Тропонины в кардиологической практике

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ТРОПОНИНЫ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Пособие для врачей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

“Утверждаю” Председатель секции по кардиологии Учёного совета МЗ РФ академик Е.И. Чазов

Протокол No 5. “19” апреля 2001 г.

ТРОПОНИНЫ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Пособие для врачей

АННОТАЦИЯ. Пособие содержит современные сведения о тропонинах [тропонинах Т и I] – высокоспецифичных и чувствительных биомаркёрах миокардиального некроза, их применении в кардиологической практике – диагностике инфаркта миокарда, прогностической ценности, значении для выбора оптимальной тактики антитромботической терапии у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST. Предназначено для врачей-кардиологов, терапевтов.

ОРГАНИЗАЦИЯ-РАЗРАБОТЧИК: Тюменский кардиологический центр – филиал НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского Отделения Российской Академии медицинских наук

АВТОРЫ: доктор медицинских наук, профессор С.В. Шалаев, кандидат медицинских наук Е.С.Петрик, А.В. Панин

РЕЦЕНЗЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор В.Н. Титов доктор медицинских наук И.И. Староверов

ОГЛАВЛЕНИЕ I.

Введение

5

II.

Тропониновый комплекс миокардиоцитов

5

III.

Материально-техническое обеспечение методов. Показания к применению 7

IV.

V.

VI.

VII.

Тропонины в диагностике острого инфаркта миокарда. Чувствительность, специфичность, клиническое значение

8

Тропонины в диагностике микроинфарктов при нестабильной стенокардии. Прогностическое значение

11

Значение тропонинов в выборе тактики лечения острых коронарных синдромов без подъёма ST

13

Использование экспресс-методов определения тропонинов в клинической практике

VIII.

Заключение

16 17

IX.

Список литературы

18

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АСТ ИМ КК КК-МВ ЛДГ НС

- Аспартатаминотрансфераза - Инфаркт миокарда - Креатинкиназа Изофермент МВ креатинкиназы - Лактатдегидрогеназа - Нестабильная стенокардия

ОКС ТнС TнI ТнТ ХПН ЭКГ

-

Острые коронарные синдромы Тропонин С Тропонин I Тропонин Т Хроническая почечная недостаточность Электрокардиограмма

ВВЕДЕНИЕ

Проблема своевременной диагностики ИМ, к сожалению, не теряет своей актуальности, и ряд исследований вполне определённо это подтверждают: от 4% до 8% больных отпускаются из лечебных учреждений с не диагностированным острым ИМ [1-3]. Помимо клиники, критерных изменений ЭКГ, обязательным компонентом диагностической триады острого ИМ, предложенной ранее Всемирной Организацией Здравоохранения, является тран-

зиторное повышение в периферическом кровотоке так называемых биомаркёров миокардиального некроза [4]. Определение активности КК в течение многих лет являлось “стандартом” в диагностике ИМ. Современным “стандартом” является определение миокардиальной фракции КК – КК-МВ [существуют методы определения как её активности, так и количественного содержания – КК-МВmass , а также определение изоформ КК-МВ], миоглобина. Практическое применение методов определения общей КК, ЛДГ [включая изоформы], АCT в качестве биомаркёров ИМ вследствие их низкой специфичности в настоящее время не рекомендуется [5]. В последние годы в клинике всё более широко используется определение компонентов тропонинового комплекса миокардиоцитов – ТнТ и TнI. Способность последних отражать даже минимальное повреждение миокарда, их высокая специфичность и чувствительность во многом послужили поводом для пересмотра современной диагностики ИМ [5]. Повышение уровня тропонинов у больных ОКС является одним из важнейших независимых предикторов последующего неблагоприятного прогноза, позволяет прогнозировать эффективность ряда современных антитромботических вмешательств.

ТРОПОНИНОВЫЙ КОМПЛЕКС МИОКАРДИОЦИТОВ

Тропонин – универсальная для поперечно-полосатой [миокард, скелетные мышцы] мускулатуры структура белковой природы, локализующаяся на тонких миофиламентах сократительного аппарата [Рисунок 1]. Тропониновый комплекс состоит из 3-х компонентов – ТнС, ТнТ и ТнI и после свя2+

зывания с ионами Са посредством конформационных изменений обеспечивает сократительную функцию миокардиоцитов. Аминокислотная последовательность миокардиального ТнС идентична содержащемуся в скелетной мускулатуре. ТнТ и ТнI существуют в специфичных для миокарда изоформах, отличающихся от изоформ скелетных мышц. Их синтез кодируются определёнными генами, и эти белки имеют уникальную аминокислотную последовательность. Именно этим объясняется абсолютная специфичность используемых методов обнаружения миокардиальных изоформ ТнТ и ТнI. Молекулярный вес ТнТ составляет 37000 дальтон, у ТнI несколько он меньше - 24000 дальтон. Содержание ТнТ в миокардиоцитах примерно в 2 раза превышает уровень ТнI. Тропонины содержатся в клетках преимущественно в структурно-организованной форме, однако их небольшое количество находится в цитоплазме в свободном виде - примерно 6-8 % всего сердечного ТнТ и 2.8-4.1% - ТнI [6].

ТнТ

ТнС

Актин

н

иин

Рисунок 1. Тропониновый комплекс миокардиоцита (Eur. Heart J. 1998;19,Suppl.N:N17)

У здоровых лиц тропонины в крови не обнаруживаются. Выраженная, но кратковременная ишемия, не сопровождающаяся гибелью миокардиоцитов, не приводит к повышению уровня тропонинов [7]. При развитии некроза миокарда тропонины поступают в периферический кровоток как в свободном, так и в связанном с другими компонентами тропонинового комплекса виде. В венозной крови тропонины определяются спустя 4.5-5 часов и достигают своего пика в первые 12-24 часа от начала ИМ. Процесс освобождения ТнI имеет однофазный характер, а ТнТ – двухфазный, что обусловлено большим содержанием его цитоплазменной фракции. При крупноочаговых ИМ обнаруживаемое содержание ТнI в системном кровотоке сохраняется на протяжении 5-7 дней, ТнТ - до 14 дней.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ МЕТОДОВ. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ В настоящее время в практике используются как методы количественного, так и качественного определения тропонинов, имеются тест-системы для экспресс-обнаружения тропонинов. В сравнительном аспекте основным достоинством методов определения ТнТ является их стандартизованность, в то время как диагностические системы на ТнI отличаются друг от друга более, чем по 10 параметрам [8]. С другой стороны, если количественное определение ТнТ возможно с помощью технологий ELISA, требует наличия высокотехнологичной аппаратуры Elecsys, то ТнI может быть определён на многофункциональных биохимических анализаторах.

Всё большее применение получают тест-системы для быстрого качественного обнаружения повышенных [ ≥ 0.1 нг/мл] уровней ТнТ в крови. Подобные системы, основанные на методах “сухой” химии, выпускаются компанией “ROCHE”. Суть метода заключается в обнаружении ТнТ в венозной крови с помощью моноклональных антител на специальных полосках. Для диагностики используется венозная гепаринизированная кровь в количестве 150 мкл. Результат оценивается в течение 15 минут. При этом в случае содержания ТнТ в крови 0.1 нг/мл и более отмечается появление двух окрашенных линий [контрольной и индикаторной]. При отрицательном результате – только контрольной. Положительный результат означает, что имеется повреждение миокардиоцитов. При имеющемся оборудовании для количественного определения ТнТ, либо ТнI, согласно рекомендациям European Society of Cardiology, American College of Cardiology [5], любые значения, превышающие 99-ю процентиль распределения показателей в контрольной группе [норма устанавливается в каждой лаборатории], считаются индкаторами миокардиального некроза. Показания для определения тропонинов: диагностика ИМ, оценка реперфузии после применения тромболитической терапии, выделение групп высокого коронарного риска среди больных ОКС без подъёма сегмента ST, выделение

больных, получающих наибольший эффект от

низкомолекулярных гепаринов.

IV.

ТРОПОНИНЫ В ДИАГНОСТИКЕ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ, СПЕЦИФИЧНОСТЬ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В Таблице 1 представлены данные, характеризующие кинетику биомаркёров [миоглобин,

КК, КК-МВmass , ТнТ, ТнI], в зависимости от времени развития ИМ. Представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений значений в пределах 95%-х доверительных интервалов. Таблица 1. БИОМАРКЁРЫ ИНФАРКТА МИОКАРДА [данные справедливы для ИМ без применения тромболитических средств] Биомаркёр

Время возвращения к исходному уровню, [часы] 20 [15.5-39]

Миоглобин

3.3 [2.5-4.3]

Время максимального повышения, [часы] 6.0 [4-8.5]

КК

5 [4.3-8.1]

16 [11.9-20.5]

105 [72.6-130]

4

14

87

КК-МВmass

Время повышения, [часы]

[3.5-5.3]

[11.5-15.6]

[68.8-96.3]

ТнТ

5 [3.5-8.1]

18 [12.8-75]

172 [147-296.3]

ТнI

4.5 [4-6.5]

19 [12.8-29.8]

168 [105-168]

Примечание к Таблице 1: представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений от средних значений в пределах 95%-х доверительных интервалов. Эти данные справедливы для “естественного” течения ИМ без применения тромболитической терапии, поскольку реперфузия существенно изменяет указанные в Таблице 1 временные параметры. Как видно, наиболее ранним биомаркёром ИМ является миоглобин – его повышение в периферическом кровотоке отмечается спустя 2.5-4.3 часа [в среднем - 3.3 часа] от начала ИМ. Повышение ТнТ отмечается спустя 3.5-8.1 часа [в среднем – 5 часов], ТнI - соответственно 4-6.5 часов [4.5 часа]. Среднее время максимального повышения ТнТ приходится на 18 часов, ТнI – на 19 часов. Диагностическая ценность любого биомаркёра ИМ определяется соотношением главным образом 2-х характеристик – показателей чувствительности и специфичности. M. Plebani с соавт. [9] в сравнительном аспекте исследовали чувствительность миоглобина, КК, КК-МВmass , ТнТ и ТнI в диагностике ИМ спустя 3, 6 и 12 часов от развития заболевания [Таблица 2]. Таблица 2. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И СПЕЦИФИЧНОСТЬ БИОМАРКЁРОВ ИНФАРКТА МИОКАРДА биомаркёр

чувствительность

специфичность

3 часа

6 часов

12 часов

Миоглобин

69 [48-86]

100 [87-100]

100 [87-100]

46 [33-60]

ТнI

54 [33-73]

81 [61-93]

100 [87-100]

90 [80-96]

ТнТ

51 [26-70]

78 [58-89]

100 [82-96]

89 [78-95]

КК

31 [14-52]

54 [33-73]

88 [70-97]

66 [52-78]

КК-МВmass

46 [27-67]

88 [70-97]

100 [87-100]

78 [66-88]

Примечание к Таблице 2: представлены средние показатели с указанием диапазонов отклонений от средних значений в пределах 95%-х доверительных интервалов. Данные M. Plebani c соавт. [9] Как видно из данных, представленных в Таблице 2, показатели чувствительности тропонинов через 3 часа были примерно одинаковыми [51-54%] и выгодно отличались от соответствующего данных как КК [31%], так и в меньшей степени КК-МВmass [46%]. Наиболее высокую чувствительность к 3-му часу имел миоглобин – 69% с диапазоном отклонений в пределах 95%-го доверительного интервала от 48 до 86%. Спустя 6 часов от начала ИМ чувствительность ТнТ составляла 78%, ТнI – 81%, к 12 часам – 100% в обоих случаях. В то же время показатель чувствительности КК к 12 часам не превышал 88%. Специфичность среди исследовавшхся биомаркёров была наиболее высокой у тропонинов и наиболее низкой у миоглобина. Соотношение чувствительности и специфичности у тропонинов

примерно

соответствовало

таковому

КК-МВmass. Поскольку степень повышения в периферическом кровотоке тропонинов прямо пропорциональна размерам очага некроза [10], то вполне закономерно, что уровень тропонинов коррелирует с риском смерти. Так, по данным Е.Ohman с соавт. [11], у больных ИМ с подъёмом сегмента ST раннее повышение ТнТ [0.1-0.2 нг/мл] ассоциировалось с повышением 30-дневной летальности на 300% в сравнении с больными, не имевшими при госпитализации существенного повышения уровня ТнТ. A. C. Rao c cоавт. [12] обнаружили у больных ИМ отрицательную корреляцию между величиной фракции выброса, определённой при рентгенконтрастной вентрикулографии, с уровнем ТнТ, коэффициент корреляции составлял 0.72 [р