л, ФСГ 1,75— 3 МЕ/л, эстрадиол 50—70 пмоль/л); n средняя (ЛГ 1,5—3 МЕ/л, ФСГ 1— 1,75 МЕ/л, эстрадиол 30—50 пмоль/л); n тяжелая (ЛГ менее 1,5 МЕ/л, ФСГ менее 1 МЕ/л, эстрадиол менее 30 пмоль/л). Рекомендуемые дополнительные мето ды обследования: n липидограмма; n УЗИ органов малого таза (для опреде ления степени гипоплазии матки и яич ников);

784

n

n

исследование минеральной плотности костной ткани (для выявления и профи лактики возможных системных нару шений на фоне длительной гипоэстро гении); исследование спермограммы супруга и проходимости маточных труб у паци ентки — для исключения других фак торов бесплодия.

Дифференциальный диагноз Для дифференциальной диагностики ги поталамической и гипофизарной форм гонадотропной недостаточности исполь зуют пробу с агонистом ГнРГ: Трипторелин в/в 100 мкг, однократно.

Проба считается положительной, если в ответ на введение ЛС на 30—45й мину те исследования отмечается увеличение концентраций ЛГ и ФСГ не менее чем в 3 раза. При отрицательной пробе диагности руется гипофизарная форма недостаточ ности, положительная свидетельствует о сохранной функции гипофиза и пораже нии гипоталамических структур.

Клинические рекомендации Лечение бесплодия при гонадотропной недостаточности складывается из двух этапов: n подготовительный этап; n индукция овуляции.

Подготовительный этап На подготовительном этапе проводят циклическую заместительную гормо нальную терапию (ЗГТ) с целью форми рования женского фенотипа, увеличения размеров матки, роста эндометрия, фор мирования рецепторного аппарата в ор ганахмишенях, что повышает эффек тивность последующей стимуляции ову ляции. ЛС выбора: Эстрадиол внутрь 2 мг 1—2 р/сут, с 3—5го дня менструальноподобной реакции, 15 сут или

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 785


Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1—2 р/сут, с 3—5го дня менструаль ноподобной реакции, 15 сут или Этинилэстрадиол внутрь 50 мкг 1—2 р/сут, с 3—5го дня менстру альноподобной реакции, 15 сут.

Затем: Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—2 р/сут, 10 сут или Норэтистерон внутрь 5 мг 1—2 р/сут, 10 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут, или в/м 1 мл 2,5% рра 1 р/сут, 10 сут.

Альтернативные ЛС: Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут +

(после окончания курса) Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут или1 Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +


(после окончания курса) Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут +

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/норгестрел внутрь 2 мг/500 мкг 1 р/сут, 10 сут.

Затем перерыв 7 суток. Предпочтительно применение нату ральных эстрогенов (эстрадиол, эстради ола валерат) и гестагенов (дидрогестерон, прогестерон). Продолжительность подготовительной терапии зависит от выраженности гипо гонадизма и составляет 3—12 месяцев. 1 Применяется

при выраженной гипоплазии половых органов.

Индукция овуляции После завершения первого этапа прово дят индукцию овуляции, основные прин ципы которой — адекватный выбор ЛС и его начальной дозы и тщательный клини колабораторный контроль стимулиро ванного цикла. ЛС выбора на этом этапе являются ме нотропины: Менотропины в/м 150—300 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструальноподобной реакции.

Начальная доза зависит от выраженно сти гонадотропной недостаточности. Адекватность дозы оценивается по ди намике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фоллику лов дозу повышают на 75 МЕ, при слиш ком быстром росте — снижают на 75 МЕ. Введение ЛС продолжают до образова ния зрелых фолликулов диаметром 18— 20 мм, затем: Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла. ЛС выбора: Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—3 р/сут, 10—12 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут, или в/м 1 мл 2,5% рра 1 р/сут, 10—12 сут.

Альтернативные ЛС (в отсутствие син дрома гиперстимуляции яичников (СГЯ): Гонадотропин хорионический в/м 1500—2500 ЕД 1 р/сут на 3й, 5й и 7й дни лютеиновой фазы.

При неэффективности 1го курса воз можно проведение повторных курсов ин дукции овуляции в отсутствие кист в яич никах. Альтернативной схемой индукции овуляции является применение агонис тов ГнРГ (эффективны только при гипо таламической форме), которые вводят в/в с 3—5го дня менструальноподобной реакции 20—30 дней в пульсирующем ре жиме (1 доза в течение 1 мин через каж дые 89 мин) при помощи специального ап парата.

785

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 786


При неэффективности 1го курса воз можно проведение повторных курсов ин дукции овуляции в отсутствие кист в яич никах.

n n

слабость; в тяжелых случаях в брюшной, плев ральной полостях и даже в полости пе рикарда скапливается жидкость, на блюдается анурия.

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — на ступление беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения При применении ЛС для стимуляции ову ляции возможно развитие такого ослож нения, как СГЯ. В первые 2—3 дня после отмены или на фоне применения гонадо тропинов яичники увеличиваются в 3— 5 раз. В их ткани образуются множест венные фолликулярные кисты и кисты желтых тел с геморрагическим содержи мым, происходит резкий отек стромы, возможны надрывы и разрывы белочной оболочки. Клинические проявления СГЯ: n тошнота; n рвота; n боли внизу живота;

786

Ошибки и необоснованные назначения Использование при гонадотропной недо статочности для индукции овуляции ан тиэстрогенов нецелесообразно.

Прогноз Эффективность лечения зависит от сте пени гонадотропной недостаточности, возраста женщины, адекватности подго товительной терапии. При гипофизарной форме гонадотроп ной недостаточности индукция овуляции менотропинами приводит к наступлению беременности у 70—90% женщин. При гипоталамической форме индук ция овуляции менотропинами эффектив на у 70% женщин, индукция пульсиру ющим введением агониста ГнРГ — у 70— 80% женщин.

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 787


Синдром поликистозных яичников Указатель описаний ЛС Агонисты ГнРГ Бусерелин Лейпрорелин Люкрин депо . . . . . . . . . . .983 Трипторелин Диферелин . . . . . . . . . . . . .951 Антагонисты ГнРГ Ганиреликс Цетрореликс Антиэстрогены Кломифен Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Гипогликемические ЛС Метформин ГКС Дексаметазон Метилпреднизолон Преднизолон Гонадотропины Гонадотропин хорионический Менотропины Урофоллитропин Фоллитропин альфа Ингибиторы кишечной липазы Орлистат КПК Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35 . . . . . . . . . . . . . .950 Противосудорожные ЛС Карбамазепин Фенитоин Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Этинилэстрадиол

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — муль тифакторная гетерогенная патология, характеризу ющаяся нарушениями менструального цикла, хрони ческой ановуляцией, гиперандрогенией, кистозными изменениями яичников и бесплодием.

Эпидемиология СПКЯ — довольно распространенное гинекологиче ское заболевание. У женщин репродуктивного возрас та СПКЯ встречается в 8—15% случаев, среди всех причин бесплодия это заболевание выявляют в 20— 22%, при эндокринном бесплодии — в 50—60%.

Классификация Условно можно выделить следующие формы СПКЯ: n центрального происхождения; n надпочечникового происхождения; n яичникового происхождения.

Этиология и патогенез Этиология СПКЯ до настоящего времени остается предметом научной дискуссии. Предполагают нали чие генетически обусловленных дефектов, вызыва ющих нарушения функции в различных звеньях сис темы гипоталамус — гипофиз — яичники — надпо чечники. Так, известны генетические мутации, приводящие к повреждению рецептора инсулина, следствием чего является развитие СПКЯ на фоне инсулинорезис тентности. Мутация гена, кодирующего фермент 21гидрокси лазу, приводит к развитию вторичного СПКЯ на фоне надпочечниковой гиперандрогении. Провоцирующими факторами, приводящими к ре ализации генетических дефектов, могут быть: n стресс; n хроническая инфекция; n ожирение. Патогенез СПКЯ остается неясным, несмотря на боль шое количество исследований в этой области. Ведущей является центральная теория патогене за, согласно которой патологическое состояние

787

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 788


объясняется нарушениями пульсиру ющего ритма выделения ГнРГ и, как следствие, количественными измене ниями секреции гонадотропных гормо нов: ЛГ и ФСГ. В ряде исследований убедительно дока зано, что определенную роль в патогенезе СПКЯ играет инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, приво дящая к усилению продукции яичнико вых андрогенов. Длительно существующая дисфункция коркового вещества надпочечников, обус ловленная генетическими мутациями, также может способствовать нарушению центральной регуляции функции яични ков и приводить к развитию вторичного СПКЯ. Таким образом, кистозные изменения яичников являются симптомом, который всегда сопутствует нарушению деятель ности гипоталамогипофизарнояичнико вой системы. Можно выделить следу ющие последовательные звенья патоге неза СПКЯ: n нарушение функциональной активно сти периферической железы — яични ка, надпочечника или деятельности центральных структур; n нарушение циклической секреции ГнРГ; n нарушение секреции гонадотропных гормонов гипофиза; n нарушение фолликулогенеза и стерои догенеза в яичниках; n усугубление дисфункции гипоталамо гипофизарных структур. Вследствие этого процесса разрушаются механизмы реализации прямых и обрат ных связей в гипоталамогипофизарно яичниковой системе, фолликулярный ап парат яичников подвергается воздейст вию асинхронных выбросов гонадотропи нов, в результате чего стимулируется рост множества фолликулов, находящих ся на разных стадиях развития и облада ющих различной чувствительностью к го надотропинам. Часть фолликулов атрезируется, часть — лютеинизируется под воздей ствием ЛГ, яичники кистозно изменя ются, капсула их утолщается.

788

Клинические признаки и симптомы Для СПКЯ характерен полиморфизм кли нических и лабораторных признаков. Наиболее часто встречается сочетание следующих симптомов: n нарушение менструального цикла: — олигоменорея; — дисфункциональные маточные кро вотечения; — вторичная аменорея; n ановуляция; n бесплодие; n гирсутизм; n нарушение жирового обмена.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Обязательно проводится гормональное исследование: на 3—5й день менструаль ноподобной реакции исследуют уровни в крови ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, надпочечниковых андрогенов — дегидроэ пиандростерона сульфата (ДЭАС), 17ок сипрогестерона. Для СПКЯ характерны индекс ЛГ/ФСГ более 2,5—3 за счет повышения уровня ЛГ, гиперандрогенемия. При УЗИ определяются увеличенные яичники, множество кист диаметром 8— 10 мм, уплотнение стромы, утолщение кап сулы. Измерение индекса массы тела и отно шения окружности талии к окружности бедер (в норме 0,8 и менее) проводят для выявления инсулинорезистентности. Дополнительно при подозрении на ин сулинорезистентность проводят тест на толерантность к глюкозе с определением уровней инсулина и глюкозы до нагрузки и после нее. При подозрении на надпочечниковое происхождение СПКЯ рекомендуется: n генетическая консультация; n HLAгенотипирование; n обследование супруга для исключе ния носительства мутации гена, коди рующего фермент 21гидроксилазу, и выявление риска рождения ребен

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 789


ка, больного адреногенитальным син дромом. Для исключения других факторов бес плодия показано: n исследование проходимости маточных труб; n исследование спермограммы супруга. С целью дифференциальной диагности ки источника гиперандрогении проводят пробу с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), для выявления центральных на рушений — пробу с дифенином. Пробу с АКТГ проводят для диффе ренциальной диагностики с гиперанд рогенией, вызванной мутацией гена, ко дирующего фермент 21гидроксилазу в надпочечниках (диагностика стертых и латентных форм адреногенитального синдрома): Тетракозактид в/м 1 мг, однократно.

До введения ЛС и через 9 ч в сыворот ке крови определяют уровень кортизо ла и 17оксипрогестерона, по специаль ной формуле вычисляют коэффициент, значения которого не должны превы шать 0,069. При отрицательной пробе пациент не является носителем мута ции гена 21гидроксилазы. Пробу с фенитоином проводят для вы явления центральных форм поликистоза яичников и определения возможности ле чения с помощью ЛС нейромедиаторного действия: Фенитоин внутрь 0,117 г 3 р/сут, 3 сут.

Уровень ЛГ и тестостерона определяют до приема фенитоина и после окончания приема. Проба считается положительной, если происходит снижение уровня ЛГ и тестостерона.

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференци альную диагностику СПКЯ с другими заболеваниями, при которых имеются нарушение менструального цикла, ги перандрогения и бесплодие, — адрено генитальным синдромом, опухолями надпочечников и яичников, синдромом Иценко—Кушинга.

Клинические рекомендации Лечение бесплодия при СПКЯ проводят в 2 этапа: n первый этап — подготовительный; n второй этап — стимуляция овуляции.

Подготовительный этап Схемы подготовительной терапии зави сят от клиникопатогенетической формы СПКЯ. При СПКЯ и ожирении показаны ЛС, способствующие снижению инсулиноре зистентности. ЛС выбора: Метформин внутрь 500 мг 3 р/сут, 3—6 мес.

Альтернативные ЛС: Орлистат внутрь 120 мг 3 р/сут, 3—6 мес.

При яичниковой форме СПКЯ и высо ком уровне ЛГ применяют ЛС, способст вующие снижению чувствительности ги поталамогипофизарной системы до пол ного подавления функции яичников (уро вень эстрадиола в сыворотке крови менее 70 пмоль/л). ЛС выбора: Бусерелин, спрей, 150 мкг в каждую ноз дрю 3 р/сут с 21го или 2го дня мен струального цикла, 1—3 мес или Лейпрорелин п/к 3,75 мг 1 раз в 28 сут с 21го или 2го дня менструального цикла, 1—3 мес или Трипторелин п/к 3,75 мг 1 раз в 28 сут или 0,1 мг 1 р/сут с 21го или 2го дня менструального цикла, 1—3 мес.

Альтернативные ЛС: Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг 1 р/сут с 5го по 25й день менструального цикла, 3—6 мес.

Принципиального значения примене ние агонистов ГнРГ с 21го или 2го дня цикла не имеет, однако 1я схема предпо чтительнее, т.к. при ее использовании не образуются кисты яичников. При назна чении со 2го дня цикла фаза активации,

789

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 790


предшествующая фазе подавления, в ме ханизме действия агониста ГнРГ совпа дает с фолликулиновой фазой цикла и может вызвать образование кист в яич никах. При надпочечниковой форме СПКЯ показано назначение ГКС: Дексаметазон внутрь 0,25—1 мг 1 р/сут, 3—6 мес или Метилпреднизолон внутрь 2—8 мг 1 р/сут, 3—6 мес или Преднизолон внутрь 2,5—10 мг 1 р/сут, 3—6 мес.

При центральной форме СПКЯ приме няют противосудорожные ЛС. ЛС выбора: Фенитоин внутрь 0,117 г 1—2 р/сут, 3—6 мес.

Альтернативные ЛС: Карбамазепин внутрь 100 мг 2 р/сут, 3—6 мес.

Индукция овуляции На втором этапе проводят индукцию ову ляции. ЛС и схемы их введения определяют с учетом клиниколабораторных характе ристик пациенток. Во время индукции овуляции проводят тщательное наблюде ние за стимулированным циклом с исполь зованием УЗИ и гормонального профиля. Индукция овуляции кломифеном по казана при недлительном анамнезе забо левания у молодых женщин с достаточ ным уровнем эстрогенов (эстрадиол сыво ротки крови 150 пмоль/л и более) и невы соких значениях ЛГ (15 МЕ/л и менее): Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5го по 9й день менструального цикла.

Контрольное УЗИ проводят на 10й день цикла, оценивают диаметр доминантного фолликула и толщину эндометрия. В дальнейшем УЗИ проводят через день, при размере лидирующего фолликула бо лее 16 мм — ежедневно. Альтернативные ЛС (при выраженном антиэстрогенном эффекте): Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5го по 9й день менструального цикла +

790

+ Эстрадиол внутрь 2 мг 2 р/сут с 10го по 15й день менструального цикла или Этинилэстрадиол внутрь 50 мкг 2 р/сут с 10го по 15й день менст руального цикла или Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3го по 7й день менструального цикла + Менотропины в/м 75—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 7— 8го дня менструального цикла или Фоллитропин альфа в/м 75—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 7—8го дня менструального цикла.

Стимуляция овуляции гонадотропина ми показана в отсутствие адекватного фолликулогенеза после стимуляции кло мифеном, при наличии выраженного пе риферического антиэстрогенного эффек та, недостаточной эстрогенной насыщен ности. Может проводиться как у молодых пациенток, так и у женщин в позднем ре продуктивном возрасте. ЛС выбора: Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут или Урофоллитропин в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Альтернативные ЛС (при высоком рис ке СГЯ): Фоллитропин альфа в/м 100—150 МЕ, в одно и то же время суток, 1 р/сут с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Индукция овуляции гонадотропинами с применением агонистов ГнРГ показана при СПКЯ с высоким уровнем ЛГ в сыво ротке крови (более 15 МЕ/л). ЛС выбора: Бусерелин, спрей, 150 мкг в каждую ноз дрю 3 р/сут с 21го дня менструаль ного цикла или Лейпрорелин п/к 3,75 мг однократно на 21й день менструального цикла или

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 791


Трипторелин п/к 3,75 мг однократно на 21й день менструального цикла или 0,1 мг 1 р/сут с 21го дня менст руального цикла + Менотропины в/м 225—300 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2—3го дня последующего менст руального цикла.

Альтернативные ЛС (при высоком рис ке СГЯ): Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2— 3го дня менструального цикла или Фоллитропин альфа в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2—3го дня менструального цикла + Ганиреликс п/к 0,25 мг 1 р/сут с 5—7го дня применения гонадотро пинов (при достижении доминант ным фолликулом размеров 13—14 мм) или Цетрореликс п/к 0,25 мг 1 р/сут с 5— 7го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размеров 13—14 мм).

Индукция овуляции также показана па циенткам позднего репродуктивного воз раста (при слабом ответе яичников на го надотропные ЛС). ЛС выбора: Менотропины в/м 225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла + Трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2го дня менструального цикла.

Альтернативные ЛС: Трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2го дня менструального цикла + Фоллитропин альфа в/м 200—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла.

Во всех схемах с применением гонадо тропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фоллику лов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов дозу увеличивают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ.

Во всех схемах при наличии зрелого фолликула диаметром 18—20 мм, толщи не эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают, назначают: Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла. ЛС выбора: Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—3 р/сут, 10—12 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут, или в/м 1 мл 25% рра 1 р/сут, 10—12 сут.

Альтернативные ЛС (в отсутствие СГЯ): Гонадотропин хорионический в/м 1500—2500 ЕД 1 р/сут на 3й, 5й и 7й дни лютеиновой фазы.

Оценка эффективности лечения Наступление беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения При применении кломифена у большин ства пациенток развивается перифериче ский антиэстрогенный эффект, заключа ющийся в отставании роста эндометрия от роста фолликула и снижении количе ства цервикальной слизи. При применении гонадотропинов, осо бенно менотропинов, возможно развитие СГЯ. Назначение агонистов ГнРГ повышает риск развития СГЯ, также могут отмечать ся симптомы дефицита эстрогенов — при ливы, сухость кожи и слизистых оболочек.

Ошибки и необоснованные назначения Не допускается проведение индукции овуляции любыми ЛС без ультразвуково го мониторинга. Нецелесообразно начинать индукцию овуляции при наличии кистозных образо

791

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 792


ваний в яичниках диаметром более 15 мм, толщине эндометрия более 5 мм. Индукция овуляции кломифеном не показана в следующих ситуациях: n при гипоэстрогении (уровень эстрадиола в сыворотке крови менее 150 пмоль/л); n после предварительной подготовки аго нистами ГнРГ (в результате снижения чувствительности гипоталамогипофи зарнояичниковой системы развивает ся гипоэстрогения); n женщинам старшего репродуктивного возраста при длительном анамнезе за болевания и высоком уровне ЛГ в сыво ротке крови (более 15 МЕ/л). Нецелесообразно увеличивать дозу кло мифена до 150 мг/сут при проведении по вторных курсов стимуляции, т.к. при этом усиливается негативный перифериче ский антиэстрогенный эффект. Не рекомендуется проводить подряд более 3 курсов стимуляции кломифеном, при неэффективности лечения необходи мо применять гонадотропины. Нерационально проводить индукцию овуляции менотропинами без включения в схемы агонистов ГнРГ при высоких уровнях ЛГ (более 15 МЕ/л), т.к. образу ются «паразитарные» пики ЛГ, приводя щие к лютеинизации неовулирующих фолликулов. Не рекомендуется проводить длитель ную подготовку агонистами ГнРГ перед индукцией овуляции у женщин старше 35 лет изза риска гиперторможения ре продуктивной системы. Нецелесообразно применять схемы с агонистами ГнРГ при высоком риске раз вития СГЯ. При возникновении СГЯ не показана поддержка лютеиновой фазы цикла ме нотропинами.

792

Прогноз Эффективность лечения бесплодия при СПКЯ зависит от: n клиникогормональных особенностей течения заболевания; n возраста женщины; n адекватности подготовительной тера пии; n правильности подбора схемы индукции овуляции. У 30% молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания удается достичь наступления беременности после подго товительного лечения без проведения ин дукции овуляции. Эффективность стимуляции овуляции кломифеном не превышает 30% бере менностей на женщину, 40% пациенток с СПКЯ являются кломифенрезистент ными. Применение менотропина и урофолли тропина позволяет достичь беременности у 45—50% женщин, однако эти ЛС повы шают риск развития осложнений индук ции овуляции. Использование фоллитропина альфа по сравнению с менотропинами позво ляет уменьшить риск развития СГЯ, многоплодной и неразвивающейся бере менности в 3 раза. Наиболее эффективными являются схе мы с применением агонистов ГнРГ, позво ляющие избежать «паразитарных» пиков ЛГ — до 60% беременностей на женщину, однако при использовании этих ЛС отме чается наиболее высокий риск развития осложнений — тяжелые формы СГЯ, мно гоплодие. Применение антагонистов ГнРГ не ме нее эффективно, но не сопряжено с высо ким риском развития СГЯ.

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 793


Яичниковая недостаточность Указатель описаний ЛС Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Норэтистерон Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040 Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/норгестрел Эстрогены Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970 Эстрадиола валерат Этинилэстрадиол

Яичниковая недостаточность (гипергонадотропная аменорея) — форма эндокринного бесплодия, харак теризующаяся первичным повреждением яичников, заключающимся в отсутствии фолликулярного аппа рата или нарушении его способности к адекватной реакции на стимуляцию гонадотропинами.

Эпидемиология Синдром истощения яичников и синдром резистентно сти яичников встречается у 10% женщин с аменореей. Дисгенезия гонад встречается в 1 случае на 10— 12 тыс. новорожденных.

Классификация Выделяют следующие формы яичниковой недоста точности: n синдром истощения яичников; n синдром резистентных яичников; n дисгенезия гонад.

Этиология и патогенез Причинами развития яичниковой недостаточности могут быть: n генетические нарушения — синдром Шерешевско го—Тернера (дисгенезия гонад) — замещение яич ников соединительнотканными тяжами, причиной развития которого являются патологические нару шения кариотипа (Х0), а также мутация кодиру ющего функцию рецептора к ФСГ гена, приводящая к резистентности фолликулярного аппарата; n аутоиммунные процессы (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит и др.), приводящие к появле нию антиовариальных антител; n ятрогенные причины — лучевая терапия, оператив ные вмешательства на яичниках, химиотерапия; n хронические оофориты, особенно туберкулезной этиологии. Повреждение рецепторного аппарата фолликулов (осо бенно рецептора к ФСГ) вследствие указанных причин приводит к отсутствию ответа на эндогенные выбросы гонадотропинов, прекращению роста фолликулов, ано вуляции, гипоэстрогении, что по принципу обратной

793

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 794


связи вызывает повышенную секрецию гонадотропных гормонов гипофизом.

Клинические признаки и симптомы Характерны жалобы на приливы, нару шения менструальной функции по типу олиго или аменореи, бесплодие. Аменорея может быть как первичной (при дисгенезии гонад), так и вторичной. Для пациенток с дисгенезией гонад ха рактерен низкий рост, наличие «стигм» — аркообразное небо, крыловидные складки на шее, широкая грудная клетка (см. гла ву «Задержка полового развития»).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика яичниковой недостаточно сти основана на данных гормонального исследования: n высокие уровни гонадотропных гормо нов, особенно ФСГ (более 20 МЕ/л); n гипоэстрогения (менее 100 пмоль/л). При яичниковой недостаточности проба с гестагенами отрицательная, циклическая гормональная проба — положительная. Прогестероновая проба: Дидрогестерон внутрь 20 мг/сут, 14 сут.

Проба считается положительной, если после отмены ЛС возникает менструаль ноподобное кровотечение. Проба с эстрогенамигестагенами в цик лическом режиме: Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 р/сут (до достижения толщины эн дометрия по данным УЗИ 8—10 мм).

Затем добавить дидрогестерон: Дидрогестерон внутрь 20 мг/сут, 14 сут.

Положительная проба — возникнове ние менструальноподобного кровотече ния после отмены ЛС. Рекомендуемые методы обследования: n УЗИ органов малого таза (отмечается гипоплазия матки, тонкий эндометрий, при дисгенезии гонад — яичники в виде

794

n

n

тяжей, при истощении яичников — ги поплазия яичников, отсутствие фолли кулярного аппарата, при резистентных яичниках фолликулярный аппарат со хранен); цитогенетическое исследование (при подозрении на дисгенезию гонад); липидограмма, исследование мине ральной плотности костной ткани (для своевременной профилактики систем ных нарушений, связанных с дефици том эстрогенов).

Клинические рекомендации При наличии Yхромосомы в кариотипе необходимо лапароскопическое удаление гонад. Стимуляция овуляции с целью лечения бесплодия не показана. Единственным методом достижения бе ременности является перенос оплодотво ренной донорской яйцеклетки в полость матки (донация). Донация складывается из 2 этапов: n подготовительный этап, целью которого является увеличение размеров матки, рост эндометрия, формирование рецеп торного аппарата в матке; n цикл донации.

Подготовительный этап На подготовительном этапе показано про ведение циклической ЗГТ. ЛС выбора: Эстрадиол внутрь 2 мг 1—2 р/сут с 3—5го дня менструальноподобной реакции, 15 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1—2 р/сут с 3—5го дня менстру альноподобной реакции, 15 сут или Этинилэстрадиол внутрь 50 мкг 1—2 р/сут с 3—5го дня менстру альноподобной реакции, 15 сут.

Затем: Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—2 р/сут, 10 сут или Норэтистерон внутрь 5 мг 1—2 р/сут, 10 сут или Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут,

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 795


Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 р/сут с 6го по 10й день менстру ального цикла

или в/м 1 мл 25% рра 1 р/сут, 10 сут.

Альтернативные ЛС: Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут

+


+


Эстрадиол внутрь 2 мг 3 р/сут с 11го по 15й день менструально го цикла (под контролем УЗИ) или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 3 р/сут с 11го по 15й день менст руального цикла (под контролем УЗИ).

Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут или1 Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут +


При толщине эндометрия 10—12 мм со дня введения менотропинов донору: Эстрадиол внутрь 2 мг 3 р/сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 3 р/сут

+

(после окончания курса) Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут

+ Прогестерон внутрь 100 мг 1 р/сут.

или

Со дня получения овоцитов донора:


Эстрадиол внутрь 2 мг 3—4 р/сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 3—4 р/сут

+

(после окончания курса) Эстрадиола валерат/норгестрел внутрь 2 мг/500 мкг 1 р/сут, 10 сут.

Затем перерыв 7 суток. Предпочтительно применение нату ральных эстрогенов (эстрадиол, эстради ола валерат) и гестагенов (дидрогестерон, прогестерон). Продолжительность подготовитель ной терапии зависит от выраженности гипогонадизма и составляет 3—6 меся цев.

Цикл донации Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут с 1го по 5й день менструального цикла или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 1го по 5й день менстру ального цикла +

(после окончания курса) Эстрадиол внутрь 2 мг 2 р/сут с 6го по 10й день менструального цикла или

1 Применяется

при выраженной гипоплазии половых органов.

+ Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут.

Со дня переноса эмбрионов в матку применяют: Эстрадиол внутрь 2 мг 3—4 р/сут, 12—14 сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 3—4 р/сут, 12—14 сут + Прогестерон внутрь 200 мг 2—3 р/сут или в/м 1—2 мл 2,5% рра 1 р/сут, 12—14 сут.

При положительном тесте на бере менность ЗГТ эстрогенами и гестагена ми в прежней дозе продолжают до 12— 15й недели беременности (желатель но под контролем уровней эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови). По сле 15й недели ЛС постепенно отме няют. Схемы стимуляции суперовуляции у донора аналогичны тем, которые приме няются в циклах индукции овуляции при СПКЯ — «чистые» схемы с менопаузаль ными и рекомбинантными гонадотропи нами, схемы с агонистами и антагониста ми ГнРГ. Выбор тактики определяется индивидуально.

795

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 796



Прогноз

Эффективность одной попытки цикла до нации около 30%.

Эффективность переноса донорских эмб рионов достигает 25—30% на попытку. Эффективность не зависит от причины возникновения яичниковой недостаточ ности, а определяется возрастом женщи ны, «качеством» донорских ооцитов и адекватностью подготовки эндометрия к имплантации.

Осложнения и побочные эффекты лечения При приеме эстрогенов возможны: n головная боль, мигрень; n нагрубание молочных желез; n диспептические явления; n повышение массы тела. При приеме прогестерона возможны сон ливость, головокружение, при в/м введе нии ЛС — инфильтраты, абсцесс ягодиц, тромбоэмболия, тромбофлебиты.

Ошибки и необоснованные назначения При яичниковой недостаточности приме нение индукторов овуляции не показано, т.к. поврежден рецепторный аппарат фолликулов и нет ответа как на эндоген ные, так и на экзогенно вводимые гонадо тропины. Нецелесообразно использовать на под готовительном этапе КПК. В связи с отсутствием желтых тел в яичниках не обосновано с целью сти муляции желтых тел проводить гормо нальную поддержку хорионическим гонадотропином после переноса донор ских эмбрионов.

796

Литература 1. Агонисты гонадолиберина: теория и практика: Материалы международ ного симпозиума. М., 1994. 2. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обус ловленное нарушением процесса овуля ции: Автореф. дис. … д.м.н. 1998. 3. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р. Принци пы и схемы стимуляции овуляции при бесплодии, обусловленном нарушением функции гипоталамогипофизарной системы. Акуш. гин., 1996; 5: 46—49. 4. Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. В 2 тт. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998. 5. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении жен ского и мужского бесплодия. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М.: Меди цинское информационное агентство, 2000. 6. Эндокринное бесплодие у женщин. Ди агностика и лечение. Серия работ под ред. В.И. Кулакова. М., 2000.

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 797


Трубно%перитонеальное бесплодие Указатель описаний ЛС Антиэстрогены Кломифен Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035 Гонадотропины Гонадотропин хорионический Менотропины Урофоллитропин Фоллитропин альфа Иммуномодуляторы АминодиоксотетрагидрофталаJ зиндион натрия Полиоксидоний Противогрибковые ЛС Итраконазол Румикоз . . . . . . . . . . . . . . .1022 Нистатин Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . .990 Противомикробные ЛС Азитромицин Азивок . . . . . . . . . . . . . . . . .935 Зитролид . . . . . . . . . . . . . . .958 Хемомицин . . . . . . . . . . . .1046 Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . .1015 Ампициллин/сульбактам Доксциклин Юнидокс Солютаб . . . . . . .1054 Имипенем/циластатин Меропенем Метронидазол Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . .957 Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Цефазолин Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефуроксим

Трубноперитонеальное бесплодие — бесплодие, обусловленное морфофункциональными наруше ниями проходимости маточных труб вследствие врожденной патологии или формирования соедини тельнотканных сращений между висцеральной и па риетальной брюшиной малого таза.

Эпидемиология Трубноперитонеальное бесплодие у женщин занима ет ведущее место в структуре бесплодного брака, час тота его выявления варьирует от 35 до 60%.

Классификация Принято выделять 2 основные формы трубнопери тонеального бесплодия: n нарушение функции маточных труб: — гипертонус; — гипотонус; — дискоординация; n органические поражения маточных труб: — врожденный стеноз; — приобретенная непроходимость; — стерилизация.

Этиология и патогенез Причины формирования трубноперитонеального бес плодия: n перенесенные воспалительные заболевания органов малого таза; n внутриматочные манипуляции, в т.ч. искусственные аборты, диагностические выскабливания и т.д.; n перенесенные оперативные вмешательства на орга нах малого таза и брюшной полости; n эндометриоз. Формирование соединительнотканных сращений меж ду висцеральной и париетальной брюшиной мало го таза способствует изменению не только анатомиче ского, но и функционального состояния внутренних половых органов и всех органов малого таза. Это при водит к нарушениям механизмов овуляции, восприя тия яйцеклетки и ее транспорта. Спаечный процесс в малом тазу может явиться причиной полиорганных

797

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 798


нарушений и пусковым механизмом фор мирования множества дополнительных факторов женского бесплодия — частич ного или полного нарушения проходимо сти маточных труб, приобретенной пато логии матки, шейки матки и яичников, эн дометриоза, нейроэндокринного дисба ланса в виде хронической ановуляции и т.д.

Клинические признаки и симптомы Основное клиническое проявление труб ноперитонеального бесплодия — отсут ствие беременности при регулярной по ловой жизни без предохранения. При выраженном спаечном процессе в малом тазу, эндометриозе и хроническом воспалительном процессе пациенток мо гут беспокоить: n периодические боли внизу живота; n дисменорея; n нарушение функции кишечника; n диспареуния.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Основные методы обследования в диагно стике трубноперитонеального беспло дия: n лапароскопия (трансабдоминальная и трансвагинальная); n гистеросальпингография; n контрастная эхогистеросальпингоско пия; n УЗИ органов малого таза. Лапароскопия — наиболее точный метод диагностики трубноперитонеального бес плодия, который позволяет визуально оценить состояние органов малого таза, проходимость маточных труб, степень распространения спаечного процесса в малом тазу и выявить дополнительную сопутствующую патологию органов мало го таза (наружный генитальный эндомет риоз, миому матки, кисты яичников и т.д.). В зависимости от состояния маточных труб, выраженности и локализации спаек

798

выделяют 4 степени распространения спаечного процесса (по Hulka и соавт., 1998): n I степень — спайки минимальные, плос костные, бессосудистые. Маточные тру бы проходимы, складчатость слизистой оболочки маточных труб сохранена; n II степень — спайки тонкие, бессосудис тые или маловаскуляризованные, более 50% поверхности яичника свободна от спаек. Возможна окклюзия дистального отдела маточной трубы, но фимбриаль ный отдел и складчатость слизистой оболочки маточных труб сохранены; n III степень — спайки плотные, васкуля ризованные, свободно менее 50% по верхности яичника, окклюзия дисталь ного отдела маточной трубы, складча тость эндосальпинкса разрушена; n IV степень — спайки плотные, васкуля ризованные, поверхность яичника из за спаек не видна, маточная труба в ви де сактосальпинкса или гидросаль пинкса, складчатость слизистой обо лочки маточных труб разрушена. Гистеросальпингография — основной метод диагностики патологии полости матки (полипы эндометрия, гиперплазия эндометрия, внутриматочные синехии, пороки развития, субмукозные миомы матки), который позволяет охарактери зовать состояние слизистой оболочки ма точных труб (складчатость, гидросаль пинксы, спайки, в т.ч. в ампулярном отде ле), сделать предположение (но не досто верно оценить) о наличии перитубарных спаек и характере их распространения. В отсутствие гидросальпинксов больших размеров достоверность результатов со ставляет 60—80%. УЗИ органов малого таза позволяет выявить гидросальпинксы больших раз меров.

Дифференциальный диагноз При подозрении на трубноперитонеаль ное бесплодие прежде всего необходимо исключить воспалительный процесс спе цифической этиологии — туберкулез по ловых органов.

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 799


Клинические рекомендации Лечение трубноперитонеального беспло дия складывается из нескольких этапов. Первый этап — эндоскопическая диа гностика и хирургическая коррекция па тологических изменений органов малого таза. Второй этап — раннее восстановитель ное лечение с 1—2х суток после хирур гического вмешательства в течение 3— 10 дней. Применяют медикаментозные и немедикаментозные методы лечения: n фармакотерапия: — антибактериальная терапия; — инфузионная терапия (растворы коллоидов и кристаллоидов); — иммунокорригирующая терапия; n немедикаментозное лечение: — физиотерапия; — эфферентные методы лечения — плазмаферез, эндоваскулярное ла зерное облучение крови, озонотера пия крови; — фитотерапия; — гирудотерапия. Третий этап — отсроченное восстанови тельное лечение с учетом эндоскопиче ского диагноза и результатов патоморфо логического исследования эндометрия (продолжительность 1—3 месяца). При меняют медикаментозные и немедика ментозные методы лечения: n фармакотерапия: — комбинированные пероральные кон трацептивы с низким содержанием эстрогенов, гестагенов; — гестагены; — агонисты ГнРГ; n немедикаментозное лечение (при хро нических рецидивирующих сальпинги тах): — физиотерапия (методика и число процедур подбирается индивиду ально); — эфферентные методы лечения. Четвертый этап — дополнительное об следование пациенток после реконструк тивнопластических операций на маточ ных трубах путем проведения контроль ных гистеросальпингографии, эхогисте росальпингографии или лапароскопии.

При подтверждении проходимости ма точных труб пациенткам разрешается половая жизнь без предохранения на фо не ультразвукового мониторинга фолли кулогенеза с целью достижения беремен ности. Продолжительность не более 6 ме сяцев. Пятый этап — период ожидания на ступления беременности: контролируе мая индукция овуляции в течение не бо лее 4 циклов. ЛС и схемы их введения оп ределяются с учетом клиниколаборатор ных характеристик пациенток. Допустимы следующие схемы: n индукция овуляции кломифеном; n стимуляция овуляции гонадотропинами. Во время индукции овуляции проводят тщательный ультразвуковой и гормо нальный мониторинг стимулированного цикла. В отсутствие наступления спонтанной беременности в течение 6 месяцев или со храняющемся нарушении проходимости маточных труб при контрольном обследо вании на 4м этапе рекомендуется приме нение методов вспомогательной репро дукции (экстракорпоральное оплодотво рение).

Антибактериальная терапия Для снижения риска развития послеопе рационных осложнений во время опера ции и в раннем послеоперационном пери одах рекомендовано в/в введение одной терапевтической дозы антибиотиков ши рокого спектра действия. Это позволяет снизить риск развития послеоперацион ных инфекционных осложнений в сред нем на 10—30%. Неблагоприятное влияние на исход опе ративного вмешательства оказывают сле дующие факторы: n наличие хронических очагов инфекции: — эрозии шейки матки; — хронический эндометрит; — сальпингоофорит; — ЗППП; n длительное и травматичное вмеша тельство; n большая кровопотеря. Необходимость продолжения антибакте риальной терапии в послеоперационном

799

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 800


периоде зависит от перечисленных выше факторов, а также от осложнений после операционного периода (состояния паци ентки, температуры тела, результатов клинического исследования крови). ЛС выбора: Цефазолин в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5—10 сут или Цефуроксим в/в или в/м 1,5 г 3 р/сут, 5—10 сут ± Метронидазол в/в 100 г 3 р/сут, 5—10 сут или Цефепим в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут или Цефоперазон в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут или Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут.

Альтернативные ЛС: Азитромицин внутрь 0,5 г 2 р/сут, 5—10 сут или Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или Доксцициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 5—10 сут или Имипенем/циластатин в/в или в/м 0,5—1 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Меропенем в/в 0,5—1 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Офлоксацин в/в 0,2 г 2 р/сут, 5—10 сут или Рокситромицин внутрь 0,15 г 2 р/сут, 5—10 сут ± Метронидазол внутрь 0,25 г 3 р/сут, 5—10 сут.

При применении антибиотиков обя зательно назначение противогрибковых средств: Итраконазол внутрь 100 мг 2 р/сут, 5—10 сут или Нистатин внутрь 500 000 ЕД 4 р/сут, 5—10 сут или Флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Иммунотерапия Иммунокоррегирующую терапию целе сообразно начинать за 1—2 дня до опера

800

тивного лечения и продолжать в течение 5—10 дней в качестве монотерапии (при спаечном процессе I—II степени в отсут ствие признаков хронического воспали тельного процесса) или в сочетании с ан тибактериальной терапией (при спаечном процессе III—IV степени). ЛС выбора: Аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия дигидрат в/м 0,1 г/сут, 5 сут, затем 0,1 г через сутки, на курс 5—10 инъекций.

Альтернативные ЛС: Полиоксидоний в/м 6 мг 1 р/сут, 3 сут, затем 6 мг через сутки, на курс 5—10 инъекций.

Индукция овуляции Индукция овуляции кломифеном: Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5го по 9й день менструального цикла.

Контрольное УЗИ проводят на 10й день цикла, оценивают диаметр доминантного фолликула и толщину эндометрия. В даль нейшем УЗИ проводят через день, при размере лидирующего фолликула более 16 мм — ежедневно. Стимуляция овуляции гонадотропинами показана в отсутствие адекватного фолли кулогенеза после стимуляции кломифе ном, при наличии выраженного перифери ческого антиэстрогенного эффекта, недо статочной эстрогенной насыщенности. ЛС выбора: Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут или Урофоллитропин в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Альтернативные ЛС (при высоком рис ке СГЯ): Фоллитропин альфа в/м 100—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Во всех схемах с применением гонадо тропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фоллику

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 801


лов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов дозу увеличивают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ. Во всех схемах при наличии зрелого фолликула диаметром 18—20 мм, толщи не эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают, назначают: Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.



— псевдомембранозный колит; местные реакции: — флебит; — тромбофлебит; n нефрототоксичность; n ототоксичность; n нарушение функции печени. При применении иммуномодуляторов в рекомендуемых дозах побочные реакции не зарегистрированы. n

Ошибки и необоснованные назначения Следует избегать применения пеницил линов в сочетании с сульфаниламидами. Карбапенемы нельзя применять в соче тании с другими βлактамами. При одновременном назначении двух аминогликозидов возможно усиление ото и нефротоксических эффектов. Линкозамины не рекомендуется соче тать с макролидами.


Прогноз

Критерий эффективности лечения — на ступление беременности.

Трубноперитонеальное бесплодие явля ется самой трудной патологией в плане восстановления репродуктивной функции. При выявлении спаечного процесса I— II степени трубноперитонеальный фак тор как единственный фактор бесплодия является маловероятным. Необходимо до полнительное обследование с целью выяв ления возможных функциональных ней роэндокринных нарушений, при которых требуются гормональная коррекция, ис следование спермограммы мужа для вы явления патозооспермии. Поэтапная реа билитация позволяет добиться наступле ния беременности у 40—55% пациенток. При спаечном процессе III—IV степени прогноз наступления беременности зави сит от комплексного влияния многих фак торов: n предоперационной подготовки в виде адекватной санации всех очагов инфек ции, лечения эндотоксикоза; n объема выполненного вмешательства, сохранности фимбриальных отделов

Осложнения и побочные эффекты лечения Возможные побочные эффекты приме нения противомикробных ЛС: n аллергические реакции: — крапивница; — отек Квинке; — эозинофилия; — анафилактический шок; n влияние на ЦНС: — головная боль; — тремор; — судороги; — психические расстройства; n желудочнокишечные нарушения: — боль в животе; — тошнота; — рвота; — диарея;

801

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 802


маточных труб и их эпителиального по крова, необходимости проведения соче танных реконструктивнопластических операций; n течения послеоперационного периода. Проведение поэтапной реабилитации приводит к наступлению спонтанной бе

802

ременности у 10—20% пациенток. В связи с этим при обнаружении выраженных па тологических изменений в малом тазу па циенткам следует рекомендовать приме нение методов вспомогательной репро дукции (экстракорпоральное оплодотво рение).

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 803


Нарушение репродуктивной функции при доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях яичников Указатель описаний ЛС Антиэстрогены Кломифен Белки и аминокислоты Метионин Витамины и витаминоподобные вещества Аскорбиновая кислота/рутозид Витамин Е Кальция пантотенат Кокарбоксилаза Пиридоксаль фосфат Рибофлавин Тиоктовая кислота Фолиевая кислота Гепатопротекторы Силибинин Фосфолипиды эссенциальные Гестагены Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953 Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1035 Гонадотропины Гонадотропин хорионический Менотропины Урофоллитропин Фоллитропин альфа Иммуномодуляторы Аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия Полиоксидоний Нестероидные анаболические ЛС Инозин Оротовая кислота (калиевая соль) Противогрибковые ЛС Итраконазол Румикоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1022 Нистатин Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .990 Противомикробные ЛС Азитромицин Азивок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .935 Зитролид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .958 Хемомицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1046 Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1015 Ампициллин/сульбактам Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1054 Имипенем/циластатин Меропенем Метронидазол Офлоксацин Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .957 Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1021 Цефазолин Цефепим Цефоперазон Цефотаксим Цефуроксим Системные энзимы Панкреатин/папаин/бромелаин/трипсин/ химотрипсин/амилаза/липаза/рутозид Вобэнзим . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .942 Тиреотропные ЛС Левотироксин натрий Левотироксин натрий/лиотиронин Левотироксин натрий/лиотиронин/калия йодид

Нарушение репродуктивной функции у больных c до брокачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников — следствие нарушения взаимосвязи органов регуляции репродуктивной сис темы, органов, принимающих участие в метаболиче ских процессах, и органовмишеней.

Эпидемиология Большинство опухолей яичников являются доброка чественными. По данным различных авторов, они со ставляют от 66,8 до 90,3% всех новообразований. Доб рокачественные опухоли яичников встречаются в ос новном у женщин репродуктивного возраста (30— 40 лет) и в 20% случаев бывают двусторонними, дости гая больших размеров. У каждой 5й пациентки как основной симптом но вообразования яичников отмечается бесплодие.

Классификация Все доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием, подразделяют ся на: n эпителиальные опухоли (доброкачественные, погра ничные); n опухоли стромы полового тяжа; n герминогенные опухоли; n опухолевидные процессы: — гиперплазия стромы яичника и гипертекоз; — массивный отек яичника; — единичная фолликулярная киста и киста желто го тела; — множественные фолликулярные кисты (полики стозные яичники); — множественные лютеинизированные фоллику лярные кисты и/или желтые тела; — эндометриоз; — поверхностные эпителиальные кистывключе ния; — простые кисты;

803

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 804


— воспалительные процессы; — параовариальные кисты. Наиболее часто встречаются эпителиаль ные опухоли (серозные и муцинозные).

ствуют о том, что в природе бесплодия при доброкачественных новообразова ниях яичников ведущую роль играют аутоиммунные процессы (аутоиммун ный оофорит).

Этиология и патогенез В генезе бесплодия при доброкачествен ных опухолях и опухолевидных образо ваниях яичников значительную роль иг рает сопутствующая патология: n органов малого таза: — наружный генитальный эндометриоз; — спаечный процесс в малом тазу; — различные нарушения проходимо сти маточных труб; n эндо и миометрия (встречается в 29,1% случаев при опухолях и 47,5% при опу холевидных образованиях): — внутренний эндометриоз; — гиперплазия эндометрия; — хронический эндометрит; — пороки развития матки; n заболевания шейки матки (28 и 55,3% соответственно): — эрозия; — лейкоплакия; — эндоцервициты; n изменения в органах, влияющих на функцию репродуктивной системы: — функциональные и органические по ражения гипоталамогипофизарной системы; — нарушение функции печени; — снижение содержания витамина Е и каротиноидов в сыворотке крови (у 69% пациенток); — дисгормональные заболевания мо лочных желез (встречаются в 91,1% случаев при опухолях яичников и 82,8% при опухолевидных образова ниях); Результаты иммунологических иссле дований (изменение системного и ло кального иммунитета, наличие анти тел к фосфолипидам, нарушение свер тывающей системы крови, изменение интерферонового статуса), частое со четание с аутоиммунным тиреоидитом и другими соматическими и гинеколо гическими заболеваниями свидетель

804

Клинические признаки и симптомы У большинства пациенток с опухолями и опухолевидными образованиями яични ков отсутствуют характерные клиниче ские симптомы, присущие какойлибо од ной опухоли. Из клинических особенностей следует отметить: n отягощенную наследственность; n высокую частоту перенесенных воспа лительных и инфекционных заболева ний (96,1%), при этом у 90% пациенток в анамнезе имеется не одно, а несколько перенесенных заболеваний; n нарушение менструальной функции; n снижение детородной функции; n заболевания ЩЖ; n сочетанные изменения в органахми шенях (молочные железы, матка, шей ка матки); n поливалентная аллергия; n укорочение репродуктивного периода.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагностика доброкачественных и опу холевидных образований яичников ба зируется на основании системного под хода при проведении комплексного клиниколабораторного обследования и включает: n тщательный сбор анамнестических данных (наследственные, инфекцион ные, соматические и гинекологические заболевания); n аллергологический анамнез; n жалобы с подробной характеристикой болевого синдрома, менструальной и ге неративной функций; n биманульное исследование; n кольпоскопию;

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 805


микробиологическое исследование со держимого цервикального канала и влагалища; n обследование для выявления заболева ний, передающихся половым путем (ЗППП); n оценку функционального состояния яич ников — по тестам функциональной ди агностики; n обследование супруга (спермограмма, тест на антиспермальные антитела). Специальные методы исследования и дифференциальная диагностика нозоло гических образований яичников и соче танных изменений органов репродуктив ной системы включают: n биохимическое исследование крови (определение концентрации в сыво ротке крови витамина А, каротинои дов, белка, прямой фракции и общего уровня билирубина, альбумина, глю козы, АлАТ, АсАТ, ЩФ, мочевины, креатинина, электролитов (калий, на трий, хлор), кальция, магния, железа, фосфора, холестерина). При повы шенном уровне глюкозы или измене нии уровня холестерина рекоменду ется исследования липидного спектра крови; n гормональное исследование (определе ние уровня в сыворотке крови ДЭАС, ЛГ, пролактина, ФСГ, эстрадиола, тес тостерона, кортизола, прогестерона, ТТГ, свободного Т3 и Т4); n определение уровня в сыворотке крови антигенных маркеров опухолевого рос та: СА125, СА153; СА199; αфето протеина (АФП), раковоэмбриональ ного антигена (РЭА); n оценку иммунного статуса (исследование клеточного звена иммунитета; опреде ление концентрации иммуноглобулинов классов М, А, G; оценку интерфероно вого статуса; определение антифосфо липидных антител (к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтано ламину, фосфатидилхолину) и опреде ление активности Ca2+/Mg2+зависимой эндонуклеазы в клетках перифериче ской крови); n УЗИ органов малого таза (трансабдоми нальное и трансвагинальное), при необ n

n n

n n

ходимости проведение допплерографии опухолевого образования яичника; УЗИ ЩЖ; обследование молочных желез (УЗИ и маммография — по показаниям); УЗИ органов брюшной полости; гистеросальпингографию (позволяет вы явить сочетанную патологию в малом тазу, определить состояние маточных труб, косвенно судить о наличии пери тубарных спаек и спаечного процесса в малом тазу).

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику между следующими за болеваниями: n доброкачественное, пограничное или злокачественное образование яичника; n эпителиальное (серозная цистаденома) или ретенционное кистозное образова ние яичника; n эндометриоидная киста или киста жел того тела; n кистозное образование яичника или ма точной трубы сактосальпинкс (гидро сальпинкс).

Клинические рекомендации Оперативное лечение Первый этап лечения пациенток с добро качественными новообразованиями яич ников — оперативное вмешательство. Операцией выбора является лапаро скопия, которая позволяет: n точно диагностировать патологию в ма лом тазу; n провести органосохраняющую опера цию — удалить новообразование яич ника с сохранением непораженной тка ни и выполнить биопсию второго яични ка (с последующим патоморфологиче ским исследованием); n одновременно устранить сопутству ющие патологические изменения: — выполнить консервативную миомэк томию;

805

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 806


— коагулировать очаги эндометриоза; — рассечь спайки; — выполнить по показаниям сальпин гоовариолизис и сальпингостомию. Для уточнения состояния полости матки наряду с лапароскопией показано прове дение гистероскопии. При обнаружении внутриматочной патологии (синехий, суб мукозной миомы матки или неполной пе регородки матки) рекомендуется прове дение гистерорезектоскопии.

Цефуроксим в/в или в/м 1,5 г 3 р/сут, 5—10 сут ± Метронидазол в/в 100 г 3 р/сут, 5—10 сут или Цефепим в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут или Цефоперазон в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут или Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут.

Послеоперационное лечение


В послеоперационном периоде для вос становления репродуктивной функции проводят комплексную терапию с уче том лапароскопического диагноза в отно шении нозологического образования яичника. Антибактериальная терапия Для снижения риска развития послеопе рационных осложнений во время опера ции и в раннем послеоперационном пери оде рекомендовано в/в введение одной терапевтической дозы антибиотиков ши рокого спектра действия. Это позволяет снизить риск развития послеоперацион ных инфекционных осложнений в сред нем на 10—30%. Неблагоприятное влияние на исход оперативного вмешательства оказывают следующие факторы: n наличие хронических очагов инфекции: — эрозии шейки матки; — хронический эндометрит; — сальпингоофорит; — ЗППП; n длительное и травматичное вмеша тельство; n большая кровопотеря. Необходимость продолжения антибак териальной терапии в послеоперацион ном периоде зависит от перечисленных выше факторов, а также от осложнений послеоперационного периода (состоя ния пациентки, температуры тела, ре зультатов клинического исследования крови). ЛС выбора: Цефазолин в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5—10 сут или

806

Азитромицин внутрь 0,5 г 2 р/сут, 5—10 сут или Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5—10 сут или Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или Доксцициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 5—10 сут или Имипенем/циластатин в/в или в/м 0,5—1 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Меропенем в/в 0,5—1 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или Офлоксацин в/в 0,2 г 2 р/сут, 5—10 сут или Рокситромицин внутрь 0,15 г 2 р/сут, 5—10 сут ± Метронидазол внутрь 0,25 г 3 р/сут, 5—10 сут.

При применении антибиотиков обя зательно назначение противогрибковых средств: Итраконазол внутрь 100 мг 2 р/сут, 5—10 сут или Нистатин внутрь 500 000 ЕД 4 р/сут, 5—10 сут или Флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Иммунотерапия Иммунокоррегирующую терапию целе сообразно начинать за 1—2 дня до опера тивного лечения и продолжать в течение 5—10 дней в качестве монотерапии (при спаечном процессе I—II степени в отсут ствие признаков воспалительного процес са) или в сочетании с антибактериальной терапией (при спаечном процессе III— IV степени).

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 807


Метаболический комплекс 1:

ЛС выбора: Аминодиоксотетрагидрофталазин дион натрия дигидрат в/м 0,1 г/сут, 5 сут, затем 0,1 г через сутки, на курс 5—10 инъек ций.

Витамин Е внутрь 0,1 г 3 р/сут, с 8—9го по 13—14й день менстру ального цикла + Кальция пантотенат внутрь 0,1 г 3 р/сут, с 8—9го по 13—14й день менструального цикла

Альтернативные ЛС: Полиоксидоний в/м 6 мг 1 р/сут, 3 сут, затем 6 мг через сутки, на курс 5—10 инъекций.

Терапия гепатопротекторами Применение гепатопротекторов усилива ет действие противомикробных ЛС в ран нем послеоперационном периоде и сни жает частоту побочных эффектов при проведении гормонотерапии в позднем реабилитационном периоде за счет улуч шения метаболических процессов в пече ни на уровне гепатоцитов: Силибинин внутрь 1 капс. 3 р/сут, 15—30 дней, всего 2 курса с интерва лом 1—2 мес или Эссенциальные липиды внутрь 2 капс. 3 р/сут, 14 сут, далее по 1 капс. 3 р/сут, 15—30 сут.

Терапия системными энзимами Назначение системных энзимов на раннем этапе комплексной консерва тивной терапии способствует улучше нию репаративных процессов в по врежденных тканях и коррекции ауто иммунных нарушений и также снижает частоту побочных эффектов гормоно терапии в позднем реабилитационном периоде: Системные энзимы внутрь 3 драже 3 р/сут, 14 сут, далее 8 драже 3 р/сут, 2 мес.

Метаболическая и мембраностабилизирующая терапия Обязательным компонентом фармакоте рапии нарушений репродуктивной функ ции при доброкачественных опухолях яичников является метаболическая и мембраностабилизирующая терапия, на правленная на нивелирование имеющих ся метаболических нарушений, которая проводится в позднем реабилитационном периоде.

+ Кокарбоксилаза в/м 0,1 г 1 р/сут, с 8—9го по 13—14й день менстру ального цикла + Липоевая кислота внутрь 1 табл. 3 р/сут, с 8—9го по 13—14й день менструального цикла + Рибофлавин в/м 1 мл 1 р/сут, с 8—9го по 13—14й день менструального цикла.

Метаболический комплекс 2: Витамин Е внутрь 0,1 г 3 р/сут, с 15го по 22й день менструально го цикла + Инозин внутрь 0,2 г 3 р/сут, с 15го по 22й день менструального цикла + Метионин внутрь 0,5 г 3 р/сут, с 15го по 22й день менструально го цикла + Оротовая кислота (калиевая соль) внутрь 0,5 г 3 р/сут, с 15го по 22й день менструального цикла + Пиридоксальфосфат внутрь 20 мг 3 р/сут, с 15го по 22й день менст руального цикла + Фолиевая кислота внутрь 1 мг 3 р/сут, с 15го по 22й день менструального цикла.

Вне беременности метаболический ком плекс рекомендуется принимать ежеме сячно, во время беременности — в тече ние всей беременности 10—12дневными курсами с перерывом 2—3 недели. Мембраностабилизирующая терапия: Аскорбиновая кислота/рутозид внутрь 1 табл. (50 мг) 3 р/сут, 1 мес.

807

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 808


Терапия тиреотропными ЛС По показаниям могут быть назначены ти реотропные ЛС: Левотироксин внутрь 25—50 мкг за 30 мин до завтрака, длительность терапии подбирается индивидуально или Левотироксин/лиотиронин внутрь 40 мкг/10 мкг по 1/4—1/2 табл. за 30 мин до завтрака, длительность терапии подбирается индивидуально или Левотироксин/лиотиронин/калия йо дид внутрь 70 мкг/10 мкг/150 мкг по 1/4—1/2 табл. за 30 мин до завт рака, длительность терапии подби рается индивидуально.

Индукция овуляции При необходимости с целью обеспечения наступления беременности проводят кон тролируемую индукцию овуляции кло мифеном или гонадотропинами. Индукция овуляции кломифеном: Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5го по 9й день менструального цикла.

Контрольное УЗИ проводят на 10й день цикла, оценивают диаметр доминантного фолликула и толщину эндометрия. В даль нейшем УЗИ проводят через день, при размере лидирующего фолликула более 16 мм — ежедневно. Стимуляция овуляции гонадотропина ми показана в отсутствие адекватного фолликулогенеза после стимуляции кло мифеном, при наличии выраженного пе риферического антиэстрогенного эффек та, недостаточной эстрогенной насыщен ности. ЛС выбора: Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут или Урофоллитропин в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Альтернативные ЛС (при высоком рис ке СГЯ):

808

Фоллитропин альфа в/м 100—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Во всех схемах с применением гонадо тропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фоллику лов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов дозу увеличивают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ. Во всех схемах при наличии зрелого фолликула диаметром 18—20 мм, толщи не эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают, назначают: Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.



Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — на ступление беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения Наиболее частые побочные эффекты при приеме витаминов и витаминоподобных ЛС — аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения С учетом стимулирующего воздействия на яичники эфферентные методы в лече нии бесплодия на фоне доброкачествен

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 809


ных опухолей или опухолевидных обра зований яичников необходимо применять с особой осторожностью; применение озо нотерапии нежелательно.

Прогноз Уже после проведенного оперативного ле чения по поводу доброкачественных ново образований яичников беременность на ступает в 53,2%. Своевременная коррекция эндокрин ных, иммунных и метаболических нару шений позволяет восстановить репродук тивную функцию у 80,5% больных. Сроки наступления беременности со ставляют: от 1 месяца до года после окон чания лечения — 41,1%, от 1 года до 2 лет — 31,3%, от 3 до 4 лет — 19,1%, 5 лет и более — 7,6%. Литература 1. Актуальные проблемы невынашива ния беременности: Цикл клиничес ких лекций. Под ред. проф. В.М. Си дельниковой. М.: Научный центр аку шерства, гинекологии и перинатоло гии РАМН, 2001. 2. Алексеева М.Л., Андреева Е.Н., Нови ков Е.А. Определение антигенов СА125, СА199 и РЭА у гинекологических боль ных для дифференциальной диагности ки и оценки эффективности оператив ного лечения и последующего монито ринга. Акуш. гин., 1995; 5: 25—28. 3. Анурова О.А. Морфологические особен ности опухолей стромы полового тяжа яичников: Автореф. дис. … к.м.н. М., 2000. 4. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И., Никифо ров С.А. Витамин А — регулирующий фактор процесса гистогенеза. Успехи совр. биол., 1990; 3: 410—418. 5. Буколинская О.В. Коррекция первично го и вторичного иммунодефицита син тетическим бетакаротином. Вопр. мед. хим., 1992; 6: 31—33. 6. Бурдина Л.М., Сухих Г.Т., Наумки на Н.Г., Веснин С.Т., Вайсблат А.В., Ти

хомирова Н.Н., Логинова Н.С. Примене ние системной энзимотерапии в лече нии фибрознокистозной болезни. Мам мология, 1998; 2: 51—55. 7. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузне цов Н.С., Чилингаров К.Е., Ванушко В.Э. В кн.: Заболевания щитовидной железы. Под ред. И.И. Дедова. М.: Медицинская газета, 1996. 8. Вихляева Е.М. Фармакология репродук тивной системы женщины: клиническое применение агонистов и антагонистов половых гормонов в гинекологической клинике. Materia Medica, 1994; 4: 15—19. 9. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Ру мянцев А.Г. Апоптоз и его роль в раз витии опухолевого роста. Гематол. трансфузиол., 1997; 5: 4—9. 10. Дамиров М.М., Бакулева Л.П., Слю сарь Н.Н. и др. Дифференциальная диа гностика доброкачественных и злока чественных опухолей яичников. Акуш. гин., 1996; 3: 49—50. 11. Карнаухов В.Н. Биохимическкие функ ции каротиноидов. М.: Наука, 1988. 12. Козаченко В.П. Онкологическая патоло гия в позднем репродуктивном возрас те. Проблемы здоровья женщин поздне го репродуктивного и старшего возрас та. М., 1995; 16—19. 13. Кулаков В.И. Проблема здоровья жен щин позднего репродуктивного возрас та, перенесших гинекологические опе рации. Пути и перспективы решения. Проблемы здоровья женщин позднего репродуктивного и старшего возраста. М., 1995; 3—8. 14. Кулаков В.И., Демидов В.Н., Гус А.И., Га таулина Р.Г., Волков Н.И. Значение при менения эхографии перед проведением оперативной лапароскопии. Акуш. гин., 1996; 5: 15—19. 15. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология репродукции. Вестник РАМН, 1999; 4: 44—48. 16. Макаров О.В. Патогенетические аспек ты развития опухолей яичников. Рос. мед. журн., 1996; 6: 26—27. 17. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Абад жиди М.А., Заславская М.И. Апоптоз: начало будущего. Журн. микробиол., 1997; 2: 88—94.

809

03Glava_57_781-810.qxd

22.09.2005

18:34

Page 810


18. Насонов Е.Л. Общая характеристика антифосфолипидных антител. Пато логия сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лече ние). М.—Ярославль, 1995; 18—27. 19. Репина М.А., Шайков А.В., Мазуров В.И. и др. Системная энзимотерапия: Прак тическое руководство для врачей. СПб.: МобиДик, 1997. 20. Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. В 2 тт. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998. 21. Селицкая С.С., Матвеев С.Б., Олейнико ва О.Н. и др. Влияние альфатокоферола на хемилюминесценцию сыворотки крови больных миомой матки и эндоме триозом тела матки. Акуш. гин., 1996; 1: 44—46. 22. Скворцов С.В., Кушлинский Н.Е., Када гидзе З.Г., Касумов Ч.М. СА199, рако воэмбриональный антиген и альфафе топротеин в сыворотке крови неонко логических больных и их клиническое значение. Бюлл. экспер. биол. мед., 1997; 5: 566—569. 23. Тумилович Л.Г., Самойлова Т.Е. Фиброз нокистозная мастопатия (патогенез, клиника н терапия). Акуш. гин., 1998; 3: 70—74. 24. Утешев Д.Б., Сторожаков Г.И., Серге ев А.В., Утешев Б.С. Ретиновая кисло та как возможный регулятор апоптоза в иммунной системе. Иммунология, 1999; 5: 13—20. 25. ФатехМогхадам А., Стиебер П. Рацио нальное использование опухолевых мар керов. М.: РошМосква, 1991.

810

26. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Патоге нетический принцип оценки иммунной системы человека: современные про блемы: Сборник трудов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии», 1я нац. конф. Росс. ассоц. аллергологов и клинических иммунологов. М., 1997; 74—80. 27. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в им мунных процессах. Журн. иммуноло гия, 1996; 6: 10—23. 28. Adamek J., Wald M. Systemova enzy moterapie v lecbe fibrocystike mastopatie. Prakt. Lekar. 1993; 73: 59—60. 29. BenHur H., Gurevich P., Huszar M., еt al. Apoptosis and apoptosisrelated protein in the epithelium of human ovarian tumors: Immunohistochemical and morphometric studies. Eur. J. Gynecol. Oncol. 1999; 20 (4): 249—252. 30. Heinonen O.P., Huttenen J.K., Albanes D. The effect of vitamin E and betacarotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smockers. New Engl. J. Med. 1994; 330 (15): 1029—1035. 31. Herbert V. Vitamin Cdriven free radical generation from iron. J. Nutrit. 1996; 126 (Suppl.): 1213—1220. 32. Shappard M.C., Stewart C.S. Hormones, enzymes and receptors. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 8: 305—404. 33. Wald N.J., Boreham J., Haywood J.L., Bulbrook R.D. Plasma retinol, betacarotene and vitamin E levels in relation to the future risk of breast cancer. Br. J. Cancer. clin. Oncol. 1984; 4: 321—326.

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 811

Глава 58. Депрессивные расстройства у женщин репродуктивного возраста

Глава 58. Депрессивные расстройства у женщин репродуктивного возраста Указатель описаний ЛС Анксиолитики Алпразолам БромдигидрохлорфенилбенJ зодиазепин Диазепам Обратимые ингибиторы МАО;А Моклебемид Пирлиндол Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Пароксетин Сертралин Флувоксамин Флуоксетин Циталопрам Тетрациклические антидепрессанты Миансерин Трициклические антидепрессанты Амитриптилин Имипрамин Кломипрамин Пипофезин

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .814 Депрессивные расстройства у небеременных . . . . . . . . . . . . . . . .815 Депрессивные расстройства в период беременности и лактации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .817

Депрессивное расстройство — состояние, характери зующееся угнетенным или тоскливым настроением и снижением психической активности, сочетающими ся с двигательными расстройствами и разнообразны ми соматическими нарушениями. В широком смысле термин «депрессия» имеет по край ней мере 3 различных значения: n определенное настроение, чувство, эмоция, аффек тивное состояние; n симптом депрессивного расстройства; n само депрессивное расстройство.

Эпидемиология Несмотря на противоречивость и разнородность эпи демиологических данных, относящихся к аффектив ным расстройствам, одна их характеристика остается однозначной. При изучении распределения пациентов по полу установлено, что депрессии чаще (в соотноше нии 2,5:1) регистрируются у женщин. При этом нейро эндокринные сдвиги, связанные с репродуктивным циклом женщин, рассматриваются как фактор риска возникновения депрессии. Риск развития депрессии у женщин репродуктивно го возраста составляет 10—20%, у беременных — 9%. Частота возникновения предменструального дисфо рического расстройства составляет 3—8%.

Классификация В современной классификации МКБ10 основное зна чение придается варианту течения депрессии: n легкие депрессивные эпизоды; n депрессивные эпизоды умеренной выраженности; n тяжелые депрессивные эпизоды. Выделяют также: n реккурентные депрессивные расстройства; n хронические расстройства настроения: — дистимия;

811

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 812


— циклотимия. У женщин репродуктивного возраста вы деляют следующие специфические аф фективные расстройства: n предменструальный синдром (см. главу «Синдром предменструального напря жения»); n предменструальное дисфорическое рас стройство; n депрессивный синдром беременных; n «синдром грусти рожениц».

Этиология и патогенез Существует много различных гипотез от носительно этиологии и патогенеза де прессивных расстройств. Известно, что иногда депрессивные рас стройства индуцируют некоторые приме няемые в клинической практике ЛС (ре зерпин, барбитураты, ГКС) и алкоголь. Часто депрессии наблюдаются при нар котической зависимости. Соматические заболевания, которые ограничивают социальные взаимодейст вия, также часто сопровождаются де прессивными расстройствами: n эндокринные заболевания: — гипотиреоз; — синдром Кушинга; — аддисонова болезнь; — сахарный диабет; n неврологические расстройства; n системные заболевания соединитель ной ткани: — системная красная волчанка; — ревматоидный артрит. Помимо этого существует четкая взаимо связь между стрессовыми и негативными жизненными событиями и риском разви тия расстройств настроения. Выделяют следующие факторы, пред располагающие к развитию депрессии в течение года: n общая популяция: — развод или расставание; — смерть супруга (супруги); — перенесенная ранее депрессия; — злоупотребление психоактивными веществами (алкоголь и наркотики); — соматическое заболевание;

812

— социальная изоляция; — недостаток близких отношений; — потеря матери в возрасте младше 11 лет; — изменение социальных систем под держки; n женщины: — низкий уровень образования; — нестабильное семейное положение; — послеродовый период. Известно также, что люди с определен ными типами личности имеют больший риск развития депрессивных расст ройств, а структура личности определяет клинические особенности депрессии на всех этапах развития, влияет на общую длительность заболевания, качество ре миссии. Люди с узким диапазоном соци альной и коммуникативной активности более уязвимы для депрессивных расст ройств. Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств, множествен ность молекулярных механизмов дейст вия антидепрессантов разных групп сви детельствуют об участии в патогенезе де прессий взаимосвязанных нарушений нейрохимических систем. В настоящее время считается наиболее обоснованным, что ключевые патогенети ческие механизмы депрессии связаны с функциональным дефицитом серотони нергической системы и сложной дисрегу ляцией норадренергической системы. В связи с различной эффективностью фармакотерапии разными антидепрес сантами допускается существование не скольких нейрохимических типов депрес сий, связанных преимущественно с: n дефицитом серотонина; n избытком серотонина при сниженной чувствительности к нему постсинапти ческих рецепторов; n истощением норадреналина и серото нина; n нарушением баланса этих нейротрас миттеров. Имеются также данные о том, что гамма аминомасляная кислота и некоторые ней ропептиды (в частности, вазопрессин и эндогенные опиоиды) также вовлечены в патофизиологию расстройств настроения.

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 813


Клинические признаки и симптомы Критерии депрессивного эпизода: n основные симптомы: — снижение настроения, преоблада ющее почти ежедневно большую часть дня и продолжающееся не ме нее 2 недель; — утрата интереса и удовольствия от ранее приятной деятельности; — повышенная утомляемость и сниже ние энергичности; n дополнительные симптомы: — сниженная способность к сосредото чению и ослабление внимания, а так же колебания или нерешительность при принятии решений; — снижение самооценки и чувство не уверенности в себе; — идеи виновности и уничижения (да же при легком типе эпизода), само обвинение без повода; — мрачное и пессимистическое виде ние будущего; — идеи или действия по самоповреж дению или суициду; — нарушенный сон; — изменение аппетита (снижение или повышение) с соответствующими изменениями массы тела. Пациентки с легким депрессивным эпи зодом («малая депрессия») способны со хранять личностный и вербальный кон такт с окружающими, несмотря на не удобства от имеющихся клинических проявлений. Эти проявления должны со ответствовать общим критериям депрес сивного расстройства, двум основным де прессивным симптомам и двум дополни тельным. При умеренно выраженном депрессив ном эпизоде (два из трех основных депрес сивных симптома и четыре дополнитель ных) пациентки отмечают значительные трудности в поддержании межличност ных контактов, вербальной коммуника ции, однако в целом количество симптомов меньше и они менее интенсивны, чем при тяжелой депрессии. Диагностические критерии тяжелого депрессивного расстройства предполага

ют наличие у пациентки симптомов, соот ветствующих общим критериям депрес сивного расстройства, наличие всех трех основных и как минимум пяти дополни тельных симптомов. Реккурентные депрессивные расст ройства — повторные эпизоды депрессий без анамнестических указаний на отдель ные эпизоды приподнятого настроения или гиперактивности. Дистимия — психическое расстройст во, для которого характерно хроническое, относительно слабо выраженное депрес сивное настроение, сохраняющееся на протяжении 2 лет и более, со спорадиче скими периодами «здоровья», редко для щимися более 3 недель. Циклотимия — состояние хронической нестабильности настроения с многочис ленными эпизодами депрессии и легкой приподнятости. Клинические проявления предменст руального синдрома (появляются во вто рую фазу менструального цикла и исче зают во время менструации более чем у 75% женщин): n умеренно выраженная психологическая симптоматика; n ощущение вздутия живота; n повышение массы тела; n болезненность или припухлость молоч ных желез; n плохая концентрация внимания; n нарушение сна и изменение аппетита. Предменструальное дисфорическое рас стройство характеризуют: n депрессивное настроение, чувство без надежности; n тревога, с чувством внутреннего напря жения; n выраженная эмоциональная лабиль ность; n сонливость, быстрая утомляемость или инсомния; n изменение аппетита. Другие соматические симптомы: n болезненность или припухлость молоч ных желез; n головные боли; n боли в суставах или мышцах; n ощущение вздутия живота; n увеличение массы тела.

813

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 814


Расстройство заметно мешает выполнять работу, поддерживать отношения с дру гими людьми; симптомы проявляются в начале лютеиновой фазы и отсутствуют в течение недели после прекращения мен струации. По сравнению с предменструальным синдромом дисфорическое расстройство характеризуется большей выраженно стью клинических проявлений, субъек тивно тяжелее переносится женщинами и вызывает социальную дезадаптацию. Сле дует, однако, учитывать, что категория предменструального дисфорического рас стройства настроения выделена только в американской классификации DSMIV. Выделяют следующие клинические ва рианты послеродовых депрессий: n послеродовая депрессия как обычный феномен, встречающийся у 1/3 женщин вскоре после рождения ребенка. Это пре ходящее состояние, при котором обычно не требуется специальное лечение; n легкое или умеренно выраженное де прессивное состояние, возникающее у 10% женщин в течение года, следующе го за рождением ребенка; n послеродовые психозы с атипичной кар тиной, при которых депрессивные и ма ниакальные симптомы присутствуют одновременно, в дальнейшем высок риск развития биполярного расстройства. Психопатологическая структура после родовых депрессий в целом соответствует клиническим проявлениям гипотимиче ских состояний при других аффективных заболеваний. Феноменологически пере живания представлены тревожными опа сениями, связанными с жизнью желанно го ребенка, преобладают явления апатии, психической анестезии, отчуждения эмо ций (чувство неспособности испытывать любовь к ребенку, близким), иногда со провождающиеся суицидальными мыс лями.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования В целях распознавания и оценки де прессивных расстройств разработаны

814

многочисленные инструменты (спо собы): n шкала Цунга — опросник, заполняемый самим пациентом. Эффективен для при менения в общемедицинской практике; n шкала депрессии Бека — система оцен ки состояния здоровья пациента, позво ляющая выявлять депрессивные расст ройства на основании структурирован ного психиатрического опроса; n шкала депрессии Гамильтона — полу структурированная шкала оценки, за полняется врачом, используется для оценки тяжести состояния и эффек тивности проводимой терапии (наибо лее распространенный и доступный инструмент для работы с депрессив ными пациентами).

Дифференциальный диагноз Необходимо проводить дифференциаль ную диагностику между следующими за болеваниями и состояниями: n дистимическими расстройствами; n паническими расстройствами; n разнообразными тревожными расст ройствами; n злоупотреблением алкоголем и други ми психоактивными веществами; n острой или хронической депрессией; n расстройствами личности. При установлении диагноза депрессивно го расстройства необходимо также ис ключить следующие заболевания: n артериальную гипертонию; n системную красную волчанку; n эндометриоз.

Клинические рекомендации После того как диагноз депрессивного расстройства поставлен, основной зада чей лечебного процесса становится со кращение времени проявления сомати ческих и психопатологических симпто мов. В первую очередь должны приме нятся высокоэффективные средства, характеризующиеся низкой вероятно стью развития побочных эффектов.

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 815


Депрессивные расстройства у небеременных Основные задачи лечения: n уменьшить/полностью исключить все признаки и симптомы депрессивного расстройства; n восстановить психосоциальные и ком муникационные возможности пациента до преморбидного уровня; n свести к минимуму вероятность ухуд шения состояния или рецидива заболе вания. В системе лечебных мероприятий при те рапии аффективных (депрессивных) рас стройств выделяют 3 относительно само стоятельных этапа: n первый этап — купирующая терапия (от момента начала лечения аффектив ной симптоматики до установления клинической ремиссии), направленная на быстрейшее устранение клиниче ских проявлений заболевания. Основны ми терапевтическими принципами это го этапа являются гибкий, динамичный подход к проведению терапии с адек ватным темпом наращивания дозиро вок и быстрым переходом к интенсив ным методам ведения пациента в отсут ствие или недостаточной эффективно сти терапии; n второй этап — долечивающая или ста билизирующая терапия заключается в продолжении эффективной терапии с момента достижения клинической (те рапевтической) ремиссии до предпола гаемого спонтанного окончания фазы. Этот этап включает в себя также доле чивание остаточной симптоматики, борьбу с аффективной неустойчиво стью, предрецидивными или ранними рецидивными расстройствами, включая их быстрое выявление и своевременное усиление терапии, длительность кото рой зависит от эндогенно запрограмми рованных характеристик течения забо левания. n третий этап — профилактическая те рапия, направленная на предотвраще ние развития рецидивов заболевания. Основа фармакотерапии депрессивных расстройств — применение антидепрес

сантов. К антидепрессантам, применяе мым в акушерскогинекологической прак тике, предъявляются следующие требо вания: n отсутствие выраженных побочных эф фектов; n минимальная выраженность нежела тельных нейротропных и соматотроп ных эффектов; n ограниченность признаков поведенче ской токсичности (степени нарушения психомоторного и когнитивного функ ционирования под влиянием психо тропных ЛС); n минимальный тератогенный эффект, не препятствующий проведению психо фармакотерапии во время беременности; n низкая вероятность взаимодействия с другими ЛС; n безопасность при передозировке; n простота использования. Если состояние пациентки отвечает кри териям депрессии в соответствии с МКБ10, отсутствуют противопоказания и ограничения, стандартная терапия ан тидепрессантами может проводиться в амбулаторных условиях. Исключения составляют тяжелые, осложненные фор мы депрессий с психотическими включе ниями. Выбор антидепрессанта прежде всего должен проводиться с учетом спектра его психотропной активности и преоблада ющей клинической симптоматики (тре вожной или адинамической) в структуре депрессии. При преобладании тревоги и ажита ции показано назначение антидепрессан тов с седативным эффектом: Амитриптилин внутрь после еды, на чиная с 50—75 мг/сут, постепенно повышая дозу на 25—50 мг/сут до получения желаемого антидепрессив ного эффекта, среднетерапевтиче ская доза 150—250 мг/сут в 3—4 при ема в течение дня и перед сном, мак симальная доза 300 мг/сут — в усло виях стационара, поддерживающая доза 25—75 мг/сут или Кломипрамин внутрь, начиная с 20— 50 мг/сут, среднетерапевтическая доза 25—75 мг/сут в 3 приема,

815

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 816


максимальная доза 300 мг/сут (эф фект наступает на 3—5е сут лече ния) или Пипофезин внутрь после еды, начиная с 25—50 мг/сут, постепенно повы шая дозу на 25—50 мг/сут до получе ния желаемого антидепрессивного эффекта, среднетерапевтическая доза 150—200 мг/сут в 3—4 приема в течение дня, максимальная доза 300 мг/сут — в условиях стациона ра, при достижении терапевтиче ского эффекта дозу постепенно сни жают, поддерживающая доза 25—75 мг/сут или Пирлиндол внутрь после еды, начиная с 50—75 мг/сут, постепенно повы шая дозу на 25—50 мг/сут до получе ния желаемого антидепрессивного эффекта, среднетерапевтическая доза 150—300 мг/сут в 3—4 приема в течение дня и перед сном, макси мальная доза 300 мг/сут — в услови ях стационара, поддерживающая до за 25—75 мг/сут или Флувоксамин внутрь, после еды, начи ная с 50—75 мг/сут, постепенно по вышая дозу на 25—50 мг/сут до по лучения желаемого антидепрессивно го эффекта, среднетерапевтическая доза 150—300 мг/сут в 3—4 приема, максимальная доза 400 мг/сут, под держивающая доза 25—75 мг/сут.

При преобладании адинамической симптоматики применяют антидепрес санты стимулирующего действия: Имипрамин внутрь после еды, начиная с 75—100 мг/сут, постепенно повы шая дозу на 25 мг/сут до получения антидепрессивного эффекта, средне терапевтическая доза 200— 250 мг/сут, максимальная доза 300 мг/сут, длительность лечения в среднем 4—6 нед, затем дозу посте пенно понижают на 25 мг через каж дые 2—3 сут, поддерживающая доза 25 мг 1—4 р/сут (слишком раннее прекращение лечения может приве сти к возобновлению депрессии, от менять ЛС следует постепенно) или Флуоксетин внутрь, начальная доза 20 мг/сут, среднетерапевтическая

816

доза 20—40 мг/сут, максимальная доза 80 мг/сут, поддерживающая доза 20 мг/сут.

По мере редукции адинамической симп томатики возможна актуализация трево ги, требующая дополнительного назначе ния анксиолитиков: Алпразолам внутрь, начиная с 0,25— 0,5 мг/сут, при необходимости по вышения дозы ее следует увеличи вать постепенно, вначале в вечерний, а затем в дневной прием, максималь ная суточная доза 4 мг/сут в 3 при ема, при прекращении терапии дозу следует снижать постепенно, не бо лее чем на 0,5 мг через каждые 3 сут, у некоторых пациентов может по требоваться еще более медленная отмена ЛС (режим дозирования ус танавливается индивидуально и мо жет изменяться в процессе лечения в зависимости от достигнутого кли нического эффекта и переносимости ЛС, рекомендуется использование минимальных эффективных доз) или Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин внутрь 0,25—0,5 мг 2—3 р/сут (в амбулаторных условиях) или 3—5 мг/сут (в стационарных усло виях) или Диазепам внутрь 5—10 мг 2—3 р/сут, максимальная доза 60 мг/сут или 2,5 мг 1—2 р/сут (или 5 мг вечером) (работающим пациентам) или 2,5 мг 3 р/сут (при тревожных состояни ях) (режим дозирования устанавли вается индивидуально в зависимости от состояния пациента, клиниче ской картины заболевания и чувст вительности к ЛС).

При сосуществовании тревоги и затор моженности показано назначение анти депрессантов сбалансированного дейст вия или антидепрессантов в сочетании с транквилизаторами: Пароксетин внутрь 20 мг 1 р/сут утром, при необходимости и хоро шей переносимости дозу можно уве личивать на 10 мг с интервалом 1 нед, максимальная доза 50 мг/сут или

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 817


Пирлиндол внутрь после еды, начиная с 50—75 мг/сут, постепенно повы шая дозу на 25—50 мг/сут до получе ния желаемого антидепрессивного эффекта, среднетерапевтическая доза 150—300 мг/сут в 3—4 приема в течение дня и перед сном, макси мальная доза 400 мг/сут — в услови ях стационара, после достижения терапевтического эффекта лечение продолжают индивидуально подоб ранной дозой 2—4 нед, после чего дозу постепенно уменьшают или Сертралин внутрь, начиная с 50 мг 1 р/сут, при необходимости дозу повышают с интервалом 1 нед, мак симальная доза 200 мг/сут или Циталопрам внутрь в любое время су ток, вне зависимости от приема пи щи, 20 мг 1 р/сут, максимальная до за 60 мг/сут.

Терапию начинают с минимальных доз ЛС, подбирая дозу постепенно (увеличе ние дозировок при применении классиче ских антидепрессантов должен быть мак симально быстрым для достижения инди видуальной терапевтически эффективной дозы). Монотерапия выбранным антидепрес сантом продолжается не менее 4 недель. При положительном результате (выра женном улучшении или ремиссии) целесо образно продолжение терапии в снижа ющихся дозах в течение 2 недель. При от четливом, но неполном улучшении состоя ния терапию продолжают до 2 месяцев. В отсутствие очевидного положитель ного эффекта первого курса терапии (снижение через 4 недели терапии выра женности депрессии менее чем на 50% от исходного уровня по шкале Гамильтона) производится замена ЛС антидепрессан том иной химической структуры. При выявлении в процессе первого кур са терапии определенных устойчивых проявлений депрессии, возможно связан ных с недостаточной эффективностью первоначально выбранной терапии, на значают антидепрессанты, обладающие избирательностью действия: n ингибиторы МАО (обратимые и необра тимые);

селективные ингибиторы обратного за хвата серотонина. К другим факторам, влияющим на выбор антидепрессанта, относятся: n соматическое состояние пациентки с учетом индивидуальных противопока заний к назначению определенных ЛС; n сопутствующая фармакотерапия, на значенная в связи с хроническими со матическими заболеваниями, и воз можные нежелательные взаимодейст вия ЛС. Во всех случаях фармакотерапии необхо димо подробно объяснить пациентке осо бенности фармакологического действия конкретного антидепрессанта, вероят ность наступления терапевтического эф фекта не ранее 1—2 недель с начала ле чения, предупредить о всех возможных побочных эффектах. n

Депрессивные расстройства в период беременности и лактации Психотропные средства беременным на значают при крайней необходимости по строгим показаниям: n выраженные аффективные проявле ния с тревогой, ажитацией, расстройст вами сна и аппетита, усугубляющих со матическое состояние беременных и родильниц; n суицидальные тенденции и мысли. При фармакотерапии необходимо оце нить 3 группы факторов риска примене ния определенных антидепрессантов: n тератогенные воздействия; n перинатальные синдромы (токсические состояния сразу после родов); n послеродовые психозы. Большое значение для успешной тера пии имеет раннее выявление депрессий, манифестирующих в период беремен ности. Благодаря этому удается провести ща дящую психофармакотерапию — купи рование депрессивных расстройств на еще неразвернутой стадии, применяя ан тидепрессивные ЛС в невысоких дозах непродолжительными курсами. Наиболее

817

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 818


обосновано применение в этот период следующих антидепрессантов: Амитриптилин внутрь после еды, на чиная с 50—75 мг/сут, постепенно повышая дозу на 25—50 мг/сут до получения желаемого антидепрессив ного эффекта, среднетерапевтиче ская доза 150—250 мг/сут в 3—4 при ема в течение дня и перед сном, мак симальная доза 300 мг/сут — в усло виях стационара, поддерживающая доза 25—75 мг/сут или Имипрамин внутрь после еды, начиная с 75—100 мг/сут, постепенно повы шая дозу на 25 мг/сут до получения антидепрессивного эффекта, средне терапевтическая доза 200— 250 мг/сут, максимальная доза 300 мг/сут, длительность лечения в среднем 4—6 нед, затем дозу посте пенно понижают на 25 мг через каж дые 2—3 сут, поддерживающая доза 25 мг 1—4 р/сут (слишком раннее прекращение лечения может привес ти к возобновлению депрессии, отме нять ЛС следует постепенно) или Кломипрамин внутрь, начиная с 20—50 мг/сут, среднетерапевти ческая доза 25—75 мг/сут в 3 приема, максимальная доза 300 мг/сут или Миансерин внутрь, начиная с 30— 40 мг/сут, при недостаточном кли ническом эффекте дозу постепенно увеличивают до 90—150 мг/сут в 2—3 приема или однократно на ночь, после стабилизации состояния дозу постепенно снижают до мини мальной поддерживающей или Моклобемид внутрь после еды, начиная с 300 мг/сут, среднетерапевтиче ская доза 300—600 мг/сут в 2—3 при ема, максимальная доза 600 мг/сут.

Эти меры могут быть оценены и как ме ры по профилактике послеродовых де прессий. В послеродовом периоде при выборе антидепрессантов необходимо учитывать риск развития токсических эффектов у грудных детей, вскармливаемых мате рью, которая принимает психотропные средства. Допустимо применение тех же ЛС, что и у беременных.

818

Оценка эффективности лечения Несмотря на то что некоторые пациенты испытывают улучшение раньше, тера певтический эффект целесообразно оце нивать через 3—4 недели лечения. Для оценки эффективности лечения приме няют специальные шкалы (см. «Диагноз и рекомендуемые методы обследования»). В отсутствие эффекта от фармакотера пии в течение 4 недель необходимо в пер вую очередь проконтролировать режим и дозы принимаемого ЛС. При соблюдении режимов необходимо исключить сопутст вующие заболевания или альтернатив ный диагноз. Если правильность поставленного диа гноза подтверждена, выбранные дозы ЛС адекватны и пациентка правильно его принимает, следует рассматривать воз можности перехода к другому виду тера пии или дополнительному терапевтиче скому курсу. Возможны различные варианты про должения лечения депрессии: n переход к ЛС этого же класса, но с дру гим биохимическим профилем дейст вия; n потенцирование действия антидепрес сантов карбонатом лития; n добавление психотерапии (особенно при преобладании симптоматики ког нитивного уровня); n проведение электросудорожной тера пии.

Осложнения и побочные эффекты лечения При применении трициклических анти депрессантов возможно появление: n головной боли; n головокружения; n потливости; n сердцебиения. В связи с холинолитическим действием возможны: n сухость во рту; n нарушение аккомодации; n задержка мочеиспускания; n кожные аллергические реакции;

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 819


эозинофилия; временный лейкоцитоз; n нарушения сердечного ритма. При передозировке этих ЛС могут отме чаться: n бессонница; n возбуждение. В связи с холинолитической активностью специально изучался вопрос о допустимо сти их применения при глаукоме. Трицик лические антидепрессанты повышают внутриглазное давление только в глазах с локальным анатомическим предрасполо жением — узким углом передней камеры. При открытоугольной глаукоме повыше ния внутриглазного давления не наблюда ется. Тем не менее у этих пациентов лече ние трициклическими антидепрессантами должно проводиться под регулярным кон тролем офтальмолога. К побочным эффектам применения ЛС, влияющих на обмен серотонина и норад реналина, относят головную боль, нервоз ность, нарушения сна, усиление тревоги, головокружение, повышенную утомляе мость, уменьшение либидо, ослабление или исчезновение оргазма, чувство жара, тошноту, понос, сухость во рту, рвоту, снижение аппетита, дисфонию, фарин гит. Редко возникают аллергические ре акции в виде кожной сыпи, зуда; гипонат риемия. n n

Ошибки и необоснованные назначения Применение трициклических антиде прессантов предполагает стационарные условия лечения, в амбулаторной прак тике эти ЛС назначают в исключитель ных случаях, если тому не препятствуют побочные эффекты их применения. При менение ЛС этой группы противопоказа но при острых заболеваниях печени, по чек, кроветворных органов (возможность лейкопении и агранулоцитоза), сахарном диабете, декомпенсированной сердечно сосудистой недостаточности, нарушени ях проводимости сердца, выраженном атеросклерозе, активной фазе туберку леза легких, инфекционных заболевани

ях, расстройствах мозгового кровообра щения, аденоме предстательной железы, атонии мочевого пузыря. Селективные ингибиторы обратного за хвата серотонина не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в тече ние 14 дней после прекращения их приема.

Прогноз В большинстве случаев при адекватной и начатой в ранние сроки терапии прогноз благоприятный. Литература 1. Банников Г.С. Роль личностных осо бенностей в формировании структу ры депрессии и реакций дезадаптации: Автореф. дис. … к.м.н. М., 1998. 2. Мосолов С.Н. Основы психофармаколо гии. М.: Восток, 1996. 3. Смулевич А.Б. Депрессии в общей прак тике. М.: МИА, 2000. 4. Altshuler L.L., Cohen L., Szuba M.P., et al. Pharmacological management of psychi atric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am. J. Psychiatry. 1996; 153, 592—606. 5. Altshuler L.L., Szuba M.P. Course of psy chiatric disorders in pregnancy: dilemmas in pharmacologic management. Neurologic Clin. North. Am. 1994; 12: 613—635. 6. Baxter Lr., Phelps M.E., Mazziotta J.C., et al. Cerebral metabolic rates for glucose in mood disorders: studies with positron emission tomography and fluorodeoxyg lucose f18. Arch. Gen. Psychiaty. 1985; 4: 441—447. 7. Burch K.J., Wells B.G. Fluoxetine/nor fluoxetine concentrations in human milk. Pediatrics 1992; 89: 676—677. 8. Conolly M. Premenstrual syndrome an update on definitions, diagnosis and managment. Обзор современной психи атрии, 2002; 1 (13): 67—74. 9. DiMarcio A., Weissman M.M., Prusoff B.A., et al. Differential sypmptom by drugs and psychotherapy in acute depression. Arch. Gen. Pychiatry. 1979; 36: 1450—1456.

819

03Glava_58_811-820.qxd

22.09.2005

18:35

Page 820


10. Drevets W.C., Videen T.O., Price J.L., et al. A functional anatomical study of unipo lar depressoin. J. Neurosci. 1992; 12: 3628— 3641. 11. Isenberg K.E. Excretion of fluoxetine in human breast milk J Clin psychiatry 1990; 51: 169. 12. Kelly R.H., Zatzick D.F., Ander T.F. The detection and treatment of psychiatric disorders and substance use among preg nant women cared for obstetrics. Am. J. Psychiatr. 2001; 158: 213—219. 13. Kokkevi A., Stefanis C. Drug abuse and psychiatry comorbidity. Compr Psychiat ry 1995; 36: 329—337. 14. Nulman I., Rovet J., Stewart D.E., et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 258—262. 15. Ressler K.J., Nemeroff Ch.D. Role of sero toninergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and

820

anxiety disorders. Depression and Anxiety 2000; 12: 2—19. 16. Spitzer R.L., Williams J.B.W., Kroenke K., et al. Utility of a new procedure for diag nosing mental disorders in primary care: the PRIMEMD 1000 study. JAMA 1994; 272: 1749—1756. 17. Stefanis C., Hippius H., eds. Reshearch in Addiction: An Update. Goettingen: Hagre fe and Huber 1994. 18. Stowe Z.N., Owens M.J., et al. Sertraline and desdethylsertraline in human breast milk. J. Clin. psychiatry 1997; 154: 1255— 1260. 19. Tellenbach H. Melancholic. Berlin: Sprin ger 1976. 20. Watts C.A.H. Depressive disorder in the Community. Bristol: John Wrigt and Sons 1966. 21. Wisner K.L., Perl J.M. Nortriptyline treat ment of breastfeeding women. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 295.

03Glava_59_821-825.qxd

22.09.2005

18:37

Page 821

НЕОНАТОЛОГИЯ

Геморрагическая болезнь новорожденных Внутричерепные кровоизлияния Гипоксически%ишемические поражения головного мозга у новорожденных Сердечно%сосудистые заболевания у новорожденных Врожденная пневмония Желудочно%кишечные расстройства у новорожденных Ишемическая нефропатия новорожденных Наследственные нарушения обмена веществ Кандидоз Респираторный дистресс%синдром новорожденных Бронхолегочная дисплазия

03Glava_59_821-825.qxd

22.09.2005

18:37

Page 822


Глава 59. Геморрагическая болезнь новорожденных Указатель описаний ЛС Аминокапроновая кислота Аминометилбензойная кислота Менадиона натрия бисульфит Плазма крови свежезамороженная

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГБН) от носится к нарушениям свертывающей системы крови и характеризуется повышенной кровоточивостью и возникновением кровоизлияний. У здоровых новорожденных особенностями системы гемостаза, предрасполагающими к возникновению кровотечений, служат: n повышение проницаемости и ломкости сосудистой стенки, снижение активности простациклинов сосу дистой стенки; n нарушение белковосинтетической функции печени в сочетании с относительным дефицитом витами на К (плохо проникает через плаценту); n снижение уровня факторов протромбинового ком плекса (витамин Кзависимые факторы свертыва ния крови — II, VII, IX, X) в течение первых 2— 5 дней жизни; n повышение активности фибринолиза (особенно в со судах герминативного матрикса); n увеличение концентрации гепарина в крови. Однако у здоровых доношенных детей указанные осо бенности не приводят к развитию кровотечений и ис чезают в первые недели жизни.

Эпидемиология Среди всех первичных геморрагических расстройств ГБН встречается наиболее часто. По данным различ ных авторов, ее распространенность у новорожденных составляет 0,25—0,5%.

Классификация ГБН относится к группе первичных геморрагических расстройств. По времени ее развития выделяют формы: n ранняя (в первые 24 ч жизни); n классическая (2—7й дни жизни); n поздняя (2—8я недели жизни и позже).

Этиология ГБН развивается вследствие дефицита витамина К. К факторам, усугубляющим имеющийся у новорож

822

03Glava_59_821-825.qxd

22.09.2005

18:37

Page 823

Глава 59. Геморрагическая болезнь новорожденных

денных относительный дефицит витами на К, относятся: n недоношенность; n хроническая внутриутробная гипоксия; n применение антикоагулянтов непрямо го действия у беременных; n прием во время беременности противо судорожных ЛС; n прием непосредственно перед родами НПВС; n применение антибиотиков широкого спектра действия в высоких дозах у бе ременных; n гестоз; n заболевания печени и ЖКТ у беремен ных; n диарея у новорожденных; n применение антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспоринов III и IV поколений) у новорожденных; n отсутствие терапии менадиона натрия бисульфитом сразу после рождения.

Патогенез Биологическая роль витамина К заклю чается в активировании механизмов свертывания крови. При его дефиците в печени образуются неактивные формы II, VII, IX и X факторов, которые не способ ны связывать ионизированный кальций; за счет этого уменьшается свертывающая способность крови.

Клинические признаки и симптомы Ранняя форма. При рождении и в пер вые сутки жизни могут отмечаться кож ные кровоизлияния (особенно в предле жащей части), кефалогематомы, ре же — легочные кровотечения, гематомы в области печени, селезенки, надпоче чников, а также мелена. Возникновение внутрижелудочковых кровоизлияний не характерно. Классическая форма. Отмечаются ме лена, желудочное кровотечение, кожные кровоизлияния, кефалогематомы, пода поневротические кровоизлияния.

Поздняя форма. На фоне длительной диареи, атрезии желчевыводящих путей, гепатита, муковисцидоза с поражением поджелудочной железы, а также прове дения массивной антибиотикотерапии развиваются внутрижелудочковые кро воизлияния (отсроченные).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Клинические признаки ГБН настолько очевидны, что диагноз не вызывает за труднений. Однако анализ анамнестиче ских сведений позволяет выделить ком плекс причин, приведших к развитию кровоизлияний. Лабораторные данные способствуют уточнению природы гемор рагического синдрома и выбору эффек тивной этиотропной терапии. Рекомендуемые исследования: n коагулограмма: при ГБН протромбино вое время увеличено на 3,5 сек и более, а активированное частичное тромбо пластиновое время и уровень фибрино гена в крови сохраняются в пределах возрастной нормы; n определение количества тромбоцитов в крови: при ГБН данный показатель на ходится в пределах возрастной нормы. Дополнительные методы исследования: n нейросонография, УЗИ внутренних ор ганов; n рентгенологическое исследование чере па (проводится по показаниям для ис ключения перелома костей черепа и ос теомаляции при обширной и напряжен ной кефалогематоме); n динамический контроль уровня били рубина в крови; при обратном развитии геморрагических очагов — чрескожное определение выраженности желтухи (с помощью специальных датчиков).

Дифференциальный диагноз ГБН следует дифференцировать от сле дующих расстройств: n наследственных коагулопатиий; n тромбоцитопенической пурпуры;

823

03Glava_59_821-825.qxd

22.09.2005

18:37

Page 824


тромбоцитопатии; ДВСсиндрома; n тромбоцитопенического геморрагиче ского синдрома при инфекционных за болеваниях и гепатитах; n геморрагического синдрома, обуслов ленного дефицитом витамина К, при желтухах; n обтурационной желтухи; n лекарственной тромбоцитопении. В основе дифференциальной диагностики ГБН лежат анамнестические сведения, особенности клинической картины и па раметры системы гемостаза. n n

Плазма крови свежезамороженная в/в капельно 15 мл/кг/сут до наступле ния клинического эффекта.

Наружно в местах повышенной крово точивости используют гемостатическую губку.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: пре кращение кровотечений, нормализация протромбинового времени и активирован ного частичного тромбопластинового вре мени.

Клинические рекомендации Введение витамина К в течение несколь ких часов после рождения устраняет нео натальную гипотромбинемию. Эффек тивность применения данного ЛС под тверждает, что его дефицит служит наи более частой причиной развития ГБН: А Менадиона натрия бисульфит в/в (предпочтительнее) или в/м 5 мг 2 р/сут (у доношенных), 2—3 мг 2 р/сут (у недоношенных) до наступления клинического эффекта.

Однократное в/м введение витамина К в указанной дозировке сразу после рож дения всем детям служит эффективным методом профилактики ГБН, снижая риск ее развития в 10 раз. При кровотечении из ЖКТ, помимо ви тамина К, применяют другие гемостати ческие ЛС: Аминокапроновая кислота (50 мл 5% рра ЛС развести в 50 мл 5% рра глюкозы) внутрь 50—100 мл рра 3—4 р/сут до полной остановки кро вотечения или Аминометилбензойная кислота, 1% рр, в/в струйно 5 мг 4—6 р/сут до пол ной остановки кровотечения.

При легочном кровотечении, помимо витамина К: Аминометилбензойная кислота, 1% рр, в/в струйно 5 мг 4—6 р/сут до пол ной остановки кровотечения.

Во всех случаях развития ГБН показано переливание свежезамороженной плазмы:

824

Осложнения и побочные эффекты лечения Применение менадиона натрия бисуль фита в дозе более 10 мг у детей в первые 1—5 дней жизни может вызвать гемолиз за счет образования в эритроцитах телец Гейнца—Эрлиха (преципитаты гемогло бина). Введение менадиона натрия бисуль фита при гемолитических желтухах противопоказано изза риска усиления гемолиза.

Ошибки и необоснованные назначения Применение менадиона натрия бисуль фита в дозе более 10 мг у детей в возрасте младше 5 дней. Использование аминометилбензойной кислоты противопоказано при наруше нии функции почек, тромбозах.

Прогноз В подавляющем большинстве случаев при правильно подобранной терапии про гноз благоприятный. При внутрижелудочковых кровоизлия ниях III степени имеется высокий риск развития прогрессирующей постгемор рагической гидроцефалии.

03Glava_59_821-825.qxd

22.09.2005

18:37

Page 825

Глава 59. Геморрагическая болезнь новорожденных

Литература 1. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 2. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997.

3. Greer F.R., Marshall S.P., Severson R.R., et al. A new mixed micellar preparation for oral vitamin K prophylaxis: randomi zed controlled comparison with an intra muscular formulatio in breast fed infants. Arch. Dis. Child. 1998; 79: 300— 305.

825

03Glava_60_826-830.qxd

22.09.2005

18:40

Page 826


Глава 60. Внутричерепные кровоизлияния Указатель описаний ЛС β;адреноблокаторы Менадиона натрия бисульфит Пропранолол Этамзилат Гипотензивные ЛС Бендазол Мочегонные ЛС Ацетазоламид Фуросемид Противосудорожные и седативные ЛС Диазепам Фенобарбитал Растворы электролитов (гипотензивное и седативное действие) Магния сульфат

826

Эпидемиология Родовая травма, сопровождающаяся развитием внутричерепного кровоизлияния (ВЧК), занимает одно из последних мест в структуре заболеваемо сти и смертности. Однако кровоизлияния гипокси ческой природы, ведущая роль среди которых по прежнему принадлежит внутрижелудочковым кровоизлияниям (ВЖК) у недоношенных детей, остаются актуальной проблемой перинатальной неврологии. Частота развития ВЧК у новорожденных в по следнее десятилетие во всем мире имеет тенден цию к снижению. Это связано с внедрением в аку шерскую практику современных технологий, позволяющих осуществлять контроль за состоянием системы кровоснабжения плода, его мозгового кровообращения (МК), проводить электронный мониторинг состояния плода и определять показа тель страдания плода (ПСП), а также визуализи ровать на разных этапах гестационного периода патологические изменения в ткани и ликворных средах головного мозга. Все это позволяет улуч шить состояние беременной и плода, выбрать оптимальный срок и метод родоразрешения. Существенный вклад в лечение и профилактику состояний, угрожаемых по развитию ВЧК, вносит использование эффективных методов интенсив ной терапии и реанимации новорожденных. Пери натальные центры располагают современной диа гностической и терапевтической аппаратурой, позволяющей осуществлять контроль над состоя нием центрального и регионарного кровотока, ви зуализировать структурные особенности головно го мозга и внутренних органов, проводить лечение заболеваний дыхательной системы у новорожден ных, находящихся в критическом состоянии. Так, в России в начале 80х гг. XX в. частота раз вития ВЖК у недоношенных составляла 35—65%, к концу 80х гг. XX в. она снизилась в среднем до 35—45%, а к 2000 г. не превышала 29%. Аналогичная тенденция отмечена и в Центре акушерства, гине кологии и перинатологии РАМН, где смертность от ВЖК за последние 14 лет снизилась в 10 раз.

03Glava_60_826-830.qxd

22.09.2005

18:40

Page 827

Глава 60. Внутричерепные кровоизлияния

Классификация По этиологии: n травматические кровоизлияния (чаще у доношенных): — эпидуральные; — субдуральные; — субарахноидальные; — внутрижелудочковые; — паренхиматозные; n гипоксические кровоизлияния: — субарахноидальные; — внутрижелудочковые; — паренхиматозные. По локализации: n супратенториальные; n интратенториальные; n субтенториальные. Ввиду значительной распространенности ВЖК и высокой частоты неблагоприят ных исходов (смерть и раннее развитие неврологической инвалидности) на их примере в данной главе рассматриваются профилактические меры и терапевтиче ская тактика при ВЧК.

Этиология Механическое повреждение поверхност ных вен (чаще) и венозных синусов в про цессе родов встречается преимущественно у доношенных новорожденных. У недо ношенных детей основными этиологиче скими факторами ВЧК служат внутриут робная гипоксия, интранатальная и пост натальная асфиксия. Первое место по частоте среди ВЧК у недоношенных ново рожденных занимают ВЖК.

Патогенез Уменьшение концентрации кислорода в крови при асфиксии приводит к развитию гиперкапнии, сопровождающейся увели чением скорости МК и расширением со судов, приводящими к возникновению ВЧК. У недоношенных новорожденных источником ВЖК служит герминативная зона, анатомофизиологические особен ности кровоснабжения которой предрас

полагают к возникновению кровотечения при усилении кровотока и пролабирова нии сосудов. В этих условиях происходит срыв ауторегуляции МК, и он начинает зависеть от системного АД, повышение или колебания которого служат основным патогенетическим звеном в развитии ВЖК. Все факторы, приводящие к повы шению системного АД (введение больших объемов жидкости, апноэ, судороги, гипо гликемия, ацидоз, ИВЛ в «жестких» ре жимах, высокая двигательная активность ребенка, инвазивные манипуляции, пнев моторакс, внутриутробная инфекция и др.), могут служить причиной развития ВЖК при нарушении автономной цереб ральной гемоциркуляции.

Клинические признаки и симптомы При субэпендимальных ВЖК I и II степе ни примерно в 50% случаев клинические проявления отсутствуют. Клиническая картина при ВЖК неспе цифична; могут отмечаться синдром ды хательных расстройств, повторные апноэ, неустойчивость АД, значительные нару шения микроциркуляции. Следует отме тить, что выраженность этих симптомов после возникновения ВЖК быстро умень шается.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Нейросонография (НСГ) служит основ ным способом определения степени тяже сти кровотечения, а также распростра ненности и локализации сгустков крови в желудочковой системе; кроме того, она проводится с целью оценки риска разви тия окклюзии ликворных путей после проведения люмбальной пункции (ЛП). Исследование спинномозговой жидко сти (СМЖ) выявляет геморрагический характер ликвора и сохранность дренажа ликворной системы. Не следует прово дить ЛП, если кровь в боковых желудоч ках занимает менее 50% их площади.

827

03Glava_60_826-830.qxd

22.09.2005

18:40

Page 828


Лабораторные исследования: сниже ние гематокрита на 20—30%. Для профилактики ВЖК у недоношен ных, находящихся в критическом состоя нии, при высоком риске его развития или прогрессирования применяют следующие методы исследования: n мониторинг АД с целью своевременного снижения и устранения колебаний уровня АД; n контроль температуры тела (гипотер мия усиливает МК); n контроль ЧСС (тахикардия повышает давление в венозной системе головного мозга и увеличивает риск развития кровотечения); n мониторинг газов крови (гиперкапния и гипоксемия ведут к увеличению скоро сти МК); n контроль уровня глюкозы в крови (гипо гликемия способствует компенсаторному увеличению МК, а гипергликемия по вышает объем циркулирующей крови вследствие развития гиперосмолярности плазмы, что также усиливает МК); n ЭхоКГ с целью выявления гемодинами чески значимого артериального протока (АП), при закрытии которого резко уве личивается МК; n допплерографию сосудов головного мозга (риск развития ВЖК повышается при увеличении линейных скоростей МК и снижении индекса сосудистой со противляемости, а также колебаниях МК и значительном — в 2—3 раза — повышении скоростей МК после закры тия гемодинамически значимого АП); n мониторинг показателей КОС, напря жения кислорода и углекислого газа в артериальной крови; n МРТ или КТ головного мозга (по пока заниям: при прогрессирующей гидро цефалии, при подозрении на субду ральную гематому).

Клинические рекомендации Общий охранительный режим.

Гемостатическая терапия Менадиона натрия бисульфит в/м 0,1 мл/кг, однократно или Этамзилат в/в или в/м 12,5— 125 мг/кг/сут до наступления клинического эффекта.

Коррекция сердечно%сосудистых нарушений С целью снижения АД при артериальной гипертонии, снижения ЧСС в случае раз вития тахикардии применяют: Бендазол, 1% рр, в/в 0,1 мл/сут до на ступления клинического эффекта или Магния сульфат, 25% рр, в/в или в/м 0,1—0,2 мл/кг до наступления клинического эффекта ± Пропранолол в/в струйно медленно 0,5—2 мг/кг/сут (растворить в 5 мл изотонического рра натрия хлорида) до наступления клинического эффекта.

Седативная и противосудорожная терапия Диазепам в/в 0,2 мг/кг (при самостоя тельном дыхании), 0,4—1 мг/кг (у детей, находящихся на ИВЛ), всего 1—2 раза или Магния сульфат, 25% рр, в/в или в/м 0,1—0,2 мл/кг до наступления кли нического эффекта или Фенобарбитал внутрь 5 мг/кг/сут в 1 прием (при гипервозбудимости), в/в или в/м 10—20 мг/кг/сут (мак симальная суточная доза 60 мг) в 1—2 введения (при судорогах) до наступления клинического эффекта.

Терапия диуретиками Дифференциальный диагноз При динамической НСГ не представляет затруднений. ВЖК следует дифференци ровать от ишемического инсульта, нейро инфекций.

828

При прогрессирующей постгеморраги ческой вентрикуломегалии назначают ацетазоламид — ЛС, обладающее диуре тическими свойствами, которое также уг нетает продукцию СМЖ и оказывает сла бый противосудорожный эффект:

03Glava_60_826-830.qxd

22.09.2005

18:40

Page 829

Глава 60. Внутричерепные кровоизлияния

Ацетазоламид внутрь 10—50 мг/кг/ сут в 2 приема, 3 сут (затем перерыв на 1—2 сут с последующим возобнов лением приема ЛС).

При отеке легких и головного мозга, олигурии и застойной сердечной недо статочности применяют петлевые диуре тики: Фуросемид в/в 1—2 мг/кг до наступле ния клинического эффекта.

Коррекция КОС и газов крови Проводится по общим принципам в зави симости от имеющихся нарушений.

Дренаж желудочковой системы головного мозга ЛП проводят начиная со 2го дня после ВЖК, в течение 3—5 дней ежедневно, за тем через 1—2 дня до санации ЦСЖ (для профилактики развития постгеморраги ческого слипчивого арахноидита). В по вторных люмбальных пункциях нужда ются новорожденные с прогрессирующей вентрикуломегалией и ростом окружно сти головы.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: сни жение частоты тяжелых форм ВЧК, про филактика их прогрессирования, сниже ние уровня смертности и последующей неврологической инвалидности.

Осложнения и побочные эффекты лечения При длительном применении ацетазола мида отмечается задержка процесса мие линизации в нервной системе, повышается риск развития нефрокальциноза. Исполь зование ЛС сопровождается развитием гипокалиемического ацидоза, в связи с чем необходимо дополнительное введе ние препаратов калия. Повторные ЛП при прогрессирующей постгеморрагической гидроцефалии уве личивают риск инфицирования ЦСЖ, не всегда снижают риск шунтирования, мо

гут вызвать вторичную окклюзию желу дочковой системы.

Ошибки и необоснованные назначения Использование аминофиллина, пенток сифиллина, дипиридамола, растворов, улучшающих микроциркуляцию, и ге парина увеличивает риск развития кро вотечения. При повышении и колебани ях МК относительно противопоказаны допамин (увеличивает риск возникнове ния артериальной гипертонии) и введе ние коллоидных растворов. Достоверные данные о положительном влиянии пирацетама на метаболизм и МК при ВЧК отсутствуют, однако отдельные исследователи указывают на его ноотроп ный эффект у новорожденных.

Прогноз При ВЖК I—II степени прогноз в отно шении психомоторного развития благо приятный. При ВЖК III степени и прогрессиру ющей внутренней постгеморрагической гидроцефалии в отсутствие своевременной нейрохирургической коррекции в 15% слу чаев развиваются гидроанэнцефалия (про грессирующая внутренняя гидроцефалия с атрофией вещества головного мозга) и тя желые неврологические нарушения. Литература 1. Барашнев Ю.И. Перинатальная невро логия. М.: ТриадаХ, 2001. 2. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 3. Шабалов Н.П., Любимченко В.А., Паль чик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. М.: МЕДпресс, 1999. 4. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997. 5. Kennedy C.R., Ayers S., Campbell M.J., Elbourne D., Hope P. Johnson A on behalf

829

03Glava_60_826-830.qxd

22.09.2005

18:40

Page 830


of The International PVHD Drug Trial Group. Randomized controlled trial of acetazolamide and furosemide in posthe morrhagic ventricular dilatation in in fancy: followup at one year. Pediatrics in press 2001.

830

6. Ventriculomegaly Trial Group. Ran domized trial of early tapping in neonatal posthaemorrhagic ventricular dilatation. Arch. Dis. Child. 1990; 65: 3—10. 7. Volpe J.J. Neurology of the newborn. W.B. Saunders Company 2001.

03Glava_61_831-835.qxd

22.09.2005

18:40

Page 831

Глава 61. ГипоксическиBишемические поражения головного мозга у новорожденных

Глава 61. Гипоксически%ишемические поражения головного мозга у новорожденных Указатель описаний ЛС Мочегонные ЛС Маннитол Фуросемид Противосудорожные и седативные ЛС Диазепам Клоназепам Лоразепам Фенитоин Фенобарбитал Фосфенитоин* Растворы электролитов (гипотензивное и седативное действие) Магния сульфат

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .833 Ишемия I—II степени тяжести . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .833 Ишемия III степени тяжести . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834 Профилактика ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .834

Ишемия головного мозга — недостаточность (гипо ксия) или полное прекращение (аноксия) снабжения головного мозга кислородом. Гипоксическиишемические поражения мозга у новорожденных относятся к одной из актуальных проблем перинатальной неврологии. Это связано с высокой частотой внутриутробного воздействия ги поксии на плод, интранатальной и постнатальной ас фиксией и прежде всего с отсутствием в мировой ме дицинской практике эффективных лекарственных методов терапии тяжелых (структурных) форм это го заболевания.

Эпидемиология Частота рождения детей в асфиксии составляет 0,5— 9%, однако лишь у 6—10% детей с признаками органи ческого поражения ЦНС (детский церебральный па ралич, олигофрения и др.) причиной последнего слу жит асфиксия.

Классификация Выделяют 3 степени тяжести ишемии головного моз га новорожденных: n I степень (легкая) — с функциональными транзи торными изменениями ЦНС (длительность не более 7 суток); n II cтепень (средней тяжести) — с угнетением или возбуждением ЦНС (длительность более 7 суток), судорогами (чаще дисметаболическими), транзитор ной внутричерепной гипертензией и вегетовисце ральной дисфункцией; n III степень (тяжелая) — с развитием сопора, комы, судорог, дисфункции ствола головного мозга (клини ческая картина отека мозга).

831

03Glava_61_831-835.qxd

22.09.2005

18:40

Page 832


Пусковым механизмом в развитии цереб ральной ишемии у новорожденных слу жит дефицит О2. Он приводит к возник новению метаболических расстройств в ткани головного мозга вплоть до развития коагуляционного некроза и постепенной гибели нейронов. Наряду с этим наруша ются механизмы ауторегуляции мозгово го кровотока, и он начинает зависеть от уровня системного АД. Отличия в кро воснабжении головного мозга доношен ных и недоношенных детей обусловлива ют различную локализацию структур ных изменений при ишемии III степени: селективный некроз нейронов, параса гиттальный некроз, фокальный ишеми ческий некроз отмечаются преимущест венно у доношенных новорожденных, а перивентрикулярная лейкомаляция — у недоношенных.

Для ишемии I—II степени (оценка по шкале Апгар при рождении 4—7 баллов) характерно наличие транзиторного синд рома возбуждения или угнетения ЦНС. Синдром возбуждения может проявлять ся двигательным беспокойством, тремо ром, вздрагиваниями, немотивированным криком, умеренной тахикардией и тахи пноэ при пробуждении. К симптомам уг нетения относятся гипокинезия, мышеч ная гипотония или дистония, быстрое ис тощение врожденных рефлексов, сниже ние церебральной активности. При ишемии III степени наблюдается прогрессирующее в течение первых часов жизни угнетение активности головного моз га с развитием сопора или коматозного со стояния, проявляющегося адинамией, аре флексией, атонией, нарушением функции ствола головного мозга (расширение зрач ков со снижением или отсутствием реакции на свет, симптом «кукольных глаз»). Наряду с этим могут отмечаться судороги, нередко с развитием эпистатуса, явления декортика ции и децеребрации, прогрессирующая тка невая внутричерепная гипертензия, отек мозга. У доношенных детей ишемия III сте пени чаще развивается при тяжелой ас фиксии в родах (оценка по шкале Апгар 0— 3 балла на 10й, 15й и 20й минутах жизни). Выраженная гипоксия приводит к разви тию полиорганной недостаточности, к про явлениям которой относятся: n легочная гипертензия, нарушение сур фактантной системы, легочное кровоте чение; n олигурия, острая почечная недостаточ ность; n падение уровня АД, снижение сердеч ного выброса; n метаболический ацидоз, гипогликемия, гипокальциемия, гипонатриемия; n некротизирующий энтероколит, нару шение функции печени; n тромбоцитопения, ДВСсиндром.

Клинические признаки и симптомы


Клинические проявления зависят от тя жести ишемии головного мозга.

Диагноз устанавливают на основании дан ных о внутриутробной гипоксии, интрана

Этиология К основным причинам ишемии головно го мозга у новорожденных относятся: n антенатальные: нарушение маточного и фетоплацентарного кровотока, маточ ные кровотечения, задержка внутриут робного развития, тромбоэмболические осложнения; n интранатальные: гипоксия и асфиксия плода, брадикардия у плода, патология пуповины, тяжелые кровотечения в родах; n постнатальные: асфиксия, снижение АД, наличие гемодинамически значимого ар териального протока, гиповолемия, повы шение ВЧД, тромбоэмболические ослож нения (при ДВСсиндроме, полицитемии, катетеризации центральных вен), апноэ с брадикардией, врожденный порок сердца (ВПС) со стойкой гипоксемией.

Патогенез

832

03Glava_61_831-835.qxd

22.09.2005

18:40

Page 833


тальной и постнатальной асфиксии (уме ренной и тяжелой), наличии клинических неврологических симптомов, а также ре зультатов дополнительных исследова ний. К числу последних относятся: n нейросонография: — структурные ишемические повреж дения; — признаки отека или набухания голо вного мозга; n допплерографическое исследование МК: — увеличение МК за счет диастоличе ского компонента (вследствие вазо дилатации); — увеличение средней скорости МК в 2—3 раза в сочетании с уменьшени ем индекса резистентности до 0,55 и менее (за счет вазопаралича); при со хранении указанных нарушений бо лее 24 ч развивается энцефалолейко маляция; — уменьшение скорости мозгового кро вотока в передней и средней мозго вых артериях на 40—50%; — «маятникообразный» характер кро вотока в магистральных артериях мозга; n эхокардиография: — уменьшение сердечного выброса; n определение КОС и газового состава крови: — рН < 7; PaО2 < 60 мм рт. ст., PaСО2 > 45 мм рт. ст. или PaО2 > 90 мм рт. ст. в сочетании с PaСО2 < 25 мм рт. ст.; n мониторинг уровня АД и ЧСС; n определение гематокрита: — увеличение гематокрита до 45—75%; n определение концентрации глюкозы, кальция, натрия, калия, белка, магния, креатинина, билирубина в крови; n коагулограмма; n определение диуреза; n КТ, МРТ головного мозга (по показаниям); n исследование цереброспинальной жид кости (ЦСЖ) (по показаниям).

Дифференциальный диагноз У детей с тяжелыми гипоксическиише мическими поражениями головного мозга

следует проводить дифференциальный диагноз с менингитом и энцефалитом (по результатам микробиологического, виру сологического и иммунологического об следований, исследования ЦСЖ).

Клинические рекомендации В настоящее время достаточно эффек тивных фармакологических средств, поз воляющих добиться обратного развития повреждений при ишемическом инсуль те, не существует. Появляются новые данные о патогенезе этих повреждений; осуществляется активный поиск способов защиты головного мозга от ишемических поражений; многие ЛС и немедикамен тозные вмешательства проходят стадию экспериментального исследования (анти оксиданты, антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, лег кая гипотермия).

Ишемия I—II степени тяжести При синдроме возбуждения ЦНС и судо рогах ЛС выбора: А Фенобарбитал внутрь 5 мг/кг (при возбуждении), в/м или в/в 10—20 мг/кг в 2 введения (не более 40 мг/кг/сут) (при судорогах), затем внутрь 5 мг/кг 1 р/сут, длительность терапии зависит от клинической картины.

Альтернативные ЛС: А Диазепам в/в 0,1—2,7 мг/кг (стандарт ная начальная доза 300 мкг), одно кратно или Клоназепам внутрь 10—30 мкг/кг/сут в 3 приема, длительность терапии за висит от клинической картины или Лоразепам в/в 50 мкг/кг, однократно или в зависимости от клинической картины или Фенитоин в/в медленно 10—20 мг/кг однократно, затем 4—6 мг/кг/сут, длительность терапии зависит от клинической картины или Фосфенитоин в/в медленно 10— 20 мг/кг (дозу пересчитывают на

833

03Glava_61_831-835.qxd

22.09.2005

18:40

Page 834


фенитоин) однократно, затем 4— 6 мг/кг/сут, длительность терапии зависит от клинической картины.

Ишемия III степени тяжести При отеке головного мозга (начальная стадия с явлениями вазодилатации): Фуросемид в/в струйно 1—2 мг/кг, однократно или в зависимости от клинической картины.

При отеке головного мозга (с явления ми гипоперфузии и спазма сосудов): Маннитол в/в капельно (в течение 30 мин) 0,5—1 г/кг/сут в 2 введения с интервалом 4—6 ч (при необходи мости введения повторяют).

Последействие ЛС находится в стадии изучения; достаточно убедительных дан ных о влиянии его применения на ис ход при тяжелых гипоксических по вреждениях головного мозга пока не получено. У детей, родившихся не ранее 35й не дели гестации, перенесших тяжелую ин транатальную асфиксию, применяют: Магния сульфат в/в (в течение 10— 15 мин) 250 мг/кг, однократно через 2—3 ч после рождения.

Этот способ лечения находится в стадии накопления доказательных данных.

Профилактика ишемического инсульта При наличии факторов риска гипоксиче скиишемического поражения головного мозга необходимы: n профилактика и своевременное начало лечения гипоксии плода (с определени ем показателя страдания плода); n выбор оптимального метода родоразре шения; n оказание необходимой помощи и реани мационных мероприятий при рожде нии; n поддержание требуемого уровня венти ляции, КОС и газового состава крови; n нормализация функций сердечнососу дистой и мочевыделительной систем,

834

гомеостаза, свертывающей системы крови; n профилактика гипергидратации (при развитии отека мозга общий объем жидкости должен быть уменьшен на 1/3 среднесуточной потребности); n восполнение ОЦК при гиповолемии. Указанные меры позволяют добиться значительного снижения риска развития ишемического инсульта.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: про филактика ишемических инсультов (от сутствие структурных изменений при нейросонографии, КТ, МРТ), снижение ранней психоневрологической инвалид ности.

Осложнения и побочные эффекты лечения Избыточное введение жидкости (гиперги дратация) может вызвать кровоизлияния в очаги ишемии мозговой ткани. Нераспознанная гиповолемия сопро вождается высоким риском развития стойкой гипоперфузии мозга. Быстрое в/в введение фенитоина вы зывает местные реакции и сосудистые кризы, некротизирующий энтероколит, брадикардию.

Ошибки и необоснованные назначения Эффективность применения ГКС при ги поксическиишемическом отеке мозга не доказана. В остром периоде гипоксическиише мических поражений не показаны ЛС, улучшающие микроциркуляцию, по скольку их использование повышает риск развития повторных кровотечений. Применение витаминов не показано. Достаточно убедительных данных о це лесообразности и эффективности приме нения ноотропных ЛС не получено.

03Glava_61_831-835.qxd

22.09.2005

18:40

Page 835


Прогноз При легком и среднетяжелом гипоксиче скиишемическом поражении головного мозга неврологические расстройства воз никают нечасто, носят транзиторный, функциональный характер и исчезают к возрасту 1—3 года (на фоне терапии). Структурные гипоксическиишемиче ские нарушения приводят к развитию ор ганического поражения ЦНС, к основным формам которого относятся: n селективный нейрональный некроз: — задержка психомоторного развития; — микроцефалия; — спастический или атонический тет рапарез; — атаксия; n парасагиттальный некроз: — спастический тетрапарез (в верхних конечностях выражен больше, чем в нижних); — задержка психомоторного развития; n фокальный и мультифокальный некроз: — очаговые судорожные припадки;

— задержка психомоторного развития; — гемипарез; — поражение подкорковых ганглиев; — гиперкинетическая форма детского церебрального паралича или спас тический тетрапарез; — задержка психомоторного развития; — перивентрикулярная лейкомаляция; — спастическая диплегия; — нарушение зрения, слуха; — нарушение когнитивных функций. Литература 1. Барашнев Ю.И. Перинатальная невро логия. М.: ТриадаХ, 2001. 2. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 3. Шабалов Н.П., Любимченко В.А., Паль чик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. М.: Медпресс, 1999. 4. Volpe J.J. Neurology of the newborn. W.B. Saunders Company 2001.

835

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 836


Глава 62. Сердечно%сосудистые заболевания у новорожденных Застойная сердечная недостаточность . . . . . . . . .837 Артериальная гипотония . . . . . . . . . . . . . . . .841 Открытый артериальный проток . . . .843

836

Нарушение деятельности сердечнососудистой систе мы у новорожденных часто связано с врожденными пороками сердца. Врожденные пороки сердца (ВПС) являются основ ной причиной смерти детей первого года жизни. Час тота ВПС составляет 30% от всех пороков развития. Основной причиной рождения детей с ВПС является полигенномультифокальное наследование. Встреча ется более 90 вариантов ВПС и множество их сочета ний. Частота тяжелых врожденных пороков сердца со ставляет 1 на 400 новорожденных. Как правило, они проявляются цианозом, аритмиями и сердечной недо статочностью. К наиболее распространенным сердечнососудис тым заболеваниям новорожденных, при которых тре буется фармакотерапия, относятся застойная сердеч ная недостаточность, артериальная гипотония и от крытый артериальный проток. При функциональных шумах в сердце ограничива ются наблюдением.

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 837

Глава 62. СердечноBсосудистые заболевания у новорожденных

Застойная сердечная недостаточность Указатель описаний ЛС β;блокаторы Пропранолол Кардиотоники Добутамин Допамин Мочегонные ЛС Спиронолактон Фуросемид Растворы электролитов Калия хлорид Сердечные гликозиды Дигоксин

Сердечная недостаточность (СН) — неспособность сердца обеспечить адекватное кровоснабжение органов без участия дополнительных компенса торных механизмов, не приводимых в действие при тех же обстоятельствах, если функциональ ные возможности сердца находятся в пределах нормы.

Эпидемиология Данные о распространенности СН как таковой не най дены. Одной из частых причин развития СН служат пороки сердца. У детей, родившихся живыми, распро страненность пороков сердца составляет 0,45—4,15%; как правило, к развитию СН приводят пороки с нару шением функции левых отделов сердца.

Классификация Классификация СН основана на тяжести клиниче ской картины (А.С. Шарыкин, 2000): n I степень — умеренные тахикардия и одышка (до 120% от нормальной ЧСС, составляющей у новорож денных примерно 95—145 уд/мин, и частоты дыха ния — ЧД) в покое или при небольшой нагрузке (со сание); печень увеличена не более чем на 3 см. Раз меры сердца могут быть нормальными. С помощью медикаментозной терапии удается добиться ком пенсации показателей; n II степень — нарастание тахикардии и одышки до 125—150% от нормы; печень увеличена более чем на 3 см. Возможны отеки на стопах и лице, беспокойст во, затруднение при кормлении, периодически про слушиваются непостоянные застойные хрипы в лег ких. При рентгенологическом исследовании и ЭхоКГ заметная дилатация полостей желудочков. Медика ментозная терапия уменьшает симптомы до уровня I степени тяжести; n III степень — тахикардия и одышка достигают 160% и более, печень плотная и увеличена более чем на 3 см, периферические отеки и асцит, постоянные за стойные хрипы в легких. Ребенок вял, заторможен. Границы сердца значительно расширены. Стандарт ная медикаментозная терапия малоэффективна, не редко требуется проведение ИВЛ для стабилизации состояния;

837

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 838


n

IV степень (кардиогенный шок) — ар териальная гипотония, некомпенсиро ванный ацидоз, спазм периферических сосудов (снижено наполнение капилля ров кровью, холодные конечности), бледность, резкое угнетение ЦНС, оли гурия. Возможна брадикардия (ЧСС < 80 уд/мин).

Клинические признаки и симптомы К основным клиническим признакам отно сятся тахикардия, одышка, хрипы в лег ких (застой в малом круге кровообраще ния), увеличение печени, отеки (застой в большом круге кровообращения), бледная и прохладная на ощупь кожа, олигурия. См. «Классификация».

Этиология n

n

n n n n

n

Врожденные пороки сердца, чаще с об струкцией в области левых отделов сердца (выраженный стеноз аорты, ко арктация аорты, гипоплазия левого же лудочка). Гипоксическая дисфункция миокарда, метаболические нарушения. Кардиомиопатия. Миокардит, перикардит. Врожденные нарушения ритма сердца. Гипергидратация вследствие водянки плода иммунной и неиммунной приро ды, перераспределения крови (напри мер, при открытом артериальном про токе), ятрогении. Чрезмерно выраженная постнагрузка.

Патогенез В большинстве случаев СН развивает ся в результате перегрузки сердца объемом или давлением, а также на фоне аритмий сердца. Кроме того, оп ределенное значение имеет уменьше ние сократительной активности мио карда за счет перенесенной гипоксии или воспалительного процесса. У ново рожденных чаще отмечается левоже лудочковая СН. Основные звенья патогенеза: n повышение легочного кровотока, интер стициальный отек легких; n одышка, гипоксия; n выброс катехоламинов; n тахикардия, централизация кровообра щения; n метаболический ацидоз; n снижение сократительной функции мио карда.

838

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Требуется не только установление диа гноза СН как таковой, но и определение ее причины, без уточнения которой невоз можен подбор этиотропного лечения. Кроме тщательного физикального об следования с определением пульса и АД на руках и ногах необходимы следующие исследования: n ЭхоКГ; n рентгенологическое исследование орга нов грудной клетки; n электрокардиография; n определение КОС и газов крови, гипер оксическая проба. В процессе наблюдения и лечения необ ходимо осуществлять мониторинг основ ных физиологических показателей (ЧСС, ЧД, АД, температура тела, диурез), а так же проводить пульсоксиметрию и мони торинг газового состава крови.

Дифференциальный диагноз Проводится между заболеваниями, кото рые могли привести к развитию СН.

Клинические рекомендации Снижение общего объема вводимой жид кости на 1/3 и более от физиологической потребности (снижение ОЦК и нагрузки на сердце) с последующим индивидуаль ным подбором необходимой дозы. Перевод на ИВЛ при СН III и IV степе ни (ликвидация гипоксии).

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 839


Улучшение сократительной функции миокарда С целью улучшения сократительной функ ции миокарда назначают сердечные гли козиды в сочетании с препаратами калия: Дигоксин в/в 0,03 мг/кг/сут в 6 введе ний, 2 сут (достигается доза насыще ния; достижение дозы насыщения воз можно также с помощью введения 1/2 дозы одномоментно, а затем по 1/4 через 8 и 16 ч), затем в/в 0,005 мг/кг 2 р/сут (поддержива ющая доза), длительность поддержи вающей терапии определяют индиви дуально + Калия хлорид в/в 1—2 ммоль/кг/сут (с учетом поступления калия с пи танием), длительность терапии зависит от длительности курса дигоксина (концентрация вводимого рра не должна превышать 40 ммоль/л, а максимальная ско рость введения 0,2 ммоль/кг/ч).

Однако в случае преобладания артери альной гипотонии и в экстренных ситуа циях показано применение кардиотоников: Допамин в/в с 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или с 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6—10 мкг/кг/мин, индивидуально определяют длитель ность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следу ет повышать постепенно, под кон тролем АД и ЧСС)

(в низких дозах ЛС вызывает расшире ние коронарных, почечных и мезентери альных сосудов, в высоких — повышает системное сосудистое сопротивление)

По сравнению с допамином добутамин обладает более выраженным кардиотони ческим действием, но слабо влияет на ве личину системного сосудистого сопротив ления.

Терапия диуретиками Назначение мочегонных ЛС способству ет уменьшению ОЦК, снижению давле ния в малом и большом круге кровообра щения, уменьшению рабочей нагрузки на миокард. В остром периоде используется фуро семид: Фуросемид в/в или в/м 1—3 мг/кг/сут, длительность терапии определяют индивидуально.

При необходимости длительного и бо лее мягкого воздействия применяют спи ронолактон: Спиронолактон внутрь 2—3 мг/кг/ сут, длительность терапии определяют индивидуально.

Терапия β%адреноблокаторами При гипертрофической кардиомиопатии ЛС выбора служат βадреноблокаторы: Пропранолол в/в 0,25—0,5 мг/кг 3 р/сут (при необходимости разо вую дозу можно повысить до 2 мг/кг), длительность терапии определяют индивидуально.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: нор мализация ЧСС, уменьшение выражен ности гепатомегалии и отеков, исчезнове ние хрипов в легких.

± Добутамин в/в с 2 мкг/кг/мин (у де тей с массой тела более 1500 г) или с 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6—10 мкг/кг/мин, индивидуально определяют длитель ность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следу ет повышать постепенно, под кон тролем АД и ЧСС).

Осложнения и побочные эффекты лечения Передозировка дигоксина опасна для жизни. Выход допамина из сосудистого русла вызывает ишемию тканей. Фуросемид при длительном одновре менном использовании с аминогликозид ными антибиотиками усиливает ототок

839

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 840


сическое действие последних, а в сочета нии с цефалоспоринами — их нефроток сичность; при длительном применении ЛС способствует вымыванию кальция из костей с последующим его отложением в почках.

Ошибки и необоснованные назначения

n

n

n

Необоснованны следующие назначения: n избыточное введение жидкости при инфузионной терапии; n назначение ингаляций кислорода при пороках сердца с открытым артериаль ным протоком; n использование допамина и добутамина без контроля АД, особенно у недоно шенных детей (допамин не вводится при повышенном АД, а добутамин — при повышенном АД и гиповолемии); n применение дигоксина без мониторин га ЧСС: при ЧСС менее 120 уд/мин

840

или при желудочковых тахиаритмиях дигоксин не вводится; в последнее вре мя все чаще высказываются сомнения в рациональности использования ди гоксина у новорожденных; прием спиронолактона при почечной недостаточности (т.к. при этом повыша ется риск развития гиперкалиемии); применение препаратов калия при оли гурии, анурии, гиперкалиемии; применение пропранолола при артери альной гипотензии, брадикардии, брон хоспазме.

Прогноз Смертность при СН зависит от вызвав шей ее причины. Наиболее высока смерт ность при СН, обусловленной пороками сердца (общая смертность при ВПС со ставляет 29% к концу 1й недели жизни, 42% — к концу 1го месяца, 87% — к кон цу 1го года).

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 841


Артериальная гипотония Указатель описаний ЛС Кардиотоники Добутамин Допамин

Артериальная гипотония — устойчивое снижение среднего АД ниже показателя, соответствующего ге стационному возрасту ребенка.

ГКС Дексаметазон


Растворы для восполнения ОЦК Гидроксиэтилкрахмал Инфукол ГЭК . . . . . . . . . . .961

Артериальная гипотония выявляется у 25—30% ново рожденных, находящихся в отделениях реанимации. В первые сутки жизни она чаще обусловлена гиповоле мией и снижением сократительной активности миокар да, а на 2—3й неделях жизни на первый план выходит надпочечниковая и сосудистая недостаточность, свя занная с инфекционнотоксическими нарушениями.

Этиология n n n

Гиповолемия. Снижение сократительной функции миокарда. Надпочечниковая недостаточность и сосудистая не достаточность, вызванная другими причинами.

Патогенез Вследствие недостаточной перфузии нарастает тка невая гипоксия, возникает и усиливается метаболиче ский ацидоз, нарушается проницаемость капиллярной стенки, жидкость выходит из сосудистого русла, нара стает гиповолемия, возникает ДВСсиндром, что в свою очередь приводит к дальнейшему падению АД и нарушению тканевой перфузии.

Клинические признаки и симптомы Вялость, бледность, ослабление или исчезновение пуль са на периферических артериях, олигурия, анурия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Своевременная диагностика артериальной гипотонии у новорожденного возможна лишь при условии мони торинга АД, причем с этой целью предпочтительно ис пользование неинвазивных методов.

841

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 842


Для выявления причины артериаль ной гипотонии проводят исследования: n ЭхоКГ; n электрокардиографию; n УЗИ надпочечников, в отдельных слу чаях — определение гормонального ста туса. В процессе наблюдения и лечения необ ходимо осуществлять мониторинг основ ных физиологических показателей (ЧСС, ЧД, АД, температура тела, диурез), а так же проводить пульсоксиметрию и мони торинг газового состава крови.

Дифференциальный диагноз Проводится между заболеваниями, кото рые могли привести к развитию артери альной гипотонии.

± Добутамин в/в с 2 мкг/кг/мин (у де тей с массой тела более1500 г) или с 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6—10 мкг/кг/мин, индивидуально определяют длитель ность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следу ет повышать постепенно, под кон тролем АД и ЧСС).

Терапия ГКС При неэффективности указанных вме шательств показано применение ГКС (предпочтительнее обладающих слабой минералокортикоидной активностью): Дексаметазон в/в 0,5 мг/кг/сут, вплоть до стойкой нормализации АД.



Восполнение ОЦК

Критерии эффективности терапии: нор мализация АД, диуреза, тканевой перфу зии, ликвидация ацидоза.

При наличии гиповолемии восполняют ОЦК: Гидроксиэтилкрахмал, 6% рр, в/в 15—20 мл/кг, возможно повторное введение через 6—12 ч.

Возможно применение в этих же дозах свежезамороженной плазмы или, в экс тренных ситуациях, изотонического рас твора натрия хлорида.

Повышение общего периферического сопротивления Применяют кардиотоники и ЛС, повыша ющие общее периферическое сопротив ление: Допамин в/в с 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или с 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6—10 мкг/кг/мин, индивидуально определяют длитель ность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следу ет повышать постепенно, под кон тролем АД и ЧСС) ±

842

Осложнения и побочные эффекты лечения См. подглаву «Застойная сердечная недостаточность».

Ошибки и необоснованные назначения У детей с глубокой недоношенностью бы строе в/в введение растворов для воспол нения ОЦК (главным образом, коллоидов) может спровоцировать внутрижелудоч ковое кровоизлияние за счет резкого по вышения АД.

Прогноз Зависит от выраженности артериальной гипотонии и тяжести основного заболе вания.

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 843


Открытый артериальный проток Указатель описаний ЛС


Индометацин

На долю открытого артериального протока (ОАП) приходится 7,4% от общего количества случаев ВПС. У 29,8% детей с ОАП на протяжении первых месяцев жизни развиваются критические состояния. У боль шинства недоношенных детей в первые дни после рождения артериальный проток открыт.

Классификация В зависимости от величины сброса крови подразделя ется на гемодинамически значимый и гемодинамиче ски незначимый функционирующий артериальный проток (в последнем случае лечение в периоде ново рожденности не требуется).

Этиология Функционирование ОАП относится к преходящим на рушениям переходного этапа кровообращения и отме чается в основном у недоношенных детей, причем чем ниже гестационный возраст, тем длительнее может сохраняться ОАП.

Патогенез В отличие от крупных сосудов эластического типа АП представляет собой сосуд с выраженным мышечным слоем, что обусловливает его закрытие в неонаталь ном периоде. Физиологическое закрытие протока обеспечивается за счет уменьшения его диаметра, анатомическое обычно происходит в течение первых недель неонатального периода. Во внутренней обо лочке (интиме) протока накапливается гиалиновая кислота, способствующая сокращению его стенки. Считается, что основным фактором, обусловлива ющим закрытие протока, служит увеличение напря жения кислорода в артериальной крови. Причинами незаращения считаются гипоксия, гиперкапния, уве личение концентрации простациклина и простаглан дина Е2, преждевременное закрытие овального окна. При широком АП за счет сброса крови слева направо отмечается гипоперфузия головного мозга, почек и кишечника.

843

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 844


Клинические признаки и симптомы При гемодинамически значимом функ ционирующем АП сброс крови происхо дит слева направо, что обусловливает гиперволемию малого круга кровообра щения с последующим развитием лево желудочковой и правожелудочковой не достаточности и отека легких. Как пра вило, заболевание начинает проявляться на 2—3й день жизни. При этом у ребенка имеются признаки застойной СН. См. подглаву «Застойная сердечная недостаточность».

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования При обследовании ребенка выявляются признаки функционирования протока и застойной СН. Характерно нарастание симптомов СН при переходе на более мяг кие параметры ИВЛ. Это объясняется тем, что при снижении среднего внутри грудного давления возрастает разница между давлением в аорте и легочной ар терии. При этом увеличивается сброс крови и усиливается недостаточность кровообращения. Рекомендуемые методы исследования: n физикальное обследование: — тахикардия; — сердечный ритм «галопа»; — систолический или систолодиасто лический шум; — усиленный сердечный толчок; — «скачущий» пульс, пульсовое давле ние более 25 мм рт. ст.; n ЭхоКГ с определением кровотока в ма гистральных артериях: — увеличение конечного диастоличе ского размера левого желудочка; — увеличение диастолического разме ра левого предсердия; — увеличение отношения размеров ле вого предсердия к диаметру аорты на уровне клапанного кольца (более 1,1); — уменьшение отношения периода на пряжения ко времени изгнания ле вого желудочка (менее 0,25);

844

— снижение диастолической скорости кровотока в магистральных артери ях головного мозга с увеличением ин декса их сосудистой резистентности; n рентгенологическое исследование орга нов грудной клетки; n электрокардиография; n определение КОС и газового состава крови; n проба на дифференцированную оксиге нацию на правой (предуктальный кро воток) и левой (постдуктальный крово ток) руках. Если справа насыщение ар териальной крови кислородом выше, чем слева, и различие составляет более 20%, проба считается положительной. Такой результат свидетельствует о воз можном наличии ОАП. В процессе наблюдения и лечения необ ходимо осуществлять мониторинг основ ных физиологических показателей (ЧСС, ЧД, АД, температура тела, диурез), а так же проводить пульсоксиметрию и мони торинг газового состава крови.

Дифференциальный диагноз ОАП следует дифференцировать от дру гих ВПС (дефект аортолегочной перего родки, стеноз ветвей легочной артерии, дефект межжелудочковой перегородки с недостаточностью аортальных клапанов).

Клинические рекомендации Своевременному закрытию АП способству ют обеспечение оптимальной оксигенации и недопущение перегрузки жидкостью. При наличии гемодинамически значи мого АП без тенденции к его закрытию показано использование индометацина (ингибитора простагландинсинтетазы, уменьшающего образование и накопле ние простагландина Е): Индометацин внутрь1 0,1 мг/кг, одно кратно (по показаниям трехкратно). 1 В/в

применение индометацина более эффек тивно, но в РФ индометацин для в/в примене ния пока не зарегистрирован.

03Glava_62_836-845.qxd

22.09.2005

18:42

Page 845


Обсуждается профилактическое назна чение индометацина детям с очень низкой массой тела, находящимся на ИВЛ. При неэффективности указанного ме тода осуществляется хирургическое за крытие ОАП.

Оценка эффективности лечения Закрытие АП, уменьшение и последу ющее исчезновение признаков СН, облег чение процесса перевода с ИВЛ на само стоятельное дыхание.

Осложнения и побочные эффекты лечения К возможным осложнениям при ис пользовании индометацина относятся тромбоцитопения или тромбастения, транзиторный подъем концентраций мочевины и креатинина в плазме кро ви, олигурия (требуется назначение фуросемида).

Ошибки и необоснованные назначения Избыточное введение растворов для вос полнения ОЦК. Назначение индометацина при крово точивости или наличии выраженной коа гулопатии, тромбоцитопении, почечной

недостаточности с олигурией или без та ковой, гипербилирубинемии.

Прогноз При условии правильного лечения и про филактики смертность при ОАП не пре вышает 1%. Литература 1. Акарреги М.Дж., Белл Э.Ф. и др. Руко водство по неонатологии Университе та Айовы. Айова, США, 1997. 2. Басаргина Е.Н. Патогенетические ос новы лечения сердечной недостато чности у детей. Рос. вестн. перина тол. педиатр., 2003; 1: 38—43. 3. Затикян Е.П. Кардиология плода и но ворожденного. М.: ИнфоМедиа, 1996. 4. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. М.: ГОЭТАРМедицина, 2000. 6. Физиология и патология сердечносо судистой системы у детей первого го да жизни. Под ред. М.А. Школьниковой, Л.А. Кравцовой. М.: МедпрактикаМ, 2002. 7. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997.

845

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 846


Глава 63. Врожденная пневмония Указатель описаний ЛС Антибактериальные ЛС Ампициллин Ампициллин/оксациллин Ванкомицин Гентамицин Имипенем* Карбенициллин Меропенем Нетилмицин Пиперациллин Полимиксин В Цефепим Цефотаксим Цефтазидим Цефтриаксон Противогрибковые ЛС Амфотерицин В Флуконазол Биопрепараты, нормализующие флору кишечника Грамположительные и грамотрицательные симбионты кишечника в сочетании с ЛС, обеспечивающими кислую среду1 Лиофилизированные Saccharomyces boulardii2 Бифидобактерии бифидум Лактобактерии ацидофильные Поливалентный бактериофаг Иммунопрепараты Иммуноглобулин человека нормальный Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+-IgA+-Ig] Иммуноглобулин против цитомегаловируса Интерферон альфаJ2b Виферон . . . . . . . . . . . . . . . . .941 NJацетилглюкозаминилJ NJацетилмурамилJ LJаланилJDJизоглутамин3 1 ЛС, зарегистрированное в РФ:

Хилак форте.


Энтерол.


Ликопид.

846

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .849 Пневмония неизвестной этиологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .850 Пневмония, обусловленная Pseudomonas aeruginosa . . . . . . . .850 Пневмония, обусловленная грамположительной микрофлорой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .851 Кандидоз органов дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .851

Пневмония — острое инфекционное заболевание, ха рактеризующееся очаговым поражением респира торных отделов легких, наличием внутриальвеоляр ной экссудации и выраженными в различной степени лихорадкой и интоксикацией. К врожденным (внутриутробным) относят пневмо нии, возникшие антенатально и интранатально.

Эпидемиология По данным МЗ РФ, в 2002 г. заболеваемость врожден ной пневмонией составила 7,6 на 1000 детей, родив шихся живыми. У детей, находящихся в критическом состоянии, госпитализированных в отделения реани мации и интенсивной терапии, распространенность врожденной пневмонии варьирует от 6 до 15%.

Классификация По этиологическому принципу врожденную пневмо нию подразделяют на: n вирусную; n бактериальную; n паразитарную; n грибковую; n смешанную. По распространенности процесса выделяют пневмо нию очаговую и сегментарную. По степени тяжести пневмония бывает: n легкая; n средней тяжести; n тяжелая. По течению пневмонию подразделяют на: n острую (2—6 недель); n подострую (6—8 недель); n затяжную (12—14 недель): — непрерывную; — с обострениями и рецидивами (К.А. Сотникова, 1985).

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 847

Глава 63. Врожденная пневмония

Этиология При антенатальном трансплацентарном инфицировании наиболее частыми возбу дителями служат бактерии рода Listeria, а также цитомегаловирус и вирус просто го герпеса, при интранатальном — микро организмы, часто поражающие органы мочеполовой системы (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma, вирус про стого герпеса типа 2, Candida spp., Strepto coccus группы В). Если беременная длительно нахо дится в стационаре и у нее развивается внутрибольничная инфекция, врожден ная пневмония у ребенка может быть вызвана Klebsiella pneumoniae, коагу лазоотрицательными стафилококками, Staphylococcus aureus, Streptococcus fae calis и др. Нередко возбудитель остается нерас познанным, особенно при взятии матери ала для бактериологического исследова ния после начала антибактериальной те рапии. Микроорганизм, выделенный из зева, кишечника, верхних дыхательных путей, далеко не всегда можно считать причиной развития заболевания. Так, по данным Н.П. Шабалова, высеянный из зева микроорганизм лишь в 25—30% случаев служит истинным возбудителем пневмонии.

Патогенез Инфицирование плода может происхо дить трансплацентарно (гематогенно) или бронхогенно. Гематогенный путь пе редачи инфекции типичен для антена тальной пневмонии, бронхогенный — для интранатальной. В родах возбуди тель попадает в легкие с аспирирован ными инфицированными околоплодны ми водами. В возникновении пневмонии большое значение имеет массивность инфициро вания и вирулентность возбудителей. Пневмония часто становится причиной развития дыхательной недостаточности (ДН), приводящей к гипоксемии и гипо ксии, гиперкапнии, смешанному ацидозу.

Метаболические нарушения и инфекци онный токсикоз приводят к нарушению деятельности практически всех органов и систем. В этом случае речь идет о кри тическом состоянии. Факторы риска развития врожденной пневмонии: n осложненное соматической или аку шерской патологией течение беремен ности у матери, приводящее к хрони ческой внутриутробной гипоксии пло да и асфиксии, а также к угнетению иммунной реактивности организма ре бенка; n асфиксия с аспирационным синдро мом; n длительный безводный период; n наличие инфекционных заболеваний у матери; n незрелость легочной ткани; n внутричерепная и спинальная родовые травмы; n недоношенность и задержка внутри утробного развития.

Клинические признаки и симптомы Клиническая картина пневмонии скла дывается из признаков интоксикации, ДН и симптомов присоединившихся ос ложнений. Интоксикация проявляется у ново рожденных вялостью, приступами ап ноэ, бледностью и сероватым оттенком кожного покрова, отказом от сосания, па резом мускулатуры ЖКТ. Признаками дыхательных нарушений служат учащение дыхания, втяжение уступчивых мест грудной клетки, разду вание крыльев носа, стонущее, кряхтя щее дыхание, акроцианоз и разлитой ци аноз. Из неспецифических признаков воспалительного процесса отмечаются гепатоспленомегалия, раннее появле ние желтухи и ее высокая интенсив ность. Повышение температуры тела отмечается нечасто. Для детей первых суток жизни более характерна гипо термия.

847

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 848


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования При диагностике врожденной пневмо нии выделяют две группы критериев — основные (для подтверждения диагноза достаточно одного из них) и вспомога тельные (для подтверждения диагноза необходимо наличие 3 и более крите риев). Основные диагностические критерии врожденной пневмонии: n очаговые инфильтративные тени на рентгенограмме (при проведении рент генологического исследования в пер вые 3 суток жизни; однако в 30% случа ев могут отсутствовать); n высев у матери и ребенка идентичной микрофлоры (при условии взятия ма териала в первые сутки жизни); n наличие пневмонии при патолого анатомическом исследовании у умер шего ребенка в возрасте до 4 суток жизни; n при аспирационном синдроме разви тие пневмонии в течение первых 3 су ток жизни (этот критерий применим в тех случаях, когда аспирация произо шла интранатально и была подтверж дена при отсасывании содержимого из трахеи непосредственно после рожде ния ребенка). Вспомогательные диагностические кри терии врожденной пневмонии (ни один из критериев сам по себе не может свиде тельствовать о врожденной пневмонии, однако при наличии клинических симп томов дыхательных нарушений в первые 3 дня жизни выявление комплекса при знаков, косвенно указывающих на нали чие инфекционного процесса, позволяет поставить правильный диагноз): n лейкоцитоз более 21 × 109/л (в сочета нии со сдвигом лейкоцитарной форму лы крови влево более 11% или без него) в общем анализе крови в первые сутки жизни; n отрицательная динамика в общем ана лизе крови на 2—3и сутки жизни; n усиление бронхососудистого рисунка при рентгенологическом исследовании (в сочетании с локальным уменьшени

848

ем прозрачности легочных полей или без него) в первые 3 суток жизни; n наличие инфекционных заболеваний у матери; n наличие других гнойновоспалитель ных заболеваний у ребенка в первые 3 суток жизни; n наличие гнойной мокроты при первой интубации трахеи в первые 3 суток жизни; n увеличение размеров печени в первые сутки жизни (более 2,5 см по средне ключичной линии; для детей с массой тела менее 1500 г — более 2 см), иногда в сочетании с доступностью для пальпа ции селезенки (в отсутствие гемолити ческой болезни новорожденных); n тромбоцитопения менее 170 × 109/л; n концентрация иммуноглобулина М в сыворотке крови более 21 мг% в первые сутки жизни; n наличие жидкости в плевральных по лостях с первых суток жизни; n воспалительные изменения, обнару женные при гистологическом исследо вании плаценты. Рекомендуемые методы исследования: n аускультация легких (ослабление дыха ния, разнокалиберные хрипы) и серд ца (тахикардия, глухость сердечных тонов); n рентгенологическое исследование груд ной клетки; n определение показателей кислотно основного состояния и газов крови; n общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и вычислением лей коцитарного индекса интоксикации; n определение иммунного статуса (кле точного и гуморального); n УЗИ головного мозга и внутренних ор ганов; n допплерографическое исследование кровотока в полостях сердца, сосудах головного мозга и почек (показано больным, находящимся на ИВЛ); n бактериологическое исследование мазка из зева, трахеи, исследование кала и др. с определением чувствительности выде ленной микрофлоры к антибиотикам. В процессе лечения должен осуществ ляться неинвазивный мониторинг основ

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 849


ных физиологических показателей — ча стоты сердечных сокращений, частоты дыхания, АД, температуры тела, насы щения гемоглобина кислородом, парци ального напряжения углекислого газа и кислорода в крови.

денных с выраженным нарушением функ ции дыхательной системы необходимо проводить селективную деконтаминацию: Гентамицин внутрь 10 мг/кг/сут в 2 приема, 5 сут или Полимиксин внутрь 100 000 ЕД/ кг/сут в 4 приема, 5 сут +

Дифференциальный диагноз В первые дни жизни на основании толь ко клинической картины врожденную пневмонию не всегда можно отличить от респираторного дистресссиндрома но ворожденных. Проведение дифференциального диа гноза между врожденной и приобретенной (неонатальной) пневмонией важно не столько для определения терапевтической тактики, сколько для оценки качества ра боты стационара, выработки обоснован ных рекомендаций для улучшения по следней и реабилитационных мероприя тий для матери после рождения больного ребенка. Важным является временной фактор, поскольку неонатальные пневмо нии манифестируют, как правило, к концу первой недели жизни, а возбудителями при этом служат представители внутри больничной микрофлоры.

Клинические рекомендации Современное лечение врожденной пнев монии включает комплекс воздействий на этиологический фактор и различные звенья патогенеза, а также вмешатель ства, направленные на повышение за щитных сил макроорганизма.

Коррекция дыхательной недостаточности Для коррекции ДН используют методы, обеспечивающие нормализацию функции дыхания, такие как ИВЛ в различных ре жимах.

Селективная деконтаминация При чрезмерной колонизации кишечни ка патогенными и условно патогенными штаммами микроорганизмов у новорож

Поливалентный бактериофаг внутрь 5 мл 3 р/сут, 20 сут + Лиофилизированные Saccharomyces boulardii внутрь 125 мг (1/2 капсулы) за 10—15 мин до кормления 3 р/сут, 7—10 сут.

Одновременно необходимо проводить заселение кишечника бифидобактерия ми (или лактобактериями — в качестве альтернативной терапии). ЛС выбора: Бифидобактерии бифидум внутрь 5 доз во время кормления 3 р/сут, 2—3 нед.

Альтернативные ЛС: Лактобактерии ацидофильные внутрь 1 ч.л. с грудным молоком или его за менителями 3 р/сут, 2—3 нед.

Наряду с заселением кишечника необ ходимо обеспечить оптимальные усло вия для роста бифидофлоры: Грамположительные и грамотрица тельные симбионты кишечника в сочетании с ЛС, обеспечивающими кислую среду, внутрь 15 кап. перед кормлением 3 р/сут, 2—3 нед.

Иммунотерапия Эффективность лечения детей с врож денной пневмонией возросла с включе нием в комплексную терапию иммуно глобулинов для в/в введения: Иммуноглобулин человека нормальный в/в 400 мг/кг/сут, всего 3 введения с интервалом в 1 сут.

Скорость введения в первые 15 мин составляет 1 мл/кг/ч. В отсутствие симптомов анафилаксии скорость уве личивают до 2—3 мл/кг/ч у недоно шенных и до 4—5 мл/кг/ч у доношен ных новорожденных. Курсовая доза не должна превышать 2000 мг/кг (при ис пользовании более высоких доз воз можна блокада Fсрецепторов, приво

849

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 850


дящая к увеличению выраженности иммунодефицита). При крайне тяжелом (септическом) течении пневмонии показано использо вание поликлонального поливалентного человеческого иммуноглобулина, обога щенного антителами класса IgМ:

чалу неизвестен, должны использовать ся антибактериальные ЛС широкого спе ктра действия. ЛС выбора: Ампициллин в/в или в/м 100 мг/кг/сут в 2 введения, 7 сут или Ампициллин/оксациллин в/в или в/м 200 мг/кг/сут в 2 введения, 7 сут

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG + IgA + Ig) в/в 5 мл/кг/сут, 3 сут.

Скорость введения не должна превы шать 1,7 мл/кг/ч. При цитомегаловирусной природе врожденной пневмонии показано приме нение иммуноглобулина против цитоме галовируса, содержащего также высо кие титры антител к представителям се мейства вирусов герпеса: Иммуноглобулин против цитомегало вируса в/в 2 мл/кг/сут через день, всего 3—5 введений.

Учитывая сочетание гуморального и клеточного иммунодефицита, а также не зрелость клеток, при пневмониях наряду с заместительной терапией иммуноглобу линами для в/в введения показано ис пользование иммуномодуляторов: Интерферон α2b ректально 150 000 МЕ 2 р/сут (у доношенных), 150 000 МЕ 3 р/сут (у недоношен ных детей с гестационным возрастом менее 34 нед), 5 сут.

При тяжелой врожденной пневмонии ЛС выбора:

+ Нетилмицин в/в или в/м 6 мг/кг 1 р/сут, 7 сут.

Альтернативные ЛС: Цефотаксим в/в или в/м 50—100 мг/кг/сут в 2 введения, 7 сут + Нетилмицин в/в или в/м 6 мг/кг 1 р/сут, 7 сут.

Нередко приносит успех применение эмпирических комбинаций. Однако в большинстве случаев требуется продол жение антибактериальной терапии. При этом выбор антибиотиков должен основы ваться на результатах бактериологиче ского исследования.

Пневмония, обусловленная Pseudomonas aeruginosa Антибактериальная терапия ЛС выбора:

Интерферон α2b ректально 500 000 МЕ 2 р/сут, 5 сут.

Цефтазидим в/в или в/м 25—50 мг/кг 1 р/сут, 7 сут или Цефтриаксон в/в или в/м 20—50 мг/кг 1 р/сут, 7 сут

Альтернативные ЛС: NацетилглюкозаминилNацетилму рамилLаланилDизоглутамин внутрь 0,5 мг 2 р/сут, 10 сут.

+

Противомикробные ЛС назначаются с учетом возбудителя заболевания.

Нетилмицин в/в или в/м 6 мг/кг 1 р/сут, 7 сут.

Альтернативные ЛС: Карбенициллин в/в 250— 400 мг/кг/сут в 4 введения, 7 сут или Пиперациллин в/в 100—200 мг/кг/сут в 4 введения, 7 сут

Пневмония неизвестной этиологии Антибактериальная терапия Поскольку спектр вероятных возбудите лей весьма широк и, как правило, пона

850

+ Нетилмицин в/в или в/м 6 мг/кг 1 р/сут, 7 сут.

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 851


Пневмония, обусловленная грамположительной микрофлорой Антибактериальная терапия ЛС выбора: Ванкомицин в/в 15 мг/кг однократно, затем 10 мг/кг (в рре глюкозы) в течение 60 мин 2 р/сут (в возрас те менее 1 нед) или 10 мг/кг 3 р/сут (в возрасте более 1 нед), 7 сут.

Альтернативные ЛС: Имипенем в/в 60 мг/кг/сут в 4 введе ния, 7 сут или Меропенем в/в 10—20 мг/кг 3 р/сут, 7 сут или Цефепим в/в 50 мг/кг 2 р/сут, 7 сут.

Цефепим и меропенем используют только по жизненным показаниям, т.к. терапия данными ЛС может сопровож даться развитием тяжелых побочных эффектов. Спектр действия указанных ЛС второго ряда столь широк, что они могут приме няться в виде монотерапии. Для повышения эффективности анти биотикотерапии у новорожденных целе сообразно соблюдать ряд правил: n комбинировать антибиотики необходи мо таким образом, чтобы получить си нергический эффект или, в крайнем случае, суммирование эффектов; n нецелесообразно одновременное ис пользование ЛС, вызывающих наруше ние функции почек, и диуретиков, а при гипербилирубинемии — антибиотиков, метаболизирующихся в печени (макро лиды); n больным, находящимся в критическом состоянии, антибиотики необходимо вводить в центральные сосуды (пупоч ную или подключичную вены), т.к. п/о и в/м введение ЛС в таких случаях мало эффективно.

Амфотерицин В в/в 150— 200 ЕД/кг/сут, длительность кур са определяется состоянием больно го, но не менее 2 нед или Флуконазол в/в 10—15 мг/кг/сут, длительность курса определяется состоянием больного.

Оценка эффективности лечения Уменьшение токсикоза и ДН служат по казателями правильно подобранной те рапии. Критерии выздоровления: исчезнове ние симптомов интоксикации и ДН, норма лизация показателей гомеостаза, анализа крови и рентгенологической картины.

Осложнения и побочные эффекты лечения Применение цефалоспоринов и амино гликозидов, особенно у больных с врож денной пневмонией и нарушением функ ции почек, сопровождается увеличением риска развития нефротоксического по бочного действия. Использование иммуноглобулинов в общей дозе более 2000 мг/кг приводит к блокаде Fcрецепторов и увеличению выраженности иммунодефицита.

Ошибки и необоснованные назначения Одновременное применение диуретиков усиливает нефротоксический эффект цефалоспоринов и аминогликозидов. Ис ключительно важен микробиологиче ский контроль; его отсутствие способст вует образованию полирезистентных штаммов микроорганизмов, развитию дисбактериоза и грибковых осложнений.

Кандидоз органов дыхания Прогноз Антимикотическая терапия ЛС выбора:

В РФ смертность от врожденной пнев монии составляет 9,5% у доношенных

851

03Glava_63_846-852.qxd

22.09.2005

18:46

Page 852


и 10,2% — у недоношенных детей. Про гностически неблагоприятными факто рами служат нарастающая интоксика ция, прогрессирующее угнетение функ ции жизненно важных органов и систем,

852

гипоксемия (PaО2 < 40 мм рт. ст.), ги перкапния (PaСО2 > 60 мм рт. ст.), мета болический ацидоз, быстро развива ющиеся отечный и геморрагический синдромы.

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 853

Глава 64. ЖелудочноBкишечные расстройства у новорожденных

Глава 64. Желудочно%кишечные расстройства у новорожденных Синдром срыгивания и рвоты . . . . . . . . . . . . . . . . . . .854 Некротизирующий энтероколит . . . . . . . . . . . . . .856

Как в функциональном, так и в морфологическом от ношении ЖКТ новорожденного является незрелым. Во время сосания нередко происходит заглатывание воздуха (аэрофагия). К тому же мышечные и эласти ческие волокна в стенке пищевода развиты слабо. Все это способствует возникновению срыгивания и рвоты. Значительная часть заболеваний ЖКТ у новорож денных требует проведения хирургического лечения. Прежде всего, это касается пороков развития ЖКТ, которые сопровождаются нарушением проходимости кишечника. В данной главе приводятся сведения только о тех заболеваниях ЖКТ, при которых наиболее часто воз никает необходимость в медикаментозной терапии. К ним относятся синдром срыгивания и рвоты и не кротизирующий энтероколит.

853

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 854


Синдром срыгивания и рвоты Указатель описаний ЛС


Домперидон Метоклопрамид

Синдром срыгивания и рвоты подразделяется на: n первичный — обусловлен заболеваниями ЖКТ; n вторичный — возникает при нарушениях функции головного мозга, инфекционных заболеваниях, нару шениях обмена веществ. Кроме того, выделяют органический (связан с порока ми развития ЖКТ) и функциональный синдром сры гивания и рвоты. В данной подглаве рассматривается наиболее рас пространенный вариант синдрома — функциональ ный.

Этиология В отсутствие заболеваний, которые могут послужить причиной возникновения синдрома срыгивания и рво ты, последний, как правило, обусловлен неполным смыканием отверстия между пищеводом и желудком. Факторами риска при этом служат метеоризм, повы шенная нервнорефлекторная возбудимость и др.

Патогенез Анатомический сфинктер в области перехода пищево да в желудок у новорожденных не сформирован. Не полному смыканию кардиального отверстия способст вует нарушение иннервации нижней части пищевода, а также повышение внутрибрюшного и внутрижелу дочного давления. Дополнительным фактором риска служит развитие эзофагита вследствие желудочнопищеводного реф люкса.

Клинические признаки и симптомы Срыгивания возникают вскоре после кормления, они частые и необильные. Возможна недостаточная при бавка массы тела. К возможным осложнениям синдрома срыгивания и рвоты относятся: n аспирация; n постнатальная гипотрофия.

854

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 855


Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз устанавливается на основании клинических проявлений. При затрудне нии в постановке диагноза показано про ведение эзофагогастроскопии.

Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз проводится между заболеваниями, которые могут со провождаться возникновением синдрома срыгивания и рвоты. К признакам, свидетельствующим о возможном органическом поражении, от носятся: n постоянное обильное срыгивание с при месью желчи, сопровождающееся поте рей массы тела; n тяжелое общее состояние ребенка. Эквивалентом срыгивания у детей, нахо дящихся в критическом состоянии и по лучающих минимальное энтеральное пи тание, служит увеличение резидуального объема жидкости в желудке. Это обстоя тельство следует учитывать при проведе нии дифференциального диагноза с хи рургическими заболеваниями ЖКТ у данной группы больных.

гипогалактии). Перед каждым кормлени ем определяют наличие резидуальной жидкости в желудке и в соответствии с результатами корректируют дозу вводи мого молока. Назначают противорвотные ЛС: Домперидон внутрь за 30 мин до корм ления 1 мг/кг/сут в 3 приема, дли тельность терапии определяют индивидуально или Метоклопрамид внутрь за 30 мин до кормления 1 мг/кг/сут в 3 при ема, длительность терапии опреде ляют индивидуально.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: умень шение частоты и обильности срыгиваний или их исчезновение, устойчивая прибав ка массы тела.

Осложнения и побочные эффекты лечения Применение домперидона может сопро вождаться возникновением запоров.

Ошибки и необоснованные назначения Клинические рекомендации Положение в постели с приподнятым головным концом. n Дробное питание. У новорожденных, находящихся в крити ческом состоянии, при правильном уходе обильных срыгиваний обычно не отмеча ется. Энтеральное и парентеральное пи тание у таких детей осуществляется до зированно и индивидуально; при энте ральном питании предпочтительно бо люсное введение материнского молока или адаптированной молочной смеси (при n

Учитывая, что для новорожденных не характерны пилороспазм и спазм кар диального отверстия (эти состояния слу жат причиной возникновения срыгива ния в более старшем возрасте, начиная с конца 1го месяца жизни), не следует использовать спазмолитики, особенно в сочетании с противорвотными ЛС.

Прогноз Зависит от основного заболевания.

855

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 856


Некротизирующий энтероколит Указатель описаний ЛС Антибактериальные ЛС Ванкомицин Гентамицин Имипенем* Метронидазол Нетилмицин Биопрепараты Бифидобактерии бифидум Лактобактерии ацидофильные Иммунопрепараты Иммуноглобулин человека нормальный Растворы для восполнения ОЦК Гидроксиэтилкрахмал Инфукол ГЭК . . . . . . . . . . .961 Плазма крови свежезамороженная

Некротизирующий энтероколит (НЭК) — воспали тельное заболевание кишечника, характерное, глав ным образом, для недоношенных детей, приводящее к некрозу и перфорации стенки кишечника и разви тию перитонита.

Эпидемиология По данным литературы, распространенность НЭК у новорожденных, находящихся в отделениях реанима ции, составляет 1—5%, однако показатели в разных странах варьируют в широких пределах. Заболевание чаще встречается у недоношенных; у детей, родив шихся с массой тела менее 1500 г, распространенность колеблется от 1 до 28% (в среднем 10%).


Растворы для парентерального питания Декстроза Жировые эмульсии Растворы аминокислот

В зависимости от клинической картины выделяют 3 стадии НЭК. Клинические проявления НЭК пред ставлены в таблице 64.1.

Средства, влияющие на свертываемость крови Гепарин натрий

Этиология НЭК представляет собой полиэтиологическое заболе вание. Факторы риска включают недоношенность, ги поксическиишемическое поражение кишечника, ко лонизацию кишечника патогенными микроорганизма ми, искусственное вскармливание.

Патогенез У недоношенных детей высока вероятность возникно вения артериальной гипотонии, гипотермии, гипоксии, а также колонизации кишечника условнопатогенной микрофлорой. Нередко такие дети находятся на ис кусственном вскармливании. Указанные особенности в сочетании с морфологической незрелостью стенки кишечника приводят к тому, что недоношенность слу жит основным фактором риска развития НЭК. Спазм мезентериальных сосудов, обусловленный централизацией кровообращения, ведет к ишемии и ги поксии кишечной стенки, которые, наряду с воздейст вием бактериальных токсинов, способствуют формиро

856

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 857


Таблица 64.1. Клинические проявления некротизирующего энтероколита Стадия

Клинические проявления

I

Наличие факторов риска Общие симптомы: колебания температуры тела, вялость, апноэ, брадикардия Желудочно;кишечные проявления: застой в желудке, срыгивания, возможно с примесью желчи, скрытая кровь в рвотных массах или кале, легкое вздутие живота Рентгенологическое исследование брюшной полости: вздутие петель кишечника

II

Общие симптомы: указанные выше, а также ацидоз, тромбоцитопения Желудочно;кишечные проявления: заметная макроскопически примесь крови в рвотных массах или стуле, выраженное вздутие живота Рентгенологическое исследование брюшной полости: вздутие петель кишечника, истончение или пневматоз кишечной стенки

III

Общие симптомы: шок, выраженный ацидоз, электролитные нарушения, тромбоцитопения, ДВСJсиндром Желудочно;кишечные проявления: желудочноJкишечное кровотечение Рентгенологическое исследование брюшной полости: возможно наличие свободного газа в брюшной полости

ванию язвеннонекротических изменений с последующей возможной перфорацией кишечника и развитием перитонита.

ной полости, исследования кала для вы явления скрытой крови.

Дифференциальный диагноз Клинические признаки и симптомы На ранних стадиях (I—II) живот вздут, напряжен, кожный покров холодный и влажный, отмечается застой в желудке, характерно наличие в нем желчи, а также рвота, заторможенность, колебания тем пературы тела, апноэ, брадикардия, при месь крови в стуле или рвотных массах, разжиженный стул (иногда запоры). Об щие проявления на ранних стадиях могут быть мало выражены. На поздней стадии (III) может разви ваться флегмона передней стенки живота с перитонитом или без такового, в правом нижнем квадранте живота пальпируется опухолевидное образование, отмечается артериальная гипотония, шок.

Дифференциальный диагноз проводят с инфекционными заболеваниями кишеч ника, болезнью Крона.

Клинические рекомендации Парентеральное питание Показан перевод на полное парентераль ное питание сроком на 7—10 дней, деком прессия ЖКТ: Глюкоза, 10—15% рр, в/в 5—6 г/кг/сут (начальная доза) с постепенным уве личением дозы до 10—15 г/кг/сут (в расчете на сухое вещество) под контролем уровня глюкозы в крови, длительность терапии определяют индивидуально +

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз устанавливают на основании клинической картины, данных рентгено логического исследования органов брюш

Жировые эмульсии 10—20% в/в 0,5—1 г/кг/сут (начальная доза) с постепенным увеличением дозы до 1—2,5 г/кг/сут (в расчете на сухое вещество) под контролем про зрачности плазмы крови или уровня

857

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 858


20 мг/кг 2 р/сут (детям в возрас те менее 7 дней), 20 мг/кг 3 р/сут (детям в возрасте младше 4 нед), 20 мг/кг 4 р/сут (детям старше 4 нед), 10—14 сут или Нетилмицин в/в 6 мг/кг 1 р/сут, 10—14 сут.

триглицеридов в крови, длитель ность терапии определяют индиви дуально

(на 1 г вводимых аминокислот должно приходиться не менее 50 ккал, получен ных за счет небелковых веществ) + Рры аминокислот 5—10% (предпочти тельно предназначенные для ново рожденных) в/в 0,5—1 г/кг/сут (начальная доза) с постепенным уве личением дозы до 2,5—3 г/кг/сут (в расчете на сухое вещество) под контролем уровня мочевины в крови, длительность терапии определяют индивидуально.

При неэффективности антибактери альной терапии антибиотик меняют через 24—48 ч.

Иммунотерапия Учитывая важную роль инфекционного фактора в развитии и прогрессировании заболевания, показана заместительная в/в терапия иммуноглобулином человека нормальным:

Антибактериальная терапия Необходима отмена антибиотиков, на фо не которых развился НЭК, с последу ющим назначением ванкомицина (воздей ствие на грамположительную микрофло ру) или метронидазола (воздействие на анаэробную микрофлору). При возникно вении перфорации или кровотечения ЛС вводят в/в. ЛС выбора: Ванкомицин в/в 15 мг/кг однократно, затем 10 мг/кг 2 р/сут (у детей в возрасте младше 1 нед) или 10 мг/кг 3 р/сут (у детей в возрасте старше 1 нед), внутрь — в тех же дозах в 4 приема, 10—14 сут или Метронидазол в/в медленно 15 мг/кг однократно, затем 7,5 мг/кг 2 р/сут (детям в возрасте менее 1 мес) или 7,5 мг/кг 3 р/сут (детям в возрасте старше 1 мес), 10—14 сут.

При неэффективности антибактери альной терапии антибиотик меняют через 24—48 ч. При непереносимости или неэффектив ности ЛС выбора применяют альтерна тивные ЛС: Гентамицин (преимущественно грам отрицательная флора) внутрь (воз действие только на кишечную фло ру) или в/в (системное воздействие) 5 мг/кг/сут в 1—2 приема (введе ния), 10—14 сут или Имипенем (широкий спектр) в/в мед ленно (в разведении рром глюкозы)

858

Иммуноглобулин человека нормальный в/в 400 мг/кг/сут через день, всего 3—5 введений.

Восполнение ОЦК, нормализация свертывающей функции крови В зависимости от показателей коагуло граммы назначают: Гидроксиэтилкрахмал, 6% рр, в/в 15—20 мл/кг/сут, до получения клинического результата ± Плазма крови свежезамороженная в/в 10 мл/кг/сут, до получения клини ческого результата (можно вводить вместо пентакрахмала) ± Гепарин в/в капельно (развести в рре глюкозы) 50—100 ЕД/кг 4 р/сут (с постепенным снижением дозы), 5—7 сут.

Терапия биопрепаратами В I стадии НЭК и после исчезновения ос трых симптомов во II—III стадии пока зано применение биопрепаратов: Бифидобактерии бифидум внутрь (доза зависит от ЛС), 2—4 нед или Лактобактерии ацидофильные внутрь (доза зависит от ЛС), 2—4 нед.

Оперативное лечение Перфорация кишечника служит абсо лютным показанием к проведению хи рургического вмешательства.

03Glava_64_853-859.qxd

22.09.2005

18:48

Page 859


Оценка эффективности лечения Критерием эффективности терапии НЭК служит нормализация клинического состояния и рентгенологической кар тины.

возможности применения материнского молока.

Прогноз Смертность при НЭК колеблется от 10 до 45% (в I стадии — 20%, в III — 67%).

Осложнения и побочные эффекты лечения Литература При использовании иммуноглобулина человека нормального в общей дозе более 2000 мг/кг возможна блокада Fcрецепто ров и развитие иммунодефицита. Применение аминогликозидов повы шает риск развития нефротоксического эффекта.

Ошибки и необоснованные назначения Чрезмерно быстрое, без определения ос таточного содержимого в желудке, уве личение объема питания у недоношен ного ребенка, а также использование смесей для искусственного питания при

1. Акарреги М.Дж., Белл Э.Ф. и др. Руко водство по неонатологии Университе та Айовы. Айова, США, 1997. 2. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 3. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. М.: ГОЭТАРМедицина, 2000. 4. Чубарова А.И. Некротизирующий эн тероколит у новорожденных: новые аспекты патогенеза. Вопр. гинекол. акуш. перинатол., 2003; 1: 62—70. 5. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997.

859

03Glava_65_860-863.qxd

22.09.2005

18:51

Page 860


Глава 65. Ишемическая нефропатия новорожденных Указатель описаний ЛС Кардиотоники Добутамин Допамин Мочегонные ЛС Фуросемид Растворы для восполнения ОЦК Гидроксиэтилкрахмал Инфукол ГЭК . . . . . . . . . . .961 Плазма крови свежезамороJ женная Растворы для парентерального питания Декстроза Жировые эмульсии Растворы аминокислот

В периоде новорожденности наиболее часто отмечает ся преходящее нарушение функции почек, которое при неблагоприятных условиях может приводить к развитию острой почечной недостаточности (ОПН) и воспалительных заболеваний мочевых путей. По следние обычно развиваются на фоне пороков разви тия мочевой системы или, чаще, общих инфекцион ных заболеваний. Ишемическая нефропатия (ИН) новорожденных характеризуется ишемическим повреждением почеч ных клубочков и канальцев, обусловленным гипопер фузией почек (на фоне общей гиповолемии, гиповоле мии большого круга кровообращения, стрессовой цен трализации кровообращения).

Эпидемиология ИН I степени развивается у 14,8%, ИН II степени — у 56,5%, ИН III степени — у 24,3% новорожденных, на ходящихся в критическом состоянии. У больных, не находящихся в критическом состоя нии, ИН I степени отмечается в 40,6%, ИН II степени — в 18,9% случаев; ИН III степени у этой группы ново рожденных, как правило, не возникает.

Классификация В зависимости от выраженности нарушения функции почек ИН подразделяется на 3 степени: n I степень — уровень креатинина в плазме крови 89—130 мкмоль/л, уровень мочевины в плазме кро ви 8—17,7 ммоль/л, олигурия не более 24 ч; n II степень (неолигурическая форма ОПН) — уровень креатинина в плазме крови более 130 мкмоль/л, уро вень мочевины в плазме крови более 16,7 ммоль/л, диурез нормальный или повышенный, либо олигу рия не более 24 ч; n III степень (олигурическая форма ОПН) — уровень креатинина в плазме крови более 130 мкмоль/л, уро вень мочевины в плазме крови более 16,7 ммоль/л, олигурия более 24 ч или анурия.

860

03Glava_65_860-863.qxd

22.09.2005

18:51

Page 861

Глава 65. Ишемическая нефропатия новорожденных

Этиология Гипоперфузия почек вследствие общей гиповолемии, гиповолемии большого кру га кровообращения (за счет функциони рующего артериального протока со сбро сом крови слева направо), а также стрес совой централизации кровообращения (асфиксия, гипоксия, артериальная гипо тония). Гипоперфузия почек на микроцирку ляторном уровне в связи с образованием микротромбов при ДВСсинроме (инфек ционные заболевания).

Патогенез Развитие гиповолемии и артериальной гипотонии приводит к спазму сосудов по чек (за счет активации ренинангиотен зиновой системы) и их гипоперфузии, а также уменьшению диуреза. Таким об разом, за счет олигурии поддерживается нормальный уровень кровоснабжения жизненно важных органов — головного мозга, надпочечников, сердца. Однако длительное сохранение гипоперфузии почек приводит к ишемическому повреж дению почечных канальцев и клубочков (вплоть до развития некроза). При этом в зависимости от глубины поражения раз вивается ИН различной степени тяжести.

Клинические признаки и симптомы ИН I степени не имеет четких клиниче ских проявлений, однако ее развитие мож но предположить у новорожденных, на ходящихся в критическом состоянии, с умеренно выраженными признаками сердечнососудистых нарушений, а так же значительной потерей массы тела и обезвоживанием. Возможны кратковре менная олигурия, пастозность мягких тканей, протеинурия, сохраняющаяся не более 5 суток. Клиническая картина при ИН II степе ни неспецифична. Предполагать ее нали чие следует у детей, находящихся в кри

тическом состоянии, с нарушениями ге модинамики, геморрагическим синдро мом, дискинезией ЖКТ. Нередко разви ваются подкожный адипонекроз ново рожденных, артериальная гипертония. Умеренная протеинурия сохраняется до 7х суток жизни, иногда в моче обнару живаются измененные эритроциты, гиа линовые цилиндры. ИН III степени характеризуется дли тельным уменьшением диуреза, отечным синдромом II—III степени или подкож ным адипонекрозом новорожденных, скоплением жидкости в анатомических полостях (гидроторакс, асцит, гидропери кард). Нарастает выраженность протеи нурии, в моче появляются измененные эритроциты, зернистые цилиндры. Все дети с ИН III степени находятся в крити ческом состоянии, более чем у 50% из них отмечается геморрагический синдром, присоединение гнойновоспалительных заболеваний, нередко возникают участки некроза на коже. Смертность при ИН III степени достигает 90%.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз ИН I—II степени может быть ус тановлен только на основании биохими ческого исследования крови (определе ние уровня креатинина и мочевины в плазме крови). При этом наряду с обыч ным клиническим обследованием необхо димо определять суточный диурез. Для оценки состояния почечной парен химы и исключения врожденных анома лий развития служит УЗИ почек. С це лью определения степени гипоперфузии почек и эффективности терапии, направ ленной на восстановление гемодинамики, проводится допплерографическое иссле дование почечного кровотока.

Клинические рекомендации Показано как можно более раннее восста новление общей гемодинамики и почечно го кровотока.

861

03Glava_65_860-863.qxd

22.09.2005

18:51

Page 862


Восстановление ОЦК Гидроксиэтилкрахмал, 6% рр, в/в 15—20 мл/кг/сут, до получения клинического результата + Плазма крови свежезамороженная в/в 10—20 мл/кг/сут, до получения клинического результата.

Восстановление почечного кровотока Допамин в/в с 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или с 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходи мости повышая дозу до 6— 10 мкг/кг/мин, индивидуально опре деляют длительность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следует повышать посте пенно под контролем АД и ЧСС)

(в низких дозах допамин вызывает расширение коронарных, почечных и мезентериальных сосудов, в высоких — повышает системное сосудистое сопро тивление)

цин, цефалоспорины), следует тщательно подбирать дозу и определять кратность их введения. В зависимости от имеющихся измене ний проводят общее поддерживающее лечение и устранение выявленных нару шений гемостаза, электролитных нару шений и т.п.

Парентеральное питание Обеспечивают энергетические потреб ности организма: при невозможности эн терального вскармливания проводят па рентеральное питание: Глюкоза, 10—15% рр, в/в 5—6 г/кг/сут (начальная доза) с постепенным уве личением дозы до 10—15 г/кг/сут (в расчете на сухое вещество) под контролем уровня глюкозы в крови, длительность терапии определяют индивидуально + Жировые эмульсии 10—20% в/в 0,5—1 г/кг/сут (начальная доза) с постепенным увеличением дозы до 1—2,5 г/кг/сут (в расчете на сухое вещество) под контролем прозрачности плазмы крови или уровня триглицеридов в крови, длительность терапии определя ют индивидуально

± Добутамин в/в с 2 мкг/кг/мин (у де тей с массой тела более 1500 г) или с 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходимости повышая дозу до 6—10 мкг/кг/мин, индивидуально определяют длитель ность терапии и осуществляют дальнейший подбор дозы (дозу следу ет повышать постепенно под кон тролем АД и ЧСС).

По сравнению с допамином добутамин оказывает более выраженное кардиото ническое действие, но слабо влияет на ве личину системного сосудистого сопротив ления. После устранения нарушений почечно го кровотока для восстановления диуреза назначают диуретические ЛС (при необ ходимости): Фуросемид в/в 1—3 мг/кг/сут, дли тельность терапии определяют индивидуально.

При необходимости использования ЛС, оказывающих нефротоксическое побоч ное действие (аминогликозиды, ванкоми

862

(на 1 г вводимых аминокислот должно приходиться не менее 50 ккал, получен ных за счет небелковых веществ) + Рры аминокислот 5—10% (предпо чтительно предназначенные для новорожденных) в/в 0,5— 1 г/кг/сут (начальная доза) с постепенным увеличением дозы до 2,5—3 г/кг/сут (в расчете на сухое вещество) под контролем уровня мочевины в крови, длитель ность терапии определяют инди видуально.

Оценка эффективности лечения Об эффективности терапии свидетельст вует нормализация биохимических пока зателей (уровень креатинина и мочевины

03Glava_65_860-863.qxd

22.09.2005

18:51

Page 863

Глава 65. Ишемическая нефропатия новорожденных

в крови, концентрация электролитов), ди уреза и анализов мочи.

Прогноз


При ИН I степени смертность составляет 3%, при ИН II степени — 24%, при ИН III степени — 61%. ОПН служит причиной смерти только у детей с ИН III степени.

Применение допамина может сопровож даться возникновением тахикардии и на рушением сердечной проводимости. Вы ход допамина из сосудистого русла вызы вает ишемию тканей. Фуросемид при длительном одновре менном использовании с аминогликозид ными антибиотиками усиливает ототок сическое действие последних, а в сочета нии с цефалоспоринами — их нефроток сичность.


n

n

Назначение диуретиков при компенса торной олигурии, а также до восстанов ления ОЦК. Назначение препаратов калия при оли гурии и анурии. Назначение добутамина при гипово лемии.

Литература 1. Акарреги М.Дж., Белл Э.Ф. и др. Руко водство по неонатологии Университе та Айовы. Айова, США, 1997. 2. Острая почечная недостаточность у новорожденных. Стандарты диагнос тики и лечения. Под ред. А.Г. Антоно ва. М.: Сфера, 2000. 3. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 5. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997. 4. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. М.: ГОЭТАРМедицина, 2000. 6. Шабалов Н.П., Любимченко В.А., Паль чик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденных. М.: Медпресс, 1999.

863

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 864


Глава 66. Наследственные нарушения обмена веществ Врожденный гипотиреоз . . . . . . . . . . . . . . .865 Фенилкетонурия . . . . . . . . .867 Синдром Видемана—Беквита . . . . .869 Врожденная дисфункция коры надпочечников . . . . . . . . . . .872

864

В периоде новорожденности могут быть диагностиро ваны 50 различных форм наследственных заболева ний обмена веществ. В настоящей главе рассматриваются те из них, ле чение которых, начатое в неонатальном периоде, поз воляет предотвратить возникновение в дальнейшем умственной отсталости и других инвалидизирующих расстройств. К ним относятся: n врожденный гипотиреоз; n фенилкетонурия; n синдром Видемана—Беквита; n врожденная дисфункция коры надпочечников. В основе указанных расстройств лежат генные му тации, приводящие к недостаточности или полному отсутствию того или иного фермента. Эти заболева ния моногенны и наследуются в большинстве случаев по аутосомнорецессивному типу. Новорожденные, страдающие этими заболеваниями, в целом не отли чаются от здоровых детей, а первые симптомы неред ко неспецифичны.

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 865

Глава 66. Наследственные нарушения обмена веществ

Врожденный гипотиреоз Указатель описаний ЛС


Левотироксин натрий

Врожденный гипотиреоз (ВГ) представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний среди но ворожденных и встречается с частотой 1:4000—1:3300. Девочки болеют в 2 раза чаще мальчиков.

Классификация ВГ подразделяют на первичный (атиреоз, гипоплазия ЩЖ, нарушение синтеза гормонов) и вторичный (изо лированный дефицит тиреотропного гормона — ТТГ, пангипопитуитаризм). По течению выделяют легкий, средней тяжести и тя желый ВГ.

Этиология и патогенез Генетический дефект до настоящего времени не уста новлен, однако выделен целый ряд факторов, позво ляющих отнести ВГ к группе наследственных нару шений обмена веществ: n преобладание девочек среди детей с ВГ; n наличие других нарушений функции ЩЖ у родст венников больного; n высокая распространенность ВГ у близнецов и бли жайших родственников; n более высокая, чем в среднем в популяции, частота выявления при ВГ комплекса гистосовместимости типов Aw24 и Bw44; n низкая распространенность ВГ у новорожденных негроидной расы. В основе заболевания лежит дефицит гормонов ЩЖ, приводящий к нарушению формирования головного мозга плода и ребенка в первые месяцы жизни. У 85— 90% новорожденных первичный ВГ обусловлен гипо плазией или аплазией ЩЖ.

Клинические признаки и симптомы При врожденном ВГ в первые дни жизни специфиче ские симптомы могут отсутствовать или развиваться постепенно. У некоторых новорожденных с ВГ имеются пупоч ная грыжа, большой язык (макроглоссия), широко

865

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 866


расставленные глаза (гипертелоризм). В некоторых случаях дети с ВГ рождают ся позже срока. Возможно наличие низко го тембра голоса, затянувшейся желтухи, сонливости, нарушения терморегуляции, мышечной гипотонии, гипорефлексии, слабого сосания. Могут отмечаться взду тие живота, запоры, мраморность кожи, брадикардия, ранняя анемия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования В большинстве случаев в периоде ново рожденности специфические клиниче ские симптомы отсутствуют, а прогрес сирование задержки психического раз вития происходит достаточно быстро. Эти обстоятельства диктуют необходи мость раннего распознавания ВГ при по мощи массового скрининга всех ново рожденных. Скрининг проводят путем исследова ния образцов крови, взятых у новорож денных на 4—7е сутки жизни. Образцы помещают на фильтровальную бумагу, после чего определяют уровень Т4 и ТТГ. Диагностическое значение имеет повы шение уровня ТТГ более 40 мМЕ/л (наи более информативно) и снижение уровня Т4 менее 60 нмоль/л.

нием дозы на 10 мкг с интервалом в 3—5 сут), пожизненно.

Полная заместительная доза для ре бенка в возрасте младше 3 месяцев со ставляет 40—60 мкг/сут. Дозу подбира ют под контролем уровня ТТГ в крови (его содержание в крови должно быть на нижней границе возрастной нормы) или до появления клинических признаков гипертиреоза (возбудимость, тахикар дия, потливость); при достижении ука занных критериев дозу уменьшают на 10 мкг/сут. Благоприятную динамику умственного развития можно ожидать только при на чале заместительной терапии в первые 30 дней жизни.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности лечения: нор мальное умственное и физическое разви тие ребенка.

Осложнения и побочные эффекты лечения Использование гормонов ЩЖ в низких дозах сопровождается увеличением рис ка развития слабоумия, в высоких — ги пертиреоза.

Дифференциальный диагноз Поскольку типичные клинические при знаки ВГ в неонатальном периоде наблю даются только в 10—15% случаев, роль дифференциального диагноза выполняет массовый скрининг.

Ошибки и необоснованные назначения Позднее начало лечения (после 30го дня жизни).

Прогноз Клинические рекомендации Всем новорожденным с ВГ показано про ведение ЗГТ: Левотироксин натрий (синтетический левовращающий изомер тироксина) внутрь 10—15 мкг/сут в 1—2 приема перед едой (с последующим увеличе

866

Своевременное выявление и начало лече ния ВГ способствует профилактике умст венной отсталости. Если лечение начато на 2—4м месяце жизни или позже, то его эффективность невысока, и в большинст ве случаев развивается слабоумие раз личной степени выраженности.

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 867


Фенилкетонурия Эпидемиология В России распространенность фенилкетонурии (ФКУ) у новорожденных составляет 1:7000.

Этиология ФКУ представляет собой наследственное нарушение обмена фенилаланина (ФА). Его повышенное содер жание в крови и цереброспинальной жидкости обус ловлено врожденным отсутствием или дефицитом фе нилаланингидроксилазы и, реже, фенилаланинтранс феразы, дигидроптеридинредуктазы и дигидрофолат редуктазы.

Патогенез В основе патогенеза при ФКУ лежат токсическое дей ствие на мозг избытка ФА и его метаболитов (фенил пировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот) в крови, а также вторичные нарушения обме на тирозина и триптофана. Тяжесть церебральной па тологии находится в прямой зависимости от степени недостаточности фенилаланингидроксилазы в печени.

Клинические признаки и симптомы Для детей с ФКУ характерны светлорусые волосы, светлая слабопигментированная кожа и голубые гла за. Новорожденные с ФКУ не отличаются от здоровых детей. Первые клинические признаки заболевания разви ваются в конце 1го месяца жизни. К ним относятся частая рвота, диарея, экзематозные изменения кожи, задержка психоэмоционального развития, реже — судороги. В отсутствие этиотропного лечения после 1го месяца жизни развиваются судороги, слабоумие, психические расстройства, церебральный паралич.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Показано проведение массового скрининга новорож денных. Диагностически значимым считается повы

867

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 868


шение концентрации фенилаланина в кро ви более 1,21 ммоль/л. Диагноз ФКУ должен быть установлен в периоде новорожденности, т.к. только в этом случае патогенетическая терапия позволит предотвратить необратимое нарушение функции ЦНС и инвалид ность.

рием эффективности диеты служит нор мализация содержания ФА в крови.

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности терапии — предотвращение необратимого наруше ния функции ЦНС и наступления инва лидности.

Дифференциальный диагноз ФКУ следует дифференцировать от гис тидинемии; для последней характерны сходный фенотип и положительный ре зультат пробы с 10% раствором железа (III) хлорида. Уточнить диагноз ФКУ позволяет опре деление концентрации аминокислот в кро ви и моче.

Осложнения и побочные эффекты лечения Позднее начало и недостаточная продол жительность лечения, а также отсутст вие контроля уровня ФА в крови.

Ошибки и необоснованные назначения Клинические рекомендации Специфические препараты для лечения ФКУ отсутствуют. Основной принцип терапии с периода новорожденности со стоит в исключении из рациона продук тов, содержащих ФА, в т.ч. грудного мо лока. Для кормления новорожденных и детей 1го года жизни используют следующие белковые гидролизаты: лофенолак, кето нил, цимогран, минафен. Основным крите

868

Отсутствие скринингового обследования для выявления ФКУ в первые 5—7 дней жизни.

Прогноз Начало лечения в первые 1—3 месяца жизни и его продолжение в течение 10— 12 лет предотвращают развитие умствен ной отсталости.

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 869


Синдром Видемана—Беквита Указатель описаний ЛС Растворы для восполнения ОЦК Пентакрахмал* Растворы электролитов и глюкозы Декстроза Кальция глюконат Магния сульфат

Этиология Синдром представляет собой наследственное заболе вание, наследуемое по аутосомнодоминантному типу. В некоторых случаях выявляется структурная пере стройка участка 11pterp15.4 11й хромосомы.

Патогенез В патогенезе умеренной умственной отсталости у де тей с синдромом Видемана—Беквита имеет значение гипогликемия, характерная для них в период ново рожденности.

Клинические признаки и симптомы Для детей с синдромом Видемана—Беквита характер ны определенные фенотипические признаки: макро глоссия, эмбриональная грыжа (пупочная грыжа или расхождение прямых мышц живота), макросомия с рождения (масса тела более 4000 г и длина тела более 52 см), висцеромегалия. Типично наличие вертикаль ных бороздок на мочках ушей. Костный возраст опережает паспортный. Отмечается склонность к образованию злокачест венных опухолей. Кроме того, имеются клинические признаки гипо гликемии (возбуждение, судороги), полицитемии (яркая окраска кожных покровов), гипокальциемии (возбуждение, судороги, преимущественно тониче ские).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз устанавливают на основании наличия фено типических признаков синдрома Видемана—Беквита, а также результатов следующих исследований: n УЗИ головного мозга и внутренних органов; n определения кариотипа; n определения уровня глюкозы в крови (гипоглике мия); n общего анализа крови (полицитемия); n определения гематокрита (повышен);

869

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 870


n

n

определения концентрации электроли тов (гипокальциемия) и уровня липидов в крови (гиперлипидемия, гиперхолес теринемия); эхокардиографии.

Магния сульфат, 25% рр, в/м 0,2— 0,4 мл/кг (100 мг/кг) 2 р/сут, до нор мализации уровня кальция в крови.

Устранение полицитемии Пентакрахмал, 6% рр, в/в, объем рас считывают по специальной формуле (см. ниже), длительность терапии определяют индивидуально.

Дифференциальный диагноз Синдром Видемана—Беквита дифферен цируют от дефицита йодтирозина дийод диназы, эмбриональной грыжи и семей ной врожденной гипогликемии.

Клинические рекомендации Устранение гипогликемии Глюкоза, 10% рр, в/в струйно 0,2 г/кг/мин (2 мл/кг/мин), затем в/в капельно 6—8 мг/кг/ч (3,6— 4,8 мл/кг/ч), до нормализации уровня глюкозы крови.

Гипогликемия исчезает через 4 мин, ги пергликемия отмечается редко. Введение начинают при уровне глюкозы в крови менее 2,2 ммоль/л. В дальнейшем уро вень глюкозы в крови определяют через 30 мин, 1, 2, 3 и 4 ч (в первые сутки жиз ни), затем 2 р/сут до 5—7х суток жизни.

Устранение гипокальциемии Лечение показано при общем уровне кальция в крови менее 1,7 ммоль/л, уровне ионизированного кальция менее 0,64 ммоль/л, наличии возбуждения, тонических судорог. Вводят глюконат кальция: Кальция глюконат, 10% рр, в/в медленно в течение 5—10 мин 1—2 мл/кг (0,46 ммоль/кг) или внутрь 2—4 мл/кг, до нормализации уровня кальция в крови.

Повторное определение уровня каль ция в крови проводят через 6—8 ч. Не следует добавлять кальций в растворы, содержащие бикарбонаты, фосфаты и сульфаты. При поздней гипокальциемии (4— 10й дни жизни) применяют препараты магния:

870

При гематокритном числе венозной крови более 65% и наличии клинических признаков полицитемии проводится рас чет необходимого объема пентакрахмала 6% по формуле: [80 × (масса тела при рож дении в кг) × (гематокритное число веноз ной крови — 65)]/гематокритное число венозной крови. При введении пентакрахмала происхо дит частичная обменная трансфузия. Ес ли гематокритное число венозной крови составляет 65—70%, но отсутствуют кли нические признаки полицитемии, то оп ределение гематокритного числа веноз ной крови проводят каждые 6 ч, а количе ство вводимой жидкости увеличивают на 20—40 мл/сут.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности терапии: нор мализация уровня глюкозы и кальция в крови, гематокритного числа венозной крови, ЧСС, АД и исчезновение клиниче ских признаков полицитемии, гипоглике мии, гипокальциемии.

Осложнения и побочные эффекты лечения Введение избыточного количества глюко зы сопровождается развитием гипергли кемии, кальция глюконата — гиперкаль циемии.


Быстрое в/в введение кальция глюко ната (приводит к развитию брадикар

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 871


n

n

дии или сердечной аритмии, спазму со судов, некрозу кожи, некротизирующе му энтероколиту или некрозу сосудис той стенки). Частичная обменная трансфузия при гематокритном числе венозной крови 65—70% без клинических признаков полицитемии. Отсутствие контроля уровня глюкозы в крови через 30 мин после первого вве дения раствора глюкозы.

Прогноз Недиагностированная в периоде ново рожденности гипогликемия в дальней шем приводит к формированию умствен ной отсталости. Прогноз осложняется в случае разви тия злокачественных опухолей (дети с синдромом Видемана—Беквита относят ся к группе риска развития этих заболе ваний).

871

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 872


Врожденная дисфункция коры надпочечников Указатель описаний ЛС ГКС Гидрокортизон Локоид . . . . . . . . . . . . . . . .982 Кортизон Преднизолон Кардиотоники Добутамин Допамин Минералокортикоидные ЛС Дезоксикортон Растворы электролитов и глюкозы Декстроза Натрия гидрокарбонат Натрия хлорид

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой группу наследственных по ауто сомнорецессивному типу нарушений синтеза корти костероидов. Термины «врожденная дисфункция коры надпочеч ников» и «адреногенитальный синдром» (АГС) нельзя считать синонимами, т.к. АГС подразумевает патоло гические изменения наружных половых органов изза нарушения выработки гормонов надпочечников, что происходит и при других заболеваниях, например при вирилизирующих опухолях.

Эпидемиология У европейцев распространенность дефицита фер мента 21гидроксилазы (Р450с21гидроксилазы) составляет около 1:11 × 900, при этом 2/3 прихо дится на сольтеряющую форму синдрома. У эски мосов Аляски распространенность заболевания составляет 1:282.

Классификация В соответствии с дефектом того или иного фермен та, участвующего в синтезе стероидных гормонов, в настоящее время описаны 5 основных форм ВДКН. Более 90% случаев приходится на долю заболева ния, обусловленного дефицитом фермента 21гидро ксилазы. Эта форма ВДКН имеет 3 варианта недоста точности фермента: n сольтеряющий; n вирильный; n неклассический (постпубертатный). Два первых варианта будут рассмотрены ниже.

Этиология Ген, ответственный за синтез 21гидроксилазы, распо ложен в коротком плече 6й хромосомы в зоне, соот ветствующей главному комплексу гистосовместимо сти III класса.

872

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 873


Патогенез При полной утрате активности гена 21ги дроксилазы нарушается синтез как глюко кортикоидов, так и минералокортикоидов и развивается сольтеряющий вариант синдрома, который обусловливает необ ходимость в начале лечения уже в неона тальном периоде. При сохранении умеренной активности 21гидроксилазы минералокортикоидная недостаточность не развивается, изменя ется направление синтеза кортикостеро идов в сторону андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечниковой при роды (вирильная форма).

Клинические признаки и симптомы Вирильная форма ВДКН (при дефиците 21гидроксилазы у новорожденных) ха рактеризуется начавшейся внутриутроб но гиперандрогенией уже с ранних стадий развития плода. У новорожденных дево чек имеется гермафродитическое строе ние наружных гениталий (гипертрофия клитора или пенисообразный клитор с пе ремещением наружного отверстия урет ры на его головку, мошонкообразные по ловые губы). У генотипических мальчиков как с вирильной, так и с сольтеряющей формой ВДКН отмечается увеличение пениса и гиперпигментация мошонки. Для новорожденных с этой формой ВДКН ха рактерны плотные кости черепа, малые размеры родничков, гиперпигментация за счет хронического избытка адренокор тикотропного гормона (АКТГ). Осложне ния в родах и гипоксия повышают риск развития острой надпочечниковой недо статочности (ОНН) у таких больных. При сольтеряющем варианте ВДКН (полной утрате активности 21гидрокси лазы помимо симптомов вирилизации) с 1—4й недели жизни развиваются симптомы ОНН: нарастающая адинамия, снижение массы тела, срыгивания, рвота фонтаном, диарея, полиурия, переходя щая в олигурию и анурию, дегидратация, артериальная гипотония, глухость сер

дечных тонов, цианоз. Без лечения дети умирают в возрасте 1—3 месяца жизни.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Генетические исследования: n исследование полового хроматина и ка риотипа (у девочек). Лабораторные исследования: n повышение экскреции 17кетостерои дов с мочой (более 1 мг/сут); n снижение экскреции 17оксикетостеро идов с мочой (менее 0,2 мг/сут); n снижение уровня кортизола в крови (менее 100 нмоль/л); n повышение уровня 17гидроксипрогес терона в крови (более 15 ммоль/л); n повышение уровня АКТГ в крови (более 15 ммоль/л); n повышение активности ренина в плазме крови (более 10 нмоль/л/ч). При сольтеряющей форме ВДКН также выявляются: n гиперкалиемия; n гипонатриемия; n гипохлоремия; n повышение гематокритного числа крови; n гипогликемия. Инструментальные методы исследова ния; помимо генетических, гормональных и биохимических исследований рекомен дуется проводить: n ЭКГ; n УЗИ надпочечников; n КТ или МРТ надпочечников для исклю чения опухоли; n мониторинг уровня АД. Случаи АГС в семейном анамнезе служат показанием к проведению пренатального скрининга на ВДКН. При установлении этого диагноза показана пренатальная те рапия дексаметазоном, который проника ет через плаценту.

Дифференциальный диагноз Сольтеряющая форма ВДКН у девочек при наличии типичной клинической кар

873

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 874


тины и выявлении женского полового хроматина не требует дифференциаль ной диагностики. У мальчиков следует исключить ин фекционные заболевания ЖКТ, пилорос теноз, сепсис.

Растворы вводятся в соотношении 1:1; в отсутствие гипонатриемии вводят толь ко 10% раствор глюкозы.


Коррекция метаболического ацидоза

тации и продолжающейся потери жидкости, лечение продолжают до стабилизации криза.

Натрия гидрокарбонат, 4% рр, в/в (растворить в 5% рре глюкозы 1:1; 1/2 рра вводят струйно, 1/2 рра — капельно в течение 30— 40 мин), объем инфузии (в мл) рас считывают по формуле: ВЕ × мас су тела ребенка (в кг)/4, лечение продолжают до нормализации по казателей КОС.

Выбор ЛС для лечения ОНН не зависит от причины, ее вызвавшей.

Заместительная гормональная терапия Гидрокортизон в/в или в/м 10—15 мг/кг/сут, 2—3 сут или Преднизолон в/в капельно 2—7,5 мг/кг/сут, 2—3 сут + Дезоксикортон в/м 0,3—0,5 мг/кг 1 раз в 1—2 сут, 2—3 сут.

В первые 1—3 дня терапии целесооб разно равномерное распределение дозы всех ЛС в течение суток (применяют мик роструйное введение); при более легком течении ОНН половину суточной дозы вводят в/в, а остальную часть в/м равны ми частями с интервалом в 2—3 ч либо всю суточную дозу вводят в/м с интерва лом в 2—4 ч. На 2—3и сутки дозу ГКС (гидрокорти зон или преднизолон) и минералокорти коидных ЛС (дезоксикортон) снижают на 30—50% и вводят с интервалом в 4—6 ч, а затем переходят на поддерживающую терапию: Кортизон внутрь 25—50 мг/м2/сут (12—15 мг/сут) в 3—4 приема, пожизненно.

Регидратация

Применяют кардиотоники: Допамин в/в 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходи мости повышая дозу до 6— 10 мкг/кг/мин, индивидуально оп ределяют длительность терапии и осуществляют дальнейший под бор дозы (дозу следует повышать постепенно под контролем АД и ЧСС) ± Добутамин в/в 2 мкг/кг/мин (у де тей с массой тела более 1500 г) или 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходи мости повышая дозу до 6—10 мкг/ кг/мин, индивидуально определя ют длительность терапии и осу ществляют дальнейший подбор дозы (дозу следует повышать постепенно под контролем АД и ЧСС).

Глюкоза, 10% рр, в/в, объем инфузии определяют в зависимости от степени дегидратации и продол жающейся потери жидкости, лечение продолжают до стабилиза ции криза


Натрия хлорида изотонический рр в/в, объем инфузии определяют в зависимости от степени дегидра

Критерии эффективности терапии: купирование ОНН (нормализация АД, достаточная гидратация, прекращение

±

874

Терапия при явлениях сосудистого шока

03Glava_66_864-875.qxd

22.09.2005

18:54

Page 875


срыгиваний, рвоты, полиурии, диареи, тахикардии, нормализация КЩС крови).

Прогноз


Прогноз лечения ВДКН зависит от сроков постановки диагноза, начала и адекватно сти терапии. При сольтеряющей форме ВДКН про гноз неблагоприятный.

Симптомы передозировки ГКС при не правильном подборе их дозы. Литература


n

n

n

n

n

Проведение гормональной терапии без контроля уровня АД. Избыточное введение жидкости при инфузионной терапии. Избыточное введение изотонического раствора хлорида натрия. Отсутствие контроля уровня электро литов в крови каждые 8—12 ч. Отсутствие контроля динамики массы тела 2 р/сут. Применение минералокортикоидных ЛС при артериальной гипертонии.

1. Барашнев Ю.И. Перинатальная невро логия. М.: ТриадаХ, 2001; 638 с. 2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фаде ев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000; 630 с. 3. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семано ва Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое кон сультирование: Практика. М., 1996; 410 с. 4. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000; 261 с. 5. Шабалов Н.П. Неонатология. В 2 тт. СПб., 1997.

875

03Glava_67_876-880.qxd

22.09.2005

18:56

Page 876


Глава 67. Кандидоз Указатель описаний ЛС Противогрибковые ЛС для местного применения Бифоназол Бутоконазол Гинофорт . . . . . . . . . . . . . . .948 Изоконазол Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . .977 Клотримазол Миконазол Натамицин Пимафуцин . . . . . . . . . . . .1013 Нистатин Оксиконазол Эконазол Противогрибковые ЛС системного действия Амфотерицин В Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . .990

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .878 Первичный кандидоз кожи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .878 Распространенное поражение кожи, слизистых оболочек (в т.ч. полости рта и носоглотки) и половых органов . . . . . .879 Поражение кожи и слизистых оболочек в сочетании с кандидозом кишечника . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 Кандидоз ногтей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 Висцеральный кандидоз (поражение ЦНС) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 Генерализованный кандидоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879 Профилактика кандидоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879

Кандидоз (синоним: кандидомикоз) представляет со бой заболевание, вызываемое дрожжевыми грибами рода Candida.

Эпидемиология Внутрибольничное заражение возможно при проведе нии парентерального питания, в/в введения ЛС, а так же во время хирургических вмешательств. К группе риска относятся новорожденные, особенно недоно шенные, с тяжелыми заболеваниями. Инкубационный период при экзогенном заражении составляет 2— 5 дней. У женщин в III триместре беременности частота но сительства возрастает до 86% по сравнению с 13—29% у небеременных.

Классификация n

n

n

n

876

Поверхностный кандидоз: — кандидоз слизистых оболочек; — кандидоз кожи; — кандидоз ногтевых валиков и ногтей. Генерализованный (гранулематозный) кандидоз (кандидомикотический сепсис). Висцеральный кандидоз: — кандидоз дыхательных путей; — кандидоз органов ЖКТ; — кандидоз мочевыделительной системы; — кандидозный эндокардит, перикардит, флебит; — кандидозный менингит, менингоэнцефалит. Кандидозный эндофтальмит (у новорожденных всегда служит проявлением острого генерализован ного кандидоза).

03Glava_67_876-880.qxd

22.09.2005

18:56

Page 877

Глава 67. Кандидоз

Этиология Возбудитель кандидоза — дрожжевые грибы рода Candida.

Патогенез Кандидоз развивается как при экзоген ном инфицировании, так и в результате аутоинфекции на фоне снижения имму нитета. Факторы риска: n экзогенные: — микротравмы; — химические повреждения; — повышенная влажность и темпера тура воздуха, приводящие к мацера ции кожи, особенно в складках; — побочное действие некоторых ЛС (антибиотиков, ГКС, цитостатиков и т.д.); n эндогенные: — нарушение клеточного иммунитета; — гипофункция щитовидной и пара щитовидных желез; — диспротеинемия; — сахарный диабет; — гиповитаминоз, особенно дефицит витаминов группы В; — дисбактериоз кишечника (на фоне применения антибиотиков, ГКС); — хронические инфекционные заболе вания, в т.ч. ВИЧинфекция; — тяжелые соматические заболевания.

Клинические признаки и симптомы Интертригинозный кандидоз (кандидоз кожных складок — межпальцевых, межъ ягодичной и т.д.) протекает по типу им петиго. В глубине складки появляются мелкие пузырьки с тонкой, дряблой стенкой, которые в дальнейшем перехо дят в пустулы и вскрываются. Образо вавшиеся на их месте четко отграни ченные от здоровой кожи эрозии имеют малиновый цвет с лаковым блеском, ох ватывают соприкасающиеся поверхно сти складок. По периферии эрозии рас

полагается узкая белая полоска отслаи вающегося эпидермиса. На прилежащей здоровой коже видны отсевы в виде мел ких пузырьков, пустул, эритематозносква мозных очагов. Кандидоз кожи возникает вторично при распространении инфекционного процесса со складок, слизистых оболо чек, ногтей. Чаще всего проявляется множественными мелкими пузырьками с вялой стенкой (реже — фолликулами, папулами, узлами, гранулемами и т.д.), возможна кандидозная эритродермия. Кандидоз слизистых оболочек разви вается у грудных детей, а также при дли тельном антибактериальном лечении. Кандидоз кожи и слизистых оболочек возникает на фоне врожденного сниже ния клеточного иммунитета; поражения располагаются на слизистой оболочке ро товой полости, пищевода, иногда и ки шечника (приводя к развитию синдрома мальабсорбции), а также на коже и имеют вид застойнобурых инфильтратов. По ражение половых органов (вульвоваги нит, баланопостит) обычно развивается изолированно. Кандидозный стоматит чаще встречает ся у детей грудного возраста. К начальным симптомам относятся гиперемия и отеч ность десен, слизистой оболочки щек, язы ка, неба и миндалин. Затем на этом фоне появляются налеты белого цвета, достига ющие по величине размера булавочной го ловки. Сливаясь, они образуют блестящую белую пленку, которая легко удаляется без повреждения подлежащей слизистой обо лочки. При хроническом течении гипере мия и отек выражены меньше, а налеты становятся толстыми и грубыми, плотно прилежат к слизистой оболочке, при их удалении остаются эрозии. Язык покрыва ется неровными бороздами, на дне которых обнаруживается налет белого цвета. Во рту отмечаются сухость, жжение. Кандидоз углов рта возникает в резуль тате распространения инфекции со слизи стой оболочки полости рта; реже бывает изолированным. Поражаются оба угла рта. Слизистая оболочка переходной склад ки серобелого цвета, инфильтрирована, в глубине складки — эрозия или трещина.

877

03Glava_67_876-880.qxd

22.09.2005

18:56

Page 878


Кандидомикотический сепсис (генера лизованный кандидоз) развивается у де тей. Процесс начинается со слизистой оболочки полости рта, затем в него вовле каются слизистая оболочка губ, ногтевые валики и ногти, волосистая часть головы, половые органы и т.д. Инфильтрирован ные эритематозносквамозные очаги со четаются с узелками синюшнокоричне вого цвета. Возможны развитие канди дозной пневмонии, поражение почек, сердца (висцеральный кандидоз), глаз, ЦНС (кандидозный менингит) со смер тельным исходом. Характеризуется вне запным подъемом температуры тела до 39—40о С и явлениями выраженной об щей интоксикации. При гематогенном распространении возбудителя могут воз никать поражение почек (абсцессы, гид ронефроз, пиелонефрит), эндокардит, спленомегалия, тромбоэмболические ос ложнения, менингит и менингоэнцефалит (смертность при последнем достигает 50%). При опухолевых заболеваниях кан дидозная септицемия может приводить к смерти больного в течение нескольких дней. Кандидозный эндофтальмит, ретинит у новорожденных всегда служит проявлени ем острого генерализованного кандидоза.

n


Первичный кандидоз кожи

Диагноз ставят на основании клиниче ской картины, результатов микроско пического исследования патологическо го материала (обнаружение элементов почкующихся дрожжеподобных грибов), бактериологического и серологического исследований (ИФА, РА, РСК, РНГА, им муноэлектрофорез), ПЦР. Для кандидоза характерно: n микроскопическое обнаружение Candi da spp. в асептических жидкостях, пунк татах закрытых полостей и биоптатах; n выявление антигенов возбудителя в сы воротке крови; n при исследовании мочи концентрация возбудителя во второй ее порции более 104/мл;

878

n

повторное выделение одного и того же вида возбудителя с открытой поражен ной поверхности; выявление цепочек возбудителя.

Дифференциальный диагноз Кандидоз кожи и слизистых оболочек следует дифференцировать от бактери альных и вирусных инфекционных за болеваний новорожденных (везикулез, везикулопустулез, импетиго, герпес), а также поражений кожи и слизистых оболочек неинфекционной природы (ток сическая эритема, аллергическая сыпь). Кандидозный менингит дифференци руют от бактериального менингита, ге нерализованный кандидоз — от генера лизованной формы бактериальной ин фекции.

Клинические рекомендации n

n n n

Коррекция нарушений эндокринной си стемы, ЖКТ, системы крови. Отмена антибиотиков, ГКС. Назначение поливитаминных ЛС. Диетотерапия.

У здоровых доношенных новорожденных с нормальной массой тела лечение пер вичного кандидоза кожи может быть ог раничено назначением противогрибковых ЛС для местного применения: Бифоназол, крем или рр, местно 1 р/сут (на ночь), 2—4 нед или Изоконазол, крем, местно 1 р/сут, 3—4 нед или Кетоконазол, крем, местно 1 р/сут, 2—4 нед или Клотримазол, мазь, местно 3 р/сут, 3—4 нед или Миконазол, крем, местно 2 р/сут, 2—6 нед или Натамицин, крем, местно 1—2 р/сут, 2—4 нед или

03Glava_67_876-880.qxd

22.09.2005

18:56

Page 879

Глава 67. Кандидоз

Нистатин, мазь, местно 2 р/сут, 2—4 нед или Оксиконазол, мазь, местно 1—2 р/сут, 2—3 нед или Эконазол, крем, местно 2 р/сут, 2—3 нед.

Системная противогрибковая тера пия показана при наличии у новорож денного с распространенным кандидо зом кожи факторов риска развития ге нерализованного кандидоза (прежде временное рождение с очень низкой массой тела, выраженное повреждение целостности кожи и слизистых оболо чек).

Флуконазол в/в 10—12 мг/кг/сут, 3—7 сут, затем внутрь 10— 12 мг/кг/сут, 3—4 нед.

Генерализованный кандидоз Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, не менее 2 нед или Флуконазол в/в 12 мг/кг/сут, 7 сут, затем внутрь 12 мг/кг/сут, 2—4 нед.

Профилактика кандидоза Распространенное поражение кожи, слизистых оболочек (в т.ч. полости рта и носоглотки) и половых органов Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, 1—2 нед или Флуконазол внутрь 5—7 мг/кг/сут, 3—10 сут.

Поражение кожи и слизистых оболочек в сочетании с кандидозом кишечника Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, 3—4 нед или Флуконазол внутрь 5—10 мг/кг/сут, 14 сут.

Кандидоз ногтей Флуконазол внутрь 5—10 мг/кг/сут, 3—6 мес.

Висцеральный кандидоз (поражение ЦНС) Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, 3—4 нед или

Для профилактики кандидоза на фоне длительной антибактериальной терапии: Флуконазол внутрь или в/в 2,5—5 мг/кг (длительность применения зависит от продолжительности антибакте риальной терапии).

Оценка эффективности лечения Критерий эффективности лечения — ис чезновение клинических проявлений кан дидоза.

Осложнения и побочные эффекты лечения При одновременном применении амфоте рицина В с антибиотиками, обладающи ми нефротоксическим действием, возрас тает вероятность нарушения функции почек. Использование флуконазола может приводить к повышению ВЧД.

Ошибки и необоснованные назначения Антибактериальная терапия показана только при генерализованном кандидозе в случае присоединения бактериальной инфекции.

879

03Glava_67_876-880.qxd

22.09.2005

18:56

Page 880


Прогноз При своевременной диагностике и начале терапии даже при генерализованной фор ме кандидоза возможно полное выздоров ление. Литература 1. Антонов В.Б., Баранцевич Е.П. и др. Клиническое применение дифлюкана при поверхностных и глубоких мико зах: Методические рекомендации. СПб., 1995.

880

2. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997. 3. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корню шин М.А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлюкан в лечении и профилактике кандидоза. Журнал Педиатрия им. Г.Н. Сперан ского. Приложение. 4. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. М.: ГОЭТАРМедицина, 2000.

03Glava_68_881-885.qxd

22.09.2005

18:57

Page 881

Глава 68. Респираторный дистрессBсиндром новорожденных

Глава 68. Респираторный дистресс%синдром новорожденных Указатель описаний ЛС Антибактериальные ЛС Нетилмицин Цефазолин Иммуноглобулины Иммуноглобулин человека нормальный Препараты сурфактанта Колфосцерила пальмитат Порактант альфа Препарат сурфактанта из легких крупного рогатого скота1 Растворы для восполнения ОЦК Альбумин Гидроксиэтилкрахмал Инфукол ГЭК . . . . . . . . . . .961 Плазма крови свежезамороженная Растворы для парентерального питания Декстроза Аминокислот растворы (комбинированные) Жировые эмульсии Растворы электролитов Натрия хлорид Изотонический раствор натрия хлорида/кальция хлорида/ однозамещенного карбоната натрия/глюкозы


СурфактантJБЛ.

Респираторный дистресссиндром (РДС) новорожден ных (синдром дыхательных расстройств, болезнь ги алиновых мембран) представляет собой заболевание новорожденных детей, проявляющееся развитием дыхательной недостаточности (ДН) непосредственно после родов или в течение нескольких часов после ро дов, нарастающее по тяжести вплоть до 2—4го дня жизни, с последующим постепенным улучшением. РДС обусловлен незрелостью системы сурфактанта и характерен преимущественно для недоношенных детей.

Эпидемиология По данным литературы, РДС отмечается у 1% всех де тей, родившихся живыми, и у 14% детей, родившихся с массой тела менее 2500 г.

Классификация РДС у недоношенных детей отличается клиническим полиморфизмом и подразделяется на 2 основных ва рианта: n РДС, обусловленный первичной недостаточностью системы сурфактанта; n РДС у недоношенных детей со зрелой системой сур фактанта, связанный с вторичной его недостаточно стью вследствие внутриутробного инфицирования.

Этиология Основным этиологическим фактором при РДС слу жит первичная незрелость системы сурфактанта. Помимо этого большое значение имеет вторичное нарушение сурфактантной системы, приводящее к снижению синтеза или усилению распада фосфати дилхолинов. К вторичному нарушению приводят вну триутробная или постнатальная гипоксия, асфиксия в родах, гиповентиляция, ацидоз, инфекционные забо левания. Кроме того, к развитию РДС предрасполага ют наличие сахарного диабета у матери, роды путем кесарева сечения, мужской пол, рождение вторым из двойни, несовместимость крови матери и плода.

881

03Glava_68_881-885.qxd

22.09.2005

18:57

Page 882


Патогенез Недостаточный синтез и быстрая инак тивация сурфактанта приводят к сни жению растяжимости легких, что в со четании с нарушением растяжимости грудной клетки у недоношенных ново рожденных обусловливает развитие ги повентиляции и недостаточной оксиге нации. Возникают гиперкапния, гипо ксия, дыхательный ацидоз. Это в свою очередь способствует повышению сопро тивления в сосудах легких с последу ющим внутрилегочным и внелегочным шунтированием крови. Повышенное по верхностное натяжение в альвеолах вы зывает их экспираторный коллапс с раз витием ателектазов и зон гиповентиля ции. Происходит дальнейшее нарушение газообмена в легких, и возрастает количе ство шунтов. Снижение легочного крово тока ведет к ишемии альвеолоцитов и эн дотелия сосудов, что вызывает измене ния альвеолярнокапиллярного барьера с выходом белков плазмы в интерстици альное пространство и просвет альвеол.

Клинические признаки и симптомы РДС проявляется прежде всего симпто мами дыхательной недостаточности, развивающейся, как правило, при рожде нии или через 2—8 ч после родов. Отмеча ются учащение дыхания, раздувание крыльев носа, втяжение уступчивых мест грудной клетки, участие в акте дыхания вспомогательной дыхательной мускула туры, цианоз. При аускультации в легких выслушиваются ослабленное дыхание и крепитирующие хрипы. При прогресси ровании заболевания к признакам ДН присоединяются симптомы нарушения кровообращения (снижение АД, расст ройство микроциркуляции, тахикардия, может увеличиваться в размерах печень). Нередко развивается гиповолемия вслед ствие гипоксического повреждения эндо телия капилляров, что часто приводит к развитию периферических отеков и за держке жидкости.

882

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Для РДС характерна появляющаяся в пер вые 6 ч после родов триада рентгенологи ческих признаков: диффузные очаги по ниженной прозрачности, воздушная бронхограмма, уменьшение воздушности легочных полей. Эти распространенные изменения наи более отчетливо выявляются в нижних отделах и на верхушках легких. Помимо этого заметны уменьшение объема лег ких, кардиомегалия различной степени выраженности. Нодозноретикулярные изменения, отмечающиеся при рентгено логическом исследовании, по мнению большинства авторов, представляют со бой рассеянные ателектазы. Для отечногеморрагического синдрома типичны «размытая» рентгенологическая картина и уменьшение размеров легочных полей, а клинически — выделение пенис той жидкости с примесью крови изо рта. Если указанные признаки не выявля ются при рентгенологическом исследова нии спустя 8 ч после родов, то диагноз РДС представляется сомнительным. Несмотря на неспецифичность рентге нологических признаков, проведение ис следования необходимо для исключения состояний, при которых иногда требуется хирургическое вмешательство. Рентгено логические признаки РДС исчезают спус тя 1—4 недели в зависимости от тяжести заболевания. Рекомендуемые методы исследования: n рентгенологическое исследование груд ной клетки; n определение показателей КОС и газов крови; n общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и вычислением лей коцитарного индекса интоксикации; n определение гематокрита; n биохимический анализ крови; n УЗИ головного мозга и внутренних ор ганов; n допплерографическое исследование кро вотока в полостях сердца, сосудах голо вного мозга и почек (показано больным, находящимся на ИВЛ);

03Glava_68_881-885.qxd

22.09.2005

18:57

Page 883


n

бактериологическое исследование (маз ка из зева, трахеи, исследование кала и др.).

Дифференциальный диагноз На основании только клинической карти ны в первые дни жизни трудно отличить РДС от врожденной пневмонии и других заболеваний дыхательной системы. Дифференциальную диагностику РДС проводят с дыхательными расстройства ми (как легочными — врожденная пнев мония, пороки развития легких, так и внелегочными — врожденные пороки сердца, родовая травма спинного мозга, диафрагмальная грыжа, трахеопищевод ные свищи, полицитемия, транзиторное тахипноэ, метаболические расстройства).

ной интоксикации. В зависимости от кли нической картины проводят с помощью кислородной палатки либо путем спон танного дыхания с созданием постоянного положительного давления в дыхательных путях, традиционной ИВЛ, высокочас тотной осцилляторной вентиляции. К проведению оксигенотерапии необхо димо относиться с осторожностью, по скольку чрезмерное количество кислоро да может вызвать поражение глаз и лег ких. Оксигенотерапию следует проводить под контролем газового состава крови, не допуская гипероксии.

Инфузионная терапия Коррекцию гиповолемии проводят не белковыми и белковыми коллоидными растворами: Гидроксиэтилкрахмал, 6% рр, в/в 10—20 мл/кг/сут, до получения клинического эффекта или Изотонический рр натрия хлорида в/в 10—20 мл/кг/сут, до получения клинического эффекта или Изотонический рр натрия хлори да/кальция хлорида/однозамещен ного карбоната натрия/глюкозы в/в 10—20 мл/кг/сут, до получения клинического эффекта

Клинические рекомендации При лечении РДС крайне важно обеспе чить оптимальный уход за больным. Ос новным принципом лечения при РДС слу жит метод «минимальных прикоснове ний». Ребенок должен получать только необходимые ему процедуры и манипу ляции, в палате следует соблюдать лечеб ноохранительный режим. Важно под держивать оптимальный температурный режим, а при лечении детей с очень низ кой массой тела — обеспечивать высокую влажность для уменьшения потери жид кости через кожу. Необходимо стремиться, чтобы ново рожденный, нуждающийся в ИВЛ, нахо дился в условиях нейтральной темпера туры (при этом потребление тканями кис лорода минимально). У детей с глубокой недоношенностью для уменьшения потерь тепла рекомен дуется использовать дополнительное пластиковое покрытие для всего тела (внутренний экран), специальную фольгу.

Оксигенотерапия Проводят с целью обеспечения должного уровня оксигенации тканей при мини мальном риске возникновения кислород

± Альбумин, 5—10% рр, в/в 10— 20 мл/кг/сут, до получения клини ческого эффекта или Плазма крови свежезамороженная в/в 10—20 мл/кг/сут, до получения кли нического эффекта.

Для парентерального питания приме няют: n с 1го дня жизни: раствор глюкозы 5% или 10%, обеспечивающий минималь ную энергетическую потребность в пер вые 2—3 дня жизни (при массе тела ме нее 1000 г целесообразно начинать с раствора глюкозы 5%, а при введении 10% раствора скорость не должна пре вышать 0,55 г/кг/ч); n со 2го дня жизни: растворы аминокис лот (АК) до 2,5—3 г/кг/сут (необходимо, чтобы на 1 г введенных АК приходилось около 30 ккал за счет небелковых ве ществ; при таком соотношении обеспе

883

03Glava_68_881-885.qxd

22.09.2005

18:57

Page 884


n

чивается пластическая функция АК). При нарушении функции почек (повы шении уровня креатинина и мочевины в крови, олигурия) целесообразно огра ничить дозу АК до 0,5 г/кг/сут; с 3го дня жизни: жировые эмульсии, на чиная с 0,5 г/кг/сут, с постепенным уве личением дозы до 2 г/кг/сут. При нару шении функции печени и гипербилиру бинемии (более 100—130 мкмоль/л) дозу уменьшают до 0,5 г/кг/сут, а при гипер билирубинемии более 170 мкмоль/л вве дение жировых эмульсий не показано.

Заместительная терапия экзогенными сурфактантами К экзогенным сурфактантам относятся: n естественные — выделяют из около плодных вод человека, а также из лег ких поросят или телят; n полусинтетические — получают путем смешивания измельченных легких крупного рогатого скота с поверхност ными фосфолипидами; n синтетические. Большинство неонатологов предпочита ют использовать естественные сурфак танты. Их применение быстрее обеспечи вает эффект, снижает частоту развития осложнений и уменьшает длительность ИВЛ: Колфосцерила пальмитат эндотрахе ально 5 мл/кг каждые 6—12 ч, но не более 3 раз или Порактант альфа эндотрахеально 200 мг/кг однократно, затем 100 мг/кг однократно (через 12—24 ч после первого введения), не более 3 раз или Сурфактант БЛ эндотрахеально 75 мг/кг (растворить в 2,5 мл изото нического рра натрия хлорида) каждые 6—12 ч, но не больше 3 раз.

Сурфактант БЛ можно вводить через боковое отверстие специального адап тера эндотрахеальной трубки без раз герметизации дыхательного контура и прерывания ИВЛ. Общая продолжи тельность введения должна составлять не менее 30 и не более 90 мин (в послед нем случае препарат вводят с помощью шприцевого насоса, капельно). Другой

884

способ заключается в использовании распылителя ингаляционных раство ров, вмонтированного в аппарат для ИВЛ; при этом длительность введения должна составлять 1—2 ч. В течение 6 ч после введения не следует проводить санацию трахеи. В дальнейшем препа рат вводят при условии сохраняющей ся потребности в проведении ИВЛ с концентрацией кислорода в воздушно кислородной смеси более 40%; интервал между введениями должен быть не ме нее 6 ч.

Антибактериальная терапия Проводят с целью профилактики пнев монии. Для начальной терапии исполь зуют антибиотики широкого спектра действия: Нетилмицин в/м или в/в 6 мг/кг/сут в 2 введения, 7—14 сут или Цефазолин в/м или в/в 50— 100 мг/кг/сут в 2 введения, 7—14 сут.

При необходимости после определения возбудителя терапии корригируют.

Иммунотерапия Также проводят с целью профилактики пневмонии: Иммуноглобулин человека нормальный в/в 400 мг/кг/сут (на курс не более 2000 мг/кг).

Оценка эффективности лечения См. критерии эффективности лече ния клинических проявлений РДС.

Осложнения и побочные эффекты лечения Наиболее частым осложнением интенсив ной терапии при РДС служит синдром «утечки воздуха» из легких с последу ющим развитием хронических заболева ний легких. Неправильное проведение кислородо терапии может способствовать развитию ретинопатии.

03Glava_68_881-885.qxd

22.09.2005

18:57

Page 885


Ошибки и необоснованные назначения При РДС у новорожденных с массой тела менее 1250 г в процессе проведения на чальной терапии не следует использовать самостоятельное дыхание с созданием по стоянного положительного давления на выдохе.

Прогноз При тщательном соблюдении протоколов антенатальной профилактики и лечения РДС и в отсутствие осложнений у детей с гестационным возрастом более 32 недель излечение может достигать 100%. Чем меньше гестационный возраст, тем ниже вероятность благоприятного исхода.

Литература 1. Акарреги М.Дж., Белл Э.Ф. и др. Руко водство по неонатологии Университе та Айовы. Айова, США, 1997. 2. Применение отечественного сурфак тантаBL в комплексном лечении тя желой формы РДС у недоношенных де тей. В кн. материалов IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002, 532— 534. 3. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресссиндромом (РДС): Методические рекомендации. М.: РАСПМ МЗ РФ, 2002. 4. Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000. 5. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997.

885

03Glava_69_886-891.qxd

22.09.2005

18:58

Page 886


Глава 69. Бронхолегочная дисплазия Указатель описаний ЛС Антибактериальные ЛС Имипенем* Меропенем Нетилмицин Цефазолин Цефтриаксон Бронхолитики Аминофиллин Сальбутамол Витаминные препараты Витамин Е Ретинол ГКС Будесонид Дексаметазон Мочегонные ЛС Спиронолактон Фуросемид Муколитики Амброксол Ацетилцистеин Сердечные гликозиды Дигоксин

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) представляет со бой хроническое заболевание легких, развивающее ся у новорожденных детей (преимущественно недо ношенных) при проведении им длительной искусст венной вентиляции легких (ИВЛ) по поводу острых заболеваний в раннем неонатальном периоде. В ос нове БЛД лежит развитие внутриальвеолярного и интерстициального фиброза легких, сопровожда ющегося хронической дыхательной недостаточно стью (ДН).

Эпидемиология Частота развития БЛД у недоношенных: n 6—33% у недоношенных, находящихся на ИВЛ (Kennedi K.A., 1990, Poets C.F., Sens B., 1996, и др.); n 22—50% у недоношенных с очень низкой массой те ла (Grey P.H. et al., 1995; Martin R.J., 1990, и др.). Смертность при БЛД: n в 70—80е гг. XX века составляла более 50% (Shankaran S. et al., 1984); n в последние 20 лет существенно снизилась и состав ляет 14—36% в течение первых 3 месяцев жизни; n на первом году жизни — 11% (Kennedy H.A., 1990).

Классификация Классификация БЛД по степени тяжести: n легкая — тахипноэ в покое отсутствует, на фоне инфекционных заболеваний дыхательных путей появляются симптомы бронхообструкции, при рентгенологическом исследовании выявляются признаки умеренной эмфиземы; n средняя — тахипноэ при физической нагрузке (плач, беспокойство, кормление), сухие хрипы на выдохе, влажные мелкопузырчатые хрипы в пе риод клинического благополучия, усиление обст руктивного нарушения вентиляции на фоне ин фекционных заболеваний дыхательных путей, при рентгенологическом исследовании выявля ются признаки эмфиземы и участки локального пневмосклероза; n тяжелая — тахипноэ в покое, симптомы выра женной бронхообструкции, ослабление дыхания при аускультации легких, отставание в физиче ском развитии, формирование легочного сердца,

886

03Glava_69_886-891.qxd

22.09.2005

18:58

Page 887

Глава 69. Бронхолегочная дисплазия

при рентгенологическом исследова нии выявляются стойкие изменения в виде эмфиземы, обеднения легочного рисунка, множественных участков пневмосклероза, ателектазов, пери бронхиальных изменений, кардиоме галии.

Этиология Факторы риска развития БЛД: n длительная (более 6 дней) ИВЛ с повы шенной концентрацией кислорода (бо лее 50%); n концентрация кислорода во вдыхае мом воздухе 80—100% в течение более 3 дней; n масса тела при рождении менее 1500 г; n баротравма (пневмоторакс, интерсти циальная эмфизема и др.); n респираторный дистресссиндром — РДС (тяжелая форма); n пневмония, развившаяся на фоне ИВЛ; n бронхолегочные заболевания в семей ном анамнезе; n избыточное введение жидкости при лечении острой ДН в раннем неона тальном периоде у недоношенных детей; n функционирующий артериальный про ток со сбросом крови слева направо; n недостаточная энергетическая цен ность питания в раннем неонатальном периоде у детей, находящихся на ИВЛ; n внутриутробные и постнатальные ви русные заболевания дыхательной сис темы; n наследственная предрасположенность к гиперреактивности дыхательных пу тей. В развитии бронхообструктивного синд рома у детей с БЛД играют роль следу ющие патологические изменения: n увеличение продукции и снижение элиминации слизи; n отек слизистой оболочки бронхиально го дерева; n сужение просвета бронхов в результа те гипертрофии и спазма гладких мышц; n развитие мелких ателектазов.

Патогенез В патогенезе указанных поражений ре шающее значение отводят незрелости ле гочной ткани и чрезмерному образованию перекисных соединений на фоне недоста точной активности системы антиокси дантной защиты, что приводит к разви тию деструктивных процессов в легких. Дефицит витаминов А и Е хотя и отяго щает течение БЛД, но не рассматривает ся в качестве причины ее развития. Дополнительным фактором риска слу жит отек легких в первые дни жизни. Проведение ИВЛ в интенсивных режи мах (при РДС) приводит к развитию «за висимости» от высокой фракционной кон центрации кислорода во вдыхаемой смеси (FiO2). При попытке уменьшить макси мальное давление на вдохе (PIP) или сни жении FiO2 развивается ДН с гипоксемией и гиперкапнией. Необходимость высокого PIP обусловлена повреждением и дест рукцией дыхательных путей (перерастя жение альвеол, нарушение синтеза сур фактанта, повреждение реснитчатого эпи телия), уменьшением растяжимости лег ких изза фиброза и потери эластических волокон, возникновением интерстициаль ноой эмфиземы. Зависимость от высокого FiO2 связана с уменьшением количества легочных капилляров и артериол, нару шением газообмена в альвеолах при ин терстициальном фиброзе и отеке легоч ной ткани. Данные факторы наряду с присоедине нием инфекции приводят к развитию пневмонии. Пневмония (в сочетании с не зрелостью легочной ткани) способствует возникновению интерстициального отека, обструкции нижних отделов дыхатель ных путей, интерстициального и внутри альвеолярного фиброза, фокальной эм физемы, легочной гипертензии.

Клинические признаки и симптомы По мере утяжеления БЛД грудная клетка у ребенка приобретает эмфизематозную форму, она вздута, увеличен ее передне

887

03Glava_69_886-891.qxd

22.09.2005

18:58

Page 888


задний размер. Отмечаются одышка с втя жением уступчивых мест грудной клет ки, хрипы на вдохе, в дыхании может присутствовать стридорозный компо нент. Для детей с БЛД типичны присту пы цианоза с брадикардией. Кожные по кровы обычно бледные, с признаками цианоза. Легочная гипертензия может при вести к развитию правожелудочковой недостаточности и легочного сердца. У та ких детей повышается риск возникнове ния пневмонии и отмечаются частые сры гивания.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Степень тяжести БЛД определяют с помо щью приведенной ниже шкалы, основан ной на клинических признаках (табл. 69.1). Оценку в баллах проводят у ребенка в воз расте 28 дней. Средние значения частоты дыхания, концентрации О2, РаСО2, а так же участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания определяются в результа те 4 измерений с интервалом 6 ч. Средне суточное увеличение массы тела опреде ляют за 7 предшествующих дней. В неонатальном периоде диагноз с наи большей достоверностью может быть ус тановлен на 28й день жизни, а у детей с очень низкой массой тела при рождении (менее 1000 г) — к 2—3,5 месяцам жизни. Рекомендуемые методы исследования: n рентгенологическое исследование груд ной клетки: изменения представлены плотными очагами (зоны склероза), че редующимися с участками повышен

n

n

n

n

n

n

ной прозрачности, т.е. эмфиземы («пче линые соты»). Диафрагма опущена, межреберные промежутки расширены, тень сердца увеличена в размерах, кон туры сердца неотчетливые, размытые; определение показателей кислотноос новного состояния и газов крови; общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и вычислением лей коцитарного индекса интоксикации; УЗИ головного мозга и внутренних ор ганов; допплерографическое исследование кро вотока в полостях сердца, сосудах голо вного мозга и почек (показано больным, находящимся на ИВЛ); бактериологическое исследование (маз ка из зева, трахеи, исследование кала и др.); ЭКГ, ФКГ.

Дифференциальный диагноз Синдром Вильсона—Микити: в отличие от БЛД дыхательные расстройства в виде одышки, цианоза, эпизодов апноэ, запа дения грудины появляются в более позд ние сроки (через 15—35 дней с момента рождения). На рентгенограмме легких оп ределяется характерный «сетчатый» ри сунок. Хроническая легочная недостаточ ность недоношенных (ХЛНН): течение заболевания не отличается от такового при БЛД, дыхательные расстройства по являются в конце 1й — начале 2й неде ли жизни. Клиническая картина напоми нает проявления синдрома Вильсона—

Таблица 69.1. Шкала клинической оценки тяжести бронхолегочной дисплазии (Toce S.S. et al., 1984) Критерий оценки

Баллы 0

1

2

3

Частота дыхания в минуту

Менее 40

40—60

61—80

Более 80

Втяжение уступчивых мест грудной клетки


Легкое

Умеренное

Выраженное

FiO2 (при РаО2 50—70 мм рт. ст.)

0,21

0,22—0,3

0,31—0,5

Более 0,5

РаСО2, мм рт. ст.

Менее 45

45—55

56—70

Более 70

Увеличение массы тела, г/сут

Более 25

15—24

5—14

Менее 5

888

03Glava_69_886-891.qxd

22.09.2005

18:58

Page 889


Микити, но на рентгенограмме легких отсутствуют кистозные изменения и ленточные уплотнения, хотя имеются признаки отека, задержки жидкости в легких. Течение более благоприятное, чем при БЛД и синдроме Вильсона—Ми кити.

Антиоксидантная терапия В качестве ЛС, обладающих антиокси дантной активностью, показаны вита мины: Витамин Е внутрь 50 мг/кг/сут, длительность лечения определяется индивидуально + Ретинол внутрь 2500 ЕД/кг/сут, длительность лечения определяется индивидуально.

Клинические рекомендации n

n

n

n

Оксигенотерапия и ИВЛ (предпочти тельна ВЧОВ). Ограничение жидкости (в среднем на 1/3 суточной потребности). Обеспечение энергетической ценности питания не менее 120—140 ккал/кг/сут. Физиотерапия (на область грудной клетки), вибромассаж, дренажное поло жение на животе, при необходимости санация бронхов.

Терапия ГКС и бронходилататорами ГКС в сочетании с бронходилататорами назначают с 1й недели жизни: Будесонид ингаляционно 0,125— 0,25 мг/сут в 1—2 введения, длитель ность лечения определяется индиви дуально или Дексаметазон в/в 1—0,5 мг/кг/сут (начальная доза) с последующим ее снижением каждые 3 дня, 14—30 сут

Антибактериальная терапия При развитии пневмонии начинают ан тибактериальную терапию ЛС широкого спектра действия (применяют цефало спорины II поколения, аминогликозиды): Нетилмицин в/м или в/в 6 мг/кг/сут в 2 введения, 7—14 сут или Цефазолин в/м или в/в 50— 100 мг/кг/сут в 2 введения, 7—14 сут.

В дальнейшем выбор ЛС осуществляют в зависимости от результатов бактерио логического исследования и чувствитель ности выделенного возбудителя к антиби отикам (чаще используют карбапенемы и цефалоспорины III поколения в сочета нии с аминогликозидами): Имипенем в/в 60 мг/кг/сут в 4 введе ния, 7 сут или Меропенем в/в 10—20 мг/кг 3 р/сут, 7 сут или Цефтриаксон в/в или в/м 20—50 мг/кг 1 р/сут, 7 сут.

+ Аминофиллин в/в 1,5—3 мг/кг/сут, длительность лечения определяется индивидуально или Сальбутамол ингаляционно 0,1— 0,5 мг/кг 4 р/сут (при помощи рас пылителя ингаляционных рров), длительность лечения определяется индивидуально.

Терапия диуретиками и сердечными гликозидами При легочной гипертензии и развитии правожелудочковой недостаточности назначают диуретики и сердечные гли козиды: Спиронолактон внутрь 1— 3 мг/кг/сут, длительность лечения до получения клинического эффекта или Фуросемид внутрь 1 мг/кг/сут, дли тельность лечения до получения клинического эффекта

Муколитическая терапия Для снижения вязкости мокроты (после применения бронходилататоров) исполь зуют муколитические ЛС: Ацетилцистеин, 20% рр, ингаляци онно 0,5 мл 4—6 р/сут, длитель ность лечения определяется инди видуально.

+ Дигоксин в/в или внутрь в дозе насыще ния 0,03 мг/кг (вводится в течение

889

03Glava_69_886-891.qxd

22.09.2005

18:58

Page 890


2 сут), затем поддерживающая доза, равная 1/5 от дозы насыщения, дли тельность лечения до получения клинического эффекта.

Осложнения и побочные эффекты лечения См. главу «Респираторный дистресс синдром новорожденных».

Профилактическая терапия Следует избегать высокой концентра ции кислорода во вдыхаемом воздухе и гипервентиляции (необходимо поддер живать следующие параметры артери альной крови: рН > 7,25; PaO2 55—70 мм рт. ст.; PaCO2 45—60 мм рт. ст.; SatO2 90—95%). n Если после прекращения ИВЛ РаО со 2 ставляет 50 мм рт. ст. и выше, то кон центрация кислорода во вдыхаемом воздухе не увеличивается. n При развитии не поддающейся лече нию с помощью традиционной ИВЛ ги поксемии показано проведение высоко частотной осциляторной вентиляции (ВЧОВ). n Показано соблюдение оптимального температурного режима. n Энергетическая ценность питания долж на поддерживаться на уровне 120— 140 ккал/кг/сут. n Улучшения дренажной функции лег ких можно добиться с помощью вибро массажа или перкуссионного массажа грудной клетки. n Необходима своевременная замести тельная терапия экзогенными сурфак тантами. Показано применение муколитических средств: n

Амброксол в/в 10—30 мг/кг/сут в 3—4 введения, длительность лечения определяется индивидуально или Ацетилцистеин, 20% рр, ингаляци онно 0,5 мл 4—6 р/сут, длитель ность лечения определяется инди видуально.

Кроме того, проводят бронхоальвео лярный лаваж с ацетилцистеином в соче тании с антибиотиком или без него.

Оценка эффективности лечения Критерии эффективности терапии: раз решение клинических проявлений БЛД.

890

Ошибки и необоснованные назначения При склонности к тахикардии не реко мендуется назначение аминофиллина с целью бронходилатации.

Прогноз У детей с БЛД легкой и средней степени тяжести на 1м году жизни наблюдаются повторные эпизоды бронхообструктивно го синдрома и пневмонии, а также частые ОРВИ. К возрасту 1,5—2 года у 50% таких де тей состояние стабилизируется. Однако повышенная резистентность дыхатель ных путей сохраняется до 3 лет, а гипер реактивность дыхательных путей — до 7—9 лет. В части случаев к 4 годам формируется бронхиальная астма. Литература 1. Акарреги М.Дж., Белл Э.Ф. и др. Руко водство по неонатологии Университе та Айовы. Айова, США, 1997. 2. Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Бубно ва Н.И. и др. Внутриутробная пневмо ния (критерии диагностики и стан дарты лечения): Методические реко мендации. М., 1997. 3. Дементьева Г.М. Профилактическая и превентивная неонатология. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода и новорожденного: Лекция для врачей. Российский вестник перинато логии и педиатрии. Приложение. Мос ковский НИИ педиатрии и детской хи рургии МЗ РФ. М., 1999. 4. Применение отечественного сурфак тантаBL в комплексном лечении тя

03Glava_69_886-891.qxd

22.09.2005

18:58

Page 891


желой формы респираторного дис тресссиндрома (РДС) у недоношен ных детей. В кн. материалов IV Рос сийского форума «Мать и дитя». М., 2002; 532—534. 5. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресссиндромом

(РДС): Методические рекомендации. М.: РАСПМ МЗ РФ, 2002. 6. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997. 7. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmo nary Dysplasia. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001; 163 (7): 1723—1729.

891

032K _ O F

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 892

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 893

КЛИНИКО%ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Современные методы контрацепции Применение витаминов во время беременности

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 894

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 895

А. Современные методы контрацепции

А. Современные методы контрацепции Гормональная контрацепция Комбинированные пероральные контрацептивы . . . . . . . . .896 Чистые прогестагены . . . . . . . . . . .900 Инъекционная контрацепция . . . . . . . . . .904 Экстренная контрацепция . . . . . . . . . . . .906 Внутриматочная контрацепция . . . . . . . . . . . .909 Спермициды . . . . . . . . . . . . .912

К методам гормональной контрацепции относят ком бинированные (эстрогенгестагенные) пероральные контрацептивы, чистые прогестагены и инъекцион ные (пролонгированные) контрацептивы. Первый комбинированный эстрогенгестагенный препарат «Эновид» стал широко применяться в каче стве средства для контрацепции с начала 1960х гг. Однако уже в конце 1960х гг. были выявлены серьез ные побочные эффекты комбинированных оральных контрацептивов, которые главным образом были свя заны с эстрогенным компонентом. В дальнейшем эво люция КОК шла в двух направлениях: уменьшение дозы эстрогенов и повышение селективности прогес тагенов. Это принесло свои плоды: сегодня КОК явля ются наиболее популярным методом гормональной контрацепции. Оральные гормональные контрацептивы, содержа щие чистые прогестагены («минипили»), появились лишь в 1973 г. Первые инъекционные контрацептивы были разра ботаны и начали использоваться уже в конце 1950х гг. Они представляли собой пролонгированные формы различных прогестагенов. Хотя в настоящее время они сохраняют свою актуальность, разработаны и ком бинированные инъекционные контрацептивы. В качестве экстренной (посткоитальной) контра цепции в настоящее время используются гормональ ные ЛС в высоких дозах либо посткоитальное введе ние внутриматочного контрацептива. Внутриматочные средства контрацепции получи ли широкое распространение в конце 1950х — нача ле 1960х гг. Существует 3 поколения ВМС: к I поко лению относятся инертные ВМС, ко II поколению — медьсодержащие ВМС, к III поколению — гормонсо держащие ВМС. К настоящему времени разработано свыше 50 разновидностей ВМС, которые отличаются друг от друга по жесткости, форме и размерам. Спермициды относятся к химическим методам кон трацепции. Наилучшая контрацептивная эффектив ность достигается при их сочетании с механическими (барьерными) средствами контрацепции.

895

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 896

КЛИНИКОBФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Комбинированные пероральные контрацептивы Указатель описаний ЛС КПК Этинилэстрадиол/гестоден Линдинет 20 . . . . . . . . . . . .977 Логест . . . . . . . . . . . . . . . . .981 Фемоден . . . . . . . . . . . . . .1039 Этинилэстрадиол/дезогестрел Новинет . . . . . . . . . . . . . . .1002 Регулон . . . . . . . . . . . . . . .1016 Этинилэстрадиол/ левоноргестрел Микрогинон . . . . . . . . . . . .993 Триквилар . . . . . . . . . . . . .1033 Этинилэстрадиол/норгестимат КПК, обладающие антиандрогенными свойствами Этинилэстрадиол/диеногест Жанин . . . . . . . . . . . . . . . . .955 Этинилэстрадиол/ хлормадинон Этинилэстрадиол/ципротерон Диане#35 . . . . . . . . . . . . . .950 КПК с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием Этинилэстрадиол/дроспиренон Ярина . . . . . . . . . . . . . . . .1056

896

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) относятся к наиболее распространенным методам ре гуляции рождаемости и содержат в своем составе эст рогенный и гестагенный компоненты. По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки они подразделяются на высокодозирован ные, низкодозированные и микродозированные. К высокодозированным относятся ЛС, содержащие 50 мкг, к низкодозированным — 30—35 мкг, к микро дозированным — 20 мкг этинилэстрадиола. КПК также подразделяются на 2 основных типа: монофазные и многофазные. Монофазные КПК — контрацептивы с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена. Многофазные КПК — двух и трехфазные ЛС с пере менной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие ко лебания содержания естественных яичниковых гормо нов, в течение нормального менструального цикла.

Механизм действия Контрацептивное действие КПК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус — гипо физ — яичники — матка — маточные трубы. Этот меха низм включает в себя подавление гонадотропной функ ции гипофиза посредством торможения выработки син тезируемых гипоталамусом рилизинггормонов, что приводит к торможению овуляции и временной сте рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие КПК на функцию яичников. Яичники в слу чае применения КПК уменьшаются в размерах, содер жат много атрезированных фолликулов; секреция эст рогенов яичниками снижается почти в 2 раза. Эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансфор мации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Под влиянием КПК также замедляются перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки. КПК способствуют изменению биохимического состава цер викальной слизи: делают ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов. Таким образом, КПК при правильном применении обеспечивают прак тически 100% контрацептивную эффективность.

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 897


В настоящее время наиболее объектив ным показателем контрацептивной эф фективности является индекс Перля, от ражающий частоту наступления бере менности у 100 женщин в течение 1 года применения ЛС. При использовании КПК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,04.

Фармакокинетика После приема внутрь все компоненты КПК быстро и почти полностью всасыва ются в ЖКТ. Биодоступность левоноргес трела и гестодена составляет практичес ки 100%, дезогестрела — 62—81%. После приема однократной дозы КПК Сmax гес тагенного компонента средства в крови достигается в среднем через 1,5 ч, а Сmax этинилэстрадиола — через 1—2 ч и со ставляет 80 пкг/мл. Гестагенный компонент КПК связы вается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды. Этинилэстрадиол быстро и полно вса сывается в верхних отделах тонкой киш ки; 40% этинилэстрадиола при первичном прохождении через печень подвергается быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов с желчью вновь поступает в просвет кишечника. Под воздействием нормальной микрофлоры кишечника про исходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, высвобождение сво бодного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энтерогепатическая циркуля ция). Этинилэстрадиол характеризуется высоким сродством к белкам крови — спе цифическим глобулинам, связывающим половые гормоны, и в небольшом количе стве связывается с альбумином (свобод ная, биологически активная фракция со ставляет 2—5%), максимальная концент рация в плазме крови достигается через 0,5—1 ч). Этинилэстрадиол распределя ется по органам и тканям, накапливаясь в жировой ткани. Период его полувыведе ния составляет в среднем 24 ч; 40% ЛС элиминируется почками в виде метаболи тов, 60% — печенью.

Место в клинической практике КПК используют для предупреждения нежелательной беременности. Монофазные КПК с низким содержани ем гормонов, содержащие прогестагены III поколения (гестоден, дезогестрел, норге стимат), и многофазные КПК являются оп тимальным методом контрацепции у под ростков и молодых нерожавших женщин. Монофазные КПК: Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 20 мкг/75 мкг 1 р/сут, 21 сут, затем перерыв 7 сут или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 20 мкг/150 мкг 1 р/сут, 21 сут, затем перерыв 7 сут или Этинилэстрадиол/норгестимат внутрь 35 мкг/250 мкг 1 р/сут, 21 сут, затем перерыв 7 сут.

Многофазные КПК: Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 30 мкг/50 мкг 1 р/сут с 1го по 6й день м.ц. + Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 40 мкг/75 мкг 1 р/сут с 7го по 11й день м.ц. + Этинилэстрадиол/левоноргестрел внутрь 30 мкг/125 мкг 1 р/сут с 12го по 21й день м.ц. ± Плацебо внутрь 1 табл. 1 р/сут с 22го по 28й день м.ц. или Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 30 мкг/50 мкг 1 р/сут с 1го по 6й день м.ц. + Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 40 мкг/70 мкг 1 р/сут с 7го по 11й день м.ц. + Этинилэстрадиол/гестоден внутрь 50 мкг/100 мкг 1 р/сут с 12го по 21й день м.ц., затем перерыв 7 сут или Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/50 мкг 1 р/сут с 1го по 6й день м.ц. +

897

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 898


+

n

Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 40 мкг/75 мкг 1 р/сут с 7го по 12й день м.ц. +

n

n

Этинилэстрадиол/дезогестрел внутрь 30 мкг/125 мкг 1 р/сут с 13го по 21й день м.ц., затем перерыв 7 сут.

У женщин с признаками гиперандроге нии (гирсутизм, акне, жирная себорея) предпочтительно использование КПК, в состав которых входят прогестагены, об ладающие антиандрогенными свойствами: Этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день м.ц. или Этинилэстрадиол/хлормадион ацетат внутрь 30 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день м.ц. или Этинилэстрадиол/ципротерон внутрь 35 мкг/2 мг 1 р/сут с 1го по 21й день м.ц.

Наряду с контрацептивным действием КПК оказывают целый ряд лечебных эф фектов и применяются при различных гинекологических заболеваниях. КПК эффективны при нарушениях менструального цикла (дисфункциональ ных маточных кровотечениях, дисмено рее), предменструальном синдроме, эндо метриозе. В случае применения этих ЛС снижается риск развития рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухо лей молочной железы, функциональных кист яичников, миомы матки, эндометри оза, воспалительных заболеваний орга нов малого таза, внематочной беременно сти. КПК эффективны при некоторых формах эндокринного бесплодия.

Противопоказания Абсолютными противопоказаниями к при менению КПК являются: n тромбофлебит, тромбоэмболические за болевания, цереброваскулярные инсуль ты, инфаркт миокарда (в анамнезе); n острое заболевание печени (гепатит); n опухоли печени, в т.ч. в анамнезе; n маточные кровотечения неясной этио логии;

898

n

врожденная гиперлипидемия; беременность; курение (более 15 сигарет в день) в воз расте старше 40 лет; повышенная чувствительность к како мулибо из компонентов КПК.

Особые указания и предостережения Активные вещества КПК могут выде ляться с грудным молоком, и их прием вызывает уменьшение его количества, поэтому применение КПК противопока зано во время лактации. Применение КПК во время беременно сти противопоказано, однако при случай ном приеме КПК в ранние сроки беремен ности тератогенного действия на плод не выявлено. За 6 недель до предполагаемого опера тивного вмешательства или при необхо димости соблюдения строгого постельного режима рекомендуется прекратить при ем КПК.

Побочные эффекты Побочные эффекты КПК в основном ока зывают на ЖКТ (тошнота, крайне редко рвота) и органы репродуктивной системы (межменструальные кровянистые выде ления, аменорея, нагрубание и болезнен ность молочных желез). На фоне приема КПК могут беспокоить головные боли, отеки и увеличение массы тела вследст вие задержки жидкости в организме, хло азма, узловатая эритема, кожная сыпь, может возникнуть непереносимость кон тактных линз. Побочные эффекты, обусловливающие необходимость в немедленном обраще нии к врачу или прекращении приема КПК: n мигрень, сильные головные боли, вне запное изменение слуха, зрения, речи; n острые боли, чувство сдавления или тя жести в грудной клетке, внезапная от дышка; n боли в ногах, отек рук и ног;

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 899


n n n

желтуха; кожный зуд; увеличение числа эпилептических при падков;

n n n

значительное повышение АД; тяжелые депрессии; сильные боли в верхней части живота или увеличение живота.

899

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 900


Чистые прогестагены Указатель описаний ЛС Дезогестрел Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995 Линестренол Норэтистерон Этинодиол*

Гестагенные пероральные контрацептивы, или «мини пили», — один из видов гормональной контрацепции, созданной в связи с необходимостью исключить эстро генный компонент, который обусловливает большин ство метаболических нарушений, артериальную ги пертонию и, что особенно важно, тромбоэмболические осложнения. Все гестагены подразделяют на натуральные (про гестерон) и синтетические. Синтетические гестагены были названы прогестагенами, или прогестинами. Их подразделяют на производные прогестерона и произ водные тестостерона. Производные прогестерона в ка честве «минипили» не применяют, т.к. при приеме внутрь прогестерон нейтрализуется в желудке, по этому для его применения в качестве контрацептива используются другие методы введения. Производ ные тестостерона используют наиболее часто. Их подразделяют на 2 группы: производные норэтинод рона (норэтистерона) и производные левоноргестрела. К норэтинодроновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол. К производным левоноргестрела отно сятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест.

Механизм действия Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с ре цепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д., тем самым оказывают свое биологическое действие. Рецепторы к стероидам имеются во многих органах и тканях организма чело века — в головном мозге, матке, яичниках, сосудистой стенке, клетках цервикального канала и др. Связыва ние прогестагенов с соответствующими рецепторами обусловливает их контрацептивное действие, возмож ное системное влияние, возникновение побочных дей ствий и лечебный эффект. Контрацептивное действие чистых прогестагенов включает: n повышение вязкости цервикальной слизи. Прогеста гены уменьшают объем крипт, сгущают цервикаль ную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужа ют цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микро организмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечеб

900

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 901


n

n

n

ный эффект прогестагенов при воспа лительных заболеваниях органов мало го таза; снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сокра тительной активности и порога возбу димости мышечной ткани; специфическое действие на эндомет рий: подавление митотической актив ности эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, а при дли тельном использовании в условиях ано вуляции — гипотрофия эндометрия, что препятствует имплантации оплодо творенной яйцеклетки. Действие на эн дометрий обусловливает как контрацеп тивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам проге стерона. Наиболее выраженным срод ством к рецепторам прогестерона обла дает левоноргестрел; ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (осо бенно лютеинизирующего гормона) и, как следствие, торможение овуля ции. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено, прежде всего, по давлением овуляции, вследствие чего происходит изменение эндометрия, цер викальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности геста генов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изме нения эндометрия. По данным разных авторов, ановуляция встречается толь ко у 25—40% женщин. Этим объясняет ся и невысокий эффект малых доз про гестагенов.

Фармакокинетика Производные прогестерона при приеме внутрь не оказывают контрацептивное действие. Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в

качестве контрацептива используют дру гие методы введения. Прогестерон связы вается в крови с белками (20% — с корти коидсвязывающим глобулином, осталь ная часть — с альбумином) и быстро вы водится из организма. Норэтинодрон (норэтистерон) и лево норгестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Они прохо дят стадию редукции (распада на метабо литы), гидроксилирования, конъюгирова ния с сульфатами и глюкоронидами и экс креции с мочой и калом. Производные норэтинодроновой груп пы в организме метаболизируются до норэтистерона и только после этого ста новятся биологически активными, т.к. только норэтистерон связывается с ре цепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получе ния контрацептивного эффекта необхо димы более высокие дозы. Левоноргестрел — синтетическое соеди нение. Он структурно родственен норэтис терону, однако прочно и избирательно свя зывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных пре вращений. Это наиболее сильнодейству ющее вещество из всех 19норстероидов. У него более длительный период полурас пада, т.к. на него не влияет обмен веществ в печени, поэтому его биодоступность равна 100%.

Место в клинической практике «Минипили» в качестве метода контра цепции имеют следующие преимуще ства: n отсутствие эстрогенозависимых побоч ных реакций; n лучшая переносимость; n возможность применения во время лактации. Чистые прогестагены могут быть использованы во время грудного вскармливания, т.к. не влияют на коли чество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что чисто гестагенные

901

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 902


средства даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют пери од лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 недель по сле родов; n менее выраженное по сравнению с КПК системное влияние на организм; n прогестагены оказывают незначитель ное влияние на углеводный, жировой и белковый обмены, не влияют на АД; n выраженный лечебный и защитный эф фект при альгодисменорее, овулятор ных болях, воспалительных заболева ния органов малого таза, фибрознокис тозной мастопатии, генитальном эндо метриозе; n прогестагены могут применяться у жен щин с экстрагенитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, артериальная гипер тония, мигрень), а также у курящих жен щин старше 35 лет. В настоящее время прогестагенные перо ральные контрацептивы содержат 0,03— 0,5 мг (30—500 мкг) прогестина. Контрацептивная эффективность чис тых прогестагенных контрацептивов со ставляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года: Дезогестрел внутрь 75 мкг 1 р/сут с 1го дня м.ц. в непрерывном режиме или Левоноргестрел внутрь 30 мкг 1 р/сут с 1го дня м.ц. в непрерывном режиме или Линестренол внутрь 500 мкг 1 р/сут с 1го дня м.ц. в непрерывном режиме.

Противопоказания Противопоказаниями к использованию чистых прогестагенов являются под твержденная и предполагаемая бере менность, заболевания печени с наруше нием ее функции, поражение мозговых и коронарных артерий, злокачественные опухоли репродуктивной системы (по ловых органов, молочной железы). Вы сокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная в случае при

902

менения гестагенных контрацептивов, делает это заболевание относительным противопоказанием к их использова нию. Гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам, что не исключа ет риск возникновения внематочной бе ременности.

Побочные эффекты Наиболее частым побочным эффектом ге стагенных контрацептивов является на рушение менструального цикла: межмен струальные кровянистые выделения, укорочение менструального цикла, олиго менорея, менометроррагия. Возможно воз никновение нескольких типов таких нару шений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструаль ных кровянистых выделений уменьшает ся, и через 3—6 месяцев они обычно пре кращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, при которых требуется те рапевтическое вмешательство, чрезвы чайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведе ния эстрогенной терапии или выскаблива ния стенок полости матки возникает редко. Применение гестагенов также может со провождаться развитием аменореи. Редко могут отмечаться такие побоч ные эффекты, как повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные бо ли, нагрубание молочных желез, акне. Большинство побочных эффектов, включая появление нерегулярных ма точных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинить беспокойство пациентке. Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реак ции. Однако чем меньше доза гестагенов, тем меньше эффективность данного ме тода контрацепции. Таким образом, чистые прогестагены по сравнению с КПК оказывают менее выра женное системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогенозависи

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 903


мых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстраге нитальной патологией, а также при непе реносимости эстрогенсодержащих препа ратов. Они дают выраженный лечебный и профилактический эффект при многих эстрогенозависимых заболеваниях. По бочные реакции, возникающие при их ис пользовании, как правило, не требуют ка койлибо терапии. Однако эффектив ность чистых прогестагенов уступает эф фективности КПК.

Следует отметить, что применение про гестагенов, как и любых других гормо нальных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных ре акций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особен ностей интимной жизни, переносимости ЛС, отношения половых партнеров к их назначению.

903

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 904


Инъекционная контрацепция Указатель описаний ЛС Медроксипрогестерон Норэтистерон Эстрадиол/ медроксипрогестерон Эстрадиол/норэтистерон Паузогест . . . . . . . . . . . . .1010

Одним из перспективных направлений последних лет в области разработки гормональных противозачаточ ных средств является создание лекарственных форм, которые не только обладают высокой контрацептив ной эффективностью, но и не оказывают нежелатель ного влияния на показатели обмена веществ и не по вышают риск развития осложнений и побочных реак ций. По данным многочисленных исследований, этим требованиям в известной мере соответствуют инъек ционные контрацептивы, широко используемые во всем мире, внедрение которых ознаменовало начало нового направления в истории контрацепции. В настоящее время применяются 2 вида инъекци онных стероидных ЛС: медроксипрогестерон (депо) и норэтистерон: Медроксипрогестерон (депо) в/м 150 мг 1 раз в 90 сут или Норэтистерон в/м 200 мг 1 раз в 60 сут.

Существуют также средства, представляющие со бой комбинации различных прогестагенов и эстроге нов, которые вводятся ежемесячно (норэтистерон/эс традиола валерат и медроксипрогестерон/эстрадиола валерат). Но данная группа ЛС в России не зарегист рирована. В настоящее время наиболее изученным, распрост раненным и хорошо зарекомендовавшим себя инъек ционным средством является депо медроксипрогесте рона (ДМП). Первая инъекция производится в течение первых 7 дней менструального цикла. Соблюдение этого пра вила чрезвычайно важно, т.к. таким образом исключа ется введение гормонального контрацептива на ран нем сроке еще не диагностированной беременности, а также для получения максимального контрацептив ного эффекта в течение первого месяца. После в/м введения ДМП в дозе 150 мг максималь ный уровень средства в плазме крови достигается че рез 12—14 дней с последующим постепенным его сни жением. Однако контрацептивный эффект одной инъ екции сохраняется в течение 3 месяцев и более. ЛС обладает антиэстрогенной и антиандрогенной активностью. Уровень эстрадиола в сыворотке крови остается в пределах свойственной ранней фоллику лярной фазе на протяжении 4—6 месяцев после инъ екции. После снижения уровня ДМП в плазме менее 0,5 нг/мл концентрация эстрадиола возрастает и до стигает уровня преовуляторной фазы. В последующем через 7—9 месяцев после инъекции уровень ДМП

904

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 905


снижается ниже 0,1 нг/мл и овуляторная функция восстанавливается. ДМП обладает целым рядом преиму ществ перед другими методами контра цепции, поскольку в отличие от большин ства КПК не содержит эстрогенного компо нента и не вызывает побочных реакций, обусловленных наличием последнего. Кро ме того, данное средство обладает целым рядом преимуществ, не связанных с его контрацептивным эффектом. ДМП умень шает объем менструальной кровопотери, снижает риск возникновения воспали тельных заболеваний органов малого та за, частоту кандидозного вульвовагинита. Применение ДМП способствует умень шению объема менструальной кровопоте ри, у женщин, применяющих данное сред ство, повышается уровень гемоглобина, в связи с чем контрацепция ДМП особенно показана при анемии и гемоглобинопатии. Кроме того, ДМП не оказывает отрица тельного действия на ЖКТ и функцию печени, тем самым предотвращая воз можность возникновения метаболиче ских изменений. Установлено, что ДМП не вызывает вы раженных изменений факторов сверты

вания крови и липидного обмена, которые могут возникнуть при приеме КПК, что определяет его преимущества перед ни ми в отношении риска возникновения сердечнососудистых нарушений. Большим преимуществом ДМП являет ся то, что его применение связано со сни жением риска возникновения рака эндо метрия. Стойкий защитный эффект ДМП в отношении рака эндометрия сохраняет ся в течение 8 лет после прекращения его использования. Применение ДМП сопро вождается снижением риска возникнове ния опухолей яичников. После прекращения применения ДМП у большинства женщин отмечается от сроченное восстановление фертильности. Средняя длительность периода от по следней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 меся ца. У некоторых женщин этот период со ставляет 1—2 года, при этом фертиль ность быстрее восстанавливается у моло дых женщин. Наличие беременностей в анамнезе не влияет на скорость восста новления фертильности, так же как и об щая продолжительность применения ДМП.

905

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 906


Экстренная контрацепция Указатель описаний ЛС Антибактериальные ЛС Доксициклин Юнидокс Солютаб . . . . . .1054 ЛС для экстренной контрацепции Даназол Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995 Мифепристон Этинилэстрадиол/ левоноргестрел Микрогинон . . . . . . . . . . . .993 Триквилар . . . . . . . . . . . . .1033

906

К экстренной, или посткоитальной, контрацепции в настоящее время принято относить средства, кото рые женщина может использовать для предупрежде ния беременности после полового контакта без предо хранения (незащищенного полового контакта). По данным экспертов ВОЗ, многие женщины в мире не знают о существовании достаточно эффективных методов ЭК, в связи с чем своевременно не обращают ся к врачу за помощью. Отсутствие информации о ме тодах ЭК является одной из причин высокой частоты возникновения нежелательных беременностей и в по следующем — искусственных абортов. Показания. ЭК следует рекомендовать как чрезвы чайную меру предохранения от нежелательной бере менности женщинам, подвергшимся изнасилованию; при наличии сомнений в целостности использованного презерватива; в тех ситуациях, когда при половом контакте смещается диафрагма; при экспульсии ВМС; пропуске приема пероральных контрацептивов или в тех случаях, когда планируемые методы контрацеп ции по какимто причинам не могут быть использова ны. В назначении посткоитальной контрацепции нуж даются также пациентки, редко живущие половой жизнью, и молодые женщины, у которых может воз никнуть нежелательная беременность после полового контакта без применения контрацептивных средств. Известно, что вероятность зачатия неодинакова в течение менструального цикла. Так, Barret (1989) под считано, что риск наступления беременности после полового контакта без предохранения в среднем со ставляет 20% в течение всех дней менструального цикла и повышается до 30% и более в периовулятор ный период. Известно, что жизнеспособность сперма тозоидов в половом тракте женщины сохраняется от 3 до 7 суток, а неоплодотворенной яйцеклетки — 12— 24 ч. В этой связи, согласно мнению большинства ис следователей, назначать ЭК целесообразно в первые 24—72 ч после полового контакта. Наиболее эффективны 2 метода ЭК: использование гормональных ЛС и введение внутриматочного кон трацептива. Гормональная экстренная контрацепция. Меха низм действия гормональной ЭК, по данным различ ных авторов, заключается в нарушении менструаль ной функции, подавлении или отдалении процесса овуляции, нарушении процесса оплодотворения, транс порта оплодотворенной яйцеклетки и ее имплантации. Несмотря на то что мнения о механизме действия гор

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 907


мональной ЭК противоречивы, большин ство авторов считают, что основное влия ние она оказывает на эндометрий, нару шая процесс имплантации эмбриона. Для ЭК используют в основном КПК и чистые прогестагены. Другие гормональ ные средства, такие как антигонадотро пины, антипрогестины, также эффектив ны, но менее распространены. ЭК чистыми эстрогенами признана вы сокоэффективным методом, однако при его использовании отмечена довольно вы сокая частота побочных реакций в виде тошноты и рвоты, не исключены ослож нения, связанные с гиперкоагуляцией. Кроме того, большинство исследователей считают, что при неэффективности мето да возникшая беременность должна быть прервана ввиду того, что эстрогены могут оказывать тератогенное влияние на плод. КПК являются наиболее распростра ненными средствами ЭК. Данный метод называют методом Альберта Юзпе — по имени канадского врача, который впер вые его применил и начал широко пропа гандировать. Одним из преимуществ это го метода является то, что с целью ЭК можно использовать практически любое имеющееся в продаже комбинированное гормональное ЛС, при этом число табле ток будет варьировать в зависимости от их состава и дозировки: Этинилэстрадиол/левоноргестрел 50 мкг/0,25 мг + Этинилэстрадиол/левоноргестрел 50 мкг/0,25 мг, затем перерыв 12 ч + Этинилэстрадиол/левоноргестрел 50 мкг/0,25 мг + Этинилэстрадиол/левоноргестрел 50 мкг/0,25 мг.

Эффективность метода Юзпе изуча лась разными авторами. По данным A. Yuzpe и соавт., она составляет 96—98%, по данным M. Greinin — 98%. Эффектив ность метода Юзпе зависит от длитель ности интервала между половым актом и применением ЭК (чем меньше интер вал, тем выше эффективность), а также от дня менструального цикла, в который

произошел половой акт. Анализ данных литературы показал, что эффективность данного метода снижается, если незащи щенный половой акт произошел непо средственно перед овуляцией. Отмечаются побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, головокружения, болез ненность молочных желез. Противопоказания к применению дан ного метода определяются в основном на личием эстрогенного компонента в таб летках: тромбоэмболии в анамнезе, тяже лые заболевания печени, рак молочной железы и эндометрия. Кроме того, неже лательно его использование женщинами старше 35 лет, молодым много курящим (более 15 сигарет в день), а также женщи нам, подвергшимся сексуальному наси лию, на фоне которого часто развиваются осложнения. Из чистых прогестагенов с целью ЭК на иболее чаще используются производные тестостерона. Их способность в больших дозах блокировать овуляцию и предотвра щать наступление беременности известна давно. Из этой группы в нашей стране рас пространение получило ЛС, содержащее в одной таблетке 0,75 мг левоноргестрела, которое рекомендуется применять не по зднее 72 ч после полового акта: Левоноргестрел внутрь 0,75 мг, затем перерыв 12 ч и повторный прием ЛС в той же дозе.

В 1998 г. закончилось рандомизирован ное контролируемое исследование лево норгестрела в сравнении с методом Юзпе для ЭК (ВОЗ, 1998), которое показало, что эффективность левоноргестрела выше, а переносимость лучше. Принимая во внимание, что гестагены вызывают незначительное угнетение ЦНС, их особенно целесообразно назна чать в качестве ЭК женщинам, подверг шимся изнасилованию. Даназол представляет собой соедине ние, обладающее способностью подавлять продукцию гонадотропинов гипофизом, в результате чего происходят торможе ние овуляции и атрофия эндометрия. С целью ЭК даназол рекомендуется при нимать в течение 72 ч после незащищен ного полового акта:

907

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 908


Даназол внутрь 600 мг, затем перерыв 12 ч и повторный прием ЛС в той же дозе.

В литературе пока еще мало данных (в основном это результаты сравнительных исследований даназола с другими метода ми гормональной ЭК) о даназоле. Сравни вая частоту побочных эффектов даназола и метода Юзпе, S. Rowlands и соавт. (1989), выяснилось, что тошнота наблюдается при применении даназола в 6 раз реже, мастал гия — в 5 раз реже. Случаев рвоты при ис пользовании даназола не отмечено. Кроме того, даназол могут применять пациентки с противопоказаниями к применению КПК. Вместе с тем необходим анализ его приме нения у большого числа женщин, чтобы выводы были более достоверными. Мифепристон — это синтетический ан тагонист прогестерона, производное нор этистерона. Мифепристон известен как средство для производства медицинского аборта на ранних сроках. Мифепристон также можно использовать с целью ЭК, особенно в тех случаях, когда женщине противопоказаны другие гормональные методы контрацепции: Мифепристон внутрь 600 мг 1 р/сут, однократно или Мифепристон внутрь 200 мг 1 р/сут с 23го по 27й день м.ц.

Наиболее частыми побочными эффекта ми мифепристона являются следующие: тошнота (50%), рвота (20%), головная боль, напряжение в молочных железах, боли в животе. Отдаленные побочные реакции после применения гормональной ЭК чаще всего проявляются в виде нарушения мен струального цикла, ввиду чего при ее на значении следует рекомендовать после очередной менструации применять гормо нальную контрацепцию в постоянном об щепринятом режиме, что способствует нормализации менструального цикла. Введение ВМС может быть произведено в течение 5—7 дней после незащищенного полового акта. Имеются данные о том, что эффективность данного метода выше, чем при использовании метода Юзпе. При на значении внутриматочной контрацепции в качестве ЭК следует учитывать индивиду альные особенности женщины, противопо

908

казания к введению ВМС и желание паци ентки в дальнейшем длительно использо вать именно этот метод. Учитывая риск развития воспалительных заболеваний матки и придатков в течение первых 10— 14 дней после введения ВМС, его нецелесо образно применять в качестве ЭК молодым нерожавшим пациенткам при наличии большого числа половых партнеров, при случайных половых связях. В некоторых ситуациях, например женщинам с воспа лительными заболеваниями половых орга нов в анамнезе, целесообразно использо вать средства профилактики осложнений начиная с 1го дня введения ВМС: Доксициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 5 сут.

Важно то, что ВМС можно применять и тем женщинам, которые обратились к врачу позже 72 ч после незащищенного полового акта, когда гормональный метод использовать уже поздно. Абсолютные противопоказания к при менению внутриматочной ЭК такие же, как и при внутриматочной контрацепции (беременность, заболевания, передающи еся половым путем, или воспалительные заболевания органов малого таза в насто ящем или в последние 3 месяца перед введением ВМС, предшествующий сеп тический аборт или сепсис после родов, кровотечения из половых путей неясной этиологии, рак шейки матки). Таким образом, эффективность, отсут ствие гормонально зависимых побочных явлений, возможность применения позже 72 ч после незащищенного полового акта и дальнейшего длительного использования делают этот метод ЭК перспективным, особенно в тех случаях, когда гормональ ный метод ЭК использовать уже поздно. В заключение следует подчеркнуть, что ЭК — это разовая контрацепция. До сих пор не существует методов ЭК, эффек тивность и безопасность длительного и постоянного применения которых позво лили бы рекомендовать их для использо вания в течение многих менструальных циклов. Однако в определенных ситуаци ях ЭК является единственной возможно стью предотвращения нежелательной бе ременности.

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 909


Внутриматочная контрацепция Указатель описаний ЛС Внутриматочная система Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995

Внутриматочная контрацепция является одним из наи более распространенных методов предохранения от бе ременности. Суть метода состоит в том, что ВМС вводят в полость матки для предупреждения нежелательной беременности. В последние годы появилось новое ВМС, выделяющее левоноргестрел в полость матки. Эта вну триматочная система объединила в себе преимущества внутриматочной и гормональной контрацепции. Все ВМС подразделяются на 2 типа: n нейтральные (немедикаментозные); n медикаментозные, содержащие медь и гестагены.

Механизм действия ВМС нарушает имплантацию оплодотворенной яйце клетки, что связано с ускоренной перистальтикой ма точных труб и обусловленной этим неполноценностью яйцеклетки или с отсутствием в эндометрии благо приятных для имплантации условий; медь оказывает бактерицидное и спермицидное действие; левоноргес трел, поступающий непосредственно в полость матки, оказывает прямое локальное воздействие на эндомет рий, предотвращая пролиферативные изменения в нем и снижая тем самым его имплантационную функ цию, а также увеличивает вязкость цервикальной слизи, препятствуя проникновению сперматозоидов в полость матки.

Показания ВМС является оптимальным методом контрацепции для рожавших женщин, имеющих 1 полового партнера.

Противопоказания n

n

Абсолютные: — беременность; — острые и подострые воспалительные процессы в наружных и внутренних половых органах; — отсутствие в анамнезе родов; — подростковый возраст. Относительные: — аномалии развития половой системы; — фибромиома матки; — эндометриоз;

909

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 910


— инфантильная матка (длина полости матки менее 6 см); — деформация шейки матки; — эрозия шейки матки; — подозрение на гиперпластический процесс эндометрия; — нарушение менструального цикла; — рецидивирующие воспалительные процессы матки и ее придатков; — заболевания крови (в т.ч. анемия); — экстрагенитальные заболевания (под острый эндокардит, сахарный диабет, хронические экстрагенитальные за болевания с частыми обострениями); — аллергия на медь; — внематочная беременность в анамнезе; — наличие более 1 полового партнера; — частые половые контакты (более 5 раз в неделю); — стеноз канала шейки матки.

гинекологическом кресле. Обнажив шей ку матки с помощью влагалищных зер кал, определяют длину полости матки маточным зондом. С помощью специ ального шприца — проводника ВМС вводят через канал шейки матки до дна полости. Выводные нити контрацепти ва, свисающие из канала шейки матки, обрезают на расстоянии 2—3 см от на ружного зева шейки матки. В течение 7—10 дней после введения ВМС поло вая жизнь запрещена. ВМС рекомендуют использовать не бо лее 5 лет. По истечении этого срока ВМС необходимо удалить или заменить на новое.

Осложнения и побочные реакции при введении ВМС n

Обследование до введения ВМС n

n

n

n n

n

Тщательный анализ анамнеза женщи ны для исключения возможных проти вопоказаний к использованию ВМС. Гинекологическое обследование для оп ределения положения и размеров матки. Бактериоскопическое исследование от деляемого из влагалища, цервикально го канала и уретры. Клинические анализы крови и мочи. Анализ крови для выявления антител к ВИЧ, антигена вируса гепатита В и ре акция Вассермана. УЗИ органов малого таза для определе ния размеров полости матки и исключе ния возможных гинекологических забо леваний.

n n

n n n

Нарушения менструального цикла: — гиперполименорея (с целью коррек ции показан прием ингибиторов син теза простагландинов в течение пер вых трех менструаций); — ациклические маточные кровотече ния (после исключения других пато логических процессов показан прием кровоостанавливающих средств или КПК в течение 1—3 циклов). Перфорация дна матки. Инфицирование (показано удаление ВМС, антибиотикотерапия). Экспульсия ВМС. Внематочная беременность. Боль (причинами могут быть экспуль сия ВМС, воспалительные процессы, самопроизвольный аборт, повышенная секреция простагландинов, эктопиче ская беременность).

Время и методика введения ВМС Показания к удалению ВМС Введение ВМС производится: n на 4—8й день менструального цикла; n после кесарева сечения или в послеродо вом периоде (в течение 48 ч после родов); n сразу или в течение 4 дней после искус ственного или самопроизвольного аборта; n ВМС вводит врач с соблюдением пра вил асептики в положении женщины на

910

n

n

n n n

Желание женщины вообще прекратить контрацепцию. Кровотечения или боль, не поддающие ся медикаментозной терапии. Частичная экспульсия ВМС. Беременность. Воспалительный процесс.

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 911


n n

Истечение срока годности контрацептива. Прошествие года после наступления менопаузы.

Методика извлечения ВМС При извлечении обычным методом ВМС рекомендуется удалить во время менст

руации с соблюдением правил асептики и антисептики. Предварительно производят биману альное исследование. Шейку матки обнажают в зеркалах, за тем ее и влагалище обрабатывают анти септиком. Нити ВМС захватывают корн цангом или пинцетом и, медленно потяги вая, извлекают.

911

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 912


Спермициды Указатель описаний ЛС Бензалкония хлорид Фарматекс . . . . . . . . . . . .1037 Ноноксинол Оксихинолин

912

Спермициды — это химические агенты, инактивиру ющие сперму во влагалище и препятствующие ее про никновению в матку. Спермициды не оказывают сис темное действие на организм, ими можно пользовать ся женщинам любого возраста, в период лактации, по сле родов и после аборта. Современные спермициды состоят из 2 компонен тов: химического вещества, инактивирующего спер матозоиды, и основы, ответственной за распростране ние спермицидов во влагалище. В России наиболее широко используется бензалко ния хлорид. В качестве активного компонента кроме бензалко ния хлорида используются также ноноксинол, окси хинолин. В России зарегистрированы следующие лекарствен ные формы спермицидов: n вагинальные суппозитории; n вагинальные таблетки; n вагинальный крем; n вагинальные тампоны; n вагинальные капсулы. Спермициды на основе бензалкония хлорида обладают выраженным спермицидным и антисептическим дейст вием, не травмируют слизистую и не изменяют нор мальную микрофлору влагалища. Бензалкония хлорид не всасывается через слизистую влагалища, не прони кает в кровь и грудное молоко, поэтому может приме няться после родов и в период грудного вскармливания. Он не оказывает влияние на течение беременности. Лекарственные формы спермицидов на основе бен залкония хлорида отличаются временем начала дейст вия, продолжительностью контрацептивного эффекта, наличием люмбрикантного (увлажняющего) эффекта. Вагинальные таблетки необходимо смачивать перед употреблением, они начинают действовать через 10 мин после введения, сохраняют контрацептивные свойст ва в течение 3 ч. Они не обладают люмбрикантным действием, поэтому в основном показаны при избы точной влагалищной секреции. Вагинальные суппозитории и капсулы начинают действовать через 10 мин после введения, продолжи тельность их действия 4 ч. Обе формы обладают уме ренным увлажняющим действием и могут применять ся как при недостаточной, так и при нормальной вла галищной секреции. Вагинальный крем применяется как отдельно, так и вместе с диафрагмой или цервикальным колпачком.

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 913


Контрацептивное действие начинается сразу после введения крема. При сочета нии с механическим средством эффект по вышается и продолжается до 6—10 ч. Крем обладает выраженными люмбри кантными свойствами, поэтому обычно его рекомендуют при недостаточной влага лищной секреции. Следует помнить, что перед каждым последующим половым актом необходи мо вводить новую таблетку, суппозито рий, капсулу или дозу крема. Вагинальный тампон также обладает механическими и химическими контра цептивными свойствами. Действие препа рата начинается сразу после введения и продолжается в течение 24 ч, в этот пери од не требуется менять тампон даже при повторных половых актах. Спермициды на основе ноноксинола выпускаются в виде вагинальных суппо зиториев. Свеча вводится перед каждым половым актом, ее действие начинается через 10 мин и продолжается 2 ч, но если в течение 1 ч не произошла эякуляция, ре комендуют введение нового суппозитория.

Преимущества n

n

n

n

n

Снижают риск инфекций, передавае мых половым путем. Не оказывают системное действие на организм женщины. Могут использоваться в течение про должительного времени. Могут сочетаться с другими барьерны ми методами контрацепции (колпачки, диафрагмы, презервативы). Некоторые формы могут быть исполь зованы в качестве любриканта.

Недостатки n

n

При использовании суппозиториев, таб леток, капсул необходимо соблюдать 5—10минутный интервал перед каж дым половым актом. При использовании спермицидов на ос нове ноноксинола не рекомендуется про изводить орошение влагалища ранее

чем через 6 ч после полового акта, а при применении бензалкония хлорида — ранее чем через 2 ч после полового акта.

Ограничения к использованию n

n

n

Анатомические особенности, затрудня ющие введение средства (стеноз, стрик туры влагалища и др.). Острые воспалительные заболевания наружных половых органов. Повышенная чувствительность к компо нентам ЛС.

Побочные действия n n

Раздражение слизистых оболочек. Аллергические реакции.

Литература 1. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Гормональ ные контрацептивы. М., 1997. 2. Гормональная контрацепция. Под ред. В.Н. Прилепской. М.: Медпресс, 1998. 3. Прилепская В.Н., Яглов В.В. Барьерные методы контрацепции. Акуш. гин., 1999; 1: 12—14. 4. Стрижаков А.Н. и др. Современные ме тоды контрацепции. М., 1996. 5. Ho P.C., Kwan M.S. A prospective ran domized comparison of levonorgestrel wits the Yuspe regimen in postcoital contra ception. Hum. Reprod. 1993; 8: 389—392. 6. Rabe T., еt al. Eur. J. Сontraception and Reproductive Health Care 1997; 2: 2—20. 7. Roody R., et al. A dosing study of nonxynol9 and genital irritation. Int. J. STDs/AIDS 1992; 4: 165—170. 8. Senanayake P., Potts M. An Atlas of Contraception. New York, London 1995; 77—82. 9. Stone K., et al. Primary prevention of sexu ally transmitted diseases. JAMA 1986; 255 (13): 1763—1766. 10. Yuspe A.A., Thurlow H.J., Ramzy I., Leyshon J.I. Postcoital contraception — a pilot stady. J. Reprod. Med. 1974; 13: 53—58.

913

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 914


Профилактика осложнений после аборта В последнее время все больше внимания уделяется репродуктивному здоровью женщины. Что подразумевается под ре продуктивным здоровьем? n Нормальная менструальная функция. n Нормальная детородная функция. n Гармония психосексуальных отношений. n Отсутствие функциональноморфоло гических отклонений. Учитывая тот факт, что на сегодняшний день медицина стала более агрессивной, что возрос процент внутриматочных вме шательств, достичь этот уровень репро дуктивного баланса становится все более трудно. Первой и основной проблемой на данном этапе остается проблема аборта. Преры вание беременности, или искусственный аборт, продолжает занимать неоправдан но большое место в структуре методов ре гуляции рождаемости, а частота абортов в России остается достаточно высокой в мире. Несмотря на то что за последние 10 лет в России число абортов сократи лось почти вдвое, абортами попрежнему заканчивается большая часть беременно стей в России. Из 4000 000 беременностей, наступающих ежегодно, родами заканчи ваются только 33,6%. Весь остальной ре продуктивный потенциал расходуется совершенно неэффективно. В России не удавшиеся беременности составляют: внематочные беременности — 1,2%, абор ты в сроке 22—27 недель — 0,9%, абор ты — 64,3%. То есть из 10 беременностей более 6 прерываются абортами. В стра нах Западной Европы показатель выше 25 абортов на 100 родов уже считается высоким, тогда как в России этот показа тель составляет 126,4 на 100 родов за 2003 год. Соответственно и осложнения после аборта остаются нашей глобальной про блемой. В структуре послеабортных ос ложнений 16,8% составляют воспали

914

тельные процессы. А у 52,3% женщин по является нейроэндокринный синдром, включающий нарушение генеративной и менструальной функции в сочетании с вегетативнообменными нарушениями, ведущим среди которых является про грессирующее нарастание массы тела. Именно эти осложнения и являются пре морбидным фоном для дальнейшего раз вития эндометриоза. В структуре материнской смертности 26% смертей приходятся на послеаборт ные осложнения. Поэтому если мы смогли бы избавиться от этих 26%, то у нас пока затели материнской смертности были бы как в некоторых странах Европы. Все внутриматочные вмешательства (особенно аборт) — это стресс для жен щины. На фоне абортного стресса имеет место гонадотропная дисфункция с повы шенной выработкой ФСГ, АКТГ, сниже нием секреции ЛГ, отмечается гиперэст рогения, дефицит прогестерона, гипер кортицизм и клеточный иммунодефицит вследствие гиперкортицизма. Стресс рас сматривается как иммуносупрессор. Им мунная система блокируется на базе стресса. Установлена прямая зависимость между степенью стрессового воздействия и степенью нарушений иммунного гомео стаза, в первую очередь клеточного звена и неспецифических факторов защиты. По данным I.J. Elenkov, стресс подавляет клеточный иммунитет и усиливает гумо ральный иммунитет. Это было доказано различными эффектами гормонов стрес са (глюкокортикоидов и катехоламинов) на T helper 1 (Th1)/Th2 клетки и продук цию цитокинов тип 1/тип 2. Кроме того, острый стресс может инициировать вос палительные реакции в некоторых тка нях через нейронную активацию перифе рической цепи кортикотропинрилизинг гормон — тучная клетка — гистамин, а также повлиять на течение инфекцион

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 915


ных, аутоиммунных и воспалительных процессов. Эти механизмы и объясняют высокий процент воспалительных процес сов в послеабортном периоде. Каждый стресс вначале вызывает воз буждение гипоталамических структур. Это состояние предболезни. Затем фаза воз буждения сменяется фазой разрушения, т.е. функциональные изменения, которые предстают на фоне стресса, заканчивают ся тяжелым разрушением структур гипо таламуса. И далеко не всегда имеет место обратное развитие. Динамика данного про цесса во многом зависит от наличия или отсутствия преморбидного фона. После прерывания беременности у здоровых женщин постепенно происходит нормали зация гипоталамогипофизарнонадпочеч никовых взаимоотношений, восстанавли ваются гонадотропная функция гипофиза и овуляторные циклы в яичниках. А у жен щин с неблагоприятным преморбидным фоном восстановление гипофизотропных функций гипоталамуса и нормализации метаболических сдвигов не происходит и развивается клиническая картина нейро эндокринного синдрома. Для нейроэндо кринного синдрома характерны повыше ние выделения АКТГ и вследствие этого увеличение содержания кортизола; повы шение выделения пролактина и уровня Т в крови; незначительное снижение уровня Э2 и выраженное уменьшение прогестерона (отсутствие овуляции). У них нарушен уг леводный обмен: характерна гиперглике мия — от четко выраженной тенденции до значительного снижения толерантности к глюкозе. Нарушен также и липидный об мен: увеличена концентрация в крови ЛПНП, ЛПОНП, холестерина, триглице ридов и повышен коэффициент атероген ности (Серов В.Н. и др., 1985). Основными клиническими симптомами нейроэндокринного синдрома являются ожирение (массоростовой индекс обычно выше 30), ановуляторная гипофункция яичников, умеренный гипертрихоз, тен денция к гипертензии, гипергликемия. Характерны симптомы гипоталамических (диэнцефальных) нарушений: головная

боль, быстрая утомляемость, головокру жение, полиурия, полидипсия, полифагия, гипертермия. Менструальная функция на рушается по гипоменструальному типу. У 15—20% женщин наблюдаются ацикли ческие маточные кровотечения, которые редко бывают обильными. В основе нару шения менструального цикла лежит нару шение гипоталамической регуляции вы броса ЛГ и ФСГ гипофизом, что приводит к нарушению фолликулогенеза, созревания яйцеклетки и овуляции. Несмотря на оли гоменорею, в эндометрии женщин с нейро эндокринным синдромом часто обнаружи ваются пролиферативные процессы. В основе ожирения определенную роль играет изменение пищевого поведения, центры которого находятся в вентромеди альных и латеральных ядрах гипоталаму са. А также важным фактором развития гипоталамического ожирения является гиперинсулинемия. Каждый стресс вызывает возбуждение в гипоталамусе и активирует антистрес совые факторы. Какие антистрессовые факторы суще ствуют? Вопервых, яичники меняют свою струк туру. Яичники становятся как при гипер текозе. Они увеличены, с гладкой по верхностью, утолщенной белесоватой капсулой, через которую просвечивают множественные мелкие кисточки диамет ром 2—4 мм. Яичник становится полно стью интерстициальной железой. Яичник становится больше, потому что он пытает ся затормозить гипоталамус, он пытается вернуть систему в равновесие. Все это нам свидетельствует о том, что постепенно формируются вторичные поликистозные яичники. Вовторых, обязательно резко активи зируется надпочечник, выделяя большое количество глюкокортикоидов. В резуль тате наступает иммуносупрессия, потому что повышенное выделение глюкокорти коидов действуют как иммуносупрессоры эндогенного характера. Для того чтобы эти ситуации предотвра тить, целесообразно использовать эстро

915

032KFO_

_892-916..qxd

22.09.2005

19:38

Page 916


генгестагенные препараты. Эти препара ты во время стресса выполняют функцию гипоталамических блокаторов. Они блоки руют фазу возбуждения, тем самым пре рывая эту сложную цепь. Если полная блокада не достигнута, то эстрогенгеста генные препараты нормализуют взаимо отношения между «возбужденным» гипо таламусом и «напрягающимися» яичника ми, и эта фаза возбуждения протекает без последствий. Этим мы сможем добиться профилактики тех грозных послеаборт ных осложнений, включая и развитие эн дометриоза, а также снизить процент ма теринской смертности. Учитывая тот факт, что заболевание имеет фазность (сначала функциональ ная, затем анатомическая фаза), надо знать, что начинать применение эстроген гестагенных препаратов нужно сразу по сле аборта, в период возможной функцио нальной фазы, предотвращая наступле ние анатомической фазы. С этой целью мы решили исследовать возможность низкодозированного комби нированного орального контрацептива Регулон (Gedeon Richter) в ингибировании гипоталамического стресса и предотвра щении развития эндометриоза у женщин после аборта. В исследовании было вклю чено 58 женщин в возрасте от 18 до 40 лет, которым сразу после проведения аборта был назначен низкодозированный комбинированный оральный контрацеп тив Регулон (Gedeon Richter). Контроль ную группу составили 45 женщин, кото рым после аборта Регулон не назначался. Длительность наблюдения составила 5— 6 месяцев. Используемые методики: определение индекса массы тела; измерение артери ального давления; определение липидного спектра; показатели гемостаза; определе ние толерантности к глюкозе; определе

916

ние АКТГ, пролактина, кортизола, тесто стерона в крови; УЗИ органов малого таза. В основной группе, используя вышеупо мянутые методики, сразу после аборта, че рез 3 месяца и 6 месяцев не отмечалось су щественных колебаний данных всех пара метров. Выраженные изменения (харак терные для нейроэндокринного синдрома) были обнаружены в контрольной группе. Полученные нами данные свидетельст вуют о том, что низкодозированный ком бинированный оральный контрацептив Регулон является эффективным средст вом для ингибирования гипоталамическо го стресса и предотвращения эндометрио за у женщин после аборта. Таким образом, получив положитель ные результаты исследования, мы можем рекомендовать назначение низкодозиро ванного комбинированного орального кон трацептива Регулон (Gedeon Richter) на период 4—6 месяцев женщинам до 40 лет после аборта, не имеющим противопока заний к гормональной контрацепции, с це лью ингибирования гипоталамического стресса и профилактики послеабортных осложнений (в т.ч. эндометриоза) и кон трацепции в послеабортном периоде. Литература 1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопера тивная гинекология. СПб., 1995; с. 223. 2. Ткаченко Л.В., Раевский А.Г. Основные пути профилактики абортов и их ос ложнений. Гинекология, 2004; 3: 151—153. 3. Baird D.T., Glasier A.F. Hormonal contra ception. N. Eng. J. Med. 1993; 328: 1543— 1459. 4. Newton J.R. Classification and compari son at per oral contraceptives containing new generation progestins. Human Repro duction Update 1995; 1 (3): 231—263.

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 917

Б. Применение витаминов во время беременности

Б. Применение витаминов во время беременности Указатель описаний ЛС Аскорбиновая кислота Витамин Е Кальция пантотенат Колекальциферол Менадиона натрия бисульфит Никотинамид Пиридоксин Ретинол Рибофлавин Рутозид Тиамин Фолиевая кислота Цианокобаламин Поливитаминные комплексы Элевит Пронаталь . . . . . .1051 Компливит «Мама» . . . . . .975

Витамины представляют собой группу биологически активных веществ с низкой молекулярной массой, которые участвуют в обеспечении процессов жизне деятельности организма и необходимы в малых ко личествах (от нескольких мкг до десятков мг). По химическому строению и физикохимическим свойствам все витамины подразделяют на 2 группы: n водорастворимые: — витамин В1 (тиамин); — витамин В2 (рибофлавин); — витамин РР (никотиновая кислота, никотинамид, витамин В3); — пантотеновая кислота (витамин В5); — витамин В6 (пиридоксин); — витамин В12 (цианокобаламин); — фолиевая кислота (витамин ВC, В9); — биотин (витамин Н); — витамин С (аскорбиновая кислота); — витамин Р (биофлавоноиды); n жирорастворимые: — витамин А (ретинол); — витамин D (кальциферол); — витамин Е (токоферол); — витамин К (К1 — филлохинон, К2 — менахинон, К3 — викасол). Витамины являются коферментами различных ферментов, участвуют в регуляции углеводного, белкового, жирового и минерального обменов, обес печивают большинство биохимических процессов, протекающих в организме. Функциями витаминов являются участие в клеточном метаболизме и обеспечение питания тканей, поддержание кле точной структуры, трансформации энергии, нор мальной работоспособности всех органов и тканей, поддержание функционирования таких жизненно важных функций, как рост, развитие и регенера ция тканей, репродукция, иммунологическая ре активность организма. Витамин А: n участвует в окислительновосстановительных про цессах, регуляции синтеза белков, способствует нормальному обмену веществ, функции клеточных и субклеточных мембран; n усиливает пластические процессы, оказывает сти мулирующее влияние на рост и дифференцировку эпителиальной ткани, способствует формированию

917

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 918


костного скелета, обеспечивает рост плода во время беременности; n нормализует функционирование им мунной системы; n имеет большое значение для фоторе цепции, обеспечивает нормальную де ятельность зрительного анализатора, участвует в синтезе зрительного пиг мента сетчатки и восприятии глазом света. Витамин D: n стимулирует всасывание из кишечника кальция, фосфатов и магния; n активирует синтез белковой стромы ко стей, способствует отложению кальция в костной ткани и дентине, препятству ет резорбции костной ткани; n способствует выведению свинца из ор ганизма. Витамин К: n стимулирует синтез в печени протром бина, проконвертина и ряда других факторов свертывания крови; n влияет на синтез АТФ, креатинфосфа та, активирует дыхание и энергетиче скую активность клеток организма. Витамин Е: n активный антиоксидант, тормозит окис ление ненасыщенных жирных кислот; n защищает организм от гипоксии, влия ет на клеточное дыхание; n поддерживает нормальную структуру мембран клеток; n участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, образовании го надотропинов, развитии плаценты; n повышает биологическую активность витамина А. Витамин В1: n участвует в окислительном декарбок силировании кетокислот, углеводном обмене и связанных с ним энергетиче ском, жировом, белковом, водносоле вом обменах; n необходим для синтеза ацетилхолина, оказывает регулирующее воздействие на питание и деятельность нервной сис темы. Витамин В2: n участвует в тканевом дыхании, окисли тельном фосфорилировании, синтезе АТФ;

918

влияет на белковый, углеводный, жиро вой и порфириновый обмен; n регулирует функции нервной системы, печени, кроветворения; n усиливает процессы регенерации. Витамин В6: n участвует в процессах декарбоксилиро вания, переаминирования, дезаминиро вания аминокислот, синтезе белка, фер ментов, гемоглобина, обмене гистамина, серотонина, катехоламинов, глутамино вой кислоты, ГАМК, регулирует дея тельность ЦНС; n способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму, стиму лирует гемопоэз, улучшает использова ние ненасыщенных жирных кислот; n снижает уровень холестерина и липи дов в крови, улучшает сократимость миокарда, функции ЦНС. Витамин В12: n является наиболее активным противо анемическим средством; n участвует в обмене белков и нуклеино вых кислот, синтезе лабильных метиль ных групп, в образовании холина, мети онина, нуклеиновых кислот, ацетилхо лина, миелина; n активирует пластические процессы, влияет на функцию печени и нервной системы. Витамин С: n принимает активное участие в окисли тельновосстановительных реакциях организма, в тканевом дыхании, стиму лирует окислительное фосфорилирова ние в печени; n способствует переходу фолиевой кис лоты в ее активную форму, которая не обходима для гемопоэза; n улучшает всасывание железа; n участвует в синтезе стероидных гормо нов, оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие; n необходим для синтеза дентина зубов, оссеина костей, образования проколла гена и перехода его в коллаген; n способствует нормальному процессу регенерации и заживления ран и язв; n повышает устойчивость организма к стрессу, инфекции и холоду, способ ствует выработке организмом антител n

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 919


и стимулирует фагоцитарную актив ность лейкоцитов. Витамин РР: n входит в состав коферментных групп дегидрогеназ, принимающих участие в окислительновосстановительных об менных процессах в организме; n принимает участие в регуляции угле водного, белкового и липидного обменов; n снижает содержание холестерина в кро ви у больных атеросклерозом; n влияет на функцию головного мозга, сердечнососудистой и пищеваритель ной систем; n увеличивает освобождение из тканей гистамина и брадикинина; n вызывает расширение артериол и ка пилляров, особенно верхней половины туловища, усиливает коллатеральное кровообращение по сосудам почек, сердца, головного мозга. Пантотеновая кислота: n входит в состав коэнзима А, играет важную роль в процессах окисления и ацетилирования; n необходима для обмена жиров, углево дов, аминокислот, синтеза жизненно важных жирных кислот, аминокислот, холестерина, гистамина, ацетилхолина, гемоглобина и некоторых гормонов. Фолиевая кислота: n участвует в синтезе макроэргических соединений, пуриновых и пиримидино вых оснований, метионина; n участвует в обмене серина, глицина, глутаминовой кислоты, холина; n участвует в метаболизме нуклеиновых кислот и белков, в процессе клеточного деления; n является важным антианемическим фактором, необходима для нормального кроветворения. Витамины необходимы организму чело века в относительно небольшом количе стве. Они поступают в организм в ос новном с пищей. Некоторые витамины (группы В и К) частично синтезируются микрофлорой толстой кишки или могут образовываться в организме человека в процессе обмена из близких по химиче скому составу органических веществ (ви тамин А — из каротина, витамин D — из

стеринов в коже под влиянием ультра фиолетовых лучей, витамин РР — из триптофана). Однако следует подчерк нуть, что эндогенный синтез витаминов незначителен и не может покрыть всей потребности в них. Жирорастворимые витамины в определенной степени могут депонироваться в тканях организма. Во дорастворимые витамины (за исключе нием витамина В12) этим свойством не об ладают, они должны поступать в орга низм систематически, и их недостаток быстрее приводит к гиповитаминозу. Недостаток того или иного витамина организм сначала компенсирует благода ря имеющимся резервам, а после их ис тощения развиваются специфические патологические состояния — гипо и ави таминоз. Причины гиповитаминозов можно раз делить на несколько групп: n недостаточное поступление витаминов с пищей: — низкий уровень жизни населения; — искусственное вскармливание с пер вых дней жизни (у грудных детей); — сниженное содержание витаминов в молоке матери (у грудных детей); — несбалансированная диета с преоб ладанием углеводов, дефицитом или избытком белков (у детей младшего возраста); — длительное недостаточное питание (при анорексии, тошноте, рвоте или болях, связанных с приемом пищи, ограничение диеты с лечебными це лями); n нарушение всасывания витаминов (ахи лия, заболевания ЖКТ, сопровожда ющиеся стеатореей (нарушение всасы вания жирорастворимых витаминов), длительной диареей (нарушение всасы вания водорастворимых витаминов), зло употребление слабительными средства ми, глистные инвазии); n повышение расхода витаминов при та ких физиологических или патологиче ских состояниях, как интенсивный рост, беременность, лактация, заболе вания щитовидной железы, сахарный диабет, лихорадка, тяжелая физиче ская или нервнопсихическая нагрузка,

919

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 920


стрессы, инфекции, интоксикации, пе риод реконвалесценции, курение, ал коголизм; n нарушение транспорта витаминов (при снижении количества белка); n нарушения метаболизма витаминов (ге нетические нарушения ферментных систем, их возрастная неполноценность, дефекты вследствие заболеваний пече ни, почек); n взаимодействие с другими ЛС, наруша ющими метаболизм витаминов (перо ральные контрацептивы нарушают ме таболизм пиридоксина; метотрексат, алкоголь, триметоприм нарушают ме таболизм фолатов; противосудорожные ЛС — витаминов D). Источники поступления витаминов в ор ганизм и признаки гиповитаминоза пере числены в таблице Б.1.

Наиболее часто гиповитаминозные со стояния обусловлены именно недостаточ ным поступлением витаминов в организм человека по той или иной причине. Часть витаминов разрушается при кулинарной обработке пищи. Термическая обработка почти полностью разрушает витамин С, наполовину — витамин Е и витамины группы В. Хранение на свету приводит к окислению витаминов А и Е, контакт с кислородом неприемлем для витамина В6. Замораживание продуктов также снижа ет концентрацию витаминов в пище. Так, при хранении продуктов в холодильнике более 3 суток теряется 30% витамина С, при комнатной температуре этот показа тель составляет около 50%. Во многих продуктах витамины находятся в связан ном состоянии. Не менее важную роль иг рает малое разнообразие рациона, содер

Таблица Б.1. Источники поступления витаминов в организм и признаки гиповитаминоза Витамины

Источники витаминов

Признаки гиповитаминоза

Витамин А

Содержится в продуктах животного происхождения (рыбьем жире, печени, сливочном масле, молочных продуктах и т.д.). Во многих продуктах содержится βJкаротин — предшественник (провитамин) витамина А, превращающийся в организме человека в витамин А

Поражение эпителия кожи и слизистых оболочек Гиперкератоз Сухость стенок влагалища Ороговение эндометрия препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки Ороговевшие клетки в желчеJ и мочевыводящих путях способствуют образованию в них камней Гемералопия (куриная слепота) Нарушается нормальный рост костей в длину Уменьшается синтез антител, фагоцитоз Снижается иммунитет

Витамин D

Витамин D2 поступает в организм в небольJ шом количестве с продуктами питания (жиром печени тунца, трески, палтуса, лосося, молоком, желтком яиц, сливочным маслом), а витамин D3 образуется в коже человека под воздействием солнечных лучей

Нарушение процессов минерализации костной и хрящевой ткани Развитие рахита у детей и остеомаляции у взрослых

Витамин К

Содержится в шпинате, капусте, тыкве, печени; интенсивно синтезируется микроорганизмами толстой кишки

Снижение активности протромбина в крови Повышение кровоточивости Развитие геморрагического диатеза При его недостатке у рожениц возможны обильные кровотечения, а у новорожденных — развитие геморрагической болезни Особенно важен в конце беременности

920

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 921


Таблица Б.1 (продолжение) Витамины



Витамин Е

Поступает в организм с продуктами, особенно растительными маслами, горохом, фасолью

Дегенеративные изменения в скелетных мышцах, миокарде Гипотрофия Нарушения походки Парез глазодвигательных мышц Повышение проницаемости и ломкости капилляров Перерождение семенных канальцев, яичек Нарушение сперматогенеза и овогенеза, развития плаценты Увеличение числа самопроизвольных абортов

Витамин В1

Синтезируется зелеными растениями и микроорганизмами, содержится в дрожжах, хлебе грубого помола, свинине, картофеле и других продуктах растительного и животного происхождения

Витамин В2

В большом количестве содержится в печени, почках, яйцах, твороге, сыре, мясе, дрожжах, зерновых злаках

Витамин В6

Содержится в печени, сердце, почках животных, бананах; синтезируется микрофлорой кишечника

Повышенная утомляемость Упадок сил Парестезии Боли в мышцах Атония кишечника Полиневриты Снижение сократительной способности миокарда Сердечная недостаточность Сердечные аритмии В тяжелых случаях (при авитаминозе — заболевание бериJбери) возникают парезы и параличи скелетных мышц Ангулярный хейлит Стоматит Глоссит Чешуйчатое шелушение кожи (у крыльев носа, за ушами, на веках) Помутнение хрусталика Светобоязнь Слезотечение Снижение остроты зрения Обесцвечивание и выпадение волос Недостаток приводит к преждевременJ ным родам и появлению у детей врожденных аномалий Повышенная раздражительность или заторможенность Ухудшение аппетита Судороги Себорейный дерматит Хейлит Стоматит Глоссит Периферический неврит Анемия Токсикозы беременных Нарастающая слабость Вялость Парестезии Глоссит Онемение нижних конечностей Анорексия Диарея Выпадение волос Мегалобластная анемия

Витамин В12 Содержится в продуктах животного происхождения, особенно в печени и почках

921

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 922


Таблица Б.1 (окончание) Витамины



Витамин С

Содержится в овощах и фруктах (плодах шиповника и ягодах, капусте, цитрусовых, яблоках, сладком перце и др.), хвое, печени и почках крупного рогатого скота

Повышенная утомляемость Раздражительность Слабость Повышение проницаемости сосудистой стенки Кровоточивость десен Расшатывание и выпадение зубов Нарушение развития скелета Кровоизлияния в ткани Боли в конечностях Повышение восприимчивости к инфекции

Витамин РР

Содержится в органах животных (печени, почках, мышцах и др.), молоке, рыбе, дрожжах, фруктах, овощах; частично образуется в организме из незаменимой аминокислоты триптофана

Дерматит Глоссит Стоматит Диарея Головная боль НервноJпсихические нарушения (пеллагра)

Пантотеновая Содержится в сельди, печени, белых грибах, кислота горохе и других продуктах, а также вырабатывается кишечной палочкой

Утомляемость Недомогание Нарушение сна Парестезии Снижение устойчивости к инфекции Недостаточность коры надпочечников

Фолиевая кислота

Слабость Снижение массы тела Замедление процесса регенерации Нарушение структуры и функции слизистой оболочки ЖКТ Расстройство пищеварения Понос Глоссит Язвенный стоматит Макроцитарная анемия Лейкопения Врожденные аномалии

Содержится в свежих овощах (салате, бобах, шпинате, помидорах и др.), печени, почках, яйцах, а также вырабатывается кишечной палочкой

жащего избыток менее значительных в отношении пищевой и биологической ценности пищевых продуктов. Потребность организма человека в ви таминах зависит от возраста, пола, физи ологического состояния. Доказано, что у женщин дефицит витаминов в крови мо жет быть следствием применения перо ральных контрацептивов. При наступле нии беременности нередко наблюдается недостаточное потребление витаминов изза тошноты и рвоты. Однако даже при физиологически про текающей беременности с 4го месяца по

922

требность организма женщины в витами нах начинает увеличиваться, т.к. запасы витаминов и микроэлементов используют ся для роста плода. Высокая потребность в железе и некоторых витаминах связана с увеличением объема крови при беремен ности и кровопотерей во время родов. Сек реция грудного молока (в среднем 700— 900 мл/сут) в период кормления ребенка грудью также способствует истощению запасов витаминов и микроэлементов. Суточная потребность в витаминах, ма кро и микроэлементах при беременности и лактации представлена в таблице Б.2.

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 923


Таблица Б.2. Суточная потребность в витаминах, макро; и микроэлементах при беременности и лактации Витамины, макро; и микроэлементы

Суточная потребность

Витамин А

8000 МЕ

Витамин D

400 МЕ

Витамин E

30 МЕ

Витамин C

60 мг

Витамин B1

1,7 мг

Витамин B2

2 мг

Витамин B6

2,5 мг

Витамин B12

8 мкг


0,8 мг

Никотиновая кислота

20 мг

Пантотеновая кислота

10 мг

Биотин

0,3 мг

Кальций

1,3 г

Железо

18 мг

Фосфор

1,3 г

Йод

150 мг

Магний

450 мг

Цинк

15 мг

Медь

2 мг

Питание будущей матери, богатое вита минами, микро и макроэлементами, име ет большое значение не только для нее са мой, но и для ее ребенка. Оно влияет на течение и исход беременности, обуслов ливает те изменения, которые происхо дят в организме ребенка на протяжении первых лет жизни. Однако каким бы сбалансированным ни было питание беременной и кормящей ма тери, полностью удовлетворить ее потреб ности за счет пищи в витаминах, в т.ч. в ви тамине D и фолиевой кислоте, невозможно. По данным многоцентровых исследований, у 80% исследуемых женщин в возрасте от 18 до 40 лет уровень фолиевой кислоты на ходился на субоптимальном уровне. В свою очередь, недостаток фолиевой кислоты в I триместре беременности является причи ной дефектов нервной трубки. Закладка нервной трубки происходит между 22м и 28м днями гестации. К па тологии закладки нервной трубки отно сятся менингоцеле, менингомиелоцеле, энцефалоцеле. Данные пороки встреча

ются в среднем у 1—5 на 1000 новорож денных. В настоящее время считают, что в возникновении этих изменений имеют значение как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Значение факторов окружающей среды подтверж дает географическая неоднородность рас пространенности данной патологии, связь с социальноэкономическим положением беременной. При повторном возникнове нии пороков развития нервной трубки нужно думать о генетических факторах. Тем не менее в обоих случаях назначение фолиевой кислоты имеет большое значе ние как мера профилактики возникнове ния данных пороков. Известно, что метаболиты фолиевой кис лоты действуют как коферменты в процес сах биосинтеза ДНК и РНК, некоторые из них обеспечивают углеродом синтез осно ваний ДНК (гуанина, аденина, тимина). Ин тенсивность развития, в т.ч. активность ми тозов, исключительно высока между 3й и 8й неделями эмбриогенеза — в период, критический для возникновения врожден

923

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 924


ных пороков развития у плода. Таким обра зом, снижение способности клеток к уси ленному синтезу нуклеиновых кислот при дефиците фолиевой кислоты приводит к нарушению их функции и митоза и разви тию врожденных пороков. Существует ги потеза функционального дефекта фолат ного транспорта в плодовую клетку, когда нормальный уровень сывороточных фола тов в крови матери сочетается с их внутри клеточным дефицитом у плода/новорож денного. Обогащение организма матери фолатами действует так, что на фоне со здаваемого высокого уровня фолиевой кис лоты в плазме крови матери большее коли чество фолатов проникает через опреде ленные рецепторы плодовых клеток, кото рые функционируют для концентрации фолатов внутри клетки. Часть генетически обусловленных поро ков развития нервной трубки плода связа на с нарушением обмена гомоцистеина, на который влияет фолиевая кислота. Гомо цистеинметилтрансфераза катализирует гомоцистеин в метионин, одну из восьми незаменимых аминокислот. Для данного процесса требуется высокая концентрация активной формы фолиевой кислоты, вита минов В6 и В12. При мутации и недостаточ ной активности фермента 5,10метиленте трагидрофолатредуктазы (MTHFR), обес печивающего превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, нарушается обмен гомоцистеина, что сопровождается его накоплением в организме. В свою оче редь гомоцистеин оказывает токсическое воздействие на нервную ткань. Таким об разом, снижение активности фермента MTHFR является одной из причин накоп ления гомоцистеина в организме матери и риска развития фолатзависимых пороков развития у ее потомства. В некоторых слу чаях наблюдается генетически обуслов ленный дефект гомоцистеинметилтранс феразы, что также сопровождается накоп лением токсичного для нервной системы гомоцистеина. Компенсация пониженной активности гомоцистеинметилтрансфера зы также может быть частично осуществ лена путем назначения фолиевой кислоты. По данным ряда авторов, генетически обусловленная гипергомоцистеинемия как

924

самостоятельная причина возникнове ния пороков нервной трубки составляет от 12 до 27,4% случаев всех пороков раз вития нервной трубки. В ряде исследований было показано, что гипергомоцистеинемия может также яв ляться фактором риска повторных ранних выкидышей, отслойки или инфаркта пла центы. Было показано, что гомозиготное состояние 677СТ мутации гена MTHFR сопровождается двух/трехкратным уве личением риска повторных выкидышей. Все имеющиеся гипотезы подтверждают необходимость добавления фолиевой кис лоты в рацион матери для снижения риска перинатальных осложнений в период бере менности и прежде всего для профилакти ки врожденных пороков развития у потом ства. На способность клеток синтезировать нуклеиновые кислоты в количестве, необ ходимом для развития эмбриона, а также обеспечивать жизнедеятельность плода влияют и другие витамины, поэтому важ ным представляется применение в пери концепционном периоде поливитаминных комплексов, содержащих рекомендуемую дозу фолиевой кислоты. В 1992 г. были опубликованы данные мно гоцентрового рандомизированного плаце боконтролируемого исследования, пока завшие, что у беременных, родивших в предыдущую беременность ребенка с по роком развития нервной трубки, риск раз вития повторных пороков нервной трубки уменьшается на 72% при приеме фолиевой кислоты за 4 недели до зачатия и в течение 8 недель после него. Основываясь на этих данных, во многих странах с целью профилактики риска воз никновения пороков развития нервной трубки фолиевую кислоту в дозе 0,4 мг/сут назначают за 4 недели до зачатия и в тече ние 8 недель после него. При наличии в анамнезе у женщины рождения ребенка с патологией нервной трубки дозировку фо лиевой кислоты нужно увеличивать до 4 мг/сут. По мнению ряда авторов, помимо фоли евой кислоты в данный комплекс меро приятий следует включать и другие вита мины, участвующие в обмене гомоцистеи на, — В1, В6, В12.

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 925


Наиболее доказательным для определе ния показаний к назначению витаминов является определение их уровня в крови. Однако данный метод весьма дорогостоящ и не всегда осуществим. Ввиду этого боль шое значение придается факторам риска развития витаминной недостаточности. При наличии факторов риска развития гиповитаминозных состояний (алимен тарная недостаточность, патология ЖКТ, фетоплацентарная недостаточность, осо бенности питания беременной и др.) про ведение поливитаминной терапии обяза тельно. Весьма важную роль в течении беремен ности и развитии здорового ребенка игра ют минералы. Биологическое воздействие микро и макроэлементов на организм че ловека представлено в таблице Б.3. Во время беременности часто развива ется железодефицитная анемия (ЖДА), что связывают с резким повышением расходования железа на потребности плода и плаценты. Отсутствие запасов железа в организме женщин может быть обусловлено недостаточным содержани ем его в обычной диете, способом обра ботки пищи и потерей необходимых для

его усвоения витаминов (фолиевой кис лоты, витаминов В6, В12, С). Гестозы, пре пятствующие всасыванию в ЖКТ эле ментов железа, а также магния и фосфо ра, необходимых для кроветворения, приводят к развитию ЖДА. При ЖДА снижается содержание железа в сыво ротке крови, костном мозге и депо, что приводит к нарушению синтеза гемогло бина. Железо также необходимо для нор мального функционирования миоглоби на, цитохромов, пероксидаз и каталаз. Гемоглобин обеспечивает связывание, транспорт и передачу кислорода. При де фиците железа у беременных возникает прогрессирующая гемическая гипоксия с последующим развитием вторичных ме таболических расстройств. Поскольку при беременности потребление кислоро да увеличивается на 15—33%, это усугуб ляет развитие гипоксии. У беременных с ЖДА тяжелой степени развивается не только тканевая и гемическая гипоксия, но и циркуляторная, обусловленная раз витием дистрофических изменений в ми окарде, нарушением его сократительной способности, развитием гипокинетиче ского типа кровообращения.

Таблица Б.3. Биологическое воздействие микро; и макроэлементов на организм человека Микро; и макроэлементы

Биологическое воздействие на организм

Железо

Входит в состав гемоглобина, цитохромов, участников окислительных процессов в клетках

Йод

Является важнейшим компонентом гормонов щитовидной железы

Фтор

Участвует в образовании зубной эмали, костной ткани

Цинк

Компонент (кофактор) более 100 ферментов, участвует в переносе двуокиси углерода, обеспечивает стабильность биологических мембран, заживление ран

Медь

Участвует в механизмах ферментного катализа (биокатализа), переносе электронов, взаимодействует с железом

Марганец

Участвует в механизмах ферментного катализа (биокатализа)

Хром

Участвует в углеводном обмене

Кальций

Участвует в образовании костной ткани, формировании зубов, процессе свертывания крови, нервноJмышечной проводимости

Фосфор

Элемент органических соединений, буферных растворов, участвует в образовании костной ткани, трансформации энергии

Магний

Участвует в образовании костной ткани, формировании зубов, нервноJмышечной проводимости; коэнзим (кофермент) в углеводном и белковом обменах, неотъемлемый компонент внутриклеточной жидкости

925

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 926


Изменения при ЖДА, приводящие к об менным, волемическим, гормональным, иммунным нарушениям у беременных, способствуют развитию акушерских ос ложнений, частота которых находится в прямой зависимости от степени тяжести анемии. Основным методом профилактики и ле чения ЖДА является назначение перо ральных препаратов железа, т.к. невоз можно ликвидировать дефицит железа в организме только за счет полноценного питания. Суточная доза железа для про филактики анемии составляет 50—60 мг. Профилактика ЖДА беременных способ ствует созданию у новорожденных более высоких запасов железа, что предотвра щает развитие дефицита железа и ане мии у грудных детей. Аскорбиновая кис лота способствует переходу трехвалент ного железа в двухвалентное и улучшает всасывание железа, поэтому целесооб разно принимать препараты железа, со держащие аскорбиновую кислоту, или использовать комплексные ЛС, содержа щие витамины и микроэлементы. Потребность в магнии во время бере менности возрастает в 2—3 раза за счет роста и развития плода и плаценты. При недостатке магния в организме во время беременности чаще возникают гестозы, спонтанные аборты и преждевременные роды, плацентарная недостаточность, гипотрофия плода и другие осложнения. Одним из главных путей профилактики неблагоприятных последствий гипомаг ниемии является профилактический прием ЛС, содержащих магний. Магний оказывает гипотензивное и противосу дорожное действие, обладает дегидрата ционным и диуретическим свойствами, улучшает маточноплацентарный кро воток и перфузию тканей, способствуя тем самым улучшению состояния плода. Витамин В6 улучшает всасывание маг ния из ЖКТ, облегчает переход элемен та внутрь клетки, препятствуя гипомаг ниемии. В России наиболее распространенным дефицитом минеральных веществ явля ется недостаток кальция, железа, магния и цинка, поэтому предпочтение следует

926

отдавать витаминноминеральным ЛС, содержащим в первую очередь именно эти минеральные вещества. Таким образом, даже сбалансированное питание беременной не может полностью удовлетворить ее потребности в витами нах, поэтому проведение витаминотера пии в период беременности и лактации вполне обоснованно. Витаминные ЛС подразделяют на сле дующие группы: n монокомпонентные: — водорастворимые; — жирорастворимые; n поликомпонентные: — комплексы водорастворимых вита минов; — комплексы жирорастворимых вита минов; — комплексы водо и жирораствори мых витаминов; — витаминные ЛС, содержащие макро и/или микроэлементы (комплексы витаминов с макроэлементами, ком плексы витаминов с микроэлемента ми, комплексы витаминов с макро и микроэлементами); — витаминные препараты с компонен тами растительного происхождения; n комплекс водо и жирорастворимых ви таминов с компонентами растительного происхождения; n комплекс водо и жирорастворимых ви таминов с микроэлементами и компо нентами растительного происхождения; n фитопрепараты с высоким содержани ем витаминов. К сожалению, достаточно часто в клини ческой практике витамины применяются нерационально. Так, введение большого количество витамина A усиливает симп томы гиповитаминоза D и повышает по требность организма в витаминах C и B1, введение больших доз витамина В1 уве личивает выведение витамина В2, увели чение дозы витамина C повышает выде ление с мочой как витамина C, так и вита мина B12 и т.д. Кроме того, потребность в витаминах может меняться при несба лансированном питании (например, при углеводном питании увеличивается по требность в витаминах В1, В6 и С, при из

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 927


бытке в пище белка — в витаминах В2, В6 и В12, при недостатке в пище белка снижа ется усвоение витамина В2, С, никотино вой кислоты, нарушается превращение каротина в витамин А и т.д.). В то же время в сбалансированных по ливитаминных комплексах учитываются рациональные взаимодействия витами нов. Так, витамин В1 предохраняет от окисления витамин С, в свою очередь ас корбиновая кислота тормозит накопление витамина А в печени, а витамин Е задер живает окисление витамина А. Токсич ность витамина D уменьшается при его сочетании с витаминами А и Е. Витамины В12, С и В2 способствуют переходу фолие вой кислоты в ее активную форму. Усиле ние специфического действия наблюда ется при сочетанном применении витами нов С, В1, В2 и РР. При одновременном введении витамина В1 и витамина В6 наи лучшее их усвоение происходит при из быточном по сравнению с пиридоксином введении тиамина. Витамин C улучшает фосфорилирование тиамина, что одно временно увеличивает его участие в об менных процесса и приводит к повыше нию выделения его с мочой. Эти и другие особенности взаимодейст вия витаминов, а также высокая распро страненность среди населения именно по лигиповитаминозных состояний служат основанием для применения комбиниро ванных форм витаминов. Одновременное поступление витаминов более физиоло гично, их сочетание более эффективно по сравнению с раздельным или изолиро ванным назначением каждого из них. Все витамины, входящие в состав поли витаминных ЛС, по химической структу ре и по биологической активности полно стью идентичны природным, присутству ющим в натуральных пищевых продуктах. Представление о том, что выпускаемые промышленностью витамины усваивают ся организмом хуже, чем «натуральные», является неправильным. Более того, ус воение витаминов из ЛС зачастую выше, чем из продуктов, в которых они, как пра вило, находятся в связанной, трудно до ступной для организма форме. Прием по ливитаминных ЛС во время или после

еды обеспечивает полное эффективное взаимодействие витаминов со всеми ком понентами пищи. Профилактика витаминной недостаточ ности у беременных и кормящих матерей направлена на обеспечение полного соот ветствия между потребностями в витами нах и их поступлением с пищей. Не вызы вает сомнения, что поливитаминные ЛС необходимо принимать в течение всего срока беременности и кормления грудью, постоянно, без перерывов. Поликомпонентное витаминное средства Элевит Пронаталь, содержащее комплекс витаминов с макро и микроэлементами, разработано компанией «Байер Хелс Кэр» (Швейцария) специально для беремен ных и кормящих матерей. Элевит Прона таль содержит 12 основных витаминов, 4 минерала и 3 микроэлемента в строго сбалансированном, оптимальном для бере менных количестве. Качественный и количественный состав комплексного поливитаминного ЛС Элевит Пронаталь представлен в таблице Б.4. Таблица Б.4. Качественный и количественный состав комплексного поливитаминного ЛС Элевит Пронаталь Витамин

Содержание

Витамин А

1,2 мг (4000 МЕ)

Витамин B1

1,6 мг

Витамин B2

1,8 мг

Витамин B6

2,6 мг

Витамин B12

4 мкг

Витамин C

100 мг

Витамин D3

12,5 мкг

Витамин E

15 мг


0,8 мг

Никотиновая кислота

19 мг

Пантотенат кальция

10 мг

Биотин

0,2 мг

Кальций

125 мг

Железо

60 мг

Фосфор

125 мг

Марганец

1 мг

Магний

100 мг

Цинк

7,5 мг

Медь

1 мг

927

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 928


Количество витаминов соответствует дозам, которые рекомендованы для раци она питания беременных и кормящих ма терей. В период перед беременностью и во время беременности Элевит Пронаталь восполняет потребности в витаминах и микроэлементах, необходимые для нор мального течения беременности, и спо собствует развитию здорового ребенка, обеспечивая повышенные потребности плода в витаминах и минералах. При грудном вскармливании молоко матери является основным источником витами нов и других пищевых веществ для ре бенка, а недостаточное или неправильное питание матери во время беременности и лактации и, как следствие, выделение мо лока с пониженным содержанием вита минов может являться одной из причин развития таких алиментарнозависимых состояний у детей раннего возраста, как гипотрофия, гиповитаминозы, анемия. Эффективность средства Элевит Прона таль доказана в двойном слепом плацебо контролируемом международном клиниче ском испытании, проведенном в 90х гг. XX в. в 33 медицинских центрах 7 стран ми ра. Безопасность Элевит Пронаталь под тверждается 15летним опытом примене ния более чем у миллиона беременных в странах Европы. Венгерское двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное ис следование, проводившееся в 1992— 2000 гг., в котором изучалась эффектив ность применения поливитамина в период зачатия, было частью профилактической помощи женщинам в этот период. Основ ной целью исследования была оценка эф фективности этого метода в профилакти ке первых случаев дефекта нервной труб ки и незаращения верхнего неба. Однако это исследование позволяло изучить так же другие возможные положительные и нежелательные эффекты применения по ливитамина. В качестве контроля приме няли ЛС, содержащее те же 3 микроэле мента, что и Элевит Пронаталь. О влиянии применения поливитамина в период зачатия на репродуктивную функцию свидетельствуют два факта. В основной группе было отмечено неболь

928

шое (7%), но статистически значимое уве личение частоты зачатий по сравнению с таковой в контрольной группе. Известно, что дефицит витаминов может привести к снижению репродуктивной функции, в то время как их дополнительное примене ние увеличивает ее в исследованиях у животных. Изменения сексуальной ак тивности на фоне приема поливитамина не отмечалось, однако у женщин с нерегу лярными менструациями выявлено улуч шение менструальной функции. При этом в основной группе наблюдалось значи тельное увеличение (примерно на 40%) частоты рождения близнецов. Благоприятным эффектом примене ния поливитамина Элевит Пронаталь в период зачатия является снижение час тоты токсикоза в I триместре беременно сти. Тошнота и рвота по утрам, требовав шие медицинской помощи, наблюдались у 3,4 и 7,4% женщин основной и контроль ной групп соответственно (различия ста тистически значимы). Для лечения токси коза в I триместре предлагалось использо вать высокие дозы витаминов В1 и В6 или комплекс витаминов группы В. Это было первое рандомизированное плацебокон тролируемое проспективное исследова ние, которое продемонстрировало благо приятный эффект комбинированного ЛС, содержащего витамины и минералы. Представляется маловероятным, что ком плекс витаминов группы В в низких дозах мог сам по себе обеспечить этот эффект; скорее всего он был следствием общего улучшения состояния питания и метабо лизма. Основным аргументом в пользу приме нения поливитаминного ЛС Элевит Про наталь в период зачатия является значи тельное снижение частоты основных врожденных пороков. В основной группе она составила 20,6 на 1000 беременностей с известным исходом (живые новорож денные, мертворождение и преждевре менное прерывание беременности в связи с пороком у плода), а в контрольной — 40,6 на 1000. Элевит Пронаталь рекомендуется при менять по 1 таблетке в день. При этом не обходимо начать прием ЛС еще до бере

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 929


менности (при принятии решения о зача тии). При подготовке к беременности женщинам, пользующимся пероральны ми контрацептивами, рекомендуется пре кратить их применение и начать трехме сячный прием Элевит Пронаталь, т.к. на фоне применения пероральных контра цептивов наблюдается снижение уровня фолиевой кислоты в эритроцитах. Жен щинам, не использующим пероральные контрацептивы, рекомендуется начать прием поливитаминного ЛС по крайней мере за 1 месяц до зачатия. Затем Элевит Пронаталь применяют на протяжении всей беременности и продолжают прием во время кормления грудью. Водорастворимые витамины редко вы зывают побочные эффекты, иногда могут вызывать аллергические реакции, поэтому Элевит Пронаталь не следует принимать лицам с повышенной индивидуальной чув ствительностью к его компонентам. Побочные реакции на витамины А и D обычно связаны с их передозировкой, в связи с этим поливитаминные ЛС не ре комендуется использовать при гипервита минозе витамина А и/или D. Потребление высоких доз витамина А (7,5—12 мг) в I триместре беременности сопровождает ся врожденными пороками развития, вита мин D в больших дозах также может ока зывать тератогенное действие. Симптомы передозировки витамина D обусловлены повышением концентрации ионов кальция в плазме крови. Характерны тошнота, сон ливость, недомогание, потеря аппетита, за поры, жажда и (реже) боли в животе. Витамин К в больших дозах может вы звать функциональные нарушения у пло да. Именно поэтому важно использовать выбранное сбалансированное поливита минное средство, содержащее безопас ные дозировки витаминов и микроэлемен тов, и избегать комбинаций поливитами нов, содержащих те же витамины, ввиду опасности их передозировки. Элевит Пронаталь не рекомендуется применять при повышенном содержании кальция в крови, повышенном выделении кальция с мочой и при мочекаменной бо лезни, а также при нарушении усвояемо сти железа.

Элевит Пронаталь хорошо переносится. В отдельных случаях могут наблюдаться нарушения функции ЖКТ (запор), но при этом отмена ЛС не требуется. Следует подробно рассмотреть вопрос о возможном нежелательном влиянии фо лиевой кислоты на пернициозную анемию. В контролируемых исследованиях было обнаружено, что применение фолиевой кислоты в больших дозах (5 мг/сут) пре пятствовало установлению диагноза пер нициозной анемии (т.е. дефицита витами на В12). Фолиевая кислота может умень шить неврологические проявления перни циозной анемии (например, она уменьшает мегалобластную трансформацию костно го мозга и макроцитарную анемию), тем не менее она не предупреждает развития дегенеративных изменений заднелате ральной части спинного мозга, поражения зрительного нерва и прогрессирования других неврологических изменений. Та ким образом, фолиевая кислота не являет ся причиной пернициозной анемии, но ме шает своевременному установлению диа гноза. Однако подобного эффекта вряд ли можно ожидать при поступлении фолие вой кислоты с пищей или дополнительном ее применении в физиологических дозах (менее 1 мг/сут), как в случае приема Эле вит Пронаталь. Распространенность пер нициозной анемии составляет около 1 на 1000, однако она резко возрастает у пожи лых людей, достигая 14 на 1000 среди па циентов в возрасте старше 65 лет. Перни циозная анемия исключительно редко встречается у женщин репродуктивного возраста и полностью обратима при парен теральном введении витамина В12. Опыт венгерских исследователей согласуется с приведенными выше данными, т.к. этот не желательный эффект не встречался более чем у 80 000 женщин детородного возрас та, которые получали поливитамин Эле вит Пронаталь, содержащий как фолие вую кислоту (0,8 мг), так и витамин В12. Таким образом, основное преимущество Элевит Пронаталь заключаются в том, что это единственное ЛС с доказанной эффек тивностью в отношении профилактики возникновения врожденных дефектов. Фолиевая кислота в количестве 0,8 мг пре

929

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 930


дупреждает развитие дефектов нервной трубки практически на 100%, снижает риск развития остальных пороков на 47%. Желе зо в количестве 60 мг способствует нор мальному развитию ребенка и предупреж дает развитие анемии у матери. Магний в количестве 100 мг способствует преду преждению преждевременного прерыва ния беременности. Регулярный прием по ливитаминного ЛС способствует развитию здорового ребенка, обеспечивая повышен ные потребности матери и плода в витами нах и минералах до и во время беременно сти, а также при кормлении грудью. Элевит Пронаталь способствует поддержанию благоприятного протекания беременности, хорошего состояния и самочувствия буду щей матери и рождению здорового ребенка. Литература 1. Жученко Л.А. Профилактика врожден ных пороков развития: Пособие для врачей. М., 2001. 2. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Лу коянова О.Л. Витамины в питании кормящей женщины и ее ребенка. Гине кология, 2002; 4: 4. 3. Назаренко Л.П. Вклад геномной медици ны в профилактику наследственных болезней и рожденных пороков разви тия. Молекулярнобиологические тех нологии в медицинской практике: Сбор ник научных трудов. Выпуск 3. 2003. 4. Павлова Н.А., Рубцова Г.В. Витамины. В кн.: Биохимия. Под ред. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАРмед, 2004; 124 с. 5. Серов В.Н., Баранов И.И. Возможности применения витаминного препарата Элевит Пронаталь. РМЖ, 2004; 12: 1.

930

6. Ших Е.В. Витамины. Средства, акти вирующие и корригирующие метабо лизм. Препараты железа. В кн.: Кли ническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАРмед, 2004; 486 с. 7. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementa tion. New. Eng. J. Med. 1992; 327: 1832— 1835. 8. Czeizel A.E. Multivitamins supplementa tion in periconceptional period. Eur J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998; 78: 151—161. 9. Elwood M., Little J., Elwood J.H. Epide miology and control of the neural tube defects. Oxfords: Oxford University Press 1992. 10. EUROCAT Working Group. Prevalence of neural tube defects in 20 regions of Europe and the impact of prenatal. J. Epid. Com mun. H 1991; 45: 52—58. 11. Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism. J. Inherit. Metab. Dis. 1997; 20: 270—285. 12. Hages M., Thorand B., PrinzLangenohl R. Praevention von Neuralrohrdefekten (NRD) durch perikonzeptionelle Folsaeuregaben. Eine Darstellung des aktuellen Forschun gsstandes. Geburtsh Frauenheilk 1996; 56: M59—M65. 13. Kirke P.N., Mills J.L., Whitehead A.S., Molloy A., Scott J.M. Methylenenetetra hydrofolate reductase mutation and neu ral tube defects. Lancet 1996; 248: 1037— 1038. 14. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results og the medical research council vitamin study. Lancet 1991; 338: 131—137.

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 931


Информация по медицинскому применению препарата Компливит «Мама» для беременных и кормящих женщин Регистрационный номер: Р № 002958/ 012003. Лекарственная форма: таблетки, по крытые оболочкой. Состав: каждая таблетка содержит: n ретинола ацетат 0,5675 мг (1650 МЕ); n αтокоферола ацетат 20 мг; n тиамина гидрохлорид 2 мг; n рибофлавин 2 мг; n пиридоксина гидрохлорид 5 мг; n аскорбиновая кислота 100 мг; n никотинамид 20 мг; n фолиевая кислота 0,4 мг; n кальция пантотенат 10 мг; n цианокобаламин 5 мкг; n эргокальциферол 6,25 мкг (250 МЕ); n фосфор (в виде кальция фосфата диги драта) 19 мг; n железо (в виде железа сульфата гидра та) 10 мг; n марганец (в виде марганца сульфата ги драта) 2,5 мг; n медь (в виде меди сульфата пентагид рата) 2 мг; n цинк (в виде цинка сульфата) 10 мг; n кальций (в виде кальция фосфата диги драта) 25 мг; n магний (в виде магния карбоната) 25 мг; n вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, тальк, крахмал картофельный, лимонная кислота, по видон, кальция стеарат, кислота стеа риновая, желатин, сахароза, гидро ксипропилцеллюлоза, полиэтиленок сид 4000, титана диоксид, краситель кислотный красный, краситель Е104, тропеолин О.

Фармакотерапевтическая группа: поли витаминное средство + мультиминерал. Код АТХ: [А11АА04]. Фармакологические свойства: комби нированный поливитаминный препарат с микро и макроэлементами, действие ко торого обусловлено эффектами входящих в его состав компонентов. Показания к применению: профилак тика и лечение гиповитаминоза и дефи цита минеральных веществ в период под готовки к беременности, во время бере менности и грудного вскармливания Противопоказания: n повышенная чувствительность к ком понентам препарата; n детский возраст; n гипервитаминоз А; n повышенное содержание кальция и же леза в организме; n мочекаменная болезнь; n пернициозная В 12дефицитная анемия. Способ применения и дозы индивидуаль но: внутрь по 1 таблетке после завтрака, запивая жидкостью; длительность при ема препарата определяется врачом. Побочное действие: возможны аллер гические реакции. Срок годности: 2 года. Не использовать позже даты, указан ной на упаковке. Условия отпуска из аптек: без рецепта. Производитель: ОАО «УфаВИТА», 450000 г. Уфа, ул. Худайбердина, 28; тел/факс (3472) 223556. Входит в группу компаний «Фармстан дарт».

931

03KFO_´_917-932.qxd

22.09.2005

19:05

Page 932


Некоторые характеристики витаминной композиции препарата Компливит «Мама» — нового российского витаминно%минерального комплекса для беременных и кормящих женщин Витамин А Витамин А (ретинол) относится к жирорас творимым витаминам с гормоноподобным действием. Активно обсуждается способ ность повышенных доз витамина А потен цировать тератогенез (полидактилия у де тей, рожденных от женщин, принимавших ретиноевую кислоту во время беременно сти). Кроме того, повышение дозы витами на А при длительном употреблении может приводить к развитию жировой дистро фии, фиброза печени, гиперкальциемии. При беременности рекомендуется не пре вышать суммарную дозу витамина А (вме сте с питанием) более 4500 МЕ; только в этом случае возможен длительный прием витаминноминеральных комплексов, со держащих витамин А. В состав Компли вита «Мама» входит оптимальная доза ре тинола, равная 1650 МЕ (не превышает суточную дозу, рекомендуемую в РФ). Витамин Е Суточная доза витамина Е в составе комплекса Компливит «Мама» составля ет 29,9 МЕ (20 мг). Дозы витамина Е, при водящие к клинически значимым неже лательным эффектам, начинаются от 300 мг/сут (200 МЕ/сут), следовательно, Компливит «Мама» может применяться длительно. Витамин В1 (тиамин) Суточная доза витамина В1 в комплексе Компливит «Мама» не превышает реко мендуемую для беременных и кормящих женщин (1,5—2,5 мг), что позволяет прово дить длительные курсы витаминотерапии.

932

Витамин В2 (рибофлавин) Суточная доза рибофлавина в комплек се Компливит «Мама» составляет 2 мг. Это позволяет проводить длительные курсы витаминотерапии (с учетом рос сийских особенностей питания, а также 50—70% усвоения рибофлавина при приеме per os). Витамин В6 (пиридоксин) Доза пиридоксина в комплексе Компливит «Мама» (5 мг) оптимальна в случае повы шенных физических и нервнопсихиче ских нагрузкок, при преимущественно белковом питании, при тошноте и рвоте, угрозе прерывания беременности, а также при судорожном синдроме. Витамин С (аскорбиновая кислота) Доза витамина С в комплексе Компливит «Мама» (100 мг) подобрана с учетом до казательных исследований по дозовому диапазону безопасности витамина С (без риска развития гиперэстрогении, потен цирования отслойки плаценты и повы шения уровня сахара в крови у беремен ных женщин). Фолиевая кислота Доза фолиевой кислоты в комплексе Ком пливит «Мама» подобрана, исходя из дейст вующих на сегодняшний день российских рекомендаций, и составляет 400 мкг/сут, что позволяет проводить длительные кур сы витаминотерапии. Кальция пантотенат (эквивалентен кислоте пантотеновой) В состав комплекса Компливит «Мама» входит активная изоформа витамина В5. Доза витамина В5 (10 мг/сут) не превы шает принятую в России физиологиче скую потребность в витамине у беремен ных и кормящих (10—15 мг/сут), что поз воляет проводить длительные курсы ви таминотерапии.

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 933

РАЗДЕЛ III

ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 934

РАЗДЕЛ III. ОПИСАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Описания лекарственных средств В данной части раздела III в алфавитном порядке приведены описания лекарственных средств, упо мянутых в разделах I и II. Структура описания разработана издательством «Литтерра».

Торговые наименования (ТН) Описания предоставлены компаниямиспонсорами и отмечены знаком

ТН

Азивок (Azivok) Вокардт Лтд (Индия)

МНН

934

Азитромицин (Azithromycin) Антибиотики

Фирма (страна) производитель

Подгруппа ЛС (группа ЛС)

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 935

Азивок

А Азивок (Aziwok) Вокхардт Лтд (Индия) Азитромицин (Azithromycin) Антибиотики

Форма выпуска Капс. 250 мг

Механизм действия Антибиотик широкого спектра действия. Являет ся представителем подгруппы макролидных ан тибиотиков — азалидов. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие. К азитромицину чувствительны грамположи тельные кокки: Streptococcus pneumoniae, St. pyo genes, St. agalactiae, стрептококки групп CF и G, Staphylococcus aureus, St. viridans; грамотрица тельные бактерии: Haemophilus influenzae, Mora xella catarrhalis, Bordetella pertussis, B. parapertus sis, Legionella pneumophila, H. ducrei, Campy lobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторые анаэробные микроорганиз мы: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; а также Chlamydia tra chomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burg doferi. Азивок неактивен в отношении грамполо жительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся объем распределения (31,1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Спо собность азитромицина накапливаться преиму щественно в лизосомах особенно важна для эли минации внутриклеточных возбудителей. Дока зано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобож дается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24— 34%), и коррелирует со степенью воспалитель ного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает суще ственного влияния на их функцию. Азитроми цин сохраняется в бактерицидных концентраци ях в очаге воспаления в течение 5—7 дней после приема последней дозы, что позволило разрабо тать короткие (3дневные и 5дневные) курсы лечения. Выведение азитромицина из плазмы крови проходит в 2 этапа: период полувыведения со ставляет 14—20 ч в интервале от 8 до 24 ч после его приема и 41 ч — в интервале от 24 до 72 ч, что позволяет применять азитромицин 1 р/сут.

Показания n

Фармакокинетика Азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема внутрь 500 мг Ази вока максимальная концентрация азитромицина в плазме крови достигается через 2,5—2,96 ч и со ставляет 0,4 мг/л. Биодоступность составляет 37%. Азитромицин хорошо проникает в дыхатель ные пути, органы и ткани урогенитального трак та (в частности, в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10—50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный период полувыведения обуслов лены низким связыванием азитромицина с бел ками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концен трироваться в среде с низким рН, окружающей

n

Инфекционновоспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами: — инфекции верхних отделов дыхательных пу тей, уха, носа и горла (ангина, синусит, тон зиллит, средний отит); — скарлатина; — инфекции нижних отделов дыхательных пу тей (бактериальные и атипичные пневмонии, бронхит); — инфекции кожи и мягких тканей (рожа, им петиго, вторично инфицированные дерма тозы); — инфекции урогенитального тракта (неослож ненный уретрит и/или цервицит); — болезнь Лайма (боррелиоз), лечение началь ной стадии (erythema migrans). В составе комбинированной терапии при забо леваниях желудка и двенадцатиперстной киш ки, ассоциированных с Helicobacter Pylori.

Способ применения и дозы Азивок следует принимать 1 р/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после.

935

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 936


При инфекции верхних и нижних отделов ды хательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 0,5 г/сут в течение 3 дней (курсовая доза — 1,5 г). При неосложненном уретрите и/или церви ците: однократно 1 г. При болезни Лайма (начальная стадия): 1 г в 1й день и по 0,5 г со 2го по 5й день (курсовая до за — 3 г). При заболеваниях желудка и двенадцатипер стной кишки, ассоциированных с Helicobacter Pylori: по 1 г/cут в течение 3 дней в составе ком бинированной терапии.


n n n

n

Повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов. Тяжелые нарушения функции печени и почек. Беременность. Кормление грудью (на время лечения приоста навливают). Дети до 12 лет.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n возможны тошнота, диарея, боль в животе; n рвота, метеоризм, транзиторное повышение ак тивности печеночных ферментов (редко). Со стороны кожи и ее производных: n сыпь (в отдельных случаях).

Взаимодействие

Группы и ЛС

Результат

Гепарин

Фармацевтическая несовместимость

Регистрационное удостоверение: П № 014850/012003 от 25.03.2003

Актовегин (Actovegin) Никомед Австрия ГмбХ (Австрия) Депротеинизированный гемодериват крови телят Стимуляторы регенерации тканей

Форма выпуска и состав Рр д/ин. 2 мл № 25, 200 мл № 5, 400 мл № 5 Рр д/инф., 250 мл рра содержат: депротеинизированного гемодеривата крови телят 25 мл (соотв. 1 г или 2 г сухой массы), на трия хлорида 2,11 г, воды для инъекций до 250 мл Рр д/инф., 250 мл рра содержат: депротеинизированного гемодеривата крови телят 25 мл (соотв. 1 г сухой массы), декстро зы 2,11 г, воды для инъекций до 250 мл Табл., п.о., 200 мг № 10, 30, 50, 60, 90


Результат

Механизм действия

Антациды, этанол, пища

Замедляют и снижают абсорбцию Азивока

Алкалоиды спорыньи, дигидроэрготамин

Усиление их действия

Тетрациклины и хлорамфеникол

Синергизм действия

Линкозамиды

Снижают эффективJ ность Азивока

Циклосерин, метилJ преднизолон, фелоJ дипин, антикоагуJ лянты кумаринового ряда, непрямые антикоагулянты

Замедление экскреции, повышение концентрации в крови и усиление токсичности этих ЛС

ЛС, подвергающиеся микросомальному окислению (в т.ч. карбамазепин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, фенитоин, дизопираJ мид, бромокриптин, циклоспорин, теофилJ лин и другие производJ ные ксантина, пероJ ральные гипогликемиJ ческие средства и др.)

Замедление экскреции, удлинение периода полувыведения, поJ вышение концентрации в плазме и токсичности данных ЛС

Актовегин является гемодериватом, который по лучают посредством диализа и ультрафильтра ции (проходят соединения с молекулярной мас сой менее 5000 дальтон). Транспорт глюкозы. Из Актовегина выделены инозитолфосфатолигосахариды (ИФО), которые действуют в том числе на носители глюкозы, на ходящиеся в плазматической мембране. Утилизация глюкозы начинается с ее расщеп ления и превращения продуктов распада в цикле лимонной кислоты. Продуктами этих метаболи ческих процессов являются аминокислоты глута мат и аспартат. ИФО способны регулировать не которые инсулинзависимые ферменты, например цАМФфосфодиэстеразу, аденилатциклазу и пируватдегидрогеназу (ПДГ). ИФОфракция Ак товегина активирует ПДГ и тем самым увеличи вает утилизацию глюкозы. Актовегин стимулирует потребление кислоро да и улучшает окислительный метаболизм, бла годаря чему улучшается энергетическое обеспе чение клетки. При нарушениях метаболизма и кровоснабже ния головного мозга, например при синдроме церебральной недостаточности (деменция), ухуд шается перенос глюкозы через гематоэнцефали ческий барьер и ее утилизация клетками. Снижа ются также активность ПДГ и концентрация

936

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 937

Анжелик

ацетилхолина. Актовегин улучшает упомянутые показатели ИФО, положительно влияет на транс порт и утилизацию глюкозы; потребление кисло рода в целом улучшается. Указанные эффекты проявляются также при периферических (арте риальных, венозных) нарушениях кровообраще ния и соответствующих последствиях (артери альная ангиопатия, язвенные поражения нижних конечностей). Перечисленные эффекты определяют также способность Актовегина ускорять заживление ран, язв различной этиологии, трофических на рушений (пролежни), ожогов и радиационных по ражений. При этом улучшаются не только мор фологические, но и биохимические параметры грануляции, например повышается концентра ция ДНК, гемоглобина и гидроксипролина. Действие Актовегина проявляется через 10— 30 мин после парентерального введения или пе рорального приема и достигает максимума в сред нем через 3 ч (2—6 ч).

Основные эффекты n

n

Мощный антигипоксант, активирует метабо лизм глюкозы и кислорода. Улучшает энергетическое состояние клетки, осо бенно в условиях исходной ее недостаточности.


n

n

n

Метаболические и сосудистые нарушения голов ного мозга: — синдром церебральной недостаточности; — ишемические инсульты; — черепномозговая травма. Периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия: — артериальная ангиопатия; — трофические язвы. Заживление ран: — язвы различной этиологии; — трофические нарушения (пролежни); — вторичные процессы заживления. Гипоксия и ишемия различных органов и тка ней, а также их последствия.

Способ применения и дозы Парентерально. Дозы до 5 мл можно вводить в/м. Дозы до 400 мг (10 мл) можно вводить в/в струй но, выше — в/в капельно. Внутрь. По 1—2 драже 3 р/день не менее 30 дней. Нарушения кровоснабжения и метаболизма головного мозга: в/в, вначале 250—500 мл/сут в течение нескольких дней, далее — по 400—800 мг (10—20 мл) в день в течение не менее 2 недель. В комплексной терапии фетоплацентарной недостаточности для коррекции нарушений церебрального метаболизма и кровообраще ния плода: по 5 мл в/в капельно на 5% глюкозе 10—14 дней, далее по 1 табл. 2—3 р/день дли тельно.

Для профилактики фетоплацентарной не достаточности у беременных группы риска: по 1 табл./сут длительно.

Противопоказания n n

n n n n

Гиперчувствительность. Декомпенсированная сердечная недостаточ ность. Отек легких. Олигурия. Анурия. Задержка жидкости в организме.

Регистрационные удостоверения: П № 014635/012002 от 15.12.2002 (рр д/инф.) П № 014635/022002 от 15.12.2002 (рр д/инф. в декстрозе) П № 014635/04 от 12.04.2004 (рр д/ин.)

Анжелик (Angeliq) Шеринг ГмбХ и Ко. Продукционс КГ (Германия) Эстрадиол/дроспиренон (Estradiol/Drospirenone) Противоклимактерические средства

Форма выпуска и состав Табл., п.о., № 28 в блистере с календарной шка лой, 1 блистер в картонной пачке 1 табл. содержит: 17 бетаэстрадиол 1 мг, дроспиренон 2 мг

Основные эффекты ЛС для непрерывной заместительной гормональ ной терапии (ЗГТ) в постменопаузе (не менее 1 го да после последней менструации). Эстрадиол: n восполняет дефицит эстрогенов; n устраняет климактерические симптомы; n снижает риск переломов костей; n предотвращает инволюцию кожи и слизистых оболочек. Дроспиренон: n предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия; n увеличивает выведение натрия и воды, преду преждает симптомы, связанные с задержкой жидкости (болезненность молочных желез, оте ки, гипертензия, увеличение веса); n ослабляет рост концентрации триглицеридов, вызываемый эстрадиолом; n способствует терапии андрогенозависимых со стояний. За счет антиминералокортикоидного эффекта дроспиренона после 12 недель применения препа рата Анжелик отмечается небольшое снижение

937

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 938


АД (на 2—4 мм рт. ст.), более выраженное у жен щин с пограничной артериальной гипертензией. Прием препарата Анжелик ведет к снижению уровня общего холестерина (ХС) и ХС ЛПНП и незначительному повышению уровня триглице ридов.


n

Климактерические расстройства в постменопау зальном периоде: вазомоторные симптомы (при ливы, повышенное потоотделение), нарушения сна, депрессивные состояния, раздражитель ность, инволюционные изменения кожи и моче полового тракта (у женщин с интактной маткой). Профилактика постменопаузального остеопороза.

n

n

n

Кожная сыпь, зуд, хлоазма, узловатая или мультиформная эритема. Головная боль, мигрень, головокружение, ла бильность настроения, утомляемость, бессонница. Прочие — редко (учащенное сердцебиение, оте ки, гипертензия, варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит, венозный тром боз и тромбоэмболия, мышечные судороги, из менения массы тела, изменения либидо, нару шения зрения, аллергические реакции).

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, вагинальное крово течение. Лечение: симптоматическое.

Способ применения и дозы


Внутрь по 1 табл. (проглатывают целиком) еже дневно без перерывов. Если женщина не принимает эстрогены или переходит на Анжелик с другого комбинирован ного ЛС для непрерывного использования, то она может начать прием Анжелика в любой день. При переходе с комбинированного циклического ЛС для заместительной гормональной терапии прием Анжелика следует начинать после окон чания кровотечения отмены. При пропуске таблетки принимают ее как можно скорее. Если прошло более суток, дополни тельно таблетку не принимают. Пропуск несколь ких таблеток может вызвать вагинальное крово течение.


Результат

Индукторы ферменJ тов печени

Снижение эффективности Анжелика

Пенициллины и тетрациклины

Снижение уровня эстраJ диола в крови

Средства, подвергаJ ющиеся конъюгации

Увеличение биодоступности эстрадиола

Алкоголь

Увеличение уровня эстрадиола в крови

Противопоказания n n n n

n n n

n

n

n n

Беременность и лактация. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Рак молочной железы или подозрение на него. Гормонозависимые заболевания с угрозой ма лигнизации. Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Тяжелые заболевания печени. Тяжелые заболевания почек (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей. Острые тромбозы при инфаркте миокарда, ин сульте и др. Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэм болии (в т.ч. в анамнезе). Выраженная гипертриглицеридемия. Гиперчувствительность к компонентам Анже лика.

Побочные эффекты n

n

Прорывные маточные кровотечения и мажущие кровянистые выделения (обычно прекращают ся в ходе терапии); изменения вагинальных вы делений; увеличение размеров фибромиомы; симптомы предменструального синдрома; бо лезненность, увеличение, доброкачественные новообразования молочных желез. Диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота, боль в животе, рецидив холестатической желтухи.

938


Ацербин (Acerbine) Монтавит (Австрия) Антисептические средства

Форма выпуска Рр д/нар. прим. во фл. с нагнетательным рас пылителем

Механизм действия Ацербин — водный раствор, в который входят: яблочная кислота, салициловая кислота, бензой ная кислота, пропиленгликоль. Яблочная кислота (оксиянтарная) является как индуктором, так и обязательным участником цикла Кребса; обеспечивает оптимальный энер гетический обмен в поврежденной ткани, необхо димое выведение углекислого газа; поддерживает водный баланс. Салициловая и бензойная кислоты увеличива ют эффективность действия яблочной кислоты. Кроме этого, салициловая кислота оказывает антисептическое, кератолитическое и отвлека ющее действие, бензойная — противомикробное и фунгицидное.

A_01.qxd

06.09.2005

14:33

Page 939

Ацербин

Раствор Ацербина имеет рН 3 и препятству ет сдвигу клеточного кислотного баланса обож женной ткани в щелочную сторону, что тормо зит активность тканевых ферментов. Данное качество усиливает биостимулирующее дейст вие ЛС.

n

— язв, воспалений геморроидальных узлов, трофических язв голени (венозных и артери альных, экзематозных или безэкзематозных). Ацербин применяется при подготовке поверх ности для трансплантации кожи.

Способ применения и дозы Основные эффекты n

n

n

n

Обладает противомикробным и ранозаживля ющим эффектами. Ацербин благотворно влияет на все стадии за живления ран: — отторжение и очищение; — обеззараживание; — регенерацию. Применение Ацербина позволяет: — избежать последствий инфицирования; — предупредить вторичный некроз тканей; — вызвать более быстрое заживление без обра зования келоидного рубца; — подготовить и иногда предупредить повтор ную трансплантацию. Ацербин не содержит антибиотиков, глюкокор тикоидов и липидов, т.е. при его применении не возникает опасности развития резистентно сти, гиперчувствительности, суперинфекции и мацерации ран и ожогов — осложнений, ко торые могут вызывать перечисленные сред ства.


Ацербин является эффективным лечебным средством для местного применения, его ис пользование целесообразно в течение всего про цесса заживления повреждений кожной по верхности в случаях: — ожогов любой этиологии — глубоких и по верхностных; — ран, плохо заживающих ран, расхождения краев раны, ссадин, рубцов, шрамов; — пролежней, холодовых травм;

Применяется местно. Ацербин наносится непо средственно на поврежденную поверхность, ко торую затем покрывают стерильной салфеткой, пропитанной раствором Ацербина: в первые дни лечения 2 и более раз в день, после начала про цесса заживления — 1 р/день.


Гиперчувствительность к компонентам Ацербина.

Предостережения, контроль терапии n

n

n

n

Ацербин нетоксичен, гипоаллергенен и хорошо переносится, его можно использовать так часто, как это необходимо. Благодаря своему уникальному составу Ацер бин оказывает многообразные воздействия, не обходимые при лечении всех случаев наруше ния кожных покровов. Ацербин прост в применении для врачей и па циентов в условиях стационара и амбулаторно. Возможно использование Ацербина при бере менности и кормлении грудью.


У Ацербина не выявлено нежелательных побоч ных эффектов не только в процессе лечения, но и при исследовании отдаленных последствий применения.

Передозировка О случаях передозировки не сообщалось. Регистрационное удостоверение: П № 014168/012002 от 28.06.2002

939

´_01.qxd

21.11.2006

15:18

Page 940


В Вильпрафен (Wilprafen) Яманучи Фарма С.п.А. для Яманучи Юроп Б.В. (Нидерланды) Джозамицин (Josamycin) Макролиды


n


n

Форма выпуска Табл., п.о., 500 мг

Механизм действия Бактериостатическая активность джозамицина обусловлена ингибированием синтеза белка бактерий. При создании в очаге воспаления вы соких концентраций оказывает бактерицидное действие. Джозамицин высокоактивен в отношении вну триклеточных микроорганизмов (Chlamydia tra chomatis и Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila), грамполо жительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoni ae (pneumococcus), Corynebacterium diphteriae), грамотрицательных бактерий (Neisseria meningi tidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influen zae, Bordetella pertussis), а также против некото рых анаэробных бактерий (Peptococcus, Pepto streptococcus, Clostridium perfringens). Незначи тельно влияет на энтеробактерии, поэтому мало изменяет естественную бактериальную флору ЖКТ. Эффективен при резистентности к эритро мицину, не индуцирует возникновение резис тентности.


n n n n

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР органов. Инфекции нижних дыхательных путей. Инфекции мочеполовой системы. Инфекции кожных покровов и мягких тканей. Стоматологические инфекции.

Способ применения и дозы Рекомендуемая суточная дозировка Вильпра фена для взрослых и подростков старше 14 лет составляет от 1 до 2 г и должна быть разделена на 2—3 приема.

940

Гиперчувствительность к антибиотикам мак ролидам. Тяжелые нарушения функции печени.

n

n

n

n

У больных с почечной недостаточностью лече ние следует проводить с учетом результатов соответствующих лабораторных тестов. Следует учитывать возможность перекрестной устойчивости к различным антибиотикам мак ролидам (например, микроорганизмы, устой чивые к лечению родственными по химической структуре антибиотиками, могут быть также резистентны к джозамицину). До настоящего времени нет данных о специфиче ских симптомах отравления. В случае передози ровки следует предполагать возникновение симптомов, описанных в рубрике «Побочные эф фекты», особенно со стороны ЖКТ. Если пропущен один прием, необходимо не медленно принять дозу препарата. Однако, ес ли пришло время приема следующей дозы, не надо принимать «забытую» дозу, а следует вернуться к обычному режиму лечения. Не сле дует принимать удвоенную дозу. Перерыв в лечении или преждевременное пре кращение приема препарата уменьшают веро ятность успеха лечения. Разрешено применение при беременности и в пе риод грудного вскармливания по показаниям. Ев ропейское отделение ВОЗ рекомендует джоза мицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n редко — потеря аппетита, тошнота, изжога, рвота, дисбактериоз и диарея; n в случае стойкой тяжелой диареи следует иметь в виду возможность развития на фоне антибиотиков опасного для жизни псевдомемб ранозного колита. Со стороны печени и желчевыводящих путей: n в отдельных случаях — транзиторное повыше ние активности печеночных ферментов в плаз ме крови, в редких случаях сопровождаемое нарушением оттока желчи и желтухой. Со стороны органа слуха: n редко — дозозависимые преходящие наруше ния слуха.

´_01.qxd

21.11.2006

15:18

Page 941

Виферон

Реакции гиперчувствительности: n крайне редко — возможны кожные аллергиче ские реакции (например, крапивница). Другие эффекты: n очень редко — кандидоз. Регистрационное удостоверение: П № 012028/01 от 08.04.2005

Виферон (Viferon) ООО «Ферон» (Россия) Интерферон альфа2b (Interferon alfa2b) Медицинские иммунобиологические препараты

Форма выпуска Супп. рект.


n

n

Виферон обладает противовирусной, иммуно модулирующей и антипролиферативной актив ностью. Активирует иммунные процессы, непосредст венно угнетает размножение вирусов и хлами дий. Позволяет значительно снизить длитель ность лечения и дозы антибиотиков, гормонов и цитостатиков. Применение в течение 2 лет не привело к обра зованию антител, нейтрализующих антивирус ную активность Виферона. Ректальное введе ние обеспечивает длительную циркуляцию ин терферона в крови.


n

Комплексная терапия инфекционновоспали тельных заболеваний: — у новорожденных детей, в т.ч. недоношенных: ОРВИ, пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная), менингит, сепсис, внутриут робная инфекция (хламидиоз, герпес, цитоме галия, уреаплазмоз, энтеровирусная инфек ция, висцеральный кандидоз, микоплазмоз); — у беременных женщин: урогенитальная ин фекция (хламидиоз, генитальный герпес, ци томегалия, уреаплазмоз, трихомониаз, бак териальный вагиноз, папилломавирусная инфекция, рецидивирующий влагалищный кандидоз, микоплазмоз, гарднереллез), пие лонефрит, бронхопневмония. Комплексная терапия хронических вирусных гепатитов В, С, D: — у детей; — при проведении плазмафереза и/или гемо сорбции при выраженной степени активно сти заболевания и цирроза печени.

Способ применения и дозы Вводят ректально.

Новорожденным, в т.ч. недоношенным, де тям — Виферон1: n с гестационным возрастом более 34 недель — по 1 супп. 2 р/сут через 12 ч; n с гестационным возрастом менее 34 недель — по 1 супп. 3 р/сут через 8 ч. Количество курсов: n ОРВИ — 1 курс; n пневмония (бактериальная — 1—2 курса, ви русная — 1 курс, хламидийная — 1 курс); n сепсис — 2—3 курса; n менингит — 1—2 курса; n герпетическая инфекция — 2 курса; n энтеровирусная инфекция — 1—2 курса; n цитомегаловирусная инфекция — 2—3 курса; n микоплазмоз — 2—3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 дней. Обычный курс лечения — 5 дней, но длитель ность терапии можно продлить. У беременных женщин: n с 28й по 34ю неделю гестации — Виферон1 по 2 супп./сут через 12 ч через день (на курс 10 супп.); n с 35й по 40ю неделю — Виферон2 по 2 супп./сут с 12часовым интервалом ежедневно в течение 5 дней. Всего 7 курсов в течение 12 недель. Перерыв меж ду курсами 7 дней. Продолжительность лечения определяется индивидуально. При хронических вирусных гепатитах В, С, D у детей Виферон назначают из расчета 3 млн МЕ ин терферона/м2 поверхности тела 2 р/сут через 12 ч ежедневно первые 10 дней, далее — трижды в неде лю через день в течение 6—12 месяцев. Продолжи тельность лечения определяется индивидуально. Больным хроническим гепатитом (выра женная степень) и циррозом печени перед про ведением плазмафереза и/или гемосорбции в течение 14 дней по 2 супп. ежедневно через 12 ч (детям до 7 лет — Виферон1, детям стар ше 7 лет — Виферон2).


n

Гиперчувствительность к компонентам Вифе рона. Повышенная чувствительность к маслу какао.

Побочные эффекты Не выявлены.

Передозировка О случаях передозировки не сообщалось.

Взаимодействие Хорошо сочетается с антибиотиками, химиопре паратами, ГКС, иммуносупрессорами и другими ЛС, применяемыми при лечении перечисленных выше заболеваний. Регистрационное удостоверение: № Р000017/012000 от 14.07.2000

941

´_01.qxd

21.11.2006

15:18

Page 942


— при хирургических вмешательствах с целью профилактики инфекционных осложнений и спаечной болезни.

Вобэнзим (Wobenzym) Mucos Pharma GmbH & Co. (Германия) Ферментные, противовоспалительные, иммуномодулирующие средства

Форма выпуска и состав Табл., п.о. кишечнорастворимой (драже) 1 табл. содержит: панкреатин 100 мг, папаин 60 мг, бромелаин 45 мг, трипсин 24 мг, химотрипсин 1 мг, ами лаза 10 мг, липаза 10 мг, рутозид 50 мг


n

n

n

n

n

Обладает противовоспалительным, иммуномо дулирующим, фибринолитическим, антиагре гантным и вторичноаналгезирующим действием. Оказывает положительное воздействие на ход воспалительного процесса, улучшает рассасы вание гематом и отеков. Положительно влияет на иммунологическую реактивность организма. Осуществляет стимуляцию функциональной ак тивности моноцитовмакрофагов, естественных киллерных клеток, стимулирует противоопухо левый иммунитет, цитотоксические Тлимфоци ты, фагоцитарную активность клеток. Снижает выраженность побочных эффектов, связанных с приемом гормональных средств. Увеличивает концентрацию антибиотиков в плазме крови и очаге воспаления, таким обра зом повышая эффективность их применения, одновременно снижая нежелательные побоч ные эффекты антибиотикотерапии.


n

n

В составе комплексной терапии: — гинекология: острые и хронические инфек ции, аднексит (сальпингоофорит), мастопа тии, эндометриоз, а также для снижения ча стоты и выраженности побочных эффектов гормональной терапии; — акушерство: гестоз, антифосфолипидный син дром, плацентарная недостаточность, лечение и профилактика тромбозов, тромбофлебитов. В случае оперативных вмешательств: — профилактика и лечение послеоперацион ных осложнений (воспалений, тромбозов, отеков), спаечной болезни. Профилактика: — вирусных инфекций и их осложнений, нару шений микроциркуляции, постстрессорных нарушений, а также срыва адаптационных механизмов; — предотвращение побочных эффектов замес тительной гормональной терапии;

942

Способ применения и дозы Внутрь не менее чем за 30 мин до еды, не разже вывая, запивая водой (200 мл). При высокой активности заболевания: 7— 10 табл. 3 р/сут 2—3 недели. Далее: по 5 табл. 3 р/сут, курс 2—3 месяца. При средней активности заболевания: 5— 7 табл. 3 р/сут 2—3 недели. Далее: по 3—5 табл. 3 р/сут, курс 2—3 недели. При хронических, длительно текущих заболе ваниях: курсами 3—6 месяцев. Повторные курсы и длительное лечение: по ин дивидуальным показаниям. С целью повышения эффективности антибио тиков и профилактики дисбактериоза: по 5 табл. 3 р/сут. После прекращения курса антибиотиков: по 3 табл. 3 р/сут, 2 недели. Как терапия «прикрытия» во время проведе ния химио и лучевой терапии: по 5 табл. 3 р/сут на весь курс терапии.


n

Индивидуальная непереносимость Вобэнзима. Заболевания, связанные с повышенной вероят ностью кровотечений (гемофилия, тромбоцито пения и др.). Беременность и лактация не являются противо показанием для применения ЛС, однако бере менные женщины должны принимать Вобэнзим под контролем врача.


n

n

В большинстве случаев побочных эффектов не наблюдалось даже при длительном лечении вы сокими дозами. В отдельных случаях отмечаются тошнота, ди арея, кожные высыпания в виде крапивницы, которые проходят при снижении дозы. Наблюдаются незначительные изменения кон систенции и запаха кала.


Вокадин (Wokadin) Вокхардт Лтд (Индия) Повидонйод (Povidoneiod) Антисептические средства

Форма выпуска и состав Табл. ваг.

´_01.qxd

21.11.2006

15:18

Page 943

Вольтарен

1 табл. содержит: активное вещество: повидонйод 210 мг; вспомогательные вещества: лактоза, кроспо видон, магния стеарат, тальк очищенный

n

Назначают только местно.

Побочные эффекты n n

Аллергические проявления на йод. Местные реакции (зуд и гиперемия).

Механизм действия Оказывает антисептическое — антибактериаль ное, противогрибковое и антипротозойное дейст вие. Бактерицидный эффект обусловлен элемен тарным йодом, высвобождающимся из комплекса с поливинилпирролидоном. Йод связывается с аминогруппами клеточных белков и образует йодамины, белки при этом коагулируются, а клет ки погибают. Обладает широким спектром противомикроб ного действия, активен в отношении грамположи тельных и грамотрицательных бактерий, грибов, вирусов, простейших. При контакте с кожей и слизистыми оболочками элементарный йод вы свобождается постепенно и равномерно (только 30% комплекса превращается в йодиды). Присут ствие секрета не ослабляет воздействие Вокадина.

Взаимодействие Нельзя комбинировать с другими антисептиче скими и дезинфицирующими средствами, в т.ч. ферментосодержащими мазями. Регистрационное удостоверение: П № 015118/022003 от 30.06.2003

Вольтарен (Voltaren) Novartis Pharma (Франция) Диклофенак (Diclofenac) Нестероидные противовоспалительные средства, противоревматические средства

Показания Местное лечение: n кандидоза; n трихомониаза; n неспецифического вагинита.

Способ применения и дозы Применять интравагинально. При вагинитах: по 1 вагинальной табл. (200 мг) 2 р/сут в течение 7 дней. При хронических и подострых вагинитах: по 1 вагинальной табл. (200 мг) 1 р/сут перед сном в течение 14 дней. В случае необходимости воз можно продление курса. Начинать применение Вокадина можно в любой фазе менструального цикла, включая и дни крово течения, не применяя в этом случае тампоны. Таблетку освобождают от оболочки, смачивают в воде и, после подмывания, вводят глубоко во влагалище.

Форма выпуска Табл., п.о., 25 и 50 мг Табл. ретард 100 мг Супп. рект. 25, 50 и 100 мг Рр д/ин. 25 мг/мл в амп.


n

n

n

n

Противопоказания n n n n n n

n n

n

Гиперчувствительность к йоду. Гипертиреоз. Аденома щитовидной железы. Герпетиформный дерматит Дюринга. Почечная недостаточность. Одновременное использование радиоактивного йода. Беременность. Кормление грудью (на время лечения прекра щают). Грудной возраст (недоношенные, новорожден ные и грудные дети).


Перед систематическим применением необхо димо провести пробное использование.

n

n

n

Воспалительные ревматические заболевания (все лекарственные формы). Дегенеративные ревматические заболевания и заболевания внесуставных тканей (все лекарст венные формы). Посттравматический болевой синдром и после операционный болевой синдром, сопровожда ющийся отеком и воспалением (все лекарствен ные формы). Острый приступ подагры (таблетки, суппозито рии, раствор для в/м введения). Дисменорея и аднексит (таблетки, таблетки ре тард, суппозитории). Приступы мигрени (суппозитории, раствор для в/м введения). Почечная и желчная колика (раствор для в/м введения). В качестве вспомогательного лечения при тяже лых инфекциях уха, горла и носа (таблетки, суппозитории).

Способ применения и дозы Взрослым: 75—150 мг/сут, в несколько при емов. Раствор для в/м введения: по 75 мг (1 ампула) или в тяжелых случаях по 150 мг (максимальная доза) в сутки, не более 2 дней подряд. Детям и подросткам от 6 до 15 лет включи тельно: 0,5—2 мг/кг/сут в виде таблеток, покры

943

´_01.qxd

21.11.2006

15:18

Page 944


тых кишечнорастворимой оболочкой, по 25 мг или свечей по 25 мг. Подросткам от 16 до 18 лет можно также на значать таблетки, покрытые кишечнораствори мой оболочкой, по 50 мг или свечи по 50 мг.

n

Противопоказания

Побочные эффекты

n n

n

n

n

Язва желудка или кишечника. Повышенная чувствительность к диклофенаку или другим НПВС. Повышенная чувствительность к дисульфиту натрия (содержится в инъекционном растворе) или к другим компонентам. Проктит, геморрой, ректальное кровотечение (для применения суппозиториев). Препарат не назначают в III триместре беремен ности.

Предостережения, контроль терапии НПВС могут маскировать проявления инфекци онных заболеваний и временно ингибировать аг регацию тромбоцитов. n Побочные явления, отмечающиеся со стороны ЦНС, могут отрицательно повлиять на способ ность водить автомобиль и работать с механиз мами. n При длительном лечении рекомендуется регу лярный контроль функции печени и картины периферической крови. n Возможны реакции гиперчувствительности на дисульфит натрия (раствор для в/м вве дения). С осторожностью назначать: n при наличии анамнестических сведений или симптомов желудочнокишечных заболеваний, бронхиальной астмы, нарушений функции пе чени, сердца или почек; n в периоды беременности и кормления грудью; n при порфирии; n у лиц пожилого возраста; n при уменьшении объема циркулирующей плазмы; n

944

при одновременном применении с препаратами лития, дигоксином, метотрексатом, циклоспо рином, диуретиками, антикоагулянтами, ораль ными противодиабетическими средствами, хи нолоновыми производными.

Иногда: n желудочнокишечные расстройства; n головная боль, головокружение; n вертиго; n кожные сыпи; n повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови; n местные реакции после в/м инъекции. Редко: n язва желудка или кишечника; n желудочнокишечное кровотечение; n нарушения функции почек; n гепатит; n реакции гиперчувствительности. В отдельных случаях: n панкреатит; n появление в кишечнике диафрагмоподобных стриктур; n асептический менингит; n пневмонит; n мультиформная эритема; n синдром Стивенса—Джонсона; n синдром Лайелла; n эритродермия; n пурпура; n нарушения кроветворения; n сердечнососудистые нарушения; n нарушения чувствительности или зрения. Регистрационные удостоверения: П № 011889/032000 (табл. ретард) П № 015266/01 (табл., п.о. кишечнорастворимой) П № 01066/012001 (супп.) П № 011889/04 (рр для в/м введ.)

ˆ_01.qxd

12.09.2005

18:52

Page 945

Гексикон

Г Хлоргексидин (Chlorhexidine) Противомикробные и противопротозойные средства

оны связываются с отрицательно заряженными оболочками бактерий. Даже в низких концентра циях хлоргексидин способен вызывать наруше ние осмотического равновесия бактериальных клеток, потерю ими калия и фосфора, что служит основой бактерицидного эффекта хлоргексидина. Нарушение осмотического давления внутри мик робной клетки является главным механизмом, оп ределяющим бактерицидное действие Гексикона.

Форма выпуска и состав

Фармакокинетика

Супп. ваг. 1 супп. содержит: хлоргексидина биглюконата 0,016 г, полиэти леноксидной основы (полиэтиленоксида 1500, полиэтиленоксида 400) достаточное количе ство до получения суппозитория массой от 2,94 до 3,25 г

Практически не всасывается из ЖКТ. После слу чайного проглатывания 300 мг Cmax достигается через 30 мин и составляет 0,206 мкг/л. Выводится в основном с каловыми массами (90%), менее 1% выделяется почками.

Гексикон (Hexiconum) ОАО «Нижфарм» (Россия)


Фармакологические свойства

Гексикон — антисептическое средство для мест ного применения. Активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицатель ных бактерий, в т.ч. Treponema pallidum, Chlamidia spp., Ureaplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, Tricho monas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis. К Гексикону слабочувствительны некото рые штаммы Psevdomonas spp., Proteus spp., а так же устойчивы кислотоустойчивые формы бакте рий, споры бактерий. Гексикон не нараушает функциональную активность лактобацилл. Гекси кон сохраняет активность (хотя и несколько пони женную) в присутствии крови, гноя. Гексикон в качестве основы содержит поли этиленоксиды (ПЭО) (98% ПЭО 1500 и 2% ПЭО 400) — водорастворимые производные полимери зации окиси этилена. Благодаря высокой молеку лярной массе ПЭО обладают выраженным дегид ратирующим действием. В присутствии ПЭО повышается антимикробная активность антисеп тиков. Водорастворимая основа суппозитория, обладающая высокой осмотической активностью и слабым бактерицидным действием, призвана активно адсорбировать экссудат, способствовать подавлению роста микробов в очаге воспаления и обеспечивать более быстрое проникновение ле карственных веществ в ткани.

n

n

Профилактика инфекций, передаваемых поло вым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз). Лечение острых и хронических инфекционновос палительных заболеваний влагалища (специфи ческие, неспецифические, смешанные инфекции), бактериального вагинита, хронических экзо и эн доцервицитов. Профилактика инфекционновоспалительных осложнений перед родами, проведением гинеко логических вмешательств (искусственное пре рывание беременности, установка и удаление внутриматочной спирали, диатермокоагуляция шейки матки, гистеросальпингография и др.).

Способ применения и дозы Применяют интравагинально. Перед применением суппозиторий освобождают от контурной упаковки. Для лечения: по 1 суппозиторию 2 р/сут в те чение 7—10 дней. Для профилактики венерических заболева ний: 1 суппозиторий не позднее 2 ч после незащи щенного полового акта (независимо от фазы мен струального цикла).


Повышенная чувствительность к компонентам Гексикона.

Предостережения, контроль терапии Механизм действия Соли хлоргексидина диссоциируют в физиологи ческой среде, и освобождающиеся при этом кати

n

Применение при беременности и лактации: не противопоказан при беременности и в период лактации.

945

ˆ_01.qxd

12.09.2005

18:52

Page 946


n

n

Гексикон не совместим с детергентами, содер жащими анионную группу (сапонины, натрия лаурилсульфат, натрия карбоксиметилцеллю лоза), а также мылом. Туалет наружных половых органов с использо ванием мыла и мыльных растворов не влияет на эффективность и переносимость суппозиториев вагинальных Гексикон, т.к. они применяются интравагинально.


Крайне редко вызывает аллергические реак ции, проходящие после отмены Гексикона.

Энтерально: n угроза преждевременных родов.

Способ применения и дозы Дозы подбирают индивидуально. При токолизе: инфузии, при остром и массив ном — вначале обычно болюсом. При угрозе преждевременных родов начинают прием таблеток за 1—2 ч до окончания инфузии: по 1 табл. сначала каждые 3 ч, а затем каждые 4— 6 ч (4—8 в сутки).


Регистрационное удостоверение: № 001901/012002 от 29.11.2002

n n

Гинипрал (Gynipral) Nycomed Austria GmbH (Австрия) Гексопреналин (Hexoprenaline) Токолитики

n n n

n n n

Гиперчувствительность к компонентам Гини прала. Гипертиреоз. Сердечнососудистые заболевания с нарушени ем сердечного ритма, миокардит, пороки серд ца, артериальная гипертензия. Тяжелые заболевания печени и почек. Закрытоугольная глаукома. Маточные кровотечения, преждевременная от слойка плаценты. Внутриматочные инфекции. I триместр беременности. Лактация.

Форма выпуска


Табл. Рр для в/в введ.

n


n

Селективный β2адреномиметик, снижает то нус, частоту и силу сокращений миометрия, как самопроизвольных, так и вызванных оксито цином. Гинипрал позволяет продлить беременность до нормального срока, во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки.

Показания Парентерально: n острый токолиз: — острая внутриматочная асфиксия; — иммобилизация матки перед кесаревым се чением; — перед поворотом плода из поперечного поло жения; — при пролапсе пуповины; — при осложненной родовой деятельности; — при преждевременных родах (экстренно); n массивный токолиз: — преждевременные родовые схвати при сгла женной шейке матки и/или раскрытии зева матки; n длительный токолиз: — профилактика преждевременных родов при усиленных или учащенных схватках без сгла живания шейки или раскрытия зева матки; — иммобилизация матки до, во время и после Cerclageоперации.

946

n

Гинипрал хорошо переносится, нежелательные симптомы быстро исчезают после его отмены. Возможны: — головная боль, беспокойство, тремор, голово кружение; — небольшая тахикардия, снижение АД (осо бенно диастолического), желудочковые экс трасистолы, боль в области сердца; у плода ЧСС обычно остается неизменной или изме няется незначительно; — увеличение активности трансаминаз в крови, торможение перистальтики кишечника, ред ко — атония, тошнота и рвота; — снижение диуреза, особенно в начале ле чения; — увеличение содержания сахара в крови (при сахарном диабете эффект сильнее), потли вость, снижение содержания калия в крови в начале лечения (нормализуется при продол жении терапии), у новорожденных возмож ны гипогликемия и ацидоз. При сопутствующей бронхиальной астме, при гиперчувствительности к сульфитам отмеча лись аллергические реакции (диарея, затруд ненное дыхание, нарушение и потеря созна ния, бронхоспазм, анафилактический шок); у новорожденных — острый бронхоспазм, ана филактический шок.

Передозировка Симптомы: значительное возрастание частоты сердечных сокращений, тремор, головная боль, потливость.

ˆ_01.qxd

12.09.2005

18:52

Page 947

ГиноBТардиферон

Лечение: отмена или уменьшение дозы Гини прала, в тяжелых случаях — неселективные βадреноблокаторы.

вспомогательные вещества: тальк 2 мг, тита на диоксид 16 мг, пчелиный воск белый 0,18 мг, твердый парафин 0,05 мг, эудрагит S 2,5 мг, сахароза до 710 мг

Взаимодействие Группы и ЛС βJблокаторы

Результат Ослабление или нейтраJ лизация действия Гинипрала Симпатомиметики, Усиление нежелательных средства для реакций сердечноJ наркоза сосудистой системы Гипогликемические Ослабление их действия средства на фоне Гинипрала Алкалоиды спорыньи, Не рекомендуется антидепрессанты, сочетать с Гинипралом минералокортикоиды, препараты, содерJ жащие кальций и витамин D Метилксантины Усиление действия Гинипрала Глюкокортикоиды Снижение накопления гликогена в печени Растворы других С раствором Гинипрала средств возможна фармацевтичеJ ская несовместимость (кроме растворов хлорида натрия 0,9% и 5% глюкозы)

Регистрационные удостоверения: № 015664/01 от 26.05.2004 (табл.) № 015664/02 от 26.05.2004 (рр)

Гино%Тардиферон (Gyno%Tardyferon) Pierre Fabre Medicament Production (Франция) Железа сульфат/фолиевая кислота (Ferrous sulfate/Folic acid) Железа препараты с витамином

Форма выпуска и состав Табл., п.о., пролонгированного действия 1 табл. содержит: ядро таблетки: активное вещество: железа (Fe 2+) сульфат × 1 1/2 Н2О 256,3 мг (соответствует 80 мг железа); вспомогательные вещества: аскорбиновая кис лота 30 мг, мукопротеоза (безводная) 80 мг, кар тофельный крахмал 2 мг, эудрагит S 20,82 мг, дибутилфталат 2,08 мг, повидон 17 мг, тальк 22 мг, магния стеарат 2 мг, касторовое масло 6,5 мг, магния трисиликат до 495 мг; оболочка таблетки: активное вещество: фолиевая кислота 0,35 мг;

Механизм действия Комбинированное антианемическое средство, действие которого обусловлено свойствами ком понентов, входящих в его состав. Железа сульфат — соль железа, микроэле мента, необходимого для синтеза гемоглобина. Железо входит в состав гемоглобина, миоглоби на и ряда ферментов. При применении железа в виде солей происходит быстрое восполнение его дефицита в организме, что приводит к посте пенной регрессии клинических (слабость, утом ляемость, головокружение, тахикардия, болез ненность и сухость кожи) и лабораторных симп томов анемии. Фолиевая кислота необходима для нормально го созревания мегалобластов и образования нор мобластов. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пури нов и пиримидинов, в обмене холина. При бере менности защищает организм от действия тера тогенных факторов. Мукопротеоза, являясь природной высокомо лекулярной фракцией, получаемой из слизистой оболочки кишечника животных и имеющей опре деленное содержание аминосахаров и органиче ски связанного сульфата, обеспечивает лучшую переносимость ЛС со стороны ЖКТ и повышает биодоступность ионов железа. Аскорбиновая кислота способствует улучше нию абсорбции железа. Специальная нейтральная оболочка таблеток обеспечивает всасывание активных компонен тов, главным образом из верхнего отдела тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка спо собствует хорошей переносимости средства со стороны ЖКТ.

Фармакокинетика После приема внутрь железо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность железа составляет 10—30%. Постепенное высвобождение железа позволяет пролонгировать его абсорбцию, преимущественно в дистальном отделе тонкого кишечника. Фолие вая кислота абсорбируется в основном из верхних отделов ЖКТ (двенадцатиперстной кишки). Связь железа с белками плазмы — 90% и более. Депонируется в виде ферритина или гемосидери на в клетках системы фагоцитирующих макрофа гов, незначительное количество — в виде миогло бина в мышцах. Связывание фолиевой кислоты с белками плазмы составляет 64%; биотрансфор мация происходит в печени. Железо выводится с калом, мочой и потом. Фо лиевая кислота выводится главным образом поч ками, частично — через кишечник.

947

ˆ_01.qxd

12.09.2005

18:52

Page 948



Лечение и профилактика железодефицитной анемии различной этиологии (в т.ч. при бере менности, нарушениях абсорбции железа из ЖКТ, длительных кровотечениях, неполноцен ном и несбалансированном питании).

Способ применения и дозы При легком течении анемии назначают по 1 табл. ежедневно перед завтраком; при средне тяжелом течении анемии — по 1 табл. 2 р/сут; при тяжелом течении анемии — по 1 табл. 3 р/сут в течение нескольких недель (в среднем 4—5 недель) — до восстановления нормального уровня гемоглобина. После восстановления нор мального уровня гемоглобина прием ЛС должен продолжаться 2—3 месяца для восполнения за пасов железа. Для профилактики дефицита железа и фоли евой кислоты при беременности и в период лак тации назначают по 1 табл. ежедневно во II и III триместрах и послеродовом периоде во время кормления грудью.


n

n

n

n

n

Повышенная чувствительность к компонентам ГиноТардиферона. Анемии, не связанные с дефицитом железа или фолиевой кислоты (гемолитические анемии, ме галобластная анемия, связанная с изолирован ным дефицитом витамина В12). Повышенное содержание железа в организме (гемосидероз). Нарушение механизмов утилизации железа (анемия, вызванная отравлением свинцом, си дероахрестическая анемия). Стеноз пищевода и/или обструктивные измене ния ЖКТ. Детский возраст (младше 18 лет).

Лечение: промывание желудка 1% водным рас твором натрия бикарбоната, симптоматиче ская терапия. Антидот — дефероксамин.

Взаимодействие Снижают всасывание: антацидные ЛС, препа раты кальция, этидроновая кислота, ЛС, снижа ющие кислотность желудочного сока (в т.ч. ци метидин, ЛС, содержащие карбонаты, гидрокар бонаты, фосфаты, оксалаты), панкреатин, пан креолипаза, кофе, чай, молоко, овощи, хлебные злаки, яичный желток (препараты железа сле дует принимать за 1 ч до или 2 ч после их упо требления). Повышают всасываемость: аскорбиновая кис лота, этанол (в т.ч. увеличивает риск возникнове ния токсических осложнений). ГиноТардиферон снижает абсорбцию фтор хинолонов, пеницилламина, тетрациклинов, в боль ших дозах снижает абсорбцию препаратов цинка (их рекомендуется принимать за 2 ч до или 2 ч по сле приема препарата железа). Регистрационное удостоверение: № ЛС000300 от 20.05.2005

Гинофорт (Gynofort) Гедеон Рихтер А.О. (Венгрия), произведено KB Фармасютикал Ко. (США) Бутоконазол (Butoconazole) Противогрибковые средства

Форма выпуска и состав Предостережения, контроль терапии

Перед началом терапии ГиноТардифероном необходимо определение содержания железа и ферритина в сыворотке крови. n В период приема ГиноТардиферона может наблюдаться темное окрашивание стула, что обусловлено выведением невсосавшегося желе за и не имеет клинического значения. С осторожностью назначать при: n воспалительных заболеваниях кишечника; n алкоголизме; n печеночной или почечной недостаточности. n

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n тошнота, боли в эпигастрии, диарея, запоры (редко).

Передозировка Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов.

948

Крем ваг. 5 г в полипропиленовом аппликаторе Состав: активное вещество: бутоконазола нитрат 20 мг/г; вспомогательные вещества: сорбитол, масло минеральное, глицерола моностеарат, полигли церил3олеат, воск, кремния диоксид коллоид ный, динатрия эдетат, метилпарагидрокси бензоат, пропилпарагидроксибензоат, пропи ленгликоль, вода

Фармакодинамика Бутоконазола нитрат, производное имидазола, об ладает фунгицидной активностью против грибов Candida, Trichophyton, Microsporum, Epiderma phyton и некоторых грамположительных бакте рий. Наиболее эффективен при кандидозах. Блокируя в клеточной мембране образование эргостерола из ланостерола, увеличивает про ницаемость мембраны, что приводит к лизису клетки гриба.

ˆ_01.qxd

12.09.2005

18:52

Page 949

Гинофорт

Вагинальный крем является эмульсией типа «вода в масле», поэтому придает биоадгезивное свойство носителю бутоконазола. При интрава гинальном применении бутоконазол находится на слизистой влагалища в течение 4—5 дней.

n


n

Крем обладает высоким биоадгезивным свойст вом. При интравагинальном введении абсорби руется около 1,7% введенной дозы. Максималь ная концентрация в крови достигается через 13 ч и составляет 2—18,6 нг/мл. Бутоконазол подвергается интенсивному мета болизму, частично выводится с мочой и желчью.


n

n

Кандидоз влагалища, вызванный Candida albi cans.

Способ применения и дозы Интравагинально. Лечение состоит из однократного применения содержимого одного аппликатора (около 5 г), вводимого во влагалище в любое время суток. В случае персистирования симптомов заболе вания следует повторить микробиологическое исследование. Указания по применению аппликатора: n удалить фольгу с упаковки и извлечь апплика тор. Не удалять специальный колпачок, поме щенный на аппликатор. Крепко держа аппли катор одной рукой и потянув другой за кольцо, вытянуть из аппликатора поршень до предела. Аппликатор предназначен для однократного применения. Нельзя использовать аппликатор, если колпачок удален. Нельзя нагревать ап пликатор перед применением; n осторожно ввести аппликатор как можно глуб же во влагалище; n медленно надавливая на поршень, выдавить из аппликатора крем;

Повышенная чувствительность к какомулибо из компонентов препарата. Период беременности и лактации.

Предостережения, контроль терапии


удалить пустой аппликатор из влагалища и выбросить его.

n

n

Если клинические признаки инфекции сохра няются после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое ис следование для выявления возбудителя и под тверждения диагноза. Появление раздражения слизистой влагалища или болезненных ощущений, служит показа нием к прекращению лечения кремом. При случайном попадании препарата внутрь следует провести промывание желудка. Применение бутоконазола во время беремен ности и в период лактации возможно только в том случае, если потенциальная польза для беременной значительно превосходит по зна чимости вред, причиняемый плоду или ре бенку.

Побочные эффекты n n n

Жжение. Зуд, болезненность и отек стенки влагалища. Боли/спазмы в нижней части живота.

Взаимодействие Крем Гинофорт содержит минеральное масло, повреждающее изделия из латекса или резины (в т.ч. презервативы или внутривлагалищные диафрагмы), поэтому в течение 72 ч после при менения Гинофорта не рекомендуется исполь зовать вышеуказанные средства контрацепции. Регистрационное удостоверение: П № 015895/01 от 10.11.2004

949

˜_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 950


Д Драже д/пр. внутрь

Начинают с 1го дня менструации, но при заме не на Диане35 других гормональных контрацеп тивов не следует делать перерывов в применении средств. После аборта в I триместре беременности прием начинают немедленно, во II — на 21— 28й дни, как и после родов. Лечение явлений андрогенизации длительное: после исчезновения симптомов требуется допол нительно 3—4 цикла терапии; при рецидиве — повторные курсы. С помощью Диане35 можно отсрочить нача ло менструации, перенести его на другой день недели.

Основные эффекты


Диане%35 (Diane%35) Шеринг АГ (Германия) Этинилэстрадиол/ципротерон (Еthinylestradiol/Сyproterone) Контрацептивные средства с антиандрогенными свойствами


n

n

Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный контрацептив с антиандро генной активностью. Диане35 оказывает эстрогенное, антиандроген ное, гестагенное, контрацептивное действие: — овуляция ингибируется на гипоталамогипо физарном уровне; — увеличивается вязкость шеечной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки; — эндометрий не готовится к имплантации яй цеклетки; — снижается усиленная деятельность сальных желез, исчезают угри и себорея, уменьшает ся выпадение волос; — уменьшаются симптомы легких форм гирсутизма; — менструации становятся регулярными, умень шается их интенсивность (снижается риск анемии), болевые ощущения слабеют или исчезают.

Показания n n

Контрацепция при явлениях андрогенизации. Андрогензависимые гиперандрогенные заболе вания: акне, себорея, алопеция, легкие формы гирсутизма.

Способ применения и дозы Ежедневно внутрь в одно и то же время по 1 дра же в течение 21 дня. Прием возобновляют после 7 дней перерыва. В случае пропуска очередного драже необходимо принять его в течение после дующих 12 ч, а следующее — в обычное время. При интервале более 36 ч надежность контра цепции снижается.

950

n

n

n

n

n n

n

n n

n n n n

n

Тромбозы, состояния, предшествующие тром бозам (в т.ч. в анамнезе). Стенокардия, инфаркт миокарда, церебровас кулярные нарушения, неконтролируемая арте риальная гипертензия. Множественные или тяжелые факторы риска тромбозов. Мигрень с очаговыми неврологическими симп томами (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет с микроангиопатиями. Панкреатит с выраженной гипертриглицериде мией (в т.ч. в анамнезе). Заболевания или выраженные нарушения функции печени. Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Гормонозависимые злокачественные новообра зования или подозрение на них. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией. Беременность или подозрение на нее. Грудное вскармливание (во время приема Диа не35 его отменяют). Гиперчувствительность к компонентам Диане35.

Побочные эффекты Развиваются в первые месяцы приема Диане35 и уменьшаются со временем: n головная боль; n гастралгия; n тошнота, рвота; n нагрубание молочных желез, выделения из них; n повышение массы тела; n изменение либидо; n снижение настроения; n межменструальное кровотечение; n кожная сыпь;

˜_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 951

Диферелин n n n n n

нарушение зрения; снижение слуха; тромбофлебит; тромбоэмболия; хлоазма.

рого высвобождения лекарственного вещества с последующим замедленным высвобождением трипторелина (Cm = 0,32 ± 0,12 нг/мл), при кото ром среднее значение составляет 46,6 ± 7,1 мкг/день. Биодоступность составляет около 53% за 1 месяц.

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, метроррагия. Лечение: симптоматическое.


Взаимодействие Группы и ЛС Индукторы ферментов печени Ампициллины и тетрациклины

n

Результат Прорывные кровотечения, снижение эффективности контрацепции Снижение контрацептивJ ной защиты


Диферелин (Diphereline) Ипсен Фарма Биотек (Франция) Трипторелин (Triptorelin) Противоопухолевые средства, гонадотропин рилизинг гормона аналог

Форма выпуска и состав Лиоф. д/приг. суспензии пролонгированного действия для в/м введ. 1 фл. содержит: активное вещество: трипторелин 3,75 мг; вспомогательные вещества: сополимер DLмо лочной и гликолевой кислот, маннитол, карме лоза натрия, полисорбат80; состав растворителя: маннитол и вода д/ин.

n n

Способ применения и дозы Вводят только в/м. Рак предстательной железы: Диферелин вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели дли тельно. Преждевременное половое созревание: 3,75 г каждые 28 дней (дети весом более 20 кг), 1,875 г каждые 28 дней (дети весом менее 20 кг). Эндометриоз: в первые 5 дней менструального цикла в дозе 3,75 мг каждые 4 недели. Лечение не более 6 месяцев. Женское бесплодие: Диферелин вводится на второй день цикла в дозе 3,75 мг. Связь с гонадо тропинами должна контролироваться после ден сенсибилизации гипофиза (концентрация эстро генов в плазме крови менее 50 пкг/мл обычно оп ределяется через 15 дней после инъекции Дифе релина). Фибромиома матки: лечение начинается в первые 5 дней менструального цикла. Введение Диферелина должно проводиться каждые 4 неде ли в дозе 3,75 мг. Длительность курса лечения — 3 месяца для пациенток, готовящихся к операции, и до 6 месяцев — для пациенток, которым опера тивное лечение не показано.


Механизм действия Трипторелин является синтетическим декапеп тидом, аналогом природного гонадотропинрили зинг гормона (высвобождающего гонадотропин). После короткого начального периода стимуля ции гонадотропной функции гипофиза трипто релин подавляет секрецию гонадотропина и, со ответственно, функцию яичек и яичников. По стоянное применение Диферелина ингибирует секрецию эстрогенов яичниками до состояния менопаузы, а также снижает секрецию тесто стерона, концентрации которого могут достигать показателей, наблюдаемых после хирургиче ской кастрации.

Фармакокинетика После в/м введения пролонгированной формы Диферелина имеет место начальная стадия быст

Рак предстательной железы. Преждевременное половое созревание. Эндометриоз. Фибромиома матки. Женское бесплодие (в программе экстракорпо рального оплодотворения).

n n

Повышенная чувствительность к Диферелину или другим аналогам гонадотропинрилизинг гормона. Беременность и период кормления грудью. С осторожностью — остеопороз.


n

В начале лечения может наблюдаться усиле ние клинических симптомов, в связи с чем сле дует с осторожностью назначать Диферелин больным раком предстательной железы, под верженным риску развития мочеточниковой непроходимости или сдавления спинного мозга. У данных пациентов следует осуществлять тщательный мониторинг в течение первого ме сяца терапии. Необходимо тщательно мониторировать уро вень стимуляции цикла при экстракорпораль ном оплодотворении, чтобы выявить пациенток

951

˜_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 952


n

с риском развития синдром гиперстимуляции яичников, поскольку выраженность и частота проявлений синдрома может зависеть от режи ма дозирования гонадотропина. При необходи мости введение хорионического гонадотропина человека следует прекратить. До начала терапии Диферелином необходимо подтвердить отсутствие беременности.


n

n

n

n

n

n

n

Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке. Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличения массы тела, повышения АД, по вышенной эмоциональной лабильности, на рушения зрения, болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощущения «приливов». Длительное применение аналогов гонадотропин рилизинг гормона может привести к деминера лизации костей и является возможным факто ром риска развития остеопороза. У мужчин — снижение потенции, опухание и болезненность грудных желез (наблюдаются редко). В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пора женных метастазами (лечение симптомати ческое). Отмечаются отдельные случаи не проходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спин ного мозга (проходят через 1—2 недели). Так же в этот период может наблюдаться времен ное повышение активности кислой фосфата зы в плазме крови. У женщин — потливость и изменение либидо, головная боль, депрессия, сухость слизистой влагалища и изменение размера молочных желез. При применении Диферелина в комбинации с гонадотропином сообщалось о случаях развития синдрома гиперстимуляции яичников. При лечении преждевременного полового со зревания у девочек могут наблюдаться кровя нистые выделения из влагалища. Длительное применение может вызвать гипого надотропную аменорею. После прекращения лечения функция яичников восстанавливается, и овуляция происходит в среднем на 58й день после последней инъекции Диферелина. Первая менструация наступает на 70й день после по следней инъекции Диферелина.

Передозировка Случаи передозировки неизвестны.

Взаимодействие Не описано. Регистрационное удостоверение: № 011452/011999 от 28.10.1999

952

Дифлазон (Diflazon) KRKA (Словения) Флуконазол (Fluconazole) Противогрибковые средства

Форма выпуска Капс. 50 и 150 мг Рр д/инф. 200 мг/100 мл


n

n n

n

n

Вагинальный кандидоз (острый и рецидивиру ющий). Системный кандидоз у больных с нейтропенией или без, включая диссеминированный кандидоз (в т.ч. хронический) и другие формы прогресси рующей кандидозной инфекции. Кандидозы слизистых оболочек. Криптококкоз, включая криптококковый ме нингит, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа). Дерматомикозы (особенно тяжелые, резистент ные к местной терапии). Профилактика кандидоза перед миелотранс плантацией и/или перед лечением цитостати ками либо радиотерапией.

Способ применения и дозы Вагинальный кандидоз: однократно 150 мг. Системный кандидоз: у пациентов без нейт ропении и стабильных больных с нейтропени ей — 400 мг/сут в 1й день, далее 200— 400 мг/сут, не менее 3 недель после получения отрицательной гемокультуры. В тяжелых слу чаях — до 800 мг/сут. Кандидоз слизистых оболочек: 50—100 мг/сут. При первом эпизоде заболевания — 7—14 дней; 3 недели — при иммунодефиците. В тяжелых слу чаях — 30 дней по 100—200 мг/сут. Криптококковый менингит при СПИДе: 400 мг/сут в 1й день, далее 200—400 мг/сут 6— 8 недель. Поддерживающая терапия при СПИДе и крип тококковом менингите: 200 мг/сут. Дерматомикозы: 50 мг/сут или 150 мг/нед 2— 4 недели; 6 недель — при дерматофитии стоп. Для профилактики кандидоза перед миелот рансплантацией и/или перед лечением цитоста тиками либо радиотерапией: 50—400 мг/сут, да лее коррекция дозы. Угроза нейтропении: введение начинают за не сколько дней до предполагаемого развития нейтро пении и продолжают 7 дней (минимум) после повы шения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3. Гемодиализ: после каждого сеанса — дополни тельно однократно 50 мг. Перитонеальный диализ: 150 мг на 2 л диали зата с интервалом в 2 дня.

˜_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 953

Дюфастон

Дюфастон (Duphaston)

Дифлазон назначают детям, проводя соответ ствующую возрасту и весу корректировку доз.


n

Solvay Pharmaceuticals (Нидерланды)

Гиперчувствительность к компонентам Дифла зона. Беременность и лактация.

Дидрогестерон (Dydrogesterone) Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Предостережения, контроль терапии Необходимо следить за уровнем печеночных ферментов. n Беременным женщинам Дифлазон назначается, если польза для матери превышает риск для плода. n Кормление грудью при лечении следует пре кратить. n Дифлазон не влияет на психомоторную актив ность. С осторожностью назначать: n при нарушении функции почек или печени. n

Форма выпуска и состав Табл., п.о. пленочной 1 табл. содержит: активное вещество: дидрогестерон 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза, желатин, крахмал, тальк, магния стеарат



n n

n

Тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диа рея. Головная боль, судороги, алопеция. Кожная гиперчувствительность (сыпь, анафи лаксия, ангионевротический отек). Лейкопения, тромбоцитопения, повышение ак тивности печеночных ферментов и тяжелые на рушения функции печени.

n

n

Дидрогестерон представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, который пол ностью обеспечивает наступление фазы секре ции в эндометрии, снижая тем самым риск ги перплазии эндометрия и/или канцерогенеза, повышенный под действием эстрогена. Показан во всех случаях дефицита эндогенного прогестерона. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андро генной, термогенной, анаболической или корти коидной активностью.

Показания Передозировка

n

Симптомы: тошнота, рвота, диарея; в более тя желых случаях судороги. Лечение: промывание желудка, форсированный диурез и симптоматическая терапия

Взаимодействие Группы и ЛС

Результат

Терфенадин, цисаприд, астемиJ зол, индинавир, мидазолам, теофилJ лин, фенитоин, циклоспорин, зидовудин

Повышаются концентраJ ции этих ЛС в крови, увеJ личивает риск побочных реакций

Кумариновые производные

Увеличивается протромJ биновое время

Производные сульфонилмочевины

Замедление их выведения, возможна гипогликемия

Гидрохлоротиазид

Увеличение концентрации флуконазола в плазме

Рифампицин

Ускорение элиминации флуконазола

n


Прогестероновая недостаточность. Для лече ния таких состояний, характеризующихся де фицитом прогестерона, как: — эндометриоз; — бесплодие, обусловленное лютеиновой недо статочностью; — угрожающий или привычный аборт, связан ный с установленным дефицитом прогесте рона; — предменструальный синдром; — дисменорея; — нерегулярные менструации; — вторичная аменорея; — дисфункциональные маточные кровотечения. Заместительная гормональная терапия. Для нейтрализации пролиферативного действия эст рогенов на эндометрий в рамках заместительной гормональной терапии у женщин с расстройст вами, обусловленными естественной или хирур гической менопаузой при интактной матке.

Способ применения и дозы Эндометриоз: 10 мг 2—3 р/сут с 5го по 25й день цикла и/или непрерывно. Бесплодие: 10 мг 2 р/сут с 11го по 25й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение 3—6 следующих друг за другом циклов и более. Лечение рекомендуется продолжать в пер вые месяцы беременности так, как это рекомен довано при обычном аборте.

953

˜_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 954


Угрожающий аборт: 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 ч до исчезновения симп томов. После исчезновения симптомов лечение эффективной дозой продолжают 1 неделю. Затем дозу Дюфастона постепенно снижают. Если при этом симптомы возникают вновь, то лечение должно быть продолжено с использованием пре дыдущей эффективной дозы. Привычный аборт: 10 мг 2 р/сут до 20й неде ли беременности. Предменструальный синдром: 10 мг 2 р/сут с 11го по 25й день цикла. Дисменорея: 10 мг 2 р/сут с 5го по 25й день цикла. Нерегулярные менструации: 10 мг 2 р/сут с 11 го по 25й день цикла. Аменорея: эстрогенное ЛС 1 р/сут с 1го по 25й день цикла вместе с 10 мг Дюфастона 2 р/сут с 11го по 25й день цикла. Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения): 10 мг 2 р/сут в те чение 5—7 дней в сочетании с эстрогенами. Дисфункциональные маточные кровотечения (для предупреждения кровотечения): 10 мг 2 р/сут с 11го по 25й день цикла. Заместительная гормональная терапия в со четании с эстрогенами: при непрерывной схеме приема эстрогенов — по 1 табл. дидрогестерона 10 мг/сут в течение 14 дней в рамках 28дневного цикла. Если биопсия или УЗИ свидетельствуют о не адекватной реакции на прогестагенный Дюфас тон, суточная доза дидрогестерона должна быть повышена до 20 мг.

n

n

n

n

быть предотвращены путем увеличения дозы Дюфастона. Заместительная гормональная терапия не должна назначаться без предварительного об щего медицинского обследования, включая ги некологический осмотр. Рекомендуется регу лярное проведение маммографии. Аномальные кровотечения и патологические изменения, выявленные при гинекологическом осмотре, могут служить показанием к исследованию эн дометрия. Дюфастон может применяться во время бере менности и лактации. Дидрогестерон выделяется с материнским мо локом. Грудное вскармливание во время приема Дюфастона не рекомендуется. Не влияет на способность управлять автомоби лем или работать на станках и механизмах.


n

В редких случаях возможно возникновение прорывных кровотечений, которые можно пре дотвратить увеличением дозы Дюфастона. За время клинического применения Дюфастона не было обнаружено других побочных действий, в т.ч. вирилизующего эффекта.

Передозировка Симптомы: до сих пор не зарегистрировано никаких сообщений о симптомах передози ровки. Лечение: при значительной передозировке ре комендуется промывание желудка. Специфи ческого антидота не существует, и лечение должно быть симптоматическим.


n n

Индивидуальная непереносимость дидрогесте рона и других компонентов, входящих в состав Дюфастона. Синдром Дубина—Джонсона. Синдром Ротора.

Взаимодействие Случаи несовместимости и взаимодействия с другими ЛС не известны. Индукторы микросомальных ферментов пече ни, такие как фенобарбитал, могут ускорять ме таболизм Дюфастона и ослаблять его действие.


У некоторых больных могут наблюдаться про рывные кровотечения, которые, однако, могут

954


˘_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 955

Жанин

Ж Жанин (Jeanine) Йенафарм ГмбХ и Ко. КГ, компания группы Шеринг (Германия) Этинилэстрадиол/диеногест (Ethinylestradiol/Dienogest) Контрацептивные средства (эстроген + прогестоген)

n

n n

n

n n

n


n

Драже

n n


n

Низкодозированное монофазное пероральное комбинированное эстрогенгестагенное средство. Под его действием: — овуляция подавляется на гипоталамогипо физарном уровне; — увеличивается вязкость шеечной слизи, что затрудняет движение сперматозоидов в матку; — эндометрий не готовится к имплантации яй цеклетки; — менструации становятся регулярными, сни жается их интенсивность, болевые ощуще ния слабеют или исчезают.


Контрацепция.

Способ применения и дозы Ежедневно в одно время внутрь по 1 драже в те чение 21 дня. Прием возобновляют через 7 дней, даже если продолжается кровотечение отмены (обычно развивается во время перерыва). Пропу щенное драже принимают в течение 12 ч, увели чение интервала снижает надежность контра цепции. Прием начинают в 1й день менструации, если Жанин первый гормональный контрацептив. При переходе с других ЛС не делают перерыва в при еме средств.


n

Тромбозы, состояния, предшествующие тром бозам (в т.ч. в анамнезе). Стенокардия, инфаркт миокарда, церебровас кулярные нарушения, неконтролируемая арте риальная гипертензия.

n

Мигрень с очаговыми неврологическими симп томами (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями. Панкреатит с выраженной гипертриглицериде мией (в т.ч. в анамнезе). Печеночная недостаточность и тяжелые забо левания печени (до нормализации печеночных тестов). Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Гормонозависимые злокачественные новообра зования или подозрение на них. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Беременность или подозрение на нее. Период кормления грудью. Гиперчувствительность к компонентам Жанина. Длительная иммобилизация, серьезное хирур гическое вмешательство, операции на ногах, об ширные травмы.

Предостережения, контроль терапии С осторожностью назначать при: n выраженных нарушениях жирового обмена; n тромбофлебите поверхностных вен; n отосклерозе с ухудшением слуха; n идиопатической желтухе или зуде при предше ствующей беременности; n врожденной гипербилирубинемии; n сахарном диабете; n системной красной волчанке; n гемолитическом уремическом синдроме; n болезни Крона; n серповидноклеточной анемии; n артериальной гипертензии.

Побочные эффекты Со стороны половой системы: n болезненность, увеличение молочных желез, выделения из них; n мажущие кровянистые выделения; n прорывные маточные кровотечения; n изменение либидо. Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень. Со стороны органа зрения: n непереносимость контактных линз; n нарушение зрения. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n рвота; n боли в животе;

955

˘_01.qxd

06.09.2005

14:34

Page 956


холестатическая желтуха. Со стороны кожи и ее производных: n кожные реакции; n генерализованный зуд. Другие эффекты: n задержка жидкости; n изменение массы тела; n аллергические реакции. Редко: n повышенная утомляемость; n диарея; n тромбоз; n тромбоэмболия; n хлоазма. n

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровяни стые выделения или метроррагия. Лечение: симптоматическое.

956

Взаимодействие Группы и ЛС Сульфаниламиды, производные пиразолона Индукторы ферментов печени

Ампициллины и тетрациклины Циклоспорин Гипогликемические и непрямые антикоагулянты

Результат Усиление метаболизма Жанин Возможны прорывные кровотечения, снижение эффективности контрацепции Снижение контрацептивJ ной защиты Изменение его содержаJ ния в плазме и тканях Коррекция доз этих ЛС


˙_01.qxd

06.09.2005

14:35

Page 957

Заноцин

З Заноцин (Zanocin) Ранбакси Лабораториз (Индия) Офлоксацин (Ofloxacin) Хинолоны и фторхинолоны

Форма выпуска Табл., п.о., 200 мг Рр д/инф. 200 мг, фл. 100 мл


n n

Противомикробное средство широкого спектра действия. Оказывает выраженное бактерицидное действие. Ингибирует обе субъединицы ДНКгиразы и раз рушает клеточную стенку бактерий.

Способ применения и дозы Рекомендованная доза при инфекциях мочевы водящих путей составляет 200 мг 2 р/сут; при цервиците или уретрите, вызванном хламидия ми, — 300—400 мг 2 р/сут не менее 7 дней; при простатите, вызванном E. сoli, — 300 мг 2 р/сут до 6 недель. Острая неосложненная гонорея: 400 мг одно кратно. Инфузия назначается при невозможно сти п/р терапии, в дозе от 200 до 400 мг медлен но в/в капельно 2 р/сут. При терапии мультирезистентного туберку леза: по 300—400 мг 2 р/сут в составе комплекс ной терапии. Регистрационные удостоверения: П № 012456/012000 от 28.11.2000 (рр д/инф.) П № 012456/02 от 16.04.2004 (табл.)


Заноцин ОД (Zanocin OD)

Благодаря чрезвычайно высокой биодоступно сти и легкому проникновению внутрь клетки Заноцин достигает высоких концентраций в ин терстициальной тканевой жидкости и внутри клеток.

Ранбакси Лабораториз Лимитед (Индия) Офлоксацин (Ofloxacin) Антибиотики, фторхинолоны


n

n

n

n

n

n

n

n n

n n

Инфекции дыхательных путей (острый и хро нический бронхит, пневмония). В составе комбинированной терапии полирезис тентного туберкулеза. Инфекции ЛОРорганов (синусит, тонзиллит, фарингит, мастоидит, отит). Инфекции, вызванные чувствительными к нему бактериальными возбудителями. Гинекологические инфекции (цервицит, саль пингоофорит, эндометрит, параметрит). Инфекции мочевыводящих путей (пиелонеф рит, цистит, уретрит, простатит, эпидидимит, в т.ч. вызванные гонококком, хламидиями). Заболевания, передаваемые половым путем (го норея, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз). Инфекции кожи и мягких тканей, инфициро ванные раны (в т.ч. синегнойной палочкой), ожо ги, карбункулы, импетиго. Инфекции костей и суставов. Инфекции ЖКТ (холецистит, холангит, кишеч ные инфекции). Бактериальный эндокардит. Сепсис.

Форма выпуска Табл., п.о., пролонгированного действия

Фармакокинетика Из данных таблеток офлоксацин высвобождается медленно, что позволяет принимать Заноцин ОД 1 р/день. Антибиотик хорошо абсорбируется из ЖКТ. Хорошо проникает через биологические барье ры (ГЭБ и др.), проходит в молоко, слюну, желчь и др. жидкости, накапливается во многих тканях. Период полужизни офлоксацина при приеме Заноцина ОД — до 17 ч, обычных табле ток — 6—8 ч. Выводится антибиотик в основном почками в неизменном виде.


n

Инфекции нижних отделов дыхательных пу тей, включая пневмонии, вызванные H. influen zae и Streptococcus pneumonia. Обострение хронического бронхита.

957

˙_01.qxd

06.09.2005

14:35

Page 958


n

n

n

n

n n

n n

Инфекции верхних и нижних отделов мочевы делительной системы. Острая, неосложненная или осложненная, урет ральная или цервикальная форма гонореи. Уретрит и цервицит, вызванный Chlamydia tra choimatis. Смешанные уретральные и цервикальные ин фекции, вызванные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae. Комплексная терапия туберкулеза. Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Воспалительные заболевания органов малого таза. Простатит любой этиологии, включая туберку лезный.


Длительность курса, дни

Цистит, вызванный E. coli или K. pneumoniae Цистит, вызванный другими микроорганизмами Осложненные инфекции мочевыводящих путей Инфекции кожных покровов и мягких тканей Пневмония, обострение хронического бронхита Неосложненная гонорея Негонококковый уретрит и цервицит Уретральные и цервикальJ ные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae Воспалительные заболеваJ ния органов малого таза Простатит

Суточная доза, мг

Инфекции

Внутрь после еды, таблетки нельзя разламывать или разжевывать! Дозы и схемы приема для взрослых представ лены в таблице (см. ниже).

400

3

400

7

400

10

800

10

800

10

400 800

1 7—10

800

7—14

800

10—14

400—800 До 4— 6 недель


n n n

n

Гиперчувствительность к офлоксацину или дру гим фторхинолонам. Дефицит глюкозо6фосфатдегидрогеназы. Эпилепсия (в т.ч. в анамнезе). Снижение судорожного порога (в т.ч. после че репномозговой травмы, инсульта и др.). Возраст до 18 лет (пока не завершен рост ске лета).

958

n n n

Беременность. Период лактации. Клиренс креатинина < 20 мл/мин.

Предостережения, контроль терапии Возможны ошибки при лабораторном определе нии содержания опиатов и порфиринов, актив ности ряда ферментов, при диагностике тубер кулеза. n Офлоксацин не удаляется при диализе, специ фического антидота нет. n Необходимо воздерживаться от вождения авто транспорта и занятий, требующих быстроты пси хомоторных реакций. n Нельзя употреблять этанол. С осторожностью назначать при: n атеросклерозе сосудов головного мозга; n нарушениях мозгового кровообращения (в ана мнезе); n органических поражениях ЦНС; n хронической почечной недостаточности. n


Как правило, временные, исчезают при отмене средства.

Взаимодействие Группы и ЛС Пробенецид, циметидин, фуросемид и метотрексат Глибенкламид

Результат Замедление выведения, увеличение токсичности офлоксацина

Увеличивается концентраJ ция глибенкламида Антациды (препараты Снижают всасывание кальция и магния), офлоксацина железа сульфат, солевые слабительJ ные, сукральфат, цинк, дэдалон


Зитролид (Zitrolid) Щелковский витаминный завод (Россия) Азитромицин (Azithromycinum) Макролиды

Форма выпуска Капс. 250 и 500 мг Зитролид форте 500 мг № 3

Механизм действия Связывается с 50S субъединицей рибосом, угне тает пептидтранслоказу на стадии трансляции

˙_01.qxd

06.09.2005

14:35

Page 959

Зитролид

и подавляет синтез белка. Замедляет рост и раз множение бактерий (бактериостатическое дейст вие). В высоких концентрациях оказывает бакте рицидное действие. Обладает широким спектром антимикробного действия. Активен в отношении ряда грамполо жительных бактерий: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, стрептококков групп C, F и G, Staphylococcus aureus, S. epidermidis. Не действу ет на грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину. Эффективен в отношении грам отрицательных микроорганизмов: H. influenzae, H. parainfluenzae и H. ducreyi, M. catarrhalis, Bordetella pertussis, B. parapertussis, N. gonor rhoeae и N. meningitidis, Brucella melitensis, C. jejuni, H. pylori, Gardnerella vaginalis. Действу ет на чувствительные анаэробные микробы: Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Pepto coccus spp. Эффективен в отношении внутрикле точных и других микроорганизмов, в т.ч. Legionella pneumophila, C. trachomatis и C. pneumoniae, M. pneumoniae, U. urealyticum, Listeria monocyto genes, T. pallidum, Borrelia burgdoferi.

Фармакокинетика Быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью (примерно в 300 раз устойчивей эритромицина) в кислой среде и липофильностью. Сmax в сыворотке достигается через 2,5—2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Концентрация в тканях и в клетках в 10—50 раз выше, чем в сыворотке. Свя зывание с белками крови обратно пропорциональ но концентрации в крови и составляет 7—50%. Метаболизируется в печени путем деметилиро вания. Хорошо проникает в органы и ткани уроге нитального тракта, в кожу и мягкие ткани, в дыха тельные пути, ЛОРорганы. Высокая концентра ция в тканях и длительный Т1/2 обусловлены низ ким связыванием с белками сыворотки крови, а также его способностью проникать в эукариоти ческие клетки и концентрироваться в кислой среде, окружающей лизосомы. Способность Зитролида накапливаться преимущественно в лизосомах осо бенно важна для эрадикации внутриклеточных возбудителей. Несмотря на высокую концентра цию в фагоцитах, не оказывает существенного вли яния на их функцию. Проникает внутрь нейтрофи лов и создает в них высокие концентрации. Элиминация из сыворотки проходит в два этапа: Т1/2 составляет 14—20 ч между 8м и 24м часом после приема Зитролида и 41 ч в интервале от 24го до 72го часа, что позволяет применять его 1 р/сут. Выводится в основном с желчью в неизменном виде, небольшая часть выводится через почки.


Инфекции, передающиеся половым путем: урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз, соче танные инфекции, ранние формы сифилиса при непереносимости беталактамных антибиоти ков, шанкроид.

n

n

n

n

Инфекции кожи и мягких тканей: хроническая мигрирующая эритема (начальная стадия бо лезни Лайма), рожа, импетиго, вторичные пио дерматозы. Инфекции верхних дыхательных путей: бакте риальный фарингит/тонзиллит, синусит, сред ний отит. Инфекции нижних дыхательных путей: ост рый бронхит и обострения хронического брон хита, требующие антибактериальной терапии; внебольничная пневмония и пневмонии, вы званные атипичными возбудителями. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori.

Способ применения и дозы Внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды (од новременный прием пищи снижает всасывание азитромицина). Инфекции, передающиеся половым путем (урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз, мико плазмоз), сочетанные инфекции: 1й день 1 г 1 р/сут, затем 500 мг 1 р/сут в течение 4 дней или по 1 г в 1й, 7й и 14й день; курсовая доза — 3 г. Хроническая мигрирующая эритема: 1й день 1 г 1 р/сут, затем 500 мг 1 р/сут в течение 4 дней. Инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы): 500 мг 1 р/сут в течение 3 дней. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori: 1 г 1 р/сут в течение 3 дней. В сочетании с антисе креторными и другими ЛС по индивидуальным показаниям. Зитролид можно назначать детям, чей вес пре вышает 25 кг: 1 р/сут, суточная доза 10 мг/кг мас сы тела, в течение 3 дней (курсовая доза — 30 мг/кг массы тела).


Гиперчувствительность. Тяжелые нарушения функции печени и почек.

Предостережения, контроль терапии Во время лечения следует учитывать, что на блюдаемые побочные явления и изменения по казателей исчезают или нормализуются через 2—3 недели после прекращения лечения. С осторожностью назначать при: n беременности (Зитролид назначается лишь в том случае, если ожидаемый эффект от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода); n кормлении грудью (клинический опыт примене ния недостаточен). n

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n вздутие; n металлический привкус во рту;

959

˙_01.qxd

06.09.2005

14:35

Page 960


n n n n

тошнота, рвота; понос; боль в животе; умеренное обратимое повышение активности трансаминаз.

960

Со стороны кожи и ее производных: кожные высыпания.

n

Регистрационное удостоверение: Р № 000756/012001 от 26.10.2001

¨_.qxd

06.09.2005

14:35

Page 961

Инфукол ГЭК

И Инфукол ГЭК (Infukoll HES) Зерумверк Бернбург АГ (Германия) Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch) Плазмозамещающие средства Поли(о2гидроксиэтил)крахмал

Форма выпуска и состав Рр д/инф., фл. 100, 200 и 500 мл, полимерные мешки 250 и 500 мл 1 л рра содержит: активные вещества: гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал) 60 и 100 г (для 6% и 10% рра со ответственно) (степень замещения 0,45—0,55, средний молекулярный вес 200 000 дальтон), натрия хлорид 9 г; вспомогательные вещества: вода для инъек ций до 1 л, стерильный и апирогенный рр (рН — 5—7, Na+ — 154 ммоль/л, Cl– — 154 ммоль/л), теоретическая осмолярность — 309 мОсм/л

Механизм действия Инфузионный раствор Инфукол ГЭК — это 6% или 10% раствор синтетического коллоида гидро ксиэтилкрахмала, получаемого из картофельного крахмала. Физикохимические параметры ориги нальной субстанции Инфукола ГЭК обеспечива ют высокую терапевтическую эффективность при гиповолемии и шоке, а также при использо вании для терапевтической гемодилюции за счет нормализации центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляции, улучшения доставки и потребления кислорода органами и тканями, восстановления порозных стенок ка пилляров (нормализации проницаемости сосуди стой стенки), снижения локальной воспалитель ной реакции, активизации полноценного иммун ного ответа, мобилизации форменных элементов крови из физиологического депонирования и во влечения их в активный метаболизм на фоне уме ренной гемодилюции. За счет способности связы вать и удерживать воду Инфукол ГЭК обладает волемическим действием в пределах 85—100% и 130—140% (для 6% и 10% раствора соответствен но) введенного объема, которое устойчиво сохра няется в течение 4—6 ч.

Кроме того, Инфукол ГЭК улучшает реологи ческие свойства крови за счет снижения показа теля гематокрита, уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов. Инфукол ГЭК депони руется в клетках ретикулоэндотелиальной сис темы без проявлений токсического действия на печень, легкие, селезенку и лимфоузлы. Под дей ствием амилазы сыворотки Инфукол ГЭК расщеп ляется до низкомолекулярных фрагментов (ме нее 70 000 дальтон), которые удаляются почками. Сходство структуры Инфукол ГЭК со структу рой гликогена объясняет высокий уровень пере носимости и практически полное отсутствие по бочных реакций. Установлено, что Инфукол ГЭК не оказывает эмбриотоксического и тератогенно го действия.

Фармакокинетика На момент к 12 ч после введения Инфукола ГЭК время полувыведения составляет 4,94 ч. Показа тель клиренса составляет 7,33 мл/мин. Макси мальная концентрация в сыворотке составляет 11,1 ± 2,7 мг/мл; на 3й день после введения в сы воротке определяются следовые количества гид роксиэтилкрахмала. В течение первых 12 ч после начала введения Инфукола ГЭК в моче присутст вует 24,48 ± 3,93 г гидроксиэтилкрахмала (49% от введенного количества).


n

Профилактика и лечение гиповолемии и шока (операции, острые кровопотери, травмы, ожоги и инфекции). Нарушения микроциркуляции, терапевтиче ское разведение крови (гемодилюция), в т.ч. в те рапии фетоплацентарной недостаточности и гестоза у беременных женщин, фосфолипидно го синдрома у женщин, полицитемии у ново рожденных, ишемических инсультов, облите рирующих поражений сосудов нижних конеч ностей, хронических обструктивных заболева ний легких и т.п.

Способ применения и дозы Препарат Инфукол ГЭК предназначен для в/в инфузий. При отсутствии других предписаний Инфукол ГЭК вводят в/в капельно в соответствии с по требностью замещения объема циркулирующей жидкости или требуемым уровнем гемодилюции

961

¨_.qxd

06.09.2005

14:35

Page 962


в возрастных дозировках, представленных в таб лице (см ниже). Суточная доза и скорость в/в введения рас считываются в зависимости от кровопотери, кон центрации гемоглобина и показателя гематокри та. У молодых больных без риска поражения сер дечнососудистой системы и легких пределом применения Инфукола ГЭК считается показа тель гематокрита, равный 30% и менее. Максимальная суточная доза: до 33 и 20 мл (для 6% и 10% раствора соответственно) на 1 кг массы тела в сутки (2 г гидроксиэтилкрахмала на 1 кг массы тела в сутки). Максимальная скорость инфузии: зависит от исходных показателей гемодинамики и составля ет примерно 20 мл на 1 кг массы тела в час.

Противопоказания n n n

n

n n n n

Гипергидратация. Гиперволемия. Декомпенсированная сердечная недостаточ ность. Почечная недостаточность с декомпенсирован ной олигоурией или анурией. Аллергия на крахмал. Кардиогенный отек легких. Внутричерепные кровотечения. Выраженные нарушения свертываемости крови.


n

n

n

n

n

У новорожденных и детей до 3 лет рекомендует ся придерживаться среднесуточной дозы. В свя зи с особенностями водноэлектролитного ста туса у детей рекомендуется тщательное наблю дение за уровнем гидратации и содержанием электролитов. Необходимо контролировать ионограмму сыво ротки. Необходимо следить за достаточным введением и балансом жидкости. При проведении лечения следует контролиро вать функцию почек. При возникновении реакций непереносимости следует немедленно прекратить в/в введение Инфукола ГЭК и провести необходимые неот ложные мероприятия. Учитывая возможные анафилактоидные реак ции, первые 10—20 мл Инфукола ГЭК следует вводить медленно, при тщательном наблюдении за состоянием больного.

Возрастная группа

Взрослые и дети старше 12 лет

Следует учитывать риск перегрузки системы кровообращения при слишком быстром введе нии или слишком высокой дозе Инфукола ГЭК. n При лечении фетоплацентарной недостаточно сти и гестозов у беременных женщин с повы шенным АД лечение следует проводить на фоне гипотензивной терапии. n Введение Инфукола ГЭК больным сахарным диабетом не сопровождается повышением уров ня глюкозы в крови, поэтому Инфукол ГЭК мо жет быть использован при консервативном и хирургическом лечении данной категории паци ентов. n Применять Инфукол ГЭК, только если раствор прозрачен, а упаковка не повреждена! С осторожностью назначать: n в первые 3 месяца беременности; n при геморрагических диатезах; n при внутричерепной гипертензии; n при дегидратации (требуется проведение пред варительной корректирующей терапии) и вы раженных нарушениях водноэлектролитного баланса. n


n

n

Возможны аллергические и анафилактоидные (крайне редко) реакции, изредка может возни кать упорный, но обратимый кожный зуд. Слишком быстрое в/в введение или большие дозы могут приводить к нарушениям гемодина мики. Введение Инфукола ГЭК оказывает влияние на результаты определения активности амилазы сыворотки крови, что не связанно с клинически ми проявлениями панкреатита. Инфукол ГЭК можно использовать при консервативном и хи рургическом лечении больных с деструктивным панкреатитом.

Передозировка О случаях передозировки Инфукола ГЭК не сооб щалось.

Взаимодействие Не смешивать с другими ЛС в одной емкости или системе. Регистрационное удостоверение: П № 014908/012003 от 24.04.2003

Среднесуточная доза, мл/кг массы тела

Максимальная суточная доза, мл/кг массы тела

6% раствор

10% раствор

6% раствор

10% раствор

33

20

33

20

Дети от 6 до 12 лет

15—20

10—15

33

20

Дети от 3 до 6 лет

15—20

10—15

33

20

Новорожденные и дети до 3 лет

10—15

8—10

33

20

962

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 963

Йодоксид

Й Йодоксид (Iodoxidum) ОАО «Нижфарм» (Россия) Повидонйод (Povidoneiod) Антисептические средства

лотами белков бактериальной стенки или фер ментными белками. Образуются йодамины, в ре зультате чего меняется четвертичная структура белка, теряется его каталитическая и энзимная активность. В основном йод нарушает структу ры бактериальных трансмембранных белков и ферментов, не имеющих мембранной защиты.

Показания Форма выпуска и состав

n

Супп. ваг. 1 супп. содержит: активное вещество: йодоповидон 0,2 г; основа: полиэтиленоксид 1500, полиэтиленок сид 400

n

Фармакологические свойства Антисептическое средство. Блокирует аминогруп пы клеточных белков. Обладает широким спектром противомикробного действия. Активен в отноше нии бактерий (в т.ч. кишечной палочки, золотистого стафилококка), грибов, вирусов, простейших. Активное вещество — йод находится в виде комплекса с поливинилпирролидоном (повидон), относящегося к йодофорам, которые связывают йод. Концентрация активного йода — 0,1—1%. При контакте с кожей и слизистыми оболочками йод постепенно и равномерно высвобождается, оказывая бактерицидное действие на микроорга низмы. На месте применения остается тонкий ок рашенный слой, который сохраняется до тех пор, пока не освободится все количество йода. Йодоксид в качестве основы содержит полиэти леноксиды (98% ПЭО 1500 и 2% ПЭО 400) — водора створимые производные полимеризации окиси эти лена. Благодаря высокой молекулярной массе ПЭО обладают выраженным дегидратирующим дейст вием. В присутствии ПЭО повышается антими кробная активность антисептиков. Водораствори мая основа суппозитория, обладающая высокой ос мотической активностью и слабым бактерицидным действием, призвана активно адсорбировать экссу дат, способствовать подавлению роста микробов в очаге воспаления и обеспечивать более быстрое проникновение лекарственных веществ в ткани.

Лечение острых и хронических инфекционно воспалительных заболеваний влагалища (три хомонадные, грибковые, вирусные, неспеци фические, смешанные инфекции), бактериаль ного вагинита. Профилактика инфекционновоспалительных осложнений перед проведением гинекологиче ских вмешательств (искусственное прерывание беременности, установка и удаление внутрима точной спирали, диатермокоагуляция шейки матки, гистеросальпингография и др.).

Способ применения и дозы Предварительно освободив суппозиторий от кон турной ячейковой упаковки, его вводят, лежа на спине, глубоко во влагалище. При острых вагинитах: по 1 суппозиторию 2 р/сут в течение 7 дней. При подострых и хронических вагинитах: по 1 суппозиторию 1 р/сут перед сном в течение 14 дней (независимо от фазы менструального цикла).


n n n n n

Гиперчувствительность к компонентам Йод оксида. Тиреотоксикоз. Герпетиформный дерматит Дюринга. Аденома щитовидной железы. Одновременная терапия радиоактивным йодом. Новорожденные дети.

Предостережения, контроль терапии С осторожностью применять: n при хронической почечной недостаточности; n в период беременности (II—III триместры); n в период лактации.

Механизм действия Бактерицидное действие йода объясняется его сильными окислительными свойствами. Высво бождаясь из комплекса с поливинилпирролидо ном, йод активно взаимодействует с аминокис

Побочные эффекты n n n

Зуд. Гиперемия в месте применения. Аллергические реакции.

963

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 964



Йодоксид несовместим с дезинфицирующими средствами, содержащими ртуть; окислителя ми, солями щелочей и веществами с кислой ре акцией.

964

В присутствии крови бактерицидное действие может уменьшиться. Регистрационное удостоверение: № 001506/012002 от 19.07.2002

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 965

Катеджель с лидокаином

К Катеджель с лидокаином (Cathejell with lidocaine) Монтавит ГезмбХ (Австрия) Хлоргексидин/лидокаин (Chlorhexidine/Lidocaine) Антисептические и местноанестезирующие средства

разового использования, в которых выпускается Катеджель с лидокаином.


n


Форма выпуска Гель д/нар. прим. в гофрированном шприце

n

Основные эффекты В состав геля входят гидрохлорид лидокаина и дигидрохлорид хлоргексидина. Гидрохлорид лидокаина обладает местным анестезирующим действием. При больших дозах и продолжительных аппликациях на слизистую оболочку концентрация в крови может составить 1—2 мкг/мл. При симптомах сильного воспаления слизистой оболочки мочеиспускательного канала необходимо рассчитывать на повышение резорб ции лидокаина. Хлоргексидин обладает бактерицидным дейст вием в отношении многих грамотрицательных бактерий, эффект развивается быстро и сохраня ется в присутствии крови и гноя. Не оказывает действия на споры и вирусы. В данной концентра ции хлоргексидин выполняет профилактическую функцию против восходящей инфекции верхней части уретры и мочевого пузыря.

n

n

n

n

n

n


Катеджель с лидокаином предназначен для профилактики инфекции и анестезии при кате теризации уретры и эндоскопических исследо ваниях в стационарах.

Повышенная чувствительность к одному из компонентов Катеджеля с лидокаином. Выраженная брадикардия.

n

Перед введением Катеджеля с лидокаином не обходимо очистить и продезинфицировать на ружное отверстие уретры. При подготовке гофрированного шприца к про цедуре нужно отломить кончик аппликацион ного конуса, не прилагая значительного уси лия и желательно не извлекая шприц из упа ковки. Необходимо проследить, чтобы кончик был пол ностью удален, иначе возможно повреждение слизистой мочеиспускательного канала. Для облегчения ввода аппликационного конуса в уретру рекомендуется предварительно выда вить каплю Катеджеля. После опорожнения шприца необходимо дер жать его в сжатом состоянии до изъятия из ка нала. Способ применения Катеджеля с лидокаином и продолжительность использования, как пра вило, не приводят к кардиососудистым эф фектам. Возможно применение Катеджеля с лидокаи ном при беременности и лактации. При выраженной брадикардии при применении наркоза рекомендуется использовать смазыва ющие средства без лидокаина. В случае «ложного пути» не вводить в уретру (возможно нанесение геля на инструмент или надлобковое отведение мочи).

Побочные эффекты Способ применения и дозы Инстилляцию в уретру проводят за 10 мин до вве дения катетера или других инструментов. Гель нагнетают медленно, прилагая легкое равномер ное давление на шток шприца. Применяют Кате джель с лидокаином в условиях стационара, все манипуляции должен производить врач или соот ветствующе обученный персонал. Необходимая для заполнения мочеиспуска тельного канала доза Катеджеля с лидокаином содержится в одном гофрированном шприце для

n

n

При повышенной чувствительности возможны аллергические реакции. Возможно уменьшение частоты сердечных со кращений (при многократном применении, при введении в мочевой пузырь или при выражен ных воспалительных процессах в уретре и, сле довательно, увеличении всасывания Катеджеля с лидокаином).


965

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 966


Клабакс (Klabax) Ranbaxy Laboratories (Индия) Кларитромицин (Clarithromycin) Макролиды

Форма выпуска Табл. 250 и 500 мг


n

n

Полусинтетический антибиотик из группы мак ролидов. Противомикробное действие обуслов лено подавлением синтеза белка в микробной клетке путем взаимодействия с 50Sрибосо мальной субъединицей бактерий. Обладает иммуностимулирующими и проти вовоспалительными свойствами. Превосходит другие макролиды по активно сти против стрептококков, стафилококков, хламидий, хеликобактера и микобактерий.


n

n

n

n

Инфекции верхних дыхательных путей: тон зиллиты, синуситы и фарингиты. Инфекции нижних дыхательных путей: пнев мония (в т.ч. атипичная), острый бронхит и обо стрение хронического бронхита. Кожные инфекции: фолликулит, фурункулез, импетиго, раневая инфекция. Инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium. Состояния, ассоциированные с Helicobacter pylori, в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцати перстной кишки, хронический гастрит.

Основные эффекты Кларитромицин — полусинтетический ориги нальный антибиотик группы макролидов, актив ный в отношении вне и внутриклеточных воз будителей. Кларитромицин высокоактивен против Strepto coccus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphy lococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemo philus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Le gionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia tra chomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobac terium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracellulare, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Strepto cocci (группы C,F,G), Viridans group streptococci, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Clostri dium perfringens, Peptococcus niger, Propioni bacterium acnes, Bacteroides melaninogenicus, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Cam pylobacter jejuni. Кларитромицин превосходит другие макроли ды по своей активности против пневмококка, ми кобактерий, S. pyogenes, H. pylori, а также обла дает противовоспалительным и иммуномодули рующим действием.

Фармакокинетика Кларитромицин пролонгированного действия позволяет сократить прием до 1 раза в сутки. Препарат накапливается в бактерицидных кон центрациях в легочной ткани, жидкости, высти лающей эпителий, коже и мягких тканях. Мета болизируется в печени с участием изофермен тов системы цитохрома Р450 ЗА (CYP3A). Выво дится с мочой и через кишечник.

Способ применения и дозы Взрослые: по 250—500 мг 2 р/сут, 7—14 дней. Дети от 6 месяцев до 12 лет: суточная доза — 7,5 мг/кг массы тела. Максимальная суточная до за для детей — 500 мг. Входит в состав схем эрадикации Helicobacter pylori. Регистрационные удостоверения: П № 012083/012000 от 06.07.2000 (табл. 250 мг) П № 012083/022003 от 21.04.2003 (табл. 500 мг)

Клацид СР (Klacid SR) Abbott Laboratories (Великобритания) Кларитромицин (Clarithromycin) Макролиды и азалиды

Форма выпуска Табл., п.о., пролонгированного действия

966


n

n

Инфекции нижних отделов дыхательных пу тей (такие, как бронхит, пневмония). Инфекции верхних отделов дыхательных пу тей (такие, как фарингит, синусит). Инфекции кожи и мягких тканей (такие, как фолликулит, рожистое воспаление).

Способ применения и дозы Взрослым назначают внутрь по 1 таблетке кла ритромицина пролонгированного действия 500 мг 1 р/день во время еды. При более тяжелой ин фекции дозу увеличивают до 1000 мг 1 р/день. Таблетки кларитромицина пролонгированного действия нельзя разламывать или разжевывать, их необходимо проглатывать целиком.


n

Повышенная чувствительность к препаратам группы макролидов. Тяжелая почечная недостаточность — клиренс креатинина менее 30 мл/мин (таким пациентам

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 967

Клексан

n

n n n

назначают кларитромицин быстрого высво бождения, таблетки по 250 мг или 500 мг). Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизолом, циза придом, пимозидом и терфенадином (возможно развитие тяжелых аритмий). Порфирия. Беременность. Период лактации.

Предостережения, контроль терапии Между кларитромицином, другими макролида ми, линкомицином и клиндамицином возможна перекрестная резистентность. С осторожностью назначать: n при нарушении функции печени или почек. n

Побочные эффекты Со стороны сердечнососудистой системы: n желудочковая аритмия, тахикардия (при уве личенном интервале QT) (редко). Со стороны пищеварительной системы (обычно обратимы): n тошнота; n боли в области живота; n рвота; n диарея; n гастралгия; n панкреатит; n глоссит; n стоматит; n кандидоз ротовой полости; n обратимое обесцвечивание языка и зубов; n псевдомембранозный энтероколит (редко); n нарушения функции печени, повышение кон центрации печеночных ферментов, гепатит, желтуха (редко); n печеночная недостаточность (очень редко). Со стороны центральной нервной системы и ор ганов чувств: n преходящие головные боли; n головокружения; n тревожность; n бессонница; n кошмарные сновидения; n звон в ушах; n деперсонализация; n галлюцинации; n судороги; n страх; n психоз, спутанность сознания (редко); n транзиторная потеря слуха (отдельные слу чаи); n изменение обоняния; n изменение вкусовых ощущений. Аллергические реакции: n крапивница; n гиперемия кожи; n кожный зуд; n анафилаксия; n синдром Стивенса—Джонсона.

Другие эффекты: лейкопения; n тромбоцитопения (отдельные случаи); n увеличение содержания креатинина в крови; n гипогликемия при одновременном приеме са хароснижающих препаратов (редко). n

Взаимодействие Группы и ЛС Средства, метаболиJ зирующиеся систеJ мой цитохрома Р450 (алпразолам, теофилJ лин, карбамазепин, цилостозол, циклоJ спорин, дизопирамид, ловастатин, метилJ преднизолон, мидаJ золам, омепразол, варфарин, триазолам, винбластин, хинидин, рифабутин, силденаJ фил, симвастатин, такролимус, вальпроат, фенитоин, алкалоиды спорыньи, цизаприд, терфенадин, астемиJ зол, пимозид Дигоксин

Зидовудин

Ритонавир

Результат Повышение концентрации данных веществ в плазме

Повышение концентрации дигоксина в плазме, необходим контроль за концентрацией гликозида Снижение концентрации зидовудина, прием этого препарата и кларитромицина следует разделять во времени Замедление метаболизма кларитромицина, осторожно применять комбинацию при нарушении функции почек. Снижение дозы кларитромицина на 50% при клиренсе 30—60 мг/мл

Регистрационное удостоверение: П № 015763/01 PRRUKLA24(06/05)

Клексан (Clexane) Авентис (Франция) Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) Фракционированные гепарины (антикоагулянты прямого действия)

Форма выпуска и состав Рр д/ин. стерильный апирогенный прозрач ный, бесцветный или слегка желтоватый, в пред варительно заполненных шприцах

967

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 968


1 мл рра д/ин. содержит: 100 мг (10 000 антиХа МЕ) эноксапарина на трия (см. табл. ниже)


n

Обладает высокой активностью в отношении Хафактора свертываемости (тромбокиназы) и относительно низкой активностью в отноше нии фактора IIa (тромбина), что обеспечивает предсказуемый антикоагуляционный эффект. В дозах, используемых для профилактики ве нозных тромбозов, практически не влияет на время кровотечения, время свертываемости и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), не оказывает влияния на агрега цию тромбоцитов.

Фармакокинетика При п/к введении быстро и практически полно стью всасывается. Пик антиХа активности в плазме крови достигается через 3—5 ч. Объем распределения Клексана соответствует объему крови. Биодоступность близка к 100%. В ос новном метаболизируется в печени. Около 10% активных фрагментов выводится почками. T1/2 — около 4 ч. АнтиХа активность в плазме крови оп ределяется в течение 24 ч после однократной инъ екции. У пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых лиц T1/2 может увеличиться до 5—7 ч, но коррекции дозы при легких и умеренных нару шениях функции почек не требуется. При прове дении гемодиализа элиминация не изменяется.


n

n

n

n

Профилактика венозных тромбозов и тромбо эмболий, особенно при ортопедических и обще хирургических операциях. Профилактика венозных тромбозов и тромбо эмболий у больных с острыми терапевтически ми заболеваниями, находящихся на постельном режиме. Лечение тромбоза глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q (в сочетании с аспирином). Профилактика образования тромба в экстра корпоральном кровотоке при проведении гемо диализа.

пояса. Перед инъекцией не выпускать пузырек воздуха, вводить иглу строго вертикально в складку кожи, зажатую между пальцами, склад ку сразу не расправлять, место инъекции не рас тирать. Лечение нестабильной стенокардии и ин фаркта миокарда без зубца Q: по 1 мг/кг массы тела больного каждые 12 ч. Лечение продолжает ся от 2 до 8 дней до стабилизации клинического состояния. Клексан назначается совместно с ас пирином (внутрь 100—325 мг/сут). По соответст вующим показаниям вводится болюсно в/в в со ответствующей показанию дозе. Профилактика венозных тромбозов и тромбо эмболий: пациентам с умеренным риском — по 20—40 мг (0,2—0,4 мл) 1 р/сут, 1ю дозу за 2 ч до операции, затем в течение 7 дней (пока существу ет риск тромбоэмболических осложнений); с вы соким риском — по 40 мг (0,4 мл) 1 р/сут, 1ю до зу — за 12 ч до операции, затем в течение как ми нимум 10 дней или пока существует угроза тром боэмболических осложнений. Профилактика венозных тромбозов и тром боэмболий у больных с острыми терапевтиче скими заболеваниями, находящихся на постель ном режиме: по 40 мг (0,4 мл) 1 р/сут в течение 6—14 дней. Лечение тромбозов глубоких вен: 1 мг/кг каж дые 12 ч или 1,5 мг/кг 1 р/сут в течение 10 дней. Одновременно начинают лечение пероральными антикоагулянтами. Клексан применяют до тех пор, пока не будет достигнут ожидаемый от них эффект (международное нормализованное отно шение от 2 до 3). Профилактика коагуляции в системе экс тракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа: Клексан вводится в артериаль ную линию в начале гемодиализа в дозе 1 мг/кг при 4часовой процедуре. Доза для больных с высоким риском кровотечения 0,5 мг/кг при двойном доступе к сосудам или 0,75 мг/кг при одинарном доступе (при отложении фибрино вых колец, например, при более длительной процедуре можно ввести дополнительно 0,5— 1 мг/кг).


Способ применения и дозы П/к в положении лежа в передне или заднела теральную область брюшной стенки на уровне В шприце

n

Аллергические реакции на эноксапарин, гепа рин или его производные, включая другие низ комолекулярные гепарины. Состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения, включая

Предварительно заполненные шприцы 20 мг

40 мг

60 мг

80 мг

100 мг

Эноксапарин натрия

20 мг

40 мг

60 мг

80 мг

100 мг

АнтиJХа МЕ

2000

4000

6000

8000

10 000

Вода для инъекций

0,2 мл

0,4 мл

0,6 мл

0,8 мл

1 мл

968

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 969

Клеримед

недавно перенесенный геморрагический ин сульт.

n

кожные или системные аллергические реакции (редко).



Во избежание геморрагий в месте введения сле дует вводить, строго следуя инструкции. Не вводить в/м! n Как и при применении других антикоагулянтов, описаны редкие случаи гематомы спинного моз га при использовании Клексана на фоне спи нальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого редкого осложнения может быть выше при ис пользовании проникающих эпидуральных ка тетеров после операции. n С осторожностью назначают Клексан при гепа рининдуцированной тромбоцитопении в анам незе. n При тяжелой почечной недостаточности (кли ренс креатинина < 30 мл/мин) дозу Клексана рассчитывают индивидуально. n Безопасность и эффективность применения Клексана у детей не установлена. n Учитывая недостаточную изученность приме нения Клексана у беременных женщин, его сле дует назначать во время беременности только по строгим показаниям. С осторожностью назначать при: n гипокоагуляции; n пептических язвах в анамнезе; n недавнем ишемическом инсульте; n неконтролируемой тяжелой артериальной ги пертензии; n диабетической ретинопатии; n недавних неврологических или офтальмологи ческих операциях; n сопутствующем приеме средств, воздейству ющих на гемостаз; n тяжелых заболеваниях печени.

Клексан нельзя смешивать с другими ЛС! Перед назначением Клексана рекомендова но отменить прием средств, влияющих на гемостаз: НПВС, декстран 40, тиклопидин, клопидогрель, системные глюкокортикоиды, тромболитики и другие антикоагулянты, дру гие антиагреганты (включая ингибиторы гли копротеиновых рецепторов IIb/IIIa), за ис ключением тех случаев, когда их применение необходимо.

n

Побочные эффекты Со стороны системы крови: n геморрагии (редко); n умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения (первые дни лечения); n асимптоматическое и обратимое увеличение числа тромбоцитов. Со стороны пищеварительной системы: n повышение уровня ферментов печени (симпто матическое и обратимое). Местные реакции: n покраснение в месте инъекции; n гематомы; n плотные воспалительные узлы (редко, рассасы ваются через несколько дней, прекращения ле чения не требуется); n некрозы в месте введения (исключительно редко, следует немедленно отменить Клек сан). Аллергические реакции: n иммуноаллергическая тромбоцитопения (редко);


Клеримед (Klerimed) Медокеми Лтд (Кипр) Кларитромицин (Clarithromyсin) Макролиды (антимикробные средства)

Форма выпуска Табл., п.о., 250 и 500 мг, № 14

Основные эффекты Активен в отношении внутриклеточных (M. pne umoniae, U. urealyticum, C. pneumoniae, C. tra chomatis, L. pneumophila, M. avium), грамполо жительных (Staphylococcus spp., S. Pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae) и грамотрицатель ных (Listeria monocytogenes, Campylobacter, H. py lori, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis и N. gonorrhoeae) микроорганизмов, некоторых анаэробов (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Fusobacterium spp., Clostridium perfringens, Bacterioides melanino genicus).


n n

n

n

Инфекции верхних и нижних дыхательных пу тей (тонзиллофарингит, синусит, отит, бронхит, внебольничная пневмония). Инфекции мягких тканей и кожи. Урогенитальные инфекции (уретрит, хламиди оз, микоплазмоз, гинекологические инфекции). Хеликобактерная инфекция у больных с язвен ной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки. Инфекции полости рта.

Способ применения и дозы Применяется внутрь независимо от приема пищи. Для взрослых средняя доза составляет 250 мг 2 р/день в течение 5—7 дней (при уро

969

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 970


генитальном хламидиозе — 10—14 дней). Воз можно назначение всей суточной дозы в 1 при ем. При тяжелых инфекциях доза повышается до 500 мг 2 р/день и применяется до 14 дней. При туберкулезе, вызванном атипичными ми кобактериями (М. avium), назначается по 500— 1000 мг 2 р/день (до 2 г), длительность лечения — до 6 месяцев. Детям от 12 лет и старше назначается так же, как и взрослым больным. При почечной или печеночной недостаточно сти коррекция режима дозирования обычно не требуется. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — 250 мг 1—2 р/сут.


n

n

Повышенная чувствительность к кларитроми цину. Тяжелая печеночная и почечная недостаточ ность. Кормление грудью.


n

Способ применения и дозы Накожно: пластырь прикрепляется к чистой, су хой и неповрежденной коже. Не наклеивать на молочные железы. Место аппликации должно ме няться каждую неделю. Климара обычно используется без перерыва, но возможен циклический режим: еженедель но в течение 3 недель, а затем — 7дневный пе рерыв. У женщин с интактной (сохраненной) маткой при использовании Климары требуется допол нительное назначение гестагена в циклическом или непрерывном режиме.


Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n диарея; n боль в животе. Аллергические реакции (возникают редко): n сыпь; n крапивница. Регистрационное удостоверение: П № 014921/012003 от 17.04.2003 (табл., п.о., 250 и 500 мг, блистеры)

n

n n

n n

n

n

Климара (Climara) Шеринг АГ, произведено Шеринг ГмбХ и Ко. Продукционс КГ (Германия) Эстрадиол (Estradiol) Противоклимактерические средства (эстрогены)

Форма выпуска Трансдермальная терапевтическая система (пластырь, обеспечивающий ежесуточное по ступление 17 бетаэстрадиола в дозе 50 мкг). В картонной пачке 4 пластыря в индивидуаль ной упаковке

Механизм действия Восполняет дефицит эстрадиола, предупреждает или облегчает климактерические симптомы. Эст радиол через кожу поступает в кровоток, оказы вает системные эффекты.

970

Заместительная гормональная терапия: — при естественной менопаузе; — при хирургическом удалении яичников. Профилактика постменопаузального остеопо роза.

Беременность или кормление грудью. Кровотечение из половых путей, причина кото рого неясна. Рак молочной железы или подозрение на него. Гормонозависимые злокачественные новообра зования, предраковые состояния или подозре ние на них. Опухоль печени (в т.ч. в анамнезе). Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэм болические заболевания, включая острый арте риальный тромбоз или тромбоэмболию (в т.ч. в анамнезе). Повышенная чувствительность к компонентам Климары. Прекратить применение Климары следует при: — ухудшении ранее имевшейся мигрени или первом ее приступе; — желтухе; — внезапных нарушениях зрения или слуха; — флебите.

Предостережения, контроль терапии При сохраненной матке одновременно назнача ют гестаген в циклическом или непрерывном режиме. n До начала применения и в процессе необходимы гинекологические обследования. n Риск побочных эффектов повышается с возрас том и в случае: — тромбоза (у пациентки или ее ближайших родственников); — варикозного расширения вен; — избыточной массы тела; — длительном применении Климары. n Необходимо информировать врачей, в т.ч. сто матологов, о применении Климары. С осторожностью назначать при: n артериальной гипертензии; n нарушении функции печени; n

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 971

Климен n n n

эндометриозе; миоме матки; сахарном диабете.

Климен (Climen) Шеринг СА (Франция), дочернее предприятие Шеринг АГ (Германия)

Побочные эффекты Раздражение кожи в месте аппликации. Со стороны половых органов: n прорывное кровотечение и мажущие выде ления; n увеличение размера лейомиомы матки; n изменение количества влагалищной секреции; n гиперплазия эндометрия (при назначении без гестагенов); n болезненность и/или увеличение молочных желез. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n рвота; n боль в эпигастральной области; n метеоризм; n холестатическая желтуха; n холелитиаз. Со стороны центральной нервной системы: n головная боль; n мигрень; n головокружение; n депрессия. Другие эффекты: n изменение массы тела; n ухудшение течения порфирии; n отеки; n изменение либидо; n мышечные судороги; n нарушение зрения; n повышение АД; n тромбоэмболия; n снижение толерантности к углеводам; n аллергический контактный дерматит; n зуд и генерализованная экзантема; n хлоазма; n меланодермия. n

Эстрадиол/ципротерон (Estradiol/Cyproterone) Противоклимактерические средства (эстроген + антиандроген)

Форма выпуска и состав Драже № 21 в блистере с календарной шкалой (в картонной коробке 1 блистер) Содержит: 11 драже белого цвета: эстрадиола валерат 2 мг; 10 драже розового цвета: эстрадиола валерат 2 мг, ципротерона ацетат 1 мг

Основные эффекты Климен — ЛС для заместительной гормональной терапии: n восполняет дефицит эстрогенов, устраняет его симптомы; n не подавляет овуляцию и не влияет на синтез гормонов; n эффективен при акне, себорее, алопеции; n предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия; n устанавливает менструальный цикл; n снижает риск переломов костей.


Передозировка При аппликации маловероятна. При случай ной — удалить пластырь и обследовать.

Взаимодействие Группы и ЛС Пероральные контрацептивы Гидантоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин Алкоголь

n

n

Результат Нельзя совмещать с Климарой Снижают эффективность Климары

Повышение уровня циркулирующего эстрадиола


n

Заместительная гормональная терапия при климактерических расстройствах, инволюци онных изменениях кожи и мочеполового трак та, депрессивных состояниях в климактери ческом периоде, симптомах дефицита эстро генов вследствие естественной менопаузы или гипогонадизма, стерилизации или первичной дисфункции яичников у женщин с неудален ной маткой. Профилактика постменопаузального остеопо роза. Нерегулярные менструальные циклы. Аменорея.

Способ применения и дозы Ежедневно внутрь по 1 драже: 11 дней — белый (только с эстрогеном); следующие 10 дней — ро зовый (с эстрогеном и гестагеном). Затем перерыв 7 дней, во время которого наступает менструаль ноподобное кровотечение. Пропущенное драже принимают в первые 12—24 ч после случайного пропуска, при боль шем интервале возможно вагинальное крово течение. Лечение начинают на 5й день менструации, если они продолжаются; при аменорее, очень

971

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 972


редких менструациях и в постменопаузе — в любое время.


n n n

n

n n

Беременность и лактация. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Рак молочной железы или подозрение на него. Гормонозависимые заболевания с угрозой ма лигнизации, гормонозависимые злокачествен ные опухоли. Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Тяжелые заболевания печени. Острые тромбозы при инфаркте миокарда, ин сульте и др. Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэм болия (в т.ч. в анамнезе). Выраженная гипертриглицеридемия. Гиперчувствительность к компонентам Климена.

Побочные эффекты Со стороны половой системы: n изменения частоты и интенсивности маточных кровотечений; n прорывные кровотечения; n межменструальные кровянистые выделения (обычно ослабляющиеся в ходе терапии); n дисменорея; n изменения вагинальных выделений; n симптомы предменструального синдрома; n болезненность; n увеличение, доброкачественные новообразова ния молочных желез. Со стороны пищеварительной системы: n диспепсия; n вздутие живота; n тошнота; n рвота; n боль в животе; n рецидив холестатической желтухи. Со стороны кожи и ее производных: n кожная сыпь; n зуд; n хлоазма; n узловатая эритема. Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень; n головокружение; n тревожность; n депрессивные симптомы; n утомляемость. Другие эффекты: n учащенное сердцебиение; n отеки; n гипертензия; n венозный тромбоз и тромбоэмболия; n мышечные судороги; n изменения массы тела; n изменения либидо; n нарушения зрения; n аллергические реакции.

972


Взаимодействие Группы и ЛС Гормональные контрацептивы Индукторы ферменJ тов печени Пенициллины и тетрациклины Средства, подвергающиеся конъюгации ПротиводиабетиJ ческие средства Алкоголь

Результат Прекратить применение этих средств Снижение эффективности Климена Снижение уровня эстрадиола в крови Увеличение биодоступноJ сти эстрадиола Изменение потребности в этих средствах Увеличение уровня эстрадиола в крови


Климодиен (Climodien) Шеринг АГ (Германия) Эстрадиол/диеногест (Estradiol/Dienogest) Противоклимактерические средства (эстроген + прогестаген)

Форма выпуска и состав Табл., п.о., № 28 в блистере с календарной шкалой (1 блистер в картонной пачке) 1 табл. содержит: эстрадиол валерат 2 мг, диеногест 2 мг

Основные эффекты Комбинированное ЛС для непрерывной замести тельной гормональной терапии в постменопаузе (не менее 1 года после последней менструации): n восполняет дефицит эстрогенов; n устраняет или ослабляет вегетативные и психо эмоциональные симптомы (приливы, повышен ная возбудимость и др.); n ослабляет или устраняет симптомы инволюции кожи (образование морщин) и слизистых (сухость и раздражение влагалища, боль при коитусе); n предупреждает развитие остеопороза; n улучшает соотношение ЛПВП/ЛПНП, снижает уровень общего холестерина и риск сердечно сосудистых заболеваний; n предупреждает гиперплазию эндометрия; n уменьшает или устраняет менструальноподоб ные кровотечения; n обладает антиандрогенными свойствами.

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 973

Климонорм


Устранение климактерических симптомов у жен щин, которые не имели менструаций по крайней мере в течение года.

Способ применения и дозы При применении заместительной гормональ ной терапии впервые прием Климодиена можно начинать в любое время; при переходе с циклической комбинированной ЗГТ — в конце менструальноподобного кровотечения отмены. Принимают непрерывно ежедневно в одно и то же время по 1 табл. внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости. При опоздании в приеме менее 24 ч таблетку принимают как можно скорее, а следующую — в обычное время. При пропуске нескольких дней возможны нерегулярные маточные крово течения.


n n n

n n

Беременность и лактация. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Рак молочной железы или подозрение на него. Другие гормонозависимые новообразования или подозрение на них. Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Тяжелые заболевания печени. Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэм болии (в т.ч. в анамнезе). Выраженная гипертриглицеридемия. Гиперчувствительность к компонентам Климо диена.

Побочные эффекты Вначале иногда наблюдаются и исчезают в ходе лечения вагинальные прорывные кровотечения или мажущие выделения, болезненность, уве личение молочных желез, головная боль. n В более 1% и менее 10% случаев возникают не которые нежелательные явления, которые мо гут быть следствием как проводимой терапии, так и климакса. Со стороны половой системы: n прорывные кровотечения; n болезненность молочных желез; n утолщение эндометрия; n вульвовагиниты. Со стороны центральной нервной системы: n головная боль; n мигрень; n головокружения; n повышенная утомляемость; n снижение настроения. Со стороны сердечнососудистой системы: n артериальная гипертензия, усугубление уже имеющейся; n тромбофлебиты, тромбоз вен (редко). Со стороны пищеварительной системы: n метеоризм; n

тошнота; рвота; n боль в животе; n повышение уровня гаммаглутаминаминотранс феразы. Со стороны кожи и ее производных: n повышенная потливость; n экзантема; n экзема; n акнеформный дерматит; n выпадение волос. Другие эффекты: n изменения массы тела; n приливы; n кандидоз. n n

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота или нерегулярные маточные кровотечения. Лечение: симптоматическое.


Результат

Индукторы ферментов печени

Снижение эффективности Климодиена

Пенициллины, тетрациклины

Снижение уровня эстрадиола

Средства, подвергающиеся конъюгации

Увеличение биодоступности эстрадиола

Алкоголь

Влияние на ее эффективность ЗГТ

Противозачаточные средства

Несовместимость


Климонорм (Klimonorm) Йенафарм ГмбХ и Ко. КГ, компания группы Шеринг (Германия) Эстрадиол/левоноргестрел (Estradiol/Levonorgestrel) Противоклимактерические средства (эстроген + прогестаген)

Форма выпуска и состав Драже 21 драже в блистере с календарной шкалой (в кар тонной коробке 1 блистер): 9 драже желтого цвета: эстрадиола валерат 2 мг; 12 драже коричневого цвета: эстрадиола вале рат 2 мг, левоноргестрел 0,15 мг

973

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 974


Основные эффекты Климонорм — ЛС для заместительной гормо нальной терапии: n восполняет дефицит эстрогенов, устраняя его симптомы; n снижает риск переломов костей; n замедляет образование морщин; n предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия; n снижает риск рака толстой кишки; n регулирует менструальный цикл; n у женщин в пременопаузе.


n

n n

ЗГТ при климактерических расстройствах, ин волюционных изменениях кожи и мочеполового тракта, депрессивных состояниях в климактери ческом периоде, симптомах дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или гипого надизма, стерилизации или первичной дисфунк ции яичников у женщин с неудаленной маткой. Профилактика постменопаузального остеопо роза. Нерегулярные менструальные циклы. Первичная или вторичная аменорея.

Способ применения и дозы Принимают внутрь, драже проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды, ежедневно в одно и то же время, циклично: 9 дней — по 1 жел тому драже, содержащему только эстрадиол; за тем 12 дней — коричневые драже, содержащие эстрадиол и левоноргестрел. Прием возобнавля ют через 7 дней, в течение которых наступает менструальноподобное кровотечение. Пропущенное драже принимают в первые 12— 24 ч после случайного пропуска, при увеличении интервала возможно вагинальное кровотечение. Лечение начинают на 5й день менструации; при аменорее, очень редких менструациях — в любое время.


n n n

n

n n

Беременность и лактация. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Рак молочной железы или подозрение на него. Гормонозависимая злокачественная опухоль или подозрение на нее. Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Тяжелые заболевания печени. Острые тромбозы при инфаркте миокарда, ин сульте и др. Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэм болия (в т.ч. в анамнезе). Выраженная гипертриглицеридемия. Гиперчувствительность к Климонорму.

Побочные эффекты Со стороны половой системы: n изменения частоты и интенсивности маточных кровотечений;

974

прорывные кровотечения; межменструальные кровянистые выделения (обычно ослабляющиеся в ходе терапии); n дисменорея, изменения вагинальных выделений; n симптомы предменструального синдрома; n болезненность, увеличение молочных желез. Со стороны пищеварительной системы: n диспепсия; n вздутие живота; n тошнота; n рвота; n боль в животе; n рецидив холестатической желтухи. Со стороны кожи и ее производных: n кожная сыпь; n зуд; n хлоазма; n узловатая эритема. Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень; n головокружение; n тревожность; n депрессивные симптомы; n утомляемость. Другие эффекты: n учащенное сердцебиение; n отеки; n гипертензия; n венозный тромбоз и тромбоэмболия; n мышечные судороги; n изменения массы тела; n изменения либидо; n нарушения зрения; n аллергические реакции. n n



Результат

Гормональные контрацептивы

Прекратить применение этих средств


Снижение эффективности Климонорма

Пенициллины и тетрациклины

Снижение уровня эстрадиола в крови

Средства, подвергаJ ющиеся конъюгации

Увеличение биодоступноJ сти эстрадиола

ПротиводиабетиJ ческие средства

Изменение потребности в этих средствах

Алкоголь

Увеличение уровня эстрадиола в крови

Регистрационное удостоверение: П8242 № 008823 от 02.12.2004

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 975

Клиндацин

Клиндацин (Clindacin) ОАО «Химфармкомбинат «Акрихин» (Россия)

Взаимодействие Между клиндамицином и эритромицином отме чено антагонистическое взаимодействие. Регистрационное удостоверение: № 000956/012002 от 04.01.2002

Клиндамицин (Clindamycin) Антибиотик группы линкозамидов

Компливит «Мама» для беременных и кормящих женщин (Complivitum Mama)

Форма выпуска Крем ваг. 2%, туба алюм. 20 г

Механизм действия Антибиотик группы линкозамидов для вагиналь ного применения. Механизм действия связан с нарушением внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке на уровне 50Sсубъединицы рибосом. Клиндамицин обладает широким спектром действия, оказывает бактериостатическое дей ствие, в более высоких концентрациях в отно шении некоторых микроорганизмов — бактери цидное. Активен в отношении микроорганизмов, вызы вающих бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Bacteroides spp., Myco plasma hominis, Peptostreptococcus spp. К клиндамицину не чувствительны Trichomo nas vaginalis и Candida albicans.


Бактериальный вагиноз.

Способ применения и дозы Разовая доза — 5 г крема (соответствует 1 полно му аппликатору или 100 мг клиндамицина фос фата), которые с помощью аппликатора вводятся интравагинально на ночь в течение 3—7 дней.


Повышенная чувствительность к клиндамици ну или линкомицину.

ОАО «УфаВИТА» (Россия), входит в группу компаний «Фармстандарт» Поливитаминные средства + мультиминералы

Форма выпуска и состав Табл., п.о. 1 табл. содержит: активные вещества: ретинола ацетат 0,5675 мг (1650 МЕ), αтокоферола ацетат 20 мг, тиа мина гидрохлорид 2 мг, рибофлавин 2 мг, пи ридоксина гидрохлорид 5 мг, аскорбиновая кислота 100 мг, никотинамид 20 мг, фолиевая кислота 0,4 мг, кальция пантотенат 10 мг, цианокобаламин 5 мкг, эргокальциферол 6,25 мкг (250 МЕ), фосфор (в виде кальция фосфата ди гидрата) 19 мг, железо (в виде железа сульфа та гидрата) 10 мг, марганец (в виде марганца сульфата гидрата) 2,5 мг, медь (в виде меди сульфата пентагидрата) 2 мг, цинк (в виде цинка сульфата) 10 мг, кальций (в виде каль ция фосфата дигидрата) 25 мг, магний (в виде магния карбоната) 25 мг; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, тальк, крахмал картофельный, лимонная кислота, повидон, кальция стеа рат, кислота стеариновая, желатин, сахаро за, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленок сид 4000, титана диоксид, краситель кислот ный красный, краситель Е104, тропеолин О


n

n

Клинических исследований по применению клиндамицина у женщин в I триместре бере менности не проводилось, поэтому применение его возможно только в том случае, когда ожида емая польза для матери превышает риск для плода. Применение во II и III триместрах беременности возможно, т.к. не обнаружено какоголибо не благоприятного влияния на плод. Неизвестно, выделяется ли клиндамицин с молоком матери при интравагинальном при менении, поэтому следует сопоставить пользу от применения клиндамицина в период груд ного вскармливания и возможный риск для младенца.


Комбинированное поливитаминное ЛС с микро и макроэлементами, действие которого обусловлено эффектами входящих в его состав компонентов.


Профилактика и лечение гиповитаминоза и де фицита минеральных веществ в период подго товки к беременности, во время беременности и грудного вскармливания.

Способ применения и дозы Внутрь, по 1 табл. после завтрака, запивая жид костью. Длительность приема определяется ин дивидуально.

975

˚_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 976



n n

Повышенная чувствительность к компонентам ЛС. Детский возраст. Гипервитаминоз А. Повышенное содержание кальция и железа в организме. Мочекаменная болезнь. Пернициозная В12дефицитная анемия.


Возможны аллергические реакции.

Регистрационное удостоверение: Р № 002958/012003 от 04.11.2003


n


n

Кондилин (Condylin) Яманучи Юроп Б.В. (Нидерланды) Подофиллотоксин (Podophyllotoxin) Дерматотропные средства, противоопухолевые средства растительного происхождения

n

n

n

Форма выпуска Рр д/нар. прим. 0,5% с аппликаторами


Обладает местным цитостатическим и мумифи цирующим эффектами.

Беременность. Лактация. Детский возраст (до 12 лет). Применение других ЛС, содержащих подофил лотоксин. Повышенная чувствительность к компонентам Кондилина.

n

Перед применением Кондилина следует вы мыть пораженные участки с мылом и хорошо просушить. Раздражение и изъязвление при попадании Кондилина на здоровые участки кожи и слизис тых можно предотвратить при помощи защит ных мазей, кремов и т.д. При развитии отека и баланопостита возможно применение противо воспалительных ЛС. При попадании Кондилина в глаза необходи мо их срочно промыть большим количеством воды. Нанесение Кондилина на поверхность более 10 см2 может привести к реакциям, связанным с резорбтивным действием. При случайном приеме внутрь необходимо про мыть желудок, контролировать электролитный, газовый баланс, картину периферической кро ви, функциональное состояние печени. Во время лечения следует исключить половые контакты либо использовать барьерные контра цептивы.



При применении 0,1 мл (кондиломы площадью более 4 см2) Сmax достигается через 1—2 ч, Т1/2 — 1—4,5 ч. При применении 0,15 мл наблюдается бо лее замедленное выведение ЛС. Случаев кумуляции не описано.

Местные реакции: возможно покраснение, не значительная боль, изъязвления кондиломы. При наличии больших кондилом в препуциальной об ласти возможны отек и баланопостит.

Передозировка Показания n

Местное лечение остроконечных кондилом.

При местном применении больших доз Кондили на его следует смыть мылом и водой.



Кондилин наносят с осторожностью с помощью аппликатора только на кондиломы 2 р/сут в тече ние 3 дней, далее делается 4дневный перерыв; возможен повторный 3дневный курс лечения. Об щая продолжительность терапии не более 5 недель.

Следует избегать совместного применения с дру гими ЛС, содержащими подофиллотоксин.

976


¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 977

Ливарол

Л Ливарол (Livarol) ОАО «Нижфарм» (Россия) Кетоконазол (Ketoconazole) Противогрибковые средства

Противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам Ливарола. С осторожностью применять: n при беременности и лактации (при решении во проса о назначении Ливарола беременным и кормящим грудью женщинам, как и всегда в этих ситуациях, следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск). n

Форма выпуска и состав Супп. ваг. 1 супп. содержит: активное вещество: кетоконазол 0,4 г; основа: полиэтиленоксид 1500, полиэтиленок сид 400

Механизм действия Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов (Tricho phyton spp., Epidermophyton floccosum, Micro sporum spp.) и дрожжей (Pityrosporum spp., Сandida spp., включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. parapsilosis). Механизм действия заключается в угнетении биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов. Активен в отношении стафилококков и стреп тококков.


Как правило, Ливарол переносится хорошо. Очень редко возможно возникновение аллерги ческих реакций (зуд, жжение) в месте введения.

Регистрационное удостоверение: P № 002290/012003 от 11.04.2003

Линдинет 20 (Lindynette 20) Гедеон Рихтер А.О. (Венгрия) Этинилэстрадиол/гестоден (Ethinylestradiol/Gestodene) Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Фармакокинетика При интравагинальном введении свечей всасыва ние минимально (менее 1%).


n

Лечение острого и хронического рецидивиру ющего вагинального кандидоза. Профилактика возникновения грибковых ин фекций влагалища при пониженной резис тентности организма и на фоне лечения анти бактериальными средствами и другими ЛС, нарушающими нормальную микрофлору вла галища.

Форма выпуска и состав Табл., п.о. 1 табл. содержит: активные вещества: этинилэстрадиол 20 мкг, гестоден 75 мкг; вспомогательные вещества: натрия кальция эдетат, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, повидон, крахмал кукурузный, лак тозы моногидрат; состав оболочки: Д + С Желтый № 10 CI 47005 (Е104), повидон, титана диоксид CI 7791 (Е171), макрогол 6000, тальк, кальция карбо нат, сахароза

Способ применения и дозы Предварительно освободив суппозиторий от контурной упаковки, вводят его глубоко во влагалище в положении лежа на спине по 1 суппозиторию в сутки в течение 3—5 дней в зависимости от течения заболевания, при необ ходимости курс лечения повторяют до выздо ровления.

Механизм действия Монофазное гестагенэстрогенное контрацептив ное средство. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, тормозит созревание фолли кулов и препятствует процессу овуляции. Повы шает вязкость цервикальной слизи, что затруд няет проникновение сперматозоидов в матку.

977

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 978


Линдинет 20, помимо предупреждения бере менности, оказывает положительное влияние на менструальный цикл (при его нарушении): ме сячный цикл становится регулярным, снижается объем кровопотери во время менструации и час тота развития железодефицитной анемии, сни жается частота дисменореи, снижается частота появления функциональных овариальных кист, снижается частота внематочной беременности. При применении Линдинета 20 снижается час тота появления фиброаденом и фиброзных кист в молочных железах, воспалительных заболеваний органов малого таза и рака эндометрия. Улучша ется состояние кожи при угревой сыпи.

Фармакокинетика Гестоден после приема внутрь быстро и практи чески на 100% всасывается их ЖКТ. После одно разового приема Cmax отмечается через 1 ч и со ставляет 2—4 нг/мл. Биодоступность — около 99%. Гестоден связывается с альбуминами и глобу лином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). 1—2% находится в плазме в свободной форме, 50— 75% специфически связывается с ГСПГ. Повыше ние уровня ГСПГ в крови, вызванное этинилэстра диолом, влияет на уровень гестодена: растет фрак ция, связанная с ГСПГ, и снижается фракция, свя занная с альбуминами. Средний Vd — 0,7— 1,4 л/кг. Гестоден биотрансформируется в печени. Средние значения клиренса составляют 0,8— 1 мл/мин/кг. Уровень гестодена в сыворотке кро ви снижается двухфазно. T 1/2 в конечной фазе — 12—20 ч. Гестоден выводится только в форме ме таболитов, 60% — с мочой, 40% — с калом. Этинилэстрадиол после приема внутрь всасы вается быстро и практически полностью. Средняя Cmax в сыворотке крови достигается через 1—2 ч после приема и составляет 30—80 нг/мл. Биодос тупность изза пресистемной конъюгации и пер вичного метаболизма около 60%. Полностью (около 98,5%), но неспецифически связывается с альбуминами и индуцирует повы шение уровня ГСПГ в сыворотке крови. Средний Vd — 5—18 л/кг. Css устанавливается к 3—4му дню приема Линдинета 20, и она на 20% выше, чем после одно кратного приема. Подвергается ароматическому гидроксилиро ванию с образованием гидроксилированных и ме тилированных метаболитов, которые присутст вуют в форме свободных метаболитов или в форме конъюгатов (глюкуронидов и сульфатов). Мета болический клиренс из плазмы крови составляет около 5—13 мл. Концентрация в сыворотке крови снижается двухфазно. T1/2 второй фазы — около 16—24 ч. Этинилэстрадиол выделяется только в форме метаболитов, в соотношении 2:3 с мочой и жел чью.

978



Способ применения и дозы Следует принимать по 1 табл. в сутки (по возмож ности в одно и то же время суток) в течение 21 дня, после чего следует 7дневный перерыв. Во время 7дневного перерыва появляется менстру альноподобное кровотечение. После 7дневного перерыва независимо от того, закончилось крово течение или только начинается, продолжают прием ЛС из следующей упаковки. Таким обра зом, 3 недели — прием драже, 1 неделя — пере рыв. Прием Линдинета 20 из каждой новой упа ковки начинают в один и тот же день недели. Пер вый прием Линдинета 20 надо начинать с первого дня менструального цикла. После аборта в I триместре беременности можно начинать прием Линдинета 20 сразу же после операции. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных методов контра цепции. После родов прием Линдинета 20 можно начи нать через 21—28 суток после родов или аборта. В этих случаях в первые 7 суток необходимо при менять дополнительные методы контрацепции. Если после родов или аборта уже имелся сексу альный контакт, тогда перед началом приема ЛС следует исключить беременность или отложить начало приема до первой менструации. При пропуске приема таблетки пропущенную таблетку надо принять как можно быстрее. Если интервал в приеме таблеток составил менее 36 ч, то эффективность Линдинета 20 не снизится, и в этом случае нет необходимости в применении до полнительного метода контрацепции. Остальные таблетки надо принимать в обычное время. Если интервал составил больше 36 ч, то эффектив ность Линдинета 20 может снижаться. В этом случае женщина должна принять пропущенную таблетку, а следующие таблетки она должна при нимать в нормальном режиме. В этом случае в по следующие 7 суток необходимо применять допол нительные методы контрацепции. Если в упаков ке осталось менее 7 табл., прием Линдинета 20 из следующей упаковки следует начинать без пере рыва. В этом случае менструальноподобное кро вотечение не происходит до завершения приема ЛС из второй упаковки, но могут появляться ма жущие или прорывные кровотечения. Если менструальноподобное кровотечение не наступает после завершения приема Линдине та 20 из второй упаковки, то перед продолжением приема ЛС следует исключить беременность. Если в течение 3—4 ч после приема Линдине та 20 начинается рвота и/или диарея, возможно снижение контрацептивного эффекта. Если симп томы прекратились в течение 12 ч, то надо принять еще 1 табл. дополнительно. После этого следует продолжать прием таблеток обычным образом. Ес ли симптомы продолжаются больше 12 ч, то необ

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 979

Линдинет 20

ходимо использовать дополнительные методы контрацепции в последующие 7 суток. Для задержки менструации прием Линдине та 20 надо продолжать из новой упаковки без 7дневного перерыва. Менструацию можно за держивать так долго, как это необходимо, до кон ца приема последней таблетки из второй упаков ки. При задержке менструации могут появляться прорывные или мажущие кровотечения. Регу лярный прием Линдинета 20 можно восстановить после обычного 7дневного перерыва. Таблетки следует принимать внутрь, не раз жевывая, запивая достаточным количеством во ды, независимо от приема пищи.

n

n


n n n n n

n

n n n

n

n n

n n

n n

Заболевания или выраженные нарушения функции печени. Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Тромбозы и тромбоэмболии (в т.ч. в анамнезе). Инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе). Сердечная недостаточность. Цереброваскулярные нарушения (в т.ч. в анам незе). Состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокар дия). Коагулопатия. Серповидноклеточная анемия. Эстрогенозависимые опухоли, в т.ч. опухоли мо лочной железы или эндометрия (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет, осложненный микроангиопа тиями. Маточные кровотечения неясной этиологии. Идиопатическая желтуха и зуд во время бере менности. Наличие в анамнезе герпеса гениталий. Отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущей беременности. Беременность. Повышенная чувствительность к компонентам Линдинета 20.

n

n

n

n

n


n

Курение в период применения гормональных контрацептивов увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений. Этот риск возрастает с возрастом (старше 35 лет). Поэтому женщинам, принимающим Линдинет 20, реко мендуют прекратить курение или снизить коли чество выкуриваемых сигарет. Применение Линдинета 20 увеличивает риск развития цере броваскулярных заболеваний. Женщинам, имеющим в анамнезе артериаль ную гипертензию или заболевания почек, в пе риод приема Линдинета 20 необходимо тща тельно контролировать АД, и, если отмечается значительное повышение АД, прием ЛС следу ет прекратить. У большинства пациенток с пре кращением приема Линдинета 20 АД возвраща ется к норме.

n

n

n

Риск развития венозных тромбоэмболических заболеваний (ВТЗ) у женщин, принимающих пероральные гормональные контрацептивы, выше, чем у не принимающих. Однако этот риск менее значителен, чем риск ВТЗ беременных. Из 100 000 беременных женщин приблизитель но у 60 наблюдается ВТЗ, в то время как часто та появления ВТЗ среди женщин, принима ющих гестоден в комбинации, составляет около 30—40 случаев из 100 000 женщин в год. Риск появления артериальных или венозных тромбоэмболических заболеваний увеличи вают следующие факторы: возраст старше 35 лет, курение, положительный семейный анамнез по ВТЗ, ожирение (индекс массы те ла выше 30 кг/м2), нарушение жирового обме на, артериальная гипертензия, заболевания клапанов сердца, фибрилляция предсердий, длительная иммобилизация, тяжелая опера ция, операция на ногах, тяжелая травма. В связи с тем что риск тромбоэмболических за болеваний растет в послеоперационном перио де, необходимо прекратить прием Линдинета 20 за 4 недели до запланированной операции и во зобновить прием через 1 неделю после активи зации пациентки. При появлении мигрени, ухудшении течения мигрени или при появлении постоянной или не привычно сильной головной боли прием Линди нета 20 надо прекратить. Прием Линдинета 20 надо немедленно прекра тить при появлении генерализованного зуда или при появлении эпилептического припадка. На фоне приема гормональных контрацептивов может наблюдаться снижение толерантности к углеводам. В некоторых случаях при применении гормо нальных контрацептивов было обнаружено по вышение уровня триглицеридов в крови. Ряд ге стагенов снижает концентрацию ЛПВН в плаз ме крови. В связи с тем что эстроген повышает концентрацию ЛПВН в плазме крови, влияние пероральных противозачаточных средств на об мен липидов зависит от равновесия эстрогена и гестагена и от дозы и формы гестагена. У женщин с наследственной гиперлипидемией, принимающих ЛС с эстрогеном, было обнаруже но увеличение триглицеридов в плазме крови. При применении Линдинета 20, особенно в пер вые 3 месяца приема, могут появляться меж менструальные (мажущие или прорывные) кро вотечения. Если кровотечение сохраняется бо лее длительно или появляется после того, как сформировались регулярные циклы, следует исключить беременность и злокачественные но вообразования. В отдельных случаях менструальноподобное кровотечение в течение 7дневного интервала не появляется. Если перед этим был нарушен режим приема ЛС или если кровотечение отсут ствует после приема второй упаковки, до про

979

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 980


должения курса приема Линдинета 20 надо ис ключить беременность. n Перед началом применения Линдинета 20 следу ет собрать подробный семейный и личный анам нез, провести общемедицинский и гинекологиче ский осмотр (измерение АД, исследование молоч ных желез, исследование органов малого таза, цитологическое исследование мазка), а также не обходимые лабораторные исследования (функци ональные показатели печени, почек, надпочечни ков, щитовидной железы, показатели свертыва ния крови и фибринолитических факторов, уров ни липопротеинов и транспортных протеинов). n Пациентку следует предупредить, что приме нение Линдинета 20 не защищает ее от инфек ций, передающихся половым путем, в частности от СПИДа. n При остром или хроническом нарушении функ ции печени следует прекратить прием Линди нета 20 до нормализации показателей функции печени. n В случае появления депрессии при приеме Лин динета 20 целесообразно отменить его и времен но перейти на другой метод контрацепции для уточнения связи между развитием депрессии и приемом ЛС. Назначение Линдинета 20 паци енткам, имевшим депрессию в анамнезе, воз можно только под тщательным наблюдением, при появлении признаков депрессии ЛС следу ет отменить. n При применении пероральных контрацептивов концентрация фолиевой кислоты в крови может снизиться. Это имеет клиническое значение толь ко в случае наступления беременности через ко роткий промежуток времени после завершения курса приема перорального контрацептива. n Под действием пероральных контрацептивов некоторые лабораторные показатели (функцио нальные показатели печени, почек, надпочеч ников, щитовидной железы, показатели свер тывания крови и фибринолитических факторов, уровни липопротеинов и транспортных протеи нов) могут изменяться. n При необходимости назначения Линдинета 20 в период лактации следует решить вопрос о пре кращении грудного вскармливания. Активные вещества ЛС в небольших количествах выделя ются с грудным молоком. С особой осторожностью назначать при: n наличии случаев заболевания раком молочной железы в семейном анамнезе; n хорее беременных (предшествующее назначение может ухудшать течение хореи беременных); n сахарном диабете; n эпилепсии; n заболеваниях желчного пузыря, особенно желч нокаменной болезни (в т.ч. в анамнезе); n печеночной недостаточности; n холестатической желтухе (в т.ч. беременных в анамнезе); n артериальной гипертензии;

980

n n n n

длительной иммобилизации; больших хирургических вмешательствах; депрессии (в т.ч. в анамнезе); мигрени.

Побочные эффекты Со стороны сердечнососудистой системы (редко): n тромбоэмболия; n тромбоз (в т.ч. сосудов сетчатки глаза); n повышение АД. Со стороны пищеварительной системы (иногда): n тошнота, рвота. Со стороны половой системы (иногда): n межменструальные кровянистые выделения; n изменения влагалищной секреции. Со стороны эндокринной системы (иногда): n чувство напряжения в молочных железах; n изменения массы тела; n изменения либидо. Со стороны нервной системы: n эмоциональная лабильность; n депрессия; n головокружение; n головные боли; n мигрень; n слабость; n усталость. Другие эффекты: n боли в низу живота; n хлоазма; n дискомфорт при ношении контактных линз; n задержка жидкости и натрия в организме; n аллергические реакции; n нарушение толерантности к глюкозе.

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, влагалищное крово течение. Лечение: назначают симптоматическую тера пию, специфического антидота нет.

Взаимодействие Группы и ЛС Ампициллин, тетрациклин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, фенилбутазон, фенитоин, гризеофульвин, топирамат, фелбамат, окскарбазепин

ЛС, повышающие моторику ЖКТ

Результат Снижают контрацептивJ ную активность ЛиндинеJ та 20. Во время приема Линдинета 20 с вышепеJ речисленными ЛС, а такJ же в течение 7 дней после завершения курса их приема необходимо применять другие негорJ мональные (презерватив, спермицидные гели) методы контрацепции. При применении рифамJ пицина дополнительные методы контрацепции следует применять в течеJ ние 4 недель после заверJ шения курса его приема Снижают всасывание активных веществ и уроJ вень их в плазме крови

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 981

Логест

Группы и ЛС ЛС, которые тормозят активJ ность печеночных ферментов (в т.ч. итраконазол, флуконазол) Препараты звероJ боя (в т.ч. настой)

ЛС, которые подвергаются сульфатированию в стенке кишечника (в т.ч. аскорбиновая кислота) Циклоспорин, теофиллин

Ритонавир

Результат Повышают концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

Снижают концентрацию активных веществ в крови, что может привеJ сти к появлению прорывJ ных кровотечений, береJ менности. Причиной этого является индуцирующее действие зверобоя на ферменты печени, котоJ рое продолжается еще 2 недели после завершеJ ния курса приема зверобоя Конкурентно тормозят сульфатирование этинилJ эстрадиола и тем самым усиливают биологичеJ скую доступность этинилэстрадиола Этинилэстрадиол путем ингибирования ферментов печени или ускорения конъюгации (в первую очередь глюкуронирования) может влиять на метаболизм этих ЛС; концентрация этих ЛС в плазме крови может повышаться или снижаться Снижает AUC этинилэстJ радиола на 41%. В связи с этим во время применеJ ния ритонавира следует применять гормональный контрацептив с более высоким содержанием этинилэстрадиола или применять дополнительно негормональные методы контрацепции


Основные эффекты Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный контрацептив: n подавляет овуляцию; n увеличивает вязкость шеечной слизи и затруд няет попадание сперматозоидов в матку; n эндометрий не готовится к имплантации яйце клетки; n менструации становятся регулярными, их ин тенсивность уменьшается, болезненность сни жается или исчезает.


Способ применения и дозы Ежедневно 1 драже внутрь в одно и то же время в течение 21 дня. Прием возобновляют через 7 дней. При пропуске следует принять драже в течение 12 ч, увеличение интервала снижает надежность контрацепции. Начинают прием с первого дня менструации, при переходе с других ЛС на Логест не делают пе рерыва в приеме средств. После аборта в I триме стре беременности прием начинают немедленно, во II — на 21—28й дни, как и после родов.


n

n

n n

n

n n

n n n n

Логест (Logest) Шеринг СА (Франция), дочернее предприятие Шеринг АГ (Германия) Этинилэстрадиол/гестоден (Ethinylestradiol/Gestodene) Контрацептивные средства (эстроген + прогестоген)

Форма выпуска Драже


n

Тромбозы, состояния, предшествующие тром бозам (в т.ч. в анамнезе). Стенокардия, инфаркт миокарда, церебровас кулярные нарушения, неконтролируемая арте риальная гипертензия. Мигрень с очаговыми неврологическими симп томами (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями. Панкреатит с выраженной гипертриглицериде мией (в т.ч. в анамнезе). Печеночная недостаточность и тяжелые забо левания печени (до нормализации показателей). Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Гормонозависимые злокачественные новообра зования или подозрение на них. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Беременность, подозрение на нее. Кормление грудью. Гиперчувствительность к компонентам Логеста. Длительная иммобилизация, серьезные хирур гические вмешательства, операции на ногах, об ширные травмы.

Предостережения, контроль терапии С осторожностью назначать при: n выраженных нарушениях жирового обмена; n тромбофлебите поверхностных вен; n отосклерозе с ухудшением слуха; n мигрени; n идиопатической желтухе или зуде при предше ствующей беременности; n врожденной гипербилирубинемии; n сахарном диабете;

981

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 982


n n n n n

системной красной волчанке; гемолитическом уремическом синдроме; болезни Крона; серповидноклеточной анемии; артериальной гипертензии.

Локоид (Locoid) Яманучи Юроп Б.В. (Нидерланды) Гидрокортизона бутират (Hydrocortisone Butyrate) Глюкокортикоиды для наружного применения, гидрокортизона 17бутират

Побочные эффекты Со стороны половой системы: n болезненность, увеличение молочных желез, выделения из них; n мажущие кровянистые выделения; n прорывные маточные кровотечения; n изменение либидо. Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень. Со стороны органа зрения: n непереносимость контактных линз; n нарушение зрения. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n рвота; n боли в животе; n холестатическая желтуха. Со стороны кожи и ее производных: n кожные реакции; n генерализованный зуд. Другие эффекты: n задержка жидкости; n изменение массы тела; n аллергические реакции; n повышенная утомляемость, диарея, тромбоз, тромбоэмболии, хлоазма (редко).

Форма выпуска Мазь 0,1% туба 30 г

Механизм действия Локоид является синтетическим негалогенизиро ванным глюкокортикоидным ЛС для местного применения. Оказывает противовоспалительное, противоотечное, противозудное действие. Эф фективность его сравнима с галогенизированны ми стероидами.

Фармакокинетика Нанесенный на кожу Локоид накапливается в эпидермисе, в основном в зернистом слое. Мета болизируется Локоид главным образом в коже, так что в системный кровоток попадает уже сла бый стероид гидрокортизон. Дальнейший метабо лизм происходит в печени. Метаболиты и незна чительная часть неизмененного гидрокортизона 17бутирата выделяются с мочой и калом.


Передозировка

n

Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровяни стые выделения или метроррагия. Лечение: симптоматическое.

n

Взаимодействие Группы и ЛС Сульфаниламиды, пиразолоны Индукторы ферментов печени

Ампициллины и тетрациклины Циклоспорин и другие средства с аналогичным метаболизмом Гипогликемические средства и непрямые антикоагулянты

Способ применения и дозы Результат Повышение метаболизма Логеста Повышение клиренса Логеста, возможны прорывные кровотечения и/или снижение надежности контрацепции Снижение надежности контрацепции Логест изменяет их содержание в плазме и тканях

Небольшие количества Локоида наносят на пора женную кожу 1—3 р/сут. При положительной динамике Локоид применяют от 1 до 3 раз в неде лю. Для улучшения проникновения Локоид нано сят массирующими движениями. В случаях рези стентного течения заболеваний, например при локализации плотных псориатических бляшек на локтевых областях, коленях, Локоид необходимо применять под окклюзионными повязками. Доза ЛС, используемая в течение недели, в обычных случаях не должна превышать 30—60 г.


Коррекция доз этих средств

Регистрационное удостоверение: П8242 № 011107 от 21.05.2004

982

n

Экзема. Дерматиты. Псориаз. Другие чувствительные к местным ГКС заболе вания кожи.

n n n n

Розовые угри, локализующиеся на лице. Вульгарные угри. Дерматит, локализующийся в области рта. Перианальный, генитальный зуд. Дерматиты, осложненные бактериальной (на пример, импетиго), вирусной (например, Herpes simplex), грибковой (например, кандидами или дерматофитами) инфекциями.

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 983

Люкрин депо n n

Паразитарные поражения кожи (чесотка). Повышенная чувствительность к Локоиду.


n

n

Применение Локоида в рекомендуемых дозах не вызывает подавления гипоталамогипофи зарноадреналовой системы, даже если дли тельное и в больших дозах применение Локоида может привести к увеличению содержания кор тизола. При отмене Локоида продукция корти зола быстро нормализуется. Воздействие на плод может быть особенно вы раженным при нанесении Локоида на большие поверхности. Нет данных о количестве гидро кортизона, выделяющегося с грудным молоком; рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении ЛС в период лактации. Локоид можно применять у детей с 6месячного возраста. При нанесении его на область лица или под окклюзионные повязки продолжитель ность курса лечения необходимо сокращать. При применении ЛС в течение длительного вре мени необходимо наблюдать за массой тела, ростом, уровнем кортизола в плазме. У детей, которые еженедельно получали по 30—60 г Ло коида, не было выявлено нарушений функции коры надпочечников.

Побочные эффекты Местные реакции: редко — раздражение кожи. Риск местных и системных побочных эффектов возрастает при длительном применении Локоида на больших поверхностях поврежденной кожи и при использовании окклюзионных повязок. Риск возникновения побочных эффектов, характер ных для ГКС, при применении Локоида ниже, чем при применении галогенизированных стероидов. Регистрационное удостоверение: П № 013840/012002 от 18.03.2002

Люкрин депо (Lucrin depo) Abbott Laboratories (Испания) Лейпрорелин (Leuprorelin) Противоопухолевые средства, гонадотропин рилизинг гормона аналоги

Форма выпуска и состав Лиоф. д/сусп. для в/м введ. 1 фл. содержит: активное вещество: лейпрорелин ацетат 3,75 мг; вспомогательные вещества: желатин, сополи мер DLмолочной и гликолевой кислот, маннит; состав растворителя: в каждой ампуле содер жится карбоксиметилцеллюлоза натрия 10 мг,

маннит 100 мг, полисорбат 80 — 2 мг, вода для инъекций до 2 мл


n

n

n

Лейпрорелин ацетат является синтетическим пептидным аналогом (агонистом) гонадотропин рилизинггормона; имеет большую активность, чем естественный гормон. Взаимодействует с рецепторами гонадорелина гипофиза, вызывает их кратковременную сти муляцию с последующим длительным угнете нием их активности. Обратимо подавляет выделение гипофизом лю теинизирующего гормона и фолликулостимули рующего гормона, снижает концентрацию тесто стерона в крови у мужчин и эстрадиола — у жен щин, вызывает после кратковременной началь ной стимуляции десенситизацию рецепторов. После первой в/м инъекции в течение 1 недели концентрация половых гормонов как у мужчин, так и у женщин повышается (физиологическая реакция). В этот же период повышается концен трация кислой фосфатазы в плазме, которая восстанавливается к 3—4й неделе лечения. К 21му дню после первого введения концентра ция половых гормонов снижается ниже исход ного уровня: у мужчин концентрация тестосте рона достигает посткастрационного уровня, у женщин концентрация эстрадиола снижается до уровня, соответствующего овариоэктомии или постменопаузе. Это состояние сохраняется в течение всего периода лечения, что приводит к торможению роста и обратному развитию гор монозависимых опухолей (фибромиома матки, рак предстательной железы). После прекраще ния лечения восстанавливается физиологичес кая секреция гормонов.

Фармакокинетика Лейпрорелин ацетат не активен при приеме внутрь. Биодоступность при п/к и в/м введении сопоставима. Биодоступность у мужчин — 98%, у жен щин — 75%. Средний равновесный объем распре деления — 27 л. Связь с белками плазмы — 43— 49%. Системный клиренс — 7,6 л. Лейпрорелин, являясь пептидом, подвергается метаболической деградации, главным образом, пептидазой до более коротких неактивных пепти дов — пентапептида (метаболит I), трипептидов (метаболиты II и III) и дипептида (метаболит IV). Время достижения максимальной концентра ции основного метаболита МI — 2—6 ч и соответ ствует 6% от максимального уровня лейпрорелина. Через 1 неделю после инъекции средняя концент рация МI в плазме — 20% от средней концентра ции лейпрорелина. Равновесная концентрация до стигается через 7—14 суток после инъекции. Лейпрорелин и его метаболит МI выводятся почками: менее 5% от введенной дозы в течение 27 суток после инъекции.

983

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 984



n

n

Прогрессирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение), в т.ч. когда орхиэкто мия или лечение эстрогенами не показаны или не применимы у данного пациента. Эндометриоз (на период до 6 месяцев как основ ная терапия или дополнение к хирургическому лечению). Фибромиома матки (на период до 6 месяцев в качестве предоперационной подготовки к уда лению миомы или гистерэктомии, а также для симптоматического лечения и улучшения со стояния у женщин в период менопаузы, кото рые отказываются от хирургического вмеша тельства).

Способ применения и дозы Вводят в/м или п/к 1 раз в месяц. Место инъек ции следует периодически менять. При раке предстательной железы разовая до за — 3,75 мг или 7,5 мг. Рекомендуемая разовая доза при эндометрио зе и фибромиомах матки — 3,75 мг. Женщинам репродуктивного возраста первую инъекцию производят на 3й день менструации. Продолжи тельность лечения не более 6 месяцев. Растворы для инъекций готовят непосредствен но перед введением с использованием прилагае мого растворителя в концентрации 3,75 мг/1 мл.

n

n

n

n

вых нескольких недель лечения больным с нали чием метастазов в позвоночнике и выраженной обструкцией мочевыводящих путей требуется тщательное наблюдение. Эндометриоз/фибромиома матки. В самом на чале курса лечения обычно отмечают преходя щее нарастание концентрации половых стеро идных гормонов, что обусловливает физиологи ческие проявления действия ЛС. Некоторое усугубление симптоматики в начале терапии Люкрином депо достаточно быстро проходит при продолжении лечения адекватно подобран ными дозами. Во время лечения и до восстановления менстру аций должны применяться негормональные ме тоды контрацепции. Способность к оплодотворению, или фертиль ность, подавленная в результате терапии, вос станавливается в период до 24 недель после окончания лечения. Применение Люкрина депо у женщин вызывало угнетение функции гипофизарногонадотроп ной системы. После окончания лечения функ ция восстанавливается через 3 месяца. Однако диагностические тесты, свидетельствующие о функции гипофизы или половых желез, прово димые во время лечения и в период до 3 месяцев после его окончания, могут искажаться.

Побочные эффекты Противопоказания n

n n n

n

Повышенная чувствительность к лейпрорелину, аналогичным ЛС белкового происхождения или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы. Хирургическая кастрация. Беременность и период кормления грудью. Вагинальные кровотечения неустановленной этиологии. Рак предстательной железы (гормононезави симый).


n

Люкрин депо должен применяться только под наблюдением врача. Рак предстательной железы. В течение первых нескольких недель лечения Люкрином депо мо гут развиться преходящие симптомы ухудше ния состояния или появиться дополнительные признаки и симптомы основного заболевания. У незначительного числа больных могут уси литься боли в костях, которые купируются при симптоматическом лечении. Усиление симпто мов ухудшения состояния в течение первых не скольких недель лечения Люкрином депо у па циентов с метастазами в позвоночник, с обструк цией мочевыводящих путей или с гематурией может повлечь за собой неврологические про блемы, такие как временная слабость нижних конечностей, парестезия и утяжеление урологи ческой симптоматики. Поэтому в течение пер

984

Со стороны сердечнососудистой системы: n отеки; n стенокардия; n сердцебиение; n брадикардия; n тахикардия; n аритмия; n хроническая сердечная недостаточность; n изменения на ЭКГ; n повышение АД; n инфаркт миокарда; n флебит; n эмболия ветвей легочной артерии; n инсульт; n тромбозы; n транзиторные ишемические атаки. Со стороны пищеварительной системы: n изменение (повышение, снижение или отсутст вие) аппетита, вкуса; n сухость во рту или гиперсаливация; n жажда; n дисфагия; n тошнота; n рвота; n диарея или запор; n метеоризм; n увеличение или снижение массы тела; n повышение активности «печеночных» транс аминаз и щелочной фосфатазы. Со стороны эндокринной системы: n боли в молочных железах;

¸_01.qxd

06.09.2005

14:37

Page 985

Люкрин депо

гинекомастия; увеличение щитовидной железы; n андрогеноподобные эффекты (вирилизация, ак не, себорея, усиление роста волос, изменение го лоса). Со стороны системы крови: n анемия; n тромбоцитопения; n лейкопения; n нейтропения; n увеличение протромбинового и частичного тром бопластинового времени. Со стороны опорнодвигательного аппарата: n боли в костях; n артралгия; n миалгия; n повышение тонуса мышц; n изменение плотности костной ткани при денси тометрии костей у женщин в результате пони жения уровня эстрогенов (после прекращения лечения лейпрорелином ацетатом плотность ко стной ткани восстанавливается). Со стороны центральной и периферической нерв ной системы: n головная боль; n головокружение; n обморок; n нарушение сна (бессонница); n повышенная раздражительность; n депрессия; n повышенная утомляемость; n парестезии; n нарушение памяти; n галлюцинации; n гиперестезия; n оглушенность; n эмоциональная лабильность; n изменения личности; n нейромышечные расстройства; n периферическая нейропатия; n возникновение мыслей о самоубийстве и суици дальные попытки (крайне редко). Со стороны дыхательной системы: n кашель; n одышка; n носовое кровотечение; n фарингит; n плевральный выпот; n фиброзные образования в легких; n инфильтраты в легких; n расстройства дыхания. Со стороны кожи и ее производных: n дерматит; n сухость кожи; n кожный зуд; n сыпь; n экхимозы (кожные кровоизлияния); n алопеция; n гиперпигментация; n n

изменения ногтей; акне, гипертрихоз (у женщин). Со стороны органов чувств: n конъюнктивит; n нарушение зрения и слуха; n шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: n дизурия; n дисменорея; n вагинальные кровотечения; n сухость слизистой оболочки влагалища; n вагинит; n бели; n боль в предстательной железе; n атрофия яичек; n боль в яичках; n снижение либидо. Нарушения со стороны лабораторных показа телей: n увеличение азота мочевины крови; n гиперкальциемия и гиперкреатининемия; n гиперлипидемия (увеличение общего холесте рина, холестерина липопротеинов низкой плот ности, триглицеридов); n гиперфосфатемия; n гипогликемия; n гипонатриемия; n гиперурикемия. Местные реакции: n уплотнение тканей; n гиперемия и боль в месте введения. Другие эффекты: n аллергические реакции (в т.ч. анафилактиче ский шок); n периферические отеки; n изменение запаха тела; n гриппоподобный синдром; n «приливы» крови к коже лица и верхней части грудной клетки; n повышенная потливость; n увеличение лимфатических узлов (в первую не делю лечения); n острая задержка мочи; n сдавление спинного мозга (у мужчин в первые 2 недели лечения). n n

Передозировка Данных относительно передозировки у людей не имеется. В случае передозировки больному сле дует назначать симптоматическое лечение.

Взаимодействие Фармакокинетических исследований по лекарст венному взаимодействию Люкрина депо с други ми ЛС не проводилось. Регистрационное удостоверение: № 015554/01 от 12.04.2004 PRRUABBLUC03 (04/05)

985

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 986


М Магне В6 (Magne B6)

n

n

Санофи Винтроп Индустрия (Франция)

Содержание магния в сыворотке: от 12 до 17 мг/л (0,5—0,7 ммоль/л) говорит об умеренной недостаточности магния; ниже 12 мг/л (0,5 ммоль/л) говорит о тяжелом дефиците магния.

Фармакокинетика Макро и микроэлементы, препараты магния

Форма выпуска и состав Табл., п.о. Рр д/пр. внутрь в амп. 1 табл. содержит: активные вещества: магния лактат дигид рат 470 мг, пиридоксина гидрохлорид 5 мг; 1 табл. содержит 48 мг Mg++, т.е. 1,97 ммоль; вспомогательные вещества: сахароза, тяже лый каолин, акациевая камедь, карбоксиполи метилен 934, тальк, магния стеарат, воск Карнауба (порошок), титана двуокись 1 ампула (10 мл) содержит: активные вещества: магния лактат дигидрат 186 мг, магния пидолят 936 мг, пиридоксина ги дрохлорид 10 мг; 1 ампула содержит 100 мг Mg++ (4,12 ммоль) и 10 мг пиридоксина (вита мина В6); вспомогательные вещества: натрия метаби сульфит, натрия сахаринат, карамель с аро матической добавкой вишня, вода очищенная

Всасывание магния из ЖКТ составляет 1/2 от принимаемой внутрь дозы. Примерно 2/3 магния распределяется в костной ткани, а 1/3 находится в гладких и поперечнополосатых мышцах. Выводится через почки. После реабсорбции в моче остается в среднем 1/3 принятого магния.

Показания Дефицит магния: n изолированный; n сочетанный с другими дефицитами.

Способ применения и дозы Принимают во время еды, таблетки запивают стаканом воды, содержимое 1 ампулы растворя ют в 1/2 стакана воды. Таблетки: взрослым и детям старше 12 лет 6 табл./сут в 2—3 приема. Раствор: дети при массе более 10 кг — 10— 30 мг/кг/сут (1—3 амп.) в 2—3 приема; взрос лые — 2—4 амп./сут в 2—3 приема.


Фармакологические свойства Магний является жизненно важным элементом, который находится во всех тканях организма и необходим для нормального функционирования клеток, участвует в большинстве реакций обмена веществ. В частности, он участвует в регуляции передачи нервных импульсов и в сокращении мышц. Организм получает магний вместе с пищей. Не достаток магния в организме может наблюдаться при нарушении режима питания (диета) или при увеличении потребности в магнии (при повышен ной физической и умственной нагрузке, стрессе, беременности, применении диуретиков). Пиридоксин (витамин В6) участвует во многих метаболических процессах, в регуляции метабо лизма нервной системы. Витамин В6 улучшает всасывание магния из ЖКТ и его проникновение в клетки.

986

n n

Гиперчувствительность к компонентам Магне В6. Выраженная почечная недостаточность (кли ренс креатинина < 30 мл/мин). Фенилкетонурия. Таблетки — детский возраст до 12 лет.


n

n

n

n

Лечение следует прекратить после нормализа ции концентрации магния в крови. Самонадламывающиеся ампулы с Магне В6 не требуют использования пилочки. При сахарном диабете следует учитывать, что Магне В6 содержит сахарозу. При сопутствующем дефиците кальция дефи цит магния должен быть устранен до начала приема кальция. К развитию дефицита магния в организме мо жет привести частое употребление слабитель ных средств, алкоголь, напряженные физиче ские и психические нагрузки, т.к. это увеличи вает потребность в магнии.

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 987

Магнерот

При совместном применении с тетрациклином необходимо соблюдать 3часовой интервал меж ду приемами ЛС. n Может применяться при беременности по инди видульным показаниям. n Избегать приема Магне В6 при кормлении грудью. С осторожностью применять: n при умеренной недостаточности функциональ ной активности почек (изза риска развития ги пермагниемии). n

Побочные эффекты Аллергические реакции. Со стороны пищеварительной системы: n боли в животе; n запор; n тошнота, рвота; n метеоризм. n

Передозировка Передозировка может развиться при почечной недостаточности. Симптомы: падение АД, тошнота, рвота, за медление рефлексов, угнетение дыхания, кома, остановка сердца и паралич сердца, анурия. Лечение: регидратация, форсированный диурез. При почечной недостаточности необходим ге модиализ или перитонеальный диализ.

Взаимодействие Группы и ЛС Фосфаты, соли кальция Тетрациклин

Результат Уменьшение всасывания магния Снижение всасывания антибиотика Ослабление их действия

Пероральные тромболитические средства, препараты железа Леводопа Угнетение активности леводопы

Регистрационные удостоверения: П № 013203/012001 от 19.07.2001 (табл.) П № 013203/022001 от 19.07.2001 (рр)

Магнерот (Magnerot) Worwag Pharma GmbH & Co. KG (Германия) Магния оротат (Magnesium Orotate) Макро и микроэлементы

Форма выпуска и состав Табл.

1 табл. содержит: активное вещество: магния оротат 500 мг (со ответствует 32,8 мг магния); вспомогательные вещества: поливинилпирро лидон, тальк, стеарат магния, цикломат на трия, кукурузный крахмал, лактоза

Механизм действия Препарат магния. Магний является важнейшим микроэлементом, который необходим для обес печения многих энергетических процессов, по скольку участвует в обмене белков, жиров, уг леводов и нуклеиновых кислот, а также прини мает участие в процессе нервномышечного возбуждения, угнетая нервномышечную пере дачу. Особый интерес магний представляет как естественный физиологический антагонист кальция. Магний контролирует нормальное функциони рование клеток миокарда, участвует в регуляции сократительной функции миокарда. В стрессовых ситуациях выводится повышенное количество свободного ионизированного магния, в связи с чем дополнительное количество магния способствует повышению резистентности к стрессу. В состав Магнерота входит оротовая кислота, которая способствует росту клеток, участвует в процессе обмена веществ. Кроме того, оротовая кислота необходима для фиксации магния на АТФ в клетке и проявления его действия.


n n n

Комплексное лечение и профилактика инфарк та миокарда, хронической сердечной недоста точности и аритмий сердца, вызванных дефи цитом магния. Спастические состояния (в т.ч. ангиоспазм). Атеросклероз. Гиперлипидемии.

Способ применения и дозы Внутрь. По 2 табл. 3 р/день в течение 7 дней, затем по 1 табл. 2—3 р/сут ежедневно. Продол жительность курса не менее 4—6 недель. По вторные курсы возможны по индивидуальным показаниям. При ночных судорогах икроножных мышц ре комендуется принимать по 2—3 табл. по вечерам.

Противопоказания n n n n n

Повышенная чувствительность к Магнероту. Нарушения функции почек. Мочекаменная болезнь. Цирроз печени с асцитом. В периоды беременности и лактации (грудного вскармливания) возможно с осторожностью и по показаниям, поскольку в это время потребность в магнии значительно возрастает. Если его со держание не сбалансировано, это может приве сти к серьезным осложнениям, в т.ч. невынаши ванию беременности.

987

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 988


Предостережения, контроль терапии Магнерот можно применять длительное время. Следует учитывать, что к дефициту магния в орга низме могут приводить заболевания ЖКТ, потреб ление пищевых продуктов со сниженным содер жанием магния, хронический алкоголизм (изза уменьшения резорбции магния в почечных каналь цах и усиления выведения магния из организма), прием некоторых ЛС (пероральные контрацепти вы, диуретики, миорелаксанты, глюкокортикоиды, инсулин), состояния, требующие повышенного по требления магния (гиподинамия, стресс, беремен ность).

дисбактериоза и быстро восстановить нормоценоз влагалища.


n

Применяют для лечения вульвовагинальных ин фекций, вызванных чувствительными к ЛС воз будителями: бактериями, трихомонадами, гри бами рода Candida. Высокая эффективность и низкая токсичность компонентов ЛС обусловливают широкий спектр его клинического применения в лечении вагини тов смешанной этиологии, в частности использо вание для профилактики микозов, вызванных специфическим лечением трихомониаза.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n неустойчивый стул и диарея (при приеме высо ких доз), которые обычно проходят самостоя тельно при снижении дозы Магнерота. Аллергические реакции: n аллергический дерматит.

Передозировка Возможно усиление побочных эффектов. Регистрационное удостоверение: № 012966/012001 от 21.05.2001

Макмирор комплекс (Macmiror complex) Poli Industria Chimica S.p.A. (Италия), поставщик CSC Ltd (Италия) Нистатин/нифурател (Nystatin/Nifuratel) Противогрибковые, антибактериальные, противо протозойные средства для местного применения

Способ применения и дозы Применяют интравагинально. Суппозиторий следует вводить как можно глубже во влагалище. По 1 суппозиторию вводят 1 р/сут вечером перед сном в течение 8 дней. При необходимо сти длительность лечения может быть измене на, курс терапии можно повторить после менст руации. Крем вводят во влагалище в количестве 2,5 г 1—2 р/сут вечером и/или утром в течение 8 дней. Процедуру производят при помощи гра дуированного аппликатора, прилагаемого к тю бику с кремом. Наличие специальной насадки позволяет ввести крем, не повреждая девствен ную плеву.


Повышенная чувствительность к компонентам препарата.


n


Необходимо проводить одновременное лечение полового партнера изза опасности повторного заражения. В период лечения следует избегать половых контактов. Возможно применение при беременности и в пе риод лактации по строгим показаниям.

Крем ваг. Супп. ваг.

n



Оказывает противопротозойное, противогрибко вое и антибактериальное действие. Нифурател — производное нитрофурана. Вы соко активен в отношении ряда бактерий, грибов и простейших (в т.ч. Trichomonas vaginalis). Нистатин — противогрибковый антибиотик группы полиенов. Связываясь со стеролами в кле точной мембране грибов, нарушает ее проницае мость, что приводит к гибели клетки. Высоко ак тивен в отношении Candida albicans. Комбинация нифуратела и нистатина позволя ет достичь более выраженного противогрибкового действия и значительно расширить спектр про тивомикробного действия. Макмирор комплекс не нарушает физиологи ческую флору, что позволяет избежать развития

Аллергические реакции (возможны): n кожная сыпь; n зуд.

988

Передозировка В настоящее время о случаях передозировки Макмирора комплекса не сообщалось.

Взаимодействие Не установлено клинически значимого взаи модействия Макмирора комплекса с другими средствами. Регистрационные удостоверения: Р № 012638/012001 от 30.01.2001 (супп. ваг.) Р № 012638/022001 от 30.01.2001 (крем ваг.)

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 989

Медофлюкон n

Медофлюкон (Medoflucon)

n

при генерализованном кандидозе и грибковом менингите — 6—12 мг/кг/сут; для профилактики грибковых инфекций — 3— 12 мг/кг/сут.

Медокеми Лтд (Кипр) Флуконазол (Fluconazole) Противогрибковые средства

Регистрационное удостоверение: П № 011967/012000 от 27.06.2000 (капс. 50 и 150 мг)

Миакальцик (Miacalcic)

Форма выпуска Капс. 50 мг № 7, 150 мг № 1

Novartis Pharma (Швейцария)


Медофлюкон обладает широким спектром про тивогрибкового действия. Он оказывает фунгис татический эффект в отношении Candida аlbi cans, ряда штаммов Candida nonаlbicans (C. guil liermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), а также Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitiеdis, Coccidiodes immitis и Histoplasma capsulatum.

Кальцитонин (Calcitonin) Средства, регулирующие минеральный обмен и костный метаболизм

Форма выпуска Рр д/ин. 100 МЕ/мл Спрей наз. доз. 200 МЕ/доза



n n

n

n n

Кандидозы. Глубокие эндемические микозы, включая кок цидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз. Онихомикоз, кандидозная паронихия. Криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит. Профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантиро ванными органами и злокачественными новооб разованиями, а также получающих длительную антибактериальную, глюкокортикоидную, ци тостатическую или лучевую терапию. Дерматофитии. Отрубевидный лишай.

n n n n

Остеопороз. Боли в костях. Костная болезнь Педжета. Нейродистрофические заболевания. Для раствора также: гиперкальциемия; ост рый панкреатит (в составе комбинированной терапии).

Способ применения и дозы Зависит от показаний и пути введения.


Повышенная чувствительность к синтетическо му кальцитонину лосося или любому другому компоненту препарата.

Предостережения, контроль терапии При подозрении на гиперчувствительность к кальцитонину рекомендуется проведение кож ного теста. n Соблюдать осторожность при вождении автомо биля и работе с механизмами. С осторожностью назначать: n при беременности и в период кормления грудью. n

Способ применения и дозы Применяется внутрь. Дозы для взрослых: n при орофарингеальном кандидозе и кандидозе слизистых оболочек (кроме генитального канди доза) — 50—100 мг 1 р/сут; n при вагинальном кандидозе — 150 мг 1 раз в 3— 7 дней; n при кандидемии, висцеральном кандидозе, грибковом менингите, кандидозах у больных с иммунодефицитными состояниями, глубо ких эндемических микозах — 200—400 мг 1 р/сут; n для профилактики грибковых инфекций — 50— 400 мг 1 р/сут на протяжении всего периода ан тибактериальной, глюкокортикоидной, цитоста тической или лучевой терапии. Дозы для детей: n при кандидозе кожи и слизистых оболочек — 3—6 мг/кг/сут;

Побочные эффекты Раствор для инъекций: n тошнота; n рвота; n головокружение; n приливы, сопровождающиеся чувством жара; n артралгия; n полиурия; n озноб; n реакции повышенной чувствительности, в т.ч. местные реакции в месте введения препарата или генерализованные кожные реакции; n отдельные случаи анафилактического шока.

989

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 990


Назальный спрей: n головная боль; n тошнота; n головокружение; n приливы; n утомление; n фарингит; n боли в костях и мышцах; n желудочнокишечные расстройства; n извращение вкуса; n артериальная гипертензия; n кашель; n гриппоподобные симптомы; n боли в суставах; n расстройства зрения; n реакции повышенной чувствительности, в т.ч. генерализованные кожные реакции; n отдельные случаи анафилактического шока. Регистрационные удостоверения: П8242 № 008824 от 03.12.1998 (рр д/ин.) (Швейцария) П № 013245/012001 от 30.07.2001 (спрей наз.) (Франция)

Микосист (Mycosyst) Гедеон Рихтер А.О. (Венгрия) Флуконазол (Fluconazole) Противогрибковые средства

Форма выпуска Капс. 50, 100 и 150 мг Рр д/инф. 200 мг

При приеме Микосиста 1 р/сут 90% уровень Css достигается на 4—5й день лечения. При приеме ударной дозы, превышающей суточную дозу в 2 раза, 90% уровень Css достигается на 2й день лечения. Связывание с белками плазмы составляет 11—12%. Флуконазол хорошо проникает в ткани и биологические жидкости организма. При гриб ковом менингите концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости составляет 80% от его концентрации в плазме крови. Флуконазол хоро шо абсорбируется в ЖКТ, независимо от факто ров, влияющих на изменение кислотности же лудка. Это особенно важно у тех пациенток, ко торые имеют пониженную кислотность желудка. Важно отметить, что абсорбция из кишечника не зависит от приема пищи, следовательно, паци ентка может принимать ЛС до, во время или по сле еды. Учитывая длительный период полувы ведения флуконазола из плазмы (около 30 ч), его можно назначать однократно, что определяет его преимущество перед другими антимикотически ми средствами (уже через 2 ч после приема Ми косиста достигается терапевтическая концентра ция в плазме, а через 8 ч — во влагалищном со держимом). Активность сохраняется по крайней мере в течение 3 дней. Флуконазол выводится с грудным молоком в концентрациях, равных таковым в плазме крови. T1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Флу коназол выводится почками: 80% — в неизменен ном виде, 11% — в виде метаболитов. При приема Микосиста в дозе 50 мг/сут кон центрация тестостерона в крови у мужчин и кон центрация стероидов у женщин детородного воз раста не меняется. У пациентов, перенесших трансплантацию ко стного мозга, после облучения абсорбция флуко назола не меняется.

Механизм действия Противогрибковое средство, производное бист риазола. Механизм действия обусловлен инги бированием синтеза эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Микосист оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Микосист активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsula tum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immi tis, Microsporum, Trichophyton.


n n

n n n

Фармакокинетика Фармакокинетические параметры флуконазола сходны при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи и уровень кислотности желудочного сока не влия ют на его абсорбцию. Биодоступность флуконазо ла превышает 90%. Cmax в плазме крови достига ется через 1—2 ч после приема внутрь.

990

n

n n

n n

Генитальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз, про филактика рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год), кандидозный баланит). Хронический генерализованный кандидоз. Висцеральный кандидоз эндокарда, органов брюшной полости, дыхательной и мочеполовой систем. Кандидоз глаз. Кандидемия. Кандидурия. Кандидоз слизистых оболочек полости рта (в т.ч. при ношении зубных протезов), глотки, пищево да, неинвазивный кандидоз бронхов и легких. Кандидоз кожи, ногтевых валиков, ногтей. Криптококкоз различной локализации (в т.ч. ор ганов дыхания, слизистых оболочек). Криптококковый менингит. Дерматофитии, резистентные к местной тера пии (микоз стоп, микоз гладкой кожи).

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 991

Микосист n n n

Отрубевидный лишай. Онихомикозы. Эндемические микозы (кокцидиоидомикоз, па ракокцидиоидомикоз, споротрихоз, гистоплаз моз у больных с нормальным иммунитетом).

Способ применения и дозы Лечение можно начинать до получения результа тов посева и других лабораторных исследований. Однако в дальнейшем необходима коррекция до зы ЛС. Суточная доза Микосиста зависит от характе ра и тяжести микотической инфекции. Лечение необходимо продолжать до достижения клинико лабораторной ремиссии. При криптококковом ме нингите, рецидивирующем орофарингиальном кандидозе, у больных СПИДом необходимо дли тельное применение Микосиста в поддержива ющих дозах. Взрослым при криптококкозе различной ло кализации назначают в дозе 400 мг в 1й день ле чения, затем — по 200—400 мг 1 р/сут. Длитель ность лечения зависит от клинической картины и данных лабораторных исследований. При криптококковом менингите курс лечения составляет не менее 6—8 недель. Для профилактики рецидива менингита у больных СПИДом Микосист назначают по сле завершения курса лечения в поддержива ющей дозе 200 мг/сут в течение длительного времени. При хроническом генерализованном кандидо зе, кандидемии, висцеральном кандидозе Мико сист назначают в дозе 400 мг в 1й день терапии, затем — по 200 мг/сут. При необходимости суточ ная доза может быть увеличена до 400 мг. Про должительность лечения определяется состояни ем пациента. При орофарингеальном кандидозе суточная доза Микосиста составляет 50—100 мг, курс ле чения — 7—14 дней и более (при наличии имму нодефицитных состояний). При развитии кандидоза полости рта на фоне ношения зубных протезов Микосист назначают в дозе 50 мг/сут в сочетании с местной антисепти ческой терапией в течение 14 дней. При кандидозе слизистых оболочек другой локализации (но не генитальном), например при эзофагитах, неинвазивных бронхопульмо нальных инфекциях, кандидурии, а также кандидозе кожи Микосист назначают в суточ ной дозе 50—100 мг. Курс лечения — 14— 30 дней. При остром вагинальном кандидозе Микосист назначают однократно в дозе 150 мг. При хроническом рецидивирующем ваги нальном кандидозе назначается поддержива ющая терапия по 150 мг 1 раз в первый день мен струации в течение 4—12 месяцев. При необходи мости кратность применения Микосиста может быть увеличена.

При профилактике рецидивов кандидоза у больных со сниженным иммунитетом суточная доза Микосиста составляет 50—400 мг. При кандидозе кожи и дерматофитии назна чают в дозе 150 мг 1 р/нед или 50 мг/сут. Курс ле чения — 2—4 недели, при микозе стоп — до 6 не дель. При отрубевидном лишае Микосист назнача ют по 50 мг/сут в течение 2—4 недель. При онихомикозах назначают по 150 мг 1 р/нед. Курс лечения продолжается до полного замещения пораженного ногтя здоровым и со ставляет 3—6 месяцев при поражении ногтей на пальцах рук и 6—12 месяцев — при поражении ногтей на пальцах ног. При длительном течении патологического процесса может отмечаться из менение формы ногтевой пластинки. При глубоких эндемических микозах Мико сист назначают в дозе 200—400 мг/сут в течение 1—2 лет. Детям Микосист назначают ежедневно 1 р/сут в дозе, не превышающей суточную дозу для взрослых. Продолжительность курса лечения за висит от клинического эффекта и нормализации лабораторных показателей. При кандидозе слизистых оболочек Мико сист назначают в дозе из расчета 6 мг/кг в 1й день лечения (с целью достижения необхо димой концентрации ЛС в плазме крови), за тем — 3 мг/кг/сут. При хроническом генерализованном кандидо зе, кандидемии, висцеральном кандидозе, крип тококкозе суточная доза Микосиста составляет 6—12 мг/кг массы тела в зависимости от состоя ния пациента. Для профилактики микозов у пациентов с на рушениями иммунной системы на фоне примене ния цитостатиков или лучевой терапии назнача ют в дозе 3—12 мг/кг массы тела/сут под контро лем содержания нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови. Новорожденным в возрасте до 4 недель Мико сист назначают в той же дозе, что и детям более старшего возраста, но увеличивают интервалы между введением: в возрасте до 2 недель Мико сист вводят каждые 72 ч, в возрасте от 2 до 4 не дель — каждые 48 ч. Пациентам пожилого возраста при нормаль ной функции почек коррекции дозы не требуется. Взрослым при нарушениях функции почек при однократном применении Микосиста (напри мер, при вагинальном кандидозе) не требуется коррекции дозы. При курсовом лечении первая ударная доза со ставляет 50—400 мг. Затем дозу ЛС или частоту применения необходимо корректировать в зави симости от клиренса креатинина. У детей и пациентов пожилого возраста при нарушениях функции почек необходима кор рекция дозы в соответствии с показателями клиренса креатинина: при клиренсе креатинина

991

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 992


более 50 мл/мин доза Микосиста не изменяется, при клиренсе креатинина 11—50 мл/мин — обычная суточная доза каждые 48 ч или половина обычной суточной дозы каждые 24 ч, при регу лярно проводимом гемодиализе — обычная су точная доза после каждой процедуры. Микосист назначают внутрь или в/в капельно. Скорость введения ЛС составляет не более 10 мл/мин. При изменении способа введения Ми косиста коррекции дозы не требуется.

Следует учитывать, что на фоне применения флуконазола у пациентов с нарушениями имму нитета (при опухолях, СПИДе) возможно нару шение функции кроветворных органов, печени и почек, однако в настоящее время их взаимосвязь с приемом флуконазола не доказана. У больных СПИДом, леченных флуконазолом, отмечались судороги, лейкопения, тромбоцитопе ния и алопеция, однако в этих случаях их взаимо связь с приемом Микосиста не установлена.



n

Повышенная чувствительность к флуконазолу и другим азольным производным в анамнезе.


n

n

n

n

n

n

Следует соблюдать осторожность при одновре менном применении Микосиста с цизапридом, ас темизолом, рифабутином, такролимусом, а так же с другими ЛС, метаболизм которых осуществ ляется при участии системы цитохрома P450. При развитии мультиформной экссудативной эритемы, буллезных высыпаний, синдрома Стивенса—Джонсона, токсического эпидер мального некролиза прием Микосиста следует прекратить. Больным, у которых во время лечения Микоси стом отмечались изменения показателей функ ции печени, необходимо проведение обследова ния для выявления возможного гепатотоксиче ского эффекта. При развитии симптомов нарушения функции печени лечение Микосистом следует прекратить. 100 мл инфузионного раствора содержат по 15 ммоль ионов натрия и хлора, что следует учитывать при назначении больным, которым необходимо ограничивать прием натрия и жид кости. Применение Микосиста при беременности воз можно только в случаях тяжелых, угрожающих жизни инфекций, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Флуконазол выделяется с грудным молоком. Поэтому при необходимости его применения в период лактации следует решить вопрос о пре кращении грудного вскармливания.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n боли в животе; n метеоризм; n диарея. Аллергические реакции: n кожная сыпь; n синдром Стивенса—Джонсона (редко); n синдром Лайелла (редко); n анафилактический шок (в единичных случаях). Другие эффекты: n головная боль.

992

Лечение: показано промывание желудка, далее проводят симптоматическую терапию. При форсированном диурезе усиливается выведе ние флуконазола. При 3часовом гемодиализе концентрация флуконазола в плазме крови снижается на 50%.


Результат

Пероральные контрацептивы

Не отмечено клинически значимого взаимодейстJ вия Микосиста

Кумариновые антикоагулянты

Возможно увеличение протромбинового времени

Терфенадин

Следует учитывать риск развития нарушений сердечного ритма (поэтоJ му при назначении данной комбинации следует проводить медицинское наблюдение за состояниJ ем пациента)

Цизаприд

Возможно нарушение сердечного ритма (в т.ч. пароксизмальная желуJ дочковая тахикардия)

Пероральные гипогликемиJ ческие ЛС (производные сульфонилмоJ чевины)

Возможно увеличение пеJ риода их полувыведения и возрастание риска развития гипогликемии

Фенитоин

Отмечается увеличение концентрации фенитоина в плазме крови


Отмечается более быстJ рое выведение флуконаJ зола из плазмы крови (на 20%), что требует увелиJ чения его дозы

Циклоспорин А

Возможно увеличение концентрации его (поэтоJ му при назначении данной комбинации необходимо контролировать концентJ рацию циклоспорина А в плазме крови)

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 993

Микрогинон n

Группы и ЛС Теофиллин

Зидовудин

Рифабутин

Антациды, циметидин 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор калия хлорида в глюкозе, 4,2% раствор натрия бикарбоната, раствор Хартманна, аминофузин, 0,9% раствор натрия хлорида

Результат Возможно увеличение его концентрации в крови (поэтому при назначении данной комбинации необJ ходимо снижать дозу теофиллина) Возможно увеличение концентрации зидовудина в плазме крови, что может потребовать коррекции его дозы Возможно повышение уровня рифабутина в плазме крови и в некоJ торых случаях развитие увеита Не оказывают влияние на всасывание флуконазола Совместимы с МикосисJ том в форме раствора для инфузий (возможно ввеJ дение в одной инфузионной системе)

Регистрационные удостоверения: П № 012167/012000 от 28.07.2000 (капс.) П № 012167/022000 от 28.07.2000 (рр д/инф.)

Микрогинон (Microgynon) Шеринг АГ (Германия) Этинилэстрадиол/левоноргестрел (Ethinylestradiol/Levonorgestrel) Контрацептивные средства (эстроген + гестаген)

n

эндометрий не подготавливается к импланта ции яйцеклетки; менструации становятся регулярными, без болезненными, уменьшается их интенсив ность.



Способ применения и дозы Ежедневно внутрь в одно время 1 драже в тече ние 21 дня. Если опоздание в приеме менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Прием возобновляют через 7 дней, даже если продолжа ется кровотечение отмены. Начинают с 1го дня менструации, при замене других гормональных контрацептивов на Мик рогинон не делают перерыва в приеме. После аборта в I триместре беременности прием начи нают немедленно, во II и после родов — на 21— 28й дни.


n

n

n

n

n

n n

n n n n

n

Тромбозы, состояния, предшествующие тром бозам (в т.ч. в анамнезе). Стенокардия, инфаркт миокарда, церебровас кулярные нарушения, неконтролируемая арте риальная гипертензия. Мигрень с очаговыми неврологическими симп томами (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет с сосудистыми осложне ниями. Панкреатит с выраженной гипертриглицериде мией (в т.ч. в анамнезе). Печеночная недостаточность и тяжелые за болевания печени (до нормализации показа телей). Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Гормонозависимые злокачественные новообра зования или подозрение на них. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Беременность, подозрение на нее. Кормление грудью. Гиперчувствительность к компонентам Микро гинона. Длительная иммобилизация, серьезные хирур гические вмешательства, операции на ногах, об ширные травмы.



Драже

С осторожностью назначать при: n выраженных нарушениях жирового обмена; n тромбофлебите поверхностных вен; n отосклерозе с ухудшением слуха; n идиопатической желтухе или зуде при предше ствующей беременности; n врожденной гипербилирубинемии; n сахарном диабете; n системной красной волчанке; n гемолитическом уремическом синдроме; n болезни Крона;

Основные эффекты Низкодозированное монофазное пероральное ком бинированное эстрогенгестагенное средство. Под его действием: n овуляция подавляется на гипоталамогипофи зарном уровне; n увеличивается вязкость шеечной слизи, что за трудняет попадание сперматозоидов в полость матки;

993

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 994


n n

серповидноклеточной анемии; артериальной гипертензии.

Мирамистин (Myramistin)

Побочные эффекты Со стороны половой системы: n болезненность, увеличение молочных желез, выделения из них; n мажущие кровянистые выделения; n прорывные маточные кровотечения; n изменение либидо. Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень. Со стороны органа зрения: n непереносимость контактных линз; n нарушение зрения. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота, рвота; n боли в животе; n холестатическая желтуха. Со стороны кожи и ее производных: n кожные реакции; n генерализованный зуд. Другие эффекты: n задержка жидкости; n изменение массы тела; n аллергические реакции. Редко: n повышенная утомляемость; n диарея; n тромбоз; n тромбоэмболия; n хлоазма.

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровянис тые выделения или метроррагия. Лечение: симптоматическое.


Антисептические средства

Форма выпуска Рр д/местн. прим. 0,01% Мазь 0,5%

Механизм действия Обладает выраженным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрица тельных, аэробных и анаэробных бактерий, вклю чая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Действует на возбудителей забо леваний, передающихся половым путем, а также на вирусы герпеса, иммунодефицита человека и др. Оказывает противогрибковое действие (неко торые аскомицеты, дрожжевые грибы и другие па тогенные грибы, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим ЛС). Эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов, активизируя процессы регенерации. Обладает выраженной гиперосмолярной активно стью, вследствие чего купирует раневое и пери фокальное воспаление, абсорбирует гнойный экс судат, способствуя формированию сухого струпа. Не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию. Не обладает местнораздражающим, мутаген ным, канцерогенным, эмбриотоксическим дейст вием и аллергизирующими свойствами. При местном применении Мирамистин не обла дает способностью всасываться через кожу и сли зистые оболочки.

Показания


Результат

Сульфаниламиды, пиразолоны

Повышение метаболизма Микрогинона


Возможны прорывные кровотечения и/или снижение надежности контрацепции

Ампициллины и тетрациклины

Снижение надежности контрацепции

Циклоспорин и средства с аналогичным метаболизмом

Микрогинон изменяет их содержание в плазме и тканях

Гипогликемические Коррекция доз этих средства и непрямые средств антикоагулянты


994

ЗАО «Инфамед» (Россия)

n

n

n

n

n

Хирургия и травматология: профилактика на гноений и лечение гнойных ран и гнойновоспа лительных процессов опорнодвигательного ап парата. Акушерствогинекология: профилактика и ле чение нагноений послеродовых травм, ран про межности и влагалища, послеродовые инфек ции, воспалительные заболевания (вульвоваги нит, эндометрит). Комбустиология: лечение поверхностных и глубоких ожогов II и IIIА степени, подготовка ожоговых ран к дерматопластике. Дерматология, венерология: лечение кандидозов кожи и слизистых, микозов стоп и крупных скла док. Профилактика заболеваний, передаваемых половым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, генитальный герпес, генитальный кандидоз). Урология: комплексное лечение острых и хро нических уретритов и уретропростатитов спе цифической (хламидиоз, трихомониаз, гонорея) и неспецифической природы.

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 995

Мирена n

n

Стоматология: лечение периодонтитов, стома титов, гигиеническая обработка съемных про тезов. Оториноларингология: комплексное лечение острых и хронических гайморитов, тонзилли тов, ларингитов.


Способ применения и дозы Хирургия, травматология, комбустиология: с про филактической и лечебной целью раствором 0,01% орошают поверхность ран и ожогов, тампонируют раны и свищевые ходы, накладывают марлевые салфетки. Процедуру повторяют 2—3 р/сут в те чение 3—5 дней. Высокоэффективен метод актив ного дренирования ран и полостей (около 1 л/сут). Акушерствогинекология: для профилактики послеродовой инфекции — влагалищные ороше ния за 5—7 дней до родов, при родах после каж дого влагалищного исследования и после родов. При родоразрешении путем кесарева сечения пе ред операцией обрабатывают влагалище, во время операции — полость матки и разрез на ней, а по сле — вводят во влагалище тампоны. При воспали тельных заболеваниях женских половых орга нов — интравагинальное введение тампонов, а так же органный электрофорез в течение 2 недель. Венерология: для профилактики не позже 2 ч по сле полового акта Мирамистин вводится в мочеис пускательный канал (около 2 мл), а женщинам и во влагалище (5—10 мл) на 2—3 мин. Мирамистином обрабатывают кожу бедер, лобка, половых органов. Урология: в комплексном лечении уретритов и уретропростатитов впрыскивание в уретру 2—3 мл раствора 1—2 р/сут через день в течение 10 дней.


Непереносимость Мирамистина.


n

Местно может возникнуть кратковременно (15—20 сек) чувство легкого жжения. Аллергические реакции.

n

n

Показания n n n

Мирена вводится в полость матки и остается эф фективной в течение 5 лет. Женщину нужно по вторно обследовать через 4—12 недель после ус тановки, а затем не реже 1 раза в год. Мирену устанавливают в один из 7 дней после начала менструации, немедленно после аборта в I триместре беременности, спустя 6 недель после родов. Во время заместительной эстрогенной те рапии у женщин, не имеющих менструаций, Ми рену устанавливают в любое время, при сохра ненных менструациях — в последние дни крово течения. Мирена может быть заменена новой в любой день менструального цикла. Для посткоитальной контрацепции Мирену не применяют.


n n

Мирена (Mirena) Лейрас ОЙ (Финляндия), дочернее предприятие Шеринг АГ (Германия) Левоноргестрел (Levonorgestrel) Контрацептивные средства с прогестагеном

n

n n n

n

n

n

Форма выпуска Внутриматочная система

Контрацепция. Идиопатическая меноррагия. Защита эндометрия от гиперплазии во время заместительной терапии эстрогенами.


n

Регистрационные удостоверения: Р № 001926/012002 от 29.11.2002 (рр) П № 013144/012001 от 06.07.2001 (мазь)

В эндометрии создаются высокие концентра ции левоноргестрела, что оказывает сильное антипролиферативное действие на эндомет рий. Наблюдаются морфологические измене ния эндометрия и слабая местная реакция на инородное тело, препятствует гиперплазии эн дометрия и при терапии эстрогенами. Мирена предупреждает проникновение спер мы в матку, угнетает подвижность и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит и угнетение овуляции. Предшествующее применение Мирены не вли яет на детородную функцию: 80% желающих иметь ребенка женщин беременеют в течение года после удаления внутриматочной системы.

n

Беременность или подозрение на нее. Острые или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза. Инфекции нижних отделов мочеполового тракта. Послеродовой эндометрит. Септический выкидыш в течение трех послед них месяцев. Цервицит. Дисплазия шейки матки. Злокачественные процессы матки или шейки матки. Патологическое маточное кровотечение неяс ной этиологии. Врожденные или приобретенные аномалии мат ки, в т.ч. фибромиомы, ведущие к деформации полости матки. Заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям. Острые заболевания или опухоли печени.

995

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 996


n

Повышенная чувствительность к компонентам Мирены.

Побочные эффекты Более чем у 10% женщин, использующих Мирену, наблюдаются изменение характера маточных кро вотечений (частые, продолжительные или тяже лые кровотечения, мажущие кровянистые выделе ния, олиго и аменорея) и увеличение фолликулов, которое обычно протекает бессимптомно и исчеза ет в течение 3 месяцев. Другие, более редкие, по бочные эффекты приведены в таблице (см. ниже). Регистрационное удостоверение: П № 014834/01 от 29.04.2004

Механизм действия Монтавит гель является средством заместитель ной терапии: восполняет дефицит естественного секрета, присутствующего во влагалище. Недо статок секрета приводит к сухости слизистой обо лочки влагалища, образованию на ней микротре щин. В результате женщины испытывают непри ятные и болезненные ощущения. Монтавит гель увлажняет слизистую влагалища и обладает ис ключительным смазывающим действием. Монта вит гель облегчает проникновение во влагалище, устраняет дискомфорт, ощущение жжения, на пряжения и боль при коитусе и интравагиналь ных вмешательствах. Прекрасно переносится.


Монтавит гель (Montavit gel) Монтавит ГезмбХ (Австрия) Средства, регулирующие функцию органов мочеполовой системы и репродукцию


Гигиенический одноразовый тюбик (5 × 6,5 мл) Туба многоразового использования 20 и 50 г Нежелательные реакции

Частота

Подверженность инфекциям

От 1/100 до 1/10 —

Эндокринные

Метаболические Психические

Неврологические Органов пищеварения Кожные

ОпорноJдвигательной системы Половых органов и молочных желез

Общие и в области установки Мирены

996

n

Монтавит гель показан при нарушении состава слизи влагалища или уменьшении ее количест ва при снижении образования. Это может на блюдаться: — во время менопаузы; — после различных операций на матке и яич никах; — молодые женщины могут сталкиваться с этой проблемой в стрессовых ситуациях (ва гинизм). Применяют гель для профилактики связанных с сухостью влагалища нарушений полового акта в виде затруднения проникновения во влагали

Отек (периферичеJ ский или абдомиJ нальный) Увеличение массы тела Сниженное настроение Нервозность Лабильность настроения Головная боль Боль в животе Тошнота Угри

Боль в спине Дисменорея Бели Цервицит Напряженность, болезненность молочных желез Боль в малом тазу Экспульсия

От 1/1000 до 1/100 Генитальные инфекции —

От 1/10 000 до 1/1000 —

—

—

—

Снижение либидо

—

Мигрень Вздутие живота

— Гирсутизм Выпадение волос Зуд —

—

Сыпь Крапивница Экзема —

—

Перфорация матки

—

—

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 997

Монурал

n

ще, напряжения, неприятных и болезненных ощущений. Используют Монтавит гель при гинекологиче ских вмешательствах с интравагинальным вве дением инструментов

Способ применения и дозы Монтавит гель — ЛС для местного применения. Доза и частота аппликаций определяются жен щиной индивидуально. Небольшое количество геля наносят на пред дверие влагалища перед половым актом для про филактики затруднений во время коитуса, для терапии сухости влагалища или перед гинеколо гическим исследованием.

Противопоказания Не описаны.


n

n

n

n

Монтавит гель нейтрален, легко смывается и не оставляет пятен на белье. Хорошо переносится слизистой оболочкой, не содержит жиров. Монтавит гель совместим с латексом, не пре пятствует использованию презервативов. Следует учитывать, что Монтавит гель не явля ется противозачаточным средством. Безупречное качество геля гарантируется про ведением химического и бактериологического контроля.


Монтавит гель прекрасно переносится, не ока зывает отрицательного действия на слизистую оболочку влагалища и на половой член.

1 пакет содержит: активное вещество: фосфомицина тромета мола 3,754 г или 5,631 г (эквивалент 2 или 3 г фо сфомицина); вспомогательные вещества: мандариновый аро матизатор, апельсиновый ароматизатор, са харин, сахароза

Основные эффекты Активный ингредиент Монурала — фосфомицин трометамол — антибиотик широкого спектра, производное фосфоновой кислоты. Монурал обладает бактерицидным действием. Механизм действия связан с подавлением перво го этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Яв ляясь структурным аналогом фосфоэнола пиру вата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом Nацетилглюкозамино3оэнолпи рувилтрансферазой, в результате чего происхо дит специфическое, избирательное и необрати мое ингибирование этого фермента, что обеспечи вает отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков и возможность синергизма с другими антибиотиками (in vitro от мечают синергизм с амоксициллином, цефалек сином, пипемидиновой кислотой). Антибактери альный спектр действия фосфомицина тромета мола in vitro включает большинство обычных грамположительных (Enterococcus spp., Entero coccus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphy lococcus saprophyt, Staphylococcus spp.) и грамот рицательных (E. coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Klebsiella pneumoniae, Morga nella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas spp., Serratia spp.) возбудителей. In vitro фосфо мицин трометамол снижает адгезию ряда бакте рий на эпителии мочевыводящих путей.


Взаимодействие Монтавит гель нейтрален и хорошо совместим с во дорастворимыми веществами. Кроме того, гель мо жет являться основой для доставки и распределе ния этих веществ на слизистой оболочке влагалища. Регистрационное удостоверение: П № 2001/249

Монурал (Monural) Замбон Груп, Инфарцам СА (Швейцария) Фосфомицин (Fosfomycin) Антибиотики

Форма выпуска и состав Пор. д/рра д/пр. внутрь 2 и 3 г

Фармакокинетика Всасывание: быстро всасывается из ЖКТ при пе роральном приеме. В организме диссоциирует на фосфомицин и трометамол. Последний не облада ет антибактериальными свойствами. Биодоступ ность разовой пероральной дозы 3 г составляет от 34 до 65%. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 2—2,5 ч (Tmax) после перо рального приема и составляет 22 —32 мг/л (Cmax). Период полувыведения из плазмы равен 4 ч. Распределение: Монурал не связывается с бел ками плазмы, не метаболизируется, преимущест венно накапливается в моче. При пероральном приеме разовой дозы 3 г в моче достигается высо кая концентрация (от 1053 до 4415 мг/л), на 99% бактерицидная для большинства обычных возбу дителей инфекций мочевыводящих путей. Мини мальная ингибирующая концентрация Монурала для этих возбудителей составляет 128 мг/л. Она поддерживается в моче на протяжении 24—48 ч, что предполагает однодозный курс лечения. Выведение: Монурал на 90% выводится поч ками в неизмененном виде с созданием высоких

997

_.qxd

06.09.2005

14:37

Page 998


концентраций в моче. Около 10% от принятой до зы экскретируется с калом в неизмененном виде. У пациентов с умеренным снижением почечной функции (клиренс креатинина > 80 мл/мин), включая ее физиологическое снижение у лиц по жилого возраста, период полувыведения фосфо мицина немного удлиняется, но концентрация в моче остается на терапевтическом уровне.


n n

n n

Острый бактериальный цистит, острые присту пы рецидивирующего бактериального цистита. Бактериальный неспецифический уретрит. Бессимптомная массивная бактериурия у бере менных. Послеоперационные инфекции мочевых путей. Профилактика инфекции мочевыводящих путей при хирургическом вмешательстве и трансурет ральных диагностических исследованиях.

дурах принимают 1 пакет за 3 ч до вмешательства и второй пакет через 24 ч после первого приема. Одновременный прием пищи замедляет всасы вание Монурала — необходимо применять его за 2 ч до или после еды.


n

n

Индивидуальная повышенная чувствитель ность к фосфомицина трометамолу. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 10 мл/мин). Дети младше 5 лет.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n изжога; n понос. Аллергические реакции: n кожная сыпь.

Cпособ применения и дозы Внутрь, 1 р/сут — 1 пакет 3 г натощак за 2 ч до или после еды (растворяют в 1/3 стакана воды), предпочтительно перед сном, предварительно опорожнив мочевой пузырь. Детям старше 5 лет назначают 2 г (Монурал педиатрический) только 1 раз. Курс лечения со ставляет 1 день. В более тяжелых случаях (пожилые пациенты, рецидивирующие инфекции) принимают еще 1 пакет через 24 ч. С целью профилактики инфицирования моче выводящих путей при хирургическом вмешатель стве, трансуретральных диагностических проце

998

Передозировка Риск передозировки минимален, т.к. Монурал вы пускается в упаковке по 1 или 2 пакета. В случае передозировки рекомендуется увеличить диурез пероральным приемом жидкости.

Взаимодействие Следует избегать одновременного приема с ме токлопрамидом, т.к. это может привести к сниже нию концентрации Монурала в сыворотке и моче. Регистрационное удостоверение: П № 012976/012001 от 22.05.2001

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 999

Небилет

Н Небилет (Nebilet)


Табл. 5 мг 1 табл. содержит: активное вещество: небиволола гидрохлорид 5,45 мг (что соответствует 5 мг небиволола); вспомогательные вещества: лактоза моногид рат, крахмал кукурузный, целлюлоза микро кристаллическая, кремний диокид, магний стеарат, полисорбат 80, гидроксипропилме тилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиме тилцеллюлозы

Абсорбция из ЖКТ быстрая. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание. Биодос тупность —12% у лиц с быстрым метаболиз мом (эффект первого прохождения) и почти полная — у лиц с «медленным». Связь с белка ми плазмы крови для Dнебиволола — 98,1%, для Lнебиволола — 97,9%. Метаболизируется с образованием актив ных метаболитов путем ациклического и аро матического гидроксилирования и частичного Nдеаликилирования; образующиеся гидро кси и аминопроизводные конъюгируют с глю куроновой кислотой и выводятся в виде О и Nглюкуронов. Период полувыведения гидро ксиметаболитов — 24 ч, энантиомеров небиво лола — 10 ч (у лиц с «быстрым» метаболиз мом), гидроксиметаболитов — 48 ч, энантиоме ров небиволола — 30—50 ч (у лиц с «медленным» метаболизмом). Выводится почками (38%), ки шечником (48%).


Показания

BerlinChemie AG/Menarini Group (Германия/Италия) Небиволол (Nebivolol) β1адреноблокаторы селективные


Кардиоселективный β1адреноблокатор. Оказы вает гипотензивное, антиангинальное и анти аритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синапти ческие и внесинаптические β1адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, мо делирует высвобождение эндотелиального вазо дилатирующего фактора (NO). Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением ак тивности ренинангиотензивной системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови). В первые дни лечения увеличивает общее пе риферическое сосудистое сопротивление, в даль нейшем, при длительном применении, оно норма лизуется или снижается. Гипотензивный эффект наступает через 2—5 дней, стабильное действие отмечается через 1—2 месяца. Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС и снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии, повышает переноси мость физической нагрузки. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патоло гического автоматизма сердца (в т.ч. в патоло гическом очаге) и замедлением AVпроводи мости.

n n

Артериальная гипертензия. Ишемическая болезнь сердца.

Способ применения и дозы Принимают независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости, и жела тельно всегда в одно и то же время суток. Средняя суточная доза составляет 2,5—5 мг небиволола (1/2 —1 табл.) 1 р/сут. Оптимальный эффект ста новится выраженным через 1—2 недели лечения, а в ряде случаев — через 4 недели. Небилет можно применять для монотерапии или в сочетании с другими средствами, снижа ющими кровяное давление. У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов старше 65 лет начальная доза составляет 1/2 табл. (2,5 мг небиволола) в сутки. При необходимости суточ ную дозу можно увеличивать до 10 мг (2 табл. в один прием).

Противопоказания n n n

n n n

Гиперчувствительность к небивололу. Бронхиальная астма. Сердечная недостаточность (в стадии декомпен сации). Тяжелые нарушения функции печени. Артериальная гипотензия. Выраженная брадикардия.

999

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1000


n n n n n n n

n n

Кардиогенный шок. Синдром слабости синусового узла. Атриовентрикулярная блокада II и III степени. Феохромоцитома. Стенокардия Принцметала. Депрессия. Облитерирующие заболевания перифериче ских сосудов («перемежающая» хромота). Миастения, мышечная слабость. Детский возраст (до 18 лет). Эффективность и безопасность не установлены.


n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

У пациентов со стенокардией прекращать тера пию следует постепенно — в течение 1—2 не дель. При стенокардии напряжения подобная доза должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55— 60 уд/мин, при нагрузке — не более 110 уд/мин. У курильщиков эффективность βадреноблока торов ниже. При сахарном диабете Небилет не влияет на содержание сахара в крови, но, как и все βадре ноблокаторы, может маскировать признаки ги погликемии. При гиперфункции щитовидной железы Неби лет нивелирует тахикардию. Псориаз: Небилет назначают только после то го, как было тщательно взвешено соотношение между возможным риском и пользой от приме нения ЛС. У больных с аллергией к βадреноблокаторам возможно возникновение анафилактических реакций. Мониторинг больных, принимающих βадрено блокаторы, включает наблюдение за ЧСС и АД (в начале приема — ежедневно, затем 1 раз в 3— 4 месяца), содержанием глюкозы в крови у боль ных сахарным диабетом (1 раз в 4—5 месяцев). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4—5 месяцев). Не билет может усиливать проявления наруше ний периферического артериального кровооб ращения. Недопустимо внезапное прекращение приема βадреноблокаторов (по возможности лечение следует прекращать постепенно, сокращая дозу в течение 10 дней). Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения βад реноблокаторами возможно уменьшение про дукции слезной жидкости. Во время беременности назначают только по строгим показаниям (в связи с возможным раз витием у новорожденных брадикардии, артери альной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48—72 ч до родов. В тех случаях, когда это не возможно, необходимо обеспечивать строгое на блюдение за новорожденными в течение 48— 72 ч после родоразрешения.

1000

С осторожностью применять: при почечной недостаточности; n в пожилом возрасте (старше 65 лет); n при сахарном диабете; n при гиперфункции щитовидной железы; n при аллергических заболеваниях; n при псориазе; n при беременности и лактации. n

Побочные эффекты Со стороны нервной системы: n головная боль, головокружение, усталость и па рестезии (частота появления 1—10%); n депрессия; n снижение внимания; n сонливость; n бессонница; n «кошмарные» сновидения; n галлюцинации. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота, сухость во рту, понос, запор (более чем 1% случаев). Со стороны сердечнососудистой системы: n брадикардия; n ортостатическая гипотензия; n сердечная недостаточность; n отеки; n нарушения ритма сердца; n синдром Рейно; n AVблокада; n кардиалгия. Другие эффекты: n аллергические реакции; n фотодерматоз; n гипергидроз; n бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии ранее обст руктивных заболеваний легких); n ринит.

Передозировка Симптомы: снижение АД, тошнота, рвота, циа ноз, синусовая брадикардия, AVблокада, сер дечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, потеря созна ния, кома. Лечение: промывание желудка, активированный уголь. В случае тяжелой гипотензии, брадикар дии и сердечной недостаточности следует с интервалом в 2—5 мин вводить в/в βадрено стимуляторы до достижения желаемого эффек та. При отсутствии положительного эффекта целесообразно введение дофамина, добутамина или норэпинефрина. В качестве последующих мер возможно назначение 1—10 мг глюкагона, постановка трансвенозного интракардиального электростимулятора. При бронхоспазме следу ет ввести в/в стимуляторы β2адренорецеп торов. При желудочковой экстрасистолии — лидокаин (препараты IA класса не применя ются). При судорогах — в/в введение диазе пама.

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1001

НеоBПенотран

Взаимодействие Одновременное применение небиволола с НПВС не ослабляет его гипотензивное действие. Осто рожность нужна при комбинации блокаторов βадренорецепторов с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила или дилтиазема в связи с их отрицательным дей ствием на сократимость и AVпроведение воз буждения. Одновременное применение блокато ров βадренорецепторов и анестезирующих средств может вызвать кардиодепрессивный эф фект и увеличить риск развития артериальной гипотензии. Анестезиолога следует проинформи ровать о том, что пациент принимает Небилет. При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться резкая артериальная гипотензия (особая осто рожность необходима при сочетании с празози ном); увеличение выраженности брадикардии — при сочетании с антиаритмическими средствами, резерпином, αметилдопой, клонидином, гуанфа цином; суммация отрицательного хронотропного и дромотропного эффекта — при сочетании с сер дечными гликозидами; увеличение синдрома «от мены» — при сочетании с клонидином. Индукторы микросомального окисления (рифампицин, бар битураты) снижают, а ингибиторы (циметидин) повышают концентрацию в плазме крови. Регистрационное удостоверение: № 011417/011999 от 04.10.1999

Нео%Пенотран (Neo%Penotran) Эмбил Фармацеутикал Ко. Лтд (Турция) для Шеринг АГ (Германия) Метронидазол/миконазол (Metronidazole/Miconazole) Комбинированные противогрибковые, противопротозойные и противомикробные средства

а концентрации метронидазола в крови в 5 раз ниже, чем при приеме внутрь.


n

Способ применения и дозы Интравагинально (вводят глубоко с помощью на пальчников) 2 р/сут по 1 суппозиторию на ночь и утром, если не назначено иначе. Обычный курс — 7 дней, при рецидивирующих вагинитах или вагинитах, резистентных к друго му лечению, — 14 дней.


n n n

n n

Гиперчувствительность к компонентам НеоПе нотрана. Беременность. Тяжелые нарушения функции печени. Заболевания периферической и центральной нервной системы. Нарушения гемопоэза. Не рекомендовано применять девственницам и пациенткам до 14 лет.


n

n

n

n

Форма выпуска и состав Супп. ваг. № 14, с одноразовыми напальчниками 1 супп. содержит: метронидазол 500 мг, миконазол нитрата 100 мг

Вагинальный кандидоз. Трихомонадный вульвовагинит. Бактериальный вагиноз (неспецифический ва гинит, анаэробный вагиноз, гарднереллезный вагинит). Смешанные вагинальные инфекции, вызывае мые возбудителями бактериального вагиноза, вагинального кандидоза и трихомонадного вульвовагинита.

Во время терапии и в течение 24—48 ч после окончания лечения нельзя употреблять алко голь. Основа суппозитория может взаимодействовать с контрацептивной диафрагмой или презерва тивом. При трихомониазе необходимо одновременное лечение партнера. Применение НеоПенотрана при беременности возможно, если предполагаемая польза для ма тери превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание необходимо прекра тить на время лечения, можно возобновить че рез 24—48 ч после окончания лечения.

Побочные эффекты Местно: жжение, зуд во влагалище в 2—6% слу чаев. Со стороны пищеварительной системы: n боль или спазмы в животе (3%); n металлический привкус (1,7%); n сухость во рту, запор, диарея, потеря аппетита тошнота, рвота (менее 1%). Со стороны нервной системы (менее 1%): n головная боль; n двигательные нарушения (атаксия); n головокружение; n


n

Миконазола нитрат активен в отношении боль шинства грибов: Candida spp., Aspergillus spp., Dimorphons fungi, Criptoccocus neoformans, Pityrosporum spp., Torulopsis glabrata, а так же — некоторых грамположительных микроор ганизмов. Метронидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis и Gardnerella vaginalis. При вагинальном введении НеоПенотрана ми коназола нитрат практически не всасывается,

1001

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1002


n


n

Монофазное гормональное контрацептивное сред ство для приема внутрь, содержащее комбина цию эстрогена (этинилэстрадиол) и гестагена (дезогестрел). Контрацептивный эффект обусловлен влиянием на гипоталамогипофизарнояичниковую систему. Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, сни жая выделение ФСГ и ЛГ, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Кроме того, контрацептивное действие обус ловлено снижением восприимчивости эндомет рия к бластоциту и усиливается за счет повыше ния вязкости слизи в шейке матки, препятству ющей продвижению сперматозоидов. Оказывает благоприятное воздействие на ли пидный обмен: повышает содержание ЛПВП в плазме, не влияя при этом на содержание ЛПНП. При приеме Новинета значительно сокраща ются потери менструальной крови. Регулярный прием Новинета приводит к нормализации мен струального цикла, способствует предупрежде нию развития ряда гинекологических заболева ний, в т.ч. онкологических. Оказывает благоприятное воздействие на кож ные покровы, заметно улучшает состояние кожи при угрях.

психоэмоциональные нарушения; периферическая невропатия (при длительном приеме); n судороги. Со стороны системы крови (менее 1%): n лейкопения. Аллергические реакции (менее 1%): n кожные высыпания.


Результат

Алкоголь

Возможны дисульфирамJ подобные реакции

Пероральные антикоагулянты

Усиливается эффект неJ прямых антикоагулянтов

Фенитоин

Повышается уровень фенитоина в крови, уровень метронидазола в крови снижается

Фенобарбитал

Снижает уровень метронидазола в крови

Дисульфирам

Могут отмечаться некоторые психические реакции

Циметидин

Повышение уровня метронидазола в крови и риска неврологических побочных эффектов

Литий

Повышение токсичности лития

Астемизол и терфенадин

Ингибиция метаболизма этих ЛС и повышение их концентрации в плазме


Новинет (Novynette) Гедеон Рихтер А.О. (Венгрия) Этинилэстрадиол/дезогестрел (Ethinylestradiol/Desogestrel) Контрацептивные средства

Форма выпуска и состав Табл., п.о. 1 табл. содержит: активные вещества: этинилэстрадиол 20 мкг, дезогестрел 150 мкг; вспомогательные вещества: хинолин желтый (Е104), альфатокоферол, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, лактозы мо ногидрат; состав оболочки: пропиленгликоль, макрогол 6000, гипромеллоза

1002

Фармакокинетика Дезогестрел быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ и сразу метаболизируется в 3кетодезогестрел, который является биологи чески активным метаболитом дезогестрела. Cmax достигается через 1,5 ч после приема Новинета и составляет 2 нг/мл. Биодоступность дезогестре ла — 62—81%. 3кетодезогестрел хорошо связывается с бел ками плазмы крови, в основном с альбумином и со связывающим половые гормоны глобулином. Vd составляет 1,5 л/кг. Css устанавливается ко вто рой половине менструального цикла, когда уро вень 3кетодезогестрела увеличивается в 2— 3 раза. Кроме 3кетодезогестрела (который образует ся в печени и в стенке кишечника) имеются и дру гие метаболиты: 3aOHдезогестрел, 3bOHде зогестрел, 3aOH5aHдезогестрел (метаболиты первой фазы). Эти метаболиты не обладают фар макологической активностью и, частично путем конъюгации (вторая фаза метаболизации), пре вращаются в полярные метаболиты, в сульфаты и глюкуронаты. Плазменный клиренс составляет около 2 мл/мин/кг массы тела. T1/2 составляет 38 ч. Метаболиты удаляются с мочой и калом (в соотношении 6:4). Этинилэстрадиол быстро и полностью всасы вается из ЖКТ. Cmax достигается через 1—2 ч по сле приема ЛС и составляет 80 пг/мл. Биодоступ ность этинилэстрадиола изза пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения со ставляет около 60%.

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1003

Новинет

Этинилэстрадиол полностью связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Vd составляет 5 л/кг. Css устанавливается к 3— 4му дню приема, при этом уровень этинилэстра диола в сыворотке на 30—40% выше, чем после однократного приема Новинета. Пресистемная конъюгация этинилэстрадиола значительна. Минуя стенку кишечника (первая фаза метаболизма), он подвергается конъюгации в печени (вторая фаза метаболизма). Этинилэст радиол и его метаболиты (сульфаты и глюкуро ниды) выделяются в желчь и вступают в энтеро гепатическую циркуляцию. Плазменный клиренс около 5 мл/мин/кг массы тела. T1/2 этинилэстрадиола составляет в среднем около 26 ч. Около 40% выводится с мочой и около 60% — с калом.



Способ применения и дозы Новинет назначают по 1 табл./сут (по возможности в одно и то же время суток) начиная с 1—5го дня менструального цикла в течение 21 дня. Затем сле дует 7дневный перерыв, во время которого проис ходит менструальноподобное кровотечение. На 8й день (т.е. через 4 недели после приема первой таблетки, в тот же день недели) возобновляется прием таблеток из следующей упаковки (даже ес ли кровотечение еще не прекратилось). Такой схемы приема таблеток придерживают ся до тех пор, пока желательно предотвращение беременности. При соблюдении правил приема контрацептивное действие сохраняется и на вре мя 7дневного перерыва. Если прием первой таблетки происходит в 1й день менструального цикла, то дополнитель ные методы контрацепции не требуются. Прием таблеток можно начинать и с 2—5го дня менст руации, но в этом случае в первом цикле надо применять дополнительные методы контрацеп ции в первые 7 суток приема таблеток. Если прошло более 5 дней после начала менст руации, следует отложить начало приема до сле дующей менструации. После родов некормящим женщинам Новинет можно назначить через 21 день. В этом случае нет необходимости в применении других методов кон трацепции. Если Новинет назначается позже чем через 21 день после родов, тогда в первые 7 суток приема необходимо использовать дополнитель ные методы контрацепции. Если в послеродовом периоде половой контакт предшествовал перо ральной контрацепции, то с приемом Новинета не обходимо подождать до появления первой менст руации. Женщинам, продолжающим грудное вскармливание, не рекомендуется применение комбинированных пероральных противозачаточ ных средств, т.к. прием ЛС может уменьшить вы деление молока.

После аборта прием Новинета рекомендуется начинать сразу после операции, и в этом случае нет необходимости в применении дополнитель ных методов контрацепции. При переходе к Новинету после приема другого эстрогенгестагенного гормонального контрацеп тива первую таблетку Новинета следует принять на следующий день после завершения курса пре дыдущего ЛС. В применении дополнительных ме тодов контрацепции необходимости нет. При переходе к Новинету после приема друго го гормонального контрацептива, содержащего только гестаген, первую таблетку Новинета надо принять в первый день менструального цикла; нет необходимости в применении дополнитель ных методов контрацепции. Если при приеме пре дыдущего ЛС не возникает менструация, начи нать прием Новинета можно в любой день цикла, но в этом случае в первые 7 суток приема необхо димо применять дополнительные методы контра цепции. В вышеизложенных случаях применение ка лендарного метода в качестве дополнительного метода контрацепции не рекомендуется. При необходимости отсрочки менструации прием таблеток из следующей упаковки следует продолжать без 7дневного перерыва. В этом слу чае могут появляться межменструальные крово течения, но это не уменьшает противозачаточно го действия ЛС. Регулярный прием Новинета можно восстановить после обычного 7дневного перерыва. В случае пропуска приема Новинета, если с мо мента последнего приема прошло не более 36 ч, нужно принять пропущенную таблетку и далее продолжить прием в обычное время. Если между приемом таблеток прошло более 36 ч, это счита ется пропуском таблетки, надежность контрацеп ции в этом цикле не гарантируется, и рекоменду ется применение дополнительных методов кон трацепции. При пропуске приема 1 таблетки на первой или второй неделе цикла необходимо принять 2 таб летки в следующий день и затем продолжить ре гулярный прием, используя дополнительные ме тоды контрацепции до конца цикла. При пропус ке 1 таблетки на третьей неделе цикла дополни тельно к перечисленным мерам исключается 7дневный перерыв. Если после приема Новинета появляется рвота или понос, тогда всасывание Новинета может быть неполноценным. Если симптомы прекрати лись в течение 12 ч, то надо принять еще 1 таблет ку дополнительно. После этого следует продол жать прием таблеток обычным образом. Если симптомы продолжаются больше 12 ч, то необхо димо использовать дополнительные методы кон трацепции в последующие 7 суток. Таблетки следует принимать внутрь, не раз жевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

1003

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1004



n n

n

n n

n n n n

n n n n n n n n

n n n n n n

n

n

Беременность (в т.ч. предполагаемая). Артериальная гипертензия (АД > 160/100 мм рт. ст.). Семейные формы гиперлипидемии. Тромбоэмболии (в т.ч. в анамнезе) или предрас положенность к ним. Цереброваскулярные заболевания (ишемиче ский и геморрагический инсульт). Выраженный атеросклероз. Заболевания сердечнососудистой системы (ин фаркт миокарда, ИБС, декомпенсированные по роки сердца, миокардит). Диабетическая ангиопатия (в т.ч. ретинопатия). Тяжелые заболевания печени (в т.ч. в анамнезе). Холестатическая желтуха. Острый вирусный гепатит (до нормализации лабораторных показателей и в первые 6 меся цев после их нормализации). Синдром Дубина—Джонсона. Синдром Ротора. Желчнокаменная болезнь. Опухоли печени. Порфирия. Желтуха беременных. Желтуха в результате приема ГКС. Эстрогензависимые опухоли или подозрение на них. Рак молочной железы. Рак эндометрия. Фиброаденома молочной железы. Генитальные кровотечения неясной этиологии. Системная красная волчанка (в т.ч. в анамнезе). Отосклероз или его ухудшение во время преды дущей беременности или во время приема ГКС. Герпес гениталий (в т.ч. во время предыдущей беременности). Повышенная чувствительность к какомулибо компоненту Новинета.

n

n

n


n

С осторожностью и только после тщательной оценки пользы и риска применения Новинет на значается при заболеваниях системы гемостаза, сердечной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), почечной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), эпилепсии, мигрени, при имеющемся риске раз вития эстрогензависимой опухоли, сахарном ди абете, тяжелой депрессии (в т.ч. в анамнезе), сер повидноклеточной анемии (в период инфекций или состояний гипоксии прием Новинета может спровоцировать возникновение тромбоэмболии). Перед началом применения Новинета необхо димо провести общемедицинское (подробный семейный и личный анамнез, измерение АД, ла бораторные исследования) и гинекологическое обследования (в т.ч. обследование молочных же лез, цитологический анализ цервикального маз ка) для исключения противопоказаний и бере менности. Во время приема Новинета требуется медицинский контроль каждые 6 месяцев.

1004

n

n

n

Прием Новинета следует немедленно прекра тить при возникновении впервые сильной голо вной боли либо усилении обычных мигреней, при остром ухудшении остроты зрения, при по дозрении на инфаркт или тромбоз, при резком повышении АД, при появлении желтухи или ге патита без желтухи, интенсивного генерализо ванного зуда, при появлении эпилепсии или учащении эпилептических припадков, за 4 не дели до планируемого оперативного вмешатель ства и в случае длительной иммобилизации (прием Новинета можно возобновить по проше ствии 2 недель с момента ремобилизации), при беременности. Эффективность Новинета снижается в случае пропуска таблеток, при рвоте и поносе, а также при одновременном приеме Новинета вместе с некоторыми другими ЛС. Противозачаточный эффект может снизиться, если после многоме сячного приема таблеток Новинет появляются нерегулярные мажущие или прорывные крово течения. В случае, когда возникает нарушение менструации или маточное кровотечение «от мены» вообще не наступает, а наличие бере менности маловероятно, прием таблеток Нови нет следует продолжить лишь до окончания всех таблеток из следующей упаковки. Если в конце второго цикла не последует кровотечение «отмены» либо менструация не нормализуется, прием таблеток Новинет следует прекратить на то время, пока не будет исключено наличие бе ременности. Риск возникновения артериальных и венозных тромбоэмболий на фоне приема пероральных гормональных контрацептивов возрастает при наличии тромбоэмболических заболеваний в се мейном анамнезе, при ожирении (индекс массы тела > 30 кг/м2), при дислипопротеинемии, арте риальной гипертензии, пороках сердца, фибрил ляции предсердий, сахарном диабете, длитель ной иммобилизации, с возрастом и при курении. Наличие антифосфолипидных антител (анти кардиолипиныантитела, люпусантикоагу лянт), резистентность к активированному про теину С, гиперхромоцистеинемия, дефицит протеинов С или S или антитромбина III пред располагают к тромбообразованию. Целена правленное лечение вышеперечисленных со стояний снижает риск тромбообразования. Од нако беременность представляет больший риск тромбообразования, чем прием гормональных контрацептивов. Эстрогенный компонент Новинета может иска зить результаты некоторых лабораторных по казателей: функции печени, почек, надпочечни ков, щитовидной железы, липопротеинов, транс портных протеинов, факторов свертывания крови и фибринолиза. Новинет противопоказан к применению при бе ременности. Прием Новинета рекомендуется прекратить за 3 месяца до срока планируемой

˝_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1005

Новинет

n

n

беременности. В случае наступления беремен ности Новинет следует отменить. Эпидемиологические исследования доказали, что среди детей, рожденных женщинами, кото рые раньше принимали гормональные противо зачаточные средства, частота нарушений раз вития плода не возрастает. В случаях приема Новинета во время раннего периода беременно сти тератогенных эффектов не выявлено. Применение Новинета не показано в период лактации (грудного вскармливания), т.к. он по давляет лактацию и влияет на качество и состав молока. Кроме того, активные вещества выделя ются с грудным молоком.

сыпь; хлоазмы. Со стороны центральной нервной системы: n головная боль; n мигрень; n изменения настроения; n депрессивные состояния. Со стороны органа зрения: n при ношении контактных линз может повы шаться чувствительность роговицы. Со стороны обмена веществ: n задержка жидкости в организме; n изменение массы тела; n снижение толерантности к углеводам. n n



Тяжелые побочные явления, требующие отмены Новинета Со стороны сердечнососудистой системы: n артериальные и венозные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легких) (редко); n артериальная гипертензия (редко); n артериальная или венозная тромбоэмболия в печеночных, в мезентериальных, в почечных сосудах или в сосудах сетчатки (в отдельных случаях). Со стороны пищеварительной системы: n холестатическая желтуха; n желчнокаменная болезнь; n имелись редкие сообщения о развитии доброка чественной или злокачественной опухоли пече ни у женщин, длительно принимающих гормо нальные контрацептивы. Другие эффекты: n обострение системной красной волчанки (редко); n хорея Сиденхема, которая проходит после отме ны ЛС (в отдельных случаях). Другие побочные явления, встречающиеся чаще, но не требующие отмены ЛС Со стороны половой системы: n межменструальные кровотечения; n аменорея после отмены Новинета; n изменение влагалищной слизи; n развитие инфекций влагалища (в т.ч. кандидоз); n напряженность, болезненность, увеличение мо лочных желез; n выделение молока. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота, рвота; n желчнокаменная болезнь; n холестатическая желтуха. Со стороны кожи и ее производных: n узловая эритема;

Не были описаны тяжелые симптомы после при ема больших доз Новинета, поэтому нет необхо димости в лечении передозировки. Однако, если было принято большое количест во таблеток, в первые 2—3 ч можно провести промывание желудка. Новинет не имеет специ фического антидота, лечение симптоматическое.


Результат

Спазмолитики, Возможно уменьшение производные контрацептивного фенобарбитала, эффекта Новинета антибиотики (тетрациклин, ампициллин, рифампицин), гризеофульвин, слабительные ЛС и некоторые лекарственные растения (например, зверобой) Пероральные гипогликемичеJ ские ЛС или инсулин

Возможно нарушение контроля состояния углеJ водного обмена, т.к. Новинет может снижать толерантность к углевоJ дам и повышать потребJ ность в инсулине или пеJ роральных гипогликемиJ ческих средствах, что может потребовать коррекции доз


1005

˛_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1006


О Остеогенон (Osteogenon) Pierre Fabre Medicament Production (Франция) Оссеингидроксиапатитное соединение Регуляторы кальциевофосфорного обмена

во, способствует выработке коллагена, а также ингибирует образование предшественников ос теокластов. IGFI и IGFII стимулируют синтез коллагена и остеокальцина. Остеокальцин способствует кристаллизации костной ткани путем связывания кальция. Кол лаген первого типа обеспечивает формирование костной матрицы.


Форма выпуска и состав Табл., п.о. 1 табл. содержит: активное вещество: оссеингидроксиапатит ное соединение 830 мг (относится к безводной субстанции); вспомогательные вещества: микрокристалли ческая целлюлоза, коллоидальный кремний, магния стеарат, картофельный крахмал, гид роксипропилметилцеллюлоза, двуокись тита на, полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый

n

n

Профилактика и лечение остеопороза различ ной этиологии, в т.ч. первичного (предклимак терического, климактерического, старческого) и вторичного (обусловленного ревматоидным артритом, заболеваниями печени и почек, ги пертиреозом, гиперпаратиреозом, несовер шенным костеобразованием, а также примене нием глюкокортикоидов, гепарина, иммобили зацией). Коррекция остеопении и нарушений кальциево фосфорного баланса, в т.ч. в период беременно сти и грудного вскармливания. Ускорение заживления переломов костей.



Остеогенон оказывает двоякое действие на мета болизм костной ткани: стимулирующее действие на остеобласты и ингибирующее действие на ос теокласты. Остеогенон содержит необходимые компоненты для синтеза костной ткани. Кальций, входящий в состав Остеогенона, содер жится в нем в виде гидроксиапатита (в соотно шении с фосфором 2:1), что способствует более полному его всасыванию из ЖКТ; кроме того, он ингибирует выработку паратгормона и предот вращает гормонально обусловленную резорбцию костной ткани. Замедленное высвобождение кальция из гидроксиапатита обусловливает от сутствие пика гиперкальциемии. Фосфор, участ вующий в кристаллизации гидроксиапатита, спо собствует фиксации кальция в кости и тормозит его выведение почками. Органический компонент Остеогенона (оссеин) содержит локальные регуляторы ремоделиро вания костной ткани (трансформирующий фак тор роста — бета (βTGF), инсулиноподобные факторы роста I, II (IGFI, IGFII), остеокаль цин, коллаген первого типа), которые активизи руют процесс костеобразования и угнетают ре зорбцию костной ткани. βTGF стимулирует ак тивность остеобластов, повышает их количест

Назначают взрослым для приема внутрь: n при остеопорозе — по 2—4 табл. 2 р/сут; n по другим показаниям — 1—2 табл./сут. Продолжительность лечения определяется со стоянием пациента.

1006


Повышенная чувствительность к Остеогенону. Гиперкальциемия и выраженная гиперкальци урия.


n

n

У пациентов, предрасположенных к мочекамен ной болезни, необходима коррекция режима дозирования Остеогенона. У больных с нарушениями функции почек сле дует избегать длительного применения высоких доз Остеогенона. В состав ЛС входят лишь следовые количества натрия хлорида, поэтому допустимо использо вание Остеогенона у больных с артериальной гипертензией.


В редких случаях возможно появление аллер гических реакций.

˛_.qxd

06.09.2005

14:38

Page 1007

Остеогенон


ном назначении с этими препаратами интервал времени между их приемом должен составлять не менее 4 ч.

Взаимодействие Остеогенон замедляет всасывание препаратов железа и тетрациклинов, поэтому при совмест


1007

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1008


П Панклав (Panklav) Hemofarm (Сербия и Черногория) Амоксициллин/клавулановая кислота (Amoxicillin/Clavulanic acid) Антибиотики, пенициллины

Форма выпуска Табл., п.о., 250 мг/125 мг, 500 мг/125 мг

Механизм действия Обладает широким спектром антибактериально го действия. Активен в отношении как чувстви тельных к амоксициллину штаммов, так и в от ношении штаммов, продуцирующих беталакта мазы. Грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, S. bovis, Staphylococcus aureus (кроме метициллинрезис тентных штаммов), S. epidermidis (кроме мети циллинрезистентных штаммов), Listeria spp., Enteroccocus spp. Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertus sis, Brucella spp., Campylobacter jejuni, E. coli, Gardnerella vaginalis, H. influenzae, H. ducreyi, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, N. gonor rhoeae, N. meningitidis, Pasteurela multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersenia enterocolitica. Анаэробы: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Actinimyces israelli.

Основные эффекты Панклав представляет собой комбинацию амок сициллина — полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активно сти и клавулановой кислоты — необратимого ин гибитора беталактамаз (II, III, IV, V типа; неак тивен в отношении I типа). Клавулановая кислота образует стойкий инактивированный комплекс с указанными ферментами и защищает амокси циллин от потери антибактериальной активно сти, вызванной продукцией беталактамаз, как основными возбудителями и копатогенами, так и условнопатогенными микроорганизмами. Данная комбинация обеспечивает высокую бактерицид ную активность Панклава.

1008

Фармакокинетика Основные фармакокинетические параметры амок сициллина и клавулановой кислоты сходны. Оба компонента хорошо всасываются после приема внутрь, прием пищи не влияет на степень всасы вания. Пик плазменных концентраций достигает ся приблизительно через 1 ч после приема. Оба компонента характеризуются хорошим объемом распределения в жидкостях и тканях организма (легкие, среднее ухо, плевральная и перитониальная жидкости, матка, яичники и т.д.). Амоксициллин также проникает в синовиальную жидкость, печень, предстательную железу, неб ные миндалины, мышечную ткань, желчный пу зырь, секрет придаточных пазух носа, слюну и бронхиальный секрет. Амоксициллин и клавулановая кислота не про никают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках. Амоксициллин и клавулановая кислота прони кают через плацентарный барьер и в следовых концентрациях выводятся с грудным молоком. Амоксициллин и клавулановая кислота характе ризуются низким связыванием с белками плазмы. Амоксициллин частично метаболизируется, клавулановая кислота подвергается, повидимо му, интенсивному метаболизму. Амоксициллин выводится почками практичес ки в неизменном виде путем тубулярной секре ции и клубочковой фильтрации. Клавулановая кислота выводится путем клубочковой фильтра ции, частично в виде метаболитов. Небольшие ко личества могут выводиться через кишечник и легкими. Период полувыведения амоксициллина и клавулановой кислоты составляет 1—1,5 ч. У пациентов с тяжелой почечной недостаточно стью период полувыведения увеличивается до 7,5 ч для амоксициллина и до 4,5 ч для клавулано вой кислоты. Оба компонента удаляются гемодиализом и не значительные количества — перитониальным диализом.

Показания Панклав предназначен для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к ком бинации амоксициллин/клавулановая кислота штаммами: n инфекции ЛОРорганов (острый и хронический синусит, острый и хронический отит, тонзиллит, фарингит);

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1009

Панклав n

n

n

n

n

n

n

n

инфекции дыхательных путей (острые и хрони ческие бронхиты и пневмонии, эмпиема плевры); инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цисти ты, уретриты, пиелонефриты); инфекции в гинекологии (в т.ч. сальпингит, саль пингоофорит, эндометрит, септический аборт, пельвиоперитонит); инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит); инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. флегмо на, раневая инфекция); инфекции желчных путей (холецистит, хо лангит); заболевания, передаваемые половым путем (го норея, шанкроид); одонтогенные инфекции.

Способ применения и дозы Таблетки следует принимать внутрь во время еды, не разжевывая, запивая небольшим количе ством воды. Взрослым и детям старше 12 лет (или более 40 кг массы тела) обычная доза в случае легкого и среднетяжелого течения инфекций составляет: 1 табл. 250 мг/125 мг 3 р/сут. При тяжелом течении инфекций назначают по 2 табл. 250 мг/125 мг 3 р/сут или по 1 табл. 500 мг/125 мг 3 р/сут. Максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме калиевой соли): для взрослых 600 мг и 10 мг/кг массы тела для детей. Максимальная суточная доза амоксициллина составляет 6 г для взрослых и 45 мг/кг массы те ла для детей. Курс лечения — 5—14 дней. Продолжитель ность курса лечения определяется индивидуаль но. Лечение не должно продолжаться более 14 дней без повторного медицинского осмотра. Дозировка при одонтогенных инфекциях: 1 табл. 625 мг каждые 12 ч в течение 5 дней. Дозировка при почечной недостаточности умеренной степени (клиренс креатинина 10— 30 мл/мин) составляет 1 табл. 500 мг/125 мг каж дые 12 ч, при тяжелой почечной недостаточно сти (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) — 1 табл. 500 мг/125 мг каждые 24 ч. При анурии интервал между дозированием следует увеличить до 48 ч и более.


n

n

Гиперчувствительность (в т.ч. к цефалоспори нам и другим беталактамным антибиотикам). Инфекционный мононуклеоз (в т.ч. при появле нии кореподобной сыпи). Фенилкетонурия (для форм, содержащих в ка честве вспомогательного вещества аспартам).

С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ следует принимать Панклав во время еды. n Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения анти бактериальной терапии. n При назначении больным с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза (реакция Яри ша—Герксгеймера). n У пациентов, имеющих повышенную чувстви тельность к пенициллинам, возможны перекре стные аллергические реакции с цефалоспори новыми антибиотиками. n Прием Панклава приводит к появлению амоксициллина в моче. Высокие концентра ции амоксициллина дают ложноположи тельную реакцию на глюкозу мочи при ис пользовании реактива Бенедикта или рас твора Феллинга. Рекомендуется использо вать ферментативные реакции с глюкозоок сидазой. n На способность к концентрации внимания Пан клав не влияет. С осторожностью назначать при: n беременности и в период лактации; n тяжелой печеночной недостаточности; n заболеваниях ЖКТ (в т.ч. колите в анамнезе, связанном с применением пенициллинов); n хронической почечной недостаточности. n

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n рвота; n диарея; n нарушение функции печени, повышение актив ности «печеночных» трансаминаз; n холестатическая желтуха, гепатит, псевдомем бранозный колит (в единичных случаях). Аллергические реакции: n крапивница; n эритематозные высыпания; n мультиформная эритема, анафилактический шок, отек Квинке, синдром Стивенса—Джонсо на (редко); n эксфолиативный дерматит (крайне редко). Местные реакции: n флебит в месте в/в введения (в отдельных слу чаях). Другие эффекты: n кандидоз; n развитие суперинфекции; n обратимое увеличение протромбинового вре мени.

Передозировка Предостережения, контроль терапии n

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кро ветворения, печени и почек.

Симптомы: нарушение функции ЖКТ и водно электролитного баланса. Лечение: симптоматическое. Гемодиализ эф фективен.

1009

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1010


Взаимодействие Группы и ЛС Антациды, глюкозамин, слабительные ЛС, аминогликозиды Аскорбиновая кислота Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминоглиJ козиды, цефалоJ спорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин) БактериостатиJ ческие ЛС (макролиды, хлорамJ феникол, линкозаJ миды, тетрациклины, сульфаниламиды) Непрямые антикоагулянты

Пероральные контрацептивы, ЛС, в процессе метабоJ лизма которых образуется ПАБК, этинилэстрадиол Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие ЛС, блокирующие канальцевую секрецию Аллопуринол

Механизм действия Результат Замедляют и снижают абсорбцию

Повышает абсорбцию Оказывают синергидное действие

Монофазное средство для заместительной гор мональной терапии. Паузогест представляет со бой комбинацию эстрогена и прогестагена. Пау зогест восполняет недостаток женских половых гормонов в период постменопаузы, купирует ве гетососудистые, психоэмоциональные и другие климактерические эстрогенозависимые симпто мы в период постменопаузы, препятствует раз витию гиперпластических процессов эндомет рия, предотвращает снижение костной массы и остеопороз.

Фармакокинетика Оказывают антагонистиJ ческое действие

Эстрадиол и норэтистерона ацетат всасываются из ЖКТ. Метаболизируются в печени. Выделяются с мочой в виде метаболитов и, не большое количество, в неизмененном виде — с калом.

Показания Повышает эффективJ ность. При одновременJ ном приеме антикоагуJ лянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови Уменьшает эффективJ ность. Риск развития кровотечений «прорыва»

Повышают концентрацию амоксициллина (клавулаJ новая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации)

n

n

Способ применения и дозы Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приема. Лечение проводят постоянно, начиная прием таблеток из следующей упаковки сразу же по сле завершения предыдущей. Назначают по 1 табл./сут. Длительность терапии Паузогестом опреде ляется индивидуально, в зависимости от кли нической ситуации. Терапию следует начинать не ранее чем через год после наступления мено паузы.


Повышает риск развития кожной сыпи n


Паузогест (Pausogest) Гедеон Рихтер А.О. (Венгрия) Эстрадиол/норэтистерона ацетат (Estradiol/Norethisterone acetate) Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Заместительная гормональная терапия в пост климактерическом периоде. Профилактика постменопаузного остеопороза.

n

n n

n

n

n n n

Беременность или подозрение на беременность. Злокачественные опухоли молочных желез (или подозрение на них) или их наличие в анам незе. Эстрогенозависимая опухоль (например, карци нома эндометрия) или подозрение на нее. Острые или хронические заболевания печени или наличие в анамнезе заболеваний печени. Заболевания почек. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболические заболевания. Цереброваскулярные нарушения или наличие этих заболеваний в анамнезе. Аномальные вагинальные кровотечения неиз вестной этиологии. Гемоглобинопатии. Порфирия. Повышенная чувствительность к компонентам Паузогеста.

Предостережения, контроль терапии Форма выпуска Табл., п.о. пленочной, № 28, 84

1010

n

Перед началом лечения необходимо собрать семейный анамнез и провести тщательное

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1011

ПелоксB400

n

n

n

n

n

n

n

n

медицинское обследование, включающее из мерение АД, исследование молочных желез и брюшной полости, гинекологическое обследо вание. Пациенток, которые получали ранее терапию эстрогенами, необходимо тщательно обследовать с целью выявления гиперплазии эндометрия. При длительном применении Паузогеста об следование необходимо проводить не реже 1 раза в год. В первые месяцы приема Паузогеста могут по являться преходящие менструальноподобные кровотечения. Если эти кровотечения продол жаются длительное время, необходимо провести диагностическое выскабливание или аспираци онную биопсию для исключения возможного злокачественного процесса эндометрия. Следует немедленно прервать терапию при по явлении следующих побочных явлений: — тромбоз глубоких вен, в т.ч. тромбоэмболиче ские осложнения; — развитие желтухи; — появление мигренеподобной головной боли; — внезапное ухудшение или нарушение зрения; — выраженное повышение АД. Продолжительную терапию для профилактики остеопороза следует проводить у тех женщин, у которых имеется большой риск перелома костей. У пациенток, получающих антигипертензивную терапию в сочетании с гормональной, необходи мо регулярно контролировать АД. Больных с эпилепсией, мигренью, сахарным ди абетом, бронхиальной астмой или сердечносо судистыми заболеваниями необходимо наблю дать с особой тщательностью, т.к. эстрогены мо гут ухудшать течение этих заболеваний. За 4—6 недель до хирургического вмеша тельства следует прекратить терапию Паузо гестом.

Побочные эффекты Со стороны эндокринной и половой систем: n менструальноподобные кровотечения; нагруба ние молочных желез, заболевания молочных желез, тошнота, головная боль, периферические отеки (в первые несколько месяцев лечения). Со стороны сердечнососудистой системы: n тромбозы, тромбоэмболии (при длительном приеме). Другие эффекты (редко): n нарушение зрения; n кожные реакции.

Передозировка При правильном применении Паузогеста передо зировка невозможна. Симптомы: возможны тошнота, рвота, маточное кровотечение. Лечение: специфического антидота нет. При не обходимости проводят симптоматическую те рапию.

Взаимодействие Группы и ЛС Индукторы печеночных ферментов Средства для наркоза, опиоидные анальгетики, некоторые гипотензивные средства, этанол ГипогликемиJ ческие ЛС Барбитураты, фенитоин, рифампицин, карбамазепин

Результат Метаболизм эстрогена усиливается, и эффективJ ность Паузогеста снижается Снижают эффективность Паузогеста

Может потребоваться корректировка доз Доказано лекарственное взаимодействие при совместном применении Паузогеста


Пелокс%400 (Pelox%400) Вокхардт Лтд (Индия) Пефлоксацин (Pefloxacin) Противомикробные средства, фторхинолоны

Форма выпуска Табл., п.о.

Механизм действия Противомикробное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Ингибирует фермент ДНКгира зу бактерий, вследствие чего нарушаются реп ликация ДНК и синтез клеточных белков бак терий. К пефлоксацину обычно чувствительны: n грамотрицательные аэробные бактерии: Es cherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia ma rcescens, Neisseria gonorrhoeae; n некоторые внутриклеточные возбудители: Chla mydia spp., Mycoplasma spp.; n грамположительные аэробные бактерии: Strep tococcus spp., Acinetobacter spp., Clostridium per fringens. К пефлоксацину резистентны: n грамотрицательные анаэробные бактерии: Bacteroides spp. (за исключением B. fragilis), Spirochaetaceae, Mycobacterium tuberculosis.

Фармакокинетика При пероральном приеме 400 мг пефлоксацина около 90% всасывается примерно через 20 мин.

1011

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1012


Максимальная концентрация пефлоксацина в сы воротке крови составляет примерно 4 мкг/мл и достигается через полтора часа после приема таб летки внутрь; период полувыведения составляет примерно 12 ч. Перорально принятый пефлоксацин распре деляется в тканях и жидкостях организма. Вы сокие концентрации пефлоксацина наблюда ются в желчи, легких, почках, печени, желчном пузыре, миндалинах. Пефлоксацин также хо рошо проникает в кости, глазную жидкость, бронхиальный секрет, слюну, кожу, мышцы. Концентрация пефлоксацина в спинномозговой жидкости после третьего приема составляет 4,5 мкг/мл. Объем распределения в организме составляет 1,7 л/кг массы тела. Пефлоксацин метаболизируется в печени. При нормальной функции печени и почек око ло половины введенного ЛС выделяется через почки в неизмененном виде или в виде метаболи тов. Около 30% обнаруживается в кале в неиз мененном виде и в виде метаболитов.

n n

n n

Детский и подростковый возраст — до 15 лет. Повышенная чувствительность к пефлоксацину или другим ЛС из группы фторхинолонов. Эпилепсия. Дефицит глюкозо6фосфатдегидрогеназы.

Предостережения, контроль терапии При почечной и печеночной недостаточности должна быть уменьшена разовая доза и крат ность введения (пропорционально степени по вреждения функции). n В период лечения пефлоксацином больные должны получать большое количество жидко сти (для предотвращения кристаллурии). n В период лечения пефлоксацином следует избе гать контакта с прямыми солнечными лучами. n Больные, получающие Пелокс400, не должны заниматься деятельностью, требующей концен трации внимания и быстроты психомоторных реакций. С осторожностью назначать при: n атеросклерозе сосудов головного мозга; n судорожном синдроме неустановленной этио логии. n

Показания Инфекционновоспалительные заболевания, вы званные чувствительными к пефлоксацину мик роорганизмами: n верхних дыхательных путей и ЛОРорганов; n нижних дыхательных путей; n почек и мочевыводящих путей; n пищеварительной системы (в т.ч. рта, зубов, че люстей); желчного пузыря и желчевыводящих путей; n кожных покровов, слизистых оболочек и мягких тканей; n опорнодвигательного аппарата; n брюшной полости и органов малого таза; n гонорея, хламидиоз, простатит; n хирургические и внутрибольничные инфекции; n тяжелые системные инфекции: септицемия, бактериемия, эндокардит, менингоэнцефалит, остеомиелит.

Способ применения и дозы Исключительно для взрослых! Режим дозирования устанавливают индивиду ально, в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизма. Обычная суточная доза составляет 800 мг/сут (по 400 мг 2 р/сут). Пациентам с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин) разовая доза должна составлять 50% средней дозы при кратности назначения 2 р/сут или полную разо вую дозу вводят 1 р/сут.


Беременность. Период лактации (грудное вскармливание).

1012

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n нарушение функции пищеварительного тракта; n тошнота; n рвота; n диарея; n абдоминальные боли; n кандидоз; n дисбактериоз. Со стороны опорнодвигательного аппарата: n миалгии; n артралгии; n тендинит. Со стороны нервной системы: n головная боль; n головокружение; n слабость; n бессонница; n тремор; n судороги. Со стороны сердечнососудистой системы: n тахикардия. Со стороны системы крови: n тромбоцитопения; n нейтропения. Со стороны кожи и ее производных: n фотосенсибилизация; n гиперемия кожи; n кожный зуд; n крапивница.

Взаимодействие Группы и ЛС Антациды, препараты,

Результат Одновременный прием с пефлоксацином может

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1013

Пимафуцин


Результат

содержащие ионы алюминия, цинка, железа или магния

вызвать снижение всасывания пефлоксаJ цина, поэтому интервал между назначением этих ЛС должен быть не менее 4 ч

Антикоагулянты

При одновременном применении с пефлоксаJ цином удлиняется время кровотечения

Гистаминовые Н2Jблокаторы

Удлиняют период полувыJ ведения, снижают общий и почечный клиренс

Пробенецид

Замедляет выведение пефлоксацина

Теофиллин

Одновременный прием с пефлоксацином может привести к повышению концентрации теофиллиJ на в плазме крови за счет конкурентного ингибироJ вания в участках связываJ ния цитохрома Р450, что приводит к увеличению периода полувыведения теофиллина и возрастаJ нию риска развития токJ сического действия, свяJ занного с теофиллином


Пимафуцин (Pimafucin)

— неинвазивный кандидоз кишечника (кишеч норастворимые таблетки) — лечение, а так же профилактика после приема антибиоти ков, ГКС, цитостатиков; — вульвовагинальный кандидоз (свечи); — отомикозы, наружные отиты, первично вы званные грибами или осложнившиеся ми козом; — другие поражения кожи и слизистых, вы званные грибами рода Candida и другими дрожжевыми, дрожжеподобными и иными чувствительными к натамицину микроор ганизмами.

Способ применения и дозы При кандидозе кишечника: взрослым назначают по 1 табл. 4 р/сут (в среднем в течение 1 недели), детям — по 1 табл. 2 р/сут. При дерматомикозах: крем наносят на пора женную кожу 1—3 р/сут. При отомикозе: смазывают кремом 1 или не сколько раз в сутки; перед процедурой ухо очища ют, после — в слуховой проход помещают турунду. При вагинитах, вульвитах, вульвовагинитах: назначают по 1 суппозиторию на ночь в течение 6—9 дней. При необходимости дополнительно принимают таблетки внутрь (по 1 табл. 4 р/сут в течение 5—10 дней) для санации очага реинфек ции в кишечнике. При баланопостите: крем наносят на поражен ную кожу 1—3 р/сут в течение 7—10 дней. После исчезновения симптомов заболевания рекоменду ется продолжать лечение еще несколько дней.



Яманучи Юроп Б.В. (Нидерланды) Натамицин (Natamycin) Противогрибковые антибиотики

Повышенная чувствительность к компонентам Пимафуцина. Разрешен к применению на любых сроках бе ременности, в период лактации и у детей (в т.ч. новорожденных) во всех формах выпуска.


При приеме таблеток в первые дни лечения воз можно появление тошноты, диареи, обычно про ходящих самостоятельно. Местные реакции — раздражение кожи и сли зистых.


n

Табл., п.о., 100 мг Супп. ваг. 100 мг Крем 2%



На настоящий момент сведений о передозировке Пимафуцина нет.

Пимафуцин обладает фунгицидным действием, не всасывается из ЖКТ, через неповрежденную кожу и слизистые. Резистентности грибов к Пи мафуцину не наблюдалось. Наибольшей активно стью обладает в отношении Candida spp.


Грибковые заболевания кожи и слизистых:

Взаимодействие Лекарственное взаимодействие не описано. Регистрационные удостоверения: П № 03552/032002 от 09.01.2002 (табл.) П № 03552/022002 от 09.01.2002 (крем) П № 03552/012002 от 09.01.2002 (супп.)

1013

ˇ_.qxd

12.09.2005

18:52

Page 1014


n

Полижинакс (Polygynax) Лаборатория Иннотек Интернасиональ, произведено Иннотера Шузи (Франция) Неомицина сульфат/полимиксина В сульфат/нистатин (Neomycin sulphate/Polymyxin B sulphate/Nystatin) Антибиотики комбинированные

n

n

до и после диатермокоагуляции шейки матки; перед внутриматочными диагностическими про цедурами; перед родами.

Способ применения и дозы Вагинальный. Одну капсулу ввести глубоко во влагалище вечером перед сном. Курс лечения со ставляет 12 дней. Профилактический курс — 6 дней. В случае пропуска в приеме одной или несколь ких доз возобновите прием Полижинакса в обыч ной дозе.



Капс. ваг. 1 капс. содержит: активные вещества: неомицина сульфат 35 000 МЕ, полимиксина В сульфат 35 000 МЕ, нистатин 100 000 МЕ; вспомогательные вещества: гидрогенизирован ное соевое масло, Тефоз 63, диметикон 1000; состав оболочки: желатин, глицерол, димети кон 1000, очищенная вода в количестве, необхо димом для одной капсулы весом 3,2 г

n


n

Oказывает бактерицидное действие на грамполо жительные (Staphylococus aureus, коринебакте рии и др.) и грамотрицательные микроорганизмы (Enterococus faecium, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Hemophilus influenzae, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Ureaplasma urealyticum). Обладает фунгицидным действием на патогенные грибы, особенно дрожжеподобные рода Candida albicans, Cryptococcus, Hystoplasma. Улучшает трофические процессы в слизистой влагалища.

Аллергическая реакция на любой компонент Полижинакса.


n

n

n

n

Сроки применения Полижинакса должны быть ограничены с целью предупреждения формирования устойчивости к нему отдель ных возбудителей заболеваний и риска реин фекции. Во время лечения не рекомендуется использо вать колпачки и презервативы из латекса. Не следует прерывать курс лечения во время менструации. В случае почечной недостаточности следует принять решение о дальнейшем применении Полижинакса. Применение в период беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Если во время лечения наступила беремен ность, решение о необходимости продолжить лечение принимается по индивидуальным по казаниям. Во время кормления грудью применения Поли жинакса необходимо избегать.

Фармакокинетика Равномерно распределяется по слизистой влага лища, оказывая местное бактерицидное и фунги цидное действие. Практически не всасывается с поверхности слизистой влагалища.

Показания Лечение: n неспецифические, грибковые, смешанные ваги ниты; n вульвовагиниты; n цервиковагиниты. Профилактика: n перед хирургическим вмешательством в обла сти половых органов;

1014


n

Аллергические реакции на компоненты Поли жинакса. При длительном применении возможно систем ное проявление побочных действий аминогли козидов.

Взаимодействие Не рекомендуется использовать в сочетании со спермицидами, т.к. возможно снижение активно сти Полижинакса. Регистрационное удостоверение: П № 011782/01 от 27.10.2003

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1015

Ранклав

Р Ранклав (Ranclav) Ranbaxy Laboratories (Индия) Амоксициллин/клавулановая кислота (Amoxicillin/Clavulanic acid) Пенициллины

Форма выпуска и состав Табл., п.о. 1 табл. содержит: амоксициллина тригидрат, эквивалентный амоксициллину 250 мг, 500 мг; клавуланат ка лия, эквивалентный клавулановой кислоте 125 мг

Механизм действия Ранклав — комбинация амоксициллина — полу синтетического пенициллина с широким спект ром антибактериального действия и клавулано вой кислоты — необратимого ингибитора бета лактамаз. Клавулановая кислота образует стой кий инактивированный комплекс с указанными ферментами и защищает амоксициллин от поте ри антибактериальной активности, вызванной продукцией беталактамаз, как основными воз будителями, так и условнопатогенными микроор ганизмами. Ранклав активен в отношении грамполо жительных аэробов: Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, S. bovis, Staphylo coccus aureus (кроме метициллинорезистент ных штаммов), S. epidermidis (кроме метицил линорезистентных штаммов), Listeria spp., Enterococcus spp.; грамотрицательных аэро бов: Bordetella pertussis, Brucella spp., Campy lobacter jejuni, E. coli, Gardnerella vaginalis, H. influenzae, H. ducreyi, Klebsiella spp., Mora xella catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningi tidis, Pasteurella multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; анаэробов: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Actinomyces israelii.

Фармакокинетика Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сход

ны. Быстро всасывается после приема внутрь (прием пищи не оказывает влияния на абсорб цию). Cmax достигается через 1 ч после приема. Имеет большой объем распределения — вы сокие концентрации обнаруживаются в жид костях и тканях организма (легких, плевраль ной, перитонеальной, синовиальной жидкости, небных миндалинах, бронхиальном секрете, предстательной железе, мышечной ткани, жировой ткани, секрете придаточных пазух носа, среднем ухе и др.). Пик концентраций в жидкостях организма наблюдается через 1 ч после достижения пика плазменных концент раций. Не проходит через ГЭБ при невоспаленных мозговых оболочках, проходит через плацентар ный барьер и в следовых концентрациях прони кает в грудное молоко. Слабо связывается с бел ками плазмы. Амоксициллин частично метаболи зируется, клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму. Амоксициллин выводится почками практичес ки в неизмененном виде тубулярной секрецией и клубочковой фильтрацией; клавулановая кисло та — путем клубочковой фильтрации, частично в виде метаболитов. Небольшие количества выво дятся кишечником и легкими. T1/2 составляет 1— 1,5 ч, при тяжелой почечной недостаточности увеличивается до 7,5 (для амоксициллина) и 4,5 ч (для клавулановой кислоты). Удаляется при гемо диализе, незначительно — при перитонеальном диализе.

Показания Лечение инфекций, вызванных чувствитель ными к комбинации амоксициллин/клавула новая кислотата аэробными и анаэробными микроорганизмами: n инфекции ЛОРорганов (острый и хронический синусит, острый и хронический отит, тонзиллит, фарингит); n инфекции дыхательных путей (острые и хро нические бронхиты и пневмонии, эмпиема пле вры); n инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цисти ты, уретриты, пиелонефриты); n инфекции в гинекологии (включая сальпин гит, сальпингоофорит, эндометрит, септиче ский аборт, пельвиоперитонит); n инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит);

1015

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1016


n

n

n

n

Регулон (Regulon)

инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. флегмо на и раневая инфекция); инфекции желчных путей (холецистит, хо лангит); заболевания, передающиеся половым путем (го норея, шанкроид); одонтогенные инфекции.

Гедеон Рихтер А.О. (Венгрия) Этинилэстрадиол/дезогестрел (Ethinylestradiol/Desogestrel) Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Способ применения и дозы Внутрь, принимать во время еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Взрослым и детям старше 12 лет (или более 40 кг массы тела) в случае легкого или средне тяжелого течения инфекций по 1 табл. 250 мг/125 мг 3 р/сут. При тяжелом течении инфекции назначают по 1 табл. 500 мг/125 мг 3 р/сут.


n

n n n

Гиперчувствительность. Аллергические реакции на антибиотики группы пенициллинов и цефалоспоринов в анамнезе. Холестатическая желтуха, гепатит, вызванные приемом антибиотиков группы пенициллинов (в анамнезе). Печеночная недостаточность. Инфекционный мононуклеоз. Лимфолейкоз.


n

Высокие концентрации дают ложноположи тельную реакцию на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта или рас твора Феллинга (рекомендуется использо вать ферментативные реакции с глюкозоок сидазой). Применение при беременности и кормлении грудью возможно, если ожидаемый эффект те рапии превышает потенциальный риск для пло да. На время лечения следует прекратить груд ное вскармливание.

Побочные эффекты n n n n n n n n n n n n n n n

Снижение аппетита. Сухость слизистой полости рта. Тошнота. Рвота. Диарея. Головная боль. Головокружение. Тремор. Бессонница. Гранулоцитопения. Анемия. Тромбоцитоз. Кандидоз. Псевдомембранозный колит. Аллергические реакции.


1016

Форма выпуска Табл., п.о. пленочной, № 21

Механизм действия Монофазное гормональное контрацептивное сред ство для приема внутрь, содержащее комбинацию эстрогена (этинилэстрадиол) и гестагена (дезогест рел). Угнетает гонадотропную функцию гипофи за, снижая выделение ФСГ и ЛГ, подавляет раз витие фолликула и препятствует процессу ову ляции. Контрацептивное действие усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и торможения имплантации оплодотворенной яй цеклетки.

Фармакокинетика После приема внутрь этинилэстрадиол и дезогес трел быстро и почти полностью абсорбируются из ЖКТ. Cmax активных веществ в плазме крови до стигается через 1—1,5 ч. Связывание с белками плазмы высокое для обоих компонентов (более 90%). Активные веще ства выделяются с грудным молоком. Этинилэст радиол кумулирует в жировой ткани. Для этинилэстрадиола характерны пресистем ный метаболизм и кишечнопеченочная рецирку ляция. Дезогестрел метаболизируется в печени с образованием активного метаболита 3кето дезогестрела. T1/2 составляет в среднем 24 ч для этинилэстрадиола и 31 ч для дезогестрела. Этинилэстрадиол выводится преимуществен но печенью (около 60%), остальные 40% выводят ся почками в виде метаболитов.


n

Контрацепция. Функциональные нарушения менструального цикла. Синдром предменструального напряжения.

Способ применения и дозы Для контрацепции Регулон назначают по 1 табл./ сут (по возможности в одно и то же время суток) начиная с 1—5го дня менструации в течение 21 дня. Затем следует 7дневный перерыв, во вре мя которого происходит менструальноподобное кровотечение. Затем возобновляется прием таб леток из следующей упаковки (даже если крово течение еще не прекратилось).

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1017

Регулон

При переходе к Регулону после другого гормо нального контрацептива для приема внутрь при меняется аналогичная схема. После родов женщинам, которые не кормят грудью, Регулон можно назначить через 21 день; у женщин, продолжающих грудное вскармлива ние, возможно назначение Регулона начиная с 6го месяца. После аборта прием Регулона рекомендуется начинать сразу после операции. Если между приемом таблеток прошло более 36 ч, это считается пропуском таблетки, надеж ность контрацепции в этом цикле не гарантируется. При пропуске 1 таблетки на 1й или 2й неделе цикла необходимо принять 2 таблетки в следу ющий день и затем продолжить регулярный прием. При пропуске 2 таблеток подряд на 1й или 2й неделе цикла необходимо принимать по 2 таблетки в последующие 2 дня, затем продол жить регулярный прием, используя дополни тельные методы контрацепции до конца цикла. При пропуске таблетки на 3й неделе цикла до полнительно к перечисленным мерам исключает ся 7дневный перерыв. Следует учитывать, что при нерегулярном приеме повышается риск ову ляции и/или появления кровянистых выделений в связи с минимальной дозой эстрогена. В лечебных целях дозу и схему применения подбирают индивидуально.

n

n

n

n

n

Противопоказания n n n n n n

n

n n n n n n n n n n n n

Беременность. Лактация (грудное вскармливание). Тяжелые заболевания печени. Синдром Дубина—Джонсона. Синдром Ротора. Тяжелые заболевания сердечнососудистой си стемы (в т.ч. тяжелая артериальная гипертен зия). Расстройства мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе). Тромбозы и тромбоэмболии (в т.ч. в анамнезе). Опухоли печени. Рак молочной железы в настоящее время. Рак эндометрия. Нарушения липидного обмена. Тяжелые формы сахарного диабета. Порфирия. Кровотечение из влагалища неясной этиологии. Отосклероз. Идиопатическая желтуха. Острый вирусный гепатит. Кожный зуд беременных в анамнезе.

n

n

n

n

n

n

n


Перед началом применения Регулона необходи мо провести общее медицинское и гинекологи ческое обследование (обследование молочных желез, цитологический анализ цервикального мазка) для исключения связанных с риском за болеваний и беременности.

n

Не рекомендуют назначать Регулон пациент кам, имеющим в семейном анамнезе тромбоэм болические заболевания в молодом возрасте или нарушения свертываемости крови. С особой осторожностью назначают Регулон па циенткам с умеренной и мягкой артериальной гипертензией, нарушениями функции почек, рассеянным склерозом, эпилепсией, малой хо реей, интермиттирующей порфирией, скрытой тетанией, бронхиальной астмой. При возникновении или усилении мигрене подобной, необычно сильной головной боли, при остром ухудшении зрения, при подозре нии на тромбоз или эмболию, при резком по вышении АД, при развитии желтухи или ге патита, при возникновении генерализованно го зуда, при возникновении или учащении эпилептических припадков, при длительной иммобилизации Регулон следует немедленно отменить. При появлении умеренных межменструальных кровотечений, особенно в первые 2—3 месяца, следует продолжать прием Регулона, т.к. в боль шинстве случаев эти кровотечения прекраща ются спонтанно. Если межменструальные кро вотечения не исчезают или повторяются, требу ется медицинское обследование для выяснения их причины. Регулон требует очень тщательного выполне ния правил его приема (регулярного, в одно и то же время суток, без пропуска таблеток). После перенесенного вирусного гепатита при менение гормональных контрацептивов для приема внутрь допускается не ранее чем через 6 месяцев, при условии нормализации функции печени. На фоне применения Регулона пациенткам с на рушениями функции печени следует проходить обследование каждые 2—3 месяца. У курящих женщин старше 35 лет при приеме эстрогеносодержащих ЛС повышается риск возникновения тромбоэмболий различной лока лизации. В связи с этим женщина, желающая продолжить прием контрацептивов, должна от казаться от курения. В случае рвоты или диареи прием таблеток сле дует продолжать, но необходимо применять до полнительные методы контрацепции. Следует прекратить прием Регулона за 6 недель до планируемой операции. Регулон противопоказан к применению при бе ременности. Регулон противопоказан к применению в пери од лактации (грудного вскармливания), т.к. он подавляет лактацию и влияет на количество мо лока. Кроме того, активные вещества выделя ются с грудным молоком. Прием Регулона рекомендуется прекратить за 3 месяца до срока планируемой беременности. В случае наступления беременности Регулон следует отменить.

1017

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1018


n

При отсутствии менструальноподобного крово течения продолжение приема допускается по сле исключения беременности.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n редко — тошнота, рвота; n в отдельных случаях — заболевания желчного пузыря, желтуха, диарея. Со стороны эндокринной системы: n редко — изменение массы тела. Со стороны половой системы: n редко — напряженность молочных желез, из менение либидо; n в отдельных случаях — изменение влагалищ ной секреции, грибковые вагиниты. Со стороны сердечнососудистой системы: n в отдельных случаях — повышение АД, тромбо зы и тромбоэмболии различной локализации. Со стороны нервной системы: n редко — головная боль, подавленное настрое ние, повышенная утомляемость. Со стороны кожи и ее производных: n редко, при длительном приеме — пигментные пятна; n в отдельных случаях — сыпь, выпадение волос. Другие эффекты: n в отдельных случаях — дискомфорт при ноше нии контактных линз.


Результат

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, βJадреноблокаторы

Возможно увеличение биодоступности и в связи с этим токсичности этих ЛС

Пероральные гипогликемиJ ческие ЛС или инсулин

Возможно нарушение конJ троля состояния углеводJ ного обмена (при необхоJ димости проводят коррекJ цию режима дозирования)

Бромокриптин

Возможно взаимное снижение эффективности

ГепатотоксиJ ческие ЛС (прежде всего дантролен)

Значительно повышается риск развития гепатотокJ сического действия, особенно у женщин старше 35 лет


Ренни (Rennie) Байер Хелс Кэр (Швейцария) Кальция карбонат/магния карбонат (Calcium carbonate/Magnesium carbonate) Антацидные средства

Передозировка В настоящее время не описаны токсические эф фекты вследствие передозировки Регулона.


Взаимодействие Группы и ЛС Индукторы микросомальных печеночных ферменJ тов (рифампицин, производные феноJ барбитала), противоJ судорожные ЛС (фенитоин, карбамаJ зепин), дигидроэргоJ тамин, некоторые транквилизаторы, фенилбутазон, кетоконазол, а также антибиотики широкого спектра действия (тетрациклин, хлорамфеникол, ампициллин, неомицин) Непрямые антикоагулянты

1018

Табл. жев. Результат Возможно уменьшение контрацептивного эффекJ та Регулона (эти комбинаJ ции не рекомендуются)


Ренни нейтрализует избыточную кислоту в же лудке, тем самым оказывает защитное действие на слизистую оболочку. Достижение положи тельного эффекта через 3—5 мин после приема обусловлено хорошей растворимостью табле ток и высоким содержанием кальция.


n

Возможно нарушение действия антикоагулянтов, следует контролировать протромбиновое время и при необходимости скорректировать дозу антикоагулянтов

Применяется для устранения симптомов, вызы ваемых повышенной кислотностью желудочно го сока (изжога, чувство переполнения или тя жести в эпигастральной области, метеоризм, тошнота, кислая отрыжка). Применяется после погрешностей в диете, при ема некоторых ЛС и злоупотребления алкого лем, кофе, никотином.

Способ применения и дозы Ренни предназначен для энтерального приема. Взрослые и дети старше 12 лет: если не назна чено иначе, при появлении симптомов 1— 2 таблетки разжевать (или держать во рту до полного рассасывания). При необходимости мож но повторить прием Ренни через 2 ч.

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1019

Ровамицин

Максимальная суточная доза — 16 таблеток. Дети в возрасте до 12 лет: применение возмож но только по индивидуальным показаниям.

Группы и ЛС АнтихолинергиJ ческие ЛС


Сульфадиазин, леводопа, ацетилJ салициловая и налидиксовая кислоты

n n n

n

Выраженные нарушения функции почек. Гиперкальциемия. Повышенная чувствительность к компонентам Ренни. Миастения.

Предостережения, контроль терапии При назначении Ренни больным с нарушениями почечной функции следует регулярно контро лировать концентрацию магния и кальция в сы воротке крови. В этом случае следует воздер жаться от длительного лечения в высоких дозах. n Если применение Ренни не приводит к исчезно вению изжоги, тяжести в эпигастральной обла сти, тошноты и др., следует выяснить причины возникновения данных симптомов. n Прием Ренни в течение длительного времени и в высоких дозах может привести к гиперкальцие мии, которая исчезает после прекращения его приема. n Указание больным сахарным диабетом: 1 таб летка Ренни содержит 475 мг сахарозы. С осторожностью применять: n в период беременности и грудного вскармлива ния.

Результат Усиливают и удлиняют действие Ренни, замедляя опорожнение желудка Ренни усиливает эффект данных ЛС


n


n

n

При соблюдении рекомендованных доз Ренни хорошо переносится. Тем не менее возможны аллергические реакции, изменение консистен ции стула. Если антацидные средства используются в высо ких дозах в пределах нескольких часов с момен та последнего приема, может наблюдаться ком пенсационная гиперсекреция желудочного сока. У больных с почечной недостаточностью приме нение Ренни может вызвать гипермагниемию и гиперкальциемию.


Результат

Индометацин, салицилаты, хлорпромазин, фенитоин, Н2JгистаминоJ блокаторы, βJадреноблокаторы, дифлунизал, изониазид, антибиотики тетрациклинового ряда, непрямые антикоагулянты, барбитураты, препараты железа

При одновременном применении Ренни уменьJ шает абсорбцию из ЖКТ перечисленных ЛС. Их следует применять за 1 ч до или через 1 ч после приема антацида

Ровамицин® (Rovamycine®) РонПуленк Рорер (Франция) Спирамицин (Spiramycin) Макролиды

Форма выпуска Табл., п.о., 1,5 млн МЕ Пор. лиоф. д/ин.

Механизм действия Спирамицин принадлежит к антибиотикам груп пы макролидов. Антибактериальный спектр спирамицина выглядит следующим образом: n обычно чувствительные микроорганизмы: ми нимальная подавляющая концентрация (МПК) < 1 мг/л. Более 90% штаммов являются чувст вительными. Стрептококки, чувствительные к метициллину, стафилококки, энтерококки, Rho dococcus equi, Branhamella catarrhalis, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jeju ni, Legionella, Corynebacterium diphtheriae, Mo raxella, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella, Chla mydia, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira, Propionibacterium acnes, Actinomy ces, Eubacterium, Porphyromonas, Mobiluncus, Mycoplasma hominis, Bacteroides, Peptostrepto coccus, Prevotella; n умеренно чувствительные микроорганизмы: антибиотик умеренно активен in vitro. Поло жительные результаты могут отмечаться при концентрациях антибиотика в очаге воспале ния выше, чем МПК (см. «Фармакокинетика»). Neisseria gonorrhoea, Clostridium perfringens, Ureaplasma urealyticum; n устойчивые микроорганизмы (МПК > 4 мг/л); по крайней мере, 50% штаммов разновидно стей являются устойчивыми. Метициллин резистентные стафилококки, Enterobacteria, Pseudomonas, Acinetobacter, Nocardia astero ids, Fusobacterium, Haemophilus, Mycoplasma hominis. Активность спирамицина в отношении Toxo plasma gondii была доказана in vitro и in vivo.

1019

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1020


Спирамицин проникает и накапливается в фаго цитах (нейтрофилы, моноциты и перитонеальные и альвеолярные макробактериофаги). У челове ка концентрации препарата внутри фагоцитов являются достаточно высокими. Эти свойства объясняют эффекты спирамицина на внутри клеточные бактерии.

n

Спирамицин не используется для лечения ме нингококкового менингита. Препарат рекомен дуется для профилактики у больных после про ведения лечения, а также у лиц, имевших кон такт с больным за 10 дней до его госпитализации. Профилактика рецидивов острого суставного ревматизма у лиц с аллергической реакцией на пенициллины.

Фармакокинетика Абсорбция спирамицина происходит быстро, но не полно, с большой вариабельностью (от 10 до 60%). После перорального приема 6 млн МЕ спира мицина максимальная концентрация в плазме составляет около 3,3 мкг/мл. Спирамицин не проникает в спинномозговую жидкость, однако диффундирует в грудное моло ко. Проникает через плацентарный барьер (кон центрация в крови плода составляет примерно 50% от концентрации в сыворотке крови матери). Кон центрации в ткани плаценты в 5 раз выше, чем со ответствующие концентрации в сыворотке крови. Объем распределения — примерно 383 л. Препарат хорошо проникает в слюну и ткани (концентрация в легких — 20—60 мкг/г, в минда линах — 20—80 мкг/г, инфицированных пазу хах — от 75 до 110 мкг/г, в костях — от 5 до 100 кг/г). Спустя десять дней после окончания лечения концентрация лекарственного вещества в селезенке, печени и почках составляет от 5 до 7 мкг/г. Связь с белками плазмы — низкая (приблизи тельно 10%). Спирамицин метаболизируется в печени с об разованием активных метаболитов с неустанов ленной химической структурой. Выделяется главным образом с желчью (кон центрации в 15—40 раз выше, чем в сыворотке). Почечная экскреция активного спирамицина со ставляет около 10% от введенной дозы. Период полувыведения после приема 3 млн МЕ спирамицина составляет приблизительно 8 ч. Он может удлиняться у пожилых пациентов. У па циентов с нарушениями функции почек не тре буется коррекции дозы спирамицина.


n

Токсоплазмоз у беременных женщин. Инфекционновоспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату ми кроорганизмами, особенно ЛОРорганов (в т.ч. тонзиллиты и синуситы); нижних дыхатель ных путей (острая внебольничная пневмония, включая атипичную пневмонию, обострение хронического бронхита); периодонта; кожи и мягких тканей (рожа, вторичные инфициро ванные дерматозы, импетиго, эктима, эритраз ма); костей и суставов; половой системы (него норейной природы). Профилактика менингококкового менингита в случаях, когда рифампицин противопоказан: эрадикация Neisseria meningitidis в носоглотке.

1020

Способ применения и дозы Для взрослых: внутрь 2—3 таблетки по 3 млн МЕ или 4—6 таблеток по 1,5 млн МЕ (т.е. 6—9 млн МЕ) в день в 2 или 3 приема. Максимальная суточная доза составляет 9 млн МЕ. Для детей (при массе тела 20 кг и более): дози ровка для детей составляет от 150—300 тыс. МЕ на кг массы тела в сутки, разделенная на 2 или 3 приема. Максимальная суточная доза у детей составляет 300 тыс. МЕ на кг массы тела в сутки. Таблетки по 3 млн МЕ у детей не применяются. Профилактика менингококкового менинги та: для взрослых — 3 млн МЕ за 12 ч в течение 5 дней; для детей — 75 тыс. МЕ за 12 ч в тече ние 5 дней. Пациенты с нарушением функции почек: в ре зультате малой почечной экскреции не требует ся изменение дозы.


n

Повышенная чувствительность к спирамицину и другим компонентам препарата. Период лактации.

Предостережения, контроль терапии Не рекомендуется использование спирамици на у больных с дефицитом фермента глюкозо 6фосфатдегидрогеназы ввиду возникнове ния острого гемолиза. n При назначении кормящим женщинам необходи мо прекратить кормление, поскольку возможно проникновение спирамицина в грудное молоко. n У спирамицина не выявлено тератогенного дей ствия, поэтому его можно без опасения приме нять беременным женщинам. n Уменьшение риска передачи токсоплазмоза пло ду во время беременности отмечается с 25% до 8 % при использовании в I триместре, с 54% до 19% — во II и с 65% до 44% — в III триместре. n У пациентов с заболеваниями печени необхо димо периодически контролировать ее функ цию в период лечения препаратом. С осторожностью назначать: n при обструкции желчных протоков; n при печеночной недостаточности. n

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n тошнота, рвота; n диарея; n очень редко (менее 0,01%) — случаи возникно вения псевдомембранозного колита;

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1021

Роксид

единичные случаи язвенного эзофагита и ост рого колита; n возможность развития острого повреждения слизистой оболочки кишечника у пациентов со СПИДом при применении высоких доз спирами цина по поводу криптоспоридоза (всего 2 случая). Со стороны периферической и центральной нервной системы: n преходящие парестезии. Со стороны печени: n очень редко (менее 0,01%) — изменение функ циональных проб печени и развитие хроничес кого гепатита. Со стороны системы крови: n очень редко (менее 0,01%) — развитие острого гемолиза и тромбоцитопении. Со стороны сердечнососудистой системы: n возможно удлинение интервала QT на элект рокардиограмме. Реакции гиперчувствительности: n сыпь на коже; n крапивница; n кожный зуд; n очень редко (менее 0,01%) — ангионевротиче ский отек, анафилактический шок. n

Передозировка Специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку спирамицином требуется симптоматическая терапия.

Взаимодействие Леводопа: вследствие ингибирования всасыва ния карбидопы уровень леводопы в плазме мо жет снижаться. При одновременном назначении спирамицина необходим клинический контроль и некоторое изменение дозировки леводопы.

с 50Sсубъединицей рибосомы микробной клетки и нарушения синтеза белка. Активен в отношении стрептококков группы А и В, в т.ч. S. pyogenes, S. agalactiae, S. mitis, S. saunguis, S. viridans, S. pneumoniae; N. menin gitidis, B. catarrhalis, B. pertussis, L. monocytogenes, C. diphtheriae, Clostridium spp., M. pneumoniae, P. multocida, U. urealyticum, C. trachomatis, C. pne umoniae, C. psittaci, L. pneumophila, Campylobac ter spp., G. vaginalis. Менее активен в отношении H. influenzae, B. fragilis, V. cholerae. Неактивен в отношении Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.

Фармакокинетика Кислотоустойчив и не разрушается кислым содер жимым желудка, при приеме внутрь хорошо вса сывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после приема. За счет высокой растворимости в липидах Роксид превос ходно проникает внутри клетки (эффективен в от ношении внутриклеточных микроорганизмов), и его концентрация в тканях и жидкостях организ ма превышает MIC90. Высокие концентрации со здаются в миндалинах, аденоидах, околоносовых пазухах, бронхах, легких, слюне, мокроте, экссу дате среднего уха, плевральной и синовиальной жидкостях, деснах, коже, простате, гениталиях. Практически не проникает через ГЭБ. Т1/2 колеб лется от 8 до 15 ч. Прием 150 мг 2 р/день или 300 мг 1 р/день обеспечивает сохранение эффективной концентрации в плазме и тканях в течение 24 ч. Частично метаболизируется в печени и выво дится преимущественно через ЖКТ.

Показания

Табл., п.о., 150 мг № 10, 300 мг № 8

Противовоспалительное действие связано с ингиби рованием образования супероксидных анионов, се креции цитокинов и интерлейкинов, ФНОальфа. Лечение инфекционновоспалительных забо леваний, вызываемых чувствительными к Рокси ду микроорганизмами: n ЛОРинфекции (тонзиллит, фарингит, синусит, средний отит); n инфекции нижних дыхательных путей (острый и хронический бронхит, пневмония, включая атипичные, бактериальные инфекции при хро нических обструктивных заболеваниях легких); n инфекции полости рта (в одонтологии и челюст нолицевой хирургии); n кожные инфекции (фолликулит, фурункулез, карбункул, пиодермия, инфицированные язвы); n урогенитальные инфекции, кроме гонореи (уре трит, пиелонефрит, простатит, цервиковагинит, сальпингит).



Современный полусинтетический антибиотик макролид для приема внутрь. Реализует свое бактериостатическое действие путем связывания

Взрослым: 150—300 мг 2 р/сут за 30 мин до еды или 300 мг 1 р/сут. Курс лечения — 5—10 дней. Детям: 2,5—5 мг/кг веса 2 р/сут.

Регистрационные удостоверения: П № 013418/022002 от 17.01.2002 (пор. лиоф. д/ин.) П № 013418/012001 от 15.10.2001 (табл., п.о., 1,5 млн МЕ и 3 млн МЕ)

Роксид (Roxid) Alembic (Индия) Рокситромицин (Roxithromycin) Макролиды


1021

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1022



n n

Повышенная чувствительность к рокситроми цину в анамнезе. Грудной возраст (до 2 месяцев). Беременность и лактация.


У больных с печеночной недостаточностью доза Роксида не должна превышать 150 мг/день.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n диспепсия; n диарея. Со стороны нервной системы: n головокружение; n головная боль. Со стороны кожи и ее производных: n сыпь.

Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix sche hkii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blasto myces dermatilidis, а также другими дрожже выми и плесневыми грибками. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. Максимальная концентрация в плазме достига ется в течение 3—4 ч после приема внутрь. Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенераций эпидермиса.


n

Передозировка Лечение: промывание желудка, симптоматиче ское лечение. Специфического антидота нет. n

Взаимодействие Одновременный прием с эрготамином или его производными может вызвать «эрготизм» — ар териальный спазм и тяжелую ишемию.

n n

Дерматомикозы. Грибковый кератит. Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами. Системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптокок ковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, па ракокцидиоидомикоз, бластомикоз и др. Кандидомикозы с поражением кожи или сли зистых, в т.ч. вульвовагинальный кандидоз. Глубокие висцеральные кандидозы. Отрубевидный лишай.

Противопоказания Регистрационное удостоверение: П № 011638/012000 от 19.01.2000 (табл., п.о., 150 мг, 300 мг)

n

n n

Румикоз® (Rumycoz®) ОАО «Отечественные лекарства», Щелковский витаминный завод (Россия) Итраконазол (Itraconazole) Противогрибковые ЛС, производное триазола

Форма выпуска Капс. 100 мг № 6, 100 мг № 15

Механизм действия и основные эффекты Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производ ное триазола. Ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trihophyton sрр., Microsporum sрр., Epidermophyton flocco sum), дрожжеподобными грибами и дрожжами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum sрр., Candida sрр., включая С. albicans, С. glabrata и С. krusei), Аspergillus sрр., Нistoplasma spр.,

1022

Индивидуальная гиперчувствительность к пре парату или его составным частям. Беременность. Прием некоторых ЛС (см. «Взаимодействие»).

Способ применения и дозы Принимают сразу после еды. Дозы, схемы при менения и длительность курсов зависят от воз будителя заболевания и локализации процесса. Схемы применения представлены в таблице (см. ниже).

Предостережения, контроль терапии Женщинам детородного возраста необходимо использовать контрацепцию. При лактации следует прекратить грудное вскармливание. n Рекомендуется регулярно контролировать функ цию печени. Лечение следует прекратить при возникновении нейропатии. n У пациентов с почечной недостаточностью, на рушенным иммунитетом необходима коррек ция дозы. С осторожностью назначать: n детям; n пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам; n при хронической сердечной недостаточности (в т.ч. в анамнезе); n при серьезных заболеваниях легких; n при почечной недостаточности; n при отеках; n при заболеваниях печени. n

—_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1023

Румикоз

Показание

Доза

Продолжительность

Вульвовагинальный кандидоз

200 мг 2 р/сут или 200 мг 1 р/сут

1 день 3 дня

Отрубевидный лишай

200 мг 1 р/сут

7 дней 1,5 дня

Дерматомикозы гладкой кожи

200 мг 1 р/сут 100 мг 1 р/сут

7 дней 15 дней

Грибковый кератит


21 день

Поражение высококератинизированных областей кожного покрова, таких как кисти рук и стопы, требуют дополнительного лечения в течение 15 дней по 100 мг/сут Оральный кандидоз


15 дней

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных нейтропенией, больных СПИДом или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы

Побочные эффекты n n n n n

n

Диспепсия. Тошнота. Нарушения менструального цикла. Аллергические реакции. Возможна застойная сердечная недостаточ ность, отек легких. Тяжелое токсическое поражение печени (очень редко).

Взаимодействие Группы и ЛС Антацидные препараты Н2JгистаминоJблоJ каторы, ингибиторы протоновой помпы Пероральные антикоагулянты. Ингибиторы ВИЧJ протеазы (ритонаJ вир, индинавир, саквинавир). АлкаJ лоиды барвинка розового, бусульJ фан, доцетаксел, триметрексат и т.п. противоопухолевые препараты. РасщепJ ляемые ферментом СУР3А4 блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридин, верапамил) ИммуносупрессивJ ные средства (цикJ лоспорин, такролиJ мус, сиролимус). Другие группы: дигокJ син, карбамазепин,

Результат Рекомендуется применение не ранее чем через 2 ч после приема Румикоза Рекомендуется принимать Румикоз с кислыми напитками Необходимо следить за концентрацией этих препаJ ратов в плазме, дозу, если необходимо, следует уменьшить

Группы и ЛС буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизоJ лам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин Ритонавир, индиJ навир, кларитромицин, эритромицин и другие ингибиторы СУР3А4 Рифампицин, рифаJ бутив, фенитоин и другие индуктоJ ры печеночных ферментов Терфенадин, астеJ мизол, мизоластин, цисаприд, триазоJ лами мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид, ингибиторы редуктазы ГМГJКоА симвастатин и ловастаJ тин. Блокаторы кальJ циевых каналов Ятраконазол, зидовудин, флувастатин, этинилэстрадиол, норэтистерона, имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин

Результат

Контролировать дозировку Румикоза

Не рекомендуется

Нельзя назначать одновременно

Взаимодействия не отмечены


1023

_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1024


С Спарфло (Sparflo) Dr. Reddy’s Laboratoriеs Ltd (Индия) Cпарфлоксацин (Sparfloxacin) Антибиотики, хинолоны и фторхинолоны

n

n

n

n

желудочнокишечные инфекции (инфекции, вызванные шигеллами и сальмонеллами); инфекции почек и мочевыводящих путей (урет риты, циститы, пиелиты); инфекции кожи и мягких тканей (инфицирован ные раны, абсцессы, пиодермии, фурункулезы, инфекционные дерматиты); хирургические инфекции.



Табл. 200 мг

Рекомендуются следующие ориентировочные до зы: первый прием — 2 табл. по 200 мг (разовый прием) утром независимо от приема пищи, в по следующие дни — по 1 табл. 200 мг 1 р/сут. Длительность лечения зависит от тяжести за болевания, клинического течения и результатов бактериологического исследования, но обычно со ставляет 10 дней. Больным с почечной недостаточностью (кли ренс креатинина 50 мл/мин) назначают 2 табл. по 200 мг (разовый прием) в первый день и по 1 табл. по 200 мг 1 раз в 2 дня. При этом продолжитель ность лечения обычно составляет 9 дней. Таблетки следует проглатывать, не разжевы вая, запивая жидкостью. Спарфло можно прини мать независимо от приема пищи.

Механизм действия Спарфлоксацин характеризуется широким спек тром антибактериального действия, включа ющим грамположительные и грамотрицательные бактерии, спорообразующие и неспорообразу ющие анаэробы, ряд микроорганизмов с внутри клеточной локализацией. Отмечена активность в отношении S. aureus (MSSA), S. epidermidis, E. faecalis, E. faecium, S. pneumoniae, S. pyogenes, E. cloacae, E. coli, H. inf luenzae, K. pneumoniae, K. oxytoca, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, Salmonella spp., B. fragilis, Peptostreptococcus spp., M. pneumoniae, M. tubercu losis, L. pneumophila, C. trachomatis, C. pneumoniae, Acinetobacter spp., Citrobacter diversus, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Y. enterocolitica.

Фармакокинетика Спарфлоксацин хорошо всасывается при перо ральном приеме, биодоступность составляет 92%, достигает максимальных концентраций в крови через 3—6 ч. После однократного приема 400 мг Сmax составляет 1,3 + 0,2 мкг/мл; Vd — 300 л после приема 400 мг Спарфло, период полувыведения — около 20 ч. Почечный клиренс неизмененного ЛС составляет менее 15% общего клиренса, экскреция спарфлоксацина с мочой колеблется от 5 до 10%, а его метаболита глюкуронида — от 18 до 34,5%.


n

n

n n n n

Повышенная чувствительность в анамнезе к ЛС из класса хинолонов. Наличие в анамнезе реакций фоточувствитель ности. Недостаточность глюкозо6фосфатдегидроге назы. Беременность. Период кормления грудью. Возраст до 18 лет. Одновременный прием антиаритмических ЛС Iа и III классов, антигистаминных средств (тер фенадин, астемизол).


Показания Лечение неосложненных и осложненных инфек ций, вызванных возбудителями, чувствительны ми к Спарфло: n болезни, передающиeся половым путем (гоно рея, хламидиоз); n инфекции дыхательных путей (пневмонии, обо стрения хронических обструктивных заболева ний легких, отиты, синуситы);

1024

Спарфло обычно хорошо переносится боль ными. n При лечении спарфлоксацином могут возникать обычно обратимые побочные явления. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n рвота; n диарея; n боли в животе; n

_.qxd

06.09.2005

14:39

Page 1025

Спарфло

метеоризм. Со стороны нервной системы: n головная боль; n головокружение; n бессонница. Со стороны сердечнососудистой системы: n удлинение интервала QT; n расширение сосудов. Со стороны опорнодвигательного аппарата: n артралгии; n миалгии. n

Со стороны системы крови: лейкоцитоз. Со стороны кожи и ее производных: n повышенная чувствительность к ультрафиоле товому облучению (фотодерматозы). Влияние на лабораторные показатели: n отмечается незначительное увеличение уровня сывороточных трансаминаз. n


1025

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1026


Т Способ применения и дозы

Таваник (Tavanic) Hoechst Marion Roussel (Германия) Левофлоксацин (Levofloxacin) Хинолоны и фторхинолоны

Форма выпуска Рр д/инф. 500 мг, фл. 100 мл Табл. 500 мг

Основные эффекты Активен в отношении большинства штаммов ми кроорганизмов in vitro и in vivo: E. faecalis, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyoge nes, S. agalactiae, S. viridans, E. cloacae, E. aeroge nes, E. agglomerans, E. sakazakii, E. coli, H. influen zae, H. parainfluenzae, K. pneumoniae, K. oxytoca, L. pneumoniae, M. catarrhalis, P. mirabilis, P. aeru ginosa, P. fluorescens C. pneumoniae, M. pneumoni ae, A. anitratus, A. baumannii, A. calcoaceticus, B. pertussis, C. diversus, C. freundii, M. morganii, P. vulgaris, P. rettgeri, P. stuartii, S. marcescens, C. perfringens.

Фармакокинетика Фармакокинетические характеристики после ра зового в/в введения 500 мг левофлоксацина со ставляют: Сmax — 6,2 ± 1 мкг/мл, Тmax — 1 ± 0,1 ч, T1/2 — 6,4 ± 0,7 ч. Плазменный профиль концентраций лево флоксацина после в/в введения аналогичен плаз менному профилю после орального приема ЛС. Левофлоксацин преимущественно выводится через почки в неизмененном виде.

Показания n n n n

n

Синусит (воспаление придаточных пазух носа). Обострение хронического бронхита. Внебольничная пневмония. Осложненные инфекции мочевыводящих пу тей, включая пиелонефрит. Инфекции кожи и мягких тканей.

Клиренс креатинина

1026

В/в (капельно, медленно) — 500 мг рра Таваника д/ин. 1—2 р/сут. Продолжительность инфузии не менее 60 мин. Через несколько дней лечения (если позволяет состояние пациента) можно перейти на прием ЛС внутрь в той же дозе. Дозы зависят от характера, тяжести инфекции и чувствительности предполагаемого возбудите ля. При нормальной функции почек (клиренс кре атинина более 50 мл/мин) можно рекомендовать следующий режим дозирования Таваника: n синусит (воспаление придаточных пазух носа): 500 мг 1 р/сут, 10—14 дней; n обострение хронического бронхита: 250—500 мг 1 р/сут, 7—10 дней; n внебольничная пневмония: 500 мг 1—2 р/сут, 7—14 дней; n осложненные инфекции мочевыводящих пу тей, включая пиелонефрит: 250 мг 1 р/сут, 7— 10 дней; n инфекции кожи и мягких тканей: 250—500 мг 1—2 р/сут, 7—14 дней. Продолжительность лечения зависит от тяжес ти заболевания, но не должна превышать 14 дней. Как и при применении других антибио тиков, лечение Таваником (инфузионный рас твор или таблетки) рекомендуется продолжать не менее 48—78 ч после нормализации темпера туры тела или после эрадикации возбудителя. Не следует прерывать или досрочно прекращать лечение. Раствор д/ин. Таваник совместим с 0,9% рас твором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 2,5% раствором Рингера с глюкозой, комбиниро ванными растворами для парентерального пита ния (аминокислоты, углеводы, электролиты). При нарушении функции печени не требует ся коррекция доз, поскольку левофлоксацин ме таболизируется в печени в незначительной сте пени. Левофлоксацин выводится преимуществен но через почки, поэтому при нарушении функ ции почек необходимо постепенно снижать до зу ЛС. Режим дозирования Таваника при нарушении функции почек представлен в таблице (см ниже).

250 мг/24 ч

500 мг/24 ч

500 мг/12 ч

1Jя доза — 250 мг



_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1027

Таваник

Клиренс креатинина

250 мг/24 ч

500 мг/24 ч

500 мг/12 ч

По 125 мг/24 ч

250 мг/24 ч

250 мг/12 ч

По 125 мг/48 ч

125 мг/24 ч

125 мг/12 ч

По 125 мг/48 ч

125 мг/24 ч

125 мг/24 ч

Затем 50—20 мл/мин Затем 19—10 мл/мин Затем Менее 10 мл/мин (включая гемодиализ и ДАПД1) 1

После гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа (ДАПД) не требуется введения дополJ нительных доз.


n n

n n n

Гиперчувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам. Эпилепсия. Поражение сухожилий при предшествующем применении хинолонов. Детский или подростковый возраст. Беременность. Кормление грудью.


n

n

n

n

n

n

n

n

n

У лиц пожилого возраста иметь в виду возмож ные возрастные нарушения функции почек. При сахарном диабете учитывать возможность развития гипогликемии. При миастении возможно развитие мышечной слабости. При тяжелой пневмококковой пневмонии мож но не получить оптимального терапевтического эффекта. При нозокомиальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa, может потребоваться комбиниро ванное лечение. При подозрении на псевдомембранозный колит немедленно отменить Таваник. При недостаточности глюкозо6фосфатдегид рогеназы возможен гемолиз. При нарушении рекомендуемой продолжи тельности инфузии возможны усиленное сердцебиение, транзиторное падение АД, со судистый коллапс (немедленно прекратить инфузию). Для предотвращения фотосенсибилизации избегать сильного солнечного или УФоблу чения. Избегать выполнения работ, требующих кон центрации внимания и быстрой реакции (на пример, управление автомобилем).

Побочные эффекты Побочные эффекты наблюдаются: часто — 1— 10%, иногда — менее 1%, редко — 0,1%, очень редко — менее 0,01%, в отдельных случаях — единичные сообщения. Со стороны кожи и ее производных: n иногда — зуд и покраснение кожи; n

редко — анафилактические и анафилактоид ные реакции: крапивница, бронхоспазм, уду шье, отек кожи и слизистых оболочек; n очень редко — фотосенсибилизация; n в отдельных случаях синдром Стивенса— Джонсона, токсический эпидермальный некро лиз (синдром Лайелла) и экссудативная много формная эритема могут развиться через не сколько минут или часов после введения первой дозы ЛС. Общим реакциям гиперчувствитель ности иногда предшествуют более легкие кож ные реакции. Со стороны пищеварительной системы: n часто — тошнота, диарея; n иногда — потеря аппетита, рвота, боли в живо те, нарушения пищеварения; n редко — кровавый понос как признак воспале ния кишечника и псевдомембранозного колита. Со стороны эндокринной системы: n очень редко — гипогликемия («волчий» аппе тит, нервозность, испарина, дрожь). Со стороны нервной системы: n иногда — головная боль, головокружение и/или оцепенение, сонливость, нарушения сна; n редко — неприятные ощущения (например, па рестезии в кистях рук), дрожь, беспокойство, страх, приступы судорог и спутанность созна ния; n очень редко — нарушения зрения, слуха, вкуса и обоняния, понижение тактильной чувстви тельности, галлюцинации и депрессия, двига тельные расстройства. Со стороны сердечнососудистой системы: n редко — усиленное сердцебиение, снижение АД; n очень редко — коллапс, шок. Со стороны опорнодвигательного аппарата: n редко — тенденит, атралгия, миалгия; n очень редко — разрыв сухожилий, чаще — ахиллова (возможен в течение 48 ч после начала лечения, носит двусторонний характер); мы шечная слабость; n в отдельных случаях — рабдомиолиз. Со стороны печени и почек: n часто — повышение активности ферментов пе чени (аланинаминотрансферазы, аспартатами нотрансферазы); n

1027

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1028


иногда — повышение уровня билирубина и кре атинина в сыворотке крови; n очень редко — гепатит; интерстициальный неф рит, острая почечная недостаточность. Со стороны системы крови: n иногда — эозинофилия, лейкопения; n редко — нейтропения; тромбоцитопения; n очень редко — агранулоцитоз; n в некоторых случаях — гемолитическая ане мия, панцитопения. Другие эффекты: n иногда — астения; n очень редко — лихорадка, аллергический пнев монит, васкулит. n

Тантум роза (Tantum rose) Анжелини Франческо (Италия), поставщик CSC Ltd (Италия) Бензидамин (Benzydamine) Нестероидные противовоспалительные средства для местного применения

Форма выпуска Пор. д/приг. рра д/интраваг. введ. Рр д/интраваг. введ.



Симптомы: спутанность и нарушение сознания, головокружение, приступы судорог. Лечение: симптоматическое. Левофлоксацин не выводится при диализе. Специфического анти дота не существует.

Ингибирует циклооксигеназу и угнетает синтез простагландинов, а также стабилизирует клеточ ные мембраны. Способен нарушать метаболиче ские процессы, вызывать повреждения клеточ ных структур и лизис бактериальных клеток, в т.ч. Gardnerella vaginalis.


Результат

Антациды

Ослабление действия Таваника (интервал между приемами ЛС не менее 2 ч)

ГКС

Повышение риска разрыва сухожилий

НПВС

Снижение порога судорожной готовности

Соли железа


Сукральфат


Бикарбонат натрия

Несовместимость в одной капельнице

Гепарин

Несовместимость в одной капельнице

Пробенецид

Замедление выведения Таваника

Фенбуфен

Снижение порога судорожной готовности

Циклоспорин

Замедление выведения циклоспорина

Циметидин

Замедление выведения Таваника

Регистрационные удостоверения: П № 012242/012000 от 19.09.2000 (табл.) П № 012242/022000 от 19.09.2000 (рр д/инф.)

1028


n

Тантум роза оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и антиэксудативное действие Обладает антибактериальными свойствами.

Фармакокинетика Тантум роза хорошо проникает через слизистые оболочки, особенно быстро проникает и накапли вается в воспаленных тканях. Выводится в виде метаболитов почками и кишечником.


n

n

n

Бактериальный вагиноз. Специфические вульвовагиниты (в составе ком плексной терапии). Неспецифические вульвовагиниты и цервико вагиниты любой этиологии, включая вторично развившиеся на фоне химиотерапии и радиоте рапии. Профилактика пре и постоперационных ос ложнений в оперативной гинекологии. В качестве гигиенического средства в послеро довом периоде.

Способ применения и дозы Применяют интравагинально. Для одного спринцевания используют весь объ ем флакона (140 мл). Перед введением раствор необходимо немного подогреть на водяной бане. Процедуру следует проводить лежа, жидкость должна оставаться во влагалище несколько ми нут. Содержимое 1 пакетика с порошком перед применением растворяют в 500 мл воды. При бактериальном вагинозе вагинальные орошения проводят 1—2 р/сут в течение 7— 10 дней. При неспецифических вульвовагинитах и цервиковагинитах любой этиологии (включая

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1029

Тардиферон

вторично развившиеся на фоне химио и радио терапии), при специфических вульвовагинитах применяют 2 р/сут в течение 10 дней. Для профилактики пре и постоперационных осложнений в оперативной гинекологии и в каче стве гигиенического средства в послеродовом периоде спринцевания проводят 1 р/сут в тече ние 3—5 дней.


Повышенная чувствительность к ЛС. Детский возраст до 12 лет.


n

При появлении аллергических реакций приме нение Тантум розы следует прекратить и на значить противоаллергическую терапию. Возможно применение Тантум розы при бере менности и в период лактации по индивидуаль ным показаниям.


n

При использовании по показаниям и в рекомен дуемых дозах побочные эффекты не наблюда ются. При продолжительном местном применении возможно возникновение аллергических реак ций, сухости во рту, сонливости.

Передозировка До настоящего времени о случаях передозировки Тантум розы не сообщалось.

повидон, магния стеарат, касторовое масло, магния трисиликат; состав оболочки: тальк, эудрагит Е, двуокись титана, крахмал, воск, парафин, сахароза

Механизм действия Восполняет дефицит железа в организме, кото рый необходим для синтеза гемоглобина. Муко протеоза — мукополисахарид, получаемый из слизистой оболочки кишечника, обеспечивает лучшую переносимость препарата и повышает биодоступность и постепенное высвобождение двухвалентного железа (Fe2+) из препарата. Ас корбиновая кислота способствует улучшению всасывания железа. После приема препарата всасывание железа происходит преимущественно в дистальном отде ле тонкой кишки. Максимальная концентрация ио на железа в плазме крови достигается через 7 ч по сле приема препарата и сохраняется повышенной в течение суток. В среднем абсорбируется 10—20% принимаемой дозы. Всасывание увеличивается при снижении запасов железа в организме.

Показания Лечение и профилактика железодефицитных со стояний, вызываемых: n беременностью; n лактацией; n нарушением всасывания железа из ЖКТ; n длительными кровотечениями; n неполноценным и несбалансированным пита нием.

Взаимодействие Не установлено клинически значимого взаимо действия Тантум розы с другими ЛС. Регистрационные удостоверения: П № 014275/012002 от 02.08.2002 (рр) П № 014275/022002 от 02.08.2002 (пор.)

Тардиферон (Tardyferon) Pierre Fabre Medicament Production (Франция) Сульфат железа Антианемические средства, препараты железа

Способ применения и дозы Принимают внутрь после еды. Длительность те рапии определяется индивидуально. Взрослым — по 1—2 табл./сут. Беременным (II и III триместры беременности) и кормящим женщинам с профилактической целью рекомен дуется принимать по 1 таблетке через день.


n

n

n

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Заболевания, сопровождающиеся накоплением железа в организме (апластическая и гемолити ческая анемии, талассемии, гемосидероз, гемо хроматоз). Нарушение усвоения железа (сидероахрести ческая анемия, свинцовая анемия, пернициоз ная анемия (недостаточность витамина В12). Детский возраст (до 6 лет).

Форма выпуска и состав Табл. ретард, п.о. 1 табл. содержит: активные вещества: железа сульфат 256,3 мг (со ответствует 80 мг двухвалентного железа), му копротеоза 80 мг, аскорбиновая кислота 30 мг; вспомогательные вещества: картофельный крахмал, эудрагит С, тальк, дибутилфталат,


n

Перед началом терапии препаратом железа необходимо произвести исследование уровня сывороточного железа, ферритина сыворотки (т.е. документировать дефицит железа). Терапия препаратом должна проводиться до нормализации картины крови (8—12 недель).

1029

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1030


n

n

n

При приеме препарата может быть темное ок рашивание кала, ложноположительная бензи диновая проба. Следует учитывать, что употребление чая в больших количествах уменьшает всасывание ионов железа в ЖКТ. Специальных исследований по использованию препарата у детей не проводилось.

1 табл. содержит: активные вещества: тернидазол 0,2 г, неоми цина сульфат 0,1 г или 65 000 МЕ, нистатин 100 000 МЕ, преднизолон в форме метасульфо бензоата натрия 0,003 г; вспомогательные вещества: крахмал, лактоза, безводный коллоидный кремний, тальк, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, поливидон наполнитель, ароматическая отдушка

Побочные эффекты n n n n n n

Боли в животе. Тошнота. Рвота. Диарея. Запор. Аллергические реакции.

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, диарея. При подозре нии на передозировку необходимо провести исследование содержания сывороточного желе за и уровня ферритина сыворотки, сделать про мывание желудка, назначить внутрь молоко и сырое яйцо для усиления связывания ионов же леза в ЖКТ и их последующего выведения. В случае значительного превышения нормаль ных показателей ферритина сыворотки необхо димо назначение хелатора железа (десферал).

Взаимодействие Группы и ЛС Антацидные ЛС, антибиотики тетрациклинового ряда и пеницилламин Аскорбиновая кислота Другие препараты железа

Результат Всасывание железа ухудшается

Улучшение всасывания железа Нельзя назначать вместе с Тардифероном, в т.ч. для парентерального применения, во избежаJ ние передозировки


Механизм действия Комбинированное средство для местного приме нения в гинекологии. Оказывает противомикроб ное, противовоспалительное, противопротозой ное, противогрибковое действие; обеспечивает целостность слизистой оболочки влагалища и по стоянство pH. Тернидазол — противогрибковое средство из группы производных имидазола, снижает синтез эргостерола (составной части клеточной мембра ны), изменяет структуру и свойства клеточной мембраны. Оказывает трихомонацидное дейст вие, активен также в отношении анаэробных бак терий, в частности гарднерелл. Неомицина сульфат — антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Действует бактерицидно в отношении грамполо жительных (Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательных (Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Proteus spp.) микроорганизмов; в отношении Strepto coccus spp. малоактивен. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно и в небольшой степени. Нистатин — противогрибковый антибиотик из группы полиенов, высокоэффективен в отноше нии дрожжеподобных грибов рода Candida, изме няет проницаемость клеточных мембран и замед ляет их рост. Преднизолон — дегидрированный аналог гид рокортизона, оказывает выраженное противовос палительное, противоаллергическое, противоэкс судативное действие. Состав наполнителя позво ляет обеспечить постоянство рН.

Показания

Тержинан (Tergynan)

n

Laboratoires BoucharaRecordati (Франция) Тернидазол/неомицина сульфат/ нистатин/преднизолон (Ternidasole/ Neomycin sulfate/Nystatin/Prednisolone) Противомикробные средства

Форма выпуска и состав Табл. д/ваг. прим. 1,2 г

1030

n

Лечение вагинитов, вызванных чувствитель ными к Тержинану микроорганизмами, в т.ч.: — бактериального вагинита; — трихомониаза влагалища; — вагинита, вызванного грибами рода Candida; — смешанного вагинита. Профилактика вагинитов, в т.ч.: — перед гинекологическими операциями; — перед родами и абортом; — до и после установки внутриматочных средств; — до и после диатермокоагуляции шейки матки; — перед гистерографией.

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1031

Тотема

Способ применения и дозы Одну таблетку вводят глубоко во влагалище в по ложении лежа перед сном. Перед введением во влагалище таблетку следует намочить в воде в течение 20—30 сек. После введения необходимо полежать 10—15 мин. Средняя продолжительность лечения — 10 дней; в случае подтвержденного микоза может быть увеличена до 20 дней.


Повышенная чувствительность к одному из компонентов Тержинана.

глюконат, что соответствует элементарной меди 70 мкг (в 1 амп. — 0,7 мг)

Механизм действия В качестве основных компонентов содержит глюконаты железа, марганца и меди. Железо необходимо для синтеза гема, входя щего в состав гемоглобина, миоглобина и дру гих металлопротеинов организма, участвует в окислительновосстановительных процессах. Медь и марганец — важная составная часть ферментативных систем, участвующих в основ ных окислительновосстановительных процессах в организме.


n

n

В случае лечения вагинитов, трихомониаза ре комендуется одновременное лечение половых партнеров. Не следует прекращать лечение во время мен струации. Применение в периоды беременности и лакта ции возможно только в тех случаях, когда по тенциальная польза для матери превышает риск для плода или младенца.


Лечение железодефицитной анемии. Профилактика железодефицитных состояний у лиц из группы риска: — беременных; — детей и подростков; — женщин репродуктивного возраста; — пожилых людей.

Способ применения и дозы Побочные эффекты n

n

Чувство жжения, зуд и раздражение во влага лище (особенно в начале лечения). В отдельных случаях возможны аллергические реакции.

Передозировка В связи с низкой степенью абсорбции в систем ный кровоток передозировка маловероятна.

Взаимодействие Не выявлено. Регистрационное удостоверение: П № 015129/012003 от 30.06.2003

Принимают внутрь, желательно натощак перед едой. Содержимое ампулы растворяют в воде или любом безалкогольном напитке. Режим приема и доза устанавливаются инди видуально. Лечение: продолжительность курса терапии до восстановления запасов железа в организме, как правило, 3—6 месяцев. Взрослым — 100— 200 мг/сут (20—40 мл). Детям старше 3 лет — из расчета 3—7 мг/кг массы тела в сутки в 2— 4 приема. Профилактическое применение: женщинам в период беременности — по 50 мг/сут (10 мл) в те чение последних 6 месяцев беременности, начи ная с 4го месяца.


Тотема (Tot’hema) Лаборатория Иннотек Интернасиональ, произведено Иннотера Шузи (Франция) Макро и микроэлементы, стимуляторы гемопоэза, препараты железа

n n

n

n n

n


Форма выпуска и состав Рр д/пр. внутрь Состав 1 мл (1 амп. = 10 мл): железа глюконат, что соответствует элемен тарному железу 5 мг (в 1 амп. — 50 мг); марган ца глюконат, что соответствует элементар ному марганцу 133 мкг (в 1 амп. — 1,33 мг); меди

Анемии, не связанные с дефицитом железа. Перегрузка железом (гемохроматоз, гемосиде роз). Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперст ной кишки в стадии обострения. Свинцовое отравление. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Детский возраст младше 3 лет.

n

n

Избыточное употребление чая подавляет вса сывание железа. Во избежание потемнения эмали зубов сле дует избегать длительного контакта раство ра с зубами. Лицам, страдающим сахарным диабетом, необ ходимо учитывать, что в 10 мл препарата содер жится 3 г сахарозы.

1031

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1032


n

Контроль эффективности лечения следует про водить не ранее чем через 3 месяца после его на чала.


n

Окрашивание кала в черный цвет. Желудочнокишечные расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области эпигастрия). Потемнение эмали зубов.

Механизм действия Содержит макрогол 3350, который не перевари вается и не всасывается в ЖКТ. Макрогол 3350 обладает способностью удерживать воду, которая разжижает каловые массы и облегчает их эваку ацию, оказывая косвенное воздействие на пери стальтику, при этом не вызывая раздражающего эффекта. Начало действия наступает через 24—48 ч по сле приема.


Показания

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в эпи гастрии. Описаны случаи некроза ЖКТ и шо ковые состояния. Лечение: промывание желудка 1% раствором питьевой соды. При концентрации железа в сыворотке крови более 5 мг/мл вводят дефе роксамин. При шоке — противошоковая те рапия.

n


Результат

Ципрофлоксацин, тетрациклин, бисфосфонаты

Снижение всасывания данных ЛС из ЖКТ

Соли, окиси и гидроокиси магния, алюминия и кальция

Нарушение всасывания солей железа. Допустим прием Тотема не ранее чем через 2 ч после применения данных средств

Препараты железа

Недопустимое сочетание при любых способах введения

Способ применения и дозы Взрослые: 1—2 пакетика в сутки за один прием (предпочтительно утром). Содержимое пакетика предварительно растворить: для 5,9 г в 100 мл во ды (1/2 стакана). Максимальная суточная доза — 11, 8 г (2 пакетика по 5,9 г). Дети: от 1 до 6 лет — 1—2 пакетика в сутки (предпочтительно утром). Содержимое пакетика предварительно растворить: для 2,95 г в 50 мл во ды. Максимальная суточная доза — 5,9 г (2 паке тика по 2,95 г). От 6 до 12 лет: 1—3 пакетика в сут ки (предпочтительно утром). Содержимое паке тика предварительно растворить: для 2,95 г в 50 мл воды. Максимальная суточная доза — 8, 85 г (3 пакетика по 2,95 г).


n n


n

n

Транзипег (Transipeg)

n n

Байер Хелс Кэр (Швейцария) Макрогол (Macrogol) Слабительные средства

1032

Тяжелые заболевания тонкого кишечника и толстой кишки (непроходимость, прободение стенки кишечника, выраженное растяжение толстой кишки, тяжелые воспалительные забо левания кишечника). Боли в животе неясного генеза. Дегидратация. Хроническая сердечная недостаточность в ста дии декомпенсации. Эрозивноязвенные поражения слизистой обо лочки толстого кишечника (язвенный колит, бо лезнь Крона). Фенилкетонурия (содержит аспартам). Повышенная чувствительность к компонентам Транзипега.


Форма выпуска и состав Пор. д/приг. рра д/пр. внутрь Состав: активное вещество: 1 пакетик 3,45 г содержит макрогол 3350 2,95 г, 1 пакетик 6,9 г содержит макрогол 3350 5,9 г; вспомогательные вещества: натрия сульфат безводный, натрия хлорид, калия хлорид, на трия гидрокарбонат, аспартам, ароматиче ская добавка (яблочная или лимонная)

Симптоматическое лечение запоров.

n

n

Не содержит калорий, не содержит сахара и мо жет приниматься пациентами с сахарным диа бетом, не подвергается ферментативной обра ботке. При возникновении запора, который не мо жет быть объяснен малоподвижным образом жизни или который сопровождается болями, лихорадкой или другими желудочнокишеч ными симптомами, следует установить его причины. Содержит натрий. В случае соблюдения бессо левой диеты с ограниченным ее потреблением следует учитывать содержание натрия (в паке

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1033

Триквилар

n

n

n

n

тике 3,45 г содержится 145 мг натрия; в пакети ке 6,9 г содержится 290 мг натрия). Содержит калий, который следует учитывать при определении суточного потребления (в па кетике 3,45 г содержится 20 мг калия; в пакети ке 6,9 г содержится 40 мг калия). Содержит аспартам, который является источ ником фенилаланина. Не оказывает влияния на способность управ ления автомобилем или работы с механиз мами. Учитывая отсутствие тератогенного действия и абсорбции в кишечнике, во время беременно сти и в период грудного вскармливания приме нение Транзипега возможно по назначению врача.

Побочные эффекты При соблюдении рекомендованных доз Транзи пег хорошо переносится. Аллергические реакции (редко): n сыпь; n кожный зуд; n отек кожи и/или подкожной клетчатки. Со стороны пищеварительной системы: n боли в животе; n тошнота; n рвота; n метеоризм; n диарея. n

Передозировка Симптомы: диарея, исчезающая в течение 24— 48 ч после прекращения приема Транзипега. Впоследствии лечение можно продолжать бо лее низкими дозами.


n


Учитывая способность Транзипега замедлять аб сорбцию одновременно назначаемых ЛС, его сле дует принимать через 2 ч после приема других средств.

Ежедневно внутрь в одно и то же время по 1 дра же в течение 21 дня строго в указанной последо вательности. Прием возобновляют через 7 дней, даже если продолжается кровотечение отмены (обычно происходит в перерыв). Начинают с 1го дня менструации, но при замене на Триквилар других гормональных контрацепти вов не следует делать перерыва в приеме средств. После аборта в I триместре беременности прием начинают немедленно, во II — на 21—28й дни, как и после родов.


n

n

n

n

n


n

n n

Триквилар (Triquilar) Шеринг АГ (Германия) Этинилэстрадиол/левоноргестрел (Ethinylestradiol/Levonorgestrel) Контрацептивные средства (эстроген + прогестоген)




n


Низкодозированное трехфазное пероральное комбинированное эстрогенгестагенное средст во. Вызывает: — подавление овуляции; — увеличение вязкости шеечной слизи (пре пятствует подвижности сперматозоидов); — неготовность эндометрия к имплантации яй цеклетки. Способствует регулярности, безболезненности, снижению интенсивности менструаций.

n n

n

Тромбозы, состояния, предшествующие тром бозам (в т.ч. в анамнезе). Стенокардия, инфаркт миокарда, церебровас кулярные нарушения, неконтролируемая арте риальная гипертензия. Мигрень с очаговыми неврологическими симп томами (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями. Панкреатит с выраженной гипертриглицериде мией (в т.ч. в анамнезе). Печеночная недостаточность и тяжелые за болевания печени (до нормализации показа телей). Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Гормонозависимые злокачественные новообра зования или подозрение на них. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Беременность, подозрение на нее. Кормление грудью. Гиперчувствительность к компоненетам Трик вилара. Длительная иммобилизация, серьезные хирур гические вмешательства, операции на ногах, об ширные травмы.

Предостережения, контроль терапии С осторожностью назначать при: n выраженных нарушениях жирового обмена; n тромбофлебитах поверхностных вен; n отосклерозе с ухудшением слуха; n идиопатической желтухе или зуде при предше ствующей беременности;

1033

_

Œ .qxd

06.09.2005

14:40

Page 1034


n n n n n n n

врожденной гипербилирубинемии; сахарном диабете; системной красной волчанке; гемолитическом уремическом синдроме; болезни Крона; серповидноклеточной анемии; артериальной гипертензии.

Редко: повышенная утомляемость; n диарея; n тромбоз; n тромбоэмболия; n хлоазма. n

Передозировка Побочные эффекты Со стороны половой системы: n болезненность, увеличение молочных желез, выделения из них; n мажущие кровянистые выделения; n прорывные маточные кровотечения; n изменение либидо. Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень. Со стороны органа зрения: n непереносимость контактных линз; n нарушение зрения. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота; n рвота; n боли в животе; n холестатическая желтуха. Со стороны кожи и ее производных: n кожные реакции; n генерализованный зуд. Другие эффекты: n задержка жидкости; n изменение массы тела; n аллергические реакции.

1034

Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровяни стые выделения или метроррагия. Лечение: симптоматическое.


Ампициллины и тетрациклины Циклоспорин и другие средства с аналогичным метаболизмом Гипогликемические средства и непрямые антикоагулянты

Результат Повышение метаболизма Триквилара Повышение клиренса Триквилара, возможны прорывные кровотечения и/или снижение надежности контрацепции Снижение надежности контрацепции Триквилар изменяет их содержание в плазме и тканях Коррекция доз этих средств


_.qxd

06.09.2005

14:40

Page 1035

Утрожестан

У Утрожестан (Utrogestan) Laboratoires Besins International 5 (Франция) Прогестерон (Progesteron) Гестагены

Форма выпуска и состав Капс. 100, 200 мг 1 капс. содержит: активное вещество: прогестерон натуральный микронизированный 100 мг; вспомогательные вещества: масло арахиса, ле цитин соевый, желатин, глицерин, титана ди оксид

Механизм действия Гестаген, гормон желтого тела. Связываясь с ре цепторами на поверхности клеток органовми шеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. Способствует перехо ду слизистой оболочки матки из фазы пролифе рации, вызываемой фолликулярным гормоном, в секреторную фазу, а после оплодотворения — в состояние, необходимое для развития оплодо творенной яйцеклетки. Уменьшает возбуди мость и сократимость мускулатуры матки и ма точных труб, стимулирует развитие концевых элементов молочной железы. Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы, увеличивая концентрацию базального и сти мулированного инсулина, способствует накоп лению в печени гликогена, повышает выработ ку гонадотропных гормонов гипофиза; умень шает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой. Активирует рост секреторного отдела ацинусов молочных желез и индуцирует лак тацию. Способствует образованию нормально го эндометрия.

Фармакокинетика При приеме внутрь микронизированный прогес терон абсорбируется из ЖКТ. Уровень прогесте рона в плазме крови постепенно повышается в те чение первого часа, Сmax отмечается через 1—3 ч после приема.

Концентрация прогестерона в плазме крови увеличивается от 0,13 нг/мл до 4,25 нг/мл через 1 ч, до 11,75 нг/мл через 2 ч и составляет 8,37 нг/мл через 3 ч, 2 нг/мл через 6 ч и 1,64 нг/мл через 8 ч. Основными метаболитами, которые определя ются в плазме крови, являются 20альфагидро ксидельта4альфапрегнанолон и 5альфади гидропрогестерон. Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуронконъюгированные мета болиты, в основном 3альфа, 5бетапрегнандиол (прегнандион). Указанные метаболиты, которые определяют ся в плазме крови и моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела. При вагинальном введении абсорбция проис ходит быстро, высокий уровень прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 ч после введе ния. При введении препарата по 100 мг 2 р/сут средняя концентрация сохраняется на уровне 9,7 нг/мл в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концен трация прогестерона в плазме крови соответству ет I триместру беременности. Метаболизируется с образованием преимуще ственно 3альфа, 5бетапрегнандиола. Уровень 5бетапрегнандиола в плазме не увеличивается. Выводится с мочой в виде метаболитов, основ ную часть составляет 3альфа, 5бетапрегнан диол (прегнандион). Это подтверждается посто янным повышением его концентрации Сmax 142 нг/мл через 6 ч).

Показания n Прогестерондефицитные состояния. Пероральный путь введения: n бесплодие вследствие лютеиновой недостаточ ности; n предменструальный синдром; n нарушение менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции; n фибрознокистозная мастопатия; n пременопауза; n заместительная гормонотерапия менопаузы (в со четании с эстрогенными ЛС). Вагинальный путь введения: n заместительная гормонотерапия в случае де фицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйце клеток);

1035

_.qxd

06.09.2005

14:40

Page 1036


n

n

n n

n

n

n

поддержка лютеиновой фазы во время подго товки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле; преждевременная менопауза; заместительная гормонотерапия (в сочетании с эстрогенными ЛС); бесплодие вследствие лютеиновой недостаточ ности; профилактика и лечение привычного и угрожа ющего аборта вследствие прогестиновой недо статочности; профилактика миомы матки, эндометриоза.

фоне недостаточности прогестерона, принимать по 200—400 мг/сут в 2 приема в I и II триместрах беременности. Капсулы вводят глубоко во влагалище.


n

n

Способ применения и дозы Продолжительность лечения определяется ха рактером и особенностями заболевания. Пероральный путь введения Препараты принимают внутрь, запивая водой. В большинстве случаев при недостаточности про гестерона суточная доза Утрожестана составляет 200—300 мг, разделенные на 2 приема (утром и вечером). При недостаточности лютеиновой фазы (пред менструальный синдром, фибрознокистозная ма стопатия, дисменорея, пременопауза) суточная доза составляет 200 или 400 мг, принимаемые в течение 10 дней (обычно с 17го по 26й день цикла). При заместительной гормонотерапии в мено паузе на фоне приема эстрогенов Утрожестан при меняется по 200 мг/сут в течение 10—12 дней. Вагинальный путь введения При полном отсутствии прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яич никами (донорство яйцеклеток) на фоне эстроген ной терапии по 200 мг/сут на 13й и 14й дни цик ла, затем по 100 мг 2 р/сут с 15го по 25й день цик ла, с 26го дня и в случае определения бере менности доза возрастает на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимума 800 мг/сут, разде ленных на 3 приема. Такая дозировка может применяться на протяжении 60 дней. Для поддержки лютеиновой фазы во время проведения цикла экстракорпорального оплодо творения рекомендуется принимать от 400 до 800 мг/сут начиная со дня инъекции хориониче ского гонадотропина в течение всего срока бере менности. Для поддержки лютеиновой фазы в спонтан ном или индуцированном менструальном цик ле, при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела, рекомендуется прини мать 200—300 мг/сут начиная с 17го дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки мен струации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено. В случаях угрозы аборта или в целях профи лактики привычных абортов, возникающих на

1036

Гиперчувствительность, склонность к тромбозам, острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний; кровотечения из половых путей не ясного генеза; аборт неполный, порфирия. Установленные или подозреваемые злокачест венные новообразования молочных желез и по ловых органов. Пероральный путь введения — при выражен ных нарушениях функций печени.

Предостережения, контроль терапии Препарат нельзя применять с целью контра цепции. n При пероральном приеме необходимо соблю дать осторожность при вождении автотранс порта и занятии другими потенциально опас ными видами деятельности, требующими по вышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. С осторожностью применять: n при заболеваниях сердечнососудистой системы; n при артериальной гипертензии; n при хронической почечной недостаточности; n при сахарном диабете; n при бронхиальной астме; n при эпилепсии; n при мигрени; n при депрессии; n при гиперлипопротеинемии; n при беременности в III триместре; n в период лактации. n


Аллергические реакции. При приеме внутрь: сонливость, преходящее головокружение (через 1—3 ч после приема препарата), крайне редко — межменструаль ное кровотечение.

Передозировка Побочные эффекты, перечисленные выше, сви детельствуют чаще всего о передозировке. Они спонтанно исчезают при уменьшении дозы пре парата.

Взаимодействие Усиливает действие диуретиков, гипотензивных ЛС, иммунодепрессантов, антикоагулянтов. Уменьшает лактогенный эффект окситоцина. Регистрационное удостоверение: № ЛС000186 от 22.04.2005

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1037

Фарматекс

Ф Фарматекс (Pharmatex) Лаборатория Иннотек Интернасиональ, произведено Иннотера Шузи (Франция) Бензалкония хлорид (Benzalkonium chloride) Негормональные контрацептивные средства для местного применения, антисептики

n

n

не оказывает действия на микоплазмы и слабо действует на Gardnerella vaginalis, Candida albi cans, Haеmophilus ducrey и Treponema pallidum. Исследования in vivo подтвердили полученные in vitro данные и показали, что компоненты Фарматекса обладают определенной активнос тью в предупреждении некоторых заболеваний, передающихся половым путем, однако строгих доказательств этому пока не имеется. Следует особо подчеркнуть, что Фарматекс не влияет на сапрофитную влагалищную микро флору, в т.ч. на палочку Додерляйна.

Форма выпуска Супп. ваг. Табл. ваг. Крем ваг. Тамп. ваг. Капс. ваг.

Механизм действия Действующее вещество Фарматекса — бензалко ния хлорид является катионовым сурфактантом, обладает одновременно спермицидными и анти септическими свойствами. Бензалкония хлорид повреждает мембраны сперматозоидов, разру шает жгутики и вызывает разрыв головки. Кроме того, нарушает электролитный баланс водной фа зы цервикальной слизи, что ингибирует подвиж ность сперматозоидов. В экспериментальных условиях выявлена спо собность Фарматекса вызывать гибель многих ми кроорганизмов, в т.ч. возбудителей, вызывающих заболевания, передаваемые половым путем.


n

n

Фарматекс повреждает сперматозоиды и некото рые патогенные микроорганизмы. Обездвижива ние и разрушение сперматозоидов обусловливают невозможность оплодотворения ими яйцеклетки. Применение Фарматекса значительно умень шает риск возникновения беременности, однако не устраняет его полностью. В случае правиль ного применения Фарматекса при строгом со блюдении инструкции клиническая эффектив ность, определяемая корректированным индек сом Перля, составляет менее 1, т.е. показывает достаточную надежность контрацепции. In vitro Фарматекс наиболее активен в отношении гонококка, хламидий, вируса герпеса тип 2, виру са иммунодефицита человека, влагалищной три хомонады, золотистого стафилококка. Фарматекс

Фармакокинетика Бензалкония хлорид не проникает через слизис тую оболочку влагалища, следовательно, не обла дает системным действием. Фарматекс абсорби руется лишь на поверхности стенок влагалища и затем выводится вместе с нормальными физио логическими выделениями или устраняется про стым промыванием водой.

Показания Фарматекс в любой лекарственной форме может быть использован в качестве местного контрацеп тива женщинами репродуктивного возраста, не имеющими к этому противопоказаний, а также в следующих случаях: n при противопоказаниях к применению перо ральных контрацептивов или внутриматочной спирали; n в период после родов и во время кормления грудью; n после прерывания беременности; n в период, предшествующий менопаузе; n при необходимости эпизодического предохра нения от беременности; n при постоянном использовании пероральных контрацептивов в случае пропуска или опозда ния в приеме очередной дозы; n в качестве дополнительного средства местной контрацепции при использовании вагинальной диафрагмы или внутриматочной спирали (осо бенно, если в это же время принимаются неко торые ЛС, такие как НПВС).

Способ применения и дозы Фарматекс используют для интравагинально го введения. Так как он выпускается в различ ных лекарственных формах, наиболее удобный вариант можно подобрать индивидуально. Дей

1037

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1038


ствие тампона и крема начинается немедленно, Фарматекс в суппозиториях, капсулах и таб летках начинает действовать после полного рас творения соответствующей лекарственной фор мы и высвобождения бензалкония хлорида. Спермицидная активность тампона сохраняется в течение суток после введения, крема — 10 ч, а других лекарственных форм — 3—4 ч. Защитный эффект тампона рассчитан на не сколько половых сношений в течение 24 ч по сле введения. Действие Фарматекса в других лекарственных формах рассчитано только на 1 половой акт, который происходит в течение времени, пока Фарматекс сохраняет актив ность. Следует обязательно вводить новый суп позиторий, таблетку, капсулу или порцию кре ма соответственно перед каждым повторным половым актом. Кратность использования огра ничена индивидуальной переносимостью к дей ствующему веществу Фарматекса и частотой половых актов. Фарматекс в суппозиториях, таблетках, кап сулах или креме совместим с влагалищной диа фрагмой или внутриматочной спиралью; тампо ны Фарматекса — с внутриматочной спиралью. Суппозитории вагинальные имеют удобную для введения форму цилиндра с конусообразным концом. В положении лежа суппозиторий вводят глубо ко во влагалище не позднее чем за 5 мин до поло вого акта. Разовая доза — 1 суппозиторий. Он со храняет контрацептивную активность в течение 4 ч после введения, перед каждым повторным по ловым актом для надежности защиты необходи мо вводить новый суппозиторий. Таблетки вагинальные имеют отверстие, что облегчает их использование. В положении лежа ее вводят глубоко во влага лище не позднее чем за 10 мин до полового акта. Разовая доза — 1 таблетка. Она сохраняет кон трацептивную активность в течение 3 ч после введения, перед каждым повторным половым ак том для надежности защиты необходимо вводить новую таблетку. Крем вагинальный, для удобства использова ния к тюбику с кремом прилагается дозирующий аппликатор. Перед введением на конец тюбика устанав ливают дозатор, который наполняют полностью (до кольцевидной метки или до упора поршня) так, чтобы не образовывались воздушные пу зырьки, потом дозатор отсоединяют. С его по мощью крем до полового акта вводят глубоко во влагалище, медленно нажимая на поршень, за тем дозирующее устройство извлекают. Введе ние легче производить лежа. Контрацептивное действие крема развивается немедленно, ак тивность одной порции крема сохраняется в те чение 10 ч после введения. Перед каждым по вторным половым актом для надежности защи ты необходимо вводить новую порцию крема.

1038

Тампоны вагинальные пропитаны кремом, имеют форму цилиндра, удобную для введения. Перед введением тампон извлекают из защит ной упаковки и, раздвинув губы вульвы одной ру кой, другой вставляют его во влагалище. Затем, надавливая средним пальцем в центр плоской по верхности тампона, продвигают его в глубину влагалища до шейки матки. Защитный эффект наступает немедленно и про должается 24 ч. В течение этого периода нет необхо димости менять тампон, даже если одно за другим следуют несколько половых сношений. Удалить тампон можно через 2 ч после последнего полового сношения. В любом случае тампон следует извлечь через 24 ч после введения во влагалище. В случае если с удалением тампона возникают сложности, необходимо присесть на корточки, что уменьшает глубину влагалища, и вытащить тампон, зажав его между указательным и средним пальцами. Капсулы вагинальные. Мягкие капсулы имеют удобную для введения овальную форму. В положении лежа капсулу вводят глубоко во вла галище не позднее чем за 10 мин до полового акта. Ра зовая доза — 1 капсула. Она сохраняет контрацеп тивную активность в течение 4 ч после введения, пе ред каждым повторным половым актом для надеж ности защиты необходимо вводить новую капсулу.


n

n

Повышенная чувствительность к компонентам Фарматекса. Некоторые заболевания: — кольпит; — изъязвление и раздражение слизистой обо лочки влагалища и матки. Невозможность правильного применения Фар матекса: — у лиц с нарушениями психики; — лицами, не допускающими любые вмеша тельства на половых органах, что препятст вует использованию контрацептива; — любым, кто не способен понять или согла ситься с этим видом контрацепции.


n

n

n

n

Эффективность контрацепции зависит исклю чительно от тщательного соблюдения правил применения Фарматекса. Запрещается использование мыла для туалета половых органов за 2 ч до введения любой лекар ственной формы Фарматекса и в течение 2 ч по сле полового акта, т.к. мыло, даже в остаточных количествах, разрушает бензалкония хлорид. Сразу после полового акта можно проводить только наружный туалет половых органов, ис пользуя чистую воду или специальное, не со держащее мыла пенящее средство Фарматекс. Влагалищное орошение не следует проводить в течение 2 ч после полового акта. Нельзя принимать ванны, купаться в водоемах с Фарматексом, введенным во влагалище, изза

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1039

Фемоден

n

n

n

опасности снижения его контрацептивного дей ствия. Необходимо прервать использование Фарма текса при возникновении или обострении забо леваний влагалища. При необходимости назначения какоголибо другого ЛС вагинально необходимо до конца курса лечения прекратить контрацепцию с по мощью Фарматекса. Не обнаружено какоголибо вредного воздей ствия Фарматекса на течение беременности, не было выявлено тератогенного действия. Пока зано, что хлористый бензалконий не проникает в кровь и молоко, что позволяет использовать Фарматекс во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы Ежедневно внутрь 1 драже в одно и то же время в течение 21 дня. Если опоздание в приеме менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Прием возобновляют через 7 дней, даже если продолжается кровотечение отмены (обычно раз вивается в перерыв). Начинают с 1го дня менструации, при заме не других гормональных контрацептивов Фе моденом не делают перерыва в приеме. После аборта в I триместре беременности прием начи нают немедленно, во II и после родов — на 21— 28й день.



Возможны аллергические реакции: жжение, зуд, контактный дерматит.


n

n

Случаи передозировки не описаны. n

Взаимодействие Любое ЛС, введенное во влагалище, может инак тивировать спермицидное действие Фарматекса. При применении Фарматекса следует учиты вать, что бензалкония хлорид разрушается мылом.

n

n

n n


n n n

Фемоден (Femoden) Шеринг АГ (Германия) Этинилэстрадиол/гестоден (Ethinylestradiol/Gestodene) Контрацептивные средства (эстроген + прогестоген)


Основные эффекты Низкодозированное монофазное пероральное комбинированное эстрогенгестагенное средство: n подавляет овуляцию на гипоталамогипофизар ном уровне; n увеличивает вязкость шеечной слизи, что за трудняет проникновение сперматозоидов в по лость матки; n препятствует подготовке эндометрия к имплан тации яйцеклетки; n способствует регулярности, безболезненности, снижению интенсивности менструаций.



n n

Тромбозы, состояния, предшествующие тром бозам (в т.ч. в анамнезе). Стенокардия, инфаркт миокарда, церебровас кулярные нарушения, неконтролируемая арте риальная гипертензия. Мигрень с очаговыми неврологическими симп томами (в т.ч. в анамнезе). Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями. Панкреатит с выраженной гипертриглицериде мией (в т.ч. в анамнезе). Печеночная недостаточность и тяжелые забо левания печени (до нормализации показателей). Опухоли печени (в т.ч. в анамнезе). Гормонозависимые злокачественные новообра зования или подозрение на них. Вагинальное кровотечение неясного генеза. Беременность, подозрение на нее. Крмление грудью. Гиперчувствительность к компонентам Фемодена. Длительная иммобилизация, серьезные хирур гические вмешательства, операции на ногах, об ширные травмы.

Предостережения, контроль терапии С осторожностью назначать при: n выраженных нарушениях жирового обмена; n тромбофлебите поверхностных вен; n отосклерозе с ухудшением слуха; n мигрени; n идиопатической желтухе или зуде при предше ствующей беременности; n врожденной гипербилирубинемии; n сахарном диабете; n системной красной волчанке; n гемолитическом уремическом синдроме; n болезни Крона; n серповидноклеточной анемии; n артериальной гипертензии.

Побочные эффекты Со стороны половой системы: n болезненность, увеличение молочных желез, выделения из них; n мажущие кровянистые выделения; n прорывные маточные кровотечения; n изменение либидо.

1039

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1040


Со стороны нервной системы: n головная боль; n мигрень. Со стороны органа зрения: n непереносимость контактных линз; n нарушение зрения. Со стороны пищеварительной системы: n тошнота рвота; n боли в животе; n холестатическая желтуха. Со стороны кожи и ее производных: n кожные реакции; n генерализованный зуд. Другие эффекты: n задержка жидкости; n изменение массы тела; n аллергические реакции. Редко: n повышенная утомляемость; n диарея; n тромбоз; n тромбоэмболия; n хлоазма.

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровянис тые выделения или метроррагия. Лечение: симптоматическое.


Результат Повышение метаболизма Фемодена Возможны прорывные кровотечения и/или снижение надежности контрацепции Снижение надежности контрацепции Фемоден изменяет их содержание в плазме и тканях

Ампициллины и тетрациклины Циклоспорин и средства с аналогичным метаболизмом Гипогликемические Коррекция доз этих средства и непрямые средств антикоагулянты

Фемостон 110: 1 табл., п.о., белого цвета, содержит: активное вещество: эстрадиол 1 мг; вспомогательные вещества: лактозы моноги драт, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеа рат; 1 табл., п.о., серого цвета, содержит: активные вещества: эстрадиол 1 мг, дидрогес терон 10 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногид рат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, крем ния диоксид коллоидный, магния стеарат Фемостон 210: 1 табл., п.о., розового цвета, содержит: активное вещество: эстрадиол 2 мг; вспомогательные вещества: лактозы моноги драт, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеа рат; 1 табл., п.о., светложелтого цвета, содержит: активные вещества: эстрадиол 2 мг, дидрогес терон 10 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногид рат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, крем ния диоксид коллоидный, магния стеарат Фемостон 1/5: 1 табл., п.о., содержит: активные вещества: эстрадиол 1 мг, дидрогес терон 5 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногид рат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, крем ния диоксид коллоидный, магния стеарат

Основные эффекты Средства для низкодозированной и традицион ной заместительной гормональной терапии: n восполняют дефицит эстрогенов в период пери и постменопаузы; n устраняют различные климактерические симп томы; n препятствуют гиперплазии эндометрия; n снижают уровень общего холестерина.


Регистрационное удостоверение: П № 011455/011999 от 29.10.2004 n

Фемостон (Femoston) Solvay Pharmaceuticals (Нидерланды) Эстрадиол/дидрогестерон (Estradiol/Dydrogesterone) Противоклимактерические средства

Форма выпуска и состав Табл., п.о.

1040

n

n

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при естественной менопаузе или после хирур гического вмешательства. Профилактика постменопаузального остеопо роза и урогенитальных расстройств. Фемостон 110 и Фемостон 210 — препараты циклического режима ЗГТ для применения в пе рименопаузе. Фемостон 15 — монофазный низкодозирован ный препарат ЗГТ для применения в постмено паузе.

Способ применения и дозы Независимо от формы выпуска Фемостона еже дневно по 1 таблетке в одно и то же время в непре рывном режиме.

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1041

ФерроBФольгамма

При регулярном менструальном цикле прини мать Фемостон 110 или Фемостон 210 в пер вый день менструации. При нерегулярном менструальном цикле ре шение о первом дне приема Фемостона 110 или Фемостона 210 принимается по индивидуаль ным показаниям. Обычно лечение следует начи нать после 10—14 дней приема гестагенов. Если в последние 12 месяцев менструации от сутствовали, начало приема Фемостона 1/5 в лю бой удобный день.

Противопоказания Беременность, период лактации. Эстрогенозависимые злокачественные новооб разования, подозрение на них. n Вагинальные кровотечения неясного генеза. n Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных сосудов. n Острые заболевания печени до нормализации функциональных показателей. n Гиперчувствительность к компонентам Фемос тона. С осторожностью назначать при: n доброкачественной опухоли печени; n холелитиазе; n мигрени, эпилепсии; n системной красной волчанке; n почечной недостаточности; n отосклерозе. n n

фолиевая кислота 5 мг, цианокобаламин 10 мкг, аскорбиновая кислота 100 мг; вспомогательные вещества: твердый жир, рап совое масло, соевый лецитин желатин, раствор сорбита 70%, желатин, красный оксид железа, черный оксид железа, этинил ванилин

Фармакодинамика ФерроФольгамма — комплексное антианеми ческое средство, содержащее двухвалентное железо в виде простой соли сульфата железа, витамины В12, фолиевую и аскорбиновую кисло ты, предназначенное для лечения железодефи цитных состояний. Железо является важной со ставной частью организма человека. Оно входит в состав гемоглобина, миоглобина и различных других ферментов. Аскорбиновая кислота улуч шает всасывание железа в кишечнике. Витамин В12 и фолиевая кислота участвуют в образова нии и созревании эритроцитов. Активные компоненты ФерроФольгамма на ходятся в специальной нейтральной оболочке, ко торая обеспечивает их всасывание, главным обра зом, в верхнем отделе тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка способствует хорошей перено симости ФерроФольгаммы со стороны ЖКТ.



n

n

В первые месяцы лечения комбинированным Фемостоном может наблюдаться нагрубание молочных желез. Редко отмечаются тошнота, головная боль. Эти симптомы носят транзиторный характер. При применении Фемостона 110 и Фемосто на 210 возможна менстуальноподобная реакция.

Регистрационные удостоверения: П № 011361/01 от 28.12.2004 Фемостон (табл., п.о.) П № 014320/012002 от 26.08.2002 Фемостон 1/5 (табл., п.о.)

Ферро%Фольгамма (Ferro%Folgamma) Worwag Pharma GmbH & Co. KG (Германия) Витамины и витаминоподобные средства, макро и микроэлементы, стимуляторы гемопоэза

n

n

Способ применения и дозы Внутрь, после еды. Анемия: легкая форма — по 1 капс. 3 р/день в течение 3—4 недель, при среднетяжелом тече нии — по 1 капс. 3 р/день в течение 8—12 недель, при тяжелой форме — по 2 капс. 3 р/день в тече ние 16 и более недель. Во время беременности для профилактики не достатка фолиевой кислоты и железа: по 1 капс. 3 р/день во II и III триместрах беременности, в по слеродовом периоде во время кормления грудью.


Форма выпуска и состав Капс. 1 капс. содержит: активные вещества: железа (II) сульфат без водный 100 мг (соответствует 37 мг железа),

Сочетанные железофолиевоB12дефицитные анемии, вызванные хроническими кровопотеря ми (желудочное, кишечное кровотечение, крово течение из мочевого пузыря, геморроидальных узлов, менометроррагии), а также хроническим алкоголизмом, инфекциями, приемом противосу дорожных и пероральных контрацептивных ЛС. Анемия во время беременности и кормления грудью. Профилактика дефицита железа и фолиевой кислоты во II и III триместрах беременности, в по слеродовом периоде, во время кормления грудью.

n

Анемии, не связанные с дефицитом железа (на пример, гемолитические анемии или изолиро ванная мегалобластная анемия, вызванная не достатком витамина B12). Избыточное содержание железа в организме (например, гемосидероз).

1041

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1042


n

Расстройство механизмов утилизации железа (например, свинцовая анемия, сидероахрести ческая анемия).


Темная окраска стула обусловлена выведением невсосавшегося железа и не имеет клиническо го значения.

Флемоксин Солютаб (Flemoxin Solutab) Yamanouchi Europe B.V. (Нидерланды) Амоксициллин (Amoxicillin) Пенициллины



Со стороны пищеварительной системы: n изредка возможны расстройства; n боль в эпигастрии; n диарея; n запор. В отдельных случаях наблюдаются: n аллергические реакции; n нарушение сна; n возбуждение; n депрессия.

Табл. 125, 250 и 500 мг, № 20

Передозировка Симптомы: эпигастральные боли, тошнота, рво та, расстройства стула, сонливость, бледность, развитие шокового состояния вплоть до комы. Лечение: промывание желудка, назначение де фероксамина и адекватная поддерживающая терапия.

Механизм действия Антибиотик широкого спектра действия группы полусинтетических пенициллинов. Действует бактерицидно. Активен в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Clostridium tetani, Clostridium welchii, Neisseria gonorrhoeae, Neis seria meningitidis, Staphylococcus aureus, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Helicobacter pylori. Менее активен в отношении Enterococcus fae calis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Shigella sonnei, Vibrio cholerae. К Флемоксину Солютабу устойчивы бактерии, продуцирующие беталактамазы, Pseudomonas spp., Proteus spp. (индолположительный), Serra tia spp., Enterobacter spp.

Взаимодействие Группы и ЛС Органические кислоты, соли кальция, фосфаты, фитин, холестираJ мин, а также антацидJ ные препараты, содерJ жащие алюминий, магний, кальций Препараты, содержащие ферменты поджелудочной железы Одновременное применение фенобарбитала, карбамазепина, вальпроата, сульJ фасалазина, горJ мональных контраJ цептивов, антагоJ нистов фолиевой кислоты, триметоJ прима, пириметаJ мина и триамтерена Соли железа

Результат Нарушают всасывание железа

Могут уменьшать всасывание железа

Снижает биоусвояемость фолиевой кислоты

Нарушают всасывание в ЖКТ антибиотиков группы тетрациклина


1042

Фармакокинетика После приема внутрь амоксициллин абсорбиру ется быстро и практически полностью (93%), кис лотоустойчив. Прием пищи практически не ока зывает влияния на абсорбцию Флемоксина Солю таба. Cmax активного вещества в плазме наблюда ется через 1—2 ч. После приема внутрь 250 мг амоксициллина Cmax активного вещества, состав ляющая 5 мкг/л, отмечается в плазме крови че рез 2 ч. При удвоении дозы Cmax в плазме крови также увеличивается в 2 раза. Около 20% амоксициллина связывается с бел ками плазмы. Амоксициллин проникает в слизи стые оболочки, костную ткань и внутриглазную жидкость, мокроту в терапевтически эффектив ных концентрациях. Концентрация амоксицил лина в желчи превышает его концентрацию в плазме крови в 2—4 раза. В амниотической жид кости и пуповинных сосудах концентрация амоксициллина составляет 25—30% от его уров ня в плазме крови беременной женщины. Амок сициллин плохо проникает через ГЭБ; однако при воспалении мозговых оболочек (например, при менингитах) концентрация в спинномозго вой жидкости составляет около 20% от концент рации в плазме крови. Амоксициллин частично метаболизируется, большинство его метаболитов неактивны в отно шении микроорганизмов. Амоксициллин элиминируется преимущест венно почками, около 80% путем канальцевой экс

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1043

Флемоксин Солютаб

креции, 20% — посредством клубочковой фильт рации. При отсутствии нарушения функций почек T1/2 амоксициллина составляет 1—1,5 ч. У недо ношенных, новорожденных и детей младше 6 ме сяцев — 3—4 ч. T1/2 амоксициллина не изменяется при нару шении функции печени. При нарушении функ ции почек (клиренс креатинина равен или менее 15 мл/мин) T1/2 амоксициллина увеличивается и достигает при анурии 8,5 ч.

Показания Инфекционновоспалительные заболевания, вы званные чувствительными к Флемоксину Солю табу микроорганизмами: n инфекции органов дыхания; n инфекции органов мочеполовой системы; n инфекции органов ЖКТ; n инфекции кожи и мягких тканей.

Способ применения и дозы Устанавливают индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, чувствительности возбуди теля к Флемоксину Солютабу, возраста пациента. В случае инфекционновоспалительных забо леваний легкой и средней тяжести рекомендует ся применение Флемоксина Солютаба по следу ющей схеме: взрослым и детям старше 10 лет на значают по 500—750 мг 2 р/сут или по 375—500 мг 3 р/сут. Детям в возрасте от 3 до 10 лет назначают по 375 мг 2 р/сут или по 250 мг 3 р/сут. Суточная доза Флемоксина Солютаба для де тей (в т.ч. в возрасте до 1 года) обычно составляет 30 мг/кг массы тела, разделенная на 2—3 приема. При хронических заболеваниях, рецидивах, ин фекциях тяжелого течения доза Флемоксина Со лютаба может быть увеличена: взрослым назнача ют по 0,75—1 г 3 р/сут; детям — 60 мг/кг/сут, раз деленные на 3 приема. При острой неосложненной гонорее назначают 3 г Флемоксина Солютаба в 1 прием в сочетании с 1 г пробенецида. Пациентам с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин дозу ЛС уменьшают на 15—50%. В случае инфекций легкой и средней тяжести течения Флемоксин Солютаб принимают в тече ние 5—7 дней. Однако при инфекциях, вызван ных стрептококком, продолжительность лечения должна составлять не менее 10 дней. При лечении хронических заболеваний, ин фекций тяжелого течения дозы должны опреде ляться клинической картиной заболевания. Прием Флемоксина Солютаба необходимо про должать в течение 48 ч после исчезновения симп томов заболевания. Флемоксин Солютаб назначают независимо от приема пищи. Таблетку можно проглотить цели ком, разделить на части или разжевать, запив ста каном воды, а также можно развести в воде с об

разованием сиропа (в 20 мл) или суспензии (в 100 мл), обладающими приятным абрикосовым вкусом.


n

n

n

Повышенная чувствительность к Флемоксину Солютабу или другим беталактамным антиби отикам. Инфекционный мононуклеоз и лейкемоидные реакции лимфатического типа. Возможно применение Флемоксина Солютаба при беременности по показаниям. В небольших количествах амоксициллин вы деляется с грудным молоком, что может при вести к развитию явлений сенсибилизации у ребенка.


n

n

n

n

n

n

Наличие эритродермии в анамнезе не является противопоказанием для назначения Флемокси на Солютаба. Одновременное применение с аллопуринолом не увеличивает частоту кожных реакций в от личие от сочетания аллопуринола с ампицил лином. Существует перекрестная устойчивость и пере крестная гиперчувствительность к ЛС пеницил линового ряда, цефалоспоринам. Как и при применении других ЛС пенициллино вого ряда, возможно развитие суперинфекций. Появление тяжелой диареи, характерной для псевдомембранозного колита, рекомендуется считать основанием для принятия соответству ющих мер. Назначение Флемоксина Солютаба больным с инфекционным мононуклеозом и лимфатиче ской лейкемией противопоказано, т.к. у 60— 100% пациентов развивается экзантема, не яв ляющаяся аллергической реакцией на ЛС. При применении пенициллинов в очень редких случаях возможно развитие анафилактиче ских реакций, с большей вероятностью в слу чае аллергии в анамнезе.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n редко — диарея, зуд в области ануса, возмож на диспепсия; n очень редко — псевдомембранозный и гемор рагический колиты. Со стороны мочевыделительной системы: n редко — развитие интерстициального нефрита. Со стороны системы крови: n редко — агранулоцитоз, тромбоцитопения. Аллергические реакции: n кожные реакции, главным образом, в виде спе цифической макулопапулезной сыпи; n редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса—Джонсона; n в отдельных случаях — анафилактический шок, ангионевротический отек.

1043

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1044


Передозировка Симптомы: нарушения функции ЖКТ — тош нота, рвота, диарея; следствием рвоты и диа реи может быть нарушение водноэлектролит ного баланса. Лечение: назначают промывание желудка, ак тивированный уголь, солевые слабительные средства; применяют меры для поддержания водноэлектролитного баланса.


Результат

Пробенецид, фенилбутазон, оксифенбутазон (в меньшей стеJ пени — ацетилсалиJ циловая кислота, индометацин и сульфинпиразон)

Подавляют тубулярную секрецию ЛС пенициллиJ нового ряда, что приводит к увеличению периода полувыведения и повыJ шению концентрации амоксициллина в плазме крови

Антибиотики тетраJ циклинового ряда, макролиды, хлорамJ феникол

Могут нейтрализовать бактерицидный эффект амоксициллина

При одновременном назначении с аминогликозидами

Возможен синергический эффект

Пероральные конJ трацептивы при одноJ временном приеме

Амоксициллин может снижать их эффективность

pionibacterium spp., Clostridium perfringens и Bac teroides melaninogenicus); Toxoplasma gondii и все микобактерии, за исключением M. tuberculosis.

Фармакокинетика Кларитромицин хорошо всасывается из ЖКТ. Пища замедляет всасывание, но не влияет суще ственно на биодоступность кларитромицина. При близительно 20% кларитромицина немедленно метаболизируется в 14гидроксикларитромицин, обладающий выраженной активностью в отноше нии Haemophilus influenzae. Кларитромицин лег ко проникает в ткани и жидкости организма, где достигает концентрации, почти в 10 раз превыша ющей концентрацию в сыворотке. Период полу выведения после приема дозы 250 мг составляет от 3 до 4 ч; после приема дозы 500 мг — от 5 до 7 ч.


n

n

n


Инфекции верхних отделов дыхательных пу тей (тонзиллофарингит, острый синусит), сред ний отит. Инфекции нижних отделов дыхательных пу тей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). Инфекции кожи и мягких тканей, микобакте риальные инфекции (M. avium complex, M. kan sasii, M. marinum, M. leprae) и эрадикация H. pylori у больных с язвой двенадцатиперст ной кишки или желудка (всегда в комбинации с другими ЛС). Другие инфекционновоспалительные заболе вания, вызванные чувствительными к Фроми лиду микроорганизмами.


Фромилид (Fromilid) KRKA (Словения) Кларитромицин (Clarithromycin) Макролиды и азалиды

Взрослые и дети старше 12 лет: по 250—500 мг 2 р/сут. Максимальная суточная доза для взрос лых — 2 г. Для эрадикации H. pylori назначают по 250—500 мг 2 р/сут в течение 7 дней (всегда в сочетании с другим антибиотиком и ингибитором протонной помпы). Дети младше 12 лет: по 7,5 мг/кг массы тела 2 р/сут. Максимальная суточная доза для де тей — 1 г.

Форма выпуска Табл. 250 и 500 мг


Основные эффекты Внутриклеточные микроорганизмы (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis и C. рneumoniae, Ureaplasma ure alyticum), грамположительные микроорганизмы (стрептококки и стафилококки, Listeria monocyto genes, Corynebacterium spp.), отдельные грамотри цательные микроорганизмы (Haemophilus influen zae и H. ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhоeae и N. meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Cam pylobacter spp. и Helicobacter pylori); некоторые анаэробы (Eubacterium spp., Peptocоccus spp., Pro

1044

n n n n

Повышенная чувствительность к кларитроми цину или другим макролидным антибиотикам. Тяжелая печеночная недостаточность. Порфирия. I триместр беременности. Одновременный прием с терфенадином, циса придом, пимозидом или астемизолом.


Кларитромицин назначается во II и III тримес трах беременности в случаях, когда польза от его приема превышает потенциальный риск для плода. В период лечения кормление гру дью не рекомендуется.

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1045

Фромилид


n

n

n

Могут появиться тошнота, рвота, диарея и бо ли в животе. Могут отмечаться стоматит, глоссит, головная боль, реакции гиперчувствительности, времен ное изменение вкуса. У отдельных больных головокружение, спу танность сознания, чувство страха, бессонни ца, ночные кошмары. Очень редко отмечается повышение активности ферментов печени и холестатический гепатит.

Взаимодействие При одновременном применении Фромилида уменьшается скорость метаболизма в печени следующих ЛС: варфарина и других перораль ных антикоагулянтов, карбамазепина, теофил лина, терфенадина, астемизола, пимозида, циса прида, триазолама, мидазолама, циклоспорина, такролимуса, дигоксина, алкалоидов спорыньи. Регистрационное удостоверение: П № 014777/012003 от 04.02.2003

1045

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1046


Х Хемомицин (Hemomycin) Hemofarm (Сербия и Черногория) Азитромицин (Azitromycin) Макролиды

Форма выпуска Капс. 250 мг № 6

Основные эффекты Антибиотик широкого спектра действия. Явля ется представителем подгруппы макролидных антибиотиков — азалидов. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие. К Хемомицину чувствительны грамположи тельные кокки: Streptococcus pneumoniae, St. pyo genes, St. agalactiae, стрептококки групп CF и G, Staphylococcus aureus, St. viridans; грамотрица тельные бактерии: Haemophilus influenzae, Mora xella catarrhalis, Bordetella pertussis, B. paraper tussis, Legionella pneumophila, H. ducreyi, Campylo bacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella va ginalis; некоторые анаэробные микроорганизмы: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Pepto streptococcus spp.; а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. Хемомицин не активен в отношении грамполо жительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

Фармакокинетика Хемомицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема внутрь 500 мг Хемомицина максимальная концентрация азит ромицина в плазме крови достигается через 2,5—2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Биодоступ ность составляет 37%. Хемомицин хорошо проникает в дыхатель ные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в кожу и мягкие ткани. Высокая кон центрация в тканях (в 10—50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный период полувыве дения обусловлены низким связыванием азит ромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клет ки и концентрироваться в среде с низким рН,

1046

окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, опре деляет большой кажущийся объем распреде ления (31,1 л/кг) и высокий плазменный кли ренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудите лей. Доказано, что фагоциты доставляют азит ромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Кон центрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24—34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не ока зывает существенного влияния на их функцию. Хемомицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5— 7 дней после приема последней дозы, что позво лило разработать короткие курсы лечения. Выведение Хемомицина из плазмы крови проходит в 2 этапа: период полувыведения со ставляет 14—20 ч в интервале от 8 до 24 ч после приема и 41 ч — в интервале от 24 до 72 ч, что позволяет применять Хемомицин 1 р/сут.

Показания Инфекционновоспалительные заболевания, вы званные чувствительными к Хемомицину мик роорганизмами: n инфекции верхних отделов дыхательных пу тей и ЛОРорганов (ангина, синусит, тонзил лит, средний отит); n скарлатина; n инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальные и атипичные пневмонии, бронхит); n инфекции урогенитальной системы (неослож ненный уретрит и/или цервицит); n инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импе тиго, вторично инфицированные дерматозы); n болезнь Лайма (боррелиоз), для лечения на чальной стадии (erythema migrans); n заболевание желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter рylori.

Способ применения и дозы Хемомицин следует обязательно принимать за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, 1 р/сут. При инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 500 мг/сут в течение 3 дней (курсовая доза — 1,5 г).

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1047

Хофитол

При неосложненном уретрите и/или церви ците назначают однократно 1 г (4 капс. по 250 мг). При болезни Лайма (боррелиозе) для лечения начальной стадии (erythema migrans) назначают по 1 г (4 капс. по 250 мг) в 1й день и по 500 мг еже дневно со 2го по 5й день (курсовая доза — 3 г). При заболеваниях желудка и двенадцатипер стной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 1 г/сут (4 капс. по 250 мг) в те чение 3 дней в составе комбинированной терапии. В случае пропуска приема 1 дозы Хемомици на пропущенную дозу следует принять как мож но раньше, а последующие — с перерывом в 24 ч.


n

n

Повышенная чувствительность к антибиоти кам группы макролидов. При беременности Хемомицин следует назначать в том случае, когда потенциальная польза для ма тери превышает возможный риск для плода. Кормление грудью на время лечения следует приостановить.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n возможны тошнота, диарея, боль в животе; n редко — рвота, метеоризм, транзиторное повы шение активности «печеночных» ферментов. Со стороны кожи и ее производных: n в отдельных случаях — сыпь.

1 табл., п.о., массой 0,350 г содержит: активное вещество: сухой водный экстракт со ка свежих листьев артишока полевого (Cynara scolymus); наполнителей и вспомогательных веществ 0,20 г q.s. на 1 табл.

Фармакологические свойства Фармакологический эффект препарата обус ловлен комплексом входящих в состав листьев артишока полевого биологически активных ве ществ. Цинарин в сочетании с фенолокислотами об ладает желчегонным, а также гепатопротектор ным действием. Содержащиеся в артишоке аскорбиновая кис лота, каротин, витамины В1 и В2, инулин способ ствуют нормализации обменных процессов.

Показания Препарат применяется в комплексной тера пии: n дискинезии желчевыводящих путей по гипо кинетическому типу; n хронических некалькулезных холециститов; n хронических гепатитов; n цирроза печени; n хронического нефрита; n хронической почечной недостаточности.

Способ применения и дозы Взаимодействие Антацидные средства замедляют всасывание Хемомицина. Рекомендуется соблюдать пере рыв по меньшей мере в 2 ч между приемами Хе момицина и антацидных ЛС. В отличие от боль шинства макролидов Хемомицин не связывает ся с ферментами комплекса цитохрома Р450, вследствие чего не проявляет реакции лекарст венного взаимодействия с ЛС, метаболизиру ющимися по этому пути (теофиллин, терфенадин, варфарин, карбамазепин, фенитоин, триазолам, дигоксин, эрготамин, циклоспорин и др.).

Внутрь взрослым по 2—3 таблетки 3 раза в день до еды. Детям старше 6 лет рекомендуется принимать по 1—2 таблетки (в зависимости от возраста) 3 раза в день до еды. Курс лечения — 2—3 недели.


n n n


Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Желчнокаменная болезнь. Непроходимость желчных путей. Острые заболевания печени, почек, желче и мочевыводящих путей.


Хофитол (Chophytol) Лаборатории РозаФитофарма (Франция)

n

Возможны аллергические реакции. При длительном применении препарата в вы соких дозах возможно развитие диареи.

Регистрационное удостоверение: П № 013320/012001

Артишока полевого листьев экстракт (Cynara arvensis extract) Желчегонные средства

Форма выпуска и состав Табл., п.о.

1047

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1048


Ц Ципролет (Ciprolet) Dr. Reddy’s Laboratories Ltd (Индия) Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) Антибиотики, хинолоны и фторхинолоны

Форма выпуска Рр д/ин. 200 мг, фл. 100 мл Табл. 250 и 500 мг Капли глазн. 3 мг/мл

Механизм действия Спектр действия ципрофлоксацина включает следующие виды грамотрицательных и грам положительных микроорганизмов: E. coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (индолположительные и индолотри цательные), Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Рlesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Branhamella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Stre ptococcus agalactiae, Listeria, Corynebacterium, Chlamydia. Ципрофлоксацин эффективен в отношении бактерий, продуцирующих беталактамазы. Чувствительность к ципрофлоксацину варьи рует у Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, E. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, M. hominis, M. tuberculosis, M. fortuitum. Чаще всего резистентны: E. faecium, U. urealy ticum, N. asteroides. Анаэробы за некоторым исключением умерен но чувствительны (Peptococcus spp., Peptostrepto coccus spp.) или устойчивы (Bacteroides spp.). Ципрофлоксацин не действует на T. pallidum и грибы. Резистентность к ципрофлоксацину выра батывается медленно и постепенно, плазмид ная резистентность отсутствует. Ципрофлок сацин активен в отношении возбудителей, ре зистентных, например, к беталактамным антибиотикам, аминогликозидам или тетра циклинам. Ципрофлоксацин не нарушает нормальную ки шечную и вагинальную микрофлору.

1048

Фармакокинетика Ципрофлоксацин быстро и хорошо всасывается после приема (биодоступность составляет 70— 80%). Максимальные концентрации в плазме кро ви достигаются через 60—90 мин. Объем распре деления — 2—3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови незначительно (20—40%). Ципро флоксацин хорошо проникает в органы и ткани. Примерно через 2 ч после приема внутрь или в/в введения он обнаруживается в тканях и жидко стях организма во много раз в больших концент рациях, чем в сыворотке крови. Ципрофлоксацин выводится из организма в ос новном в неизмененном виде главным образом че рез почки. Период полувыведения из плазмы как после приема внутрь, так и после в/в введения составляет от 3 до 5 ч. Значительное количество Ципролета выводит ся также с желчью и калом, поэтому только зна чительные нарушения функции почек ведут к за медлению выведения.


Лечение неосложненных и осложненных ин фекций, вызванных возбудителями, чувстви тельными к Ципролету: — инфекции органов малого таза (включая ад нексит и простатит); — гонорея; — инфекции дыхательных путей. При амбула торном лечении пневмококковых пневмоний ципрофлоксацин не является ЛС первой оче реди, но он показан при пневмониях, вызыва емых, например, клебсиеллами, энтеробакте ром, бактериями рода Pseudomonas, гемо фильными палочками, бактериями рода Branhamella, легионеллами, стафилококками; — инфекции среднего уха и придаточных пазух носа, особенно если они вызваны грамотри цательными бактериями, включая бактерии рода Pseudomonas, или стафилококками; — инфекции глаз; — инфекции почек и мочевыводящих путей; — инфекции кожи и мягких тканей; — инфекции костей и суставов; — инфекции ЖКТ; — инфекции желчного пузыря и желчевыводя щих путей; — перитонит; — сепсис.

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1049

Цифран ОД n

Профилактика и лечение инфекций у больных со сниженным иммунитетом (например, при лечении иммунодепрессантами и при нейтропе нии). Избирательная деконтаминация кишечни ка на фоне лечения иммунодепрессантами.

Способ применения и дозы Рекомендуются следующие ориентировочные разовые/суточные дозы для взрослых: n при неосложненных инфекциях нижних и верхних мочевых путей — 2 × 125 мг; n при осложненных инфекциях мочевых путей (в зависимости от степени тяжести) — 2 × 250— 500 мг; n при инфекции дыхательных путей — 2 × 250— 500 мг; n при прочих инфекциях — 2 × 500 мг. При инфекциях тяжелого течения, например при рецидивирующих инфекциях у больных му ковисцидозом, инфекциях брюшной полости, кос тей и суставов, вызванных Pseudomonas или ста филококками, а также при пневмониях, вызван ных Streptococcus pneumoniae, суточную дозу следует увеличить до 1,5 г (2 × 750 мг) при приеме внутрь, если лечение не проводится в/в. Острую гонорею и острый неосложненный ци стит у женщин можно лечить разовой дозой 500 мг. Рекомендуется продолжать лечение в течение не менее 3 дней после нормализации температу ры или исчезновения клинических симптомов. Длительность лечения при острой неосложнен ной гонорее и цистите составляет 1 день. При ин фекциях почек, мочевыводящих путей и брюш ной полости — до 7 дней. При остеомиелите курс лечения может составлять до 2 месяцев. При ос тальных инфекциях курс лечения — 7—14 дней. У больных со сниженным иммунитетом лечение проводят в течение всего периода нейтропении. У больных с нарушением функции почек при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин (или уров не сывороточного креатинина выше 3 мг/100 мл) назначают: 2 р/сут половинную стандартную до зу или 1 р/сут полную стандартную дозу.


n n n

Повышенная чувствительность к ципрофлокса цину и другим ЛС группы хинолонов. Беременность. Лактация. Детский и подростковый возраст.


n

У больных пожилого возраста ципрофлоксацин следует применять с осторожностью. Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и орга ническими поражениями мозга в связи с угро зой развития побочных реакций со стороны ЦНС ципрофлоксацин следует назначать только по жизненным показаниям.

n

Во время лечения ципрофлоксацином необхо дима адекватная гидратация для профилактики возможной кристаллурии.

Регистрационные удостоверения: П № 012765/012001 от 13.03.2001 (капли глазн.) П8242 № 008395 от 29.04.1998 (рр д/ин., табл.)

Цифран ОД (Cifran OD) Ranbaxy Laboratories (Индия) Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) Хинолоны и фторхинолоны

Форма выпуска Табл., п.о., пролонгированного действия 500 и 1000 мг


n

n

Противомикробное средство широкого спектра действия. Действует бактерицидно. Ингибирует фермент ДНКгиразу бактерий, действует как на размножающиеся микроорга низмы, так и в фазе покоя; повышает проницае мость клеточной оболочки бактерий. Цифран ОД таблетки обеспечивают длительное, равномерное высвобождение ципрофлоксаци на, при этом ЛС принимается только 1 р/день.

Показания Инфекции и воспалительные заболевания, вы званные чувствительными микроорганизмами: n гонорея; n хронический бактериальный простатит; n воспалительные заболевания кожных покровов; n пиелонефрит, цистит (в т.ч. осложненный); n осложненные внутрибрюшные воспалительные заболевания (применяется в комбинации с ме тронидазолом); n инфекционновоспалительные заболевания ни жнего отдела дыхательного тракта, включая пневмонию, обострение хронического бронхита и инфекционные осложнения муковисцидоза; n острый синусит; n холецистит, холангит; n воспалительные заболевания костей и суставов (в т.ч. острый и хронический остеомиелит); n диарея инфекционного генеза.

Способ применения и дозы Гонорея острая неосложненная: 500 мг внутрь однократно, 1 день. Гонорея осложненная: по 500 мг 1 р/сут, 3— 5 дней. Хронический бактериальный простатит: по 1000 мг однократно в день, 28 суток. Инфекции мочевыводящих путей: по 500— 1000 мг 1 р/сут внутрь, 3—10 дней.

1049

_.qxd

06.09.2005

14:41

Page 1050


Инфекции кожи: 1000—1500 мг 1 р/сут, 7— 14 дней. Регистрационное удостоверение: П № 014995/012003 от 02.06.2003

Цифран СТ (Cifran ST) Ranbaxy Laboratories (Индия) Ципрофлоксацин/тинидазол (Ciprofloxacin/Tinidazole) Хинолоны и фторхинолоны

Показания Лечение микстинфекций, вызванных чувстви тельными анаэробными и аэробными микроорга низмами: n внутрибрюшные инфекции; n воспалительные гинекологические заболева ния; n послеоперационные инфекции при возможном присутствии аэробных и анаэробных бактерий; n абсцесс легкого, эмпиема; n инфекции ротовой полости (включая периодон тит и периостит); n хронический синусит; n язвы на «диабетической стопе», пролежни; n хронический остеомиелит; n инфекции кожи и мягких тканей.



Табл., п.о., 500/600 мг 1 табл. содержит: ципрофлоксацина гидрохлорид USP, эквива лентный ципрофлоксацину 500 мг, тинидазол ВР 600 мг

Внутрь. Следует принимать после еды, запивая достаточным количеством воды. Не следует раз ламывать, разжевывать или какимлибо другим способом разрушать таблетку. Рекомендуемая доза для взрослых: Цифран СТ 500/600 мг 1 табл. 2 р/день.

Механизм действия При инфекционновоспалительных процессах в ротовой полости чаще всего присутствует смесь анаэробных и аэробных бактерий. По этому для терапии необходим антибиотик, ак тивный в отношении указанного спектра бак терий. Цифран СТ — комбинированное средство, предназначенное для терапии микстинфекций, вызванных анаэробными и аэробными микроор ганизмами. Ципрофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении боль шинства аэробных грамположительных и грамо трицательных микроорганизмов, таких как E. coli, Klebsiella spp., S. typhi и другие штаммы Salmonella, P. mirabilis, P. vulgaris, Yersinia ente rocoilitica, Ps. aemginosa, Shigella flexneri, Shigella sonnei, H. ducreyi, H. influenzae, N. gon orrhoeae, M. catarrhalis, V. cholerae, B. fragilis, Staph. aureus (включая метициллинустойчивые штаммы), Staph. epidermidis, Strep. pyogenes, Strep. pneumoniae, Chlamidia, Mycoplasma, Legionella и Mycobacterium tuberculosis. Тинидазол эффективен в отношении анаэроб ных микроорганизмов, таких как Clostridium dif ficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus anaerobius, и про стейших Trichomonas spp., Entamoeba spp., Lam blia spp.

Противопоказания Цифран СТ противопоказан при: n гиперчувствительности (аллергии) к каким либо производным фторхинолона или имида зола; n гематологических заболеваниях в анамнезе; n органических неврологических поражениях; n беременности и детском возрасте (до 18 лет).


Побочные эффекты n n n n n n n n n n n n


n

Как ципрофлоксацин, так и тинидазол хорошо абсорбируются в ЖКТ. Пиковые концентрации каждого компонента достигаются в течение 1— 2 ч. Быстро проникают в ткани организма, дости гая там высокие концентрации.

n

1050

При совместном применении с алкоголем входящего в состав Цифрана СТ тинидазола могут возникать болезненные спазмы в жи воте, тошнота и рвота. Поэтому совместное применение Цифрана СТ и алкоголя проти вопоказано.

n

Снижение аппетита. Сухость слизистой полости рта. Тошнота. Рвота. Диарея Головная боль. Головокружение. Тремор. Бессонница. Гранулоцитопения. Анемия. Тромбоцитоз. Кандидоз. Псевдомембранозный колит. Аллергические реакции.


_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1051

Элевит Пронаталь

Э Элевит Пронаталь (Elevit Pronatal)


Элевит Пронаталь не следует принимать ли цам с повышенной индивидуальной чувстви тельностью к компонентам ЛС.

Байер Хелс Кэр (Швейцария)

Предостережения, контроль терапии Комбинированные средства Витамины и витаминоподобные средства

Форма выпуска и состав Табл., п.о., № 30 и 100 Состав: витамины: А 1,2 мг, В1 1,6 мг, В2 1,8 мг, В6 2,6 мг, В12 4 мкг, С 100 мг, D3 12,5 мкг, Е 15 мг; а также: биотин 0,2 мг, пантотенат кальция 10 мг, никотинамид 19 мг, кальций 125 мг, магний 100 мг, фосфор 125 мг, железо 60 мг, медь 1 мг, марганец 1 мг, цинк 7,5 мг, фолиевая кислота 0,8 мг

Не рекомендуется длительно использовать при: n гипервитаминозе витамина А и/или D; n повышенном содержании кальция в крови; n повышенном выделении кальция с мочой; n мочекаменной болезни; n нарушении усваиваемости железа.


В отдельных случаях могут наблюдаться нару шения со стороны ЖКТ, желудочнокишечные нарушения (запор), но эти нарушения не требу ют отмены ЛС.


Механизм действия Элевит Пронаталь восполняет во время бере менности повышенные потребности матери и плода в витаминах и микроэлементах, необхо димых для развития здорового ребенка и нор мального течения беременности, а также в пе риод кормления. Количество витаминов и микроэлементов в ЛС соответствует дозам, рекомендованным для рациона питания беременных и кормящих женщин.

Элефлокс (Eleflox) Ranbaxy Laboratories (Индия) Левофлоксацин (Levofloxacin) Хинолоны и фторхинолоны

Форма выпуска Показания n

n

n

n

Недостаток минеральных веществ и микроэле ментов во время беременности и в период лакта ции (кормление грудью). Профилактика врожденных пороков развития плода. Профилактика железодефицитной анемии во время беременности. Элевит Пронаталь рекомендуется принимать с момента принятия решения о зачатии и на протяжении всей беременности, а также в пери од кормления.

Способ применения и дозы Взрослые: по 1 табл. в день до беременности (при принятии решения о зачатии), на протяже нии всей беременности, во время кормления грудью.

Табл., п.о., 250 и 500 мг

Механизм действия Противомикробное средство широкого спектра действия. Оказывает выраженное бактери цидное действие, ингибирует обе субъединицы ДНКгиразы и топоизомеразу IV, разрушает клеточную стенку бактерий. Также активен против пневмококков и внутриклеточных пато генов.

Фармакокинетика Благодаря чрезвычайно высокой биодоступно сти и легкому проникновению внутрь клетки Элефлокс достигает высоких концентраций в интерстициальной тканевой жидкости и внутри клеток. Обычно назначается 1 р/сут. 87% Элеф локса выводится с мочой в активной форме,

1051

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1052


благодаря чему достигаются высокие концент рации в мочеполовых органах и предстательной железе. При нарушении функции печени не требуется коррекции дозы. Для пожилых паци ентов не требуется изменения режима дозиро вания, кроме случаев низкого клиренса креати нина.


Показания Инфекционновоспалительные заболевания, вы званные чувствительными микроорганизмами: n инфекции дыхательных путей (обострение хро нического бронхита, внебольничная пневмония); n острый синусит; n инфекции мочевыводящих путей, неосложнен ные и осложненные (пиелонефрит, цистит, уре трит и др.); n простатит; n инфекции кожных покровов и мягких тканей; n септицемия и бактериемия, связанная с указан ными выше показаниями; n интраабдоминальная инфекция.

Способ применения и дозы Синусит (воспаление придаточных пазух носа): по 500 мг 1 р/день, 10—14 дней. Обострение хронического бронхита: по 250 мг или по 500 мг 1 р/день, 7—10 дней. Внебольничная пневмония: по 500 мг 1— 2 р/день, 7—14 дней. Неосложненные инфекции мочевых путей: по 250 мг 1 р/день, 3 дня. Простатит: по 500 мг 1 р/день, 28 дней. Осложненные инфекции мочевыводящих пу тей, включая пиелонефрит: по 250 мг 1 р/день, 7—10 дней. Инфекции кожи и мягких тканей: по 250 мг или по 500 мг 1—2 р/день, 7—14 дней. Септицемия/бактериемия: по 250 мг или по 500 мг 1—2 р/день, 10—14 дней. Интраабдоминальная инфекция: по 250 мг или по 500 мг 1 р/день, 7—14 дней (в комбинации с ан тибактериальными ЛС, действующими на ана эробную флору). Регистрационное удостоверение: П № 016110/01 от 23.12.2004

n

Эпокрин — рекомбинантный эритропоэтин че ловека, обладает свойствами натурального. Применяют для лечения и профилактики ане мий: — у больных с хронической почечной недоста точностью, в т. ч. при гемодиализе; — при противоопухолевой терапии солидных опухолей; — при применении Зидовудина при ВИЧ; — при миеломной болезни, неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественно сти, хронических лимфолейкозах; — при ревматоидном артрите; — у недоношенных детей с массой до 1500 г. Для уменьшения объемов переливаемой крови при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях.

Способ применения и дозы Выбор пути введения (п/к, в/в) и дозы зави сит от показания и определяются индивиду ально. При высокой эффективности дозу снижают и подбирают поддерживающую, при низкой — повышают до величины, после которой приме нение Эпокрина нецелесообразно. Эта доза ко леблется от 300 до 600 МЕ/кг в зависимости от этиологии анемии. Терапию начинают при низких уровнях эндогенного эритропоэтина: менее 200 МЕ/мл (при ВИЧ — 500), что не от носится к профилактическому назначению. Вводят 3 раза в неделю в стартовых дозах. При хронической почечной недостаточности: 30 МЕ/кг п/к или 50 МЕ/кг в/в. При цитостатической терапии опухолей: 100 МЕ/кг п/к или 150 МЕ/кг в/в. При применении Зидовудина при ВИЧ: 100 МЕ/кг или 150 МЕ/кг в/в. При миеломной болезни, неходжкинской лим фомы низкой степени злокачественности, хро нических лимфолейкозах: 100 МЕ/кг п/к. При ревматоидном артрите: 50—75 МЕ/кг п/к. При профилактике при кровопотерях: 100— 150 МЕ/кг. У недоношенных детей: 200 МЕ/кг.


Эпокрин (Epocrin) ГосНИИ особо чистых биопрепаратов (Россия) Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) Стимуляторы гемопоэза, гликопротеиды

n n n

n n

n

Гиперчувствительность. Неконтролируемая артериальная гипертензия. Парциальная красноклеточная аплазия. Невозможность адекватной антикоагулянтной терапии. Инфаркт миокарда. Нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза. Порфирия.

Предостережения, контроль терапии Форма выпуска Рр д/ин.

1052

n

Эпокрин не заменяет, но снижает объемы и час тоту гемотрансфузии.

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1053

Эпокрин

Перед лечением исключают причины неадек ватных реакций на Эпокрин (дефицит железа, фолиевой кислоты, цианокобаломина и др.). n При беременности и лактации назначают, если ожидаемая польза превышает риск для плода. С осторожностью назначать при: n злокачественных новообразованиях; n серповидноклеточной анемии; n умеренной анемии без дефицита железа; n рефрактерной анемии; n эпилепсии; n хронической печеночной недостаточности. n


n

n

В начале лечения — гриппоподобные симпто мы: лихорадочное состояние, головная боль, ми алгия, артралгия. При п/к инъекциях — гиперемия, жжение, бо лезненность в месте введения. Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, ангионевроти ческий шок, экзема. Гипертензия, гипертонические кризы, гиперка лиемия и гиперфосфатемия, тромбоцитоз, тром

n

бозы шунта (при гемодиализе), снижение ферри тина в сыворотке. Очень редко — образование антител с развити ем парциальной красноклеточной аплазии или без нее.

Передозировка Симптомы: усиление побочных эффектов. Лечение: симптоматическое, при высоком уров не гемоглобина и гематокрита — кровопуска ние.

Взаимодействие Группы и ЛС Циклоспорин Растворы препаратов

Результат Возможно увеличение связывания эритроцитами Несовместимости не выявлено, но смешивать Эпокрин с ними не рекомендуется


1053

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1054


Ю Юнидокс Солютаб (Unidox Solutab) Yamanouchi Europe B.V. (Нидерланды) Доксициклин (Doxycycline) Тетрациклины

Форма выпуска и состав Табл. 100 мг № 10 1 табл. содержит: доксициклина моногидрат 100 мг

Механизм действия Антибиотик широкого спектра действия группы тетрациклинов. Действует бактериостатически. Активен в отношении грамположительных бак терий: Streptococcus haemolyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococccus faecalis, Staphylococcus aureus, Listeria spp. (в т.ч. Listeria monocytogenes); грамотрицательных бак терий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Brucella spp., Clostridium spp., Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Pasteurella spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Francisella tularensis, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Bac teroides spp., Entamoeba histolytica, а также Myco plasma spp., Chlamydia spp., Spirochaeta spp., Ric kettsiae. Менее активен в отношении Proteus spp., Pse udomonas spp.

Фармакокинетика После приема внутрь доксициклин практиче ски полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи или молока незначительно влияет на аб сорбцию доксициклина. После приема 200 мг в первый день лечения и по 100 мг/сут в после дующие дни поддерживается терапевтиче ский уровень концентрации в плазме (1,5— 3 мкг/мл). Cmax доксициклина в плазме крови (2,6—3 мкг/мл) достигается через 2 ч после приема 200 мг, через 24 ч концентрация ак тивного вещества в плазме крови снижается до 1,5 мкг/мл. Доксициклин обратимо связывается с белками плазмы (80—90%), хорошо проникает в ткани, плохо — в спинномозговую жидкость (10—20% от

1054

уровня в плазме крови). Накапливается в зубной и костной ткани. Концентрация в желчи в 5—10 раз превышает таковую в плазме при нормальной функции печени. Доксициклин проникает через плацентарный барьер, определяется в материнском молоке. Метаболизируется только незначительная часть доксициклина. T1/2 после однократного приема внутрь состав ляет 16—18 ч, после приема повторных доз — 22—23 ч. Приблизительно 40% активного вещества вы водится почками в биологически активной фор ме, 20—40% выводится через кишечник в виде неактивных форм (хелатов). T1/2 доксициклина у пациентов с нарушениями функции почек не меняется, т.к. возрастает его выведение через кишечник. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влия ют на величину концентрации доксициклина в плазме крови.

Показания Инфекционновоспалительные заболевания, вы званные чувствительными к средству микроорга низмами: n инфекции органов дыхания и ЛОРорганов; n инфекции органов мочеполовой системы (в т.ч. не осложненная гонорея, негонококковый уретрит, первичный и вторичный сифилис — в случае не переносимости пенициллинов и цефалоспоринов); n гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. угревая сыпь); n инфекции ЖКТ; n сыпной тиф; n трахома.

Способ применения и дозы Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг в первый день лечения назначают 200 мг/сут в 1 или 2 приема, в последующие дни лечения — по 100 мг/сут в 1 прием. В случае тя желых инфекций назначают по 200 мг/сут в те чение всего периода лечения. Детям старше 12 лет с массой тела менее 50 кг в первый день лечения назначают суточную дозу из расчета 4 мг/кг в 1 прием, в последующие дни лечения — по 2 мг/кг 1 р/сут. При инфекциях тя желого течения назначают в суточной дозе 4 мг/кг в течение всего курса лечения.

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1055

Юнидокс Солютаб

Продолжительность курса лечения обычно со ставляет 5—10 дней, в ряде случаев устанавлива ется индивидуально. При инфекциях мочеполовой системы доза составляет, как правило, 200 мг/сут в течение 7—10 дней. При гонорее женщинам назначают по 200 мг/сут до полного излечения (в среднем в течение 5 дней); мужчинам назначают по 200—300 мг/сут в 1 прием в течение 2—4 дней либо в течение 1 дня по 300 мг 2 р/сут (второй прием через 1 ч после первого). При первичном и вторичном сифилисе назна чают по 300 мг/сут, минимальная продолжитель ность лечения — 10 дней. При сыпном тифе назначают однократно 100— 200 мг (в зависимости от тяжести заболевания). Индивидуальный подбор дозы может быть не обходим у пациентов пожилого возраста, а также при нарушениях функции печени и почек (кли ренс креатинина менее 60 мл/мин). Предпочтительно принимать во время еды. Таблетку можно проглотить целиком, разделить на части или разжевать, запив стаканом воды, а также можно развести в воде с образованием сиропа (в 20 мл) или суспензии (в 100 мл).

глоссит; диарея; n энтероколит (за счет пролиферации резистент ных штаммов стафилококков). Эффекты, обусловленные биологическим дей ствием: n кандидоз за счет пролиферации Candida albi cans (проявляется диареей, глосситом, стомати том, проктитом, вагинитом). Со стороны кожи и ее производных: n макулопапулезная и эритематозная сыпь; n редко — эксфолиативный дерматит, фотосен сибилизация. Аллергические реакции: n уртикарная сыпь; n ангионевротический отек; n анафилактические реакции; n перикардит; n обострение системной красной волчанки. Со стороны системы крови: n гемолитическая анемия; n тромбоцитопения; n нейтропения; n эозинофилия. n n

Передозировка Противопоказания n n n

I и II триместры беременности. Детский возраст до 12 лет. Повышенная чувствительность к антибиотикам группы тетрациклинов.


n

n

n

n

Пациентам с выраженным нарушением функ ции печени или при сочетании выраженной по чечной и печеночной недостаточности Юнидокс Солютаб назначают только в случае невозмож ности лечения другими ЛС, дозу Юнидокса Со лютаба при этом уменьшают. Существует возможность перекрестной устой чивости с другими антибиотиками группы тет рациклинов. Длительное применение может вызвать гипови таминоз в связи с подавлением роста бактерий, продуцирующих витамины группы В. Доксициклин замедляет остеогенез, повышает хрупкость костей у плода, нарушает нормаль ное развитие зубов (необратимо изменяется цвет зубов, развивается гипоплазия эмали). При необходимости применения Юнидокса Со лютаба в период лактации следует решить во прос о прерывании грудного вскармливания. Доксициклин определяется в материнском мо локе в количествах, составляющих 30—40% от величины его концентрации в плазме крови.

Побочные эффекты Со стороны пищеварительной системы: n анорексия; n тошнота, рвота; n дисфагия;

Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов. Лечение: промывание желудка; при необходи мости проводят симптоматическую терапию, назначают активированный уголь и осмотиче ские слабительные средства. Гемодиализ и пе ритонеальный диализ не эффективны.

Взаимодействие Группы и ЛС Результат Антибактериальные ЛС, Снижают клиническую действующие бактеJ эффективность средства рицидно (пенициллиJ ны, цефалоспорины) Антибиотики группы Может снижаться тетрациклинов и ЛС, эффективность. АнтибиоJ содержащие ионы тики группы тетрациклинов металлов (антациды, могут усиливать эффекты соли железа) антикоагулянтов, в связи с чем может потребоваться коррекция их дозы Пероральные Может снижаться уровень контрацептивы эстриола, в результате чего могут появиться кровотечения; в редких случаях снижается конJ трацептивный эффект и возможно наступление беременности Индукторы печеночJ T1/2 может уменьшаться ного метаболизма (производные барбиJ туровой кислоты, карбамазепина, этаноJ ла, фенитоина)


1055

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1056


Я Ярина (Yarina) Шеринг АГ (Германия) Этинилэстрадиол/дроспиренон (Ethinylestradiol/Drospirenone) Контрацептивные средства

n

n

n n n n

Желтуха, тяжелые заболевания печени, опу холи печени (в т.ч. в анамнезе). Рак молочной железы или половых органов (в т.ч. в анамнезе). Вагинальное кровотечение неясного генеза. Беременность или подозрение на нее. Грудное вскармливание. Гиперчувствительность.

Предостережения, контроль терапии Форма выпуска Табл., п.о.

Механизм действия Низкодозированное монофазное пероральное средство с антиминералокортикоидным и анти андрогенным действием. Тормозит овуляцию, повышает вязкость шеечной слизи и затрудняет движение спер матозоидов в матку. При гормональных нару шениях препятствует увеличению массы те ла, появлению отеков, уменьшает акне, снижа ет жирность кожи и волос. Менструации ста новятся короче, болевые ощущения — слабее или исчезают.


Контрацепция. Гормонозависимая задержка жидкости, угре вая сыпь и себорея у женщин.

Способ применения и дозы Ежедневно внутрь в одно и то же время по 1 дра же в течение 21 дня. Если опоздание в приеме менее 12 ч, контрацептивная защита не снижа ется. Прием возобновляют через 7 дней, даже ес ли продолжается кровотечение отмены (обычно развивается в перерыв). Прием начинают в 1й день менструации. При замене гормональных контрацептивов (перо ральных, инъекционных или имплантантов) на Ярину ее прием можно начинать, не делая пере рыва.


n

n

Тромбозы (в т.ч. в анамнезе), факторы риска тромбоза. Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения. Сахарный диабет с сосудистыми осложнени ями.

1056

Ярина не предохраняет от заболеваний, пере даваемых половым путем. n Следует сообщать любому врачу о приеме Ярины. n Необходимо регулярно проходить медицин ские осмотры. С осторожностью назначать при: n курении; n сахарном диабете; n избыточной массе тела; n гипертензии; n поражениях клапанов сердца или серьезных нарушениях ритма; n флебитах; n варикозном расширении вен; n мигрени; n эпилепсии; n повышенном уровне калия в крови; n заболеваниях печени или желчного пузыря; n болезни Крона; n системной красной волчанке; n гемолитическом уремическом синдроме; n серповидноклеточной анемии; n хлоазме; n раке молочной железы, или высоком уровне холестерина и триглицеридов, или тромбозах, или инфаркте миокарда, или нарушении моз гового кровообращения у когото из ближай ших родственников пациентки. n


n

n

Нерегулярные влагалищные кровотечения прекращаются обычно после 3 циклов приме нения Ярины. Возможны проходящие со временем: головная боль; набухание, боль и выделения из молоч ных желез; изменения полового влечения; не переносимость контактных линз; тошнота, рво та; кожные реакции; реакции повышенной чув ствительности. Редко — тромбозы, тромбэмболия.

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1057

Ярина

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота или влагалищное кровотечение. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие Группы и ЛС Противосудорожные средства, барбитуJ раты, ампициллины, тетрациклины, рифампицин, гризеоJ фульвин и другие индукторы ферментов печени

Результат Снижают контрацептивную защиту Ярины

Группы и ЛС Кетоконазол, эритромицин, циклоспорин Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, индометацин и некоторые другие НПВС, калийсберегаJ ющие диуретики и антагонисты альдостерона

Результат Нарушают метаболизм Ярины Повышение сывороточного уровня ионов калия


1057

_.qxd

06.09.2005

14:42

Page 1058

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1059

ПРИЛОЖЕНИЕ

Применение ЛС при беременности и кормлении грудью

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1060


Применение ЛС при беременности и кормлении грудью Лекарственные средства

Применять с осторожностью

Адеметионин Азитромицин

— —

Азлоциллин

—

Азтреонам

При беременности и грудном вскармливании —

Алендронат натрий Алпразалам

Опасно, следует оценить соотношение пользы и риска — При беременности и грудном вскармливании При беременности и грудном вскармливании —

—

Противопоказаны

В I и II триместрах —

—

—

При грудном вскармливании Прекратить грудное вскармливание При грудном вскармливании —

—

—

Альфакальцидол

—

При беременности

Амантадин

—

Амброксол

При грудном вскармливании —

В I и II триместрах

Амикацин

—

—

Аминокапроновая кислота Аминофиллин

—

—

—

—

Амитриптилин

—

Амлодипин

—

Амоксициллин Ампициллин

При грудном вскармливании При беременности

При беременности и грудном вскармливании При беременности и грудном вскармливании При беременности и грудном вскармливании При беременности —

Амфотерицин В

—

—

Андрогены

—

—

Антациды с алюминием

При беременности и грудном вскармливании

—

При грудном вскармливании При грудном вскармливании Прекратить грудное вскармливание —

1060

В I триместре и при грудном вскармливании Прекратить грудное вскармливание При родах

—

—

—

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1061


Лекарственные средства


Опасно, следует оценить соотношение пользы и риска


Апротинин

—

—

В I и III триместрах

Атенолол


—

—

Атропин

При грудном вскармливании

—

—

Ацетазоламид

—

Во II и III триместрах

В I триместре

Ацетиламино янтарная кислота

—


—

Ацетилсали циловая кислота

—



Ацетилцистеин

—



Ацикловир

—


—

Беклометазон

—


В I триместре и при грудном вскармливании

Бензатин бензилпенициллин

—



Бензилпенициллин —



Бетаксолол

—


—

Блеомицин

—

—

Прекратить грудное вскармливание




—

Будезонид

—



Ванкомицин

—



Верапамил

—


—

Винбластин

—

—


Винкристин

—

—


Винпоцетин

—

—


Галоперидол

—


—

Галотан

—

—

В I триместре и во время родов

1061

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1062






Ганиреликс

—

—



—

—


Гентамицин

—

—


Гепарин натрий


—

—

Гестонорон капроат

—

—


Гестринон

—

—


Гидрокортизон

—



Гидроксипро гестерон

—


—

Гидрохлоротиазид —

—

В первый месяц вскармливания

Гиосцин бутилбромид



—

Гозерелин

—

—


Дакарбазин

—

—


Дактиномицин

—

—


Даназол

—

—


Дексаметазон

—


—

Дефероксамин

—

—


Джозамицин

—


—

Диазепам

—

В I триместре при крайней необходимости


Дигоксин

—



Диеногест

—

—


Диклофенак

—


—

1062

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1063






Дипиридамол

—

При крайней необходимости, особенно во II и III триместрах

—

Дифенгидрамин


—

—

Добутамин

—


—

Доксициклин

—

—


Доксорубицин

—

—


Домперидон

—


—

Допамин

—


—


—

—


Дроперидол

—



Дротаверин


—

—

Зафирлукаст

—

—


Зидовудин

—

—


Золмитриптан

—



Ибупрофен



В III триместре

Имипенем


—

—

Имипрамин

—


—


В I и II триместрах и при грудном вскармливании не рекомендуется

—


Интерферон альфа

—



Интерферон альфа2b

—



1063

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1064






Ипратропия бромид

Во II и III триместрах при наличии строгих показаний

—

—


—

—



—



Ифосфамид

—

—


Калия йодид

—

Только в рекомендуемых дозах

—

Карбамазепим

—


—

Карбоплатин

—

—


Кетоконазол

—


—

Кетопрофен

—


В III триместре и при грудном вскармливании

Кетотифен

—



Кларитромицин

—


При грудном вскармливании и в I триместре

Клемастин


—

—

Клиндамицин

—

—


Кломипрамин

—

При крайней необходимости во II и III триместрах

При грудном вскармливании и в I триместре

Кломифен

—

—


Клоназепам

При беременности по строгим показаниям

—


Клонидин

—


—


Клотримазол

—

—

Кодеин

—


—

Колекальциферол в высоких дозах

—

—


1064

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1065






Кромоглициевая кислота

—


—

Ксантинола никотинат

Особенно в I триместре

—

—

Ламивудин

—



Ламотриджин

—


—

Левамизол

—



Левомицетин


—

—


—

—


Левотироксин


—

—

Лейпрорелин

—

—


Лидокаин

По жизненным показаниям

—

—

Ломустин

—

—


Лоразепам


—


Лоратадин


—

—

Маннитол

—


—

Мебендазол

—

—


Мебикар

—

—


Медазепам

Только по строгим показаниям

—

—

Медроксипро гестерон

—

—


Мелоксикам

—

—


Мелфалан

—



Менадион

По показаниям

—

—

Меропенем

—


—

1065

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1066






Месна

—


—

Метамизол натрий


—

—

Метациклин

—

—


Метилглюкамина акридонацетат

—

—


Метилдопа

—


—

Метилпреднизолон —

—


Метилэргометрин

—


—

Метоклопрамид

—

—


Метотрексат

—

—


Метронидазол

Во II и III триместрах только по жизненным показаниям

—


Метформин

—

—


Миансерин

При беременности при крайней необходимости

—


Миконазол

—

—


Митомицин

—

—


Мифепристон

—

—


Моклебемид

—


—

Монтелукаст

По строгим показаниям

—

—

Надропарин кальций


—

—

Налидиксовая кислота

—

—


Напроксен

—


—

Натрия фторид

—

—


Нафарелин

—

—


1066

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1067






Небиволол

—

—


Невирапин

—



Недокромил



—

Нетилмицин


—


Нимесулид

—

—


Нистатин

—



Нитразепам

—

—

В I и III триместрах и при грудном вскармливании

Нитроглицерин

—


—

Нитрофурантоин


—

При беременности и в первом месяце грудного вскармливания

Нифедипин

—

—


Норэтистерон

При беременности по показаниям

—



—

—


Оксациллин

—



Оксибутинин


—

—

Оксолиновая кислота

—

—


Омепразол


—

—

Омоконазол

—


—

Орлистат


—

—

Орнидазол

—

—


Офлоксацин

—

—



—

—


Панкреатин

—


—

1067

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1068






Пароксетин


—

—

Пентакрахмал

—

—


Пентоксифиллин

—



Пефлоксацин

—

—


Пипемидовая кислота

—

—

В I и III триместрах

Пиперациллин


—

—

Пирантел

—

—


Пирацетам

—



Пироксикам

—

—


Полиоксидоний

—

—


Празозин

—

—


Преднизолон

При беременности только по жизненным показаниям


—

Прогестины

—

—


Прометазин


—


Пропилтиоурацил

—


—

Пропранолол

—


За 48—72 ч до родов и при грудном вскармливании



—

—

Ранитидин

—

—


Резерпин

—

—


Ретинол

—

—



—


—

Ропивакаин



—

1068

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1069






Салицилаты

—

—


Сальбутамол

—

—

В I и II триместрах при угрозе выкидыша, в III триместре при отслойке плаценты, токсикозе

Сальметерол

—


—

Секнидазол

—

—


Сертралин

—



Спирамицин

При беременности по показаниям

—


Спиронолактон

Только по строгим показаниям

—

—

Сулиндак


—

—

Сульфаниламиды


—

—


—

—


Теноксикам

—

—


Теофиллин

—


—

Теразозин


—

—

Тербуталин


—

—

Тетрациклин

—

—


Тиамазол

—

—


Тиамин


—

—

Тианептин

—

—


Тиапрофеновая кислота

—

Не рекомендуется в I и II триместрах и при грудном вскармливании

—

Тиболон

—

—


1069

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1070






Тинидазол

—

Во II и III триместрах при крайней необходимости


Тиоридазин


—


Толтеродин


—

—

Топотекан

—

—


Триамцинолон

—


—

Троспия хлорид

—

—


Урофоллитропин

—

—


Фамцикловир

При крайней необходимости

—

—

Фексофенадин

—


—

Фенилбутазон

—

—


Фенитоин

—

—



—

—


Фенопрофен

—

—


Фенотерол


—



—


—

Флунизолид


—

—

Флуоксетин


—

—

Флурбипрофен

—

—


Фосфазид

—

—


Фосфомицин

При крайней необходимости

—

—

Фторурацил

—

—


1070

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1071






Фуразолидон

—

—


Фуросемид

—


—

Хифенадин

—



Хлорамфеникол

—

—


Хлоропирамин

—

—


Хлорохин

—

—


Цефазолин

—


—

Цефалексин

—


—

Цефепим


—

—

Цефоперазон

—

—


Цефотаксим

—

Во II и III триместрах и при грудном вскармливании


Цефтазидим

—


—

Цефтриаксон

—


—

Цефуроксим

—


—


—



Циклофосфамид

—

—


Циметидин

—

—


Циннаризин


—

—

Ципротерон

—

—


Ципрофлоксацин

—

—


1071

ˇ—¨º

_new.qxd

21.11.2006

15:22

Page 1072






Цисплатин

—

—


Циталопрам

—



Эконазол



—

Эноксапарин натрия


—

—

Эпирубицин

—

—


Эргометрин

Не рекомендуется при грудном вскармливании

—


Эритромицин

—



Эстрадиол

—

—


Эстрогены


—


Этидроновая кислота

—

—


Этил бискумацетат —

—


Этинилэстрадиол

—

—


Этопозид

—

—


1072

02_Ykazat_Akusher_1073-1151.qxd

23.11.2006

16:12

Page 1073

УКАЗАТЕЛИ

Указатель

лекарственных средств

Указатель

таблиц

Указатель

рисунков

Указатель

реферативных обзоров


23.11.2006

16:12

Page 1074

УКАЗАТЕЛИ

Указатель лекарственных средств В указатель включены международные и торговые наименования лекарственных средств, применя емых для лечения заболеваний в акушерстве и гинекологии и разрешенных к применению на терри тории Российской Федерации по состоянию на 1 ноября 2004 г. Основными источниками являются электронная версия Регистра лекарственных средств России и Государственного реестра лекарст венных средств. Международные непатентованные наименования (МНН) лекарственных средств выделены по лужирным шрифтом. Рядом с МНН в левой колонке указаны номера раздела и глав, в которых данное МНН упоминается. Напротив каждого МНН указаны торговые наименования (ТН), зарегистрирован ные в Российской Федерации. Комбинированные лекарственные средства приведены через косую черту (/). Напротив каждого комбинированного лекарственного средства указаны торговые наименования, зарегистрированные в Российской Федерации.

МНН

Номер раздела

Номер главы

ТН

Азитромицин ( II 18, 26, 55, 57 )

Азивок, Азитрал, Азитрокс, АзитромицинАКОС, Азитромицин, Азитроцин, ВероАзитромицин, Зифактор, Зитролид, Зитроцин, Сумазид, Сумамед, Сумамед форте, Сумамецин, Сумамокс, Хемомицин

Азитромицин


АзитромицинАКОС


Азитроцин


ТН

МНН

1074


23.11.2006

16:12

Page 1075

Указатель лекарственных средств

3,5,7,3’4’Пентаоксифлавон (II17)

Кверцетин

5Фторурацил


5ФторурацилЭбеве


D,L(рацемический) Хлорамфеникол


DСорбит

Сорбитол

LМетионин

Метионин

LТироксин 100 Берлин Хеми


LТироксин 50 Берлин Хеми


LТироксинАкри


LТироксинФармак


NацетилглюкозаминилNацетилмурамилL аланилDизоглутамин (Синтетический мурамилдипептид) (II55)

Ликопид

NАЦратиофарм


Абактал


Абергин


Абитаксел


Агапурин


Агапурин 600 ретард


Агапурин ретард


Агнукастон

Прутняка обыкновенного плодов экстракт

Адалат

Нифедипин

Адалат СЛ

Нифедипин

Адвил

Ибупрофен

Аддитива витамин С шипучие таблетки с лимонным вкусом

Аскорбиновая кислота

Аддитива кальций

Кальция карбонат

Аддитива Магний

Магния карбонат

Адеметионин (II20)

Гептрал

Адрибластин


Азактам

Азтреонам

Азаметония бромид (II20)

Пентамин

Азаран


Азафен

Пипофезин

Азивок


Азидотимидин

Зидовудин

Азидотимидин (Тимазид)

Зидовудин

Азитрал


Азитрокс


Азитромицин (II18, 26, 55, 57)

Азивок, Азитрал, Азитрокс, АзитромицинАКОС, Азитромицин, Азитроцин, ВероАзитромицин, Зифактор, Зитролид, Зитроцин, Сумазид, Сумамед, Сумамед форте, Сумамецин, Сумамокс, Хемомицин

1075


23.11.2006

16:12

Page 1076

УКАЗАТЕЛИ



АзитромицинАКОС


Азитроцин


Азлоциллин (II31)

Азлоциллин, Секуропен



Азотная кислота/кислоты органические/ меди нитрат (II55)

Солкодерм

Азтреонам (II29, 30)

Азактам

Айрифен

Кетотифен

Аквадетрим

Колекальциферол

Аквазан

Повидонйод

Акваметро


Акваципро


Аколат

Зафирлукаст

Акридипин

Амлодипин

Аксетин


Активель

Эстрадиол/норэтистерон

Активированный уголь «Мекс»

Активированный уголь

Активированный уголь (II20)

Активированный уголь «Мекс», Активированный уголь СКН, БелосорбП, Карбактин, Карболонг, Карбопект, МикросорбП, Уголь активированный МС, Уголь активированный ФАСЭ, Ультраадсорб, Энтеросорбент

Активированный уголь СКН


Актинервал

Карбамазепин

Актовегин

Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят

Актонель


Актрапид НМ

Инсулин растворимый (человеческий генноинженерный)

Актрапид НМ Пенфилл


Алгедрат (II23)

Алюминия гидроокись

Алгедрат/магния гидроксид (II20, 23)

Алмагель, Алтацид, Алюмаг, Гастрацид, Маалокс, Маалукол, Палмагель

Алендронат натрия (I11; II51)

Фосамакс

Алзолам

Алпразолам

Алив

Напроксен

Алкеран

Мелфалан

Аллилэстренол**

Регистрация ТН в РФ аннулирована

Алмагель

Алгедрат/магния гидроксид

Алмирал


Алпразолам (II52, 58)

Алзолам, Алпразолам, Ксанакс, Ксанакс ретард, Неурол 0,25, Неурол 1,0, Хелекс



Алтацид


1076


23.11.2006

16:12

Page 1077


Алтретамин (II56)

Гексален

Алципро


Альбумин (II16, 20, 68)

Альбумин, Альбумин плацентарный, Альбумин человеческий, Плазбумин 20, Постабраствор альбумина

Альбумин

Альбумин

Альбумин плацентарный

Альбумин

Альбумин человеческий

Альбумин

Альдактон


Альдецин


Альфа Д3Тева


Альфакальцидол (II51)

Альфа Д3Тева, Оксидевит, Этальфа

альфаТокоферола ацетат (витамин Е)

Витамин Е

Альфаферон


Альфинал

Финастерид

Альфогель

Алюминия фосфат

Алюмаг


Алюминия ацетат (II34)

Бурова жидкость

Алюминия гидроокись

Алгедрат

Алюминия фосфат (II20, 23)

Альфогель, Гефал, Фосфалюгель

Амбен

Аминометилбензойная кислота

Амбробене

Амброксол

Амброгексал

Амброксол

Амброксол (II69)

Амбробене, Амброгексал, Амброксол, Амброксолретард, Амбросан, Амбросол, Афлеган, Дефлегмин, Капли Бронховерн, Лазолван, Медовент, Мукоброн, Мукосольван, Фервекс от кашля, Халиксол

Амброксол

Амброксол

Амброксолретард

Амброксол

Амбросан

Амброксол

Амбросол

Амброксол

Амидент

Хлоргексидин

Амизол


Амикацин (II17)

Амикацин, Амикацина сульфат, Амикин, Амикозит, Селемицин, Хемацин

Амикацин

Амикацин

Амикацина сульфат

Амикацин

Амикин

Амикацин

Амиклон


Амикозит

Амикацин

Аминеурин


Аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия (II57)

Галавит

Аминокапроновая кислота (II27, 33, 40, 49, 59)

Аминокапроновая кислота



1077


23.11.2006

16:12

Page 1078

УКАЗАТЕЛИ

Аминомал

Аминофиллин

Аминометилбензойная кислота (II16, 27, 33, 49, 59)

Амбен, Памба

Аминофиллин (II12, 13, 20, 21, 31, 69)

Аминомал, Аминофиллин, ТеофиллинЭтилендиамин, Эуфиллин, ЭуфиллинДарница



Амирол


Амитон


Амитриптилин (II58)

Амизол, Аминеурин, Амирол, Амитон, Амитриптилин, Амитриптилин Лечива, Амитриптилин Никомед, АмитриптилинАКОС, АмитриптилинГриндекс, АмитриптилинЛЭНС, АмитриптилинСловакофарма, АмитриптилинФерейн, Амитриптилина гидрохлорид, АпоАмитриптилин, ВероАмитриптилин, НовоТриптин, Саротен, Саротен ретард, Эливел



Амитриптилин Лечива


Амитриптилин Никомед


Амитриптилина гидрохлорид


АмитриптилинАКОС


АмитриптилинГриндекс


АмитриптилинЛЭНС


АмитриптилинСловакофарма


АмитриптилинФерейн


Амловас

Амлодипин

Амлодипин (II20, 31)

Акридипин, Амловас, Амлодипина бесилат, ВероАмлодипин, Калчек, Кардилопин, Корвадил, Норваск, Нормодипин, Стамло

Амлодипина бесилат

Амлодипин

Амоклан Гексал

Амоксициллин/клавуланат

Амоксиклав


Амоксисар

Амоксициллин

Амоксициллин (II18, 26, 29, 30, 34, 35)

Амоксисар, Амоксициллин, Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллина натриевая соль стерильная, Амоксициллина тригидрат, Амосин, Оспамокс, Раноксил, Флемоксин Солютаб, Хиконцил



Амоксициллин Ватхэм


Амоксициллин/клавуланат (II14, 15, 16, 17, 18, 26, 29, 30, 33, 35, 40, 55, 57)

Амоклан Гексал, Амоксиклав, Амоксициллина натриевая соль + Клавуланат калия 5:1, Аугментин, Курам, Медоклав, Панклав, Ранклав, Рапиклав, Флемоклав Солютаб

Амоксициллина натриевая соль стерильная


Амоксициллина натриевая соль + Клавуланат калия 5:1


1078


23.11.2006

16:12

Page 1079


Амоксициллина тригидрат


Амосин


Ампиокс

Ампициллин/оксациллин

Амписид

Ампициллин/сульбактам

Ампициллин, ОксациллинБоримед


Ампициллин (II15, 16, 18, 26, 29, 30, 33, 34, 63)

Ампициллин, АмпициллинАКОС, АмпициллинКМП, Ампициллин Ватхэм, Ампициллина натриевая соль, Ампициллина тригидрат, Зетсил, Стандациллин

Ампициллин


Ампициллин Ватхэм


Ампициллин/оксациллин (II15, 16, 31, 63)

Ампиокс, Ампициллин, ОксациллинБоримед, Оксамп, Оксамп натрий, Оксампицин, Оксамсар

Ампициллин/сульбактам (II17, 26, 29, 30, 57)

Амписид, Сулациллин, Сульбацин, Сультасин, Уназин

Ампициллина натриевая соль


Ампициллина тригидрат


АмпициллинАКОС


АмпициллинКМП


Амфолип


Амфотерицин В (II63, 67)

Амфолип, Амфотерицин В, Фунгизон



Анальгин


АнальгинАКОС


АнальгинН.С.


АнальгинРос


АнальгинРусфар


АнальгинУБФ


АнальгинУВИ


АнальгинФерейн


Анаприлин


Анафранил


Андрокур


Андрокур депо


Анжелик

Эстрадиол/дроспиренон

Анопирин

Ацетилсалициловая кислота

Антеовин

Этинилэстрадиол/левоноргестрел

Антифунгол


Апаурин

Диазепам

Апилак

Маточное молочко

АпоАмитриптилин


Апоатенол

Атенолол

АпоГалоперидол


АпоДикло


АпоДокси


1079


23.11.2006

16:12

Page 1080

УКАЗАТЕЛИ

АпоИндометацин


АпоКарбамазепин


АпоМетоклоп


АпоМетронидазол


Апонил

Нимесулид

АпоТиоридазин


АпоТриазид

Гидрохлоротиазид/триамтерен

АпоФлуоксетин


Апротекс

Апротинин

Апротинин (II16, 20, 27, 40)

Апротекс, Апротинин, Гордокс, Ингипрол, Ингитрил, Контрикал 10 000, Трасилол 500 000

Апротинин

Апротинин

Апрофен (II13)

Апрофен

Апрофен

Апрофен

Арбифлекс100


Арбифлекс400


Аргинилальфааспартиллизилвалил тирозиларгинин (II33, 55)

Имунофан

Аредиа

Памидроновая кислота

Аренарин

Бессмертника песчаного цветки

Артишока листьев экстракт (II20, 21, 33)

Артишока экстракт, Хофитол

Артишока экстракт

Артишока листьев экстракт

Артрозан


Артрозилен


Асвитол


Асентра

Сертралин

Асептинол С


Аситэк

Ранитидин

Аскорбиновая кислота (II12, 13, 20, 21, 38, 39, 40, 43; КФОБ)

Аддитива витамин С шипучие таблетки с лимон ным вкусом, Асвитол, Аскорбиновая кислота, Аскорбиновая кислотаРусфар, Аскорбиновая кислотаУБФ, Витамин С, Витамин Синъектопас, Пливит С, Упсавит витамин С, Цебион



Аскорбиновая кислота/рутозид (II27, 57)

Аскорутин, АскорутинН.С., АскорутинУБФ, Профилактин С, Рутаскорбин

Аскорбиновая кислотаРусфар


Аскорбиновая кислотаУБФ


Аскорутин

Аскорбиновая кислота/рутозид

АскорутинН.С.


АскорутинУБФ


Аспекард


Аспиватрин


Аспинат


Аспирекс


Аспирин


1080


23.11.2006

16:12

Page 1081


Аспирин «Йорк»


Аспирин для детей


Аспирин кардио


АспиринДирект


Аспитрин


Асталин


Астафен

Кетотифен

Атегекасл композитум

Атенолол

Атенобене

Атенолол

Атенова

Атенолол

Атенодлол

Атенолол

Атенол

Атенолол

Атенолан

Атенолол

Атенолол (II20, 31)

Апоатенол, Атегекасл композитум, Атенобене, Атенова, Атенодлол, Атенол, Атенолан, Атенолол, Атенололратиофарм, АтенололАкри, АтенололНикомед, АтенололТева, Аткордил, Бетадур, Бетокард, Вазкотен, ВероАтенолол, Катенол, Принорм, Тенолол, Теноретик, Тенорик, Тенормин, Хайпотен

Атенолол

Атенолол

АтенололАкри

Атенолол

АтенололНикомед

Атенолол

Атенололратиофарм

Атенолол

АтенололТева

Атенолол

Аткордил

Атенолол

Атровент


Атровент Н


Атропин (II12, 13, 20)

Атропин, Атропина сульфат

Атропин

Атропин

Атропина сульфат

Атропин

Аугментин


Ауроним

Нимесулид

Аурорикс

Моклобемид

Афлеган

Амброксол

Ахдез 3000


Ацеклофенак (II53)

Аэртал

Ацербин

Яблочная кислота/салициловая кислота/ бензойная кислота/пропиленгликоль

Ацетазоламид (II36, 37, 60)

Диакарб

Ацетиламиноянтарная кислота (II40)

Когитум

Ацетилсалициловая кислота (II17, 20, 21, 33)

Анопирин, Аспекард, Аспиватрин, Аспинат, Аспирекс, Аспирин, АспиринДирект, Аспирин для детей, Аспирин кардио, Аспирин «Йорк», Аспитрин, Ацетилсалициловая кислота МС, Буфферан, Ньюаспер, НЮсилз 75 кардио аспирин, Терапин, Упсарин Упса

1081


23.11.2006

16:12

Page 1082

УКАЗАТЕЛИ

Ацетилсалициловая кислота МС


Ацетилцистеин (II69)

NАЦратиофарм, Ацетилцистеин, Ацетилцистеин Седико шипучий быстрорас творимый, Ацетилцистеин Стада международ ный, АЦЦ, АЦЦ 100, АЦЦ 200, АЦЦ инъект, АЦЦ лонг, Флуимуцил, Экзомюк 200



Ацетилцистеин Седико шипучий быстрорастворимый


Ацетилцистеин Стада международный


Ацигерпин

Ацикловир

Ацидекс

Ранитидин

Ацикловир (II18, 55)

Ацигерпин, Ацикловир, АцикловирАКОС, АцикловирАкри, АцикловирКМП, АцикловирН.С., Ацикловир Гексал, Ацикловир Стада Международный, Ациклостад междуна родный, Валтрекс, ВероАцикловир, Виворакс, Виролекс, Герпевир, Герперакс, Герпесин, Зовиракс, Ловир, Медовир, Провирсан, Цикловир, Цикловирал Седико, Цитивир

Ацикловир

Ацикловир

Ацикловир Гексал

Ацикловир

Ацикловир Стада Международный

Ацикловир

АцикловирАКОС

Ацикловир

АцикловирАкри

Ацикловир

АцикловирКМП

Ацикловир

АцикловирН.С.

Ацикловир

Ациклостад международный

Ацикловир

Ацилакт

Лактобактерии ацидофильные

Ацилок

Ранитидин

Ацупамил

Верапамил

АЦЦ


АЦЦ 100


АЦЦ 200


АЦЦ инъект


АЦЦ Лонг


Аэртал

Ацеклофенак

Аэсцин

Эсцин

Балциннарзин


Баралгетас

Метамизол натрий/питофенон/ фенпивериния бромид

Баралгин М


Батрафен

Циклопирокс

БДРокс

Рокситромицин

Беклазон


Беклазон легкое дыхание


Беклазон Эко


Беклазон Эко Легкое Дыхание


1082


23.11.2006

16:12

Page 1083


Беклоджет 250


Беклометазон (II25, 34)

Альдецин, Беклазон, Беклазон легкое дыхание, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание, Беклоджет 250, Беклофорте, Бекодиск, Беконазе, Бекотид, Насобек

Беклофорте


Бекодиск


Беконазе


Бекотид


Белара

Этинилэстрадиол/хлормадинон

Белвидон

Повидон/натрия хлорид/калия хлорид/ кальция хлорид/магния хлорид/натрия гидрокарбонат

Белладонны алкалоиды/фенобарбитал/ эрготамин (II38)

Беллатаминал

Беллатаминал

Белладонны алкалоиды/ фенобарбитал/эрготамин

БелосорбП


Бенакорт

Будесонид

Бенарин

Будесонид

Бендазол (II20, 21, 31, 60)

Глиофен, Дибазол, ДибазолАКОС, ДибазолДарница, ДибазолН.С., ДибазолУБФ

Бендазол/папаверин/теобромин (II31)

Теодибаверин

Бензалкония хлорид (КФОА)

Бензалкония хлорид, Инцидин экстра Н, Катацел, Лайнабио, Лизанин ОПРЕД, МаксиДез, Микро 10+, Микро кват, НД1, Фарматекс

Бензалкония хлорид


Бензатин бензилпенициллин (II18)

Бензатин бензилпенициллин стерильный, Бензициллин1, Бициллин1, Ретарпен 1,2, Ретарпен 2,4, Экстенциллин

Бензатин бензилпенициллин стерильный


Бензатина бензилпенициллин/ бензилпенициллин прокаина (II18)

Бензициллин5, Бициллин5, Дициллин5

Бензатина бензилпенициллин/ бензилпенициллин прокаина/ бензилпенициллин (II18)

Бензициллин3, Бициллин3, Дициллин3

Бензидамин (II18, 34, 55)

Тантум, Тантум верде, Тантум роза

Бензилдиметилмиристоиламино пропиламмония хлорида моногидрат (II33, 34)

Мирамистин, МирамистинДарница

Бензилпенициллин (II17, 18, 26, 29, 30)

БензилпенициллинКМП, Бензилпенициллина калиевая соль, Бензилпенициллина натриевая соль, Бензилпенициллина новокаиновая соль, Пенициллин G натриевая соль, Прокаин пенициллин G 3 мега

Бензилпенициллина калиевая соль

Бензилпенициллин

Бензилпенициллина натриевая соль


Бензилпенициллина новокаиновая соль


БензилпенициллинКМП


1083


23.11.2006

16:12

Page 1084

УКАЗАТЕЛИ

Бензициллин1



Бензатина бензилпенициллин/ бензилпенициллин прокаина/ бензилпенициллин


Бензатина бензилпенициллин/ бензилпенициллин прокаина

Бензогексоний

Гексаметония бензосульфонат

Бенфогамма 150

Бенфотиамин

Бенфотиамин (II33)

Бенфогамма 150, Бенфотиамин



Берликорт


Берлитион 300 ЕД

Тиоктовая кислота

Берлитион 300 ораль


Берлон


Беротек

Фенотерол

Беротек Н

Фенотерол

Беспа


Бессмертника песчаного цветки (II20, 23)

Аренарин, Бессмертника песчаного цветки, Бессмертника экстракт сухой, Фламин



Бессмертника экстракт сухой


Бетадин


Бетадур

Атенолол

Бетак


Бетаксолол (II20, 31)

Бетак, Бетоптик, Бетоптик С, Локрен

Бетокард

Атенолол

Бетоптик


Бетоптик С


Биллем


Билобил

Гинкго двулопастного листьев экстракт

Билобил форте


Биноклар


Биобактон сухой


Биогулин 30/70 У100

Инсулин двухфазный (человеческий полусинтетический)

Биогулин 70/30


Биоженьшень

Женьшень

Биосулин Н

Инсулинизофан (человеческий генноинженерный)

Биосулин Р


Биотраксон


Биотум


Бифасам

Бифоназол

1084


23.11.2006

16:12

Page 1085


Бифидобактерии бифидум (II18, 34, 55, 63, 64)

Бифидумбактерин, Бифидумбактерин форте, БифоВир, Лиобифидум, Пробифор

Бифидумбактерин

Бифидобактерии бифидум

Бифидумбактерин форте


БифоВир


Бифоназол (II67)

Бифасам, Бифоназол, Бифосин, Бифоспор, Микоспор

Бифоназол

Бифоназол

Бифосин

Бифоназол

Бифоспор

Бифоназол

Бициллин1


Бициллин3


Бициллин5


Бластокарб


Бластолем

Цисплатин

Бленамакс

Блеомицин

Блеомицин (II32, 56)

Бленамакс, Блеомицитина гидрохлорид, Блеоцин

Блеомицитина гидрохлорид

Блеомицин

Блеоцин

Блеомицин

Болинет

Ибупрофен

Болинет Лингвал

Ибупрофен

Бондронат

Ибандроновая кислота

Бонефос

Клодроновая кислота

Бонифен

Ибупрофен

Бравегил

Клемастин

Бравинтон


Брал


Бралангин


Бренциале форте

Фосфолипиды эссенциальные

Бризорал


Брилид


Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (II58)

Феназепам, ФеназепамРос, Элзепам

Бромокриптин (I8; II17, 31, 36, 42, 45, 47, 52)

Абергин, Бромокриптин Рихтер, Бромэргон, Парлодел

Бромокриптин Рихтер


Бромэргон


Брустан

Ибупрофен

Бруфен ретард

Ибупрофен

Буденофальк

Будесонид

Будесонид (II25, 69)

Бенакорт, Бенарин, Буденофальк, Будесонид, Пульмикорт, Пульмикорт турбухалер, Тафен назаль, Цикортид Циклокапс

1085


23.11.2006

16:12

Page 1086

УКАЗАТЕЛИ

Будесонид

Будесонид

Бурана

Ибупрофен

Бурова жидкость

Алюминия ацетат

Бусерелин (I4; II44, 46, 49, 50, 52, 53, 55, 57)

Бусерелин, Бусерелиндепо, Бусерелина ацетат

Бусерелин

Бусерелин

Бусерелина ацетат

Бусерелин

Бусерелиндепо

Бусерелин

Бускопан

Гиосцина бутилбромид

Бутадион

Фенилбутазон

Бутоконазол (II18, 55, 67)

Гинофорт

Буфферан


Быструмгель


Вазкотен

Атенолол

Вазонит


Вакцина герпетическая (II55)

Витагерпавак

Валацикловир (II18, 55)

Валтрекс

Валерианы корневища с корнями (II20, 21, 33, 44) Валерианы настойка, Валерианы экстракт Валерианы настойка

Валерианы корневища с корнями

Валерианы экстракт

Валерианы корневища с корнями

Валиум Рош

Диазепам

Валтрекс

Ацикловир

Валтрекс

Валацикловир

Ванколед


Ванкомицин (II17, 26, 63, 64)

Ванколед, Ванкомицин Тева, Ванкомицина гидрохлорид, Ванкоцин, Ванмиксан, ВероВанкомицин, Эдицин

Ванкомицин Тева


Ванкомицина гидрохлорид


Ванкоцин


Ванмиксан


Вартек

Подофиллотоксин

Венитан

Эсцин

Веноплант

Эсцин

Венофер

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс

Вентокол


Вентолин


Вентолин Небулы


Вепезид

Этопозид

Веракард

Верапамил

Верамил

Верапамил

Верапамил (II12, 13, 20, 21, 31)

Ацупамил, Веракард, Верамил, Верапамил, Верапебене, Верогалид ЕР, Веромил, Данистол, Изоптин, Каверил, Лекоптин, Тарка, Фаликард, Финоптин, Фламон

Верапамил

Верапамил

Верапебене

Верапамил

1086


23.11.2006

16:12

Page 1087


Вераплекс

Медроксипрогестерон

Вермокс


ВероАзитромицин


ВероАмитриптилин


ВероАмлодипин

Амлодипин

Вероанаприлин


ВероАтенолол

Атенолол

ВероАцикловир

Ацикловир

ВероВанкомицин


Веровинбластин водный


ВероВинкристин


ВероВинпоцетин


Верогалид ЕР

Верапамил

ВероДаназол

Даназол

ВероДексаметазон


ВероДиклофенак


ВероДипиридамол


ВероДротаверин


ВероИндометацин


ВероИфосфамид

Ифосфамид

ВероКларитромицин


ВероЛамотриджин


ВероЛоратадин

Лоратадин

ВероМебендазол


ВероМетоклопрамид


ВероМетотрексат


ВероМетформин

Метформин

Веромил

Верапамил

ВероМитомицин

Митомицин

ВероНифедипин

Нифедипин

ВероОфлоксацин


ВероПипемидин


ВероПироксикам


ВероРанитидин

Ранитидин

ВероРибоксин

Инозин

ВероРокситромицин


ВероСпиронолактон


ВероТамоксифен


ВероТриамтезид


ВероФинастерид


ВероФлуконазол


ВероЦиклоспорин


ВероЦипрофлоксацин


ВероЦисплатин

Цисплатин

1087


23.11.2006

16:12

Page 1088

УКАЗАТЕЛИ

Верошпилактон


Верошпирон


ВероЭпирубицин


ВероЭтопозид

Этопозид

Вестал


Ветозорал


Вибрамицин


Виворакс

Ацикловир

Вигантол


Видеин 3


Видестим

Ретинол

Викасол

Менадиона натрия бисульфит

ВикасолДарница

Менадиона натрия бисульфит

Вильпрафен

Джозамицин

Винбластин (II32, 56)

Веровинбластин водный, ВинбластинЛЭНС, ВинбластинРихтер, ВинбластинТева, Винбластина сульфат, Розевин, Цитобластин водный

Винбластина сульфат


ВинбластинЛЭНС


ВинбластинРихтер


ВинбластинТева


Винкристин (II56)

ВероВинкристин, Винкристин, Винкристин Рихтер, ВинкристинТева, Винкристин ликвид Рихтер, Винкристина сульфат, Цитокристин водный, Цитомид



Винкристин ликвидРихтер


Винкристина сульфат


ВинкристинРихтер


ВинкристинТева


Винпотон


Винпоцетин (II38, 39, 40, 42)

Бравинтон, ВероВинпоцетин, Винпотон, Винпоцетин, ВинпоцетинАКОС, Винпоцетин Акри, ВинпоцетинДарница, ВинпоцетинН.С., ВинпоцетинРос, ВинпоцетинСар, Винцетин, Кавинтон, Кавинтон Форте



ВинпоцетинАКОС


ВинпоцетинАкри


ВинпоцетинДарница


ВинпоцетинН.С.


ВинпоцетинРос


ВинпоцетинСар


Винцетин


Вирамун

Невирапин

Виролекс

Ацикловир

1088


23.11.2006

16:12

Page 1089


Витагерпавак

Вакцина герпетическая

Витакальцин


Витамин A ацетат

Ретинол

Витамин A пальмитат

Ретинол

Витамин Е (II20, 21, 33, 38, 39, 40, 43, 57, 69; КФОБ)

альфаТокоферола ацетат (витамин Е), Витамин Еацетат, Витамин Е, Витамин Е 100 — Словакофарма, Витамин Е 200 — Словакофарма, Витамин Е 400 — Словакофарма, Витрум витамин Е, Доппельгерц Витамин Е форте, Токофер200, Токофер400, Токоферокапс, Токоферола ацетат, Эвитол

Витамин Е

Витамин Е

Витамин Е 100 — Словакофарма

Витамин Е


Витамин Е


Витамин Е

Витамин Еацетат

Витамин Е

Витамин С


Витамин Синъектопас


Витрум витамин Е

Витамин Е

Виферон


Вицеф


Вобэнзим

Панкреатин/папаин/бромелаин/трипсин/ химотрипсин/амилаза/липаза/рутозид

Водорода пероксид (II17, 33)

Оксилизин, Паркон, Пероксид водорода А 35, Пероксид водорода Т 59

Вокадин


Волекам

Гидроксиэтилкрахмал

Вольтарен


Вольтарен Акти


Вольтарен рапид


Вольтарен Эмульгель


Волювен


Вормин


Вудазидин

Зидовудин

Вэллферон


Габриглобин (Иммуноглобулин человека нор мальный для внутривенного введения сухой)

Иммуноглобулин человека нормальный

Гайро

Орнидазол

Галавит

Аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия

Галагран

Гидроксиметилхиноксилиндиоксид/ тримекаин/метилурацил

Галопер


Галоперидол (II20)

АпоГалоперидол, Галопер, Галоперидол, ГалоперидолАкри, Галоперидолратиофарм, ГалоперидолФерейн, Галоперидол деканоат, Галоперидол форте

1089


23.11.2006

16:12

Page 1090

УКАЗАТЕЛИ



Галоперидол деканоат


Галоперидол форте


ГалоперидолАкри


Галоперидолратиофарм


ГалоперидолФерейн


Галотан (II13)

Наркотан, Фторотан

Гамма Глобулин Хуман раствор 16%


Ганиреликс (I5; II57)

Оргалутран

Гастрацид


Гексален


Гексаметония бензосульфонат (II20)

Бензогексоний

Гексикон


Гексопреналин (I10; II12, 16, 20, 21, 33)

Гинипрал

Гелариум

Зверобоя травы экстракт

Гели, восполняющие влагалищный секрет (II54)

Монтавит гель

Гельминтокс

Пирантел

Гемзар


Гемитон

Клонидин

Гемодез


ГемодезН


ГемодезНСендересис


ГемодезНСинко


ГемодезСендересис


Гемосан


Гемофер пролонгатум

Железа сульфат

Гемохес


Гемцитабин (II56)

Гемзар

Генотропин

Соматропин

Гентамицин (II16, 17, 26, 29, 30, 35, 55, 63, 64)

Гентамицин, ГентамицинАКОС, ГентамицинК, ГентамицинМ.Дж., ГентамицинФерейн, Гентамицина сульфатДарница, Гентацикол



Гентамицина сульфатДарница


ГентамицинАКОС


1090


23.11.2006

16:12

Page 1091


ГентамицинК


ГентамицинМ.Дж.


ГентамицинФерейн


Гентацикол


Гепарин


Гепарин «Биохеми»


Гепарин натрий (II17, 21, 33)

Гепарин, Гепариннатрий Браун, ГепаринРихтер, ГепаринФерейн, Гепарин «Биохеми», Гепарин натрий, Лиотон 1000



Гепариннатрий Браун


ГепаринРихтер


ГепаринФерейн


Гепарсил

Силибинин

Гептрал

Адеметионин

Геримакс Женьшень

Женьшень

Герпевир

Ацикловир

Герперакс

Ацикловир

Герпесин

Ацикловир

Гестонорона капроат (II56)

Депостат

Гестринон (I7; II46, 49, 50, 53, 55)

Неместран

Гефал


Гидрокортизон (II24, 27, 34, 36, 41, 42, 66)

Гидрокортизон, ГидрокортизонАКОС, ГидрокортизонПос N, ГидрокортизонРихтер, Гидрокортизона ацетат, Гидрокортизона гемисукцинат, Кортеф, Локоид, Солу Кортеф, Сополькорт Н



Гидрокортизона ацетат


Гидрокортизона гемисукцинат


ГидрокортизонАКОС


ГидрокортизонПос N


ГидрокортизонРихтер


Гидроксиметилхиноксилиндиоксид/ тримекаин/метилурацил (II17)

Галагран, Диоксиколь

Гидроксипрогестерон**


Гидроксиэтилкрахмал (II16, 17, 20, 62, 64, 65, 68)

Волекам, Волювен, Гемохес, Инфукол ГЭК, Рефортан ГЭК, Стабизол ГЭК, ХАЕСстерил

Гидрохлоротиазид/триамтерен (II20)

АпоТриазид, ВероТриамтезид, ТриамКо, Триампур композитум, Триамтезид, Триамтел

Гикамтин

Топотекан

Гиналгин

Хлорхинальдол/метронидазол

Гинезол 7

Миконазол

Гинелея

Этинилэстрадиол/гестоден

Гинипрал

Гексопреналин

Гинифорт

Бутоконазол

1091


23.11.2006

16:12

Page 1092

УКАЗАТЕЛИ

Гинкго Билоба


Гинкго билоба/гептаминол/троксерутин (II17)

Гинкор форт

Гинкго двулопастного листьев экстракт (II36, 37)

Билобил, Билобил форте, Гинкго Билоба, Мемоплант, Ревайтл Гинко, Танакан

Гинкор форт

Гинкго билоба/гептаминол/троксерутин

ГиноДактарин

Миконазол

ГиноПеварил

Эконазол

ГиноТардиферон

Железа сульфат/фолиевая кислота

Гинотравоген овулум

Изоконазол

Гинофорт

Бутоконазол

Гинсана

Женьшень

Гиосцина бутилбромид (II12, 13)

Бускопан

Гиперикум


Гистак

Ранитидин

Гистодил

Циметидин

Глиминфор

Метформин

Глиофен

Бендазол

Глиформин

Метформин

Глицин (II39, 40, 42)

Глицин

Глицин

Глицин

Глутаминовая кислота (II20, 39, 40)

Глутаминовая кислота, Кальция глютаминат, Эпилаптон

Глутаминовая кислота


Глюкоза

Декстроза

Глюкоза ангидридная

Декстроза

Глюкоза Биеффе

Декстроза

Глюкоза моногидрат

Декстроза

ГлюкозаН.С.

Декстроза

ГлюкозаСендересис

Декстроза

ГлюкозаСинко

Декстроза

ГлюкозаЭ

Декстроза

Глюкофаж

Метформин

Гозерелин (I4; II44, 46, 49, 50, 52, 53, 55)

Золадекс

Гонадорелин**


Гонадотропин хорионический (I6; II33, 45, 57)

Гонадотропин хорионический, Прегнил, Хорагон

Гонадотропин хорионический


ГоналФ

Фоллитропин альфа

Гордокс

Апротинин

Гормональное ЛС, получаемое из передней доли гипофиза крупного и мелкого рогатого скота (II17)

Лактин

Грамположительные и грамотрицательные симбионты кишечника в сочетании с ЛС, обеспечивающими кислую среду (II63)

Хилак форте

Грандим


1092


23.11.2006

16:12

Page 1093


Гриппферон


Гутрон

Мидодрин

Дакарбазин (II32, 56)

Дакарбазин, ДакарбазинЛЭНС, Дакарбазин Лахема, Дакарбазин Медак



Дакарбазин Лахема


Дакарбазин Медак


ДакарбазинЛЭНС


Дактарин

Миконазол

Дактиномицин (II56)

Дактиномицин, Космеген



Даларгин

Тирозиналанилглицилфенилаланил лейциларгинина диацетат

Далацин


Далацин Ц


Далацин Ц фосфат


Дализол

Кальция фолинат

Далтепарин натрий (II17, 33)

Фрагмин

Даназол (I7; II41, 46, 49, 50, 53, 55; КФОА)

Даназол, ВероДаназол, Дановал, Данол

Даназол

Даназол

Данистол

Верапамил

Дановал

Даназол

Данол

Даназол

Дардум


Дафнеджин

Циклопирокс

Двуспиральная РНК лизата дрожжей Sacchazamyces cerеviciае (II55)

Ридостин

Дезаминоокситоцин

Демокситоцин

Дезин 0,2


Дезин 0,5


Дезихэнд


Дезогестрел (КФОА)

Чарозетта

Дезоксикортикостерон триметилацетат

Дезоксикортон

Дезоксикортикостерона ацетат

Дезоксикортон

Дезоксикортон (II66)

Дезоксикортикостерон триметилацетат, Дезоксикортикостерона ацетат

Дезяхонт


Декапептил

Трипторелин

Декапептил депо


Декарис

Левамизол

Дексавен


Дексазон


Дексакорт


Дексамед Дексаметазон (II12, 16, 33, 36, 41, 42, 56, 57, 62, 69)

Дексаметазон ВероДексаметазон, Дексавен, Дексазон, Дексакорт, Дексамед, Дексаметазон,

1093


23.11.2006

16:12

Page 1094

УКАЗАТЕЛИ

ДексаметазонЛЭНС, ДексаметазонФерейн, Дексаметазон Никомед, Дексаметазона фосфата динатриевая соль, Дексапос, Дексафар, ДексонаД, Дексона, Детаметазон, Максидекс, Офтан Дексаметазон Дексаметазон


Дексаметазон Никомед


Дексаметазона фосфата динатриевая соль


ДексаметазонЛЭНС


ДексаметазонФерейн


Дексапос


Дексафар


Дексона


ДексонаД


Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000 (II16, 17, 21, 22, 29, 33)

Реомакродекс, Реополиглюкин

Декстрафер

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс

Декстроза (II12, 13, 17, 20, 21, 29, 64, 65, 66, 68)

Глюкоза, ГлюкозаН.С., ГлюкозаСендересис, ГлюкозаСинко, ГлюкозаЭ, Глюкоза ангидридная, Глюкоза Биеффе, Глюкоза моногидрат, Декстроза, Декстроза моногидрат

Декстроза

Декстроза

Декстроза моногидрат

Декстроза

Демокситоцин (I9)

Дезаминоокситоцин

ДепинЕ

Нифедипин

ДепоМедрол

Метилпреднизолон

Депонит 10


ДепоПровера


Депостат

Гестонорона капроат

Депренон


Деприм


Деприм форте


Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят (II20, 21, 33)

Актовегин, Солкосерил

Десферал

Дефероксамин

Детаметазон


Детралекс

Диосмин/гесперидин

Детрузитол

Толтеродин

Детский мотрин

Ибупрофен

Дефероксамин (II22)

Десферал

Дефлегмин

Амброксол

Джозамицин (II17, 18, 29, 33, 40, 55)

Вильпрафен

Диазепам (II13, 14, 20, 21, 33, 52, 58, 60, 61)

Апаурин, Валиум Рош, Диазепам, Диазепам Ратиофарм, ДиазепамТева, Диазепам Никомед, Калмпоуз, Реланиум, Релиум, Седуксен, Сибазон

Диазепам

Диазепам

Диазепам Никомед

Диазепам

1094


23.11.2006

16:12

Page 1095


ДиазепамРатиофарм

Диазепам

ДиазепамТева

Диазепам

Диазолин

Мебгидролин

Диакарб

Ацетазоламид

Диалинт


Диане35

Этинилэстрадиол/ципротерон

Дианормет

Метформин

Дибазол

Бендазол

ДибазолАКОС

Бендазол

ДибазолДарница

Бендазол

ДибазолН.С.

Бендазол

ДибазолУБФ

Бендазол

Дивигель

Эстрадиол

Дивина

Эстрадиол/медроксипрогестерон

Дивисек


Дивитрен


Дигестал

Панкреатин/желчи компоненты/ гемицеллюлаза

Дигестал форте


Дигоксин (II62, 69)

Дигоксин, Дилакор

Дигоксин

Дигоксин

Дидрогестерон (I2; II33, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 52, 53, 55, 57)

Дюфастон

Диклобене


Диклоберл № 75


Дикловит


Диклоген


Дикломакс


Дикломакс25


Дикломакс50


Диклонак


Диклонат П


Диклонат П ретард 100


Диклоран


Диклоран СР


ДиклоФ


Диклофенак (II35, 38, 43, 49, 52, 53, 54)

Алмирал, АпоДикло, Артрозан, Веро Диклофенак, Вольтарен, Вольтарен Акти, Вольтарен рапид, Вольтарен Эмульгель, ДиклоФ, Диклобене, Диклоберл № 75, Дикловит, Диклоген, Дикломакс25, Дикломакс50, Дикломакс, Диклонак, Диклонат П, Диклонат П ретард 100, Диклоран, Диклоран СР, Диклофенак, ДиклофенакАКОС, ДиклофенакАкри, ДиклофенакАкри ретард, Диклофенак Альтфарм, ДиклофенакМФФ, ДиклофенакН.С.,

1095


23.11.2006

16:12

Page 1096

УКАЗАТЕЛИ

ДиклофенакРатиофарм, ДиклофенакТева, ДиклофенакФПО, Диклофенак натрий, Диклофенак ретард, Диклофенак Штада, Диклофенакол, Наклоф, Наклофен, Наклофен Дуо, Натрия диклофенак, Неодол, Ортофен, Ортофер, Раптен рапид, Ревмавек, Фелоран, Фламерил, Фламерил К, Фламерил Ретард, Этифенак, Юмеран Диклофенак


Диклофенак натрий


Диклофенак ретард


Диклофенак Штада


ДиклофенакАКОС


ДиклофенакАкри


ДиклофенакАкри ретард


ДиклофенакАльтфарм


ДиклофенакМФФ


ДиклофенакН.С.


Диклофенакол


ДиклофенакРатиофарм


ДиклофенакТева


ДиклофенакФПО


Дилакор

Дигоксин

Димедрол


ДимедролРос


ДимедролУВИ


ДимедролУФБ


Динексан А

Лидокаин

Динопрост (I9; II12, 13, 16)

Простин F2 альфа, ЭнзапростФ

Динопростон (I9; II12, 13)

Препидил, Простенон, Простенонгель, Простин Е2

Диоксацин

Оксолиновая кислота

Диоксиколь

Гидроксиметилхиноксилиндиоксид/ тримекаин/метилурацил

Диосмин/гесперидин (II17)

Детралекс

Дип Рилиф

Ибупрофен

Дипиридамол (II17, 20, 21, 33)

ВероДипиридамол, Курантил, Персантин

Дипразин


Дистигмина бромид (II54)

Убретид

Дифенгидрамин (II13, 17, 29, 56)

Грандим, Димедрол, ДимедролРос, ДимедролУФБ, ДимедролУВИ, Псилобальзам

Дифенин

Фенитоин

Диферелин


Дифлазон


Дифлюкан


Дициллин3


1096


23.11.2006

16:12

Page 1097


Дициллин5


Дицинон

Этамзилат

Диэтаноламина фузидат

Фузидовая кислота

Добутамин (II62, 65, 66)

Добутамин ГЕКСАЛ, Добутамин Лахема 250, Добутамин Солвей, ДобутаминГриндекс, Добутрекс

Добутамин ГЕКСАЛ

Добутамин

Добутамин Лахема 250

Добутамин

Добутамин Солвей

Добутамин

ДобутаминГриндекс

Добутамин

Добутрекс

Добутамин

Доксал


Доксидар




Доксициклин (II34, 35, 55, 57; КФОА)

АпоДокси, Вибрамицин, Доксал, Доксидар, Доксициклин, ДоксициклинАКОС, Доксициклин Штада, Доксициклина гидрохлорид, Медомицин, Юнидокс Солютаб

Доксициклин Штада


Доксициклина гидрохлорид


ДоксициклинАКОС


Доксолем


Доксорубифер


Доксорубицин (II32, 56)

Адрибластин, Доксолем, Доксорубифер, Доксорубицин, ДоксорубицинЛЭНС, ДоксорубицинТева, ДоксорубицинФерейн, ДоксорубицинЭбеве, Доксорубицина гидрохлорид, Растоцин



Доксорубицина гидрохлорид


ДоксорубицинЛЭНС


ДоксорубицинТева


ДоксорубицинФерейн


ДоксорубицинЭбеве


Долгит крем

Ибупрофен

Домперидон (II64)

Домперидон, Мотилак, Мотилиум, Мотониум, Пассажикс



Допамин (II62, 65, 66)

Допамин Солвей 200, Допамин Солвей 50, Допамина гидрохлорид, Допмин, Дофамин, ДофаминДарница, Дофамин Н.С., ДофаминФерейн

Допамин Солвей 200

Допамин

Допамин Солвей 50

Допамин

Допамина гидрохлорид

Допамин

Допегит

Метилдопа

Допмин

Допамин

1097


23.11.2006

16:12

Page 1098

УКАЗАТЕЛИ

Доппельгерц Витамин Е форте

Витамин Е

Доппельгерц Женьшень

Женьшень

Достинекс

Каберголин

Дофамин

Допамин

Дофамин Н.С.

Допамин

ДофаминДарница

Допамин

ДофаминФерейн

Допамин

Доцетаксел (II56)

Таксотер

Дриптан


Дроверин


Дроперидол (II13, 20, 21)




Дротаверин (II12, 13, 16, 17, 20, 21, 23, 30, 31, 33)

Беспа, ВероДротаверин, Дроверин, Дротаверин, ДротаверинАКОС, ДротаверинКМП, ДротаверинМИК, ДротаверинН.С., ДротаверинСТИ, ДротаверинУБФ, ДротаверинФПО, Дротаверин МС, Дротаверин форте, Дротаверина гидрохлорид, Ношпа, Ношпа форте, НошБра, Спазмол, Спазоверин, Спаковин



Дротаверин МС


Дротаверин форте


Дротаверина гидрохлорид


ДротаверинАКОС


ДротаверинКМП


ДротаверинМИК


ДротаверинН.С.


ДротаверинСТИ


ДротаверинУБФ


ДротаверинФПО


Дуба кора (II34)

Кора дуба

Дюфалак

Лактулоза

Дюфастон

Дидрогестерон

Жанин

Этинилэстрадиол/диеногест

Железа (III) гидроксид полимальтозат (II15, 16, 22, 31)

Мальтофер, Феррум Лек

Железа (III) гидроксид полимальтозат/ фолиевая кислота (II31)

Мальтофер Фол

Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (II31)

Венофер, Декстрафер

Железа глюконат/меди глюконат/ марганца глюконат (II15, 16, 22, 31, 40)

Тотема

Железа закисного лактат

Железа лактат

Железа закисного сульфат


Железа лактат (II31)

Железа закисного лактат, Железа лактат



1098


23.11.2006

16:12

Page 1099


Железа протеин сукцинилат (II22)

Ферлатум

Железа сульфат (II22, 31)

Гемофер пролонгатум, Железа закисного сульфат, Ферроградумет

Железа сульфат/аскорбиновая кислота (II15, 16, 22, 31, 40)

Сорбифер дурулес, Тардиферон, Ферроплекс

Железа сульфат/фолиевая кислота (II15, 16, 22, 31)

ГиноТардиферон

Железа сульфат/фолиевая кислота/ цианокобаламин/аскорбиновая кислота (II15, 16, 22, 31)

ФерроФольгамма

Железа фумарат (II31)

Хеферол

Железа фумарат/фолиевая кислота (II31)

Ферретаб комп

Женьшень (II18, 34, 38)

Биоженьшень, Геримакс Женьшень, Гинсана, Доппельгерц Женьшень, Женьшеня настойка, Панаксел

Женьшеня настойка

Женьшень

Задитен

Кетотифен

Заноцин


Заноцин ОД


Зантак

Ранитидин

Зантин

Ранитидин

Зафирлукаст (II38)

Аколат

Зверобоя травы экстракт (II52)

Гелариум, Гиперикум, Деприм, Деприм форте, Зверобоя экстракт, Негрустин, Новоиманин

Зверобоя экстракт


Зексат Метотрексат


Зептол


Зетифен

Кетотифен

Зетсил


Зеффикс

Ламивудин

Зидовудин (II19)

Азидотимидин, Азидотимидин (Тимазид), Вудазидин, Зидовудин, ЗидовудинФерейн, Ретровир, Тимазид, Тимазид (Азидотимидин)

Зидовудин

Зидовудин

ЗидовудинФерейн

Зидовудин

Зинацеф


Зиннат


Зитазониум


Зитролид


Зитроцин


Зифактор


Зовиракс

Ацикловир

Золадекс

Гозерелин

Золедронат (I11)

Зомета

Золин

Цефазолин

Золмиг

Золмитриптан

Золмитриптан (II52)

Золмиг

1099


23.11.2006

16:12

Page 1100

УКАЗАТЕЛИ

Золофт

Сертралин

Золфин

Цефазолин

Зомета

Золедронат

Зоран

Ранитидин

И.Г. Вена Н.И.В.


Ибандроновая кислота (I11)

Бондронат

Ибуклин

Ибупрофен

Ибупрофен (II52, 53, 54)

Адвил, Болинет, Болинет Лингвал, Бонифен, Брустан, Бруфен ретард, Бурана, Детский мотрин, Дип Рилиф, Долгит крем, Ибуклин, Ибупрофен, Ибупрофен Никомед, Ибупрофен АКОС, ИбупрофенН.С., ИбупрофенТева, ИбупрофенХемофарм, Ибутоп гель, Ибуфен, Новиган, Нурофен, Нурофен для детей, Нурофен плюс, Нурофен Стопколд, Нурофен УльтраКап, Солпафлекс

Ибупрофен

Ибупрофен

Ибупрофен Никомед

Ибупрофен

Ибупрофен/питофенон/ фенпивериния бромид (II44)

Новиган

ИбупрофенАКОС

Ибупрофен

ИбупрофенН.С.

Ибупрофен

ИбупрофенТева

Ибупрофен

ИбупрофенХемофарм

Ибупрофен

Ибутоп гель

Ибупрофен

Ибуфен

Ибупрофен

Изоконазол (II18, 55, 67)

Гинотравоген овулум, Травоген

Изоптин

Верапамил

Изотонический рр натрия хлорида/ кальция хлорида/однозамещенного натрия/глюкозы (II68)

Раствор Рингера—Локка

Имбиогам


Имекс


Имидил


Имизин

Имипрамин

Имипенем*

В РФ не зарегистрирован

Имипенем/циластатин (II17, 20, 26, 29, 30, 35, 57)

Тиенам

Имипрамин (II58)

Имизин, Мелипрамин

Иммуновенин


Иммуноглобулин против цитомегаловируса (II63)

Цитотект

Иммуноглобулин человека нормальный (II18, 20, 21, 27, 33, 64, 68)

Габриглобин (Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения сухой), Гамма Глобулин Хуман раствор 16%, И.Г. Вена Н.И.В., Имбиогам, Иммуновенин, Иммуноглобулин человека нормальный, Интраглобин, Октагам, Сандоглобулин, Хумаглобин

1100


23.11.2006

16:12

Page 1101




Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+Ig] (II33)

Пентаглобин

Иммуномакс

Кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000—40 000 кД

Имунофан

Аргинилальфааспартиллизилвалил тирозиларгинин

Имуспорин


Ингипрол

Апротинин

Ингитрил

Апротинин

Индивина


Индобене


Индовис ЕС


Индометацин (II12, 33, 35, 43, 52, 53, 54, 62)

АпоИндометацин, ВероИндометацин, Индобене, Индовис ЕС, ИндометацинАкри, Индометацин Биосинтез, ИндометацинРатиофарм, Индометацин, Индометацин 100 БерлинХеми, Индометацин Врамед, Индометацин Севтополис, Индометацин Софарма, Индомин, Индопан, Индотард, Метиндол, Метиндол ретард



Индометацин 100 БерлинХеми


Индометацин Врамед


Индометацин Севтополис


Индометацин Софарма


ИндометацинАкри


ИндометацинБиосинтез


ИндометацинРатиофарм


Индомин


Индопан


Индотард


Инозин (II20, 33, 57)

ВероРибоксин, Инозин, Рибоксин, Рибоксин ЛекТ, РибоксинПНИТИА, РибоксинУВИ, Рибонозин

Инозин

Инозин

Инстиллагель

Хлоргексидин/лидокаин

Инсулин генноинженерный человеческий


Инсулин двухфазный (человеческий полусинтетический) (II28)

Биогулин 30/70 У100, Биогулин 70/30, Микстард 30 HM Пенфилл, Хумодар К25, Хумулин M3

Инсулин растворимый (человеческий генноинженерный) (II28)

Актрапид НМ, Актрапид НМ Пенфилл, Биосулин Р, Инсулин генноинженерный человеческий, Инсуман Рапид ГТ, Инсуран Р, Рекомбинантный человеческий инсулин, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр

Инсулин человека


Инсулин человеческий


1101


23.11.2006

16:12

Page 1102

УКАЗАТЕЛИ

Инсулинизофан (человеческий генноинженерный) (II28)

Биосулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан HM, Протафан HM Пенфилл, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ

Инсуман Базал ГТ


Инсуман Рапид ГТ


Инсуран НПХ


Инсуран Р


Интаксел


Интал


Интерлок


Интерферон альфа (II55)

Альфаферон, Вэллферон, Гриппферон, Интерлок, Интерферон человеческий лейкоцитарный, Интерферон человеческий рекомбинантный альфа2 (полуфабрикат), Лейкинферон, Локферон, Свеферон

Интерферон альфа2 рекомбинантный человеческий


Интерферон альфа2b (II18, 33, 34, 55, 63)

Интерферон альфа2 рекомбинантный челове ческий, Виферон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р

Интерферон человеческий лейкоцитарный


Интерферон человеческий рекомбинантный альфа2 (полуфабрикат)


Интраглобин


Интразолин

Цефазолин

Интрон А


Инфукол ГЭК


Инцидин экстра Н


Ипентал


Иправент


Ипратропия бромид (II25)

Атровент, Атровент Н, Иправент

Иринотекан (II56)

Иринотекана гидрохлорида тригидрат, Иритен, Кампто

Иринотекана гидрохлорида тригидрат


Иритен


Ирифрин

Фенилэфрин

Ирунин


Итразол


Итраконазол (II35, 55, 57)

Ирунин, Итразол, Итраконазол, Итрамикол, Орунгал, Орунгамин, Орунит, Румикоз



Итрамикол


Ифенек

Эконазол

Ифизол

Цефазолин

1102


23.11.2006

16:12

Page 1103


Ифирал


Ифицеф


Ифиципро


Ифосфамид (II56)

ВероИфосфамид, ИфосфамидЛЭНС, Ифосфамид стерильный, Холоксан

Ифосфамид стерильный

Ифосфамид

ИфосфамидЛЭНС

Ифосфамид

Йенамазол 100


Йодид 100


Йодид 200


Йодовидон


Йодоксид


Йодостин


Йодофлекс


Каберголин (I8; II17, 36, 42, 45, 47, 52)

Достинекс

Каверил

Верапамил

Кавинтон


Кавинтон Форте


Калийнормин

Калия хлорид

Калипоз пролонгатум


Калия D,Lгидроаспарагинат

Калия аспарагинат

Калия аспарагинат (II20)

Калия D,Lгидроаспарагинат, Калия аспарагинат



Калия йодид (II24, 36)

Йодид 100, Йодид 200, Йодостин, Калия йодид 200 БерлинХеми

Калия йодид 200 БерлинХеми


Калия оротат

Оротовая кислота

Калия хлорид (II20, 62)

Калийнормин, Калипоз пролонгатум, Калия хлорид



Калмпоуз

Диазепам

Калчек

Амлодипин

Кальпримум


Кальцигард Ретард

Нифедипин

Кальцитонин (II51)

Кальцитонин, Кальцитониндепо, Кальцитрин, Миакальцик



Кальцитониндепо


Кальцитрин


Кальцитриол (II51)

Остеотриол, Рокальтрол, Силкис

КальциумфолинатЭбеве


Кальция Dпантотенат

Кальция пантотенат

Кальция глюконат (II13, 16, 66)

Кальция глюконатН.С.

Кальция глюконатН.С.

Кальция глюконат

Кальция глютаминат


1103


23.11.2006

16:12

Page 1104

УКАЗАТЕЛИ

Кальция карбонат (II23, 51)

Аддитива кальций, Витакальцин, Кальпримум, Кальция карбонат осажденный

Кальция карбонат осажденный


Кальция карбонат/магния карбонат (II23)

Ренни

Кальция пантотенат (II21, 33, 57; КФОБ)

Кальция Dпантотенат

Кальция фолинат (II56)

Дализол, КальциумфолинатЭбеве, Кальция фолинат, Лейковорин, ЛейковоринЛЭНС, ЛейковоринТева, Лейковорин Лахема



Кальция хлорид (II13, 40)

Кальция хлорид кристаллический

Кальция хлорид кристаллический

Кальция хлорид

Кампто


Кандибене


Кандид


Кандид В6


Кандизол


Канестен


Канизон


Капли Бронховерн

Амброксол

Карбактин


Карбалепсин ретард


Карбамазепин (II36, 37, 38, 39, 40, 42, 57)

Актинервал, АпоКарбамазепин, Зептол, Карбалепсин ретард, Карбамазепин, КарбамазепинАкри, КарбамазепинТева, Карбамазепин Никомед, Карзепин200, Мазепин, Тегретол, Тегретол ЦР, Тимонил, Финзепин, Финлепсин, Финлепсин ретард



Карбамазепин Никомед


КарбамазепинАкри


КарбамазепинТева


Карбенициллин (II29, 30, 33, 63)

Карбенициллина динатриевая соль

Карбенициллина динатриевая соль

Карбенициллин

Карболовая кислота/трикрезол (II55)

Ферезол

Карболонг


Карбопект


Карбоплатин (II56)

Бластокарб, Карбоплатин, КарбоплатинЛЭНС, КарбоплатинТева, КарбоплатинЭбеве, Кемокарб, Параплатин, Циклоплатин



КарбоплатинЛЭНС


КарбоплатинТева


КарбоплатинЭбеве


Кардилопин

Амлодипин

Карзепин200


Карсил

Силибинин

Катацел


1104


23.11.2006

16:12

Page 1105


Катеджель с лидокаином

Хлоргексидин/лидокаин

Катенол

Атенолол

Катризол


Кверцетин

3,5,7,3’4’Пентаоксифлавон

Квинтор


Квинтор250


Квинтор500


Кемокарб


Кемоплат

Цисплатин

Кеналог


Кеналог 40


Кетоконазол (II18, 34, 40, 55, 67)

Бризорал, Ветозорал, КетоконазолФПО, Ливарол, Микозорал, Низорал, Ороназол, Перхотал

КетоконазолФПО


Кетопрофен (II53)

Артрозилен, Быструмгель, КетопрофенВрамед, Кнавон ОКИ, Фастум гель, Феброфид, Флексен

КетопрофенВрамед


Кетотифен (II17, 29, 35)

Айрифен, Астафен, Задитен, Зетифен, Кетотифен Штада, Кетотифена фумарат, Привент

Кетотифен Штада

Кетотифен

Кетотифена фумарат

Кетотифен

Кетоцеф


Кефадим


Кефзол

Цефазолин

Кирин

Спектиномицин

Кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000—40 000 кД (II55)

Иммуномакс

Клабакс


Клавористин

Лоратадин

Клаллергин

Лоратадин

Кларбакт


Кларготил

Лоратадин

Кларидол

Лоратадин

Кларисенс

Лоратадин

Кларитин

Лоратадин

Кларитромицин (II35, 55)

Биноклар, ВероКларитромицин, Клабакс, Кларбакт, Кларицин, Клацид, Клацид СР, Клеримед, Фромилид

Кларифер

Лоратадин

Кларицин


Кларотадин

Лоратадин

Кларфаст

Лоратадин

Клафоран


Клацид


Клацид СР


1105


23.11.2006

16:12

Page 1106

УКАЗАТЕЛИ

Клексан

Эноксапарин натрий

Клемастин (II20, 34, 35)

Бравегил, Клемастина фумарат, Ривтагил, Тавегил

Клемастина фумарат

Клемастин

Клеримед


Клиане


Климара

Эстрадиол

Климен

Эстрадиол/ципротерон

Климодиен

Эстрадиол/диеногест

Климонорм

Эстрадиол/левоноргестрел

Клиндамицин (II17, 34, 35, 50, 55)

Далацин, Далацин Ц, Далацин Ц фосфат, Клиндамицин, Клиндамицина фосфат, Клиндафер, Клиндацин



Клиндамицина фосфат


Клиндафер


Клиндацин


Клиогест


Клион


КлионД 100

Метронидазол/миконазол

Клодроновая кислота (I11)

Бонефос

Кломазол


Кломипрамин (II58)

Анафранил, Кломипрамин, Клофранил



Кломифен (I3; II45, 57)

Кломифена цитрат, Клостилбегит

Кломифена цитрат

Кломифен

Клоназепам (II52, 61)

Клоназепам, Ривотрил



Клонидин (II20, 31, 39)

Гемитон, Клофелин

Клостилбегит

Кломифен

Клотримазол (II18, 33, 55, 67)

Амиклон, Антифунгол, Имидил, Йенамазол 100, Кандибене, Кандид, Кандид В6, Кандизол, Канестен, Канизон, Катризол, Кломазол, КлотримазолАкри, Клотримафарм, Менстан, Фактодин

КлотримазолАкри


Клотримафарм


Клофелин

Клонидин

Клофранил


Кнавон ОКИ


Коаксил

Тианептин

Когитум

Ацетиламиноянтарная кислота

Кокарбоксилаза (II12, 13, 20, 21, 33, 57)

Кокарбоксилаза, КокарбоксилазаФерейн, Кокарбоксилазы гидрохлорид

Кокарбоксилаза


КокарбоксилазаФерейн


1106


23.11.2006

16:12

Page 1107


Кокарбоксилазы гидрохлорид


Колекальциферол (II51; КФОБ)

Аквадетрим, Вигантол, Видеин 3, Холекальциферокапс

Колфосцерила пальмитат (II67)

Экзосурф для новорожденных

Комбинация синтетических производных фталгидрозида (II55)

Тамерит

Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхождения (II38, 39)

Мастодинон

Компливит «Мама»

Поливитаминные комплексы

Кондилин

Подофиллотоксин

Консупрен


Контрикал 10 000

Апротинин

Кора дуба

Дуба кора

Корвадил

Амлодипин

Кордафен

Нифедипин

Кордафлекс

Нифедипин

Кордипин

Нифедипин

Кордипин XЛ

Нифедипин

Кордипин ретард

Нифедипин

Коринфар

Нифедипин

Коринфар ретард

Нифедипин

Кормагнезин

Магния сульфат

Корнам

Теразозин

Кортеф


Кортизон (II66)

Кортизон, Кортизона ацетат

Кортизон

Кортизон

Кортизона ацетат

Кортизон

Космеген


Красгемодез


Красгемодез 8000


Креон


КромоГЕКСАЛ


Кромоглин


Кромоглициевая кислота (II25)

Интал, Кромосол, Стадаглицин, Ифирал, Кузикром, ХайКром, КромоГЕКСАЛ, Лекролин, Кромоглин, Налкром

Кромосол


Ксанакс


Ксанакс ретард


Ксантинола никотинат (II17, 20, 21)

Ксантинола никотинатУБФ, Ксантинола никотинатН.С., Ксатинат

Ксантинола никотинатН.С.


Ксантинола никотинатУБФ


1107


23.11.2006

16:12

Page 1108

УКАЗАТЕЛИ

Ксатинат


Ксеникал

Орлистат

Ксидифон

Этидронат натрия

Ксикаин

Лидокаин

Ксилодонт

Лидокаин

Кузикром


Курам


Курантил


Куросурф

Порактант альфа

Кутивейт

Флутиказон

Ладивин

Ламивудин

Лазикс

Фуросемид

Лазолван

Амброксол

Лайнабио


Лактин

Гормональное ЛС, получаемое из передней доли гипофиза крупного и мелкого рогатого скота

Лактобактерии ацидофильные (II18, 34, 55, 63, 64)

Ацилакт, Биобактон сухой, Лактобактерии ацидофильные сухие, Лактобактерин

Лактобактерии ацидофильные сухие


Лактобактерин


Лактулоза (II23)

Дюфалак, Лактулоза Поли, Нормазе, Порталак

Лактулоза Поли

Лактулоза

Ламивудин (II19)

Зеффикс, Ладивин, Эпивир ТриТиСи

Ламиктал


Ламитор


Ламотриджин (II42)

ВероЛамотриджин, Ламиктал, Ламитор

Ластет

Этопозид

Лахема


Левамизол (II34)

Декарис, Левамизола гидрохлорид

Левамизола гидрохлорид

Левамизол

Левовинизоль


Левомицетин


Левомицетина натрия сукцинат


Левомицетина стеарат


Левомицетина сукцинат растворимый


ЛевомицетинАКОС


ЛевомицетинАкри линимент


ЛевомицетинКМП


ЛевомицетинРусфар


ЛевомицетинУБФ


Левоноргестрел (I2; II46, 48, 49, 52, 53, 55; КФОА)

Микролют, Мирена, Постинор, Эскапел

Левотироксин натрий (II24, 36, 39, 41, 57, 66)

LТироксинАкри, LТироксинФармак, LТироксин 100 Берлин Хеми, LТироксин 50 Берлин Хеми, Натрия левотироксин, Эутирокс

1108


23.11.2006

16:12

Page 1109


Левотироксин натрий/лиотиронин (II57)

Новотирал, Тиреотом

Левотироксин натрий/лиотиронин/ калия йодид (II57)

Тиреокомб

Левофлоксацин (II17, 29, 30, 55)

Таваник, Элефлокс

Легалон 70

Силибинин

Легалон 140

Силибинин

Лейкинферон


Лейковорин


Лейковорин Лахема


ЛейковоринЛЭНС


ЛейковоринТева


Лейпрорелин (I4; II44, 46, 49, 50, 52, 53, 55, 57)


Лекоптин

Верапамил

Лекролин


Лендацин


Леривон

Миансерин

Ливарол


Ливиал

Тиболон

Лидокаин (II12, 15)

Динексан А, Ксикаин, Ксилодонт, Лидокаин, ЛидокаинАКОС, ЛидокаинН.С., Лидокаин ICN, Лидокаина гидрохлорид, Лидокарт для инъекций, Лидохлор, Ликаин

Лидокаин

Лидокаин

Лидокаин ICN

Лидокаин

Лидокаина гидрохлорид

Лидокаин

ЛидокаинАКОС

Лидокаин

ЛидокаинН.С.

Лидокаин

Лидокарт для инъекций

Лидокаин

Лидохлор

Лидокаин

Лизанин ОПРЕД


Лизолин

Цефазолин

Ликаин

Лидокаин

Ликопид

NацетилглюкозаминилNацетилмурамил LаланилDизоглутамин (Синтетический мурамилдипептид)

Лимонника плодов настойка

Лимонника плоды

Лимонника плоды (II18, 34, 38)

Лимонника плодов настойка, Лимонника семян настойка

Лимонника семян настойка

Лимонника плоды

Лимонтар

Янтарная кислота/лимонная кислота

Линдинет 20


Линдинет 30


Линестренол (I2; II53; КФОА)

Оргаметрил, Экслютон

Линкомицин (II16, 17, 34, 55)

Линкомицина гидрохлорид, ЛинкомицинАКОС, Линкоцин, Медоглицин

Линкомицина гидрохлорид

Линкомицин

1109


23.11.2006

16:12

Page 1110

УКАЗАТЕЛИ

ЛинкомицинАКОС


Линкоцин


Лиобифидум


Лиотон 1000


Лиофилизированные Saccharomyces boulardii (II63)

Энтерол

Липамид


Липоевая кислота


Липрохин


Лифаксон


Лифузоль

Нитрофурал

Ловир

Ацикловир

Логест


Локоид


Локрен


Локферон


Ломилан

Лоратадин

Ломустин (II56)

Ломустин Медак, СииНУ

Ломустин Медак

Ломустин

Лорагексал

Лоратадин

Лорадин

Лоратадин

Лоразепам (II61)

Лорафен

Лоразидим


Лораксон


Лоратадин (II17, 34, 35)

ВероЛоратадин, Клавористин, Клаллергин, Кларготил, Кларидол, Кларисенс, Кларитин, Кларифер, Кларотадин, Кларфаст, Ломилан, Лорагексал, Лорадин, Лоратадин 10СЛ, Лоратин, Лорид, Лоридин, Тирлор, Эролин

Лоратадин 10СЛ

Лоратадин

Лоратин

Лоратадин

Лорафен

Лоразепам

Лорид

Лоратадин

Лоридин

Лоратадин

ЛС, полученное из селезенки крупного рогатого скота (II20)

Спленин

Луцетам

Пирацетам

Люверис

Рекомбинантный ЛГ


Лейпрорелин

Маалокс


Маалукол


Магне В6

Магния лактат/пиридоксина гидрохлорид

Магнерот

Оротовая кислота

Магния D,Lгидроаспарагинат

Магния аспарагинат

Магния аспарагинат (II20)

Магния D,Lгидроаспарагинат, Магния аспарагинат

1110


23.11.2006

16:12

Page 1111




Магния гидроксид**


Магния карбонат (II23)

Аддитива Магний, Магния карбонат



Магния лактат/пиридоксина гидрохлорид (II16, 33, 38, 39, 40, 43)

Магне В6

Магния сульфат (II12, 20, 31, 33, 36, 37, 60, 61, 66)

Кормагнезин, Магния сульфатДарница, Магния сульфатН.С.

Магния сульфатДарница


Магния сульфатН.С.


Мазепин


Макмирор

Нифурател

Макмирор комплекс

Нистатин/нифурател

Макокс


Макрогол (II23)

Транзипег, Форлакс, Фортранс

Макропен

Мидекамицин

Максиган


МаксиДез


Максидекс


Максипим

Цефепим

Максицеф

Цефепим

Мальтофер

Железа (III) гидроксид полимальтозат

Мальтофер Фол

Железа (III) гидроксид полимальтозат/ фолиевая кислота

Маннит

Маннитол

Маннитол (II61)

Маннит, Маннитол

Маннитол

Маннитол

Марвелон

Этинилэстрадиол/дезогестрел

Мастодинон

Комбинированный гомеопатический препарат растительного происхождения

Маточное молочко (II17, 36, 39)

Апилак

Мебгидролин (II17, 29)

Диазолин, Диалин, Мебгидролина нафталин1,5 дисульфонат

Мебгидролина нафталин1,5дисульфонат


Мебендазол (II34)

Вермокс, ВероМебендазол, Вормин, Мебендазол



Мебикар

Тетраметилтетраазобициклооктандион

Мебикс

Тетраметилтетраазобициклооктандион

Мегаплекс

Мегестрол

Мегейс

Мегестрол

Мегестрол (II56)

Мегаплекс, Мегейс, Мегестрола ацетат

Мегестрола ацетат

Мегестрол

Мегестрон


Мегион


Медазепам (II52)

Мезепам, Рудотель

1111


23.11.2006

16:12

Page 1112

УКАЗАТЕЛИ

Медаксон


Медовент

Амброксол

Медовир

Ацикловир

Медоглицин


Медоклав


Медомицин


Медопред


Медофлюкон


Медоцеф


Медоциприн


Медроксипрогестерон (I2; II46, 48, 49, 52, 55, 56; КФОА)

Вераплекс, ДепоПровера, Мегестрон, МедроксипрогестеронЛЭНС, Медроксипрогестерона ацетат, Провера, Циклотал

Медроксипрогестерона ацетат


МедроксипрогестеронЛЭНС


Медрол


Мезатон

Фенилэфрин

Мезепам

Медазепам

Мезим форте


Мезодиэтилэтилендибензолсульфоната дикалия дигидрат (II13)

Сагенит, Сигетинстандарт, Сигетин

Мелбек


Мелбек форте


Мелипрамин

Имипрамин

Мелокс


Мелоксикам (II53)

Мелбек, Мелбек форте, Мелокс, Мовалис

Меломида гидрохлорид


Мелфалан (II56)

Алкеран

Мемоплант


Мемотропил

Пирацетам

Менадиона натрия бисульфит (II40, 59, 60; КФОБ)

Викасол, ВикасолДарница

Меногон

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ)

Менопур

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ)

Менстан


Менфегол*


Мерказолил

Тиамазол

Меронем

Меропенем

Меропенем (II17, 20, 26, 29, 30, 35, 57, 63, 69)

Меронем

Мерсилон


Месна (II56)

Месна, МеснаЛЭНС, Уромитексан

Месна

Месна

МеснаЛЭНС

Месна

Местранол (I1)

Местранол

1112


23.11.2006

16:12

Page 1113


Местранол

Местранол

Метамизол натрий (II12)

Анальгин, АнальгинАКОС, АнальгинН.С., АнальгинРос, АнальгинРусфар, АнальгинУБФ, АнальгинУВИ, АнальгинФерейн, Баралгин М, Метамизол натрия, Спаздользин для детей

Метамизол натрий/питофенон/ фенпивериния бромид (II12, 13)

Баралгетас, Берлон, Брал, Бралангин, Максиган, Минаралгин, Небалган, Пленалгин, Ревалгин, Реналган, Спазган, Спазмалгон, Спазмалин, Спазмоанальган, Спазмогард, Триган

Метамизол натрия


Метамол


Метациклин (II55)

Метациклина гидрохлорид

Метациклина гидрохлорид

Метациклин

Метацин

Метоциния йодид

Метизол

Тиамазол

Метилглукамина акридонацетат (II35, 55)

Циклоферон

Метилдопа (II20, 31)

Допегит

Метилпреднизолон (II25, 27, 31, 33, 57)

ДепоМедрол, Медрол, Метилпреднизолон Софарма, Метипред, СолуМедрол

Метилпреднизолон Софарма


Метилэргобревин

Метилэргометрин

Метилэргометрин (I9; II12, 13, 14, 15, 16, 40)

Метилэргобревин

Метиндол


Метиндол ретард


Метионин (II57)

LМетионин, Метионин

Метионин

Метионин

Метипред


Метоклопрамид (II17, 20, 23, 64)

АпоМетоклоп, ВероМетоклопрамид, Меломида гидрохлорид, Метамол, Метоклопрамид, МетоклопрамидАкри, МетоклопрамидФПО, Метоклопрамида гидрохлорид, Перинорм, Реглан, Церуглан, Церукал, Церулан



Метоклопрамида гидрохлорид


МетоклопрамидАкри


МетоклопрамидФПО


Метотрексат (II56)

ВероМетотрексат, Зексат Метотрексат, Лахема, МетотрексатЛЭНС, МетотрексатТева, МетотрексатЭбеве, Метотрексат натрия, Триксилем

Метотрексат натрия


МетотрексатЛЭНС


МетотрексатТева


МетотрексатЭбеве


Метоциния йодид (II12, 23)

Метацин

Метрогил


Метродин ВЧ

Урофоллитропин

1113


23.11.2006

16:12

Page 1114

УКАЗАТЕЛИ

Метрозол


Метролакэр


Метрон


Метронидазол (II16, 17, 18, 31, 35, 40, 50, 55, 57, 64)

Акваметро, АпоМетронидазол, Клион, Метрогил, Метрозол, Метролакэр, Метрон, Метронидазол в/в Браун, Метронидазол Ватхэм, Метронидазол Никомед, МетронидазолАКОС, МетронидазолРос, Метронидазолрусфар, МетронидазолТАТ, МетронидазолТева, МетронидазолФаркос, Розамет, Розекс, Трихазол, Трихоброл, Трихопол, Флагил, Эфлоран

Метронидазол в/в Браун


Метронидазол Ватхэм


Метронидазол Никомед


Метронидазол/миконазол (II18, 33, 55)

КлионД 100, НеоПенотран

МетронидазолАКОС


МетронидазолРос


Метронидазолрусфар


МетронидазолТАТ


МетронидазолТева


МетронидазолФаркос


Метфогамма 500

Метформин

Метфогамма 850

Метформин

Метформин (II42, 57)

ВероМетформин, Глиминфор, Глиформин, Глюкофаж, Дианормет, Метфогамма 500, Метфогамма 850, Метформин, Сиофор 500, Сиофор 850

Метформин

Метформин

Мефенамовая кислота**


Миакальцик


Миансерин (II58)

Леривон

Мидекамицин (II34, 55)

Макропен

Мидодрин (II54)

Гутрон

Микогал

Омоконазол

Микозон

Миконазол

Микозорал


Микомакс


Миконазол (II18, 55, 67)

Гинезол 7, ГиноДактарин, Дактарин, Микозон

Микосист


Микоспор

Бифоназол

Микофлюкан


Микро 10+


Микро кват


Микрогинон


Микролют


МикросорбП


Микрофлокс


1114


23.11.2006

16:12

Page 1115


Микрофоллин


Микстард 30 HM Пенфилл


Минаралгин


Минизистон


Минитран 5


Минитран 10


Мирамистин

Бензилдиметилмиристоиламино пропиламмония хлорида моногидрат

МирамистинДарница

Бензилдиметилмиристоиламино пропиламмония хлорида моногидрат

Миранова


Мирелль


Мирена


Митомицин (II56)

ВероМитомицин, Митомицин С, МитомицинС Киова, Мутамицин

Митомицин С

Митомицин

МитомицинС Киова

Митомицин

Митотакс


Мифегин


Мифепрекс


Мифепристон (II12; КФОА)

Мифегин, Мифепрекс, Мифепристон72, Мифепристон, Мифолиан, Пенкрофтон



Мифепристон72


Мифолиан


Мифунгар крем

Оксиконазол

Мовалис


Моклобемид (II58)

Аурорикс

Монтавит гель

Гели, восполняющие влагалищный секрет

Монтелукаст (II38)

Cингуляр

Монурал


Мотилак


Мотилиум


Мотониум


Мукоброн

Амброксол

Мукосольван

Амброксол

Мутамицин

Митомицин

Надропарин кальций (II17, 20, 33)

Фраксипарин, Фраксипарин Форте

Назакорт


Найз

Нимесулид

Наклоф


Наклофен


Наклофен Дуо


Налгезин

Напроксен

1115


23.11.2006

16:12

Page 1116

УКАЗАТЕЛИ

Налгезин форте

Напроксен

Налидиксовая кислота (II29, 30)

Налидиксовая кислота, Невиграмон, Неграм



Налкром


Нандролон (II39)

Ретаболил, Феноболин

Напроксен (II49, 52, 53, 54)

Алив, Налгезин, Налгезин форте, Напроксен, НапроксенАкри, НапроксенICN

Напроксен

Напроксен

НапроксенICN

Напроксен

НапроксенАкри

Напроксен

Наркотан

Галотан

Наропин

Ропивакаин

Насобек


Настойка пиона

Пиона настойка

Натамицин (II18, 34, 55, 67)

Пимафуцин

Натрия бикарбонат

Натрия гидрокарбонат

Натрия гидрокарбонат (II20, 23, 66)

Натрия бикарбонат, Натрия гидрокарбонат



Натрия диклофенак


Натрия левотироксин


Натрия оксибат (II13)

Натрия оксибутират

Натрия оксибутират

Натрия оксибат

Натрия фторид (II51)

Натрия фторид, Фторлак



Натрия хлорид (II12, 16, 17, 20, 29, 66)

Натрия хлорид, Натрия хлоридДарница, Натрия хлоридСендересис, Натрия хлорид Биеффе, Натрия хлоридСинко, Натрия хлорид марки «Фармакопейный», Натрия хлорид марки «ХЧ», Салин

Натрия хлорид


Натрия хлорид Биеффе


Натрия хлорид марки «Фармакопейный»


Натрия хлорид марки «ХЧ»


Натрия хлоридДарница


Натрия хлоридСендересис


Натрия хлоридСинко


Натуркарсевт

Силибинин

Нафарелин**


Нацеф

Цефазолин

НД1


Небалган


Небиволол (II20, 31)

Небилет

Небилет

Небиволол

Невиграмон


1116


23.11.2006

16:12

Page 1117


Невирапин (II19)

Вирамун

Неграм


Негрустин


Недокромил натрия (II25)

Тайлед минт

Неместран

Гестринон

Немоцид

Пирантел

Неогемодез


Неодикумарин

Этил бискумацетат

Неодол


Неомицин/полимиксин В/нистатин (II18, 33, 55)

Полижинакс

НеоПенотран

Метронидазол/миконазол

Неотеопэк А

Теофиллин

Нетилмицин (II17, 29, 30, 63, 64, 68, 69)

Нетромицин

Нетромицин

Нетилмицин

Неурол 0,25


Неурол 1,0


Низорал


Никавир

Фосфазид

Никардия

Нифедипин

Никардия СД ретард

Нифедипин

Нимегесик

Нимесулид

Нимесил

Нимесулид

Нимесулид (II35, 38, 43, 44)

Апонил, Ауроним, Найз, Нимегесик, Нимесил, Нимика, Нимулид, Пролид, Флолид

Нимика

Нимесулид

Нимулид

Нимесулид

Нирмин


Нистатин

Нистатин

Нистатин (II17, 18, 34, 35, 40, 55, 57, 67)

Нистатин

Нистатин/нифурател (II18, 55)

Макмирор комплекс

Нитразепам (II20, 21)

Нитразепам, Нитросан, Радедорм 5, Эуноктин



Нитро


Нитро Мак Ампулы


Нитро Мак ретард


Нитро Поль Инфуз


Нитроглицерин (II20)

Депонит 10, Минитран 10, Минитран 5, Нирмин, Нитротайм, Нитро, Нитро Мак Ампулы, Нитро Мак ретард, Нитро Поль Инфуз, Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитроджект, Нитрокардин, Нитрокор, Нитролингвал аэрозоль, Нитроминт, Нитронг форте, Нитроперкутен ТТС, НитроспрейICN, Перлинганит, Сустакмите, Сустак мите, Сустак форте, Сустонит, Тринитролонг

1117


23.11.2006

16:12

Page 1118

УКАЗАТЕЛИ



Нитрогранулонг


Нитроджект


Нитрокардин


Нитрокор


Нитролингвал аэрозоль


Нитроминт


Нитронг форте


Нитроперкутен ТТС


Нитросан


НитроспрейICN


Нитротайм


Нитрофурал (II17, 33)

Лифузоль, Фурапласт (с Перхлорвинилом), Фурацилин, ФурацилинАКОС

Нитрофурантоин (II29, 30)

Фурадонин

Нифегексал

Нифедипин

Нифедикап

Нифедипин

Нифедипин (II31)

Адалат, Адалат СЛ, ВероНифедипин, ДепинЕ, Кальцигард Ретард, Кордафен, Кордафлекс, Кордипин, Кордипин XЛ, Кордипин ретард, Коринфар, Коринфар ретард, Никардия, Никардия СД ретард, Нифегексал, Нифедикап, Нифедипин, НифедипинМИК, Нифедипинратиофарм, НифедипинФаркос, НифедипинФПО, Нифекард ХЛ, Нифелат, ОсмоАдалат, Фенамон, Фенигидин

Нифедипин

Нифедипин

НифедипинМИК

Нифедипин

Нифедипинратиофарм

Нифедипин

НифедипинФаркос

Нифедипин

НифедипинФПО

Нифедипин

Нифекард ХЛ

Нифедипин

Нифелат

Нифедипин

Новиган

Ибупрофен

Новиган

Ибупрофен/питофенон/фенпивериния бромид

Новинет


Новитропан


Новоиманин


Новокаин

Прокаин

НовокаинАКОС

Прокаин

НовокаинСинко

Прокаин

Новосеф


Новотирал

Левотироксин натрий/лиотиронин

НовоТриптин


Нолвадекс


Ноновлон

Этинилэстрадиол/норэтистерон

1118


23.11.2006

16:12

Page 1119


Ноноксинол (КФОА)

Ноноксинол, Патентекс Овал Н, Стерилин

Ноноксинол


Ноотобрил

Пирацетам

Ноотропил

Пирацетам

Нооцетам

Пирацетам

Норваск

Амлодипин

Норгестимат*


Норгестрел**


НордиЛет


Нордитропин


Нордитропин пенсет 12


Нордитропин Симплекс


Норколут

Норэтистерон

Нормазе

Лактулоза

Нормодипин

Амлодипин

Норпролак

Хинаголид

Норэтистерон (II53, 55, 57; КФОА)

Норколут

НошБра


Ношпа


Ношпа форте


Нурофен

Ибупрофен

Нурофен для детей

Ибупрофен

Нурофен плюс

Ибупрофен

Нурофен Стопколд

Ибупрофен

Нурофен УльтраКап

Ибупрофен

Ньюаспер


НЮсилз 75 кардиоаспирин


Обзидан


Овестин

Эстриол

Оксалиплатин (II56)

Элоксатин

Оксамп


Оксамп натрий


Оксампицин


Оксамсар


Оксафенамид

Осалмид

Оксациллин (II17, 23, 26, 31, 34)

Оксациллин, ОксациллинАКОС, ОксациллинТАТ, ОксациллинФерейн, Оксациллина натриевая соль



Оксациллина натриевая соль


ОксациллинАКОС


ОксациллинТАТ


ОксациллинФерейн


Оксибутинин (II54)

Дриптан, Новитропан

Оксидевит


1119


23.11.2006

16:12

Page 1120

УКАЗАТЕЛИ

Оксиконазол (II67)

Мифунгар крем

Оксилизин

Водорода пероксид

Оксис Турбухалер

Формотерол

Окситоцин (I9; II12, 13, 14, 15, 16, 17, 40)

Окситоцин, ОкситоцинМЭЗ, Окситоцин синтетический

Окситоцин

Окситоцин

Окситоцин синтетический

Окситоцин

ОкситоцинМЭЗ

Окситоцин

Оксолиновая кислота (II29, 30)

Диоксацин

Октагам


Октасепт


Октодиол

Эстрадиол

Октоксилон*


Октолипен


Омник

Тамсулозин

Омоконазол (II55)

Микогал

Операз


Оргалутран

Ганиреликс

Оргаметрил


Орзид


Оризолин

Цефазолин

Орлистат (II57)

Ксеникал

Орнидазол (II18, 55)

Гайро, Тиберал

Ороназол


Оротовая кислота (II16, 21, 33, 39, 57)

Калия оротат, Магнерот

Ортофен


Ортофер


Орунгал


Орунгамин


Орунит


Осалмид (II20)

Оксафенамид

ОсмоАдалат

Нифедипин

Оспамокс


Оссеингидроксиапатитное соединение (II51)



Оссеингидроксиапатитное соединение

Остеотриол

Кальцитриол

Офло


Офлоксацин (II17, 20, 29, 30, 40, 55, 57)

ВероОфлоксацин, Заноцин, Заноцин ОД, Офло, Офлоксацин, ОфлоксацинICN, ОфлоксацинАКОС, ОфлоксацинФПО, Офлоксин 200, Офломак, Таривид, Тариферид, Тарицин



ОфлоксацинICN


ОфлоксацинАКОС


1120


23.11.2006

16:12

Page 1121


ОфлоксацинФПО


Офлоксин 200


Офломак


Офрамакс


Офтан Дексаметазон


Паклитакс


Паклитаксел (II56)

Абитаксел, Интаксел, Митотакс, Паклитакс, Паклитаксел, ПаклитакселЛЭНС, ПаклитакселЭбеве, Паксен, Таксол



ПаклитакселЛЭНС


ПаклитакселЭбеве


Паксен


Паксил


Палин


Палмагель


Пальмы ползучей плодов экстракт (II42)

Пермиксон, Простагут моно, Простамол Уно, Простаплант, Серпенс

Памба

Аминометилбензойная кислота

Памидроновая кислота (I11)

Аредиа

Панаксел

Женьшень

Панзим форте


Панзинорм фортеН


Панимун Биорал


Панклав


Панкреазим


Панкреатин (II23, 34)

Вестал, Креон, Мезим форте, Панзим форте, Панзинорм фортеН, Панкреазим, Панкреатин, ПанкреатинICN, Панкренорм, Панцитрат, Пензитал



Панкреатин/желчи компоненты/ гемицеллюлаза (II23, 34)

Дигестал, Дигестал форте, Ипентал, Ферестал, Фестал Форте, Энзим, Энзистал

Панкреатин/папаин/бромелаин/трипсин/ химотрипсин/амилаза/липаза/рутозид (II18, 21, 33, 35, 44, 55, 57)

Вобэнзим

ПанкреатинICN


Панкренорм


Панцитрат


Папаверин (II12, 13, 20, 21, 23, 31, 33)

Папаверин, ПапаверинАКОС, Папаверина гидрохлорид, Папаверина гидрохлорид МС

Папаверин

Папаверин

Папаверина гидрохлорид

Папаверин

Папаверина гидрохлорид МС

Папаверин

ПапаверинАКОС

Папаверин

Параплатин


Паркон


1121


23.11.2006

16:12

Page 1122

УКАЗАТЕЛИ

Парлодел


Пароксетин (II58)

Паксил, Рексетин

Партусистен

Фенотерол

Пассажикс


Патентекс Овал Н


Паузогест


ПВПЙод


Певарил

Эконазол

Пелокс400


Пензитал


Пенициллин G натриевая соль


Пенкрофтон


Пентаглобин

Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+Ig]

Пентакрахмал*


Пентамин

Азаметония бромид

Пентилин


Пентилин форте


Пентоксифиллин (II17, 20, 21, 33, 40, 54)

Агапурин, Агапурин 600 ретард, Агапурин ретард, Арбифлекс100, Арбифлекс400, Вазонит, Пентилин, Пентилин форте, Пентоксифиллин, ПентоксифиллинICN, ПентоксифиллинАкри, ПентоксифиллинДарница, Пентоксифиллин МИК, ПентоксифиллинТева, Пентоксифиллин Фаркос, ПентоксифиллинФПО, Пентомер, Тренпентал, Трентал, Трентал 400, Флекситал



ПентоксифиллинICN


ПентоксифиллинАкри


ПентоксифиллинДарница


ПентоксифиллинМИК


ПентоксифиллинТева


ПентоксифиллинФаркос


ПентоксифиллинФПО


Пентомер


Перинорм


Перлинганит


Пермиксон

Пальмы ползучей плодов экстракт

Пероксид водорода А 35


Пероксид водорода Т 59


Персантин


Перхотал


Пефлоксацин (II17, 29, 30, 55)

Абактал, Пелокс400, ПефлоксацинАКОС, Пефлоксацина мезилат, Юникпеф

Пефлоксацина мезилат


ПефлоксацинАКОС


1122


23.11.2006

16:12

Page 1123


Пиламин


Пимафуцин

Натамицин

Пимидель


Пиона настойка (II20, 21)

Настойка пиона

Пипегал


Пипелин


Пипем


Пипемидовая кислота (II29, 30)

ВероПипемидин, Палин, Пиламин, Пимидель, Пипегал, Пипелин, Пипем, Пипемидовая кислота, Уропимид



Пиперациллин (II63)

Пициллин

Пиперациллин/тазобактам (II17, 20, 26)

Тазоцин

Пипользин


Пипольфен


Пипофезин (II58)

Азафен

Пиразидол

Пирлиндол

Пирамем

Пирацетам

Пирантел (II34)

Гельминтокс, Немоцид, Пирантел

Пирантел

Пирантел

Пиратропил

Пирацетам

Пирацетам (II36, 37, 38, 39, 40, 54)

Луцетам, Мемотропил, Ноотобрил, Ноотропил, Нооцетам, Пирамем, Пиратропил, Пирацетам, ПирацетамАКОС, ПирацетамН.С., Пирацетам Ратиофарм, ПирацетамРихтер, Пирацетам Русфар, Пирацетам МС, Церебрил

Пирацетам

Пирацетам

Пирацетам МС

Пирацетам

ПирацетамАКОС

Пирацетам

ПирацетамН.С.

Пирацетам

ПирацетамРатиофарм

Пирацетам

ПирацетамРихтер

Пирацетам

ПирацетамРусфар

Пирацетам

Пиридоксаль фосфат (II21, 57)

Пиридоксальфосфат

Пиридоксальфосфат

Пиридоксаль фосфат

Пиридоксин (II20, 33, 36, 37; КФОБ)

Пиридоксин, ПиридоксинН.С., Пиридоксина гидрохлорид, Пиридоксина гидрохлорид (Витамин В6), Пиридоксина гидрохлоридН.С.

Пиридоксин


Пиридоксина гидрохлорид


Пиридоксина гидрохлорид (Витамин В6)


Пиридоксина гидрохлоридН.С.


ПиридоксинН.С.


Пирлиндол (II58)

Пиразидол, Пирлиндола гидрохлорид

Пирлиндола гидрохлорид

Пирлиндол

Пирокс


1123


23.11.2006

16:12

Page 1124

УКАЗАТЕЛИ

Пироксикам (II53)

ВероПироксикам, Пирокс, Пироксикам, Пироксикам 10 Лечива, Пироксикам 20 Лечива, Пироксикам Йенафарм, Пироксикам Штада, ПироксикамАкри, Пироксикамратиофарм, ПироксикамТева, Пироксифер, Ревмадор, Фелдорал СЕДИКО, Финалгель, Хотемин, Эразон



Пироксикам 10 Лечива


Пироксикам 20 Лечива


Пироксикам Йенафарм


Пироксикам Штада


ПироксикамАкри


Пироксикамратиофарм


ПироксикамТева


Пироксифер


Пициллин

Пиперациллин

Плазбумин 20

Альбумин

Платамин

Цисплатин

Платидиам

Цисплатин

Платин

Цисплатин

Платинол

Цисплатин

Пленалгин


Плеостат

Этидронат натрия

Пливасепт


Пливасепт П


Пливит С


Повидон (II20)

Поливинилпирролидон, Энтеродез, Энтеросорб

Повидонйод (II55)

Аквазан, Бетадин, Вокадин, Йодовидон, Йодоксид, Йодофлекс, Октасепт, ПВПЙод, Повидонйод



Повидон/натрия хлорид/калия хлорид/ кальция хлорид/магния хлорид/натрия гидрокарбонат (II17, 29)

Белвидон, Гемодез, ГемодезНСендересис, ГемодезНСинко, ГемодезН, Гемодез Сендересис, Гемосан, Красгемодез, Красгемодез 8000, Неогемодез

Подофиллин

Подофиллотоксин/α и βпелтатины

Подофиллотоксин (II55)

Вартек, Кондилин

Подофиллотоксин/α и βпелтатины (II55)

Подофиллин

Поливинилпирролидон

Повидон

Поливитаминные комплексы (II17, 20, 21, 33, КФОБ)

Компливит «Мама», Элевит Пронаталь

Полижинакс

Неомицин/полимиксин В/нистатин

Полимиксин B (II63)

Полимиксина B сульфат

Полимиксина B сульфат

Полимиксин B

Полиоксидоний (II57)




Полькортолон


1124


23.11.2006

16:12

Page 1125


Порактант альфа (II68)

Куросурф

Портал


Порталак

Лактулоза

Постабраствор альбумина

Альбумин

Постинор


Празозин (II20)

Празозин

Празозин

Празозин

Прегнил


Преднизол


Преднизолон (II12, 20, 25, 27, 31, 33, 36, 41, 42, 57, 66)

Медопред, Преднизол, Преднизолон, Преднизолон Никомед, ПреднизолонАКОС, Преднизолона гемисукцинат, Преднизолона натрия фосфат



Преднизолон Никомед


Преднизолона гемисукцинат


Преднизолона натрия фосфат


ПреднизолонАКОС


Премарин

Эстрогены конъюгированные

Премелла

Эстрогены конъюгированные/ медроксипрогестерон

Премелла Плюс

Эстрогены конъюгированные/ медроксипрогестерон

Препарат сурфактанта из легких крупного рогатого скота (II68)

СурфактантБЛ

Препидил

Динопростон

Привент

Кетотифен

Принорм

Атенолол

Пробифор


Провера


Провирсан

Ацикловир

Прогестерон (I2; II33, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 48, 49, 52, 55, 57)

Прогестерон, Прожестожель, Утрожестан



Прогинова

Эстрадиол

Прогинова

Эстрадиола валерат

Продеп


Прожестожель


Прозак


Прокаин (II15)

Новокаин, НовокаинАКОС, НовокаинСинко

Прокаин пенициллин G 3 мега


Проксим


Пролид

Нимесулид

Промедол

Тримеперидин

Прометазин (II17, 20, 29)

Дипразин, Пипользин, Пипольфен

Пропилтиоурацил (II24)

Пропицил

1125


23.11.2006

16:12

Page 1126

УКАЗАТЕЛИ

Пропицил

Пропилтиоурацил

Пропранодолол


Пропранолол (II20, 24, 31, 60, 62)

Анаприлин, Вероанаприлин, Обзидан, Пропранодолол, Пропранолол ретард, Пропранолола гидрохлорид

Пропранолол ретард


Пропранолола гидрохлорид


Проскар


Простагут моно


Простамол Уно


Простаплант


Простенон


Простенонгель


Простерид


Простин F2 альфа

Динопрост

Простин Е2


Протафан HM


Протафан HM Пенфилл


Протекх


Профилактин С


Профлузак


Проципро


Прутняка обыкновенного плодов экстракт (II39, 47, 52)

Агнукастон

Псилобальзам


Пульмикорт

Будесонид

Пульмикорт турбухалер

Будесонид

Пурегон

Фоллитропин бета

Пустырника настойка

Пустырника трава



Пустырника трава (II20, 21, 33, 44)

Пустырника настойка, Пустырника трава, Пустырника экстракт

Пустырника экстракт


Радедорм 5


Ралоксифен (I3; II51)

Эвиста

Ранигаст

Ранитидин

Ранисан

Ранитидин

Ранитидин (II56)

Аситэк, Ацидекс, Ацилок, ВероРанитидин, Гистак, Зантак, Зантин, Зоран, Ранигаст, Ранисан, Ранитидин, РанитидинАКОС, РанитидинАкри, Ранитидин Врамед, Ранитидин Седико, Ранитидина гидрохлорид, Ранитин, Рантак, Рэнкс, Улкодин, Ульран

Ранитидин

Ранитидин

Ранитидин Врамед

Ранитидин

1126


23.11.2006

16:12

Page 1127


Ранитидин Седико

Ранитидин

Ранитидина гидрохлорид

Ранитидин

РанитидинАКОС

Ранитидин

РанитидинАкри

Ранитидин

Ранитин

Ранитидин

Ранклав


Раноксил


Рантак

Ранитидин

Раптен рапид


Раствор Рингера—Локка

Изотонический рр натрия хлорида/кальция хлорида/однозамещенного карбоната натрия/глюкозы

Растоцин


Реальдирон


Ревайтл Гинко


Ревалгин


Ревмавек


Ревмадор


Реглан


Регулон


Резерпин (II20)

Резерпин

Резерпин

Резерпин

Рекомбинантный ЛГ (I6)

Люверис

Рекомбинантный человеческий инсулин


Рексетин


Реланиум

Диазепам

Релиум

Диазепам

Реналган


Ренни

Кальция карбонат/магния карбонат

Реомакродекс

Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000

Реополиглюкин

Декстран, средняя молекулярная масса 30 000—40 000

Ретаболил

Нандролон

Ретарпен 1,2


Ретарпен 2,4


Ретинокапс

Ретинол

Ретинокапс А

Ретинол

Ретинол (II39, 69; КФОБ)

Видестим, Витамин A ацетат, Витамин A пальмитат, Ретинокапс, Ретинокапс А, Ретинола ацетат (Витамин А), Ретинола ацетатРусфар, Ретинола пальмитат (Витамин A)

Ретинола ацетат (Витамин А)

Ретинол

Ретинола ацетатРусфар

Ретинол

1127


23.11.2006

16:12

Page 1128

УКАЗАТЕЛИ

Ретинола пальмитат (Витамин A)

Ретинол

Ретровир

Зидовудин

Рефлин

Цефазолин

Рефортан ГЭК


Реципро


Рибоксин

Инозин

РибоксинЛекТ

Инозин

РибоксинПНИТИА

Инозин

РибоксинУВИ

Инозин

Рибонозин

Инозин

Рибофлавин (II20, 21, 33, 57; КФОБ)

Рибофлавин (Витамин B2), Рибофлавин5 фосфат натрия

Рибофлавин (Витамин B2)

Рибофлавин

Рибофлавин5фосфат натрия

Рибофлавин

Ривотрил


Ривтагил

Клемастин

Ригевидон


Ригевидон 21+7


Ридостин

Двуспиральная РНК лизата дрожжей Sacchazamyces cerеviciае

Ризендроновая кислота (I11; II51)

Актонель

Римактан


РИммун


Римпин


Ринсулин НПХ


Ринсулин Р


Риодоксол

Трийодризорцин

Ритодрин**


Рифамор


Рифампицин (II55)

Макокс, Рцин, Римактан, Римпин, Рифамор, Рифампицин, РифампицинАКОС, Рифампицин Ферейн, Тибицин, Эремфат, Эремфат 600



РифампицинАКОС


РифампицинФерейн


Ровамицин

Спирамицин

Ровенал


Розамет


Розевин


Розекс


Рокальтрол


Роксигексал


Роксид


Роксилор


1128


23.11.2006

16:12

Page 1129


Рокситромицин (II26, 35, 40, 55, 57)

БДРокс, Брилид, ВероРокситромицин, Ровенал, Роксигексал, Роксид, Роксилор, Рокситромицин, Рокситромицин Лек, Рулид, Рулицин, Элрокс



Рокситромицин Лек


Ропивакаин (II12)

Наропин

Роцеферин


Роцефин


Рудотель

Медазепам

Рулид


Рулицин


Румикоз


Рутаскорбин


Рцин


Рэнкс

Ранитидин

РэпоэтинСП

Эпоитин альфа

РэпоэтинСПстандартный образец


Сагенит

Мезодиэтилэтилендибензолсульфоната дикалия дигидрат

Сайзен


Саламол


Саламол Эко


Саламол Эко Легкое Дыхание


Салин


Салметерол (II25)

Серевент

Сальбен


Сальбутамол (I10; II25, 33, 69)

Асталин, Вентокол, Вентолин, Вентолин Небулы, Саламол, Саламол Эко, Саламол Эко Легкое Дыхание, Сальбен, Сальбутамол, Сальбутамола гемисукцинат, Сальгим, Сальтос, Стеринеб Саламол, Цибутол циклокапс



Сальбутамола гемисукцинат


Сальгим


Сальтос


Сандиммун


Сандиммун Неорал


Сандоглобулин


Саротен


Саротен ретард


Свеферон


Седуксен

Диазепам

Секнидазол (II18)




Секуропен


1129


23.11.2006

16:12

Page 1130

УКАЗАТЕЛИ

Селемицин

Амикацин

Сенсисепт


Серевент

Салметерол

Серлифт

Сертралин

Серпенс


Сертралин (II52, 54, 58)

Асентра, Золофт, Серлифт, Сертралина гидрохлорид, Стимулотон, Торин

Сертралина гидрохлорид

Сертралин

Сетегис

Теразозин

Сибазон

Диазепам

Сигетин


Сигетинстандарт


СииНУ

Ломустин

Силест

Этинилэстрадиол/норгестимат

Силибин Седико быстрорастворимый

Силибинин

Силибинин (II57)

Гепарсил, Карсил, Легалон 70, Легалон 140, Натуркарсевт, Силибин Седико быстрорастворимый

Силкис


Сингуляр

Монтелукаст

Синтомицин


СинтомицинРусфар


Сиофор 500

Метформин

Сиофор 850

Метформин

Сифлокс


Солкодерм

Азотная кислота/кислоты органические/меди нитрат

Солкосерил

Депротеинизированный гемодериват из крови молочных телят

Солпафлекс

Ибупрофен

Солу Кортеф


СолуМедрол


Соматропин (II39)

Генотропин, Нордитропин, НордиЛет, Нордитропин пенсет 12, Нордитропин Симплекс, Сайзен, Соматотропин человека, Хуматроп

Соматотропин человека


Сонапакс


Сополькорт Н


Сорбит

Сорбитол

Сорбитол (II20)

DСорбит, Сорбит

Сорбифер дурулес

Железа сульфат/аскорбиновая кислота

Спазган


Спаздользин для детей


1130


23.11.2006

16:12

Page 1131


Спазмалгон


Спазмалин


Спазмекс

Троспия хлорид

Спазмоанальган


Спазмогард


Спазмол


Спазоверин


Спаковин


Спарфлоксацин (II18, 55)

Спарфло

Спарфло

Спарфлоксацин

Спектиномицин (II18)

Кирин, Тробицин

Спирамицин (II18, 26, 35)

Ровамицин

Спиронолактон (II36, 37, 42, 52, 62, 69)

Альдактон, ВероСпиронолактон, Верошпилактон, Верошпирон, Спиронолактон



Спленин

ЛС, полученное из селезенки крупного рогатого скота

Спофиллин ретард 100

Теофиллин

Спофиллин ретард 250

Теофиллин

Стабизол ГЭК


Стадаглицин


Стамло

Амлодипин

Стандациллин


Стерилин


Стеринеб Саламол


Стерицеф


Стимулотон

Сертралин

Стрепфен

Флурбипрофен

Стугезин


Стугерон


Субрестин


Сулациллин


Сулиндак**


Сульбацин


Сульперазон

Цефоперазон/сульбактам

Сульперацеф

Цефоперазон/сульбактам

Сультасин


Сумазид


Сумамед


Сумамед форте


Сумамецин


1131


23.11.2006

16:12

Page 1132

УКАЗАТЕЛИ

Сумамокс


Суперо


Супрамин


Супрастин


СурфактантБЛ

Препарат сурфактанта из легких крупного рогатого скота

Сустак мите


Сустак форте


Сустакмите


Сустонит


Таваник

Левофлоксацин

Тавегил

Клемастин

Тазоцин

Пиперациллин/тазобактам

Тайлед минт

Недокромил натрия

Таксол


Таксотер


Тамерит

Комбинация синтетических производных фталгидрозида

Тамифен


Тамоксифен (I3; II52, 56)

Билем, ВероТамоксифен, Зитазониум, Нолвадекс, Тамифен, Тамоксифен, ТамоксифенЛЭНС, ТамоксифенРатиофарм, ТамоксифенФерейн, ТамоксифенЭбеве, Тамоксифен Лахема 10, Тамоксифена цитрат, Тамофен



Тамоксифен Лахема 10


Тамоксифена цитрат


ТамоксифенЛЭНС


ТамоксифенРатиофарм


ТамоксифенФерейн


ТамоксифенЭбеве


Тамофен


Тамсулозин (II54)

Омник

Танакан


Тантум

Бензидамин

Тантум верде


Тантум роза


Тардиферон


Таривид


Тариферид


Тарицин


Тарка

Верапамил

Тафен назаль

Будесонид

Тегретол


Тегретол ЦР


1132


23.11.2006

16:12

Page 1133


Тексамен

Теноксикам

Телфаст


Теноксикам (II53)

Тексамен

Тенолол

Атенолол

Теноретик

Атенолол

Тенорик

Атенолол

Тенормин

Атенолол

Теобиолонг

Теофиллин

Теодибаверин

Бендазол/папаверин/теобромин

Теопэк

Теофиллин

Теостат

Теофиллин

Теотард

Теофиллин

Теофиллин (II25)

Неотеопэк А, Спофиллин ретард 100, Спофиллин ретард 250, Теобиолонг, Теопэк, Теостат, Теотард, Теофиллин, ТеофиллинН.С.

Теофиллин

Теофиллин

ТеофиллинН.С.

Теофиллин

ТеофиллинЭтилендиамин


Теразозин (II54)

Корнам, Сетегис, Теразозин, Хайтрин

Теразозин

Теразозин

Терапин


Тербуталин


Тержинан

Тернидазол/неомицин/нистатин/ преднизолон

Тернидазол/неомицин/нистатин/ преднизолон (II18, 33, 55)

Тержинан

Терцеф


Тетраметилтетраазобициклооктандион (II52)

Мебикар, Мебикс

Тетрациклин (II55)

Имекс, Тетрациклин, ТетрациклинАКОС, Тетрациклина гидрохлорид



Тетрациклина гидрохлорид


ТетрациклинАКОС


Тиамазол (II24)

Мерказолил, Метизол, Тиамазол, Тиамазол Филофарм, Тирозол

Тиамазол

Тиамазол

ТиамазолФилофарм

Тиамазол

Тиамин (II13, 20, 36, 37; КФОБ)

Тиамина бромид (витамин В1), Тиамина гидрохлорид, Тиамина хлоридрулин, Тиамина хлоридУВИ, Тиамина хлорид (витамин В1)

Тиамина бромид (витамин В1)

Тиамин

Тиамина гидрохлорид

Тиамин

Тиамина хлорид (витамин В1)

Тиамин

Тиамина хлоридрулин

Тиамин

Тиамина хлоридУВИ

Тиамин

Тианептин (II52, 54)

Коаксил

1133


23.11.2006

16:12

Page 1134

УКАЗАТЕЛИ

Тиапрофеновая кислота**


Тиберал

Орнидазол

Тибицин


Тиболон (I2; II48, 51)

Ливиал

Тиенам

Имипенем/циластатин

Тизим


Тикарциллин/клавуланат (II17)

Тиментин

Тилудроновая кислота**


Тимазид

Зидовудин

Тимазид (Азидотимидин)

Зидовудин

Тиментин

Тикарциллин/клавуланат

Тимонил


Тиниба

Тинидазол

Тинидазол (II18, 55)

Тиниба, Тинидазол, ТинидазолАкри, Фазижин

Тинидазол

Тинидазол

ТинидазолАкри

Тинидазол

Тиогамма


Тиодазин


Тиоктацид 600 Т


Тиоктацид БВ


Тиоктовая кислота (II20, 21, 33, 57)

Берлитион 300 ЕД, Берлитион 300 ораль, Липамид, Липоевая кислота, Октолипен, Тиогамма, Тиоктацид 600 Т, Тиоктацид БВ, ЭспаЛипон

Тиоридазин (II52)

АпоТиоридазин, Сонапакс, Тиодазин, Тиоридазин, Тиоридазина гидрохлорид, Тиорил, Тисон



Тиоридазина гидрохлорид


Тиорил


Тиреоидин (II17)

Тиреоидин

Тиреоидин

Тиреоидин

Тиреокомб

Левотироксин натрий/лиотиронин/калия йодид

Тиреотом

Левотироксин натрий/лиотиронин

Тирлор

Лоратадин

Тирозиналанилглицилфенилаланил лейциларгинина диацетат

Даларгин

Тирозол

Тиамазол

Тисон


Тиэтилперазин (II20)

Торекан

Токофер200

Витамин Е

Токофер400

Витамин Е

Токоферокапс

Витамин Е

Токоферола ацетат

Витамин Е

Толтеродин (II54)

Детрузитол

1134


23.11.2006

16:12

Page 1135


Топотекан (II56)

Гикамтин

Торекан

Тиэтилперазин

Торемифен (I3)

Фарестон

Торин

Сертралин

Тороцеф


Тотацеф

Цефазолин

Тотема

Железа глюконат/меди глюконат/марганца глюконат

Травоген

Изоконазол

Транексамовая кислота (II16, 20, 33, 40, 49)

ЦиклоФ

Транзипег

Макрогол

Трасилол 500 000

Апротинин

Тренпентал


Трентал


Трентал 400


Триаклим


Триакорт


Триаксон


ТриамКо


Триампур композитум


Триамтезид


Триамтел


Триамцинолон (II34)

Берликорт, Кеналог, Кеналог 40, Назакорт, Полькортолон, Триакорт, ТриамцинолонФПО, Триамцинолон, Триамцинолона ацетонид, Фтодерм, Фторокорт



Триамцинолона ацетонид


ТриамцинолонФПО


Триган


Тризистон


Трийодризорцин (II18)

Риодоксол, Трийодрезорцин

Трийодрезорцин

Трийодризорцин

Триквилар


Триксилем


Тримеперидин (II12, 13)

Промедол

ТриМерси


Тринитролонг


Трипторелин (I4; II41, 44, 46, 49, 50, 52, 53, 55, 57)

Декапептил, Декапептил депо, Диферелин

Трирегол


Трирегол 21+7


Трисеквенс


Трихазол


Трихлоруксусная кислота*


Трихоброл


1135


23.11.2006

16:12

Page 1136

УКАЗАТЕЛИ

Трихопол


Тробицин

Спектиномицин

Троксевазин

Троксерутин

Троксерутин (II17, 33)

Троксевазин, ТроксерутинМИК, Троксерутин Врамед, Троксерутин Лечива

Троксерутин Врамед


Троксерутин Лечива


ТроксерутинМИК


Троксон


Троспия хлорид (II54)

Спазмекс

Убретид

Дистигмина бромид

Уголь активированный МС


Уголь активированный ФАСЭ


Улкодин

Ранитидин

Ульран

Ранитидин

Ультраадсорб


Уназин


Упсавит витамин С


Упсарин Упса


Уромитексан

Месна

Уропимид


Урососан

Урсодеоксихолевая кислота

Урофоллитропин (I6; II57)

Метродин ВЧ

Урофосфабол


Урсодеоксихолевая кислота (II20)

Урососан, Урсофальк

Урсофальк

Урсодеоксихолевая кислота

Утрожестан


Фазижин

Тинидазол

Фактодин


Фаликард

Верапамил

Фамвир

Фамцикловир

Фамцикловир (II55)

Фамвир

Фарестон

Торемифен

Фарматекс


Фарморубицин


Фарморубицин быстрорастворимый


Фастум гель


Феброфид


Феварин

Флувоксамин

Фексадин


Фексо


Фексофенадин (II34)

Телфаст, Фексадин, Фексо, Фексофенадина гидрохлорид

Фексофенадина гидрохлорид


Фелдорал СЕДИКО


1136


23.11.2006

16:12

Page 1137


Фелоран


Фемоден


Фемостон 1/5

Эстрадиол/дидрогестерон

Феназепам

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин

ФеназепамРос


Фенамон

Нифедипин

Фенигидин

Нифедипин

Фенилбутазон (II53)

Бутадион

Фенилэфрин (II20)

Ирифрин, Мезатон

Фенитоин (II36, 37, 38, 40, 42, 57, 61)

Дифенин

Фенкарол

Хифенадин

Фенобарбитал (II60, 61)

Фенобарбитал, Фенобарбитал (Люминал)



Фенобарбитал (Люминал)


Феноболин

Нандролон

Фенопрофен**


Фенотерол (I10; II12, 13, 16, 21, 25, 33)

Беротек, Беротек Н, Партусистен, Фенотерол

Фенотерол

Фенотерол

Фервекс от кашля

Амброксол

Ферезол

Карболовая кислота/трикрезол

Ферестал


Ферлатум

Железа протеин сукцинилат

Ферретаб комп

Железа фумарат/фолиевая кислота

Ферроградумет


Ферроплекс


ФерроФольгамма

Железа сульфат/фолиевая кислота/ цианокобаламин/аскорбиновая кислота

Феррум Лек

Железа (III) гидроксид полимальтозат

Фестал Форте


Фивофлу


Финалгель


Финаст


Финастерид (II42)

Альфинал, ВероФинастерид, Проскар, Простерид, Финаст

Финзепин


Финлепсин


Финлепсин ретард


Финоптин

Верапамил

Фитозид

Этопозид

Флагил


Фламерил


Фламерил К


Фламерил Ретард


1137


23.11.2006

16:12

Page 1138

УКАЗАТЕЛИ

Фламин


Фламон

Верапамил

Флексен


Флекситал


Флемоклав Солютаб


Флемоксин Солютаб


Фликсоназе


Фликсотид


Флоксэт


Флолид

Нимесулид

Флувал


Флувоксамин (II58)

Феварин

Флузол


Флуимуцил


Флукозан


Флукомицид Седико


Флуконазол (II17, 34, 35, 40, 55, 57, 63, 67)

ВероФлуконазол, Дифлазон, Дифлюкан, Медофлюкон, Микомакс, Микосист, Микофлюкан, Флузол, Флукозан, Флукомицид Седико, Флуконазол, Флукорал, Флукорик, Флусенил, Флюкостат, Флюмикон, Форкан, Фунголон, Цискан



Флукорал


Флукорик


Флунизолид**


Флуоксетин (II52, 54, 58)

АпоФлуоксетин, Депренон, Портал, Продеп, Прозак, Профлузак, Флоксэт, Флувал, ФлуоксетинАкри, Флуоксетин, Флуоксетин Ланнахер, Флуоксетина гидрохлорид, Фрамекс



Флуоксетин Ланнахер


Флуоксетина гидрохлорид


ФлуоксетинАкри


Флурбипрофен (II49)

Стрепфен

Флурокс


Флусенил


Флутиказон (II25)

Кутивейт, Фликсоназе, Фликсотид

Флюкостат


Флюмикон


Фолиевая кислота (II15, 16, 20, 21, 31, 33, 39, 40, 43, 57; КФОБ)




Фоллитропин альфа (I6; II57)

ГоналФ

Фоллитропин бета (I6)

Пурегон

Форадил

Формотерол

1138


23.11.2006

16:12

Page 1139


Форкан


Форлакс

Макрогол

Формотерол (II25)

Оксис Турбухалер, Форадил

Фортадин


Фортазим


Фортоферин


Фортранс

Макрогол

Фортум


Фосамакс


Фосфазид (II19)

Никавир

Фосфалюгель


Фосфенитоин*


Фосфолипиды эссенциальные (II20, 21, 57)

Бренциале форте, Эссенциале Н, Эссенциале форте Н

Фосфомицин (II29)

Монурал, Урофосфабол, Фосфомицин натрия

Фосфомицин натрия


Фрагмин

Далтепарин натрий

Фраксипарин


Фраксипарин Форте


Фрамекс


Фромилид


Фтодерм


Фторлак


Фторокорт


Фторотан

Галотан

Фторурацил (II55, 56)

5ФторурацилЭбеве, 5Фторурацил, Фивофлу, Флурокс, Фторурацил, ФторурацилДарница, ФторурацилЛЭНС, ФторурацилТева



ФторурацилДарница


ФторурацилЛЭНС


ФторурацилТева


Фузидиевая кислота


Фузидин


Фузидиннатрий


Фузидовая кислота (II17)

Диэтаноламина фузидат, Фузидиевая кислота, Фузидин, Фузидиннатрий, Фуцидин, Фуциталмик

Фунгизон


Фунголон


Фурадонин

Нитрофурантоин

Фуразолидон (II29, 30)




Фурапласт (с Перхлорвинилом),


Фурацилин


1139


23.11.2006

16:12

Page 1140

УКАЗАТЕЛИ

ФурацилинАКОС


Фуросемид (II20, 60, 61, 62, 65, 69)

Лазикс, Фуросемид, ФуросемидДарница, ФуросемидМилве, ФуросемидН.С., ФуросемидРатиофарм, ФуросемидРос, ФуросемидТева, ФуросемидФерейн, Фуросемид Никомед

Фуросемид

Фуросемид

Фуросемид Никомед

Фуросемид

ФуросемидДарница

Фуросемид

ФуросемидМилве

Фуросемид

ФуросемидН.С.

Фуросемид

ФуросемидРатиофарм

Фуросемид

ФуросемидРос

Фуросемид

ФуросемидТева

Фуросемид

ФуросемидФерейн

Фуросемид

Фуцидин


Фуциталмик


ХАЕСстерил


ХайКром


Хайпотен

Атенолол

Хайтрин

Теразозин

Халиксол

Амброксол

Хелекс


Хемацин

Амикацин

Хемомицин


Хеферол

Железа фумарат

Хиконцил


Хилак форте

Грамположительные и грамотрицательные симбионты кишечника в сочетании с ЛС, обеспечивающими кислую среду

Химотрипсин (II55)

Химотрипсин



Хинаголид (I8; II36, 42, 45, 47, 52)

Норпролак

Хифенадин (II17, 29, 34)

Фенкарол

Хлорамфеникол (II34)

D,L(рацемический) Хлорамфеникол, Левовинизоль, Левомицетин, Левомицетин АКОС, ЛевомицетинАкри линимент, ЛевомицетинКМП, ЛевомицетинРусфар, ЛевомицетинУБФ, Левомицетина натрия сукцинат, Левомицетина стеарат, Левомицетина сукцинат растворимый, СинтомицинРусфар, Синтомицин, Хлорамфеникол, Хлорамфеникол Лево, Хлорамфеникола натрия сукцинат стерильный



Хлорамфеникол Лево


Хлорамфеникола натрия сукцинат стерильный


1140


23.11.2006

16:12

Page 1141


Хлоргексидин (II18, 33, 34, 55)

Амидент, Асептинол С, Ахдез 3000, Гексикон, Дезяхонт, Дезин 0,2, Дезин 0,5, Дезихэнд, Пливасепт, Пливасепт П, Сенсисепт, Хлоргексидин, Хлоргексидин биглюконат



Хлоргексидин биглюконат


Хлоргексидин/лидокаин (II34)

Инстиллагель, Катеджель с лидокаином

Хлормадинон*


Хлоропирамин (II17, 29, 34, 35)

Субрестин, Супрамин, Супрастин

Хлорхинальдол/метронидазол (II33)

Гиналгин

Холекальциферокапс


Холоксан

Ифосфамид

Холос

Шиповника плодов экстракт

Холосас

Шиповника плодов экстракт

Хорагон


Хотемин


Хофитол

Артишока листьев экстракт

Хумаглобин


Хуматроп


Хумодар К25


Хумулин M3


Хумулин НПХ


Хумулин Регуляр


Цебион


Цезолин

Цефазолин

Цепрова


Церебрил

Пирацетам

Церуглан


Церукал


Церулан


Цетрореликс (I5; II57)

Цетротид

Цетротид

Цетрореликс

Цефабол


Цефазолин (II14, 15, 16, 17, 26, 31, 33, 55, 57, 68, 69)

Золин, Золфин, Интразолин, Ифизол, Кефзол, Лизолин, Нацеф, Оризолин, Рефлин, Тотацеф, Цезолин, Цефазолин, ЦефазолинАКОС, Цефазолин «Биохеми», Цефазолин Ватхэм, ЦефазолинКМП, ЦефазолинТева, Цефазолин натрия, Цефазолина натриевая соль, Цефамезин, Цефезол

Цефазолин

Цефазолин

Цефазолин «Биохеми»

Цефазолин

Цефазолин Ватхэм

Цефазолин

1141


23.11.2006

16:12

Page 1142

УКАЗАТЕЛИ

Цефазолин натрия

Цефазолин

Цефазолина натриевая соль

Цефазолин

ЦефазолинАКОС

Цефазолин

ЦефазолинКМП

Цефазолин

ЦефазолинТева

Цефазолин

Цефаксон


Цефалексин (II17)

Цефалексин, ЦефалексинАКОС, Цефалексин ПНИТИА, ЦефалексинТева, Цефалексин Ферейн, Цефалексина натриевая соль



Цефалексина натриевая соль


ЦефалексинАКОС


ЦефалексинПНИТИА


ЦефалексинТева


ЦефалексинФерейн


Цефамезин

Цефазолин

Цефатрин


Цефезол

Цефазолин

Цефепим (II17, 20, 26, 31, 35, 57, 63)

Максипим, Максицеф, Цефепим стерильный

Цефепим стерильный

Цефепим

Цефзид


Цефобид


Цефограм


Цефоперабол


Цефоперазон (II17, 18, 29, 30, 57)

Дардум, Медоцеф, Операз, Цефобид, Цефоперабол, Цефоперазона дигидрат, Цефоперазона натриевая соль

Цефоперазон/сульбактам (II17)

Сульперазон, Сульперацеф

Цефоперазона дигидрат


Цефоперазона натриевая соль


Цефотаксим (II14, 15, 16, 17, 18, 20, 26, 29, 30, 31, 33, 35, 55, 57, 63)

Клафоран, Цефабол

Цефрадин**


Цефсон


Цефтазидим (II17, 26, 29, 30, 55, 63)

Биотум, Вицеф, Кефадим, Лоразидим, Орзид, Тизим, Фортадин, Фортазим, Фортоферин, Фортум, Цефзид, ЦефтазидимАКОС, Цефтазидим, Цефтазидим натрия, Цефтазидим натрия карбонат стерильный, Цефтазидима пентагидрат, Цефтидин



Цефтазидим натрия


Цефтазидим натрия карбонат стерильный


Цефтазидима пентагидрат


ЦефтазидимАКОС


Цефтидин


Цефтриабол


1142


23.11.2006

16:12

Page 1143


Цефтриаксон (II17, 18, 20, 26, 29, 30, 31, 35, 40, 55, 63, 69)

Азаран, Биотраксон, Ифицеф, Лендацин, Лифаксон, Лораксон, Мегион, Медаксон, Новосеф, Офрамакс, Протекх, Роцеферин, Роцефин, Стерицеф, Терцеф, Тороцеф, Триаксон, Троксон, Цефаксон, Цефатрин, Цефограм, Цефсон, Цефтриабол, Цефтриаксон, ЦефтриаксонАКОС, ЦефтриаксонКМП, ЦефтриаксонПНИТИА, Цефтриаксон натрия, Цефтриаксона натриевая соль, Цефтрифин



Цефтриаксон натрия


Цефтриаксона натриевая соль


ЦефтриаксонАКОС


ЦефтриаксонКМП


ЦефтриаксонПНИТИА


Цефтрифин


Цефуксим


Цефурабол


Цефуроксим (II17, 26, 29, 30, 57)

Аксетин, Зинацеф, Зиннат, Кетоцеф, Проксим, Суперо, Цефуксим, Цефурабол, Цефуроксим натрия, Цефуроксима натриевая соль

Цефуроксим натрия


Цефуроксима натриевая соль


Цианокобаламин (II15, 16, 20, 21, 31; КФОБ)

Цианокобаламин (Витамин В12)

Цианокобаламин (Витамин В12)

Цианокобаламин

Цибутол циклокапс


Цикло 3

Экстракт иглицы с 22% содержанием гетерозидов/гесперидин метил халькон/ аскорбиновая кислота

Цикло3 форт

Экстракт иглицы с 22% содержанием гетерозидов/гесперидин метил халькон/ аскорбиновая кислота

Цикловир

Ацикловир

Цикловирал Седико

Ацикловир

Циклопирокс (II55)

Батрафен, Дафнеджин

Циклоплатин


Циклопрен


Циклопрогинова

Эстрадиол/норгестрел

Циклоспорин (II31)

ВероЦиклоспорин, Имуспорин, Консупрен, Панимун Биорал, РИммун, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Циклопрен, Циклоспорин, Циклоспорин Гексал, Экорал



Циклоспорин Гексал


Циклотал


ЦиклоФ

Транексамовая кислота

Циклоферон

Метилглукамина акридонацетат

1143


23.11.2006

16:12

Page 1144

УКАЗАТЕЛИ

Циклофосфамид (II56)

Циклофосфамид, Циклофосфан, ЦиклофосфанЛЭНС быстрорастворимый, Цитоксан, Эндоксан



Циклофосфан


ЦиклофосфанЛЭНС быстрорастворимый


Цикортид Циклокапс

Будесонид

Цилоксан


Циметидин (II56)

Гистодил, Циметидин

Циметидин

Циметидин

Цинарин


Циннаризин (II40)

Балциннарзин, Стугезин, Стугерон, Цинарин, Циннаризин, ЦиннаризинАКОС, ЦиннаризинИнбиотех, ЦиннаризинМИК, ЦиннаризинМилве, ЦиннаризинН.С., ЦиннаризинРос, ЦиннаризинФПО, Циннаризин Врамед, Циннаризин МС, Циннаризин Севтополис, Циннаризин форте Ратиофарм



Циннаризин Врамед


Циннаризин МС


Циннаризин Севтополис


Циннаризин фортеРатиофарм


ЦиннаризинАКОС


ЦиннаризинИнбиотех


ЦиннаризинМИК


ЦиннаризинМилве


ЦиннаризинН.С.


ЦиннаризинРос


ЦиннаризинФПО


Циплокс


Ципрамил

Циталопрам

Ципринол


Ципробай


Ципробид


Ципробрин


Ципровин 250


Ципродар


Ципродокс


Ципролакэр


Ципролет


Ципролон


Ципромед


Ципронат


Ципропан


1144


23.11.2006

16:12

Page 1145


Ципросан


Ципросин


Ципротерон (II41, 42)

Андрокур, Андрокур депо, ЦипротеронТева

ЦипротеронТева


Ципрофлоксацин (II17, 29, 30, 55)

Акваципро, Алципро, ВероЦипрофлоксацин, Ифиципро, Квинтор250, Квинтор500, Квинтор, Липрохин, Медоциприн, Микрофлокс, Проципро, Реципро, Сифлокс, Цепрова, Цилоксан, Циплокс, Ципринол, Ципробай, Ципробид, Ципробрин, Ципровин 250, Ципродар, Ципродокс, Ципролакэр, Ципролет, Ципролон, Ципромед, Ципронат, Ципропан, Ципросан, Ципросин, Ципрофлоксацин АКОС, ЦипрофлоксацинФПО, Ципрофлоксацин, Ципрофлоксацина гидрохлорид, Цитерал, Цифлоксинал, Цифран, Цифран ОД



Ципрофлоксацина гидрохлорид


ЦипрофлоксацинАКОС


ЦипрофлоксацинФПО


Ципрофлоксацин/тинидазол (II17, 29, 30, 55)

Цифран СТ

Цискан


Цисплатил

Цисплатин

Цисплатин (II56)

Бластолем, ВероЦисплатин, Кемоплат, Платамин, Платин, Платидиам, Платинол, Цисплатил, Цисплатин, ЦисплатинЛЭНС, ЦисплатинТева, ЦисплатинЭбеве, Цитоплатин

Цисплатин

Цисплатин

ЦисплатинЛЭНС

Цисплатин

ЦисплатинТева

Цисплатин

ЦисплатинЭбеве

Цисплатин

Циталопрам (II52, 54, 58)

Ципрамил

Цитерал


Цитивир

Ацикловир

Цитобластин водный


Цитокристин водный


Цитоксан


Цитомид


Цитоплатин

Цисплатин

Цитопозид

Этопозид

Цитотект

Иммуноглобулин против цитомегаловируса

Цифлоксинал


Цифран


Цифран ОД


Цифран СТ

Ципрофлоксацин/тинидазол

Чарозетта

Дезогестрел

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) (I6)

Меногон, Менопур

Шиповника плодов сироп

Шиповника плоды

1145


23.11.2006

16:12

Page 1146

УКАЗАТЕЛИ

Шиповника плодов экстракт (II23)

Холос, Холосас

Шиповника плоды (II20)

Шиповника плодов сироп, Шиповника экстракт

Шиповника экстракт

Шиповника плоды

Эберон альфа Р


Эвиста


Эвитол

Витамин Е

Эдицин


Экалин

Эконазол

Экзомюк 200


Экзосурф для новорожденных

Колфосцерила пальмитат

Экодакс

Эконазол

Экомикол

Эконазол

Эконазол (II18, 55, 67)

ГиноПеварил, Ифенек, Певарил, Экалин, Экодакс, Экомикол, ЭконазолЛХ

ЭконазолЛХ

Эконазол

Экорал


Экслютон


Экстенциллин


Экстракт иглицы с 22% содержанием гетерозидов/гесперидин метил халькон/ аскорбиновая кислота (II17)

Цикло 3, Цикло3 форт

Элевит Пронаталь

Поливитаминные комплексы

Элеутерококка корневища и корни (II18, 34, 38)

Элеутерококка экстракт

Элеутерококка экстракт

Элеутерококка корневища и корни

Элефлокс

Левофлоксацин

Элзепам


Эливел


Элоксатин


Элрокс


Эндоксан


ЭнзапростФ

Динопрост

Энзим


Энзистал


Эноксапарин натрий (II17, 33)

Клексан

Энтеродез

Повидон

Энтерол

Лиофилизированные Saccharomyces boulardii

Энтеросорб

Повидон

Энтеросорбент


Эомицин


Эпивир ТриТиСи

Ламивудин

Эпилаптон


Эпилем


1146


23.11.2006

16:12

Page 1147


Эпирубицин (II56)

ВероЭпирубицин, Фарморубицин, Фарморубицин быстрорастворимый, Эпилем, ЭпирубицинЭбеве, Эпирубицина гидрохлорид

Эпирубицина гидрохлорид


ЭпирубицинЭбеве


Эпокрин


Эпоэтин альфа (II22, 31)

РэпоэтинСПстандартный образец, РэпоэтинСП, Эпокрин, Эпрекс, Эритропоэтин человека рекомбинантный, Эритростим

Эпрекс


Эразон


Эргометрин (I9)

Эргометрина малеат

Эргометрина малеат

Эргометрин

Эремфат


Эремфат 600


Эритромицин (II17, 18, 35, 55)

Эомицин, Эритромицин, ЭритромицинАКОС, ЭритромицинТева, Эритромицина фосфат, Эрифлюид



Эритромицина фосфат


ЭритромицинАКОС


ЭритромицинТева


Эритропоэтин человека рекомбинантный


Эритростим


Эрифлюид


Эролин

Лоратадин

Эскапел


Эскузан 20

Эсцин

ЭспаЛипон


Эссенциале Н


Эссенциале форте Н


Эстрадиол (I1; II12, 33, 36, 39, 40, 45, 48, 50, 51, 52, 57)

Дивигель, Климара, Октодиол, Прогинова, Эстрадиола дипропионат, Эстримакс, Эстрожель, Эстрофем

Эстрадиол/дидрогестерон (I1, 2; II36, 39, 48, 51, 57)

Фемостон 1/5

Эстрадиол/диеногест (I1, 2; II48)

Климодиен

Эстрадиол/дроспиренон (I1, 2)

Анжелик

Эстрадиол/левоноргестрел (I1, 2; II36, 39, 40, 45, 48, 51)

Климонорм

Эстрадиол/медроксипрогестерон (II39, 40, 45, 48, 51, 57; КФОА)

Дивина, Дивисек, Дивитрен, Индивина

Эстрадиол/норгестрел (II50, 57)

Циклопрогинова

Эстрадиол/норэтистерон (I1, 2; II39, 48, 51; КФОА)

Активель, Клиане, Клиогест, Паузогест, Триаклим, Трисеквенс

Эстрадиол/прастерон**


Эстрадиол/ципротерон (I1, 2; II36, 39, 40, 45, 48, 51)

Климен

1147


23.11.2006

16:12

Page 1148

УКАЗАТЕЛИ

Эстрадиола валерат (I1; II36, 39, 40, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 57)

Прогинова

Эстрадиола дипропионат

Эстрадиол

Эстримакс

Эстрадиол

Эстриол (I1; II39, 52, 54)

Овестин

Эстрогены конъюгированные (I1; II48, 49, 51, 52)

Премарин

Эстрогены конъюгированные/ медроксипрогестерон (II48, 51)

Премелла, Премелла Плюс

Эстрожель

Эстрадиол

Эстрон**


Эстрофем

Эстрадиол

Эсцин (II17)

Аэсцин, Венитан, Веноплант, Эскузан 20, Эсцин

Эсцин

Эсцин

Этакридин (II34)

Этакридин (Риванол), Этакридина лактат

Этакридин (Риванол)

Этакридин

Этакридина лактат

Этакридин

Этальфа


Этамзилат (II16, 33, 40, 49, 60)

Дицинон, Этамзилат, ЭтамзилатФерейн

Этамзилат

Этамзилат

ЭтамзилатФерейн

Этамзилат

Этидронат натрия (I11; II27, 51)

Ксидифон, Плеостат

Этил бискумацетат (II17)

Неодикумарин

Этинилэстрадиол (I1; II39, 57)

Этинилэстрадиол, Микрофоллин



Этинилэстрадиол/гестоден (I1, 2; II36, 37, 38, 40, 42, 43, 44, 46, 49, 52, 53, 55; КФОА)

Гинелея, Линдинет 20, Линдинет 30, Логест, Мирелль, Фемоден

Этинилэстрадиол/дезогестрел (I1, 2; II36, 37, 38, 40, 42, 43, 44, 46, 49, 52, 53, 55; КФОА)

Марвелон, Мерсилон, Новинет, Регулон, ТриМерси

Этинилэстрадиол/диеногест (I1, 2; II36, 42, 44, 46, 49, 52, 55, 57; КФОА)

Жанин

Этинилэстрадиол/дроспиренон (I1, 2)

Ярина

Этинилэстрадиол/левоноргестрел (I1, 2; II40, 53; КФОА)

Антеовин, Микрогинон, Минизистон, Миранова, Ригевидон, Ригевидон 21+7, Трирегол, Трирегол 21+7, Тризистон, Триквилар

Этинилэстрадиол/норгестимат (II53, 55; КФОА)

Силест

Этинилэстрадиол/норэтистерон (II53; КФОА)

Ноновлон

Этинилэстрадиол/хлормадинон (КФОА)

Белара

Этинилэстрадиол/ципротерон (I1, 2; II46, 49, 52, 53, 57; КФОА)

Диане35

Этинодиол**


Этифенак


Этозид

Этопозид

Этопозид (II56)

Вепезид, ВероЭтопозид, Ластет, Фитозид, Цитопозид, Этозид, Этопозид, ЭтопозидЛЭНС, ЭтопозидТева, ЭтопозидЭбеве, Этопос

Этопозид

Этопозид

1148


23.11.2006

16:12

Page 1149


ЭтопозидЛЭНС

Этопозид

ЭтопозидТева

Этопозид

ЭтопозидЭбеве

Этопозид

Этопос

Этопозид

Эуноктин


Эутирокс


Эуфиллин


ЭуфиллинДарница


Эфлоран


Юмеран


Юнидокс Солютаб


Юникпеф


Яблочная кислота/салициловая кислота/ бензойная кислота/пропиленгликоль (II55)

Ацербин

Янтарная кислота/лимонная кислота (II33)

Лимонтар

Ярина

Этинилэстрадиол/дроспиренон

1149


23.11.2006

16:12

Page 1150

УКАЗАТЕЛИ

Указатель таблиц РАЗДЕЛ I Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 Таблица 2.2. Фармакологическая активность гестагенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Таблица 2.4. Связь с белками плазмы производных 19нортестостерона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Таблица 3.1. Взаимодействие селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с эстрогеновыми рецепторами в различных тканях по данным экспериментальных исследований (по H.U. Bryant, 2002, с изменениями) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 Таблица 8.1. Некоторые фармакокинетические параметры дофаминомиметиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 Таблица 11.1. Некоторые фармакокинетические параметры бисфосфонатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76

РАЗДЕЛ II Таблица 20.1. Оценка степени тяжести холестатического гепатоза беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280 Таблица 20.2. Шкала тяжести нефропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287 Таблица 24.1. Дифференциальнодиагностический поиск при аутоиммунном тиреоидите . . . . . . . . .381 Таблица 28.1. Доза инсулина в зависимости от массы тела и давности заболевания . . . . . . . . . . . . . . . .414 Таблица 30.1. Частота акушерских осложнений у беременных с единственной почкой . . . . . . . . . . . .435 Таблица 38.1. Критерии тяжести дисменореи (Делигеороглу Э., Арвантинос Д.И., 1996) . . . . . . . . . . .503 Таблица 41.1. Дифференциальная диагностика различных форм преждевременного полового развития . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .531 Таблица 44.1. Классификация стадий эндометриоза (1985) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .547 Таблица 45.1. Дифференциальная диагностика яичниковых форм вторичной аменореи . . . . . . . . . . .559 Таблица 48.1. Менопаузальный индекс Куппермана . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .595 Таблица 51.1. Сравнительная эффективность различных вмешательств в первичной профилактике ОПП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .622 Таблица 51.2. Сравнительная эффективность различных вмешательств в лечении ОПП (по данным многоцентровых плацебоконтролируемых испытаний) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .622 Таблица 54.1. Индекс состояния влагалища . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .645 Таблица 55.1. Классификация кандидозного вагинита (Эшенбах, 2004) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .658 Таблица 56.1. Международная клиническая классификация рака влагалища по критериям TNM (1998) и стадиям FIGO (1988, уточнена в 1995 г.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .736 Таблица 56.2. Классификация рака маточной трубы по системе TNM и FIGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .745 Таблица 56.3. Клиническая классификация рака тела матки по критериям TNM и стадиям FIGO . . . .749 Таблица 56.4. Международная клиническая классификация рака шейки матки по критериям ТNМ и стадиям FIGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .753 Таблица 56.5. Классификация рака яичников по критериям ТNM и стадиям FIGO (1997) . . . . . . . . .760 Таблица 56.6. ЛС химиотерапии второй линии при лечении рака яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .766 Таблица 56.7. Эффективность применения ЛС первой линии химиотерапии рака яичников . . . . . . .768 Таблица 56.8. Эффективность применения ЛС второй линии химиотерапии рака яичников . . . . . . .768 Таблица 56.9. Общепринятая классификация стадий злокачественной трофобластической опухоли по критериям FIGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .775 Таблица 56.10. Шкала ВОЗ для определения риска возникновения устойчивости опухоли к химиотерапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .778 Таблица 64.1. Клинические проявления некротизирующего энтероколита . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .857 Таблица 69.1. Шкала клинической оценки тяжести бронхолегочной дисплазии (Toce S.S. et al., 1984) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .888

КЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ Таблица Б.1. Источники поступления витаминов в организм и признаки гиповитаминоза . . . . . . . . .920 Таблица Б.2. Суточная потребность в витаминах, макро и микроэлементах при беременности и лактации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923 Таблица Б.3. Биологическое воздействие микро и макроэлементов на организм человека . . . . . . . .925 Таблица Б.4. Качественный и количественный состав комплексного поливитаминного ЛС Элевит Пронаталь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .927

1150


23.11.2006

16:12

Page 1151

Указатели

Указатель рисунков РАЗДЕЛ II Рисунок 45.1. Патогенез стрессовой аменореи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .567 Рисунок 50.1. Железистофиброзный полип эндометрия (транcвагинальное продольное сканирование) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611

Указатель реферативных обзоров Клиническая эффективность препарата Клиндацин при лечении бактериального вагиноза у беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 Вульвовагинальный кандидоз в акушерской практике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 Применение небиволола для лечения артериальной гипертонии в период беременности и после родов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293 ГиноТардиферон в лечении анемии беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 Железодефицитная анемия — лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324 ФерроФольгамма в лечении железодефицитной анемии у женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327 Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина при анемии беременных . . . . . . . . . . . . .330 Ренни — антацид первичного выбора у беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .337 Транзипег — слабительное первичного выбора у беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343 Терапия инфекций мочевыводящих путей и заболеваний, передающихся половым путем, у беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 Виферон — базисный препарат иммунокорригирующей терапии в акушерстве . . . . . . . . . . . . . . . . . . .463 Дюфастон в решении проблем бесплодия и невынашивания беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .465 Восполнение дефицита магния в терапии пациенток с невынашиванием беременности . . . . . . . . . . .469 Применение Утрожестана при невынашивании беременности и бесплодии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .472 Фемостон — препарат для гормональной заместительной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .600 Миакальцик — настоящее и будущее . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .625 Макмирор Комплекс — препарат выбора для рациональной терапии инфекционных вульвовагинитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .654 Флуконазол — современный стандарт лечения вульвовагинального кандидоза, вызванного Candida albicans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Ливарол — высокоэффективный препарат для лечения и профилактики вагинального кандидоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .665 Микосист в терапии вульвовагинального кандидоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .668 Румикоз — новый противогрибковый препарат в лечении кандидозного вульвовагинита . . . . . . . . .671 Зитролид — новый антибактериальный препарат в лечении урогенитального хламидиоза и микоплазмоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .698 Место доксициклина в лечении урогенитального хламидиоза и воспалительных заболеваний органов малого таза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .701 Гексикон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .710 Комбинированный антимикробный препарат Полижинакс при современном течении вульвовагинитов и цервицитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .712 Тержинан . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .715 Применение Люкрина депо при эндометриозе, миоме матки и других заболеваниях . . . . . . . . . . . . . .722 Пролонгированные формы фторхинолонов — новые перспективы в профилактике и лечении гинекологических инфекций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .729 Профилактика осложнений после аборта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .914 Информация по медицинскому применению препарата Компливит «Мама» для беременных и кормящих женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .931

1151

Akusherstvo_CONCEVAY.qxd

21.11.2006

15:24

Р А Ц И О Н А Л Ь Н А Я С Е Р И Я

Р У К О В О Д С Т В

Page 1

Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я

Д Л Я

П Р А К Т И К У Ю Щ И Х

В Р А Ч Е Й

Том IX Научное издание

Кулаков Владимир Иванович Серов Владимир Николаевич Абакарова Патимат Рапиевна и др.

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Тираж сертифицирован Национальной тиражной службой

Сдано в набор 17.11.05. Подписано в печать 31.01.05. Бумага офсетная. Формат 70х100/16. Гарнитура «JournalС». Печать офсетная. Усл.печ. л. 72,15. Уч.изд. л. 73,2. Тираж 10 000 экз. (первый завод — 5000 экз.). Заказ 397. ЗАО «Издательство «Литтерра». 117420, Москва, ул. Профсоюзная, д. 57, http://www.litterra.ru Отпечатано в ОАО «Типография «Новости», 105005, Москва, ул. Фридриха Энгельса, 46


21.11.2006

15:24

Page 2

Серия «Терапевтические справочники» 3 Необходимый объем информации. 3 Все наиболее распространенные во врачебной практике заболевания. 3 Последние достижения медицины с учетом опыта зарубежных и российских экспертов, а также рекомендации специалистов и врачей общей практики. 3 Все рекомендации — объективный взгляд со стороны, который может помочь при принятии решения в выборе схемы лечения. 3 Каждый раздел книги посвящен отдельному заболеванию и построен по удобной для работы врача структуре. 3 Переиздание каждые 2—3 года, поэтому информация постоянно обновляется. 3 Небольшой «карманный» формат. Целевая аудитория 3 Начинающим врачам справочник будет удобным помощником в диагностике заболеваний и выборе схем лечения. 3 Для опытных врачей;терапевтов появляется еще один источник информации, основанный на доказательствах. 3 Врачам;специалистам будет интересно узнать объективную точку зрения «со стоJ роны», которую они могут сравнить со своей. Вышли в 2004 г.

Боль и аналгезия Справочник практикующего врача / M. Mashford Редакторы перевода: академик РАМН А.А. Бунятян, чл.Jкорр. РАМН Е.Л. Насонов, д.м.н. В.В. Никода

Неврология Справочник практикующего врача / JWG. Tiller Редактор перевода: проф. В.И. Скворцова

Заболевания органов дыхания Справочник практикующего врача / C. Alderman Редакторы перевода: академик РАМН А.Г. Чучалин, проф. А.С. Белевский

Психотропные средства Справочник практикующего врача / F. Bochner Редактор перевода: проф. Ю.А. Александровский Планируется к изданию

Дерматология Справочник практикующего врача / ML. Mashford Редактор перевода: проф. Н.Н. Потекаев

Справочники подготовлены на основе серии "Therapeutical Guidelines" (Австралия), издаваемой уже более 20 лет и получившей высокую оценку Всемирной Организации Здравоохранения. Книги переведены на русский язык и адаптированы под редакцией ведущих российских специалистов.


21.11.2006

15:24

Page 3

СЕРИЯ «РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ» Редакционный совет серии: Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков Б.С. Брискин А.А. Бунятян А.Л. Верткин Н.Н. Володин А.И. Вялков Б.Р. Гельфанд Е.И. Гусев И.И. Дедов И.Н. Денисов

Том 1. Том 2. Том 3. Том 4. Том 5. Том 6. Том 7. Том 8.

Е.А. Егоров В.Т. Ивашкин Н.И. Ильина Ю.А. Крестинский А.А. Кубанова В.И. Кулаков Т.В. Латышева М.В. Леонова М.Р. Личиницер Н.А. Лопаткин Л.В. Лусс В.А. Мефодовский С.Н. Мосолов Н.А. Мухин

Е.Л. Насонов В.А. Насонова В.И. Покровский В.С. Савельев Г.А. Самсыгина В.Н. Серов Г.И. Сторожаков Р.М. Хаитов Е.И. Чазов А.Г. Чучалин Ю.Л. Шевченко В.П. Яковлев С.В. Яковлев

Вышли из печати: Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии Рациональная антимикробная фармакотерапия Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний Рациональная фармакотерапия в офтальмологии Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем Выходят в 2005—2006 гг.: Рациональная фармакотерапия стоматологических заболеваний Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ Рациональная фармакотерапия в урологии Рациональная фармакотерапия в нефрологии Рациональная фармакоанестезиология Рациональная противоопухолевая фармакотерапия Рациональная фармакотерапия критических состояний Рациональная фармакотерапия в неврологии Рациональная фармакотерапия психических расстройств Рациональная фармакотерапия детских заболеваний Рациональная фармакотерапия. Справочник терапевта

) Стаж, лет

Должность Контактный телефон ( код города

)

код города

)

индекс

*Факс

q том 1

)

q том 2

q том 3

q том 4

q том 5

q том 6

q том 7

*ИНН организации

Цена (включая расходы по почтовой пересылке на территории РФ): том 1 — 235 руб., том 3 — 350 руб., тома 2, 4, 5, 6, 7, 8 — по 400 руб.

Отметьте необходимое количество книг:

*Контактный телефон (

*Ф.И.О. контактного лица полностью

*Адрес, по которому высылать книги (

*Полное название организации

q том 8

15:24

КУПОНЗАКАЗ С ОПЛАТОЙ ПО БЕЗНАЛИЧНОМУ РАСЧЕТУ (КНИГИ ВЫСЫЛАЮТСЯ ОРГАНИЗАЦИИ ПОСЛЕ ОПЛАТЫ СЧЕТА):

Место работы

индекс

21.11.2006

Специализация

*Адрес, по которому высылать книги (

*Ф.И.О. (полностью)

#

КУПОНЗАКАЗ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КНИГ НАЛОЖЕННЫМ ПЛАТЕЖОМ (ОПЛАТА КНИГ ПРИ ПОЛУЧЕНИИ НА ПОЧТЕ):

ИЗДАТЕЛЬСТВО «ЛИТТЕРРА» ВЫСЫЛАЕТ КНИГИ СЕРИИ «РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ» на территории РФ по ПОЧТЕ (просьба заполнять печатными буквами; * отмечены поля, обязательные для заполнения )

Akusherstvo_CONCEVAY.qxd Page 4

!

4


21.11.2006

15:24

Page 5

Извещение о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции (НПР) лекарственного средства (ЛС) Наименование медицинского учреждения Почтовый адрес, телефон, факс медицинского учреждения Ф.И.О. отправителя

I. Информация о больном Ф.И.О.

Возраст (полных лет)

Пол

Исход НПР (отметить) A. Выздоровление без последствий

B. Выздоровление с последствиями

C. Без перемен

D. Смерть в результате приема ЛС

E. Смерть, возможно, связана с ЛС

F. Причина смерти не известна

Описание НПР (включая данные лабораторных и др. исследований)

II. Информация о подозреваемом ЛС (ПЛС) Торговое название Международное непатентованное название Название ингредиентов Фирмапроизводитель Разовая доза

Суточная доза

Частота приема

Способ введения

Сопровождалась ли отмена ЛС исчезновением НПР?

Да

Нет

Не известно

Отмечено ли повторение НПР после повторного назначения ЛС?

Да

Нет

Не известно

Показания к назначению ПЛС

Даты назначения Начало терапии (указать) день

месяц

Конец терапии (указать) год

день

Продолжительность терапии до начала НПР (указать) день

5

месяц

год

месяц

год


21.11.2006

15:24

Page 6

ljknfae

III. Сопутствующие ЛС и анамнез Сопутствующие ЛС и показания к их назначению (исключая ЛС для коррекции НПР) Названия ЛС

Дозы

Сроки назначения

Другие данные анамнеза и факторы риска (заболевания, аллергия, беременность, вредные привычки)

IV. Меры коррекции НПР Коррекция применения ЛС, вызвавшего НПР (отметить) A. Отмена ЛС

B. Снижение дозы ЛС

C. Без коррекции

Лекарственная терапия НПР (какие ЛС применялись)

Отмена сопутствующих ЛС (какие ЛС отменены)

V. Другие особенности клиники, лечения, исход

Дата заполнения

Подпись врача Извещение следует направлять в Региональные центры изучения побочных дейст вий лекарств и/или Научный центр экспертизы и государственного контроля лекар ственных средств: почтовый адрес:

103051, Москва, Петровский бульвар, 8

телефоны:

(095) 2002791; (095) 4345244

факсы:

(095) 2096858; (095) 4340209

6


21.11.2006

15:24

Page 7

Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии

Recommend Documents