Cáncer de mama : temas actuales

cubierta cancer mama OK 29/10/07 14:29 Página 1 Cáncer de mama TEMAS ACTUALES ESP 10/07 AROM7 Mª C. SÁNCHEZ MARTÍN...

Author: editores | Ma. Concepción Sánchez Martínez | Nicolás López García.

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cubierta cancer mama OK

29/10/07

14:29

Página 1

Cáncer de mama TEMAS ACTUALES

ESP 10/07 AROM7

Mª C. SÁNCHEZ MARTÍNEZ - N. LÓPEZ GARCÍA

www.librosdemedicina.tk www.librosdemedicina.tk


Editores Mª CONCEPCIÓN SÁNCHEZ MARTÍNEZ NICOLÁS LÓPEZ GARCÍA


Editores Mª CONCEPCIÓN SÁNCHEZ MARTÍNEZ NICOLÁS LÓPEZ GARCÍA

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabación magnética o cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación, sin el previo permiso escrito del editor.

© 2007 ERGON C/Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 978-84-8473-???-? Depósito Legal: M-?????-2007

A todos los profesionales que con su investigación y trabajo han contribuido a mejorar el pronóstico de este tumor. A todas las mujeres que han padecido la enfermedad y han sabido luchar con ánimo contra ella

Autores

Dra. Fuencisla Arnanz Velasco Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. Dra. Milagros Calderay Domínguez Servicio de Ginecología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dra. Sofía Córdoba Largo Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Clínico San Carlos. Madrid. Dra. Carmen Crespo Massieu Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dr. Pedro Fuentes Castro Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. Dr. Antonio González Martín Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Dr. Andrés González Navarro Coordinador Técnico. Oficina Regional de Coordinación Oncológica. Servicio Madrileño de Salud. Consejería de Sanidad y Consumo. Madrid. Dr. Ginés Hernández Cortés Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dr. Pedro E. Jiménez Hernández Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. Dr. Santiago Lizarraga Bonelli Sección de Ginecología Oncológica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Dra. María López García Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Dr. Nicolás López García Ex-Jefe del Servicio de Ginecología del Instituto Nacional de Oncología y del Servicio de Ginecología Oncológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Dra. Mª Jesús López Rodríguez Servicio de Ginecología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dra. Soledad Luque Molina Sección de Ginecología Oncológica. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. Dra. Martina Marín Gutzke Servicio de Cirugía Plástica y Reparadora. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dr. José Mª Pérez Aznar Unidad de Diagnóstico de Mama. Sanatorio Nuestra Señora del Rosario. Madrid.

Dra. Mª Eugenia Rioja Martín Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dr. Alberto Sánchez Olaso Servicio de Cirugía Plástica y Reparadora. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dra. Mª Concepción Sánchez Martínez Servicio de Ginecología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dr. José Ignacio Sánchez Méndez Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dra. Sonsoles Sancho García Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Dr. Álvaro Zapico Goñi Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.

Indice

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 N. López García, M.C. Sánchez Martínez Capítulo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Importancia demográfica del cáncer de mama. El cribado poblacional. Situación actual en España A. González Navarro Capítulo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Lesiones precursoras. Diagnóstico y tratamiento G. Hernández Cortés Capítulo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Quimioprevención en cáncer de mama S. Lizarraga Bonelli, S. Luque Molina Capítulo 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Carcinoma heredofamiliar. Consejo genético. Actitud profiláctico-terapéutica P. Fuentes Castro Capítulo 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Técnicas de diagnóstico por imagen J.M. Pérez Aznar Capítulo 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante M.J. López Rodríguez, J.I. Sánchez Méndez

Capítulo 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama: evolución histórica N. López García Capítulo 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Tendencias actuales en quimioterapia M. López García, A. González Martín Capítulo 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Radioterapia en el tratamiento conservador del cáncer de mama. Un nuevo enfoque terapéutico S. Sancho García, S. Córdoba Largo Capítulo 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Carcinoma inflamatorio C. Crespo Massieu Capítulo 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 Carcinoma de mama hormonodependiente. Últimas tendencias en tratamiento hormonal F. Arnanz Velasco, A. Zapico Goñi Capítulo 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Cáncer de mama y embarazo. Fertilidad tras cáncer de mama. Preservación de la fertilidad. Embarazo tras cáncer de mama M. Calderay Domínguez Capítulo 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Cirugía reconstructiva y reparadora de la mama M. Marín Gutzke, A. Sánchez Olaso Capítulo 14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Biopsia selectiva de ganglio centinela. Validación actual M.E. Rioja Martín Capítulo 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Guías clínicas en cáncer de mama M.C. Sánchez Martínez, P.E. Jiménez Hernández Índice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Prólogo

El cáncer de mama es un problema sanitario y social de primera magnitud en todo el mundo y en especial en los países desarrollados. Basta conocer las cifras de cánceres nuevos que se producen cada año en España (más de 15.000) para darse cuenta de la importancia del problema. El cáncer de seno es el tumor más frecuente en la mujer (exceptuando piel: melanomas), por delante de los cánceres de colon, útero, ovario y estómago, y representando alrededor del 20-30% de los tumores. Una de cada 8-10 mujeres lo desarrollará a lo largo de su vida. Además, las tasas de incidencia de este tumor han ido aumentando en todo el mundo progresivamente, siendo muy altas en EE.UU. y el Norte de Europa, intermedias en el Sur de Europa y bajas en Asia y Africa. Hay múltiples obras dedicadas a profundizar en los diversos temas que rodean a este tumor. A nosotros nos ha movido a desarrollar esta monografía una idea eminentemente práctica, eligiendo los aspectos más importantes y novedosos, y recopilándolos en esta obra que aquí presentamos. Pese a las campañas de cribado mediante mamografía y a la eficacia de los nuevos agentes terapéuticos, fallecen en España más de 5.000 mujeres al año por esta patología, aunque el pronóstico actual de esta enfermedad es relativamente bueno, con tasas de supervivencia a los 5 años cercanas al 80%. A nivel mundial, el problema sani-

tario es impresionante, con más de un millón de casos nuevos por año y una cifra de fallecimientos que supera los 400.000. Aunque la edad de máxima incidencia está por encima de los 50 años, es un tumor que también afecta en cifras no desdeñables a mujeres jóvenes. Un 6% aproximadamente se diagnostica en mujeres menores de 35 años, lo que supone alrededor de 1.000 casos nuevos por año en estas edades. Por otro lado, la evolución de la cirugía para estos tumores ha caminado hacia tratamientos conservadores para la mama. En España las cifras de mastectomías todavía superan el 50% de los casos, por encima de la media europea. Por tanto, debemos dirigir nuestros esfuerzos a ayudar a que los tratamientos conservadores aumenten y superen las cifras actuales. Las campañas de diagnóstico precoz, la creación de Unidades Especializadas, los estudios genéticos en el cáncer heredo-familiar, la quimioprevención y las nuevas líneas de terapia neoadyuvante deben ser el camino para conseguir tasas superiores de cirugía conservadora. Con esta monografía queremos contribuir a reflexionar sobre los diversos aspectos que el cáncer de mama presenta: la utilización adecuada de las campañas de cribado y de los métodos diagnósticos por imagen, así como sobre la actitud quirúrgica, en ocasiones confusa en sus indicaciones y variables en sus técnicas, armonizando la tecnología y el humanismo para cada paciente, perso-

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nalizando cada terapéutica aunque siguiendo guías de tratamiento o protocolos consensuados multidisciplinariamente; buscando consultas más precisas, diagnósticos más tempranos y terapéuticas útiles y aceptadas por las pacientes. El que profesionales experimentados deriven en un momento dado de su carrera profesional principalmente su actividad clínica a la senología, sería una actitud positiva para la mejora de los resultados. También es imprescindible influir sobre los Sistemas de Salud acerca de la magnitud de esta patología, poniendo énfasis en la detección precoz para conseguir los diagnósticos tempranos, que son los que pueden conducir a aumentar los porcentajes de cifras curativas. Para la presente monografía, que evidentemente tiene unos límites de espacio, hemos seleccionado 15 capítulos, que van desde la importancia demográfica y el cribado poblacional en España hasta las guías de práctica clínica, pasando por diversos aspectos: lesiones precursoras, su diagnóstico y tratamiento; quimioprevención; cáncer heredo-familiar: consejo genético y actitud profiláctico-terapéutica; técnicas de diagnóstico por imagen y su metodología; importancia del carcinoma in situ; técnicas actuales en quimioterapia; técnicas en radioterapia; un capítulo específico para carcinoma inflamatorio; tendencias actuales en el trata-

Cáncer de mama. Temas actuales

miento hormonal; la problemática del cáncer de mama en el embarazo; la evolución histórica del tratamiento quirúrgico; la cirugía reconstructiva y reparadora; y un capítulo dedicado a la biopsia selectiva del ganglio centinela. Este libro va dirigido a todos aquellos profesionales que dedican buena parte de su actividad clínica a luchar contra esta enfermedad. Por su carácter eminentemente práctico, esperamos que les sea útil también a profesionales que se encuentran en periodo de formación, deseando que puedan encontrar en ella respuesta a muchas preguntas que les puedan surgir. Estos temas han sido desarrollados por profesionales de reconocido prestigio y que mantienen una especial dedicación al estudio de cada una de las materias, de las que son conocidos expertos. Queremos agradecer a todos ellos el esfuerzo que han realizado, dado que sin su colaboración esta obra no habría sido posible. Igualmente, agradecemos a Pfizer-Oncología la ayuda prestada para la elaboración y difusión de la monografía; así como a la editorial Ergon por el esmero con que ha realizado esta cuidada edición. M.C. Sánchez Martínez N. López García

1 Importancia demográfica del cáncer de mama. El cribado poblacional. Situación actual en España A. González Navarro

En términos absolutos el cáncer es la segunda causa de muerte en España, con 97.007 muertes en el año 2004, lo que supone el 26,25% de todas las defunciones(1). En las mujeres, con 35.994 fallecimientos, se sitúa en segundo lugar después de las enfermedades cardiovasculares, pero el cáncer en general presenta una tasa truncada ajustada (para los grupos de edad de 35 a 64 años) muy superior a la que producen las enfermedades cardiovasculares y provoca el mayor número de años potenciales de vida perdidos(2). En la última década, la mortalidad por cáncer en los hombres ha sufrido un incremento, de un 0,10% anual, debido fundamentalmente al aumento de la mortalidad por cáncer colorrectal(3). En las mujeres, durante la década de los 90 del siglo XX, la mortalidad por cáncer ha disminuido un promedio del 0,53% anual, debido a la disminución de la mortalidad por cáncer de mama que lo hace en un 1,4% anual(3). No obstante, el cáncer de mama continúa siendo la principal causa de muerte por cáncer en la mujer, de tal forma que en el año 2004 han fallecido en España 5.912 mujeres, lo que representa una tasa ajustada a la población europea de 19,24 muertes por 100.000 mujeres, una de las más bajas de Europa(3-5). Aunque en España no existe un patrón geográfico claro, algunas Comunidades Autónomas

presentan tasas más elevadas que otras, así en Baleares, Canarias y Murcia se presentan las más elevadas, mientras que las más bajas corresponden a Navarra, Galicia y Cantabria(3). Para la Comunidad de Madrid la tasa de mortalidad por cáncer de mama en el año 2004 ha sido de 16, 72 por 100.000 mujeres, aunque la tasa media de mortalidad en el periodo 1998-2004 ha sido de 20,78 (IC al 95%: 21,32-20,23) por 100.000 mujeres. No obstante esta disminución de la mortalidad, la incidencia del cáncer de mama en la mujer ha continuado aumentando en la última década. Así de acuerdo con las estimaciones de la Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud, en el periodo de 1997-2000, la incidencia media anual ha sido de 15.979 nuevos casos por año (IC al 95%: 10.508-23.586), lo que significa una tasa ajustada de 67,06 cánceres por cada 100.000 mujeres(2,3). El estudio de las tendencias de la incidencia y de la mortalidad del cáncer de mama en Europa y en España muestra que la incidencia aumenta en todos ellos, mientras que en la mayoría de los países, disminuye la mortalidad. El aumento de la incidencia del cáncer de mama en Europa, incluida España, puede estar en relación con los factores de riesgo conocidos (disminución de la fertilidad, aumento de la obesidad, consumo de alcohol y el empleo de la contracep-

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ción y la terapia hormonal), que se añaden a los tradicionalmente conocidos como son el sexo femenino, la historia familiar, la residencia en Norteamérica o Europa del norte, y la edad superior a los 50 años(6). Por otro lado, la implantación de los programas de cribado, puede haber provocado en sus primeros años un aumento de la incidencia como consecuencia del afloramiento de casos prevalentes desconocidos(7). Las tendencias temporales de la mortalidad pueden reflejar cambios en la incidencia, que aparentemente no es el caso de la mama, o bien pueden ser debidas al aumento de los casos diagnosticados precozmente, debido a los programas de cribado(8) o bien a la mejoría obtenida en los resultados de los tratamientos cada vez más efectivos(9). Sabemos que en algunos países con programas de cribado, la disminución de la mortalidad comenzó con anterioridad a la puesta en marcha del cribado poblacional, y esta disminución se ha producido también en grupos de edad que no fueron invitados al cribado. En algunas regiones españolas, con programas de cribado implantados a principios de los 90 del siglo XX, el descenso de la mortalidad por cáncer de mama en las mujeres ha sido espectacular (17,4%)(10), dentro de una tendencia semejante de la mortalidad general. La supervivencia de los pacientes con cáncer, medida como proporción de casos que logran sobrevivir un tiempo preestablecido (uno, tres, cinco años, por ejemplo) es uno de los indicadores más importantes, junto con la mortalidad, para medir la eficacia del sistema asistencial en la lucha contra el cáncer. Este indicador refleja en qué medida los casos son diagnosticados en un estadio potencialmente curable, gracias a los programas de cribado organizados, y el grado de eficacia de los procedimientos terapéuticos. La supervivencia de este tumor en España es alta y sigue experimentando un incremento significativo. Este aumento de la supervivencia de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama, es también una constante en los países desarrollados en los últimos años.


En ocasiones, esta mejora se inició con anterioridad al desarrollo de los programas de cribado ofertados a la población. Según el proyecto Eurocare 3(11,12), en Europa el pronóstico para el cáncer de mama es relativamente bueno, con una supervivencia media de las mujeres europeas, diagnosticadas en el período 1990-1994 a los 5 años del seguimiento del 77%. Datos superiores se contabilizaron en Finlandia, Suecia, Francia, Italia y Suiza, donde esta supervivencia ascendía al 80%. Es posible que una parte importante del aumento de esta supervivencia se deba al aumento de los tratamientos multidisciplinares, tales como utilización de la mejor cirugía posible para cada caso, junto con el empleo de la quimioterapia adyuvante, la radioterapia y la hormonoterapia. Para España, el programa Eurocare 3, utilizando los datos de los Registros de Tumores basados en la Población, calcula una supervivencia del 94% al año, del 84% a los tres años y del 78% (IC al 95%: 77-79%) a los cinco años. Para la Comunidad de Madrid, estas cifras se establecen en el 97% al año, 89% a los tres años y 81% a los cinco años(2,13) en el periodo 1999-2005. Como conclusión de la situación actual, se puede apuntar que el descenso de la mortalidad del cáncer de mama, que había venido creciendo de forma casi constante hasta el inicio de los años 90 del siglo XX, puede relacionarse con la detección precoz que consiguen los programas de cribado ofrecidos a la población y la suma de los nuevos modelos terapéuticos basados en un abordaje multidisciplinar, es decir, la suma de una tratamiento quirúrgico, médico y radioterápico del mejor nivel. Una vez determinado que el cáncer de mama es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en las mujeres, y siendo al mismo tiempo una de las principales causas de muerte, parece necesario considerar la argumentación relativa a la utilidad de los programas organizados de cribado mediante mamografía. Actualmente no es posible intervenir sobre los factores de riesgo fundamentales relacionados con el cáncer de mama (edad, historia familiar, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad, pri-

Importancia demográfica del cáncer de mama. El cribado poblacional. Situación actual en España

mer embarazo tardío, etc.)(14,15). Por este motivo la única actividad preventiva posible es la detección precoz de la enfermedad. La pertinencia de un programa de cribado poblacional de cáncer de mama se sustenta en el cumplimiento de las normas de racionalidad en la detección de las enfermedades(16). Los criterios que garantizan la posibilidad de un cribado son: • Tipo de tumor que provoca una elevada morbilidad y mortalidad. • Una alta prevalencia del estado preclínico detectable. • Posibilidad de un tratamiento efectivo. • La existencia de un test de cribado con una alta sensibilidad y especificidad, bajo costo y que su realización se acompañe de escasos y débiles efectos secundarios y provoque poco disconfort. Para el cáncer de mama, todas estas condiciones se cumplen. La historia natural del cáncer de mama está bien definida. Desde las lesiones precursoras en la mama hasta la extensión sistémica de la enfermedad, se admite que puede transcurrir un tiempo medio de entre 10 a 15 años. También sabemos que sin tratamiento, la supervivencia a los 10 años del diagnóstico es mínima. Por otra parte, el desarrollo de la enfermedad presenta una fase preclínica detectable, con un duración que oscila entre 1 y 3 años(17). La mamografía es una prueba diagnóstica que presenta una elevada seguridad y un bajo riesgo. Su sensibilidad para las mujeres de entre 50 y 69 años atendidas en programas organizados con criterios de calidad, tales como el contar con radiólogos entrenados y que lean un número mínimo de estudios por año(18), puede situarse entre el 80 y el 90% y su especificidad por encima del 90%(18,19). En el momento actual, y de acuerdo con los datos aportados, el cáncer de mama dispone de un tratamiento eficaz en fases precoces(19). Normalmente, el objetivo del denominado cribado, es detectar el cáncer en fases iniciales cuando este es tratable y curable. En otras palabras, un cribado apropiado debe conducir a la detección

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temprana de una enfermedad asintomática o desconocida, por medio del uso de una prueba aceptable y barata, utilizada en un gran número de personas, que además debe aportar la evidencia de que este diagnóstico precoz se acompaña de una mejora de los resultados finales medidos, generalmente, en términos de reducción de la mortalidad(20,21). Por lo tanto, el proceso de cribado por sí mismo no es diagnóstico, y los positivos o sospechosos deben ser evaluados de nuevo para confirmar el diagnóstico y garantizar simultáneamente el tratamiento adecuado en el tiempo correcto, mediante una asistencia normalizada al mejor estado del conocimiento del momento y un acceso equitativo al conjunto del proceso. Esto solo puede ser realizado por programas organizados y con continuidad en el tiempo, que son los únicos que pueden garantizar unos determinados estándares de calidad(18,21). En conclusión, no olvidemos que el concepto principal o nuclear del cribado es que la detección precoz de la enfermedad ofrece la oportunidad de modificar el pronóstico. LOS PROGRAMAS DE CRIBADO DE CÁNCER DE MAMA EN ESPAÑA La detección precoz del cáncer de mama ha sido una de las prioridades de las diferentes organizaciones asistenciales de Europa en general y de España en particular. Prueba de ello ha sido el volumen de recursos destinados, a lo largo del tiempo, para abordar el control de esta enfermedad. En la actualidad, la totalidad de las Comunidades Autónomas cuenta con un Programa de Diagnóstico Precoz de Cáncer de Mama, completamente desarrollados, consolidados y que se encuentran entre los más avanzados de la Unión Europea(22). El decano de los programas españoles es el navarro, que se inició en el año 1990 y el de trayectoria más corta es el de la ciudad autónoma de Ceuta que se inicio en el año 2001. En la Comunidad de Madrid, el Programa de Detección Precoz del Cáncer de Mama se inició en el año 1999. El conocimiento científico actual asegura que los programas de cribado organizados del cáncer

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de mama mediante mamografía son los únicos que, en unión de tratamientos de calidad, garantizan una disminución significativa de la mortalidad. En el momento presente, de la mayoría de los análisis y estudios realizados en este campo se concluye que la realización de mamografías periódicas en mujeres de 50 a 69 años conduce a una disminución del riesgo de morir por cáncer de mama(18,19,23). Por ello, las recomendaciones europeas y nacionales apuntan en este sentido(13,24,25). Sin embargo, sí existe una clara controversia en relación a la realización de cribados organizados en mujeres más jóvenes, debido a la pérdida de sensibilidad de la prueba, lo que provoca un aumento notable de los falsos positivos, el sobretratamiento de lesiones imprecisas y un posible aumento de los riesgos médicos de la exploración. Por ello en estas edades se aconseja el análisis personal y continuado del riesgo de cada mujer y proceder en consecuencia, previa explicación a la mujer de los inconvenientes y posibles ventajas del proceso y con su consentimiento explícito(26). En el conjunto de los programas españoles, de forma mayoritaria se ofrece el cribado a las mujeres de 50 a 64 años. No obstante, y siguiendo las recomendaciones del Consejo Europeo(24) y las de la Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud(25), a lo largo del año 2006 un número importante de CC.AA. han comenzado a invitar a las mujeres de 65 a 69 años a sus programas. En Extremadura, el programa oferta el cribado, desde 2003, a las mujeres de 40 a 49 años de edad con antecedentes de cáncer de mama en familiares de primer grado. Un elemento muy necesario para el correcto desarrollo de los programas y su seguimiento es el de contar con fuentes de información demográfica estables y fiables, con un alto porcentaje de exhaustividad con el que citar a las mujeres a participar en los mismos. Los programas emplean diferentes criterios para obtener la población diana de las bases de datos existentes. La mayoría de ellos utilizan la conjunción del Padrón y de la Tarjeta Sanitaria. En su conjunto la suma de la población diana en España es de 4.308.912 mujeres y de ellas, el


98,9% está bajo cobertura de un programa de cribado organizado por las CC.AA., lo que significa que han sido invitadas a participar en los programas 4.261.535 mujeres. La Comunidad Autónoma con mayor población diana es la andaluza, la siguen la Comunidad Valenciana, Cataluña y Madrid (Tabla I). Aunque en el 2005 todavía cuatro CC. AA no habían alcanzado la cobertura total, la información facilitada del 2006 permite asegurar que en estos momentos el total de la población de mujeres españolas que se consideran población diana por los programas de cribado reciben su invitación a participar. Para atender a la realización de las mamografías, los programas de cribado utilizan 227 unidades de exploración mamográfica (UEM). 188 de ellas son de propiedad pública, lo que representa el 82,81% del total de las mismas. La Asociación Española Contra el Cáncer, con una gran tradición en este ámbito, aporta 29 (12,77%) UEM, en su mayoría móviles. Por último, otras 10 (4,4%) UEM son privadas. La mayoría de la UEM, 190 (83, 70%), son unidades fijas, bien hospitalarias o situadas extramuros de estos centros sanitarios. El resto de las UEM, 37 (16,29%) son unidades móviles. Este tipo de unidades son mayoría en las Comunidades de Castilla–La Mancha y Madrid, aunque en esta última en el año 2006 se han incorporado seis nuevas unidades fijas. Este número de UEM no ha permanecido estable en el tiempo, aumentando en razón del aumento de la cobertura de los programas. Se ha pasado de 117 en el año 1998 a las 227 del año 2005. Este aumento se ha producido fundamentalmente en unidades fijas que han pasado de 93 en el año 1998 a las 190 del año 2005, lo que representa un crecimiento del 104,3%. Por otro lado, las unidades móviles también han aumentado en número, pasando de las 24 del año 1998 a las 37 del año 2005, con un incremento del 54,16% (Fig. 1). La relación entre UEM y la población diana que es de 18.773 mujeres invitadas por UEM, puede darnos una idea aproximada de la posible carga de

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TABLA I. Encuesta sobre los Programas de Cribado de Cáncer de Mama de las Comunidades Autónomas. Reunión Anual. Madrid, 2006. Inicio. Edad y población diana por ciclo. Comunidades Autónomas

Año de inicio del programa

Grupo de edad diana

Mujeres en ese grupo de edad

1995 1997 1991 1998 1998 1997 1992 1992 1992 2001 1992 1998 1992 1993 1999 1995 1990 1995

50-65 50-64 50-69 50-64 50-69 50-64 45-68 45-69 50-69 45-65 45-69 50-65 50-65 45-65 50-64 50-69 45-69 50-64

689.000 111.742 134.279 69.263 173.808 49.850 226.597 366.127 562.955 6.767 581.047 74.908 288.986 31.584 531.143 121.300 84.263 205.293

Andalucía Aragón Asturias Baleares (Mallorca e Ibiza-Formentera) Canarias Cantabria Castilla-La Mancha Castilla y León Cataluña Ceuta Comunidad Valenciana Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra País Vasco

250 200 150 100 50 0 1998

1999

2000

2001

2002

Móviles

2003

2004

2005

Fijas

FIGURA 1. Evolución UEM, según tipo. 1998-2005.

trabajo de las unidades, pero no debemos olvidar que esta relación varía en cada CC.AA. y en razón de la participación real en cada una de ellas, por lo tanto es solo un referencia muy aproximada de la posible carga de trabajo. En lo relacionado con el tipo de dotación tecnológica, los mamógrafos en su mayoría son analógicos, con algunos equipos digitales, que en su mayoría son de tecnología indirecta. Sin embargo, exis-

te el convencimiento de que el desarrollo futuro, en el sentido de las sustituciones de equipos y nuevas adquisiciones, debe hacerse con la tecnología digital y desarrollando simultáneamente la capacidad de almacenamiento que esta tecnología favorece. La lectura mamográfica de forma mayoritaria se realizada independientemente por dos radiólogos con consenso en caso de existir discrepancias (Tabla II).

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TABLA II. Encuesta sobre los Programas de Cribado de Cáncer de Mama de las Comunidades Autónomas. Reunión Anual. Madrid, 2006. Interpretación de la lectura mamográfica. Comunidades Autónomas Andalucía Aragón Asturias Baleares (Mallorca e Ibiza-Formentera) Canarias Cantabria Castilla-La Mancha Castilla y León Cataluña Ceuta Comunidad Valenciana Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra País Vasco

Aunque existen diferencias de organización y recursos, la estructura del personal que participa en los programas cuenta con unos aspectos comunes, como. • En el nivel central de coordinación y organización se cuenta con técnicos sanitarios y administrativos, mayoritariamente de salud pública. • En las unidades de exploración con técnicos especialistas en radiodiagnóstico (TER) y personal administrativo. • En las unidades de evaluación radiológica de médicos radiólogos con apoyo administrativo. En diciembre de 2005, los datos facilitados por las CC.AA. determinan que 460 técnicos especialistas en radiodiagnóstico (TER) y 342 médicos radiólogos trabajan en los programas de diagnóstico precoz de cáncer de mama de las CC.AA. La dedicación a los programas por los médicos radiólogos puede ser total o parcial y ello podría justificar las diferencias observadas en lo relativo al número por Comunidad Autónoma. La calidad de los programas se aborda con un amplio conjunto de herramientas. El control de calidad físico-técnico de los equipos mamográficos trata de garantizar, mediante su monitorización,

Interpretación de la lectura de las placas Doble sin consenso Simple Simple y doble sin consenso (33%) Doble con consenso Doble con consenso Simple Simple y doble con consenso (2,2%) Doble con consenso (33%) Doble Simple Doble con consenso Doble con consenso Doble sin consenso Doble con consenso Doble con consenso Simple (con interconsulta) Simple Simple

que éstos funcionan con un nivel de calidad elevado y exponiendo a las mujeres a la dosis más baja posible de radiación. Para estos menesteres se suele utilizar el “Protocolo Europeo para el control de Calidad de los Aspectos Físicos y Técnicos del Cribado Mamográfico” contenido en la “Guía Europea de Garantía de Calidad en Cribado Mamográfico”(27). Este protocolo se emplea en 16 CC.AA. Estos criterios se acompañan por los determinados en el Real Decreto 1976/1999, de 23 de diciembre, por el que se establecen los criterios de calidad en radiodiagnóstico. Los programas de diez Comunidades cuentan con guías destinadas a mejorar y garantizar la calidad del trabajo de los TER, en otras se realizan cursos de refrescamiento y formación de estos profesionales de forma periódica. En la mitad de los programas existe la necesidad de que el radiólogo lector tenga una experiencia previa en lectura mamográfica y un mínimo de mamografías leídas por año para ser lector del mismo, en este campo existe una amplia variabilidad, no habiéndose llegado a un consenso firme sobre estos criterios numéricos.


En nueve programas se han realizado, al menos una vez, encuestas de opinión de las mujeres que participan en el programa para tratar de conocer el grado de satisfacción con el mismo e identificar para corregir los elementos que provocan una mala valoración. Por último, y como expresión del concepto de abordaje integral del problema, en once CC.AA. se han elaborado documentos de referencia para los procesos diagnósticos y terapéuticos de esta patología. Nos encontramos, pues, ante la siguiente situación: La totalidad de las CC.AA. de España, tiene implantado un programa de detección precoz del cáncer de mama que se ofrece a toda la población considerada en riesgo y en la que los resultados del cribado son eficaces y eficientes. Todos estos programas se asientan sobre unos criterios operativos comunes: • La prueba diagnóstica para realizar el cribado es la mamografía. • La mamografía se ofrece cada dos años. • Todos los programas se ofrecen a la totalidad de la población diana determinada en razón del riesgo y de los resultados de la prueba de cribado medidos por su efectividad y eficacia. • Para identificar a todas y cada una de las mujeres de la población objetivo, se utilizan las fuentes de datos demográficos que resultan más adecuados según su accesibilidad, fiabilidad y exhaustividad. • Aunque los grupos de edad pueden ser diferentes, todos los programas ofrecen el cribado a las mujeres de entre 50 y 64 años de edad, incluyendo la mayoría a las mujeres de entre 65 y 69 años de edad a partir del 2006. • Los programas trabajan de forma unánime para garantizar su desarrollo bajo criterios de calidad, desde la exploración mamográfica hasta el diagnóstico y tratamiento. • Todos los programas reconocen y utilizan la “Guía Europea de Garantía de Calidad en Cribado Mamográfico” como documento de referencia en esta ámbito.

•

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Las diferencias no son impedimento para que los programas puedan evaluar sus procesos y resultados utilizando los indicadores propuestos por la Guía Europea. • El espíritu de colaboración existente en este sentido se demuestra en las reuniones anuales de los Programas de Detección Precoz de Cáncer de Mama de Ámbito Ibérico, que se viene celebrando desde el año 1998. Los resultados de los programas, recogidos por el Centro de Prevención del Cáncer de Navarra y presentados en la reunión anual del año 2006(28), muestran una participación global, en el conjunto de España y desde la implantación de los Programas (1990-2006) de 4.786.945 mujeres de las 7.404.097 citadas, lo que representa el 64,65% de las mujeres invitadas. Esta participación muestra diferencias considerables entre CC.AA. Así, nos encontramos con Comunidades como La Rioja que tiene un porcentaje de participación del 91,59% sobre 22.738 mujeres invitadas como nivel más elevado, mientras que en el otro extremo se encuentra Madrid con una participación del 33,92% de las 1.323.777 mujeres invitadas. En este caso debemos resaltar que esta poca participación contrasta con los resultados de las encuestas (SIVFRENT-A) de 2005(29) que aseguran que más del 91,2% (CI 95% 94,6-87,8) de las mujeres con más de 50 años de edad, se han realizado una mamografía hace menos de dos años, lo cual solo puede ser explicado por la presencia de actividades de cribado no organizados, cuya eficacia y eficiencia es claramente inferior. La tasa de detección global es de 3,68 cánceres por cada mil mujeres cribadas, con un intervalo comprendido entre 1,88 y 4,46 cánceres por mil mujeres. De los 17.217 tumores detectados por los programas, el 15% (8,59-27,83%) eran tumores con categoría in situ, mientras que un 80% (55,0790,07%) tenían carácter invasivo; del 5% (0,1020,29%) restante se desconocía su histología. De los 13.774 tumores invasivos, el 26% (10,5338,02%) tenían un tamaño superior a los 2 cm en su diámetro mayor (categorías T2, T3 y T4 de la

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TABLA III. Distribución de la estadificación de los casos detectados por los Programas de las CC.AA. según sus características histológicas y la clasificación TNM. España. 1990-2005.

Mujeres exploradas Cánceres detectados In situ Invasivos Desconocido

Número

Porcentaje

4.786.945 17.217 2.583 13.774 861

100 3,68 por 1.000 15,0 80,0 5

4.132 5.234 3.581 826 9.091 3.719 964

30 36 26 6 66 27 7

Cánceres invasivos Tmic y T1ab T1c T2 o mayor Desconocido Cánceres invasivos con N negativo Cánceres invasivos con N positivo Cánceres invasivos con N desconocido

Clasificación TNM del American Joint Committeé on Cancer, 6ª edición, 2002)(30); el 38% (15,4345,85%) tenían una categoría de T1c (más de 1 cm pero menos de 2 cm en su diámetro mayor) y otro 30% (15,54-55,26%) tenían un tamaño que comprendía desde la microinvasión de 0,1 cm o menos (T1mic) a los de menos de 1cm de diámetro mayor (T1a y T1b). La invasión de los ganglios regionales por el tumor estaba presente en el 27% (17,20-33,39%) de los casos. En una gran mayoría del 66% (39,5178,95%) de los casos, el análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica no mostraba indicios de invasión tumoral. Finalmente, de un 7% (0,0040,74%) se desconocía su estado por diferentes motivos (Tabla III). Para el Programa de la Comunidad de Madrid los resultados son similares (Tabla IV). El impacto real de estos programas se suele medir por la disminución de la mortalidad que se ocasiona en las mujeres por cáncer de mama a los años de su puesta en marcha. Así, algunos datos hablan de sustanciales disminuciones de la mortalidad por cáncer de mama debidas a los programas de cribado de cáncer mediante mamografías(31,32). En nuestro país este aspecto no está todavía totalmente analizado, pero sí contamos con excelentes actividades referidas a una disminución del

17% de la mortalidad(10). Otros datos hablan de impactos inferiores, situados entre el 5 y el 10%, de disminución de la mortalidad como fruto de la detección precoz(33). No obstante, y si aceptamos que el concepto principal o nuclear del cribado es que la detección precoz de la enfermedad ofrece la oportunidad de modificar el pronóstico, podemos aceptar que, en este sentido, la forma más inmediata de evaluar los resultados es comprobar si se producen cambios en el patrón diagnóstico del estadio tumoral con motivo de la puesta en marcha de los programas de cribado. En nuestra Comunidad, y utilizando los hospitales que tenían registros de tumores hospitalarios con anterioridad a la puesta del Programa, se ha comprobado que el porcentaje de tumores in situ detectados en mujeres de entre 50 y 64 años de edad ha aumentado desde un 6,27% hasta un 9,78%, y que si comparamos el número de los casos detectados, de acuerdo con origen en el programa o no, esta diferencia es de un 13,3% para los casos que provienen del programa, frente al 7,7% de los circuitos tradicionales. De acuerdo con todo lo expuesto, se puede apuntar a modo de conclusión que efectivamente los Programas de Cribado de Cáncer de Mama contribuyen a disminuir la mortalidad por esta pato-

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TABLA IV. Distribución de la estadificación de los casos detectados por el DEPRECAM, según sus características histológicas y la clasificación TNM. Comunidad de Madrid. 1999-2004.

Mujeres exploradas Cánceres detectados In situ Invasivos Desconocido

Número

Porcentaje

449.003 2.001 315 1.643 43

100 4, 46 por 1.000 15,74 82,11 2,15

Cánceres invasivos Tmic y T1ab Porcentaje sobre el total de cánceres Porcentaje sobre el total de cánceres invasivos T1c Porcentaje sobre el total de cánceres Porcentaje sobre el total de cánceres invasivos T2 o mayor Porcentaje sobre el total de cánceres Porcentaje sobre el total de cánceres invasivos Desconocido Cánceres invasivos con N negativo Cánceres invasivos con N positivo Cánceres invasivos con N desconocido

logía, siempre y cuando se acompañen de circuitos específicos de asistencia y aseguren tratamientos homogéneos y basados en la mejor evidencia científica de cada momento y realizada por profesionales entrenados. Este es nuestro desafío. BIBLIOGRAFÍA 1.

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611 30,53 37,19 501 25,04 30,49 511

63 1.095 478 70

25,54 31,10 3,83 66,65 29,09 4,26

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2 Lesiones precursoras. Diagnóstico y tratamiento G. Hernández Cortés

DEFINICIÓN Y DESARROLLO HISTÓRICO Se definen como lesiones precursoras del cáncer de mama, aquellas asociadas con un incremento del riesgo de desarrollar una neoplasia en dicho órgano, que supere, al menos, 1,5 veces el riesgo poblacional para un grupo de edad determinado y con el mismo tiempo de seguimiento(1). Estos criterios, como se verá más adelante, excluyen algunas lesiones benignas, que, en ocasiones, y de forma clásica, se han considerado asociadas a mayor incidencia de casos de cáncer. No obstante, en este capítulo se van a referir en profundidad exclusivamente los patrones histológicos de riesgo, y no otros factores asociados que pueden incrementarlo, aunque se mencionarán para resaltar su relevancia en algunos tipos. La descripción de las lesiones asociadas a mayor riesgo de cáncer invasivo se comunicó en los años 80 del siglo XX a través de la famosa cohorte de Nashville(2), publicada por el grupo de Page, perteneciente al Vanderbilt Universitary Medical Center de Tennessee. En este trabajo se reevaluaron más de 10.000 biopsias mamarias benignas consecutivas, que se realizaron entre 1950 y 1968. La duración media del seguimiento fue de 17 años, durante los cuales, entre otras cosas, se anotó el número de cánceres que ocurrían en cada grupo histológico, asociando factores como edad e historia familiar de cáncer.

Utilizando este trabajo como base, se estableció un Consenso del American College of Pathologists, del que se derivó una Clasificación patológica de trastornos mamarios benignos(10) (Tabla I), a fin de unificar la terminología y establecer niveles de riesgo para cada uno de ellos. Los trastornos mamarios benignos incluidos en el primer grupo de la Clasificación, dado que no incrementan el riesgo, no van a ser tratados, al no ser objeto de este capítulo. Solo se comentarán, en primer lugar, de forma resumida, aquellos que incrementan ligeramente el riesgo, para analizar posteriormente en detalle, las lesiones proliferativas con atipia, que son las verdaderas y presuntas precursoras de la neoplasia mamaria. LESIONES MAMARIAS PROLIFERATIVAS SIN ATIPIA a) Adenosis esclerosante Histología Se trata de una proliferación de elementos glandulares y estromales, que determina un aumento de tamaño y distorsión de las unidades lobulillares, con una combinación de un aumento de la cantidad de acinos y una alteración fibrosa coexistente. A diferencia de la hiperplasia, las dos líneas celulares existentes sobre la membrana basal están conservadas y la deformidad de las unidades glandulares es uniforme.

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TABLA I. I.

Lesiones mamarias no proliferativas (sin riesgo incrementado) A. Quistes y metaplasia apocrina B. Ectasia ductal C. Hiperplasia epitelial ductal leve D. Calcificaciones E. Fibroadenomas y lesiones relacionadas

II. Lesiones mamarias proliferativas sin atipia (riesgo ligeramente incrementado) (1,5-2 veces) A. Adenosis esclerosante B. Lesiones esclerosantes radiales y complejas C. Hiperplasia epitelial ductal moderada y florida D. Papilomas intraductales E. Fibroadenomas complejos III. Lesiones mamarias proliferativas con atipia (riesgo moderadamente incrementado) (4-5 veces) A. Hiperplasia lobulillar atípica B. Hiperplasia ductal atípica

Clínica Habitualmente se manifiesta como lesión no palpable, aunque en ocasiones se producen agregados de varios focos microscópicos, que conllevan un aumento de densidad del tejido mamario o un nódulo palpable a la exploración clínica. La lesión es típica de la edad reproductiva y la perimenopausia.

b) Lesiones esclerosantes radiales y complejas Histología Se trata de un foco de esclerosis central y grados variables de proliferación epitelial, metaplasia apocrina y formación de papilomas. Habitualmente tiene lugar en el punto de ramificación de un conducto terminal. Las lesiones esclerosantes complejas son de mayor tamaño, aunque tienen la misma génesis.

Mamografía Microcalcificaciones asociadas o no a densidad focal de bordes irregulares.

Clínica Habitualmente no son palpables.

Diagnóstico diferencial Histológicamente puede confundirse con el carcinoma tubular. Clínica y radiológicamente es posible la existencia de hallazgos similares al carcinoma. Tratamiento No requiere escisión, aunque frecuentemente es necesaria, al menos, una biopsia con aguja gruesa, debido a los hallazgos clínicos y radiológicos de sospecha que obligan a confirmación histológica.

Mamografía La imagen que ofrecen es un núcleo denso con espículas más o menos largas. Diagnóstico diferencial Debido a la presencia, en ocasiones, de células epiteliales atrapadas por la fibrosis central, puede confundirse con los carcinomas tubulares de bajo grado. Mamográficamente la imagen es muy similar a la del carcinoma infiltrante. Tratamiento Al igual que la adenosis esclerosante, habitual-

Lesiones precursoras. Diagnóstico y tratamiento

mente requiere estudio histológico para su diagnóstico diferencial con el carcinoma infiltrante, dada la sospecha radiológica. c) Hiperplasia epitelial ductal moderada o florida Histología Constituyen las variantes más frecuentes observadas dentro de las lesiones proliferativas. Consisten en el aumento de la celularidad, por encima de las dos líneas habituales sobre la membrana basal. En el caso de la hiperplasia moderada, se observan cinco o más células por encima de la basal, y dicha celularidad comienza a distender el conducto. Cuando es florida, dichos cambios se observan en mayor medida, siendo el patólogo el que realiza la distinción, en base a su experiencia. Clínica Habitualmente se encuentra en el contexto de otras lesiones palpables o no palpables de la mama, sin tener traducción clínica propia. Mamografía La que corresponda con la lesión en la que se encuentra la hiperplasia. Diagnóstico diferencial Fundamentalmente con la hiperplasia ductal atípica en el caso de hiperplasia florida. Tratamiento Basado en la situación clínica en la que se diagnostique. Si existen dudas acerca de la exploración o la imagen radiológica, debe realizarse biopsia para descartar una lesión de mayor entidad. d) Papilomas intraductales Histología Son tumores dependientes de la pared de los conductos galactóforos de gran tamaño y están compuestos de múltiples papilas ramificadas en el interior de un centro vascular fibroso, y revestidos de una capa superficial de células epiteliales. Puede ser único o múltiple.

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Clínica El síntoma más frecuente es la telorrea serosanguinolenta. Suelen aparecer con más frecuencia en pacientes premenopáusicas. Cada vez se preconiza más el uso de la ductoscopia para el diagnóstico por visión directa, permitiendo esta técnica, además, recoger material para biopsia. Mamografía Habitualmente no tienen traducción radiológica exclusiva, salvo en la galactografía, apareciendo un defecto de repleción del contraste en el galactóforo afectado. Diagnóstico diferencial Debe distinguirse del carcinoma papilar, sobre todo en los cortes por congelación. Tratamiento Resección del galactóforo afecto. Los papilomas únicos no tienen especial predisposición a malignizarse, aunque los múltiples, que aparecen en mujeres más jóvenes, muestran mayor tasa de carcinomas(4). e) Fibroadenomas complejos Histología Los fibroadenomas, en general, son tumores definidos, que muestran una cierta proliferación epitelial y de tejido conectivo. La clave es la celularidad en el elemento estromal, que en estos casos de grado complejo es más elevada y puede contener en algún área atipia citológica. En el tejido circundante se pueden observar también elementos proliferativos. Clínica Suele ser un nódulo palpable, de carácter sólido, y puede ser único o múltiple. Aparece típicamente en premenopáusicas, aunque también en postmenopáusicas, sufriendo entonces, con más frecuencia, calcificaciones e involución. Típicamente, los fibroadenomas complejos muestran una mayor velocidad de crecimiento y un mayor tamaño.

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Mamografía Imágenes nodulares, habitualmente bien definidas, con crecimiento a corto plazo en los controles sucesivos. Diagnóstico diferencial Ha de hacerse con otros tumores sólidos de apariencia clínica similar, como los adenomas, los hamartomas, los adenolipomas y los tumores phyllodes de bajo grado. Tratamiento Una vez sospechada la presencia de un fibroadenoma complejo, se recomienda la extirpación quirúrgica con cierta porción de tejido circundante, para evaluar otras posibles lesiones proliferativas en el tejido vecino. La relación con el cáncer invasivo es especialmente relevante en pacientes con historia familiar de cáncer de mama en primer grado, en las cuales la incidencia acumulativa es significativamente mayor(5). LESIONES MAMARIAS PROLIFERATIVAS CON ATIPIA 1. Introducción Se conoce como hiperplasia atípica, el conjunto de patrones histológicos que determinan un mayor riesgo de desarrollo posterior de cáncer de mama(2), definidos fundamentalmente por criterios de atipia citológica, patrón arquitectural concreto y extensión en el tejido mamario. A nivel biológico, se piensa(7) que el inicio del desarrollo de estas lesiones comienza con un desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis a nivel de la unidad ducto-lobulillar terminal a favor de la primera, de forma que al disminuir la muerte celular programada y existir mayor actividad proliferativa, se generan los cambios tisulares propios de la hiperplasia atípica como tal, entre otros factores que aún están en fase de investigación. Clásicamente se subdivide en ductal y lobulillar desde el punto de vista práctico, dado que existen algunas diferencias no solo en su localización en el tejido mamario, sino también en el distinto comportamiento clínico y son fronterizas con los


carcinomas in situ de bajo grado, tanto ductales como lobulillares, precisando criterios histológicos estrictos(6) y un equipo de patólogos dedicados, a ser posible de forma prioritaria, al estudio del tejido mamario, por las implicaciones que ello puede tener a la hora de diseñar la estrategia terapéutica adecuada para estas pacientes. A propuesta de algunos grupos, se ha intentado establecer una nueva clasificación de estas lesiones, acorde al concepto de “neoplasia intraepitelial”, ductal(11) o lobulillar(12) en un esfuerzo por establecer mejor el pronóstico. En el caso de la atipia lobulillar, se clasificaría en LIN1, LIN2 y LIN3 (Lobular intraepithelial neoplasia), correspondiendo este último grado al carcinoma lobulillar in situ pleomórfico. Con respecto a la atipia ductal, el WHO “Working Group on the Pathology and Genetics of Tumors of the Breast” propuso la denominación de DIN1A y DIN1B (Ductal intraepithelial neoplasia), correspondiendo la primera a “hiperplasia ductal plana” y la segunda a “hiperplasia ductal atípica”. En la primera entidad se agruparían las hiperplasias con población celular monomorfa y los “cambios columnares atípicos” y en la segunda, los cambios previos, en proliferación, al carcinoma ductal in situ de bajo grado. No obstante, estas clasificaciones aún no gozan de uso universal, por lo que no se tendrán en cuenta como tales en el texto. A continuación, estudiaremos en detalle todas estas entidades y referiremos su tratamiento de forma conjunta al final de la descripción. 2. Descripción de tipos histológicos Hiperplasia lobulillar atípica Histología Se trata de una población monomorfa de pequeñas células redondeadas, con núcleo uniforme, y relación núcleo/citoplasma aumentada. La arquitectura principal lobulillar está mantenida, aunque los acinos de la unidad lobular están ocupados y distendidos por las células descritas, en un porcentaje inferior al 50%, rasgo este, distintivo con el carcinoma lobulillar in situ, objeto de otro capítulo. A pesar de todo, esta distinción es arbitraria; por ello, muchos patólogos prefieren hablar gené-


ricamente de “neoplasia lobulillar”, término concebido como un paraguas que acoge a ambas entidades. Sin embargo, es preciso mencionarlas por separado al referirnos a su relación con el riesgo de carcinoma(8). En el caso de la hiperplasia lobulillar atípica, está asociada con un riesgo de entre un 10 y un 20% de desarrollo de cáncer invasivo, fundamentalmente en la mama ipsilateral(9). Clínica Habitualmente el diagnóstico de hiperplasia lobulillar atípica es casual, en el seno de una biopsia realizada por sospecha en el contexto de enfermedad fibroquística o carcinoma, en lesión no palpable. Mamografía No existen patrones mamográficos concretos y clásicamente se negaba la presencia frecuente de microcalcificaciones, pero actualmente, se piensa que la frecuencia es mayor, así como las cicatrices radiales. Sin embargo, la mayor variedad y relevancia de imágenes se observan en el carcinoma lobulillar in situ, por su facilidad para crear patrones sólidos, que tienen traducción radiológica o clínica. Diagnóstico diferencial Debe distinguirse básicamente del carcinoma lobulillar in situ, dado que su imagen microscópica es muy similar. Hiperplasia ductal atípica Histología El diagnóstico suele realizarse cuando no están presentes todas las características morfológicas del carcinoma ductal in situ. Estas son: a) Existencia de una población celular uniforme. b) Espacios geométricos lisos entre las células o formación de micropapilas con ubicación celular uniforme. c) Núcleos hipercromáticos. Las dos primeras se consideran criterios mayores, de forma que la presencia aislada de cualquiera de las dos en el material de biopsia, es suficiente para el diagnóstico de hiperplasia ductal atípica.

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Clínica Al igual que en la hiperplasia lobulillar atípica, el diagnóstico suele ser casual en el contexto de una lesión susceptible de biopsia y no suele asociarse con nódulo palpable por sí misma. Mamografía Se asocia en ocasiones con microcalcificaciones de carácter pleomórfico, y si se producen fenómenos de fibrosis añadidos, se pueden observar cicatrices radiales o imágenes espiculadas. Diagnóstico diferencial Como se mencionó anteriormente, deben utilizarse los criterios definidos para excluir el diagnóstico de carcinoma ductal in situ, lo cual, a veces no resulta fácil, sobre todo en los casos de bajo grado en que no existe atipia celular extrema, como ocurre con la variante comedo. 3. Valoración del hallazgo de células columnares atípicas Debido a la mayor frecuencia actual en el uso de la biopsia con aguja gruesa para el diagnóstico en patología mamaria, se ha descrito en ocasiones, el hallazgo en el material histológico obtenido de células columnares atípicas, ya comentado en el preliminar. Según estudios recientes(13), serían indicadores de malignidad, sobre todo adyacente a la lesión biopsiada, y podrían tener también papel como precursor. Desde el punto de vista clínico y de imagen(14), no suele asociarse a masa palpable y sí a patrón de microcalcificaciones, indistinguibles de otras lesiones. Su presencia obliga a excluir otras lesiones con mayor grado histológico que puedan ser contiguas. 4. Consideraciones epidemiológicas Prosiguiendo con la relación de las lesiones proliferativas con atipia con la consecución de un cáncer invasivo, vamos a comentar algunas particularidades útiles al respecto(2). La hiperplasia ductal atípica muestra un lapso de tiempo entre la biopsia y el carcinoma invasivo de ocho años como promedio, siendo para la hiperplasia lobulillar atípica de

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12 años. Ambas lesiones tienen predilección por la etapa perimenopáusica, aunque en las edades extremas, tanto en juventud como en vejez, la hiperplasia lobulillar atípica es menos frecuente. La interacción con otros factores de riesgo es particularmente interesante en el caso de la historia familiar. Dicho factor no tiene excesivo impacto sobre las pacientes con lesiones no proliferativas, pero en el caso contrario el riesgo prácticamente se duplica, siendo más relevante en las pacientes con hiperplasia atípica. Este hecho puede tener implicaciones a la hora del manejo clínico. También la edad al diagnóstico es un factor que dobla el riesgo en las pacientes con lesiones proliferativas con respecto a la incidencia media poblacional para ese mismo grupo etario. Sin embargo, es destacable que las pacientes ancianas en las cuales la arquitectura mamaria se encuentra en fase involutiva tienen, posiblemente, una menor actividad proliferativa, pues el riesgo de carcinoma invasivo en los casos que tuvieron hiperplasia atípica no está aumentado. Otro dato muy interesante es que los riesgos relativos no son constantes durante toda la vida de la muje, sino que son máximos en las épocas cercanas a la biopsia y posteriormente varían(2). En las pacientes con hiperplasia atípica, el riesgo es mayor en los diez años siguientes al diagnóstico, pero si transcurridos los mismos, no han desarrollado cáncer invasivo, su riesgo relativo se reduce a la mitad. Es por ello que deben existir cofactores que contribuyan al desarrollo del cáncer y, por tanto, la hiperplasia atípica por sí sola no sería precursora en sentido estricto. Se han invocado posibles factores asociados al desarrollo de lesiones proliferativas en la mama, tales como el hábito de fumar(15); sin embargo, no se ha observado asociación de riesgo estadísticamente significativa, al menos en mujeres postmenopáusicas. 5. Papel de la resonancia nuclear magnética Se ha evaluado la utilidad de la resonancia nuclear magnética de mama en las lesiones proliferativas, refiriéndonos fundamentalmente a la hiper-


plasia atípica. Según las oncoguías americanas(16), no debe usarse esta técnica como screening en esta entidad, y su uso en la evaluación de microcalcificaciones sospechosas(17) no es superior a la mamografía y la biopsia estereotáxica. No obstante, sí resulta útil en la evaluación de la extensión y la posible multifocalidad de la lesión, sobre todo ante el diagnóstico de carcinoma in situ o infiltrante. 6. Inmunohistoquímica Las lesiones proliferativas, cuando desarrollan atipia citológica y posteriormente carcinoma in situ o invasivo, expresan, en general, de forma diferente los marcadores inmunohistoquímicos habituales en el diagnóstico mamario(7). Los receptores hormonales, tanto de estrógenos como de progesterona suelen ser positivos con una frecuencia de entre el 60 y el 90%, pudiendo perder expresión en formas más agresivas, del mismo modo que, en esos casos, se observa mutación de p53, mayor índice proliferativo Ki-67 y sobreexpresión de cerb-b2. 7. Manejo terapéutico Estas lesiones son diagnosticadas mediante biopsia estereotáxica con arpón, debido a que el hallazgo habitualmente es casual en el contexto de una lesión no palpable, sospechosa radiológicamente. También puede hallarse, lógicamente, en pacientes con enfermedad fibroquística y nódulo palpable discordante desde el punto de vista diagnóstico. Sin embargo, en el momento actual, es cada vez más frecuente que ese diagnóstico se realice a través de biopsia con aguja gruesa guiada por imagen, lo cual aporta algunas particularidades sobre el manejo. 1) Si el diagnóstico se realiza mediante biopsia abierta, debe comprobarse radiológicamente la exéresis completa de la lesión preexistente y valorar los márgenes quirúrgicos. En pacientes sin antecedentes familiares ni mutación de genes BRCA1 y BRCA2, pueden considerarse dos opciones: a) Seguimiento clínico y mamográfico periódico. b) Quimioprevención.


El seguimiento podría ser anual con exploración clínica y mamografía y, si es necesario, alguna prueba de imagen complementaria, durante al menos diez años. Con respecto a la quimioprevención, a la vista de los resultados del ensayo NSABP P1(18) que comparaba tamoxifeno vs placebo, el riesgo relativo de cáncer invasivo en pacientes con historia de hiperplasia atípica fue de 0,14 (IC 95%: 0,03-0,47). En el ensayo posterior STAR(19) en el que se comparaba tamoxifeno vs raloxifeno, el riesgo relativo de cáncer invasivo en las pacientes con hiperplasia atípica previa fue de 1,12 (IC 95%: 0,72-1,74). Por ello, podría considerarse esta opción, teniendo en cuenta que a fecha de elaboración de este capítulo, ni tamoxifeno ni raloxifeno cuentan con indicación aprobada en España para este uso terapéutico. En pacientes con antecedentes familiares o mutación de genes BRCA1 y BRCA2, además de las opciones previas se debe considerar la posibilidad de mastectomía profiláctica. Sobre este aspecto, hay un estudio que analizó los especímenes procedentes de mastectomía profiláctica realizada en pacientes con el perfil de riesgo descrito(20). Se encontró un 19% de cánceres invasivos o in situ y un 3% de hiperplasias atípicas como hallazgo inesperado, lo cual hace pensar en una tasa no despreciable de lesiones sin diagnóstico previo en estas mujeres. 2) Si el diagnóstico se realiza mediante biopsia con aguja gruesa, debe comprobarse la proporción de material obtenido en relación al tamaño y extensión de la lesión radiológica. Esto se debe a que existe un porcentaje variable de infraestimación de la verdadera lesión, que oscila entre un 19 y un 27% según los estudios analizados(21,22). Este hecho obliga a una escisión completa de la lesión cuando se compruebe la persistencia de parte de la misma y para evitar la ausencia de diagnóstico de otra más grave que se encuentre en la inmediata vecindad de la que corresponde al cilindro o cilindros de tejido obtenidos mediante la biopsia con aguja gruesa.

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En el caso de existir histología definitiva compatible con lesión proliferativa con atipia, se procederá de forma idéntica a lo referido anteriormente. COMENTARIOS FINALES Y PUNTOS CONTROVERTIDOS Las lesiones precursoras son poco frecuentes y, generalmente son fruto de un hallazgo casual en el seno de una biopsia obtenida con fines diagnósticos en una paciente con patología posiblemente benigna o maligna, dado que no tienen traducción clínica o radiológica específica. Es evidente, además, que no existe, por todo lo expuesto, una secuencia clara y definida que conduzca desde una lesión proliferativa con o sin atipia, a la génesis de un carcinoma in situ o infiltrante, como ocurre con otros tumores en los que las lesiones precursoras se encuentran perfectamente definidas y establecido el lapso de tiempo necesario y los cofactores precisos para la progresión de las mismas. Sin embargo, las lesiones proliferativas con atipia celular, deben ser objeto de manejo especial por parte del clínico, sobre todo en base al incremento del riesgo relativo de cáncer, particularmente relevante en subgrupos poblacionales que, ya por sí mismos, poseen un riesgo especial. No obstante, la actitud permanece en discusión en caso de lesiones pequeñas, menores de 10 mm, aparentemente biopsiadas en su integridad con aguja gruesa, en las cuales sería posible realizar seguimiento de forma exclusiva(23). La quimioprevención debe atenerse siempre al balance, no siempre sencillo, de riesgo/beneficio, dado que los fármacos mencionados no están exentos de efectos secundarios que pueden tener relevancia. Es preciso, también, conocer mejor biológicamente el comportamiento de las lesiones proliferativas, para, de este modo, intentar aproximarse al factor o factores que condicionan la progresión a neoplasia maligna. En definitiva, las lesiones presuntamente precursoras analizadas, tienen importancia clínica, en general, en pacientes con factores adicionales de ries-

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go, sobre todo, historia familiar y predisposición genética, lo cual va a condicionar, de forma evidente, la actitud conservadora o agresiva en cada caso.

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3 Quimioprevención en cáncer de mama S. Lizarraga Bonelli, S. Luque Molina

INTRODUCCIÓN Se diagnostican 1,2 millones de casos nuevos de cáncer de mama al año, y se estima que unas 400.000 mujeres mueren anualmente por esta causa(1). En España la incidencia refleja 15.979 casos anuales y 6.000 fallecimientos(2). El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, y la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres españolas (Ministerio de Sanidad y Consumo, 1998) seguido del colorrectal, estómago, páncreas y pulmón. Se sabe que una de cada ocho mujeres desarrollará cáncer de mama invasivo a lo largo de su vida (AECC, 2006). La mayoría de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama no presentan ningún factor de riesgo y tampoco historia familiar de cáncer de mama. Solo el 15-20% de todos los cánceres de mama están asociados con historia de cáncer mama y ovario familiar(3). En las últimas décadas los programas de detección precoz y los avances terapéuticos han logrado que la mortalidad por cáncer de mama disminuya a un ritmo de 1,4% anual, y eso a pesar de que la incidencia continúa aumentando a un ritmo de 1-2% anual. Se sabe que este aumento es a expensas de los tumores con receptores hormonales positivos(4).

Sin duda estos avances son innegables, pero si se consiguiera una correcta prevención primaria, junto a una eficaz prevención secundaria, la repercusión sobre el bienestar social y la mejora de la salud pública serían incuestionables. La medicina tiene una vertiente curativa y otra preventiva; esta última incluye un conjunto de actuaciones y consejos médicos dirigidos específicamente a la prevención de la enfermedad. En sentido amplio la prevención consistiría en limitar la progresión de la enfermedad en cualquier fase de su curso. Se pueden distinguir varios tipos de prevención: 1. Primaria: impedir la ocurrencia de la enfermedad. 2. Secundaria: enlentecer o impedir la progresión de la enfermedad o sus secuelas. 3. Terciaria: medidas encaminadas a minimizar sus consecuencias. En los últimos años aparece un nuevo concepto, sobre todo relacionado con procesos cancerígenos, que es el de quimioprevención. Dicho término comprende el uso de agentes farmacológicos o naturales para revertir, suprimir o prevenir el proceso de la carcinogénesis. Existe una cierta controversia sobre si la quimioprevención solo debería realizarse en pacientes con lesiones premalignas(1) o también en individuos sanos(2). En el tema que nos ocupa la quimioprevención del cáncer de mama genéricamente implica el inten-

22

to de la reducción de la incidencia de la enfermedad durante un periodo determinado de tiempo. No supone necesariamente que la iniciación del cáncer haya sido prevenida o que el tumor sea permanentemente eliminado. Los antecedentes históricos de la quimioprevención del cáncer de mama comienzan en 1982 en el que el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estadounidense creó la Sección de Quimioprevención de la División de Prevención y Control del cáncer con las siguientes misiones: - La identificación de los agentes eficaces en la prevención del cáncer a través de la experimentación animal. - Evaluar la eficacia y seguridad de estos agentes en animales. - Desarrollar ensayos clínicos en humanos. Los estudios de quimioprevención del cáncer de mama deben ser llevados a cabo por grupos colaborativos y en individuos aparentemente sanos pero con factores de riesgo específicos o lesiones precancerosas que se identificarán con diversos métodos que deberán ser reproducibles y fáciles de realizar(3,4). Se han identificado numerosas sustancias con “potencia quimiopreventiva” y de diversa índole estructural: hormonas, antagonistas hormonales, análogos e inhibidores del crecimiento, entre otras. Solamente unas 50 han sido aceptadas por la Sección de Quimioprevención del NCI, por su eficacia y baja toxicidad, y de ellos con muy pocos se han realizado estudios de quimioprevención para el cáncer de mama. Los objetivos generales de la quimioprevención, no solamente en el cáncer de mama, se establecen a tres niveles: - Nivel clínico: reducir la incidencia del cáncer. - Nivel tisular: reversión de cambios preneoplásicos. - Nivel molecular: eliminación de clones celulares anormales. En este capítulo únicamente vamos a mencionar el empleo de antiestrógenos como agentes destinados a la quimioprevención del cáncer de mama. Estos agentes tienen su teórica potencia preventiva en relación a la estrogenodependencia


de la mayoría de las neoplasias malignas de la mama(5,6). Se diseñan dos tipos de ensayos: 1. Droga y placebo. 2. Droga 1 y placebo / Droga 2 y placebo. Prevención primaria El objetivo fundamental de la prevención primaria es disminuir la incidencia de la enfermedad, mediante la intervención sobre la prevalencia de los factores de riesgo en la población. Existen factores no modificables (genéticos, raza, sexo, edad) y factores modificables (hábitos de vida, ingesta de grasa, ejercicio físico...). Prevención secundaria Su objetivo fundamental es detectar en población aparentemente sana a las personas que puedan estar enfermas. Se trata, por tanto, de detectar precozmente el trastorno mediante una serie de pasos consecutivos: - Establecer un diagnóstico temprano. - Tratar pronta y adecuadamente la enfermedad. - Evitar nuevas apariciones de la enfermedad. - Conservar la calidad de vida. - Retrasar la muerte. - Disminuir los costes globales tras los objetivos previos. Si nos centramos en la prevención primaria y en los factores modificables, estudios observacionales sugieren que el ejercicio regular, disminución del peso corporal y la disminución o cese de ingesta de alcohol pueden llegar a reducir el riesgo de cáncer de mama(5-7). El incremento de folatos en la dieta puede reducir el incremento de cáncer de mama debido al alcohol. Una dieta baja en grasa está asociada a una disminución del 9% del riesgo de cáncer de mama, y aunque no es estadísticamente significativo, sí que se ha observado una tendencia clara(8). Se estima que estas intervenciones pueden reducir el riesgo de cáncer de mama en un 5-10%. El problema mayor existe en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, en las que los cam-

23

Quimioprevención en cáncer de mama

bios de estilo de vida son muy insuficientes para reducir su riesgo elevado de desarrollar este tipo de cáncer. POBLACIÓN DE RIESGO. MUJERES CON ALTO RIESGO • Mujeres expuestas a altos o largos niveles de estrógenos circulantes: edad anciana, menarquia temprana y menopausia tardía, edad avanzada en el primer embarazo a término, historia presente o pasada de tratamiento hormonal sustitutivo (estrógenos y progesterona). • Mujeres con historia familiar de cáncer de mama: - Aquellas mujeres que tienen dos o más familiares de primer grado (madre, hermana, hija) o de segundo grado línea materna o paterna (abuela, tía) con cáncer de mama o cáncer de ovario. - Familiares con cáncer de mama y ovario simultáneamente. - Aparición de cáncer de mama en un familiar a una edad inferior a los 50 años. - Tener un familiar varón con cáncer de mama. El riesgo de cáncer mama es 1,8 veces superior si se tiene un familiar de priner grado con cáncer de mama o de ovario y de 2,9 si son dos familiares. Si el tumor del familiar aparece a edad temprana, antes de los 40 años, el riesgo se incrementa en 5,7 veces. Alrededor del 30% de las mujeres con cáncer de mama tienen un familiar con esta misma enfermedad. • Mujeres con biopsias previas con diagnóstico de enfermedad proliferativa (el riesgo se aumenta 4-6 veces cuando la enfermedad es fibroquística atípica). • Mujeres con exposición a radiación (especialmente si la exposición a radiaciones ionizantes ocurre en edades tempranas). La mayor susceptibilidad es entre los 10-14 años. Las radiaciones ionizantes más dañinas son por accidentes nucleares o tratamiento con radioterapia en el área de la mama.

•

•

Mujeres portadoras de mutación genética: BRCA1, BRCA2, p53, pTEN, también ATM, MLH1, MLH2, y CHEK-2. Solo el 1-2% de las mujeres con cáncer de mama son portadoras de la mutación BRCA1 o BRCA29 (las primeras publicaciones estimaban el porcentaje en 3-8%)(10,11). Las mujeres portadoras de mutación BCRA1 o BCRA2 tienen un 35-85% de posibilidad de desarrollar cáncer de mama durante su vida y a una edad más temprana(12). Las mutaciones de estos genes también son factores de riesgo para desarrollar cáncer de ovario. Así mismo, estas mutaciones confieren riesgo de desarrollar cáncer en la otra mama de un 3% al año. Las mujeres con cáncer de mama tienen un riesgo elevado de padecer esta enfermedad en la otra mama de 3-4 veces superior.

CÁLCULO DE RIESGOS Se han desarrollado distintos modelos matemáticos para el cálculo del riesgo de cáncer de mama. El modelo GAIL(13), es un modelo predictivo para el desarrollo de cáncer de mama en los próximos cinco años y que valora cinco factores: edad actual, edad a la menarquia, biopsias previas de mama, edad al primer hijo y la raza. Un índice de Gail >1,66 a los cinco años aconseja realizar estrategias preventivas El modelo CLAUS(14) estima el riesgo de cáncer de mama en mujeres con historia familiar muy cargada de cáncer de mama. Ambos modelos, el Gail y el Claus subestiman el riesgo individual de cáncer de mama en familias portadoras de BRCA, mientras que sobreestiman el riesgo en no portadoras. Por esta razón surgieron otros modelos que recogen estas circunstancias, los más utilizados son el COUCH, FRANK, y BRCAPO(16,15). El modelo BRCAPRO es el más utilizado. Estima la probabilidad individual de ser portador de una mutación BRCA1 o BRCA2, según la historia familiar. Este modelo se basa en la edad y en la incidencia acumulada de cáncer de mama y ovario en pacientes portadoras de mutación BRCA, compa-

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TABLA I. Criterios de inclusión en los principales ensayos clínicos con tamoxifeno versus placebo. Ensayo clínico

Rango de edad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

NSABP P-1 (Fisher, 1998)

> 35

Edad >60 ó 35-59 con riesgo CM a 5 años >1,66% (modelo de Gail) o CLIS previo

THS concomitante antecedentes TVP, TEP, CDIS, anticonceptivos 3 meses previos

Royal Marsden (Powles, 1998) Estudio italiano (Veronesi, 1998)

30-70

Familiares de primer grado con CM Histerectomía previa; no requiere aumento del riesgo de CM

Antecedentes de cualquier cáncer, TVP o TEP Antecedentes de TVP o TEP

IBIS-1 (Cuzick, 2001)

35-70

Aumento del riesgo de CM según un modelo

Antecedentes de cualquier tipo de cáncer, TVP, TEP o CDIS

35-70

rada con la incidencia en las pacientes no portadoras. Este modelo sobreestima el riesgo en mujeres de familias con cáncer de mama hereditario debido a otros genes distintos a BRCA1 o BRCA2, o mutaciones con baja penetrancia, relacionados con cáncer de mama (protooncogenes, HRAS1, genes pathway metabolics, N-acetil transferasas, NAT). Recientemente el modelo TYRER-CUZICK incorpora el teorema de Bayes para calcular la probabilidad de mutación y redefine el cálculo para estimar la probabilidad máxima de factores individuales como edad, menarquia, menopausia, peso, altura, uso de THS y biopsias previas benignas (es el modelo usado dentro del actual IBIS-II study). Manejo de mujeres con alto riesgo Incluye: • Cirugía profiláctica: - Mastectomía radical bilateral. - Salpingooforectomía bilateral. • Programa screening de alto riesgo que incluya RMN(17-19). • Soporte psicológico individualizado. • Quimioprevención: es un método menos drástico que la mastectomía profiláctica, y se podría proponer a un grupo mayor de mujeres con riesgo de cáncer de mama, valorando en todo momento el beneficio/riesgo.

Debe entenderse por quimioprevención, toda intervención farmacológica con nutrientes específicos o agentes químicos para suprimir o invertir la carcinogénesis y prevenir el desarrollo del cáncer invasivo (Maune ST y Lippman SM, 1997). FÁRMACOS USADOS EN QUIMIOPREVENCIÓN Tamoxifeno Es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) de 1ª generación, que se introdujo en la clínica en 1970 como antiestrógeno. Los ensayos de tratamiento adyuvante en cáncer de mama permitieron observar una disminución en la incidencia de cáncer de mama contralateral(20). Los experimentos de laboratorio mostraron que tamoxifeno podría ser efectivo en quimioprofilaxis(21). El tamoxifeno tiene una potente acción antiestrogénica y acción agonista parcial. En la mama actúa como antiestrogénico, previniendo la unión de estrógeno al receptor estrogénico. En el hueso, endometrio e hígado tiene un efecto estrogénico. A principios de la década de los 90 del siglo XX se diseñaron y pusieron en marcha cuatro ensayos clínicos de quimioprevención con tamoxifeno (Tabla I). 1. NSABP P-1 (Fisher, 1998). 2. ROYAL MARSDEN (Powles, 1998). 3. ESTUDIO ITALIANO (Veronesi, 1998). 4. IBIS-1 (Cuzick, 2001).

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Nº de cáncer de mama invasivo

180

175

Placebo

160

Tamoxifeno

140 120 100

89

80

68

60 38

40

57

50

26

25

20 0

Total

35-49

50-59

60 +

Edad del grupo (años) FIGURA 1. Tamoxifeno reduce el cáncer invasivo de mama en todos los grupos de edad.

1. NSABP P-1 Ensayo norteamericano(21) Ensayo de fase III, aleatorizado y doble ciego. Se administró tamoxifeno 20 mg/día versus placebo, durante cinco años. El objetivo primario era disminuir la incidencia de cáncer de mama y los objetivos secundarios: efecto sobre el infarto de miocardio, fenómenos tromboembólicos y fracturas óseas. Entre los años 1992 y 1997 se reclutaron 13.388 mujeres seleccionadas según los siguientes criterios: edad > 60 años, edad 35-59 años con riesgo estimado cáncer de mama a los cinco años por el modelo Gail >1,66% y/o mujeres con antecedente de carcinoma lobulillar in situ. El 75% tenía antecedentes familiares de 1er grado de cáncer de mama y el 7% historia de carcinoma lobulillar in situ. Ninguna mujer utilizó THS. El estudio se cerró con una mediana de seguimiento de 54 meses. Tras un primer análisis en el que se observó beneficio franco en la rama de tamoxifeno. El grado de cumplimiento fue del 80%. La disminución de la incidencia de carcinoma infiltrante y carcinoma in situ en el grupo tamoxifeno fue del 49 y del 50% respectivamente, ambas estadísticamente significativas.

El análisis de subgrupos demostró que el beneficio afectaba a todas las edades, a todos los distintos grados de riesgo estimado por el modelo Gail, tanto si existían o no antecedentes familiares con cáncer de mama, hiperplasia atípica o carcinoma lobulillar in situ (Fig. 1). Sin embargo, la disminución del riesgo se vio solo en aquellos tumores con receptores hormonales positivos, con un riesgo relativo (RR) de 0,31. Como efectos adversos del tamoxifeno se vio que aumentaba la incidencia de cáncer de endometrio (RR: 2,5), si bien todos fueron de bajo o intermedio grado y en estadio I y no hubo muertes provocadas por este tumor. Otros efectos adversos del tamoxifeno fueron: aumento del número de ictus cerebrales, tromboembolismo pulmonar (TEP), trombosis venosa periférica con riesgo relativo de 1,59; 3,01 y 1,60 respectivamente. También se vio un incremento de cataratas y la necesidad de corrección mediante cirugía. Existía una disminución del nº de fracturas osteoporóticas. No se observaron diferencias en la incidencia de infarto de miocardio ni otros accidentes cardiacos. Estos efectos secundarios fueron mayores en mujeres > 50 años. En cuanto a la calidad de vida:

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TABLA II. Disminución del riesgo de cáncer de mama en los principales ensayos clínicos con tamoxifeno versus placebo y características de la población estudiada. THS concomitante (%)

Familiares de primer grado (%)

Nº sujetos incluidos (TAM/placebo)

Nº CM diagnosticado (TAM/placebo)

OR (IC 95%)

NSABP P-1 (Fisher 1998)

0

75

6.681/6.707

124/244

0,51 (0,39-0,66)

Royal Marsden (Powles 1998)

42

100

1.250/1.244

62/75

0,83 (0,58-1,16)

Estudio italiano (Veronesi 1998)

19

21

2.700/2.708

34/45

0,76 (0,47-1,6)

IBIS-1 (Cuzick 2001)

40

96

3.709/3.710

68/101

0,67 (0,49-0,91)

Ensayo clínico

THS: Tratamiento hormonal sustitutivo; CM: Cáncer de mama; OR: Odds ratio.

síntomas vasomotores (sofocaciones o acaloramientos 81% versus 69% en grupo placebo). No hubo diferencia en ganancia de peso, cambios dérmicos, retención de líquidos ni náuseas. La mortalidad específica por cáncer de mama y la mortalidad en general fue baja. El impacto de tamoxifeno en mujeres de alto riesgo para cáncer de mama asociado a mutaciones BCRA1 y BCRA2 se ha estudiado en el ensayo NASAB P-1. El 83% de BCRA1 son tumores receptores hormonales (RH) negativos y por tanto no responden a tamoxifeno, mientras que el 75% de los tumores BCRA2 fueron RH positivos(22) (Tabla II). 2. Ensayo británico del Royal Marsden(23) Se reclutaron 2.494 mujeres entre 1986-1996. Edad entre 30 y 70 años. La mediana de seguimiento fue de 70 meses. Criterios de inclusión: mujeres con riesgo alto de padecer cáncer de mama. El 100% de las mujeres tenían antecedentes familiares de 1er grado con cáncer de mama. No se excluyeron mujeres con THS y no se interrumpió dicho tratamiento (42%). No se incluyeron mujeres con antecedentes personales de carcinoma lobulillar in situ. No hubo disminución en la incidencia de cáncer de mama.

La mortalidad por cáncer de mama y la mortalidad general fue baja como era de esperar. Las mujeres que recibieron THS previa a la incorporación al estudio tuvieron una incidencia de cáncer de mama mayor; sin embargo, las que llevaron THS concomitantemente con tamoxifeno tuvieron una incidencia similar al grupo placebo. En este estudio el criterio de selección fue la historia familiar (las mujeres con BCRA1 suelen presentar tumores receptores hormonales negativos). 3. Ensayo italiano(24) Se reclutaron 5.408 mujeres entre 1992 y 1997, con rango de edad entre 30-70 años, con histerectomía previa y el 48% también con ovariectomía bilateral. La mediana de seguimiento fue de 46 meses. Era, por tanto, un grupo de bajo riesgo para cáncer de mama. El objetivo principal era evaluar la incidencia y mortalidad del cáncer de mama. El 21% de las mujeres tenían antecedentes familiares de cáncer de mama de 1er grado y el 19% recibieron THS. El grado de cumplimiento fue del 74%. No se demostró disminución en la incidencia de cáncer de mama. Hubo un alto índice de abandono, de forma que solo 149 mujeres completaron el tratamiento durante cinco años.

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Royal Marsdem NSABP-P1 Italiano IBIS-1 Todos los EC de prevención con TAM Todo los EC adyuvantes con TAM MORE

0-3

0-5 0-62

1-0

1-5

FIGURA 2. Todos los ensayos sobre quimioprevención de cáncer de mama (metaanálisis de Cuzick).

4. IBIS-1 (International Breast Cancer Intervention Study)(25) Se reclutaron 7.152 mujeres con una mediana de seguimiento de 50 meses. Los criterios de selección fueron: mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, antecedentes de carcinoma lobulillar in situ e hiperplasia atípica. Previamente, a todas las mujeres se les realizó mamografía, detectándose 13 cánceres de mama. Recibieron aleatoriamente durante cinco años tamoxifeno 20 mg/d o placebo. El 96% tenían antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama. El 40% utilizó concomitantemente THS. La incidencia de cáncer de mama, al igual que en el ensayo NSABP-1, disminuyó con tamoxifeno. Hubo un aumento en la mortalidad por causa general, atribuyéndose al aumento de accidentes vasculares en el grupo tamoxifeno, especialmente en periodos postoperatorios. Metaanálisis de Cuzick(26) Evalúa los cuatro ensayos con tamoxifeno versus placebo en quimioprevención.

Se observa una clara disminución en la incidencia de cáncer de mama en el 38%. No hubo efectos sobre tumores con receptores hormonales negativos, pero en los tumores receptores hormonales positivos la incidencia disminuyó en un 48%. El tamoxifeno aumenta la incidencia de carcinoma de endometrio (RR: 2,4) y de los accidentes tromboembólicos (RR: 1,9). Este metaanálisis también informa de la disminución del riesgo de cáncer de mama receptor positivo en el 50% durante cinco años y hasta un 30% en los siguientes cinco años (Fig. 2). Raloxifeno Es un modulador selectivo del receptor (SERM) con efecto estrogénico sobre el hueso, lípidos y coagulación, y un efecto antiestrogénico sobre la mama y endometrio. En 1980 se estudió junto con tamoxifeno pero se abandonó por su menor efecto; sin embargo, su uso está indicado en la prevención de osteoporosis. Existen tres grandes estudios aleatorizados y prospectivos que evalúan raloxifeno y cáncer de mama.

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1. Estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation)(27) Su objetivo primario era evaluar el efecto del raloxifeno sobre la disminución de fracturas osteoporóticas, y como objetivo secundario tenía valorar la incidencia de cáncer de mama en ambas ramas de tratamiento. Se incluyeron 7.705 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y con una edad inferior a 80 años. Se excluyeron mujeres con antecedentes personales de cáncer de mama o cáncer de endometrio. Se aleatorizaron para recibir placebo o raloxifeno a dosis de 60 mg o 120 mg/día durante cuatro años. Más del 80% tenía más de 60 años y el 12% tenía antecedentes familiares de primer grado con cáncer de mama. Menos del 10% recibieron THS y si lo hacían no usaron raloxifeno. Hubo una disminución en la incidencia de cáncer de mama (RR: 0,28) a los tres años a expensas de tumores con receptores hormonales positivos. Los efectos secundarios de raloxifeno fueron: un aumento de síntomas vasomotores, calambres en las piernas, edema periférico y fenómenos tromboembólicos. No se evaluó la mortalidad por cáncer de mama ni la mortalidad general. El beneficio de raloxifeno afectó a todos los grupos de riesgo, los subgrupos de mayor beneficio fueron las mujeres con mayor densidad mineral ósea (aquellas con alta exposición crónica a estrógenos) y las que tenían antecedentes familiares de cáncer de mama. En el subgrupo de mujeres con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, el raloxifeno disminuyó dicho riesgo (RR: 0,6). 2. Ensayo RUTH(28) En este estudio aleatorizaron a 10.101 mujeres postmenopáusicas con aumento de riesgo cardiovascular (cardiopatía, arteriopatía periférica o múltiples factores de riesgo coronario) y se aleatorizaron raloxifeno 20 mg/día o placebo. Los resultados de este estudio, que han sido publicados recientemente, muestran que el raloxifeno no afecta sig-


nificativamente al riesgo de enfermedad coronaria; sin embargo, se demuestra una disminución en el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 44% y de fracturas vertebrales. No obstante, también hay un aumento en el riesgo de enfermedad tromboembólica y accidentes cerebrovasculares. 3. Ensayo STAR (NSABP P-2)(29) Es un estudio de fase III, doble ciego, que incluye a más de 19.000 mujeres postmenopáusicas, aleatorizadas a tamoxifeno 20 mg/día y raloxifeno 60 mg/día durante 5 años. El objetivo primario del estudio es ver si raloxifeno es capaz de prevenir cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas de alto riesgo. Este estudio está patrocinado por el NCI (Instituto Nacional del Cáncer Americano) y coordinado por el National Surgical Adyuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Es un magnífico ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, con una población muy grande. Las conclusiones son que raloxifeno disminuye los fenómenos tromboembólicos y cataratas, disminuye la incidencia de cáncer de endometrio y también disminuye la incidencia de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo y en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas en general. Sin embargo, la incidencia de carcinoma de mama in situ no disminuye con raloxifeno. 4. Ensayo CORE Es la prolongación del estudio MORE a ocho años. Se ha demostrado que los beneficios de raloxifeno en la prevención del cáncer de mama se mantienen después de ocho años de tratamiento(30). En base a los resultados de todos estos estudios, con fecha del 17 de Septiembre de 2007 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso del raloxifeno para reducir el carcinoma de mama en dos poblaciones de pacientes: mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama invasivo. Se espera que en breve se acepte esta nueva indicación por la Agencia Europea de Medicamento.

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TABLA III. Ensayos actuales de quimioprevención con inhibidores de la aromatasa. Estudio

Criterios de inclusión

Fármacos en estudio

Nº inclusión previsto

Situación del estudio

Comunicación de resultados

IBIS-2

Aumento del riesgo de CM

Anastrozol vs placebo

6.000

Comenzado

2007

IBIS-2 DCIS

Operadas de CDIS

Anastrozol vs tamoxifeno

4.000

Comenzado

2007

Postmenopáusicas Alto riesgo CM (Gail >1,66, DA, CLIS, CDIS-MRM previa)

Exemestano vs placebo

4.560

Comenzado

2009

Operadas de CDIS

Anastrozol vs tamoxifeno

3.000

Comenzado

2008

MAP-3 (NCIC-GEICAM)

B-35

Inhibidores de la aromatasa Son agentes que bloquean e inhiben la acción de la enzima aromatasa, enzima que facilita la conversión de androstendiona a estrona, y por tanto disminuyen los niveles de estrógenos circulantes. Existen inhibidores de la aromatasa con acción reversible y otros con acción irreversible. Los de tercera generación (letrozol, anastrozol, exemestano) consiguen una inhibición entre el 97 y el 99% de la enzima aromatasa. Actualmente los inhibidores de la aromatasa (IA) de tercera generación son el tratamiento de elección para la enfermedad metastásica con RH(+), en mujeres postmenopáusicas, y también forman parte del tratamiento hormonal adyuvante del cáncer de mama inicial en mujeres postmenopáusicas con RH(+). Los estudios aleatorizados de fase III han mostrado su superioridad frente al tamoxifeno tanto en supervivencia libre de enfermedad como en disminución de riesgo de cáncer de mama contralateral (ATAC, IES, BIG-98)(31-34). Los IA no presentan los efectos secundarios tromboembólicos ni sobre endometrio que se observan con los SERM; sin embargo, la supresión de estrógenos puede tener efecto adverso sobre el esqueleto, metabolismo lipídico, riesgo cardiovascular y tal vez la función cognitiva. Con los IA se ha visto un aumento en el incremento de fracturas en comparación con tamoxife-

no (en ensayo ATAC con una mediana de seguimiento de 68 meses 11% con anastrozol vs. 7,7% con tamoxifeno). Como posible solución se aporta el uso simultaneo y profiláctico de IA + bifosfonatos, para impedir la pérdida de masa ósea. Recientemente se han puesto en marcha varios ensayos clínicos de IA en quimioprevención del cáncer de mama (Tabla III). 1. IBIS-2 (International Breast Cancer Intervention Study) Compara anastrozol versus placebo en mujeres postmenopáusicas de alto riesgo, junto con mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, mujeres con carcinoma lobulillar in situ e hiperplasia atípica, mujeres tratadas con mastectomía por carcinoma ductal infiltrante, mujeres con alta densidad en la mamografía de cribado y mujeres con riesgo equivalente al doble del riesgo de la población general. Se pretende incluir a más de 6.000 mujeres postmenopáusicas. El modelo usado es el TYRER-CUZICK, que es un modelo matemático para el cálculo de riesgo sobre cáncer de mama. 2. IBIS-2 DCIS Incluye mujeres operadas de carcinoma in situ de mama. Pretende incluir 4.000 mujeres y las

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ramas son tratamiento con anastrozol frente a tamoxifeno.

contralateral en mujeres premenopáusicas con historia previa de cáncer de mama35.

3. NCIC CTG MAP-3 (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MAP.3 Trial) (ExCel) Es un ensayo de fase III, aleatorizado doble ciego, que compara exemestano versus placebo en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de cáncer de mama. Está patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá. Se incluyen 4.500 mujeres postmenopáusicas, con participación de 400 mujeres españolas coordinadas por el Grupo español para el estudio del Cáncer de Mama (GEICAM) Los criterios de inclusión son: mujeres mayores de 60 años o entre 35 y 60 con índice de Gail > 1,65, o diagnóstico previo de hiperplasia ductal atípica (HDA), hiperplasia lobulillar atípica (HLA), carcinoma lobulillar in situ (CLIS) o carcinoma ductal in situ (CDIS) tratado mediante mastectomía. El objetivo primario del estudio es disminuir la incidencia de cáncer de mama infiltrante y como objetivos secundarios están disminuir la incidencia de CDIS, CLIS e HDA, así como valorar los efectos secundarios y la calidad de vida. Finalizará en 2009.

AINEs, Inhibidores de la COX-236 Los inhibidores de la COX-2 pueden presentar un mecanismo de quimioprevención que se asemeja a la carcinogénesis. De momento están en suspensión los estudios por el incremento del riesgo cardiovascular que pueden originar los inhibidores de la COX-2.

4. NSABP-B-35 Incluirá 3.000 mujeres operadas de CDIS. Compara anastrozol/tamoxifeno. Acabará en 2008. Retinoides Fenretinida Es un análogo de la vitamina A (N-4-hidroxifenil retinamida), es una amida sintética del ácido transretinoico, que induce apoptosis a través de los receptores retinoicos. En modelos in vivo se ha demostrado que disminuye los niveles de IGF-1 en plasma en mujeres con cáncer de mama temprano, lo que sugiere efecto quimiopreventivo. En un ensayo de fase II el uso de fenretinida se asoció con una disminución de cáncer de mama

Otros agentes Ganistein, isoflavona que inhibe la síntesis de estradiol al inhibir la aromatasa, inhibe la ADN topoisomerasa y la expresión de factores c-fos y c-jun en la transcripción del ADN(37). Inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI). Están es estudio. Ensayos de fase I y II. La NCCN y ASCO han establecido guías para ofertar quimioprevención a las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. La paciente debe saber y sopesar, junto con su médico, los beneficios y los riesgos que conlleva el tratamiento durante cinco años con tamoxifeno o con raloxifeno desde su reciente aprobación por la FDA. Así pues, se les oferta a aquellas mujeres con riesgo de cáncer de mama según índice de Gail mayor o igual a 1,7 en cinco años y con una expectativa de vida superior a diez años. Estas mujeres son monitorizadas con autoexploración mamaria mensual, exploración ginecológica (exploración pélvica y papanicolau) y examen oftalmológico. RESUMEN A pesar de existir datos consolidados sobre la potencia preventiva de determinadas sustancias farmacológicas sobre la incidencia del cáncer de mama, no podemos establecer aún criterios estrictos sobre su utilización sobre la población sana pero con riesgo aumentado de padecer la enfermedad. No es fácil establecer cuáles son estos factores de riesgo y si son los mismos para todas las mujeres independientemente de donde vivan, a que estado social pertenezcan o que edad tengan.


Tampoco hay unanimidad sobre la sustancia farmacológica ideal para la quimioprevención del cáncer de mama. Todavía no disponemos de resultados finales de ensayos con inhibidores de la aromatasa que podrán arrojar más luz a la hora de determinar cual es el mejor fármaco para ser utilizado en grandes grupos de población Finalmente, hay que tener en cuenta que siempre que se intenta diseñar un estudio poblacional epidemiológico con el fin de tomar decisiones que modifiquen la aparición o evolución de una determinada enfermedad, en este caso el cáncer de mama, hay que contar con multitud de variables, poblacionales y de la propia enfermedad, que complican de tal forma todo el proceso y por ello solo se consigue establecer unas pautas genéricas de actuación que se emplearán en cada escenario concreto. BIBLIOGRAFÍA 1. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, version 1.0 IARC CANCERBASE Nº3 Lyon, IARC-PRESS, 2001. 2. Incidence of Cancer in Europe. www.eurocare.it. Actualización 2005. 3. Fasching PA. Hereditary breast and ovarian cancer: An update. Part I: Molecular Basics, Genetic Counselling and Risk Calculation. Geburtsh Fravenheilk 2004; 64:90011. 4. Jemal A. Cancer stadistics, 2003. Ca Cancer J Clin 2003; 53:5-26. 5. McTiernam A, Kooperberg C, White E et al. Recreational physical activity and the risk of breast cancer in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Cohort Study. JAMA 2003; 290(10): 1331-6 6. Eliassen AH, Golditz CA, Rosner B et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA 2006; 296: 193-201. 7. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS et al. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. JAMA 1998; 279(7): 535-40. 8. Prentice RL, Coom B. The women’s health initiative randomized controlled dietary modification trial. JAMA 2006; 296: 629-42. 9. McClain MR. Adjusting the estimated proportion of breast cancer cases associated with BRCA1 and BRCA2 mutations: Public health implications. Genet Med 2005; 7: 28-33. 10. Ponder BA. Cancer genetics. Nature 2001; 411: 33641.

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4 Carcinoma heredofamiliar. Consejo genético. Actitud profiláctico-terapéutica P. Fuentes Castro

Se denomina cáncer de mama hereditario al desarrollado como consecuencia de mutaciones de la línea germinal de genes de susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia(1). El manejo de esta entidad requiere enfrentarse al problema con una serie de conceptos claros, lo más claros posible, tanto para la paciente como para el profesional que va a asistir a la mujer. A saber: • Diferencias entre cáncer heredofamiliar, agregación familiar y aparición esporádica, que en ocasiones puede simular carácter familiar. • Conceptos sobre consejo genético, investigación de historia familiar y recomendaciones para realizar o no los estudios de ADN para el diagnóstico de mutaciones. • Conocimientos actualizados de las posibles medidas profilácticas y terapéuticas, en función de la presencia o no de mutación y en función de pertenecer a un grupo familiar de riesgo alto o moderado. • Asesoramiento psicológico. Asesoramiento legal En 1970, Cady(2) describe una familia con tres hermanas que presentan cáncer de mama bilateral. Surge así el interés por el posible carácter familiar de este tipo de tumor tan frecuente, lo que conduce a la investigación de grandes grupos familiares buscando una causa hereditaria común. Al principio de los años 90 del siglo XX, estudios de vínculos de ADN en familias con las carac-

terísticas, entre otras, de presentar cáncer de mama con más frecuencia y a edades más jóvenes, identificaron el primer gen asociado con el cáncer del mama. Los científicos denominaron a este gen “cáncer de mama 1” o BRCA1 (del inglés “breast cancer 1”). El gen BRCA 1 se localiza en el cromosoma 17. Las mutaciones en el gen se transmiten en una familia con un patrón autosómico dominante, habiéndose identificado varios centenares de ellas(3). En 1994, se descubre otro gen similar, al que denominaron BRCA2(4). El gen se localiza en el cromosoma 13 y han sido definidas más de 100 mutaciones, que se transmiten en la familia también con un patrón autosómico dominante. Quedaba así establecida la presencia del cáncer de mama como entidad hereditaria. Hay que señalar que una historia familiar de cáncer de mama no implica necesariamente la presencia de un carácter hereditario. Del total de casos de cáncer de mama, el 70% serán tumores esporádicos, el 15-20% corresponderán a casos de agregación familiar y solo el 5-10% serán hereditarios(5). Cuando una mujer tiene un familiar de primer grado (madre, hermana, hija) que ha desarrollado cáncer de mama antes de los 40 años, su riesgo de desarrollar la enfermedad es tres veces mayor que el de la población general. Este riesgo es cinco veces mayor cuando el cáncer de mama es bilateral y nueve veces mayor cuando es bilateral y de

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inicio temprano(6). Existe controversia en cuanto al riesgo para los familiares de segundo (tías, abuelas, sobrinas) y tercer grado (bisabuelos, primos), ya que mientras algunos estudios les asignan el mismo riesgo que para la población general, otros autores refieren un riesgo relativo (RR) de 1,8 para los familiares de segundo grado y de 1,4 para los de tercer grado(7). En mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 35-45 años, y sin antecedentes familiares, el porcentaje de portadoras de mutación es inferior al 10%. Existen grupos familiares con diversos casos de cáncer de mama, sin que se haga evidente un patrón de herencia autosómico dominante. Estos grupos, sin claro patrón de herencia, se consideran debidos a una predisposición genética más débil, no bien definida, que posiblemente es el resultado de la interacción de múltiples genes de baja penetrancia, junto con el efecto de factores ambientales. Forman el grupo denominado de agregación familiar. Las personas de este grupo presenta un aumento del riesgo de cáncer respecto a la población general, pero no se puede hablar de cáncer heredofamiliar en sentido estricto. La agregación familiar puede ser secundaria a: 1. El efecto combinado de múltiples componentes genéticos y agentes ambientales. 2. La presencia de un gen dominante de baja penetrancia (BRCA3??). 3. La presencia de un gen autosómico dominante, pero que debido a una historia clínica incompleta no puede ser determinado por el análisis del árbol genealógico. 4. La aparición de dos casos o más de cáncer de mama por azar, debido a que cada mujer tiene un riesgo de por vida del 10% de desarrollar la enfermedad. En estas agrupaciones familiares se han propuesto diversos métodos para valorar si serían susceptibles de estudios de mutación, pese a no cumplir los criterios de herencia. Se ha indicado que la combinación de edad (mayor o menor de 54 años) y características tumorales, como presencia/ausen-


cia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el Ki67 (índice mitótico tumoral) podría servir para identificar a familias de alto riesgo para ser portadores de mutación del BRCA(8). La prevalencia exacta, muy baja, de las mutaciones en el BRCA en la población general no está completamente definida, pero la importancia de la determinación del estado del BRCA es debida a los riesgos que las personas afectas de mutación heredofamiliar del gen presentan a lo largo de su vida. A saber: Mutación del gen BRCA1: • Del 50 al 85% de riesgo de padecer cáncer de mama. • Del 40 al 60% de riesgo de un segundo cáncer de mama, como tumor primario. • Del 20 al 60% de riesgo de padecer de cáncer de ovario. • Mayor riesgo de otros tipos de cánceres, como cáncer de próstata. Los portadores de mutación que tienen un alelo mutado y uno normal en el gen BRCA1, tienen un riesgo del 56% de desarrollar cáncer de mama, 16% de cáncer de ovario y 16% de cáncer de próstata y también un riesgo más alto de desarrollar formas bilaterales de CM. Las hijas de portadoras tienen un riesgo del 50% de heredar el gen mutante(9). Mutación del gen BRCA2: • Del 59 al 82% de cáncer, en mujeres. • 6% de cáncer de mama, en hombres. • 10 al 23% de riesgo de cáncer de ovario. • Mayor riesgo de otros tipos de cánceres, como cáncer de páncreas, de próstata, de laringe, de estómago y melanoma. En realidad son múltiples los loci mutados que se han descrito (BRCA1 en 17q; BRCA2 en13q12; BRCATA en 11q; BRCA3 en 13q21; BWSCR1A en 11p15.5; TP53 17p; BRIP1 en17q22; RB1CC1 en 8q11…), lo que ocasiona varios síndromes: • Síndrome de cáncer de mama/ovario: es autosómico dominante y se relaciona con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. El gen BRCA1, con localización en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21), predispone a padecer cáncer de mama u ovario. El gen BRCA2, loca-

Carcinoma heredofamiliar. Consejo genético. Actitud profiláctico-terapéutica

lizado en 13q12-13, se relaciona con la propensión a padecer cáncer de mama en mujeres jóvenes, cáncer de mama en varones y cáncer de ovario en menor medida(10,11). • Síndrome de Li-Fraumeni: es autosómico dominante y se produce por mutación en el gen P53, localizado en el cromosoma 17p3. Se caracteriza, además de por la predisposición a padecer de cáncer de mama, por la aparición de sarcomas de partes blandas, osteosarcoma, tumores cerebrales, leucemia y tumores de la corteza suprarrenal(12). • Síndrome de Lynch II: es autosómico dominante, se relaciona con mutación del gen MSH2, localizado en 2p15-22. La mutación germinal afecta a genes implicados en la vía de reparación en el emparejamiento del ADN. Predispone a padecer cáncer colorrectal, de endometrio, tracto urinario, ovario, estómago, intestino delgado, hepatobiliar y mama(13). • Síndrome de Muir-Torre: es autosómico dominante debido a mutaciones en el gen MSH2 y otros genes. Clínicamente igual al Lynch II, pero presenta, además, tumores sebáceos de laringe(14). • Síndrome de Peutz-Jeghers: mutación del gen STK11. Es autosómico dominante y se caracteriza por la predisposición a padecer cáncer gastrointestinal, de mama, útero, ovario y testículos. El cáncer de mama es bilateral y aparece entre la segunda y cuarta décadas de la vida(14). • Enfermedad de Cowden: mutación del gen PTEN. Es autosómico dominante y se caracteriza por riesgo de cáncer de mama hacia los 50 años en el 30-50% de los casos(14). • Síndrome de ataxia-telangiectasia: es autosómico recesivo y se relaciona con mutación del gen ATM. Predispone al cáncer de mama a los 50 años en el 11% de los afectados(14). Los genes BRCA1 y BRCA2 son los más importantes en la susceptibilidad al cáncer de mama heredofamiliar, pero si la historia familiar es consistente o de alto riesgo y el análisis de estos genes es negativo, habría que investigar la posible presencia de los otros síndromes.

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En los casos de cáncer de mama sin antecedentes familiares de cáncer de ovario o cáncer de mama en varones, la prevalencia de ambos genes BRCA1 y BRCA2 es la misma. Sin embargo, en familias con cáncer de mama y ovario la prevalencia del BRCA1 es muy superior y en casos de cáncer de mama en hombres la prevalencia de BRCA2 es mayor. Tanto el BRCA1 como el BRCA2 son genes supresores tumorales que comúnmente tienen la función de controlar el crecimiento, la división y la muerte celular(15). Cuando se produce una alteración en su línea germinal, el sujeto portador presenta dicha mutación en todas sus células. Un alelo sano permite que el gen mantenga su funcionalidad, por tanto, para que se produzca la aparición de un carcinoma es necesario la desaparición o pérdida (al menos funcional) de ese alelo. Las mutaciones genéticas que predisponen al cáncer de mama y ovario tienen distinta penetrancia, es decir, no todos los portadores de mutación desarrollan cáncer. Existen múltiples factores como medio ambiente, dieta, obesidad, estado hormonal o interacciones con otros factores genéticos que serían necesarios para el desarrollo de la enfermedad. La expresión de BRCA1 y BRCA2 tiene una regulación hormonal. Se expresan en diferentes células epiteliales durante el desarrollo y sus niveles aumentan en el embarazo. En células cancerosas de mama se observan niveles elevados de ARNm de ambos genes, mediante estimulación con estrógenos. El BRCA1 controlaría las células del conducto galactóforo, inhibiendo su proliferación. El gen entero consta de aproximadamente 100 kb y está compuesto de 24 exones, de los cuales 22 son codificantes, originando un ARNm de 7,8 kb de longitud que se traduce en una proteína de 1.863 aminoácidos y un peso molecular de 220 KDa. La proteína ocasionada por el gen BRCA1 está directamente relacionada con la reparación de daños en el ADN. En el núcleo de las células normales, esta proteína actúa conjuntamente con la producida por el gen RAD51 para reparar las roturas del ADN, roturas que pueden ser secundarias a

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radiación natural, a otro tipo de radiación, o simplemente secundarias al proceso de replicación celular. Además, en células malignas, la proteína ha sido encontrada en el núcleo y el citoplasma celular, mientras que en células normales solo aparece en el núcleo, lo que se asocia con un funcionamiento defectuoso de la proteína. El gen BRCA2 se encuentra, así mismo, implicado en el proceso de reparación del ADN. Tiene 27 exones, de los que 26 son codificantes. Su ARNm es de 12 kb y codifica un proteína mayor que la del BRCA1, con un peso molecular es de 384 KDa. Se ha observado una marcada sensibilidad de las células deficientes en BRCA2 a varios agentes genotóxicos, pero los mecanismos de apoptosis y regulación del ciclo celular se mantienen intactos(16). La proteína producida por BRCA2 cumple una función en la recombinación y en la reparación de rompimientos de doble cadena del ADN, procesos en los cuales participa RAD51. Las tres proteínas juegan un papel en la estabilidad del genoma humano. Las investigaciones actuales sugieren que las proteínas de BRCA1 y BRCA2 regulan la actividad de otros genes que juegan un papel crítico en el desarrollo embrionario. BRCA1 y BRCA2 presentan una heterogeneidad alélica enorme: se han recogido más de 1.700 mutaciones diferentes, la mayoría de ellas detectadas solo una vez (International Breast Cancer Information Core). Suelen ser deleciones o inserciones y sustituciones en nucleótidos. Como consecuencia se producen cambios en la secuencia de aminoácidos ocasionando una proteína mutada, que no cumple la función para la que está diseñada. La frecuencia estimada de mutaciones en el gen BRCA1 en la población general según ese estudio es de aproximadamente 1 en 2.000. Exceptuando un pequeño grupo de mutaciones recurrentes, la mayoría son específicas de cada familia. Se han identificado mutaciones específicas para poblaciones, como los judíos Askenazíes, en los que la frecuencia de la mutación es de 1 en 100(17), y entre familias holandesas, polacas, islandesas, japonesas, etc.(18).


También parece existir una relación entre el lugar de la mutación y la aparición de un tipo de cáncer o de otro(19,20). Así parece ser que las alteraciones que afectan a la región N-terminal de la proteína producida por la mutación del BRCA1 se asociaría a un incremento de cáncer de ovario. En BRCA2 el incremento en el cáncer de ovario se asocia a la mutación en la región central de la proteína, dentro del exón 11, a dicha región se le conoce como OCCR (ovarian cancer cluster region)(21), sugiriendo que esta región es importante para la regulación específica de tejido en el ovario. Los cánceres asociados con BRCA1 suelen ser de alto grado, con frecuencia son negativos para los receptores hormonales y sin sobreexpresión de HER2, mientras que los cánceres asociados a BRCA2 muestran un patrón anatomopatológico más variable. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la mutación se realiza por análisis molecular, que debe incluir ambos genes, cubriendo la totalidad de la secuencia de los mismos. Existen guías para la correcta secuenciación del ADN (http://www.cmgs.org/BPGs/Sequencing_new.htm). Este análisis es complejo, debido al gran tamaño de los genes y a la enorme variedad de mutaciones posibles, que además pueden estar localizadas en cualquier zona del gen. El ADN para el estudio se puede obtener de linfocitos de sangre periférica, ya que las mutaciones son germinales, presentes en cualquier célula nucleada. El diagnóstico se puede hacer por secuenciación directa, pero es una técnica cara y muy laboriosa. Por ello se utilizan técnicas de cribado molecular de alta detección, como serían: • Test de proteínas truncadas (PTT), método diseñado de forma específica para detectar mutaciones que causan la aparición de una proteína más pequeña o proteína truncada, secundaria a un codón de parada prematuro en la secuencia del ADN. La investigación se centra en la proteína resultante de la mutación, no en la zona mutada.


•

Electroforesis con gel con gradiente de desnaturalización (DGGE). Técnica muy utilizada, ya que permite detectar casi el 95% de las diferencias en la composición de las secuencias. Distingue con precisión los genotipos homocigotos de los heterocigotos respecto a un fragmento determinado de ADN. • Electroforesis en geles de gradiente de temperatura (TGGE). Es una variedad de la anterior, es interesante porque puede emplearse también para analizar ARN de cadena simple y proteínas. • Cromatografía líquida desnaturalizante de alta resolución por ADN. Puede detectar diferencias de secuencia tanto de un solo par de bases, como también las inserciones y deleciones. • Otros (Inestabilidad de microsatélites, pérdida de heterocigosidad, microarrays, etc.) Las alteraciones detectadas por estos métodos de despistaje se confirmarán por secuenciación. La secuenciación es la técnica la definitiva, por la cual se sabe exactamente si un fragmento de ADN está o no mutado. Entre las posibles mutaciones, hay algunas más frecuentes en la población y que se observan repetidamente en familias no emparentadas. Son las llamadas mutaciones “fundadoras” que aparecen en individuos de una población pequeña, con un cierto grado de endogamia y que generalmente provienen de un único antepasado portador. Debido a la presencia histórica de judíos en la península Ibérica, la mutación 185 del AG en el gen BRCA1 es una de las mutaciones recurrentes en población española y en ciertos tipos de población judía. La presencia de una mutación no descarta la existencia de otras mutaciones en el mismo individuo. Por tanto, habrá que valorar el árbol genealógico por si es sugestivo de la presencia de mutaciones por ambas líneas familiares. Por otro lado, la ausencia de diagnóstico molecular de mutación no implica la ausencia de mutación y puede deberse a la incapacidad de las técnicas actuales para identificar todas las alteraciones posibles. Es más, al analizar la posible mutación,

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existen variantes de significado incierto(22), que llevarán a un diagnóstico no concluyente, lo que complica aún más el manejo de los casos. La búsqueda de otros genes de susceptibilidad (¿BRCA3?) ha resultado por ahora infructuosa. Los laboratorios dedicados al análisis de mutaciones de BRCA deben cumplir una serie de criterios de calidad(23) que permitan una correcta interpretación de los resultados. Estos estándares de calidad serían: 1. Los datos de identificación del individuo. 2. Tipo de muestra biológica analizada. 3. Genes analizados y las técnicas utilizadas. 4. Descripción de las mutaciones y variantes según la nomenclatura internacional. (No hace falta informar de los polimorfismos). 5. Se ha de hacer constar el carácter patológico y asociado al aumento de riesgo de padecer la enfermedad o bien el significado biológico desconocido. 6. Si no se ha detectado ninguna alteración, se ha de hacer constar que no se puede descartar la presencia de una mutación en los genes estudiados ni la predisposición hereditaria a desarrollar la enfermedad. 7. En los casos en los que se ha identificado una mutación claramente patogénica, se puede ofrecer el estudio directo predictivo a todos los familiares de riesgo. 8. En los casos en los que se desconoce el significado de la variante genética detectada, no se puede ofrecer el estudio predictivo y se requerirá que los genetistas y clínicos valoren los posibles estudios posteriores y las recomendaciones clínicas. El algoritmo diagnóstico para la detección de las mutaciones, siguiendo al Instituto de Investigación de Enfermedades Raras de base Genética, podría ser el mostrado en el Algoritmo 1. CONSEJO GENÉTICO El consejo genético se ha de entender como el proceso de información a las personas o familias en situación de riesgo de cáncer, información referida a la probabilidad de presentar una determinada

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INFORME No Paciente índex: Extracción de ADN de sangre periférica

Detección de las mutaciones 185 del Ag, 589 del CT, y 5242C/T del gen BRCA1 y 3034 del AAAC, y 9254 del 5 del gen BRCA2

Secuenciación de los genes BRCA1 y BRCA2

¿Resultado positivo? Sí

Sí INFORME + CONSEJO GENÉTICO

¿Detección de la mutación?

No

Estudio de familiares en riesgo Análisis molecular de las mutación presentes en el/la paciente índex

ALGORITMO 1. Cáncer de mama.

susceptibilidad genética para desarrollar una neoplasia, o transmitir esta susceptibilidad a su descendencia, así como sobre lo que este diagnóstico representa sobre la posibilidad de realizar un diagnóstico molecular y sobre cuáles son las medidas disponibles para la profilaxis y el diagnóstico precoz. El consejo genético no necesariamente implica la realización de estudio genético. Éste, según la American Society of Clinical Oncology (ASCO), se debería de realizar cuando: • El individuo tiene una alta probabilidad de ser portador de una mutación, es decir, el individuo tiene una agregación familiar de cáncer significativa o un diagnóstico de cáncer a una edad menor de la habitual. • La interpretación del resultado de la determinación genética sea fiable. • El resultado del estudio influya en el diagnóstico y la asistencia de la persona o de sus familiares. Durante el proceso de asesoramiento genético hay que diferenciar entre la estimación del riesgo de desarrollar cáncer de mama y la estimación del riesgo de ser portador de una mutación genética

en los genes de alta penetrancia. Para estas dos situaciones existen modelos clínicos y matemáticos, que pueden respaldar la decisión de realizar un estudio genético. La complejidad y extrema laboriosidad del estudio de ambos genes y la escasa prevalencia de mutaciones en la población general hacen poco rentables los análisis sistemáticos de la población. Se precisa de una selección de individuos y familias en las que existe una probabilidad razonable de detectar una alteración. En la actualidad se puede orientar y realizar la prueba en mujeres que han desarrollado cáncer de mama, y desean saber si ellas o sus familiares son portadores de mutación en uno de estos dos genes, o mujeres procedentes de una familia con una historia cargada de cáncer de mama, pero que todavía no lo han desarrollado. Este proceso les proporciona más información y permite que planifiquen la estrategia terapéutica más apropiada. Las mujeres comienzan por consultar a un genetista, un médico, un consejero, o a todos ellos, quienes evalúan en primer lugar su historia familiar. La historia familiar debe ser lo más minuciosa posible en cuanto a casos de cáncer, tanto por rama


paterna como por rama materna, y detallando además la posición de los familiares afectados dentro del árbol genealógico. Los familiares no afectados deben también ser incluidos, dado que la distribución de afectados y no afectados en el árbol genealógico sugiere el modo de herencia. La información debe incluir un mínimo de tres generaciones cuando sea posible. Suele ser útil obtener la historia familiar de más de un miembro de la familia para cotejar la información. Se obtendrán también detalles, tales como la edad de diagnóstico del cancer, edades de los individuos no/si afectados, tipo histológico, etc. La historia es, pues, el pilar fundamental para la valoración del riesgo(24). Los datos presentes en la historia que pueden hacer solicitar una valoración del riesgo de cáncer de mama (y/o de ovario) serían: • Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea familiar. • Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (< 50 años). • Cáncer de mama y ovario en la misma persona. • Cáncer de mama en el varón. • Cáncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado antes de los 50 años). Ante estos antecedentes, la paciente debe ser evaluada de modo exhaustivo para valorar su riesgo de ser portadora de la mutación, y, en función de este, realizar o no el análisis molecular del ADN. En base a estos datos clínicos se pueden dividir a las familias en alto y moderado riesgo, quedando definidas como sigue: Alto riesgo 1. Tres o más familiares de primer grado afectos de cáncer de mama y/u ovario. 2. Dos casos entre familiares de primer/segundo grado con: - Dos casos de cáncer de ovario. - Un caso de cáncer de mama y otro de cáncer de ovario. - Un caso de cáncer de mama en varón y otro de cáncer de mama/ovario.

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- Dos casos de cáncer de mama en menores de 50 años. - Un caso de cáncer de mama bilateral y otro de cáncer de mama, siendo uno de ellos en menor de 50 años. 3. Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años. 4. Cáncer de mama y ovario diagnosticados en una misma paciente. 5. Cáncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 años. Riesgo moderado Familiares de primer grado de personas afectas de cáncer en familias con: • Un caso de cáncer de mama entre los 31 y 50 años. • Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cáncer de mama entre los 51 y los 59 años. • Un caso de cáncer de mama bilateral mayor de 50 años. Como se ha dicho, se han desarrollado modelos de muy diverso tipo (genéticos, empíricos, etc.), tanto para valorar el riesgo de una mujer de padecer cáncer como de ser portadora de una mutación(25). Incluso se ha desarrollado el software para manejo de estos modelos (CancerGene). Los modelos empíricos, como Myriad II, permiten calcular la probabilidad de ser portador de una mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 de un modo sencillo en el poco tiempo del que normalmente se dispone en una consulta. Sin embargo, su utilización está en principio limitada a familias que cumplan unos criterios de selección similares a los de las familias que se emplearon originalmente para desarrollar el modelo. Así, por ejemplo, no sería correcto aplicar un modelo empírico desarrollado en familias con tres o más casos de cáncer de mama para predecir la probabilidad en una familia con dos casos. Además el modelo manejaría de modo similar dos familias con igual número de casos de cáncer, pongamos cinco, sin tener en cuenta que en una familia puede representar una afectación del 100% de las mujeres y en otra solo el 50%.

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No predicen la probabilidad de que una familia sea portadora de mutación, sino la probabilidad de que se encuentre una mutación en esta familia. Los modelos genéticos (Claus, BRCAPRO, BOADICEA) evitan la mayoría de los problemas asociados a la ambigüedad en la definición de historia familiar, pero no permiten un cálculo manual y se necesita tiempo adicional para introducir correctamente los datos del árbol familiar en un ordenador. Estiman la probabilidad de que un individuo dado sea portador de una mutación. Los modelos empleados en la actualidad, entre otros, son: • Modelo de Anderson y Badziok: basa el cálculo del riesgo en la existencia de parientes de primer o segundo grado afectados unilateral o bilateralmente. Su limitación consiste en no tener en cuenta la edad de inicio de la enfermedad. • Modelo de Gail: es el más aplicado. El cálculo del riesgo se realiza mediante factores pronósticos como edad de la menarquia, edad al primer nacido vivo, número de biopsias de mama previas y número de parientes de primer grado afectos. Tiene como limitaciones el no considerar los parientes de segundo grado, ni la edad de inicio, ni la contribución de la línea paterna. No valora tampoco la presencia cáncer de ovario. • Modelo de Claus: es el mejor modelo de historia familiar. Su valoración del riesgo se basa en la edad de diagnóstico de los parientes de primer y segundo grados. Presenta como limitaciones que subestima a los portadores del BRCA1 y sobrestima el riesgo en los no portadores. No da especial relevancia al cáncer de mama bilateral ni al cáncer de ovario. • Modelo de Colditz: realiza un cálculo del riesgo relativo de un individuo según la edad en el momento del diagnóstico de la madre. • Modelo de Couch: valora la presencia de cáncer de ovario, así como la historia familiar de cáncer de mama y la edad media en que aparece. Estima solo la posible mutación del BRCA1. No es útil en familias con un solo miembro afectado.


•

Modelo Myriad II: valora la historia familiar de cáncer de mama y ovario, la edad de aparición y estima la mutación en el BRCA2. • Modelo de la Hoya: desarrollado en el Hospital Clínico San Carlos de Madrid, estima las posibilidades de mutaciones en ambos genes BRCA. Valora la edad media de aparición del cáncer de mama, así como su presencia en varones y la presencia de cáncer de ovario(26). • BRCAPRO: calcula la probabilidad individual de cáncer basada en la probabilidad de una familia portadora de mutación BRCA. Está basado en el modelo de Claus. La información de la historia familiar es más completa que en otros modelos, pero no valora bien los factores de riesgo no familiares, que sí valora el modelo de Gail, y no permite apreciar los riesgos no relacionados con el BRCA. A las mujeres con un riesgo superior al 10% se les aconseja someterse a pruebas genéticas para identificar la mutación(27). • BOADICEA (del inglés, Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm), incorpora el efecto simultáneo de dos genes de susceptibilidad de alta penetrancia (como BRCAPRO), pero asume explícitamente que estos genes no pueden explicar por completo la agregación familiar. Para explicar el exceso de riesgo no atribuible al BRCA1 y BRCA2, propone la existencia de varios genes de baja penetrancia con un efecto multiplicativo en el riesgo. • Otros: modelo Frank, U Penn, Miriada I (www.myriadtests.com), etc. Valoran la probabilidad de mutación del BRCA. Su base matemática es la regresión logística. Todos los modelos tienden a subestimar la frecuencia de mutaciones en familias de bajo riesgo y a sobrestimarlo en familias de riesgo elevado. Las mujeres en familias de alto riesgo deben tener la oportunidad de decidir individualmente si se les realiza o no la prueba para detección de mutaciones en los genes BRCA. Un resultado negativo es más útil cuando ha sido detectada previamente una mutación en un


familiar de primer grado. Sin embargo, una mujer en esta situación, aún tiene el mismo riesgo de desarrollar cáncer de mama y de ovario que la población general. También existe siempre algún riesgo de no interpretar los resultados adecuadamente y colocar a una familia en una categoría inadecuada de riesgo. Y, como se ha comentado antes, existen los resultados de significado incierto. ACTITUD PROFILÁCTICO-TERAPÉUTICA Realizado el correspondiente consejo genético y la valoración del riesgo, queda la parte fundamental: ¿y ahora qué? El manejo de estas mujeres es complejo y tiene implicaciones psicológicas, familiares, sociales, éticas e incluso legales. Desde el punto de vista puramente médico, varias opciones se pueden ofrecer a la paciente portadora de una mutación de los genes BRCA en función de la presencia o no de cáncer: la profilaxis y el tratamiento. La profilaxis del cáncer (mama/ovario) Medidas generales Dieta sana y equilibrada, reduciendo las grasas en la dieta y el alcohol, y aumentado la actividad física. Igualmente se reducirá la obesidad. Estas recomendaciones no son específicas para estas pacientes, si no para toda la población. Más específicas son las técnicas encaminadas a extirpar el órgano o a manipular el ambiente hormonal. Mastectomía bilateral profiláctica La técnica indicada es la mastectomía total conservando piel y eliminando el complejo pezón/areola. Esto disminuye el riesgo de cáncer de mama en un 90%, pero no lo elimina por completo. Se hace pues preciso el seguimiento de estas mujeres. No se recomienda la mastectomía subcutánea(28,29). El momento en que debe realizarse no está aclarado y debe ser siempre una decisión personal de la paciente, tras ser asesorada. No es una recomendación que se deba hacer, si no una opción que la mujer puede tomar.

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Cuando ya hay diagnóstico de cáncer de mama, la mastectomía contralateral profiláctica ha demostrado una reducción en la incidencia de cáncer contralateral. En la decisión final que tome la paciente debe pesar no solo el cáncer, si no también la alteración de la imagen corporal, los cambios en las conductas sexuales y los riesgos/beneficios de la reconstrucción mamaria. En un 20% de las pacientes que se someten a una mastectomía bilateral profiláctica ocurre una alteración importante de la imagen corporal/femineidad. La reconstrucción mamaria la realizan un 30-50% de las mujeres(30). Anexectomía bilateral Si se realiza, debe incluir trompas y ovarios. Se ha publicado(31,32) la presencia de cáncer oculto en la pieza en un 2-7% de las mujeres, por lo que hay que insistir en un análisis anatomopatológico exhaustivo de todo el anejo. La anexectomía no solo reducirá el riesgo de cáncer de ovario, sino que tendrá un impacto positivo sobre el riesgo de cáncer de mama. Se puede plantear cuando la paciente ha completado su deseos genésicos y, según algunos estudios(33), podría reducir el cáncer epitelial celómico en un 96% y el riesgo de cáncer de mama en un 50%. La indicación actual es practicarla por laparoscopia y realizar siempre citología del lavado peritoneal o de líquido ascítico. Evidentemente, no previene del cáncer peritoneal primario. No está claro si el tratamiento hormonal sustitutivo está indicado en estas pacientes. Si se realiza deberá de ser, como recomienda la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), por el menor tiempo posible, con la menor dosis eficaz y en pacientes con sintomatología que justifique el tratamiento. No se recomienda la salpinguectomía y ooforectomía bilateral en mujeres sin diagnóstico de mutación del gen BRCA1 o BRCA2, ya que no se ha demostrado que sea beneficiosa en estas pacientes; es decir, la historia familiar sin mutación no es una indicación de anexectomía bilateral.

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Dado que no se elimina el riesgo de cáncer peritoneal primario, parece lógico recomendar el seguimiento mediante exploraciones clínicas y de Ca125 seriadas. Quimioprevención Se ha demostrado que el tamoxifeno como tratamiento adyuvante reduce el riesgo contralateral en portadoras que padecen la enfermedad. El estudio NSABP (The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) ha demostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en un 50% en pacientes de riesgo. En este contexto, el tamoxifeno reduciría el cáncer de mama contralateral en pacientes portadoras de mutación. Pese a que los tumores asociados a mutación del BRCA suelen ser negativos para los receptores estrogénicos, al menos los asociados a BRCA1, hay estudios(34) que señalan la reducción del riesgo de un segundo cáncer de mama con la hormonoterapia, sea tamoxifeno, sea ooforectomía. Como quimioprevención primaria no hay datos. También parece existir un efecto protector de los anovulatorios orales sobre la aparición de cáncer de ovario. Las medidas profilácticas hay que individualizarlas mucho(35), tratando de ofrecer a la paciente las distintas posibilidades dentro de un cuadro de control y seguimiento que les ofrezca las mejores garantías. Además, los antecedentes personales y familiares suponen un factor de primera magnitud para decidir una u otra medida. Así, las mujeres con una historia personal de cáncer de mama, infiltrante o in situ, o con antecedentes simplemente de biopsia de mama, decidirán con más facilidad la cirugía profiláctica. Una paciente con diagnóstico de cáncer de mama y tratada con una mastectomía, prefiere una mastectomía contralateral. Por el contrario, se resistirá más al procedimiento si en el tratamiento inicial de su proceso oncológico eligió cirugía conservadora. En los diferentes estudios publicados, la elección de la mastectomía varía entre el 0 y el 50%.


En cuanto a la historia familiar, si existen antecedentes de cáncer de ovario, se elige con preferencia la anexectomía bilateral. Las pacientes con cáncer de ovario o cáncer de mama avanzado prefieren la vigilancia en vez de la cirugía(36). El diagnóstico precoz del cáncer y su manejo La estrategia dirigida al diagnóstico precoz es diferente para las pacientes con historia familiar y para las pacientes con diagnóstico de mutación. En mujeres de riesgo moderado, con agregación familiar, lo habitual es ampliar la edad de diagnóstico, iniciando el cribado mamográfico anual a los 35 años y hasta los 50, continuando a partir de esta edad con el despistaje poblacional normal, como mínimo. La quimioprevención se encuentra en fase de ensayo, y sólo como tal se puede ofrecer. Pese a que no está demostrado que el diagnóstico precoz en mujeres portadoras de la mutación suponga una disminución de la mortalidad, en estas pacientes se han propuesto(37) diversas estrategias: • Exploración clínica mamaria semestral a partir de los 18 años. • Mamografía con o sin ecografía mamaria anual a partir de los 25 años. En mujeres jóvenes y con mamas densas se plantea la posibilidad de realizar resonancia magnética nuclear (RMN), igualmente anual, a partir de los 25 años. Dada su inocuidad, la ecografía se puede hacer semestral en vez de anual. • Ecografía vaginal y Ca-125 semestral/anual desde los 30-35 años. La exploración clínica, como la autoexploración, se consideran de muy poco valor en la prevención y el diagnóstico precoz. Sin embargo, en estas mujeres, en las que el despistaje hay que iniciarlo a edades muy jóvenes, las mamas son densas y radiológicamente podría pasar desapercibido un tumor que sí fuese palpable. Dada su inocuidad, se puede poner en práctica mensualmente y desde los 18 años. La mamografía es aceptada como el método básico para el despistaje del cáncer de mama. Pero


hay que plantear dos cuestiones en el grupo de pacientes portadoras de mutación: - El posible efecto oncogénico de la radiación. - Y la idoneidad de la técnica en el grupo de las pacientes más jóvenes. En cuanto a la primera cuestión, cabe pensar si estas pacientes, con una menor capacidad de reparación de los daños que pueda sufrir el ADN, no serán más susceptibles a los efectos ionizantes de la mamografía(38). Parece existir un incremento del riesgo de cáncer de mama asociado al despistaje mamográfico, incremento que es pequeño si no se tiene en cuenta la edad, pero que aumenta en mujeres jóvenes y en especial en las que iniciaron el despistaje antes de los 20 años. En todo caso este riesgo de cáncer de mama radioinducido sería muy bajo y no parece, hoy por hoy, que deban de modificarse los protocolos de despistaje(39). Por su parte, las mujeres jóvenes presentan una densidad mamaria alta, lo que dificulta el diagnóstico. Es por esto que diversos expertos recomiendan la exploración clínica y la autoexploración, como se ha dicho previamente. Por el mismo motivo, la mamografía incrementa su sensibilidad con el incremento del tamaño del tumor y se hace necesario complementarla con una ecografía para el diagnóstico de tumores de menor tamaño. Diversos trabajos han concluido que la RMN de mama tiene mucha mayor sensibilidad que la mamografía para el diagnóstico precoz del cáncer en pacientes portadoras de mutación del BRCA y debería de incluirse en el seguimiento de las pacientes, al menos en las consideradas de alto riesgo y en edades precoces. En los diversos estudios publicados la sensibilidad de la RMN suele ser superior al 90%, casi el doble de la ofrecida por la mamografía, sola o combinada con ecografía. Además, parece que con su uso disminuiría el cáncer de intervalo. Si a una paciente se le plantea como posibilidad de profilaxis la mastectomía bilateral, parece correcto que en caso de rechazar cirugía el seguimiento sea con la técnica más sensible, es decir, con RMN. Este incremento de sensibilidad es para el carcinoma infiltrante. No se ha demostrado mayor

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sensibilidad para las lesiones preinvasivas, incluso podrían pasar inadvertidos carcinomas in situ cuyo dato de imagen más llamativo fuese la presencia de microcalcificaciones, mal detectadas por la RMN(40). El tratamiento oncológico En cuanto al tratamiento, una vez diagnosticado el cáncer, debe seguir las mismas pautas que en cualquier otra paciente. Desde 1991(41) no se considera contraindicado el tratamiento conservador(42) y el resto de las terapias se adecuarán al estadio, independiente del carácter hereditario del tumor. La supervivencia global, cuando se valoran los casos en función de la edad y del estadio, no muestra diferencias entre tumores hereditarios y esporádicos(43). Dicho de otro modo, excepto para un aumento del riesgo de desarrollo de cáncer contralateral, la presencia de mutación de los genes BRCA1 y BRCA2 no supone cambio alguno en el pronóstico y evolución de las pacientes. Sin embargo, la actitud de estas mujeres se inclina claramente por terapias más agresivas, de modo que la mitad de las mujeres portadoras de mutación eligen la mastectomía total bilateral, frente al 24% de las mujeres no portadoras(44). Las revisiones recientes(43) sobre el tema no indican mayor frecuencia de recurrencia ipsilateral con tratamiento conservador. Tampoco parece existir mayor daño con la radiación externa, por lo que la radioterapia local no supone incremento del riesgo respecto a otras pacientes(45). Sí existe un incremento del riesgo de cáncer en la mama contralateral, estimado en un 25-30% a los diez años, y es en estas pacientes en las que parece más indicado el tratamiento con tamoxifeno(46), aunque no todos los investigadores están de acuerdo con los buenos resultados. Y no están definidos los posibles efectos de otras terapias hormonales, como los inhibidores de la aromatasa o los SERM. En resumen, excepto para un aumento de cáncer contralateral, la presencia de la mutación hereditaria no altera el pronóstico ni la evolución clínica de la paciente respecto a los casos esporádicos.

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OTROS ASPECTOS El diagnóstico de mutación y de cáncer heredofamiliar, en el momento actual, es “fácil” de realizar. Incluso en ausencia de indicación clara, habrá personas que realicen un estudio genético. Pero ante la importancia que para el individuo y para su entorno puede tener este diagnóstico, no se pueden obviar otros aspectos de la cuestión, que van más allá del puramente médico, que, repito, es fácil de resolver. Estos otros aspectos no lo son tanto. Nos referimos a los problemas psicológicos, éticos y legales que se pueden originar. Aunque se traten por separado, los tres aspectos están íntimamente imbricados, ya que el modo de enfrentar psicológicamente el problema puede plantear dilemas legales o éticos al profesional y a la paciente. Aspectos psicológicos Estos problemas se pueden plantear ya desde el primer contacto con la paciente, antes aún de definir a la mujer como de riesgo o no, por el solo hecho de tener un familiar con diagnóstico de cáncer, y la actitud ante los datos adquiridos por ella, basados en la posibilidad actual de los “amplios” conocimientos que brinda la sociedad de la información en la que nos movemos. Por otro lado, un resultado negativo podría no ser necesariamente tranquilizador para la paciente, ya que podría generar angustia al no saber cual o cuales factores están incrementando el riesgo en su familia. Riesgo que puede ser real o solo percibido como tal por la mujer. Por lo tanto, es responsabilidad del equipo salvaguardar hasta donde sea posible la integridad del paciente en este aspecto. Es recomendable que el resultado no sea dado a los portadores menores de 18 años directamente, sino a sus padres o tutores. Los resultados deben ser confidenciales, protegiendo la privacidad de los pacientes y asegurar que cada miembro de la familia participe y reciba el resultado por su propia voluntad y no condicionado por presiones familiares(47).


Las pacientes puede tener reacciones muy variadas ante la posibilidad de un cáncer de carácter hereditario. Frecuente es la reacción de NO saber. La mujer no percibe que exista un posible problema hereditario o no lo quiere afrontar. No se puede imponer ni coaccionar a la paciente para que inicie el proceso de asesoramiento, pero sí se debería dar al menos recomendaciones generales de profilaxis. Una razón frecuentemente argüida por las pacientes para rechazar hacerse la prueba de identificación de mutaciones es el temor de que si los resultados son positivos, esto pueda causar discriminación, tanto para la obtención de empleos como para la obtención de seguros o el costo de las primas de los mismos. Y, por supuesto, la discriminación social que puede llevar si se conoce su estado. Por el contrario, la razón más frecuentemente manifestada por las pacientes para aceptar realizarse la prueba, es conocer el riesgo de desarrollar cáncer en su familia, principalmente en las hijas. Otras veces, las pacientes podrá insistir en estudios de secuenciación, pese a no estar indicados. A estas mujeres, con frecuencia, el diagnóstico de ausencia de mutación puede generarles más angustia, ante el pensamiento de una nueva mutación no filiada. Estaríamos entrando en el campo de la cancerofobia. A todo esto hay que añadir que en caso de tratamiento profiláctico, tipo mastectomía, puede ser necesario también un asesoramiento psicológico para enfocar los cambios de imagen corporal, de sexualidad, de intervenciones repetidas, etc. Aspectos legales y éticos La Bioética se puede entender como un camino para la aproximación y resolución moral a los nuevos conceptos y problemas que la medicina actual plantea al individuo y a la sociedad. Resolución moral que cada vez con una mayor frecuencia tendrá una traducción legal. La Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos del 19 de octubre de 2005(48) dice: ”… la salud no depende únicamente de los progresos de la investigación científica y tecnológica sino también de factores psicosociales y culturales.


Reconociendo, asimismo, que las decisiones relativas a las cuestiones éticas relacionadas con la medicina, las ciencias de la vida y las tecnologías conexas pueden tener repercusiones en los individuos, familias, grupos o comunidades y en la especie humana en su conjunto, …” La declaración, más dirigida a los Estados que a los individuos, para que sus legislaciones adopten una serie de normas que salvaguarden unos principio elementales, tanto éticos como legales, presenta diversos artículos de los que cabe destacar: • Consentimiento libre e informado de la persona interesada, basado en la información adecuada, que toda intervención médica preventiva, diagnóstica y terapéutica habrá de llevar. El consentimiento debe incluir la posibilidad de revocación. Los datos genéticos no pueden utilizarse para una finalidad diferente de la otorgada en el consentimiento. • Información, premisa ineludible del consentimiento. Y como recoge la legislación española en la Ley de Autonomía, “El médico responsable del paciente le garantiza el cumplimiento de su derecho a la información. Los profesionales que le atiendan durante el proceso asistencial o le apliquen una técnica o un procedimiento concreto también serán responsables de informarle”. • La privacidad de las personas interesadas y la confidencialidad de la información que les atañe deben respetarse. Debe respetarse el derecho a saber y a no saber. • Se habrá de respetar la igualdad fundamental de todos los seres humanos, en dignidad y derechos, de tal modo que sean tratados con justicia y equidad. • Ningún individuo o grupo debería ser sometido por ningún motivo, en violación de la dignidad humana, los derechos humanos y las libertades fundamentales, a discriminación o estigmatización alguna por causa de intervención médica. • Los individuos y grupos especialmente vulnerables deberían ser protegidos y se debería respetar la integridad personal de dichos individuos.

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Estos datos, y otros, están recogidos en la legislación europea y española, que ha integrado el Convenio de Oviedo sobre Derechos Humanos y Biomedicina (2002). En 2002 se publica en el BOE la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, Ley Básica Reguladora de la Autonomía del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Información y Documentación Clínica. En el Artículo 2 (Principios básicos), punto 1, dice: “La dignidad de la persona humana, el respeto a la autonomía de su voluntad y a su intimidad orientarán toda la actividad encaminada a obtener, utilizar, archivar, custodiar y transmitir la información y la documentación clínica.” De acuerdo con estas normas, hay que manejar en el consejo genético una serie de principios, reconocidos también en otras publicaciones(49), que debemos conocer: • Autonomía: el consejo genético debe ser libre y no impuesto. Hay que respetar la decisión del individuo o del grupo familiar de saber o no saber si se es portador de una mutación, decisión que no es inamovible con el paso del tiempo. • Privacidad y, por ende, intimidad. Como tal hay que entender el derecho a mantener el espacio más próximo de la vida personal y familiar excluido del conocimiento ajeno y de la intromisión de los demás, según lo formula el Tribunal Constitucional. Por tanto, hay que articular los medios y controles precisos que prevengan la difusión o revelación de datos médicos que supongan una violación de dicho derecho a la intimidad. Y la información genética es uno de los datos médicos más sensibles a este respecto. La Agencia de Protección de Datos (Ley Orgánica 15/99) vela por la privacidad e intimidad de los españoles. • Beneficencia /No maleficencia: el objetivo de la investigación debe ser hacer el bien, entendiendo por “bien” no lo que considere el profesional de la medicina, si no lo que considere el individuo objeto del estudio. O su inversa: la información no debería generar un daño. El asesoramiento genético debe ser lo más correcto

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posible para prevenir daños psicológicos o alteraciones en la dinámica familiar. Habrá que tener especial cuidado con la realización de estudios en menores de edad. Todos estos conceptos pueden presentar problemas en la práctica diaria. Por ejemplo, si se crea una consulta específica para el diagnóstico y seguimiento de estas mujeres, el simple hecho de estar en la sala de espera ya estaría dando información sobre ellas. Pero mucho más importante es el problema del diagnóstico positivo para mutación y la extensión de esta información al resto de la familia. El tema que nos ocupa es de herencia autosómica dominante. Por tanto, el diagnóstico de mutación de un gen BRCA lleva implícito que hay otros miembros de la familia, ascendientes y descendientes que tienen mutado su ADN. Y el dilema se plantea cuando la paciente se niega a que dicha información sea comunicada a sus familiares. Los conceptos de autonomía, privacidad y beneficencia son de aplicación a la paciente y es ella la responsable de transmitir dicha información: La ley de Autonomía dice: Capítulo II. El derecho de información sanitaria Artículo 5. Titular del derecho a la información asistencial. 1. El titular del derecho a la información es el paciente. También serán informadas las personas vinculadas a él, por razones familiares o de hecho, en la medida que el paciente lo permita de manera expresa o tácita”. Capítulo III. Derecho a la intimidad Artículo 7. El derecho a la intimidad. 1. Toda persona tiene derecho a que se respete el carácter confidencial de los datos referentes a su salud, y a que nadie pueda acceder a ellos sin previa autorización amparada por la ley.” Legalmente el problema está claro, pero moralmente no, dado que sabemos que existen medidas profilácticas o diagnósticas de las que se privará a los familiares que desconozcan su estado. Se esta-


ría vulnerando el principio de beneficencia/no maleficencia a terceros. Lo ideal es evitar la situación de conflicto mediante el consentimiento informado adecuado, discutiendo los posibles dilemas éticos previo al inicio de la investigación. Además, no hay que olvidar que si los familiares participan en el desarrollo del estudio, estaremos previniendo disfunciones éticas y relacionales de la paciente. Un dilema más: el sujeto menor de edad. El responsable de las decisiones es el padre o tutor legal, y como tal puede solicitar una investigación sobre mutación del BRCA, aunque en general se debe desaconsejar. Las medidas profilácticas que hemos comentado no son de aplicación hasta la edad adulta. Por tanto, el conocimiento en la infancia del estado de portador no aporta nada a la prevención del cáncer y sí puede suponer un daño, daño que entraría en conflicto con el concepto de no maleficencia. Las mujeres con antecedentes personales y familiares que sugieren la existencia de algún tipo de predisposición hereditaria, son relativamente frecuentes en la población general, pero la investigación genética de los genes BRCA1 y BRCA2 no se puede recomendar indiscriminadamente. Uno de los factores determinantes a la hora de recomendar el estudio es la probabilidad previa de ser portador de mutación. Pero la identificación de una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 no implica necesariamente una buena estimación de riesgo, ya que la penetrancia puede ser muy variable. Por tanto, la investigación del cáncer heredofamiliar va más allá de la solicitud de un análisis clínico rutinario, como hacemos a diario en la práctica clínica. Va más allá de dar un resultado médico. Va más allá de sospechar una relación familiar en un grupo de pacientes y dar la voz de alarma. El médico que asuma el despistaje y seguimiento del cáncer familiar debe valorar cuidadosamente cada paso y cada caso particular antes de ofrecer la posibilidad de un estudio genético, ya que son muchos los aspectos clínicos, éticos, psicológicos y económicos que se deben tener en cuenta. Y esto


es así independientemente de un resultado positivo o negativo para la mutación. BIBLIOGRAFÍA 1. Oncoguía del consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. Versión breve para la aplicación en la práctica clínica. Barcelona: Agència d´Avalluacio de Tecnologia i Recerca Mèdiques. CatSalut. Departament de Salud. Generalitat de Catalunya. Jun 2006 (OGO1/ 2006). 2. Cady B. Familial bilateral cancer of the breast. Ann Surg 1970; 172: 264-272. 3. Narod SA, Feuteun J, Lynch HT, Watson P, Conway T, Lynch J, Lenoir GM. Familial Breast-Ovarian Cancer Locus on Chromosome 17q21-21. Lancet 1991; 338(8759): 82-83. 4. Couch FJ, Farid LM, Deshano ML, Tavtigian SV, Calzone KA, Campeau L, et al. BRCA2 Germline Mutations in Male Breast Cancer Cases and Breast Cancer Families. Nat Genet 1996; 13(1): 123-125. 5. King MC, Marks JH, Mandell JB. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302(5645): 643-646. 6. Hill ADK, Doyle JM, McDermott EW, O’Higgins NJ. Hereditary Breast Cancer. B J Surg 1997; 84: 1334-1339. 7. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Manglon J, et al. Identification of the Breast Cancer Susceptibility Gene BRCA2. Nature 1995; 378: 789-792. 8. van der Groep P, Bouter A, van der Zanden R, Siccama I, Menko FH, Gille JJ, et al. Distinction between hereditary and sporadic breast cancer on the basis of clinicopathological data. J Clin Pathol 2006; 59(6): 611-617. 9. Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1995; 56(1): 265-271. 10. Miki Y, Sweden J, Shattuck ED, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gen BRCA 1. Science 1994; 266: 66-71. 11. Sogaard M, Kjaer SK, Gayter S. Ovarian cancer and genetic susceptibility in relation to the BRCA1 and BRCA2 genes. Occurrence, clinical importance and intervention. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85(1): 93-105. 12. Li FP, Fraumeni JF. Soft tissue sarcoma, breast cancer, and other neoplasms: a familial syndrome? Ann Int Med 1969; 71: 747-752. 13. Lynch HT. Cancer families: adenocarcinomas (endometrial and colon carcinoma) and multiple primary malignant neoplasms. Recent Results. Cancer Res 1967; 12: 125-142. 14. Mueller RF, Young ID. Genética del cáncer. En: Emery’s Genética Médica. 10ª ed. [s.l] [s.n], 2001. p. 189-208. 15. Tutt A, Ashworth A. The relationship between the roles

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5 Técnicas de diagnóstico por imagen J.M. Pérez Aznar

El diagnóstico de las lesiones de la mama por métodos distintos a la palpación o la cirugía directa se apoya fundamentalmente en cuatro pilares que por orden de importancia son: mamografía, ecografía, resonancia magnética y punción dirigida PAAF o BAG). Con menor accesibilidad, la tomografía por emisión de positrones (PET) y la gammagrafía se establecen como ayuda en la estadificación y el seguimiento de los tumores; y las técnicas intervencionistas: quistografía, galactografía, y el marcaje con arpón metálico se utilizan como ayudas de las anteriores. MAMOGRAFÍA La mamografía es la prueba aislada que más precoz y económicamente puede detectar el cáncer y, si exceptuamos el hallazgo casual, la única capaz de hacerlo cuando aún no hay afectación axilar(1). A pesar de que la radiación puede producir cáncer a dosis elevadas, no parece que la mamografía sea un factor que pueda afectar a la prevalencia del cáncer de mama en la población general y no debe ser considerado como un impedimento a su realización. En efecto, los cánceres que teóricamente aparecerían motivados por las mamografías serían histológicamente indistinguibles de los demás(2,3); por ello, el exceso de cánceres aparecido con motivo

de una irradiación diagnóstica debe demostrarse en sentido estadístico. Si el exceso de riesgo es proporcional a la dosis, el número de mujeres necesarias para demostrarlo es inversamente proporcional al cuadrado de la dosis. Por ejemplo: si son precisas 1.000 mujeres en estudio y 1.000 en control para demostrar el efecto de una dosis de 1 Gy (100 rads), serían precisos dos grupos de 100.000 mujeres para una dosis de 0,1 Gy (10 rads) y otros dos grupos de 10 millones para una dosis de 0,01 Gy. (1 rad)(4). Como la dosis que se precisa para una mamografía, de alrededor de 2,5 mGy (250 mrads)(5), es tan pequeña en comparación con las que han demostrado efecto carcinógeno, para poder demostrar si tiene algún efecto habría que enrolar en un estudio a 40 millones de mujeres, con un grupo de control similar, lo que resulta impracticable. Sin embargo, los programas de detección precoz basados en la realización masiva de mamografías a la población femenina en edad de riesgo han demostrado sobradamente su capacidad para reducir la mortalidad por este tipo de cáncer. El estudio pionero en este campo realizado en Nueva York durante los años 60 del siglo XX, conocido como HIP (Health Insurance Plan), fue diseñado como un estudio dirigido y no selectivo sobre 62.000 mujeres divididas al azar en dos grupos. Al

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grupo de estudio se les realizó mamografía y examen físico anual, mientras que el grupo de control recibía una atención medica estándar. A pesar de que 10.000 mujeres del primer grupo desatendieron la llamada, la reducción de la mortalidad conseguida en el grupo de estudio (y que las incluía), era ya estadísticamente significativa antes de acabar el cuarto año para la cohorte de edad mayor de 50 años y al cabo de seis años lo era también en el grupo de edad menor de 50(6), consiguiendo al final una reducción de la mortalidad en el grupo estudiado de un 30% que aún se mantenía 14 años después(7). Estos estudios se vieron confirmados por otros, como el llamado BCDDP (Breast Cáncer Detection and Demostration Proyect) realizado durante los años 70 del siglo XX que incluyó de forma no aleatorizada a 280.000 mujeres en un estudio multicentrico sin grupo de control, entre 35 y 74 años, con mamografía y examen físico, y termografía durante el primer año. La termografia fue abandonada antes del segundo año al demostrarse que no proporcionaba la más mínima información adicional. Se realizaron cinco vueltas de periodicidad anual y más de la mitad de las mujeres terminaron el estudio completo(8). Del total de cánceres encontrados en este estudio, más del 80% tenían la axila libre de colonización, lo que contrasta con las series de cirugía sintomática que presentan tasas inferiores al 53%. El porcentaje más bajo de colonización axilar correspondía a aquellos tumores que solo habían sido vistos por mamografía. Los carcinomas mínimos, de menos de 1 cm de diámetro y con axila libre, fueron un 25% de todos los cánceres encontrados, comparado con el 8% que había encontrado el estudio HIP diez años antes demostraba, entre otras cosas, los avances en calidad diagnóstica de la imagen mamográfica; el primero fue realizado con películas en sobre de papel, sin pantallas ni chasis(9). Esta mejora se tradujo, por ejemplo, en una duplicación de los cánceres encontrados solo por mamografía en mujeres de menos de 50 años que pasó del 19,4% del estudio HIP a un 35,4% en el BCDDP, y que al tener un porcentaje elevado de


axilas indemne, son los de mejor supervivencia al tratamiento(12). En Europa el estudio sueco llamado WE se hizo a cinco vueltas con periodicidad de dos años y con tan solo una proyección por mama, que incluyó a la población femenina de dos condados, aleatorizado y con grupo de control, ha permitido demostrar una reducción en la tasa de mortalidad del 30% en el grupo de estudio completo (pacientes entre 40 y 74 años)(10,11). Sin embargo, este beneficio no fue evidente para la cohorte de edad menor de 50 años, lo que ha sido interpretado como una consecuencia de los largos intervalos dejados entre mamografías y la proyección única, que en mamas densas y premenopáusicas tendría una menor capacidad de detección(13). Las conclusiones actuales de su director Tabar et al. ya publicadas, demuestran este punto de vista y por ello han invertido las recomendaciones que parecían deducirse de los estudios iniciales, recomendando ahora la mamografía anual de cuatro proyecciones en mujeres desde los 40 años(14). Programas posteriores similares realizados a intervalos anuales parecen avalar esta conclusión, como el realizado en Nijmegen (Holanda), Reino Unido y Florencia (Italia)(15,16). El programa de cribado desarrollado en Canadá durante los años 1980 a 1985 ha venido a sembrar de confusión el tema, por lo que conviene puntualizar algunos de sus datos. Se realizaron dos estudios diferentes, simultáneos, con mamografía anual y examen físico, con cinco vueltas y seguimiento de siete años(17) y uno no demostró reducción de mortalidad en el grupo menor de 50 años, pero es que el otro grupo no pudo demostrar reducción ni siquiera en las mujeres menores de 60 años(18). Este estudio ha sido reiterada y detalladamente desmontado por Kopans y Feig(19), Burhenne(20), Boyd(21) y otros, tanto en su vertiente estadística como en la calidad de los estudios que se realizaron. Por ejemplo: el 50% de los estudios hechos fueron encontrados inaceptables para la lectura por un lector independiente y a pesar de ello no se repitieron(22), y la aleatorización fue tan inconsistente que pacientes con tumores sintomáticos palpables

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Técnicas de diagnóstico por imagen

FIGURA 1. Calcificaciones HC del léxico MRS®. DCIS de alto grado.

FIGURA 2. Nódulo de borde espiculado. CDI NOS.

FIGURA 3. Distorsión sin centro reconocible. Cicatriz radial.

eran enviadas al programa de detección porque obtenían el resultado de su mamografía antes que por la vía convencional. Por ello, la mayoría de autores aconsejan “desestimar sus conclusiones hasta que sean homologables”(19). La primera idea básica del diagnóstico mamográfico del cáncer de mama es que puede estar allí y nosotros no verlo. Es muy frustrante, pero la mamografía tiene una tasa de verdaderos falsos negativos de entre un 2 y un 6%, entendiendo

como tales a los que resultan de valorar la mamografía anterior a la que proporciona el diagnóstico sin ver nada que retrospectivamente permita deducir el futuro maligno de la zona; son el equivalente a los cánceres de intervalo verdaderos de los programas de cribado. La presencia de cáncer de mama puede hacerse aparente por la detección de microcalcificaciones (Fig. 1), nódulo o masa (Fig. 2), desorganización del tejido conjuntivo (Fig. 3) o retracciones no esperadas de áreas de la glándula (Fig. 4), asimetría focal de densidad o engrosamiento del cono ductal, entre otros (Fig. 5). Las calcificaciones en la mamografía son extraordinariamente frecuentes, hasta el punto de que más del 50% de las mamografías de calidad aceptable en pacientes sintomáticas las presentan. En su inmensa mayoría traducen situaciones benignas pero su importancia radica en que el 56% de los cánceres de mama las presentan. Las calcificaciones benignas incluyen formas en anillo, de situación intradérmica, habitualmente producidas por acné (Fig. 6), calcificaciones de tipo arterioesclerótico, las que se depositan en la pared de

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FIGURA 5. Engrosamiento del cono ductal. Cáncer de Paget.

FIGURA 4. Retracción glandular focal y calcificaciones PC. Cicatriz radial.

FIGURA 7. Sedimento cálcico en la zona declive de un quiste.

FIGURA 6. Calcificaciones intradérmicas de acné.

los quistes, sea en todo su entorno (en cáscara de huevo) o en su zona declive (Fig. 7) (leche cálcica), las calcificaciones que acompañan a los oleomas por necrosis focal de la grasa intramamaria(23-27), las que se sitúan en el interior de los ductos en forma de largos y gruesos bastones fragmentados correspondientes a secreciones crónicamente espesadas, o combinaciones de ellas, como las que aparecen en

la mastitis de células plasmáticas: anillos de oleomas periductales junto a bastones ductales(28). Cuando se detectan calcificaciones, su apariencia morfológica, tamaño, distribución, número, homogeneidad, superficie afectada, contorno de la agrupación y otros datos pueden ser analizados para intentar decidir si se trata de calcificaciones clasificables como típicamente benignas. Si esto no se puede conseguir y son de origen incierto, puede recurrirse a exploraciones complementarias como magnificaciones con foco ultra fino (0,1x0,1 mm) con compresión selectiva o con ángulos distintos (por ej., lateral estricta)(29).


FIGURA 8. Calcificaciones tipo BC MRS®. BI-RADS 4. DCIS comedo.

La estrategia a seguir con las calcificaciones de baja sospecha (BI-RADS 3) puede incluir el seguimiento en periodos más o menos cortos haciendo así la biopsia innecesaria(30). No obstante, se ha descrito que algunos cánceres pueden presentar microcalcificaciones que permanecen estables durante periodos de entre 8 y 63 meses con un promedio de 25 meses(31). Cuando las calcificaciones pueden ser consideradas de baja sospecha, la posibilidad de que durante el seguimiento se precise biopsia y el resultado sea cáncer parece ser realmente baja(32), por debajo del 1%. Las microcalcificaciones que no pueden ser catalogadas como de baja sospecha se pueden incluir en el grupo de etiología incierta o sospechosa (BI-RADS 4) o ser descritas como de alta probabilidad de malignidad (BI-RADS 5), en cualquiera de los dos casos, está indicada la biopsia, cerrada o abierta para su catalogación (Fig. 8). Los nódulos mamarios se describen como lesiones ocupantes de espacio que son evidentes en dos proyecciones. Las lesiones que se visualizan en una sola proyección son interpretadas como densidades y no tienen efecto de volumen. Los nódulos se caracterizan de acuerdo a su contorno, densidad y márgenes. El contorno puede ser redondeado, oval, lobulado o irregular. Si el tejido conjuntivo glandular está desorganizado, sin masa visible, o se observa una estructura radial sin nódulo central, se utiliza el término de distorsión arquitectural para describirlo (Fig. 9), y ambos pueden

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FIGURA 9. Distorsión sin foco central y sin calcificaciones. BI-RADS 4. Hiperplasia epitelial atípica.

FIGURA 10. Nódulo de borde liso lobulado. Cáncer medular.

estar presentes, incluso en combinación con calcificaciones. Los carcinomas tienen clásicamente la forma de nódulo estrellado cuando han pasado a ser infiltrantes, pero también pueden adoptar formas de nódulo redondeado de margen bien definido (Fig. 10), como ocurre con el carcinoma medular(33), el mucinoso, coloide(34) y el papilar(35). Menos frecuentemente el carcinoma ductal usual (NOS) puede presentarse así(36) (Fig. 11) y también el lobular infiltrante(37). El carcinoma ductal usual redondeado es siempre más denso, irregular y mucho más celular que el que se presenta en la forma clásica lo que favorece la obtención de material citológico o histológico(36) mediante PAAF, o mediante biopsia con trocar.

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FIGURA 11. Nódulo redondo y liso de baja densidad. Cáncer CDI NOS. El 2% de cánceres se presentan así. Si hubiera la más mínima densidad glandular alrededor, no se habría visto.

Con el fin de unificar criterios, tanto en la interpretación de las imágenes como en el léxico descriptivo de las mismas y su significación, el ACR (American College of Radiology) ha reunido un numeroso grupo de prestigiosos radiólogos de Estados Unidos, con corresponsales en Europa y Japón para confeccionar el llamado Lexicon BI-RADS® (Breast Imaging-Reporting And Data System)(38), que más adelante describiremos y que recomienda, utilizando sus algoritmos de trabajo, llegar en el diagnóstico mamográfico, a una de seis conclusiones o categorías (siete en la última versión): Categoría (0): Insuficiente para llegar a una conclusión; (1): Normal; (2): Benigno; (3): Baja sospecha o probablemente benigno; (4): Indeterminado o sospechoso; (5): Alta sospecha de malignidad. Y el recién llegado (6): Cáncer ya diagnosticado por histología cerrada y en fase de seguimiento-tratamiento previo al quirúrgico. En realidad es similar a lo que veníamos haciendo en Europa desde hace muchos años con la clasificación Rx1-Normal, Rx2-Benigno, Rx3-Sospechoso, y Rx4-Maligno, pero adoptar todos el mismo sistema hace que las series y resultados de cada uno sean directamente comparables a las de los demás y proporciona una herramienta muy potente para saber si tus resultados están en línea con los de otros grupos, sin matices subjetivos. Hay que pensar en la interpretación tan variada que pueden tener


FIGURA 12. Nódulo liso. Por su forma BI-RADS 3, pero no estaba en la mamografía previa. CDI NOS.

expresiones como “densidades algodonosas”, “área de condensación”, etc. que con este sistema desaparecen. Se entiende que las categorías 4 y 5 requieren biopsia y la 3, la de baja sospecha, en función de la probabilidad específica de malignidad para el hallazgo de que se trate, biopsia abierta, biopsia cerrada con trocar o seguimiento aplazado(39-41). ECOGRAFÍA DE MAMA La técnica ecográfica en la mama se utiliza desde hace más de 30 años(42,43). Está bien establecido que con aparatos de alta resolución, preferiblemente lineales de alta frecuencia, por encima de 5 Mhz, idóneamente de 7,5 o 10 Mhz incluso 15 Mhz se pueden realizar estudios complementarios a la mamografía(44), y si bien su sensibilidad en detección precoz es tan baja que carece de valor práctico, la capacidad de distinguir sólido de quístico es cercana al 98%(45). El mejor rendimiento diagnóstico se obtiene cuando el estudio ecográfico lo realiza la misma persona que interpreta la mamografía, ya que esto orienta adecuadamente al área que debe ser examinada cuando no es palpable, y si lo es, la correlación con los hallazgos exploratorios clínicos puede entonces asegurarse(46). La exploración se realiza con la paciente en decúbito supino con el brazo ipsilateral en abducción junto a su cabeza y girada en oblicuidad anterior contraria al lado a explorar, consiguiendo así


una posición similar a la quirúrgica, de esta forma se reducen los pliegues, el espesor se homogeneiza y el parénquima puede ser comprimido entre el transductor y la pared torácica. En ocasiones si la lesión no es encontrada, el ecógrafo puede ser usado junto al mamógrafo poniendo el transductor sobre la mama a través de la ventana del compresor fenestrado de mamografía y mejorar la correlación con la imagen radiológica(47-49). La capacidad de valorar el carácter quístico de un nódulo, excluyendo solidez, es cercana al 100%(50). En algunas ocasiones los quistes pueden mostrar ecos internos, debido a material proteináceo, restos celulares, hemorragia, infección o un elevado nivel de colesterol(51,52) sin que esto sea una limitación al diagnóstico. Esto es de valor apreciable debido a que los quistes, sobre todo los impalpables, ordinariamente no requieren aspiración ni biopsia, descartándose así un elevado número de nódulos que no precisan intervención. El aspecto “típico” de los nódulos sólidos benignos está extensamente descrito(53,54), y también el de los malignos(55,56). Los primeros, bien delimitados, redondeados u ovales, homogéneos (excepto los que contienen grasa), lisos, que no alteran la textura sónica del tejido que los rodea; los segundos son irregulares, lobulados, con prolongaciones en estrella como las de la imagen histológica, de elevada atenuación, dishomogéneos, con sombra sónica posterior... Pues bien, todas estas características han podido ser demostradas tanto en nódulos benignos como en cáncer, por ello esta técnica asocia una elevada tasa de falsos negativos, que en alguna serie llega al 47% con una media del 20,7%(57-59), lo que limita seriamente su capacidad como método de cribado, y no debe ser usada como único método exploratorio cuando la posibilidad de cáncer está presente entre los posibles diagnósticos. En una larga serie prospectiva, Kopans describe que los ultrasonidos fallaron en detectar el 35% de los cánceres que habían sido vistos por mamografía, y que de 91 lesiones sospechosas vistas solo por ecografía ninguna había demostrado ser cáncer después de un seguimiento de cuatro años(60).

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FIGURA 13. Marcaje ecoguiado. Nódulo sólido. CDI.

Es de gran ayuda en la guía para marcaje, PAAF y BAG (Fig. 13). PUNCIÓN-ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA (PAAF) GUIADA POR IMAGEN La PAAF se basa en la obtención para valoración por el citopatólogo de material citológico extraído por punción con aguja de un calibre pequeño, habitualmente menor de 21 Gauges. Es una técnica ya antigua(61), de bajo costo(62), de realización sencilla(63), que se usa para casi todos los órganos accesibles o superficiales y que resulta prácticamente inocua (en manos inexpertas se han descrito casos de neumotórax). En la mama se usa tanto en el diagnóstico preoperatorio, como en la presunción de recidiva y en las lesiones sospechosas de la pared torácica después de la cirugía(64,65), y sobre los ganglios para la estadificación. Los mejores resultados se describen en tumoraciones palpables realizadas por el mismo citopatólogo que ha de informarlos. Cuando la lesión no es palpable, se puede utilizar como guía la ecografía(66), la estereotaxia radiológica(67,68), la tomografía computarizada y la resonancia magnética de anillo abierto. Si el citólogo está presente en la toma y puede certificar su idoneidad, se obtiene mayor precisión, y también aumentando el número de pases se reduce el número de muestras insuficientes(69). Los hallazgos citológicos deben correlacionarse con los hallazgos mamográficos y clínicos(70) y en caso de discrepancia por negatividad citológica

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FIGURA 14. La quistografía demuestra un tumor parietal. Ver la similitud con la pieza de la figura 15. Cáncer papilar.

FIGURA 15. Pieza quirúrgica de la figura 14. Cáncer papilar.

aire, pudiendo obtener una placa mamográfica (neumoquistografía) (Figs. 14 y 15) de valor diagnóstico, siendo el método de carácter también terapéutico cuando no hay patología asociada, ya que facilita el colapso lento de la cavidad, resolviéndola en el 97% de los casos(72).

Lesión

Guía FIGURA 16. Imagen de biopsia mediante RM. Cedida amablemente por mi amigo el Dr. Vicente Martínez de la Vega, de la Clínica Quirón de Madrid.

debe prevalecer la indicación mamográfica. La sensibilidad se sitúa entre el 71 y el 90% con una tasa de falsos positivos entre 0,3 y 4,1% que siempre se ha de tener en cuenta a la hora de tomar decisiones terapéuticas más agresivas, y los falsos negativos están entre el 3,6 y el 27%(71). Cuando la citología es insuficiente para el diagnóstico, habitualmente es debido a una técnica defectuosa; la movilidad del nódulo o su dureza desviando la aguja también puede contribuir. Cuando la lesión es quística permite, después de vaciar su contenido, su reemplazamiento por

BIOPSIA CON TROCAR O DE CILINDRO GUIADA POR IMAGEN La biopsia con trocar o por obtención de un cilindro (Core-Biopsia o BAG) consiste en la introducción de una aguja de calibre entre 18 y 12 G para la toma de tejido del interior del tumor. Se introduce con las mismas ayudas que para una PAAF, es decir, a mano libre si el tumor es palpable, y con ecoguía o estereotaxia si es impalpable y con RM cuando es este el único método para localizarlo (Fig. 16). Los trocares empleados son de dos tipos en función de por donde obtienen el espécimen de la biopsia: de ventana lateral y de entrada por el extremo. En el primer caso, llevan una cuchilla que rodea al mandril, el cual va provisto de una cuna lateral donde entra el tejido para ser cortado y pueden ser manuales o automáticos (tipo ACECUT); en el segundo, la cuchilla es el propio borde de ataque de la aguja y el cilindro se aloja en su interior, siendo luego arrancado por el extremo durante la extracción o cortado por una lengüeta de metal (tipo BIOPINCE); estas últimas son manuales. Aunque en teoría el tamaño de las muestras es más pequeño en el primer caso, porque el man-


dril ocupa una parte del calibre de la aguja, este efecto queda compensado por la seguridad de extraer la muestra deseada, ya que en el segundo tipo es posible que el cilindro ya cortado e introducido en la aguja se quede de nuevo en su lugar al extraer el sistema por no haber conseguido seccionar su extremo profundo, y esto es tanto más frecuente cuanto más duro o fibroso es el tejido a cortar. Con cualquiera de los dos métodos, se realizan varios pases, que van desde 1 a 50(73), por ello se han ideado técnicas coaxiales que permiten introducir un elevado número de veces el trocar sin deteriorar el recorrido desde la piel al tumor, salvo en la primera pasada. Acompañando a todo el sistema, se introduce una guía externa en el primer pase, que se queda colocada en el camino de entrada y cruza el tejido sano hasta el tumor. Se aduce además que este método tiene como beneficio adicional el proteger el recorrido de una posible siembra tumoral, que aunque rara ha sido descrita (yo personalmente he visto dos casos secundarios a PAAF y en uno de ellos el poro de punción tenía una pequeña ulceración tumoral como si se tratara de un Paget). El calibre más usado actualmente es el 14 G que ha demostrado los especímenes más satisfactorios(74,75), y el número de pases variable, aunque recomendable entre tres y cinco, debiendo usarse un número más elevado para biopsiar microcalcificaciones que para los nódulos sólidos(76-78). Las complicaciones más habituales son las reacciones vasovagales, los hematomas y el sangrado, que se suelen resolver en la sala de rayos con el decúbito, medicación apropiada y la compresión. No son frecuentes y tampoco dificultan la posterior biopsia quirúrgica cuando esta se realiza(79). RESONANCIA MAGNÉTICA EN LA MAMA Desde los estudios de Kaiser y Zeitler(80) en 1989, la RM ha venido incrementando su papel en la detección y estadificación del cáncer de mama de manera imparable. La posibilidad de realzar las imágenes del tumor en relación con su captación de contraste Gd-DTPA(81), por contraposición a la falta

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de realce de las lesiones fibrosas, esclerosas o cicatriciales parece estar en relación con el factor de angiogénesis tumoral. La resonancia magnética puede confirmar patrones de realce sugestivos de cáncer en presencia de nódulos, con independencia de la densidad radiológica de la zona, lo que resulta de gran ayuda en mamas radiadas si ha transcurrido un tiempo suficiente para que hayan cesado los efectos inflamatorios reactivos, y en la detección de la multicentricidad en fase prequirúrgica. Su capacidad multiplano en cualquier ángulo hace posible ver las lesiones situadas alrededor o detrás de prótesis o que estén muy próximas a la pared del tórax. El carcinoma intraductal in situ tiene la membrana basal intacta y los capilares no la penetran hacia el tumor; el de tipo comedo no parece estimular vasos nuevos; sin embargo, el carcinoma nocomedo, el micropapilar y el cribiforme se rodean de una importante red de capilares alrededor del ducto enfermo(82), esto podría justificar la sorprendente capacidad de la RM de percibir en algunas ocasiones el componente intraductal cuando el carcinoma es in situ no-comedo. Entre las ventajas que aporta, además de su inocuidad, están la capacidad de tomografía multiplano en cualquier ángulo, que incluye información química y de la vascularización tisular, que es independiente de la densidad radiológica, y no está limitada por la presencia de prótesis y que permite valorar a la vez sin limitaciones la pared torácica. Las desventajas en el momento presente son las relativas a las limitaciones del procesado informático (por tanto, se superarán), el gran tamaño del pixel y del voxel limita el tamaño de lo que se puede percibir, el tiempo que precisa el ordenador para realizar los cálculos de la matriz limita el número de series de imágenes que se pueden obtener por minuto, su baja capacidad de valorar focos de microcalcificaciones, la variabilidad del realce con el ciclo menstrual(83,84), su baja especificidad (algunas lesiones benignas e incluso tejido normal puede realzar) y su costo, tanto de sala como de agentes de contraste.

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FIGURA 18. Papilomatosis múltiple malignizada. Cáncer papilar multifocal. FIGURA 17. Arpón convencional marcando un coil previamente puesto mediante RM a lesión solo vista por RM. Realizado también en colaboración con el Dr. Martínez de la Vega.

La técnica tiene una baja tasa de falsos positivos para cáncer infiltrante, entre 0% y 15%(85,86); la de falsos negativos es mayor en cáncer no invasivo, hasta un 62%(87), en relación al parecer con el tipo histológico, el pequeño tamaño y efectos de volumen parcial y movimiento de la mama que invalidan la substracción(88). El otro límite de la RM es su resolución espacial que se encuentra actualmente alrededor de los 2-3 mm. En lesiones benignas como los fibroadenomas las curvas de captación de contraste ayudan a discriminar el carácter benigno del maligno(89), pero algunos fibroadenomas presentan un realce tan alto y rápido como los cánceres(90). Si el aparato usado tiene limitaciones técnicas respecto al número de lecturas por minuto, éstos serían incluidos como falsos positivos; pero si el número de cortes obtenido es suficiente, puede llegar a determinarse si el patrón de realce es centrífugo(91); y si se puede realizar el estudio con alta resolución, se pueden llegar a percibir las septaciones colagenizadas en el interior del fibroadenoma(86) y en ambos casos excluir un falso positivo de los resultados. La ausencia de realce en una lesión visible tras la inyección de contraste, es considerado como el signo más fiable de probable benignidad, y el realce focal de límite irregular es el signo que más frecuentemente se asocia con cáncer detectado solo por RM(92). El realce de más de un 70-100% sobre

el basal antes de 60-90 segundos(80,93) es considerado como positivo de angiogénesis y, por tanto, sugestivo de malignidad. El marcaje mediante RM se hace de forma directa al tumor cuando está situado en cuadrantes externos y es, por tanto, cercano al punto de acceso del arpón y con coil y arpón convencional cuando es central o medial y lejano al acceso externo (Fig. 17). GALACTOGRAFÍA La indicación de explorar un canal ductal se basa en la sospecha de patología en la pared del galactóforo y precisa que haya telorrea o telorragia uniductal y unilateral para orientar su canalización. La telorrea blanquecina, amarillenta o verdosa suele ser funcional y la acuosa, opalina como miel y hemática suele tener base orgánica. La patología detectable puede ser ectasia, papilomas, que cuando son únicos, incluso de gran tamaño, suelen ser benignos, o múltiples que malignizan en alto porcentaje o ya son malignos en el momento del diagnóstico (Fig. 18). También se puede usar como guía para marcaje con arpón a través de la sonda de canalización (Fig 19). ECO-DOPPLER Y ANGIOGÉNESIS La angiogénesis es un fenómeno que puede ocurrir en procesos fisiológicos y patológicos(94), que forma parte de los mecanismos reparativos tisulares y puede también observarse en procesos inflamatorios como la esteatonecrosis, y en menor medida en tumores benignos como fibroadenomas(95). Parece establecido que el cáncer puede crecer hasta


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mamográfico o ecográfico sospechosos(101), y cuando el nódulo es ya grande, otros métodos diagnósticos son más definitivos.

FIGURA 19. Marcaje con arpón a través del galactóforo de papilomas intraductales.

un tamaño de alrededor de 2 mm, obteniendo sus nutrientes por difusión desde el tejido sano que lo rodea(96), esta sería la fase prevascular; a partir de ahí las células patológicas pueden producir agentes que interactúan con las células endoteliales capilare,s produciendo nuevos vasos que se incorporan al tumor, comenzando la fase vascular(97). Se trata de vasos patológicos, con numerosas microfístulas arteriovenosas, con una gran permeabilidad y baja resistencia capilar, lo que aumenta la velocidad del lavado de sangre entrante a través del tumor(98,99). Este fenómeno también está implicado en el realce, la persistencia y el decaimiento a la inyección de contraste en la RM por extravasación del Gd-TPA al espacio perivascular y también posibilita la valoración Doppler de los vasos peritumorales a la búsqueda de patrones de resistencia vascular patológica. En el caso del estudio Doppler, los flujos medidos en lesiones benignas y malignas presentan una gran superposición(100), lo que imposibilita detectar vasos neoformados cuando el nódulo es aún pequeño y la información incluye al tejido del entorno. La presencia de patrones vasculares de penetración en el nódulo y de flujos máximos en los vasos penetrantes pueden considerarse sugestivos de malignidad solo en presencia de otros criterios como edad, tamaño tumoral o aspecto

DIAGNÓSTICO ISOTÓPICO La gammagrafía y la tomografía por emisión de positrones (PET) se basan en la capacidad de detectar la captación de un marcador isotópico, previamente inyectado en el torrente sanguíneo, por parte del tejido tumoral. En el primer caso hay estudios con Talio-201 en mujeres con masas palpables de mama que han demostrado una alta sensibilidad cercana al 96%(102) para detectar cáncer (45 de 47), con solo tres falsos positivos que fueron fibroadenomas, resultando eficaz en despistar cáncer en el resto de las otras patologías; en tumores menores la sensibilidad decrece y la especificidad también en relación al tamaño. La lectura por gammacámara y SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) utilizando tecnecio-99m sestamibi, es una técnica que, como la anterior, proviene del campo de la cardiología, y tiene unas propiedades similares al talio. En estudios iniciales sobre tumores previamente detectados palpables o no, describe una sensibilidad del 90% y especificidad de hasta el 85%(103), con una tasa de falsos positivos del 7%, y de falsos negativos del 3%. El agente parece delimitar el tumor no solo por el mayor contenido en vasos neoformados, sino también por algún tipo de fijación en las mitocondrias de las células tumorales. Estos estudios iniciales con Tc-99m sestamibi podrían determinar una reducción de la cirugía al discriminar de forma no invasiva a la mayoría de los tumores no malignos. La PET ofrece la posibilidad de detección del tumor a través de su avidez por alguna molécula anabólica tumoral, como la glucosa o un análogo, como la (Fluorina-18)2-desoxi-2-fluoro-dextro-glucosa (FDG)(104), que es incorporado a los tejidos de alto consumo, como el cerebro o el tumor. La molécula marcada portadora, debe ser preparada previamente en un acelerador y debido a su corta vida media, utilizada en un plazo de horas.

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Estudios iniciales sugieren una capacidad de detectar el cáncer, entre el 96 y el 100%, con una especificidad del 100%, no igualada por ningún otro método, con la ventaja asociada de que detecta también en el mismo estudio la afectación axilar, metástasis y tumores de otros órganos(105,106). En el futuro una técnica tan definitiva y no invasiva para excluir malignidad deberá ser incorporada en el protocolo, en un lugar previo a la biopsia abierta. Parece existir una correlación entre la actividad mitótica celular tumoral y el grado de captación, de manera que los cánceres con un grado nuclear elevado son más ávidos al radionúclido(106), lo que sugiere que la PET podría además jugar un papel como test pronóstico. Actualmente todos los grupos de trabajo quirúrgico en cáncer de mama están incorporando el estudio intraoperatorio por linfografía isotópica de búsqueda quirúrgica de los ganglios axilares del primer nivel que reciben el drenaje linfático del área del tumor, el llamado ganglio centinela, similares a los realizados en el melanoma(107,108) utilizando Tc-99 sulfuro-coloidal, que se inyecta en el entorno del tumor mezclado con suero salino en varios puntos rodeando el nódulo y por el lado axilar del mismo(109), rastreando a continuación la difusión del coloide por los linfáticos hacia la axila. El rastreo con la gammacámara localiza el o los primeros ganglios que capturan el coloide y se marca externamente su situación. En un tiempo posterior, durante la cirugía, con el área previamente marcada expuesta se orienta con gammacámara portátil la localización exacta del ganglio para su exéresis y estudio intraoperatorio, y si éste es negativo se omite el vaciamiento de la axila; si el valor predictivo de estos estudios se consolida, como parece, por encima del 99%, podría ayudar a decidir cuándo no realizar una disección axilar en la cirugía conservadora de un cáncer pequeño. MAMOGRAFÍA DIGITAL El soporte digital se ha impuesto rápidamente en prácticamente todas las áreas de la radiología. En mamografía digital existen hasta el momento tres líneas posibles de trabajo. La digitalización de imá-


genes previamente obtenidas por métodos analógicos(110), la adquisición de la imagen a través de una pantalla detectora compuesta por material fotoestimulable que puede ser leída por un láser, incorporando la imagen a una matriz digital (CRs)(111), y la obtención de la imagen directamente bajo la mama por detectores de estado sólido basados en germanio, silicio o selenio(112) o por los llamados DCA, dispositivos de carga acoplada, capaces de leer punto a punto el número de fotones producidos en una pantalla fotoestimulable situada directamente bajo la mama y transformar la señal óptica en digital(116). Disponible en campos pequeños de 4 ó 5 cm de lado, para el marcaje estereotáxico y en campo completo para mamografía directa. En todos los casos una vez digitalizada, se puede procesar la imagen obtenida para extremar la percepción de los detalles. La limitación del método está en su resolución espacial, el tamaño del pixel del que se puede disponer y el de la matriz que se debe crear, dada la pequeñez de los detalles de los que depende el diagnóstico en la mama. La técnica ha sido aplicada a mamógrafos específicos para técnicas de marcaje estereotáxico usando matrices de 1024x1024 sobre campos reducidos(113), y aunque solo consiguieron marcar al 79% de las pacientes, la dosis requerida para ellas fue un 50% menor y el tiempo empleado reducido a la mitad. Las dificultades en las restantes estuvo en relación con microcalcificaciones que no se veían con la digital y la dificultad para delimitar lesiones cercanas a la pared torácica. Entre las ventajas que se postulan para la mamografía digital de Flat Panel cuando el procesado de alta velocidad esté disponible esta la substracción digital entre imágenes mamografícas pre y post-contraste consecutivas, que se derivan del hecho de que los cánceres se realzan tenuemente tras la inyección de contraste yodado(114), y la posibilidad de realizar angiografía con substracción digital de la mama(115). RESUMEN El diagnóstico precoz alarga la vida sana de las pacientes afectadas y se basa en primer lugar en la mamografía. Se debe realizar cada dos años desde

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los 36 y cada año desde los 40 (el 25% de todos los cánceres aparecen con menos de 50 años). La ecografía es un método de ayuda, pero no debe ser usado aisladamente para detección por su baja sensibilidad. La RM es capaz de percibir neoangiogénesis tumoral, a veces muy tempranamente, con independencia de la densidad glandular, lo que le da un papel muy por encima de la ecografía tras la mamografía en detección precoz, y debería ser usada antes de la cirugía cuando se presume cáncer por cualquier otro método, con la limitación de su costo y disponibilidad. La termografía y el Doppler ni añaden información ni mejoran el diagnóstico. La PAAF es práctica, casi inocua y accesible, pero no se debe confiar en que su negatividad excluya el cáncer. La BAG es fiable en nódulos sospechosos y menos fiable en microcalcificaciones. No se debe aplicar a distorsiones, porque infraestima la lesión y no evita la cirugía. Y, por último, el estándar de oro sigue siendo la biopsia abierta, con marcaje previo cuando la lesión es impalpable. BIBLIOGRAFÍA 1.

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6 Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante M.J. López Rodríguez, J.I. Sánchez Méndez

El término carcinoma in situ de mama engloba a dos grandes grupos de lesiones que tienen como característica común la “no invasión estromal”, pero su presentación clínica y su significado pronóstico son distintos y con diferentes implicaciones terapéuticas, motivo por el que los vamos a tratar de forma independiente: el carcinoma lobulillar in situ y el carcinoma ductal in situ o intraductal. CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) es una lesión no invasiva que se desarrolla a partir de los lobulillos y los ductos terminales de la mama. Representa un hallazgo microscópico casual que no se puede identificar clínicamente, ni mediante examen histológico macroscópico. El CLIS se considera como una lesión de riesgo para la aparición de un carcinoma infiltrante, tanto ductal como lobulillar, en la mama ipsilateral o en la contralateral. En la práctica no está clara la conducta a seguir, y su diagnóstico provoca muchas consultas de segunda opinión, ya que se pueden dar las orientaciones más dispares, desde la mastectomía bilateral hasta el simple seguimiento. Introducción histórica Fue descrito por primera vez por Foote y Stewart en 1941, quienes escogieron el nombre para

remarcar las similitudes morfológicas entre las células del CLIS y aquellas del carcinoma lobulillar francamente invasivo (CLI). Estos autores definieron sus características principales: su hallazgo como incidencia, lesión no palpable, sin expresión macroscópica, generalmente multifocal, y con capacidad de progresión. También reconocieron un hecho paralelo con el carcinoma ductal in situ (CDIS): existían focos de células neoplásicas que no traspasaban la membrana basal. En algunos casos observaron un CLIS asociado al CLI y aventuraron que el CLIS, de manera similar al CDIS, sería un escalón en el camino del desarrollo del carcinoma invasivo. Por todo ello, recomendaron la mastectomía como forma estándar de tratamiento. Para describir lesiones parecidas, pero menos desarrolladas, se adoptó el término hiperplasia lobulillar atípica (HLA). Debido a las similitudes morfológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de las lesiones lobulillares, y a que la distinción histopatológica entre HLA y CLIS puede ser muy subjetiva, se propuso el término de neoplasia lobulillar(1) o neoplasia intraepitelial lobulillar. Epidemiología Se desconoce la verdadera incidencia de esta entidad en la población general, debido a la ausencia de signos tanto clínicos como mamográficos, pero se estima en alrededor del 2% de la patolo-

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gía mamaria. En Estados Unidos la incidencia del CLIS es diez veces más alta en mujeres blancas que en afroamericanas. La tasa de detección incidental de CLIS en piezas de mastectomía profiláctica en mujeres de alto riesgo(2) es del 4-25%. El 80-90% de los casos de CLIS se producen en mujeres premenopáusicas, unos diez años antes que el diagnóstico de CDIS. Esto puede explicarse por el mayor número de alteraciones benignas que se biopsian en estas mujeres, pero también podría deberse a que el CLIS presenta dependencia hormonal. De hecho, las células del CLIS tienen incluso niveles más elevados de receptores estrogénicos que las del carcinoma ductal infiltrante. Las tasas de incidencia en mujeres postmenopáusicas han ido aumentando de forma constante en las últimas dos décadas. Los factores de riesgo son similares a los del carcinoma infiltrante e incluyen la historia familiar de cáncer de mama y el antecedente de biopsias previas. De forma característica, el CLIS es multifocal y multicéntrico (60-85% casos) y bilateral (30%). Este comportamiento de multifocalidad en una lesión clínicamente no detectable explica la dificultad de planificar su tratamiento. Características histológicas CLIS y HLA Generalmente el CLIS se presenta en las unidades ducto-lobulillares distales, y distiende y distorsiona los espacios afectados. El crecimiento en esos ductos puede ser sólido o pagetoide, con células que se insinúan entre la membrana basal ductal o entre las propias células epiteliales de los ductos. Sin embargo, la arquitectura global del lóbulo se mantiene. Las características histológicas del CLIS son fáciles de reconocer y presentan escasa variación: se trata de una proliferación de células regulares y pequeñas, poco cohesionadas, con núcleos pequeños, uniformes, redondos u ovalados. El citoplasma es claro o ligeramente eosinófilo y ocasionalmente contiene vacuolas, que son de tamaño suficiente para conferir un aspecto de células en anillo de sello. Se denominan cuerpos de magenta.


Los estudios de cinética celular muestran que el CLIS tiene una tasa proliferativa muy baja, similar al carcinoma intraductal de bajo grado. Recientemente se ha descrito el CLIS pleomórfico, con células que muestran un marcado pleomorfismo con núcleos de mayor tamaño excéntricos y citoplasma eosinófilo. Las células tienen un comportamiento aún menos cohesivo que en el CLIS clásico, y en ocasiones se aprecia necrosis central y calcificación en los lóbulos. Inmunofenotipo. Inmunohistoquímica El CLIS clásico y el pleomórfico presentan el mismo genotipo, pero diferente fenotipo. Se caracteriza por: - Índice de proliferación bajo. - Receptores de estrógenos positivos. - Ausencia de sobreexpresión del oncogén HER-2/neu. - P53 negativa. - Molécula de adhesión celular cadherina-E negativa. De forma característica y prácticamente constante las células tienen ausencia de expresión de cadherina-E, una proteína de la membrana celular involucrada en la adherencia célula-célula, y cuyo código está localizado en el cromosoma 16q. La ausencia de esta función de adherencia celular está probablemente relacionada con la naturaleza difusa de la enfermedad lobulillar. - Otra característica del CLIS (común al CLI) es la hiperexpresión citoplasmática de p120, alteración que también se observa en alguna HLA(3). - Expresión de citoqueratinas de alto peso molecular 1, 5, 10 y 14 mediante el anticuerpo ck34‚E12, positiva. Existen algunas diferencias entre el CLIS clásico y el pleomórfico, incluyendo un índice más alto de Ki67 y más frecuente expresión de p53 en el CLIS pleomórfico, lo que explicaría su perfil más agresivo. Diagnóstico diferencial Hay ciertas situaciones que pueden dificultar el diagnóstico del CLIS:

Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante

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Malas condiciones de conservación pueden generar una imagen artefactada de células discohesivas en una unidad lobulillar, provocando el diagnóstico erróneo de CLIS. Zonas con cambios típicos de la lactancia que contienen gotas de lípidos intracitoplasmáticos o metaplasia de células claras, que puede parecerse a HLA/CLIS. Cuando CLIS se desarrolla en algunos tipos de lesiones benignas, como la adenosis esclerosante y cicatriz radial, que clínicamente se pueden presentar como una masa. El aspecto histológico de estas lesiones con distorsión de las unidades lobulillares puede ser engañoso y se puede fácilmente diagnosticar un carcinoma invasivo. Quizás la diferenciación más importante y difícil es entre el CLIS y el CDIS, especialmente la forma sólida de bajo grado nuclear, ya que conlleva implicaciones terapéuticas totalmente diferentes. Los datos morfológicos incluyen el tamaño nuclear y el pleomorfismo, que son mayores en el CDIS, y la presencia de formación de luces secundarias con cohesión celular, que también apuntan a una lesión ductal. El análisis inmunohistoquímico es la técnica más útil para distinguirlos con ausencia de cadherina-E en el CLIS.

Historia natural de HLA y CLIS El CLIS está considerado un marcador de riesgo para el desarrollo de un carcinoma infiltrante. La presencia de CLIS en una muestra de biopsia es uno de los mayores riesgos actualmente conocidos para el desarrollo de un tumor infiltrante, de patrón ductal con mayor frecuencia que lobulillar. Supone un aumento en la tasa de desarrollo de carcinoma invasivo de alrededor del 1-2% por año, que es acumulativo, con un riesgo a lo largo de la vida del 30-40%. Esto significa que el CLIS se asocia con un riesgo para padecer un carcinoma infiltrante 8-10 veces mayor que la población general. El diagnóstico de HLA supone un aumento de riesgo para carcinoma infiltrante de 4-5 veces, y esto justifica mantener la diferenciación de estas dos entidades y no utilizar el término de neoplasia lobulillar.

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No se puede predecir el tiempo que tardará una paciente en desarrollar un cáncer invasivo, pero se calcula un intervalo medio de unos 20 años, lo que hace difícil planear el seguimiento en un período de tiempo tan largo. Una de las razones por las que el CLIS ha sido considerado solo como un indicador de riesgo, más que como un precursor directo de un tumor infiltrante, es porque en la mayoría de las series el riesgo de cáncer contralateral era al menos tan alto como el homolateral. En el trabajo publicado por Chuba et al.(5) sobre 4.873 pacientes la incidencia de cáncer infiltrante fue del 7,1% a los diez años; el 46% eran ipsilaterales mientras el 54% eran contralaterales. Sin embargo, otros estudios poblacionales recientes(6) apuntan a la idea de que el CLIS actuaría como un precursor no obligado, porque la tasa de cáncer invasivo ipsilateral fue más alto entre pacientes con CLIS que con CDIS, mientras la tasa de cáncer invasivo contralateral fue similar. Estos datos nos sugieren que debería garantizarse el tratamiento local completo de esta entidad. Otros trabajos(7) concluyen que el riesgo de desarrollar un cáncer infiltrante es tres veces más probable en la mama ipsilateral que en la contralateral, hecho que apoya la idea actual de que estas entidades actúan tanto como precursoras como indicadoras de riesgo. Así pues, nos encontramos ante una entidad que implica un riesgo importante para el desarrollo de un carcinoma infiltrante de mama, pero que no es un precursor ni cierto ni obligado, y además el riesgo es bilateral no pudiendo predecirse si el carcinoma se desarrollará en la mama afectada por el CLIS o en la otra. Las incertidumbres generadas por el significado biológico del CLIS han llevado a una confusión considerable que abarca desde su misma denominación hasta las propuestas para el enfoque de un tratamiento adecuado. Diagnóstico Con la implantación de los programas de cribado poblacionales se ha producido un aumento

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importante en la detección de neoplasia lobulillar en mujeres asintomáticas. Esto ha hecho cambiar ciertas ideas clásicas, como que estas lesiones no se asocian a alteraciones mamográficas, ya que en más del 40% de los casos se encuentran calcificaciones y la variante pleomórfica se asocia con mayor frecuencia con microcalcificaciones. El manejo de estas pacientes es objeto de debate porque los estudios realizados se basan en escaso número de casos, pero en general la tendencia actual es recomendar la extirpación completa de la lesión tras su hallazgo en una biopsia con aguja gruesa (BAG), que debería ser obligada en los siguientes casos: - Cuando en la biopsia coexiste otra lesión que por sí misma sería indicación de extirpación quirúrgica (HLA y CDIS) - Cuando los hallazgos clínicos, radiológicos e histológicos son discordantes. - Cuando se asocia a una lesión nodular o a un área de distorsión arquitectural. - Cuando la morfología es la variante pleomórfica de CLIS. - Cuando la HLA o CLIS muestran patrones histológicos mixtos que crean problemas para diferenciarlos de un CDIS. En el futuro la aplicación de técnicas de microdisección y estudios moleculares probablemente nos ayudarán en la clasificación y manejo de estas lesiones. Conducta Dado su carácter fundamental como marcador de riesgo, cualquier actitud debe dirigirse al riesgo bilateral, y las opciones incluyen vigilancia estrecha, quimioprevención y mastectomía profiláctica. 1. La observación es la estrategia elegida para la mayoría de las pacientes, lo que parece razonable, ya que en la mayor parte de los casos estas mujeres se librarán del diagnóstico de cáncer a pesar de su aumento de riesgo (1% anual). En estos casos no es necesaria la extirpación quirúrgica amplia con márgenes histológicamente negativos ni radioterapia complementaria.


La vigilancia debe durar toda la vida, porque el riesgo persiste indefinidamente. Las mujeres se revisan cada seis meses y se les realiza una mamografía anual. 2. Quimioprevención: la utilización de moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) es una opción a considerar seriamente: - El estudio prospectivo NSABP P-01(8) reclutó a 13.388 mujeres de alto riesgo (mayores de 60 años, menores de 60 años con índice de Gail mayor de 1,66 o antecedente de neoplasia lobulillar) y las aleatorizó en dos grupos utilizando el tamoxifeno versus placebo. Se demostró una diferencia llamativa entre los dos brazos del ensayo: el tamoxifeno redujo la incidencia de cáncer de mama en un 49% (p 1,66, diagnóstico previo de hiperplasia ductal atípica, CLIS o CDIS tratado con mastectomía. Se espera encontrar una reducción de riesgo del 65% con cinco años de exemestano. 3. La mastectomía bilateral profiláctica es una tercera opción en el CLIS, generalmente con reconstrucción inmediata. Disminuye el riesgo de cáncer y su mortalidad en mujeres de alto riesgo en un 90%. Las estrategias terapéuticas dirigidas a una mama no son recomendables, ya que el riesgo es bilateral. La técnica quirúrgica recomendada es una mastectomía ahorradora de piel (skin sparing mastectomy), técnica oncológicamente segura que extirpa la mama, el complejo areolapezón y la fascia del músculo pectoral mayor, conservando la cubierta cutánea y el surco submamario. Este procedimiento permite la reconstrucción inmediata, mediante la utilización de colgajos músculo-cutáneos o el empleo de implantes protésicos, lográndose un excelente resultado cosmético. Otra posibilidad sería la realización de una mastectomía subcutánea, en la que se conserva el complejo areola-pezón. No es necesaria la estadificación axilar, por lo que no procede la biopsia selectiva del ganglio centinela, ni la linfadenectomía axilar. Casos especiales de neoplasia lobulillar 1. CLIS pleomórfico Es una variedad poco frecuente. Generalmente es positivo para receptores estrogénicos, y negativo para cadherina-E y HER 2/neu. Se puede asociar a necrosis central lo que se traduce mamográficamente en la presencia de microcalcificaciones. Con frecuencia es difícil de distinguir histológicamente del CDIS, aunque la ausencia de tinción para cadherina-E es muy útil. Tiene una alta incidencia de CLI coexistente, y también se ha descrito en asociación con el CLI en su variante pleomórfica.

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2. Neoplasia lobulillar coexistente con cáncer infiltrante Debido al papel del CLIS como marcador de actividad proliferativa difusa y bilateral en la mama, la presencia de un CLIS asociado a un tumor infiltrante provoca dudas en cuanto a la seguridad oncológica del tratamiento conservador. Varios estudios diseñados para responder a esta cuestión(9) encontraron tasas equivalentes en el control regional de la enfermedad y en la supervivencia a pesar de la presencia del CLIS. Los márgenes de la tumorectomía deben estar libres en caso de tumor infiltrante y CDIS, pero no es necesario en casos de CLIS. 3. Neoplasia lobulillar diagnosticada en muestra de biopsia con aguja core Un estudio reciente llevado a cabo por Foster et al. reveló que en el 33% de los casos de biopsias excisionales abiertas tras un diagnóstico de CLIS en una BAG previa, el resultado definitivo fue de CDIS o carcinoma infiltrante, y sin datos de sospecha clínicos o mamográficos. Conclusiones - El CLIS es un hallazgo patológico poco frecuente en la población general, y se considera como un marcador de riesgo para cáncer infiltrante de mama, con mayor frecuencia ductal, que puede ser bilateral. - El riesgo de cáncer invasivo es aproximadamente del 1% al año. El riesgo persiste indefinidamente. - El CLIS no se asocia a alteraciones clínicas o mamográficas características; por lo tanto, su diagnóstico en una BAG debe obligarnos a buscar otro hallazgo patológico que explique el motivo de la biopsia original. - La elección entre la observación estrecha, el tratamiento con tamoxifeno y la mastectomía bilateral profiláctica se debe hacer tras discutir cada caso en un comité de mama y proporcionar una información exhaustiva a la paciente. - El seguimiento estricto es una opción apropiada para la mayoría de las mujeres con un CLIS.

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-

-


El tamoxifeno o el raloxifeno reducen a la mitad el riesgo de cáncer infiltrante. La mastectomía bilateral profiláctica, generalmente con reconstrucción es una alternativa para las pacientes que rechacen las otras opciones. La escisión local amplia con márgenes de seguridad, la radioterapia o la quimioterapia no tienen papel en CLIS.

CARCINOMA DUCTAL IN SITU También denominado carcinoma intraductal, es una entidad distinta del CLIS, tanto en su presentación clínica como en su potencial biológico. Representa un grupo heterogéneo de lesiones proliferativas, con diferente capacidad de invasión, y con un gran abanico de opciones terapéuticas. Es el subgrupo de cáncer de mama cuya incidencia crece más rápidamente, con alrededor de 55.000 nuevos casos diagnosticados en Estados Unidos en 2003(10). Hace años, el CDIS se consideraba una lesión poco frecuente que se trataba de forma rutinaria con mastectomía, y se prestaba poca atención a su historia natural o a la búsqueda de alternativas para su tratamiento local. En los últimos años la generalización de las mamografías de cribado ha llevado a un aumento significativo en su tasa de detección, y la aceptación del tratamiento conservador para el carcinoma invasivo ha cuestionado la necesidad de practicar una mastectomía para una lesión que puede ser sólo precancerosa. Se desconoce la proporción de mujeres con un CDIS detectado radiológicamente que desarrollarán un carcinoma invasivo a lo largo de su vida, y esta incertidumbre origina dudas en cuanto a su manejo óptimo. Epidemiología Como ya se ha señalado, el uso de las mamografías de cribado ha provocado un llamativo incremento en la incidencia (o tasa de detección) del CDIS. Entre los años 1973 y 1992, las tasas de incidencia ajustadas por edad aumentaron desde un 2,3 hasta un 15,8 por 100.000 mujeres, lo que supone un incremento del 587%. En el mismo perí-

odo la incidencia de carcinoma infiltrante aumentó “sólo”un 34,3%. El CDIS puede llegar a representar el 20-44% de los tumores detectados por mamografía. La edad media de las pacientes con CDIS oscila entre los 47 y 63 años, casi similar a la edad en la que aparece el carcinoma ductal infiltrante. Algunos trabajos señalan una tendencia hacia edades más jóvenes en los casos de CDIS descubiertos en mamografía de cribado. La frecuencia de antecedentes familiares de cáncer de mama es igual en pacientes con CDIS y carcinoma infiltrante (10-35%). Histología El carcinoma intraductal se define como una proliferación de células epiteliales malignas que crece en el interior de los ductos, sin evidencia de invasión a través de la membrana basal. Está considerado un precursor directo del carcinoma invasivo y, probablemente, representa un estadio en la continuidad desde la hiperplasia ductal atípica hasta el carcinoma ductal infiltrante. Las células malignas proliferan y obstruyen la luz del conducto, y a veces aparece una inflamación reactiva, una reacción estromal o una infiltración linfática alrededor del mismo. El CDIS engloba un grupo heterogéneo de lesiones, con arquitectura histológica, características celulares y comportamientos clínicos variables. Se diferencian cinco tipos histológicos de CDIS según la arquitectura celular: comedo, sólido, cribiforme, micropapilar y papilar. Clasificación Aunque no existe un sistema consensuado de clasificación histológica del CDIS, las más recientes recomendaciones, incluida la última revisión de la OMS(11), sugieren el uso de sistemas de clasificación basados en el grado nuclear, que han sustituido a los anteriores, establecidos según el patrón arquitectural. Dependiendo fundamentalmente del grado de atipia nuclear y de la presencia de necrosis, el CDIS se divide en tres grados:


-

CDIS de bajo grado: está constituido por una proliferación homogénea de células con núcleos redondos de tamaño uniforme, ligero incremento en la relación núcleo/citoplasma, nucléolo poco evidente y ocasionales mitosis. El patrón de crecimiento suele ser cribiforme, micropapilar o mixto. - CDIS de alto grado: las células muestran gran atipia nuclear con núcleos grandes, pleomórficos, con cromatina gruesa. Las mitosis suelen ser abundantes y la necrosis frecuente. - CDIS de grado intermedio: muestran características nucleares intermedias entre las formas anteriores. En la última revisión de la OMS se diagnostican como de grado intermedio aquellos casos de bajo grado nuclear con necrosis. Una clasificación que ha contado con aceptación es la propuesta por el grupo de Van Nuys, que se detalla más adelante al hablar del pronóstico. - Multifocalidad. La multifocalidad es una característica del carcinoma intraductal y se define como la presencia de dos o más focos de CDIS separados 5 mm o más, en el mismo cuadrante de la mama. Algunos autores creen que la enfermedad multifocal representa una extensión intraductal de un foco único de CDIS. - Multicentricidad. Otra característica clásica del CDIS es la multicentricidad. Se considera el CDIS multicéntrico cuando hay dos focos de tumor en cuadrantes diferentes de la mama. Ocurre aproximadamente en el 30-40% de los casos. En realidad el carcinoma intraductal, en la mayoría de los casos, afecta a la mama siguiendo una distribución “segmentaria” y la enfermedad multicéntrica verdadera es infrecuente, asociándose con CDIS pobremente diferenciado. Sin embargo, en ocasiones el segmento afectado puede ser bastante extenso. - La incidencia de invasión oculta varía en diferentes series desde el 0 al 26%, y parece estar relacionada con el tamaño de la lesión. También depende de la forma de presentación, siendo más frecuente en casos de tumor palpable, telorragia o enfermedad de Paget. Es raro cuan-

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do el diagnóstico de CDIS se hace por un hallazgo mamográfico. También se correlaciona con el tipo histológico y es mucho más frecuente en las lesiones comedo. - En cuanto a la afectación ganglionar axilar, varía desde el 0 al 7%, correspondiendo las cifras más altas a estudios realizados en la era premamografía, cuando la mayoría de las pacientes con CDIS se presentaban con una masa palpable. En muchos de estos casos en realidad se trata de un tumor invasivo, pero no diagnosticado por el patólogo. La afectación axilar en pacientes con CDIS detectados por mamografía es una situación muy rara(12). Actualmente, la práctica de la biopsia selectiva del ganglio centinela en casos de carcinoma invasivo, y la observación de que la inmunohistoquímica permite la detección de células tumorales en ganglios negativos con tinción de hematoxilina-eosina, ha reabierto el debate del valor del muestreo ganglionar en casos de CDIS(13). Hoy todavía se desconoce el significado clínico de estas metástasis detectadas por inmunohistoquímica. Inmunofenotipo La falta de consenso en la clasificación del CDIS dificulta mucho la comparación entre los diferentes estudios moleculares, pero existen algunas alteraciones específicas implicadas en la génesis de los CDIS de bajo y alto grado. Los de grado intermedio representan un grupo de lesiones heterogéneas, que probablemente pueden desarrollarse de novo o por progresión de las de bajo grado. - CDIS bajo grado: Pérdida de 16q. Receptores hormonales positivos. Ausencia de P53. Ausencia de HER2. - CDIS grado intermedio: Pérdida de 16q. Ganancia de 1q. Ganancia de 11q13. Amplificación de ciclina D1.

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-


CDIS alto grado: Amplificación y sobreexpresión HER2 (60-70%). Amplificación de MYC (40%). Mutación de P53.

Historia natural El aspecto más importante a tener en cuenta en el manejo del CDIS es el riesgo de progresión a carcinoma invasivo. La hipótesis de que el CDIS es una lesión precursora del cáncer invasivo se apoya en estudios inmunohistoquímicos y moleculares(14) que han puesto de manifiesto la similitud de expresión de numerosos marcadores (RE, RP, vcl2, p 53, HER2, etc.) entre los componentes in situ e infiltrante de un mismo carcinoma. Actualmente el análisis de expresión genética mediante arrays de ADNc de lesiones mamarias en distintos estadios evolutivos (HDA, CDIS, CDI) en la misma paciente, ha puesto de manifiesto una gran similitud en los perfiles de expresión en todas las etapas. Además, existen múltiples estudios donde se aprecia la evolución del carcinoma intraductal a la forma invasiva en un porcentaje variable (2053%). Esto lleva a la conclusión de que el CDIS es un precursor del invasivo, aunque no obligado. Confiere un aumento del riesgo relativo de desarrollo de cáncer infiltrante subsiguiente de 8-20. En los últimos años, y teniendo como base varios estudios (no homogéneos) de mujeres con CDIS tratadas con cirugía conservadora, se puede concluir que: - Con un seguimiento de 12-15 años, y sin tener en cuenta el grado histológico o el uso de radioterapia, la mayoría de mujeres con CDIS tratadas con cirugía conservadora no sufren recaídas locales ni a distancia. Las tasas de supervivencia causa-específica varían del 96 al 100%. - Aproximadamente la mitad de las recurrencias son carcinomas invasivos, a pesar del uso de terapia adyuvante (radioterapia, tamoxifeno). - Casi todas las pacientes con recidiva intraductal, y un gran porcentaje (>80%) de las que recurren como carcinoma infiltrante sobreviven

a su enfermedad después del tratamiento de la recaída (generalmente mastectomía). Diagnóstico 1. Presentación clínica El CDIS puede manifestarse de diferentes formas: - Como un nódulo palpable. - Con secreción anómala por el pezón, con o sin nódulo asociado. - Como una alteración radiológica, en forma de microcalcificaciones agrupadas, que actualmente representa la situación más frecuente. En países donde el cribado poblacional está instaurado, aproximadamente el 85% de los CDIS se diagnostica exclusivamente por las anomalías radiológicas, un 5% suele ser debido a hallazgos incidentales en biopsias quirúrgicas y un 10% produce algún síntoma clínico como tumor palpable, telorragia o enfermedad de Paget. 2. Características radiológicas Generalmente el CDIS se presenta como microcalcificaciones (99%) y supone el 80% de los diagnósticos cuando la mamografía revela dicha alteración. Cualquier cambio en comparación con la mamografía previa después de un intervalo de tiempo, se asocia a malignidad en un 15-20% de los casos, y en la mayoría de ellos se trata de enfermedad intraductal. Existen varios tipos de microcalcificaciones sospechosas de malignidad (pleomórficas, heterogéneas, granulares, finas lineales…), y tenemos que tener en cuenta que el tamaño de la imagen radiológica suele ser de menor tamaño que el tumor real. En cuanto a la resonancia magnética, su utilidad en el carcinoma in situ no está clara. Su principal dificultad es distinguir el CDIS de lesiones benignas y lesiones proliferativas atípicas (falsos positivos). Además, al igual que la mamografía, con frecuencia infraestima el tamaño del tumor. Entre sus ventajas se consideran la detección de multicentricidad, de enfermedad residual ipsilateral y de carcinoma sincrónico oculto contralateral.

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TABLA I. Características diferenciales del CDIS y CLIS

Incidencia Edad Presentación Radiología Multicentricidad Bilateralidad Localización predominante Tamaño celular Patrón Riesgo de cáncer invasivo Localización de cáncer invasivo posterior Histología cáncer infiltrante Cadherina E Mutaciones P53 o HER2 Factor de riesgo

CDIS

CLIS

5-10% 54-58 Hallazgo casual, ocasionalmente palpable Microcalcificaciones 40-80% 10-20% Ductos Medio o grande Comedo, cribiforme, micropapilar, papilar, sólido 25-70% Ipsilateral Ductal Positiva Frecuentes Precursor

2-5% 44-47 (y postmenopausia) Hallazgo casual

3. Biopsia diagnóstica La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) no es una técnica adecuada, porque es incapaz de distinguir entre un carcinoma in situ e infiltrante. El método de elección para el diagnóstico del CDIS es la biopsia guiada por estereotaxia con aguja gruesa (BAG) o asistida por vacío (BAV o mamotomo). Esta última técnica ofrece ciertas ventajas sobre la BAG, como la capacidad para extraer mayor cantidad de tejido y que, al permanecer el dispositivo insertado en el tejido mamario durante todo el procedimiento, se pueden biopsiar prácticamente todas las microcalcificaciones sospechosas. Con la BAG se utiliza una aguja de 14-gauge y se considera que aproximadamente el 50% de las lesiones interpretadas como hiperplasia ductal resultan ser un carcinoma in situ, y que el 20% de los CDIS tras el tratamiento definitivo son infiltrantes. Con la BAV (11-gauge) esta infravaloración se reduce e incluso se elimina(15). La realización de la BAG puede ser difícil en casos de lesiones profundas cercanas a la pared torácica o con microcalcificaciones tenues, e incluso imposible de llevar a cabo en mamas muy pequeñas o pacientes obesas.

– 60-85% 35-70% Lóbulos Pequeño Sólido 25-35% Bilateral Ductal Negativa Excepcionales Marcador/ precursor?

Es obligado realizar una radiografía de los cilindros obtenidos como parte del procedimiento, para comprobar la inclusión de la lesión en los mismos. Para poder localizar la zona sospechosa en la escisión quirúrgica posterior, hay que dejar parte de las calcificaciones o colocar un marcador metálico. Cuando no se puede realizar biopsia estereotáxica o ésta es no conclusiva (por discordancia entre el resultado histológico y la mamografía) hay que recurrir a la biopsia escisional, que en la mayoría de las ocasiones precisa de marcaje con arpón metálico con control radiológico, por tratarse de lesiones no palpables. La biopsia guiada con arpón en ocasiones constituirá la cirugía definitiva, para lo que deberá incluir márgenes libres de tumor, de al menos un centímetro. La radiografía de la pieza es esencial para confirmar la extirpación de todas las microcalcificaciones. Además, se debe hacer una mamografía de control posterior, porque la presencia de calcificaciones residuales indica la necesidad de reescisión. El valor predictivo positivo de las microcalcificaciones residuales como indicador de enfermedad residual en CDIS es del 65-70%, en general, aumentando al 90% cuando persisten más de cinco calcificaciones(16).

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Tratamiento El desconocimiento de la historia natural del CDIS ha provocado una gran variabilidad en su tratamiento, que abarca desde la simple escisión a la mastectomía. Es difícil sacar conclusiones de trabajos retrospectivos, debido a que las poblaciones de estudio no son homogéneas, y a la falta de estandarización de las técnicas quirúrgicas y radioterapéuticas. 1. Mastectomía La mastectomía supone un tratamiento curativo para aproximadamente el 98-99% de las pacientes con CDIS. Las recurrencias tras mastectomía son casi en la mitad de los casos, carcinomas invasivos, y se pueden presentar como recidiva local o metástasis a distancia. Estos casos de fracaso del tratamiento pueden ser debidos a que en realidad se trataba de cánceres invasivos no diagnosticados, o a la extirpación incompleta del tejido mamario. Este tejido persistente tiene el potencial para desarrollar un nuevo cáncer que se podría considerar, erróneamente, como una recidiva local. Las técnicas utilizadas son: - Mastectomía simple, que supone la exéresis de la mama con extirpación total o parcial de la piel que la recubre. - Mastectomía ahorradora de piel o skin sparing mastectomy, en la que se reseca el complejo areola-pezón junto con la glándula mamaria, preservando el resto de la piel, el surco submamario y la línea axilar anterior. Se sigue de reconstrucción mamaria inmediata, mediante un implante o un colgajo miocutáneo. - Mastectomía subcutánea, que puede emplearse en casos seleccionados en los que existe una distancia superior a 3 cm entre el tumor y el complejo areola-pezón, que se conserva. Se debe hacer un estudio intraoperatorio de la base del pezón, para descartar infiltración neoplásica. No está comprobada su eficacia a largo plazo y si se practica debe incluirse en estudios controlados. La mastectomía se puede considerar un tratamiento altamente efectivo para el CDIS, pero supo-


ne una opción demasiado radical para una lesión que podría no progresar nunca a la forma infiltrante a lo largo de toda la vida de la paciente. Resulta paradójico que una mujer con un cáncer infiltrante, palpable, sea candidata a conservar su mama, mientras que el “premio” por el diagnóstico precoz en un programa de cribado sea una mastectomía. 2. Cirugía conservadora y radioterapia Esta opción debe ser el tratamiento de elección en el carcinoma intraductal. La posibilidad de conservar la mama depende del tamaño tumoral y de su relación con el volumen mamario de la paciente. Las resecciones amplias son difíciles cuando el tamaño del CDIS supera los 4 cm, ya que debe añadirse un margen macroscópico de un centímetro de tejido sano alrededor de la lesión. En caso de lesiones no palpables, situación frecuente en el carcinoma intraductal, se requiere el marcaje con arpón bajo control radiológico. Actualmente, en algunos centros se utiliza la técnica ROLL (Radioguided Occult Lesion Localization), mediante inyección de macroagregados de albúmina marcada con tecnecio-99m en la zona de la lesión con control radiológico. En el quirófano se localiza la lesión con una sonda gamma, de manera similar a como se realiza la biopsia selectiva del ganglio centinela. Una vez extirpada, la pieza debe ser correctamente orientada con la ayuda de puntos de sutura o clips metálicos para la identificación individualizada de las superficies en contacto con los márgenes de la lesión. En caso de ser necesario, se puede realizar la ampliación de la exéresis sólo de las áreas afectas. Actualmente, las nuevas técnicas oncoplásticas permiten resecciones más extensas (mastectomías parciales) con reconstrucción de la mama. Se utilizan cuando el tratamiento conservador puede dar como resultado deformidades estéticas con los cierres simples. Presentan como ventaja un tiempo quirúrgico más corto, la ausencia de implantes protésicos y la menor complejidad de la técnica con resultados cosméticos satisfactorios. Las más empleadas son:

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TABLA II. Radioterapia vs no radioterapia tras cirugía conservadora. Resultados de estudios aleatorizados. Ensayo NSABP-17 EORTC 10853 UKDCIS

n

Seguimiento (años)

HR in situ (RT vs NO RT)

HR invasivo (RT vs NO RT)

818 1.002 1.552

12 4,2 4,3

0,61 * 0,65 ns 0,36 *

0,29 * 0,60 * 0,45 *

* p < 0,05.

-

Remodelación mamaria: tras la exéresis de la pieza quirúrgica se sutura el cuerpo de la glándula, para evitar dejar espacios muertos que condicionen la formación de hematomas, fibrosis y retracción. Esto provocaría deformidad en la piel suprayacente, desplazamiento del complejo areola-pezón y asimetría mamaria antiestética. Se utilizan técnicas basadas en la disección del plano laxo retromamario y, a través del plano subcutáneo de los ligamentos de Cooper, se aproxima la glándula. - Técnicas de reducción mamaria oncológica: se emplea cualquier técnica de reducción mamaria, con un diseño que se adapte a la morfología de la glándula y en espejo, para obtener simetría contralateral. - Técnicas de relleno con colgajos: se usa principalmente el colgajo del músculo dorsal ancho con una isla de piel desepidermizada, que aporta volumen suficiente y duradero. Puede combinarse con una prótesis de aumento. También se emplea el colgajo, tanto superior como inferior, del recto anterior del abdomen (TRAM), de pedículo más largo, para llegar a los cuadrantes más alejados de su punto de rotación. - Técnicas de reconstrucción parcial de la mama: indicadas en resecciones amplias de piel por márgenes cercanos. Es la reconstrucción adecuada para la cuadrantectomía clásica del cuadrante completo con piel o de más de un cuadrante. Se usa el colgajo musculocutáneo del dorsal ancho, del recto anterior del abdomen o colgajos libres. Se han llevado a cabo tres ensayos clínicos de distribución aleatoria para recibir radioterapia o no tras cirugía conservadora, el NSABP B-17(17), el

EORTC10853(18) y el UK/ANZ trial(19), cuyos resultados se muestran en la tabla II. Todos han mostrado el beneficio de la radioterapia tras la extirpación del CDIS y concluyen que: - La radioterapia reduce la recidiva ipsilateral en un 50-60%, tanto en forma infiltrante como intraductal. - Esta disminución en el riesgo de recidiva persiste a lo largo de los años. - La tasa anual de recidiva infiltrante es de 0,51%. - No se aprecia beneficio en la supervivencia. Pero la radioterapia tiene contraindicaciones igual que en el caso de cáncer infiltrante, que serían: el antecedente de irradiación mamaria previa, el embarazo concomitante, el lupus eritematoso sistémico y la esclerodermia activa. Además, la radioterapia no está exenta de efectos secundarios: alteraciones cardíacas, fibrosis pulmonar, aumenta el riesgo de segundas neoplasias, cambia la textura de la mama, hace las mamografías posteriores más difíciles de interpretar y su utilización impide una radioterapia adicional. Así pues, la radioterapia sólo debe ser ofrecida a aquellas pacientes con CDIS que probablemente vayan a obtener un beneficio sustancial. 3. Cirugía conservadora sola Es una opción elegida habitualmente en aquellos casos en que la lesión es de pequeño tamaño, de bajo grado histológico y sin tumor palpable. Elección del tratamiento La información de que disponemos sobre el CDIS nos hace pensar que, aunque todas las pacientes pueden ser tratadas con mastectomía, muchas

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son candidatas al tratamiento con escisión y radioterapia, y en un pequeño grupo de buen pronóstico podría ser suficiente con la escisión únicamente. Según un metaanálisis publicado por Boyages et al.(20) la tasa de recidiva fue del 1,4% para la mastectomía, comparada con el 8,9% para la cirugía conservadora y radioterapia, y del 22,5% para la cirugía conservadora sola. A pesar de esto, la tasa de mortalidad en todos los casos es similar y, por lo tanto, la mastectomía se reserva para casos concretos. Las indicaciones absolutas para la mastectomía incluyen: - El CDIS multicéntrico o difuso, con microcalcificaciones sospechosas en un área demasiado extensa como para asegurar un resultado estético aceptable. - La persistencia de márgenes afectos después de un número razonable de intentos quirúrgicos. En el abordaje contemporáneo del CDIS y como resultado de varios estudios retrospectivos, se consideran varios factores pronósticos como predictivos para la recidiva local: a) Amplitud de los márgenes(21). Según Silverstain existe una estrecha relación entre el estado de los márgenes y la recidiva local, con tasas del 30% cuando el margen es menor de 1 mm, 17% cuando es de 1-9 mm y del 2% cuando es superior a 10 mm. El estado de los márgenes se convierte así en el factor pronóstico de mayor importancia, sobre todo teniendo en cuenta que es el único que podemos modificar. En un estudio sobre 237 pacientes a las que se trata con cirugía conservadora por CDIS(22), la amplitud del margen tuvo tres veces más poder que el grado para predecir la recurrencia local. La mayoría de los centros consideran 10 mm un adecuado margen de resección. b) Edad. Las mujeres más jóvenes tienen una mayor tasa de recurrencia local(23), en especial las menores de 40 años. Se desconocen las causas, aunque parece que en mujeres jóvenes es más probable tener lesiones HER-2/neu-positivos, con peor pronóstico.


c) Grado nuclear alto y la presencia o ausencia de necrosis. Las lesiones de alto grado, especialmente aquellas del subtipo comedo tienen mayor facilidad para la recurrencia local. El carcinoma infiltrante que se desarrolla después del tratamiento de CDIS de alto grado es más probable que sea indiferenciado y de peor pronóstico que el que aparece tras un CDIS de bajo grado. d) Tamaño de la lesión. En muchos casos resulta complicado medir la lesión, que puede no acompañarse de un nódulo bien delimitado. Cuando se trata de una lesión no palpable, la guía para calcular su tamaño es la estimación radiológica, y los estudios microscópicos han demostrado que la radiología subestima el tamaño en 1-2 cm de media. e) Marcadores biológicos. No existen datos suficientes, pero parecen tener mayor tasa de recurrencia los tumores con HER2/neu positivo y RE negativos(24). Otros marcadores, como el nm23, heat shock protein y metallothionein, la baja expresión de p21 Waf1 y Bc12, y la aneuploidía del ADN, están asociados con el alto grado nuclear y la presencia de comedonecrosis. Su relevancia como factores pronósticos independientes todavía no está aclarada. En mujeres que se presentan con CDIS no palpable y que son candidatas a cirugía conservadora, la decisión de aplicar radioterapia posterior no puede ser tomada hasta que la lesión se ha extirpado y se dispone del informe histológico definitivo. Según la Conferencia de Consenso del CDIS de 1997, éste debe ser muy detallado en cuanto al tamaño del tumor, grado nuclear, la presencia de comedonecrosis, la correlación con las microcalcificaciones y el estado del margen: si el margen está afectado se debe señalar la extensión de la afectación; si el margen está libre, se especifica la proximidad de la lesión al margen. La medición histológica debe realizarse tras un adecuado procesamiento de las muestras, que incluirá el marcaje de los márgenes con tinta china, la práctica de secciones seriadas de la pieza, la radio-

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TABLA III. Sistema de puntuación - Indice Pronóstico Van Nuys. Score

1

2

3

Tamaño (mm)

≤ 15

16-40

≥ 41

Amplitud margen (mm)

≥ 10

1-9

60

40-60

< 40

grafía de las secciones y la comparación con la imagen mamográfica. El tamaño histológico será la mayor distancia entre los focos más periféricos. En 1996 Silverstain y cols.(25) idearon el Índice Pronóstico de la Universidad de California del Sur/Van Nuys (IPVN), con el fin de establecer diferentes grupos de riesgo y seleccionar el tratamiento más adecuado para cada uno de ellos. Es una clasificación que asigna un valor del 1 al 3 al tamaño del tumor, a la amplitud del margen y al grado histológico, lo que define tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto. Posteriormente(26) se añadió el factor edad (Tabla III). Según el índice de Van Nuys cada CDIS obtiene una puntuación, de forma que si el IPVN es bajo se puede ofrecer a la paciente simplemente la escisión del tumor; los de puntuación intermedia requieren la administración de radioterapia y aquellos con valores más altos precisarán la realización de una mastectomía (Tabla IV). Este índice pronóstico se debe utilizar solamente como una guía de actuación, como el punto de partida para la elección del tratamiento. Hay ciertos casos concretos que merecen una opción individualizada, por ej., una paciente con puntuación de 9 puede ser candidata a una mastectomía (mujer de 50 años, con un tumor extenso, grado nuclear 2 sin necrosis y con márgenes menores de 1 mm tras reescisión) o una mujer con puntuación de 7 (56 años, con tumor pequeño y márgenes muy amplios, grado nuclear 3) puede elegir no recibir tratamiento adicional. Otra consideración a tener en cuenta es que se puede decidir una reescisión con la intención de

TABLA IV. Guía de tratamiento según el IPVN. 4a6 7a9 10 a 12

C. conservadora C. conservadora y radioterapia Mastectomía

rebajar la puntuación en cuanto a la amplitud del margen y así optar a un tratamiento menos agresivo, pero nunca disminuirá el tamaño ni el grado histológico. De hecho, en algunos casos, la reintervención lo que provoca es un ascenso de nivel, al hallar un tumor de mayor tamaño, un grado nuclear más alto, la presencia de comedonecrosis no detectada previamente o un margen afecto. El IPVN es un intento de cuantificar los factores pronósticos importantes conocidos en el carcinoma intraductal, para hacerlos clínicamente útiles en el proceso de toma de decisiones terapéuticas. En el futuro, otros factores como los marcadores moleculares, podrán integrarse en este índice, cuando se muestren como factores predictivos de recurrencia local. Este índice pronóstico que puede ser de gran ayuda para el clínico, no está validado por todos los grupos de trabajo en estudios prospectivos. Hormonoterapia La asociación de radioterapia y tamoxifeno reduce al máximo el riesgo de recidiva ipsilateral. En el ensayo clínico NSABP B-24 se aleatorizaron 1.804 mujeres tratadas con cirugía conservadora y radioterapia a recibir tamoxifeno en dosis de 20 mg/día o placebo, y se observó a los 74 meses de seguimiento que aquellas que recibieron

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tamoxifeno presentaban un 30% menos de recaídas locales, así como menos carcinomas infiltrantes (4,1% vs 7,2%, p=0,004). La supervivencia fue similar para ambos grupos(27). El efecto combinado de la radioterapia y el tamoxifeno supone reducir la recidiva infiltrante en aproximadamente un 85%. Posteriormente, se confirmó que el beneficio se limita exclusivamente a aquellos tumores con receptores estrogénicos positivos, al igual que ocurre en los carcinomas infiltrantes. El tamoxifeno es hoy en día el único fármaco aprobado para el tratamiento del CDIS, aunque no en todos los países. No existe nivel de evidencia basado en ensayos aleatorizados que apoyen su utilización rutinaria. Supone una opción, pero no una necesidad, en el tratamiento del CDIS, y debe ser discutido con las mujeres con enfermedad hormonosensible que no tengan contraindicaciones para el fármaco. Parece ser de especial valor en mujeres menores de 40 años que tengan receptores estrogénicos positivos, porque su riesgo basal de recurrencia local es más alto que en pacientes de mayor edad y presentan menos efectos secundarios. Actualmente existen dos estudios en marcha, el americano NSABP B-35, que espera reclutar a 3.000 mujeres con receptores estrogénicos o progesterona positivos y márgenes negativos tras cirugía conservadora y radioterapia y aleatorizarlas a tamoxifeno o anastrozol, un inhibidor de la aromatasa; y el europeo IBIS II (CDIS) sobre 4.000 mujeres con CDIS y similares características, que se repartirán en dos brazos de tratamiento con tamoxifeno + placebo/anastrozol + placebo. Un subgrupo importante de pacientes es el formado por aquellas mujeres con CDIS y c-erb-B2 positivo. La mayoría de estos casos (cerca del 60%) presentan tipo comedo y receptores hormonales negativos, pero otro 20% son c-erb-B2 y receptores positivos. Estas mujeres candidatas a tratamiento con tamoxifeno, se beneficiarían más de un inhibidor de aromatasa, por los datos que se conocen en adyuvancia del carcinoma infiltrante, y también se podría plantear el tratamiento con trastu-


zumab. El grupo NSABP ha propuesto un ensayo con este nuevo fármaco. Resumen Teniendo en cuenta todas estas consideraciones: - En general, se asume que la radioterapia constituye parte del tratamiento si se realiza cirugía conservadora. - El CDIS extenso que no puede ser extirpado con claros márgenes negativos y con un resultado cosmético aceptable es subsidiario de mastectomía. - La escisión con márgenes amplios es fundamental en mujeres menores de 40 años con carcinoma intraductal de alto grado y no hormonosensible porque presentan alto riesgo de recurrencia y no se benefician del tamoxifeno. - ¿Siempre es necesaria la reescisión? Hay varios factores a valorar en cuanto a los márgenes: . La cantidad de CDIS cercana al margen: si la zona de contacto es extensa la reescisión es obligada. . Cuál es el margen afecto: los márgenes cercanos a la superficie anterior o posterior no tienen trascendencia si no queda tejido mamario residual. Los que están en el espesor del parénquima (medial, lateral, superior, inferior) tienen mayor potencial para contener carcinoma. . Los hallazgos en la mamografía de control: la existencia de microcalcificaciones residuales y márgenes cercanos obligan a la reintervención. . Otros factores, como la edad de la paciente, que afectan al riesgo de recurrencia. En general, márgenes iguales o inferiores a 1 mm requieren reescisión, aunque si esto obligara a una mastectomía o a la extirpación del complejo areola-pezón, la decisión es individualizada. Tratamiento de la recidiva local Incluso con radioterapia, la incidencia de recidiva local tras cirugía conservadora es aproximadamente del 10% a los cinco años.


Existen varios tipos de recaída local. La más frecuente (57-88%) aparece en el lecho del tumor primario y representa, probablemente, una exéresis incompleta de dicho tumor. La segunda en frecuencia (22-28%) es la que aparece en el mismo cuadrante que el tumor inicial y probablemente se debe a la existencia de un CDIS multifocal. La mayoría aparece en los dos primeros años tras el tratamiento inicial. El 50% de las recidivas son en forma de carcinoma in situ y la supervivencia causa-específica es del 100%. Del 50% restante que recurren como enfermedad invasiva, la mayoría tendrá un tumor T1a ó T1b, con ganglios negativos. Más del 80% de estos casos son potencialmente curables. En casos de recidiva después de una cirugía conservadora de la mama sin radioterapia, todavía existe la opción de reescisión con márgenes libres de enfermedad y radioterapia postoperatoria. Para los casos más frecuentes de recidiva después de cirugía conservadora y radioterapia, no se aconseja el empleo de una segunda radioterapia, y la mastectomía parece la opción más adecuada. Si la recidiva se presenta en forma de carcinoma infiltrante, el tratamiento generalmente recomendado es la mastectomía, y resulta obligado el estudio axilar, bien mediante la biopsia selectiva del ganglio centinela o con vaciamiento axilar. Biopsia del ganglio centinela La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) se reserva para pacientes candidatas a mastectomía y para casos considerados de alto riesgo. Cuando el diagnóstico del CDIS se realiza mediante BAG percutánea, se puede infraestimar el componente infiltrante en una parte significativa de pacientes y, así, tras la escisión quirúrgica completa se diagnostica un carcinoma invasivo en aproximadamente el 20% de los casos (como hemos señalado anteriormente)(28), fundamentalmente en los de alto grado. En casos de carcinoma intraductal extenso, en los que la invasión es más frecuente, la realización de una mastectomía impide la biopsia selectiva del ganglio centinela posterior. Cuando el tratamiento es conservador, en

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caso de hallar carcinoma infiltrante, se puede realizar biopsia del ganglio centinela en otro tiempo quirúrgico. Algunos autores han argumentado que la BSGC debería ser incluida en todas las pacientes con carcinoma intraductal de alto riesgo. Sin embargo, no se debe ignorar el hecho de que los ganglios linfáticos axilares rara vez están afectados en el CDIS, incluso en pacientes con enfermedad de alto grado extenso, en los que se detectan múltiples pequeños focos de infiltración. La biopsia del ganglio centinela no se debe utilizar como sustituto de un examen histológico “inadecuado” de la pieza de mastectomía; la certeza de infiltración es más firme y menos cara mediante un examen minucioso de la pieza que utilizando cualquier forma de muestreo ganglionar. Además, la mayoría de casos de afectación del ganglio centinela en el CDIS sólo se diagnostica por técnicas de inmunohistoquímica, en forma de grupos de células tumorales (micrometástasis). La implicación clínica de estos hallazgos es incierta. La aparición de ganglios centinela extra-axilares en la linfogammagrafía prequirúrgica supone un dilema en el contexto del CDIS, especialmente si el ganglio centinela está en la cadena mamaria interna o en la región clavicular alta, porque hay que sopesar la potencial morbilidad frente al rendimiento diagnóstico de la maniobra. Como resumen podríamos decir que la biopsia selectiva del ganglio centinela en el carcinoma intraductal está indicada cuando se cumplen determinados criterios clínicos que hacen aumentar sensiblemente el riesgo de infiltración estromal y, por lo tanto, de positividad de ganglio centinela. Los que parecen de mayor peso son: tamaño superior a 4 centímetros, alto grado histológico y edad inferior a 55 años. Seguimiento En general, la supervivencia de las pacientes diagnosticadas de CDIS es excelente. Weng, en 2000 comunica una supervivencia del 97% a los ocho años de seguimiento(29). En el seguimiento de estas mujeres se recomienda:

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Una mamografía después de la cirugía, para descartar la presencia de microcalcificaciones residuales. - Una mamografía a los 4-6 meses de finalizar la radioterapia, que será la nueva imagen de control. - Exploración clínica semestral y mamografía anual los cinco primeros años. - A partir de entonces, exploración y mamografía anual. Hay que vigilar estrechamente la mama contralateral porque el riesgo de cáncer es 2-5 veces más alto que en la población sana. VALOR DEL COMPONENTE INTRADUCTAL EN EL CARCINOMA INFILTRANTE El componente intraductal extenso (CIE) se define como un carcinoma ductal infiltrante con un componente intraductal que afecta a más del 25% de la extensión del tumor, asociado a carcinoma intraductal en secciones del tejido mamario adyacente que, por otra parte, es aparentemente normal. El CIE es un factor altamente predictivo de recurrencia local tras cirugía conservadora en el carcinoma infiltrante. En varios estudios en los que se realizó cirugía conservadora con radioterapia posterior, la tasa de recidiva fue del 11-50% en casos de CIE, significativamente mayor que la publicada para pacientes sin CIE (3-25%). Al estudiar las piezas de reintervenciones por márgenes afectos, se vio que en casos de CIE se trataba de CDIS generalmente extenso, mientras que cuando no había CIE se hallaban focos microscópicos diseminados de carcinoma infiltrante y/o in situ. La presencia y extensión del componente intraductal asociado a un tumor infiltrante es un dato que debe estar incluido en la descripción microscópica del informe patológico. También se debe mencionar en la valoración de los márgenes de resección. Es un hallazgo más frecuente en mujeres jóvenes. La importancia del componente intraductal extenso es que en casos de cirugía conservadora se


puede “dejar” CDIS en el lecho tumoral y la radioterapia puede no ser suficiente para prevenir la posterior proliferación y progresión a carcinoma infiltrante. Sin embargo, pacientes con CIE, pero márgenes negativos pueden ser candidatas a cirugía conservadora. CARCINOMA MICROINVASIVO Uno de los principales objetivos del examen histológico del carcinoma intraductal es la identificación de focos de invasión estromal, porque en este caso el tratamiento es diferente. Un problema con el que se enfrentan con frecuencia los patólogos es la identificación de pequeños focos de carcinoma invasivo o microinvasión, diagnóstico nada sencillo. En la edición del año 2002 del American Joint Committé on Cancer (AJCC) la microinvasión se define como “la extensión de células cancerosas más allá de la membrana basal en los tejidos adyacentes, con focos no mayores de 1 mm en su dimensión mayor”. Las lesiones que cumplen este criterio son estadiadas como T1 mic, un subtipo de estadio T1. Cuando hay múltiples focos de microinvasión se utiliza el tamaño del mayor para clasificarlo, y no se suma el tamaño de varios focos. La identificación de la microinvasión es difícil, porque existen varios patrones en el carcinoma intraductal que pueden ser erróneamente clasificados como invasión estromal, como son: CDIS afectando lóbulos, la ramificación de ductos, la distorsión de ductos o acinos por fibrosis, inflamación, el efecto de cauterización, el desplazamiento artificial de células del CDIS en el estroma circundante o el tejido adiposo, debido a la manipulación tisular o a biopsias previas, y un CDIS afectando a procesos esclerosantes benignos, como cicatrices radiales o adenosis esclerosante. La incidencia de afectación ganglionar axilar es baja, por lo que estaría indicada la técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela. La supervivencia de las pacientes con carcinoma microinvasivo parece estar entre aquellas pacientes con carcinoma intraductal y aquellas con cáncer infiltrante de pequeño tamaño.


Conclusiones - El CDIS representa un grupo heterogéneo de lesiones con potencial maligno muy variable. - Las pacientes con CDIS localizado son candidatas a cirugía conservadora y radioterapia. - Los objetivos de la cirugía son extirpar todas las microcalcificaciones sospechosas y conseguir márgenes de resección negativos. La amplitud del margen considerada óptima es de 10 mm. - La combinación del tamoxifeno y radioterapia en pacientes con CDIS con receptores estrogénicos positivos produce una reducción sustancial en la recidiva ipsilateral, sobre todo la recidiva infiltrante. - El uso del tamoxifeno es especialmente beneficioso en las mujeres jóvenes, porque son las que presentan mayor riesgo de tener una recidiva ipsilateral, y tienen menores efectos secundarios. - La extirpación sola puede ser apropiada para mujeres mayores, con lesiones pequeñas menores de 1 cm, con CDIS de bajo grado y márgenes claramente negativos. - La disección axilar no está indicada en el CDIS. - En mujeres con CDIS extenso a la que se va a realizar mastectomía, la biopsia del ganglio centinela evita la linfadenectomía posterior si aparecen focos de invasión en el estudio definitivo. - La elección del tratamiento debe ser individualizada, tras una valoración detallada con la paciente de los pros y contras de cada opción terapéutica. CASOS ESPECIALES. ENFERMEDAD DE PAGET En 1874, Sir James Paget comunicó la asociación de una lesión ulcerativa en el pezón con un cáncer de mama subyacente en 15 pacientes, aunque él especuló que la lesión cutánea crónica era benigna. Fue Thin, en 1881, quién llegó a la conclusión de que no se trataba de una enfermedad benigna, sino neoplásica. Darier, en 1889 describió las características microscópicas de la célula de Paget, pero no fue hasta 1928 cuando Pautrier avanzó la teoría de que estas células eran malignas.

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Hoy, la enfermedad de Paget de la mama se define clínicamente por el hallazgo de una lesión descamativa, eccematosa de la piel del complejo areola-pezón. La característica patológica es la presencia de células de adenocarcinoma intraepiteliales. La enfermedad clínica se asocia con un cáncer de mama subyacente (in situ y/o infiltrante) en el 97% de los casos, que puede aparecer o no con tumor palpable o lesión radiológica. Epidemiología La enfermedad de Paget es una entidad más patológica que clínica. Su incidencia clínica varía desde el 0,5 al 2,8% en una revisión de nueve estudios con más de 50.900 pacientes. La evidencia histológica de células de Paget se confirma en el 0,54,7% de los pezones en piezas de cáncer de mama. La edad de mayor presentación es de 50 a 60 años, con un rango que varía de los 23 a 90 años. Patogénesis Hay dos teorías principales para explicar el origen de la enfermedad de Paget: - La teoría epidermotrópica, sugiere que las células de Paget se desarrollan en los ductos mamarios y se extienden a través de los senos galactóforos hasta la epidermis del pezón. Es la teoría más aceptada. Esta hipótesis se apoya en el hecho de que más del 97% de estas pacientes tienen un carcinoma subyacente en la mama y que en la mayoría de ellas el inmunofenotipo de la célula de Paget es el mismo que el del cáncer de mama asociado, pero discordante con los queratinocitos epidérmicos del tejido circundante del pezón. Los estudios más recientes sugieren que más del 80% de los casos de enfermedad de Paget presentan sobreexpresión o amplificación del gen para HER-2(3). La hipótesis es que la extensión de las células de Paget hacia la epidermis del pezón está provocada por un factor de motilidad que ejerce su efecto a través del receptor HER2. Este factor de motilidad se ha identificado en los últimos años. Lo segregan los que-

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ratinocitos y facilita la quimiotaxis de la célula de Paget. Esta teoría tiene implicaciones obvias en cuanto al diagnóstico y tratamiento. Si el mecanismo descrito es cierto, resulta obligado buscar el carcinoma asociado para asegurar un tratamiento efectivo y eliminar así el foco neoplásico ductal origen de las células de Paget. La teoría de la transformación intraepidérmica propone que las células de Paget surgen en la porción terminal del ducto galactóforo en su zona de unión con la epidermis; serían queratinocitos epidérmicos que se han transformado in situ en células de Paget, y la enfermedad representaría un carcinoma epidérmico in situ que sería independiente de cualquier carcinoma ductal subyacente. Esta teoría se apoya en los raros casos en que se desarrolla la enfermedad sin un tumor subyacente, o casos en que la enfermedad de Paget y el carcinoma subyacente parecen ser tumores independientes. Otros autores han demostrado uniones mediante desmosomas entre las células de Paget y queratinocitos epidérmicos adyacentes. Describen una “célula pre-Paget” con aspecto intermedio entre un queratinocito y una célula de Paget típica, sugiriendo que las células epidérmicas adquieren las características de células ductales mientras sufren la transformación maligna. Datos más recientes(31) apuntan a la existencia de un precursor único, la célula Toker, que podría explicar los casos de enfermedad sin carcinoma contiguo.

Presentacion clínica Hallazgos clínicos La enfermedad de Paget inicialmente se presenta con eritema y descamación eccematosa de la piel del pezón, con fondo húmedo. Puede presentar mejoría espontánea o tras tratamiento tópico para el eccema, pero sin tratamiento la lesión avanza hacia la formación de costras, erosión cutánea y ulceración, con exudado o secreción franca. A veces se asocia con hormigueo, prurito, hiper-

sensibilidad, quemazón o dolor. Suele ser unilateral. De forma característica los cambios siempre se inician en el pezón y posteriormente se extienden a la areola. En algunos casos, y debido a que el sistema ductal puede conectar directamente con la areola, la lesión puede estar limitada a la areola sin afectación del pezón, simulando así un eccema. La duración de los síntomas antes de llegar al diagnóstico es de 2,5 a 27 meses, con un rango de 1 semana a 20 años. Alteraciones mamarias asociadas - En una revisión realizada con 15 series(32), en el 47% de los casos la enfermedad de Paget se presentó con un nódulo palpable, de los cuales el 93% correspondía a un carcinoma infiltrante y el 7% restante a un carcinoma intraductal. Del 53% que se diagnosticó sin tumor palpable, el 34% tenían un carcinoma infiltrante, el 65% un carcinoma intraductal y el 1% restante sólo enfermedad de Paget. - En el 20% de los casos existe una alteración radiológica sin tumor palpable. - En el 25% de los casos no hay ni tumor palpable ni alteración mamográfica, pero existe un cáncer de mama oculto - En menos del 5% de los casos la enfermedad de Paget del pezón no se asocia con ninguna alteración. Hallazgos mamográficos Las alteraciones mamográficas están presentes en aproximadamente la mitad de los casos. Estas incluyen microcalcificaciones, la presencia de un nódulo, distorsión arquitectural, retracción del pezón o adelgazamiento asimétrico del complejo areola-pezón. Además de la mamografía bilateral estándar se debe realizar una placa con compresión retroareolar. Las mujeres con mamografía normal tienen baja probabilidad de padecer un carcinoma infiltrante, pero es frecuente que presenten un carcinoma intraductal extenso.


Diagnóstico histológico El diagnóstico se puede realizar mediante: - Citología de raspado. Este método puede utilizarse para el cribado de cualquier lesión eccematosa del pezón. - Biopsia superficial de epidermis, puede contener sólo queratina y detritus inflamatorios. - Punch-biopsia de 2 mm. - Biopsia incisional en cuña, con la ventaja de que se obtienen conductos galactóforos. - Escisión del pezón. La muestra ideal debe contener la epidermis adecuada para incluir células de Paget y un conducto galactóforo. En ocasiones las células se encuentran distribuidas en forma parcheada en el pezón, y se necesita una nueva muestra para asegurar el diagnóstico. Histológicamente la célula de Paget es una célula grande, de citoplasma claro, con núcleos redondos u ovales y grandes nucléolos. Se sitúan entre los queratinocitos normales de la epidermis del pezón, tanto en las capas superficiales como en nidos hacia la membrana basal. En ocasiones las células de Paget se retraen entre los queratinocitos circundantes y parecen estar en una vacuola. A través de la capa de queratinocitos interrumpida se puede filtrar secreción serosa, lo que resulta en la descamación y rugosidad de la piel del pezón. Las células de Paget no invaden la membrana basal dérmica y constituyen una forma de carcinoma in situ. Las células de Paget son inmunorreactivas para queratinas de bajo peso molecular (CK7, CAM-5.2, AE1/AE3), lo que ayuda en la diferenciación con el carcinoma escamoso o enfermedad de Bowen, pero no para las de alto peso molecular. En ocasiones fagocitan melanina de los melanocitos adyacentes y pueden ser confundidas con un melanoma maligno si no se realizan técnicas de inmunohistoquímica. Alrededor de la mitad de los casos de enfermedad de Paget expresa receptores hormonales. Entre el 84 y 91% de los casos de enfermedad de Paget sobreexpresan HER 2/neu, dato útil también en el diagnóstico diferencial.

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Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la descamación y eritema del complejo areola-pezón incluye la dermatitis de contacto, el eccema, la dermatitis postradioterapia y la enfermedad de Paget: - Los síntomas bilaterales sugieren eccema o dermatitis de contacto, aunque se ha comunicado algún caso de enfermedad de Paget bilateral. - Los cambios cutáneos confinados a la areola y que respetan el pezón son típicos del eccema, aunque en raras ocasiones también puede ocurrir en la enfermedad de Paget. - La enfermedad de Paget puede simular la descamación postradioterapia en pacientes con cirugía conservadora por un carcinoma primario de mama. En esta situación es un diagnóstico extremadamente infrecuente. Otras entidades menos comunes en el diagnóstico diferencial incluyen el adenoma del pezón, la papilomatosis, el melanoma, la enfermedad de Bowen, el carcinoma de células basales, el carcinoma escamoso, el carcinoma sebáceo, el carcinoma de células de Merkel, el carcinoma lobulillar infiltrante, el linfoma cutáneo de células T, el nevus de Spitz, las metástasis epidérmicas, el adenoma siringomatoso, el pseudoxantoma elástico y el pénfigo vulgar. Tratamiento El pronóstico de la enfermedad de Paget está condicionado por el carcinoma subyacente y, por lo tanto, el tratamiento debe estar enfocado al estadio de éste y a otros factores pronósticos. Clásicamente el tratamiento de elección era la mastectomía, pero debido a la extensión de opciones conservadoras en el cáncer de mama, también se han aplicado en la enfermedad de Paget en aquellas mujeres con enfermedad limitada al complejo areola-pezón, aunque no hay estudios prospectivos que comparen ambas opciones. La forma de presentación de la enfermedad tiene implicaciones en el tratamiento y se consideran dos situaciones:

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Enfermedad asociada a tumor palpable Cuando la enfermedad de Paget se asocia con tumor palpable tiende a ser un estadio más avanzado (mayor tamaño, más frecuente invasión y afectación axilar y enfermedad multifocal). - Si la resección del complejo areola-pezón y la escisión amplia del nódulo palpable se pueden realizar con un buen resultado estético y márgenes negativos, la cirugía conservadora con radioterapia posterior es una buena opción. - En otras mujeres, el resultado estético es inaceptable y es preferible realizar una mastectomía simple con o sin reconstrucción. En un 64% de los casos en los que se palpa un tumor existe afectación ganglionar axilar, por lo que debe realizarse biopsia del ganglio centinela o linfadenectomía axilar. La inyección del trazador debe hacerse por vía subareolar e intratumoral. Enfermedad sin tumor palpable En este caso el tratamiento óptimo es más controvertido. Han sido varios los autores(33,34) que han comunicado casos de enfermedad sin tumor palpable, con mamografías normales, en las que el estudio histológico de la pieza informa de la existencia de tumor, tanto invasivo como intraductal, en ocasiones multicéntrico o en cuadrantes alejados del central. Recientemente, Kothari y cols.(35) publican una serie de 67 pacientes con enfermedad de Paget a las que se practica una mastectomía, y el 34% de los tumores afectaban a más de un cuadrante además del central, el 41% a menos de un cuadrante completo además del central, y el 25% no se extendían más allá de la región central de la mama. Por esto, en aquellas pacientes candidatas a cirugía conservadora, es aconsejable realizar una resonancia magnética, siempre que sea posible, para descartar una posible enfermedad oculta. A la vista de estos estudios la mastectomía simple con o sin radioterapia parece ser una opción adecuada. Se han valorado varias posibilidades de cirugía conservadora:


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Cirugía conservadora sola. Existen pocos casos tratados únicamente con resección y la posibilidad de un carcinoma localizado lejos del complejo areola-pezón impide considerar esta opción de rutina. Se reserva para casos muy seleccionados de carcinoma intraductal de bajo grado, pequeños y totalmente extirpados. - Cirugía conservadora con radioterapia. Su eficacia en el tratamiento de carcinoma intraductal e infiltrante ha sido claramente establecida: la irradiación completa de la mama ipsilateral trata cualquier enfermedad oculta microscópica. Las mujeres con enfermedad de Paget sin tumor palpable ni alteración mamográfica tienen tasas de recurrencia local y supervivencia libre de enfermedad a distancia comparables al carcinoma intraductal(36), por lo que parece razonable aplicar los mismos criterios para el tratamiento conservador en ambos casos. - Biopsia del pezón seguida de radioterapia. - Resección del complejo areola-pezón con radioterapia posterior. Hay varias series publicadas con estas técnicas conservadoras. En aquellas con seguimiento a más largo plazo, la tasa de recurrencia local global fue del 11% y todas se controlaron con mastectomía posterior. El primer estudio prospectivo con tratamiento conservador en la enfermedad de Paget fue llevado a cabo por el grupo EORTC(37), y es también el mayor en número. De las 61 pacientes con enfermedad histológicamente comprobada, el 97% no tenía tumor palpable asociado, y el 84% tenía una mamografía normal. En 93% había carcinoma intraductal asociado y los restantes no presentaban carcinoma subyacente. Se practicó resección del complejo areola-pezón con márgenes libres seguida de irradiación completa de la mama, con dosis medias de 50 Gy. Hubo cuatro recidivas locales (6,5%), con una media de seguimiento de 6,4 años. Tres de estas recurrencias fueron infiltrantes y una un CDIS; una paciente con recidiva invasiva murió posteriormente de enfermedad metastásica. También se han comunicado casos en los que se trató únicamente con radioterapia, consiguiendo buen resultado estético.


La baja probabilidad de carcinoma invasivo o afectación ganglionar axilar en casos sin tumor palpable hace que la evaluación axilar no esté indicada de entrada, a menos que haya sospecha clínica de ganglios afectos o se halle carcinoma infiltrante. Pronóstico El pronóstico depende de la presencia o ausencia de carcinoma infiltrante o metástasis axilares. Como ya se ha señalado, cuando existe un tumor palpable asociado se trata generalmente de casos más avanzados con tasas de supervivencia a los cinco años que oscilan entre el 20 y el 60%. En mujeres sin nódulo palpable la supervivencia a los cinco años es del 75 al 100%. Conclusiones - El diagnóstico de enfermedad de Paget se confirma mediante la citología de raspado del pezón o por biopsia. - Cuando se detecta enfermedad en alguna zona diferente del cuadrante central, bien por exploración física o mediante técnicas de imagen, el tratamiento de elección es la mastectomía. - Las mujeres con enfermedad limitada a la zona retroareolar pueden ser candidatas a cirugía conservadora. La cirugía debe incluir la totalidad del complejo areola-pezón con la extirpación al menos de un cono de 2 cm de tejido retroareolar. - Si tras la cuadrantectomía central los márgenes son positivos, se debe realizar una mastectomía. - En caso de márgenes negativos se completará el tratamiento con radioterapia en un intento de disminuir la recidiva local. - La decisión de evaluar los ganglios axilares solo se tomará en presencia de un cáncer infiltrante. BIBLIOGRAFÍA 1. Haagensen CD, Lane N, Lattes R, Bodian C. Lobular neoplasia (so-called lobular carcinoma in situ) of the breast. Cancer 1978; 42: 737-769.

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7 Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama: evolución histórica N. López García

Hay importantes publicaciones que hacen referencia a la evolución histórica del tratamiento quirúrgico del cáncer de mama en la antigüedad(1,2). Fuentes recomendables importantes en este sentido son los trabajos de Wagner y Donegan(3,4) publicados en la década de los 90 del siglo XX y que, junto a otros, nos ilustran especialmente sobre la conducta en la era preanestesia. ÉPOCA PREANESTESIA El cáncer de mama ya aparece documentado algunos miles de años antes de nuestra era. El papiro de Edwin Smith (3.000-2.500 a.C.) relata ocho casos de una enfermedad que aparenta ser cáncer de mama, para terminar con la afirmación de que no se aconseja tratamiento alguno. En la cultura griega, Hipócrates (460-370 a.C.), aunque hace pocas referencias concretas al cáncer de mama, propugna la no intervención para el cáncer en general. Por el contrario, Galeno (200-130 a.C.) aboga por la escisión de las lesiones. En la Edad Media, hay importantes avances en Medicina. Andreas Vesalius (1514-1564) realiza en Padua magníficas disecciones en cadáveres humanos que actualizan los conocimientos anatómicos ,y se podría decir que aporta las bases para el concepto de la extensión locorregional. En realidad, en esta época previa a la anestesia, los intentos de tratamiento quirúrgico generalmente

estaban dedicados a tratar cánceres avanzados, ulcerados o necrosados; así, se refieren cauterizaciones o amputaciones con algún tipo especial de instrumentos o “guillotinas”, pudiéndonos imaginar los problemas subsecuentes de hemorragias, dolor e infecciones posteriores. SIGLOS XVIII-XIX En estos siglos se realizan los más importantes avances que supusieron las bases para los tratamientos ulteriores: la introducción de la anestesia en primer lugar, por Morton en el Hospital General de Massachussets en 1846(2), que permitía mirar la cirugía con la perspectiva de ausencia de dolor; la antisepsia como método para la prevención de infecciones; y el desarrollo de la microscopía óptica para el estudio de los tejidos sanos o enfermos. El desarrollo de estos tres grandes avances permitió afrontar con perspectivas de éxito las diversas técnicas quirúrgicas. En estos siglos, buena parte de los cirujanos ya tenían un concepto del cáncer de mama como de enfermedad sistémica, aunque observaron que los tratamientos económicos conducían generalmente a recurrencias locales. En la segunda mitad del siglo XIX, las escuelas quirúrgicas, alemanas principalmente, propugnaron cirugías más mutilantes; así, Charles Moore(5) señala como “la curación del cáncer de mama

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que se encuentran los canalículos linfáticos que conectan el órgano afecto con los ganglios regionales”.

FIGURA 1. Halsted. Cortesía del Dr. Sánchez Olaso.

requiere de la extirpación entera del órgano”; y Pancoast(6) propugnaba la escisión de la mama y de los ganglios en contigüidad. Se presentan como hitos históricos las primeras descripciones de metástasis ganglionares linfáticas, en examen microscópico, por Elliott(7) en 1822; y Moore(5) en 1867 publica “la influencia de las operaciones inadecuadas en la curación del cáncer”, con lo que se abren las puertas a la cirugía radical con la publicación de Halsted(8) en 1894 de 50 casos de “operación completa extirpando en bloque la mama con el músculo pectoral mayor y los ganglios axilares”, tras atribuir las cifras elevadas de recurrencias locales a unos márgenes quirúrgicos inadecuados en la intervención. Pocos días después de la descripción de Halsted, Willie Meyer (noviembre de 1894)(9) postula la inclusión del músculo pectoral menor en la intervención. La operación de Halsted-Meyer posteriormente pasa a ser reconocida como la clásica mastectomía radical de Halsted. Este cirujano postulaba unos criterios de cirugía radical para el tratamiento quirúrgico del cáncer, que en esencia consistían en “la extirpación del tumor, del órgano en el que asienta, de las cadenas ganglionares de drenaje linfático y del tejido conjuntivo intermedio en el

MASTECTOMÍA RADICAL DE HALSTED El tratamiento quirúrgico del cáncer de mama, en la primera mitad del siglo XX, consistió en esta cirugía que pasó a denominarse genéricamente “mastectomía radical”, propugnada por William Stewart Halsted (1852-1923)(8,10), profesor de cirugía en el Hospital Johns Hopkins de Nueva York, que incluía la extirpación del músculo pectoral mayor, junto a la mama y los ganglios locorregionales axilares, y que fue descrita por este prestigioso cirujano americano, como ya hemos dicho, en 1894. Poco después de la descripción de Halsted, Meyer(9) postuló la inclusión del músculo pectoral menor en la intervención, idea aceptada por el primero. Con estos criterios de radicalidad, la operación de Halsted fue un hito histórico en el tratamiento de los tumores mamarios, y a él se le debe especial gratitud, ya que durante muchas décadas el tratamiento curativo del cáncer de mama estuvo asociado a la amputación de la glándula con la técnica que propugnó, a pesar de que suponía mala estética y limitación funcional. CIRUGÍA SUPRARRADICAL En las primeras décadas del siglo XX, las cifras de cáncer de mama localmente extendido eran elevadas y buena parte de estos tumores se diagnosticaban en estadio local avanzado. Con lo que a la cirugía, ampliamente amputadora propuesta por Halsted-Meyer, surgen autores que en determinados casos la consideran insuficiente y propugnaron agrandarla. Así, Taylor y Wallace(11) y Owen Wangensteen(12) consideran la operación incompleta cuando existen metástasis axilares y proponen añadir una disección de los ganglios supraclaviculares, lo que suponía una sección de la clavícula ipsilateral; y otros autores como Urban(13) y Handley(14) proponen la “mastectomía suprarradical” en la que se extirpan los ganglios del grupo de la cadena mamaria interna, en una comunicación de cuarenta

Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama: evolución histórica

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FIGURAS 2 a 5. Mastectomía radical modificada.

pacientes tratadas y portadoras de tumores de localización medial. Otros autores como Gardner y McSwain apoyan esta conducta(15). En 1943, Cushman Hagensen(16), por el contrario, reconocía que el cáncer avanzado de mama no debía ser operado, porque la cirugía no contribuía a aumentar la supervivencia, e incluye unos criterios de inoperabilidad como los casos de cánceres ulcerados, los de tumores fijos a la pared torácica, los que habían desarrollado nódulos dérmicos satélites, los que tenían rasgos inflamatorios y los acompañados de masas adenopáticas axilares fijas a la pared torácica. Criterios absolutamente válidos en la actualidad. INFLUENCIA DE LA RADIOTERAPIA A partir de los años cuarenta, la técnica propugnada por Halsted no ha hecho más que retroceder introduciéndose cada vez cirugías más conservadoras, en especial con la introducción del con-

cepto de “enfermedad sistémica” desde el inicio del proceso. El enorme defecto que la ausencia de los músculos pectorales dejaba, hizo que se desarrollaran técnicas conservadoras que respetaran los músculos y que evitaran dejar la pared torácica desprotegida. El desarrollo de las técnicas radioterápicas, que inicialmente fueron destinadas a tratamiento de tumores avanzados y posteriormente como complemento de la cirugía, mostraron inicialmente las posibilidades de evolución favorable de muchos tumores con tratamientos quirúrgicos menos agresivos. El desarrollo de las técnicas radioterápicas no hizo más que acelerar el movimiento hacia ablaciones cada vez más económicas. El dogma de la amputación incondicional estuvo firmemente enraizado hasta que ensayos aleatorizados pusieron en evidencia este criterio. En principio, solamente mujeres que rechazaban los tratamientos conven-

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FIGURAS 6 y 7. Cuadrantectomía de mama izquierda y mama derecha.

cionales, que rehusaban de entrada la mastectomía, accediendo voluntariamente solo a tumerectomías e irradiación, son las que apuntaron la posibilidad de resultados positivos. F. Baclese(17,18) y los Servicios de la Fundación Curie de París, tuvieron el mérito de mostrarnos estas observaciones insólitas y que, en casos tratados a partir de 1958, comunicaron como dos de cada tres de estas pacientes estaban libres de enfermedad a los cinco años. Pero quizás el verdadero padre del método (tumerectomía simple consciente) fue Mustakallio(19) en la clínica radioterápica de Helsinki en Finlandia, quien en 1972 presentó una supervivencia a diez años del 75% de las pacientes, sobre 702 mujeres tratadas. En la clínica radioterápica de Helsinki, Mustakallio había combinado la escisión local del tumor con radioterapia ipsilateral desde 1937 como tratamiento estándar para el cáncer de mama. MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA Intentando disminuir la amplitud de la cirugía y su importante defecto funcional y estético, surge posteriormente a la mastectomia radical de Halsted la que fue denominada como “mastectomía radical modificada”, en sus dos vertientes principales: “la operación de Patey” en la que se extirpa el músculo pectoral menor; y la “técnica de Madden”, en la que se conservan ambos pectorales y que es la más propugnada en la actualidad. A ellas se llega de una manera transicional fundamentalmente por tres motivos:

a) El conocimiento de la acción beneficiosa de la radioterapia, pudiendo eliminar nidos tumorales microscópicos residuales en la fascia. b) La necesidad de mejoras estéticas y funcionales subsecuentes al tratamiento quirúrgico. c) El progresivo incremento del diagnóstico precoz, pasando los estadios I y II a ser ampliamente mayoritarios en el diagnóstico clínico. Patey(20) propone la operación que lleva su nombre, respetando el gran pectoral y extirpando el pectoral menor, para facilitar el acceso al nivel III de la axila. Inicialmente publica 146 casos, que habían sido tratados entre 1930 y 1943(21), con resultados evolutivos similares a los obtenidos con la mastectomía radical de Halsted. En 1963-1965, Madden y Auchincloss (22, 23) proponen respetar el pectoral menor y limitar la linfadenectomía axilar a los niveles I y II. Esta intervención a partir de entonces ha constituido la técnica de principal indicación, en especial para tumores multicéntricos con adenopatías clínicas. En la década de los 70 del siglo XX, surgen varios ensayos clínicos aleatorizados, prospectivos. En Manchester(24), un estudio realizado entre 1969 y 1976 aleatorizó 534 casos de pacientes con cáncer de mama en estadio I y II, en las dos ramas: mastectomía radical (278 casos), frente a mastectomía radical modificada (256 casos), sin encontrar diferencias significativas ni en índices de recidivas, ni en la supervivencia global. Fischer(25) en 1985 comunica los resultados de un ensayo clásico del National Surgical Adjuvant Bre-

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FIGURA 8. Lumpectomía y ganglio centinela (12 día postoperatorio).

FIGURA 9. La misma paciente en visión frontal.

ast and Bowel Project (NSABP B-04), estudio prospectivo aleatorizado que compara tres ramas: a) Mastectomía radical. b) Mastectomía simple más radioterapia locorregional. c) Mastectomía sola, con linfadenectomía axilar exclusivamente para ganglios clínicos metastáticos. Los resultados tras diez años de seguimiento no mostraron diferencias estadísticas significativas. En 1983, Maddox(26) publica un estudio aleatorizado prospectivo, comparando los resultados obtenidos de los casos tratados con mastectomía radical clásica frente a los obtenidos mediante mastectomía radical modificada (Patey o Madden). Se aleatorizan 331 pacientes, con cáncer de mama infiltrante, con resultados similares en ambos brazos, tanto en índices de recidivas locales como de supervivencia global.

ciones de pequeño número de pacientes que rehusaron la mastectomía por cuestiones personales y fueron sometidas a cirugías conservadoras. En 1973 en el Instituto del Cáncer de Milan, Veronesi y colaboradores(27,43) habían iniciado unos ensayos comparando los resultados evolutivos entre la mastectomía radical clásica (Halsted) y la cirugía conservadora (cuadrantectomía) más radioterapia, para casos precoces, tumores menores o igual a dos centímetros de tamaño (TI). Aleatorizaron en uno de ellos 701 casos en dos brazos: 349 casos tratados mediante mastectomía radical, frente a 522 casos tratados mediante cuadrantectomía, incluyendo un auténtico cuadrante de la mama con su piel correspondiente, más linfadenectomía axilar que se efectuaba en incisión única y en bloque para tumores del cuadrante superoexterno; o en dos incisiones, para tumores de otras localizaciones. Tras la cirugía, las pacientes del segundo brazo de aleatorización, recibieron radioterapia sobre la mama intervenida. Los grupos tenían características similares en edad, porcentajes de mujeres postmenopáusicas y tamaño y localización del tumor. Con un tiempo de seguimiento medio de 103 meses, los resultados no mostraron diferencias significativas en ambos grupos, ni en intervalo libre de enfermedad ni en supervivencia global. El ensayo conocido como Milán I (1973-1980) presentó una supervivencia global a los 18 años del 65% de las pacientes, idéntico en ambos grupos.

CIRUGÍA CONSERVADORA El siguiente paso en el intento de disminuir la agresividad quirúrgica, lo constituyen los ensayos clínicos que buscaron comparar la mastectomía radical modificada frente a la exéresis del tumor con margen de seguridad (cuadrantectomía, segmentectomía, lumpectomía) añadiendo radioterapia sobre la mama restante. En realidad, como hemos visto, los ensayos comparativos entre mastectomía y cirugía conservadora surgieron tras las observa-

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TABLA I. Estudio

Años

Número casos

Milán I (TI)

1973-1980

I. G-Roussy (TI)

1972-1980

NSABP B-06 (TI-II) 1976-1984 EORTC (TI-II)

1980-1988

Aleatorización

Supervivencia (%)

Años seguimiento

n=701

Q+RT/MR

65%/65%

18 años

n=179

CC+RT/MR

73%/65%

15 años

n=1.219

CC+RT/MRM

63%/59%

12 años

n=868

CC+RT/MRM

65%/66%

10 años

En el Instituto Goustave-Roussy de París (28), igualmente se efectuó otro estudio aleatorizado entre los años 1972 y 1980, con un número inferior de casos (179), enfrentando en dos ramas: cirugía conservadora más radioterapia, frente a mastectomía radical. Con cifras de supervivencia a los 15 años del 73% frente al 65% a favor del grupo de cirugía conservadora, aunque sin significación estadística. NSABP B-06(29,30): iniciado en 1976 para evaluar la cirugía conservadora de la mama, este estudio aleatorizó 1.843 pacientes, con tumores de hasta 4 cm, en tres ramas: - Mastectomía. - Segmentectomía. - Segmentectomía más radioterapia. Todas las pacientes tuvieron linfadenectomía axilar y los casos con ganglios metastatizados complementaron el tratamiento con quimioterapia. Los resultados del estudio a los cinco y a los ocho años no mostraron diferencias estadísticas en supervivencia libre de enfermedad entre los tres grupos. Solamente se comprobó un aumento de recidivas locales en el grupo de pacientes que recibieron cirugía conservadora solamente, sin radioterapia complementaria. Este ensayo incluía estadíos T1 y T2 (hasta 4 cm de diámetro), mientras que los ensayos “Milan I” y del Instituto Goustave-Roussy habían incluido únicamente casos T1. Igualmente, en la década de los ochenta (19801986), la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)(31) aleatoriza 800 casos de cáncer de mama estadio I y II, enfrentando dos ramas: - Cirugía conservadora más radioterapia. - Mastectomía radical modificada.

Las cifras de curación, a los diez años de seguimiento, fueron del 65 y 66%, respectivamente, también sin significación estadística. En 1995, Jacobson(32) comunica los resultados a diez años del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, sobre un estudio que comparaba dos grupos para tumores T1 y T2, de hasta 5 cm (N0-N1, M0): - Lumpectomía con disección axilar más radioterapia. - Mastectomía radical modificada. Los resultados no encontraron diferencias significativas, con unas cifras de supervivencia global del 75 y 77% respectivamente; y con un intervalo libre de enfermedad del 69 y 72%. Otros ensayos aleatorizados, como el del grupo danés de cáncer de mama, obtuvieron resultados parecidos. De todos estos minuciosos y aleatorizados estudios, surge la evidencia de que la cirugía conservadora (cuadrantectomía, segmentectomía, lumpectomía) más radioterapia, son terapias locales excelentes, con resultados de supervivencia a largo plazo equivalentes a los obtenidos con la mastectomía radical modificada. (Tabla I). En la actualidad, la cirugía conservadora se sabe bien que presenta resultados evolutivos tan favorables, para la evolución de las pacientes, como la cirugía amputadora que supone la mastectomía modificada. Ambas técnicas presentan resultados evolutivos similares y la elección de una u otra va a depender de diversos factores, como el tamaño del tumor, la localización central, el tamaño de la mama, la edad de la paciente, una contraindicación para la radioterapia complementaria, etc.


GANGLIO CENTINELA Durante muchos años, la disección axilar completa ha formado parte del tratamiento estándar del cáncer de mama. Sin embargo, en dos tercios de los casos de los tumores precoces no aparece afectación ganglionar, y para ellos la linfadenctomía completa podría no suponer beneficio alguno. Diversos autores ya demostraron que la linfadenectomía parcial (niveles I y II), en casos de tumores pequeños tenía el mismo valor pronóstico que la linfadenectomía completa (niveles I, II y III), tanto en supervivencia en tiempo libre de enfermedad como de supervivencia global. De forma que a la linfadenectomía del primer nivel solo se le suponen unas cifras de falsos negativos del 20 al 25%, mientras que para la linfadenectomía de los niveles I y II las cifras de falsos negativos bajan al 4%. La siguiente búsqueda de reducción de agresividad quirúrgica, tras la consolidación de la cirugía local conservadora, ha ido dirigida a intentar disminuir las consecuencias de la linfadenectomía axilar. La morbilidad a corto y largo plazo de la disección axilar ha hecho deseable encontrar métodos que eviten la linfadenectomía completa. De otra parte, es indiscutible que la exéresis de los ganglios axilares negativos no es beneficiosa para las pacientes y que, en cualquier caso, un porcentaje significativo de mujeres desarrollan linfedema del brazo. Por el contrario, también se sabe que, aunque la exéresis de los ganglios axilares en estos casos no afecte a la supervivencia, sin embargo es un importante factor pronóstico. La Conferencia de Consenso del Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos en 1990 recomienda la exéresis de los niveles I y II para estadificación y prevención de las recurrencias axilares; aunque otros autores publican cifras de entre el 1,1% y el 11,4% de metástasis de ganglios en el nivel III sin afectación de los niveles I y II, concluyendo que la linfadenectomía axilar completa es la mejor técnica para prevenir la recurrencia axilar(33). Así, intentando disminuir la morbilidad, surge la técnica del ganglio centinela, definido como el primer ganglio del drenaje linfático cuyo estado de afectación o no afectación teóricamente puede per-

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mitir suponer el estado del resto de los ganglios axilares. Gould(34) introdujo en 1951 la biopsia del ganglio centinela en un tumor recidivante de paratiroides. En 1992 Morton(35) usó el azul isosulfán como colorante en el melanoma maligno, aunque fue precursor Cabañas(36) para tumores del pene. Giuliano(37) en 1994 usa el azul isosulfán al 1% para detectar el ganglio centinela axilar en tumores de la mama, afirmando que después de un periodo de aprendizaje es capaz de identificarlo en el 93% de los casos, con una seguridad de predicción del estado axilar del 100%. En 1993, Krag(38-40) utiliza la linfogammagrafía con trazadores isotópicos y una sonda portátil detectora para su uso en quirófano; y en 1997 Veronesi(41) en Milán aplica la escintigrafía y sonda detectora con unos resultados predictivos del estado de la axila del 97% de los casos. Otros muchos estudios han confirmado los resultados y ampliado del papel de la biopsia intraoperatoria del ganglio centinela en el tratamiento del cáncer de mama. El estudio del NSABP (NSABP-32) aleatoriza dos grupos de pacientes tratadas mediante cirugía conservadora y estudio del ganglio centinela: el primero era simplemente sometido a observación, mientras que el segundo completaba linfadenectomía axilar de los niveles I y II, con resultados que avalan la técnica. De otra parte, ensayos en marcha del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG-Z0011) aleatoriza los casos con ganglio centinela positivo en dos grupos: a) disección axilar completa dentro de los primeros 42 días siguientes a la intervención; y b) no cirugía adicional, para determinar cuál de ellos tenía mejor evolución(42). La técnica del ganglio centinela que se inicia, con resultados titubeantes, mediante el uso de colorantes inyectados peritumoralmente, pasa a consolidarse con el uso de isótopos radiactivos y la linfogammagrafía para su detección. Esta técnica ha ido sustituyendo a la linfadenectomía completa, en tumores precoces, adquiriendo gran interés rápidamente y siendo adoptada en la clínica.

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Técnicamente, la actividad a incorporar de radioisótopo varía de unos centros a otros entre 20 y 50 MBq, procediendo a la inyección del mismo subdérmicamente, bien peritumoralmente, o bien en los cuatro cuadrantes de la mama. La exéresis del ganglio o ganglios identificados con la gammacámara, efectuada por una incisión simple, va seguida del estudio intraoperatorio de los ganglios extirpados. Si el informe peroperatorio es de ausencia de metástasis ganglionar, la intervención es dada por terminada; mientras que si aparece afectación metastásica ganglionar se continúa la intervención mediante disección axilar completa. Krag(38), en un estudio multihospitalario, incluyendo 443 pacientes, tratadas por once cirujanos diferentes, comunica unos índices de falsos negativos del 22%, sugiriendo que el entrenamiento en la técnica es clave para la disminución de esta cifra y así la mayoría de autores sugieren un periodo de entrenamiento de entre 20 y 30 casos, para conseguir un índice de falsos negativos menor del 5%, que se considera necesario antes de dar la técnica por consolidada. En la actualidad forma parte de los protocolos terapéuticos del cáncer de mama en numerosos centros hospitalarios, quedando únicamente por perfilar la selección de los casos, aunque la tendencia es a extenderla a tumores de mayor tamaño. Por último, podríamos añadir que el futuro del retroceso en la amplitud quirúrgica para el tratamiento del cáncer de mama podrá venir de los resultados de la quimioterapia neoadyuvante, con la que se están consiguiendo resultados de remisión completa no desdeñables y que podrían modificar algunas indicaciones quirúrgicas.


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8 Tendencias actuales en quimioterapia M. López García, A. González Martín

La quimioterapia juega un papel importante en el cáncer de mama en tres escenarios distintos: como tratamiento previo a la cirugía o neoadyuvante, como tratamiento complementario a la cirugía o adyuvante y en situación de enfermedad metastásica. En los dos primeros escenarios, el objetivo del tratamiento es la potencial curación de las pacientes reduciendo el riesgo de recaída y de muerte. En la situación de enfermedad metastásica, lo que se pretende es una mejoría de la calidad de vida de las mujeres y un aumento del tiempo de supervivencia. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE La utilidad del tratamiento adyuvante en cáncer de mama, viene definido por el concepto de enfermedad sistémica y la posible presencia de micrometástasis en las fases más iniciales del tumor. La quimioterapia adyuvante tiene como objetivo la erradicación de estas micrometástasis no detectables clínicamente, y que tras un periodo de latencia, pueden ocasionar una recaída de la enfermedad y la muerte de la paciente. Actualmente, no hay dudas sobre la aportación de la quimioterapia adyuvante en cáncer de mama en términos de evitar recaídas y muertes; sin embargo, debemos ser conscientes de que el carácter

indiscriminado del tratamiento implica que tratemos a muchas pacientes que no lo precisan, y que por otra parte muchas pacientes recaigan a pesar del tratamiento. La dificultad estriba en seleccionar a las pacientes que más se van a beneficiar. Para ayudarnos en la toma de decisiones son importantes dos conceptos: factor pronóstico y factor predictor de respuesta. Factores pronóstico Nos permiten predecir el riesgo de recaída independientemente del tratamiento y dependen de los factores biológicos del tumor. Los principales factores son el estado de los ganglios axilares y el tamaño del tumor. También son factores pronóstico el grado tumoral, la existencia de invasión vascular o linfática y el estado del receptor hormonal(1). Se han elaborado diversas guías estableciendo grupos de riesgo según los factores pronóstico. En las Tablas I y II se detallan las recomendaciones del consenso de Saint Gallen celebrado en febrero de 2005 para el tratamiento adyuvante en cáncer de mama. Dichas recomendaciones se basan en la evidencia disponible sobre factores pronósticos, el mataanálisis del EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group) y los resultados de ensayos clínicos aleatorizados no incluidos en el metaanálisis(2).

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TABLA I. Definición de grupos de riesgo Consenso de Saint Gallen 2005.

tamiento hormonal, y la sobreexpresión de HER-2 como predictor de respuesta a trastuzumab.

Grupo de riesgo Bajo riesgo

N negativo y todo lo siguiente: - pT ≥ 2 cm y - Grado 1 y - Ausencia de invasión vascular peritumoral y - HER-2 negativo y - Edad ≥ 35 años

Riesgo intermedio

N negativo y al menos una de las siguientes: - pT ≥ 2 cm o - Grado 2-3 o - Presencia de invasión vascular peritumoral o - HER-2 positivo o - Edad < 35 años - N positivo (1-3 ganglios afectos) y HER-2 negativo

Riesgo alto

N positivo (1-3 ganglios afectos) y HER-2 positivo N positivo (4 o más ganglios afectados)

Factores predictivos de respuesta Factores que determinan la respuesta a un tratamiento, así podemos seleccionar un tratamiento dirigido a las peculiaridades biológicas del tumor. Actualmente disponemos de dos factores predictores de respuesta: la expresión de receptores hormonales como factor predictor de respuesta al tra-

Herramientas para la elección del tratamiento quimioterápico adyuvante A la espera de poder tomar decisiones de tratamiento basados en la biología molecular del tumor, las decisiones terapéuticas actuales se basan en la estimación probabilística de un riesgo de recaída y del beneficio estadístico de los tratamientos actualmente disponibles. Adjuvant! El programa Adjuvant! Nos permite estimar el riesgo de muerte o de recaída de una paciente a diez años dependiendo de sus factores pronósticos y calcular el beneficio absoluto de los distintos tratamientos sistémicos adyuvantes. Se puede utilizar a través de la red, en la web www.adjuvantonline.com. Los datos de Adjuvant! están obtenidos de la base de datos SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) de EE.UU. En la edición de ASCO 2004, se presentó un estudio retrospectivo de la British Columbia Cancer Agency con 4.083 mujeres que validaba esta herramienta. Esquemas de quimioterapia adyuvante La utilidad del esquema CMF queda demostrada tras 20 años de seguimiento, demostrando mejoría en SLE y en SG en mujeres tratadas frente a no tratadas(4,5).

TABLA II. Tratamiento sistémico en pacientes con cáncer de mama operable. Consenso de Saint Gallen 2005. Tratamiento según expresión de receptores hormonales Grupo de riesgo

Receptores positivos

Respuesta endocrina incierta

Receptores negativos

Riesgo bajo

TE o nada

TE o nada

No aplicable

Riesgo intermedio

TE QT → TE QT + TE

QT → TE QT + TE

QT

Riesgo alto

QT → TE QT + TE

QT → TE QT + TE

QT

TE: terapia endocrina; QT: quimioterapia.

Tendencias actuales en quimioterapia

El papel de los esquemas con antraciclinas ha sido estudiado en varios estudios, aceptándose como tratamiento estándar su uso en pacientes tanto con ganglios positivos como negativos de riesgo intermedio-alto. • El estudio NSABP-B15(6) demostró que adriamicina (A) y ciclofosfamida (C) por cuatro ciclos son equivalentes a CMF por seis ciclos. • El estudio SWOG 8897(7) que comparaba CMF por seis ciclos con FAC (5-fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida) por seis mostró una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global estadísticamente significativa a favor del brazo de las antraciclinas. El estudio incluyó pacientes con ganglios positivos y ganglios negativos de alto riesgo (T> 2, R neg y fase S alta). • El Danish Study(8) comparó CMF por seis ciclos con FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida) por seis ciclos. Concluyó que FEC aumentaba la supervivencia global en mujeres premenopáusicas de riesgo intermedio-alto. • En la última actualización con resultados a 15 años del metaanálisis conducido por el Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group (EBCTCG)(3) se obtuvieron las siguientes conclusiones sobre quimioterapia: - Un tratamiento de poliquimioterapia basada en antraciclinas (FAC o FEC) durante unos seis meses reduce la tasa anual de muerte por cáncer en un 38% en pacientes menores de 50 años y en un 20% en mujeres de 50 a 69 años. Estos esquemas son significativamente más efectivos que el esquema CMF. Estos beneficios son independientes del estado del receptor de estrógeno, la afectación ganglionar, el estado menopaúsico y el empleo de tamoxifeno. Papel de los taxanos en la adyuvancia Varios estudios con un largo seguimiento demuestran el beneficio en supervivencia libre de enfermedad y en supervivencia global de los taxanos, tanto con paclitaxel (pac) como con docetaxel (doc) en pacientes con afectación ganglionar.

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Los principales estudios se pueden clasificar en dos grandes grupos según que el taxano sea administrado de forma secuencial o concurrente con el esquema de antraciclinas. 1. Esquema de administración secuencial: Con paclitaxel cada 21 días: CALGB 9344 NSABP B-28 ECOG E1199 Con docetaxel cada 21 días: PACS 01 BIG 02-98 TAXIT 216 ECOG E1199 Con paclitaxel semanal: GEICAM 9906 ECOG E1199 Con docetaxel semanal: ECOG E1199 2. Esquema de administración concurrente: BICRG 001 E 2197 BIG 02-98 ECTO A continuación se detallan los resultados de los principales estudios. CALGB 9344(9) Este estudio comparó cuatro ciclos de AC (60/600) administrados cada 21 días con el mismo esquema seguido de cuatro ciclos de paclitaxel 175 mg/m2 administrados cada 21 días. Incluía además otras dos ramas de AC con dosis de adriamicina de 75 y 90 mg/m2. Reclutó a 3.170 pacientes con ganglios positivos. Los resultados tras una mediana de seguimiento de 69 meses fueron que la adición de cuatro ciclos de paclitaxel, reduce el riesgo de recaída en un 17% (IC 95%: 0,73-0,94; p= 0,0023) y el riesgo de muerte en un 18% (IC 95%: 0,71-0,95; p= 0,0064). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a cinco años fue del 65% para el grupo control y del 70% para el grupo experimental (p= 0,002) y la supervivencia global (SG) a cinco años fue del 77 y 80%, respectivamente (p= 0,006). No se objetivaron diferencias ni en SLE ni en SG en los brazos con mayor

100

dosis de adriamicina. En el análisis por subgrupos se observó que las pacientes con receptores negativos obtenían un mayor beneficio. Como crítica a este estudio se ha argumentado que el esquema utilizado como control, no se considera un estándar para este grupo de pacientes en muchos centros. NSABP B-28(10) Este estudio, comparó también AC (60/600) por cuatro ciclos con el mismo esquema seguido de cuatro ciclos de paclitaxel a dosis de 225 mg/m2 cada 21 días. Además, las pacientes mayores de 50 años recibieron tamoxifeno concomitante independientemente de la situación de sus receptores hormonales. El estudio también resultó positivo con una SLE del 72% para la rama control y del 76% para la rama experimental (p= 0,008). Sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a la supervivencia global. El reclutamiento incluyó a 3.060 pacientes con ganglios positivos y la mediana de seguimiento fue de 64 meses. ECOG E1199(11) Este estudio incluía cuatro ramas de tratamiento: todas llevaban cuatro ciclos de AC (60/600) cada 21 días y luego se aleatorizaban a: 1) paclitaxel 175 mg/m2 cada 21 días por 4 ciclos (considerada rama control); 2) paclitaxel 80 mg/m2 semanal por 12 semanas; 3) docetaxel 100 mg/m2 cada 21 días por cuatro ciclos; y 4) docetaxel 35 mg/m2 semanal por 12 semanas. En el estudio participaron 4.950 mujeres ganglios positivos o ganglios negativos con mal pronóstico (al menos 2 cm). En ASCO de 2007 se han presentado los resultados actualizados de este estudio tras una mediana de seguimiento de 60 meses, no encontrándose diferencias significativas entre taxol y docetaxel. La SLE sí fue significativamente mayor en la rama de paclitaxel semanal y docetaxel cada tres semanas, al compararlas con la rama control de paclitaxel cada tres semanas. GEICAM 9906(12) En este estudio participaron 1.248 pacientes ganglios positivos y se comparó el esquema FEC (con


epirubicina a dosis de 90 mg/m2) por seis ciclos con el mismo esquema por cuatro ciclos seguido de ocho semanas de paclitaxel 100 mg/m2. Con un seguimiento de 47 meses se presentó el primer análisis interino en SABCS de 2005. Se observó una SLE del 79% en el brazo de FEC frente al 86,9% en el brazo FEC seguido de paclitaxel (p= 0,0008). Con este seguimiento no se ha observado una diferencia significativa en la supervivencia global (92 y 94,5%, respectivamente p= 0,13). Con respecto a la toxicidad, el esquema que añadía paclitaxel presentó una moderada toxicidad neurológica y astenia. PACS 01(13) En este estudio se reclutaron 1.999 mujeres con ganglios positivos y se aleatorizaron a recibir seis ciclos de FEC (5-FU 500 mg/m2; epirubicina 100 mg/m2; ciclofosfamida 500 mg/m2) o tres ciclos de FEC seguidos de docetaxel 100 mg/m2 cada 21 días por tres ciclos. A cinco años se encontraron diferencias significativas en SLE y SG a favor de la rama con docetaxel. La SLE fue del 73,2 y 78,4% (p= 0,011) respectivamente y la SG del 87 y 91% (p= 0,013). BCIRG 001(14) Este estudio comparó seis ciclos de FAC (5-FU 500 mg/m2; adriamicina 50 mg/m2; ciclofosfamida 500 mg/m2) con seis ciclos de DAC (docetaxel 75 mg/m2; adriamicina 50 mg/m2; ciclofosfamida 500 mg/m2) en mujeres con ganglios positivos. Se incluyeron 1.491 pacientes. La SLE a cinco años para el grupo tratado con DAC fue del 75% frente al 68% para el grupo de FAC (p= 0,001) y la SG a cinco años fue del 87% frente al 81% (p= 0,008). Así, el esquema DAC reduce un 28% (HR 0,72) el riesgo de recaída, que se traduce en una diferencia en términos absolutos del 7%, y consigue una disminución del riesgo de muerte del 30% (HR 0,7). El beneficio en términos de recaída fue independiente del número de ganglios, del estado hormonal y de la sobreexpresión de HER-2. La toxicidad fue significativamente mayor en el grupo tratado con DAC, sobre todo hematológica con un porcentaje de neutropenias febriles del 24,7% frente al 2,5%. También fue significativamente mayor la astenia grado 3.


BIG 0298(15) En este estudio participaron 2.887 pacientes ganglios positivos que se aleatorizaron a cuatro ramas: 1) A (75) por cuatro ciclos seguido de CMF por tres; 2) AC (60/600) por cuatro ciclos seguido de CMF por tres ciclos; 3) A (75) por tres ciclos seguido de doc (100) por tres ciclos y seguido de CMF por tres ciclos; 4) AT (50/75) por cuatro ciclos seguido de CMF por tres ciclos. La diferencia de SLE entre las ramas que incluían docetaxel y las que no, estuvo en el borde de la significación a favor de las ramas con docetaxel. De los grandes estudios anteriormente citados podemos extraer las siguientes conclusiones: 1. Los esquemas secuenciales son seguros y en general han demostrado de forma consistente un incremento en la supervivencia libre de enfermedad y en algunos estudios en la supervivencia global. 2. La mejor forma de administrar paclitaxel secuencial tras antraciclina es probablemente en pauta semanal, mientras que docetaxel debe ser administrado cada 21 días. 3. La administración concurrente ha arrojado datos dispares, si bien los datos del estudio BCIRG001 son sólidos. 4. Los esquemas concurrentes y particularmente el esquema DAC requiere la administración profiláctica de G-CSF. 5. Los beneficios observados en pacientes ganglios positivos han hecho que se activen varios estudios para explorar el papel de los taxanos en pacientes con ganglios negativos. Papel de las dosis densas La densidad de dosis se refiere a la administración de quimioterapia con intervalos más cortos de los habituales. Este concepto, se basa en la observación en modelos animales de que cada dosis de quimioterapia elimina una fracción constante de células en crecimiento exponencial. Dado que el cáncer de mama crece mediante una cinética gomperziana no exponencial, el recrecimiento de células entre ciclos es más rápido que en modelos exponenciales. Por ello, teóricamente una administración

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más frecuente de quimioterapia debería ser más eficaz que un aumento de dosis para minimizar el crecimiento tumoral. En lo referente a paclitaxel, sabemos que la administración semanal es mejor que la administración cada tres semanas(11) y que tiene un buen perfil de toxicidad. También sabemos que un aumento de dosis de adriamicina o ciclofosfamida no se traduce en un aumento de su eficacia(9,16). El ensayo CALGB 9741(17) comparó dosis densas frente a dosis cada 21 días, así como tratamiento secuencial frente a tratamiento concurrente en 1.972 mujeres con ganglios positivos. El estudio tenía cuatro brazos de tratamiento: dos brazos con tratamiento secuencial A (60) por cuatro, seguido de paclitaxel (175) por cuatro, seguido de C (600) por cuatro, cada 21 días en un brazo y cada 14 días con soporte de factores del día 3º al 10º en el otro. Los otros dos brazos eran con tratamiento concurrente AC (60/600) por cuatro, seguido de paclitaxel (175) por cuatro, también cada 21 días o cada 14 con soporte de factores. Tras una mediana de seguimiento de 69 meses tanto la SLE como la SG fueron superiores para los tratamientos de dosis densas, tanto secuencial como concurrente, aunque la diferencia sólo fue significativa para SLE con una hazard ratio del tratamiento bisemanal frente al trisemanal de 0,8 (IC 95%: 0,67-0,96; p= 0,018). En el análisis por subgrupos, el aumento de la SLE sólo fue significativo en pacientes con receptores hormonales negativos. Trastuzumab en adyuvancia Trastuzumab (Hercptin®) es un anticuerpo monoclonal específico frente al receptor HER 2. HER 2 es un receptor transmembrana con actividad tirosinquinasa intrínseca, que está sobreexpresado en un 25-30% de carcinomas de mama. Esta sobreexpresión se ha asociado a un alto riesgo de recurrencia y muerte. Una serie de estudios demostraron la actividad de trastuzumab como agente único para producir respuestas en enfermedad metastásica y que aumenta significativamente la actividad de la quimioterapia. Actualmente conocemos los resultados de cinco estudios que han demostrado que la asociación de

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TABLA III. Tratamiento adyuvante con trastuzumab. Estudio

N

Diseño

DFS HR (IC 95%) p

OS HR (IC 95%) p

HERA(18)

3.387

QT → Obs QT → H 1 año

0,54 (0,43-0,67) p< 0,0001

0,76 (0,47-1,23) p= 0,26

B31/N9831(19)

3.351

AC → T AC → TH → H*

0,48 (0,39-0,59) p 15% (17 vs 8%) y la aparición de dos episodios de ICC en la rama de combinación. Trastuzumab-Taxano-Platino En 2004 Pegram comunicó los resultados de dos estudios de fase II paralelos que exploraban la eficacia de la combinación de docetaxel-trastuzumab-cisplatino (BCIRG 101) o docetaxel-trastuzumab-carboplatino (Universidad de California) en pacientes con cáncer de mama metastásico y sobreexpresión de HER-2 2+ o 3+ (47). Se incluyeron un total de 62 pacientes en cada estudio. La combinación con cisplatino alcanzó una tasa de respuesta del 79% (IC95%: 66-89%), mientras que con carboplatino la tasa de respuestas observada fue del 58% (IC 95%: 44-70%). Las medianas de tiempo a progresión obtenidas fueron 9 meses en el estudio con cisplatino (BCIRG) y 12 meses en el estudio con carboplatino (UCLA). En cuanto a la toxicidad, el esquema con carboplatino causó mayor incidencia de trombopenia grado 3-4 (11%) y neutropenia grado 4 (65 vs 16%), aunque la incidencia de fiebre y neutropenia fue similar (16 vs 13%). En cambio, algunas toxicidades no hematológicas como las náuseas, aumento de creatinina y ototoxicidad, fueron más frecuentes en el estudio con cisplatino. Por último, un paciente en cada estudio desarrolló ICC. Un estudio de fase III del US Oncology comparó la combinación de paclitaxel 175 mg/m2 cada

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tres semanas y trastuzumab en la pauta semanal estándar con el mismo esquema más carboplatino AUC de seis, ambos esquemas cada tres semanas. Se incluyeron 196 pacientes con cáncer de mama metastático y sobreexpresión de HER-2 (3+ o 2+)(48). Se objetivó una mayor tasa de respuestas objetivas: 52% (IC 95%: 42- 62%) para el triplete versus 36% (IC 95%: 26- 46%) (p = 0,04), una mayor mediana de supervivencia libre de progresión: 10,7 meses para la rama experimental frente a 7,1 meses (hazard ratio 0,66; IC 95%: 0,59- 0,73; p = 0,03). La mejoría de los parámetros de eficacia con el triplete fue más evidente en pacientes HER-2 3+, con una tasa de respuesta objetiva del 57% (IC 95%: 45-70%) versus 36% (IC 95%: 25-48%; p = 0,03) y mediana de supervivencia libre de progresión de 13,8 versus 7,6 meses (p = 0,005) para la rama experimental y la control respectivamente (HR 0,55; IC 95%: 0,46-0,64). Ambos regímenes fueron bien tolerados con escasa incidencia de neuropatía o fiebre neutropénica. En el esquema con carboplatino se observó neutropenia grado 4 con más frecuencia (p < 0,01). En base a este estudio podemos concluir que la asociación de carboplatino al esquema de paclitaxel y trastuzumab aumenta la tasa de respuestas objetivas y la mediana de supervivencia libre de progresión con respecto a paclitaxel-trastuzumab, sin aumentar de forma significativa la toxicidad. Con respecto a la forma de administración, el estudio NCCTG 983252(49) comparó un esquema cada tres semanas (paclitaxel 200 mg/m2, carboplatino AUC 6 y Herceptin® 6 mg/kg) con uno semanal (paclitaxel 80 mg/m2, carboplatino AUC 2 y Herceptin® 2 mg/kg). Ambos esquemas fueron muy activos con un perfil de toxicidad favorable al esquema semanal, que presentó menos neutropenias grado 3-4, menos trombopenias y menos neuropatías sensitivas. Trastuzumab y capecitabina A nivel preclínico ambos fármacos tienen al menos una acción aditiva, y en los estudios de fase II se han reportado tasas de respuesta que han oscilado del 40 al 63%, incluyendo respuestas en

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pacientes previamente tratadas con taxanos. Las medianas de tiempo hasta progresión comunicadas oscilan entre 5,2 y 6,2 meses(50). La tolerancia del esquema es buena y predecible, dependiendo fundamentalmente de la dosis de capecitabina empleada, fundamentalmente el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Duración del tratamiento con trastuzumab El mantenimiento de Herceptin® hasta la progresión en pacientes que están en respuesta o estabilización forma parte de la clínica habitual, y se basa en la hipótesis de que el tratamiento de mantenimiento puede aumentar la supervivencia libre de progresión. Con respecto a la continuidad de Herceptin® tras la progresión, asociado a una 2ª o 3ª línea de quimioterapia, no hay estudios aleatorizados que lo avalen. Mantener trastuzumab es seguro y se observan respuestas, aunque se desconoce si mayores a las que se observarían con quimioterapia sola. Tratamiento de pacientes resistentes a trastuzumab Lapatinib es un inhibidor dual de tirosinquinasa que inhibe tanto el factor de crecimiento endotelial (EGF) como receptores de la familia HER (EGFR y HER-2). Se trata de una pequeña molécula de la familia de las quinazolinas que tiene biodisponibilidad oral y que parece puede atravesar la barrera hematoencefálica. En ASCO de 2006 se presentó un estudio aleatorizado de capecitabina con o sin lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER-2+ refractarios a antracilina, taxano y trastuzumab. Se incluyeron 321 pacientes (161 en la rama de capecitabina y 160 en la de capecitabina y lapatinib). Se observó un incremento en el tiempo a la progresión (36,9 vs 19,7 semanas) y en la tasa de respuestas (22,5% vs 14,3%)(51). Pertuzumab es un anticuerpo que se une a una amplia región del dominio extracelular de HER-2 y que impide que se una a otros receptores de la familia. En modelos preclínicos es activo, tanto en sistemas con alta expresión de HER-2 como baja (en


contraste con trastuzumab que precisa alta expresión de HER-2). En ASCO de 2007 se han presentado los resultados de la primera etapa de un estudio de fase II en el que se evalúa la combinación pertuzumab más trastuzumab, con una tasa de respuesta parcial del 21% (5/24) y un 50% de estabilizaciones y con un perfil de toxicidad aceptable sin ningún evento cardiaco(52). TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA EN CÁNCER DE MAMA La angiogénesis está implicada en la patogénesis del cáncer y en el desarrollo de metástasis, y la inhibición de la misma ha demostrado un aumento en el control de muchos tumores incluyendo el de mama. El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) es una proteína que juega un papel importante en la proliferación de vasos, invasión y supervivencia de las células. VEGF y sus receptores están con frecuencia sobreexpresados en muchos tipos de tumores, incluyendo el cáncer de mama, y su sobreexpresión forma parte de una fase precoz de la progresión del tumor que se asocia a resistencia a quimioterapia y hormonoterapia. Existen muchas dianas potenciales para el tratamiento antiangiogénico: a nivel del VEGF circulante, a nivel del dominio extracelular del receptor de VEGF, a nivel de la porción intracelular del receptor o a nivel del ARNm al llevar la señal intracelular inducida por el VEGF. Para añadir complejidad, hay varios receptores para el VEGF (VEGFR 1, VEGFR 2 y VEGFR 3) y hay varios genes que expresan VEGF (VEGF A, VEGF B, VEGF C y VEGF D). El VEGF se une al dominio extracelular del VEGFR y pone en marcha una cascada de señales en las células endoteliales que resulta en la proliferación y migración de esas células. La mayoría de los esfuerzos terapéuticos están enfocados sobre el ligando de VEGF A y sobre el receptor VEGFR 2. Bevacizumab Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une a todas las isoformas de

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VEGF A. Tiene actividad en múltiples tumores sólidos como cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma renal y cáncer de ovario. Generalmente bien tolerado, rara vez produce una reacción durante la infusión. Puede producir hipertensión arterial (HTA) que ocasionalmente puede requerir medicación, proteinuria, hemorragias (generalmente epistaxis, aunque se han descrito episodios de hemoptisis grave en pacientes con cáncer de pulmón), migrañas y raramente fenómenos tromboembólicos y perforación intestinal (descrita en cáncer de colon). En cuanto a los estudios realizados en cáncer de mama: - En 2003 se publicó un estudio de fase I/II de bevacizumab en pacientes con cáncer de mama metastásico politratadas obteniéndose una tasa de respuestas globales del 9,3% y una tasa de estabilizaciones y respuestas del 16%(53). - El estudio de fase III ECOG E2100(54) compraró taxol semanal versus taxol semanal más bevacizumab en primera línea con resultados muy positivos. Se aumentó el tiempo hasta progresión con la rama experimental de 6,11 a 11 meses (p= 0,001) y la tasa de respuesta global del 14,2 al 28,2%. La toxicidad fue mayor en el grupo experimental en cuanto a HTA (13,3% grado 3/4) y proteinuria (2,4% grado 3/4). - También se han llevado a cabo estudios de fase II combinando bevacizumab con otros fármacos mostrando actividad con docetaxel(55) o vinorelbina(56), y se están estudiando otras combinaciones, como capecitabina bevacizumab. - Están en marcha estudios para evaluar bevacizumab en el contexto de la adyuvancia, como tratamiento neoadyuvante y en cáncer inflamatorio de mama. Pequeñas moléculas inhibidoras de tirosinquinasa del receptor VGEF Estos fármacos tienen el potencial de inhibir varias tirosinquinasas. Muchas están en desarrollo, pero algunas ya han sido testadas en estudios de fase II.

Sunitinib es una pequeña molécula que inhibe varias tirosinquinasas entre las que están VEGFR 1 y VEGFR 2. Ha demostrado eficacia in vitro en cáncer de mama y datos preliminares de un estudio fase II con sunitinib en 38 pacientes resistentes a antraciclinas y taxanos mostraron una respuesta global del 14% con buena tolerancia(57). Como efectos secundarios se describieron neutropenias grado 4 (39% de pacientes), diarrea (56%), náuseas (44%), astenia (49%) e hipertensión (17%). Combinaciones de fármacos anti-VEGF con otros agentes biológicos La familia HER también juega un papel en la angiogénesis. In vitro se ha observado la sobreexpresión de VEGF en líneas celulares que sobreexpresan HER-2, y que el bloqueo de HER-2 disminuye la expresión de VEGF. Estos hallazgos hacen que resulte atractivo como línea de investigación la combinación de agentes que bloqueen ambas vías. Bevacizumab ha sido testado con trastuzumab en un estudio de fase I con resultados prometedores(58), con respuesta en cinco de nueve pacientes. Apoyándose en estos resultados, el grupo ECOG ha desarrollado un estudio fase III para pacientes con expresión de HER-2, en el que se compara en primera línea trastuzumab con quimioterapia frente al mismo esquema añadiendo bevacizumab. El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) también parece tener actividad sobre el VEGF de forma que inhibir el EGFR tiene un efecto antiangiogénico. Así mismo, el aumento de producción del VEGF representa un mecanismo por el que las células tumorales se hacen resistentes a la terapia anti-EGFR. En la práctica, sin embargo, un estudio de fase I que testó la combinación erlotinib (inhibidor de EGFR) con bevacizumab, mostró actividad limitada (1 respuesta en 26 pacientes)(59). BIBLIOGRAFÍA 1. Isaacs C, Stearns V, Hayer D. New prognostic factors for breast cancer recurrence. Sem Oncol 2001; 28: 53-67. 2. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005; 16(10): 1569-83.

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9 Radioterapia en el tratamiento conservador del cáncer de mama. Un nuevo enfoque terapéutico S. Sancho García, S. Córdoba Largo

INTRODUCCIÓN El tratamiento conservador es actualmente el tratamiento estándar del cáncer de mama en estadios precoces. La radioterapia es una parte esencial del tratamiento del cáncer de mama tras cirugía conservadora, estando también indicada en muchos casos tras la realización de mastectomía, así como tratamiento paliativo en múltiples circunstancias. Anteriormente, la mastectomía radical introducida por Halsted fue el tratamiento de elección del cáncer de mama durante más de 80 años; a comienzos de los años 60 del siglo XX varios ensayos aleatorizados comparando la mastectomía con cirugías más conservadoras y radioterapia, se llevaron a cabo encontrando equivalencia en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad entre las pacientes tratadas con mastectomía o con cirugía conservadora(1-6). En 1990 el Instituto Nacional de la Salud estadounidense realizó una conferencia de consenso para establecer cual era el tratamiento local óptimo en el cáncer de mama y analizó seis ensayos aleatorizados comparando la mastectomía con la cirugía conservadora más radioterapia(7). Tras este análisis estableció que el tratamiento conservador es un método terapéutico apropiado para la mayoría de las mujeres con cáncer de mama estadios I y II, siendo preferible a la mastectomía, ya que consigue una supervivencia similar a esta últi-

ma y tiene mejor resultado estético. Cuando se realizó este consenso la mayoría de los ensayos aleatorizados incluidos tenían seguimientos cortos, pero ahora algunos de estos ensayos tienen seguimientos superiores a los 20 años, tiempo razonable en un seguimiento por cáncer de mama(8,9). Un metaanálisis reciente del Early Breast Cancer Trialist’s Colaborative Group encuentra una diferencia significativa en control locorregional (disminución absoluta del 19% de recidiva locorregional), con un beneficio absoluto de supervivencia del 5,4% (DE 1,7, p 10 años) Pacientes CILA (t.m.s. = 6,4 años) Pacientes CI (t.m.s. = 2,9 años)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Supervivencia (años) CI sólo signos clínicos (t.m.s. = 3 años) CI clínica y patología (t.m.s. = 2,9 años) CI sólo patología (t.m.s. = 2,3 años)

CI: cáncer inflamatorio; CILA: cáncer inflamatorio localmente avanzado; t.m.s.: tiempo medio de supervivencia.

FIGURA 1. A) Tipos de cáncer de mama. B) Definición de cáncer de mama inflamatorio. Datos del SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) 9 registros, 1988-2000. Tomado de Hance et al(7), Oxford University Press con permiso.

noma inflamatorio no sólo es altamente angiogénico, sino que podría estimular la formación de novo de vasos linfáticos(14). La mayoría de las pacientes presentan receptores de estrógenos y progesterona negativos, VEGFR y Cerb2(15) positivos; analizando los datos del SEER, las pacientes con carcinoma inflamatorio que presentaban receptores positivos tenían mejor pronóstico que las pacientes con receptores negativos, la supervivencia media era de 2 años vs 4 años(6). Alteración del P53 Las mutaciones del gen supresor de tumor P53 se producen en el 30% de los cánceres de mama. Su sobreexpresión está asociada con un aumento de la agresividad del tumor, con la capacidad de metastatizar precozmente, con un alto grado tumoral y con la resistencia fármacos, lo que se traduce en una peor supervivencia.

El P53 está sobreexpresado en el 30 al 60% de los carcinomas inflamatorios(16). McCarthy y cols.(17) hallaron una relación inversa entre la sobreexpresión del P53 y la expresión de receptores hormonales que fue significativa (p=0,02), sin encontrar relación de la sobreexpresión del P53 con la angiogénesis. Micrometástasis en médula ósea Braun y cols.(18), demostraron en una serie de 133 pacientes con cáncer inflamatorio de mama que el 60,4% presentaban micrometástasis en médula ósea al diagnóstico. Alteraciones genéticas Dos genes, RhoC GTPasa y WISP3 o LIBC (lost in inflammatory breast cancer), se encuentran alterados en el 91% de las muestras de tumor de cáncer inflamatorio; en el 80% de las muestras de cán-

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cer inflamatorio no está presente el gen WISP3, que al parecer actúa como un gen supresor de tumor vs el 21% de las muestras de cáncer de mama no inflamatorio(19). Motilidad celular y migración El alto potencial de metastatización e invasión del cáncer inflamatorio de mama sugieren que puedan jugar un papel muy importante los mecanismos involucrados en la movilidad celular. Van Golen y cols.(20) demostraron que el gen Rhoc-GTPasa, miembro de la superfamilia Ras está sobreexpresado en el 90% de las muestras de cáncer inflamatorio, en contraste con la sobreexpresión del 36% de los cánceres de mama no inflamatorios, estando estrechamente implicado en los mecanismos de invasión y motilidad celular, siendo un elemento clave en el proceso de diseminación. La constatación de las múltiples diferencias moleculares y biológicas del cáncer inflamatorio de mama nos demuestra su mayor agresividad y potencial metastásico, debiendo ser considerado un grupo con entidad propia. TRATAMIENTO El primer tratamiento realizado fue la cirugía con resultados extremadamente pobres. Haagensen(21) en una serie de 30 pacientes tratadas con mastectomía radical reportó una supervivencia media de 19 meses. Treves(22) en una serie más amplia, tratada con cirugía únicamente, de 114 pacientes a las que se había realizado mastectomía, sólo el 3,5% estaban vivas a los cinco años, concluyendo que la mastectomía radical estaba contraindicada en el tratamiento del cáncer inflamatorio de mama. En 1943 Haagensen y Stout(23) definieron los conceptos de inoperabilidad: • Edema amplio de la piel. • Adenopatía supraclaviculares. • Nódulos cutáneos en la mama. • Fijación a la pared torácica. En las pacientes no candidatas a mastectomía radical se realizó tratamiento radioterápico consiguiéndose una tasa de control local del 10-46%,


siendo la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global a cinco años del 17 y 28%, respectivamente(24). Para poder conseguir el control local era necesario administrar altas dosis de radiación que como consecuencia presentaba una serie de complicaciones importantes, entre las que se encontraban ulceraciones y fibrosis de la piel y pared torácica, necrosis de las costillas, plexopatía del plexo braquial(25). Para conseguir un mejor control local y minimizar la toxicidad se combinó el tratamiento quirúrgico y el tratamiento radioterápico, consiguiéndose un mejor control locorregional con menor toxicidad pero sin mejorar la supervivencia global a cinco años(26). Tratamiento multidisciplinario El cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio es un ejemplo claro de cómo se deben integrar y coordinar las diferentes especialidades oncológicas, ha sido gracias a esta integración que el pronóstico de estas pacientes ha cambiado en las últimas décadas. En un estudio retrospectivo(27) de 179 pacientes con cáncer inflamatorio de mama no metastásico, 33 pacientes fueron tratadas solo con radioterapia, 25 con cirugía y radioterapia, 35 con quimioterapia y radioterapia y 86 con quimioterapia, cirugía y radioterapia. La supervivencia libre de enfermedad a cinco años fue del 40% para las pacientes que habían sido tratadas con quimioterapia, cirugía y radioterapia, del 24% para las pacientes tratadas con cirugía y radioterapia y del 6% para las pacientes que sólo fueron tratadas con radioterapia; a los diez años fue del 35, 24 y 0%, respectivamente. La recaída locorregional fue significativamente más alta en las pacientes en las que no se realizó cirugía como parte del tratamiento (70 vs 19%). La práctica estándar es la administración del tratamiento quimioterápico de inicio, seguido del tratamiento locorregional cirugía y radioterapia. La quimioterapia de inducción también llamada neoadyuvante o primaria presenta una serie de ventajas:

Carcinoma inflamatorio

•

Poder administrar un tratamiento sistémico de inicio para tratar las micrometástasis precozmente. • Hacer operable tumores que de inicio no lo eran. • Evaluar la respuesta del tumor en vivo a la quimioterapia administrada. El primer ensayo con quimioterapia de inducción en cáncer inflamatorio de mama fue realizado en el Instituto de Tumores de Milán(28). Se trataron 36 pacientes con una combinación de doxorubicina y vincristina, seguida de tratamiento radioterápico con o sin la misma quimioterapia de mantenimiento, se obtuvo un 67% de respuestas globales a la quimioterapia de inducción y una supervivencia a los tres años del 25%, la quimioterapia de mantenimiento aumentaba la supervivencia libre de enfermedad pero no la supervivencia global. El MD Anderson Cancer Center publicó los datos de varias series de pacientes con cáncer de mama inflamatorio tratados en el centro entre los años 1974-2001; 178 pacientes participaron en cuatro ensayos(29-32) consecutivos; la quimioterapia de inducción consistía en combinaciones basadas en antraciclinas, seguidas de tratamiento locorregional. Analizados los datos en conjunto se obtuvo una respuesta global del 72% y una supervivencia media de 37 meses. El dato más significativo fue la comprobación de que las pacientes que alcanzaban remisión completa o remisión parcial con la quimioterapia de inducción, presentaban una supervivencia global a los 15 años del 51 y el 31%, respectivamente, contrastando claramente con la del resto de pacientes que no superaba el 7%. En 1994 se inició en el mismo Centro un ensa(33) yo en el que se incorporaba el paclitaxel en el tratamiento neoadyuvante. Se trataron 44 pacientes con quimioterapia de inducción esquema CAF; las pacientes que presentaban únicamente estabilización o respuesta mínima recibían paclitaxel previo a la cirugía; tras el tratamiento local a todas las pacientes se las administraba paclitaxel. La tasa de respuesta global fue del 77% y la supervivencia global a dos años del 74%, no exis-

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tiendo diferencias significativas con los esquemas anteriores. En un análisis retrospectivo, la British Columbia Cancer Agency(34) analizó los datos de 31.763 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama entre los años 1980-2000; de ellas, 485 pacientes estaban diagnosticadas de cáncer inflamatorio, 177 presentaban enfermedad metastásica al diagnóstico y 308 no la presentaban; la supervivencia media de las 308 pacientes fue de 3,2 años, frente a 1 año en las pacientes con metástasis de inicio. Las 308 pacientes fueron tratadas con intención curativa (quimioterapia de inducción, cirugía y radioterapia con o sin hormonoterapia). Se demostró un incremento en la supervivencia libre de enfermedad pero no en la supervivencia global en las paciente tratadas en la segunda década. La supervivencia libre de enfermedad a diez años fue del 42,1% para las pacientes tratadas entre los años 1980-1990 y del 55,2% para las tratadas entre los años 1991-2000; la supervivencia global a diez años fue del 27,4 y 28,6%, respectivamente. Durante los 20 años que se analizaron se administraron cinco esquemas diferentes de quimioterapia de inducción, aunque las pacientes tratadas con esquemas basadas en combinaciones con antraciclinas fueron la mayoría, siendo el esquema CAF el más utilizado (167 pacientes). A partir de los años 90 del siglo XX se administraron tres regímenes más intensivos, incorporándose al tratamiento el paclitaxel. Los esquemas de quimioterapia más intensivos lograron un aumento de las remisiones completas; solamente 2/3 de las remisiones completas clínicas son respuestas patológicas que alcanzaron el 35%, la remisión completa patológica fue el factor pronóstico más importante. La supervivencia global a diez años de las pacientes que alcanzaron remisión completa patológica fue del 67%. Siendo la respuesta patológica completa el factor pronóstico más importante, es necesario unificar criterios en la valoración de la respuesta. Las dos escalas más utilizadas para determinar la respuesta patológica tras la quimioterapia de inducción son las siguientes:

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Escala de Chevalier Grado 1: desaparición de todo el tumor, tanto microscópico como microscópico. A esta categoría corresponde la remisión completa patológica. Grado 2: presencia de carcinoma intraductal, con ausencia de tumor invasivo y ausencia de afectación ganglionar axilar. Grado 3: presencia de carcinoma invasivo, con alteración estromal (esclerosis o fibrosis). Grado 4: presencia de carcinoma invasivo, sin evidencia de diferencias según su estado inicial. Escala de Miller y Payne Grado 1: alteraciones en células tumorales individuales, sin reducción del número total. Grado 2: disminución de las células tumorales invasivas, con persistencia de celularidad alta. Grado 3: reducción moderada de células tumorales menor del 90%. Grado 4: marcada desaparición de las células invasivas, con pequeños nidos agrupados y dispersos. Grado 5: ausencia de identificación de células tumorales invasivas. Papel de la intensidad de dosis Existen ensayos con un número pequeño de pacientes que exploran el papel que puede jugar la intensidad de dosis en esta población de tan mal pronóstico, destacan por el número de pacientes dos ensayos. La EORTC(35) llevó acabo un ensayo aleatorizado entre los años 1993-1996 en el que participaron 448 pacientes con tumores de mama localmente avanzados y/o inflamatorios. La quimioterapia de inducción comparaba el esquema FEC (5 fluouruacilo 500 mg/m2 días 1 y 8 i.v.; epirubicina 60 mg/m2 días 1 y 8 i.v.; ciclofosfamida 75 mg/m2 oral del día 1 al 14) sies ciclos cada 28 días vs el esquema EC (epirubicina 120 mg/m2 día 1 i.v.; ciclofosfamida 830 mg/m2) seis ciclos cada 14 días con soporte de factores estimuladores de colonias del día 2 al 13. Tras la quimioterapia de inducción se realizaba tratamiento locorregional y tratamiento hormonoterápico con


tamoxifeno 20 mg al día independientemente del estado de los receptores, hasta progresión o máximo cinco años. 242 pacientes presentaban tumores localmente avanzados y 206 carcinoma de mama inflamatorio con una media de seguimiento de 5,5 años; la supervivencia libre de enfermedad fue de 44 vs 23,5 meses, siendo la diferencia estadísticamente significativa; la supervivencia global fue del 59 vs 44%, siendo también estadísticamente significativa. No hubo diferencias entre ambos esquemas de quimioterapia ni en el carcinoma de mama localmente avanzado ni en el carcinoma inflamatorio, este ensayo nos muestra las diferencias en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, entre el cáncer de mama localmente avanzado y el cáncer de mama inflamatorio. En el ensayo francés GETIS 02(36) participaron 120 pacientes con cáncer de mama inflamatorio. El tratamiento consistía en quimioterapia de inducción FEC altas dosis (5 fluouroacilo 750 mg/m2 i.v. 1-4; epirubicina 35 mg/m2 i.v. 1-4; ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. 2-4) cada 21 días por cuatro ciclos con soporte de factores estimuladores de colonias. Tras la quimioterapia de inducción se realizaba el tratamiento locorregional y se continuaba con quimioterapia FEC 75 estándard cuatro ciclos. De las 102 pacientes que se sometieron a cirugía, la remisión completa patológica fue del 14,7%, tras un seguimiento de diez años, la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 39 meses y la mediana de supervivencia global fue de 61 meses. Quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo En los años 90 del siglo XX, basándose en la eficacia que las altas dosis de quimioterapia con soporte de células hematopoyéticas habían demostrado en las enfermedades hematológicas, se comenzaron a aplicar estos esquemas en el cáncer de mama de mal pronóstico (cáncer de mama metastásico, cáncer de mama inflamatorio). Existen ensayos de fase II con un número pequeño de pacientes, en los que en la mayoría se admi-


nistra la quimioterapia intensiva con soporte de células hematopoyéticas tras la quimioterapia estándar de inducción. Schwartzberg y cols.(37) trataron a 56 pacientes con quimioterapia de inducción estándar y posterior intensificación con ciclofosfamida, thiotepa y carboplatino realizando posteriormente cirugía. Se obtuvo una tasa de remisiones completas patológicas del 17%, la supervivencia libre de enfermedad a tres años fue del 53% y la supervivencia global del 72%. Ayash y cols.(38) trataron 46 pacientes que tras la quimioterapia de inducción se intensificaban con thiotepa, ciclofosfamida y carboplatino, realizando posteriormente tratamiento locorregional más tratamiento hormonoterápico si los receptores eran positivos. La remisión completa patológica fue del 14%, el intervalo libre de enfermedad a tres años fue del 64% y la supervivencia global del 89%. Adkins y cols.(39) trataron 47 pacientes con quimioterapia de inducción basada en antraciclinas; posteriormente se realizaba cirugía y quimioterapia a altas dosis seguido de radioterapia y hormonoterapia en las pacientes con receptores positivos. La supervivencia libre de enfermedad a 4 años fue del 57,7%, la supervivencia global del 59,1%. Viens y cols.(40), en un ensayo multicéntrico francés, Pegase 02, reclutaron 95 pacientes que fueron tratadas de inicio con quimioterapia a altas dosis y trasplante; posteriormente se realizaba cirugía y hormonoterapia en las pacientes con receptores positivos con tamoxifeno durante tres años. El objetivo principal era comparar la remisión completa patológica obtenida con las de las series históricas. La quimioterapia de inducción consistía en cuatro ciclos de ciclofosfamida, doxorubicina y 5-fluorouracilo, según el esquema: • Ciclo 1: ciclofosfamida 6 g/m2, doxorubicina 75 mg/m2. • Ciclo 2: ciclofosfamida 3 g/m2, doxorubicina 75 mg/m2. • Ciclos 3 + 4: ciclofosfamida 3 g/m2, doxorubicina 75 mg/m2. 5-fluorouracil 2, 500 mg/m2, durante cinco días.

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La aféresis se realizaba tras el primer y/o segundo ciclo reinfundiéndose después del tercero y cuarto ciclo; se administraban factores estimuladores de colonias durante los cuatro ciclos. Ochenta y siete pacientes completaron el tratamiento, la toxicidad más frecuente fue la neutropenia febril del 26 al 51% de los ciclos. A ochenta y seis pacientes se les realizó mastectomía, obteniéndose una remisión completa patológica del 32% (± 10%). No está demostrado el beneficio de la quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo, aunque sí presenta mayor toxicidad, estando su uso restringido al contexto de los ensayos clínicos. Nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer inflamatorio de mama Taxanos Los taxanos paclitaxel y docetaxel son muy utilizados en el tratamiento del cáncer de mama dada su gran actividad, tanto en la enfermedad metastásica como su incorporación en los últimos años al tratamiento adyuvante. Los ensayos de los que disponemos en cáncer de mama inflamatorio son pocos y en general con un número pequeño de pacientes dada la escasa incidencia de esta patología. El grupo alemán AGO(41) presentó los resultados en San Antonio 2005, del ensayo llevado acabo entre los años 1998-2002, en el que participaron 679 pacientes; de éstas, 101 estaban diagnosticadas de cáncer de mama inflamatorio que es el subgrupo del que se analizan los datos. Las pacientes fueron aleatorizadas a tres ciclos de epirubicina 150 mg/m2 i.v., seguido de paclitaxel 250 mg/m2 i.v. tres ciclos con soporte de factores estimuladores de colonias cada dos semanas, o a cuatro ciclos de epirubicina 90 mg/m 2 i.v., paclitaxel 175 mg/m2 i.v. cada tres semanas como tratamiento de inducción. Todas las pacientes recibían tres ciclos de CMF cada cuatro semanas (C 500 mg/m2 i.v. 1-8; M 40 mg/m2 i.v. 1-8; 5-FU 600 mg/m2 1-8) después de la cirugía, y se administraba radioterapia en todas las pacientes y hormonoterapia en las pacientes con receptores hormonales positivos.

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De las 101 pacientes, 93 fueron evaluables para respuesta, obteniéndose una remisión completa patológica en el 21% de las pacientes que recibían dosis densas vs el 12% en la rama estándar.

localmente avanzado en los que se han incluido un número muy pequeño de pacientes con cáncer de mama inflamatorio (7, 9, 8 pacientes), no pudiéndose extraer conclusiones.

Docetaxel El ensayo Pegase-05(42) reclutó 54 pacientes con cáncer de mama inflamatorio entre julio de 1997 y marzo de 1999. Tras los dos primeros ciclos de quimioterapia, que eran iguales que en el ensayo Pegase-02, se añadían tres ciclos de docetaxel 100 mg/m2 i.v. con factores estimuladores de colonias cada dos semanas. En el análisis interino se demostró la misma eficacia que en el ensayo Pegase-02, pero con una alta toxicidad, produciéndose dos muertes por toxicidad, cerrándose el reclutamiento. La remisión completa patológica alcanzada fue del 35 vs 32% en Pegase-02; la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global a cinco años mostró sin embargo una tendencia favorable respecto al estudio Pegase-02, del 42 y 62%, respectivamente vs del 33 y 50%. En la actualidad está en marcha un nuevo ensayo Pegase-07 en cáncer de mama inflamatorio, en el que tras cuato ciclos de EC con soporte de células hematopoyéticas se realiza cirugía, tras la cual las pacientes son aleatorizadas a observación vs cuatro ciclos de docetaxel 85 mg/m2 día 1 y 5-FU 750 mg/m2 del día 1 al 4. En un ensayo aleatorizado llevado acabo por el Grupo Anglo-Celtic(43) participaron 363 pacientes con tumores de mama >3 cm de diámetro; de ellas el 15% presentaban carcinoma inflamatorio de mama. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir adriamicina 60 mg/m2, ciclofosfamida 600 mg/m2 i.v. vs adriamicina 50 mg/m2 i.v., docetaxel 75 mg/m2 i.v. cada 3 semanas. La respuesta completa clínica fue del 61% para la rama AC vs el 70% para la rama AD; no hubo diferencias en la respuesta completa patológica global, que fue para ambos grupos del 15%, definida por la ausencia de tumor invasivo e in situ en la mama y en la axila; un 23% no presentaban tumor invasivo pero sí in situ. Existen ensayos con nuevos fármacos: gencitabina, vinorelbina, capecitabina, en cáncer de mama

PERSPECTIVAS DE FUTURO Como se ha comentado, en el cáncer de mama inflamatorio existen múltiples alteraciones biológicas y moleculares específicas que nos pueden servir de dianas para nuevos tratamientos. La mayoría de pacientes con cáncer inflamatorio de mama sobreexpresan y/o amplifican Erb2. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio extracelular de Erb2 inhibiendo el crecimiento tumoral. En cáncer de mama metastásico consigue respuestas del 26 y 15% en monoterapia en primera y segunda línea respectivamente . Es sinérgico con diversos citostáticos, taxanos, antraciclinas, platinos, vinorelbina(44), habiéndose incorporado en el año 2006 al tratamiento adyuvante tras haberse demostrado que su administración aumenta la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global(45). Existen ensayos de fase II combinando trastuzumab y quimioterapia en cáncer de mama localmente avanzado, en los que participan pacientes con cáncer de mama inflamatorio pero con una pequeña proporción de estos últimos(46). El cáncer de mama inflamatorio sobreexpresa Erb2. y/o Erb1.; el lapatinib es una pequeña molécula con actividad tirosinquinasa que tiene capacidad para inhibir dualmente a Erb2. y Erb1., habiéndose presentado en San Antonio 2006 un ensayo prometedor en 49 pacientes con cáncer de mama inflamatorio con lapatinib + paclitaxel en neoadyuvancia(47). La angiogénesis es vital para el crecimiento, la supervivencia y el desarrollo de metástasis en los tumores. El VEGF (factor de crecimiento vasculoendotelial) está sobreexpresado en muchos tumores, correlacionándose no sólo con la angiogenesis sino con un peor pronóstico clínico; el cáncer inflamatorio de mama se caracteriza por ser altamente angiogénico y angioinvasivo, con alta sobreexpresión del VEGF.

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El desarrollo de bevacizumab abre una nueva vía de tratamiento, es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa sobre el VEGF mediante diversos mecanismos: • Inhibe el crecimiento de nuevos vasos. • Produce la regresión de vasos ya formados. • Tiene efecto directo sobre las células tumorales. Un pequeño ensayo de fase II(48) en cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio combina bevacizumab y docetaxel, demostrando que bevacizumab produce un efecto inhibitorio sobre la actividad y la permeabilidad vascular e induce apoptosis en las células tumorales. Es una nueva alternativa de tratamiento que hay que seguir explorando. Conceptualmente es muy atractivo y puede cambiar el futuro de estas pacientes. CONCLUSIONES • El cáncer inflamatorio de mama es la forma más agresiva de presentación. • Sus especiales características clínicas y biológicas le diferencian claramente del resto de carcinomas de mama localmente avanzados, debiendo ser considerado una entidad diferente. • El tratamiento se debe instaurar precozmente de forma multidisciplinar. • Se debe administrar quimioterapia neoadyuvante seguida del tratamiento locorregional, cirugía y radioterapia, y en las pacientes que presenten receptores hormonales positivos se debe administrar hormonoterapia. • El tratamiento multidisciplinario ha aumentado la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de estas pacientes. • Los regímenes de quimioterapia más utilizados son las combinaciones con antraciclinas y taxanos, el régimen óptimo no está definido. • La quimioterapia a altas dosis con soporte de células hematopoyéticas solo debe ser considerada en el contexto de ensayos clínicos. • La respuesta completa patológica a la quimioterapia de inducción es el factor pronóstico más importante, existiendo una correlación clara

•

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con la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. En las pacientes que sobreexpresen y/o amplifiquen Erb2, el trastuzumab debe formar parte del tratamiento, ya sea en la neoadyuvancia o como adyuvante tras tratamiento locorregional. El mayor y mejor conocimiento de las características biológicas y moleculares del carcinoma inflamatorio de mama, nos va a permitir en el futuro diseñar tratamientos más activos y personalizados dirigidos contra dianas específicas.

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11 Carcinoma de mama hormonodependiente. Últimas tendencias en tratamiento hormonal F. Arnanz Velasco, A. Zapico Goñi

INTRODUCCIÓN Es bien conocido desde hace más de un siglo que la castración mejora la evolución de algunos cánceres de mama (CM). De hecho, ya en 1889, Schinzinger recomendaba la extirpación ovárica en pacientes premenopáusicas con CM. En la actualidad, tanto la hipofisectomía como la adrenalectomía y la castración quirúrgica han quedado obsoletas y se han abandonado con el desarrollo de los tratamientos hormonales. Con el descubrimiento de los receptores hormonales a principios de los años 60 del siglo pasado, se abrió una nueva era en la predicción satisfactoria de las pacientes que se beneficiarán del tratamiento hormonal. En la práctica clínica, el objetivo fundamental de la terapia hormonal es bloquear la unión del sustrato al receptor. Existen diferentes alternativas eficaces, como los fármacos que actúan como antagonistas del receptor; es el caso de los moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM; selective estrogen receptor modulator), de los que el tamoxifeno es el agente más representativo. También existen agentes antiestrogénicos puros (SERD; selective estrogen receptor downregulator), como el fulvestrant. Otra opción consiste en eliminar el sustrato, es decir, la fuente estrogénica; así actuarían los inhibidores de la aromatasa y los agonistas de LHRH.

BIOLOGÍA DE LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS Para entender el funcionamiento de la terapia endocrina en el cáncer de mama, es necesario tener unos conocimientos básicos de la estructura y mecanismo de acción de las hormonas sexuales. En las mujeres premenopáusicas, la principal fuente de estrógenos son los ovarios, pero en la postmenopausia, la producción estrogénica tiene lugar en la periferia mediante la conversión de andrógenos (androstendiona y testosterona) a estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa (Fig. 1). En el tumor, los niveles de estrógenos y aromatasa están elevados a nivel local. El aumento de la aromatasa se debe a factores estimuladores producidos por las células tumorales que inducen su actividad, como la interleucina-6, la interleucina11 y la prostaglandina E2 sintetizada por la ciclooxigenasa (COX-2). Estos hallazgos han motivado la realización de ensayos de quimioprevención en cáncer de mama. Los estrógenos y los progestágenos actúan a través de receptores presentes en las células epiteliales mamarias, necesarios para su desarrollo normal. El receptor estrogénico (RE) y el receptor de progesterona (RP) pertenecen a una superfamilia de receptores hormonales nucleares de la que también forman parte, entre otros, el receptor del ácido

138


Androstendiona

Testosterona

Aromatasa

Estrona

lar, el complejo RE/hsp90 se disocia. Esto permite que el RE forme homodímeros y se active. Los dímeros de RE se unen a zonas de ADN denominadas “elementos de respuesta a estrógenos” (ERE). Se activa entonces la transcripción de genes a través de los dominios AF-1 y AF-2. Una vez activada la transcripción, el RE se degrada en los proteasomas.

Estradiol

FIGURA 1. Producción de estrógenos mediada por la enzima aromatasa.

retinoico, de las hormonas tiroideas y el de la vitamina D. Todas estas proteínas receptoras funcionan como factores de transcripción cuando se unen a sus respectivos ligandos. El RE presenta dos isoformas, REα y REβ, ubicadas en los cromosomas 6 y 14, respectivamente. El REα es el clásico RE, identificado hace más de 50 años. El REβ se identificó en 1996, y comparte características estructurales y funcionales con el REα. Estructura y mecanismo de acción del REα El RE está compuesto por 595 aminoácidos que se dividen en seis dominios funcionales: - Los dominios A y el B son los implicados en la transcripción hormono-independiente. - El dominio C es el de unión al ADN y está localizado centralmente. - El dominio D es un dominio bisagra. - El E es el dominio de unión a la hormona/ligando. - El dominio F es importante para la modulación de la activación del RE. Existen, además, unas regiones localizadas en los dominios C y E importantes para la dimerización del receptor y unas regiones para funciones de transactivación: AF-1 y AF-2. Los receptores de estrógenos no son activos en estado monomérico y están unidos a la chaperona hsp90 para mantener la estabilidad del receptor. Una vez el estrógeno se acopla al dominio de unión del ligando del receptor hormonal en el núcleo celu-

Estructura y mecanismo de acción del REβ Estructuralmente el REβ se parece al REα aunque presenta algunas variantes que son las que marcan sus diferencias funcionales. El REβ contiene 530 aminoácidos y se divide igualmente en seis dominios no idénticos al REα, por lo que puede activar genes distintos. Se ha sugerido que la expresión del REβ contribuye a la resistencia al tratamiento con tamoxifeno. Se ha descrito también que su presencia confiere mayor agresividad y que la coexpresión de ambos receptores se asocia a factores de mal pronóstico. Receptor de progesterona La estructura del receptor de progesterona (RP) es muy similar al RE y consta de los mismos dominios. La expresión de este receptor es dependiente de estrógeno, puesto que la transcripción del gen del RP está directamente regulada por el RE. La positividad de ambos receptores se asocia a una mejor respuesta al tratamiento hormonal, en comparación con la expresión por separado de uno solo de ellos. Además, existe una correlación inversa entre la expresión del RP y del REβ, lo que se piensa que condiciona una peor respuesta al tratamiento. IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS Y DE PROGESTERONA En el tejido mamario normal, el 15-25% de las células epiteliales expresan receptores hormonales (RH), que puede variar dependiendo del momento del ciclo menstrual. Sin embargo, en el tejido mamario tumoral hasta el 75% de las células pueden expresar RH, teniendo estas células capacidad para reproducirse, a diferencia de las células con receptores en el tejido normal que no se dividen,

Carcinoma de mama hormonodependiente. Últimas tendencias en tratamiento hormonal

sino que estimulan el crecimiento de las células mamarias vecinas sin receptores hormonales. Se desconoce el mecanismo exacto por el que una exposición prolongada a estímulos estrogénicos supone un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, pero se han postulado dos teorías para explicarlo. En primer lugar, como se ha comentado anteriormente, las células con receptores hormonales aumentan en el tejido maligno y adquieren propiedades proliferativas. Asimismo, en las células mamarias benignas de las pacientes con cáncer de mama, la presencia de células que expresam RH es mayor. Esto sugeriría una desregulación del control de la expresión del RH en células precancerosas(1), con la consiguiente proliferación descontrolada y la formación inicial de un carcinoma in situ que evolucionaría a un carcinoma invasivo. La segunda teoría se basa en la acción carcinógénica de ciertos metabolitos de los estrógenos, como los catecolestrógenos, que se pueden convertir en quinonas y dañar al ADN. La presencia de receptores para estrógenos y/o progesterona es condición indispensable para indicar una hormonoterapia. Pueden usarse como factores pronóstico y predictivos de respuesta. El 8090% de pacientes con cáncer de mama presenta enfermedad localizada y puede ser extirpada por cirugía. Aunque estas pacientes no presenten evidencia clínica de enfermedad después de la terapia local primaria, al menos la mitad tiene enfermedad microscópica diseminada a distancia. Esta siembra microscópica será, en último término, la causa de la muerte y es importante conocer el estado del receptor hormonal en el tumor primario para predecir la eficacia del tratamiento hormonal en esta situación. Según se ha demostrado en un metaanálisis que incluyó a más de 37.000 mujeres con cáncer de mama en estadio precoz, aleatorizadas a recibir tamoxifeno versus placebo y con un seguimiento mínimo de 15 años(2), las pacientes con tumores RE positivos tienen un beneficio significativo sobre la reducción de muerte y recurrencia, tras cinco años de tratamiento con tamoxifeno, que no poseen las mujeres con RE negativo. La cantidad de RE también es relevante. De hecho, las

139

mujeres con mayor cantidad de receptor estrogénico (> 100 fentomol/mg) tienen una mayor reducción en recurrencia y mortalidad con cinco años de tamoxifeno, en comparación con las mujeres que presentan una menor concentración. El receptor de progesterona es una proteína cuya síntesis está regulada por el receptor de estrógenos, y cuya presencia indica la integridad funcional de este último receptor. Pacientes que recibieron tamoxifeno y con tumores que expresan ambos receptores se asocian a una disminución significativa del riesgo de recurrencia y a una mayor supervivencia, cuando se compara con pacientes en las que sólo es positivo el RE(3). Las pacientes con tumores RE negativos tienen una escasa respuesta al tratamiento hormonal y una mayor respuesta a la quimioterapia. Por término medio, los tumores RE negativos tienen una mayor fracción fase-S y más anomalías genéticas, lo que explicaría teóricamente su mayor sensibilidad a la quimioterapia. La presencia del receptor es, asimismo, importante para predecir la respuesta a una segunda o tercera línea hormonal y, aunque los casos de beneficio clínico son escasos tras progresión (el 20-30% de los casos), el tratamiento paliativo mejora la calidad de vida. Muy pocos casos RE negativos responden a una segunda línea de tratamiento. Cuando existen metástasis, es más útil y predictivo de respuesta valorar el estado de los receptores en las metástasis, ya que se ha descrito que en un 10-20% de los tumores primarios con receptores positivos, sus metástasis no expresan el receptor. Por el contrario, es muy infrecuente que las metástasis de un tumor primario RE negativo expresen el receptor. Comparado con el receptor estrogénico, aproximadamente el 40% de las pacientes con RP positivo, pierden su expresión en las recidivas. TIPOS DE TRATAMIENTO HORMONAL. MECANISMO DE ACCIÓN. FARMACOCINÉTICA. EFECTOS SECUNDARIOS Existen dos tipos de alternativas en la terapia endocrina adyuvante. La primera consiste en elimi-

140

nar el sustrato que se une al receptor, mediante castración en mujeres premenopáusicas o con inhibidores de la aromatasa en postmenopáusicas. La segunda opción consiste en el uso de antagonista del receptor como los SERM, entre los que se encuentra el tamoxifeno. Posteriormente, de la segunda generación de SERM, el toremifeno ha sido el único registrado para el tratamiento del cáncer de mama, sin aportar ninguna ventaja significativa sobre el tamoxifeno. El raloxifeno es un SERM de tercera generación usado fundamentalmente para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica que ha demostrado disminuir la incidencia del cáncer de mama en las pacientes con osteoporosis, comparado con placebo en el estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation). Asimismo, en el estudio STAR (Study of Tamixifen And Raloxifene), con 19.747 mujeres incluidas, se ha comparado la eficacia del raloxifeno frente al tamoxifeno en la prevención de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo. Los primeros resultados se han comunicado recientemente en la reunión de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2006. Las conclusiones del estudio son que el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno, con una reducción del 50% en el desarrollo de cáncer invasivo de mama con ambos fármacos, pero con menos efectos secundarios. De hecho, se observó una reducción del 29% en la incidencia de tromboembolismo pulmonar y una disminución significativa de la hiperplasia endometrial para el grupo del raloxifeno. Con respecto al cáncer de útero fue menor la incidencia en el grupo del raloxifeno, pero no alcanzó diferencia significativa(4). Tamoxifeno El tamoxifeno es un compuesto químico no esteroideo con efecto estrogénico agonista o antagonista, dependiendo del tejido diana. Su unión competitiva a los RE provoca un bloqueo del ciclo celular en fase G1, produciendo una inhibición del crecimiento tumoral. Algunos datos sugieren que el tamoxifeno puede inducir directamente la muerte celular programada (apoptosis)(5). La dosis recomendada es de 20 mg/día y la duración del tratamiento de cinco años. El estu-


dio NSABP B-14 aleatorizó 1.172 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama a tamoxifeno o placebo como terapia adyuvante. Las conclusiones de dicho estudio fueron que el mantenimiento del tamoxifeno durante más de cinco años confería un peor pronóstico(6) aunque otros estudios no han confirmado estos hallazgos. Ciertos datos de laboratorio sugieren que la acción agonista del tamoxifeno puede conducir a la estimulación del crecimiento tumoral a lo largo del tiempo. Actualmente se encuentran en curso dos trabajos, el Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS) y el Adjuvant Tamoxifen treatment Offer More? (ATTOM), que comparan la utilidad de cinco años frente a diez del tratamiento con tamoxifeno, y que probablemente aclararán la duración óptima de la terapia. El tamoxifeno muestra actividad agonista o antagonista, dependiendo del tejido, célula o contexto génico en el que se encuentre. De este modo tiene acción estrogénica en endometrio, hueso e hígado, y fundamentalmente antiestrogénica en la mama, aunque se han descrito algunos RE agonistas en este último órgano que podrían ser causa de resistencia al tamoxifeno. Su principal efecto es disminuir el riesgo de recurrencia y aumentar la supervivencia en pacientes con cáncer de mama hormonodependiente, (vide infra), aunque el tamoxifeno posee otros efectos beneficiosos: - Metabolismo lipídico y enfermedad cardiovascular. El tamoxifeno tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico, probablemente debido a la acción agonista sobre el hígado, condicionando una reducción del colesterol y de las lipoproteínas de baja densidad, así como un aumento de las lipoproteínas de alta densidad. De todo ello se podría deducir, según apoyan algunos análisis retrospectivos, una protección y disminución de muertes por infarto agudo de miocardio(7), aunque este beneficio no se observó en el trabajo prospectivo aleatorizado NSABP-P1, que comparaba tamoxifeno con placebo en mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer de mama(8). Tras cuatro años de seguimiento no hubo diferen-

Carcinoma de mama hormonodependiente. Últimas tendencias en tratamiento hormonal

cias con respecto al infarto de miocardio o angor inestable. - Densidad mineral ósea. El tamoxifeno tiene propiedades agonistas en el hueso. Provoca un aumento de densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas, más acusado durante los primeros años. Se ha evidenciado una disminución del riesgo de fracturas axiales y periféricas, aunque sin alcanzar diferencia estadística(8). Sin embargo, en mujeres premenopáusicas puede disminuir la densidad mineral ósea al oponerse al más potente estrógeno endógeno. - Reducción de cáncer de mama contralateral y prevención en mujeres de alto riesgo. Se ha demostrado una reducción cercana al 50% del riesgo de cáncer contralateral tras cinco años de tratamiento, lo que ha servido de base para el diseño de estudios de prevención de cáncer de mama en pacientes de alto riesgo. Podría valorarse de este modo la indicación del tamoxifeno en tumores RE negativos con el fin de disminuir la incidencia de neoplasia contralateral y de mantener la densidad ósea, pero dicha reducción sólo se ha demostrado en las pacientes con tumor primario RE positivo(9). La incidencia de efectos secundarios graves con el tamoxifeno es baja, siendo uno de los más serios la aparición de cáncer de endometrio, cuyo riesgo relativo se ha estimado en 2,5 a 6 en las mujeres que reciben un tratamiento prolongado con este fármaco(10). No se ha demostrado que la ecografía vaginal rutinaria ni la biopsia de endometrio en pacientes asintomáticas sea eficaz en el diagnóstico precoz y, sin embargo, los falsos positivos de la ultrasonografía pueden ser causa de morbilidad iatrogénica. No obstante, es importante resaltar que estos procedimientos deben realizarse siempre que aparezca un sangrado uterino anormal. Otro acontecimiento potencialmente grave son las complicaciones tromboembólicas, en especial en las mujeres mayores de 50 años. La mayoría son flebitis superficiales que no requieren hospitalización. Los fenómenos tromboembólicos graves ocurren en menos del 1% de las pacientes. En las pacientes que están siendo tratadas con tamoxife-

141

no se debe valorar la anticoagulación profiláctica, con o sin la retirada temporal del tamoxifeno, en las circunstancias clínicas que aumentan el riesgo de trombosis venosa. En algunos estudios se ha descrito un mayor número de intervención de cataratas subcapsulares en pacientes tratadas con tamoxifeno que ya tenían esta patología. Sin embargo, así como los eventos descritos son raros, existen efectos secundarios que, aunque no revisten la gravedad de los anteriores, sí pueden molestar a la paciente por su mayor frecuencia, como los sofocos, dispareunia y sequedad vaginal. Las náuseas, así como el aumento de transaminasas, hígado graso o la plaquetopenia, aparecen con escasa frecuencia. En las mujeres premenopáusicas, la administración de tamoxifeno se ha asociado con quistes de ovario, así como irregularidades menstruales y una mayor incidencia de pólipos e hiperplasias endometriales. Inhibidores de la aromatasa La aromatasa es el enzima encargado de la conversión periférica de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol. Está presente en el tejido tumoral mamario, grasa, músculo y cerebro. La acción biológica de los inhibidores de la aromatasa consiste en bloquear este enzima y producir una disminución de los niveles circulantes de estrógenos, conduciendo a la privación del sustrato que se une al receptor. Dado que la principal fuente de estrógenos en la postmenopausia es la extraovárica, la supresión de estrógenos circulantes es profunda en estas pacientes, aproximadamente del 9598%, y de ello se deduce que su indicación se limite a las pacientes postmenopáusicas. Los inhibidores son clasificados por su mecanismo de acción en esteroideos (irreversible, tipo I) y no esteroideos (reversible, tipo II). Los inhibidores que se usan actualmente son los de tercera generación, que incluyen el exemestano como inhibidor esteroideo que produce una unión irreversible al enzima en el punto de unión del sustrato, inactivándola; y los no esteroideos, como el anastrozol y el letrozol, que, a diferencia del anterior, se unen de una forma

142


TABLA I. Farmacología clínica de los IA.

Tipo IA Dosis diaria Dosis mensual Tiempo hasta conseguir niveles Vida media Tiempo para máxima supresión estrogénica % de supresión estrogénica

Anastrozol

Letrozol

Exemestano

Tipo II 1 mg 30 mg 7 días 40-50 horas 3-4 días 85%

Tipo II 2,5 mg 75 mg 60 días 2-4 días 2-3 días 88%

Tipo I 25 mg 750 mg 7 días 24 horas 7 días 92%

TABLA II. Resumen de los principales efectos secundarios de los inhibidores frente al tamoxifeno en terapia adyuvante. Estudio ATAC Sofocos Náuseas y vómitos Cansancio Artralgias Sangrado vaginal Flujo vaginal Cáncer de endometrio Fracturas óseas Isquemia cardiovascular Isquemia cerebrovascular Tromboembolismo venoso Cataratas BIG 1-98 Flujo vaginal Sofocos Cáncer endometrial Fracturas Artralgias Mialgias ACVA Tromboembolismo Isquemia cardiaca Fallo cardiaco Eventos cardiacos graves (grado 3, 4, 5)

% episodios Anastrozol (n= 3.092)

% episodios Tamoxifeno (n= 3.093)

p

35,7 12,7 18,7 35,6 5,4 3,5 0,2 11,0 4,1 2,0 2,8 5,9

40,9 12,4 17,6 29,4 10,2 13,2 0,8 7,7 3,4 2,8 4,5 6,9

0,02 0,7 0,3

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