Инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков: современная тактика профилактики сосудистых осложнений. Пособие для врачей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ПРОФИЛАКТИКИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Пособие для врачей

И.И.Дедов, Т.Л.Кураева, В.А.Петеркова, А.О.Емельянов

МОСКВА 2005

АННОТАЦИЯ В этом пособии для врачей представлены современные высокие требо­ вания к компенсации сахарного диабета у детей и подростков как наиболее эффективному и единственно возможному пути профилактики развития спе­ цифических сосудистых осложнений, а также пути ее достижения с помощью современных методов инсулинотерапии. Рассмотрены вопросы особенностей инсулинотерапии в детском и подростковом возрасте. Пособие содержит све­ дения по фармакокинетике современных видов инсулина, схемам их введения, проблемам инсулинотерапии в разные возрастные периоды и путям их реше­ ния. Особое внимание уделено наиболее современным и эффективным средс­ твам лечения сахарного диабета - инсулиновым аналогам ультракороткого действия и пролонгированным, а также инсулиновым помпам. Подготовленные рекомендации по ведению больных сахарным диабетом основаны на большом опыте клинической работы, накопленный в отделении сахарного диабета Инс­ титута детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН, где концентрируется наиболее сложный контингент больных, с учетом стандартов экспертов Всемирной Орга­ низации Здравоохранения. Пособие предназначается для педиатров, эндокринологов, диабетологов и врачей общей практики. Организация разработчик: Эндокринологический научный центр РАМН. Составители: Директор ГУ ЭНЦ РАМН академик РАН и РАМН И.И. ДЕДОВ Зав. отд. сахарного диабета НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН д.м.н., проф. Т.Л. КУРАЕВА Директор Института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН д.м.н., проф. В.А. ПЕТЕРКОВА Научный сотрудник А.О. ЕМЕЛЬЯНОВ

2

ВВЕДЕНИЕ Распространенность диабета увеличивается в эпидемических масштабах во всем мире. Нарастающее увеличение заболеваемости диабетом, как ожидает­ ся, будет сопровождаться увеличением распространенности специфических осложнений - ретинопатии, нейропатии, нефропатии и заболеваний сердечно­ сосудистой системы. В свою очередь, это приведет к увеличению временной нетрудоспособности, повышенной инвалидизации и смертности больных, что в конечном счете явится дополнительным финансовым бременем для государс­ тва. В Соединенных Штатах Америки общая стоимость расходов на обеспече­ ние больных сахарным диабетом, включая и осложнения заболевания, в 1997 году составила более чем 98 миллиардов долларов. В связи с этим, основные направления, развиваемые в настоящее время в отношении сахарного диабета, касаются в основном двух проблем: 1) разработка стратегии, направленной на предотвращение болезни (пер­ вичная профилактика), 2) осуществление клинических подходов, направленных на уменьшение час­ тоты, отсрочку или замедление процессов прогрессирования этих разруши­ тельных осложнений (вторичная профилактика). Как показали наши и зарубежные эпидемиологические исследования, в де­ тском и подростковом возрасте распространенность специфических ослож­ нений уже достаточно высока. Она составляет в зависимости от степени ком­ пенсации метаболических процессов и длительности СД от 5-10 до 40-50%. Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациен­ тов, заболевших с детства, также закладываются уже в детском возрасте. При решении вопросов вторичной профилактики определяющее значение имеет совершенствование методов инсулинотерапии для достижения макси­ мальной компенсации углеводного обмена. Высокое качество применяемых инсулинов является одним из наиболее важных условий лечения СД. Помимо инсу­ линотерапии, лечение СД 1 типа у детей складывается из следующих основных факторов: диета, физические нагрузки, обучение самоконтролю и проведение его в домашних условиях, психологическая помощь. Каждый из этих факторов является необходимым звеном в цепи терапевтических мероприятий. Все это требует наиболее пристального внимания органов здравоохране­ ния к проблемам лечения СД у детей и подростков. От успешного решения этих проблем зависит состояние здоровья больных СД в популяции в целом. Цели инсулинотерапии Непосредственной целью инсулинотерапии является максимально возмож­ ная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции и достиже­ ние, таким образом, близких к норме показателей углеводного обмена. Конечной целью инсулинотерапии является предотвращение поздних ос­ ложнений диабета, или, по крайней мере, снижение риска и сроков их развития наряду с улучшением качества жизни пациентов. 3

ПРОБЛЕМЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

БАЗАЛЬНАЯ И ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ ГЛИКЕМИЯ В физиологических условиях секреция инсулина складывается в основном из двух составляющих (рис.1) -базальная (постоянная) секреция инсулина для поддержания основного обмена и усиленная секреция инсулина в ответ на пос­ талиментарную гипергликемию или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию. При этом нормогликемия в здоровом организме обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина, а также коротким периодом полужизни (около 4 мин.) циркулирую­ щего в крови инсулина.

Т.о., уровень гликемии у человека в течение суток состоит из двух компо­ нентов: 1) базальная (натощак и перед приемами пищи - препрандиальная) глике­ мия - это гликемия вне приемов пищи или в условиях голодания; 1) постпрандиальная или посталиментарная гликемия - повышение глике­ мии, связанное с приемом пищи. 4

На уровень базальной гликемии влияет процесс образования глюкозы в пе­ чени и чувствительность к инсулину печеночных рецепторов. Уровень постпрандиальной гликемии зависит от ряда факторов: 1) уровня препрандиальной гликемии, 2) связанной с приемом пищи секреции инсулина, 3) количества принятых с пищей углеводов, 4) периферической чувствительностьи тканей к инсулину. Базальная гликемия у здоровых людей обычно поддерживается в довольно ограниченных пределах. Однако нарушенные механизмы регуляции углеводно­ го обмена у больных сахарным диабетом вызывают повышение и базальной, и постпрандиальной гликемии. А поскольку содержание гликированного ге­ моглобина определяется уровнем не только базальной, но и постпрандиаль­ ной гликемии, становится понятной важность достижения у больных сахар­ ным диабетом такой степени компенсации углеводного обмена, которая обеспечивала бы нормальный уровень гликированного гемоглобина и небольшие перепады гликемии в течение суток. Это чрезвычайно важная концепция предполагает необходимость контроля гликемии как натощак и перед приемом пищи, так и постпрандиального ее уровня. В то же время, традиционно у больных сахарным диабетом длительное вре­ мя осуществлялся контроль препрандиальной гликемии, и лишь последние годы были внесены соответствующие изменения. Причем вначале считалось, что ис­ следование постпрандиальной гликемии может быть лишь альтернативной кли­ нической стратегией, используемой в основном при диагностике СД как наибо­ лее ранний диагностический показатель нарушения углеводного обмена. В дальнейшем было установлено, что уровень постпрандиальной гликемии в большей степени коррелирует с НЬА1с, чем базальной гликемии. Эти данные привели к изменению тактики ведения больных СД с большим акцентом на ис­ следование постпрандиальной гликемии и разработкой методов терапии, обес­ печивающих ее нормальный уровень. Доказано также, что в развитии сосу­ дистых осложнений наибольшую роль играет именно постпрандиальная гипергликемия. Особенно важное значение она имеет для развития сер­ дечно-сосудистой патологии и преждевременной смертности от нее. РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В НОРМЕ И ПРИ СД 1 ТИПА В здоровом организме происходит четкое регулирование концентрации глюкозы в крови. Между приемами пищи инсулин выделяется с постоянной базальной скоростью, достаточной для ограничения скорости печеночной про­ дукции глюкозы, так, чтобы она соответствовала скорости поглощения глюкозы тканями. После приема пищи скорость секреции инсулина быстро увеличива­ ется, что ведет к дальнейшему подавлению печеночной продукции глюкозы и увеличению поглощения глюкозы чувствительными к инсулину тканями. При этом уровень гликемии восстановливается до нормального содержания сахара крови натощак. Печень принимает активное участие в поддержании гомеостаза глюкозы, депонируя её в виде гликогена после еды, и выделяя вновь в кровь из 5

депо путем активизации процесса гликогенолиза в перерывах между приемами пищи. При этом очень важно, что инсулин из поджелудочной железы поступа­ ет в систему воротной вены и далее - в печень - главный орган-мишень, где он наполовину инактивируется, участвуя в превращении глюкозы в гликоген. Остающиеся 50% инсулина через большой круг кровообращения попадают к периферическим органам и тканям. Именно более высокий уровень инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечи­ вает активное депонирование глюкозы в печени по сравнению с другими инсулинзависимыми органами. У больных с диабетом механизм гипергликемии вне приема пищи обуслов­ лен отсутствиеи торможения печеночной продукции глюкозы. Это происходит в связи с неадекватным уровнем инсулина к печени наряду с печеночной инсулинорезистентностью, вызванной глюкозотоксичностью. Основной стратеги­ ей терапии сахарного диабета должно быть восстановление нормальной концентрации глюкозы крови в условиях адекватного количества инсули­ на, с тем, чтобы ограничить повышенное производство глюкозы печенью вне питания и после приема пищи. Введеннный экзогенно инсулин из подкожного депо медленно всасывается в общий кровоток, где концентрация его длительно остаётся нефизиологично вы­ сокой. В результате у больных сахарным диабетом наблюдается более высокая, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и склонность к гипогликемии в более поздние часы. Поэтому больные сахарным диабетом должны приспосаб­ ливать свой режим жизни к профилю действия вводимого инсулина. Вознисковение неизбежно стрессовых ситуаций требует дополнительной коррекции дозы экзогенного инсулина. Кроме того, из общего кровотока инсулин одновремен­ но поступает в печень и другие органы-мишени. В результате гликоген в первую очередь депонирует в мышечной ткани, а запасы в печени его постепенно снижа­ ются. Это является одной из причин гипогликемии, так как мышечный гликоген не участвует в поддержании нормогликемии. Добиться физиологического соотно­ шения в концентрации гормона в портальной системе и на периферии при сов­ ременных методах введения экзогенного инсулина невозможно - и это является одной из наиболее сложных проблем заместительной инсулинотерапии. Таким образом, несмотря на современные достижения в области терапии СД 1 типа, инсулинотерапия у детей и подростков является наиболее сложной задачей практической диабетологии. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Диабет остается одной из главных причин инвалидизации и преждевре­ менной смерти больных в большинстве развитых стран мира. Он является ведущей причиной слепоты у взрослых, является причиной более чем 50 % нетравматических ампутаций нижней части конечностей и приблизительно 50 % новых случаев терминальной стадии почечной недостаточности. Было так­ же установлено, что наличие диабета вызывает четырехкратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний. 6

Трудно вообразить, что некоторое время вклад гипергликемии в развитие этих осложнений подвергался сомнению. Исследования последнего десятиле­ тия практически не оставляют сомнений, что гипергликемия - действительно главный этиологический фактор в развитии осложнений. Однако точный меха­ низм, по которому хроническая гипергликемия вызывает патологические изме­ нения в тканях, до сих пор является областью обширных научных исследований и больших дискуссий. Улучшение гликемического контроля у взрослых приводит к снижению частоты развития микрососудистых осложнений. Попытки достижения фи­ зиологического профиля действия инсулина должны сочетаться с сообра­ жениями безопасности и переносимости лечения с учетом качества жизни больных диабетом. Данные по контролю и анализу клинических исходов сахарного диабета у де­ тей немногочисленны. В исследовании ОССТ 13% больных были в возрасте от 13 до 18 лет, которые по мере продолжения исследования перешли в категорию молодых взрослых. В исследование не вошли дети допубертатного возраста. В подростковой когорте была продемонстрирована такая же взаимосвязь между улучшением показателей углеводного обмена и снижением частоты развития осложнений, что и у взрослых пациентов. С другой стороны, в течение всего исследования у подростков показатели углеводного обмена были хуже, чем у взрослых, более часто развивались кетоацидоз и гипогликемии. Таким образом, данные ОССТ продемонстрировали, что поддержание гликемического контроля в детском возрасте является наиболее слож­ ным процессом. В то же время, формирование специфических осложнений нередко начинается уже в детском возрасте. Недостаточная компенсация сахарного диабета в первые годы заболевания может приводить к разви­ тию тяжелых, малообратимых сосудистых осложнений в будущем. ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ КОМПЕНСАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА Согласно современным рекомендациям, уровень препрандиальной гли­ кемии у больных сахарным диабетом должен находиться в пределах 4.4-6.7 ммоль/л (80-120 мг%). В идеале доза экзогенного инсулина должна быть изменена при гликемии ниже 4,4 ммоль/л и выше 6,7 ммоль/л. Однако в де­ тском возрасте существует высокий риск развития гипогликемических ре­ акций, в большинстве случаев препятствующих оптимальной компенсации углеводного обмена. Близкие к норме показатели гликемии в детском воз­ расте в большинстве случаев достижимо только в начале заболевания, осо­ бенно в период ремиссии. При стабильном течении заболевания возможно поддержание углеводного обмена на достаточно близком к нормогликемии уровне, однако такие больные занимают лишь небольшую часть среди детей и подростков с сахарным диабетом. В табл.1 представлены показатели углеводного обмена при различной сте­ пени компенсации сахарного диабета. 7

Таблица 1. Оценка степени компенсации углеводного обмена (целевые по­ казатели гликемического контроля) у детей Степень Идеальная Опти­ компенсации (у здоровых) мальная Клиническая оценка

Субоптималь­ ная

Высокий риск осложнений

Полиурия, Ухудшение зрения, полидипсия, судороги, замедление Гиперглике­ Нет сим­ энурез, избы­ роста, задержка пубер­ Отсутствует мия птомов ток массы тела, тата, кожные или уроплохое посе­ генитальные инфекции, щение школы сосудистые осложнения Легкие Эпизоды тяжелой гипогликемии (бессо­ Гипогликемия Отсутствует с-мы, нет знательное состояние, м.б. судороги) тяжелых Биохимическая оценка* СК натощак 4,0-7,0** >8,0 3,6-6,1 >9,0 СК постпран4,4-7,0 5,0-11,0 11,1-14,0 > 14,0 диальный 3,6-6,0 < 3,0 или > 11 СК ночью*** Не < 3,6 < 3,6 или > 9,0 НЬА1с