Патологическая физиология

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ П о д р е д а к ц и е й АД Адо, М.А. Адо,В.И. Пыцкого, Г. В. Порядина, Ю.А. Владимирова

Учебник для

медицинских

Москва Триада-Х, 2000

вузов

АНДРЕЯ

ДМИТРИЕВИЧА

Светлой памяти АДО посвящается

КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ А.Д. Адо Ю.А. Владимиров А.Г. Чучалин ВТ. Ивашкин Н.В. Медуницин

В.И. Пыцкий Г.В. Порядин Г.И. Мчедлишвили Ю.А. Шилинис Н.А. Мазур

А.А. Ярилин В.Б. Кошелев Ю.А. Свердлов И.Н. Бокарев Г.М. Козинец ,

академик РАМН, профессор, зав. кафедрой биофи­ зики РГМУ академик РАМН, профессор, директор НИИ пульмо­ нологии МЗ РФ, зав. кафедрой терапии РГМУ академик РАМН, профессор, зав. кафедрой пропедев­ тики внутренних болезней ММАим. И.М. Сеченова член-корр. РАМН, профессор, директор НИИ стан­ дартизации и контроля биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича профессор, докт. мед. наук, кафедра общей пато­ логии РГМУ профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой патоло­ гической физиологии РГМУ профессор, докт. мед. наук, зав. отд. института физи­ ологии им. И.С. Бериташвили академии наук Грузии профессор, докт. мед. наук, Научно-исследователь­ ский центр «Музей медицины» РАМН профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой кардио­ логии Российской академии постдипломного обра­ зования профессор, докт. мед. наук, зав. отделом ГНЦ — ин­ ститута иммунологии МЗ РФ профессор, докт. биологических наук,кафедрой нор­ мальной и патологической физиологии МГУ профессор, докт. мед. наук, кафедра патологической физиологии РГМУ профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии ММА им. И.М. Сеченова профессор, докт. мед. наук, зав. лабораторией цитологии Гематологического научного центра РАМН

B.C. Шапот А.А. Шептулин Ю.М. Левин

профессор, докт. мед. наук,кафедра пропедевтики внутренних болезней М М А и м . И.М. Сеченова профессор, докт. мед. наук, зав. лаборатории РНИИ геронтологии РАМН

С.Г. Топорова А.Р. Татарский М.А. Адо А.В. Лихтенштейн

М.А. Красильников

В.М. Погорелов О.Ю. Филатов Г.П. Щелкунова Л.Н. Осколок Н.Л. Богуш Е.В. Бобков С.Н. Авдеев Л.И. Куликова

профессор, докт. мед. наук, вед. научн. сотр. РНИИ геронтологии РАМН профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии РГМУ профессор, докт. мед. наук, докт. биол. наук, зав. лаборатории биохимии опухо­ лей НИИ канцерогенеза Российского Онкологичес­ кого центра им. Н.Н. Блохина докт. биол. наук, вед. научн. сотр. НИИ канцерогенеза Российского онкологического центра им. Н.Н. Бло­ хина докт. мед. наук, вед. научн. сотр. лаб. цитологии Ге­ матологического научного центра РАМН канд. мед. наук, доцент кафедры общей патологии РГМУ канд. мед. наук, доцент кафедры патологической фи­ зиологии РГМУ канд. мед. наук, ст. преп. кафедры патологической физиологии РГМУ канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии РГМУ канд. мед. наук, доцент кафедры терапии РГМУ канд. мед. наук, научн. сотр. НИИ пульмонологии МЗ РФ канд. мед. наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ GSH GSHG LATS LATS-P TSAG Аг АПК Ат АТФ БЛМ ГАМК ГЗТ, ПЧЗТ ГЛ ГР ГСИК ГТГ ДПТ ИЗД ИЛ ИНЗД ИФН ЛПВП ЛПЛ ЛПНП ЛПОНП ЛППП ЛТ МНС НАДФ + НАДФН ООФ ПГ

глутатион окисленный глутатион длительно действующая стимуляция щ и т о в и д н о й железы (англ. — long-acting thyroid stimulation) длительно действующая защита от стимуляции щитовидной железы (long-acting thyroid stimulator protector) а н т и т е л а , с т и м у л и р у ю щ и е щ и т о в и д н у ю железу ( а н г л . — Thyroid-stimulating antibody) антиген антигенпрезентирующие клетки антитело аденозинтрифосфат бислойные липидные мембраны гаммаоксимасляная кислота гиперчувствительность (повышенная чувствительность) замед­ ленного типа гиперлипемия глюкокортикоидные рецепторы гормон, стимулирующий интерстициальные клетки гонадотропный гормон дийодтирозин инсулинзависимый диабет интерлейкины инсулиннезависимый диабет интерферон липопротеины высокой плотности липопротеинлипаза липопротеины низкой плотности липопротеины очень низкой плотности липопротеины промежуточной плотности лейкотриен главный комплекс гистосовместимости никотинамидадениндинуклеотидфосфат его восстановленная форма ответ острой фазы простагландины VII

С СЖК СТГ ТГ ТФР ФНО ХМ

комплемент свободная жирная кислота соматотропный гормон триглицериды трансформирующий фактор роста фактор некроза опухоли хиломикроны

ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие Введение. А.Д. Адо, Г.В. Порядин Краткие сведения об истории патофизиологии

XVI XVIII

Г. В. Порядин, Ю.А. Шилинис

XXI

1

Часть первая. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Глава 1.

Общее учение о болезни. А.Д. Адо 1.1. Здоровье и болезнь 1.1.1. Норма и здоровье 1.1.2. Определение сущности болезни 1.1.3. Патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние 1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней 1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней 1.4. Исходы болезни

1 1 1 3 7 8 11 14

Глава 2.

Местные и общие реакции организма на повреждение 16 2.1. Общая патология клетки. Ю.А. Владимиров 16 2.1.1. Повреждение клеток в патологии 16 2.1.2. Нарушение функций клеточных структур 18 2.1.3. Механизмы нарушения барьерной функции биологических мембран 30 2.1.4. Другие причины нарушения барьерных свойств липидного слоя мембран 41 2.1.5. Нарушение электрической стабильности липидного слоя 43 2.2. Общие реакции организма на повреждение. В.И. Пыцкий . . 48 2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс) 48 2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови . . . . 50 2.2.3. Шок 54 2.2.4. Кома 60 2.2.5. Ответ острой фазы. Ю.С. Свердлов 61

Глава 3.

Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии. А.Д- Адо, Г.В. Порядин, ГЛ.

3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6.

Щелку

Реактивность организма Виды реактивности Формы реактивности Методы оценки реактивности Резистентность Факторы, влияющие на реактивность и резистентность организма 3.7. Роль наследственности

нова

71

71 72 76 76 77 79 87 IX

Глава 4.

Глава 5-

Иммунитет и его место в патологии. А А Ярилин .. 4.1. Основные представления о строении и функционировании иммунной системы 4.2. Общая стратегия иммунной защиты 4.3. Иммунодефицитные состояния 4.3.1. Первичные иммунодефициту 4.3.2. Вторичные иммунодефициты 4.4. Аутоиммунные процессы 4.5. Лимфопролиферативные процессы Аллергия. В.И. Пыцкий . 5.1. Взаимоотношение аллергии и иммунитета 5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний Н. В. Медуницин

5.3. Специфические аллергические реакции. В.И. Пыцкий . . . . . 5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические) ... 5.3.2. Аллергические реакции II типа 5.3.3. Аллергические реакции III типа 5.3.4. Аллергические реакции IV типа. Н.В. Медуницин . . . . . . 5.4. Атопия. Атопические и псевдоатопические заболевания В. И. Пыцкий . . . . . . . . . . . . 5.4.1. Механизмы развития 5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей 5.5. Псевдоаллергия 5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии 5.5.2. Нарушение активации системы комплемента 5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты . . . . . Часть вторая-ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ Глава 6.

Глава 7,

X

99 99 108 112 112 116 118 121 125 125 129

131 131 135 137 139 146 146 152 154 155 156 157 161

Патологическая физиология периферического (органного) кровообращения и микроциркуляции Г.И. Мчедлишвили

161

6.1. Артериальная гиперемия 6.2. Ишемия ... 6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах 6.4. Венозный застой крови 6.5. Отек головного мозга 6.6. Кровоизлияние в мозг

163 167

Воспаление. Г.В, Порядин, Ю.С. Свердлов . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1. Нарушение микроциркуляции 7.2. Воспалительные экссудаты 7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови в очаг воспаления 7.4. Фагоцитоз 7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов при воспалении .

181 181 185

172 175 178 179

186 190 193

7.6. Медиаторы воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 7.7. Исходы воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 7.8. Биологическое значение воспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Глава 8.

Лихорадка. А.Д. Адо, Ю.С. Свердлов 8.1. Этиология .......................................... 8.2. Патогенез 8.3. Функция органов и систем 8.4. Значение лихорадки для организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.5. Лихорадочные синдромы

202 202 203 206 207 207

Глава 9.

Патологическая физиология обмена веществ . . . . . . . . . . . 9.1. Нарушение обмена белков. Г.В. Порядин 9.1.1. Нарушение расщепления и всасывания белков . . . . . . 9.1.2. Замедление поступления аминокислот в органы и ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.3. Нарушение синтеза белков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.5. Изменение скорости распада белка . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков . . . . . . . . . . 9.2. Нарушение обмена липидов. Л.Н. Осколок . . . . . . . . . . . . . . 9.2.1. Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани 9.2.2. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза 9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия 9.3. Нарушение обмена углеводов. Н.Л. Богуш 9.3.1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте 9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена 9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена . . . . . . . . . . 9.4. Нарушение водного баланса. М.А. Адо 9.4.1. Основы регуляции водного баланса . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4.2. Формы нарушения водного баланса 9.5. Нарушение электролитного баланса. М.А. Адо,

210 210 210

Л.И. Куликова

9.5.1. Нарушение баланса натрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.2. Нарушение баланса калия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.3. Нарушение баланса кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5.4. Нарушение баланса фосфатов 9.5.5. Нарушение баланса магния . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.6. Нарушение кислотно-основного баланса ГЛ. Щелкунова

212 212 213 214 215 216 217 222 224 228 228 228 230 238 241 242 248

249 252 255 259 261 262

9.6.1. Основы регуляции кислотно-основного баланса . . . . . . 263 9.6.2. Основные показатели КОБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 9.6.3. Формы нарушения кислотно-основного баланса . . . . . 270 XI

Глава 10. Гипоксия. В.Б. Кошелев 10.1. Классификация и механизмы развития гипоксических состояний 10.2. Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии 10.3. Нарушение обмена веществ и физиологических функций при гипоксии 10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток или недостаток кислорода?

278 278 286 287 288

Глава 1 1 . Механизмы опухолевого роста М.А. Красильников, B.C. Шапот, А.В. Лихтенштейн

290

11.1. Механизмы клеточного деления 11.2. Патофизиология клеточного деления 11.2.1. Активация онкогенов 11.2.2. Инактивация генов-супрессоров 11.2.3. Нарушение апоптоза 11.2.4. Нарушение механизмов репарации ДНК 11.3. Опухолевый рост 11.3.1. Классификация 11.3.2. Этиология опухолей 11.3.3. Свойства опухолевых клеток in vitro 11.3.4. Межклеточная кооперация 11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма 11.3.7. Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям

291 297 298 299 300 301 301 301 304 307 308 310

Часть третья. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

311 315

Глава 12. Патологическая физиология нервной системы Ю.С. Свердлов

315

12.1. Общие реакции нервной системы на повреждение 12.2. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ 12.3. Метаболические энцефалопатии 12.4. Повреждение мозга, обусловленное нарушением мозгового кровотока 12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные повреждением миелина 12.6. Нарушение нервных механизмов управления движениями 12.6.1. Расстройства движений, обусловленные повреждением двигательной системы

315 318 319 324 326 329 329

Глава 13. Нарушение функций вегетативной нервной системы

XII

АД Адо, Ю.С Свердлов

343

13.1. Нарушение механизмов регуляции артериального давления

343

13.2. Расстройства функций мочевого пузыря 13.3. Нарушение потоотделения 13.4. Нарушение вегетативной иннервации глаза 13.5. Вегетативные расстройства, возникающие при повреждении гипоталамуса Глава 14, Боль. Ю.С. Свердлов

345 347 347 348 351

Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы В.И. Пыцкий

359

15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции 15.2. Патологические процессы в железах 15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов 15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений

359 362 367 373

Глава 16. Патологическая физиология эндокринных желез В. И. Пыцкий

378

16.1. Нарушение функций гипофиза 16.1.1. Недостаточность функции гипофиза 16.1.2. Гиперфункция передней доли гипофиза 16.2. Нарушение функций надпочечников 16.2.1. Кортикостероидная недостаточность 16.2.2. Гиперкортикостероидизм 16.2.3. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников 16.3. Нарушение функций щитовидной железы 16.3.1. Гипертиреоз 16.3.2. Гипотиреоз 16.4. Нарушение функций околощитовидных желез 16.5. Нарушение функций половых желез

378 378 380 384 384 386 390 390 390 392 394 395

Глава 17. Патологическая физиология кровообращения НА. Мазур

398

17.1. Краткие сведения о функции сердечно-сосудистой системы 398 17.2. Атеросклероз 400 17.2.1. Теории происхождения 401 17.2.2. Регресс атеросклероза 404 17.3. Нарушение коронарного кровотока 404 17.3.1. Ишемия миокарда 404 17.3.2. Оглушенный и бездействующий миокард 406 17.3.3. Реперфузия миокарда 407 17.3.4. Острый инфаркт миокарда 407 17.4. Артериальная гипертензия 410 17.4.1. Патогенез гипертонической болезни 412 17.4.2. Вторичная артериальная гипертензия 413 17.5. Патогенез артериальной гипотензии 415 17.6. Механизмы развития сердечной недостаточности 418 XIII

17.6.1. Систолическая форма сердечной недостаточности 17.6.2. Диастолическая форма сердечной недостаточности 17.7. Механизмы развития аритмий 17.7.1. Нарушение образования импульсов 17.7.2. Риэнтри 17.7.3. Нарушение проводимости Глава 18. Патологическая физиология внешнего дыхания. А.Г. Чучалин, Г. В. Порядин, А.Р. Татарский, Е.В. Бобков, С.Н. Авдеев

419 421 421 422 424 425

427

18.1. Определение понятия «дыхательная недостаточность» . . . 427 18.2. Оценка функций внешнего дыхания при дыхательной недостаточности 429 18.3. Патофизиологические варианты дыхательной недостаточности 432 18.3.1. Центрогенная дыхательная недостаточность 433 18.3.2. Нервно-мышечная дыхательная недостаточность 435 18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность 440 18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности при патологии дыхательных путей 441 18.3.5. Паренхиматозная дыхательная недостаточность 445 18.4. Показатели газового состава крови при дыхательной недостаточности 447 18.4.1. Гипоксемическая (I типа) дыхательная недостаточность . 447 18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип дыхательной недостаточности 453 Глава 19. Патологическая физиология крови. И.Н. Бокарев, Г.И. Козинец, Г. В. Порядин, В.М. Погорелов

457

19.1. Основы регуляции клеточного цикла 19.2. Патология красной крови 19.2.1. Анемии 19.2.2. Эритроцитозы 19.3. Тромбоцитоз , 19.4. Патология белой крови 19.4.1. Лейкоцитопении 19.4.2. Лейкоцитоз 19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии)

457 459 460 467 468 469 469 473 475

Глава 20. Патология свертывания крови. И.Н. Бокарев 486 20.1. Факторы, поддерживающие кровь в жидком состоянии . . . 486 20.2. Геморрагические синдромы 492 20.3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром 497 XIV

20.4. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) . . . 500 20.5. Методы оценки нарушений системы гемокоагуляции 501 Глава 2 1 . Патология лимфатической системы Ю.М. Левин, С. Г. Топорова

503

21.1. Нарушение лимфообразования 21.2. Недостаточность транспорта лимфы 21.3. Нарушение свертывания лимфы 21.4. Роль лимфатической системы в развитии отека 21.5. Функции лимфатической системы при развитии воспаления

504 507 509 510 511

Глава 22. Патологическая физиология пищеварения Б. Г. Ивашкин, А. А. Шептулин

514

22.1. Нарушение функций пищевода 22.2. Нарушение функций желудка 22.2.1. Нарушения секреции соляной кислоты и пепсина 22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка 22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной болезни 22.2.4. Нарушение двигательной функции желудка 22.3. Патофизиологические механизмы болей в животе 22.4. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы 22.4.1. Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита 22.4.2. Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита 22.5. Нарушение функций кишечника 22.5.1. Нарушение переваривания и всасывания в кишечнике 22.5.2. Нарушения двигательной функции кишечника

514 517 517 519 520 522 525 526 528 530 532 532 535

Глава 23. Нарушение функций печени и желчевыводящих путей В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин

539

23.1. Печеночно-клеточная недостаточность 23.2. Патофизиологические механизмы синдрома портальной гипертензии 23.3. Патофизиологические механизмы желтухи 23.5. Патофизиологические механизмы холелитиаза

539

Глава 24. Патологическая физиология почек. М.А. Адо 24.1. Нарушение клубочковой фильтрации' 24.2. Нарушение функций канальцев 24.3. Изменение состава мочи 24.4. Нефротический синдром 24.5. Острая почечная недостаточность 24.6. Хроническая почечная недостаточность 24.7. Мочекаменная болезнь

541 543 546 547 549 . 551 557 559 560 567 573 XV

ПРЕДИСЛОВИЕ К 4-МУ ИЗДАНИЮ Предлагаемый учебник по патологической физиологии выходит че­ рез 5 лет после предыдущего его издания (под ред. А.Д. Адо и В.В. Но­ в и ц к о г о — Т о м с к , 1994), в написании которого участвовали сотрудники кафедр патологической физиологии разных регионов России и стран СНГ. Это способствовало более полному использованию опыта разных школ, однако значительно усложнило редактирование, требовавшего постоян­ ного контакта с авторами, и резко удлинило сроки подготовки учебника к изданию. В результате учебник подвергался серьезной критике со сто­ роны патофизиологов. Будучи тяжело больным, А.Д. Адо начал работу над следующим из­ данием учебника. К его подготовке были привлечены ученики и соратни­ ки Андрея Дмитриевича Адо — ныне известные специалисты по патофи­ з и о л о г и и и патологии Р о с с и й с к о г о государственного медицинского университета, где А.Д. Адо проработал почти 40 лет. Созданный ученика­ ми А.Д. Адо редакционный совет счел полезным и целесообразным прив­ лечь к составлению учебника специалистов в соответствующих областях патофизиологии, известных в России и за рубежом. В последнее время отмечается быстрое развитие точных наук и соз­ дание на базе их достижений новых методов исследования. Это привело к тому, что при анализе механизмов развития болез­ ней человека стали широко использоваться инструментальные методы и частный раздел патофизиологии постепенно превратился в клиническую патофизиологию. В связи с этим к участию в создании учебника привле­ чены также видные ученые-клиницисты, внесшие вклад в развитие пато­ физиологии соответствующих систем организма. До последных дней Андрей Дмитриевич Адо по мере сил уделял мно­ го внимания структуре построения учебника, его объему и содержанию. Необходимость представить материал в сжатом виде на фоне потока но­ вой информации — нелегкая задача. Существенно переделаны главы всех трех основных частей учебника. Внесены коррективы в общее учение о болезни. Существенно изменена глава «Иммунитет». С учетом современ­ ных данных переработана глава «Аллергия», в пределах которой сформу­ лировано новое представление об атопии и псевдоаллергии. Расширены разделы «Патология гемостаза», «Реакции острой фазы». Заново напи­ саны практически все главы патофизиологии органов и систем. В этой части появились ранее не представленные такие главы, как «Патофизио­ логия лимфатической системы», «Нарушение функции поджелудочной же­ лезы», «Боль». Расширена глава «Патофизиология эндокринной системы» за счет введения проблемы патологии отдельных желез внутренней секXV!

реции. При написании учебника Редакционный Совет руководствовался действующей программой (1997 г.) по патофизиологии. В целях сокращения объема учебника опущены либо существенно сокращены некоторые разделы, широко представленные в других учеб­ никах, такие как «Болезнетворные факторы внешней среды», «Патофизио­ логия терминальных состояний» и некоторые специальные разделы. Авторский коллектив понимает, что в ходе работы над учебником трудно избежать недостатков, поэтому с благодарностью примет заме­ чания и рекомендации. Редакционный

Совет

ВВЕДЕНИЕ Патологическая физиология — наука о жизнедеятельности больно­ го организма человека и животного, т.е. физиология больного организ­ ма. Патологическая физиология представляет собой науку о природе и механизмах устойчивости (резистентности) к заболеваниям, предболезни,болезни и выздоровления. Предметом исследования патологической физиологии является изу­ чение наиболее общих закономерностей нарушения функций клеток, ор­ ганов и организма в целом при болезнях. Важной частью патофизиологии является общее учение о болезни, или «общая нозология» (от греч. повое — болезнь). Патологическая физиология как фундаментальная наука в системе медицинского образования занимает особое место. Находясь на стыке теоретических и клинических дисциплин и являясь интегративной медикобиологической наукой, она способствует развитию врачебного мышле­ ния. Основная задача патологической физиологии — научить студентов умению «применять естествознание у постели больного» ( С П . Боткин). Прежде всего, патофизиология опирается на те дисциплины, кото­ рые предшествуют ей. Особенно много общего у патофизиологии (с уче­ том преемственности) с биологией, нормальной физиологией, биохими­ ей. Патофизиология тесно связана также с такими дисциплинами, как анатомия и гистология, поскольку изучение функции невозможно в отры­ ве от изучения структуры клетки, органа и организма в целом. Цель патологической физиологии в подготовке будущего врача — познание патологических процессов, общих для многих болезней или для их групп; получение фундаментальных сведений о сущности болезни и законах ее развития; формирование и развитие в конечном счете клини­ ческого мышления. Эта задача тесно связывает патофизиологию с кли­ ническими науками, поскольку цель у них единая. Однако ближайшие за­ дачи, методы и объекты у них различны. Объектом изучения клинических наук является конкретный больной человек с конкретными проявлениями болезни. Патологическая физиология же изучает общие механизмы развития болезней, или «программы» жизни, создаваемые в больном организме болезнетворной причиной и биологическими видовыми особенностями заболевшего организма. В зависимости от болезнетворной причины, вида заболевшего животного, его реактивности и условий окружающей среды в организме создаются самые различные сочетания или комбинации на­ рушений функций клеток, органов и регулирующих систем. Ряд изменеXVIII

ний при болезнях обусловлен эволюционно выработанными и наслед­ ственно закрепленными формами реагирования клеточных элементов, физиологических систем и органов в условиях патологии. Так, например, клетки ретикулоэндотелиальной системы (фагоциты) в процессе фаго­ цитоза синтезируют и выделяют так называемые эндогенные пирогены, индуцирующие лихорадочную реакцию как типовой симптом, сопровож­ дающий многие болезни. В процессе эволюции сформировалась реак­ ция системы гипофиз — кора надпочечников на стрессорные раздражи­ тели, способность клеток иммунной системы реагировать на антигены продукцией антител и т.д. Это — так называемые общие неспецифичес­ кие механизмы развития болезней. В то же время отдельные виды болезней (инфекции и др.) имеют свои специфические механизмы, характерные только для данной группы бо­ лезней. Однако и в пределах определенной группы болезней по мере изу­ чения механизмов развития конкретного заболевания открываются но­ вые, все более специфические отличия для каждой отдельной болезни. Глубина познания специфичности определяет степень раскрытия сущнос­ ти каждого вида болезни как нозологической единицы. Как было отмечено, патологическая физиология тесно связана с кли­ ническими науками, так как болезни человека являются главным объек­ том ее внимания и изучения. Однако основным методом исследования в патофизиологии долгое время являлся эксперимент на животных: стрем­ ление воспроизвести отдельные болезненные нарушения органов и сис­ тем, получить адекватные модели отдельных видов болезней человека. Например, Броун-Секар путем удаления одного или двух надпочечни­ ков у собак пытался создать модель аддисоновой болезни человека; И.П. Павлов, повреждая слизистую оболочку желудка у собак ляписом, сулемой и другими раздражителями, воспроизводил модель нарушения секреции желудочного сока при воспалении желудка. В настоящее время продолжаются попытки создания моделей мно­ гих заболеваний человека: инфекционных болезней, атеросклероза, г и ­ пертонической болезни, инфаркта миокарда и др. Следует в связи с этим подчеркнуть, что организм человека как система на много порядков выше и сложнее, чем организм даже самых высокоорганизованныхживотных — человекообразных обезьян. Поэтому моделировать болезни человека в полном объеме на животных невозможно. Однако экспериментальное моделирование наиболее важных звеньев патогенеза болезней, отдель­ ных синдромов представляется вполне уместным и доступным. Напри­ мер, моделируя гипертоническую болезнь, можно получить важный ее симптом — стойкое повышение кровяного давления (гипертензию), но не гипертоническую болезнь человека во всем ее объеме. Ряд заболеваний человека (психические болезни, болезни обмена, аллергические болезни и др.) ввиду их особой сложности пока не удается воспроизвести в эксперименте. При моделировании патологических процессов на животных исполь­ зуются различные виды о с т р о г о (вивисекция) и хронического (транс­ ах

плантация органов, вживление электродов в ткани, наложение фистул и др.) опыта. При необходимости используются также методы исследования функции изолированных органов, культивирования тканей и отдельных клеток вне организма. Для воспроизведения патологических процессов в эксперименте используются ч разнообразные методы: биофизические, физиологические, биохимические, морфологические, иммунологические. Важными являются сравнительный и эволюционный методы исследо­ вания патологии, разработанные Н И . Мечниковым. На примере воспа­ ления он показал, какое значение имеет сравнительная патология для понимания структуры и биологического значения физиологических и пато­ логических реакций и процессову высших организмов и у человека, сфор­ мированных в эволюции. В последние десятилетия эксперименты на животных существенно дополнены наблюдениями непосредственно больного человека с помо­ щью безвредных для него методов (биохимических, иммунологических, электрофизиологических и др.), в связи с чем современная патофизио­ логия все больше приобретает черты клинической патофизиологии. Клиническая патофизиология является как бы нительной патологии, ибо это патология человека.

самой

вершиной

срав­

Клиническая патофи­ зиология становится самым актуальным разделом патофизиологии в наши дни, имея своей основной задачей изучение наиболее общих вопросов этиологии и патогенеза болезней человека. Патофизиологический подход к решению различных задач клиничес­ кой медицины все более и более внедряется в самые различные области практической медицины. Сегодня трудно представить, например, работу квалифицированного кардиологического отделения без фазового анализа сердечной деятельности больных, механо-фоно-векторкардиографии. В процессе лечения дают специальные лекарства, производят ритмовождение или кардиостимуляцию, дефибрилляцию. Ничто из перечисленно­ го не может осуществляться без знания и учета патофизиологии крово­ обращения. Патофизиологические критерии лежат в основе современных опре­ делений и классификаций недостаточности кровообращения и дыхания. На основании изучения болезней у постели больного были получе­ ны новые данные о фундаментальных механизмах развития онкологичес­ ких, аллергических, гематологических и многих других заболеваний че­ ловека.

КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИСТОРИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ В 1554 г. французский врач-гуманистЖ. Фернель впервые обозначил термином «патология» область медицины, изучающую причины болезней, а также анатомические и функциональные нарушения при них. Написанный им труд на протяжении двух столетий рассматривался как лучший учебник по патологии. В 1758 г. вышло в свет первое в истории медицины руковод­ ство по медицинской общей патологии И.Д. Гаубия, в котором для обо­ значения «общей о болезнях науки», рассматривающей сущность, разли­ чия, причины и последствия нарушения нормального состояния твердых и жидких частей организма применен термин «общая патология». В после­ дней четверти XVIII в. Дж. Гунтер положил начало экспериментальной па­ тологии. Термин «патологическая физиология» впервые применил L. Calliot в учебнике под названием «Pathologie generale et physiologie pathologique» (1819). В Западной Европе и России на протяжении XVIII в. и начала XIX в. патология преподавалась как неотъемлемая часть курса теоретической медицины. Особенно большой вклад в развитие общей патологии в пер­ вой половине XIX в. внесли врач-философ И.Е. Дядьковский и его ученик К.В. Лебедев, читавшие курс общей патологии и терапии в Московском университете. Их общепатологические воззрения — «философия па­ тологии» — легли в основу первого оригинального руководства по общей патологии на русском языке («Общая антропопатология»), изданного К.В. Лебедевым в 1835 г. После выхода в свет классических трудов Дж. Морганьи и К. Рокитанского, а также организации Ж. Крювелье в 1836 г. первой кафедры патологической анатомии в Парижском университете, патологическая анатомия оформилась в самостоятельную академическую дисциплину. Уставом Российских университетов 1835 г. введено преподавание общей патологии совместно с физиологией. Профессор кафедры физи­ ологии и общей патологии Московского университета A.M. Филомафитский с 1835 по 1847 гг. впервые в России произвел ряд экспериментов по удалению почек у животных, перевязке мочеточников; в 1847—1848 гг. возглавил экспериментально-клинические исследования действия на организм эфира, хлороформа и других наркотических веществ. В 1868—1869 гг. в университетах России созданы самостоятельные кафедры общей патологии. А.И. Полунин, организовавший такую кафед­ ру в Московском университете, стремился придать ей универсальный характер, но не смог создать экспериментальной базы исследований. В последней трети XIX в. отчетливо проявилась тенденция форми­ рования в недрах общей патологии патологической физиологии, онастояXXI

тельной необходимости которой говорил Р. Вирхов. Его ученик Ю. Конгейм обогатил науку выдающимися экспериментальными исследования­ ми, посвященными эмболии, инфаркту, описал причины и механизм раз­ вития воспаления. В 1877—1880 гг. он издал классическое двухтомное руководство по общей патологии, которое было переведено на русский язык в 1878—1881 гг. Основное внимание автор уделил патологической физиологии, которая, по словам Ю. Конгейма, учит, каким образом совер­ шаются функции органов в болезненном их состоянии после того, как про­ изошло нарушение нормального жизненного процесса. В 1878—1879 гг. в переводе с немецкого на русский язык вышло также «Руководство к об­ щей патологии в смысле патологической физиологии» С. Самуэля.

Экспериментально-физиологическое, физико-химическое направление В Р о с с и и о с н о в о п о л о ж н и к о м п а т о л о г и ч е с к о й ф и з и о л о г и и как самостоятельной науки и предмета преподавания был физиолог-эксперименатор, ученик И.М. Сеченова В.В. Пашутин, возглавлявший с 1874 г. кафедру общей патологии медицинского факультета Казанского универ­ ситета, а с 1878 г. — Санкт-Петербургской Медико-хирургической акаде­ мии. В.В. Пашутин опубликовал в 1878 и 1881 гг. «Лекции общей патологии (патологической физиологии)» и фундаментальный 2-х-томный «Курс общей и экспериментальной патологии», вышедший в 1885 и 1902 гг. Ана­ лиз его трудов показывает, что В.В. Пашутин сочетал экспериментальнофизиологическое и физико-химическое направления в патологии, разви­ вая традицию, воспринятую им от И.М. Сеченова. С целью разработки проблем патологии В.В, Пашутин создал первый в мире калориметр, предложил оригинальные методы исследования газо­ обмена и теплообмена у человека и животных. Используя эти методы в эк­ сперименте на животных и человеке, В.В. Пашутин и его ученики выполни­ ли капитальные исследования в области изучения различных видов голодания, обмена веществ и теплообмена при патологических состояни­ ях организма. Почти заново они создали учение о кислородном голодании. В.В. Пашутин создал первую отечественную школу общих патоло­ гов (патофизиологов). Его преемником по кафедре был П.М. Альбицкий, плодотворно разрабатывавший проблемы голодания, обмена веществ, газообмена. Особенно ценными являются его работы по кислородному голоданию и открытие П.М. Альбицким феномена обратного действия последствия углекислоты (1911 г.). Заключение П.М. Альбицкого о том, что постоянно высокое напряжение С 0 2 в крови имеет громадное биоло­ гическое значение, возбуждая дыхательный центр и регулируя окисли­ тельные процессы в теле, было основополагающим для дальнейшего формирования специальной физиологии человека в экстремальных ус­ ловиях и разработки проблемы ауторегуляции обменных процессов про­ дуктами обмена. Большой вклад в разработку проблем газового и теплового обмена в организме при полном голодании, продолжавшемся максимально 59—65 XXII

дней, внес ученик В.В. Пашутина П.П. Авроров, работавший с 1904 по 1922 гг. профессором кафедры общей патологии Томского университе­ та, а с 1922 г. до конца жизни — заведующим кафедрой фармакологии Кубанского медицинского института. Учеником В.В. Пашутина Н.В. Веселкиным с сотрудниками были предприняты исследования по вопросам патологии углеводно-фосфор­ ного обмена, по патогенезу панкреатического диабета, а также исследо­ вания обмена веществ при хроническом неполном голодании. Направление исследований, идущее от И М . Сеченова, В.В. Пашу­ тина, П.М. Альбицкого, успешно развивалось впоследствии на кафедре патологической физиологии Военно-медицинской академии. Заведую­ щий кафедрой И.Р. Петров с сотрудниками изучали проблему кислород­ ной недостаточности на моделях, которые вызывались у животных: а) анемией головного мозга; б) разреженной атмосферой; в) кровопотерей; г) состоянием клинической смерти. В 1934—1935 гг. И.Р. Петровым с о в м е с т н о е П.П. Гончаровым в ус­ ловиях барокамеры и полетов на самолетах исследовалось влияние по­ ниженного барометрического давления (соответствующего высоте 3000— 5000 м) на животных с о с т р о й к р о в о п о т е р е й , ч е р е п н о - м о з г о в ы м и и другими ранениями. Эти исследования явились первой попыткой экспе­ риментального разрешения вопросов авиаэвакуации раненых в условиях действия на организм разреженной атмосферы и высотной гипоксемии. И.Р. Петров и его преемник по кафедре патологической физиоло­ гии В.К. Кулагин с сотрудниками выполнили фундаментальные исследо­ вания по проблемам шока и терминальных состояний, кровопотери, поеттрансфузионных осложнений; разработали методы и принципы ранней профилактики и лечения шока и кровопотери с использованием крови, кровезаменителей, адренокортикотропного гормона, кортикостероидов и некоторых ферментов. Ими опубликованы работы по методологии па­ тологии, проблемам общего учения о болезни. Видным представителем школы В.В. Пашутина, сочетавшим экспе­ риментально-физиологическое и физико-химическое направления раз­ вития общей патологии, был Н.П Ушинский. Будучи патофизиологом-экс­ п е р и м е н т а т о р о м , Н.Г. У ш и н с к и й о г р а н и ч и л п р е п о д а в а н и е рамками патологической физиологии, которую рассматривал лишь как одну из наиболее важных глав общей патологии. Под патологической физиоло­ гией он подразумевал не всю общую патологию, а «науку о ходе жизнен­ ных процессов и отправлений в больном организме,... о тех ненормальностях, которые производит в жизни организма болезнь». Ученик В.В. Пашутина А.В. Репрев вошел в историю медицины как один из родоначальников отечественной эндокринологии. Его «Учебник общей патологии» (1897 г.) и фундаментальное руководство «Основы об­ щей и экспериментальной патологии» способствовали развитию экспери­ ментально-физиологического и физико-химического направления в па­ тологии. XXIII

Общее направление работ А.В. Репрева по изучению патологии эн­ докринной системы и обмена веществ получило дальнейшее развитие в исследованиях представителей созданной им Харьковской школы пато­ физиологов: Д.Е. Альперна, С М . Лейтеса, М.М. Павлова, С.Г. Генеса, Д.П. Гринева и их сотрудников. Большой вклад в развитие физико-химического направления в па­ тологии внесли исследования руководителя Отдела общей патологии Института экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге Е.С Лон­ дона. В 1904 г. он разработал новый оригинальный метод авторадиогра­ фии, позволивший учитывать, какие ткани в большей степени поглощают эманацию радия. Е.С Лондон установил, что под влиянием лучей радия наиболее ранние и выраженные патогистологические изменения проис­ ходят в кроветворных, половых и лимфоидных органах. По предложению Лейпцигского академического издательства он опубликовал на немецком языке первую в мировой литературе монографию по радиобиологии. Вто­ рой важной проблемой, разработанной Е.С. Лондоном и его сотруд­ никами, является физиология и патология пищеварения. В этой области рядом исследований были вскрыты закономерности химических превра­ щений, претерпеваемых пищей при прохождении через желудочно-ки­ шечный тракт, и процессов всасывания в условиях экспериментально вызванной патологии. Е.С. Лондон совместно с Н.П. Кочневой разрабо­ тал метод вазостомии (ангиостомии) — наложения постоянных фистул на крупные венозные сосуды, — позволяющий изучать обмен веществ от­ дельных органов на основании сравнительного анализа притекающей к ним и оттекающей от них крови в естественных условиях и при различных патологических состояниях без нарушения взаимоотношений органов и нервно-гуморальной регуляции. В 1924—1925 гг. было опубликовано уже большое количество работ по ангиохимии — созданному Е.С. Лондоном разделу физиологической и патологической химии. Е.С. Лондон разра­ ботал на собаках в 1934 г. новый экспериментально-хирургический ме­ тод — органостомию — способ наложения широких канюль на глубокие паренхиматозные органы, позволяющий получать кусочки органов без оперативного вмешательства у ненаркотизированных животных. Метод органостомии дополнил метод ангиостомии и дал возможность углублен­ ного познания органного метаболизма, в том числе механизма углевод­ ного, белкового и водно-солевого обмена. С.С. Халатов подошел к изучению патологии холестеринового об­ мена с позиций физико-химических и коллоидно-химических аспектов. На заседании Общества патологов в Петербурге 21 сентября 1912 г. он впервые представил экспериментальные доказательства патологической роли холестерина в происхождении атеросклероза и других заболеваний внутренних органов. Полученная первоначально С.С. Халатовым, а затем и Н.Н. Аничковым, экспериментальная модель атеросклероза (воспроиз­ ведение атеросклероза на кролике при кормлении его холестерином) использовалась вплоть до наших дней всеми экспериментаторами для выяснения вопросов патогенеза этого заболевания. XXIV

Изучая з а к о н о м е р н о с т и н а р у ш е н и я х о л е с т е р и н о в о г о о б м е н а , С.С. Халатов и его сотрудники (П.Д. Горизонтов, А.А. Значкова, В.И. ГлодВершук, Н.Т. Шутова и др.) в опытах с травматическим и токсическим поражением головного мозга при выключении функций различных орга­ нов установили гиперхолистеринемию и фосфатидемию мозгового про­ исхождения. Характерное для С.С. Халатова стремление оценить патологические явления с точки зрения физико-химических и коллоидно-химических аспектов получило развитие в трудах его учеников П.Д. Горизонтова, Н.Т. Шутовой и др. по патологии холестеринового обмена и изучению па­ тогенного действия на организм ионизирующих излучений. Эксперимент как физиологический метод внес в общую патологию возможность раскрытия физиологического механизма наиболее общих патологических процессов, своего рода философского объяснения внут­ ренних связей между ними и поставил все изучение болезни на строго научную почву. Благодаря этому общая патология в нашей стране стала наукой экспериментальной, изучающей «физиологию патологических процессов», т.е. по существу патологической физиологией. Именно это обстоятельство побудило В.В. Пашутина и В.В. Подвысоцкого ввести в употребление термин «патологическая физиология» в качестве допол­ нения в термину «общая патология». Ученик В.В. Подвысоцкого А.А. Бо­ гомолец пошел дальше своего учителя и стал наиболее ревностным поборником переименования общей патологии в патологическую физио­ логию. Учебники, изданные им во время заведования кафедрой общей патологии Саратовского университета, назывались «Краткий курс пато­ логической физиологии. Ч. 1. Общая патология» (1921) и «Патологичес­ кая физиология*» (1924). На заседании методической комиссии Главпрофобра в июне 1924 г., обсуждавшем обращение А.И. Абрикосова и Н.Н. Аничкова о слиянии кафедр патологической анатомии и общей пато­ логии в связи с реформой высшего медицинского образования, А.А. Бого­ молец высказался против и предложил переименовать общую патологию в патологическую физиологию. Это предложение было принято и оформ­ лено приказом Наркомпроса. Сторонником переименования кафедры был С.С. Халатов, который определял патологическую физиологию как науку, изучающую общие проявления болезненных процессов вообще и их осо­ бенности, связанные с заболеванием тех или иных органов или физиоло­ гических систем путем физиологического и физико-химического методов исследования. С этого момента в СССР, а затем в России кафедры общей патологии стали называться кафедрами патологической физиологии.

Гисто- и цитофизиологическое направление Начало формированию гистофизиологического направления в па­ тологии положил Н.А. Хржонщевский, возглавивший кафедру общей па­ тологии в Киевском университете (1868 г.) — автор классического мето­ да п р и ж и з н е н н о г о о к р а ш и в а н и я тканей и клеток ( ф и з и о л о г и ч е с к о й инъекции красок). XXV

Это направление получило развитие 6 трудах его ученика В.В. Подвысоцкого и созданной им школы [ И Т . Савченко (Казань, Краснодар), Д.К. Заболотный (Петербург, Киев), Л.А. Тарасевич (Москва), А.А. Бого­ молец (Саратов, Москва, Киев)]. В.В. Подвысоцкий с сотрудниками уста­ новил, что печень, слюнные и мейбомиевы железы обладают выражен­ н о й способностью к регенерации после разнообразных травматических повреждений и отравлений. Регенерация идет не только за счет секре­ торных клеток, но и за счет эпителия выводящих протоков. В 1891 г. выш­ ло 1-е издание учебника В.В. Подвысоцкого «Основы общей патологии. Руководство к физиологии больного организма», а в 1894 г. — 2-е, значи­ тельно дополненное издание, которое было переведено на французский, немецкий и японский языки. В Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии А.А. Макси­ мов создал экспериментально-морфогенетическое направление в пато­ логии. В 1902—1905 гг. он провел анализ генетических взаимоотноше­ ний крови и соединительной ткани при воспалении; сформулировал унитарную теорию кроветворения, согласно которой лимфоцит является родоначальной, стволовой кроветворной клеткой, из которой могут диф­ ференцироваться все клеточные элементы крови. Его ученик Н.Н. Анич­ ков развил это направление, делая акцент на разработке морфодинамики изучаемых процессов и болезней; выдвинул инфильтрационную теорию морфогенеза атеросклероза (1913—1914); создал комбинационную тео­ рию патогенеза атеросклероза (1924); внес крупный вклад в развитие представлений о ретикулоэндотелиальной системе (1930); положил на­ чало систематической разработке проблемы внутриинфекционных про­ цессов (1937), В Томском университете А.Д. Тимофеевский совместно со своим учителем П.П. Авроровым впервые в России стал заниматься выращива­ нием и изучением клеток и тканей вне организма (1912). Используя ме­ тод культуры тканей, они впервые (1912) вырастили клетки крови и кост­ ного мозга больных лейкемией, а в 1914 г. — эксплантировали несколько сарком человека. В 1925—1927 гг. А.Д. Тимофеевский и С В . Беневолен­ ская доказали генетическое родство между лимфоидным и миелоидным кроветворением и экспериментально подтвердили унитарную теорию кроветворения А.А.Максимова. Успешно продолжил развитие сибирской гематологической школы ученик А.Д. Тимофеевского Д.И. Гольдберг. В годы Великой Отечественной войны (1944) Д.И. Гольдбергом с со­ трудниками было проведено широкое изучение действия эмбриональных экстрактов на заживление ран» успешно примененное на практике; осу­ ществлены приоритетные исследования патогенеза, терапии и профи­ лактики агастрических В 1 2 -дефицитных анемий. Киевский профессор А.А. Кронтовский усовершенствовал метод изучения тканевых культур нормальных и опухолевых тканей вне организма, впервые применил ме­ тоды микрохимического анализа и создания в организме животного «изо­ лированной Опухоли», чем способствовал развитию экспериментальной онкологии. XXVI

Общебиологическое (патобиологическое) направление и сравнительная патология Общебиологическое направление в патологии восходит своими ис­ токами к клеточной теории и целлюлярной патологии Р. Вирхова, кото­ рый утверждал, что вне клетки нет ни нормальной, ни патологической жизненной деятельности. Формирование этого направления в России связано с именами С М . Лукьянова и И.И. Мечникова. Воспитанник Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии С М . Лукьянов, возглавлявший кафедру общей патологии в Варшаве, а затем Институт экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге, вы­ полнил фундаментальные работы, посвященные теоретическим основам общей патологии, изучению изменений строения клеток и их составных частей при экспериментально вызванном патологическом п р о ц е с с е . С М . Лукьянов, в отличие от Р. Вирхова, исходил из принципа, что за мор­ фологической структурой скрывается «структура физико-химическая». Ак­ центируя внимание на физиологических и физико-химических аспектах клеточной патологии, он стремился к постижению связей и взаимодей­ ствия «системы жизненных очагов» многоклеточного организма и к со­ зданию молекулярной патологии, основанной на знании законов молеку­ лярной механики и микрохимического анализа. Важное направление исследований он усматривал в изучении влияния гуморальных факторов, и, прежде всего, ферментов, на функционирование клеток и обеспече­ ние их связи и взаимодействия. В своих трудах он осуществил синтез раз­ ных направлений патологии в едином общебиологическом направлении, целью которого является изучение биологических законов происхожде­ ния и сущности патологических процессов. Выдающаяся роль в формировании этого направления принадлежит биологу И.И. Мечникову и созданной им научной школе. Изучение физи­ ологии клетки привело его последовательно к созданию сравнительной и эволюционной патологии. Исследования И.И. Мечникова показали, как с повышением организации животных форм в процессе эволюции фагоцитозно-пищеварительная функция меняет свое назначение, переходит от преимущественно функции внутриклеточного пищеварения к приспособ­ лению з а щ и т н о г о характера. Таким о б р а з о м , исследования внутри­ клеточного пищеварения стали источником построения учения о фаго­ цитозе и ф а г о ц и т а р н о й т е о р и и и м м у н и т е т а , для п р е д с т а в л е н и й об естественном иммунитете как общебиологическом явлении, выходящем далеко за г р а н и ц ы и н ф е к ц и о н н о й п а т о л о г и и . Наряду с выдвинутой П. Эрлихом гуморальной «теорией боковых цепей» учение И.И. Мечнико­ ва послужило основой для формирования иммунологического направле­ ния в медицине. Сформированная им теория воспаления послужила ос­ новой для развития учения о реактивности организма. С 1898 по 1908 гг. в лаборатории И.И. Мечникова были проведены исследования по получению токсических (иммунных) сывороток и анти­ тел к разнообразным чужеродным клеткам и органным экстрактам. Боль­ шие дозы вызывали подавление функции соответствующих клеточных XXVII

элементов, тогда как малые действовали активизирующе. В.К. Линдеман открыл в 1900 г. нефролитическую сыворотку, при помощи которой вы­ зывал у подопытных животных геморрагический нефрит. Так была по­ лучена одна из первых экспериментальных моделей аутоиммунного за­ б о л е в а н и я . В с в о е м 2-томном «Учебнике о б щ е й патологии» (Киев, 1910—1911) В.К. Линдеман акцентировал внимание на том, что основной задачей общей патологии является изучение законов, управляющих па­ тологическими явлениями. Он считал, что патология представляет край­ ние степени проявления приспособляемости — основного свойства орга­ низма, без которого немыслима никакая эволюция. Учение И,И. Мечникова о роли макрофагов получило свое дальней­ шее развитие в исследованиях Л.А. Тарасевича о гемолизинах, в котором показана прямая связь между гуморальными факторами и клеточными элементами, перекинут мост между физиологическими функциями орга­ низма и иммунитетом. Ученик В.В. Подвысоцкого и Л.А. Тарасевича А.А. Богомолец показал, что соединительная ткань принимает участие в обменных процессах и защитных реакциях организма. Его учение о со­ единительной ткани явилось предпосылкой для последующего учения о коллагенозах и попытки различать типы конституции людей. Исследова­ ния А.А. Богомольца способствовали выяснению роли активной соеди­ нительной ткани и эндокринно-вегетативной регуляции в определении реактивности организма. А.А. Богомольцем были сформулированы по­ ложения о механизме действия переливания крови, цитотоксической сти­ муляции функций соединительной ткани, роли печени в регуляции обме­ на веществ. В 1925 г. им была создана антиретикулярная цитотоксическая сыворотка (АЦС), которая е малых дозах стимулировала функцию реликулоэндотелиальной системы, усиливая продукцию защитных веществ. В годы Великой Отечественной войны АЦС широко применялась для за­ живления ран и трофических язв. А.А. Богомолец выдвинул концепцию, объясняющую процесс старения организма изменением физико-хими­ ческих свойств тканей и межклеточного вещества, ослаблением трофи­ ческой функции соединительной ткани. А.А. Богомолец создал научную школу патофизиологов, из которой вышли Н.Н. Сиротинин (Саратов — Казань — Киев), Н.А. Федоров (Москва), Н.Н.Зайко (Киев) и мн. др. Основные труды Н.Н. Сиротинина посвящены вопросам сравнитель­ ной патологии реактивности и резистентности организма к действию эк­ стремальных факторов — гипоксии, анафилаксии, аллергии. Применив методы сравнительной патологии, Н.Н. Сиротинин показал, что филоге­ нетически наиболее древняя форма инфекции — простое размножение микробов в организме при сравнительно слабых реакциях как клеточно­ го, так и гуморального типа. Филогенетически наиболее новой формой инфекционного процесса является совершенствование лимфогистиоцитарного аппарата в направлении выработки антител и спецификации фа­ гоцитарного процесса. Еще более новым в историческом развитии ин­ фекционного процесса в животном мире является включение в картины инфекций аллергических реакций. XXVII!

Выполненные Н.Н. Сиротининым работы по изучению патогенеза горной болезни показали, что ведущими изменениями при высотной бо­ лезни являются гипоксия, газовый алкалоз и утомление организма. Изу­ чая в эволюционном плане различные виды кислородного голодания и процессы адаптации к гипоксии в условиях высокогорья, Н.Н. Сиротинин разработал принцип ступенчатой акклиматизации в горах и показал, что адаптацию к высокогорному климату можно использовать для лечения болезней, сопровождающихся гипоксией, а также для существенного по­ вышения устойчивости организма к экстремальным воздействиям в вы­ сотных и космических полетах. Под его руководством в 1958 г. были раз­ вернуты исследования по изучению влияния гипокинезии на организм здорового человека, имеющие большое значение для авиационной и кос­ мической физиологии и медицины.

Нервизм Элементы нервизма возникли в середине XVIII в. и получили развитие в трудах А. Галлера, У. Куллена, Е.О. Мухина, И.Е. Дядьковского, К.В. Ле­ бедева и др И.П. Павлов, воспринявший эту идею в клинике С П . Ботки­ на, понимал под нервизмом физиологическое направление, стремящее­ ся распространить влияние нервной системы на возможно большее количество деятельностей организма. Развитие этого направления шко­ лой И.П. Павлова привело к созданию патофизиологии высшей нервной деятельности и кортиковисцеральной патологии. С попыткой установления общих закономерностей, характерных для разнообразных болезней, с позиций нервизма выступил в начале 30-х годов ученик И.П. Павлова А.Д. Сперанский. Серией исследований, нача­ тых в 1927 г., он показал, что в патогенезе патологических, в том числе и инфекционно-токсических, процессов принимаютучастие рефлекторные механизмы, которые носят неспецифический характер и вызывают стерео­ типные поражения соответствующих органов. Эти одинаковые измене­ ния А.Д. Сперанский назвал стандартными формами нервных дистрофий. А.Д. Сперанский поставил акцент на изучение не раздражителей, а раздражений с учетом того, что реакции организма являются результатом его биологической целостности, возникшей в эволюционном процессе в связи с развитием коррелятивных систем и, особенно, нервной. Он счи­ тал, что специфика заболевания связана со своеобразным качеством разд­ ражения патогенным агентом соответствующих нервных приборов. Ос­ новываясь на экспериментальном и клиническом материале, он пришел к выводу, что для понимания механизмов патологических процессов следуетучитывать и оценивать: место первичного раздражителя (рецепцию); интенсивность раздражения и его качество; время раздражения, интер­ вал, ритм; исходный фон и следовую реакцию. Положения, высказанные А.Д. Сперанским, вызвали полемику. Осо­ бенно значительной критике были подвергнуты высказывания А.Д. Спе­ ранского о «нервной сети», об организующей роли нервной системы в патологическом процессе, о роли нервной рецепции и следовых реакций в патогенезе заболеваний. XXIX

Ряд фактических экспериментальных данных, положенных в основу кортико-висцеральной теории и свидетельствующих о важном значении коры головного мозга для регуляторной деятельности внутренних орга­ нов, получил признание. Однако были выявлены и существенные ее не­ достатки, послужившие поводом к критике. Справедливо отмечалось, что некоторые сторонники кортико-висцеральной т е о р и и недооценивали роль диэнцефальной области в интегративной деятельности организма в целом и отдельных соматовегетативных функций. В печати указывалось, что представители кортико-висцеральной теории игнорировали значение деятельности эндокринных желез, недостаточно внимания уделяли мес­ тной патологии органов и изучению конкретных механизмов кортико-висцеральных взаимоотношений. Обращалось внимание также на то, что представление о ведущей роли коры больших полушарий мозга в разви­ тии заболевания противоречит всей эволюции нервной системы, возник­ шей как орган приспособления животного к меняющимся условиям внеш­ ней среды. Представитель научной шкоды А.Д. Сперанского Г.Н. Крыжановский разработал теорию генераторных, детерминантных и системных механиз­ мов нервных расртройств. Итоги исследований Г.Н. Крыжановский обоб­ щил в книге «Детерминантные структуры в патологии нервной системы» £М., 1980). Автор показал, что основным механизмом патологической с и ­ стемы является патологическая детерминанта — структура ЦНС, гиперактивируемая локализованным в ней генератором патологически усиленного возбуждения, который представляет собой агрегат гиперактивных нейро­ нов, Г.Н. Крыжановский показал, что дезинтеграция системных отношений и растормаживание функциональных структур являются универсальными биологическими закономерностями. Повреждение системы, означающее ту или иную ступень ее дезинтеграции, неизбежно влечет нарушение внут­ рисистемного контроля, растормаживание отдельных частей системы и из­ вестную автономизацию. Особое значение в этих процессах имеет повреж­ дение ведущего звена, которое организует систему и детерминирует ее поведение. На современном этапе развития медицинской науки проблема бо­ лезни решается как проблема разностороннего нарушения регуляции функций, захватывающего различные уровни нервной, эндокринной и других физиологических систем вплоть до молекулярных соотношений.

Клинико-экспериментальное интеграционное направление Стремление к интеграции направлений развития общей патологии с целью всестороннего изучения больного человека и создания теорети­ ческого фундамента клинической медицины с наибольшей полнотой реа­ лизовалось в трудах Московской школы общих патологов-патофизиоло­ гов, основанной профессором А.Б. Фохтом^ В 1890 г. им был организован при Московском университете и н с т и т у т общей и экспериментальной па­ тологии, в 1912 г. — подобный же институт Московских высших женских курсов при 2-й Градской больнице (ныне кафедра патологической физио­ логии Московского медицинского университета). XXX

А.Б. Фохт сочетал в своем лице клинициста и патолога-эксперименатора, что позволило ему эффективно развивать клинико-экспериментальное направление в патологии. Его основные труды посвящены изу­ чению п р и с п о с о б и т е л ь н ы х , компенсаторных р е а к ц и й о р г а н и з м а на влияние болезнетворных факторов, изучению роли нервных и гумо­ ральных м е х а н и з м о в р е г у л я ц и и функций при п а т о л о г и и с е р д е ч н о ­ сосудистой, эндокринной, лимфоотделительной и мочевыделительной систем. А.Б. Фохт разработал (1899—1903) оригинальные методики по­ лучения экспериментальных моделей заболеваний сердца (эксперимен­ тальные пороки клапанов сердца, эмболия коронарных сосудов, гидро­ перикардиты, тампонада сердца и др.), которые и явились основой для формирования в России экспериментальной кардиологии и позволили со­ вершить выдающиеся открытия. А.Б. Фохтом и его учениками были опре­ делены колебания «скрытой запасной энергии» сердца и раскрыты ком­ пенсаторные механизмы сохранения функционального равновесия в условиях патологии. А.Б. фохт первым оценил роль интероцептивных им­ пульсов в происхождении общих патологических нарушений кровообра­ щения. В 1902 г. А.Б. Фохт и В.К. Линдеман показали компенсаторное зна­ чение у с и л е н и я работы правого желудочка и р а с ш и р е н и я легочных сосудов при эмболии легочной артерии в поддержании нормального кро­ вообращения. Авторы правильно оценили важную роль афферентных не­ рвов легочных сосудов в динамике изучаемого патологического процес­ са. Они высказали предположение, что р а с с т р о й с т в а гемодинамики большого круга кровообращения при эмболии мелких ветвей легочной артерии «зависят от рефлекса на центр блуждающего нерва с его чув­ ствительных окончаний в легочной ткани». Это выдающееся открытие по­ лучило дальнейшее развитие в наше время в трудах В.В. Парина и В.Н. Черниговского, подтвердивших наличие рефлекторных влияний с сосу­ дов малого круга кровообращения на сосудистую систему большого кру­ га. Труды А.Б. Фохта «Исследования о воспалении околосердечной сум­ ки» (1899), «О функциональных и анатомических нарушениях сердца при закрытии венечной артерии» (1901), «О нарушениях кровообращения и деятельности сердца при эмболии легочной артерии» (совместно с В.К. Линдеманом, 1903), «Патология сердца» (1910) явились основополагаю­ щими для отечественной экспериментальной кардиологии. А.Б. Фохт при помощи тонко проведенных экспериментов с макси­ мально возможным устранением последствий операционной травмы оп­ роверг мнение многих авторов о быстрой остановке сердца вследствие закрытия любой из ветвей венечных артерий. Существенно важным явля­ ется его вывод о том, что при закрытии левой венечной артерии падение сердечной деятельности выражен значительно резче, чем при закрытии правой. Еще большее значение имеет установление им зависимости эф­ фекта закрытия различных ветвей венечных артерий от наличия коллатералей между периферическими ветвями коронарных сосудов, обеспечи­ вающих восстановление нормальной деятельности сердца, нарушенной при эмболии венечных артерий. В работе 1901 г. А.Б. Фохт получил экспеXXXI

риментальный кардиосклероз, установил колебание резервных сил серд­ ца в этих условиях, дал научное объяснение клиническим проявлениям инфарктов миокарда и грудной жабы. В 1913 г. А.Б. Фохт сформулировал учение о патологической транссудации (отеке и водянке). А.Б. Фохт создал научную школу, наиболее видными представи­ телями которой были А.И. Тальянцев, В.К. Л и н д е м а н , Д.Д. Плетнев, Ф.А. Андреев, Ф.Ф. Вёнулет, Г.П. Сахаров. Характерной особенностью школы А.Б. Фохта было клинико-экспериментальное направление, ориентирующее на комплексное изучение болезни с помощью морфологических, экспериментально-физиологичес­ ких и клинических методов исследования. Представители этого направ­ ления являлись не только лабораторными учеными, но и авторитетными врачами-практиками. Результаты экспериментов на животных они кри­ тически сопоставляли с клиническими данными, рассматривая общую клиническую патологию человека как своеобразный мост, перекинутый между биологией, патологической физиологией, клиникой и жизнью. Они подчеркивали, что эксперимент как физиологический метод внес в кли­ ническое исследование точное определение характера отдельных симп­ томов болезни и объяснение внутренней связи между ними в картины определенного болезненного процесса, поставил изучение болезни на строго научную основу. Многие представители школы А.Б. Фохта стали крупными учеными и возглавили кафедры и лаборатории в Москве, Ленинграде, Киеве, Вар­ шаве, Лондоне и др. А.И. Тальянцев стал преемником А.Б. Фохта на ка­ федре общей патологии Московского университета. Написанное им ру­ ководство по общей патологии выдержало пять изданий. Начиная с 1903 г., постоянную творческую связь с Институтом общей патологии поддер­ живал Д.Д. Плетнев, который занимался под руководством А.Б. Фохта экспериментальной разработкой патологии сердца. В 1907 г. он защитил диссертацию «Экспериментальное исследование по вопросу об аритмии сердца» и вскоре стал одним из крупнейших отечественных кардиологов. В 1906 г. при кафедре начал работать в должности сверхштатного лабо­ ранта Ф.А. Андреев, ставший впоследствии одним из ведущих специали­ стов в области сердечно-сосудистой патологии. В 1913 г. он предложил оригинальный способ оживления животных, а в дальнейшем одним из первых разработал положение о роли корково-подкорковых соотноше­ ний головного мозга в патогенезе гипертензии и других соматических заболеваний.,Ф.А. Андреев и другие сторонники клинико-экспериментального направления патологии включили в круг представлений о болез­ нях человека факторы социальной среды и качественные особенности человека как социального существа. С 1906 г. в Институте общей патоло­ гии работал Ф.Ф. Венулет. В 1910 г. он защитил докторскую диссерта­ цию «Об изменениях внутрисердечных узлов при экспериментальном пе­ рикардите». В дальнейшем он развивал идеи школы А.Б. Фохта в Польше, где возглавлял кафедру общей и экспериментальной патологии Варшав­ ского университета. В.К. Линдеман в 1901 г. был избран профессором XXXII

кафедры общей патологии Киевского университета, которой руководил в течение 20 лет. В.К. Линдеман создал в Киеве школу общих патологов, из которой вышли К.Р. М и р а м , Н.П. Вашетко, А.А. Кронтовский и д р . По свидетельству Н.Н. С и р о т и н и н а , который также испытал влияние А.Б. Фохта будучи его ассистентом в 1926 г., А.А. Кронтовский считал себя в научном отношении его «внуком». Ученик А.Б. Фохта Г.П. Сахаров исследовал в лаборатории П. Эрлиха феномен сывороточной анафилаксии (1905). С 1910 по 1914 гг. он был профессором кафедры общей патологии в Варшаве, с 1914 по 1949 гг. — в Москве. Он удачно сочетал философское, экспериментально-физио­ логическое, общебиологическое и клинико-экспериментальное направ­ ления исследований, что позволило ему сделать ряд открытий и подняться до теоретических обобщений по проблемам реактивности, иммунологии, бактериологии и н а с л е д с т в е н н о с т и . Г.П. Сахаров и его с о т р у д н и к и ( С М . Павленко и др.) способствовали развитию учения о цитотоксинах и экспериментальной эндокринологии. В его книге «Методология патоло­ гии», вышедшей двумя изданиями в 1933 и 1935 гг., общая патология оха­ рактеризована как наиболее интегративная медицинская дисциплина, подходящая к изучению болезни со стороны ее сущности. Важную роль в интеграции важнейших направлений формирования теоретических основ медицины сыграл ученик Н.Н. Сиротинина профес­ сор и заведующий кафедрой патологической физиологии Казанского уни­ верситета и 2-го Московского медицинского института А.Д. Адо. Своими трудами он внес существенный вклад в разработку проблем воспаления, реактивности, аллергии и патогенеза инфекционных болезней. Общеби­ ологический подход к решению этих проблем, идеи эволюции и диалек­ тическую методологию, сочетаемую с тщательно проведенными экспе­ р и м е н т а л ь н ы м и и с с л е д о в а н и я м и , он и с п о л ь з о в а л в б о р ь б е со спекулятивными, односторонними позициями многочисленных претен­ дентов на создание так называемой единой теории медицины. Считая общую патологию «философией медицины» и широко ис­ пользуя принципы диалектического материализма, А.Д. Адо, вместе с тем, критически относился к попыткам рассматривать различные теории ме­ дицины или принципиальные обобщения по тому или иному ее разделу в плане философской категории, закона или даже системы. Он скептичес­ ки оценивал стремление некоторых ученых расценивать научные специ­ альные определения как философские категории (рефлекс, нервизм и др.). А.Д. Адо отмечал, что использование медиками, в частности пато­ физиологами, философских категорий в качестве аппарата логического анализа получаемого фактического материала производилось в неко­ торых случаях формально и часто заключалось в подведении фактов под категории, а не в раскрытии закономерностей наблюдаемых явлений с помощью категорий, как это требует смысл их использования в науке вообщеОсновным недостатком таких о б о б щ е н и й является, по мнению А.Д. Адо, упрощенное распространение отдельных фактов и наблюдений XXXIII

на всю патологию, всю медицину, возведение в ранг «теории медицины» частных закономерностей, освещающих механизм развития отдельных нозологических групп или даже форм заболеваний. Не меньший протест А.Д. Адо вызывали попытки построения теории медицины и на базе таких важных общебиологических закономерностей, как приспособляемость организма. Попытка рассматривать болезнь толь­ ко как приспособительный процесс привела бы к необходимости считать болезнь фактором прогрессивной эволюции, что не соответствует дейст­ вительности. Развитие болезни, по мнению А.Д. Адо, представляет со­ бой сложный процесс перехода количественных изменений в качествен­ ные или процессов нормальных физиологических проявлений жизни в патологические. Раскрытие закономерностей этого процесса, как пока­ зывает анализ трудов А.Д. Адо и его учебных руководств, возможно лишь при условии всестороннего его изучения в условиях эксперимента и кли­ ники, с учетом всех важнейших направлений развития медико-биологи­ ческих и медико-социальных наук на всех уровнях, начиная от молекулярно-генетического и кончая социальным. Такой комплексный подход был осуществлен Научно-исследова­ тельской аллергологической лабораторией АМН СССР, организованной 18 сентября 1961 г. по инициативе и под руководством А.Д. Адо. Под ру­ ководством Лаборатории работал первый в СССР аллергологический кабинет для оказания специализированной помощи аллергическим боль­ ным. Разработаны научные основы профилактики и лечения аллергичес­ ких заболеваний неинфекционной природы. В дальнейшем была органи­ зована аллергологическая служба в СССР. Основные труды А.Д. Адо посвящены патофизиологии аллергии, воспаления, иммунитета, участию нервной системы в механизме аллер­ гических реакций. Он изучил механизмы действия микробных агентов, токсинов и вирусов на нервную систему, установил особенности их дей­ ствия и показал, что они являются макромолекулярными раздражителя­ ми нервных клеток и волокон. В 1944 г. А.Д. Адо выдвинул полиэргическую гипотезу механизма аллергических реакций и доказал, что система ацетилхолии — холинэстераза представляет важное звено в развитии аллер­ гических реакций холинергических структур. Совместно с А.Х. Канчуриным он описал новый класс антигенов, названный «промежуточными»— вирусиндуцированными антигенами; совместно с П.К. Булатовым пред­ ложил клинико-патогенетическую классификацию форм бронхиальной астмы (1968). В лаборатории А.Д. Адо впервые в СССР были проведены исследования по аутоаллергии. А.Д. Адо — автор 5 монографий, учебни­ ка по патофизиологии (1953, 1973,1980,1994), руководств по практичес­ кой аллергологии и более 200 научных публикаций. Фундаментальные труды — «Общая аллергология» (1970, 1978), «Частная аллергология», «Антигены как чрезвычайные раздражители нервной системы» и др. содержат итоги многолетних исследований А.Д. Адо, его учеников и сот­ рудников. XXXIV

Часть первая ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Глава 1. Общее учение о болезни 1 . 1 . Здоровье и болезнь Здоровье и болезнь представляют собой две основные формы жиз­ ни. Состояние здоровья и болезни могут много раз сменять друг друга на протяжении индивидуальной жизни животного или человека. Аристотель считал здоровье и болезнь двумя качественно отличающимися катего­ риями. 1.1.1. Н о р м а и з д о р о в ь е Для понимания сущности болезни важно определить, что такое нор­ мальная, здоровая жизнь (норма или здоровье), за пределами которой возникает болезнь. Существуют различные точки зрения на определение этих понятий, которые очень тесно связаны друг с другом. Можно предполагать, что норма — более общее понятие, опреде­ ляющее многие процессы и явления для живых организмов. Оно выража­ ет качественно особое состояние живого организма как целого в каждый отдельный момент его существования. «Норма» (от греч. norma — мери­ ло, способ познания) — термин, весьма близкий к понятию «здоровье», но он не исчерпывает данный термин вполне. Можно быть здоровым с точки зрения известных показателей строения и функций организма, но иметь отклонения от нормы по некоторым отдельным признакам, напри­ мер росту, умственным способностям, особенностям поведения в обще­ стве и др. Однако можно быть больным и в то же время иметь вполне нор­ мальное с точки зрения общепринятых канонов морали поведение, а в некоторых случаях обладать при этом даже выдающимися умственными способностями. Все это говорит об относительности терминов «норма» и «здоровье» и о некоторой условности масштабов их оценки для каждого отдельного человека. В практической медицине очень часто пользуются выражениями «нормальная температура», «нормальная электрокардиограмма», «нор­ мальные масса и длина тела», «нормальный состав крови» и т.п. В данном случае имеется в виду норма как статистическая средняя величина из данных измерений у большого количества здоровых людей (статистичес­ кая норма). Часто при этом указываются пределы возможных колебаний. 1

Однако норма — не только и не просто средняя статистическая из ряда измерений. Под нормой, или здоровьем, понимают такую форму жизне­ деятельности организма, которая обеспечивает ему наиболее совершен­ ную оптимальную деятельность и адекватные условия существования в среде. Например, в условиях пониженного содержания кислорода на гор­ ных высотах нормальным следует считать увеличение содержания эрит­ роцитов в крови по сравнению с таковым на уровне моря. В настоящее время популярно определение нормы как оптимально­ го состояния жизнедеятельности организма в данной конкретной среде. Норма, как и здоровье, не представляет собой ничего абсолютного, зас­ тывшего и неподвижного как для каждого вида животного, так и для каж­ дой отдельной популяции, для каждого отдельного индивидуума. Норма изменяется вместе с изменчивостью видов и их популяций, она различна для особей разных видов, разных популяций, разных возрастов, разных полов и для отдельных индивидуумов. Она определяется генетически и в то же время весьма зависит от среды, окружающей живые организмы. Она не только генотип, но и фенотип в с а м о м широком смысле этого сло­ ва. В настоящее время считается естественным, если врач спрашивает пациента, какое у него обычное артериальное давление, какова его чув­ ствительность к тому или иному лекарственному средству, тем или иным пищевым веществам, тем или иным климатогеографическим условиям существования или их непереносимость. Норма не является каким-либо идеалом для любого вида животно­ го. Существует мнение, что все люди отличаются от некоторой идеаль­ ной нормы как среднего показателя или как некоторого идеального каче­ ства их строения и поведения. Основной смысл слова «здоровье» связан с выражением всесторон­ него совершенства всех проявлений жизни человека. Понятие «здоровый образ жизни» является в настоящее время предметом оживленной дис­ куссии. Много внимания уделялось вопросу об относительности понятия «здоровье» и его отношения к понятию «болезнь», о роли вида, пола, воз­ раста и индивидуальных отличий каждого отдельного человека или жи­ вотного в оценке состояния его здоровья. Существуют женские, детские болезни со своими особенностями их возникновения, течения и исходов. Возникла наука — геронтология, предметом которой является изучение особенностей возникновения, течения и исходов болезней в старческом возрасте. Проблема индивидуальной реактивности здорового и больного че­ ловека занимает сейчас центральное место в медицине. Установлено множество индивидуальных различий в строении, химическом составе, обмене веществ и энергии, функционировании органов и систем у здо­ рового и больного человека. Поэтому заключение врача «здоров» (запиэ) в некоторой степени всегда условно. Некоторой уступкой при оценке ин­ дивидуальных особенностей здорового и больного человека является применение специального выражения «практически здоров». Данное вы­ ражение подчеркивает, что на некотором ближайшем отрезке времени 2

человек может быть здоров и трудоспособен, но что он не гарантирован от возможностей заболевания при изменении условий, окружающих его в быту и на работе. Относительные к р и т е р и и здоровья для т о й или иной попу­ ляции л ю д е й следует считать а б с о л ю т н ы м и для каждого от­ дельного человека при каждой конкретной ситуации его су­ ществования в тех или иных условиях. Из многочисленных определений понятия «здоровья» достойны вни­ мания те, в которых указывается на значение согласованности («гармо­ нии») в работе органов и систем здорового организма [Репрев А.В., 1903; Подвысоцкий В.В., 1905, и д р . ] . В то же время представление об орга­ низме (здоровом и больном) как о каком-то «равновесии» организма и среды, или органов и тканей, или клеток и окружающей среды внутри орга­ низма неверно по существу. В настоящее время хорошо известно, что существование любого живого организма возможно только при условии работы многих приспо­ соблений, поддерживающих неравновесное состояние клеток, тканей и организма в целом с окружающей их средой. Это, например, работа мно­ гочисленных «насосов» клеток, это прочность («надежность») строения органов и тканей скелета, мышц, связок и других тканей, их устойчивость к различным повреждениям. Это работа различных систем (рефлектор­ ная деятельность нервной системы, распознающая деятельность иммун­ ной системы) «надзора» за целостью и невредимостью организма в сре­ де. Повреждение этих систем приводит к нарушению их функций, к болезни, а иногда к смерти. Можно с о г л а с и т ь с я с о п р е д е л е н и е м здоровья как некоего оптимального состояния организма, имея в виду прежде все­ го приспособительное значение здорового состояния чело­ века и животного к непрерывно меняющимся условиям внеш­ ней с р е д ы . Следует указать также, что для человека как существа социального норма или здоровье — это существование, допускающее наиболее полно­ ценное участие в различных видах общественной и трудовой деятельнос­ ти. ВОЗ предложено определение здоровья, согласно которому «здо­ р о в ь е — э т о состояние полного физического, духовного и социального благополучия, и не только отсутствие болезней или физических дефектов». 1.1.2. О п р е д е л е н и е с у щ н о с т и б о л е з н и Понимание сущности болезни нашло свое отражение в структуре слов, выражающих понятие «болезнь» на том или ином языке. Слово бо­ лезнь в русском языке происходит от слова «боль». Наиболее общим смысловым понятием «болезнь» едва ли не на всех языках мира является выражение ее вреда, неудобства, тяжести (disease, англ.) общего состо­ яния больного человека, ощущение боли и слабости, неспособности к труду и спокойной жизни. В древнегреческом словаре болезнь обознача3

ется словом nosos или pathos — страдание. Латинское morbus явилось основанием для многих обозначений слова «болезнь» в языках романской группы. Известные определения болезни, принадлежащие крупнейшим фи­ лософам и патологам мира (Р. Вирхов, И.П. Павлов, К. Бернар, В.В. Па­ шутин и др.), составляют основу общей нозологии. Другие выражают толь­ ко отдельные частные стороны этой большой и до конца еще не решенной проблемы. Наконец, отдельные определения имеюттолько историческое значение. Все существующие определения болезни не являются всеобъ­ емлющими. Это хорошо показал в свое время Н.Н. Сиротинин (1957). Вслед за И.И. Мечниковым он подчеркивал значение сравнительного и эволюционного подхода к оценке сущности болезней у живых существ. Основной признак, характеризующий болезнь как с биологической, так и социальной точки зрения, — »стеснение», нарушение, повреждение жизни при болезни. Этот признак подчеркивал И.М. Сеченов. Он считал, что болезни возникают под влиянием «разрушительных раздражений» окружающей среды. Р. Вирхов утвердил формулу, что болезнь — это по­ вреждение клеток, от которых «... зависит жизнь, здоровье, болезнь и смерть». Он полагал, что болезнь является местным процессом и недо­ оценивал роль нарушений регуляторных механизмов и защитно-приспо­ собительных процессов в возникновении и развитии болезни. И.П. Пав­ лов говорил о различных «поломах» структуры, функции и регуляции функций при болезнях. В развитии учения о болезни значительное внимание уделялось вли­ янию защитных, компенсаторных, приспособительных процессов. Об обя­ зательном участии их в механизме развития болезни писал Ю. Конгейм. И.П. Павлов называл эти процессы «физиологической мерой» против болезни. В.В. Подвысоцкий говорил о «целительных» силах организма. И.В. Давыдовский и некоторые философы (В.П. Петленко, А.Д. Степанов) явно переоценивали эту сторону в развитии болезни и определяли бо­ лезнь только как приспособление и даже как фактор прогрессивной эво­ люции. По поводу определения болезни как приспособления необходимо сделать следующие замечания. Болезнь, как и смерть, является одним из проявлений всего живого. На это указывал еще К. Бернар. Так как бо­ лезнь представляет собой прежде всего жизненный процесс, то, есте­ ственно, все признаки жизни, свойственные ей и характерные для нее, присущи и болезни. В больном организме обмен веществ и энергии про­ исходит в различных формах. Во время болезни организм тоже обладает реактивностью, приспособляемостью к существованию в окружающей среде, в нем продолжаются в различных формах процессы роста и раз­ множения клеток и т.д. Все эти процессы, как и в здоровом организме, обладают специфичностью, т.е. представляют собой поток информации (К. Уоддингтон). Именно поэтому неверно сводить сущность болезни к какому-либо одному из общих признаков здоровой или больной жизни, например свойству приспособления живых организмов к существованию 4

в окружающей среде. Некоторые современные биологи (К. Уоддингтон) понимают сущность приспособления прежде всего как способность к раз­ множению. С этой точки зрения болезнь никак не подходит под опреде­ ление приспособления, так как больные животные обычно размножают­ ся значительно хуже здоровых. Неверно сводить определение болезни к приспособлению также и потому, что это будет определение по сходству, а не по различию между здоровьем и болезнью. Действительно, с таким же основанием можно говорить, что болезнь — это обмен веществ, так как он протекает и в здо­ ровом, и в больном организме. Надо учитывать, что первичным и основным процессом в развитии каждой болезни является п о в р е ж д е н и е , р а з р у ш е н и е , д е з о р г а н и з а ц и я структур и ф у н к ц и й з а б о л е в ш е г о о р г а н и з м а . Все реактивные, защит­ ные, компенсаторные, приспособительные процессы всегда вторичны, развиваются вслед за повреждением либо тем или иным болезнетвор­ ным воздействием на организм. В процессе развития любой болезни приспособительные и компен­ саторные процессы сами становятся вредными для больного и тяжело отражаются на его состоянии. Г. Селье назвал описанные им синдром «стресс» (напряжение) бо­ лезнью адаптации, или болезнью приспособления. Он этим также под­ черкнул, что напряжение приспособительных систем организма при бо­ лезни само по себе вредно для организма и может ухудшить течение болезни. Болезнь адаптации свидетельствует также о том, что попытки видеть в любой болезни только элементы приспособления заболевшего органивма к существованию в окружающей среде несостоятельны и не могут быть приняты всерьез. Таким образом, сущность болезни нельзя свести только к приспо­ соблению, хотя приспособительные, компенсаторные процессы участву­ ют в жизни больного организма, так как они являются обязательными для жизни здоровых живых существ во всех ее проявлениях. Примером упрощенного толкования сущности болезни в плане мо­ лекулярной патологии можно назвать концепцию Полинга о «больных мо­ лекулах». На самом деле нет больных молекул, а есть болезни, при кото­ рых появляются молекулы необычных для здорового организма состава и свойства. В широком смысле слова все болезни являются молекуляр­ ными, но закономерности молекулярных процессов опосредуются у жи­ вотных в биологическом плане, а биологические процессы у человека — и в социальном. У человека как с у щ е с т в а социального в а ж н е й ш и м и обяза­ тельным звеном в поддержании здоровья и развития болезни является о п о с р е д о в а н и е биологических (физиологических) процессов с о ц и а л ь н ы м и факторами. Значительное влияние на э т и п р о ц е с с ы , как уже отмечалось, оказывает трудовая деятельность человека, отличающая его от животных. 5

Важнейшая роль социальных факторов в развитии патологических процессов становится очевидной при изучении действия любых болез­ нетворных причин на организм человека. По существу, все они действу­ ют на организм человека опосредованно через социальную его природу и окружающие его социальные процессы. Действительно, хорошо известны влияния социальных факторов на возникновениеэпидемическихпроцессов (например, внутрибольничные, водопроводные, военные, голодные эпидемии). Существует много про­ фессий, социально опосредующих возможность возникновения различ­ ных профессиональных заболеваний, предупреждение которых требует особых мер защиты и режима труда работающих. Тяжкой формой соци­ ального опосредования массовой гибели и заболеваемости людей явля­ ются войны. Действие на организм человека физических и химических болезнетворных факторов (тепло, холод, электроэнергия, ядовитые ве­ щества и др.), за редким исключением (поражение молнией, отравление ядовитыми грибами, замерзание неподвижного человека на холоде и т.п.), также опосредовано социальными факторами — одеждой, жильем, элект­ роприборами и пр. При этом ряд источников ионизирующей радиации, электроэнергии и т.п., способных вызвать в организме тяжелые повреж­ дения, создан трудом человека. Возникающие в результате этого повреж­ дения патологические процессы также являются социально опосредо­ ванными. Важно подчеркнуть, что болезнь — это качественно новый жизнен­ ный процесс, при котором хотя и сохраняются функции, присущие здо­ ровому организму, но появляются новые изменения. Например, у здоро­ вого человека количество вновь образующихся клеток в организме строго равно числу погибших (в результате завершившегося жизненного цикла) клеток. У больных с опухолями появляется клон клеток, обладающих вы­ соким потенциалом к размножению, но при этом сохраняются и нормально функционирующие клеточные системы. На уровне целого организма но­ вое качество — это снижение приспособляемости и трудоспособности. Резюмируя изложенное, можно дать следующее определение: бо­ лезнь — это сложная общая реакция организма на повреждающее дейст­ вие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс, сопровождающийся структурными, метаболическими и функциональны­ ми изменениями разрушительного и приспособительного характера в органах и тканях, приводящими к снижению приспособляемости организ­ ма к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и ограниче­ нию трудоспособности. К р и т е р и и б о л е з н и . Важным критерием болезни являются жалобы больного (недомогание, боль, различные функциональные нарушения и др.), которые, однако, не всегда объективно отражают состояние орга­ низма. В ряде случаев люди с повышенной мнительностью и поверхност­ но, но достаточно широко осведомленные об отдельных симптомах того или иного заболевания(ий) и причинах, их вызывающих, могут дезинфор­ мировать врача, рассказывая ему о своих недомоганиях и связывая их со 6

спецификой профессии (например, работой с источниками радиоактив­ ного излучения) или определенным местом жительства (например, в зо­ нах, на их взгляд, экологического неблагополучия и др.). Студенты меди­ цинских вузов, приступая к изучению клинических дисциплин и знакомясь с симптомами отдельных заболеваний, часто «проецируют» их на себя, сверяя написанное на страницах учебников с собственным самочувстви­ ем («болезнь третьего курса»). Определяющим критерием болезни являются результаты объектив­ ного обследования пациента с привлечением широкого комплекса лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих выявить те или иные отклонения от нормы и установить характерные симптомы (признаки)заболевания. Важнейшим критерием болезни является, как уже указывалось, сни­ жение приспособляемости и трудоспособности. Для выявления сниже­ ния приспособительных возможностей организма проводятся так назы­ ваемые функциональные пробы, когда организм (орган, система органов) искусственно ставится в условия, в которых он вынужден проявлять уси­ ленную способность к функционированию. В этой связи введено понятие «функциональный резерв», т.е. показатель, отражающий минимальную величину нагрузки, ведущей к расстройству функции того или иного органа (например, функциональные нагрузки, применяемые для выявления от­ клонений ЭКГ; так называемая сахарная нагрузка при диабете). О б щ и е п р и н ц и п ы к л а с с и ф и к а ц и и б о л е з н е й . Известно много классификаций болезней, основанных на различных принципах. Болезни делят по причинам, вызывающим заболевание, например наследствен­ ные, инфекционные болезни, травмы, лучевая болезнь и т.д. Согласно другому принципу болезни классифицируют по особенности патогенеза, например болезни обмена веществ, аллергические болезни, шок и т.д. Важное место в классификации болезней занимают возрастные принци­ пы. Различают болезни новорожденных (микропедиатрия), детские бо­ лезни (педиатрия), болезни старческого возраста (гериатрия). Специаль­ ным разделом медицины являются женские болезни (гинекология). 1.1.3. П а т о л о г и ч е с к а я р е а к ц и я , п а т о л о г и ч е с к и й п р о ц е с с , патологическое состояние Патологическая реакция — кратковременная необычная реакция организма на какое-либо воздействие. Патологический процесс — сочетание патологических и защитноприспособительных реакций в поврежденных тканях, органах или орга­ низме, проявляющихся в виде морфологических, метаболических и фун­ кциональных нарушений. Нередко различные патологические процессы и отдельные патоло­ гические реакции клеток, тканей у человека и животных встречаются в виде постоянных сочетаний или комбинаций, сформировавшихся и за­ крепленных в процессе эволюции. Это типовые патологические процес7

сы. К ним относятся воспаление, отек, опухоль, лихорадка, дистрофия и др. Типовые патологические процессы у человека и высших животных име­ ют много общего. Воспаление, опухоли, отек, дистрофии встречаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных. Однако у последних они существенно отличаются от таковых человека и высших позвоночных. Патологический процесс лежит в основе болезни, но не явля­ ется е ю . Отличия патологического процесса от болезни заключаются в следующем. 1. Болезнь всегда имеет одну главную причину — этиология (специфи­ ческий, производящий фактор), патологический процесс вызывается многими причинами. 2. Один и тот же патологический процесс может обусловливать различ­ ные симптомы болезней в зависимости от локализации. 3. Болезнь — часто комбинация нескольких патологических процессов. 4. Патологический процесс может не сопровождаться снижением при­ способляемости организма и ограничением трудоспособности. Патологическое состояние — это медленно (вяло) текущий патоло­ гический процесс, который может возникнуть в результате ранее пере­ несенного заболевания (например, рубцовое сужение пищевода после ожоговой травмы, ампутации конечностей и т.п.) или вследствие нару­ шения внутриутробного развития. Это как бы итог закончившегося про­ цесса, в результате которого стойко изменилась структура органа, воз­ никли а т и п и ч е с к и е з а м е щ е н и я в о п р е д е л е н н о й ткани или (часто) организма. В ряде случаев патологическое состояние может снова пе­ рейти в болезнь.

1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней Слово «этиология» означает учение о причине (от греч. aitia — при­ чина, logos — разум, учение). В древности это слово означало также уче­ ние о болезнях вообще (Гален). В современном понимании этиология — учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней. П р и ч и н ы б о л е з н е й . Причиной болезни называюттот фактор (глав­ ный этиологический, производящий, специфический), который вызыва­ ет заболевание и его специфические черты. Например, причиной луче­ вой болезни является ионизирующая радиация, причиной инфекционной болезни — патогенные микроорганизмы. Нередко, однако, возникнове­ ние болезни связано с воздействием не одного, а нескольких факторов. Например, крупозное воспаление легких возникает не только под влия­ нием заражения человека пневмококком. Заболеванию могут способство­ вать также переохлаждение, утомление, отрицательные эмоции, недоста­ точное питание. Тем не менее без заражения пневмококком все указанные факторы не смогут вызвать крупозное воспаление легких. Поэтому при­ чиной данного заболевания следует считать пневмококк. На основании изложенного под причиной болезни нужно понимать такое воздействие, без которого развитие этого заболевания невозможно. 8

Причинами болезни могут быть различные факторы окружающей сре­ ды, которые принято классифицировать в зависимости от их природы. 1. Действие механических сил. К ним относятся растяжение, разрыв, сдавление,удар. 2.

Физические

а) б) в) г) д) е) ж) 3.

факторы:

действие звуков и шума, изменения барометрического давления, влияние низкой или высокой температуры; лучи солнечного спектра и излучения лазеров; электрический ток; ионизирующие излучения; факторы космического полета (ускорения и вызываемые ими перегрузки, невесомость, гипокинезия).

Химические

факторы.

К ним относятся многочисленные неорганические и органические соединения, среди которых наибольшую роль играют: а) алкоголь и курение; б) неадекватное применение лекарственных препаратов; в) тяжелые металлы и их соли; г) дефицит или избыточное поступление в организм витаминов, микроэлементов, белков, углеводов или жиров; д) пестициды (акарициды, инсектициды, гербициды и др.); е) производственные пыли; ж) кислоты и щелочи; з) ароматические углеводороды. 4.

Биологические

факторы:

а)

микроорганизмы (бактерии, вирусы, риккетсии, хламидии, микоплазма, грибы) и продукты их жизнедеятельности; б) гельминты и паразитические простейшие, в) членистоногие (пауки, скорпионы, клещи) и насекомые; г) биологические препараты — антитоксические сыворотки, вак­ цины, кровь для переливания и ее компоненты. 5. Социальные факторы. Обычно они играют роль условий, способст­ вующих или тормозящих действие разных причин. К их числу отно­ сятся: а) общественный строй, так как от него зависит характер заботы о населении, медицинское обеспечение, санитарно-гигиени­ ческие мероприятия; б) содержание информации; в) ятрогения — психосоматические нарушения, вызванные дейст­ виями, словами врача неумышленно, по неосторожности или небрежности. Каждая причина имеет свою качественную характеристику, что оп­ ределяет специфику ее действия на организм. Так, механические факто9

ры вызывают нарушение структуры тех участков тела, на которые они дей­ ствуют. Высокая температура вызывает коагуляцию белков, ионизирую­ щие излучения вызывают ионизацию атомов и молекул. Цианиды блоки­ руют ц и т о х р о м о к с и д а з у , фосфорорганические п е с т и ц и д ы угнетают активность ряда ферментов, относящихся к эстеразам. Сероуглерод ингибирует реактивные аминогруппы и металлоферменты. Свинец угнета­ ет активность ферментов, участвующих в биосинтезе тема. Таким образом, каждая причина приводит к специфическим первич­ ным изменениям в организме и тем самым закладывает основу форми­ рования качества ответной реакции организма в виде определенной но­ зологической формы болезни. Однако иногда установить причину болезни трудно (некоторые опу­ холи, психические болезни). Доказано, например, что язва желудка раз­ вивается на фоне как нерациональной диеты, так и нарушений функций вегетативной нервной системы, эндокринных расстройств. Эти и многие другие наблюдения послужили поводом для представлений о полиэтиологичности болезней. Положение это неверно. Оно возникло в результа­ те недостаточности наших знаний о причинах некоторых болезней и их вариантов. Как указывалось, каждая болезнь имеет свою, только ей свойствен­ ную причину. По мере накопления знаний о причинах всех видов и подви­ дов болезней будут улучшаться их предупреждение и лечение. Многие болезни, когда информация об их подлинных причинах становится зна­ чительной, распадаются на новые подвиды, каждый из которых имеет с в о ю причину Н а п р и м е р , раньше существовала болезнь «кровото­ чивость» (геморрагический диатез). При изучении причин, вызывающих отдельные проявления этого заболевания, были установлены новые, со­ вершенно самостоятельные формы болезни, характеризующиеся крово­ точивостью (цинга, гемофилия, геморрагическая пурпура и др.). Подоб­ ным образом распался на самостоятельные заболевания со своими причинами «нервно-артрический диатез» (подагра, ревматизм). Различают причины болезней внешние и внутренние. К внешним причинам относят механические, физические, химические, биологичес­ кие и социальные факторы, к внутренним — наследственность, конститу­ цию, возраст, пол. Формирование внутренних причин в процессе эволю­ ции происходит также в тесном взаимодействии с окружающей средой. Поэтому название «внутренние причины» болезней в некоторой степени условно. Оно означает, что у данного человека болезнь развилась без видимых влияний внешней среды. У с л о в и я в о з н и к н о в е н и я и р а з в и т и я б о л е з н е й . Факторы, влияю­ щие на возникновение и развитие болезней, называются условиями воз­ никновения болезни. В отличие от причины условия не являются обяза­ тельными для развития заболевания. При наличии причины болезнь может развиться и безучастия некоторых условий ее возникновения Например, крупозная пневмония, вызываемая пневмококком сильной вирулентнос10

ти, может развиться и без переохлаждения или ослабления питания. Раз­ личают условия, предрасполагающие к болезни или способствующие ее развитию и препятствующие возникновению болезни и ее развитию. Как те, так и другие условия могут быть внутренними и внешними. К внутренним условиям, способствующим развитию болезни, отно­ сят наследственное предрасположение к заболеванию, патологическую конституцию (диатез), ранний детский или старческий возраст. К внешним условиям, способствующим развитию болезней, отно­ сят нарушения питания, переутомление,невротические состояния, ранее перенесенные болезни, плохой уход за больным. К внутренним условиям, препятствующим развитию болезней, от­ носят наследственные, расовые и конституциональные факторы, напри­ мер видовой иммунитет человека к некоторым инфекционным заболева­ ниям животных. Человек не болеет чумой собак и кошек, пневмонией рогатого скота и многими другими инфекционными болезнями животных. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, не болеют малярией. К внешним условиям, препятствующим развитию болезней, отно­ сят рациональное питание, правильную организацию режима рабочего дня, физическую тренировку, а в случае заболевания — соответствующий уход за больным. Выяснение главного этиологического (производящего, специфичес­ кого) фактора, выделение условий, предрасполагающих к болезни или способствующих ее развитию, и условий, препятствующих возникнове­ нию болезней и ее развитию, абсолютно необходимы для разработки эффективных мер профилактики заболеваний, снижения заболеваемос­ ти и оздоровления населения.

1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней О п р е д е л е н и е п о н я т и я «патогенез». Патогенез (от греч. pathos — страдание, genesis — происхождение) — раздел патологической физио­ логии, изучающий механизмы развития болезней. Изучение наиболее общих закономерностей возникновения, развития, течения и исхода за­ болеваний составляет содержание общего учения о патогенезе. Оно ос­ новывается на обобщенных данных по изучению отдельных видов болез­ ней и их групп (частная патология и клинические дисциплины), а также на результатах экспериментального воспроизведения моделей болезней или отдельных их признаков у человека и животных. При этом устанавливает­ ся последовательность изменений в организме для каждого заболевания, выявляются причинно-следственные отношения между различными структурными, метаболическими и функциональными изменениями. Иными словами изучение патогенеза сводится к изучению так на­ зываемых патогенетических факторов болезней, т.е. тех причинно-след­ ственных отношений, которые возникают в ответ на воздействие причи­ ны и становятся факторами, способствующими дальнейшему развитию болезни. 11

Патогенез заболевания начинается с какого-либо первичного по­ вреждения (Р. Вирхов) или «разрушительного процесса» (И.М. Сеченов), «полома» (И.П. Павлов) клеток в той или иной части тела (патогенетичес­ кий фактор первого порядка). В одних случаях начальное повреждение может быть грубым, хорошо различимым невооруженным глазом (трав­ мы, увечья, ссадины, раны и пр.). Во многих случаях повреждения могут быть не заметны без применения специальных методов их обнаружения (повреждения на молекулярном уровне). Продукты повреждения тканей становятся источниками нового повреждения в ходе развития болезни, т.е. патогенетическими факторами третьего и четвертого порядка. В других случаях, например при отравлении свинцом, ртутью или хронических инфекциях этиологический фактор может сохраняться в те­ чение длительного периода, обусловливая повреждение. З а щ и т н о - к о м п е н с а т о р н ы е п р о ц е с с ы . К важным проявлениям каждой болезни относятся реактивные изменения клеток, органов и сис­ тем, которые возникают, однако, всегда вторично — в ответ на повреж­ дение, вызванное болезнетворными причинами. К ним относятся такие процессы, как воспаление, лихорадка, отек и др. Эти реактивные изменения в организме обозначаются какзащитнокомпенсаторные процессы, или «физиологическая мера» защиты (И.П. Павлов), как «патологическая (или аварийная) регуляция функции» (В.В. Подвысоцкий, Н.Н.Аничков), как «целительные силы организма» (И.И. Мечников). В ходе развития болезни процессы повреждения и восстановления находятся в тесном взаимодействии, и, как указывал И.П. Павлов, часто бывает трудно отделить их один от другого. На ранних стадиях заболевания защитно-компенсаторные процес­ сы развиваются на молекулярном и клеточном уровнях. При неактивном и непродолжительном действии причины болезнь может не развиться, например при контакте организма со слабовирулентными микроорганиз­ мами, ядами в небольших дозах, при облучении ионизирующей радиаци­ ей в малых дозах, слабых травмах. О с н о в н о е з в е н о и п р и н ц и п ы «порочного круга» в п а т о г е н е з е б о ­ л е з н е й . В развитии болезней и патологических процессов чрезвычайно важно определить основное звено возникающих в организме наруше­ ний — изменение (один из патогенетических факторов), определяющее развитие остальных этапов болезни. Устранение основного звена пато­ генеза может привести к выздоровлению организма. Без определения основного звена патогенеза невозможно проведение патогенетической терапии — комплекса мер, направленныхнапрерывание причинно-след­ ственных отношений между различными структурными, метаболически­ ми и функциональными нарушениями, возникающими в организме. Например, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия опреде­ ляет развитие многих последующих нарушений: расширение левого пред­ сердия, застойные явления в малом круге кровообращения, нарушение функции правого желудочка, затем застой в большом круге кровообра­ щения, кислородное голодание и др. Устранение стеноза путем митраль12

Рис 1,1. «Порочный круг» при кровопотере

ной комиссуротомии на ранних стадиях может ликвидировать все указан­ ные расстройства. Возникшее в ходе развития патологического процесса нарушение функции органа или системы нередко способствует прогрессированию повреждения по принципу «порочного круга» (рис. 1.1). Например, резкое ухудшение транспорта кислорода при кровопо­ тере приводит к недостаточности сердца, что в свою очередь ухудшает транспорт кислорода. Ф о р м ы и с т а д и и р а з в и т и я б о л е з н и , Каждая болезнь развивается в течение большего или меньшего времени. Одни болезни протекают очень быстро, другие — медленно. С точки зрения быстроты развития болезней различают острейшие — д о 4 дней, острые — около 5—14 дней, подострые — 15—40 дней и хронические, длящиеся месяцы и годы. Раз­ деление это несколько условно, однако термины «подострая», «острая» и «хроническая» болезнь применяются широко. В развитии болезни можно различить следующие стадии: 1) начало болезни. Иногда его называют латентным периодом разви­ тия болезни. Некоторые авторы разделяют эту стадию на: а) предболезнь и б) заболевание; 2) стадия собственно болезни; 3) исход болезни. Начало болезни, или «предболезнь», выражает процесс первичного воздействия болезнетворных факторов на организм и мобилизации его защитных реакций. Защитные реакции могут прекратить во многих слу13

чаях возникновение расстройств и не допустить развития клинических признаков заболевания. Период от заражения до начала заболевания для инфекционных бо­ лезней называется инкубационным. Для лучевой болезни, поражений боевыми отравляющими веществами и т.п. он называется латентным пе­ риодом, для опухолей — состоянием предболезни (предрак и т.д.). Начальный период при разных видах болезни может быть очень ко­ ротким (например, механическая травма, острое отравление) или очень длинным (болезни обмена веществ, опухоли, некоторые инфекции). Од­ нако для большинства известных в настоящее время болезней время на­ ступления и продолжительность предболезни определить трудно. Оно может изменяться индивидуально при одном и том же заболевании (на­ пример, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда), при некоторых вирусных болезнях (бешенство и др.), варьируя в широких пределах. Стадия собственно болезни характеризуется наиболее выраженны­ ми общими и местными проявлениями, характерными для каждого конк­ ретного заболевания. Изучение их составляет задачу клинических дис­ циплин.

1.4. Исходы болезни Различают следующие исходы болезни: 1) выздоровление полное и неполное; 2) переход в хроническую форму; 3) смерть. В ы з д о р о в л е н и е — восстановление нарушенных функций больно­ го организма, его приспособление к существованию в окружающей сре­ де и (для человека) возвращение к трудовой деятельности. В этом смыс­ ле в ы з д о р о в л е н и е называют р е а б и л и т а ц и е й (от лат. re — с н о в а и abilitas — годность). При этом имеются в виду как возвращение выздоро­ вевшего человека к прежней трудовой деятельности, так и переквалифи­ кация его в связи с изменением состояния (новым качеством) здоровья. При полном выздоровлении в организме не остается следов тех рас­ стройств, которые были при болезни. Не случайно раньше полное выздо­ ровление называли restitutio ad integrum (восстановление к целому, не­ вредимому). При неполном выздоровлении сохраняются в разной степени выраженности нарушения функций отдельных органов и их регуляции. Одним из выражений неполного выздоровления является рецидив (воз­ врат) болезни, а также переход ее в хроническое состояние. М е х а н и з м ы в ы з д о р о в л е н и я . Следует выделить три основные группы механизмов выздоровления: 1) срочные (неустойчивые, «аварийные») защитно-компенсаторные ре­ акции, возникающие в первые секунды и минуты после воздействия и представляющие собой главным образом защитные рефлексы, с помощью которых организм освобождается от вредных веществ и 14

2)

3)

удаляет их (рвота, кашель, чиханье и т.д.). Кэтомутипу реакций сле­ дует отнести также выделение адреналина и глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников при стресс-реакции, а также реак­ ции, направленные на поддержание артериального давления, со­ держание сахара в крови и других так называемых жестких констант; относительно устойчивые защитно-компенсаторные механизмы (фаза адаптации по Селье), действующие в течение всей болезни. К ним относятся: а) включение резервных возможностей или запасных сил повреж­ денных и здоровых органов. Известно, что в здоровом орга­ низме используется лишь 20—25 % дыхательной поверхности легких, 2 0 % мощности сердечной мышцы, 2 0 — 2 5 % клубочкового аппарата почек, 12—15 % паренхиматозных элементов печени и т.д.; б) включение многочисленных аппаратов регуляторных систем, например переключение на высокий уровень теплорегуляции, увеличение числа эритроцитов и др.; в) процессы нейтрализации ядов (связывание ядов белками кро­ ви, нейтрализация их путем окисления, восстановления, алкилирования, метилирования и др.); г) реакции со стороны системы активной соединительной ткани (А.А. Богомолец), играющей очень важную роль в механизмах заживления ран, воспалении, иммунных и аллергических ре­ акций; устойчивые защитно-компенсаторные реакции (компенсаторная ги­ пертрофия, репаративная регенерация, иммунитет), сохраняющиеся многие месяцы и годы после перенесенной болезни.

Глава 2. Местные и общие реакции организма на повреждение 2 . 1 . Общая патология клетки 2 . 1 . 1 . П о в р е ж д е н и е клеток в п а т о л о г и и Нарушение жизнедеятельности организма человека при заболева­ ниях всегда так или иначе связано с изменением функционирования кле­ ток. В свою очередь, нарушение функционирования клетки, вызванные действием неблагоприятных факторов, например недостатком кислоро­ да или действием токсичных соединений, может вначале и не привести к повреждению клетки: как только окружающие условия восстановятся до нормы, состояние клетки вновь будет близким к исходному. Повреждением которое сохраняется

называется изменение функционирования клетки, после удаления повреждающего агента. Серьезное

повреждение клетки может сопровождаться процессами, приводящими к ее гибели. Часто это связано с включением специального механизма апоптоза (запрограммированная смерть клетки). Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора на данную клетку и косвенное его влияние, опосредованное воздействием на другие клетки, органы, ткани и организм в целом. К прямому действию относится повреждающее влияние ядов, на­ правленное непосредственно на клетку, например цианистого калия, ко­ торый угнетает клеточное дыхание, ингибируя фермент цитохромоксидазу. Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значени­ ем рН, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостат­ ком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей ра­ диации и др. В условиях целостного организма первичное действие повреждаю­ щего фактора на клетки-мишени (т.е. клетки, повреждаемые непосред­ ственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэто­ му могут быть названы вторичными. Следовательно, обнаружив измене­ ния в функционировании клеток того или иного органа при неблагоприят­ ном воздействии, нельзя еще говоритьотом, что данное воздействие само по себе вызвало наблюдаемые изменения в клетках. Одной из задач пато­ логической физиологии является анализ последовательности событий — от момента воздействия повреждающего фактора до реализации этого повреждения на всех уровнях — клеточном, тканевом, органном. 16

Первичное специфическое действие повреждающих факторов на к л е т к и . Повреждение клетки выражается в определенном нарушении ее структуры и функций. При этом различные повреждающие факторы вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения в клеточ­ ных структурах. При механическом повреждении происходит в первую очередь повреждение клеточных мембран и межклеточных контактов. Термическое повреждение может быть связано с активацией ферментов и индукцией синтеза определенных белков, а также нарушением внутри­ клеточной регуляции. При действии ионизирующей и ультрафиолетовой радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энер­ гию, с образованием свободных радикалов, что приводит к поражению внутриклеточных структур. При химическом повреждении может проис­ ходить ингибирование отдельных ферментов, например подавление ак­ тивности цитохромоксидазы цианидами. В то же время яды змей, скор­ пионов, пчел и других жалящих животных содержат ферменты (главным образом различные фосфолипазы), которые гидролизуют фосфолипиды и повреждают мембраны, вызывая гемолиз эритроцитов, поражение не­ рвных клеток и т.д. Развитие повреждения клетки после первичного, специфичес­ кого в о з д е й с т в и я . Первичное, специфическое воздействие поврежда­ ющего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клет­ ки. Химический состав клеточных структур определяется в основном нуклеиновыми кислотами, белками, липидами и полисахаридами; все эти соединения могут быть мишенью для повреждающего действия факто­ ров окружающей клетку среды. Нарушение клеточных структур вызывает каскад процессов, заканчивающихся общим ответом клетки как целого на внешнее неблагоприятное воздействие. При этом можно различить несколько стадий такого ответа в зависимости от Силы и продолжитель­ ности воздействия. При слабых повреждающих воздействиях развивает­ ся обратимое повреждение клеток {стадия паранекроза). В этих случаях после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанав­ ливает свою жизнедеятельность. Практически у всех клеток при действии на них повреждающих агентов резко увеличивается проницаемость кле­ точных мембран для ионов, в частности для ионов кальция, с последую­ щей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фосфолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и др. Эта первая обратимая стадия в определенной степени направлена на ком­ пенсацию нарушений, вызываемых повреждающим фактором, будь то компенсация на уровне одной клетки или на уровне целого организма. Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолиза­ ции, возникновении грубодисперсных осадков, увеличении проникнове­ ния в клетку различных красителей. Замечательной особенностью развития патологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия яв­ ляется их идентичность, которая позволила Д.Н. Насонову и В.Я. Алексан17

дрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение. Каким бы ни был повреждающий агент и на какие бы клетки он ни действовал, ответ клеток по ряду показателей остается одинако­ вым. К числу таких показателей относятся: 1) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра; 2) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует некоторое уменьшение вязкости; 3) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей. Во многих случаях наблюдаются также увеличение клеточной прони­ цаемости, появление флюоресценции, повышение кислотности цитоплаз­ мы, нарушение многих клеточных функций и т.д. Причины такого стерео­ типа изменений в морфологии клеток при их повреждении заключаются в том, что сами молекуклярно-клеточные механизмы повреждения клеток сходны, даже если причины, вызвавшие повреждение, различны. При более сильном или более длительном воздействии повреждаю­ щего фактора в клетках наступают необратимые изменения. Эта стадия получила название некробиоза (от греч. necrosis — мертвый и bios — жизнь), состояние как бы «между жизнью и смертью». Она заканчивается некрозом клеток и их аутолизом или же включением механизмов апоптоза. Э т а п ы и з у ч е н и я м е х а н и з м а д е й с т в и я н е б л а г о п р и я т н ы х факто­ р о в . Выяснение патогенеза различных заболеваний требует использо­ вания различных методических приемов. Первым этапом изучения механизмов нарушений, возникающих в клетке, служат клинические наблюдения. На втором этапе исследуются изменения, происходящие в различ­ ных структурах клеток после воздействия на организм животного повреж­ дающего агента. Полученные данные позволяют приступить к третьему этапу иссле­ дования: изучению механизма действия повреждающего фактора на экпериментальных моделях. Это дает возможность составить гипотетичес­ кую схему последовательности событий при действии повреждающего агента (например, четыреххлористого углерода на клетки печени). 2.1.2- Н а р у ш е н и е ф у н к ц и й к л е т о ч н ы х с т р у к т у р В табл. 2.1 перечислены изменения в свойствах отдельных клеточ­ ных структур, наблюдаемые на ранних стадиях развития неспецифичес­ кой реакции клеток на повреждение. Таблица 2.1

Ранние изменени в функционировании внутриклеточных структур при повреждении клетки Явление Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны

18

Проявление Увеличение электропроводности Увеличение связывания красителей Снижение мембранного потенциала Выход ионов калия из клетки

Явление

Проявление Выход метаболитов Увеличение объема (набухание) клеток Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция

Нарушение структуры и функций митохондрий

Снижение потребления кислорода Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной .мембраны Набухание митохондрий Снижение кальций-аккумулирующей способности

Ацидоз Повреждение эндоплазматического ретикулума Изменение активности ферментов и рецепторов

Активация ферментов лизосом Активация эндонуклеаз -> апоптоз

Повреждение генетического аппарата клетки

Повреждение митохондрий, мутации,апоптоз

Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны. У м е н ь ш е н и е э л е к т р и ч е с к о г о с о п р о т и в л е н и я т к а н и . Прямым методом измерения проницаемости мембран может служить изменение электри­ ческого сопротивления ткани (импеданс), которое состоит из омической и емкостной составляющих. Установлено, что импеданс ткани уменьша­ ется при различных функциональных состояниях центральной нервной системы, при вегетативных неврозах. Уменьшение омического сопротив­ ления тканей обусловлено в большинстве случаев возрастанием ионной проницаемости клеточных мембран. О к р а с к а ц и т о п л а з м ы р а з л и ч н ы м и к р а с и т е л я м и . Большинство красителей плохо проникаетчерез клеточную мембрану неповрежденных клеток и слабо связывается внутриклеточными структурами. Увеличение проницаемости клеточной и внутриклеточной мембран при повреждении клетки приводит к возрастанию количества красителя, вошедшего в клетку и связавшегося с компонентами цитоплазмы. На этом основаны многие, гистохимические методы определения жизнеспособности клеток. С н и ж е н и е м е м б р а н н о г о п о т е н ц и а л а . Для живых, нормально фун­ кционирующих клеток, характерно неравномерное распределение ионов между клеткой и окружающей средой, обеспечиваемое постоянной ра­ ботой ионных насосов в мембранах клеток (рис. 2.1). Так, внутри клеток содержание Са 2 + примерно в 10 ООО раз ниже, чем в окружающей среде; в клетках гораздо больше К + и меньше № + , чем в плазме крови или межкле­ точной жидкости (табл. 2.2). Благодаря различию в концентрации ионов в клетке и окружающей среде на цитоплазматической мембране имеется разность потенциалов со знаком «минус» внутри клетки (около - 7 0 мВ для нервных и мышечных клеток). Уменьшение мембранного потенциала про­ исходит как при неспецифическом увеличении ионной проницаемости 19

Рис. 2.1. Ионные насосы и каналы в клеточной (слева) и митохондриальной (справа) мембранах. + + 1 ка — К - транспортная АТФаза; 2 — Са 2+ -транспортная АТФаза; 3 — Ыа + —Н + -ионообменник; 4 — ионные каналы для Ыа\ К+ иСа 2 + ; 5 — протонный насос, сопряженный с переносом электронов по дыхательной цепи митохондрий, 6 — АТФ-синтетаза, сопря­ женная с переносом протонов внутрь митохондрий; 7 — канал для Са 2 + , 8 — переносчик фосфата.

Таблица 2.2

Распределение ионов калия и натрия внутри и снаружи некоторых клеток Клетки

Концентрация, моль/л

Отношение внутренней концентрации к наружной

Снаружи

Внутри калий

натрий

калий

натрий

калий

Эритроциты человека

112

37

5

143

22:1

1:3,9

Одиночное волокно портняжной мышцы лягушки

125

15

2,6

110

48:1

1:7

Гигантский аксон кальмара

410

49

440

19:1

1:10

22

натрий

мембран, так и при выравнивании концентраций ионов вследствие вы­ ключения работы клеточных насосов; последнее происходит как при пря­ мом повреждении Ыа + —К + —АТФазы, так и при снижении уровня АТФ вследствие нарушения биоэнергетических процессов в митохондриях. Например, установлено снижение мембранного потенциала клеток печени 20

у лабораторных животных при асфиксии. Снижение мембранного потен­ циала наблюдается также при холодовом, радиационном, аллергическом и других повреждениях клеток, лизосом и прочих субклеточных структур. + + В ы х о д и о н о в к а л и я из клеток. При активно работающей Ыа —К — + АТФазе ионы калия постоянно накачиваются в клетку. Этот поток К внутрь компенсирует спонтанный выход калия наружу, который происходит в силу диффузии этих катионов из области с более высокой концентрацией ка­ лия в область с более низкой его концентрацией. Повреждение клетки сопровождается снижением содержания АТФ и выходом калия из клеток. Освобождение калия из тканей в кровь описано при механической трав­ ме, различных интоксикациях, аллергических состояниях, гипоксии и мно­ гих других повреждениях органов и тканей. Понижение содержания ионов калия в клетке может происходить также под влиянием больших доз минералокортикоидов, при действии некоторых лекарственных веществ, на­ пример сердечных гликозидов. В свою очередь увеличение концентра­ ции калия во внеклеточной среде приводит к снижению мембранного потенциала соседних клеток, что при электровозбудимости тканей мо­ жет обусловить генерацию потенциалов действия. Так, увеличение кон­ центрации калия в очаге инфаркта миокарда может стать одной из при­ чин возникновения фибрилляции сердца. Н а к о п л е н и е и о н о в к а л ь ц и я в г и а л о п л а з м е . В нормальных клет­ ках концентрация ионов кальция в клеточном соке отличается исключи­ тельно низкими значениями — 10*7 или даже 10~8 моль/л, тогда как в окру­ жающей клетку среде содержится Ю - 3 моль/л ионов кальция. При этом следует иметь в виду, что ионы Са 2 + проходят в клетку не только самопро­ извольно (процесс «утечки» через мембрану), но и через кальциевые ка­ налы в мембране, которые открываются в ответ на изменение мембран­ ного потенциала (потенциалзависимые кальциевые каналы, например в нервных клетках) или в ответ на присоединение гормонов и медиаторов к мембранным рецепторам (например, адреналина к адренорецепторам в клетках сердечной мышцы). Компенсирует вход ионов Са 2 + в клетку рабо­ та трех типов кальциевых насосов: кальциевая помпа (Са 2 + —АТФаза) в мембранах эндоплазматической сети и клеточной мембране, система аккумуляции С а 2 + в м и т о х о н д р и я х , в некоторых клетках Ыа + —Са 2 + обменник, встроенный в цитоплазматическую мембрану. При повреждении клетки нарушается работа митохондрий: снижа­ ется мембранный потенциал и прекращается окислительное фосфорилирование. При снижении мембранного потенциала в митохондриях уменьшается накопление Са 2 + . Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению работы саркоплазматической Са 2 + -АТФазы. Все это способ­ ствует накоплению кальция в цитоплазме. Увеличение концентрации Ыа+ в клетке вследствие угнетения Ыа^-насоса при недостатке АТФ приводит к выключению также и системы Ма + -Са 2 + -обмена через клеточную мемб­ рану. В результате всего этого увеличивается концентрация кальция от 1 0 8 — 10 - 5 моль/л (в норме) до 1 0 6 — 1 0 5 моль/л. Это приводит к наруше­ ниям цитоскелета, активации сократительных структур, образованию 21

нерастворимых включений кальция в матриксе митохондрий, поврежде­ нию внутриклеточных мембран и общей дезорганизации метаболизма. Морфологически это проявляется в замедлении броуновского движения различных включений внутри клетки (увеличение «вязкости протоплазмы») и возрастании светорассеяния; красители начинают легче проникать в клетку и связываются в большом количестве с внутриклеточными струк­ турами — все эти признаки типичны для «неспецифической реакции клет­ ки на повреждение» по Д.Н. Насонову и В.Я. Александрову (см. выше). В ы х о д м е т а б о л и т о в . Увеличение проницаемости мембран клеток и ухудшение работы насосов приводят к тому, что компоненты цитоплаз­ мы выходят в окружающую среду. Вышедшие из клеток вещества отнюдь не безразличны для других клеток, тканей и органов. Так, среди веществ, выходящих из клеток, поврежденных в результате ишемии (нарушения кровотока) или ожога, имеются полипептиды, обладающие способнос­ тью останавливать сокращение сердца (ишемический, ожоговый токси­ ны). Эти вещества обнаруживают различными методами, включая изме­ рение х е м и л ю м и н е с ц е н ц и и плазмы к р о в и , и н т е н с и в н о с т ь которой снижается в присутствии полипептидных токсинов. У в е л и ч е н и е о б ъ е м а ( н а б у х а н и е ) клеток. Увеличение объема кле­ ток — один из наиболее ранних признаков ее повреждения, который про­ является, например, при недостатке кислорода в ткани (тканевая гипок­ с и я ) . С о х р а н е н и е н о р м а л ь н о й ф о р м ы и о б ъ е м а клеток с в я з а н о с состоянием цитоскелета и поддержанием определенного соотношения между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клет­ ки. При этом форма клетки определяется в значительной мере цитоскелетом, тогда как объем — поддержанием осмотического баланса. По­ скольку все биологические мембраны хорошо проницаемы для воды, но плохо проницаемы для растворенных в воде веществ (включая соли), клет­ ки, так же как и внутриклеточные структуры, например митохондрии, об­ ладают свойством осмометра: их объем изменяется при изменении концентрации ионов и молекул внутри и вне клетки или органеллы. При этом строго поддерживается равенство общей концентрации всех ионов и молекул внутри и вне клетки. Как только в клетке начинают накапливаться новые ионы и молекулы, ее объем возрастает, так как вода входит внутрь клетки. Выкачивание ионов мембранным насосом сопровож­ д а е т с я у м е н ь ш е н и е м ее объема за счет самопроизвольного выхода избытка воды. В нормальной клетке имеется, как правило, избыточное по сравне­ нию с окружающей средой количество белков, что могло бы привести к появлению избыточного осмотического (онкотического) давления и уве­ личению объема клетки, если бы одновременно не происходило удале­ ние (выкачивание) ионов натрия из клетки за счет работы Ыа+—К+—АТФазы (см. рис. 2.1). Вместе с натрием, который выкачивается ионной помпой за счет энергии гидролиза АТФ, происходит выход ионов СГ за счет электрического поля, создаваемого диффузией ионов К + и перено22

+

сом Na , так как мембрана клетокхорошо проницаема для ионов С1\ Ина­ + + + че говоря, натриевый насос (Na —K —АТФаза) удаляет из клетки Na , уменьшает концентрацию ионов в ней, что приводит к уменьшению кле­ точного объема. Этому процессу противостоит процесс самопроизвольного входа, или утечки, натрия внутрь клетки через дефекты в липидном бислое, че­ рез натриевые каналы и через переносчики, сопрягающие вход натрия с транспортом Сахаров и аминокислот в клетку. Таким образом, живая клет­ ка находится в состоянии динамического равновесия, при котором «про­ течка» клеточной мембраны компенсируется постоянной работой ионной помпы (это так называемая leak and pump-гипотеза). При патологии может происходить либо увеличение ионной прони­ цаемости клеточной мембраны (возрастание «протечки»), либо наруше­ ние работы ионных помп (например, при недостатке энергообеспечения, т.е. при снижении уровня АТФ). В опытах с изолированными тканями пе­ чени, почек, мозга было установлено, что отравление солями ртути или других тяжелых металлов приводит к увеличению ионной проницаемости мембран клеток (увеличению «протечки») и возрастанию объема клеток (т.е. набуханию ткани). Увеличение объема клеток можно вызвать и дру­ гим способом — нарушением системы их энергообеспечения. Дейст­ вительно, было показано, что объем клеток возрастает при гипоксии, действии дыхательных ядов — цианида или окиси углерода — и разобщи­ телей окислительного фосфорилирования, таких, как динитрофенол. ' Набухание клеток — процесс, далеко не безразличный для функционирования клеток и ткани в целом. Первым его ре­ зультатом оказывается сдавливание кровеносных с о с у д о в и затруднение кровообращения. Так, при ишемии происходит набухание клеток, и последующее об­ щее возобновление кровообращения не сразу и не всегда приводит к вос­ становлению жизнедеятельности, потому что кровь не проникает в мел­ кие к р о в е н о с н ы е с о с у д ы , сдавленные набухшими клетками. То же происходит при трансплантации органов. Иногда применяют предвари­ тельное промывание пересаженного органа гипертоническим раствором, который восстанавливает прежний объем клеток и нормализует микро­ циркуляцию. Н а р у ш е н и е с т р у к т у р ы и ф у н к ц и й м и т о х о н д р и й . Нарушение био­ энергетических функций митохондрий — одно из наиболее ранних про­ явлений повреждения клеток. Например, после прекращения кровообра­ щения происходит нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях через 20—30 мин в печени и через 30—60 мин в почках. Приблизительно в эти же сроки появляются и другие признаки повреж­ дения клеток. Нарушение функций митохондрий изучают после выделения этих органелл из ткани, при этом важно не повредить митохондрий в ходе их выделения. Один из способов изучения функции митохондрий — изме23

Рис. 2.2. Типичная кривая потребления кислорода митохондриями в различных состояниях (по Б. Чансу). Суспензия митохондрий в изотоническом растворе КС! содержала ортофосфат и АДФ, а также растворенный в среде кислород, но не содержала субстратов дыхания (М2, деэнергизованные митохондрии) При добавлении сукцината митохондрии энергично по­ требляют кислород и происходит синтез АТФ (\/3, окислительное фосфорилирование) Если АДФ было немного, оно быстро расходуется, фосфорилирование прекращается и скорость дыхания резко снижается (МА, дыхательный контроль, митохондрии энергизованы, на мембране поддерживаеися высокая разность потенциалов). Когда в среде кон­ чается кислород, митохондрии перестают дышать и деэнергизуются (Мъ). Тангенс угла наклона участков этой ломаной линии представляет собой скорость потребления кисло­ рода в различных состояниях (У2—У5),

рение скорости потребления кислорода суспензией органелл в различ­ ных функциональных состояниях методом полярографии. На рис. 2.2 при­ ведено изменение концентрации кислорода в суспензии митохондрий в ходе инкубации изолированных митохондрий. Наклон кривой в каждый момент времени характеризует скорость потребления кислорода (дыха­ ния) в данном состоянии; эти величины принято обозначать как У г У3, У 4 и т.д., где цифры — состояния по классификации Б. Чанса. Наиболее информативны У3 — скорость дыхания митохондрий при окислительном фосфорилировании, т.е. в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата, и У4—скорость дыхания митохондрий в присутствии субстра­ тов окисления и ортофосфата, но в отсутствие АДФ (состояние дыхатель­ ного контроля). С н и ж е н и е п о т р е б л е н и я к и с л о р о д а . Уменьшение скорости по­ требления кислорода митохондриями, связанное с нарушением работы переносчиков электронов, наблюдается при действии многих токсичных соединений, например ионов тяжелых металлов, таких, как ртуть или се­ ребро, ряда гидрофобных соединений, производных различных углево­ дорода, при перекисном окислении липидов. Оно может быть также след­ ствием набухания митохондрий и разрыва их наружных м е м б р а н , в результате чего из митохондрий выходит цитохром С, который является одним из переносчиков электрона по дыхательной цепи. 24

Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной м е м б р а н ы . Низкая скорость дыхания митохондрий в состоянии 4 связа­ на с тем, что высокий мембранный потенциал (создаваемый в отсутствие АДФ и при наличии кислорода и субстратов) препятствует переносу про­ тонов через внутреннюю мембрану, связанному с работой дыхательной цепи, и тем самым останавливает поток электронов по этой цепи. Утечка ионов снимает мембранный потенциал и приводит к нарастанию скорос­ ти дыхания (Ул), Поэтому рост У л свидетельствует об увеличении прони­ цаемости внутренних мембран митохондрий. В митохондриях У 4 растет при повреждении органелл в результате гипоксии или пероксидации липидов. Анализ полярографических кривых (см. рис. 2.2) позволяет опреде­ лить два взаимосвязанных показателя работоспособности митохондрий. Первый — это коэффициент Р/О, который рассчитывают как отношение: _Р_ _

Синтезированный АТФ, моль

О

Поглощенный кислород, моль

Второй показатель — коэффициент дыхательного контроля (ДК), который находят как отношение: ДК = Vз/V4. Снижение ДК до единицы сопровождается снижением коэффици­ ента Р/О до нуля и является свидетельством разобщения процессов окис­ ления и фосфорилирования в митохондриях при их повреждении. С н и ж е н и е с п о с о б н о с т и н а к а п л и в а т ь к а л ь ц и й . Параллельно ра­ зобщению окислительного фосфорилирования наблюдается потеря спо­ собности митохондрий к накоплению ионов кальция. В присутствии из­ бытка субстратов дыхания и при наличии кислорода и ортофосфата митохондрии клеток печени способны накопить в матриксе количество фосфата кальция, по массе превышающее массу митохондрий в сотни и даже в тысячу раз! Повреждение митохондрий приводит к падению раз­ ности потенциалов на митохондриальной мембране. Положительно за­ ряженные ионы кальция, удерживаемые в матриксе электрическим по­ лем, начинают выходить наружу из поврежденных митохондрий. Р а з о б щ е н и е о к и с л и т е л ь н о г о ф о с ф о р и л и р о в а н и я и выход кальция из м и т о х о н д р и й и м е ю т самые д р а м а т и ч е с к и е по­ следствия для клетки. Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению ионных на­ сосов, выходу калия и вхождению ионов натрия и кальция в клетку из окру­ жающей среды. Это в свою очередь приводит к активации целого комп­ лекса ферментных с и с т е м , активируемых ионами кальция, включая фосфолипазы, многие системы биосинтезов и протеинкиназы; метаболизм клетки вначале активируется, а затем дезорганизуется. Именно повреж­ дение митохондрий является, согласно современным представлениям, тем переломным моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает. 25

Н а б у х а н и е м и т о х о н д р и й . Весьма важным морфологическим приз­ наком повреждения митохондрий является их набухание; оно наблюдает­ ся, например, в клетках миокарда при сердечной недостаточности, а так­ же при многих инфекционных, гипоксических, токсических и других патологических процессах. Набухание митохондрий происходит при поме­ щении клеток в гипотоническую среду, под влиянием ионизирующей ра­ диации, бактериальных токсинов, при действии химических ядов и дру­ гих патогенных агентов на клетку. Набухание приводит сначала к разрывам наружных мембран митохондрий, а затем — к их полному разрушению. В опытах с изолированными митохондриями выявлены два типа на­ бухания: пассивное и активное. В противоположность клеточным мемб­ ранам, сравнительно хорошо проницаемым для К + и C I , внутренние мем­ браны митохондрий непроницаемы для заряженных частиц (ионов), за исключением Са 2 + и, возможно, ионов железа. В изотоническом раство­ ре KCI неповрежденные митохондрии сохраняют свой объем, несмотря на то что концентрация ионов калия и хлора внутри существенно меньше, чем снаружи: осмотическое давление внутри создается и другими иона­ ми, а также белками матрикса. При одновременном увеличении прони­ цаемости для ионов калия и хлора они начинают диффундировать в ми­ тохондрии, что приводит к повышению внутриосмотического давления, входу воды и набуханию органелл, которое называется пассивным, так как не зависит от дыхания и энергизации. К агентам, вызывающим пас­ сивное набухание, относятся ионы тяжелых металлов, включая ртуть, се­ ребро, свинец. Таким же действием обладает далеко зашедшее перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий. В живой клетке чаще отмечается иной тип — активное набухание, связанное с работой цепи переноса электронов. Повреждение митохонд­ рий под действием малых доз тяжелых металлов, активации собственной фосфолипазы в условиях гипоксии, при перекисном окислении липидов сопровождается прежде всего повышением проницаемости внутренней мембраны для катионов. В присутствии источников энергии (субстраты дыхания и кислород, АТФ) на мембранах митохондрий генерируется раз­ ность потенциалов величиной около 170—180 мВ со знаком «минус» в матриксе, под действием которой К + поступает внутрь поврежденных ми­ тохондрий. Вместе с калием в матрикс поступает ортофосфат, который переносится в электронейтральной форме через внутреннюю мембрану с помощью специального белкового переносчика. Активное (т.е. связан­ ное с затратой энергии) накопление фосфата калия в матриксе сопро­ вождается набуханием митохондрий. А ц и д о з . Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее цитоплазмы (рН падает до 6,0 и ниже). Первичный ацидоз в поврежден­ ной клетке следует отличать от вторичного ацидоза в воспаленной ткани, который возникает значительно позднее (через несколько часов) после нанесения повреждения. Первичный ацидоз повреждения — следствие накопления в клетке определенных продуктов метаболизма, таких, как продукт гликолиза — молочная кислота и др. Первичный ацидоз в по26

врежденной ткани возникает при действии различных повреждающих агентов: механического воздействия, действия химических агентов (на­ пример такого, как горчичное масло), бактериального (дизентерийная палочка, гемолитический стафилококк). Ацидоз повреждения возникает в тканях также при гипоксии. Изменение активности ферментов и рецепторов. Активация ф е р м е н т о в л и з о с о м . В поврежленных клетках выходят в цитоплазму и активизируются гидролитические ферменты, заключенные в фосфолипидные везикулы — лизосомы. Лизосомы содержат катепсины, рибонуклеазу, кислую фосфатазу, дезоксирибонуклеазу, гиалуронидазу и другие ферменты. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические ча­ стицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Активация лизосомальных ферментов может происходить не только под действием тех или иных специфических фак­ торов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической ре­ акции клетки на то или иное повреждающее воздействие. Одним из про­ цессов, вызывающих выход лизосомальных ферментов, является также активация пероксидации липидов в лизосомальных мембранах. Пока до конца неясно, является ли активация лизосом механизмом удаления содержимого погибшей клетки или причиной ее повреждения при действии неблагоприятных факторов. А п о п т о з . Смерть клеток далеко не всегда является признаком па­ тологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток одного типа и замены их другими. Второй процесс связан с клеточным делением. Первый — запрограммированная смерть клетки — называет­ ся апоптозом и связан с запуском синтеза ферментов, разрушающих кле­ точные структуры, под влиянием внешнего сигнала, который сам по себе для клеток безвреден. В разных случаях сигналом для апоптоза могут слу­ жить совершенно разные вещества, например определенные гормоны или, наоборот, прекращение их поступления извне. Цепь событий, при­ водящих к апоптозу, в норме включает следующие стадии: — связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки; — запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации; — активация синтеза деструктивных ферментов, в частности таких, как эндонуклеазы, которые гидролизуют нуклеиновые кислоты; — нарушение функционирования клетки; — автолиз. Различные факторы, оказывающие повреждающее действие, могут непосредственно усиливать то или иное звено системы внутриклеточной сигнализации, что сопровождается синтезом ферментов апоптоза. П о в р е ж д е н и е г е н е т и ч е с к о г о а п п а р а т а к л е т к и . Нуклеиновые кис­ лоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов, таких, как облучение ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым и 27

видимым светом в присутствии некоторых окрашенных соединений — фо­ тосенсибилизаторов. В значительной мере повреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации. В противном случае воз­ никают нарушения в геноме (мутации) и в работе систем биосинтеза бел­ ка. Многие необратимые изменения в клетках (например, при интоксика­ циях или в х о д е п р о ц е с с а с т а р е н и я ) с в я з ы в а ю т с п о в р е ж д е н и е м генетического аппарата митохондрий. П о в р е ж д е н и е р и б о с о м и п о л и с о м . При токсических воздействи­ ях на клетки изменяются конфигурация эндоплазматической сети и свя­ занными с ней рибосомы. Например, при отравлении тринитротолуолом в клетках печени мембраны эндоплазматической сети и расположенные на них рибосомы принимают форму различных завитков в нормальных клетках. Синтез белков осуществляется на полисомах. При угнетении син­ теза определенных белков, например синтеза гемоглобина при апластической анемии в клетках костного мозга, уменьшается число полисом и наблюдается их распад на отдельные рибосомы. П о с л е д о в а т е л ь н о с т ь н а р у ш е н и й в клетке п р и г и п о к с и и . После­ довательность изменений в клетке в результате прекращения доступа кислорода одинакова для самых различных тканей. Это показали опыты со срезами тканей, изолированными клетками и изолированными клеточ­ ными органеллами, в частности митохондриями. В печени, находящейся в условиях аноксии при комнатной температуре, последовательность со­ бытий такова: — 0—5 мин аноксии — снижение уровня АТФ в клетке в 2—4 раза, не­ смотря на активацию гликолиза; — 5—15 мин — появление Са 2 + в цитоплазме клетки, активация гидро­ литических ферментов, в том числе фермента фосфолипазы А 2 ми­ тохондрий. Содержание Са 2 + в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены (стадия 1 на рис. 2.3); — 15—30 мин — гидролиз митохондриальных фосфолипидов фосфолипазой А 2 и нарушение барьерных свойств митохондриальной мем­ браны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному набуханию митохондрий. Дыхательный контроль в митохондриях нарушен, окислительное фосфорилирование разобщено, способ­ ность митохондрий накапливать ионы кальция снижена (стадия 2 на рис. 2.3); — 30—60 мин — частичное восстановление функций митохондрий, временное повышение дыхательного контроля, способности накап­ ливать кальций, (стадия 3 на рис. 2.3). Механизм компенсаторных процессов, приводящих к временному улучшению функций митохон­ дрий, неизвестен, но связан с функцией клетки в целом, так как при анаэробной инкубации изолированных митохондрий это явление не наблюдается; — 60—90 мин: необратимое повреждение митохондрий и полная ги­ бель клеток (стадия 4 на рис. 2.3). 28

Рис. 2.3. Изменение содержания Са 2 + в митохондриях при ишемии. 1 — появление Са 2 + в цитоплазме клетки (содержание Са 2+ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены); 2 — снижение способности митохондрий накапливать Са 2+ , 3 — частичное восстановление функций митохондрий и накопление ими Са 2 + ; 4 — необратимое повреждение митохондрий.

При температуре тела человека все эти процессы протекают при­ мерно в 2 раза быстрее; кроме того, в разных тканях они протекают с раз­ ной скоростью: быстрее всего в мозге, медленнее — в печени, еще мед­ леннее — в мышцах. П о р о ч н ы й к р у г к л е т о ч н о й п а т о л о г и и . Увеличение внутриклеточ­ ного содержания кальция и нарушение биоэнергетических функций ми­ тохондрий являются общими признаками для клеток, поврежденных в результате действия различных неблагоприятных факторов. Эти два со­ бытия — не простое следствие других изменений в поврежденных клет­ ках: они лежат в основе нарушения функций поврежденных клеток и мо­ гут рассматриваться как главные звенья в цепи событий, приводящих к развитию неспецифической реакции клеток на повреждение. Схемати­ чески взаимоотношение между первичным повреждением клеточных структур, процессами биоэнергетики и содержанием кальция в цитоплаз­ ме приведено на рис. 2.4. Согласно этой схеме первичными мишенями действия повреждающих агентов служат мембранные структуры клетки, в которых могут подвергаться разрушению липидный бислой, рецепто­ ры, белковые переносчики ионов и молекул (каналы), а также встроен­ ные в мембраны ферменты, включая ионные насосы. Увеличение прони­ цаемости мембран и подавление работы насосов, непосредственно вызванное действием повреждающих факторов (токсичные соединения, свободные радикалы и продукты липидной пероксидации, недостаток ис­ точника энергии — АТФ), приводят к повышению концентрации натрия и кальция в цитоплазме. Последнее сопровождается дисбалансом внутри­ клеточной регуляции и активацией деструктивных ферментов, таких, как фосфолипаза А 2 и эндонуклеазы. Гидролиз фосфолипидов мембран фос29

Рис 2.4. «Порочный круг», лежащий в основе неспецифической реакции клеток на повреждение Объяснения в тексте

фолипазой приводит к дальнейшему нарушению барьерных свойств ли­ пидного бислоя, что способствует еще большему росту уровня кальция в цитоплазме, набуханию митохондрий и их дальнейшему повреждению. Порочный круг замыкается и клетка скорее всего погибнет.

2.1.3. М е х а н и з м ы н а р у ш е н и я б а р ь е р н о й ф у н к ц и и биологических мембран П о в р е ж д е н и е к о м п о н е н т о в б и о л о г и ч е с к и х м е м б р а н п р и пато­ л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х . Биологические мембраны наряду с элемента­ ми цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы. Кроме того, они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее ги­ бели. На рис. 2.5 дано схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов, повреждение которых может наблюдаться при патологии и лежать в основе развития различных заболеваний. Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного слоя мембран (рис. 2.5, 1), называемого также липидным бислоем, так как он образован двумя слоями липидных молекул (рис. 2.5, 2). Липидный бислой клеточной и внутриклеточных мембран выполняет две основ­ ные функции — барьерную и матричную (структурную). В нормально фун­ кционирующей клетке срединная часть липидного бислоя представляет собой сплошную пленку, образованную углеводородными «хвостами» фосфолипидных молекул. Эта пленка, по свойствам близкая к расплав­ ленному парафину, практически непроницаема для ионов и молекул во30

Рис. 2.5. Общая схема строения биологических мембран. Объяснения в тексте.

дорастворимых веществ, таких, как углеводы, аминокислоты, белки, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций. В то же время л и п и д н ы й с л о й мембран формирует в клетке о с о б у ю ж и д к у ю фазу. На поверхности раздела водной и л и п и д н о й фаз, а также внутри л и п и д н о й фазы «плавают» мно­ гочисленные ферменты, многие субстраты биохимических р е а к ц и й , белковые клеточные р е ц е п т о р ы , г л и к о л и п и д ы и г л и к о л и п о п р о т е и д ы , о б р а з у ю щ и е гликокаликс. Во многих клетках до 80 % белков встроены в мембраны или связа­ ны с их поверхностью (рис. 2.5). Липидный бислой выполняет, таким обра­ зом, роль структурной основы, или матрицы, для всех белковых, липопротеидных, гликопротеидных и гликолипидных компонентов мембран. От свойств липидной фазы мембран, таких, как вязкость, поверхностный за­ ряд, полярность, зависит работа мембранных ферментов и рецепторов. Для наружных клеточных мембран характерно наличие гликокаликса, образованного гликолипидами и гликопротеидами (рис. 2.5, 3 и 2.5, 4). Гликокаликс выполняет ряд функций, вчастности, от него зависят свой­ ства клеточной поверхности, способность клеток к фагоцитозу и адгезии с другими клетками. Гликокаликс эритроцитов препятствует их агглюти­ нации. Повреждение гликокаликса приводит к тяжелым последствиям, помимо прочего еще и потому, что это вызывает изменения иммунных свойств клеточной поверхности. 31

Действие многих токсичных соединений направлено на белковые компоненты клеточной мембраны. Например, цианистый калий блокиру­ ет цитохромоксидазу — фермент, входящий в состав внутренних мемб­ ран митохондрии. Ионы тяжелых металлов (ртуть, серебро, свинец) свя­ зывают БН-группы белков, в том числе мембранных ферментов и ионных каналов (рис. 2.5, 7 и 2.5, 5), вызывая их инактивацию. На белки плазма­ тических мембран или элементы цитоскелета (рис. 2.5, 5 и 2.5, 6) направ­ лено действие многих бактериальных токсинов. Изменения активности мембранных ферментов, каналов и рецепторных белков, вызванные не­ благоприятными факторами, также приводят к нарушению функции кле­ ток и развитию заболеваний. Основные механизмы нарушения барьерных свойств липидно­ го с л о я . Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на изолированные клетки (например, на эритроциты), митохондрии, фосфолипидные везикулы (липосомы), плоские бислойные липидные мембра­ ны (БЛМ) и другие модельные объекты показало, что в конечном счете существует четыре основных процесса, которые при патологии непосред­ ственно обусловливают нарушение целостного липидного бислоя [Вла­ димиров Ю.А., 1973]: —

перекисное окисление липидов;

—

действие мембранных фосфолипаз;

—

механическое (осмотическое) растяжение мембраны;

—

адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды.

Чтобы понять роль этих процессов в развитии патологического со­ стояния, надо знать химические и физические условия протекания каж­ дого из них, пути их регуляции в живой клетке и причины ее нарушения, характер повреждения свойств мембран под действием данного процес­ са, биологические последствия такого повреждения мембран для жизне­ деятельности клетки и организма в целом. Рассмотрим эти вопросы на примере наиболее изученного процесса — перекисного окисления (пероксидации)липидов. С в о б о д н о р а д и к а л ьное ( п е р е к и с н о е ) о к и с л е н и е л и п и д о в . Пере­ кисное окисление (пероксидация) липидов — пример процесса, идуще­ го с участием свободных радикалов. Свободные радикалы — это молеку­ лярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью. Их изучение ведется методом ЭПР (спиновые ловушки), хемилюминесценции и путем приме­ нения ингибиторов реакций, в которых участвуют радикалы определен­ ного типа. В табл. 2.3 приведен перечень основных типов свободных радика­ лов, образующихся в организме человека. 32

Таблица 2 3

Свободные радикалы, образующиеся в клетках организма

П е р в и ч н ы е р а д и к а л ы . К первичным можно отнести радикалы, об­ разующиеся в клетках ферментативным путем, — это радикалы кислоро­ да (супероксид и гидроксильный радикал), монооксид азота, радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (например, убихинол). Вторичные радикалы образуются при неферментативных ре­ акциях ионов железа. Это гидроксил-радикалы и радикалы липидов. Ра­ дикалы образуются также при действии ультрафиолетовых лучей и входе метаболизма некоторых чужеродных соединений (ксенобиотиков), в том числе некоторых препаратов, ранее применявшихся в качестве лекарств. А к т и в н ы е ф о р м ы к и с л о р о д а . Основная масса молекулярного кис­ лорода, потребляемого клетками нашего организма, непосредственно восстанавливается до воды, окисляя органические субстраты в цепях пе­ реноса электронов. Меньшая часть кислорода расходуется на неполное окисление органических соединений. Наконец, заметная часть кислоро­ да восстанавливается клетками организма до супероксидного радикала. Так, клетки-фагоциты (моноциты и гранулоциты крови и тканевые макро­ фаги) выделяют кислород в реакции, катализируемой ферментным ком­ плексом НАДФН-оксидазой: НАДФН + 2 0 2 -> НАД+ + Н + + 2 0 2 " (супероксид). Дальнейшая судьба супероксидных радикалов может быть разной (см. рис. 2.6). В норме и при отсутствие ионов металлов переменной ва33

Рис. 2.6. Метаболизм супероксидного радикала. Объяснения в тексте.

лентности супероксидные радикалы превращаются в перекись водоро­ да; эта реакция катализируется ферментом супероксиддисмутазой (ре­ акция 2): 2Ю 2 - -» Н 2 0 2 + 0 2 Клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в гипохлорит — соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток; эта реакция катализируется ферментом миелопероксидазой (реакция 3):

н2о2 + с1--»н2о + сю-. Избыток перекиси водорода удаляется под действием двух фермен­ тов: глутатион-пероксидазы или каталазы (4 на рис. 2.6): Н202 +

гвБН

(глутатион) -> Глутатионпероксидаза 2 Н 2 0 + ОББО; 2 Н 2 0 2 -» Каталаза 2Н 2 0 + 0 2 .

Радикал гидроксила. В условиях патологии могут произойти нару­ шения либо системы защитных ферментов (в частности, снижение актив­ ности СОД), либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плаз­ ме крови (церулоплазмин и трансферрин) и в клетках (ферритин). В этом случае супероксидные радикалы и перекись водорода вступают в альтер­ нативные реакции: 1. образование двухвалентного железа из трехвалентного (рис. 2.6, 7): Ре3+ + Ю 2 - -» Ре2+ + 0 2 ; 2.

реакция перекиси водорода и гипохлорита с ионами двухвалентно­ го железа (рис. 2.6, 9 и 10): 3+

Ре2+ + Н 2 0 2 -» 1=е + НО" + НО* (реакция Фентон);

Ре 2+ + СЮ- + Н+ -» Ре 3+ + С1" + НО- (реакция Осипова).

Совокупность продуктов, образуемых активированными клеткамифагоцитами (радикалы супероксида и гидроксила, перекись водорода и гипохлорит), называют активными формами кислорода; некоторые авто­ ры называют гипохлорит и продукты его метаболизма в тканях (такие, как хлорамины Р-ЫНС1), активными формами хлора. Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызыва­ ют повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции. Радикалы -ОН вызывают разрыв нитей ДНК, оказывают в зависимости от ситуации, мутагенное, канцерогенное или цитостатическое действие. Вместе с тем, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входя­ щими в состав мембранных липидов, радикалы гидроксила инициируют цепную реакцию их пероксидации (перекисного окисления). Ц е п н о е о к и с л е н и е л и п и д о в . Реакция цепного окисления липидов играет исключительную роль в клеточной патологии. Она протекает в не­ сколько стадий, которые получили название инициирование, продолже­ ние, разветвление и обрыв цепи (рис. 2.7). Рассмотрим эти стадии под­ робнее.

Рис. 2.7. Реакция цепного окисления липидов. А — реакция с неразветвленной цепью, Б — разветвленная цепная реакция

И н и ц и и р о в а н и е ц е п и . Радикал гидроксила — небольшая по разме­ ру незаряженная частица — способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасы­ щенными жирными кислотами (которые принято обозначать как Ш ) , вхо­ дящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы кро­ ви. При этом в липидном слое мембран образуются липидные радикалы: НО- + Ш -» Н 2 0 + Ь . 35

Липидный радикал (L-) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный ра­ дикал — радикал липоперекиси (LOO): L- + LH -> L O O . П р о д о л ж е н и е ц е п и . Этот радикал атакует одну из соседних моле­ кул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида LOOH и нового радикала L O O + LH-»LOOH + L-. Чередование двух последних реакций представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов (см. рис. 2.7, А). Р а з в е т в л е н и е ц е п и . Существенное ускорение пероксидации ли­ пидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвален­ тного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результа­ те взаимодействия Fe 2+ с гидроперекисями липидов: Fe 2+ + LOOH -> Fe 3+ + НО- + LO . Образующиеся радикалы LO* инициируют новые цепи окисления липидов (рис. 2.7, Б): L O + LH -> LOH + L-; L- + 0 2 -> LOO- -> и т.д. О б р ы в ц е п е й . В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но в конце концов цепь обрывается в результа­ те взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (InH), иона­ ми металлов переменной валентности (например, теми же Fe 2+ ) или друг с другом: LOO- + Fe 2+ + H + ^ L O O H ; LOO- + InH -» In-; LOO- + LOO- -> молекулярные продукты. Использование хемилюминесценции для изучения реакций, и д у щ и х с у ч а с т и е м с в о б о д н ы х р а д и к а л о в . Последняя реакция интерес­ на еще и тем, что она сопровождается свечением — хемилюминесценцией. Интенсивность хемилюминесценции очень мала, поэтому ее иногда называют «сверхслабым свечением». Интенсивность свечения пропорци­ ональна квадрату концентрации свободных радикалов в мембранах, а ско­ рость перекисного окисления прямо пропорциональна концентрации тех же радикалов. Поэтому интенсивность «сверхслабого» свечения однознач­ но отражает скорость липидной пероксидации в изучаемом биологичес­ ком материале, и измерение хемилюминесценции довольно часто исполь­ зуется при изучении перекисного окисления липидов в различных объектах. Измерение хемилюминесценции широко применяется также для изучения образования активных форм кислорода клетками крови и перитонеальными макрофагами. В присутствии специальных соединений — люминола и люцигенина — наблюдается хемилюминесценция изолиро­ ванных лейкоцитов крови, макрофагов или разведенной цельной крови, если клетки-фагоциты продуцируют гипохлорит, и радикалы кислорода (супероксид + гидроксил-радикал). Интенсивность хемилюминесцентных 36

ответов клеток увеличивается в несколько раз при появлении очагов не­ кроза в организме, например после инфаркта миокарда, и, напротив, уг­ нетается при тканевой гипоксии; поэтому измерение клеточной хемилюминесценции может быть использовано в ряде случаев с целью выявления заболевания, оценки тяжести состояния больного и эффективности на­ значенного лечения. Б и о л о г и ч е с к и е п о с л е д с т в и я п е р о к с и д а ц и и л и п и д о в . Увеличен­ ное образование свободных радикалов в организме и связанное с этим усиление процессов пероксидации липидов (которое иногда называют оксидативным стрессом) сопровождается рядом нарушений в свой­ ствах биологических мембран и функционировании клеток. Наиболее изу­ чены три прямых следствия перекисного окисления липидов. Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окис­ лением тиоловых(сульфгидрильных) групп мембранных белков (Рг). Это может происходить в результате неферментативной реакции ЭН-групп со свободными радикалами липидов; при этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют собразованием дисуль­ фидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты: Рг-ЭН + и -» Ш + Рг-Э-; Р^-Э- + Рг2-Э- -» Рг^ЭЭ-Р^; Рг-Э* + 0 2 -> Рг-Э0 2 ' -> молекулярные производные. Связанные с перекисным окислением липидов окисление белков и образование белковых агрегатов в хрусталике глаза заканчиваются его помутнением; этот процесс имеет большое занчение в развитии старчес­ кой и других видов катаракты у человека. Важную роль в патологии клетки играеттакже инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Са 2 + —АТФазы. Инак­ тивация этого фермента вызывает замедление «откачивания» ионов каль­ ция из клетки и, наоборот, вход кальция в клетку (рис. 2.8, 7), увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждение клетки.

Рис. 2.8. Нарушение барьерных свойств мембран при перекисном окислении липидов. 3"

Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий. Под д е й с т в и е м разности электрических потенциалов на мембранах через такие дефекты в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий — ионы калия. В результате увеличивается о с м о т и ч е с к о е давление внутри клеток и митохондрий, что способствует еще большему повреждению мембран. Во-вторых, результат перекисного окисления липидов связан с тем, что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мемб­ ран проницаемой для ионов водорода (рис. 2.8, 2) и кальция (рис. 2.8, 3). Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирова­ ние разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического го­ лода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры. Третьий (и быть может, самый важный) результат пероксидации — это уменьшение стабильности липидного слоя, что может вызвать элект­ рический пробой мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е. под действием разности электрических потенциалов, существующей на мембранах живой клетки. Электрический пробой приводит к полной по­ тере мембраной ее барьерных функций (рис. 2.8, 4). К л е т о ч н ы е с и с т е м ы а н т и р а д и к а л ь н о й з а щ и т ы . В нормальных условиях процесс перекисного окисления липидов находится под стро­ гим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от­ чего скорость его невелика. Принято делить химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, на прооксиданты (усиливают процессы перекисного окисления) и антиоксиданты (тормозят перекисное окисление липидов). К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (на­ пример, при длительной гипербарической оксигенации больного), фер­ ментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа. Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цеп­ ных реакций в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные (а возможно, и промежуточные) стадии этой сложной системы реакций про­ текают в водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной, а часть — в водной фазах. В зависимости от этого можно го­ ворить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах. А н т и о к с и д а н т ы в о д н о й ф а з ы . Основные реакции в водной фазе, предшествующие цепному окислению, и роль антиоксидантов в ограни­ чении скорости этих процессов можно представить в виде схемы: 38

Непосредственными предшественниками гидроксильного радика­ ла, инициирующего цепное окисление липидов, служат ионы двухвалент­ ного железа и перекись водорода (или образующийся из нее гипохлорит). По этой причине образование радикала гидроксила и пероксидация ли­ пидов тормозятся веществами, снижающими концентрацию одного из этих двух соединений. К ним относятся следующие вещества: —

фермент супероксиддисмутаза — снижает концентрацию суперок­ сидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке ионы же­ леза хранятся в трехвалентном состоянии в специальных депо, об­ разованных субъединицами белка — ферритина;

—

ферменты каталаза и глутатионпероксидаза — удаляют перекись во­ дорода. Эффективность работы глутатионпероксидазы зависит от концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может возрастать концентрация цитотоксических гидроксильных ради­ калов;

—

регенерация восстановленного глутатиона (СБН) из окисленного (СББС) осуществляется за счет НАДФН; этот процесс катализиру­ ется ферментом глутатионредуктазой. Недостаток глутатиона в клет­ ках, например в эритроцитах, который может быть обусловлен дей­ ствием токсичных веществ, например ионов тяжелых металлов или наследственным недостатком глутатионредуктазы, приводит к ак­ тивации перекисного окисления; это, в частности, наблюдается при некоторых видах гемолитических анемий;

—

соединения, связывающие ионы железа (комплексоны). Следует, однако, добавить, что в водной фазе некоторые комплексы ионов железа вступают в реакции с супероксидным радикалом и перекисью водорода наряду со свободными ионами железа. Антиоксиданты, тормозящие развитие цепных реакций в л и ­ п и д н о й ф а з е . Основные реакции в липидной фазе биологических мемб­ ран и липопротеинов крови, а также роль антиоксидантов в ограничении скорости этих процессов можно продемонстрировать с помощью схемы. 39

Цепные реакции «ведут» свободные радикалы липидов (L* и LOO), разветвление цепей происходит при взаимодействии продукта перокси­ дации — гидроперекиси липидов (LOOH) с ионами Fe 2+ . Все соединения, снижающие концентрацию перечисленных веществ, выполняют функцию антиоксидантов. К ним относятся: — ферменты фосфолипаза и глутатионпероксидаза, разрушающие гидроперекиси липидов, предотвращая разветвление цепей окис­ ления липидов в мембранах. При этом действие фосфолипазы зак­ лючается в отщеплении от фосфолипидов окисленной жирной кис­ лоты, содержащей гидроперекисную группу (LOOH), а действие глутатионпероксидазы сводится к восстановлению этой группы до спиртовой с одновременным окислением глутатиона (GSH) до д и ­ сульфида (GSSG): LOOH + 2GSH -» LOH + GSSG + Н 2 0; —

40

ловушки радикалов, которые называют иногда «липидными анти­ оксидантами». По своей химической природе липидные антиок­ сиданты — это производные фенола. К ним относится сс-токоферол (витамин Е), убихинон (кофермент Q), тироксин, эстрогены и синте­ тические соединения,например ионол;

—

соединения, связывающие железо. Большинство из них, включая такие природные соединения, как дипептид карнозин, не просто связывают железо, но, главное, не дают ему возможности приник­ нуть в липидную фазу мембран, поскольку образующиеся комплек­ сы в силу своей полярности не проникают в гидрофобную зону.

Для детоксикации двухвалентного железа в организме существует, по-видимому, целая система окисления и связывания ионов железа. В плазме крови эта система представлена ферментом церрулоплазмином (феррооксидазой), который окисляет Ре 2+ до Ре 3+ кислородом без обра­ зования свободных радикалов, и белком трансферрином, который свя­ зывает и переносит в кровяном русле ионы трехвалентного железа, а за­ тем захватывается клетками. В клетках железо может восстанавливаться аскорбиновой кислотой и другими восстановителями, но затем окисля­ ется и депонируется в окисленной форме внутри ферментного белкового комплекса ферритина. 2.1.4. Д р у г и е п р и ч и н ы н а р у ш е н и я б а р ь е р н ы х с в о й с т в липидного слоя мембран Роль э н д о г е н н ы х ф о с ф о л и п а з в н а р у ш е н и и б а р ь е р н о й функ­ ц и и м е м б р а н . Вторая важная причина, приводящая к нарушению целос­ ти липидного слоя мембран и потере ею барьерных свойств, — это гид­ ролиз мембранных фосфолипидов ферментами — фосфолипазами типа А. Фосфолипазы А гидролизуют сложноэфирные связи в молекуле фосфолипида, при этом образуется свободная жирная кислота (СЖК) и лизофосфолипид (ЛФ), например лизофосфатидилхолин при гидролизе фосфатидилхолина (лецитина):

Р 1 и Н 2 — углеводородные цепи жирных кислот. Фосфолипазы при­ сутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, а также прак­ тически во всех мембранных структурах клетки, включая митохондрии, лизосомы, плазматические мембраны. В мембранах фосфолипазы обыч41

но находятся в малоактивном состоянии по двум причинам. Во-первых, фосфолипазы плохо гидролизуют фосфолипиды, входящие в состав не­ поврежденного липидного бислоя. Во-вторых, фосфолипазы активиру­ ются ионами кальция и ингибируются ионами магния, а в цитоплазме мало 7 кальция (10 моль/л и менее) и относительно много ионов магния (около -3 Ю моль/л). Увеличение п р о н и ц а е м о с т и плазматической мембраны при п о в р е ж д е н и и клетки или при открывании кальциевых кана­ лов (т.е. возбуждении клетки), как и выключение насосов за счет недостатка э н е р г и и в клетку (т.е. АТФ) приводят к уве­ личению концентрации кальция в цитоплазме. Некоторое повышение его концентрации (до 10~6 моль/л) следует считать нормальным механизмом регуляции внутриклеточных процессов, так как кальций является вторичным посредником при действии многих медиаторов, гормонов и при электрическом возбуждении ряда клеток. Умеренная активация фосфолипазы А 2 — также нормальное физиологи­ ческое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования физиологически активных производных арахидоновой кислоты. Чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в ци­ топлазме и активация фосфолипазы приводят к потере м е м ­ бранами их барьерных свойств и нарушению функциониро­ вания клеточных органелл и клетки в целом. Как уже говорилось, повреждающее действие мембранных фосфолипаз играет важную роль в повреждении клеток при недостатке кисло­ рода (гипоксии). Механическое (осмотическое) растяжение мембран и адсорб­ ция б е л к о в . Важную роль во вторичном повреждении мембран играют процессы их механического растяжения в результате нарушения осмоти­ ческого равновесия в клетках. Если поместить эритроциты в гипотони­ ческий раствор, то вода будет входить в клетки, они примут сферическую форму, а затем произойдет гемолиз. Митохондрии также набухают в гипотонических средах, но механический разрыв происходит только у внешней мембраны; внутренняя остается целой, но теряет способность задерживать небольшие молекулы и ионы. В результате митохондрии ут­ рачивают способность к окислительному фосфорилированию. Сходные явления наблюдаются в целых клетках и тканях при пато­ логии. Так, в результате активации фосфолипазы мембран митохондрии при гипоксии они становятся проницаемыми для ионов К+. Если в этих условиях восстановить оксигенацию ткани, то на мембранах митохонд­ рии восстановится мембранный потенциал (со знаком «минус» внутри) и митохондрии будут «насасывать» ионы К+, вслед за которыми в матрикс входит фосфат. Осмотическая концентрация ионов внутри митохондрии возрастает, и органеллы набухают. Это приводит к растяжению мембран и их дальнейшему повреждению. 42

Механизм нарушения барьерных функций мембран при адсорбции налипидном бислое полиэлектролитов, в частности белков, чужеродных для клетки, пока изучен недостаточно. В молельных опытах показано, что в некоторых случаях на поверхности мембраны могут формироваться бел­ ковые «поры», а также происходит снижение электрической стабильнос­ ти мембран. Можно думать, что сходные явления наблюдаются при дей­ ствии на клетки антител. Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липид­ ного с л о я д л я и о н о в . При изучении молекулярных основ проницаемос­ ти липидного слоя широко используются модельные мембранные систе­ мы: изолированные мембранные структуры (эритроциты, Митохондрии, везикулы саркоплазматического ретикулума), а также искусственные фосфолипидные мембраны (бимолекулярные липидные мембраны — БЛМ и фосфолипидные везикулы — липосомы). Изучение такого рода систем показало, что сам по себе липидный слой практически непрони­ цаем для ионов. При действии различных химических и физических фак­ торов он становится проницаемым по одной из трех причин. В липидном бислое)(вязкость которого внутри близка вязкости рас­ тительного масла) появляется жирорастворимое вещество, способное связывать ионы. Механизм переноса ионов в этом случае напоминает перевоз пассажиров на лодке с одного берега на другой и называется «челночным», или переносом с помощью подвижного переносчика. При­ мером подвижного переносчика может служить ионофорный антибиотик валиномицин, который образует комплекс с ионами К\ растворимый в липидной фазе мембраны. К числу подвижных переносчиков, возможно, относятся водорастворимые продукты перекисного окисления липидов, в присутствии которых, как оказалось, увеличивается проницаемость мембран для ионов водорода. В липидном слое появляются вещества, молекулы которых, собира­ ясь вместе, образуют канал через мембрану. Сквозь такой канал ионы могут проходить с одной стороны мембраны на другую. Каналы образу­ ются молекулами некоторых антибиотиков, например грамицидина А и полимиксина. Продукты перекисного окисления липидов также могут об­ разовывать каналы в липидном слое, если в растворе есть ионы кальция. Продукты расщепления некоторых фосфолипидов (в частности, кардиолипина) фосфолипазой А 2 образуют каналы для одновалентных катионов. Снижается электрическая прочность липидного слоя мембран, и уча­ сток мембраны разрушается электрическим током, который возникает под влиянием разности потенциалов, существовавшей на мембране. Такое явление носит название «электрического пробоя». 2.1.5. Н а р у ш е н и е э л е к т р и ч е с к о й с т а б и л ь н о с т и л и п и д н о г о с л о я Я в л е н и е э л е к т р и ч е с к о г о п р о б о я м е м б р а н . Явление электричес­ кого пробоя мембран изучалось многими авторами на искусственных мембранах и отдельных клетках. Мембраны обладают определенным 43

сопротивлением (Я) электрическомутоку (I), которое при небольшой раз­ ности потенциалов (II) между двумя сторонами мембраны является по­ стоянной величиной. Иными словами, для мембраны соблюдается закон Ома: I = и/в. Это означает, что зависимость между напряжением на мембране (и) и током через мембрану (I) линейная. Однако такая зависимость сохра­ няется при сравнительно небольших величинахи — обычно не выше 200— 300 мВ. При определенной критической разности потенциалов на мемб­ ране, н а з ы в а е м о й «потенциалом пробоя» ( и * ) , п р о и с х о д и т резкое возрастание тока. При постоянном мембранном потенциале, если он пре­ вышает критическое значение, ток самопроизвольно нарастает во вре­ мени до полного разрушения мембраны. Это явление называется элект­ рическим пробоем мембраны. В основе этого явления лежит самопроизвольное зарождение де­ фектов в липидном бислое вследствие теплового движения фосфолипидных молекул. При отсутствии разности потенциалов на мембране разме­ ры спонтанно образовавшихся пор не увеличиваются, так как этот процесс сопровождается ростом площади раздела фаз липид — вода и требует преодоления очень значительных сил поверхностного натяжения на гра­ нице раздела фаз. Более того, под действием сил поверхностного натя­ жения спонтанно образовавшийся дефект (пора) сразу же затягивается, и мембрана остается целой. Увеличение разности потенциалов на мемб­ ране уменьшает энергию, необходимую для образования и роста поры. При критической разности потенциалов и* рост спонтанно образовавших­ ся пор становится самопроизвольным, ток через мембрану резко возра­ стает, а если разность потенциалов поддерживать, мембрана будет пол­ ностью разрушена. Для патологии клетки является чрезвычайно важным то обстоятель­ ство, что электрическая прочность мембран, мерой которой служит по­ тенциал пробоя, снижается под действием повреждающих факторов. Как уже говорилось, основными причинами нарушения барьерных свойств мембран в патологии являются перекисное окисление липидов, действие мембранных фосфолипаз, механическое растяжение мембран или адсор­ бция на них некоторых белков. Изучение влияния этих действующих фак­ торов на электрическую прочность мембран показало, что все они сни­ жают потенциал пробоя мембран. П р о б о й м е м б р а н с о б с т в е н н ы м м е м б р а н н ы м п о т е н ц и а л о м («са­ м о п р о б о й » ) . Электрический пробой мембраны может наблюдаться не только под действием напряжения, подаваемого на мембрану от внеш­ него источника, но и под действием собственного мембранного потен­ циала, т.е. разности потенциалов, возникающей на мембране в резуль­ тате диффузии ионов. Разумеется, этого не происходит в нормально функционирующих неповрежденных клетках, потому что потенциалы про­ боя мембран и* выше, чем разности потенциалов, существующие на кле­ точных и внутриклеточных мембранах ( и * > и). 44

При повреждении мембранных структур потенциал пробоя U* сни­ жается и может сложиться ситуация U* < U, когда мембрана будет «про­ биваться» собственным мембранным потенциалом. К чему это приводит в условиях живой клетки? Предположим, клетку облучают ультрафиоле­ товыми лучами, под влиянием которых в липидных мембранах активиру­ ется перекисное окисление. В неповрежденных митохондриях потенциал на мембране равен 175 мВ, а потенциал пробоя составляет около 200 мВ. В процессе активации перекисного окисления липидов потенциал про­ боя начинает постепенно снижаться,,и как только он достигает значения 175 мВ, мембрана митохондрий «пробивается» собственным мембран­ ным потенциалом. То же происходит и при активации фосфолипаз: сни­ жение потенциала пробоя до величины, равной существующему на мем­ бране потенциалу, приводит к электрическому пробою мембраны и потере ею барьерных свойств. В опытах с эритроцитами и митохондриями было показано, что и осмотическое растяжение мембраны, и добавление чу­ жеродных белков могут снизить потенциал пробоя мембран настолько, что мембраны начинают «пробиваться» собственным мембранным потен­ циалом. Э л е к т р и ч е с к и й п р о б о й как у н и в е р с а л ь н ы й м е х а н и з м н а р у ш е ­ ния б а р ь е р н о й ф у н к ц и и м е м б р а н . Стоит задуматься, почему такие, казалось бы, разные воздействия, как перекисное окисление липидов, ферментативный гидролиз фосфолипидных молекул, механическое рас­ тяжение мембраны или адсорбция полиэлектролитов, приводят к одному и тому же результату — снижению электрической прочности (т.е. умень­ шению величины потенциала пробоя) мембраны? Теория электрическо-

Рис. 2.9. Снижение электрической прочности мембран (потенциала пробоя) при действии повреждающих воздействиях. 1 — перекисное окисление липидов, вызванное УФ облучением; 2 — действие фосфоли­ пазы А2; 3 — адсорбция поликатиона (белок протамин-сульфат); 4 — растяжение мемб раны, вызванное разностью гидростатического давления (АР).

го пробоя дает четкий ответ на этот вопрос. Самопроизвольному росту пор, случайно зародившихся в липидном бислое, препятствуют силы по­ верхностного натяжения на границе раздела фаз липидный слой мемб­ раны — окружающий водный раствор. Нужно приложить довольно боль­ шую разность потенциала к мембране, чтобы преодолеть эти силы и вызвать рост поры. Теперь становится понятно, что вещества, снижаю­ щие поверхностное натяжение (детергенты), должны облегчать самопро­ извольный рост пор и снижать величину критического потенциала, кото­ рый нужно приложить к мембране, чтобы вызвать электрический пробой. Это и наблюдается в действительности. Продукты перекисного окисле­ ния липидов, так же как и продукты гидролиза фосфолипидов фосфолипазами (лизолецитины), и многие белки снижают поверхностное натя­ жение на границах раздела фаз. Именно поэтому они снижают потенциал пробоя м е м б р а н , т.е. у м е н ь ш а ю т их электрическую прочность (см. рис. 2.9). Механическое растяжение мембраны (ДР на рис. 2.9) действует сходно, так как противодействует силам поверхностного натяжения. Та­ ким образом, электрический пробой мембран оказывается универсаль­ ным механизмом нарушения барьерной функции мембран в патологии. П о в ы ш е н и е э л е к т р и ч е с к о й п р о ч н о с т и м е м б р а н . Известны два способа, с помощью которых живые клетки повышают свою электричес­ кую прочность: асимметричный поверхностный потенциал и наличие хо­ лестерина. Поверхностный потенциал возникает на мембране в случае появления на п о в е р х н о с т и л и п и д н о г о слоя заряженных химических группировок, таких, например, как карбоксил или фосфат. Непосред­ ственно на липидный бислой действует потенциал, равный разности меж­ ду потенциалом в водной среде, омывающей мембрану, и поверхност­ ным п о т е н ц и а л о м . За счет н е о д и н а к о в о г о заряда на поверхностях мембраны реальная разность потенциалов, приложенная к липидному бислою, может быть больше или меньше трансмембранной разности по­ тенциалов. В большинстве биологических мембран заряды распределе­ ны таким образом, что разность потенциалов на липидном бислое мень­ ше разности потенциалов между водными растворами, омывающими мембрану. Это повышает реальную электрическую прочность мембраны и снижает вероятность ее самопробоя. Второй фактор, повышающий электрическую прочность мембран, — это холестерин. Было показано, что включение молекул холестерина в фосфолипидный бислой весьма заметно увеличивает электрическую прочность мембран, т.е. повышает потенциал пробоя. Особенно заметно действие холестерина на поврежденные мембраны. Защитные свойства холестерина против электрического пробоя мембраны можно объяснить его влиянием на вязкость липидного бислоя. Известно, что введение хо­ лестерина в фосфолипидный бислой может повысить вязкость последнего в 2—3 раза, что приводит к замедлению образования и роста дефектов (пор) в липидном бислое мембран. Какуже говорилось, именно образова­ ние и увеличение дефектов в липидном слое под действием приложенно­ го электрического поля лежат в основе явления электрического пробоя. 46

Нарушение структурных (матричных) свойств липидного бис л о я . Наиболее изучены три характеристики липидного слоя мембран, от которых зависят его свойства как жидкой фазы (матрицы), обеспечи­ вающей функционирование мембранных белков и рецепторов: поверх­ ностный заряд, вязкость и площадь липидного слоя. Все эти характерис­ тики изучаются с помощью флюоресцентных и спиновых зондов. Перекисное окисление липидов и действие мембранных фосфолипаз приводят к накоплению в липидной фазе мембран жирных кислот, которые придают мембране при нейтральных рН отрицательный заряд. Увеличение отрицательных зарядов на поверхности мембраны облегча­ ет связывание с мембраной положительно заряженных ионов и белковых молекул, несущих положительные заряды, и, наоборот, уменьшает взаи­ модействие мембран с другими отрицательно заряженными молекулами или мембранами. Связывая больше Са 2 ", мембраны с большим числом отрицательных зарядов на поверхности становятся более доступны для действия фосфолипаз, но зато хуже связывают ионы Ре 2 ', которые уско­ ряют пероксидацию липидов. Вместе с тем при перекисном окислении липидов увеличивается вязкость липидного слоя мембран. Значительное увеличение вязкости происходит при увеличении содержания в мембранах холестерина. Воз­ растание вязкости приводит кторможению встроенных в мембраны фер­ ментов, таких, как Ыа + —К + —АТФаза и Са 2 + —АТФаза. Это в свою очередь изменяет ионный баланс клетки и может привести к нарушениям метабо­ лизма. Одна из теорий происхождения атеросклероза заключается в том, что увеличение содержания холестерина в крови больных или активация перекисного окисления липидов сопровождается возрастанием вязкос­ ти мембран клеток сосудистой стенки, в частности плазматической мем­ браны мышечных клеток. Это приводит к нарушению работы кальциевой помпы и увеличению концентрации кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток. В итоге усиливается клеточное деление и развивается атеросклеротическая бляшка. С помощью флюоресцентных зондов было показано, что при пере­ кисном окислении уменьшаются площадь поверхности липидного слоя мембран, а также площадь, занимаемая фосфолипидами на поверхнос­ ти липопротеидов плазмы крови. Это связано с окислением части жирнокислотных цепей фосфолипидов и выходом их в водную фазу. Одним из результатов такого явления оказывается увеличение относительной кон­ центрации холестерина в липидном монослое на поверхности липопро­ теидов, подвергнутых перекисному окислению. Липопротеиды низкой плотности (ЛНП) в результате этого переносят еще больше холестерина в клеточные мембраны сосудистой стенки, чем неокисленные ЛНП, и их атерогенность возрастает. Липопротеиды высокой плотности (ЛВП), в норме акцептирующие холестерин с мембран клеток и обладающие антиатерогенным действием, в результате перекисного окисления полностью теряют способность акцептировать холестерин. Возрастание атерогенных (холестериндонорных) свойств ЛНП и утрата антиатерогенных (хо47

лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу при­ чин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосу­ дистой стенке способствует развитию атеросклероза.

2.2. Общие реакции организма на повреждение Повреждение, вызываемое различными болезнетворными фактора­ ми, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию об­ щих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различ­ на и имеет разное проявление. К э т и м реакциям относятся с т р е с с , реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др. 2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс) При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются по­ лом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные ме­ ханизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов все­ гда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как «физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заклю­ чается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внут­ ренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-при­ способительных, механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы обычно стереотипна и включаются при действии различных повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру не­ специфичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела не­ рвной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресур­ сов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усили­ вается работоспособность мышц, активируются иммунологические ме­ ханизмы и другие процессы. Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье. Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение, холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические трав­ мы и др.) термином стрессоры (от англ. stress —- напряжение). При дей­ ствии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, свя­ занные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, сте­ реотипных общих ответных реакций организма на действие раздражите­ лей самой различной природы Г. Селье обозначил как стресс или общий 48

адаптационный синдром. Такие реакции имеют прежде всего защитный

характер и направлены на приспособление организма к новым условиям, выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором. Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии об­ щего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. Селье, в своем развитии проходит три стадии. Первая стадия — реакция тревоги — характеризуется уменьшением размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что свя­ зано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается гипер­ трофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирую­ щей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистаминный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с не­ посредственным действием кортикостероидов, так и в значительной степени со способностью их активировать эффекты симпатической не­ рвной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычай­ ных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности. Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или дли­ тельным, развивается истощение функции коры надпочечников и насту­ пает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома — стадия

истощения.

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она мо­ жет оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, на­ пример, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Пав­ лов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособи­ тельные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма». При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г. Се­ лье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспосо­ бительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть бо­ лее сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта ре­ акция, возможно, станет причиной последующих патологических изме­ нений в организме. Подобные патологические изменения в организме Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха49

низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Од­ нако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, пода­ вят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспре­ пятственно размножаться, что может привести к сепсису. Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов дей­ ствия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положе­ ний его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «па­ тогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии нервной и эндокринной систем. 2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови Протеолитические системы широко представлены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибринолитическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых ком­ пенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда акти­ вация этих систем становится неоптимальной данным конкретным ус­ ловиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий раз­ витие патологического процесса. В данном разделе будет показано значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента. Роль к а л л и к р е и н - к и н и н о в о й с и с т е м ы . Активация этой системы приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологичес­ ки активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной яв­ ляется калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин. Физиологическое значение кининов основано на том, что они ока­ зывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудис­ той стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая

Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы

50

проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жид­ кости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желу­ док, кишечник). Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это — т р а в м ы , токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обыч­ но в результате местных повреждающих воздействий развивается вос­ паление. В его развитии определенную роль играет увеличение содер­ жания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих ре­ акций организма на повреждение, причем главным образом в формиро­ вании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в слу­ чаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим фактором различных расстройств. Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявля­ ется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосу­ дов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компен­ саторная рольувеличенногообразования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к разви­ тию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспреде­ ление крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотен­ зии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок). Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также со­ провождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в доволь­ но значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереб­ роспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с эксперимен­ тальным аллергическим миокардитом. Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в кро­ ви больных людей во время обострения бронхиальной эстмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как об­ ладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток пои О 5

взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации каль­ циевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где о н и стимулиру­ ет процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения ак­ тивности р-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, что­ бы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у боль­ ного, имеющего сниженную активность р-адренергических рецепторов. Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каж­ дом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем са­ мым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих сим­ птомов и интенсивность развития патологического процесса. Роль с и с т е м ы к о м п л е м е н т а . Комплемент— система функцио­ нально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществ­ лении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении акти­ вированного компонента над цифрой ставится черточка: С 1 , С2 и т.д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтерна­ тивный. Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом акти­ вации является образование комплекса С5—9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фик­ с и р о в а н н ы м и на них антителами). Если проанализировать эффекты различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации С заключается в под­ ключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических меха­ низмов защиты — фагоцитоза, воспаления, при помощи которых обра­ зовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется. Альтернативный путь активации С является

важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полиса­ харидами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации компле­ мента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С 1 - и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блоки­ рует спонтанную активацию С 1 . Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем. 52

Схема 2.2. Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации. Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса С\ц} а затем С1г. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет О Б , В результате чего он превраща­ ется в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою оче­ редь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она расщепляет С3 на два фрагмента: СЗа и СЗв, Последний компонент совместно с С4в2а принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.

приводит к развитию па­ тологических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Так, при дефиците С1 -ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активно­ стью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты). Неконтролируемая активация комплемента

53

Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.

Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов. Избыточная

активация

того

или

иного

компонента

комплемента

яв­

ляется патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических ре­ акций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особен­ но септического. Последнее связано с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активато­ ром ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта акти­ вация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ог­ раничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи. Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно обра­ зующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях. 2.2.3. Ш о к Ш о к (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, ха­ рактеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и про­ являющийся тяжелыми нарушениями функций организма. Ш о к необходимо отличать от коллапса (от лат. c o l l a b o r — падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это 54

связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточ­ ность, характеризующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей крови, Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемня­ ется сознание. Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточ­ ностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и об­ мена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, кото­ рых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может раз­ виться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шо­ ком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет ста­ дии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках созна­ ние спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случа­ ях развития. По этиологии различают следующие виды шоков: 1) геморрагический; 2) травматический; 3) дегидратационный; 4) ожоговый; 5) кардиогенный; 6) септический; 7) анафилактический. Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои осо­ бенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими п а т о г е н е т и ч е с к и м и з в е н ь я м и с т а н о в я т с я : г и п о в о л е м и я (абсолютная или относительная), б о л е в о е р а з д р а ж е н и е , и н ­ ф е к ц и о н н ы й п р о ц е с с н а с т а д и и с е п с и с а , с н и ж е н и е н а с о с н о й функ­ ц и и с е р д ц а (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока можно выделить и общее звено. Им становится последовательное вклю­ чение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов. Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущи­ ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря кро­ ви) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систе­ му активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз55

Схема 2.4, Некоторые этапы патогенеза шока.

дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом акти­ вации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вы­ зывают сокращение сосудов, имеющих выраженную -адренорецепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокра­ щаются. Происходиттак называемая централизация кровообращения, т.е. сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и под­ держивается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенса­ торно-приспособительных механизмов. Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюш­ ной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетвгорой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение со­ судов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные тка­ ни, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капил­ лярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капил­ лярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются 56

Схема 2.5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.

механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шокспецифические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Ре­ зультатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уров­ не сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент при­ водит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови. При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития микроциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зави­ сит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослаб­ ление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение. Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии. Г е м о р р а г и ч е с к и й ш о к . Возникает при наружных (ножевое, пуле­ вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирова­ ния тканей. 57

Т р а в м а т и ч е с к и й ш о к . Возникает при тяжелых травмах органов брюшной и грудной полостей, опорно-двигательного аппарата, сопровож­ дающихся даже минимальными кровопотерями. Увеличение кровопотери в этих случаях утяжеляет развитие шока. В его течении выделяют эректильную и торпидную стадии. В эректильной стадии отмечаются речевое и двигательное возбуждение, бледность кожных покровов, тахикардия, временное повышение кровяного давления. Эти признаки в значитель­ ной мере связаны с активацией симпатикоадреналовой системы. Эректильная стадия переходит в торпидную. Ведущими патогене­ тическими звеньями являются болевое раздражение и развивающаяся гиповолемия. Д е г и д р а т а ц и о н н ы й ш о к . Возникает как следствие значительной дегидратации в связи с потерей жидкости и электролитов. При экссудативных плевритах, кишечной непроходимости, перитоните жидкость из сосудистого русла переходит в соответствующие полости. При неукро­ тимой рвоте и сильной диарее жидкость теряется наружу. Следствием является развитие гиповолемии, которая и играет роль ведущего патоге­ нетического звена. Дополнительным действующим фактором нередко служит инфекционный процесс, О ж о г о в ы й шок» Возникает при обширных и глубоких ожогах, охва­ тывающих более 15 % поверхности тела, а у детей и пожилых лиц — даже при меньших площадях. При этом уже в первые 12—36 ч резко увеличи­ вается проницаемость капилляров, особенно в зоне ожога, что ведет к значительному выходу жидкости из сосудов в ткани. Большое количество отечной жидкости, главным образом в месте повреждения, испаряется. При ожоге 30 % поверхности тела у взрослого больного теряется с испа­ рением до 5—6 л в сутки, а объем циркулирующей крови падает на 20— 30 %. Ведущими патогенетическими факторами становятся гиповолемия, болевое раздражение, выраженное повышение проницаемости сосудов. С е п т и ч е с к и й ( с и н о н и м : э н д о т о к с и н о в ы й ) ш о к . Возникает как ос­ ложнение сепсиса. Отсюда название «септический». Поскольку главным повреждающим фактором являются эндотоксины микроорганизмов, этот шок называют также эндотоксиновым. Введением соответствующих доз эндотоксинов животным можно получитьмногие изменения, возникаю­ щие при септическом шоке у людей. Наиболее частой причиной сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, клебсиелла и др.), а также стрептококки, стафилококки, пневмококки и мно­ гие другие. Обычно сепсис развивается на фоне существующего инфек­ ционного заболевания или первичного септического очага (холангит или пиелонефрит с обструкцией мочевыводящих путей, перитонит и др.), из которого в организм поступают микроорганизмы и их токсины. В связи с этим сепсис как таковой не является отдельной нозологической единицей, а представляет собой особую форму ответа организма, которая может раз­ виться при многихинфекционных процессах и заболеваниях. Условием его развития является недостаточность противоинфекционных защитных ме­ ханизмов организма — неспецифических и специфических (иммунных). 58

При обычном развитии инфекционного процесса вначале мобили­ зуются главным образом неспецифические защитные механизмы, наи­ высшее развитие вторых проявляется в виде реакции острой фазы. Их включение осуществляется секрецией макрофагами и рядом других кле­ ток группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли — ФНО-а). Эти же цитокины совместно с ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-15 ак­ тивируют иммунные механизмы защиты. При успешном очищении организма от инфекционных антигенов усиливается образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста — ТФР-(3, анта­ гонисты ИЛ-1 и ФИО), и снижается образование провоспалительных ци­ токинов, а также нормализуется функция неспецифических и иммунных механизмов. Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспа­ лительными цитокинами снижает активность защитных механизмов и при­ водит к развитию сепсиса. Одним из механизмов его развития является несоответствие микробной нагрузки возможностям фагоцитарной сис­ темы, а также эндотоксиновая толерантность моноцитов в связи с из­ быточным образованием противовоспалительных цитокинов — ТФР-(3, ИЛ-10 и простагландинов группы Е2. Чрезмерная продукция макрофага­ ми ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 может способствовать переводу сепсиса в сеп­ тический шок. Известно, что ФНО повреждает эндотелий сосудов и вы­ зывает развитие гипотензии. В экспериментах на интактных животных введение рекомбинантного ФНО-а приводило к появлению изменений, характерных для септического шока, а введение инфицированным живот­ ным моноклональных Ат к ФНО-а предотвращало смертельный исход. У людей с развивающимся септическим шоком введение рекомбинантно­ го к рецепторам антагониста ИЛ-1, конкурирующего с ИЛ-1 за его рецеп­ тор, значительно снижало число смертельных исходов. Клинически сеп­ тический шок характеризуется лихорадкой, потрясающим ознобом с обильным потоотделением, тахикардией, тахипноэ, бледной кожей, быст­ ро п р о г р е с с и р у ю щ е й недостаточностью кровообращения, развитием гипотензии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания кро­ ви, что сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови, недоста­ точностью функций печени и почек. 1)

2)

Ведущие патогенетические звенья септического шока: увеличение потребности организма в доставке тканям кислорода. Это вызывается лихорадкой (усиление обменных процессов), уси­ лением работы органов дыхания (тахипноэ), ознобом (усиление ра­ боты скелетной мускулатуры), увеличением работы сердца — сер­ дечный выброс увеличивается в 2—3 раза. Затем наблюдается снижение общего периферического сопротивления сосудов; снижение оксигенации крови в легких и недостаточное извлечение кислорода из крови тканями. Оксигенация снижена в связи с циркуляторными нарушениями в малом круге, вызванными микротром59

3)

боэмболией, агрегацией тромбоцитов на стенках сосудов, а также нарушением вентиляционно-перфузионных отношений в легких из-за развития ателектазов, пневмоний, отека. Причины недоста­ точного извлечения кислорода из крови: а) резкое усиление шунтового кровотока в тканях; б) на ранних стадиях респираторный алкалоз в связи с тахипноэ и вызванный этим сдвигом кривой диссоциации оксигемоглобина влево; активация эндотоксинами протеолитических систем в биологичес­ ких жидкостях (калликреин-кининовая, комплемента, фибринолитическая) с образованием продуктов с выраженным биологическим действием.

2.2.4. Кома К о м а (от греч. к о т а — глубокий сон) — состояние, характеризую­ щееся глубокой потерей сознания в связи с резко выраженной степенью патологического торможения центральной нервной системы, отсутстви­ ем рефлексов на внешние раздражения и расстройством регуляции жиз­ ненно важных функций организма. Кома является далеко зашедшей стадией развития ряда заболева­ ний, когда ведущим в их патогенезе становится поражение центральной нервной системы. Особую роль в развитии комы играет нарушение функ­ ции ретикулярной формации с выпадением активирующего влияния на кору головного мозга и угнетение функции подкорковых образований и центров вегетативной нервной системы. Ведущими патогенетическими звеньями являются гипоксия мозга, ацидоз, нарушение баланса элект­ ролитов, образования и выделения медиаторов в синапсах ЦНС. Морфо­ логические субстраты этих нарушений проявляются в виде набуханий и отека мозга и мозговых оболочек, мелких кровоизлияний и очагов раз­ мягчения. По происхождению различают: 1) неврологические комы в связи с первичным поражением ЦНС, раз­ вивающиеся при инсультах, черепно-мозговых травмах, воспалениях и опухолях головного мозга и его оболочек; 2) эндокринологические комы, возникающие как при недостаточнос­ ти некоторых желез внутренней секреции (диабетическая, гипокортикоидная, гипопитуитарная, гипотиреоидная комы), так и при их гиперфункции (тиреотоксическая, гипогликемическая); 3) токсические комы, наблюдаемые при эндогенных (уремия, печеноч­ ная недостаточность, токсикоинфекции, панкреатит) и экзогенных (отравления алкоголем, барбитуратами, фосфорорганическими и другими соединениями) интоксикациях; 4) комы, обусловленные нарушениями газообмена при различных ви­ дах гипоксии. 60

2.2.5. Ответ о с т р о й ф а з ы Всякое повреждение, сопровождающееся заметными нарушения­ ми гомеостаза, вызывает наряду с местными воспалительными реакция­ ми ряд сложных системных реакций, обусловленных вовлечением важ­ нейших з а щ и т н ы х и регуляторных с и с т е м о р г а н и з м а . Эти р е а к ц и и получили название «ответ острой фазы» (ООФ). Важнейшие проявления ООФ, связанные с активацией нервной, эндокринной, иммунной и крове­ творной систем, следующие: — лихорадка; — сонливость; — потеря аппетита (анорексия); — безразличие к окружающему; — боли в мышцах (миалгия); — боли в суставах (артралгия); — гипергаммаглобулинемия; — гипоальбуминемия; — появление в крови специфических белков острой фазы; — увеличение СОЭ; — активация системы комплемента; — активация системы свертывания крови; — увеличение содержания нейтрофилов в периферической крови — нейтрофилия со сдвигом влево; — активация клеток иммунной системы; — увеличение секреции АКТГ; — увеличение секреции инсулина; — увеличение секреции вазопрессина; — отрицательный азотистый баланс; — снижение содержания железа в сыворотке (гипосидеремия); — снижение содержания цинка в сыворотке; — увеличение содержания меди в сыворотке. Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных наруше­ ниях гомеостаза, вызываемых бактериальными, грибковыми и вирусны­ ми инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекцион­ ной природы, ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и др. Установлено, что системные реакции, составляющие суть ООФ, обусловлены появлением в организме специальных веществ — медиато­ ров ООФ. Эти медиаторы секретируются клетками, участвующими в вос­ палительном ответе, развивающемся в месте первичного повреждения: моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн­ дотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др. Медиаторы попадают в кровоток и воздействуют на различные клетки-мишени, имею­ щие на своей поверхности соответствующие рецепторы. Такие рецепто­ ры имеются по существу на поверхностях клеток всех органов. К числу 61

важнейших медиаторов ООФ относятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-сс). Общая схема развития ООФ представлена на сх. 2.6. 2 . 2 . 5 . 1 . Белки о с т р о й фазы Ответ острой фазы характеризуется существенным увеличением со­ держания в сыворотке ряда белков, которые получили название белков острой фазы (табл. 2.4). У человека к ним причисляют С-реактивный бе­ лок, син,

сывороточный амилоид А, сс-1-антихимотрипсин и др.

фибриноген, гаптоглобин, — всего около 30 белков.

а-1-антитрип­ Таблица

2.4

Степень увеличения содержания белков острой фазы в сыворотке Увеличение значительное (в 1000 раз и более)

умеренное (в 2—10 раз)

слабое (в 2 раза)

С-реактивный белок

Альфа-1-антитрипсин

Церулоплазмин

Сывороточный амилоид А

Альфа-1 -антихимотрипсин

СЗ компонент комплемента

Фибриноген Гаптоглобин

Инактиватор С1 компонента комплемента

При остро развивающемся повреждении концентрация С-реактивного белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастает уже через 6—10 ч после начала повреждения. Концентрация других бел­ ков острой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет бо­ лее медленно, в течение 24—48 ч. Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ снижается. Такие белки иногда называют негативными белками острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин. Уровень белков острой фазы в крови определяется прежде всего синтезом и секрецией их клетками печени. Важнейшая роль в регуляции этих процессов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в мень­ шей степени ИЛ-1, ФНО-сс, а также глюкокортикоидам. Возможно, что продукция различных белков острой фазы контролируется различными цитокинами. Белки острой фазы участвуют в процессах, сохраняющих гомеостаз: способствуют развитию воспаления, фагоцитозу чужеродных частиц, нейтрализуют свободные радикалы, разрушают потенциально опасные для тканей хозяина ферменты и пр. Один из первых идентифицированных белков острой фазы — С-ре­ активный белок (СРВ) — состоит из 5 идентичных субъединиц, каждая из которых содержит 206 аминокислот. Он принадлежит к числу главных бел­ ков системы врожденных защитных механизмов, способных распознавать чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии ионов кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом пневмококков, в связи с чем его назвали С-реактивным. Позже оказалось, 62

Схема 2.6. Ответ острой фазы.

Обозначения: ИЛ-1 — интерлейкин-1; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ФНО-а — фактор некро­ за опухолей альфа.

что СРВ способен взаимодействовать также с другими типами полисаха­ ридов и слипидными компонентами поверхности микробов. СРВ действу­ ет как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает их поглощение фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления; усиливает цитотоксическое дей­ ствие макрофагов на клетки опухолей; стимулирует высвобождение ци­ токинов макрофагами. Содержание СРВ в сыворотке крови быстро нарастает в самом на­ чале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРВ слу­ жит достаточно ярким, хотя и неспецифическим маркером болезней. Сывороточный амилоид А (САА) — другой главный белок острой фазы у человека. Он находится в сыворотке крови в комплексе с липо63

протеинами высокой плотности. САА вызывает адгезию и хемотаксис фа­ гоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных атеросклерозом сосудах. Продолжительное увеличение САА в крови при хронических воспалительных и неопластических процессах предраспо­ лагает к амилоидозу. Фибриноген — белок системы свертывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, пре­ пятствуя развитию отека. Церулоплазмин — (поливалентная оксидаза) — протектор клеточ­ ных мембран, нейтрализующий активность супероксидного и других ра­ дикалов, образующихся при воспалении. Гаптоглобин — связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окис­ лению различных органических веществ перекисями. Конкурентно тор­ мозит катепсин С и катепсины В и 1_. Ограничивает утилизацию кислоро­ да патогенными бактериями. Антиферменты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним принадлежит альфа-1-антитрипсин, кото­ рый подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность альфа-1 -антитрипсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления. Другой известный антифермент альфа-1-антихимотрипсин — ока­ зывает действие, сходное с таковым альфа-1-антитрипсина. Трансферрин — белок, обеспечивающий транспорт железа в крови. При ООФ его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидеремии. Другой причиной гипосидеремии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышенное связывание железа лактоферрином, который синтезирует­ ся нейтрофилами и содержание которого в крови увеличивается парал­ лельно с увеличением содержания нейтрофилов. Одновременно со сни­ жением с и н т е з а т р а н с ф е р р и н а усиливается синтез ф е р р и т и н а , что способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и зат­ рудняет использование железа. Снижение сывороточного железа препят­ ствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать развитию железодефицитной анемии. 2.2.5.2. Главные медиаторы ответа острой фазы И н т е р л е й к и н - 1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех 64

структурно родственных пептидов: интерлейкина-1-альфа (ИЛ-1-а); интерлейкина-1-бета (ИЛ-1-(3) иантагониста рецептора для ИЛ-1. Две известные формы ИЛ-1 (а и (3) — продукты раздельных генов. Они различаются своей аминокислотной последовательностью, но име­ ют сходную трехразмерную структуру. Взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Глав­ ной секреторной формой является ИЛ-1-(3. Интерлейкин-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 облада­ ют также некоторые опухолевые клетки. Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности; антигены немикроб­ ного происхождения; органические и неорганические соединения неан­ тигенной природы, такие, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты; цитокины (например, ФНО-а, ИЛ-6); активные компоненты ком­ племента (С5а); нейрогормоны (вещество Р); гликопротеины табака; уль­ трафиолетовые лучи; гамма-лучи; такие состояния, как гипоксия или гипероксия, перегревание и другие. ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, ак­ тивируемые при его повреждении. Как уже указывалось, ИЛ-1 является одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возраста­ ет, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ. ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, уси­ ливает продукцию ими интерлейкина-2; индуцирует э к с п р е с с и ю ре­ цепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Все это при­ водит к б ы с т р о м у р а з р а с т а н и ю с о о т в е т с т в у ю щ е г о клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазма­ тические клетки. ИЛ-1 воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адина­ мию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. ИЛ-1 изменяет функцию эндокринной системы. Он активирует ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывает высвобождение гипо­ таламусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секре­ цию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокриннной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы. ИЛ-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейт65

рофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а. Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р): ИЛ-1Р типа I и ИЛ-1 Р типа II, внеклеточные домены которых сходны, а внут­ риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Связь ИЛ-1 с рецептором типа II не при­ водит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа II действует как «ло­ вушка» для И Л - 1 , предупреждая взаимодействие ИЛ-1 с чрезмерно боль­ шим числом рецепторов типа I и вместе с этим чрезмерную активацию клеток-мишеней. Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индометацина) подавляет вызываемую ИЛ-1 лихорадку, снижение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1. В организме человека существует сложная система регуляции по­ тенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 I и II типов. Оба растворимых рецептора связывают свободный И Л - 1 , преду­ преждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами. Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 яв­ ляется естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Естественный антаго­ нист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ-1. Размеры и структура его молекулы сходны с таковыми ИЛ-1. Антагонист рецепто­ ра ИЛ-1 продуцируют многие клетки, в том числе и те, что продуцируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1 РА являются ско­ рее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 связывается с клеточными рецептора­ ми для ИЛ-1, блокируя тем самым действие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сиг­ налом для начала каких-либо внутриклеточных процессов, в связи с чем его называют чистым рецепторным антагонистом. Введение антагонис­ та рецептора ИЛ-1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 па­ тологические процессы: лихорадку, сонливость, гипотензию, синтез бел­ ков острой фазы в печени, симптомы септического шока in vivo. Несмотря на существование указанных механизмов «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при ряде обстоятельств он проду­ цируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превышать первоначальное повреждение. В та­ ких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1-(3 обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдро66

ме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром ха­ рактеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличением содер­ жания лейкоцитов в периферической крови. Многие симптомы септичес­ кого шока можно воспроизвести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывают положительный эффект при экс­ периментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей. При ревматоидном артрите — хроническом небактериальном вос­ палении суставов — синовиальная оболочка инфильтрирована макрофа­ гами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В си­ новиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита — лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сус­ тав ИЛ-1. Интерлейкин-1 — один из главных медиаторов острого поврежде­ ния легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдро­ ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают увеличенную концентрацию ИЛ-1. Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели бета-клеток под­ желудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в разви­ тии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представле­ ны данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза. И н т е р л е й к и н - 6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в продуци­ рующие антитела плазматические клетки. По своей химической структу­ ре это белок с молекулярной массой около 26 кД. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Тклетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клет­ ки и нейроны дискретных областей мозга. Главными стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие линии опухо­ левых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опу­ холевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без всякой внешней сти­ муляции. Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. Кроме того, он активирует ось г и п о т а л а м у с гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный 67

ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активи­ рованных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками. Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макро­ фагов. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восста­ новления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способ­ ствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер­ лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при рев­ матоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань. ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим мар­ кером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний — травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быст­ ро (например, через 1,5—4 ч после начала хирургической операции). Уро­ вень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы. Ф а к т о р н е к р о з а о п у х о л е й альфа (ФНО-а) — третий ключевой гор­ мон ответа острой фазы. Впервые обнаружен как агент, способный унич­ тожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыво­ ротке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя­ желых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин. Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофа­ ги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ). Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс68

вобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосу­ дов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внекле­ точный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метабо­ литов к и с л о р о д а ; с т и м у л и р у е т участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в т о м числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, интерферона-гамма. Во время заживления раны ФИО содействует про­ лиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез. Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, про­ лиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФИО один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной актив­ ностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опу­ холей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro. В то время как все перечисленные действия ФИО направлены на вос­ становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вы­ зывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО в крови. В числе токсических эф­ фектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характери­ зующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объе­ ма сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации ФНО вызывают диффузное увеличение п р о н и ц а е м о с т и капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эн­ дотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гиперпродукция ФНО мо­ жет вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кро­ воизлияния в надпочечники. Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболиз­ мом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину. Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, выс­ вобождение которых ФНО стимулирует. Так, острое токсическое действие высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим дей­ ствием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, глад­ кие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождени­ ем таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, И Л - 1 , ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии свя­ зано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое дейст­ вие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных фер69

ментов, в частности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчез­ новению жировой ткани. Действие ФИО на мышцы вызывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенци­ ала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространст­ ве, дегидратации тканей. Существует два типа рецепторов для ФИО, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа име­ ют молекулярную массу 55 «Да, молекулярная масса рецепторов II типа — 75 кДа. Многие, и прежде всего цитотоксические, эффекты ФИО на раз­ личные клетки опосредуются рецепторами I типа (Рц55) Участие рецеп­ торов II типа (Рц75) в цитотоксичности, возможно, сводится к тому, что они связывают ФНО и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечи­ вают передачу сигнала. Оба типа рецепторов разными способами уча­ ствуют в реализации вызываемого ФНО клеточного апоптоза. Цитотоксическое действие ФНО усиливается в присутствии ингиби­ торов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют бел­ ки, нейтрализующие или «сопротивляющиеся» цитотоксическому дей­ ствию ФНО Высокая цитотоксичность ФНО для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков. В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обна­ ружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, из­ вестные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в кро­ ви существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО. Белки связываются с ФНО во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНО с цитоплазматическими рецепторами и предупреж­ дая цитотоксисческое действие ФНО на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связывающих белков, как правило, на не­ сколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недо­ статочно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНО при септическом шоке и менингите.

Глава 3. Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии 3 . 1 . Реактивность организма О п р е д е л е н и е п о н я т и я «реактивность о р г а н и з м а » . Из курса био­ логии известно, что все живые объекты обладают свойством изменять свое состояние или деятельность, то есть реагировать на воздействия внешней среды. Это свойство принято называть раздражимостью. Известный патофизиолог Н.Н. Сиротинин, занимаясь проблемой реактивности организма болееЗО лет, писал: «Под р е а к т и в н о с т ь ю о р г а ­ н и з м а обычно понимают его свойство реагировать определенным обра­ зом на воздействия окружающей среды. Р е з и с т е н т н о с т ь о р г а н и з м а — это его устойчивость к действию патогенных факторов». С древних времен врачи заметили, что разные люди заболевают одними и теми же болезнями по-разному, с присущими каждому больно­ му индивидуальными особенностями, т.е. неодинаково реагируют на бо­ лезнетворное воздействие. Введение понятия «реактивность» потребовалось к началу XX в., ког­ да были описаны явления своеобразного реагирования — «анафилаксия, сывороточная болезнь», которые были названы Р1гдие1 (1906) аллергией (измененная реактивность), а И.И. Мечников (1892, 1903) заложил осно­ вы иммунологической реактивности. А.А. Богомолец (1945) связал реак­ тивность с конституцией и создал новое направление в учении о консти­ туции организма. Реактивность присуща всему живому. От реактивности в большой степени зависит способность человека или животного приспосабливать­ ся к условиям среды, поддерживать гомеостаз. От реактивности зави­ сит — возникнет или не возникнет болезнь при встрече с болезнетвор­ ным фактором и т о , как она будет протекать. Вот почему изучение реактивности, ее механизмов имеет важное значение для понимания, патогенеза заболеваний и целенаправленной их профилактики и лечения. Реактивность о р г а н и з м а (от лат. г е а с й а — п р о т и в о д е й с т ­ вие) — это его способность отвечать изменениями жизнедея­ тельности на воздействие внутренней и внешней с р е д ы . Одни виды животных изменяют жизнедеятельность на внешние воз­ действия не так, как другие виды; одни группы людей (или животных) ре­ агируют на одно и тоже воздействие не так, как другие группы, и каждый индивидуум в отдельности имеет свои особенности реагирования. 71

3.2. Виды реактивности В и д о в а я р е а к т и в н о с т ь — это реактивность, характерная для опре­ деленного вида животных, другими словами, видовые особенности реа­ гирования на внешние воздействия, зависящие главным образом от на­ следственных анато м о - ф и з и о л о г и ч е с к и х особенностей всех представителей данного вида. Примерами видовой реактивности могут быть сезонное поведение животных (зимняя спячка, перелеты птиц, миграция рыб и т.п.), особен­ ности патологических процессов у различных видов животных (воспа­ ление, лихорадка, аллергия, ответ острой фазы и др.). Реактивность по­ з в о н о ч н ы х ж и в о т н ы х в ы р а ж е н а б о л ь ш е и р а з н о о б р а з н е е , чем у беспозвоночных. Однако у холоднокровных она развита меньше, чем у теп­ локровных. У беспозвоночных инфекция протекает в основном по типу простого паразитизма, скрытой инфекции, вульгарного сепсиса, а у хо­ лоднокровных позвоночных наблюдается хорошо выраженная гранулема. Все теплокровные обладают способностью вырабатывать специфи­ ческие антитела, причем это свойство у различных видов выражено поразному. В эксперименте легко выявляются особенности реагирования разных видов животных по отношению к механическим, химическим, тер­ мическим воздействиям, к ионизирующей радиации (наиболее чувстви­ тельными являются собаки, морские свинки и человек, наименее чувстви­ тельными—одноклеточные и черви), к гипоксии. Мыши разных чистых линий обладают неодинаковой восприимчивостью к раку, неодинаковой радиорезистентностью. Кролики различной породы по-разному выраба­ тывают антитела. Ярким признаком видовой реактивности и резистент­ ности является восприимчивость или невосприимчивость к инфекции: чума собак и ящур крупного рогатого скота не опасен для человека; стол­ бняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не опасен для кошек, со­ бак, ежей, черепах, крокодилов; у акул не встречаются инфекционные за­ болевания, раны никогда не нагнаиваются; крысы и мыши не могут болеть дифтерией, собаки и кошки — ботулизмом. Наиболее сложной и многообразной является реактивность чело­ века, для которой особое значение имеет вторая сигнальная система — воздействие слов, письменных знаков. Слово, изменяя различным обра­ з о м р е а к т и в н о с т ь человека, может оказывать как л е ч е б н о е , так и болезнетворное действие. В отличие от животных у человека многие фун­ кции опосредуются социальными факторами. Г р у п п о в а я р е а к т и в н о с т ь — это реактивность отдельных групп лю­ дей (или животных), объединенных каким-то общим признаком, от кото­ рого зависят особенности реагирования всех представителей данной группы на воздействия внешних факторов. К таким признакам относятся:

возраст, пол, конституциональный тип, принадлежность к определенной расе, группа крови, тип ВИД, группа людей с одним и тем же заболевани­ ем и др. Примеры: вирус Биттнера вызывает рак молочной железы толь­ ко у самок мышей, а у самцов — лишь при условии их кастрации и введе72

нии эстрогенов. У мужчин чаще встречаются такие болезни, как подагра, спондилоартрит, стеноз привратника, язвенная болезнь, рак головки под­ желудочной железы, коронаросклероз, алкоголизм, а у женщин чаще раз­ виваются ревматоидный артрит, желчнокаменная болезнь, рак желчного пузыря, микседема, гипертиреоз, геморрагическая пурпура; темнокожие люди менее чувствительны к действию УФЛ, светловолосые дети более чувствительны к токсическому действию таллия. У лиц с I группой крови на 35 % выше риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, эти люди чаще погибали от чумы в период эпидемий, а у лиц со II группой крови — выше заболеваемость раком желудка, ИБС, они более чувствительны к вирусам гриппа, но более устойчивы к брюшному тифу. Оспа в период эпидемий чаще встречалась у лиц со II и III группами крови. Особенности групповой реактивности учитываются при переливании кро­ ви. На действие психических и социальных факторов неодинаково реаги­ руют сангвиники, холерики, флегматики и меланхолики (их реактивность зависит от темперамента). Все больные сахарным диабетом обладают сниженной толерантностью к углеводам, а больные атеросклерозом — к жирной пище; у всех больных с сердечной недостаточностью повышена чувствительность к физической нагрузке и т.д. Особой реактивностью обладают дети и старики, что и привело к не­ обходимости выделения особых разделов медицины — педиатрии и ге­ риатрии. Возраст характеризуется определенными морфологическими и функциональными особенностями, от которых зависит характер ответной реакции организма на внешние воздействия. Дети до 1 мес не заболева­ ют свинкой, скарлатиной, так как имеют полученные от матери антитела; новорожденные очень чувствительны к перегреванию и переохлаждению из-за несовершенства механизмов терморегуляции, они нуждаются в особом питании вследствие морфофункциональных особенностей желу­ дочно-кишечного тракта и пищеварительных желез, в особом питьевом режиме, что обусловлено высокой интенсивностью у них водного обме­ на. Период инволюции характеризуется ослаблением защитных механиз­ мов, ограничением возможностей адаптации к условиям внешней среды, ослаблением процессов регенерации и иммунной защиты, гормональной перестройкой. Такие люди больше подвержены онкологическим и инфек­ ционным заболеваниям. И н д и в и д у а л ь н а я р е а к т и в н о с т ь . Каждый человек (или животное), имея видовые и групповые особенности реагирования, как правило, оп­ ределенным, присущим только ему образом отвечает изменениями сво­ ей жизнедеятельности на действие факторов окружающей среды. Так, воздействие какого-либо фактора (например, инфекционного агента) на группу людей или животных никогда не вызывает у всех индивидов этой группы совершенно одинаковые изменения жизнедеятельности. Напри­ мер, на вирус гриппа некоторые люди реагируют тяжело, другие — лег­ ко, а третьи не заболевают, хотя вирус обнаруживается в их организме (вирусоносительство). Объясняется это индивидуальной реактивностью кгждого организма. Для каждого больного характерны индивидуальные 73

особенности развития болезни. К каждому больному нужен индивидуаль­ ный подход, нужно лечить конкретную болезнь (этиологически, патоге­ нетически, симптоматически) у конкретного больного с учетом его инди­ видуальной реактивности. Ф и з и о л о г и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь — это изменения жизнедеятель­ ности организма, определенные формы реагирования на действие фак­ торов окружающей среды, не нарушающие его гомеостаз; это реактив­ ность здорового человека (или животного) на непатогенные раздражители (например, адаптация к умеренной физической нагрузке, процессы тер­ морегуляции, секреция гормонов и пищеварительных ферментов, естест­ венная эмиграция лейкоцитов и т.п.). Физиологическая реактивность проявляется как у отдельных инди­ видуумов в виде особенностей физиологических процессов, так и у раз­ ных видов животных: например, особенности размножения и сохранения потомства, видовые особенности теплообмена, энергетического обме­ на, процессы адаптации в окружающей среде и др. Физиологическую ре­ активность у отдельных групп людей (животных) можно проиллюстриро­ вать на п р и м е р е ф и з и о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в у д е т е й и с т а р и к о в (кровообращение, дыхание, пищеварение, секреция гормонов и т.п.), у людей с разным типом нервной системы и др. П а т о л о г и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь проявляется при действии на орга­ низм болезнетворных факторов, вызывающих в организме повреждение и нарушение его гомеостаза. По сути, развитие болезни и есть проявле­ ние патологической реактивности, которая выявляется как у отдельных особей, так и у групп и видов животных. Правда, среди ученых по этому поводу существуют разногласия. Например, уничтожение микроорганиз­ мов с помощью антител, системы комплемента, фагоцитоза одни авторы относят к проявлениям физиологической реактивности, как, впрочем, и многие защитно-приспособительные и компенсаторные реакции, а дру­ гие — к проявлениям патологической реактивности. Первые считают, что все полезные изменения в организме при болезни — это физиологичес­ кие процессы, а все вредные — патологические процессы. Кроме того, существует утверждение о том, что видовая реактивность не может быть патологической, так как она всегда направлена на сохранение вида жи­ вотных. По-разномутрактуются и сами понятия «патологический процесс» и «патологическая реакция». Попробуем задать себе несколько вопросов: типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, ответ острой фазы, стресс и другие) — это проявление физиологической или патоло­ гической реактивности? Экссудация, эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз при воспалении — это реакции патологические или физиологические? Где та грань, за которой фагоцитоз из полезной, защитной реакции стано­ вится опасным? Активация анаэробного гликолиза при гипоксии являет­ ся компенсаторным механизмом, но этот процесс часто приводит к зак и с л е н и ю с р е д ы и еще большему п о в р е ж д е н и ю клеток Т р у д н о с т ь решения этой проблемы состоит в том, что в живом организме одно и то 74

же изменение часто сразу же несет в себе два противоположных значе­ ния—пользу и вред. Уничтожение микроорганизмов путем фагоцитоза часто завершается образованием гнойника и расплавлением тканей. Выработка антител по отношению к патогенным микроорганизмам мо­ жет привести к развитию аллергии, тяжелых аутоиммунных заболеваний. С п е ц и ф и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь — это способность организма от­ вечать на действие антигена выработкой антител или комплексом кле­ точных реакций, специфичных по отношению к этому антигену, т.е. это реактивность иммунной системы (иммунологическая реактивность). Ее виды: активный специфический иммунитет, аллергия, аутоиммунныезаболевания, иммунодефицитныеи иммунодепрессивныесостояния, иммунопролиферативные заболевания. Подробная информация об этих видах реактивности дается в специальном разделе. Н е с п е ц и ф и ч е с к а я р е а к т и в н о с т ь . Все изменения в организме, воз­ никающие в ответ на действие внешних факторов и не связанные с им­ мунным ответом, являются признаком неспецифической реактивности. Например, изменения в организме при гиповолемическом или трав­ матическом шоке, гипоксии, действии ускорений и перегрузок — призна­ ки только неспецифической реактивности. При инфекционных, аллерги­ ческих, а у т о и м м у н н ы х з а б о л е в а н и я х в к л ю ч а ю т с я м е х а н и з м ы как специфической (выработка антител), так и неспецифической реактивно­ сти (воспаление, лихорадка, лейкоцитоз, изменения функции поврежден­ ных органов и систем и т.п.). Существует еще один спорный вопрос в этой проблеме: является ли реактивность свойством только целого организма или можно говорить о реактивности его систем, органов, тканей, клеток? Рассмотрим несколь­ ко примеров. У больных бронхиальной астмой выявляется повышенная чувствительность бронхов к ацетилхолину. Тучные клетки, взятые от жи­ вотного, сенсибилизированного яичным альбумином, дегранулируют при добавлении к ним этого же альбумина на предметном стекле в отличие от тучных клеток, полученных от несенсибилизированного животного. Лей­ коциты, не имеющие на своей поверхности рецепторов к хемоаттрактантам, одинаково ведут себя и в живом организме, и in vitro. Разработаны методы, позволяющие in vitro оценить способность лейкоцитов к эмигра­ ции, хемотаксису, слипанию, респираторному взрыву. Вирус гепатита, дифтерийный токсин in vitro не поражает клетки, взятые от животных, ус­ тойчивых к этим болезням, и наоборот. Вывод из этих примеров очеви­ ден. По-видимому, следует признать, что свойством реактивности обла­ дают как организм в целом, так и отдельные его системы, органы, клетки. Когда какой-либо фактор окружающей среды действует на весь организм и в ответ включаются главные управляющие системы — нервная и эндок­ ринная, когда изменяются обмен веществ, кровообращение, дыхание, мы наблюдаем реактивность целого организма. Если у больного ИБС при физической нагрузке появляется приступ стенокардии, это все-таки ре­ активность прежде всего сердца с пораженными коронарными сосуда­ ми. Если у больного серповидно-клеточной анемией при снижении в воз75

духе парциального давления кислорода происходит гемолиз эритроци­ тов, — это реакция патологически измененного гемоглобина, а не целого организма, и она будет такой же и вне организма, что используется гема­ тологами в диагностике данного заболевания.

3.3. Формы реактивности Различают реактивность нормальную — нормергию, повышенную — гиперергию(отгреч. hyper — больше, ergon — действую), пониженную — гипоергию, извращенную — дизергию. Отсутствие реагирования на ка­ кое-то воздействие называется анергией. Если какое-то заболевание (пневмония, туберкулез, дизентерия и т.д.) протекает интенсивно, бур­ но, с ярко выраженными симптомами, высокой лихорадкой, резким уско­ рением СОЭ, высоким лейкоцитозом и т.п., говорят о гиперергическом течении заболевания. Наоборот, если симптомы заболевания стерты, слабо выражены, течение болезни вялое без проявлений ответа острой фазы, говорят о гипоергическом течении заболевания. Примерами д и зергии могут быть извращенное (нетипичное) реагирование больного на какое-то лекарство; расширение сосудов и увеличение потоотделения на холоде у человека с нарушением функции вегетативной нервной систе­ мы и т.п. Анергия — это состояние, когда организм не реагирует на при­ сутствие в нем патогенных микроорганизмов (носительство), или отсут­ ствие реакций в состоянии глубокого угнетения либо торможения центральной нервной системы (кома, шок, наркоз, тормозная стадия па­ рабиоза). К анергии можно отнести и состояние иммунологической толе­ рантности к антигенному раздражителю,

3.4. Методы оценки реактивности Состояние специфической (иммунологической) реактивности обыч­ но оценивают с помощью специальных методик, позволяющих опреде­ лить: как быстро, в каком титре и какие виды антител или специфических Т-лимфоцитов образуются в организме на определенный антигенный раздражитель. Неспецифическую реактивность оценивать труднее, так как она складывается из множества реакций различных систем. Как пра­ вило, оценивают изменения тех систем, которые играют ведущую роль в ответе организма на данное воздействие, например при травматическом шоке — изменения кровообращения, дыхания, нервной и эндокринной систем, показатели гомеостаза. К показателям неспецифической реак­ тивности относятся: скорость, интенсивность и длительность реакций (бронхоспазм на введение аллергена или карбохолина, увеличение час­ тоты дыхания и частоты сердечных сокращений при гипоксии, миграция лейкоцитов на хемоаттрактант, развитие общего адаптационного синд­ рома или ответа острой фазы и т.п.); возбудимость, определяющаяся ми­ нимальной силой раздражителя, способного вывести клетку из состоя­ ния покоя; чувствительность (свойство, аналогичное возбудимости, но 76

применяемое к более сложным процессам — болевая, температурная чувствительность и т.д.). Реактивность следует оценивать по отношению к конкретному воз­ действию. Нередко у одного человека (животного) высокая реактивность к одному фактору сочетается с низкой реактивностью по отношению к другому (например, реактивность на гипоксию и ускорение, на пере­ гревание и переохлаждение, на физическую нагрузку и голодание, реак­ тивность на различные инфекционные агенты и т.д.). В период внутри­ у т р о б н о г о р а з в и т и я р е б е н о к не р е а г и р у е т на б р ю ш н о т и ф о з н у ю и сыпнотифозную инфекции, но реагирует на дифтерийную, стрептококко­ вую и стафилококковую инфекции. У новорожденного — низкая реактив­ ность по отношению к гипоксии, но высокая — к перегреванию. Иногда при действии двух или нескольких факторов организм может отвечать только на один из них, оставаясь как бы «глухим» к действию остальных: если животному в момент судорог нанести каплю люизита, ожог будет слабым; животное, подвергшееся действию ускорения, переносит смер­ тельную дозу стрихнина, более устойчиво к перегреванию и гипоксии. Повидимому, этой особенностью реактивности можно объяснить и тот факт, что в годы Великой Отечественной войны исчезли многие заболевания мирного времени.

3.5.

Резистентность

I

Резистентность — это устойчивость организма к патогенным I воздействиям. I Резистентность организма к болезнетворным воздействиям выра­ жается в различных формах. Например, кожа и слизистые оболочки пред­ ставляют собой структуры, препятствующие проникновению микроорга­ низмов и многих ядовитых веществ в организм. Они осуществляют так называемую барьерную функцию. Подкожная жировая клетчатка облада­ ет плохой теплопроводностью, для костей и других тканей опорно-двига­ тельного аппарата характерно значительное сопротивление к деформа­ ции под влиянием механических воздействий. Приведенные примеры свидетельствуют о резистентности тканей и соответственно организма в целом в зависимости от их строения и свойств, полученных по наслед­ г ству. Это так называемая первичная резистентность. П е р в и ч н а я р е з и с т е н т н о с т ь является наследственной. Ее основой служат морфофункциональные особенности организма, благодаря кото­ рым он устойчив к действию экстремальных факторов (одноклеточные организмы и черви устойчивы к радиации, холоднокровные животные — к гипотермии и т.п.). Наследственный иммунитет к инфекции обуслов­ лен молекулярными особенностями конституции организма, благодаря которым структуры последнего не могут служить средой обитания дан­ ного микроорганизма или на поверхности клеток отсутствуют химичес­ кие группы, необходимые для фиксации микроорганизма и возникает химическая н е к о м п л е м е н т а р н о с т ь между молекулами а г р е с с и и и их 77

молекулярными мишенями, либо в клетках нет веществ, необходимых для развития микроорганизма, либо есть продукты, которые мешают его раз­ витию. Например, клетки животного поражаются парагриппозным виру­ сом «сендай» лишь при определенном количестве и порядке расположе­ ния на мембране клеток ганглиозидов и при наличии концевого радикала на сиаловых кислотах; малярийный плазмодий не может размножаться в эритроцитах, содержащих гемоглобин типа Б, поэтому больные серповид­ но-клеточной анемией имеют наследственную пассивную резистентность к малярии. Благодаря наследственному иммунитету люди не подвержены многим инфекциям животных, а в период эпидемий оспы и чумы некото­ рые люди не воспринимали инфекцию при прямом контакте с больными. Наследственная резистентность (Б частности иммунитет) может быть абсолютной и относительной. Гонорея — болезнь только человека, и в эксперименте не удается заразить гонококком животных. Сибирскую язву кур, к которой в обычных условиях они устойчивы, удается вызвать на фоне охлаждения. В т о р и ч н а я р е з и с т е н т н о с т ь является приобретенной (например, иммунитет после перенесенных инфекционных заболеваний, после вве­ дения вакцин и сывороток). Резистентность к неинфекционным воздей­ ствиям приобретается путем тренировок, например к физическим нагруз­ кам, действию ускорений и перегрузок, гипоксии, низким и высоким температурам и т.д. П а с с и в н а я р е з и с т е н т н о с т ь о р г а н и з м а обеспечивается его барь­ ерными системами (кожа, слизистые оболочки, гематоэнцефалический барьер и т.п.), наличием бактерицидных факторов (соляной кислоты в желудке, лизоцима в слюне), наследственным иммунитетом. А к т и в н а я р е з и с т е н т н о с т ь обеспечивается включением защитноприспособительных и компенсаторных механизмов, к которым относят­ ся эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз, выработка антител, обезврежива­ ние и выведение токсинов, выделение гормонов стресса, изменения кровообращения и дыхания, лихорадка, синтез белков острой фазы пе­ ченью, усиление лейко- или эритропоэза и др. Реактивность и резистентность взаимосвязаны, но не всегда однонаправлены. Например, у детей доЗ мес, находящихся на грудном вскарм­ л и в а н и и , с н и ж е н а реактивность, но повышена резистентность к не­ к о т о р ы м и н ф е к ц и я м , так как они получили антитела от м а т е р и . У новорожденного животного по отношению к гипоксии — низкая реактив­ ность и высокая резистентность, а у взрослого животного — наоборот. При проведении хирургических вмешательств с помощью наркоза понижают реактивность и одновременно повышают резистентность больного ктравме. В период з и м н е й спячки у животных с н и ж е н а реактивность, но повышена резистентность ко многим внешним факторам. В то же время, у стариков гипоергически протекает большинство заболеваний, но и ре­ зистентность при этом низкая. При агаммаглобулинемии, ВИЧ у больных резко снижена иммунологическая и повышена неспецифическая реактив­ ность, но при этом остается очень низкой резистентность к инфекции. 78

3.6. Факторы, влияющие на реактивность и резистентность организма Реактивность и резистентность формируются на основе конститу­ ции организма, особенностей обмена веществ, состояния нервной, эн­ докринной, иммунной систем, системы соединительной ткани, а также зависят от возраста, пола, внешних условий. К о н с т и т у ц и я о р г а н и з м а и ее роль в ф о р м и р о в а н и и р е а к т и в н о ­ с т и и р е з и с т е н т н о с т и . Под конституцией (от лат. сопБйШйо — состоя­ ние, свойство) организма обычно понимают единый комплекс достаточ­ но у с т о й ч и в ы х м о р ф о л о г и ч е с к и х , ф у н к ц и о н а л ь н ы х , п с и х и ч е с к и х особенностей организма, сложившихся на основе генотипа под влияни­ ем факторов окружающей среды. Под конституциональными признаками подразумеваются такие по­ казатели структуры,-функции и поведения, которые изо дня в день или даже на протяжении нескольких лег существенно не изменяются. Для че­ ловека, как и для других представителей животного мира, характерна ин­ дивидуализация формы и размеров телосложения, некоторых черт харак­ тера и темперамента, определяющая «стойкие» различия между людьми, т.е. каждый индивид, взрослый или ребенок, имеет свою индивидуаль­ ную конституцию или сумму морфологических и функциональных свойств организма. Многие ученые давно обращали внимание на то, что индивидуаль­ ные формы реактивности и резистентности человека зависят от его кон­ ституционального типа, однако классификаций конституциональных ти­ пов известно несколько и построены они по различным признакам. Гиппократ, разделив всех людей по темпераменту на холериков, сангви­ ников, флегматиков и меланхоликов, отмечал в частности, что сангвини­ ки склонны к полнокровию, головной боли, сахарному диабету. С. 81дап1, разделив людей по морфологическим признакам на 4 типа: дыхательный, пищеварительный (дигестивный), мышечный и мозговой, обращал вни­ мание на то, что люди дыхательного типа чаще болеют эмфиземой легких и бронхиальной астмой; пищеварительного типа — ожирением, подагрой и заболеваниями печени; у людей мышечного типа чаще встречаются бо­ лезни сердечно-сосудистой, мышечной и костно-суставной систем. К. Кге!зсИтег выделял 3 конституциональных типа человека: атлетический, пикнический и астенический и указывал на то, что пикники чаще страда­ ют атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, маниакэльно-депрессивным психозом, а астеники чаще болеют шизофренией и тяжелыми формами туберкулеза. А.А. Богомолец в основу классификации конституциональных типов положил особенности строения соединительной ткани и выделил 4 типа: астенический — с т о й к о й , нежной соединительной тканью; фиброзный — с преобладанием плотной, волокнистой соединительной ткани; липома­ тозный — с преобладанием жировой ткани; пастозный — с преобладани­ ем рыхлой, отечной ткани. У людей с различным типом соединительной 79

ткани неодинаково протекают процессы воспаления, заживления и реге­ нерации, процессы старения. И.П. Павлов в зависимости от свойств высшей нервной деятельнос­ ти выделял 4 типа: безудержный (сильный неуравновешенный возбуди­ мый); быстрый (сильный уравновешенный подвижный); инертный (силь­ ный уравновешенный спокойный); слабыйтш (слабость обоих процессов с преобладанием торможения). Эпингер и Гесс с учетом особенностей вегетативной нервной системы делили всех людей на 3 типа: симпатикотоники,

ваготоники

и

с

уравновешенной

вегетативной

нервной

системой.

Общепринятой сегодня среди врачей является классификация кон­ ституциональных типов человека М.В. Черноруцкого, согласно которой в зависимости от телосложения всех людей следует делить на 3 типа: нормостеники, гиперстеники и астеники. Гиперстеники — люди коренастые, широкоплечие, конечности относительно короткие, лицо округлое, шея и грудная клетка короткие, эпигастральный угол тупой, живот большой, больше объем желудка и длина кишечника, мускулатура и подкожная жи­ ровая клетчатка хорошо выражены. Жизненная емкость легких относи­ тельно небольшая из-за высокого положения диафрагмы, сердце увели­ чено и занимает горизонтальное положение, аорта широкая. Содержание гемоглобина и эритроцитов в крови высокое. Астеники — люди стройные, высокие, худощавые с острым эпигастральным углом. Все другие при­ знаки противоположные. У гиперстеников повышена функция коры над­ почечников, но снижена функция щитовидной железы, а у астеников — наоборот. Глюкокортикоиды стимулируют ферменты пентозного цикла превращения глюкозы и усиливают синтез жира и холестерина, обладая контринсулярным действием, повышают уровень глюкозы в крови. Кро­ ме того, они потенцируют эффекты катехоламинов, в том числе прессорный, стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке. Минералокортикоиды задерживают в организме натрий и выводят калий, что приводит к увеличению тонуса артериол, повышению объема циркулирующей кро­ ви. Поэтому у гиперстеников повышено отложение жира, выше содержа­ ние холестерина и сахара в крови, выше кислотность желудочного сока и артериальное давление. Недостаток гормонов щитовидной железы при­ водит к снижению основного обмена. У гиперстеников чаще развиваются гипертоническая болезнь, инсульт, сахарный диабет, ожирение, распро­ страненный атеросклероз и ИБС, тромбоз сосудов конечностей, калькулезный холецистит, гиперацидный гастрит. У астеников чаще встречаются артериальная гипотензия, гипогли­ кемия, гипоацидный гастрит. У них ниже резистентность к экстремаль­ ным воздействиям, травмы и ожоги чаще осложняются шоком, тяжелее протекает сепсис. Среди астеников значительно выше заболеваемость туберкулезом. Благодаря высокому основному обмену астеники худоща­ вы, несмотря на повышенный аппетит. У нормостеников чаще возникают болезни верхних дыхательных пу­ тей, двигательного аппарата, невралгии, коронаросклероз. 80

От конституционального типа зависит даже характер человека. На­ пример, гиперстеникам присущи практичный склад ума, они не склонны к фантазиям, оптимистичны, добродушны, общительны. Для астеников больше характерны холодность и сухость в общении, замкнутость, склон­ ность к фантазиям, душевная ранимость, повышенная чувствительность к несправедливости. Как следует из определения, основой конституции человека являет­ ся его генотип, В последние годы генетикам удалось выявить большое количество маркеров, в том числе в главном Н1_А-комплексе гистосовместимости, указывающих на генетическую опосредованность многих за­ болеваний, которые раньше не относились к болезням с наследственной предрасположенностью. Теперь наследственная предрасположенность прослеживается не только при таких заболеваниях, как язвенная болезнь, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, лейкозы, ту­ беркулез, но и при таких, как гломерулонефрит, многие болезни печени, эндокринной и иммунной системы и др. Обмен в е щ е с т в и реактивность Реактивность и резистентность организма зависят также от обмена веществ. Например, во время блокады Ленинграда у его жителей на фоне голодания почти исчезли аллергические болезни, гипоергически проте­ кали пневмония, скарлатина, корь, дизентерия, туберкулез. Гнойные за­ болевания развивались более длительно, а антибиотики и сульфанила­ миды оказывали слабый эффект. При белковом голодании снижается синтез антител и уменьшается аллергическая реактивность, но при этом снижается резистентность к инфекции. При усиленном питании болезни обычно протекают гиперергически, но при этом часто с неблагоприятном исходом, так как клетки на фоне высокой интенсивности обмена веществ становятся более ранимыми при их повреждении (больше образуется ак­ тивных метаболитов кислорода, увеличивается интенсивность перекис­ ного окисления липидов). В связи с этим снижение аппетита у больного на фоне развития ответа острой фазы можно рассматривать как приспо­ собительную реакцию. Значительные изменения реактивности и резистентности можно на­ блюдать на фоне изменений обмена веществ у больных сахарным диабе­ том, ожирением, при гипо- или гиперфункции надпочечников, щитовид­ ной железы и других эндокринных заболеваниях, при наследственных нарушениях обмена. Роль н е р в н о й с и с т е м ы в ф о р м и р о в а н и и р е а к т и в н о с т и и р е з и с ­ т е н т н о с т и можно проиллюстрировать простым опытом: животные, на­ ходящиеся под наркозом или после введения им кофеина, т.е. на фоне торможения или возбуждения ЦНС, по-разному реагируют на гипоксию. В состоянии зимней спячки (глубокоготорможения ЦНС и резкого замед­ ления обмена веществ) животные более устойчивы к лучевой болезни, действию электрического тока, некоторым химическим веществам, ин­ фекции. 81

Неодинаковой реактивностью обладают люди с различным типом ВНД. Существенный вклад в формирование реактивности и резистентнос­ ти организма вносят психогенные факторы. Под влиянием внушения у че­ ловека может повыситься температура тела, развиться воспаление и даже ложная беременность. Существуют ятрогенные болезни, вызванные сло­ вом или действиями врача. Словом можно искалечить или даже убить, но словом можно и вылечить. В некоторых случаях хороший психотерапевт может заменить сильное лекарство. Ambrois Pare утверждал: «Выживают те, кто хочет жить», а Н.И. Пирогов отмечал в годы войны резкое различие показателей смертности среди раненых у побежденных и победителей. Удаление коры головного мозга резко меняет реактивность животно­ го. У него легко возникают реакции ложного гнева, немотивированного воз­ буждения, снижается чувствительность дыхательного центра к гипоксии. Удаление или повреждение свода гиппокампа и передних ядер мин­ далевидного комплекса или прехиазмальной области мозга у животных (кошки, обезьяны, крысы) вызывает повышение половых реакций, реак­ ций ложного гнева, резкое снижение условнорефлекторных реакций стра­ ха и испуга. Двустороннее повреждение гипоталамуса оказывает сильное влия­ ние на сон, половое поведение, голод, жажду и другие выражения реак­ тивности животных. Повреждение заднего отдела гипоталамуса вызыва­ ет заторможенность поведенческих реакций животных. Повреждение серого бугра обусловливает дистрофические изме­ нения в легких и желудочно-кишечном тракте (кровоизлияния, язвы, опу­ холи). Перерезка спинного мозга у голубей снижает их устойчивость к си­ бирской язве, вызывает угнетение выработки антител и ослабление фа­ гоцитоза, замедление обмена веществ, падение температуры тела. Возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается увеличением титра антител, усилением анти­ токсической и барьерной функции печени и лимфатических узлов, увели­ чением комплементарной активности крови. Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной систе­ мы приводит к выделению адреналина и норадреналина, стимулирующих фагоцитоз, ускоряющих обмен веществ, изменяющих кровообращение и другие функции организма. Ф у н к ц и я э н д о к р и н н о й с и с т е м ы и р е а к т и в н о с т ь . В механизмах формирования реактивности особое значение имеют гипофиз, надпочеч­ ники, щитовидная, поджелудочная и половые железы. Гормоны передней доли гипофиза стимулируют секрецию гормо­ нов коры надпочечников, щитовидной и половых желез. Удаление гипо­ физа повышает устойчивость животного к гипоксии, а введение экстрак­ та из передней доли гипофиза снижает эту устойчивость. Повторное (на протяжении нескольких дней) введение адренокортикотропного гормо­ на гипофиза животным перед облучением обусловливает повышение их радиорезистентности. 82

Удаление надпочечников приводит к резкому снижению сопротив­ ляемости организма к механической травме, физической нагрузке, элек­ трическому току, бактериальным токсинам и другим вредным влияниям среды. Острый дефицит главных адаптивных гормонов — кортикостероидов — приводит к быстрой гибели адреналэктомированныхживотных или человека в случае тотального повреждения и некроза у него надпочечни­ ков. Кортизол (глюкокортикоид) в больших дозах оказывает противовос­ палительное действие, задерживает процессы пролиферации клеток со­ единительной ткани, подавляет выработку антител. Гормоны щитовидной железы повышают основной обмен, интенсив­ ность окислительно-восстановительных процессов, так же как и глюкокортикоиды потенцируют адренергические эффекты катехоламинов. На фоне повышенной функции щитовидной железы (при тиреотоксикозе) большинство заболеваний протекает гиперергически с яркими проявле­ ниями ответа острой фазы. Животные после удаления щитовидной желе­ зы становятся более устойчивы к гипоксии, что связано с понижением обмена веществ и потребления кислорода, у них гипоергически протека­ ют инфекционные процессы. У больных сахарным диабетом повышен риск развития заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, почек. Ф у н к ц и я э л е м е н т о в с о е д и н и т е л ь н о й т к а н и и р е а к т и в н о с т ь . Со­ единительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная с и ­ стема, система макрофагов), находясь во взаимоотношении с другими органами и физиологическими системами, участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, вы­ полняют барьерную и антитоксическую функции, обеспечивают интенсив­ ность заживления ран. Блокада функции ретикулоэндотелиальной системы ослабляет про­ явление аллергии, тогда как ее стимуляция ведет к усилению продукции антител. Угнетение ЦНС (шок, наркоз) сопровождается уменьшением по­ глотительной функции элементов соединительной ткани, торможением процессов заживления ран, воспаления. Возбуждение ЦНС, наоборот, стимулирует функции соединительнотканных клеток. З н а ч е н и е в о з р а с т а . У лиц любого возрастного периода есть свои характерные морфологические и функциональные особенности, от кото­ рых зависит ответная реакция организма на внешние воздействия. Изве­ стны особенности реагирования эмбриона на разных этапах его разви­ тия. В первую половинуэмбрионального периода еще слабо выражен или совсем отсутствует фагоцитоз. Он формируется постепенно по мере уве­ личения участия ретикулоэндотелиальной системы в реактивности. На ранних этапах эмбрионального развития инфекции протекают невырази­ тельно, на некоторые инфекционные агенты плод не реагирует совсем. У новорожденного легкие в 30 раз менее растяжимы, чем V взрос­ лого. Длина кишечника в 6 раз превышает длину тела, тогда как у г з р ^ о лого — только в 4,5 раза - имеет очень тонкую слизистую оболочку с ппохими барьерными свойствами. Мускулатура слабо р а з в и ы Мерен^п г» > J

регуляция деятельности всех систем несовершенна. Анатомо-физиологические особенности этого периода жизни ребенка обусловливают бо­ лее часто, чем у взрослых, возникновение болезней органов дыхания и пищеварительной системы, склонность к диатезам. У новорожденных слабее, чем у взрослых, выражена приспособляемость к колебаниям тем­ пературы окружающей среды из-за недоразвития системы терморегуля­ ции, поэтому легко возникает перегревание или переохлаждение орга­ низма. У взрослого за сутки обменивается около 15 % внеклеточной воды, а у новорожденного — около 50 %. Такая высокая интенсивность водного обмена требует жесткого питьевого режима. У детей 1—3 лет из-за функциональной незрелости иммунной сис­ темы (неспособность к полноценной выработке собственных антител) и исчезновения к этому времени антител, полученных от матери через пла­ центу и грудное молоко, а также из-за недоразвития барьерных систем организма отмечается очень высокая восприимчивость к различным ин­ фекциям (корь, скарлатина, коклюш, дифтерия). Улиц пожилого возраста увеличивается частота заболеваний зло­ качественными опухолями, атеросклерозом, ИБС. Связано это, по-види­ мому, с возрастными особенностями деятельности регуляторных систем, их перестройкой в процессе индивидуального развития. Вследствие по­ нижения функции нервной системы, ослабления барьерных систем, спо­ собности к формированию иммунного ответа в старческом возрасте вновь повышается восприимчивость к инфекции, особенно к кокковым бакте­ риям. Вместе с тем для этого возраста характерно вялое (гипоергическое) течение воспаления, лихорадки, процессов регенерации У пожилых людей снижен метаболизм лекарств, поэтому их назначают в более низ­ ких дозах. К старости у человека ослабевают защитные механизмы, огра­ ничиваются возможности адаптации во внешней среде. С т а р е н и е о р г а н и з м а . Под старением понимают постоянно разви­ вающиеся и в основном необратимые морфологические, биохимические и функциональные изменения, возникающие на протяжении жизни инди­ вида. Признаки старения находят свое отражение на всех уровнях орга­ низации живого организма: молекулярном, клеточном и тканевом, орган­ ном, системном и на уровне целого организма. Старческий возраст характеризуется уменьшением размеров тела, его массы, роста, атрофией внутренних органов. Атрофические измене­ ния сопровождаются понижением интенсивности обмена веществ. Ста­ реющие ткани теряют воду, в них увеличивается содержание натрия, хлора, кальция, уменьшается содержание калия, магния и фосфора. С воз­ растом становятся меньше минутный и систолический объемы сердца (т.е. его полезная работа), снижается жизненная емкость легких. Замет­ но склерозируются почки, ослабляется их выделительная функция. Атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника у стариков со­ провождается снижением выделения соляной кислоты и пищеваритель­ ных ферментов, что в сочетании с ослаблением функции печени и подже84

лудочной железы сопровождается нарушением переваривания, всасыва­ ния и обмена белков, жиров, углеводов, витаминов. Для объяснения причин старения предложено множество теорий. Некоторые из них объясняют процессы старения коллоидно-химически­ ми изменениями в тканях. Согласно этим теориям по мере старения орга­ низма клеточные коллоиды утрачивают способность связывать воду и переходят из гидрофильного состояния в гидрофобное. Эти изменения белковых веществ ведут к прогрессирующему замедлению всех биохи­ мических реакций. Ряд теорий ведущее место в развитии старения приписывает раз­ личным интоксикациям. И.И. Мечников объяснял процессы старения ре­ зультатом хронического отравления организма образующимися в кишеч­ нике п р о д у к т а м и г н и л о с т н о г о р а с п а д а в результате д е я т е л ь н о с т и микрофлоры кишечника. По мнению А.А. Богомольца, старение начина­ ется с нарушения трофической функции соединительной ткани в резуль­ тате необратимых изменений тканевых коллоидов и изменения лабиль­ ности белковых молекул. С. Е. Вго\л/п-8едиагс1, Е. 8!е1пас^ Д.Л. Воронов и др. связывали воз­ никновение старческих изменений с эндокринной недостаточностью орга­ низма, в частности с недостаточностью функции половых желез. Сегодня общепринято, что первичные механизмы старения зависят от возрастных изменений в генетическом аппарате клеток. В ядре клетки находится сложный молекулярный комплекс — хроматин, в котором зак­ лючена молекула ДНК с ее генетической информацией. С возрастом структура и функция хроматина изменяются (увеличивается доля неак­ тивного хроматина), что затрудняет считывание генетической информа­ ции и способствует постоянному накоплению повреждений ДНК. При ста­ рении уменьшается количество негистоновых белков (активирующих гены), что изменяет работу регуляторных генов. Все это изменяет соот­ ношение синтеза как отдельных белков, так и их блоков/кодируемых раз­ личными генами. Возникающие в процессе старения нарушения регули­ рования генома приводят к активации «молчащих» генов, что способствует появлению белка, ранее не синтезировавшегося клеткой. В зависимости от его типа возможны различные сдвиги в деятельности клетки вплоть до ее гибели. М е х а н и з м ы с т а р е н и я . Как уже отмечалось, в старении организма большую роль играют нарушения на уровне клетки, приводящие к разви­ тию необратимых изменений в синтезе белка, активации ранее не «рабо­ тавших» генов. Эти изменения и составляют основу нарушения жизнеде­ ятельности клеток, вызывая их старение. В процессе старения снижаются энергетические траты организма. Это связано с тем, что при старении уменьшается количество митохонд­ рий в клетке, появляются разрушенные митохондрии, снижается интен­ сивность окислительного фосфорилирования, меняется мембранный потенциал митохондрий. 85

Важнейший механизм старения — ослабление нервного контроля над деятельностью внутренних органов в результате снижения синтеза медиаторов, гибели части нервных окончаний и нейронов. Это изменяет реакции внутренних органов и вызывает нарушение в них обменных про­ цессов. Большую роль в механизме старения играет угасание функции эн­ докринных желез (половых, щитовидной и других). Представления о механизмах старения составляют основу целенап­ равленных попыток увеличения продолжительности жизни, предупреж­ дения преждевременного старения. Роль в н е ш н и х ф а к т о р о в в р е а к т и в н о с т и и р е з и с т е н т н о с т и орга­ н и з м а . Реактивность и резистентность зависят от внешних условий, в которых находится организм. В эксперименте у животных можно изме­ нить реактивность и резистентность к гипоксии, подвергнув их предва­ рительному переохлаждению или перегреванию. В проявлении индиви­ дуальной реактивности наблюдаются циклические изменения, связанные со сменой времен года, дня и ночи (так называемые хронобиологические изменения). Существуют сезонные обострения многих заболеваний: яз­ венной болезни, ревматизма, бронхиальной астмы, хронического брон­ хита и др. Во время магнитных бурь обостряются заболевания улиц, стра­ д а ю щ и х ИБС, а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н з и е й . Л ю д и с н е у с т о й ч и в о й вегетативной нервной системой чутко реагируют на колебания атмосфер­ ного давления, тяжело переносят акклиматизацию. От времени суток за­ висят синтез многих гормонов, работоспособность человека. Хирурги заметили, что смертность больных при ночных операциях втрое больше, чем при дневных. На реактивность человека в значительной мере влияют социальные факторы (инфляция, безработица, война, дефицит продук­ тов питания и лекарств и т.п.).

Схема 3.1. Виды и формы реактивности и резистентности организма.

Факторы, влияющие на реактивность и резистентность.

86

Подводя итог сказанному, следует подчеркнуть, что оценка реактив­ ности важна для уточнения механизма возникновения, развития и исхода заболевания, поэтому врач должен уметь оценить особенности индиви­ дуальной реактивности пациента и использовать их при лечении заболе­ вания, уметь изменять реактивность больного в нужном направлении. Формы и виды реактивности представлены на схеме 3 . 1 .

3.7. Роль наследственности Как следует из вышеизложенного, реактивность организма в наи­ большей степени зависит от его конституции, которая, в свою очередь, формируется на основе генотипа под влиянием факторов окружающей среды. В этой связи нормальные и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и средовых (внешних) факторов. Генотип (совокупность всех генов в организме) обладает двумя про­ тиворечивыми качествами: стабильностью и изменчивостью. Основу стабильности генотипа составляют: — дублированность (диплоидность) его структурных элементов; — доминирование нормального аллеля над патологическим рецессив­ ным геном, благодаря чему огромное количество заболеваний, пе­ редающихся по рецессивному типу, не проявляется в гетерозигот­ ном организме (например, 1 из 50 человек является носителем гена, с которым связано развитие фенилпировиноградной олигофрении, однако эти люди не являются больными, так как нормальный аллель подавляет патологически измененный ген); — система оперона, обеспечивающая репрессию (блокирование) па­ тологического гена (например, онкогена); — механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью набора фер­ ментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза, ДНК-полимераза, лигаза) достаточно быстро исправлять возникающие в ней повреждения. Стабильность генотипа делает его достаточно надежным, обеспе­ чивающим устойчивость структур и функций организма. Однако генотипу присуще и другое не менее важное качество — изменчивость, благодаря которой обеспечиваются процессы эволюции животных, процессы адап­ тации организма в окружающей среде, но в то же время именно изменчи­ вость является основой возникновения наследственных болезней. Э т и о л о г и я н а с л е д с т в е н н ы х з а б о л е в а н и й . Изменчивость может быть ненаследственной (модификационная) и наследственной. Под не­ наследственной изменчивостью понимают формирование фенотипических особенностей организма под влиянием факторов окружающей сре­ ды (климатические факторы, о с о б е н н о с т и о б р а з а ж и з н и , питания, привычек, профессии и т.п.). Наследственная изменчивость подразделяется на два вида: комбинативную (рекомбинационную) и мутационную. 87

является следствием возникновения новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайно­ сти встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важ­ ную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу, так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозигот­ ных особей (а'а и а'а) — носителей патологического гена может появить­ ся гомозиготный по данному патологическому гену организм (а'а')—• больной. Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е. количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколе­ Комбинативная

нию. Мутация заболевания.

—

изменчивость

это

главная

причина

возникновения

наследственного

В соответствии с тремя уровнями организации генетического мате­ риала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют н а т р и вида: ген­ ные,

хромосомные

и

геномные.

Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов.

На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обуслов­ лены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК. Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидинового основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей ра­ диации, рядахимических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возмож­ но образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под дей­ ствием УФО. По своему фенотипическому проявлению и значению генные мута­ ции могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК, кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входя­ щие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функ­ цию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые мо­ гут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений. Хромосомные мутации —• это структурные перестройки хромосом: делеции,

дупликации,

транслокации

и

инверсии.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора

хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абор­ тов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в одной или нескольких парах. 88

Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не передаются и" проявляются, например, в виде лейкодермических пятен, могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутан­ ты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из поколения в поколение. Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мута­ ции возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндо­ генного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репли­ кации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины стар­ ше 45 л е т — 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействи­ ем экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выра­ женными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные хи­ мические вещества, термические факторы. Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во вре­ мя родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрело­ сти, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. пато­ логические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими слова­ ми, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов: —

близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном; — «мутационное давление» — появление необычно сильного мутаген­ ного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.); — «давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогене­ тическому лечению наследственного заболевания (устранять при­ чину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек до­ живает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение чис­ ла наследственных болезней; — «дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные из­ менения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в попу­ ляции. Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врож­ денные. Врожденное заболевание —- это любое заболевание, с которым 89

ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными. Наследственным называется такое заболевание, которое обуслов­ лено изменениями генотипа и в большинстве случаев передается по на­ следству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, аль­

бинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдро­ мы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутроб­ ного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, фенотипически похожие на наследственные, но не связанные с изменением гено­ типа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследствен­ ными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбри­ онального развития. О б щ и е з а к о н о м е р н о с т и п а т о г е н е з а генных н а с л е д с т в е н н ы х бо­ л е з н е й . В основе генных болезней могут лежать первичные генные на­ рушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синте­ за белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки. Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы:

В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блоки­ рования в организме не синтезируется или уменьшается количество фер­ мента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, по­ следствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (О), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), мо­ гут появиться необычные побочные продукты. Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транс­ портных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нару­ шении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, арги­ нина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка. Примером заболевания, при котором нарушается синтез структур­ ных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором на­ рушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста90

вов, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический де­ фект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолити­ ческой анемии Мин ко вс ко го—Шоффара. Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных на­ рушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемогло­ бина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин Ваг^э, состоящий изчетыреху-цепей (вместо нормальных а 2 Р 2 -цепей). Го­ мозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемогло­ бин (НЬА — а 2 р 2 ), так и патологический (НЬН из 4 Р-цепей), развивается гемолитическая анемия. При Р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповид­ но-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заме­ нен на тирозин). Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследствен­ ных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схе­ ма 3.2).

Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена.

91

У гомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12й хромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превра­ щений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послу­ жило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпиро­ виноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и сни­ жение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не со­ держать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная ги­ пертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций. При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается-синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците ферментатирозинтрансаминазы — тирозиноз (к6—7 мес дети погибают). При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболе­ вание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количе­ стве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 л е т у больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты. Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при ко­ торых в результате снижения активности ферментов, участвующих в об­ мене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках пече­ ни, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» яв­ ляется галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фер­ мента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).

Схема 3.3. Патогенез галактоземии.

92

У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отста­ лость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием галактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галактозо-1-фосфата. К болезням накопления относятся также некоторые формы наслед­ ственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий. Т и п ы п е р е д а ч и г е н н ы х н а с л е д с т в е н н ы х б о л е з н е й . Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, про­ межуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наслед­ ственных заболеваний. При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным геном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А'а), при этом пенетрантность гена приближается к 1 0 0 % (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследо­ вании больные выявляются в каждом поколении. По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и для­ щееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания свя­ зан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего син­ тез белка — предшественника р-амилоида (р-АРР), или гена пресенилина-1 (РБМ-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (РБМ-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется у д л и н е н н ы й пептид (З-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нару­ шается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами. Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологичес­

кого гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливаю­ щего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромо­ соме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется. Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характери­ зующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной лом­ костью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен). 93

По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Виллебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полилоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания. При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а'а — носитель гена, здоровый; а'а' — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передаю­ щихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, галассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, не­ которые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная деге­ нерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания. При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (па­ тологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носи I елей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа Э. Фенотипически заболевание может проявиться только при дефиците кисло­ рода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит ге­ молиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается. При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у друго­ го — как рецессивный. Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что пато­ логический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу насле­ дуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфанила­ мидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемо­ филия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины —* носителя рецессивного гена гемофи­ лии (Х'Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за от­ сутствия аналогичного аллеля в У-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (Х'У) приводит к развитию гемофилии. Х р о м о с о м н ы е б о л е з н и . В отличие от генных возникновение хро­ мосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетичес­ кого материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная 94

болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей ил^ в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы. Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаметического происхождения — около 750, из которых около 50 — количе­ ственные и свыше 700 — структурные изменения хромосом. Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми яв­ ляются следующие хромосомные синдромы. Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Бар­ ра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недораз­ витие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, ум­ ственное развитие нормальное. Синдром У-моносимии (44 + У0) — организм нежизнеспособен. Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, по­ лового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнару­ живаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тель­ ца Барра. Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + ХХУ, или + ХХХУ и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое те­ лосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и беспло­ дие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное пове­ д е н и е . В о т л и ч и е от н о р м а л ь н ы х м у ж ч и н в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лиш­ них Х-хромосом). Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + ХУ у мальчиков). В осталь­ ных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной анома­ лии (например, перенос фрагмента 21-й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигоф­ рения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гумо­ рального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формиро­ вание ранней катаракты. Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген СаП кодирует синтез фермента, уча­ ствующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной 95

отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связы­ вают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-Акристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кератинсульфата — в развитии офтальмопатии. Ген, к о д и р у ю щ и й синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отстало­ сти и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано так­ же с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез |3-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сенильные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгеймера (патогенетическое сходство). В 20-е годы больные с с и н д р о м о м Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет. Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас­ щелиной верхней губы и нёба, полидактилией, недоразвитием обеих че­ люстей, пороками сердца. Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пи­ щеварения. Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характернатриада: множественные пороки развития органов, олигофрения и зна­ чительное сокращение продолжительности жизни. Значение внешних и внутренних этиологических факторов в р а з в и т и и з а б о л е в а н и й . По вкладу причинного фактора (наследствен­ ного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида. • Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов ок­ ружающей среды. Главной причиной их возникновения является на­ рушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессив­ ность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания. • Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль играют факторы окружающей среды. Например, подагра развива­ ется только у 10 % н о с и т е л е й а у т о с о м н о - д о м и н а н т н о г о гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пуринового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена. У 1 0 — 2 0 % людей европейской расы, а также у 7 0 — 1 0 0 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсут­ ствует фермент р-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо96

вание). После употребления в пищу молока у них возникают метео­ ризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нару­ шения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии гемолиз э р и т р о ц и т о в возникает только при снижении парциального давления кислорода в воздухе. У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается после приема сульфаниламидов. •

Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни, в развитии которых главную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, а генотипические, конституциональные особен­ ности создают лишь благоприятные внутренние условия для разви­ тия патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека. Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для большого числа заболеваний уже выявлены и генетические марке­ ры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев связанные с главным комплексом гистосовместимости. Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диа­ бет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия), лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предраспо­ ложенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др. Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположен­ ностью следует считать: • наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрас­ положения; • относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у монозиготных близнецов (60 % ) ; • однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших родственников; • чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для род­ ственников пробанда и тем больше разница в величине риска меж­ ду родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственни­ ками 2-й и 3-й степени; • чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его род­ ственников; • риск для родственников пробанда будет выше, если имеется дру­ гой больной — кровный родственник; • в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу. М е т о д ы и з у ч е н и я н а с л е д с т в е н н о й п а т о л о г и и . При изучении на­ следования как нормальных, как и патологических признаков человека медицинская генетика использует несколько методов.

сводится к составлению родослов ных и проведению их генеалогического анализа. Составление родослов ной начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попав шее в поле з р е н и я в р а ч а . Целью а н а л и з а является у с т а н о в л е н н і наследственного характера признака и типа наследования. Близнецовый метод позволяет оценить степень вклада в патогене, заболевания наследственности и факторов внешней среды. Проводится оценка конкордантности (совпадаемости) и дискордантности (несовпа даемости) отдельного признака или заболевания у монозиготных (одно яйцовых) и дизиготных (двуяйцовых) близнецов. Популяционно-статистический метод заключается в исследование признаков в больших группах людей, различающихся по наследственныь характеристикам (раса, нация, этническая группа, изоляты) или услови­ ям жизни. Метод позволяет изучить значение наследственных факторОЕ в антропогенезе, частоту наследственных болезней, роль генотипа и вне­ шних факторов в развитии мультифакториальныхболезней, причины раз­ ной частоты наследственной патологии в разных географических зонах или в разных популяциях. Клинико-генеалогический метод

Цитогенетические

методы

(анализ

кариотипа

и

полового

хромати­

на) используют при обнаружении у пробанда в ходе клинического обсле­ дования признаков какого-либо хромосомного синдрома, у детей с мно­ жественными врожденными пороками развития неясной этиологии, у супругов при многократных спонтанных абортах и мертворождениях, при определении прогноза здоровья потомства для оценки риска рожде­ ния ребенка с наследственной патологией, особенно при отягощенном анамнезе. Дерматоглифика — метод изучения рельефных узоров на коже, об­ разуемых папиллярными линиями и гребешками (дерма — кожа, дІурИо — рисовать). Папиллярный рисунок кожи (например, ладоней) находится под генетическим контролем, поэтому специалист, владеющий специальны­ ми навыками, может по изменению рисунка на ладонях выявить признаки наследственной болезни или наследственной предрасположенности к какому-то заболеванию. В зависимости от поставленной задачи наряду с чисто генетически­ ми могут быть привлечены и другие методы исследования: биохимичес­ кие,

цитологические,

иммунологические

и

др.

Глава 4. Иммунитет и его место в патологии Учение об иммунитете сложилось в конце прошлого века на основе многовековых поисков путей противостояния инфекциям. Решающую роль в формировании этого учения сыграли работы Л. Пастера, который со­ здал и теоретически обосновал подходы к специфической профилактике инфекционных заболеваний (70—80-е годы XIX в.). Слово ^ т т и п й а э » , от которого произошло название новой науки, означает освобождение от обязанностей (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкос­ новенность личности. Первоначально иммунитет рассматривался только как состояние устойчивости к инфекционным заболеваниям. Позже это понятие расширилось, и в настоящее время с ним связывают способность организма сохранять свою биологическую индивидуальность и отражать биологическую агрессию в двух ее основных проявлениях — внешней (в форме инфекций) и внутренней (в виде злокачественных опухолей). Общепринятым является представление, что возникновение меха­ низмов иммунитета в ходе эволюции послужило ответом на повышение опасности инфицирования многоклеточных организмов патогенами, а также развития в них злокачественных новообразований вследствие му­ тирования соматических клеток. Механизмы иммунитета явились формой защиты против этих форм биологической агрессии. Кроме того, иммун­ ные механизмы обеспечивают удаление из организма белков, изменен­ ных в процессе жизнедеятельности и при патологических процессах. Весь этот комплекс реакций определяет гомеостатическую функцию иммуни­ тета, его роль в поддержании биологической индивидуальности много­ клеточных организмов. Таким образом, иммунная защита, основываясь на мобилиза­ ции нормальных механизмов, проявляется в условиях, связанных с угрозой развития патологии (инфекций, опухолей). Кроме того им­ мунная система сама по себе может быть объектом или источником па­ тологических процессов (иммунопатология). В связи с этим некоторые аспекты иммунологии уместно рассматривать в рамках патологической физиологии.

4 . 1 . Основные представления о строении и функционировании иммунной системы Распознавание агрессивных агентов при иммунной защите не мо­ жет основываться на регистрации их вредного воздействия на организм (такая защита была бы запоздалой). В процессе эволюции реализовалась другая стратегия, которая основывается на том, что агрессивные агенты 99

чужеродны для организма. Это относится как к возбудителям инфекций так и к опухолевым клеткам, которые приобретают черты чужеродносги вследствие мутаций. Поэтому в основе иммунного распознавания лежит выявление в составе клеток, присутствующих во внутренней среде ор­ ганизма, маркеров чужеродности — субстанций, обозначаемых как ан­ тигены. Иммунная защита включает триаду процессов — распознавание чужеродных агентов; — удаление их из организма; — запоминание, обусловливающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов Эти процессы в своей совокупности образуют иммунный ответ Огромный объем сведений о строении и функционировании иммун­ ной системы может быть представлен здесь лишь в максимально схема­ тизированной форме Структурная организация иммунной с и с т е м ы 1. Клетки иммунной системы можно разделить на антигенраспознающие, вспомогательные и стромальные. Антигенраспознающими клетками являются лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецепторы, предназначенные для связывания антигенов.

]

Лимфоциты обусловливают специфический компонент иммунной защиты, направленный против конкретного антигена. К вспомогательным клеткам относят макрофаги, сегментоядерные лейкоциты, дендритные, тучные и другие клетки, которые осуществляют различные функции — подготавливают антигены к их распознаванию лимфоцитами, осуществ­ ляют фагоцитоз, секретируют активные субстанции и т д Стромальные клетки служат каркасом лимфоидных органов и ф о р м и р у ю т микро­ окружение, обеспечивающее функционирование других клеток иммунной системы. 2. Органы иммунной системы (лимфоидные органы) разделяются на центральные (вилочковая железа, у птиц — сумка Фабриция), в которых происходит развитие клеток иммунной системы, и периферические (лим­ фатические узлы, селезенка, лимфоидные образования пищеваритель­ ного тракта), где эти клетки реализуют свои функции (схема 4 1) В зави­ с и м о с т и от т о г о , в каких центральных органах происходит развитие лимфоцитов, их разделяют на тимусзависимые (Т-клетки) и бурсазависимые (В-клетки; у млекопитающих В-клетки развиваются в костном мозге) Развитие лимфоцитов контролируется клетками стромы и их продуктами, развитие Т-клеток — эпителием вилочковой железы и выра­ батываемыми им пептидными гормонами В периферических лимфо­ идных органах есть структуры, в которых преимущественно локализуют­ ся В- или Т-клетки, и отделы, в которых эти клетки соседствуют друг с другом. 100

Схема 4 1. Структура иммунной системы.

Отражены взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы, направление миграции лимфоцитов (указано стрелками) в процессе созревания и ре­ циркуляции. В — В-лимфоциты; Т — Т-лимфоциты, М — моноциты, Г — гранулоциты

3. Лимфоциты непрерывно рециркулируют, т.е перемещаются из ор­ ганов в лимфо- и кровоток и возвращаются обратно. При этом сохраня­ ется избирательность их поступления в органы иммунной системы, хотя не обязательно именно в те органы, из которых они вышли. Это сродство обеспечивается благодаря распознаванию рецепторами лимфоцитов мо­ лекул адгезии, характерных для лимфоидныхорганов. Существует два от­ носительно автономных круга рециркуляции. Один из них включает лим­ фатические узлы и селезенку, в т о р о й — л и м ф о и д н ы е с к о п л е н и я и структуры слизистых оболочек пищеварительного, дыхательного, урогенитального и другихтрактов, т.е. лимфоидную ткань слизистых оболочек. В организме есть участки (иммунологически привилегированные зоны), недоступные для рециркулирующих лимфоцитов. Основы иммунного распознавания 1. Антигены — это вещества (чаще всего белки или полисахариды), ге­ нетически чужеродные для конкретного организма и способные вызвать в нем иммунный ответ — реакцию, направленную на удаление антигена из внутренней среды организма. Основные свойства антигенов — специ­ фичность, иммуногенностьи чужеродность. Специфичность антигенов определяется небольшими химическими группами, обладающими хими­ ческой индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Обычно эти структуры отсутствуют в реагирующем орга­ низме; это и означает, что антиген для него чужероден. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. Для обеспе101

чения иммунного ответа на антиген, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность молекулы (наличие нескольких эпитопов, гибкость и ста­ бильность структуры, некоторые особенности метаболизма и т.д.). Для обозначения антигенов, к которым в организме формируется повышен­ ная чувствительность, т.е. развивается иммунный ответ аллергического типа, используют термин аллерген. Аллерген может не обладать всеми атрибутами антигенов. Так, нередко аллергенами служат низкомолеку­ лярные соединения, которые определяют специфичность аллергической реакции, но лишены иммуногенности; они приобретают ее, соединяясь с белками организма. 2. Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназ­ наченные для распознавания антигена (антигенраспознающие рецеп­ торы). Они идентичны по специфичности (т.е. распознают один и тот же эпитоп) и другим свойствам. Клетки, несущие одинаковые рецепторы, происходят от одного предшественника и образуют клон. 3. Важнейшими молекулами, предназначенными для распознавания и связывания антигенов (точнее их эпитопов), являются иммуноглобу­ лины. Они с у щ е с т в у ю т в двух формах —- с в я з а н н о й с мембранами В-лимфоцитов и свободной растворимой форме. В первом случае они вы­ полняют роль антигенраспознающих рецепторов В-клеток, во втором — функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками, которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Иммуноглобулины — рецепторы и антитела — способны связывать и, сле­ довательно, распознавать антигены как в растворимом состоянии, так и в ф о р м е , с в я з а н н о й с клеточной м е м б р а н о й . И м м у н о г л о б у л и н ы состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей (обычно две пары), N-концевые части которых формируют антигенсвязывающий участок, а С-концевая (Fc) часть определяет разновидности иммуноглобулинов — изотипы (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE). 4. Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается благода­ ря присутствию на их поверхности рецепторов, в составе которых содер­ жатся димеры (а(3 или уб), по своей структуре родственные, но не иден­ тичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный антиген, а его пептидные фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. «Major histocompatibility complex»). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщепле­ нии внутриклеточных антигенов или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы МНС I класса, во втором — в молекулы МНС II класса. Молекулы МНС-1 содер­ жатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а молекулы МНС-П — только на клетках, специализированныхдля «презентации», т.е. представ­ ления антигенов Т-лимфоцитам. Эти клетки называют антигенпрезентирующими; к ним относят дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты. 102

В особых случаях, иногда связанных с патологией, функцию презентации антигена приобретают другие клетки, в частности эпителиальные. 5. В распознавании комплекса молекул МНС и антигенных пептидов участвуют вспомогательные молекулы — корецепторы CD4 и CD8 (мо­ лекулы, расположенные на поверхности клеток иммунной системы, обыч­ но обозначают в соответствии с международной классификацией симво­ лами CD с соответствующим номером; эти молекулы выявляют с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, кластеры, и CD — это сокращение слов «ciuster designation»). CD8 обладают сродством к молекулам МНС-1 и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам МНС-И и облегчают распознавание связанных с ними пептидов. Зрелые Т-клетки экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (киллеров), а С04 + -клетки — функции клеток-помощников (хелперов). 6. Специфичность рецепторов лимфоцитов формируется в процессе их дифференцировки в результате комбинации и видоизменения несколь­ ких генетических участков, ответственных за структуру вариабельной части молекул иммуноглобулинов или рецепторов Т-клеток. В конечном счете в клетке создается «зрелый V-ген», который и определяет специ­ фичность антигенраспознающего рецептора лимфоцита. В каждой клет­ ке этот ген индивидуален, и специфичность рецептора уникальна. Со­ вокупность р е ц е п т о р о в , э к с п р е с с и р о в а н н ы х на всех л и м ф о ц и т а х , формирует «первичный антигенраспознающийрепертуар». Он содер­ жит наряду с необходимыми для защиты организма ненужные и потенци­ ально аутоагрессивные специфические структуры. Поэтому он подвер­ гается коррекции путем поддержания необходимых для организма клонов лимфоцитов (положительная селекция) и удаления лишних и вредных кло­ нов (отрицательная селекция). Особенно важной является селекция кло­ нов Т-лимфоцитов, которая происходит в вилочковой железе. В резуль­ тате ф о р м и р у е т с я окончательный а н т и г е н р а с п о з н а ю щ и й репертуар Т-клеток, включающий клоны, которые распознают чужеродный пептид в составе аутологичной молекулы МНС («измененное свое»). Нарушение процессов селекции клонов лимфоцитов может служить основой аутоим­ мунных процессов. Иммунный ответ 1. Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направлен­ ную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внут­ ренней среды организма и формирование иммунологической памяти об этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляю­ щие, основой которых служат механизмы естественной резистентности и специфической иммунной реактивности (схема 4.2.). 103

Схема 4.2. Развитие иммунного ответа.

2. Филогенетически более древние механизмы естественной резис­ тентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитив­ ные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, ос­ нованные на узнавании белками-лектинами определенных углеводных групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание). 3. Основным результатом действия факторов естественной резистен­ тности является цитолиз — гибель и расщепление чужеродных клеток. Су­ ществует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обусловленный секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при межклеточных контактах, которые включают активную, т.е. требующую затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток-мишеней — апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы, внутриклеточный — нейтрофилы и макрофаги, контактный — естествен­ ные киллеры. 104

4. Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточ­ ный цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т.е. поглоще­ ния объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда со­ держит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являются хемотаксис (направленное движение фагоцита в сторону объекта, обуслов­ ленное химическими веществами, которые он выделяет) и распознавание объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. Последнее облегчается при опсонизации клеток — связывании с их поверхностью антител или компонентов комплемента, которые распознаются рецепто­ рами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, кото­ рая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактери­ цидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основ­ ными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, явля­ ются продукты кислородного метаболизма (активные формы кислорода, перекиси), производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и другие факторы. 5. Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов; им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые присутствуют на поверхности быстро делящихся (в частности, опухоле­ вых и трансформированных вирусами) клеток и некоторых чужеродных агентов. ЫК-клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в мембране клетки-мишени пору, через которую в нее проникают молеку­ лы, включающие апоптоз клеток-мишеней. Распознавание [ЧК-клетками аутологичных молекул МНС-1 приводит к блокаде цитолиза, что служит механизмом защиты собственных клеток организма. 6. Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами си­ стемы комплемента. Эта система включает несколько компонентов ком­ племента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационного каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток (альтернативная активация). Результатом активации системы комплемен­ та является опсонизация клеток его компонентами (в основном СЗЬ) и формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается освобождением пептидов — продуктов расщепления компонентов комп­ лемента (СЗа, С5а), которые оказывают хемотаксическое и сосудорас­ ширяющее действие. 7. Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно макрофаги, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности провоспалительные цитокины —- интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, фактор некро­ за опухоли, хемокины (цитокины с хемотаксической активностью). Цитокины — белковые п р о д у к т ы клеток, л и ш е н н ы е с п е ц и ­ фичности в о т н о ш е н и и антигенов и о п р е д е л я ю щ и е межкле­ точные в з а и м о д е й с т в и я при воспалении, и м м у н н о м ответе, г е м о п о э з е , м е ж с и с т е м н ы х коммуникациях. 105

8. Связующим звеном между факторами естественной резистентнос­ ти и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи (клетки Лангерганса) и с л и з и с т ы х о б о л о ч е к п о г л о щ а ю т , о б р а б а т ы в а ю т а н т и г е н , + мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» С 0 4 Т-хелперам антигенный пептид в составе молекул МНС-Н. Этот процесс является ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т-хелперов, по­ мимо распознавания комплекса антигенный пептид — молекула МНС-Н, требуется действие дополнительных сигналов — костимуляция. Она до­ стигается благодаря взаимодействию молекул СО80 и С086 антигенпредставляющей клетки с молекулой С028 Т-хелпера и молекулы СО40 антигенпредставляющей клетки с молекулой СЭ154 на поверхности Т-хелпера. 9Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (корецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходи­ ма для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем пос­ л е д о в а т е л ь н о й а к т и в а ц и и ф е р м е н т о в ( к и н а з ) , с у ч а с т и е м которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфо­ цитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов. Активация создает предпосылки для пролиферации и д и ф ференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обус­ ловлена и с х о д н о й малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ. Для достижения эффективного иммунного ответа численность кле­ ток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факто­ ров роста. Для Т-лимфоцитов это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфо­ цитов — ИЛ-4. 10. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток, а также действия цитокинов. ИЛ-12 и интерферонуспособствуют дифференцировке С 0 4 ' клетоквхелперы первого типа ( Т М ) , ИЛ-4 — вхелперы второго типа (ТИ2). ТИ1 - и ТИ2-клетки секретируют различные наборы цитокинов; для ТМ — это интерферон у, ИЛ-2, лимфотоксин и ряд цитокинов, общих с ТН2 (ИЛ-3, ГМ-КСФ и т.д.), для ТИ2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13 и упомя­ нутые «общие» цитокины. ТМ-лимфоциты направляют развитие иммун­ ного ответа в сторону реакций клеточного типа, ТИ2-клетки — в сторону реакций гуморального типа. Между ТМ - и ТИ2-клетками существуют отно­ шения антагонизма. 1 1 . Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфо­ цитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны ТИ2-хелперов. Взаимодействие В-клеток и Т-хелперов является двусто­ ронним: В-лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток 106

и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последова­ тельности IgM, IgG, IgE, IgA и обеспечивает непрерывное повышение срод­ ства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завер­ шаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела. 12. lgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного отве­ та, обладают низким сродством к антигену; lgG-антитела, представляю­ щие собой основной тип антител, обладают более высоким сродством к антигену и разнообразным спектром биологических эффектов. lgA-антитела способны проникать сквозь эпителиальные клетки слизистых обо­ лочек и обеспечивать их защиту. lgE-антитела являются ключевыми фак­ торами аллергических реакций I типа, участвуют в защите от паразитов. При связывании антител с растворимым антигеном образуются иммун­ ные комплексы, которые легко фагоцитируются и расщепляются макро­ фагами. Фиксация антител, особенно изотипа IgG, на клетках-мишенях (опсонизация) делает их более чувствительными к действию факторов комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, которые име­ ют Fc-рецепторы, взаимодействующие с «хвостовой» Fc-частью lgG-антител. 13. Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-клетками. Существу­ ет две его разновидности — цитотоксический ответ и гиперчувстви­ тельность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляет­ ся цитотоксическими (CD8 + ) Т-лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном С04 + -клетками и макрофагами. Цитотоксические Т-лимфоциты, диффе­ ренцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ-2, распознают антигенный пептид, связанный с молекулами MHC-I, и лизируют их. Ли­ зис осуществляется путем индукции апоптоза клеток-мишеней в основ­ ном по перфориновому механизму (см. п. 5). 14. ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происхо­ дят сенсибилизации CD4 + Т-клеток в ответ на действие антигена в соста­ ве молекулы МНС-Н и их дифференцировка в хелперы Т М - т и п а . При по­ вторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ: Th1-клетки мигрируют в очагпоражения, выделяют интерферон , активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секретор­ ную и киллерную активность. Цитокины, выделяемые Т-клетками при всех вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значи­ тельно повышая цитолитическую эффективность. 15. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это — долгоживущие лим­ фоциты Т- и В-классов, которые непосредственно не участвуют в первич­ ном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более ин­ тенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена — вторичного иммунного ответа. 107

Контроль и регуляция иммунного ответа 1. Способность к иммунному ответу контролируется генетически. Уро­ вень ответа на конкретные антигены определяется генами, локализован­ ными в главном комплексе гистосовместимости (МНС), эффект которых реализуется на уровне обработки и «представления» антигенных пепти­ дов антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам. 2. Регуляция уровня иммунного ответа осуществляется гормонами и медиаторами вегетативной нервной системы, а также регуляторными пеп­ тидами. Характер действия гормонов определяется их концентрацией в крови. При физиологической концентрации они, как правило, способству­ ют развитию иммунного ответа. При высокой (фармакологической) кон­ центрации некоторые из них по преимуществу ингибируют иммунные про­ цессы (это относится к гормонам коры надпочечников, являющимся классическими индукторами апоптоза лимфоцитов, АКТГ, адреналину, по­ ловым гормонам, (3-эндорфинам, адренергическим медиаторам), другие (гормон роста, пролактин, гормоны щитовидной железы, инсулин, а-эндорфины, холинергические медиаторы), как правило, стимулируют им­ мунный ответ. В то же время ряд цитокинов (особенно ИЛ-1) оказывает влияние на активность нервной и эндокринной систем. Пептидные гор­ моны, выделяемые эпителиальными клетками вилочковой железы — тимулин, тимозины, тимопоэтины — могут быть отнесены одновременно к продуктам иммунной и эндокринной систем. 3. Иммунный ответ подвержен ауторегуляции. Накопление 1дС-антител в свободном и особенно связанном с антигенами виде подавляет даль­ нейшее развитие гуморального ответа, действуя через Яс-рецепторы регуляторных и эффекторных клеток. Ингибирование достигается также по механизму идиотипического контроля — через образование антител к эпитопу антигенраспознающей части молекулы антител (их идиотопу). 4Основной клеточный механизм иммунорегуляции реализуется с участием супрессорных Т-клеток. Супрессорную функцию выполняют в + основном С08 - клетки. Главным объектом ихантигенспецифическогоин+ гибирующего влияния являются Т-хелперы. С08 -Т-супрессоры оказыва­ ют свое влияние как путем контактных взаимодействий, так и через выде­ ление гуморальных факторов. С04 + -клетки также могут выступать в роли супрессоров, что проявляется во взаимном подавлении активности Т Ы и Т112-хелперов. Супрессорной активностью обладают также активиро­ ванные макрофаги и ЫК-клетки.

4.2. Общая стратегия иммунной защиты Существует два основных направления защитной деятельности им­ мунной системы при патологических ситуациях — формирование рези­ стентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей. В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммун­ ных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их раз­ множения и распространения. Это достигается благодаря включению 108

факторов естественной резистентности, которые активируются самими микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистен­ тности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии, но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной ре­ зистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелперами первого или второго типов ( Т М , ТИ2) (табл. 4.1). Таблица 4.1

Свойства С04-клеток (Т-хелперов) типов ТМ и ТЬ2 Показатели

ТМ

ТИ2

Факторы, благоприятст­ вующие индукции

Высокие или низкие дозы антигена, высокая плотность антигена на поверхности АПК, действие ИЛ-12 и ИФН у

Промежуточные дозы антигена, низкая плотность антигена на поверхности АПК, действие ИЛ-4

Ключевые цитокины

ИФНу, ИЛ-2,

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10

Функции

Обусловливают развитие ГЗТ, цитотоксического ответа, активацию макрофагов, подавление гуморального ответа

Защитная роль

При внутриклеточных инфекциях (вирусы, микобактерии,лейшмании и т.д.), опухолях действия При аутоиммунных процессах, отторжении трансплантатов

Обусловливают развитие гуморального иммунного ответа, активацию эозинофилов и тучных клеток, подавление клеточного ответа При гельминтозах, внеклеточных инфекциях (энтеробактерии, клостридии, вибрионы), защита от эзотоксинов При аллергии, некоторых аутоиммунных процессах

Повреждающая роль

Фнор

Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли.

I

|

Т М - з а в и с и м ы й клеточный ответ защищает организм от внутриклеточных патогенов, включая вирусы и микобактер и и ; он же обусловливает специфическую противоопухоле­ вую р е з и с т е н т н о с т ь . ТЬ2-зависимая гуморальная з а щ и т а эффективна при инфицировании внеклеточными патогена­ ми, в частности микроорганизмами, в ы д е л я ю щ и м и экзотокс и н ы , а также при паразитарных инвазиях.

Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена уча­ стием ТМ-клеток, и преобладание ТИ2-зависимых механизмов опреде­ ляет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодей­ ствие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в курсе микробиологии. 109

В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концеп­ ция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обус­ ловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмб­ риональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов Основой противоопухолевой иммунной з а щ и т ы служат мо­ билизация и активация естественных киллеров, а т а к ж е Т М - ' з а в и с и м ы х механизмов, приводящих к ф о р м и р о в а н и ю ц и тотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов. Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточно-опосредованную защиту. Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов, ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти анти­ гены, отсутствие костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих фак­ торов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (им­ мунологической толерантности) к антигенам опухоли В конечном счете эффективность иммунной з а щ и т ы против опухолей определяется балансом иммунных механизмов и средств с а м о з а щ и т ы и маскировки опухолевых клеток. На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к тера­ пии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы генотерапии. Очевидно, частота злокачественных опухолей была бы значи­ тельно выше, если бы иммунный надзор отсутствовал. В пользу этого свидетельствует повышение частоты развития опухолей при подавлении иммунитета. Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вна­ чале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступ­ лении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути им­ мунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реак­ ций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновиднос­ тей иммунного ответа представлена в табл. 4.2. Основные типы иммунного ответа Тип ответа Гуморальный

110

Т-хелперы Th2

Эффекторы Антителообразующие клетки (плазмоциты)

Таблица 4

Назначение Защита от внеклеточных микроорганизмов и токсинов

2

Тип ответа Гиперчувстви­ тельность немедленного типа Цитотоксический Гиперчувствительиость замедленно! о типа

Т-хелперы ТЬ2

ТЬО,ТМ ТМ

Эффекторы

Назначение

1дЕ-продуцирующие, тучные клетки, эозинофилы

Защита от внеклеточных паразитов

Цитотоксические С08 + -Т-клетки

Защита от вирусов и опухолевых клеток

С04 + -Т-клетки, макрофаги

Защита от внутриклеточных микробов и паразитов

И м м у н о л о г и ч е с к а я т о л е р а н т н о с т ь . Оптимальный исход при трансплантации несовместимых тканей связан с формированием имму­ нологической толерантности. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие им­ мунной реакции на конкретный антиген, т.е. «терпимость» организма в отношении этого антигена. Наиболее ярким примером иммунологичес­

кой толерантности является отсутствие иммунных реакций на собствен­ ные антигены организма Биологический смысл и значимость этого феномена стали особен­ но очевидными после его искусственного воспроизведения при исполь­ зовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других ор­ ганов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им переса­ живали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы ку­ риных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толеран­ тность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факто­ рами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введени­ ем иммунодепрессантов, например циклофосфамида. Иммунологическая

толерантность

—

это

не

простое

состояние

иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохране­ нии способности к нормальному иммунному ответу на посторонние анти­ гены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммуноло­ гической толерантности к аллогенным тканям является установление химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантно­ сти может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в со­ четании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облу­ чением. Основой формирования иммунологической толерантности служит удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге111

нам, или индукция их устойчивой анергии. В индукции толерантности при­ нимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельст­ вуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толе­ р а н т н о с т и . Искусственная иммунологическая т о л е р а н т н о с т ь может рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной толерантности организма к собственным антигенам, которая также фор­ мируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.

4 . 3 , Иммунодефицитные состояния Как и любые системы организма, иммунная система подвержена па­ тологическим процессам. Выделяют четыре основных типа иммунопато­ логии: — иммунная недостаточность (иммунодефициты) вследствие дефек­ тов развития или действия повреждающих факторов; — гиперчувствительность, или измененная реактивность, основной формой которой является аллергия; — аутоиммунная патология; — опухоли иммунной системы, прежде всего лимфопролиферативные процессы. Ниже будут кратко охарактеризованы иммунодефициты, аутоиммун­ ные и лимфопролиферативные процессы. Иммунодефициты разделяют на две группы — первичные (врожден­ ные), как правило, имеющие наследственную природу, и вторичные (при­ обретенные), вызванные различными воздействиями, как эндогенными (болезни), так и экзогенными (действием агрессивных физических и хи­ мических факторов). Наиболее характерным клиническим проявлением иммунодефицитов служит высокая подверженность заболеваниям, вы­ зываемым микроорганизмами, в частности простудным; для иммунодефицитных состояний характерна связь инфекционных заболеваний с оп­ портунистическими агентами (т.е. сапрофитами, в норме непатогенными). При некоторых формах иммунодефицитов повышается риск развития опухолей. 4 . 3 . 1 . Первичные иммунодефициты Гоуппу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется шении иммунной защиты.

в ос­ структу­ в нару­

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­ мерно 1 больной на 1 ООО ООО человек). Они являются почти исключитель­ но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­ лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ ной степени компенсируются. 112

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­ чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­ дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).

Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов

с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.

113

Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа: — комбинированные иммунодефициты; — иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета; — преимущественно гуморальные иммунодефициты. К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетичес­ кие дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­ фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­ тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­ тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­ пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента. В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­ рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндезаминазу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­ го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспознающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс. Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци­ тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект­ ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер­ мент тирозинкиназу Ык, которая связана с антигенраспознающим ре­ ц е п т о р о м В - л и м ф о ц и т о в . О т с у т с т в и е э т о й т и р о з и н к и н а з ы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях. В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синдрома лежит дефект С 0 1 5 4 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой СР40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес­ печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так­ же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — 1дМ, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару­ шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре­ ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит 1дА. 114

При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный 1дА, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие 1дА-антитела. РЯД комбинированных иммунодефицитов возникает при локализо­ ванных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развиваю­ щиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р 2 -интегринов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином 1_. Эти пора­ жения представляют с о б о й два варианта (-АО-синдрома — дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям. Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с по­ ражением практически всех основных факторов классического и альтер­ нативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение еди­ ничных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторымвозбудителям. Лишь дефицит инги­ битора С1 ц сопровождается развитием ангионевротического отека, обус­ ловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа. Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинез, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда ге­ нетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это прояв­ ляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена у-Цвпи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13и 15. В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопротеина С 0 4 3 , развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетель­ ствует тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов. При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и неста­ бильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобули­ нов «поздних» изотипов — 1д02, 1д04, 1дЕ, 1дА), неврологические откло­ нения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нару­ шение пигментации. Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбри­ огенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, нас­ ледственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов ч^-

ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно­ мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д). Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун­ ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis cannii, Candida, цитомегаловирус, не­ которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде­ ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клет­ ки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви­ тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль­ ной защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкстазия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз­ вития злокачественных опухолей (до 1 0 — 1 5 % ) . Нередко нарушения им­ мунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток. Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи­ ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при а г а м м а г л о б у л и н е м и я х — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво­ ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус­ тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конк­ ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге­ зии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов. 4.3.2. Вторичные иммунодефициты Вторичные, или нарушение иммунной

приобретенные, иммунодефициты определяют как защиты организма, развивающееся в пост-

натальном периоде вследствие действия внешних или внутренних факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппа­ ратом. Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рас­ сматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов. 116

Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи­ цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако на­ следственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недоста­ точны для проявления вторичного иммунодефицита. Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко рас­ пространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эн­ докринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при дей­ ствии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), втом числе неблагопри­ ятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи­ циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении ус­ тойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью кхронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей. Основой многих проявлений вторичных и м м у н о д е ф и ц и т о в является гибель клеток иммунной с и с т е м ы , которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие наруше­ ния целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате д е г р а д а ц и и ДНК, обусловленной собственными фермента­ ми клетки). Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной бло­ каде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплени­ ем внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие фак­ торы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов. Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторныхи супрессорных клеток, субпопуляций С 0 4 + - и С08 + Т-лимфоцитов, Т-хелперов ТМ - и ТИ2-типов. Снижение соотношения С04 + /С08 + , иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено какснижением численности С04 + -хелперов вслед­ ствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и по­ вышением содержания С08 + -лимфоцитов, которое может сопровождать­ ся превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов ТМ и ТИ2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкрет­ ной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний, 117

которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммуно­ дефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую по­ чечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих пораже­ ние иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто про­ являют тропность к Т-лимфоцитам. Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефи­ цита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус имму­ нодефицита человека, ВИЧ-1 (HIV-1 — от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных кле­ ток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связанэ не только с непосредствен­ ным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза кле­ ток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИ­ Де прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной. Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный имму­ нодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влияни­ ем высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечеб­ ном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) раз­ вивается комбинированный иммунодефицит, который может привести организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений. При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, хи­ мических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов, отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефи­ цит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические факторы ускоряют процесс старения иммунной системы. Таким образом, иммунологическая недостаточность может разви­ ваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих форми­ рование и функционирование иммунной системы (первичные иммуно­ д е ф и ц и т ы ) , так и п о д в л и я н и е м в н е ш н и х и в н у т р е н н и х ф а к т о р о в , действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефицитные состояния).

4.4. Аутоиммунные процессы Аутоиммунными называют патологические процессы,

основой ко­ торых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих аутоантиген. 118

Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реак­ ций иммунной системы против нормальных компонентов собственного организма. Основой запрета служат те механизмы, которые обусловли­ вают формирование «антигенраспознающего репертуара» лимфоцитов: в процессе отрицательной селекции гибнут или инактивируются те клоны лимфоцитов, которые распознают аутологичные макромолекулы — аутоантигены. Таким образом формируется аутотолерантность. Помимо это­ го, защита от аутоагрессии (т.е. аутоиммунного процесса, приводящего к повреждению собственных тканей) обеспечивается супрессорными Т-лимфоцитами (их называют вето-клетками), предотвращающими акти­ вацию аутореактивных клонов. Аутоиммунным процессам свойственны следующие общие черты: • их основа — иммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется патологический процесс; в связи с этим факторы, по­ давляющие иммунный ответ, способствуют его сдерживанию, а им­ муностимуляторы, наоборот, поддерживают аутоиммунный про­ цесс; • поскольку потенциальные аутоантигены являются нормальными ком­ понентами клеток и органов и, следовательно, всегда присутствуют в организме при условии нарушения барьеров, изолирующих эти аутоантигены, аутоиммунные процессы могут иметь затяжной само­ поддерживающийся характер; • проявления аутоиммунных процессов во многом определяются осо­ бенностями локализации аутоантигенов в организме: при их принад­ лежности к определенным органам (органоспецифичности) пораже­ ние имеет локализованный характер, захватывая соответствующий орган (например, инсулинзависимый диабет); при широкой рас­ пространенности аутоантигенов в организме развивается систем­ ный процесс, например системная волчанка; • проявления аутоиммунных процессов зависят также от характера им­ мунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген; это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой ан­ тител, цитокинов или с формированием цитотоксическихТ-клеток. Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактив­ ных клонов Т-лимфоцитов недостаточно для развития патологического процесса. Так, у здоровых людей в сыворотке в малых количествах при­ сутствуют «естественные» аутоантитела, реагирующие с односпиральной ДНК, а также с нормальными компонентами цитоскелета, миелином, сы­ вороточным альбумином, причем титр этих аутоантител с возрастом на­ растает. Естественные аутоантитела выполняют в организме транспорт­ ные или г о м е о с т а т и ч е с к и е ф у н к ц и и . В р а з в и т и и же а у т о и м м у н н ы х процессов, приводящих к патологии, предполагается проявление повреж­ дающей активности аутоагрессивных эффекторных факторов, в том числе антител. 119

Формирование аутоиммунных процессов, как правило, обусловле­ но генетически. Описаны многочисленные ассоциации развития аутоим­ мунных заболеваний с определенными аллелями главного комплекса гис т о с о в м е с т и м о с т и . Выведены г е н е т и ч е с к и чистые л и н и и м ы ш е й , у которых четко установлена связь спонтанного развития аутоиммунных процессов с носительством определенных мутантных генов. Развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлено различ­ ными причинами. Наиболее типичные из них следующие: • нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» учас­ тков организма (например, при поражении внутренних сред глаза при симпатической офтальмии); • . экспрессия молекул МНС II класса и ряда костимулирующих моле­ кул на клетках, которым в норме это не свойственно. Эти молекулы (например, СО80, С086) обычно содержатся на поверхности антигенпрезентирующих клеток и участвуют в запуске процесса актива­ ции лимфоцитов. Когда они появляются на других клетках (напри­ мер, на островковых клетках поджелудочной железы), эти клетки приобретают способность презентировать антиген Т-хелперам, что приводит к развитию аутоиммунного процесса (в указанном слу­ чае — инсулинзависимого сахарного диабета); •

перекрестные реакции, возникающие при иммунном ответе на па­ тогены; чаще развиваются на полисахаридные антигены, но могут возникать и на белковые молекулы (например, антитела к полисаха­ ридам стрептококка способны взаимодействовать с белками цитоскелета); • модификация собственных антигенов чужеродными химическими группами (например, при лекарственных аутоиммунных процессах); образующиеся при этом антитела или агрессивные Т-клетки могут перекрестно взаимодействовать с нормальными аутоантигенами; • нарушение механизмов формирования аутотолерантности, напри­ мер вследствие ослабления апоптоза (получены линии мышей, у которых аутоиммунный волчаночный синдром развивается как след­ ствие мутаций генов, кодирующих мембранные молекулы, ответ­ ственные за передачу сигналов к развитию апоптоза); • слабость супрессорных механизмов: недостаточность супрессорных вето-клеток, ослабленная выработка цитокинов, сдерживающих раз­ витие аутоиммунных процессов (системный аутоиммунный процесс развивается у мышей с выключенным геном трансформирующего фактора роста р). В основе аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гу­ моральные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае им­ мунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов ТМ или ТТ}2. ТМ-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо­ бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, + какой тип эффекторных клеток при них активируется — С08 -киллеры или 120

СР4 + -клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном арт­ рите). Реже встречаются ТИ2-зависимые аутоиммунные процессы. Веду­ щая патогенетическая роль аутоантител показана при системной крас­ ной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миас­ тении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые облада­ ют способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных пораже­ ниях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоанти­ тел; при токсическом зобе (болезни Хашимото) он обусловливает разви­ тие тироидита. Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммунокомплексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативмая ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые вза­ имодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплек­ сами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности. Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обуслов­ ленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифические и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преоб­ ладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

4 . 5 - Лимфопролиферативные процессы Лимфопролиферативные процессы разделяются на две группы в за­ висимости от наличия или отсутствия массового поступления злокаче­ ственных клеток в кровоток: лимфолейкозы и лимфомы. Те и другие в за121

висимости от поражаемых популяций разделяют на В-клеточные и I -кле­ точные; первые развиваются значительно чаще, чем вторые. М а л и г н и з а ц и и могут подвергаться клетки, находящиеся на разных стадиях развития, а также их различные субпопу­ ляции. Как правило, они сохраняют свойственные им признаки, включая мембранные маркеры, гуморальные продукты. В зависимости от спектра молекул адгезии, сохраняющихся на поверхности малигнизированных клеток, они проявляют определенные особенности локализации в орга­ нах и тканевых структурах, склонность к лейкемизации или отсутствие таковой. В зависимости от типа малигнизированных В-клеток различают лимфомы, связанные с фолликулами (фолликулярные лимфомы) или свобод­ но распределяющиеся между фолликулами (диффузные лимфомы). Вклетки, уже продуцирующие 1дМ, но еще не дифференцировавшиеся в плазмоциты, после малигнизации служат основой макроглобулинемии Вальденстрема. При этом злокачественные клетки локализуются, как и их нормальные прототипы, влимфоидныхорганах. В то же время при мно­ жественной миеломе злокачественные плазматические клетки размно­ жаются в костном мозге, в который мигрируют и их нормальные предше­ ственники. При лимфолейкозах в злокачественный процесс чаще всего вовле­ каются В-лимфоциты. Часто они относятся к субпопуляции В 1 , локализу­ ются преимущественно в серозных полостях и образуют естественные антитела. При более редкой разновидности лимфолейкозов — Т-клеточных лейкозах —в качестве поражаемой популяции обычно выступают С08 + -лимфоциты. В то же время Т-клеточные лимфомы формируются почти исключительно из С04 + -клеток-хелперов. У человека Т-клеточные лимфомы почти всегда развиваются в коже, к которой активированные С04 + -клетки обладают тропностью; у мышей Т-клеточные лимфомы ло­ кализуются в вилочковой железе. Л и м ф о м ы , образуемые клетками ТЬ2-типа (синдром Сезари), обладают склонностью к лейкемизации, а ТМ-клеточные лимфомы (грибовидный микоз) не переходят в лейкоз Существует несколько вариантов лимфогранулематоза, отличаю­ щихся численностью и интенсивностью активации Т-лимфоцитов в оча­ гах поражения. При одной из наиболее тяжелых форм — лимфоидном преобладании — Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют, при узелковом склерозе их пролиферация отсутствует, лимфоцитов мало и в злокачественный процесс вовлекаются элементы стромы. В этиологии ряда лимфопролиферативных процессов установлена роль вирусов. Так, развитие В-клеточной лимфомы Беркитта связано с вирусом Эпстайна—Барр, а Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызы­ вает вирус НТ1ЛЧ, родственный ВИЧ, но вызывающий не цитолиз клетокмишеней, а их бесконтрольную пролиферацию. Важную патогенетичес­ кую роль в обоих случаях играют сопутствующие факторы. 122

Установлена роль онкогенов в развитии названных, а также ряда других лимфопролиферативныхзаболеваний. Нормальные протоонкогены могут приобретать свойства онкогенов под действием вирусов или вследствие перемещения в необычнее генетическое окружение. Так, при лимфоме Беркитта обнаруживаются транслокации, состоящие в перено­ се участка хромосомы 8, в котором содержится протоонкоген с - т у с (при­ частный к контролю клеточного цикла и апоптоза), в хромосому 14, в не­ посредственное соседство с геном тяжелых цепей иммуноглобулинов 1дИ. Аналогичны^ закономерные перемещения протоонкогенов описаны и при других лимфопролиферативных процессах. Наконец, развитию лимфопролиферативных процессов способству­ ют дополнительные факторы (кофакторы). Некоторые из этих кофакто­ ров (их природа не установлена) имеют эндемический характер: извест­ но, что при очень широком распространении вируса Эпстайна—Барр лимфома Беркитта присуща жителям лишь некоторых районов Африки, а эндемии Т-клеточного лимфолейкоза взрослых отмечены в Японии. Ин­ фицирование клеток иммунной системы вирусом Эпстайна—Барр в от­ сутствие действия кофакторов и развития транслокаций вызывает инфек­ ционный мононуклеоз, основой которого служит доброкачественный пролиферативный процесс. Только при сочетании инфицирования виру­ сом, наличия транслокаций указанного типа и действия эндемических кофакторов развивается лимфома Беркитта. О роли иммунной недостаточности в развитии лимфопролифератив­ ных процессов свидетельствует существенное увеличение их частоты на фоне иммуносупрессии, вызываемой длительной лучевой и химиотера­ пией. При этом существенно возрастает частота поражения злокачествен­ ным процессом Т-клеток. По-видимому, малигнизированные лимфоидные клетки обычно со­ храняют способность выполнять свои функции. В то же время у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями обычно развива­ ется иммунодефицитный синдром. Разрешение этого противоречия свя­ зано с моноклональным характером лимфопролиферативных заболева­ ний. Они представляют собой как бы извращенную форму иммунного ответа, при котором размножается и функционирует только один клон лимфоцитов. Поскольку малигнизация конкретного клона является слу­ чайным феноменом и не связана с действием специфического антигена, такой ответ не является адаптивным, так как рецепторы клеток и их про­ дукты, например антитела, не находят в организме свои мишени и не вы­ полняют защитной функции. Вместе с тем безудержно размножающийся клон подавляет нормальный иммунный ответ как непосредственно, зани­ мая пространство и используя ресурсы организма, так и опосредован­ но — через включение механизмов ограничения пролиферации клеток. В наиболее четкой форме это проявляется при множественной миеломе, при которой организм наводняется моноклональными антителами «слу­ чайной» специфичности, а нормальный процесс образования антител в ответ на поступление антигена подавлен. 123

Признаки аномального функционирования Т-клеток обнаруживают­ ся при кожных Т-клеточных лимфомах: при синдроме Сезари Т-клетки, вовлеченные в процесс, вырабатывают ИЛ-4 и ИЛ-5, т.е. цитокины, свой­ ственные ТИ2-лимфоцитам, при грибовидном микозе — типичные продук­ ты ТМ-клетоку-интерферон и ИЛ-2. Таким о б р а з о м , л и м ф о п р о л и ф е р а т и в н ы е п р о ц е с с ы — э т о злокачественные заболевания, основой которых служит бес­ контрольная пролиферация лимфоидных клеток. В пролиферацию вовлекаются лимфоциты конкретных типов и ста­ дий развития. Заболевания этой группы протекают в форме лимфом и лимфолейкозов. Хотя функция малигнизированных лимфоцитов частич­ но сохраняется, моноклональная пролиферация лимфоцитов при этих заболеваниях не только не может обеспечить адекватной иммунной за­ щиты, но и препятствует нормальному развитию иммунного ответа.

Глава 5. Аллергия 5.1. В з а и м о о т н о ш е н и е аллергии и иммунитета Аллергия (греч. alios — другой + ergon — иное, необычное действие). Термин был предложен австрийским педиатром Пирке [PirquetC.P., 1906], который определил аллергию как приобретенное специфическое изме­ нение способности организма реагировать и относил к ней как гипер-, так и гипореактивность. Примером последнего являлся иммунитет. С тех пор смысл понятия «аллергия» изменился. За ним сохранилось только представление о гиперреактивности организма. Обычно широко исполь­ зуют расширенное представление об аллергии как повышенной (изме­ ненной) чувствительности организма к какому-либо веществу, чаще с антигенными свойствами. Такое определение подчеркивает только фе­

номенологическую сторону реакции, которая может быть вызвана раз­ ными механизмами. В связи с этим аллергические реакции были разде­ лены на основании патогенетических механизмов на группы: • истинные, или специфические; • неспецифические, или ложные. Последние называют также псевдоаллергическими. В течении специфических аллергических реакций различают 3 стадии: I стадия — иммунологическая; II стадия — патохимическая, или образования медиаторов; III стадия — патофизиологичекая, отражающая конечный результат дей­ ствия тех или иных механизмов и проявляющаяся определен­ ными симптомами. В период первой стадии развивается повышенная чувствитель­ ность — сенсибилизация (от лат. sensibilis — чувствительный) к впервые попавшему в организм аллергену. Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества ал­ лергена —- сотых или тысячных долей грамма. Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10—14 дней, и сохраняется у животных в течение 2 мес и более, затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет. Сенсибилизация представляет собой сложней процесс, в течение которого усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинаются плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них специфических антител. 125

ьсли к моменту появления антител аллерген из организма удален, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воз действии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами, формируя комплекс аллерген—антитело. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению и образо­ ванию многочисленных медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то возникают повреждение клеток, тканей, органов и нарушение их функции. Это составляет суть III стадии. Повышенная чувствительность организма в таких случаях спе­ цифична, она проявляется по отношению к аллергену, который ранее выз­ вал состояние сенсибилизации. Неспецифические (псевдоаллергические) реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации В развитии этих реакций выделяют только 2 стадии — патохимическую и патофизиологическую. Попадающий в организм аллерген самостоятель­ но вызывает высвобождение и образование веществ, повреждающих клетки, ткани и органы. При специфической аллергической реакции в ответ на поступ­ ление аллергена в организме включаются иммунные механизмы, приво­ дящие к связыванию аллергена. При иммунитете в ответ на попадание в организм различных чужеродных веществ, называемых антигенами, так­ же включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию чуже­ родного вещества и в конечном счете — к очищению организма от него Что же тогда объединяет между собою аллергию и иммунитет и чем они отличаются друг от друга? Общим в этих двух видах реакций является их защитная функция. В обоих случаях попадающее в организм чужеродное вещество активирует иммунные механизмы, выполняющие защитную функцию. Образующиеся антитела или сенсибилизированные лимфоциты связывают это чужеродное вещество, инактивируют его, способствуя очи­ щению организма от данного вещества. Кроме того, есть данные, указы­ вающие на то, что очищение при аллергии идет более интенсивно, чем при иммунной реакции. К тому же собственно иммунные механизмы при аллергии и иммунитете принципиально однотипны, т.е нет каких-либо специальных механизмов для аллергии или иммунитета В чем же тогда различие 9 Различие заключается в том, что если при иммунных реакциях не происходит повреждения тканей, то аллергичес­ кие реакции сопровождаются повреждением ткани. Исходя из этого, спе­ цифическую аллергическую реакцию можно определить как иммунную реакцию, сопровождающуюся повреждением, или точнее как пато­ логический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызы­ ваемое иммунной реакцией на экзогенный аллерген. При этом по­ вреждение тканей становится как бы побочным эффектом иммунной реакции на аллерген Этим положением можно обосновать употребле­ ние терминов «антиген» и «аллерген». Если развивается иммунная реак­ ция, то вещество, вызывающее ее, называется антигеном, а если аллер126

гическая — аллергеном. По своей сути аллергическая реакция относится к разряду типовых патологических процессов, таких, как воспаление, ли­ хорадка и др., для которых характерно одновременное проявление про­ тивоположных эффектов — защиты и повреждения, полезного и вредно­ го, хорошего и плохого для организма. Конечный результат для каждого индивидуума будет определяться соотношением этих противоположных эффектов в каждом конкретном случае. Возникает вопрос — почему в одних случаях реакция на антиген раз­ вивается как иммунная, а в других — как аллергическая? Это можно объяс­ нить различными факторами, которые объединены в 2 группы: первая — характер антигена, его свойства и количество и вторая — особенности реактивности организма. Действительно, в некоторых случаях развитие иммунной или аллергической реакции связано с характером антигена. Известно, например, что аскаридозный антиген или соли платины, сти­ мулируя образование 1дЕ, тем самым обусловливают развитие преиму­ щественно аллергических реакций. Играет роль и количество попадаю­ щего в организм аллергена. Так, например, некоторые слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольшом количестве (пыльца рас­ тений, домашняя пыль и др.), попадая в организм, приводят к развитию аллергической реакции немедленного типа. Однако в зависимости от условий один и тот же антиген в одном и том же количестве может вызвать либо иммунную, либо аллергическую реакцию. Так, например, при воспроизведении у кроликов сывороточной болезни введением белка результат в значительной степени определя­ ется интенсивностью образования антител и, тем самым, характером об­ разующегося комплекса. У большинства пациентов, получавших пени­ циллин, обнаруживают антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, к пенициллину и его метаболитам, однако аллерги­ ческие реакции на пенициллин развиваются не у всех. Указанные факты свидетельствуют об особенностях реактивности индивидуума. Из конкретных особенностей реактивности, определяющих харак­ тер ответа, выделяются следующие: • повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, веду­ щая к поступлению в организм антигенов (аллергенов), которые при отсутствии таковой либо не поступают, либо их поступление огра­ ничено (например, пыльца растений при поллинозе); •

характер течения собственно иммунной реакции. Для иммунной реакции при аллергии (в отличие от реакции иммуни­ тета) характерны количественные отличия — изменение количества образующихся антител, а также их соотношения среди иммуногло­ булинов различных классов;

•

особенности патохимической стадии иммунной реакции любого т и ­ па, характеризующиеся изменениями количества образующихся ме­ диаторов и их соотношением между собой (медиаторы 1дЕ — опос­ редованных реакций, комплемент, кинины, лимфокины и др.); 127

•

характер ответа тканей, органов -и систем организма на образую­ щиеся медиаторы в форме способности реагировать воспалением и активностью ферментных систем, необходимых для нейтрализа­ ции эффекта образующихся медиаторов. Например, при снижении гистаминопексических свойств плазмы высвобождение гистамина даже в небольшом количестве может привес­ ти к патогенному эффекту и тем самым к развитию аллергической реак­ ции. При хорошей гистаминопексии освобождающийся гистамин связы­ вается, и реакция на антиген протекает как иммунная — без повреждения тканей. Одни из этих особенностей являются приобретенными, многие де­ терминированы генетически. Они и определяют, каким путем разовьется ответ на антиген — будет ли это обычная иммунная реакция, одна из тех, которые происходят непрерывно в организме и не приводят к патологии, либо в зависимости от сложившихся в данный момент условий разовьет­ ся аллергическая реакция. Аллергены бывают не только экзогенными, т.е. попадающими в орга­ низм извне. Аллергены могут быть и эндогенными, т.е. образующимися в самом организме. Такие аллергены называют эндогенными, или аутоаллергенами, а аллергический процесс, развивающийся на аутоаллергены, — аутоаллергическим. Если при аллергии, вызываемой экзогенным аллергеном, повреждение тканей связывают с «побочным» эффектом ме­ диаторов, то при аутоаллергии действие иммунных механизмов направ­ лено непосредственно на белки, клетки и ткани организма. В обычных физиологических условиях к собственным антигенам белков, клеток и тка­ ней имеется толерантность, и аутоаллергическая реакция на них не раз­ вивается. Для организма это «свои» антигены. Однако при многих пато­ логических процессах меняется конформация белковых молекул, на поверхности клеток появляются чужеродные, «не свои», антигены — аутоаллергены. Тогда и развивается аутоаллергический процесс. Его можно определить как патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое действием иммунных механизмов на аутоаллергены собственных клеток и тканей. Аутоаллергию, аутоаллергические процессы следует отличать от аутоиммунных процессов. Аутоаллергические процессы возникают в тех случаях, когда в организме появляются чужеродные антигены (аутоаллер­ гены), нормальная иммунная система обнаруживает эти аутоаллергены и реагирует иммунной реакцией, направленной на нейтрализацию и эли­ минацию их из организма. При аутоиммунных процессах повреждена сама иммунная система. Она оказывается не в состоянии отличить «свое» от «чужого» и «бьет» по своему, вызывая повреждение своих, неизмененных клеток и тканей.

5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний А л л е р г е н а м и называют вещества, вызывающие сенсибилизацию организма и аллергические реакции. Аллергенные свойства веществ за­ висят от структуры аллергена, его дозы, пути проникновения в организм, наследственной предрасположенности и состояния физиологических сис­ тем организма. Аллергенов в природе много. Они разнообразны по составу и свойст­ вам. Аллергенами в первую очередь могут быть чужеродные белки и слож­ ные комплексы, содержащие белки, липиды, мукополисахариды живот­ ного или растительного происхождения, а также соединения небелковой природы и некоторые низкомолекулярные вещества, например, йод. Низ­ комолекулярные аллергены (химические, лекарственные) являются гаптенами и приобретают аллергенные свойства после взаимодействия с тканевыми белками. Аллергены, поступающие в организм в основном из окружающей среды, называют экзоаллергенами, а аллергены, образующиеся в орга­ низме и представляющие собой собственные, но видоизмененные белки организма, — эндоаллергенами, или аутоаллергенами. Кэкзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные ал­ лергены. Среди экзогенных неинфекционных аллергенов выделены сле­ дующие группы: 1) пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав (ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза, подсолнечник и др.); 2) эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров, лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых слу­ чаях — экскременты домашних птиц; 3) бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и не­ которые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы, моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства; 4) лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное сред­ ство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых химических препаратов, например натрия хлорида; 5) инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос, комаров и др.); 6) пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллерге­ ном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксе­ нобиотики, консерванты, антиоксиданты; 7) химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть, динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки, краски, полимеры и другие естественные и искусственные химичес­ кие вещества); 8) особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб, некоторые виды промышленных аллергенов и др.). 129

Э к з о а л л е р г е н ы проникают в организм через дыхательные пути (пыльца растений, пыль домашняя и промышленная, некоторые лекар­ ства, бактерии, вирусы, грибы), пищеварительный тракт (пищевые, ле­ карственные аллергены), кожу и слизистые оболочки (лекарства, косме­ тические средства, моющие порошки, аллергены насекомых, клещей и др). Многие лекарственные аллергены вводят в организм путем инъек­ ций. К экзогенным инфекционным аллергенам относят возбудителей раз­ ных инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизне­ деятельности. В последнее время стали приобретать все большее значе­ ние аллергические реакции, вызываемые условно-патогенной флорой. Определенными сенсибилизующими свойствами обладают вакцины, их введение иногда сопровождается побочными реакциями, среди которых значительная часть обусловлена аллергическими механизмами. Большин­ ство лекарственных веществ представляют собой гаптены и приобрета­ ют свойства полных антигенов после соединения с белками плазмы или тканей. А у т о а л л е р г е н ы ( э н д о а л л е р г е н ы ) подразделяют на естественные и приобретенные. К естественным относят аллергены физиологически изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной развития аутоаллергических заболеваний. Аутоаллергены могут образо­ вываться в других органах и тканях под влиянием различных повреждаю­ щих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.), термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации и пр. Аллергенные свойства у белков и других макромолекул возникают в связи с процессами денатурации и появлением новых детерминантных групп. Д и а г н о с т и ч е с к и е и л е ч е б н ы е а л л е р г е н ы . В клинике для специфи­ ческой диагностики и лечения аллергических заболеваний при меняют спе­ циально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллерге­ ны), содержащие вещества, ответственные за развитие аллергических реакций. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний, вызван­ ных неинфекционными аллергенами (пыльцевые, эпидермальные и др.), в качестве аллергенов широко применяют водно-солевые экстракты, полу­ ченные с помощью жидкости Эванса—Кокка. Аллергены стандартизуют по содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постанов­ кой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина. В диагностических целях применяют аллергены для постановки кож­ ных проб методом укола (прик-тест), которые представляют собой вод­ но-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизато­ ра г л и ц е р и н ; д и а г н о с т и ч е с к и е алцеты ( м е т а л л и ч е с к и е л а н ц е т ы с фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном); аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреж­ дения нейтрофилов, RAST, ИФА, иммуноблотинг и др.). 130

5.3. Специфические аллергические реакции Известны различные классификации специфических аллергических реакций. Одна из первых классификаций, получившая наибольшее рас­ пространение, была предложена Куком [Cooke R.A., 1930]. В ней выделе­ ны аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чув­ ствительность замедленного типа). В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немед­ ленного типа развиваются в течение 15—20 мин, замедленного типа — через 1—2 сут. Эта классификация не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии, поэтому различия между аллергическими реакци­ ями стали проводить на основании изучения механизмов их развития. Из числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наи­ более р а с п р о с т р а н е н а предложенная в 1968 г. Джеллом и Кумбсом [Gell R.C. and Coombs R.R.j. В соответствии с ней выделяют 4 типа аллер­ гических реакций (табл. 5.1.). Каждая из реакций этого типа имеет осо­ бый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что опре­ деляет характер клинических проявлений. Таблица 5.1

Типы аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу, (1968) Тип

Наименование

Участвуют в реакции

I

Анафилактический

IgE- и реже 1д04-антитела

II

Цитотоксический

IgG- и 1дМ-антитела

III

Тип Артюса — повреждение иммунным комплексом Замедленная гиперчувстви­ тельность

IV

IgG- и 1дМ-антитела Сенсибилизированные лимфоциты

5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические) Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немед­ ленного типа, реагиновым^ lgE-опосредованным типом. Авторы класси­ фикации обозначали его как анафилактический. Анафилаксия — состояние приобретенной п о в ы ш е н н о й чув­ с т в и т е л ь н о с т и о р г а н и з м а к повторному п а р е н т е р а л ь н о м у введению чужеродного белка. Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогенами. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. апа — об­ ратное, противоположное действие и phylaxis — охранение, самозащита) был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., кото­ рые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экст­ ракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроиз131

вольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью Подобный феномен в 1905 г воспроизвел на морских свинках Г П Сахаров В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки внутрибрюшинно быстро приводило животных к гибели Результаты ис­ следований показали, что анафилаксия в зависимости от условий ее вос­ произведения может проявляться в виде местной или общей реакции Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим шоком Впервые классический анафилактический шок на морских свинках получил в 1912 г А М Безредка Схематическое воспроизведение шока представлено на рис 5 1 Вначале свинок сенсибилизируют подкожным введением очень низкой дозы чужеродного сывороточного белка Это так называемая активная сенсибилизация, которая приводит к образова­ нию в организме свинок соответствующих антител Затем через 2—3 нед

Рис 5 1 Активная и пассивная анафилаксия

132

им вводят этот же белок в значительно большей дозе. Это введение полу­ чило название разрешающей инъекции. Уже через 1—2 мин свинка на­ чинает б е с п о к о и т ь с я , почесывает мордочку, у нее взъерошивается шерсть, появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефека­ ция, судороги. Свинка падает на бок, одышка нарастает, животное поги­ бает при явлениях асфиксии. Кровяное давление вначале повышается, затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитическая система, система комплемента. При вскрытии погибшей от анафи­ лактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизис­ той оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок лег­ кие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится причиной гибели. Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (см. рис. 5.1.). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворот­ ку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее интактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Разви­ вается анафилактический шок. Аналогичная реакция в виде анафилактического шока может раз­ виться и у людей. Если человек оказался сенсибилизированным к опре­ деленному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена мо­ жет вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин, антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), нарушении техники специфической гипосенсибилизации, изредка как выражение пищевой аллергии. Проявления шока определяется его тяжестью. При тяжелых формах шока доминирует картина сосудистого коллапса, при ме­ нее тяжелых — снижение артериального давления сочетается со спазмом гладкой мускулатуры и/или отеками в связи с повышенной проницаемос­ тью сосудов. Развитие анафилактического шока можно предупредить десенси­ билизацией, примененной впервые в эксперименте A.M. Безредки. Для этого за 2—3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызы­ вает шока (см. рис. 5.1) или его степень тяжести менее выражена. В прак­ тической м е д и ц и н е д е с е н с и б и л и з а ц и ю по A . M . Безредке проводят людям перед введением им белковых препаратов, в частности антиток­ сических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизирован­ ных лошадей. Анафилаксию можно воспроизвести у разных видов животных и у каждого вида будет свой «шоковый» орган: у свинок — легкие, у собак — печеночные вены (их спазм приводит к застою крови в портальной систе­ ме), у кроликов — легочные артерии. 133

Если разрешающую инъекцию небольших доз аллергена вводить внутрикожно, то развивается местная (кожная) анафилаксия в виде вол­ дыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него. В появлении анафилактической реакции, как и других аллергических реакций, выделяют рассмотренные выше 3 стадии. В период первой — иммунной стадии — происходит образование специфических к аллер­ гену антител. У большинства животных и человека находят 2 вида анти­ тел. Один относится к классу IgE и другой к классу IgG, которые называют реагинами. Наиболее изучена роль lgE-антител. Общий принцип меха­ низма реакции сводится к фиксации образовавшихся lgE-антител на туч­ ных клетках и базофилах, имеющих на своей поверхности высокоаф­ финные (первого типа) рецепторы (Fc e RI) для Fc-фрагмента IgE. При повторном попадании аллергена в организм он соединяется с антитела­ ми на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клет­ ки и начинается вторая — патохимическая стадия. Ее суть состоит как в высвобождении из клеток готовых, «запасенных» медиаторов, к кото­ рым относятся гистамин, серотонин, гепарин, триптаза и др., так и в об­ разовании новых медиаторов (тромбоцитактивирующий фактор и др.). (рис. 5.2). Третья стадия — патофизиологическая — начинается с того момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функ­ ции клеток, органов и с и с т е м . Местно это проявляется повышением проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проница­ емости сосудов сопровождается выходом в ткани иммуноглобулинов, комплемента, способствующих инактивации и элиминации аллергена; при локализации процесса на слизистых оболочках дополнительно выявляют усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жид­ кость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочнокишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается обычно в пределах первых 15—20 мин после контакта сенсибилизирован­ ного организма со специфическим аллергеном. Обычно аллергические реакции этого типа ассоциируются с разви­ тием повреждения тканей. Однако такой механизм одновременно явля­ ется и одним из механизмов иммунитета и может выполнять защитную роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопаразитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе, шистосомозе, фасциолезе и др. Образовавшиеся при паразитарных за­ болеваниях lgE-антитела фиксируются своими Fab-фрагментами на гель­ минтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы име­ ют на с в о е й п о в е р х н о с т и F c - р е ц е п т о р ы для l g E - а н т и т е л , к о т о р ы е обозначают как низкоаффинные рецепторы (второго типа) — Fc e RII. Че­ рез них происходит соединение эозинофилов с паразитами, что приво­ дит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же lgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. После­ дующее соединение Fab-концов lgE-антител с соответствующими анти134

Рис. 5.2. Высвобождение медиаторов при 1дЕ-опосредованной аллергической реакции. В центре рисунка тучная клетка, справа и слева от нее — эозинофилы, внизу — нейтрофильный лейкоцит На верхнем конце тучной клетки представлены два 1дЕ-антитела, сое­ диненные мостиком аллергена. Стрелками обозначены высвобождающиеся медиаторы. На левой и правой частях рисунка микрососуды и гладкомышечные клетки. Обозначе­ ния 1 Аг — а н т и г е н (аллерген), А т — антитело; ПГ — простагландины, ЭХФ-А — эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии; ЭХФ ПМВ — ЭХФ промежуточной молекулярной массы; ДАО — деаминооксидаза; ЛТ(ы) — лейкотриены, ТАФ —тромбоцитоактивирующий фактор, ВНХФ— высокомолекулярный нейтрофильный хемотакси­ ческий фактор, Тр — триптаза.

генами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы аллергии (см. рис. 5.2). У определенной группы людей реакции немедленного типа выявля­ ют как естественный феномен без какой-либо искусственной сенсиби­ лизации. Их развитие также основано на включении аллергических меха­ низмов первого типа. Однако эти реакции отличаются от анафилаксии, поэтому они выделены в специальном разделе (см. «Атопия»).

5.3.2. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и II т и п а Реакции этого типа называются цитотоксическими (рис. 5.3). Аллер­ генами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. При­ чины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи135

Рис. 5.3. Схематическое изображение механизма аллергической реакции цитотоксического типа. Обозначения Кл — клетка-мишень, Ат — антитело, К — комплемент

мических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран за счет: • конформационных изменений, присущих клетке антигенов; • повреждения мембраны и появления новых антигенов; • образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой хи­ мическое вещество играет роль гаптена. Например, при лечении а-метилдофа по одному из указанных меха­ низмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида возможно образование антинуклеарных антител и т.д. Аналогичное действие на клетку оказывают лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. В связи с этим многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др. При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к по­ верхностным детерминантам гепатоцитов, презентирующим антигены вируса В. В ответ на появление измененных клеток образуются антитела, представленные главным образом классами IgG и IgM. Антитела соеди­ няются с соответствующими аутоаллергенами клеток, что приводит к включению цитотоксических механизмов — комплементарного или меха­ низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. 136

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их коли­ чества, фиксированного на поверхности клетки. При активации комплементопосредованной цитотоксичности образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение. Во втором случае к антителам, фиксированным на поверхности клетокмишеней, присоединяются так называемые К-клетки. Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клет­ ках-мишенях апоптоз. Апоптоз — это вид гибели клетки, в развитии кото­ рой активную роль играет собственно клетка. К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (так называемый ген смер­ ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Последние вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эози­ нофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Эти же реакции наблюдают при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных. 5.3.3. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и III т и п а Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами — реакция типа Артюса, иммунокомплексный тип (рис. 5.4). Аллергены (бак­ териальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в большом количестве. Образующиеся комплексы фагоцитируются и организм тем самым очищается от чужеродных антигенов. Это обычная, нормальная реакция иммунной системы на постоянно поступающие в организм анти­ гены. Однако при определенных условиях ход этой реакции нарушается, иммунный комплекс начинает откладываться в тканях и повреждать их. Для реализации повреждающего действия иммунного комплекса необ­ ходимы следующие условия: • комплекс должен образоваться в небольшом избытке антигена; • в какой-либо из сосудистых областей должна увеличиться проницае­ мость сосудистых стенок; • продолжительность циркуляции иммунных комплексов в сосудистой системе должна возрасти, что происходит либо при нарушении спо­ собности фагоцитов поглощать эти комплексы, либо при их постоян­ ном образовании в связи с длительным поступлением антигенов в кровоток. Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплемен­ том, образуя его активные фрагменты, которые обладают хемотаксической активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают про­ ницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомаль137

Рис. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа (III типа). Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при опреде­ ленных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — гистамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоци­ тов гистамина и серотонина.

ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде ауто­ иммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.). Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро­ л и к о в — ф е н о м е н е Артюса. После очередной внутрикожной инъекции антигена кролику (обычно после 3—5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, сменяющаяся через 1—2 ч отеком и воспалитель­ ной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссуда­ цию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, кле­ точную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофилами периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компонен­ ты комплемента. 138

5.3.4. А л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и IV т и п а Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллерги­ ческие реакции замедленного типа. Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточно-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирова­ ния на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани. Основное отличие ПЧЗТ заключается в т о м , что в ней участву­ ют не аллергические антитела, а специфические эффекторные Т-лимфоциты, и м е ю щ и е специальные р е ц е п т о р ы для аллергенов. Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда­ ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест­ ных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно пе­ ренести от с е н с и б и л и з и р о в а н н о г о э к с п е р и м е н т а л ь н о г о ж и в о т н о г о другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоци­ тов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи­ мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей. Таблица 5.2

Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов Признаки повышенной чувствительности

Тип повышенной чувствительности немедленный

замедленный

Сроки развития местной аллергической реакции

Через несколько минут

Не ранее 5—6 ч

Макро- и микроскопи­ ческая картина местной реакции

Гиперемия, отек, полиморфно-ядерная инфильтрация

Гиперемия, уплотнение, мононуклеарная инфильтрация

Основные аллергены

Белковые и полисахаридные аллергены, гельминты

Белки, гликопротеины, бактерии, вирусы, грибы

Иммунологический механизм эффекторной стадии

Реакция аллергена с антителами

Реакция аллергена сТ-эффекторами

Антитела в сыворотке крови и их роль в меха­ низмах развития реакции

Как правило, присутствуют и играют первостепенную роль

Могут присутствовать, но не играют существен­ ной роли

Пассивный перенос

С помощью сыворотки крови

С помощью Т-клеток

Характерные реакции in vitro при действии аллергена

Дегрануляция базофилов, тучных клеток и альтерация нейтрофилов, агглютина­ ция тромбоцитов, сокра-

Торможение миграции макрофагов и лейкоцитов, бласттрансформация лимфоцитов, положитель1Я9

Окончание таблицы 5 2

Тип повышенной чувствительности

Признаки повышенной чувствительности

немедленный

Характерные реакции in vivo на введение аллергена

щение гладкомышечных и миокардиальных клеток Немедленные реакции кожи и слизистой оболочки, анафилактический шок, феномен Артюса, реакция Овери, отек Квинке

Эффекторные медиаторы Гистамин, серотонин, гепарин,ацетилхолин, медленно реагирующая субстанция и др. Специфическая иммунотерапия

Эффективна

замедленный ный хемотаксис клеток, цитотоксические реакции Замедленные реакции кожи и слизистой оболоч­ ки, туберкулиновый шок, феномен Коха Эффекторные факторы торможения миграции клеток, медиаторы пролиферации, хемотак­ сиса, фагоцитоза и др Менее эффективна

Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым бел­ кам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилирован­ ного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в из­ бытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п. В экспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической ре­ акцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает раз­ ный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной. В процессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в орга­ низм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызыва­ ет характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителообразование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток ПЧЗТ. В развитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, ха­ рактерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки и м м у н о ­ логической памяти. Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген­ ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ. 140

Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью Т х 1 . Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитокинов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — T-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрессоры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через а к т и в а ц и ю Т х 1 , которые секретируютуИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5). Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоцитам. Созревание Т х 1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках. Дефекты в системе Т х 1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Т х 1 , контролирующими ПЧЗТ и Т х 2 , которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокиновИЛ-3,4, 5, 6, 9 , 1 0 , 1 3 , ГМ-КСФ, сущест­ вуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макро­ фаги и тормозит рост Т х 2 , а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и про­ лиферацию Т х 1 . В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вы­ рабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недоста­ точно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрессоров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к 141

рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой же­ лезы и более устойчивы к действию гидрокортизона. Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся п р е и м у щ е с т в е н н о сенсибилизированные Т-лимфоциты. Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ­ ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо­ гательные клетки. Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клетки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участву­ ют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотаксические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко­ цитов (рис. 5.6).

МИФ, МАФ и др.

Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций. Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 —простагландины; ЛТС 4 , ЛТД^, ЛТЕ 4 , ЛТВ 4 — лейкотриены; Ф В Г — ф а к т о р выде­ ления гистамина; ФАТ —фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ —-фактор роста базофилов; МИФ —- фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации макрофагов.

142

ПЧЗТ развивается при инфекциях, введении в организм вакцин и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вы­ зывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впер­ вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 2 4 — 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни­ ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобре­ тает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтра­ та. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигри­ руют из крови. ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин­ фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен­ ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и другиххимических и биологических веществ. Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, крас­ ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред­ ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер­ гены обладают с п о с о б н о с т ь ю взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой­ ка эпидермиса. Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свиде­ тельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Харак­ тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7). Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии: I — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг) антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекторами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости клас­ са I и (или) II; II — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активирован­ ными Т-эффекторами; III — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомальных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра­ цией ткани. 143

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци­ фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань. Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специ­ фически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сен­ сибилизированных клетокдостаточнодля развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемос­ ти сосудистой стенки. В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтра­ ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо­ ких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще­ ственно эозинофилами. Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят144

но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об­ разованием циркулирующих антител. При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч­ нике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов. Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллер­ геном. Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных меха­ низмов развития ПЧЗТ. Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-супрессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой же­ лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ. Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть раз­ личной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распоз­ нают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе­ цифичность ПЧЗТ шире, чем специфичность п р о ц е с с а образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная ал­ лергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллер­ гии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются. Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией об­ разования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела. Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне от­ дельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Тсупрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне кле­ точного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.). 145

Конкретным материалом, о б е с п е ч и в а ю щ и м клеточное взаи­ модействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимо­ с т и классов I и II. В п р о ц е с с е развития ПЧЗТ такие антигены и г р а ю т ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лимфоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с д р у г о м . ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбуди­ теля и усиленная его элиминация. Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исклю­ чением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроничес­ ким течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфек­ ции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная ре­ зистентность. Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ являет­ ся воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его про­ дукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточ­ ной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения ин­ фекционного заболевания.

5 . 4 . Атопия. Атонические и псевдоатопические заболевания 5 . 4 . 1 . Механизмы развития Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафи­ лактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у живот­ ных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Coca и R.A. Cooke в 1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность, необычность). К группе классических атопических болезней относят круглогодич­ ный атопический ринит, поллиноз (от англ. pollen — пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты. К признакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся есте­ ственное возникновение, наследственная предрасположенность, возмож­ ность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тка­ ней вызывается аллергическими механизмами первого типа. Одна­ ко в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии 146

еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопию только к повреждению, связанному с развитием аллергических ме­ ханизмов первого типа. Таблица 5.3

Различия между анафилаксией и атопией Показатель *

Условия воспроизведения Роль наследственности Шоковый орган

Анафилаксия

Атопия

Искусственное

Естественное

Незначительная

Выраженная

Один в пределах вида

Любой

1 тип аллергических реакций

1 тип аллергических реакций

Незначительное влияние

Выраженное влияние

Участвующие механизмы: •

специфические (иммунные)

•

неспецифические (неиммунные)

Наследственная предрасположенность — важнейший признак атопии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5, 6, 7, 1 1 , 13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы: I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (вклю­ чение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению обще­ го IgE; II класс — гены, влияющие на специфический lgE-ответ; III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность незави­ симо от атопии; IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgEответом. Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор ге­ нов, который передается по наследству. Однако эта наследственная пред­ расположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способст­ вующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воз­ действии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми фак­ торами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены. Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммун­ ные). Все изменения в организме, связанные с включением этих меха­ низмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классичес­ ких атопических заболеваниях. Особенность с п е ц и ф и ч е с к о г о м е х а н и з м а выражается в повышен­ ной способности организма отвечать на аллергены образованием lgEантител. Центральным звеном этой особенности является направленность 147

дифференцировки нулевых Т-хелперных клеток (Т х -0). П р и о б ы ч н о м от­ вете на антиген Т х 0 дифференцируется главным образом в Т х 1 , которые секретируют ИЛ-2 (интерлейкин-2), у-интерферон (у-ИФ) и ряд других медиаторов, что активирует развитие клеточного механизма иммунитета (схема 5.1).

Схема 5.1. Пути дифференцировки ТхО-клеток и роль некоторых интерлейкинов.

Аг — антиген; АПК — Аг-представляющая клетка, ИЛ — интерлейкин, Тх — Т-хелперная клетка.

У людей, предрасположенных к развитию атонических реакций, име­ ется сдвиг дифференцировки Т х 0 в сторону преимущественного образо­ вания Т х 2-клеток. Последние секретируют главным образом ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10 и ряд других медиаторов. Эти медиаторы, особенно ИЛ-4, переключают в В-лимфоцитах синтез антител с в-класса на Е-класс. Меж­ ду Т х 1 - и Т х 2-зависимыми ответами имеется конкуренция. При преобла­ дании Т х 2-зависимого ответа угнетается Т х 1-зависимый ответ и наобо­ рот. В связи с этим при атопических заболеваниях выявляют угнетение клеточного и в определенной степени гуморального звеньев иммунитета, что в далеко зашедших случаях приводит к развитию инфекционных про­ цессов в виде пиодермии, хронического отита, гайморита, бронхита и др. У здоровых людей содержание общего 1дЕ в плазме крови варьиру­ ет от 0 до 40—60 ед/мл (1 Международная единица = 2,4 нг). Оно наи­ меньшее при рождении, затем увеличивается и к 10—12-летнему возра­ сту стабилизируется. При атопических заболеваниях в 80—85 % случаев концентрация общего 1дЕ повышается до 100—120 ед/мл и более и мо­ жет достигать нескольких тысяч единиц. Общим он называется потому, что в его состав входят как 1дЕ-антитела к определенному аллергену, так и молекулы 1дЕ, которые неспецифичны к данному аллергену. Одновре­ менно с увеличением общего 1дЕ возрастает, как правило, и специфичес­ кий 1дЕ. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе с повышением уровня общего 1дЕ или без такового в сыворотке крови об­ наруживали 1д04, который, как и 1дЕ, может фиксироваться набазофилах и выполнять роль реагинов. Образовавшиеся под влиянием аллергена 1дЕ-антитела и мо­ лекулы неспецифического 1дЕ фиксируются на клетках через Гсрецепторы. Различают два вида этих рецепторов. Первый вид — клас­ сические высокоаффинные рецепторы (Рс 8 Я1), которые находятся на тучных клетках и базофилах. Считают, что на одном базофиле может фик148

3

3

сироваться от 30x10 до 400x10 молекул IgE. Большая их часть приходит­ ся на молекулы неспецифического IgE; концентрация специфического IgE, как правило, меньше. Второй тип рецепторов — низкоаффинные (Fc e RII). Они находятся на макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах и не имеют перекрестной специфичности с первым видом рецепторов. Афинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток, может возрастать. Это ведет к тому, что начальный механизм развития аллергической реак­ ции немедленного типа (ранняя фаза в первые 15—20 мин) может иметь продолжение в виде отсроченной фазы (через 4—8 ч), характеризую­ щейся развитием воспаления; В развитии отсроченной фазы большую роль играет накопление в месте начальной реакции клеток, участвующих в воспалении. Это главным образом эозинофилы, а также нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. На их поверхности через рецепторы второго типа фиксируется специфический IgE. С ним соединяется соответствую­ щий аллерген, в результате эти клетки высвобождают ряд медиаторов, обладающих провоспалительной активностью (катионные белки, актив­ ные формы кислорода и др.)- Поздняя фаза аллергических реакций немедленного типа у больных бронхиальной астмой проявляется повы­ шением чувствительности и реактивности бронхов к различным неспе­ цифическим раздражителям (холодный воздух, острые и резкие запахи и др.) и сопровождается бронхиальной обструкцией. У лиц, перенесших анафилактический шок, он может повториться (через несколько часов после того, как пациент был выведен из этого состояния). У15—20 % боль­ ных атопией общий IgE находится в пределах нормы или ее верхней гра­ ницы. Кроме атопических заболеваний, уровень IgE может повышаться при респираторных вирусных заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, заболеваниях печени. Патохимическая стадия реакции I типа начинается после связыва­ 1 ния аллергена с lgE-антителами, как циркулирующими, так и фиксиро ванными на клетках (аллерген образует мостики между фиксированными на клетках lgE-антителами). Активация тучных и базофильных клеток приводит к высвобождению различных медиаторов, что морфологически определяется как их дегрануляция. Процесс высвобождения медиаторов требует энергетического обеспечения, поэтому блокада энергообразования блокирует и выброс медиаторов. Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделены различные медиаторы, причем некоторые из них находятся в клетках в готовом виде. Одни из них легко секретируются из имеющегося «запаса» (гистамин, серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), дру­ гие труднее высвобождаются из клетки, так как входят в состав матрикса гранул (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, хемотрипсин, супероксиддисмутаза и др.). Ряд медиаторов предварительно не депониру­ ется. Они образуются после стимуляции клетки (лейкотриены, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени опосредованно, вклю149

чая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и дру­ гие клетки. В результате к месту активации тучных клеток мигрируют эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные — фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза (диаминооксидаза), лейкотриены и др. Накапливающиеся медиаторы оказывают патогенное действие на клетки, что приводит к развитию патофизиологической стадии. Неспецифические механизмы: 1) нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатичес­ кой иннервации систем организма, менее выраженные при рините и наи­ более резко — при атопическом дерматите. При всех трех классических атопических заболеваниях увеличена холинергическая реактивность, что проявляется более резким сужением зрачка на закапывание в глаза холиномиметиков по сравнению с тако­ вым у здоровых лиц. При сочетании астмы с дерматитом усилено спон­ танное и стимулированное холиномиметиками потоотделение. При атопической астме, кроме того, повышен холинергический тонус бронхов, что проявляется либо приступом астмы, либо повышением реактивности и чувствительности бронхов при проведении провокационных тестов с хо­ линомиметиками. При атопии р-2-адренергическая реактивность снижена. А. Эгеп1маИу! (1968) выдвинул даже Р-адренергическую теорию атопических на­ рушений при бронхиальной астме и развития атопии вообще. Сниженная Р 2 -адренореактивность проявляется меньшей степенью гликогенолиза, липолиза, повышения пульсового давления и образования цАМФ в лей­ коцитах при добавлении адреналина или изопротеринола по сравнению с таковой у здоровых лиц. Одновременно усиливается а-адренореактивность, что не выявля­ ют при ринитах; ее можно обнаружить при астме и особенно резкое уве­ личение при атопическом дерматите. У последних отмечается выражен­ ная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи лица и снижения температуры кожи пальцев; 2) повышенная способность тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы как спонтанно, так и в ответ на различные неиммунологичес­ кие стимулы. Установлено, что базофилы больных атопическим ринитом и/или астмой, атопическим дерматитом более легко, чем лейкоциты здо­ ровых людей, высвобождают гистамин в ответ на различные неиммуно­ логические (неспецифические) стимулы (метахолин, Кон-А, кальциевые ионофоры, полимиксин-В и др.). Более того, у этих больных возможно спонтанное выделение гистамина базофилами. Аналогичными свойства­ ми обладают тучные клетки из бронхоальвеолярного смыва у больных атопической астмой. Этот эффект связывают с повышенной активностью в клетках фосфодиэстеразы цАМФ и снижением концентрации последне­ го. Угнетение фосфодиэстеразы в этих клетках приводило к повышению уровня цАМФ и нормализации высвобождения гистамина; 150

3) известно, что атопия сопровождается различной степенью эозинофилии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных пу­ тей и желудочно-кишечного тракта. В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, от­ ветственных за формирование атопического генотипа, приводит к неза­ висимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следователь­ но, к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи с этим у одних окажется более или менее полный атопический генотип, у других определяется набор генов, кодирующих развитие преимуществен­ но специфических или неспецифических механизмов, и у третьих — только неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фенотипических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных при­ знаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относить­ ся как к специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на сле­ дующие 3 конституциональных типа: атопический, псевдоатопический и неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем ге­ нотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механиз­ мы. Особенности реактивности каждого из этих типов представлены в табл. 5.4. Таблица 5.4

Особенности реактивности людей трех конституциональных типов Тип конституции

Признаки атопический

псевдоатопический

неатопический

Специфические и неспецифические

Только или главным образом неспецифические

Нет

Преобладание Т х 1-зависимой реакции

Нет

Есть

Есть

Преобладание Т х 2-зависимой реакции

Есть

Нет

Нет

Исходно сущест­ вующая неспеци­ фическая гиперре­ активность тканей

Есть

Есть

Нет

Механизмы развития атопии

У лиц атопической конституции поступление аллергена сопровож­ дается развитием типичных атопических заболеваний (поллиноз, кругло­ годичный атопический ринит, атопический вариант бронхиальной астмы и др.). Лица с псевдоатопической конституцией, имеющие главным об­ разом неспецифические механизмы из атопического генотипа, не реаги­ руют на аллергены; причинными факторами у них становятся ирританты (раздражающие вещества) и псевдоаллергены (например, нестероидные 151

противовоспалительные препараты, физическая нагрузка и др.)- Прояв­ ления псевдоатопических заболеваний сходны с таковыми при истинных атопических заболеваниях, хотя они не имеют в своем патогенезе 1дЕопосредованных иммунных механизмов, поэтому общий 1дЕ у таких лиц в норме и не удается найти аллергена. Объектом атопической альтерации может быть любая система орга­ низма. Развитие повреждения той или иной системы организма опре­ деляется не только его общими свойствами, или конституцией, но и осо­ бенностями реактивности того или иного «шокового» органа (системы организма). Именно это, наряду с природой аллергена и путями его по­ ступления и, определяет локализацию процесса и появление определен­ ного атопического заболевания. Особенности реактивности «шокового» органа определяются мно­ гими влияниями на его функционирование. Из них наибольшую роль иг­ рает сдвиг в Оалансе влияний парасимпатического и симпатического от­ делов нервной системы на данный орган. Обычно это проявляется в какой-либо одной системе организма. Так, белый дермографизм выяв­ ляют только при атопическом дерматите, но его, как правило, не бывает при атопическом рините или астме. При астме повышена холинореактивность дыхательных путей, но она не проявляется при атопическом дерма­ тите, сопровождающемся поражением только кожи. 5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей Обратимая обструкция дыхательных путей — важнейшее проявле­ ние бронхиальной астмы. Собственно бронхиальная астма — с и н д р о м , объединяющий группу з а б о л е в а н и й , которые р а з в и в а ю т с я под в л и я н и е м аллергенов, возбудителей инфекционных заболеваний рес­ пираторного тракта или ирритантов (псевдоаллергенов) у предрасположенных л ю д е й и х а р а к т е р и з у ю щ и й с я гипер­ реактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клини­ ч е с к и м и проявлениями приступов удушья и э о з и н о ф и л и е й . Таким образом, для развития этого синдрома должна быть предрас­ положенность, для которой характерны особенности регуляции дыхатель­ ных путей, создающие состояние их гиперреактивности, что выражается в повышении чувствительности дыхательных путей к различным раздра­ жителям эндогенного или экзогенного происхождения. Основой регуля­ ции являются неспецифические механизмы из атопического фенотипа. Известно, что по отношению к атопии можно выделить 3 конститу­ циональных типа людей (см. табл. 5.4). Имеются и три группы причин, вызывающих развитие обратимой обструкции дыхательных путей. В свя­ зи с этим в зависимости от конституционального типа действие причин­ ных факторов будет реализовываться через различные механизмы (схе­ ма 5.2). У лиц с атопической конституцией аллергены и возбудители инфекции как аллергены включают иммунный 1дЕ-опосредованный и не152

специфический механизмы. Через специфический механизм стимулиру­ ется образование медиаторов тучными клетками слизистой оболочки бронхов. Одни из них, обладающие бронхоконстрикторным свойством (лейкотриены С 4 , Д 4 , Е4, тромбоцитактивирующий фактор, гистамин и др.), вызывают бронхоспазм в течение 10—15 мин после контакта с аллерге­ ном. Группа провоспалительпых медиаторов (хемотаксические факторы, способствующие хемотаксису эозинофилов, нейтрофилов и их медиато­ ры, особенно эозинофильные катионные белки, молекулы адгезии, актив­ ные формы кислорода и др.) приводит к воспалению в слизистой оболоч­ ке бронхиальных путей, что в свою очередь усиливает гиперреактивность бронхов. Одновременно через неспецифические механизмы усиливают­ ся холинергические и а-адренергические влияния и снижается (3-адренореактивность, что может усилить не только высвобождение медиато­ ров тучными, эозинофильными и другими клетками, но и образование слизи и прямое бронхоконстрикторное действие. Играет роль и повышен­ ная способность тучных клеток, базофилов и др. отвечать высвобожде­ нием медиаторов на неспецифические раздражители. Развивающееся в результате действия медиаторов воспаление имеет характер эозинофильного десквамативного бронхита.

Схема 5.2. Взаимосвязь причинных факторов и конституциональных типов

пациентов с механизмами развития обструкции дыхательных путей.

Лица с псевдоатопической конституцией либо не отвечают на ал­ лергены, либо иммунный ответ на них не опосредован 1дЕ-механизмами. Ирританты же действуют через неспецифические механизмы, оказывая 153

прямое влияние на тучные клетки слизистой оболочки, стимулируя осво­ бождение медиаторов, а также на чувствительные нервные окончания, вызывая рефлекторный бронхоспазм. Возбудители инфекции способству­ ют развитию воспаления в стенках дыхательных путей, что также ведет к усилению гиперреактивности бронхов. Однако характер воспаления от­ личается от такового у лиц с атопической конституцией. Клеточный ин­ фильтрат имеет эозинофильно-нейтрофильный характер. Кроме того, иммунный механизм развивается поТ х 1-зависимому пути. Он направлен не только на возбудителя инфекции, но и на аутоаллергены в легочной ткани, образующиеся при инфекционном процессе. В этом заложена воз­ можность развития аутоаллергических механизмов повреждения тканей. У л и ц е неатопической конституцией аллергены не вызывают какойлибо видимой реакции. Ирританты могут приводить к развитию различ­ ных вариантов бронхита, а респираторные инфекционные процессы — к возникновению ОРВИ и различных видов банальных бронхитов. Посколь­ ку воспаление сопровождается в той или иной степени десквамацией эпи­ телия, то все это вместе взятое может спровоцировать развитие гипер­ реактивности бронхов с их обструкцией разной степени тяжести.

5.5. Псевдоаллергия Псевдоаллергия (синонимы: неспецифическая, неиммунологичес­ кая аллергическая реакция; неиммунологический эквивалент аллергичес­ кой реакции; анафилактоидная реакция, если она протекает по типу ана­ филактического шока) — патологический процесс, клинически сходный с проявлениями аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии развития. Таким образом, при псевдоаллер­ гии, в отличие от истинной аллергии, отсутствует первая (иммунологи­ ческая) стадия развития. Остальные стадии — высвобождения (образо­ вания) медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений) сходны при псевдоаллергии и истинной аллер­ гии. Группа псевдоатопических реакций является составной частью псев­ доаллергии как более всеобъемлющего феномена, включающего и дру­ гие механизмы, которые не принимают участия в развитии атопии. Наряду с этим необходимо отличать псевдоаллергические реакции от клиничес­ ки сходных. Основным критерием следует считать характер патохимической стадии заболевания. К лсевдоаллергическим процессам относят­ ся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы, которые образуются также и в период патохимической стадии истинных аллергических реакций. Вещество, вызывающее развитие псевдоаллергии, называют псев­ доаллергеном. Псевдоаллерген действует непосредственно на клеткиэффекторы (тучные клетки, базофилы) или биологические жидкости 14 вызывает высвобождение из клеток или образование в жидкостях меди­ аторов. Псевдоаллергические реакции встречаются чаще всего при ле­ карственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные пре154

параты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы, плазма и др.) чаще способствуют разви­ тию псевдоаллергии, чем аллергии. В патогенезе псевдоаллергии принимают участие следующие ме­ ханизмы: • гистаминовый; • нарушения активации системы комплемента; • нарушения метаболизма арахидоновой кислоты. В каждом конкретном случае ведущую роль играет один из этих ме­ ханизмов.

5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии Его суть заключается в увеличении в биологических жидкостях кон­ центрации свободного гистамина, который оказывает через и Н 2 -рецепторы клеток-мишеней патогенное действие. Н^рецепторы выявлены на гладких мышцах бронхов и сосудов; Н 2 -рецепторы — на париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др. В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что приводит к покраснению кожи и развитию ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему — к гипотензии. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, концентрацией и соотношением и Н 2 -рецепторов на поверхности клеток. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может идти несколькими путями: 1) действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки и базофилы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобож­ дение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответству­ ющие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию . гистамина и других медиаторов. Выделение гистамина может быть весьма значительным; 2) увеличение содержания гистамина в связи с нарушением механиз­ мов его инактивации. В организме имеется несколько путей инакти­ вации гистамина: окисление диаминоксидазой, метилирование азо­ та в кольце, о к и с л е н и е м о н о а м и н о о к с и д а з о й или п о д о б н ы м и ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боко­ вой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здо­ рового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из рас­ чета до 2,75 мг на 1 кг массы тела) вызывает через несколько минут небольшое ощущение прилива к лицу, при этом уровень гистамина в крови практически не увеличивается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью значительно меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли,крапивницы,диареи; 155

3)

4)

увеличение концентрации гистамина в связи с поступлением его или других аминов с пищей. Так, в 1 г некоторых продуктов (ферментатированные сыры, копченые колбасы, рыбные консервы, шоколад и др.) содержится от 200 до 2000 мкг гистамина или тирамина; дисбактериозы, сопровождающиеся увеличением кишечной микро­ флоры с декарбоксилирующей активностью, увеличивают образо­ вание гистамина, фенилэтиламина, тирамина из соответствующих аминов — гистидина, фенилаланина, тирозина.

5.5.2. Нарушение активации системы комплемента Псевдоаллергические механизмы второго типа связаны с неадек­ ватным усилением классического или альтернативного пути активации комплемента. В результате активации комплемента образуются много­ численные пептиды с анафилатоксической активностью (С4а, С2Ь, СЗа, С5а и С5 П Apr), которые вызывают высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, нейтрофилов, приводят к агрега­ ции лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам; при этом развивается анафилактоидная реакция вплоть до выраженного шока. Полисахариды и полианионы определен­ ной молекулярной массы активируют альтернативный путь каскада ком­ племента за счет связывания его третьего компонента. Выраженную актадацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и т р и п с и н активируют CIs, С3 и фактор В, они же могут замещать фактор D. Калликреин расщепляет С3 с образованием СЗЬ. Компоненты комплемента (C1q) фиксируются на агрегированных молекулах у-глобулина, вызывая акти­ вацию всей системы комплемента. Агрегацию молекул белка in vivo на­ блюдают при криопатиях, in vitro—-при длительном хранении пастери­ з о в а н н о й п л а з м ы , р а с т в о р о в с ы в о р о т о ч н о г о а л ь б у м и н а человека, у-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких пре­ паратов в некоторых случаях вызывает выраженную активацию системы комплемента и приводит к развитию псевдоаллергии вплоть до анафилактоидного шока. Рентгеноконтрастные препараты также могут активи­ ровать комплемент. Это происходит в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который активирует С 1 . Одновре­ менно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также способны активировать комплемент, что наблюдают при гемодиализе. Наиболее демонстративные проявления псевдоаллергии разви­ ваются при дефиците ингибитора первого компонента комплемента — С1 -ингибитора, который представляет собой а 2 -нейроаминогликопротеин с молекулярной массой 90 000 Д. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутаци­ ей гена (частота 1:100 000) и передается по наследству по аутосомнодоминантному типу. В большинстве случаев дефицит С1 -ингибитора свя­ зан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению 156

концентрации этого ингибитора в плазме (до 17 % от нормы). Однако иног­ да сохраняется нормальный уровень С1 -ингибитора, но его структура ока­ зывается измененной; иногда уровень ингибитора даже увеличен. В по­ следнем случае он находится в комплексе с альбумином, в результате блокируется его активность. Дефицит ингибитора и сниженная его ак­ тивность приводят к развитию псевдоаллергической формы отека Квинке. Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и д р . ) , физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (ХИ-фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плазмина, ко­ торый в свою очередь запускает начальное звено классического пути ак­ тивации комплемента, начиная с С 1 . Активация происходит до СЗ и здесь прекращается, так к а к у С З свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повыше­ ние проницаемости сосудов и развитие отека Квинке. 5.5.3. Н а р у ш е н и я м е т а б о л и з м а а р а х и д о н о в о й к и с л о т ы Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллер­ гии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипидов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.)гпод действием внешних стимулов (по­ вреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс выс­ вобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплени­ ем кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфолипазуА2- Пос­ ледняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освобо­ дившаяся а р а х и д о н о в а я кислота м е т а б о л и з и р у е т с я д в у м я путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути мета­ болизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые за­ тем переходят в классические простагландины Е2, Е2а и ®2 (ПГЕ2, ПГР2а> ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется не­ сколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определен­ ное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может пре­ вращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). По­ следующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТО4 и ЛТЕ4. Образую­ щиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выра­ женное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и 157

систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах об­ ратных связей, тормозя или усиливая образование медиаторов как сво­ ей группы, так и иного происхождения. В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахидоновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тка­ ней и функцию органов.

Схема 5.3. Циклоксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма

арахидоновой кислоты. 5-НРЕТЕ — гидропероксиэйкозотетраеновая кислота, 15-НЕТЕ — гидроксиэйкозотетраеновая кислота, ПГ — простагландин; ПГІ2 — простациклин, Тр — тромбоксан, ЛТ — лейкотриен

В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, на­ пример, установлено, что простагландины серии V вызывают сокраще­ ние гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландины груп­ пы Е — ее расслабление. Тромбоксан А2 сопровождается агрегацией тромбоцитов и спазмом гладких мышц, а простациклин угнетает эту аг­ регацию и расслабляет гладкомышечные клетки. ЛТС4 и ЛТ04 способ­ ствуют спазму гладких мышц, резко усиливают выделение слизи, умень­ шают коронарный кровоток, силу сердечных сокращений, приводят к умеренному повышению проницаемости сосудов. ЛТВ4 не дает бронхоспастического эффекта, но вызывает выраженный хемотаксис нейтрофилов, их адгезию на сосудистых сменках и дегрануляцию, стимулирует об­ разование активных форм кислорода этими клетками. ЛТЕ4, в сравнении с ЛТС4 и ЛТД4, ведет к развитию менее выраженной, но более длитель158

ной бронхоконстрикции. В связи с указанными эффектами метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии отека, воспаления, бронхоспазма, нарушают работу сердца и др. Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кисло­ ты, является прием лекарств, относящихся к группе нестероидных проти­ вовоспалительных препаратов (НПВП). Наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с чув­ ствительностью к ацетилсалициловой кислоте пациенты оказываются чув­ ствительными к другим препаратам — производным пиразолона, параминофенола, НПВП разных химических групп. Клинические проявления этой непереносимости весьма различны: от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока, но чаще всего проявляются патологическими процессами в органах дыхания или развитием крапив­ ницы и/или отека Квинке. Существуют различные представления о воз­ можных механизмах непереносимости анальгетиков. Значительное вни­ мание уделялось выяснению роли иммунологических механизмов в реализации патогенного действия этих препаратов. Однако это предпо­ ложение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представ­ ление, что непереносимость НПВП относится к группе псевдоаллергичес­ ких реакций. Отрицание возможности иммунологического механизма и в первую очередь 1дЕ-опосредованного базируется на следующих наблю­ дениях: •

• •

большинство пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты не страдают атопией и у них не возникают немедленные кож­ ные реакции ни на этот препарат, ни на его конъюгаты; чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови; пациенты с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте ока­ зываются чувствительными также и к другим химически различным анальгетикам.

Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы-2 и тем самым,сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сто­ рону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существу­ ют и другие механизмы непереносимости. Это подтверждает тот факт, что непереносимость НПВП нередко сопровождается увеличением содер­ жания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой; возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана. Проявления псевдоаллергических состояний близки к таковым при аллергических заболеваниях. Их основой являются повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, орган­ ными, системными. Они наблюдаются в виде круглогодичных ринитов, крапивницы, отека Квинке, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, развития бронхиальной астмы, сы­ вороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного 159

поражения отдельных органов. В развитии некоторых заболеваний воз­ можно участие аллергических и псевдоаллергических механизмов. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающей­ ся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгети­ ков и получившей название «аспириновая» астма. Ее наиболее выражен­ ную форму — астму,' полипоз носа и повышенную чувствительность к аспирину — называют «аспириновой, или астматической, триадой». Со­ четание астмы с повышенной чувствительностью к аспирину выявляют, поданным различных авторов, у 10—40 % больных с атопической или инфекционнозависимой формами бронхиальной астмы. «Аспириновая» аст­ ма как самостоятельное заболевание встречается реже.

Часть вторая ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Глава 6. Патологическая физиология периферического (органного) кровообращения и микроциркуляции Периферическим, или органным, называется кровообращение в пределах отдельных органов и тканей. Область микроциркуляции непос­ редственно обеспечивает обмен веществ между кровью и окружающими тканями (к микроциркуляторному руслу относятся капилляры и прилега­ ющие к ним мелкие артерии и вены диаметром до 100 мкм). Нарушение микроциркуляции делает невозможным адекватное снабжение ткани кис­ лородом и питательными веществами, а также удаление из них продук­ тов метаболизма. Интенсивность микроциркуляции в каждом органе и ткани, или объемная скорость кровотока О, прямо пропбрциональна разности дав­ лений в сосудах этого органа: Р а - Р у или АР, и обратно пропорциональ­ на сопротивлению Я на протяжении данного периферического сосудис­ того русла: Изменения как АР, так и Я нарушают микроциркуляцию (табл. 6.1). Таблица 6.1

Состояние кровотока в микрососудах при артериальной гиперемии, ишемии, капиллярном стазе и венозном застое крови, учитывая, что БЛА=0 [по Г.И. Мчедлишвили, 1980] Вид расстройства Артериальная гиперемия Ишемия Микроциркуляторный стаз Венозный застой крови Условные

обозначения:

слабое уменьшение;

Площадь поперечного сечения, Б

Линейная скорость, V

Объемная скорость, 0

+

+

++

—

—

+

.—

—

—

—

+ — слабое увеличение; ++ — сильное увеличение; сильное уменьшение.

161

Основными формами расстройств периферического кровообраще­ ния и микроциркуляции являются: •

артериальная гиперемия;

•

ишемия;

•

местная остановка кровотока вследствие первичного нарушения те­ кучести крови — стаз;

•

венозный застой крови.

Характерные признаки основных форм расстройств периферичес­ кого кровообращения и микроциркуляции представлены в табл. 6.2. Таблица 6.2

Признаки расстройства периферического кровообращения (В.В. Воронин, модификация Г.И. Мчедлишвили) Признак

Артериальная гиперемия

Ишемия

Местный стаз крови

Венозный застой крови

Состояние сосудов

Дилатация артерий, вторичное расширение капиллярного и венозного русла

Сужение капиллярного и венозного русла от сужения или закупорки артерий

Некоторое расширение микрососудов со стазом

Расширение венозного и капиллярного русла от сдавления или закупорки отводящих вен

Объем протекающий крови

Увеличен

Уменьшен

Равен нулю

Уменьшен

Скорость тока крови

Увеличена объемная и линейная скорость

Уменьшена объемная и линейная скорость

Равна нулю

Уменьшена объемная и линейная скорость

Кровенапол­ нение сосудов в тканях и органах

Больше

Меньше

Резко увеличено

Значительно больше

Цвет органа красный, или ткани

Ярко-красный

Бледный

Темно-красный Темнобагровый, цианоз

Температура (на поверхнос­ ти тела)

Повышена

Образование тканевой жидкости

Увеличивается Уменьшается незначительно, отек развивает­ ся редко

162

Понижена

Понижена

Понижена

Прекращается

Значительно увеличивается, образуется отек

6 . 1 . Артериальная гиперемия М е х а н и з м ы м е с т н о й в а з о д и л а т а ц и и . Артериальная гиперемия — увеличение количества крови, протекающей через периферическое и (или) микроциркуляторное русло вследствие дилатации приводящих ар­ терий и артериол. Понятие «вазодилатация» означает расширение периферических артерий, но не капилляров и вен; артерии имеют такие строение и функ­ цию, которые позволяют активно менять сосудистый просвет в широких пределах при регулировании периферического сопротивления. Раньше считали, что лишь мельчайшие прекапиллярные артерии, называемые артериолами, являются регуляторами периферического кровотока и мик­ роциркуляции. Однако теперь доказано, что резистивными являются все последовательные ветвления органных артерий, включая мельчайшие. При этом артериальные ветви разного калибра выполняют неодинаковую функцию. Так, в отношении головного мозга было доказано, что более крупные артерии — внутренние сонные и позвоночные, а также их бли­ жайшие ветви поддерживают постоянство кровотока, кровяного давле­ ния и объема крови в сосудистой системе головного мозга. Более мелки­ ми а р т е р и я м и (в о т н о ш е н и и коры м о з г а — в е т в л е н и я м и пиальных артерий, расположенных на поверхности мозга) регулируется микроцир­ куляция в мозговой ткани. Вазомоторная функция артерий зависит от уп­ равления их просветом посредством нейрогуморальных механизмов. Н е й р о г е н н ы й м е х а н и з м . Нейрогенные влияния могут быть резуль­ татом функционирования либо истинного рефлекса, реализуемого при участии нейронов головного или спинного мозга, либо местного рефлек­ са, осуществляемого в пределах периферических нервных ганглиев или даже отдельных нейронов, расположенных в органах. Считается также, что местная вазодилатация может вызываться «аксон-рефлексом» — не­ рвные импульсы распространяются в пределах ветвлений одного пери­ ферического нейрона. Г у м о р а л ь н ы й м е х а н и з м . Важную роль в местной вазодилатации могут играть специфические физиологически активные вещества, кото­ рые действуют на сосудистые стенки со стороны сосудистого просвета (если циркулируют в крови) либо образуются местно в сосудистой стенке или в окружающей ткани. Такими веществами могут быть, например, гистамин, возникающий в тучных клетках, или разнообразные вазодилаторные полипептиды, в том числе брадикинин, которые образуются в тканях (в частности, при их повреждении). В общем местная вазодилатация возникает в большинстве случаев под действием тех же вазомоторных влияний, которые участвуют в ре­ гулировании периферического кровообращения в нормальных условиях. Компенсаторная вазодилатация — это проявление физиологической реакции. Патологическая же вазодилатация — это проявление наруше­ ний нормальной деятельности вазомоторных механизмов в тех или иных органах. 163

М и к р о ц и р к у л я ц и я п р и а р т е р и а л ь н о й г и п е р е м и и . Микроцирку­ ляция при артериальной гиперемии меняется в результате расширения приводящих артерий и артериол. Вследствие увеличения артериовенозной разности давлений в микрососудах возрастает скорость кровотока в капиллярах, повышаются внутрикапиллярное давление и количество фун­ кционирующих капилляров (схема 6.1).

Схема 6.1

Изменение микроциркуляции при артериальной гиперемии [по Г.И. Мчедлишвили, 1980]

Объем микроциркулярорного русла при артериальной гиперемии возрастает главным образом за счет увеличения количества функциони­ рующих капилляров и вен, например число капилляров в работающих ске­ летных мышцах в несколько раз выше, чем в неработающих. При этом функционирующие капилляры расширяются незначительно и главным образом вблизи артериол. Когда закрытые капилляры раскрываются, они превращаются сначала в плазматические капилляры (имеющие нормаль­ ный просвет, но содержащие лишь плазму крови), а затем по ним начинает протекать цельная кровь —плазма и форменные элементы. Раскрытию капилляров при артериальной гиперемии способствуют повышение внутрикапиллярного давления и изменение механических свойств соедини­ тельной ткани, окружающей стенки капилляров. Заполнение же плазма­ тических капилляров цельной кровью обусловлено перераспределением эритроцитов в микроциркуляторном русле: через расширенные артерии в капиллярную сеть поступает увеличенный объем крови с относительно высоким содержанием эритроцитов (высокий местный гематокрит). 164

Вследствие увеличения количества функционирующих капилляров растет общая площадь стенок капилляров для транскапиллярного обме­ на веществ. Одновременно увеличивается поперечное сечение микроциркуляторного русла. Вместе с возрастанием линейной скорости это ведет кзначительному повышению объемной скорости кровотока в органе. Уве­ личение объема капиллярного русла при артериальной гиперемии спо­ собствует повышению кровенаполнения ткани (термин «гиперемия», т.е. полнокровие). Повышение давления в капиллярах может быть весьма значитель­ ным. Это усиливает фильтрацию жидкости в межклеточные пространства, вследствие чего увеличивается количество тканевой жидкости. При этом лимфоток из ткани значительно усиливаетоя. Если стенки микрососудов сильно изменены, возникают мелкие кровоизлияния. П р и з н а к и а р т е р и а л ь н о й г и п е р е м и и . Признаки артериальной ги­ перемии связаны главным образом с увеличением кровенаполнения ор­ гана и интенсивностью кровотока в нем. При этом цвет органа бывает красным вследствие того, что поверхностно расположенные сосуды в коже и слизистых оболочках заполнены кровью с высоким содержанием эритроцитов (увеличением гематокрита) и оксигемоглобина, так как в ре­ зультате ускорения кровотока в капиллярах при артериальной гиперемии кислород используется тканями только частично, т.е. отмечается артериализация венозной крови. Температура поверхностно расположенных тканей или органов по­ вышается вследствие усиления кровотока в них, так как баланс приноса и отдачи тепла смещается в положительную сторону. В дальнейшем само по себе повышение температуры может вызвать усиление окислитель­ ных процессов и способствовать повышению температуры. З н а ч е н и е а р т е р и а л ь н о й г и п е р е м и и . Положительное значение ар­ териальной гиперемии определяется усилением доставки кислорода и питательных веществ в ткани и удаления из них продуктов метаболизма, что необходимо, однако, лишь в тех случаях, когда потребность тканей в этом повышена. При физиологических условиях артериальная гиперемия может возникнуть в связи с усилением активности (и интенсивности об­ мена веществ) органов или тканей. Так, например, артериальную г и ­ перемию, возникающую при сокращении скелетных мышц, усилении секреции желез, повышении активности нейронов и т.д., называют функ­ циональной. При патологических условиях артериальная гиперемия так­ же может иметь положительное значение, если она компенсирует те или иные нарушения. Например, если гиперемия возникает вслед за пред­ шествующим сужением приводящей артерии, она имеет положительное, т.е. компенсаторное, значение: в ткань приносится больше кислорода и питательных веществ, лучше удаляются продукты обмена веществ, кото­ рые накопились в период ишемии. Другим примером артериальной ги­ перемии компенсаторного характера могут служить местное расширение артерий и усиление кровотока в очаге воспаления. Известно, что искусст165

венное устранение или ослабление этой гиперемии ведет к более вялому течению и неблагоприятному исходу воспаления. Артериальная гиперемия может иметь отрицательное значение для организма, если нет потребности в усилении кровотока или степень ар­ териальной гиперемии высока. Местное повышение давления в микро­ сосудах может способствовать кровоизлияниям в ткань в результате раз­ рыва сосудистых стенок (если они патологически изменены) или же диапедезу, если наступает просачивание эритроцитов сквозь стенки ка­ пилляров; может развиваться также отек ткани. Эти явления особенно опасны для центральной нервной системы, усиленный приток крови в го­ ловной мозг сопровождается такими неприятными ощущениями, как го­ ловная боль и головокружение. При некоторых видах воспаления усиле­ ние вазодилатации и артериальной г и п е р е м и и также может играть отрицательную роль. А р т е р и а л ь н а я г и п е р е м и я в г о л о в н о м м о з г е . Изменение крово­ тока типа артериальной гиперемии возникает в головном мозге при рез­ ком расширении ветвлений пиальных артерий. Эта вазодилатация раз­ вивается обычно при недостаточности кровоснабжения мозговой ткани, например при значительном усилении ее активности и повышении интен­ сивности обмена веществ (особенно при судорогах, в частности, в эпи­ лептических очагах), являясь аналогом функциональной гиперемии в дру­ гих органах. Расширение пиальных артерий возможно также при резком понижении общего артериального давления, закупорке крупных ветвей мозговых артерий и становится еще более выраженным в процессе вос­ становления кровотока после ишемии в ткани мозга, когда развивается постишемическая (или реактивная) гиперемия. Артериальная гиперемия в головном мозге, с о п р о в о ж д а ю ­ щаяся увеличением объема крови в его сосудах (особенно если она развилась в значительной части мозга), может п р и ­ водить к п о в ы ш е н и ю внутричерепного давления. В связи с этим наступает компенсаторное сужение системы магист­ ральных артерий — проявление регулирования постоянства объема крови внутри черепа. При артериальной гиперемии интенсивность кровотока в сосудис­ той системе мозга может намного превышать метаболические потреб­ ности его тканевых элементов, что бывает особенно выражено после тя­ ж е л о й и ш е м и и или т р а в м ы м о з г а , когда его н е й р о н н ы е э л е м е н т ы повреждены и в них нарушается обмен веществ. При этом кислород, при­ носимый кровью, не усваивается мозговой тканью, и потому по венам мозга оттекает артериализированная (красная) кровь. Это явление было замечено нейрохирургами, которые назвали его «избыточной перфузией мозга» с типичным признаком — «красной венозной кровью». Это пока­ затель тяжелого или даже необратимого состояния головного мозга, ко­ торое часто заканчивается смертью. 166

6.2. Ишемия Ишемия [от греч. 1зсИет (исхейн) — задерживать, Иа1та — кровь] —

ослабление кровотока в периферическом и (или) микроциркуляторном русле вследствие констрикции или закупорки приводящих артерий. Ише­ мия возникает при отсутствии (или недостаточности) коллатерального (окольного) притока крови в данную сосудистую территорию. П р и ч и н ы у в е л и ч е н и я с о п р о т и в л е н и я току крови в а р т е р и я х . Уве­ личение сопротивления в артериях бывает связано главным образом с уменьшением их просвета. Значительную роль играет также нарушение реологических свойств крови, способствующее росту сопротивления кро­ вотоку в микрососудах. Вызывающее ишемию уменьшение сосудистого просвета может быть обусловлено патологической вазоконстрикцией (ангиоспазмом), полной или частичной закупоркой просвета артерий (тром­ бом, эмболом), склеротическими и воспалительными изменениями ар­ териальных стенок и сдавлением артерий извне. Непосредственной причиной спазма артерий являются изменения функционального состояния сосудистых гладких мышц (увеличение сте­ пени их сокращения и главным образом нарушение их расслабления), в результате чего нормальные вазоконстрикторные нервные или гумораль­ ные влияния на артерии вызывают их длительное, нерасслабляющееся сокращение, т.е. ангиоспазм. Выделяют следующие механизмы развития спазма артерий. 1. Внеклеточный механизм, обусловливающий нерасслабляющееся сокращение артерии путем влияния вазоконстрикторного вещества (например, катехоламины, серотонин, некоторые простагландины), длительно циркулирующего в крови или синтезирующегося в арте­ риальной стенке. 2.

Мембранный механизм, связанный с нарушением процессов реполяризации плазматических мембран гладкомышечных клеток ар­ терий.

3.

Внутриклеточный механизм, характеризующийся сокращением гладкомышечных клеток вследствие нарушения внутриклеточного переноса ионов кальция («выкачивания» из цитоплазмы) или же из­ менения функции сократительных белков — актина и миозина. Эмболия — закупорка артерий принесенными током крови эмбола-

ми, которые могут иметь эндогенное происхождение: а) тромбы, оторвавшиеся от места образования, например от клапа­ нов сердца; б) кусочки ткани при травмах или опухолей при их распаде; в) капельки жира при переломах трубчатых костей или размножении жировой клетчатки; иногда жировые эмболы, занесенные в легкие, проникают через артериовенозные анастомозы в большой круг кро­ вообращения. 167

а)

б)

Эмболы могут быть также экзогенными: пузырьки воздуха попадают из окружающей атмосферы в крупные вены (верхнюю полую, яремные, подключичные), в которых кровя­ ное давление может быть ниже атмосферного; проникающий в вены воздух попадает в правый желудочек, где может образоваться воз­ душный пузырь, тампонирующий полости правого сердца; пузырьки газа, образующиеся в крови при быстром понижении ба­ рометрического давления, например при быстром подъеме водо­ лазов или при разгерметизации кабины самолета.

Эмболия может локализоваться: • в артериях малого круга кровообращения (эмболы заносятся из венозной с и с т е м ы б о л ь ш о г о круга к р о в о о б р а щ е н и я и правого сердца); • в артериях большого круга кровообращения (эмболы заносятся сюда из левого сердца или из легочных вен); • в системе воротной вены печени (эмболы приносятся сюда из мно­ гочисленных ветвей воротной вены брюшной полости). Склеротические изменения артериальных стенок могут вызывать сужение сосудистого просвета при возникновении атеросклеротических бляшек, выступающих в сосудистый просвет, или при хронических вос­ палительных процессах в стенках артерий (артерииты). Создавая сопро­ тивление кровотоку, такие изменения сосудистых стенок часто бывают причиной недостаточности притока крови (в том числе коллатерального) в соответствующие микроциркуляторные русла. Сдавление приводящей артерии или участка ткани вызывает так на­ зываемую компрессионную ишемию. Такого рода ишемия может разви­

ваться при сдавлении сосудов растущей опухолью, рубцом или инород­ ным телом. Она может быть вызвана наложением жгута или перевязкой сосуда. Компрессионная ишемия головного мозга возможна при значи­ тельном повышении внутричерепного давления. М и к р о ц и р к у л я ц и я п р и и ш е м и и . Значительное увеличение сопро­ тивления в приводящих артериях способствует понижению внутрисосудистого давления в микрососудах органа и создает условия для их вто­ ричного сужения. Давление падает прежде всего в мелких артериях и артериолах к периферии от места сужения или закупорки, поэтому артериовенозная р а з н и т ь давления на протяжении микроциркуляторного русла уменьшается, вызывая замедление линейной и объемной скорос­ ти кровотока в капиллярах. В результате местного сужения артерий в со­ судистой системе наступает та кое перераспределение эритроцитов, ког­ да в ишемированную область поступает кровь, бедная форменными элементами (с низким гематокритом). Это способствует превращению большого количества функционирующих капилляров в плазматические, а понижение внутрикапиллярного давления создает условия для после­ дующего закрытия их просвета. Вследствие этого количество функцио­ нирующих капилляров при ишемии уменьшается. 168

Ослабление микроциркуляции влияет на питание тканей: уменьша­ ется доставка кислорода и энергетических материалов. Одновременно в тканях накапливаются продукты обмена веществ. Вследствие понижения давления внутри капилляров фильтрация жидкости из сосудов в ткань уменьшается и создаются условия для ее усиленной резорбции из ткани в капилляры. В связи с этим количество тканевой жидкости в межклеточ­ ных пространствах значительно сокращается и лимфоток из области ише­ мии ослабляется вплоть до полной остановки. Зависимость разных пара­ метров микроциркуляции при ишемии показана на схеме 6.2.

Схема 6.2. Изменение микроциркуляции при ишемии

[по Г.И. Мчедлишвили, 1980]

Х а р а к т е р н ы е п р и з н а к и и ш е м и и . Признаки ишемии зависят глав­ ным образом от уменьшения интенсивности кровоснабжения ткани и со­ ответствующих изменений микроциркуляции. Цвет органа становится бледным вследствие сужения поверхностно-расположенных сосудов и снижения количества функционирующих капилляров, а также резкого обеднения крови э р и т р о ц и т а м и (понижение местного гематокрита). Объем органа при ишемии уменьшается в результате ослабления его кро­ венаполнения и уменьшения количества тканевой жидкости. Температу­ ра поверхностно расположенных органов при ишемии понижается, так как вследствие уменьшения интенсивности кровотока нарушается баланс между доставкой тепла кровью и его отдачей в окружающую среду, т.е. отдача тепла начинает превалировать над его доставкой. Температура при ишемии естественно не понижается во внутренних органах, с поверхнос­ ти которых теплоотдачи не происходит. 169

К о м п е н с а ц и я н а р у ш е н и я п р и т о к а к р о в и п р и и ш е м и и . Послед­ ствия ишемии определяются степенью восстановления кровоснабжения пораженныхтканей (даже если препятствие в артериальном русле остает­ ся), что зависит от коллатерального притока крови, который может возни­ кать сразу же после начала ишемии. Степеньтакой компенсации опреде­ ляется анатомическими и физиологическими факторами кровоснабжения соответствующего органа. К анатомическим факторам относятся особенности артериальных ветвлений и анастомозов. При этом различают: 1) органы с хорошо развитыми артериальными анастомозами (напри­ мер, головной мозг). Когда сумма их просвета близка по величине к таковому закупоренной артерии, какого-либо нарушения кровоснаб­ жения ткани не происходит, так как количество крови, притекающей по коллатеральным сосудам, может быть вполне достаточным для поддержания нормального кровоснабжения тканей; 2) если артерии соответствующего органа имеют мало (или вовсе не имеют) анастомозов, коллатеральный приток крови в них возможен только по непрерывной капиллярной сети. Однако при таких усло­ виях возникает тяжелая ишемия и в результате ее инфаркт ткани; 3) большинство органов имеют недостаточное количество коллатералей для обеспечения необходимого притока крови в их микроциркуляторное русло. Физиологическим фактором, способствующим коллатеральному притоку крови, является активная дилатация артерий органа. Этот меха­ низм обусловливает вазодилатацию сохранившихся артерий как нейрогенным, так и гуморальным (диффузия метаболитов в ткани) путем. При этом расширяются все коллатеральные пути притока крови в участок с дефицитом кровообращения, и скорость кровотока в них увеличивается, способствуя кровоснабжению ткани, испытывающей ишемию. Если кровоток в коллатеральных артериальных ветвях, снабжающих кровью область ишемии, относительно долго остается усиленным, то стенки этих сосудов постепенно перестраиваются в артерии более круп­ ного калибра. Такие артерии могут полностью заменить ранее закупорен­ ный артериальный ствол и нормализовать кровоснабжение тканей. Другим механизмом компенсации при ишемии является понижение интенсивности обмена веществ в ткани, испытывающей дефицит крово­ снабжения . Однако этот механизм компенсации имеет ограниченные воз­ можности. И з м е н е н и я в т к а н я х п р и и ш е м и и . Описанные изменения микро­ циркуляции при ишемии способствуют ограничению доставки кислорода и питательных веществ в ткани, а также задержке в них продуктов мета­ болизма. Накопление этих продуктов (молочной, пировиноградной кис­ лот и др.) вызывает сдвиг рН ткани в кислую сторону. Нарушение обмена веществ приводит сначала к обратимым, а затем к необратимым повреж­ дениям тканевых элементов. 170

Разные ткани неодинаково чувствительны к изменениям кровоснаб­ жения Особенно опасна ишемия для центральной нервной системы, где недостаточность кровоснабжения сразу же вызывает расстройства фун­ кции соответствующих областей мозга Следующее место по чувствитель­ ности к ишемии занимают сердечная мышца, почки и другие внутренние органы Ишемия в конечностях сопровождается болями, ощущением оне­ мения и дисфункцией скелетных мышц, проявляющейся, например, в виде перемежающейся хромоты # Если кровоток в области ишемии в течение соответствующего вре­ мени не восстанавливается, возникает некроз тканей, называемый ин­ фарктом Возникновению инфарктов при ишемии способствуют общие рас­ стройства кровообращения, вызываемые сердечной недостаточностью и понижением уровня общего артериального давления, а также атероск­ лероз артерий Склонность к спазмам артерий в области ишемии и нару­ шение реологических свойств крови препятствуют коллатеральному при­ току крови и нормальной микроциркуляции. И ш е м и я г о л о в н о г о м о з г а и ее к о м п е н с а ц и я . Ишемия в головном мозге, также как и в других органах, развивается вследствие сужения или закупорки просвета приводящих артерий В естественных условиях это может зависеть от тромбоза или эмболии сосудистого просвета, стенозирующего атеросклероза сосудистых стенок или патологической вазоконстрикции, т е спазма соответствующих артерий Ангиоспазм в головном мозге появляется главным образом в маги­ стральных артериях и других крупных артериальных стволах в области

Рис 6 1 Схематическое изображение системы пиальных артерий на поверхности головного мозга с активными сосудистыми сегментами 1 — крупные пиальные артерии 2 — мелкие пиальные артерии 3 — прекортикальные артерии, 4 — сфинктеры ответвлений, Благодаря наличию многочисленных анастомозов и активной дилатации наступает быст­ рая компенсация — восстанавливается приток крови в кору мозга в случаях нарушения ее кровоснабжения

171

основания мозга. Это те артерии, для которых при нормальном функцио­ нировании (т.е. во время регулирования мозгового кровотока) более типичны констрикторные реакции. Спазм более мелких ветвлений пиальных артерий возникает реже, поскольку наиболее типичной для них явля­ ется дилататорная реакция при регулировании микроциркуляции в коре мозга. При сужении или закупорке отдельных артериальных ветвей голов­ ного мозга ишемия развивается в нем не всегда или же наблюдается в небольших участках ткани. Это можно объяснить наличием в артериаль­ ной системе мозга многочисленных анастомозов, связывающих между собой как магистральные артерии мозга (две внутренние сонные и две позвоночные артерии) в области виллизиева круга, так и пиальные арте­ рии, расположенные на поверхности мозга. По этим анастомозам быст­ ро возникает коллатеральный приток крови в бассейн выключенной ар­ т е р и и . Этому с п о с о б с т в у е т дилатация ветвлений пиальных артерий, расположенных к периферии от места сужения (или закупорки). Такие со­ судистые реакции не что иное, как проявление регулирования микроцир­ куляции в мозговой ткани, обеспечивающего ее адекватное кровоснаб­ жение, (рис. 6.1).

6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах Реологические свойства крови как неоднородной жидкости имеют важное значение при ее течении по микрососудам, просвет которых со­ поставим с величиной ее форменных элементов. Эритроциты и лейкоци­ ты меняют свою форму — вытягиваются в длину, изгибаются и т.д. при движении в просвете капилляров и прилегающих к ним мельчайших арте­ риол и венул. Нормальное течение крови возможно только при условиях, если: а) форменные элементы могут легко деформироваться; б) они не склеиваются между собой и не образуют агрегаты, которые могли бы затруднять кровоток и даже полностью закупоривать про­ свет микрососудов; в) содержание форменных элементов крови не избыточно. Все эти условия важны прежде всего в отношении эритроцитов, так как их число в крови человека почти в тысячу раз превышает количество лейкоцитов. Наиболее доступным и широко используемым способом определе­ ния реологических свойств крови у больных является метод вискозимет­ рии. Однако условия движения крови в любых известных в настоящее вре­ мя вискозиметрах значительно отличаются от тех, которые имеются в микроциркуляторном русле живого организма. Ввиду этого данные, получаемые при вискозиметрии, отражают лишь некоторые общие рео­ логические свойства крови, которые могут либо способствовать, либо препятствовать ее течению по микрососудам. Ту вязкость крови, которую 172

выявляют в вискозиметрах, называют относительной вязкостью, сравни­ вая ее с вязкостью воды, которую принимают за единицу. Ниже перечислены основные факторы, определяющие нарушения реологических свойств крови в микрососудах. Нарушение структурирования потока крови в микрососудах. В просвете мелких сосудов нормальный поток крови характеризуется спе­ цифической структурированностью, заключающейся в следующем: а) неагрегированные эритроциты перемещаются в осевом потоке, а у стенок имеется только плазматический слой; б) в потоке крови эритроциты ориентированы преимущественно про­ дольно; в) в микрососудах имеется профиль скоростей в виде параболы — по­ ток более быстрый у оси сосуда и замедленный — ближе к стенкам. В просвете наиболее узких капилляров перемещаются вытянутые вдоль оси эритроциты, причем между их наружной мембраной и эндоте­ лием стенок капилляров всегда остается тонкий пристеночный слой плаз­ мы. Все эти особенности потока крови оказывают значительное влияние на ее текучесть в микрососудах. При нарушении реологических свойств крови в микрососудах изме­ нения структурирования потока крови имеют особое значение, причем возникает положительная обратная связь. Так, при первичном замедле­ нии кровотока продольная ориентация эритроцитов сменяется на попе­ речную, а траектория движения эритроцитов становится хаотичной. Все это изменяет реологические свойства крови таким образом, что сопро­ тивление кровотоку все более возрастает, вызывая еще большее замед­ ление течения крови в капиллярах и нарушая микроциркуляцию. Усиленная внутрисосудистая агрегация эритроцитов, вызыва­ ю щ а я с т а з к р о в и в м и к р о с о с у д а х . Способность эритроцитов к агрега­ ции, т.е. к слипанию и образованию «монетных столбиков», которые за­ тем склеиваются между с о б о й , является их нормальным с в о й с т в о м . Однако агрегация может значительно усиливаться под влиянием разных факторов, меняющих как поверхностные свойства эритроцитов, так и сре­ ду, окружающую их. При усилении агрегации кровь превращается из взве­ си эритроцитов с высокой текучестью в сетчатую суспензию, полностью лишенную этой способности. В общем агрегация эритроцитов всегда на­ рушает нормальное структурирование кровотока в микрососудах и явля­ ется наиболее важным фактором, нарушающим нормальные реологичес­ кие свойства крови. При усиленном слипании эритроцитов агрегаты закупоривают про­ светы, вызывая нарушение в них кровотока. Усиленная агрегация эрит­ роцитов может возникать не только системно, но и местно, в микрососу­ дах отдельных органов, и нарушать реологические свойства текущей в них крови до такой степени, что кровоток в капиллярах замедляется и оста­ навливается полностью — возникает стаз, несмотря на то, что артериовенозная разность кровяного давления на протяжении этих микрососу­ дов сохранена. При этом в капиллярах, мелких артериях и венах кровоток 173

останавливается и накапливаются эритроциты, которые заполняют весь сосудистый просвет Однако на ранней стадии при стазе не происходит ни гемолиза, ни свертывания крови. В течение некоторого времени стаз обратим: движение эритроцитов может возобновиться, а проходимость микрососудов — восстановиться. На возникновение внутрикапиллярной агрегации эритроцитов ока­ зывает влияние ряд факторов: 1) увеличение проницаемости стенок капилляров, вызывающее уси­ ленную фильтрацию жидкости, электролитов и низкомолекулярных белков (альбуминов) в окружающие тканевые щели. Вследствие это­ го в плазме крови увеличивается концентрация высокомолекуляр­ ных белков — глобулинов и фибриногена, что в свою очередь явля­ ется в а ж н е й ш и м фактором у с и л е н и я а г р е г а ц и и э р и т р о ц и т о в . Предполагается, что адсорбция этих белков на мембранах эритро­ цитов способствует их слипанию между собой; 2) скорость кровотока в капиллярах, обусловленная функциональным состоянием приводящих артерий. Констрикция их при ишемии при­ водит к замедлению кровотока в капиллярах, способствуя агрега­ ции эритроцитов и развитию стаза в капиллярах. При дилатации при­ водящих артерий и ускорении кровотока в капиллярах (артериальная гиперемия) внутрикапиллярная агрегация эритроцитов и стаз раз­ виваются значительно труднее и устраняются легче. Изменение содержания эритроцитов в циркулирующей крови. Содержание эритроцитов в крови является важным фактором, влияющим на ее реологические свойства. Объемная концентрация эритроцитов в крови (гематокрит) может меняться в значительной степени как во всей кровеносной системе, так и местно — в отдельных микрососудах и капил­ лярных сетях, оказывая значительное влияние на реологические свойства крови и интенсивность микроциркуляции. Н а р у ш е н и е д е ф о р м и р у е м о с т и э р и т р о ц и т о в . Мембраны эритро­ цитов податливы и потому эритроциты меняют свою форму в потоке кро­ ви не только по капиллярам, но и в более широких артериях и венах, где они бывают обычно вытянутыми в длину. Способность деформироваться (деформируемость) у эритроцитов связана главным образом со свойства­ ми их наружной мембраны, а также с высокой текучестью их содержимо­ го. В потоке крови происходят вращательные движения мембраны вок­ руг содержимого эритроцитов, которое также перемешивается. Деформируемость эритроцитов чрезвычайно изменчива при есте­ ственных условиях. Она постепенно уменьшается с возрастом эритроци­ тов, что препятствует их прохождению по наиболее узким (диаметром 3 мкм) капиллярам ретикулоэндотелиальной системы. Мембраны эритроцитов становятся более жесткими под влиянием различных патогенных факторов, например при потере ими АТФ, а также 174

в условиях гиперосмолярности и т.д. В результате реологические свой­ ства крови изменяются таким образом, что ее течение по микрососудам затрудняется. Это возможно при заболеваниях сердца, несахарном диа­ бете, раке, стрессах и т.д., при которых текучесть крови в микрососудах оказывается значительно пониженной. П о с л е д с т в и я с т а з а к р о в и в м и к р о с о с у д а х . Если в период стаза не произошло значительных изменений в стенках микрососудов и в са­ мой крови (нарушающих ее реологические свойства), кровоток может восстановиться. Однако при значительных повреждениях сосудистых сте­ нок и эритроцитов стаз крови может оказаться необратимым, и вызвать некроз окружающих тканей. Этому в значительной мере способствуют констрикция или закупорка приводящих артерий и ослабление кровоснаб­ жения данного участка ткани, т.е. ее ишемия. Патогенное значение стаза крови в капиллярах в значительной степени зависит оттого, в каком орга­ не это происходит. Так, особенно опасен стаз крови в микрососудах го­ ловного мозга, миокарде и почках.

6 . 4 . Венозный застой крови П р и ч и н ы в е н о з н о г о з а с т о я к р о в и . Венозный застой крови (или венозная гиперемия) — увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие нарушения оттока крови в венозную систему. Венозный за­ стой возникает в тех случаях, когда существует препятствие для оттока крови из микроциркуляторного русла вследствие закупорки или сдавления отводящих вен. Препятствие для кровотока в венах может быть выз­ вано: • тромбозом вен; • повышением давления в крупных венах (например, при правожелудочковой недостаточности); • сдавлением вен, которые легко податливы ввиду тонкости их стенок и сравнительно низкого внутрисосудистого давления (например, сдавление вен разросшейся опухолью или увеличенной маткой при беременности). В венозной системе коллатеральный отток крови не затруднен бла­ годаря большому количеству анастомозов. При длительном венозном застое коллатеральные пути венозного оттока могут подвергаться даль­ нейшему развитию. Например, при сдавлении или сужении просвета воротной вены или при циррозе печени отток венозной крови в нижнюю полую вену происходит по развившимся коллатералям вен в нижней час­ ти пищевода, вен брюшной стенки и т.д. Лишь при недостаточном коллатеральном оттоке крови препятствия для кровотока в венах приводят к значительному застою крови. М и к р о ц и р к у л я ц и я в о б л а с т и в е н о з н о г о з а с т о я к р о в и . Кровяное давление в венах повышается прежде всего непосредственно перед пре175

пятствием кровотоку, что ведет к уменьшению артериовенозной разно­ сти давлений и замедлению кровотока в мелких артериях, капиллярах и венах. Если отток крови в венозную систему полностью прекращается, то давление перед препятствием возрастает настолько, что достигает диастолического давления в артериях, приносящих кровь в данный орган. В этих случаях кровоток в сосудах останавливается во время диастолы сер­ дца и опять возникает во время каждой систолы. Такое течение крови на­ зывают толчкообразным. Если же давление в венах перед препятствием повышается еще больше, превышая диастолическое давление в приво­ дящих артериях, то кровоток в нормальном направлении может быть толь­ ко во время систол сердца, а во время диастол, из-за того что давление вблизи вен становится выше, чем в артериях, наступает ретроградный, т.е. обратный, толчок крови. Такой кровоток в микрососудах называют маятникообразным. Повышенное внутрисосудистое давление вызывает расширение сосудов, прежде всего функционирующих вен. Кроме того, раскрываются те венозные сосуды, которые до того не функционирова­ ли. Капилляры также расширяются, преимущественно в венозных отде­ лах, так как степень повышения давления здесь больше и стенка более растяжима, чем вблизи артериол. Расширению вен и капилляров при венозном застое крови способствуетувеличение растяжимости соединительной ткани, которая окружает сосуды. Таким образом; сила, растягивающая сосуды, а именно внутрисосудистое давление Р, увеличивается, а сила, противодействующая их растяжению, т.е. напряжение стенки Т, уменьшается. Величины Р и Т свя­ заны между собой соотношением Р- г = Т (закон Лапласа), где г — радиус сосуда. Вследствие увеличения Р и уменьшения Т радиус их все более увеличивается, и это способствует еще большему растяжению сосудис­ тых стенок. Расширение сосуда происходит до тех пор, пока Т не уравно­ весится с (Рт), иначе неизбежен разрыв сосудистой стенки. Расширен­ ные капилляры и вены, а также раскрытые ранее нефункционирующие сосуды заполнены кровью. Вследствие этого кровенаполнение органа при

Схема 6.3. Изменение микроциркуляции при венозном застое крови

[по Г.И. Мчедлишвили, 1980]. 176

венозном застое крови всегда возрастает (поэтому возникло название «венозная гиперемия»). Хотя площадь поперечного сечения сосудистого русла органа пря венозном застое увеличивается, линейная скорость кровотока падает значительно больше, поэтому объемная скорость кровотока оказывает­ ся закономерно уменьшенной. Таким образом, микроциркуляция в орга­ не и кровоснабжение тканей при венозном застое крови уменьшаются, несмотря на расширение капиллярного русла и повышение внутрисосудистого давления. Зависимость различных параметров микроциркуляции при веноз­ ном застое крови представлена на схеме 6.3. П р и з н а к и в е н о з н о г о з а с т о я к р о в и . Признаки венозного застоя зависят главным образом от уменьшения интенсивности кровотока в микроциркуляторном русле, а также от увеличения его кровенаполнения. Уменьшение объемной скорости кровотока при венозном застое ведет к тому, что меньшее количество кислорода и питательных веществ прино­ сится с кровью в орган, а продукты обмена веществ не удаляются полно­ стью. В связи с этим ткани испытывают гипоксию, что способствует нару­ шению нормального функционирования тканей. Повышение кровяного давления внутри капилляров сопровождает­ ся усилением фильтрации жидкости через их стенки в тканевые щели и уменьшением ее резорбции обратно в кровеносную систему, что означа­ ет усиление транссудации. Проницаемость стенок капилляров увеличи­ вается, также способствуя усиленному переходу жидкости в тканевые щели. При этом механические свойства соединительной ткани меняются таким образом, что ее растяжимость растет, а упругость падает. В ре­ зультате этого вышедший из капилляров транссудат легко растягивает щели и, накапливаясь в них в значительном количестве, вызывает отек тканей. Объем органа при венозном застое увеличивается за счет увели­ чения его кровенаполнения и вследствие образования отека. В связи с тем, что кровоток в капиллярах при венозном застое резко замедляется, кислород крови максимально используется тканями и боль­ шая часть гемоглобина оказывается восстановленной, поэтому органы или ткани приобретают синюшный оттенок (цианоз), который возникает в результате просвечивания темно-вишневого цвета восстановленного гемоглобина через тонкий слой полупрозрачного эпидермиса. Нарушение мозгового кровообращения и его компенсация при в е н о з н о м з а с т о е к р о в и . Затруднение оттока крови из сосудистой сис­ темы головного мозга, вызывающее венозный застой крови, весьма опас­ но для мозга, находящегося в герметически замкнутой черепной коробке. В ней помещаются две несжимаемые жидкости — кровь и цереброспи­ нальная жидкость, а также ткань мозга (состоящая на 80 % из воды и потому малосжимаемая). Увеличение объема крови в сосудах мозга (ко­ торое неизбежно сопутствует венозному застою крови) вызывает повы­ шение внутричерепного давления и сдавление мозга, в свою очередь на­ рушая его кровоснабжение и функцию. 177

Вполне естественно, что в процессе эволюции животного мира раз­ вился весьма совершенный регулирующий механизм, устраняющий та­ кие нарушения. Экспериментами было доказано, что сосудистыми эф­ фекторами этого механизма являются магистральные артерии мозга, которые активно суживаются, кактолько затрудняется отток венозной кро­ ви из черепа. Констрикция артерий ограничивает приток крови в м о з г и уменьшает венозный застой в его сосудистой системе, который может полностью устраняться.

6-5. Отек головного мозга Развитие отека головного мозга тесно связано с нарушениями его кровообращения (схема 6.4). С одной стороны, циркуляторные измене­ ния в мозге могут быть непосредственными причинами отека. Отек мо­ жет возникнуть при резком повышении кровяного давления в мозговых сосудах вследствие значительного подъема общего артериального дав­ ления (отек называют гипертензивным). Ишемия мозга также может быть причиной отека, называемого ишемическим. Такой отек развивается вследствие ишемического повреждения структурных элементов мозго­ вой ткани, в которых начинаются процессы усиленного катаболизма (в частности, распад крупных молекул белка) и появляется большое коли­ чество осмотически активных фрагментов макромолекул ткани. Повыше­ ние осмотического давления в мозговой ткани в свою очередь обуслов­ ливает усиленный переход воды с растворенными в ней электролитами из микрососудов в межклеточные пространства и внутрь тканевых эле­ ментов мозга, которые при этом резко набухают. Изменение микроциркуляции может влиять на развитие отека моз­ га любой этиологии. Решающую роль играют изменения уровня кровяно­ го давления в микрососудах мозга, во многом определяющие степень

Схема 6.4. Патогенная и компенсаторная роль

циркуляторных факторов отека головного мозга

178

фильтрации воды с электролитами из крови в тканевые пространства. В •связи с этим возникновение артериальной гиперемии или венозного за­ стоя крови в мозге сопровождается развитием отека, например после черепно-мозговой травмы. Большое значение имеет также состояние гематоэнцефалического барьера, так как от него зависит переход в ткане­ вые пространства из крови не только осмотически активных частиц, но и других компонентов плазмы крови, например жирных кислот, которые в свою очередь повреждают ткань мозга и способствуют накоплению в ней избыточного количества воды. Используемые для лечения отека осмотически активные вещества, повышающие осмолярность крови, часто оказываются малоэффективны­ ми. Циркулируя в крови, они способствуют резорбции воды главным об­ разом из неповрежденной ткани мозга. Дегидратация тех частей мозга, в которых отек уже развился, нередко не происходит из-за того, что, вопервых, в поврежденной ткани имеются условия, способствующие задер­ жке жидкости (высокая осмолярность, набухание клеточных элементов), и, во-вторых, вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера осмотически активное вещество, введенное с терапевтической целью в кровь, переходит в ткань мозга и еще более всего способствует задерж­ ке там воды, вызывая больший отек мозга.

6.6. Кровоизлияние в мозг *

>

Кровь изливается из сосудов в ткань мозга при двух условиях (схе­ ма 6.5). Чаще это происходит при разрыве стенок мозговых артерий, если повышено внутрисосудистое давление (при резком подъеме общего ар­ териального давления и недостаточной его компенсации в результате констрикции соответствующих мозговых артерий). Такие кровоизлияния в мозг, как правило, возникают во время гипертонических кризов, когда общее артериальное давление внезапно повышается и компенсаторные механизмы артериальной системы мозга не срабатывают. Другим фак-

Схема 6.5. Причины и последствия кровоизлияний в головной мозг

179

тором, способствующим кровоизлиянию в головной мозг при этих усло­ виях, является значительное изменение структуры стенок сосудов, кото­ рые не выдерживают растягивающей силы повышенного кровяного дав­ ления (например, в области артериальных аневризм). Поскольку кровяное давление в артериях мозга значительно превы­ шает уровень внутричерепного давления, при кровоизлияниях в мозг в условиях герметически замкнутого черепа давление в нем повышается, и окружающие очаг кровоизлияния структуры мозга деформируются. Кро­ ме того, структурные элементы ткани мозга повреждаются содержащи­ мися в крови токсичными ингредиентами. В конечном счете развивается отек мозга. Поскольку все это возникает подчас внезапно и сопровожда­ ется тяжелым состоянием больного с потерей сознания и т.д., кровоиз­ лияния в мозг называют «апоплексическим ударом» (инсульт). Возможны кровоизлияния в ткань мозга без морфологически обна­ руживаемого разрыва стенок мозговых сосудов. Это происходит при зна­ чительных повреждениях гематоэнцефалического барьера, когда из мик­ рососудов в тк*ань мозга начинают переходить не только составные компоненты плазмы крови, но и ее форменные элементы. В отличие от «апоплексического удара» этот процесс идет сравнительно медленно, но сопровождается повреждением структурных элементов мозговой ткани и развитием ее отека.

Г лава 7. Воспаление Воспаление — развивающийся в месте повреждения реактивный па­

тологический процесс. Воспаление способствует: — ограничению (локализации) повреждения; — нейтрализации действия и разрушению (уничтожению) поврежда­ ющего агента; — разрушению (лизису) нежизнеспособныхтканей и удалению продук­ тов их распада. Благополучное завершение воспаления — необходимое условие последующего заживления раны и восстановления нарушенных функций. П р и ч и н ы в о с п а л е н и я . Все факторы, вызывающие повреждение, могут стать причиной воспаления. К ним относятся физические (механи­ ческая сила, электрический ток, ионизирующая радиация, высокая и низ­ кая температура и др.) и химические факторы (кислота, щелочь, паренхи­ матозные яды; подлежащие выведению продукты обмена веществ — соли мочевой кислоты, билирубин и др.); инфекционные агенты (бактерии, вирусы, простейшие); биологические процессы — расстройства крово­ обращения, рост опухолей, иммунные реакции и др. П р и з н а к и в о с п а л е н и я . Еще в первом веке нашей эры римский врач Корнелиус Цельс указал н а 4 кардинальных признака всякого острого вос­ паления: красноту (rubor), припухлость (tumor), жар (calor) и боль (dolor). Столетие спустя греческий врач Гален добавил к ним еще один — нару­ шенную функцию (functio laesa).

7 . 1 . Нарушение микроциркуляции Развитие воспаления связано с характерными изменениями крово­ тока в микроциркуляторных сосудах, которые детально изучены в экспе­ риментах in vivo на тонких и потому прозрачных органах (брыжейка, уш­ ная раковина) животных разных видов при помощи светового микроскопа. Первые исследования такого рода были выполнены на брыжейке лягуш­ ки более 100 лет назад немецким патологом Ю. Конгеймом. К микроциркуляторным сосудам (или сосудам периферического со­ судистого ложа) относят мелкие артерии диаметром менее 50 мкм; артериолы и метартериолы, диаметр которых составляет около 10 мкм; ис­ тинные капилляры (3—7 мкм), часть которых начинается от метартериол; посткапиллярные венулы (7—30 мкм), принимающие кровь из 2—4 капил­ ляров; собирающие венулы первого и второго порядка диаметром 3 0 — 50 мкм и 50—100 мкм соответственно, возникающие после слияния сна­ чала посткапиллярных, а потом и собирающих венул. 181

Стенки артериол, метартериол и собирающих венул имеют в своем составе гладкомышечные клетки, которые иннервируются вегетативны­ ми нервными волокнами. Стенки капилляров и посткапиллярных венул лишены таковых. Капиллярный кровоток регулируется специальными прекапиллярными сфинктерами. Каждый сфинктер образован одной гладкомышечной клеткой, которая окружает капилляр в месте его отхождения от метартериолы. При воспалении различают 4 стадии изменений кровотока в микроциркуляторных сосудах: — кратковременный (преходящий) спазм приносящих артериол; — расширение микроциркуляторных сосудов и ускорение кровотока (артериальная гиперемия); — дальнейшее расширение сосудов и замедление кровотока (веноз­ ная гиперемия); — остановку кровотока (стаз). Преходящий спазм приносящих артериол отчетливо выражен при быстро развивающемся повреждении, например при ожоге или механи­ ческой травме. Он мало заметен или отсутствует, если вызывающее вос­ паление повреждение развивается постепенно, например при инвазии бактерий. Сосудистый спазм продолжается обычно несколько секунд, но иногда (при ожогах) несколько минут. Расширение микроциркуляторных сосудов и ускорение крово­ тока (артериальная гиперемия), возникающее вслед за спазмом или в отсутствие его при повреждении, начинается с артериол и метартериол. Затем расслабляются прекапиллярные сфинктеры и растет число функ­ ционирующих капилляров. Увеличивается кровенаполнение повреж­ денного участка органа — возникает гиперемия, которая обусловливает первый макроскопический признак воспаления — покраснение. Если вос­ паление развивается в коже, температура которой ниже температуры притекающей к ней крови, то температура гиперемированного участка повышается — возникает жар. Жар не является признаком воспаления внутренних органов, температура которых равна температуре крови. Поскольку первое время после расширения микроциркуляторных сосудов в зоне воспаления скорость кровотока в них значительно превы­ шает норму, а потребление кислорода тканями меняется незначительно, оттекающая от очага воспаления кровь содержит много кислорода и мало восстановленного гемоглобина, что придает ей ярко-красную окраску. Эту стадию сосудистого ответа иногда называют стадией артериальной ги­ перемии, и она действительно внешне мало отличается от активной ги­ перемии в здоровой ткани. Однако артериальная гиперемия при воспа­ лении сохраняется недолго — обычно от 10 до 30 мин (тем короче, чем сильнее выражено повреждение) и сменяется венозной гиперемией, при которой увеличенное кровенаполнение органа сочетается с замедлени­ ем кровотока. Венозная гиперемия начинается с максимального расширения приносящих артериол и прекапиллярных сфинктеров, которые становят182

ся нечувствительными к сосудосуживающим стимулам, а также с затруд­ нения венозного оттока. Скорость кровотока в микроциркуляторных со­ судах падает. Содержание восстановленного гемоглобина в протекаю­ щей через поврежденный участок крови возрастает, и ее цвет приобретает синюшный оттенок. При прогрессивном снижении скорость кровотока в микроциркуля­ торных сосудах — чаще всего в посткапиллярных венулах — происходит полная остановка кровотока — стаз. При рассматривании в световом микроскопе такие сосуды представляются заполненными непрерывной массой стекловидного вещества, состоящего из вплотную прилежащих друг к другу форменных элементов крови. Развитие воспалительной гиперемии характеризуется увеличением проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов для белка. Увели­ чение сосудистой проницаемости обнаруживают уже через несколько минут (иногда через 30—60 с) после начала воспалительной гиперемии, быстро (в течение 20—30 мин) нарастает до максимума, снижается че­ рез 1 ч и вновь нарастает, удерживаясь на высоком уровне в течение не­ скольких часов или даже нескольких суток. Особенно сильные изменения проницаемости фиксируют в посткапиллярных венулах, в меньшей сте­ пени — в капиллярах и других микроциркуляторных сосудах. Изменения микроциркуляции при воспалении обусловлены различ­ ными механизмами. Первоначальный спазм артерий и артериол возни­ кает, по-видимому, в результате прямого воздействия повреждающих факторов на гладкие мышцы сосудов, которые отвечают на повреждение сокращением. Возможно также, что повреждающие стимулы высвобож­ дают нейромедиаторы из окончаний сосудосуживающих нервов. Возникновение артериальной гиперемии обусловлено появлением в зоне повреждения вазоактивных веществ, прежде всего гистамина и брадикинина, которые относятся к большой группе так называемых ме­ диаторов воспаления. И гистамин, и брадикинин воздействуют через свои специфические рецепторы на клетки эндотелия микроциркуляторных со­ судов, которые высвобождают в ответ оксид азота (N0) и другие сосудо­ расширяющие вещества. В развитии артериальной гиперемии при воспалении участвует так­ же аксон-рефлекс — местный сосудорасширяющий рефлекс, возникаю­ щий при возбуждении окончаний тонких немиелинизированных афферен­ тных волокон группы С и осуществляющийся без участия центральной нервной системы. Афферентные волокна группы С (проводники болевой чувствительности) широко ветвятся на периферии. При этом окончания одних веточек какого-либо одного чувствительного волокна свободно располагаются в тканях, а окончания других веточек того же самого во­ локна тесно контактируют с микроциркуляторными сосудами. Если от­ дельные веточки такого афферентного волокна возбуждаются поврежда­ ющими стимулами (механическими, термическими или химическими), в них возникают нервные импульсы, которые распространяются на другие веточки этого волокна, в том числе и на те, которые оканчиваются на со183

судах. Когда нервные импульсы достигают сосудистых окончаний аффе­ рентных волокон группы С, из них высвобождаются сосудорасширяющие пептиды (вещество Р, нейропептид У и др.). Помимо прямого действия на микроциркуляторные сосуды, вазоактивные пептиды вызывают дегрануляцию находящихся вблизи нервных окончаний тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина и других вазоактивных веществ. Вовлечение аксон-рефлекса существенно расширяет зону гиперемии при* воспалении. Основной причиной закономерной смены артериальной гиперемии на венозную при воспалении является экссудация — выход жидкой части крови из микроциркуляторных сосудов в окружающую ткань. Экссудация сопровождается увеличением вязкости крови. Сопротивление току крови растет, скорость кровотока падает. Кроме того, вызванное экссудацией увеличение внутритканевого давления приводит к сдавлению венозных сосудов, что затрудняет отток крови из зоны воспаления и способствует развитию венозной гиперемии. Экссудация является необходимым условием возникновения ста­ за — остановки кровотока — обычного явления при воспалении. Как пра­ вило, стаз возникает в отдельных сосудах микроциркуляторного русла, когда их проницаемость резко возрастает. При этом плазма выходит из сосуда, а сам сосуд оказывается заполненным массой плотно прилежа­ щих друг к другу форменных элементов. Высокая вязкость такой массы делает невозможным ее продвижение по сосуду. Возникает стаз. Стаз может разрешиться, если проницаемость сосуда восстановится, а посте­ пенное просачивание между форменными элементами плазмы приведет к снижению вязкости эритроцитной массы до некоторого критического уровня. Собственно экссудация обусловлена прежде всего увеличением проницаемости стенки микроциркуляторных сосудов для белка, что про­ исходит в результате существенных изменений сосудистого эндотелия. Уже в самом начале воспаления между эндотелиальными клетками пост­ капиллярных венул, а затем и других микроциркуляторных сосудов воз­ никают широкие щели, легко пропускающие молекулы белка. Есть дока­ зательства того, что образование таких щелей — результат активного сокращения (ретракции) эндотелиальных клеток, вызываемого медиато­ рами воспаления (гистамин, брадикинин и др.), воздействующими на спе­ цифические рецепторы поверхности эндотелиальных клеток. Когда белки крови, прежде всего альбумины, начинают просачивать­ ся из сосудов, онкотическое давление крови падает, а онкотическое дав­ ление интерстициальной жидкости растет. Снижается градиент онкотического давления между плазмой и интерстицием, удерживающий воду внутри сосудов. Начинается переход жидкости из сосудов в окружающее пространство. К факторам, способствующим выходу жидкости из сосу­ дов, относится рост гидростатического давления внутри капилляров, выз­ ванный расширением приносящих артериол, и увеличение осмотическо184

го давления интерстициальной жидкости, обусловленное накоплением в интерстиции осмотически активных продуктов распада тканей. Скопление жидкости в зоне повреждения — воспалительный отек ткани — увеличивает размеры воспаленного участка. Возникает припух­ лость — еще один характерный макроскопический признак воспаления.

7.2. Воспалительные экссудаты Экссудат — это жидкость, накапливающаяся во внесосудистом про­

странстве при воспалении в результате повышения проницаемости мик­ роциркуляторных сосудов. По существу в каждом случае острого вос­ паления в экссудате, помимо воды и солей, можно обнаружить все компоненты крови, из которой он образуется (белки, лейкоциты и даже эритроциты). Однако общее количество экссудата, так же как и относи­ тельное содержание в нем отдельных белковых фракций и разных фор­ менных элементов, может быть различным. Эти различия определяются многими факторами, в том числе характером агента, вызывающего вос­ паление; морфологическими и физиологическими особенностями ткани, в которой развивается воспаление; состоянием реактивности организ­ ма. В соответствии с особенностями состава различают серозный, ката­ ральный, фибринозный, гнойный и геморрагический экссудат. С е р о з н ы й э к с с у д а т , состоящий преимущественно из воды и аль­ буминов, образуется на ранних стадиях воспаления кожи (типичный при­ мер — экссудат в пузырях на ладонях, возникающих после работы лопа­ той, веслами), при воспалении слизистых оболочек и серозных полостей (серозный плеврит, перитонит, перикардит и др.). К а т а р а л ь н ы й ( с л и з и с т ы й ) э к с с у д а т образуется при воспалении слизистых оболочек носоглотки, воздухоносных путей легких, желудоч­ но-кишечного тракта. Катаральные экссудаты отличаются от серозных высоким содержанием мукополисахаридов и секреторных антител (им­ муноглобулинов класса А). В них содержится также лизоцим. Ф и б р и н о з н ы й э к с с у д а т образуется при сильных повреждениях эн­ дотелия, сопровождающихся значительной утечкой высокомолекулярного фибриногена. Вышедший из сосудов фибриноген полимеризуется в нити фибрина. Такого рода экссудат характерен для некоторых бактериаль­ ных инфекций —- дифтерии, дизентерии, пастереллеза. Он возникает при воспалении верхних дыхательных путей, толстой кишки, перикарда, брю­ шины. Г н о й н ы й э к с с у д а т содержит большое количество сохранных и раз­ рушенных лейкоцитов, фрагменты некротизированных тканей, частично лизированных ферментативным перевариванием. Гнойный экссудат об­ разуется чаще всего при инфекциях, вызываемых так называемыми пиогенными бактериями, — стафилококками, стрептококками, пневмококка­ ми и др. Г е м о р р а г и ч е с к и й э к с с у д а т содержит значительное количество эритроцитов. Он образуется при тяжелых повреждениях сосудов, сопро185

вождающихся гибелью эндотелиальных клеток и разрушением базальной мембраны. Геморрагический экссудат характерен для острой гриппоз­ ной пневмонии, сибирской язвы, отравления фосгеном. Ф у н к ц и и э к с с у д а т а . Образование экссудата — важнейшая состав­ ляющая воспалительного ответа. В результате экссудации происходит разведение (снижение концентрации) бактериальных и других токсинов, образующихся в очаге воспаления, их разрушение поступающими из плаз­ мы крови протеолитическими ферментами. Во время экссудации в очаг воспаления поступают сывороточные антитела, которые нейтрализуют бактериальные токсины и способствуют фагоцитозу. Содержащиеся в экссудатах компоненты комплемента после их активации в очаге воспа­ ления поддерживают воспалительную гиперемию, стимулируют выход лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления, содействуют фагоцитозу — по­ глощению лейкоцитами чужеродных частиц. Фибриноген экссудата пре­ вращается в фибрин, нити которого создают структуры, облегчающие пе­ реход в рану лейкоцитов крови, что способствует фагоцитозу. Молекулы фибрина могут служить субстратом для образования биологически актив­ ных пептидов — медиаторов воспаления. Однако экссудация имеет и отрицательные последствия. Например, вызванный экссудацией сильный отек гортани способен приводить к уду­ шью; экссудация при воспалении мозговых оболочек — к угрожающему жизни повышению внутричерепного давления; воспалительный отекслизистой оболочки желчевыводящих путей — к нарушению выведения жел­ чи и желтухе и т.д. Сопровождающий экссудацию рост внутритканевого давления, осо­ бенно значительного при затруднениях лимфооттока, нарушает микро­ циркуляцию и может вызвать ишемическое повреждение тканей. Значи­ тельные отложения "фибрина способствуют избыточному разрастанию соединительной ткани, препятствуя тем самым процессам восстановле­ ния нормальной структуры и функции поврежденного органа.

7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови в очаг воспаления Микроциркуляторные сосуды в зоне воспаления становятся местом массового выхода — эмиграции — циркулирующих в крови лейкоцитов во внесосудистое пространство. Феноменология этого процесса детально изучена в экспериментах in vivo с использованием разных методов свето­ вой микроскопии. Когда скорость кровотока в микроциркуляторных со­ судах при воспалении замедляется (артериальная гиперемия сменяется венозной), «плывущие» с током крови лейкоциты все чаще и чаще задер­ живаются у внутренней стенки посткапиллярных венул. Они могут неко­ торое время медленно «катиться» по внутренней поверхности этих сосу­ дов, после чего уносятся из зоны воспаления вместе с током крови. По мере того как воспаление прогрессирует, все большее и большее число лейкоцитов, «прокатившись» некоторое расстояние по поверхности со186

суда, плотно прикрепляются (прилипают) к эндотелию. В результате та­ кой адгезии уже через 2—4 ч после начала острого воспаления вся внут­ ренняя стенка посткапиллярных сосудов в зоне воспаления оказывается покрытой слоем лейкоцитов и приобретает вид «булыжной мостовой». Спустя 1—2 ч после этого возникает массовая эмиграция лейкоцитов во внесосудистое пространство. Когда лейкоциты выходят из сосуда, они преодолевают по крайней мере две преграды: слой эндотелия и базальную мембрану. Через эндо­ телий лейкоциты проходят, протискиваясь сквозь щели между эндотелиальными клетками. Базальная мембрана преодолевается, по-видимому, после ее ограниченного растворения протеазами лейкоцитов. Одной из таких протеаз может быть желатиназа, хранящаяся внутри специальных цитоплазматических гранул. Процесс перехода лейкоцита через стенку сосуда продолжается от 2 до 12 мин. Он не сопровождается заметным повреждением сосуда и осуществляется преимущественно в посткапил­ лярных венулах. В эмиграции участвуют все формы лейкоцитов периферической кро­ ви: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, эозинофилы, базофилы. При остром воспалении первыми эмигрируют нейтрофилы, спустя несколько часов — моноциты и лимфоциты и другие формы лейкоцитов. Эмиграция лейкоцитов обусловлена появлением в зоне поврежде­ ния медиаторов воспаления — химических веществ, роль которых специ­ ально обсуждается ниже. Многие из этих медиаторов воздействуют на клетки эндотелия посткапиллярных венул, вызывая экспрессию на мемб­ ране этих клеток особых молекул адгезии. Начинается сложный процесс взаимодействия эндотелиальных клеток с циркулирующими лейкоцита­ ми, а затем лейкоцитов с элементами межклеточного матрикса, который приводит в конечном счете к накоплению лейкоцитов крови в очаге вос­ паления. Три типа молекул адгезии участвуют в эмиграции лейкоцитов во вре­ мя воспаления: селектины, интегрины, молекулы, относящиеся к так на­ зываемому семейству иммуноглобулинов. Первоначальная слабая адге­ зия лейкоцитов к эндотелию опосредуется селектинами — мембранными гликопротеинами, взаимодействующими с углеводными лигандами. Из­ вестны три члена группы селектинов: Ь, Е- и Р-селектины. 1--селектин экспрессируется постоянно по поверхности всех форм лейкоцитов. Е-селектин появляется на поверхности мембраны эндотели­ альных клеток через несколько часов после их активации цитокинами, которые выявляют в тканях после повреждения. Р-селектин синтезирует­ ся в эндотелиальных клетках постоянно, но не экспрессируется на поверх­ ности, а накапливается внутри клеток в специальных секреторных тель­ цах Вейбела—Палада. Под влиянием медиаторов воспаления, в частности гистамина, эти тельца быстро — в течение нескольких минут — пере­ мещаются к плазматической мембране, после чего содержащийся в них Р-селектин появляется на поверхности клетки. Именно Р-селектин эндо187

телия, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирую­ щих лейкоцитов, обеспечивает первоначальное замедление движения и «качение» («rolling» — англ.) лейкоцитов по эндотелию. Несколько позже в этот процесс вмешиваются L-селектины. Когда движение лейкоцитов по сосудам замедляется, увеличивает­ ся время контакта лейкоцитов с эндотелием, возрастает вероятность ак­ тивации лейкоцитов медиаторами воспаления, образующимися в месте повреждения. Медиаторы воспаления вызывают появление на поверхно­ сти лейкоцитов других молекул адгезии — интегринов, которые обеспе­ чивают более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Интегрины — мембранные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (а и (3). Известно несколько вариантов каждой из этих цепей, всевозможные ком­ бинации которых создают более двух десятков различных молекул интегринов. В нейтрофилах, которые первыми эмигрируют в зону поврежде­ ния, часть молекул интегринов находится на внутренней поверхности мембраны специальных внутриклеточных гранул — секреторных пузырь­ ков. Активация нейтрофилов сопровождается мобилизацией этих пузырь­ ков, которые подходят к поверхности клетки. Мембрана пузырьков сли­ вается с цитоплазматической мембраной, в результате чего интегрины экспонируются на поверхности лейкоцита и вступают в контакт со свои­ ми лигандами на поверхности клеток сосудистого эндотелия. В качестве таких лигандов (или контррецепторов) в большинстве случаев выступают молекулы, сходные с молекулами иммуноглобулинов: ICAM-1 (intercell adhesion molecule-1), ICAM-2, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecuIe-1). Появление интегринов на поверхности лейкоцитов обеспечивает их плотное прилипание к эндотелию, делает возможным последующий вы­ ход лейкоцитов из сосудов и их миграцию во внесосудистом простран­ стве, поскольку лейкоциты перемещаются внутри межклеточного матрикса, «цепляясь» с помощью интегринов за его определенные составляющие элементы (фибронектин, ламинин, коллаген). О значении адгезии для осуществления защитных функций лейко­ цитов свидетельствует два известных у людей синдрома врожденного дефицита адгезии лейкоцитов (ДАЛ): ДАЛ типа I, обусловленного дефек­ том интегринов, и ДАЛ типа II, связанного с дефектом углеводных лиган­ дов, с которыми взаимодействуют селектины. В обоих случаях у таких больных нарушены механизмы воспаления, что приводит к частым инфек­ циям, несмотря на значительное увеличение содержания лейкоцитов в периферической крови. Известно, что адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов, как и последующая трансмиграция лейкоцитов, меняются под влиянием меди­ аторов воспаления. При этом особую роль играют вещества, названные хемоаттрактантами, которые активируют лейкоциты, мобилизуют внутри­ клеточные органеллы лейкоцитов и вызывают положительный хемотак­ сис лейкоцитов — их активное перемещение в направлении наибольшей концентрации хемоаттрактантов. Свойствами хемоаттрактантов облада188

ют вещества, входящие в состав бактерий или продуцируемые клетками, участвующими в воспалении (тромбоциты, тучные клетки, клетки сосуди­ стого эндотелия, фибробласты и сами лейкоциты), а также вещества, об­ разующиеся из белков крови и межтканевой жидкости. Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от ряда фак­ торов. Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные типы лей­ коцитов. Существуют однако и такие, которые воздействуют преимущест­ венно на какой-либо один тип лейкоцитов. К числу наиболее сильных хемоаттрактантов, воздействующих на разные формы лейкоцитов, относятся липополисахариды — необычные сложные вещества, входящие в состав клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Другую группу «многоцелевых» хемоаттрактантов бак­ териального происхождения образуют пептиды, аналогом которых слу­ жит синтетический пептид N-формил-мбтионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ). Сильными эндогенными хемоаттрактантами для многих форм лей­ коцитов являются фрагменты активированного комплемента, особенно фрагмент

С5а,

лейкотриен

В4,

фактор

активации

тромбоцитов.

К числу хемоаттрактантов, воздействующих преимущественно на специальные подтипы лейкоцитов, относятся так называемыехемокины — низкомолекулярные белки, которые секретируются различными участ­ вующими в воспалительном ответе клетками, например интерлейкин-8 (ИЛ-8) — хемоаттрактант для нейтрофилов, МСР-1 (monocyte chemotactic protein-1) — хемоаттрактант для моноцитов, лимфотактин — хемоаттрак­ тант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин — хемоаттрак­ тант для эозинофилов. Активация лейкоцитов под влиянием хемоаттрактантов — сложный процесс, который начинается в результате взаимодействия хемоаттрак­ тантов со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. В ходе передачи сигнала от рецепторов внутрь клетки происходят измене­ ния ионной проницаемости и потенциала мембраны лейкоцитов. Увели­ чивается концентрация ионизированного кальция в цитоплазме. Активи­ руется микротубулярная система лейкоцитов, образующая внутренний скелет клетки. Возникают характерные изменения формы клеток — п о ­ являются псевдоподии. Происходит мобилизация цитоплазматических гранул лейкоцитов, в результате которой они перемещаются к цитоплазматической мембране. Взаимодействие хемоаттрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных внутриклеточных фер­ ментов, в том числе фосфолипазы А2, протеинкиназы А, протеинкиназы С. Активация фосфолипазы А 2 приводит к расщеплению фосфолипидов клеточных мембран с образованием свободной арахидоновой кислоты, дальнейшие ферментативные превращения которой способствуют обра­ зованию веществ, управляющих ходом воспаления, — простагландинов и лейкотриенов. 189

7-4. Фагоцитоз Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распозна­ ют, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособ­ ные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым (1845—1916), и он был первым, кто понял значение фагоцитоза как важ­ нейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным за­ болеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины; «фаго­ цитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток) и «макрофаг» (большой пожиратель). Не все л е й к о ц и т ы , в ы ш е д ш и е в очаг воспаления, с п о с о б н ы к фагоцитозу. Такая способность свойственна нейтрофилам, моноцитам, макрофагам и эозинофилам, которые причис­ ляют к т а к называемым профессиональным, и л и о б л и г а т н ы м (обязательным), фагоцитам. В процессе фагоцитоза различают несколько стадий: 1) стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту, 2) стадию поглощения объекта и 3) стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта. Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, вхо­ дящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана), или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибаю­ щих клеток. Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к про­ никшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соеди­ няются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко прилипает мембрана фагоцита. Главными опсонинами являются имму­ ноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов об­ ладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный белок) и лизоцим. Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсони­ нов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых свя­ зывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Им­ муноглобулины класса в, например, связываются своими РаЬ-фрагментами с антигенами микробной поверхности, тогда какРс-фрагменты этих антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются рецепторы для Рс-фрагментов !д 2 0 2 - + НАДФ + + Н + . Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на­ чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че­ рез гексозомонофосфатный шунт. Большая часть образующихся при восстановлении 0 2 супероксид­ ных анионов 0 2 _ подвергается дисмутации до Н 2 0 2 : 2 0 2 " + 2Н +

02 + Н202.

Некоторая часть молекул Н 2 0 2 взаимодействует в присутствии же­ леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН : 0

2~

+

Н

2

0

2

0 Н

*

+

0 Н

~

+

0

2-

Цитоплазматическая НАДФ-оксидаза активируется в месте контак­ та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис­ ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фаго­ сомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бак­ терицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита ра­ дикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой. Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей­ ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система — система 191

миелолероксидазы (сходная с ней лероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов). Миелолероксидаза — фермент, содержащийся в азурофильных гра­ нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч­ но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова­ тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1~): миелопероксидаза С1- + Н 2 0 2 ^ О С 1 ~ + Н 2 0. Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра­ зуя бактерицидные хлорамины. Н е з а в и с я щ и й от к и с л о р о д а бактерицидный механизм свя­ зан с дегрануляцией — поступлением внутрь фагосомы бак­ т е р и ц и д н ы х веществ, которые содержатся во внутриклеточ­ ных гранулах фагоцитов. Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли­ жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо­ мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са 2 + , концентрация которого возрастает особенно сильно вбли­ зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций. Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способныхубивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул: — секреторные пузырьки; — первичные (азурофильные); — вторичные (специфические) гранулы. Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и раз­ рушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующи^ независимо от кислорода низкомоле­ кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес­ ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор­ ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо. На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из ци­ топлазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4—5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро­ фильных гранул. 192

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активиро­ ванных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота ( N 0 ) , кото­ рая осуществляется с помощью индуцибильной МО-синтазы. Фермент этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета и другими воспалительными цитокинами. N0 действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с 0 2 ~, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН* и N0". Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некото­ рые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных лекарств. Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобож­ дать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во вне­ клеточное пространство. Это происходит во время так называемого неза­ вершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящи­ еся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержи­ мое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кисло­ рода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина. Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов становится возможным не только в результате незавершенного фагоци­ тоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембра­ ны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками кремния или кристаллами мочевой кислоты.

7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов при воспалении первыми инфильтрируют зону воспале­ ния. Их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быст­ рого реагирования». Это — высокодифференцированные, подвижные клетки, которые, выйдя из сосудов, быстро находят свои мишени, погло­ щают и разрушают их с помощью механизмов фагоцитоза. Нейтрофилы эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата в течение первых 24 ч острого воспалительного ответа. В течение последующих 24 ч их постепенно замещают моноциты. Это можно объяснить тем, что, во-первых, продолжительность жизни ней­ трофилов вне сосуда не превышает48 ч, тогда как моноциты могутжить в очаге воспаления несколько суток; во-вторых, стимулы, поддерживающие миграцию моноцитов, действуют более длительное время, чем стимулы, поддерживающие миграцию нейтрофилов. Нейтрофильныелейкоциты

193

Моноциты крови начинают мигрировать из микроциркуляторных со­ судов на несколько часов позже нейтрофилов. В очаге воспаления они пре­ в р а щ а ю т с я в в е с ь м а активные воспалительные макрофаги — под­ вижные клетки, защищающие организм от проникших в него инфекционных агентов с помощью фагоцитоза. Как и нейтрофилы, макрофаги секретируют лизосомальные ферменты и кислородные радикалы В тоже время мак­ рофаги отличаются от нейтрофилов, свойствами, особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать поврежденные, нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и лейкоциты. С этим связана их чрезвычайная роль в очищении от воспалительного экссудата, которая необходима для нормального тече­ ния восстановительных процессов. Макрофаги — главные клетки, раство­ ряющие остатки поврежденной соединительной ткани. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы (эластаза, коллагеназа, активатор плазминогена), разрушающие внеклеточно коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Образующиеся в результате протеолиза мелкие фрагменты соединительнотканного матрикса поглощаются затем макрофагами и разлагаются внутриклеточное вовлечением лизосомальной системы. Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве антигенпрезентирующих клеток. В очаге воспаления они поглощают антиген­ ные вещества, доставляют их в соответствующие лимфатические узлы, где в измененном виде представляют лимфоцитам. Макрофаги играют ключевую роль в заживлении ран. У животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не зажива­ ют. Это можно объяснить тем, что макрофаги секретируют факторы рос­ та для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют фак­ торы ангиогенеза, управляющие реваскуляризацией поврежденной ткани Наконец, активированные макрофаги продуцируют цитокины интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-ос, которые вызывают ряд важных системных защитных реакций, обозначаемых «реакциями острой фазы». Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызываемом патогенными гельминтами и простейшими, и при аллергических воспа­ лительных реакциях, опосредуемых 1дЕ, таких, как ринит и атопическая бронхиальная астма. Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией из мик­ роциркуляторных сосудов под влиянием селективных (избирательно действующих) и неселективных хемоаттрактантов К числу первых отно­ сится хемокин-эотаксин, к числу вторых лейкотриен-В4, фактор актива­ ции тромбоцитов, С5а-фрагмент комплемента и отличные от эотаксина хемокины. В очаге воспаления эозинофилы атакуют паразиты, размеры кото­ рых значительно превосходят размеры самих эозинофилов, используя механизм дегрануляции. В дегрануляции эозинофилов существенную 194

роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами — со специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Взаимодей­ ствие эозинофилов с фиксированными на мембране паразитов антите­ лами является стимулом для выброса содержимого их гранул во внекле­ точное пространство. Внутри гранул эозинофилов находятся катионные белки, к которым относятся главный обладающий свойствами оснований белок (major basic protein), эозинофильный катионный белок и э о з и нофильный нейротоксин (эозинофильный белок X). Все эти белки, осо­ бенно первые два, обладают свойствами гельминтотоксинов и способны вызвать гибель атакуемых паразитов, например шистосом. Помимо катионных белков, внутри гранул эозинофилов содержится фермент пероскидаза, действие которой подобно действию миелопероксидазы ней­ трофилов. Однако катионные белки эозинофилов оказывают токсическое дей­ ствие не только на патогенные мишени, но и на клетки хозяина, что игра­ ет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.

7.6. Медиаторы воспаления Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что характер острого воспалительного ответа в известной степени не зави­ сит от качества вызвавшего его повреждающего стимула. Весь х о д воспалительного п р о ц е с с а регулируется в основ­ ном э н д о г е н н ы м и х и м и ч е с к и м и в е щ е с т в а м и , которые появ­ ляются в очаге повреждения и называются медиаторами вос­ паления. Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и меж­ клеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соедини­ тельной ткани. Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль меди­ аторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нуклеотиды и нуклеозиды, протеогликаны. Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого по­ вреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах», например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас пос­ ле повреждения. Такие медиаторы называют преформированными (за­ ранее образованными) медиаторами, примером которых может служить гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреж­ дение, называют новообразующимися медиаторами, типичный при­ мер — простагландины. Г и с т а м и н . Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у человека — тучные клетки тканей и базофилы крови. Как тучные клетки, 195

так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма кото­ рых содержит большое число гранул, основу которых составляет протеогликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кро­ веносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окон­ чаний. Т у ч н ы е к л е т к и реагируют на разного рода провоцирующие воспа­ ление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой перигранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы це­ ликом выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток происходит по существу одновременно с возникновением повреждения. Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нер­ вов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микроциркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом гистамин «запускает» острый воспалительный ответ. Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин (5-гидрокситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситриптофана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулах тром­ боцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость мик­ роциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окон­ чания болевых нервов. К и н и н ы . Многие медиаторы воспаления по своей химической струк­ туре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате фер­ ментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плаз­ мы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение») указывает на то, что они обладают биологической активностью. Наиболее известный кинин брадикинин ммеет в своем составе 9 ами­ нокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген плазмы (а 2 -глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена проис­ ходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокис­ лотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина. Брадикинин расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Бради­ кинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз (карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины иг­ рают важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыха­ тельных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом оте­ ке и сепсисе. 196

Комплемент — система взаимодействующих друг с другом белков,

присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в кас­ кад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы вос­ паления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток. Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чуже­ родных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фраг­ менты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают про­ ницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию туч­ ных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ — важнейший опсонин. Э й к о з а н о и д ы . Большую группу новообразующихся медиаторов воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглеродных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клет­ ке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А2. Дальней­ шие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию различных по структуре и биологической активности липидов, участвую­ щих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины {PG)І лейкотриены

(И),

тромбоксаны

(ТХ).

П р о с т а г л а н д и н ы и т р о м б о к с а н ы . Их образование связано с ме­ таболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализи­ рует окисление арахидоновой кислоты до Р в 0 2 , который сразу же пре­ вращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин РвН 2 . Даль­ нейшая судьба Р в Н 2 зависит от наличия в клетках т о г о или д р у г о г о превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом клеток, в которых Р в Н 2 образуется. В тромбоцитах РОН 2 превращается в тромбоксан А 2 (ТХА 2 ), в тучных клетках в Р в 0 2 , во многих тканях в РОЕ 2 и Р6Я 2 -а, в клетках сосудистого эндотелия в РС!12 (простациклин). ТХА 2 вы­ зывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; Рв1 2 расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; РвЕ 2 , РвР 2 -а и Р в 0 2 оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают экссудацию. РвЕ 2 усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих) агентов на окончания чувствительных нервов. Все продукты метаболизма Р в Н 2 — простаноиды — быстро разру­ шаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим преимущественно на клетки ближайшего окружения. Л е й к о т р и е н ы — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, об­ разующиеся при воздействии цитоплазматического фермента — 5-липоксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и тучных клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена197

зы превращает ее в 1_ТА4. Нестабильный 1_ТА4 быстро трансформируется либо в ЦГВ4, либо после соединения с глутатионом — в пептидолипид 1_ТС4, который далее последовательно превращается в ЦГ0 4 и И Е 4 . Лейкотриен В 4 — мощный хемоаттрактант для лейкоцитов. Лейкотриены С 4 , 0А, Е4, которые иногда объединяют под общим названием мед­ ленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) — сильные спазмогены. Вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Увеличивают проницаемость посткапилляр­ ных венул, способствуя развитию отека. Липоксины. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 15-липоксигеназы приводит к образованию 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ), которая может превращаться в липоксины (1-Х), обла­ дающие сильным противовоспалительным действием. Липоксины снижа­ ют вызываемое лейкотриенами увеличение сосудистой проницаемости, тормозят хемотаксис нейтрофилов, уменьшают цитотоксичность нату­ ральных киллерных клеток. Фактор активации тромбоцитов. Фосфолипиды клеточных мем­ бран служат источником еще одного важного новообразующегося меди­ атора воспаления — фактора активации тромбоцитов (ФАТ). По своей химической структуре он представляет собой смесь 1-алкил-2-ацетилглицеро-3-фосфохолинов. Образуется и секретируется активированны­ ми гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия, мезангиальными клетками почек. Первый этап образования ФАТ связан с гидролизом фосфолипидов мембраны под влиянием акти­ вированной фосфолипазы А2. Помимо активации и аггрегации тромбо­ цитов, ФАТ увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Вызывает дегрануляцию полиморфно-ядерных лейкоцитов. Образование ФАТ способ­ ствует развитию воспалительного отека, лейкоцитарной инфильтрации тканей. Провоспалительные цитокины. Активация клеток, находящихся в зоне воспаления, приводит ктому, что они начинают синтезировать и секретировать множество небольших по размеру белков цитокинов, воздей­ ствующих на клетки ближайшего окружения и клетки отдаленно располо­ женных органов. Среди цитокинов есть такие, которые способствуют или, напротив, препятствуют развитию воспаления — провоспалительные и противовоспалительные. К числу важнейших провоспалительных цитокинов относятся интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), главными продуцентами которых являются активированные моноциты и макрофа­ ги. Как И Л - 1 , так и ФНО-а вызывают появление на мембране клеток сосу­ дистого эндотелия молекул адгезии, которые способствуют сначала при­ липанию лейкоцитов к эндотелию, а затем их миграции через стенку сосудов во внесосудистое пространство. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют образование и с е к р е ц и ю лейкоцитами и клетками эндотелия других 198

провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-8) и активируют многие клет­ ки воспалительного ответа к продукции простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и других медиаторов воспаления. Как И Л - 1 , так и ФНО оказывают, помимо местного, системное дей­ ствие на организм, активируя систему иммунитета, гемопоэза, нервную и эндокринную системы. Различают острое и хроническое воспаление,. Острое воспале­ ние возникает в связи с быстро развивающимся повреждением ожогом, механической травмой, отморожением, некоторыми инфекциями. Про­ должительность острого воспаления обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется прежде всего выраженными экссудативными реакциями, входе которых вода, белки и форменные эле­ менты крови преимущественно лейкоциты покидают кровоток и накап­ ливаются в зоне повреждения. Хроническое воспаление развивается тог­ да, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Такие условия возникают, если по тем или иным причинам острое вос­ паление не приводит к уничтожению повреждающего агента или при пов­ торных повреждениях. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например при аллергическом контактном дерматите. Весьма вероятно, что вовлечение клеточных и гуморальных механизмов иммуни­ тета — непременное условие поддержания любого хронического воспа­ ления. Хроническое воспаление может продолжаться несколько дней, не­ дель и даже лет. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоп­ лением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Большую часть тяжелых болезней человека отно­ сят к хроническим воспалительным реакциям. Таковы, например, лепра, туберкулез, сифилис, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроничес­ кое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы (печень, легкие, поч­ ки, кишечник, сосуды и др.). В силу того, что при хроническом воспалении повреждение имеет перманентный характер, деструктивные и восстановительные процессы протекают одновременно, перекрывая друг друга. Следует отметить, что при хроническом воспалении оказываются стертыми такие классические признаки воспаления, как краснота, опухоль, боль и жар, поэтому оно может протекать некоторое время незаметно для больного. Специальным типом хронического воспаления является гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах по­ вреждений мелких воспалительных очажков гранулем. Морфологически гранулема имеет некоторое сходство с грануляционной тканью, образую­ щейся при заживлении ран. Она состоит из сосудистых элементов — мо­ лодых капилляров — и содержит большое количество макрофагов и фиб­ робластов. Последние продуцируют коллаген, который отграничивает 199

гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гра­ нулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плаз­ матических клеток, эозинофилов. Специальные клетки гранулемы — эпителиоидные клетки, напоминающие своей формой клетки росткового слоя чешуйчатого эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утра­ чивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете эпителиоидных клеток имеются медиаторы, поддер­ живающие воспаление. Гранулемы бывают при туберкулезе, лепре, си­ филисе, бруцеллезе.

7.7. Исходы воспаления В оптимальном случае прекращение действия повреждающего аген­ та должно сопровождаться затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций. Если это происходит, говорят о полном разрешении воспаления. Разрешение вос­ паления подразумевает прекращение образования воспалительных ме­ диаторов и исчезновение их из зоны повреждения; прекращение эмигра­ ции лейкоцитов; восстановление сосудистой проницаемости; удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток, действовавших в месте воспаления. Исчезновение медиаторов обусловлено частично их диффузией за пределы очага воспаления, частично их инактивацией раз­ личными ферментами. Если увеличение проницаемости сосудов не со­ провождалось грубым повреждением эндотелиальных клеток, то нормаль­ ная п р о н и ц а е м о с т ь б ы с т р о восстанавливается после исчезновения медиаторов; если это увеличение было связано с частичной гибелью эн­ дотелия, а базальная мембрана сохранялась, то возможно восстановле­ ние эндотелиального слоя местной пролиферацией. При повреждении базальной мембраны восстановление сосудов происходит с образова­ нием фиброза. Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляет­ ся из него с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления, и уно­ сятся из очага воспаления. Возможно, что по лимфатическим путям из очага воспаления уходят и макрофаги, выполнившие свою функцию «убор­ щиков экссудата». Некоторые макрофаги, нагруженные нетоксичными ве­ ществами, которые однако этими клетками не разрушаются, могут оста­ ваться длительное время на месте бывшего воспаления. Полное разрешение воспаления создает условия для полного вос­ становления структуры и функции поврежденных тканей. Однако такое восстановление в действительности возможно только при относительно ограниченных очагах повреждения органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации, например при ранениях кожи, слизистых оболочек, паренхимы печени, крупозном воспалении легких. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что в месте бывшего очага воспаления образуется рубец. 200

7.8. Биологическое значение воспаления Воспаление — процесс, необходимый для поддержания жизни. Кли­ нические наблюдения и данные экспериментов на животных свидетель­ ствуют о том, что нарушение любого из звеньев воспалительного процесса приводит к тяжелым последствиям: возрастает риск инфекционных за­ болеваний, увеличивается вероятность генерализации инфекционного процесса с формированием очагов повреждения во многих органах и тка­ нях; снижается устойчивость организма к повреждающим воздействиям факторов окружающей среды; достоверно уменьшается продолжитель­ ность жизни. Механизмы воспаления нарушаются при лучевой болезни, агаммаглобулинемии, сахарном диабете, уремии и при хроническом те­ чении воспаления. Развитие воспаления блокируется при специальных болезнях нейтрофилов. Так, при хроническом гранулематозе детей нейтрофилы имеют дефект системы, продуцирующей активные метаболиты кислорода. В результате возникают повторные инфекции, вызываемые золотистым стафилококком, кишечными бактериями и другими микро­ организмами, что может привести к смертельному исходу от глубоких абсцессов, синуситов, пневмоний. Тем не менее очевидно, что воспаление, особенно хроническое, приводит к тяжелому повреждению — местному и системному. Местное повреждение связано с расстройством микроциркуляции и высвобожде­ нием из лейкоцитов активных метаболитов кислорода и лизосомальных ферментов. Системное нарушение обусловлено развитием так называе­ мого ответа острой фазы, который обсуждается в специальном разделе.

Глава 8. Лихорадка Одним из наиболее ярких признаков «ответа острой фазы» является лихорадка (лат. 1еЬпв) — повышение температуры тела, обусловленное появлением в организме пирогенных веществ. С древнейших времен ли­ хорадку считают кардинальным признаком болезни. Повышение температуры тела при лихорадке не связано с повреж­ дением механизмов поддержания постоянства температуры. Как и у здо­ рового человека, у лихорадящего больного температура «сердцевины тела» 1 остается постоянной независимо от колебаний температуры сре­ ды окружения. Различия состоят в уровне стабилизации температуры. При лихорадке она удерживается на более высоком, чем в норме, уровне, в связи с изменением «заданного значения» или «установочной точки» внут­ реннего термостата. Суточный ритм колебаний температуры с максиму­ мом около 18 ч и минимумом около 3 ч при лихорадке обычно сохраняется.

8.1 - Этиология Различают инфекционную и неинфекционную лихорадку. Первая возникает в связи с инвазией инфекционных агентов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), вторая — в связи с неинфекционными болезнями (приступами подагры, аллергическими реакциями, опухолевым ростом, механическими, ишемическими и другими повреждениями тканей). Обе формы лихорадки независимо от причины связаны с появлением в орга­ низме так называемыхлирогеннь/х(буквально — «рождающих огонь», от греч. руг — «огонь») веществ. Различают экзогенные и эндогенные пирогенные вещества (пирогены). Экзогенные пирогены привносится в орга­ низм вместе с инфекционными агентами. Характерным примером экзо­ генных п и р о г е н о в являются л и п о п о л и с а х а р и д ы , входящие в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндогенные пироге­ ны образуются внутри организма. Цитокины, секретируемые многими клетками в ответ на различные нарушения гомеостаза, обладают свойст­ вами эндогенных пирогенов, прежде всего интерлейкин-1. Установлено, что эндогенные пирогены опосредуют и лихорадочное действие экзоген­ ; ных пирогенов. Экзогенныеже пирогены, в частности липополисахариды, являются лишь факторами, стимулирующими лейкоциты и другие клетки к продукции пирогенных цитокинов. 1

202^

Под «сердцевиной тела» понимают глубокие области туловища и головы.

От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных, в связи с образованием эндогенных пирогенных веществ, следует отличать повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях, действии некоторых гормонов; в большинстве случаев в механизме раз­ вития этой формы повышения температуры играет роль непосредствен­ ная стимуляция симпатической нервной системы; повышение темпера­ туры тела в этих случаях носит кратковременный характер. Лихорадку следует отличать от гипертермии (перегревания), кото­ рая возникает вне связи с продукцией пирогенных веществ, и обусловле­ на повреждением («срывом») механизмов терморегуляции. При лихорад­ ке перестройка функции т е п л о р е г у л я т о р н о г о центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окру­ жающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотда­ чи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды. Если при лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, и лихорадящие больные удерживают температуру вблизи нового «заданного значения», сохраняя постоянство соотношения между теплопродукцией и теплоот­ дачей, то при гипертермии это соотношение нарушено в пользу тепло­ продукции, и температура тела прогрессивно возрастает. Подъем температуры тела при лихорадке не превышает 4 1 , Г С, при гипертермии — он может достигать 43° С и более. В зависимости от степени подъема температуры лихорадку делят на субфебрильную, если температура «сердцевины тела» повышается не более чем на Г С (от 37,1 до 38° С); умеренную — температура 38,1 — 39°С; высокую — температура39,1—40°С; и гиперпиретическую — тем­ пература выше 40° С. Полагают, что гипоталамические центры терморе­ гуляции у человека предупреждают повышение температуры выше этого уровня. Если температура тела превышает 41,1 °С, речь идет скорее все­ го о срыве механизмов терморегуляции, что характерно для гипертер­ мии, а не для истинной лихорадки инфекционного и неинфекционного происхождения.

8.2. Патогенез Независимо от этиологии и степени повышения температуры выде­ ляют 3 стадии лихорадки: • стадию подъема температуры (stadium incrementum); • стадию стабилизации температуры на более высоком, чем в норме, уровне (stadium fastigium); • стадию снижения температуры (stadium decrementum). Свойственное человеку, как и всем теплокровным животным, посто­ янство температуры тела обусловлено стабильностью соотношения меж­ ду теплопродукцией и теплоотдачей. Тепло теряется преимущественно с поверхности тела: около 60 % путем излучения, около 15 % за счет проведения и конвекции, около 25 % 203

путем испарения. Интенсивность теплопотери пропорциональна (при про­ чих равных условиях) температуре и влажности кожи. Температура кожи зависит от величины кровотока в кожных сосудах, влажность — от интен­ сивности потоотделения. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки обусловлено увеличением теплопродукции и уменьшением теп­ лоотдачи. Теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлением характерной сократительной мышечной активности — мышеч­ ной дрожи. Увеличивается также не связанный с дрожью «недрожатель­ ный термогенез» («попвЫуеппд Шегтодепез1з») — специальный процесс окисления «бурого» жира, в ходе которого содержащаяся в нем энергия рассеивается в виде тепла, а не накапливается в форме макроергических фосфатов. Теплоотдача понижается в связи со снижением температуры поверхности тела в результате сокращения кожных сосудов и в связи с уменьшением потоотделения. Холодная, бледная, сухая кожа и мышечная дрожь (озноб) — характерные признаки начала (или первой стадии) лихо­ радки. Сравнительно недавно было показано, что быстрое усиление тепло­ продукции в ответ на понижение температуры «сердцевины тела» может быть обусловлено преходящим разобщением окисления жирных кислот и фосфорилирования в митохондриях «обычной» жировой ткани. Это дос­ тигается активацией специальных разобщающих белков, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к увеличению про­ ницаемости этой мембраны для ионов водорода и исчезновению транс­ мембранного концентрационного градиента протонов, являющегося дви­ ж у щ е й с и л о й для с и н т е з а АТФ. В результате в ы с в о б о ж д а е м а я при окислении липидов энергия превращается в тепло. Повышение температуры тела происходит с разной скоростью. При крупозной пневмонии, например, температура может подняться до 40° С за несколько часов, при брюшном тифе — до 39° С за 4—5 дней. В редких случаях, например при малярии, температура может повыситься на 3 е С в течение 30 мин. Степень и скорость повышения температуры зависят от концентрации пирогенных веществ в крови, свойств гематоэнцефалического барьера, определяющих поступление пирогенных веществ в мозг, и особенностями реактивности больного. Когда температура тела достигает известных пределов, ее рост пре­ кращается. Озноб исчезает, кожа теплеет и приобретает нормальную ок­ раску. Устанавливается новое постоянное соотношение между теплопро­ дукцией и теплоотдачей. Температура тела стабилизируется на новом уровне, наступает вторая стадия лихорадки. Температура тела снижается до нормы при прекращении продук­ ции пирогенных веществ (третья стадия лихорадки). При этом теплоот­ дача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения, проведения и конвекции; усиливается потоотделение и отда204

ча тепла с помощью испарения, возможно ощущение жара, кожа краснеет и становится влажной. Скорость снижения температуры тела при третьей стадии лихорад­ ки может быть различной. Температура может упасть на 2—3° С в течение 10—12ч — критическое снижение температуры, характерное, например, для крупозной пневмонии, или понижаться на такую же величину в тече­ ние 6—7 сут — литическое снижение температуры, характерное для брюшного тифа. Для того чтобы понять, почему появление в организме пирогенных веществ смещает «установочную точку внутреннего термостата» на более высокий уровень, необходимо вспомнить, как осуществляется регуляция температуры тела у человека в норме. Процессы теплопродукции и тепло­ отдачи регулирует нервная система, которая имеет специальные органы, контролирующие температуру тела — тепловые и холодовые рецепторы, расположенные на наружной поверхности и внутри «сердцевины тела» (пе­ риферические и центральные терморецепторы); специальный орган, ана­ лизирующий поступающую от терморецепторов информацию, который располагается в заднем гипоталамусе; а также систему управления эффек­ торами — органами теплопродукции и теплоотдачи. К последней относит­ ся соматическая нервная система, контролирующая сократительную актив­ ность скелетных мышц, и вегетативная нервная система, контролирующая кровоток в сосудах кожи, величину потоотделения и интенсивность окис­ ления бурого жира. Возникающее по разным причинам изменение температуры тела влияет на импульсацию термочувствительных нейронов, что является сиг­ налом для мобилизации каскада реакций, ведущих к восстановлению ис­ ходной температуры, о чем нервная систе^$| «узнает» по восстановлению первоначальной частоты разрядов термочувствительных нейронов. Так, понижение температуры тела вызывает реакции, уменьшающие потерю тепла и увеличивающие теплопродукцию; и напротив, нарастание темпе­ ратуры тела стимулирует процессы, увеличивающие потерю тепла и уменьшающие теплопродукцию. Изменение с о о т н о ш е н и я между п р о ц е с с а м и теплопродук­ ции и теплоотдачи при лихорадке не связано первично с из­ м е н е н и е м т е м п е р а т у р ы «сердцевины тела» и обусловлено т е м , что пирогенные вещества — интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 и д р . — влияют на возбудимость термочувстви­ тельных нейронов, прежде всего центральных термочувстви­ тельных нейронов, расположенных в п р е о п т и ч е с к о й о б л а с т и гипоталамуса. Существует два типа таких нейронов, обладающих спонтанной рит­ мической активностью: • тепловые нейроны, частота разрядов которых увеличивается при по­ вышении температуры омывающей их крови, и • холодовые нейроны, увеличивающие частоту разрядов при пониже­ нии температуры крови. 205

И тепловые, и холодовые нейроны имеют на своей поверхностной мембране рецепторы для И Л - 1 . Взаимодействие ИЛ-1 с этими рецепто­ рами изменяет частоту разрядов обоих типов нейронов. При этом часто­ та разрядов тепловых нейронов падает, а частота разрядов холодовых нейронов возрастает. Такое изменение импульсации термочувствитель­ ных нейронов воспринимается анализаторным центром гипоталамуса как сигнал о снижении температуры крови, хотя на самом деле температура крови не меняется и этот сигнал вызывает ответное усиление теплопро­ дукции и понижение теплоотдачи. Температура тела начинает расти, что сопровождается увеличением частоты разрядов тепловых и снижением частоты разрядов холодовых нейронов. Подъем температуры прекратит­ ся тогда, когда частота разрядов термочувствительных нейронов будет соответствовать «нормальному уровню», что в условиях изменения воз­ будимости термочувствительных нейронов под влиянием ИЛ-1 произой­ дет при более высокой, чем в норме температуре крови. Вызывающий лихорадку ИЛ-1 действует на нейроны ЦНС при обя­ зательном участии простагландинов, которые осуществляют функцию вторичных внутриклеточных мессенджеров и сигнальных молекул меж­ клеточного взаимодействия. Именно поэтому блокаторы синтеза простаг­ ландинов — аспирин или индометацин подавляют лихорадочную реа/ецию. П о м и м о п р о с т а г л а н д и н о в , в и н т е г р а т и в н о м о т в е т е ц е н т р а терморегуляции на эндогенные пирогены участвуют и другие нейромедиаторы, в том числе серотонин и дофамин. Установлено также, что образующийся на периферии ИЛ-1 возбуж­ дает окончания афферентных волокон блуждающего нерва, и это возбуж­ дение опосредует частично лихорадочный ответ на внутрибрюшинное введение экзогенных пирогенов. Возникновению лихорадки сопутствуют характерные изменения ме­ таболизма: повышение распада мышечного белка, увеличение глюконеогенеза, изменение синтеза белков в печени. Большая часть этих рас­ стройств не является прямым следствием повышения температуры тела, но возникает в результате влияния медиаторов «ответа острой фазы» на клетки ЦНС, желез внутренней секреции, гепатоциты и другие клетки. Между тем, повышение температуры тела не может не оказывать влия­ ния на скорость биохимических процессов. В соответствии с правилом Вант-Гоффа, скорость химических реакций увеличивается в 2—3 раза при повышении температуры на 10° С.

8.3. Функция органов и систем Лихорадка сопровождается изменением функций многих органов, в том числе ЦНС, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищева­ рительной и других систем. В большинстве случаев эти изменения также обусловлены прямым действием на клетки соответствующих органов ци­ токинов, опосредующих ответ острой фазы. Однако некоторые формы нарушения функций следует считать прямым следствием повышения тем206

пературы тела и связанных с лихорадкой сосудистых реакций. К таковым следует отнести неврологические расстройства (бред и судороги), возни­ кающие особенно часто у детей при повышении температуры до 40—4 Г С, и увеличение частоты сердечных сокращений (на 10 ударов на Г С), что является прямым следствием изменения скорости реакций, обеспечива­ ющих генерацию импульсных разрядов в клетках-водителях ритма синус­ ного узла сердца. Спазм сосудов кожи в первую стадию лихорадки уве­ личивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, что вызывает подъем артериального давления. Во второй стадии арте­ риальное давление обычно падает (особенно при гипертензии), что мо­ жет быть результатом расширения внутрипочечных сосудов. Значитель­ ное падение артериального давления возможно также в третью стадию лихорадки в связи с расширением сосудов и усилением потоотделения (потеря воды). Повышение температуры тела изменяет возбудимость дыхательно­ го центра. На стадии подъема температуры частота дыхательных движе­ ний растет, а глубина их падает, что может вызвать снижение минутной альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в арте­ риальной крови. На высоте лихорадки возможны гипервентиляция и раз­ витие респираторного алкалоза.

8.4. Значение лихорадки для организма Развитие лихорадки имеет положительные и отрицательные послед­ ствия для организма. Наиболее убедительные доказательства полезнос­ ти лихорадки следующие: • лихорадка наблюдается у разных видов животных, являясь таким об­ разом реакцией, сохраняемой в филогенезе, несмотря на ее высо­ кую энергетическую стоимость; • лихорадящие животные в экспериментальных условиях противосто­ ят инфекциям лучше, чем животные, у которых развитие лихорадки тем или иным способом подавлено; • репликация некоторых вирусов во время лихорадящего ответа тор­ мозится; • повышение температуры тела усиливает активность лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз; • повышение температуры тела тормозит рост опухолей. Тем не менее, повышение температуры тела расстраивает деятель­ ность многих систем организма, прежде всего нервной и сердечно-со­ судистой систем, что особенно опасно для детей и людей пожилого воз­ раста.

8.5. Лихорадочные синдромы З л о к а ч е с т в е н н а я г и п е р т е р м и я . Этим термином обозначают быст­ рое, угрожающее жизни повышение температуры тела, которое возни­ кает у некоторых особо чувствительных лиц в связи с применением ин207

галяционного наркоза во время хирургических вмешательств (другой тер­ мин для обозначения этого синдрома — «злокачественная лихорадка при анестезии»). Она характеризуется ригидностью мышц, резким усилением метаболизма и ацидозом. Если не прекратить наркоз и не принять соот­ ветствующих мер, температура тела может повыситься до 44° С. Смерт­ ность при злокачественной гипертермии достигает 80—95 %. Непосред­ ственными причинами смертности могут быть фибрилляция желудочков, отек легких, нарушения функций жизненно важных органов в связи с раз­ витием ДВС-синдрома. Тяжелыми последствиями злокачественной ги­ пертермии могут быть почечная недостаточность или неврологические нарушения. Первоначальными проявлениями злокачественной гипертермии могут быть тахикардия, снижение парциального напряжения кислорода в венозной крови, ацидоз и медленное повышение температуры тела (обыч­ но во время общего наркоза температура тела слегка понижается). При полностью развившемся синдроме обнаруживают метаболический аци­ доз, рост общего потребления кислорода, усиление вентиляции легких. Температура тела может подняться до 43° С со скоростью Г С за каждые 5 мин. В основе злокачественной гипертермии лежит наследуемая по аутосомно-доминантномутипу патология скелетных мышц. По крайней мере, в отдельных случаях у человека эта патология обусловлена мутацией рас­ положенного на длинном плече 19-й хромосомы гена, кодирующего бе­ лок кальциевого канала саркоплазматического ретикулума. Этот белок, названный «рианодиновым рецептором» в связи со своей способностью связываться с растительным алкалоидом рианодином, контролирует вы­ ход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в миоплазму во время возбуждения мышцы. Взаимодействие ингаляционных наркотичес­ ких веществ (галотана) с измененным в результате мутации соответству­ ющего гена рианодиновым рецептором приводит к необычно высокому выходу ионов Са + + из саркоплазматического ретикулума, особенно, если галотан комбинируют с миорелаксантами деполяризующего типа (сукцинилхолином). Неконтролируемый рост внутриклеточного кальция вызы­ вает мышечную контрактуру, быстрое усиление метаболизма и увели­ чение теплопродукции, повышенное образование С 0 2 и ацидоз. Ацидоз сопровождается перемещением ионов калия из клеток во внеклеточное пространство, чему способствует также увеличение ионной проницаемо­ сти цитоплазматической мембраны, развивается гиперкалиемия. Изме­ нение \лонного состава миоплазмы вызывает повреждение мембраны мышечных волокон, в результате миоциты теряют содержащиеся внутри них ферменты (креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа) и миоглобин, а содержание этих веществ в крови растет. При появлении первых признаков злокачественной гипертермии наркоз следует прекращать. Т и р е о и д н ы й « ш т о р м » . Гипертиреоз сопровождается усилением основного обмена и небольшим повышением температуры тела — с у б 208

фебрильной «лихорадкой». Значительного повышения температуры при гипертиреозе не наблюдается в связи с рассеиванием тепла с поверхнос­ ти тела. Тем не менее в отдельных случаях гипертиреоза температура мо­ жет подняться до 41 °С, что обозначается как синдром тиреоидного «штор­ ма». Механизм тиреоидного «шторма» не известен, но ясно, что он не связан с внезапным ростом концентрации тиреоидных гормонов в крови. Синдром тиреоидного «шторма» возникает обычно у больных с нелеченным тиреотоксикозом, и ему, как правило, предшествуют те или иные стрессовые ситуации (инфекции, травмы, хирургические вмеша­ тельства). Помимо быстрого роста температуры, начало «шторма» харак­ теризуется внезапно возникающей тахикардией, аритмией, сердечной недостаточностью кровообращения, мышечной слабостью, расстройства­ ми нервной системы. Л и х о р а д о ч н ы й с и н д р о м п р и ф е о х р о м о ц и т о м е . Феохромоцитома — опухоль мозгового вещества надпочечников, часто сопровождаемая увеличением основного обмена и повышением температуры тела. Рост температуры обусловлен увеличением теплопродукции, что связано пре­ имущественно с недрожательным термогенезом. Значительное повыше­ ние температуры тела встречается редко, так как катехоламины увеличи­ вают холинергический механизм потения. Т е м п е р а т у р а т е л а и м о з г о в а я т р а в м а . Температура тела может повышаться при мозговых травмах и внутричерепных геморрагиях. В од­ них случаях это повышение следует считать истинной лихорадочной реак­ цией, обусловленной сопутствующей внутричерепной или системной инфекцией, в других неврогенной или центральной гипертермией, воз­ никающей без эндопирогенов, в результате повреждения центральных терморегуляторных путей. Одной из причин неврогенной гипертермии может быть усиленный синтез клетками поврежденного гипоталамуса простагландинов центральных медиаторов лихорадочного ответа.

Глава 9. Патологическая физиология обмена веществ 9 . 1 . Нарушение обмена белков Одной из наиболее частых причин нарушений белкового обмена яв­ ляется количественная или качественная белковая недостаточность пер­ вичного (экзогенного) происхождения. Возникающие дефекты дефекты обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, д е ф и ц и т о м незаменимых а м и н о к и с л о т (валин, и з о л е й ц и н , лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин). При ряде заболеваний нарушение белкового обмена могут насту­ пать вследствие расстройства переваривания и всасывания белковых продуктов (гастроэнтериты, язвенный колит), повышенного распада белка в тканях (стресс, инфекционные болезни), усиленной потери белков (кровопотери, нефроз, травмы), нарушения синтеза белка (гепатиты). След­ ствием указанных нарушений часто является вторичная (или эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным азотистым ба­ лансом. 9 . 1 . 1 . Нарушение расщепления и всасывания белков В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белки и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют свои специфи­ ческие особенности, с другой — из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых кислот — нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при перевари­ вании пищи или находившиеся в ней азотсодержащие вещества с неболь­ шой молекулярной массой подвергаются всасыванию. Различают первичные (при различных формах патологии желудка и кишечника — хронических гастритах, язвенной болезни, раке) и вторич­ ные или функциональные расстройства секреторной и всасывательной функции эпителия в результате отека слизистой оболочки желудка и ки­ шечника, нарушения переваривания белков и всасывания аминокислот в желудочно-кишечном тракте. Основные причины недостаточного расщепления белков — количе­ ственное уменьшение секреции соляной кислоты и ферментов, сниже-

210

ние активности протеолитических ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанное с этим недостаточное образование аминокислот, уменьшение времени их воздействия (ускорение перистальтики). Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается рН желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке послабле­ нию превращения пепсиногена в его активную форму — пепсин. В этих условиях часть белковых структур переходит из желудка в двенадцати­ перстную кишку в неизменном состоянии, что затрудняет действие трип­ сина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника. Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков возможно при ограничении поступления в кишечниксекрета под­ желудочной железы (панкреатит, сдавление, закупорка протока). Не­ достаточность функции поджелудочной железы вызывает дефицит трип­ сина, хемотрипсина, карбоангидразы А, Б и других протеаз, действующих на полипептиды с длинной цепью или расщепляющих короткие олигопептиды, что снижает интенсивность полостного или пристеночного пище­ варения. Недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки может возникнуть вследствие ускоренного прохождения пищевых масс по кишечнику при усилении его перистальтики (энтероколиты) либо уменьшении площади всасывания (оперативное удаление значи­ тельных участков тонкого кишечника). Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада и про­ цессов активного и пассивного всасывания. Причинами нарушения всасывания аминокислот являются повреж­ дение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспале­ ние) или неравномерное по времени всасывание отдельных амино­ кислот. Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и нарушению синтеза белка, поскольку незаменимые аминокис­ лоты должны поступать в организм в определенных количествах и соот­ ношениях. Чаще всего отмечается нехватка метионина, триптофана, ли­ зина и ряда других аминокислот. Нарушения аминокислотного обмена также могут возникнуть в свя­ зи с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (осо­ бенно в развивающемся организме) задерживает рост и общее разви­ тие, понижает содержание в крови гемоглобина и э р и т р о ц и т о в . При недостатке триптофана развивается гипохромная анемия. Дефицит ар­ гинина приводит к нарушению сперматогенеза, а гистидина — к разви­ тию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза гемоглобина. Кроме того, недостаточное переваривание белка в верхних от­ делах желудочно-кишечного тракта сопровождается увеличением пе­ рехода продуктов его неполного расщепления в толстый кишечник и уси­ лением процесса бактериального расщепления аминокислот. Это ведет 211

к увеличению образования ядовитых ароматических соединений (индол, скатол, фенол, крезол) и развитию интоксикации организма этими про­ дуктами гниения. 9.1.2. З а м е д л е н и е п о с т у п л е н и я а м и н о к и с л о т в о р г а н ы и т к а н и Всосавшиеся из кишечника аминокислоты поступают непосред­ ственно в кровь и частично в лимфатическую систему, представляя со­ бой тот «метаболический фонд» разнообразных азотистых веществ, ко­ торые затем участвуют во всех видах обмена. В норме аминокислоты, всосавшиеся в кровь из кишечника, циркулируют в крови, быстро погло­ щаются печенью и частично другими органами (почками, сердцем, мыш­ цами). Увеличение продолжительности этой циркуляции указывает на нарушение способности тканей и органов (в первую очередь печени) поглощать аминокислоты. 9.1.3. Н а р у ш е н и е с и н т е з а б е л к о в Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное мес­ то занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, на­ рушение определенного количественного соотношения между незамени­ мыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотно­ шениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соот­ ношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом ровно наполовину. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) неза­ менимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом. Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено рас­ стройством функции соответствующих генетических структур. Повреж­ дение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). На­ рушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стреп­ томицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (об­ разование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК. Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белка, может быть нарушение регуляции этого процесса. Регуляция интен­ сивности и направленности белкового обмена контролируется нервной и эндокринной системами, эффекты которых реализуются путем влияния на различные ферментные системы. Децебрация животных ведет к сни212

жению синтеза белка. Соматотропный гормон, половые гормоны и инсу­ лин при определенных условиях стимулируют синтез белка. Наконец, при­ чиной его патологии может стать изменение активности ферментных сис­ тем клеток, участвующих в синтезе белка. Результатом действия этих факторов является уменьшение скорос­ ти синтеза отдельных белков. К о л и ч е с т в е н н ы е и з м е н е н и я в синтезе белков могут приводить к изменению соотношения отдельных фракций белков в сыворотке крови — диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемии: гиперпротеинемию (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемию (уменьшение содержания всех или отдельных бел­ ков). Так, некоторые заболевания печени (цирроз, гепатит), почек(нефрит, нефроз) с о п р о в о ж д а ю т с я уменьшением синтеза альбумина и умень­ шением его содержания в сыворотке. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению синтеза и последующему повышению содержания гамма-гло­ булинов в сыворотке. Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, сдвигами в гомеостазе (нарушение онкотического давления, водного баланса). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивля­ емости организма к инфекции. При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических вос­ палительных процессах (ревматизм, инфекционный миокардит, пневмо­ ния) возникают к а ч е с т в е н н ы е и з м е н е н и я в синтезе белков, при этом синтезируются особые белки с измененными свойствами, например С-реактивный белок. Примерами болезней, вызванных наличием патологичес­ ких белков, являются болезни, связанные с присутствием патологическо­ го гемоглобина (гемоглобинозы), нарушение свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови от­ носятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37° С (системные болезни, цирроз печени). 9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот) Основные пути межуточного обмена белка составляют реакции пе­ реаминирования, дезаминирования, амидирования, ния, переметилирования, пересульфирования.

декарбоксилирова-

Центральное место в межуточном обмене белков занимает реакция переаминирования как основной источник образования новых амино­ кислот. Нарушение переаминирования может возникнуть в результате не­ достаточности в организме витамина В б . Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина В 6 — фосфопиродоксаль — является активной группой трансаминаз — специфических ферментов переамини213

рования между амино- и кетокислотами. Беременность, длительный при­ ем сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витами­ на В 6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот. Пато­ логическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот. Одной из причин снижения активности переаминирования может быть нарушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании) либо нарушение гормональной регуляции их активности. Процессы переаминирования аминокислоттесносвязаны с процес­ сами окислительного дезаминирования, в ходе которого осуществляет­ ся ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезаминирование определяет как образование конечных продуктов белкового обмена, так и вступление аминокислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В 2 ). Однако наибо­ лее резкое его нарушение наступает при понижении активности аминооксидаз либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свобод­ ных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот и увеличение выведения их с мочой (аминоацидурия).

Межуточный обмен ряда аминокислот может проходить также пу­ тем их декарбоксилирования (потеря С 0 2 из карбоксильной группы) с образованием соответствующих аминов, получивших название «биоген­ ные амины». Причинами нарушения процесса декарбоксилирования мо­ гут быть усиление активности декарбоксилаз, торможение активности аминооксидаз и нарушение связывания аминов белками.

9.1.5. Изменение скорости распада белка Обычно полупериод существования разных белков колеблется в пределах от нескольких часов до многих суток. Так, время уменьшения содержания альбумина человеческой сыворотки на 50 % составляет око­ ло 15 сут. Величина этого периода в значительной степени зависит от ко­ личества белков в пище: при уменьшении содержания белков он увели­ чивается, а при увеличении — уменьшается. Значительное увеличение скорости распада белков тканей и крови наблюдается при повышении температуры, обширных воспалительных процессах, тяжелых травмах, гипоксии, злокачественных опухолях и т.д., что связано либо с действием бактериальных токсинов (в случае инфи­ цирования), либо со значительным увеличением активности протеолитических ферментов крови (при гипоксии), либо с токсическим действием 214

продуктов распада тканей (при травмах). В большинстве случаев ускоре­ ние распада белков сопровождается развитием в организме отрицатель­ ного азотистого баланса в связи с преобладанием процессов распада белков над их синтезом. 9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Связывание и обезвреживание аммиака осуществ­ ляются при помощи двух механизмов: в печени — путем образования мочевины, а в других тканях — путем присоединения аммиака к глутаминовой кислоте (посредством амидирования) с образованием глутамина. Основным механизмом связывания аммиака является процесс об­ разования мочевины в цитруллин-аргинин-орнитиновом цикле. Нарушения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (гепатиты, цирроз печени). При нарушении образования мочевины в кро­ ви и тканях накапливается аммиак, что сопровождается развитием высо­ кой азотемии. При тяжелых формах гепатитов и циррозе печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается вы­ раженная интоксикация аммиаком (нарушение функции ЦНС с развити­ ем комы). В основе нарушения образования мочевины могут лежать наслед­ ственные дефекты активности ферментов. Так, увеличение концентрации аммиака (аммониемия) в крови может быть связано с блокированием карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбомоилтрансферазы, катализиру­ ющих связывание аммиака и образование орнитина. При наследствен­ ном дефекте оргининсукцинатСинтетазы в крови резко увеличивается концентрация цитруллина, в результате чего он экскретируется с мочой (до 15 г с у т ) — развивается цитруллинурия. В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связыва­ ется в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Нарушение процесса амидирования возможно при снижении активности ферментных систем, обеспечивающих реакцию (глутаминаза), или в результате интенсивного образования аммиака в количествах, превосходящих возможности его связывания. Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин. Нормальное суточное содержание креатинина в моче составляет около 1—2 г. Креатининурия — увеличение креатинина в моче; наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста. При голода­ нии, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тирео­ токсикозе и ряде других заболеваний, сопровождающихся изменением обмена в мышцах, креатининурия свидетельствует о нарушении креати215

нинового обмена. При нарушении выделительной функции почек проис­ ходит задержка мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других азоти­ стых продуктов в крови. Остаточный азот увеличивается — развивается высокая азотемия.

9.2. Нарушение обмена липидов К липидам относятся ненасыщенные и насыщенные жирные кисло­ ты, моно-, д и - и триглицериды (ТГ), холестерин, фосфолипиды (фосфоглицериды и фосфосфинголипиды), гликолипиды (цереброзиды, ганглиозиды и гликозилдиглицериды), стерины и воски. Жиры (нейтральные липиды) животного и растительного происхождения на 94—98 % состоят из смесей ТГ. Суточная потребность в жирах —- в среднем 80—100 г. Л и п и д ы входят в состав клеточных м е м б р а н , р е г у л и р у ю т ее подвижность и проницаемость, активность л и п и д з а в и с и м ы х белков (Ыа + /К + -АТФаза, К + -АТФаза, Са + + -АТФаза, аденилатциклаза, ц и т о х р о м о к с и д а з а и др.) Свободные ж и р н ы е кис­ лоты наряду с глюкозой являются главным источником энер­ гии о р г а н и з м а . По сравнению с белками и углеводами они обладают значительно большей теплотворной способностью (при сгорании 1 г жира образуется 9,3 ккал, 1 г белка или у г л е в о д о в — 4 , 1 ккал). ТГ — э т о универсальная форма накопления донаторов энергии, используемых организмом при необходимости. Холестерин служит субстратом для образования желч­ ных кислот, кортикостероидных и половых гормонов. Жиры участвуют в создании защитных термоизоляционных и водоотталкивающих покровов, играют механическую роль (фиксация почек), являются растворителями витаминов А, Оу Е, К. Простагландины регулируют функции различных органов в норме и при патологии. Липиды участвуют в передаче нервных импульсов и создании межклеточных контактов. Энзимные комплексы, входящие в состав липидов, играют важную роль в свертывании крови, пищеварении, иммунологических процессах. Недостатоклипидов в орга­ низме приводит к нарушению этих функций. Организм обладает с п о с о б н о с т ь ю синтезировать все основ­ ные л и п и д ы кроме ж и р о р а с т в о р и м ы х витаминов и незаме­ нимых полиненасыщенных жирных кислот. Растительные масла содержат витамины, фосфолипиды и стерины в большем количестве, чем животные жиры, их употребление способству­ ет перевариванию пищи и правильному обмену веществ. Жирораствори­ мые витамины растительных масел, помимо витаминной ценности, спо­ собствуют защите незаменимых жирных кислот от быстрого окисления. Патологические изменения в обмене липидов могут возникать на различных его этапах — при нарушении: • процессов переваривания и всасывания жиров; • транспорта липидов и перехода их в ткани; • окисления липидов в тканях; 216

• • .

промежуточного липидного обмена; обмена липидов в жировой ткани (избыточное или недостаточное их образование и отложение). Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров наблю­ дается: • при недостатке панкреатической липазы (панкреатит, склероз и ост­ рый некроз поджелудочной железы); при этом нарушается расщеп­ ление ж и р а в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, (3-моноглицеридов и глицерина; • при дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, заку­ порка желчного протока, заболевания печени). Нарушаются эмуль­ гирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия; • при усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях его эпителия инфекционными и токсическими агентами (энтерит, рас­ стройства нервной и гуморальной регуляции); при этом не активи­ руется и панкреатическая липаза; • при избытке в пище ионов кальция и магния, когда образуются не­ растворимые в воде соли желчных кислот — мыла; • при авитаминозах А и В, недостатке холина, а также при нарушении процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира). Как следствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира). Вместе с жиром теряется и кальций.

9 . 2 . 1 . Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани В крови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека. В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны (ХМ) — круп­ ные сферические частицы, на 90 % состоящие из ТГ. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток они поступают в кровь, а затем в печень. В печени синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ЛПОНП, или пре-р-липопротеины, являются главным переносчиком эн­ догенных ТГ. Клетки потребляют ЛПОНП через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Адипоциты, миокардиоциты, скелетные мышцы, клетки молочных желез синтезируют и секретируют ферментлипопротеинлипазу (ЛПЛ), которая, прикрепляясь к плазматической мемб­ ране эндотелиальных клеток капилляров, высвобождает ТГ из ХМ и ЛПОНП, далее происходит их гидролиз до НЭЖК и глицерола. НЭЖК по­ ступают в клетку, где либо окисляются, либо из них синтезируются ТГ. ЛПВП, или а-липопротеины, на 40 % состоят из фосфолипидов. Извест217

но несколько подфракций, важнейшими из которых являются ЛПВП 2 (со­ держат 60 % липидов) и ЛПВП 3 (содержат 55 % белков). ЛПВП «убирают» избыток холестерина с поверхности фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток и переносят в печень, откуда он либо возвраща­ ется в кровь, либо экскретируется. В плазме при частичном гидролизе ХМ и ЛПОНП под влиянием ЛПЛ образуются сначала липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а затем и липопротеины низкой плотности (ЛПНП); это (З-липопротеины, на 59 % состоящие из холестерина, который они через рецепторы транспор­ тируют в клетки. И, наконец, при активации липолиза из подкожной жи­ ровой клетчатки, а также костного мозга и легких высвобождаются НЭЖК. Увеличение общих липидов в сыворотке крови (свыше 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии (ГП). ГЛ может быть алиментарной, транс­ портной и ретенционной. Алиментарная гиперлипемия начинает выявляться через 2—3 ч пос­ ле употребления в пищу жира, достигая максимума через 4—6 ч, через 9 ч уровень жира в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной ГЛ плазма (сыворотка) крови имеет молоч­ ный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержа­ нием в крови ХМ (хилоз). В артериальной крови ХМ взаимодействуют с ЛПВП: ХМ отдают апобелки А - 1 , А-2, А-4, а в обмен получают эфиры холестерина, холестерин, апобелки Е и С-2. Апобелок С-2 служит кофактором ЛПЛ, облегчает свя­ зывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ,а апобелок Е способствует захвату ХМ гепатоцитами через специальные рецепторы. Нарушение этого физиологи­ ческого п р о ц е с с а при функциональных нарушениях печени, блокаде ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомии, а также недостаточ­ ности ЛПЛ (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождается более выра­ женной алиментарной ГЛ. Транспортная гиперлипемия наблюдается при активации расщеп­ ления жировой ткани, усиленной мобилизации жирных кислот из депо и переносе липидов из депо в печень. Действие соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной ГЛ. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секре­ ции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через (3-адренорецепторы, воздействуя на ж и р о в у ю ткань, вызывают ряд последовательных изменений. Происходит активация аденилатциклазы -> повышение уровня цАМФ в клетке -> активация «гормончувствительной» липазы ТГ -> стимуляция липолиза -> повышение уров­ ня НЭЖК и глицерина в крови -> в печени повышается синтез ЛПОНП -> развивается вторичная гипертриглицеридемия. При возбуждении а-адренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполитический эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жирных кислот из депо. Значительное опусто218

шение жировых депо вызывает липемию. В печени из НЭЖК синтезиру­ ются ЛПОНП, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов ктоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобили­ зации жира из депо и увеличенного переноса липидов в печень появляет­ ся вторичная гипертриглицеридемия. При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жирных кислот из депо в печень, в результате чего больше синтезируется ЛПОНП и наблюдается вторичная гипертриглице­ ридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени. Ретенционная гиперлипемия возникает при задержке перехода ней­ тральных жиров из крови в ткани. Уменьшение содержания в крови аль­ буминов (например, при нефрозе), которые транспортируют НЭЖК, а так­ же снижение активности ЛПЛ способствуют развитию ретенционной ГЛ. Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентрации инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют секрецию ЛПЛ. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза ТГ в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, который активирует поступление в кровь ЛПЛ, наблюдается выраженная ГЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ. №С1 является ингибитором ЛПЛ, поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке вы­ ведения №С1 возникает ретенционная ГЛ. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование ЛПЛ и активиру­ ет ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что спо­ собствует развитию ГЛ. При ретенционной ГЛ наблюдается $-липопротеинемия.

Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Различают 5 типов гиперлипопротеинемий [по Фредриксону, 1967]. Т и п I — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия, обусловленная недостаточностью ЛПЛ, обычно наследуемая поаутосомно-рецессивному типу. Заболевание редкое (1 случай на миллион) и проявляется в детском возрасте, характеризуется повышенным содер­ жанием в плазме холестерина, ХМ и ТГ (выраженный хилоз плазмы), вне­ клеточным отложением преимущественно ТГ в коже в виде эруптивных ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосу­ дах), выраженной липемией в сосудах сетчатки при офтальмоскопии. При ограничении потребления длинноцепочечных жирных кислот в составе ТГ до 50 г в день прогноз благоприятный, но обнаружено предрасположе­ ние к острому панкреатиту. Атеросклероз не развивается, поскольку ХМ не обладают атерогенностью. 219

Т и п II — гипер~$-липопротеинемия, или семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома), наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больных обнаружен дефект ЛПНП-рецепторов, что ведет к накоплению ЛПНП в плазме практически с рождения. Уровень общего холестерина в 2—4 раза выше нормального. Встречаются два ва­ рианта: первый характеризуется повышенным содержанием ЛПНП и хо­ лестерина при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; второй — повышен­ ным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и холестерина. Гипер-(3-липопротеинемия может обусловить атеросклероз, коро­ нарную болезнь, вплоть до развития инфаркта миокарда у детей. Т и п III — семейнаядиС'/З-липопротеинемия, или индуцированная уг­ леводами гиперлипемия, или «флотирующая» (3-гиперлипемия, по-види­ мому, наследуется по рецессивному типу. Обнаружены ЛПОНП с высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвиж­ ностью, т.е. «патологические» ЛПОНП. Уровень холестерина плазмы и ТГ повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является на­ копление в плазме таких лиц ремнантов ХМ и ЛППП, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, на­ рушен из-за наследования дефектной аллели апобелка Е и невозможно­ стью связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Характерны липоидная дуга р о г о в и ц ы , ксантелазмы, локтевые и коленные ксантомы, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец. Атеросклероз коронарных артерий, перифери­ ческих сосудов и сосудов мозга отражает атерогенные свойства патоло­ гических ЛПОНП, интенсивно захватываемых макрофагами. У таких лиц отмечаются непереносимость глюкозы, гиперурикемия, ожирение, сахар­ ный диабет, гипотиреоз, иногда острый панкреатит. Т и п IV— гиперпре-Р'Липопротеинемия, или индуцированная угле­ водами липемия, или семейная эссенциальная гиперлипемия, наследу­ ется по аутосомно-доминантному типу. Природа генетического дефекта остается пока не ясной. Характерен избыток ЛПОНП, размер которых пре­ вышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотно­ шения ТГ/апо В, при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клинически обнаруживаются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления переме­ жающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке. Т и п V — сочетание гиперпре-р-липопрбтеинемии и гиперхиломикронемии, или комбинированная липемия, вызванная нарушением обме­ на как жиров, так и углеводов, наследуется полигенно. В крови повышено содержание ЛПОНП, ХМ, ТГ и холестерина плазмы. Клинически (как пра­ вило, у лиц старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с I и IV типами гиперлипопротеинемий. Возможны острый панкреатит, эруптивные ксан­ томы, непереносимость глюкозы, гиперурикемия, нейропатия, паресте­ зии рук и ног, сосудистые осложнения. 220

В особый тип выделяют гипер-а-липопротеинемию. У практически здоровых людей определяется повышенное содержание в крови ЛПВП и а-липопротеинного холестерина при нормальном или сниженном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, его носителей отличают более высокая продол­ жительность жизни и меньшая частота возникновения коронарной болез­ ни сердца. Клинические проявления отсутствуют. Механизм данного синдрома не известен. А л и п о п р о т е и н е м и и . Л-а-липопрогеияеми# (гипо-а-липопротеинемия, болезнь Тэнжи) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ха­ рактерно снижение уровня ЛПВП, количества фосфолипидов, до 50 % сни­ жается содержание в плазме холестерина, но увеличено количество (3-липопротеиновых фракций, так как нормальные (3-липопротеины пере­ гружены ТГ. Резорбция (3-липолротеинов и ХМ не нарушена. В основе де­ фекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный а-липопротеин, а вы­ является только измененный а-липопротеин — Тэнжи-липопротеин. Пато­ генетический механизм основывается на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гипер­ плазия лимфатических узлов, понос, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потеря чувствительности и ослабле­ ние рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. (гипо-р-липопротеинемия, болезнь Бассена—Корнцвейга, акантоцитоз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови ЛПОНП, ЛПНП и ХМ; уменьшено ко­ личество общих липидов, ТГ, фосфолипидов и холестерина; а-липопротеины изменены в своем составе. При этом заболевании в печени нару­ шен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо-(3-липопротеинемия может развиться на фоне ауто­ иммунных процессов, при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). В стенке кишечника у таких пациентов обнаруживаются скопления жира, нарушается всасывание пи­ щевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нару­ шается структура клеточных мембран. На поверхности э р и т р о ц и т о в наблюдаются шиповидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пи­ рамидный тракт и мозжечок). А-$-липопротеинемия

9 . 2 . 2 . Роль н а р у ш е н и й л и п и д н о г о о б м е н а в п а т о г е н е з е атеросклероза Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холесте­ рина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами уда­ ления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоро­ вых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соот­ ношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холес­ терина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу. Полагают, что первичным в развитии а т е р о с к л е р о з а являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов — дислипопротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является хо­ лестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП. Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полине­ насыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают кон­ центрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А 2 и аг­ регацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина. Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выве­ дения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномаль­ ных модифицированных липопротеинов. В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепто­ ров ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (хо­ лестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, к о р т и к о с т е р о и д о в ) . Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП. Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитозных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндосомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГТи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина). 222

Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарилкоэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифицируется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи ме­ ханизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестери­ на. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза. •

•

•

•

•

•

Нарушение обмена холестерина происходит: при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфи­ ческий эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров; при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насы­ щенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипопротеинемии); при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эн­ дотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетка­ ми липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, обра­ зованию здесь атеросклеротической бляшки; при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повыше­ ние концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает со­ кращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и на­ копление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП; при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме корре­ лирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к форми­ рованию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточ­ ный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превра­ щение в пенистые клетки; при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхнос­ тью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, за­ хватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспорти­ руется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по гра­ диенту концентрации, а'также доставляют через рецепторы в под­ кожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холесте­ рина; 223

•

•

при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наслед­ ственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП; при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, фер­ ментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (нас­ ледственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изме­ няется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.

9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия Если поступающие в клетки жиры не расщепляются, не окисляются и не выводятся из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. При сочетании инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы и ее бел­ кового компонента говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жи­ ровой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление актив­ ности окислительных и гидролитических ферментов липидного обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирус­ ной инфекции). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в пече­ ни, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови ХМ. Жировая инфильтрация печени развивается: • при алиментарной и транспортной гиперлипемии; • при нарушении образования фосфолипидов, что является следстви­ ем недостаточного поступления с пищей холина, метионина и со­ держащих его белков (например, казеина), других липотропныхфак­ торов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кис­ лот. При недостатке фосфолипидов страдает д и с п е р г и р о в а н и е жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул ЛПНП; • при избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций ЛПНП, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм ТГ. Нарушение промежуточного липидного обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, (3-гидроксимасляная кислота, ацетон) в крови (кетонемия) и вы­ делении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обменов. Они синтези­ руются в печени из ацетил-КоА, образующегося при (3-окислении жирных 224

кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процес­ се обмена глюкозы и ряда кетогенных аминокислот (лейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан и др.). Причины

кетоза:

•

дефицит углеводов в организме. Сахарный диабет, голодание, ли­ хорадка, тяжелая мышечная работа ведут к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилиза­ ция глюкозы и возникает недостаток энергии в тканях. Происходит усиление липолиза, избыток НЭЖК поступает в печень, где возрас­ тает синтез кетоновых тел. Но при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз; • стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы истощаются углеводные резервы организма и развивает­ ся кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продук­ ции глюкокортикоидов идет усиленный распад белков и образуют­ ся кетоновые тела из кетогенных аминокислот; • поражение печени токсикоинфекционными факторами. Это наруша­ ет ее способность синтезировать и откладывать гликоген, происхо­ дит избыточное поступление в печень НЭЖК; • дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот; • подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (диабет), избытке аммонийных солей (печеночная и уреми­ ческая кома). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, кото­ рый путем аминирования переводит кетоглютаровую кислоту в глут а м и н о в у ю , т о р м о з и т о к и с л е н и е п и р о в и н о г р а д н о й кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацетоуксусную кислоту; • гликогенозы I, II и IV типов. Недостаточное поступление глюкозы из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисле­ ния кетоновых тел; • нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования (3-кето- и ненасыщенных жирных кислот. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушению электро­ литного баланса из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и (3-гидроксимасляной кислотами), развитию аци­ доза. Н а р у ш е н и е о б м е н а л и п и д о в в ж и р о в о й т к а н и . Ожирение — это наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влия­ нием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вслед­ ствие ненормальной аккумуляции жира в депо. По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гор­ мональное и церебральное. Существенна роль наследственности в па225

тогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов: • увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствую­ щем этому поступлению энергетическом расходовании жира; • недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источ­ ника энергии; • избыточного образования липидов из углеводов. Переедание может быть следствием повышенного аппетита (булимии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В этом случае развивается гипоталамическое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возмож­ но при р а з д р а ж е н и и вкусовых о к о н ч а н и й п о л о с т и рта ( н а п р и м е р , пряностями) и частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При снижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка лишь чрезмерное растяжение последней вызывает торможение пищевого цент­ ра. У л и ц , занимающихся тяжелым физическим т р у д о м , повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление глюкозы «глюкорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специ­ фической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит сохраняются, что ве­ дет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до из­ вестной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом воз­ расте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут раз­ виться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного ме­ нингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга. Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни спо­ собствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно соче­ тается с гипертрофией и достигает высокой степени. Ожирение, разви­ вающееся в старшем детском возрасте, — гипертрофическое (увеличе­ ние объема жировых клеток). Оно, как правило, является результатом переедания. При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функ­ ции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное ис­ пользование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и /или повы­ шении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела д и э н цефальной области. Например, при ложной беременности увеличено от­ ложение жира в брюшной стенке, при болезни Деркума характерно появ226

ление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления интерстициального неврита). Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под кон­ тролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при сле­ дующих состояниях: • гипофункция щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомированных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном п и т а н и и — усиливается его депо­ нирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредствен­ но активирует липолиз и выход НЭЖК. В то же время АКТГ стимули­ рует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жира из депо. Повы­ шенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, как следствие возрастает отложение жира при болезни и синдроме Иценко—Кушинга. (3-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тирок­ син стимулируют липолиз и окисление НЭЖК. Их недостаточность также приводит к ожирению; • увеличение концентрации глюкозы в крови. Уменьшается выход жира из депо и увеличивается поглощение НЭЖК и ХМ жировой тка­ нью. Повышенная секреция глюкокортикоидов вызывает гипергли­ кемию за счет усиления глюконеогенеза. При этом развивается ожи­ рение; • избыточная продукция инсулина на фоне гипогликемии (инсулинома), гипертрофии (3-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин тормозит выход жирных кислот из депо, снижает уровень глюкозы в крови, что повышает аппетит и активность пище­ вого центра. Инсулин стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и ТГ из продуктов угле­ водного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо ot уровня глюкозы в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипо­ таламуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает ги­ перплазию островкового аппарата поджелудочной железы и уве­ личивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лак­ т а ц и и и п о с л е ее п р е к р а щ е н и я о б ъ я с н я е т с я а к т и в и р о в а н и е м пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани. Последствия

• • •

ожирения:

понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, инсулинорезистентность; гиперинсулинизм; гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-р-липопротеинемия; 227

•

увеличение содержания НЭЖК в крови, повышенное потребление их мускулатурой; • нарушение толерантности к глюкозе; • гипертрофированные адипоциты сильнее реагируют на норадреналин и другие липолитические вещества; • увеличение экскреции глюкокортикоидов с мочой; • гиперфагия. Ожирение предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых забо­ леваний (атеросклероз), образованиюжелчных камней, жировой инфиль­ трации печени, сахарному диабету.

9.3. Нарушение обмена углеводов Нарушение углеводного обмена развивается при расстройстве лю­ бого из трех его главных этапов: • расщепления и всасывания углеводов в пищеварительном тракте; • синтеза и распада гликогена в печени; • потребления углеводов клетками органов. 9 . 3 . 1 . Нарушение переваривания и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте Углеводы поступают в организм в виде поли-, ди- и моносахаридов. Их расщепление в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике, соки которых содержат активные амилолитические ферменты (амилазу, мальтазу, сахаразу, лактазу, инвертазу и др.). Угле­ воды расщепляются до моносахаридов и всасываются. Расщепление и всасывание углеводов нарушается при различных патологических состояниях. Основными причинами являются тяжелые повреждения кишечника и дефицит амилолитических ферментов (напри­ мер, при врожденной недостаточности лактазы). Всасывание глюкозы резко уменьшается при нарушении ее фосфорилирования в клетках ки­ шечной стенки. В основе данного нарушения лежит недостаточность фер­ мента гексокиназы, развивающаяся при тяжелых воспалительных процес­ сах в к и ш е ч н и к е , о т р а в л е н и и н е к о т о р ы м и ядами — ф л о р и д з и н о м , монойодацетатом. При уменьшении всасывания углеводов возникает ги­ погликемия и уменьшается масса тела, так как на синтез глюкозы путем глюконеогенеза расходуются жиры и белки. В кишечнике нерасщепленные углеводы метаболизируются бактериями, что приводит к осмотичес­ кой диарее. 9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена Синтез гликогена может изменяться в сторону как снижения, так и усиления. Усиление распада гликогена происходит при стрессе, эмоциональ­ ном напряжении (активации симпатических нервных путей), тяжелой мы228

шечной работе, голодании, повышении активности гормонов, стимулиру­ ющих гликогенолиз (глюкагон, адреналин), диабетическом кетоацидозе. Снижение синтеза гликогена наблюдается при тяжелом поражении печеночных клеток, например при гепатитах, когда нарушается их гликогенообразовательная функция. Синтез гликогена снижается при гипоксии, так как в условиях гипоксии уменьшается образование АТФ, необходи­ мой для синтеза гликогена. При уменьшении в организме гликогена наблюдается гипогликемия (см. ниже), а энергетический обмен обеспечивается за счет жирового и белкового обмена. В результате развиваются накопление кетоновых тел, кетоацидоз, интоксикация и потеря пластического материала клетками. Значительное усиление синтеза гликогена ведет к его избыточному накоплению в органах и тканях и их повреждению. Это происходит при гликогенозах (гликогенной болезни), в основе которых лежит врожден­ ный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена. Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Как прави­ ло, они проявляются вскоре после рождения. Описано 12 типов гликогенозов, часть из них наблюдается очень редко. Г л и к о г е н о з I т и п а (болезнь Гирке). В основе этой патологии лежит врожденный дефицит в печени и почках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент отщепляет свободную глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным ее трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы в клетках пе­ чени и почек (особенно в ядре клеток) накапливается гликоген. Печень и почки увеличиваются в размере. Развивается гипогликемия. Больные вынуждены очень часто принимать пищу. В крови возрастает содержание молочной кислоты, в которую при дефиците глюкозо-6-фосфатазы уси­ ленно переходит глюкозо-6-фосфат. Развивается метаболический аци­ доз. Больные дети, как правило, рано умирают от интеркуррентных забо­ леваний или от ацидотической комы. Г л и к о г е н о з II т и п а (болезнь Помпе) наблюдается при врожденном дефиците кислой 1,4-глюкозидазы. Этот фермент содержится в лизосомах. Он отщепляет глюкозные остатки от молекул гликогена и расщепля­ ет мальтозу. В лизосомах клеток различных тканей и органов накаплива­ ется гликоген, который оттесняет цитоплазму, заполняет всю клетку и разрушает ее. Симптомы гликогеноза появляются через несколько суток или недель после рождения. Отложение гликогена в языке ведет к его уве­ личению, в диафрагме — к нарушению дыхания и т.д. Ведущим симпто­ мом является увеличение сердца (кардиомегалия) вследствие отложе­ ния в нем г л и к о г е н а . Больные д е т и рано у м и р а ю т от с е р д е ч н о й недостаточ ности. Г л и к о г е н о з III т и п а (болезнь Кори) возникает при полной или час­ тичной недостаточности фермента амило-1,6-глюкозидазы, его проявле­ ния (гипогликемия, мышечная слабость, кетоз) напоминают гликогеноз I типа. Однако прогноз благоприятный, так как в пубертатном периоде раз­ витие болезни замедляется. 229

Г л и к о г е н о з IV т и п а (болезнь Андерсена) — диффузный гликогеноз с циррозом печени. В его основе лежит врожденный дефицит фермента Р-1,4-глюкано-глюкозилтрансферазы, обеспечивающего ветвление гли­ когена. В печени, селезенке и других тканях накапливается измененный гликоген — с малым числом точек ветвления. Функция органов, в особен­ ности печени, нарушается. Признаки гликогеноза проявляются вскоре после рождения. Развиваются цирроз печени и желтуха, выражена гипо­ гликемия. Больные дети обычно погибают на первом году жизни. Указанные виды гликогенозов развиваются либо с нарушением структуры гликогена (III, 1\/типы), либо без таковой (I, II типы). Кроме приве­ денных, описаны более редкие, а также смешанные формы гликогенозов. При некоторых патологических состояниях развивается нарушение межуточного обмена углеводов, например при гипоксии (недостаточно­ сти кровообращения, дыхания, анемии). В тканях преобладает анаэроб­ ный путь окисления углеводов, накапливается пировиноградная и молоч­ ная ^ и с л о т ы , с о д е р ж а н и е п о с л е д н е й в о з р а с т а е т в несколько раз. Молочная кислота ускоряет диссоциацию оксигемоглобина, расширяет коронарные сосуды, т.е. оказывает при гипоксии определенное компен­ саторное влияние. Длительно существующий избыток лактата действует отрицательно — развивается тканевый ацидоз. Гиповитаминоз Вг Витамин В 1 (тиамин) в результате фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является простетической группой ферментов, участвующих в углеводном обмене. Нарушается декарбоксилирование пировиноградной кислоты, ее окисление с помо­ щью ацетилкоэнзима А. В результате углеводы в тканях не могут стать ис­ точником энергии, а также превращаться в другие вещества (липиды, сте­ роиды, ацетилхолин). Из-за утраты транскетолазы угнетается пентозный цикл. Дефицит а-кетоглутаратдегидрогеназы приводит через накопление а-кетоглутаровой кислоты к прекращению образования макроэргических соединений в виде АТФ, КФ и др. 9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена Для непрерывности процесса гликолиза и цикла Кребса глюкоза должна постоянно поставляться в ткани организма. Это достигается ста­ бильной концентрацией глюкозы крови (3,3—5,5 ммоль/л), которая в фи­ зиологических условиях никогда не падает ниже критических величин (ко­ лебания глюкозы в норме ±30 %, для сравнения: колебания содержания жирных кислот ±500 % ) . Уровень глюкозы крови определяется, с одной стороны, скоростью продукции эндогенной глюкозы, а с другой — скоро­ стью утилизации глюкозы в тканях. Регуляция этих процессов осуществ­ ляется нейрогормональным путем. Показана возможность получения условнорефлекторной гипер- или гипогликемии у животных. Имеется также указание на то, что экспери­ ментальный невроз сопровождается развитием гипергликемии, что со­ ответствует и клиническим наблюдениям. Различные эмоции (испуг, боль, 230

страдание и т.п.) могут вызвать изменения в функции эндокринных орга­ нов и способствовать развитию диабета. Нарушение гормональной регуляции приводит к развитию гиперг­ ликемии и в дальнейшем может вызвать сахарноый диабет. Ведущую роль при этом играет недостаток инсулина, связанный либо с уменьшением секреции инсулина, либо с гиперпродукцией контринсулярных гормонов. В то время как инсулин оказывает мощное гипогликемическое действие, контринсулярные гормоны препятствуют выраженному снижению глюко­ зы в крови (табл. 9.1). Таблица 9.1

Гормональная регуляция углеводного обмена Гормон Адреналин

Глюкагон

Гл ю ко ко рти ко и д ы

СТГ

Инсулин

Физиологический эффект Увеличивает распад гликогена в печени, липолиз в мышечной и жировой тканях и скорость гликогенолиза в скелетной мус­ кулатуре, что приводит к увеличенному выходу лактата из мы­ шечной ткани в кровь и способствует глюконеогенезу. Увели­ чивает секрецию глюкагона. Увеличивает распад гликогена в печени, усиливает глюконеогенез, увеличивает расщепление белков и жиров, уменьшает синтез жира. Увеличивают глюконеогенез в печени, уменьшают использо­ вание глюкозы мышцами (уменьшается чувствительность тка­ ней к инсулину), увеличивают секрецию глюкагона, способству­ ют действию адреналина и СТГ в липолизе. Уменьшаетутилизацию глюкозы тканями (уменьшает чувстви­ тельность тканей к инсулину), увеличивает липолиз (повышает чувствительность адипоцитов к тоническим литическим стиму­ лам по симпатической нервной системе, через катехоламины и тиреоидные гормоны), активирует ферменты, разрушающие инсулин. Активирует глюкокиназу печени, которая способствует отло­ жению глюкозы в виде гликогена; при этом распад гликогена тормозится. Увеличивает поступление глюкозы в мышцы и ж и ­ ровую ткань, в которых инсулин стимулирует превращение глю­ козы в гликоген (в мышцах) и жир (в жировой ткани в виде т р и глицеридов). Без инсулина поступление глюкозы в эти ткани (не менее 15 % поступившей с пищей глюкозы) резко снижа­ ется. Отсюда следует, что в организме существуют инсулинзависимые ткани —мышечная и жировая. Активирует фермен­ ты аэробного окисления глюкозы.

Увеличение концентрации глюкозы в крови вызывает секрецию ин­ сулина путем стимуляции р-клеток островков Лангерганса, являющихся сенсорами глюкозы. При этом влияние контринсулярных гормонов на обмен углеводов уменьшается. Концентрация глюкозы в крови снижает­ ся до нормы. Стимуляторами скорости высвобождения инсулина могут быть гастрин, секретин, холецистокинин. Содержание инсулина в плазме крови (у здорового человека натощак 10—20 мкмЕД) определяется не только скоростью его секреции, но и скоростью его метаболизма в печени и поч231

кахблагодаря работе инсулининактивирующих(глютатионинсулинтрансдегидрогеназа) и инсулиндеградирующих(протеазы) ферментных систем. Таким образом, разные этапы углеводного обмена контролируются сложным комплексом стимуляторов и ингибиторов. Нарушения одного из этапов углеводного обмена или регулирующего механизма приводят к расстройству углеводного обмена и проявляются в изменении величины интегрального показателя этого обмена — концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия). Г и п о г л и к е м и я — снижение концентрации глюкозы крови ниже 3,3 ммоль/л. Общими причинами гипогликемии являются недостаточное по­ ступление глюкозы в кровь, ускоренное ее выведение из крови, комбина­ ция этих факторов. Различают физиологическую и патологическую гипогликемию. Физиологическая гипогликемия встречается у здоровых людей при усиленной мышечной работе, приводящей к значительному потреблению глюкозы как источника энергии. Неонатальная гипогликемия — гипогликемия новорожденных, осо­ бенно если масса новорожденного ниже 2500 г; часто наблюдается у млад­ шего из родившихся близнецов. Гипогликемия развивается в течение нескольких суток или часов после рождения. Ее развитию способствуют охлаждение ребенка и несовершенство механизмов регуляции углевод­ ного обмена. У ребенка в период голодания после рождения резко воз­ растает гликогенолиз, в результате чего запас гликогена в печени умень­ шается. Гипогликемия может быть значительной, когда уровень глюкозы в -крови снижается до 1 ммоль/л и ниже, сопровождаться тремором, циа­ нозом, возбуждением, иногда судорогами. Неонатальная гипогликемия может привести к тяжелым отдаленным последствиям: отставанию в интеллектуальном развитии, атрофии зрительного нерва, снижению ост­ роты зрения. Однако чаще гипогликемия является следствием патологических расстройств: • передозировки инсулина при лечении сахарного диабета; • повышенной продукции инсулина при гиперфункции инсулярного ап­ парата поджелудочной железы (гиперплазия, инсулинома); • недостаточности продукции гормонов, способствующих катаболиз­ му углеводов: СТГ, тироксина, адреналина, глюкокортикоидов и др.; • недостаточном расщеплении гликогена при гликогенозах; • мобилизации большого количества гликогена из печени (длитель­ ная физическая работа), невосполняющаяся алиментарно; • поражении клеток печени (острые и хронические гепатиты); • нарушении всасывания углеводов в кишечнике. При уровне сахара в крови ниже 3—4 ммоль/л развиваются тахи­ кардия, тремор рук, обусловленные компенсаторной гиперпродукцией адреналина, чувство голода (возбуждение вентролатеральных ядер ги­ поталамуса, связанное с низким уровнем глюкозы в крови), появляются 232

симптомы поражения нервной системы: слабость, раздражительность, повышенная возбудимость, чувство страха. При нарастающей гипогли­ кемии к этим симптомам присоединяется снижение чувствительности. Иногда появляются галлюцинации. При гипогликемии резко понижается потребление мозгом кислорода, поэтому продолжительные и часто по­ вторяющиеся периоды гипогликемии приводят к необратимым измене­ ниям в нервных клетках. Сначала нарушаются функции коры головного мозга, а затем и среднего мозга (церебральная гипогликемия). Падение концентрации глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л резко на­ рушает деятельность ЦНС. Снижение окислительных процессов и наруше­ ние обмена веществ в головном мозге приводят к потере сосудистого то­ нуса, расширению сосудов микроциркуляторного русла, увеличению их проницаемости, отеку мозга. Возникают судороги типа эпилептических. Может развиться гипогликемическая кома. Судороги имеют определенное компенсаторное значение, так как способствуют расщеплению гликогена мышц. При этом из образовавшейся молочной кислоты в печени синтези­ руется глюкоза и уровень сахара в крови возрастает. Г и п е р г л и к е м и я — повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л. Может развиваться в различных условиях. Физиологическая гипергликемия имеет приспособительное значе­ ние, так как обеспечивает доставку тканям легко утилизируемого энерге­ тического материала. Алиментарная гипергликемия появляется после приема большого количества легко усвояемых углеводов (сахар, конфеты, мучные изделия и др.), при этом из кишечника быстро всасывается большое количество глюкозы, превышающее возможности печени и других тканей ассимили­ ровать ее. Если это количество превышает 8,88 ммоль/л (почечный по­ рог), то сахар появляется в моче (глюкозурия). Эмоциональная гипергликемия развивается при волнениях, эмоци­ ональном возбуждении, сильной боли. Процесс возбуждения из коры го­ ловного мозга иррадиирует на подкорковую область. Импульсы по сим­ патическим путям идут к печени, где усиливают гликогенолиз и тормозят липогенез. При стойком нарушении того или иного звена регуляции углеводно­ го обмена возникают патологические гипергликемии. Г о р м о н а л ь н а я гипергликемия обусловливается нарушением функ­ ции эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции угле­ водного обмена. Так, при глюкагономе — опухоли из клеток Лангерганса, возрастает продукция глюкагона, при болезни и синдроме Иценко—Кушинга — глюкокортикоидов; при феохромоцитоме — адреналина. Избы­ ток этих гормонов через механизмы, описанные выше, приводит к повы­ шению концентрации глюкозы в крови, несмотря на нормальный или даже увеличенный уровень инсулина. Г и п е р г л и к е м и я при недостаточности инсулина является наиболее выраженной и стойкой. Она может сопровождаться определенными симп­ томами — сухостью во рту, жаждой, полиурией, похуданием. 233

С а х а р н ы й д и а б е т (греч. diabaio — прохожу сквозь) — заболевание, в основе развития которого лежит абсолютная и /или относительная не­ достаточность инсулина в организме, вызывающая нарушение обмена веществ. Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (ок. 20 г. н.э.), «сахарный д и а б е т » — Томасом Уиллисом (1679). За­ нимает первое место среди эндокринной патологии, третье место как причина смерти (после сердечно-сосудистых и онкологических заболе­ ваний), которая может наступить из-за острых (кома) или поздних ослож­ нений диабета. Выделяют следующие формы сахарного диабета: • инсулинзависимый диабет (ИЗД), или сахарный диабет I типа; • инсулиннезависимый диабет (ИНЗД), или сахарный диабет II типа; • симптоматический, или вторичный диабет, сопровождающий эндок­ ринные заболевания — акромегалию, болезнь Иценко—Кушинга, и заболевания поджелудочной железы — панкреатиты и др.; • диабет беременных (выявленный впервые при беременности). Этиология сахарного диабета. Первые указания на наследственный характер диабета относятся к XII в. Установлено, что сахарный диабет — генетически и патофизиологически неоднородная группа. В основе ИЗД и ИНЗД лежат разные варианты генетической предрасположенности. У больных, страдающих ИЗД, чаще всего выявляются следующие «диабетогенные» гены системы главного комплекса гистосовместимости (HLA), расположенного на 6-й хромосоме: В8, В15, Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. На­ личие у обследуемых одного из этих генов в 2—3 раза увеличивает веро­ ятность заболевания, а их сочетание — в 8—10 раз. В результате такого, возможно, полигенного и рецессивного насле­ дования детерминируется предрасположенность В-клеток поджелудоч­ ной железы к повреждению. В этиологии ИЗД имеют значение вирусы эпидемического паротита, кори, врожденной краснухи, аденовирусы, ви­ русы Коксаки. Возможно также, что вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны Р-клеток различными химически­ ми веществами в субпорог^вых концентрациях. Полагают, что эти виру­ сы инициируют повреждение Р-клеток у лиц с генетической предраспо­ ложенностью к такому повреждению. Развивается инсулит, который является морфологическим отражением аутоиммунных процессов. По­ вреждающим эффектом обладают моноциты и макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты, К- и NK-клетки, цитотоксические антитела, относя­ щиеся к lgG-классу, а также цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухолей а , у и н т е р ф е р о н . В результате длительного деструктивного про­ цесса к моменту полной клинической картины 85—90 % Р-клеток уже раз­ рушены, что приводит к абсолютной недостаточности выработки инсу­ лина. Для ИНЗД характерен аутосомно-доминантный тип наследования, причем этот тип диабета не имеет характерного сочетания с системой генов главного комплекса гистосовместимости. Имеются данные о лока­ лизации «диабетогенных» генов в 11 -й хромосоме. Генетическая предрас234

положенность при ИНЗД играет более значительную роль, чем при ИЗД. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними и основны­ ми провоцирующими факторами, способствующими развитию ИНЗД. Избыточное потребление пищи приводит к гиперсекреции инсулина, что способствует липогенезу и ожирению и со временем может вызвать де­ компенсацию р-клеток. Полагают, что ИНЗД обусловлен недостаточным сахаропонижающим эффектом биологически активного инсулина из-за генетического дефекта в пострецепторном аппарате инсулинзависимых тканей. Патогенез сахарного диабета. В основе развития диабета — слож­ ный патологический процесс, сопровождающийся нарушением углевод­ ного, белкового и жирового обмена. Абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к энер­ гетическому голоданию мышечной и жировой тканей. Компенсаторно уси­ ливается секреция контринсулярных гормонов, в частности глюкагона. Вместе с дефицитом инсулина это приводит к расстройствам углеводно­ го, жирового и белкового обмена, водно-электролитного и кислотно-ос­ новного баланса. Углеводный обмен. В печени снижается активность глюкокиназы — уменьшается синтез и увеличивается распад гликогена; усиливается глюконеогенез, повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, увеличивает­ ся поступление глюкозы в кровь. В мышцах уменьшается образование и усиливается распад гликогена, увеличивается поступление молочной кис­ лоты в кровь; уменьшается синтез и усиливается распад белка, увеличи­ вается выход аминокислот в кровь. Уменьшается поступление глюкозы в жировую ткань (ИЗД). Тормозятся пентозофосфатный путь окисления глю­ козы и образование НАДФ + . Развиваются гипергликемия, аминоацидемия и лактацидемия (молочно-кислый ацидоз). Белковый обмен. Преобладают процессы распада белка, особенно в мышцах, что сопровождается увеличением аминокислот и мочевины в крови и моче и отрицательным азотистым балансом; клинически прояв­ ляется падением массы тела (ИЗД), понижением пластического, в том числе регенераторного, потенциала организма. Жировой обмен. В жировой ткани уменьшается синтез триглицеридов и усиливается липолиз, при этом в крови повышается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), снижается масса тела (ИЗД). В печени увеличивается содержание СЖК, меньшая часть которых используется на синтез триглицеридов и вызывает жировую инфильтрацию печени. Боль­ шая часть СЖК в отсутствие инсулина окисляется в печени только до ацетил-КоА, из которого затем в условиях задержки ресинтеза жирных кис­ лот из-за д е ф и ц и т а НАДФ + и подавления цикла Кребса образуются кетоновые тела — ацетоуксусная и р-оксимасляная кислоты и ацетон. По­ является гиперкетонемия до 5—7 ммоль/л, кетонурия — 140 мг/сут (нор­ ма — 10—30 мг/сут). Гиперлипидемия приводит к угнетению использо­ вания мышцами глюкозы, а, следовательно, способствует накоплению глюкозы в крови. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на синтез холес235

терина, развивается гиперхолестеринемия. В этих условиях в печени уси­ ливается синтез ЛПОНП и ЛПНП. Диабетическая кома — особенно тяжелое проявление диабета. Ее развитию могут способствовать разные механизмы; основные формы диабетической комы представлены в табл. 9.2. Причиной развития комы может быть неадекватное лечение диабета или присоединение сопутству­ ющих заболеваний (травмы, операции, стрессы). Таблица 9.2.

Основные биохимические показатели крови при диабетических комах Вид комы

Глюкоза

Кетоновые тела

Лактат

рН плазмы

мосмоль/л

ммоль/л Кетоацидотическая

19—33

Гиперосмолярная

55

Лактацидотическая

> N

>1,7

2,8

0,15. Для выявления состояния утомления предложен также более про­ стой и удобный индекс «напряжение — время» дыхательной мускулатуры (TTmug), не требующий, в частности, проведения зондирования пищевода и желудка: T T m u 8 - Ptidal/MIP х T,/Ttot. При величине показателя более 0,33 происходит быстрое развитие утомления дыхательной мускулатуры. Утомление дыхательной мускулатуры патогенетически тесно связа­ но с понятием «работа дыхания».

Работа дыхания по осуществлению вдоха, представляет собой ин­ тегральную характеристику механических свойств респираторной систе­ мы (комплекса легкие — грудная клетка) и равна произведению величин прилагаемого (движущего) давления (Ptidal) и соответствующего дыха­ тельного объема (Vt): WB * Ptidal х\/т(кгм). 437

Суммарная величина работы дыхания (\Л/, где \Л/ = \Л/Ь х Т, где f — час­ тота дыхания в 1 мин) при минутном объеме дыхания около 10 л/мин со­ ставляет в среднем 0,2—0,3 кгм/мин. При возникновении инспираторного потока движущее давление (РИс!а1) преодолевает: • эластическое сопротивление респираторной системы; • резистивное (аэродинамическое или фрикционное) сопротивление дыхательных путей; • иннерционное сопротивление респираторной системы, которым обычно пренебрегают. Следовательно, инспираторная работа дыхательных мышц может возрастать за счет эластического или резистивного компонента. При заболеваниях рестриктивного типа работа дыхания возрастает вследствие снижения объемной растяжимости или податливости (С н з ) респираторной системы (характеристики обратной ее эластичности), ха­ рактеризующей изменение легочного объема на единицу внутрилегочного(альвеолярного)давления: Взаимоотношение кривых давление — объем респираторной сис­ темы в статических условиях, т.е. ее податливости, показаны на рис. 18.2, А. На оси абсцисс — давление эластической отдачи респираторной системы, измеренное в о т с у т с т в и е потока воз­ духа, т.е. во время инспираторной паузы. Наклон кривой характеризует статическую податли­ вость респираторной сис­ темы. В норме изменение внутрилегочного давле­ ния на 10 см в о д . с т . сопровождается измене­ нием легочного объема на 1 л, и величина С н з с о с ­ тавляет 0,1 л/см вод.ст. Следовательно, для вды­ хания о б ъ е м а , р а в н о г о 1 л, усилие дыхательных Рис. 18.2. Работа дыхания при рестриктивных (А) и обструктивных (Б) нарушениях вентиляции [Ъапкеп Р , 1982]

438

мышц п а ц и е н т а д о л ж н о п р е о д о л е т ь д а в л е н и е э л а с т и ч е с к о й о т д а ч и р е с ­ пираторной с и с т е м ы 10 см вод.ст. При снижении податливости респираторной системы изменение альвеолярного давления на 10 см вод.ст. приведет к и з м е н е н и ю объема легких, р а в н о м у в с е г о л и ш ь 0,5 л , что б у д е т с о о т в е т с т в о в а т ь в е л и ч и н е C R S 0,05 л / с м в о д . с т . В р е з у л ь т а т е д ы х а т е л ь н ы е м ы ш ц ы д л я о б е с п е ч е н и я п р е ­ жнего у р о в н я а л ь в е о л я р н о й в е н т и л я ц и и д о л ж н ы б у д у т г е н е р и р о в а т ь з н а ­ чительно б о л ь ш е е д а в л е н и е и л и р а б о т а т ь с б о л ь ш е й ч а с т о т о й ( р и с . 1 8 . 2 ) . Снижение податливости респираторной системы увеличивает эла­ стическую работу дыхания (рис. 18.2, А, т е м н ы й треугольник отражает эластическую работу при дыхательном объеме 1 л и нормальной величи­ не податливости р е с п и р а т о р н о й с и с т е м ы , а светлый треугольник о т р а ­ жает п о в ы ш е н и е э л а с т и ч е с к о й р а б о т ы д ы х а н и я п р и т о м ж е д ы х а т е л ь н о м объеме, н о м е н ь ш е й п о д а т л и в о с т и р е с п и р а т о р н о й с и с т е м ы ) . При заболеваниях по обструктивному варианту работа дыхания уве­ л и ч и в а е т с я за с ч е т п о в ы ш е н и я резистивного сопротивления воздушно­ му потоку ( R A J , х а р а к т е р и з у ю щ е г о и з м е н е н и е д а в л е н и я по х о д у д ы х а т е л ь ­ ных п у т е й ( т р а н с б р о н х и а л ь н о г о д а в л е н и я ) н а е д и н и ц у о б ъ е м н о й с к о р о с т и воздушного потока: R d w = ЛР/V ( с м в о д . с т / л / с ) . Если н о р м а л ь н о е с о п р о т и в л е н и е дыхательных путей у взрослых обычно н е п р е в ы ш а е т 1 5 с м в о д . с т / л / с , т о п р и о б с т р у к т и в н о й п а т о л о г и и легких о н о з н а ч и т е л ь н о в о з р а с т а е т . Н а п р и м е р , в о в р е м я т я ж е л о г о п р и ­ ступа б р о н х и а л ь н о й а с т м ы с о п р о т и в л е н и е д ы х а т е л ь н ы х п у т е й м о ж е т у в е ­ л и ч и в а т ь с я в 20 р а з . В р е з у л ь т а т е в о з р а с т а е т р е з и с т и в н ы й к о м п о н е н т работы д ы х а н и я , что о т р а ж е н о на н и ж н е й части р и с . 18.2, Б ( з а ш т р и ­ хованный с е к т о р ) , г д е , к р о м е с т а т и ч е с к о й к р и в о й д а в л е н и е — о б ъ е м п о ­ казаны д и н а м и ч е с к и е к р и в ы е д л я д ы х а т е л ь н о г о о б ъ е м а 1 л п р и н о р м а л ь ­ ном и п о в ы ш е н н о м с о п р о т и в л е н и и в о з д у ш н о м у п о т о к у . При выраженном сопротивлении дыхательных путей работа дыхания может в о з р а с т а т ь д о п о л н и т е л ь н о з а счет п о я в л е н и я а к т и в н о г о в ы д о х а , ко­ торый в н о р м е о с у щ е с т в л я е т с я п а с с и в н о , и л и в р е з у л ь т а т е в о з н и к н о в е ­ ния внутреннего положительного давления в конце выдоха (PEEP — от англ. positive e n d - e x p i r a t o r y p r e s s u r e ) . PEEP п р е д с т а в л я е т с о б о й д а в л е ­ ние э л а с т и ч е с к о й о т д а ч и р е с п и р а т о р н о й с и с т е м ы в с л е д с т в и е н е п о л н о г о выдоха ( н а п р и м е р , п р и в ы с о к о й ч а с т о т е д ы х а н и я ) , т.е. в у с л о в и я х д и н а ­ м и ч е с к о й г и п е р в о з д у ш н о с т и л е г к и х . PEEP в е д е т к з н а ч и т е л ь н о м у у в е л и ­ чению н а г р у з к и на р е с п и р а т о р н ы й а п п а р а т , так как в э т о м с л у ч а е н а ч а л о сокращения дыхательных м ы ш ц не совпадает с появлением и н с п и р а т о р ного п о т о к а . И н с п и р а т о р н ы й п о т о к в о з н и к а е т т о л ь к о т о г д а , к о г д а д а в л е ­ ние, р а з в и в а е м о е и н с п и р а т о р н ы м и м ы ш ц а м и , п р е в ы с и т у р о в е н ь PEEP. В целом нервно-мышечная дыхательная недостаточность характе­ ризуется рестриктивным вариантом нарушения ФВД. Дополнительным фактором развития р е с т р и к т и в н ы х н а р у ш е н и й Ф В Д п р и э т о м служит

439

снижение податливости респираторной системы за счет формирования множественных ателектазов легочной ткани, Общую силу дыхательных мышц можно оценить, измеряя макси­ мальное давление в дыхательных путях на вдохе — максимальное инспираторное давление (MIP — от англ, maximal inspiratory pressure). В ходе исследования пациент делает форсированный вдох через закрытый мун­ дштук, соединенный с датчиком давления. Силу диафрагмы можно оценить изолированно по величине разви­ ваемого ею трансдиафрагмального давления. Показателями утомления диафрагмы будут также снижение скорости релаксации (расслабления) диафрагмы при ее злектростимуляции или же изменение частотного спек­ тра ее электромиограммы. Клинически при этом отмечаются участие в дыхании вспомогательной мускулатуры (например, груди^оключичнососцевидной мышцы), тахипноэ, тахикардия, периодическое или затруд­ ненное дыхание (гаспинг), а также парадоксальные движения брюшной стенки. Последний феномен характеризуется втяжением передней брюш­ ной стенки на вдохе, что обусловлено передачей отрицательного внутриплеврального давления через «дряблую» мышцу диафрагмы на брюшную полость.

18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность Основной механизм развития ДН при заболеваниях этой группы свя­ зан с уменьшением податливости грудной клетки (легочного каркаса). При этом дыхательные мышцы оказываются не в состоянии обеспечить пол­ ноценные экскурсии грудной клетки и соответственно легочной ткани. Ограничение податливости грудной клетки может отмечаться при выраженном кифосколиозе и других аномалиях позвоночного столба или ребер, анкилозирующем спондилите (воспалительном заболевании меж­ позвоночных и реберно-позвоночных суставов), ожирении (при увеличе­ нии массы тела более 130 кг), а также в результате некоторых хирурги­ ческих вмешательств (торакопластика) или травматических повреждений грудной клетки. При окончатом переломе ребер по нескольким линиям вероятность развития ДН особенно велика, поскольку при этом во время вдоха поврежденный участок грудной клетки обычно совершает парадок­ сальное движение внутрь (флотирующая грудная клетка). Выраженный фиброз (заболевания плевры), скопление воздуха, жидкости в плевральных полостях, также могут приводить к развитию ДН. Податливость грудной клетки можеттакже уменьшаться при ограничении подвижности диафрагмы, обусловленной патологией брюшной полости (напряженный асцит, массивные опухоли, значительные увеличения пе­ чени и селезенки и т.д.). Изменения функциональных показателей при этом характеризуют­ ся рестриктивным вариантом нарушения легочной вентиляции. Например, при выраженном кифосколиозе будет отмечаться снижение показателей TLC, VC и FRC.

440

18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности при патологии дыхательных путей Развитие ДН при заболеваниях дыхательных путей обусловлено по­ вышением резистивного сопротивления воздушному потоку (Р^). При этом нарушается вентиляция пораженных участков легкого, увеличива­ ется резистивная работа дыхания, а утомление и слабость дыхательных мышц могут быть результатом неустранимой обструкции ДП. В связи с тем что сопротивление дыхательных путей (согласно зако­ ну Пуазейля) изменяется обратно пропорционально четвертой степени радиуса их просвета, даже небольшое сужение дыхательных путей мо­ жет значительно увеличить их сопротивление и, следовательно, работу дыхания в целом. Особенно это касается патологии верхних дыхательных путвй (расположенных выше бифуркации трахеи), на долю которых в нор­ ме приходится до 80 % сопротивления. Например, при сужении просвета трахеи новорожденного с 6 до 4 мм общее сопротивление дыхательных путей возрастает почти на 500 %. Если дыхательные пути в месте сужения ригидны, воздушный поток уменьшается в равной степени как на вдохе, так и на выдохе. Такой вари­ ант обструкции носит название фиксированной. Если же просвет дыха­ тельных путей меняется во время дыхательного цикла, то воздушный по­ ток будет возрастать в одну и уменьшаться — в другую фазу дыхания. В этом случае обструкция дыхательных путей называется вариабельной. При патологии внутригрудных дыхательных путей положительное плевральное давление на выдохе будет уменьшать, а на вдохе — отри­ цательное внутри плевральное давление —- увеличивать их просвет (рис. 18.3). При патологии внегрудных дыхательных путей на вдохе отрицатель­ ное давление, создаваемое в дыхательных путях, будет ниже окружаю­ щего (атмосферного) давления, что приведет к их сужению. Напротив, на

Рис. 18.3. Влияние фаз дыхания на степень обструкции дыхательных путей, А — вариабельная внегрудная обструкция; Б — вариабельная внутригрудная обструкция.

441

Рис. 18.4. Основные механизмы обструкции дыхательных путей. А — внутрипросветная обструкция; Б — спазм бронхов; В — перибронхиальная обструкция.

выдохе вследствие положительного давления, создаваемого в дыхатель­ ных путях, их просвет увеличится и степень обструкции уменьшится. Повышение сопротивления дыхательных путей (или обструктивный вариант нарушения функций внешнего дыхания) может быть обусловле­ но различными механизмами. Скопление большого количества секрета с измененными реологи­ ческими свойствами (мокроты) в просвете бронхов — нередкая причина обструкции при хронических воспалительных процессах в бронхах (хро­ ническом бронхите). Уменьшение просвета бронхов может быть также вызвано аслирацией инородных тел, а также экзофитно растущими опу­ холями трахеи и бронхов. В основе избыточного образования мокроты (гиперкринии) при хро­ ническом бронхите лежит перестройка слизеобразующего аппарата брон­ хиального дерева (бокаловидных клеток и слизистых желез), вызываемая загрязнением окружающего воздуха или чаще курением. Кроме того, об­ разование большого количества мокроты нарушает эффективность ра­ боты реснитчатого эпителия трахеи и бронхов (мукоцилиарного эскала­ тора), в норме эвакуирующего слизь из дыхательных путей со скоростью 6—20 мм/мин. При этом основным механизмом очистки дыхательных пу­ тей становится кашель. Иногда избыточная задержка секрета вдыхательных путях является следствием нарушений, связанных с генетически обусловленной патоло­ гией, например при синдроме неподвижных ресничек (синдроме Картагенера) или легочном муковисцидозе (кистозном фиброзе). При синдро­ ме неподвижных ресничек различные генетические нарушения структуры (описано более 2 0 ) и функции реснитчатого аппарата эпителиальных кле­ ток организма (например, отсутствие в структуре ресничек нитей особо­ го белка динеина при синдроме Картагенера) ведут не только к наруше­ нию мукоцилиарного транспорта, но и к частому развитию хронического синусита, образованию бронхоэктазов, бесплодию и обратному распо­ ложению внутренних органов (situs inversus). При муковисцидозе к избыточному скоплению вязкой мокроты в дыхательных путях приводит нарушение процессов гидратации (разжи442

жения) б р о н х и а л ь н о г о с е к р е т а в с в я з и с г е н е т и ч е с к и м д е ф е к т о м (их о п и ­ сано б о л е е 200) о с о б о г о т р а н с п о р т н о г о б е л к а — т р а н с м е м б р а н н о г о р е ­ гулятора м у к о в и с ц и д о з а (CFTR — от а н г л . c y s t i c f i b r o s i s t r a n s m e m b r a n e regulator), к о т о р ы й о б е с п е ч и в а е т т р а н с п о р т и о н о в х л о р а ч е р е з а п и к а л ь ­ ную ч а с т ь м е м б р а н ы э п и т е л и а л ь н ы х клеток б р о н х о в . В с л е д с т в и е э т о г о дефекта а н и о н ы х л о р а з а д е р ж и в а ю т с я в клетках, у с и л и в а ю т а б с о р б ц и ю катионов н а т р и я и в о д ы , « в ы с у ш и в а я » с л и з ь , п р о д у ц и р у е м у ю в с е м и э к зокринными железами организма.

Повышение

тонуса

гладкой

мускулатуры — бронхоспазм

является

основой о б с т р у к ц и й дыхательных путей при б р о н х и а л ь н о й астме, возни­ кающей в о т в е т на в о з д е й с т в и е а л л е р г е н о в . Б р о н х о к о н с т р и к ц и и , и н д у ­ цированной в ы д е л е н и е м е д и а т о р о в ( г и с т а м и н , л е й к о т р и е н ы ) , с о п у т с т в у е т также о т е к с л и з и с т о й б р о н х о в , с в я з а н н ы й с п р и в л е ч е н и е м клеток, с п о ­ собствующих воспалительной реакции.

Утолщение и фиброзные

изменения

бронхов,

наблюдаемые

при

многолетных в о с п а л и т е л ь н ы х п р о ц е с с а х в б р о н х а х и л и д л и т е л ь н о и ч а с т о рецидивирующих бронхоспастических реакциях, также могут о б у с л о в и т ь обструкцию дыхательных путей. Перибронхиальная обструкция д ы х а т е л ь н ы х п у т е й м о ж е т б ы т ь л о ­ кализованной, н а п р и м е р п р и с д а в л е н и и д ы х а т е л ь н ы х п у т е й и з в н е у в е л и ­ ченным л и м ф а т и ч е с к и м у з л о м , о п у х о л ь ю , р а с ш и р е н н ы м с о с у д о м и л и генерализованной. Генерализованная перибронхиальная обструкция д ы ­ хательных п у т е й в о з м о ж н а п р и э м ф и з е м е легких, х а р а к т е р и з у ю щ е й с я д е ­ струкцией и р а с ш и р е н и е м в о з д у ш н ы х п р о с т р а н с т в , р а с п о л о ж е н н ы д и с тальнее т е р м и н а л ь н ы х б р о н х и о л . В о с н о в е е е р а з в и т и я л е ж и т д и с б а л а н с протеазно-антипротеазной системы легочной ткани, при котором умень­ шение а н т и п р о т е а з н о й ( н а п р и м е р , п р и в р о ж д е н н о й н е д о с т а т о ч н о с т и ф е р ­ мента альфа-1 - а н т и т р и п с и н а ) или у в е л и ч е н и е п р о т е а з н о й а к т и в н о с т и ( н а ­ пример, а к т и в а ц и и ф е р м е н т а н е й т р о ф и л ь н о й э л а с т а з ы в р е з у л ь т а т е курения) в е д е т к р а з р у ш е н и ю э л а с т и ч е с к и х в о л о к о н с о е д и н и т е л ь н о т к а н ­ ного о с т о в а л е г к и х . Основной механизм экспираторной обструкции при эмфиземе лег­ ких р а с с м а т р и в а е т с я на модели дыхательной системы, в к о т о р о й л е г к и е представлены э л а с т и ч е с к и м ш а р о м , а д ы х а т е л ь н ы е п у т и — о т к р ы т о й в атмосферу т р у б к о й , с о д е р ж а щ е й к о л л а б и р у е м ы й с е г м е н т П р и э т о м л е г ­ кие и д ы х а т е л ь н ы е п у т и з а к л ю ч е н ы в о б щ у ю к а м е р у — г о у д н у ю клетку

(рис. 18.5). В н о р м е в н е ш н е е д а в л е н и е , о к а з ы в а е м о е на д ы х а т е л ь н ы е п у т и , в большой м е р е б у д е т о п р е д е л я т ь с я п л е в р а л ь н ы м д а в л е н и е м . К о г д а п л е в ­ ральное д а в л е н и е с т а н о в и т с я р е з к о п о л о ж и т е л ь н ы м , н а п р и м е р п р и ф о р ­ сированном в ы д о х е , д ы х а т е л ь н ы е п у т и с д а в л и в а ю т с я и з в н е и т о л ь к о б л а ­ годаря п р о т и в о д е й с т в у ю щ е м у д а в л е н и ю в н у т р и д ы х а т е л ь н ы х п у т е й о н и не с п а д а ю т с я п о л н о с т ь ю . Д в а о с н о в н ы х ф а к т о р а о п р е д е л я ю т уровень

внутреннего

противодействующего давления

в дыхательных

путях:

дав­

ление э л а с т и ч е с к о й о т д а ч и л е г о ч н о й ткани и п л е в р а л ь н о е д а в л е н и е , с д а в ­ ливающие а л ь в е о л ы , п о р о ж д а ю щ и е э к с п и р а т о р н ы й п о т о к .

443

Рис. 18,5. Схематическое изображение легких, демонстрирующее механизм динамической компрессии дыхательных путей. Альвеолярнре давление складывается из двух составляющих — плеврального давления (Ppl = 20 см вод. ст.) и давления эластической отдачи легочной ткани (Р е | - 10 см вод. ст.). EPP (equal pressure point) — точка равного давления.

При возникновении воздушного потока отмечается постепенное падение давления внутри дыхательных путей (закон Бернулли), и по их ходу возникает некая точка (местоположение которой зависит от объема легких), в которой внутреннее давление равно внешнему, т.е. плевраль­ ному давлению (так называемая точка равного давления). При увеличе­ нии силы выдоха и, следовательно, величины плеврального давления последнее в равной стё'пени будет влиять как на альвеолы, так и на дыха­ тельные пути, заключенные внутри грудной клетки. Движущим давлением в этом случае становится разница давления в альвеолах и точке равного давления, т.е. давление эластической отда­ чи легочной ткани. При большем усилии выдоха растущее альвеолярное (движущее) давление будет нивелироваться ростом внешнего давления, сдавливающего дыхательные пути. Следовательно, в норме давление эластической отдачи легких является важнейшей детерминантой экспи­ раторного потока, в то время как плевральное давление, зависящее от экспираторного усилия дыхательных мышц, влияет на него в значительно меньшей степени, по крайней мере в конечной части экспираторного по­ тока, где он практически перестает зависеть от усилия. При эмфиземе легких, вследствие деструкции альвеолярных пере­ городок снижается давление эластической отдачи легочной ткани или ее эластичность, т.е. способность противодействовать растяжению. След­ ствием снижения эластичности является уменьшение движущего давле­ ния, которое способствует «выталкиванию» воздуха из альвеол во время выдоха. Кроме того, снижение эластической отдачи легочной ткани спо­ собствует усилению экспираторного сужения (коллапса) мелких бронхов. В норме легочная паренхима оказывает растягивающее воздействие на дыхательные пути, создавая для них своеобразный внешний каркас. При деструкции межальвеолярных перегородок уменьшается их радиальная 444

1

тракция, поддерживающая просвет дыхательных путей. Во время выдоха положительное плевральное давление легко сдавливает мелкие бронхи» что ведет к их коллапсу и задержке воздуха в легочной ткани с развитием ее гипервоздушности («воздушная ловушка»). Наиболее точным методом оценки бронхиального сопротивления ' является метод плетизмографии тела, при котором одновременно изме­ ряются легочные объемы. При исследовании функции внешнего дыхания выявляется обструктивный тип нарушений со снижением показателей FVC, FEV1f отношения FEVyFVC и MEF 2 5 7 5 . Величина TLC при этом, как правило, остается в пределах нормы, если ни сила инспираторных мышц, ни эластичность легочной ткани не изменяются. Величина FRC, определяющаяся взаимодействием эласти­ ческой отдачи легких и грудной клетки, также обычно не меняется, хотя при увеличении частоты дыхания и, следовательно, недостатке времени для осуществления полного выдоха респираторная система не успевает достигнуть состояния покоя (равновесия) и FRC может увеличиваться. При заболеваниях мелких бронхов величина RV, как правило, возрастает вследствие раннего экспираторного закрытия дыхательных путей. 18.3.5. П а р е н х и м а т о з н а я д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь Ее причиной Moryf быть: • уменьшение объема легочной ткани; • сокращение числа функционирующих альвеол; • снижение объемной растяжимости (податливости, комплаенса) ле­ гочной ткани в результате развития ее фиброза. При этом кислород либо вообще не достигает поверхности газооб­ мена (нарушения вентиляции), либо нарушается его транспорт через альвеоло-капиллярную мембрану. Уменьшение объема легочной ткани чаще является следствием уда­ ления одного легкого (пневмонэктомия). Резекция меньшего объема (на­ пример, лобэктомия), как правило, сопровождается развитием компен­ саторной эмфиземы оставшейся легочной ткани и не ведет к дыхательной недостаточности. Сокращение числа функционирующих альвеол отмечается при ате­ лектазе (коллапсе) легочной ткани, пневмониях или сосудистой патоло­ гии легких (кардиогенный и некардиогенный отек легких, тромбоэмбо­ лия легочной артерии). Например, при пневмониях заполнение части альвеол воспалитель­ ным экссудатом происходит в ответ на проникновение в них инфекцион­ ного возбудителя (чаще всего в результате его ингаляции или микроас­ пирации). Важным условием развития пневмонии является нарушение механизмов общей или местной защиты легочной ткани. В этих условиях некоторые возбудители (пневмококк, клебсиелла, кишечная палочка) при попадании в альвеолы вызывают массивный серозный отек, который слу445

жит им средой для размножения и средством быстрого распространения в соседние альвеолы (через альвеолярные поры Кона). Так обычно раз­ вивается долевая или крупозная пневмония. Более распространенный процесс «затопления» альвеол воспали­ тельным экссудатом (содержащим большое количество плазменных бел­ ков) с образованием множества ателектазов легочной ткани, распрост­ раненным повреждением интерстиция и нарушениями диффузионной способности легких развивается при остром респираторном дистресссиндроме (ОРДС) или некардиогенном отеке легких, который служит при­ чиной наиболее тяжелой ОДН.

^

I 1 |

Острый р е с п и р а т о р н ы й д и с т р е с с с и н д р о м не является спе­ ц и ф и ч е с к и м заболеванием, а рассматривается как с и н д р о м воспаления и повышения п р о н и ц а е м о с т и альвеолярно-капиллярных мембран, сочетающийся с совокупностью клини­ ческих, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены л е в о п р е д с е р д н о й или леточной капиллярной гипертензией, но могут сосуществовать с ней» (определение Американо-европейской согласительной конференции по ОРДС, 1994).

ОРДС чаще является следствием первичного повышения проница­ емости легочных капилляров. Их повреждение происходит в результате множественной микроэмболии сосудистого русла легких агрегатами вос­ палительных клеток (главным образом активированных нейтрофилов), образующимися в кровотоке при шоке различного генеза (инфекционный, травматический и др.). Важную роль при этом играет инактивации сур­ фактанта, сложного белковофосфолипидного комплекса, синтезирую­ щегося альвеолоцитами II типа, в норме уменьшающего проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран и силу поверхностного натяжения альвеол. Эффект массивного «затопления» альвеол (с формированием гиа­ линовых мембран) нарушает как их вентиляцию, так и диффузию газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, способствуя стойкой гипоксемии (при лечении кислородом коэффициент оксигенации Ра02/ Р 1 0 2 < 200). При биопсии легких, проведенной через 2—3 нед после нача­ ла ОРДС, отек легких не обнаруживается. Вместо этого отмечается ин­ тенсивная воспалительная реакция, сопровождаемая обширными изме­ нениями легких и развитием распространенного фиброза. В развитии диффузного интерстициального фиброза также предпо­ лагается участие токсичных веществ (пневмокониозы) или же экзогенных аллергенов, ингаляционно проникающих в легочную ткань (аллергичес­ кие альвеолиты). В результате развивается генерализованное воспале­ ние паренхимы легких (альвеолит, пневмонит) сучастием различных вос­ палительных и иммуннокомпетентных клеток. На основании типа клеток, преимущественно участвующих в развитии воспаления, выделяют лимфоцитарные и нейтрофильные альвеолиты. Особенностью лимфоцитарных альвеолитов (например, при саркоидозе или экзогенном аллергичес446

ком альвеолите) является формирование в легочной ткани характерных гранулем. Цитокины, выделяемые воспалительными клетками (трансфор­ мирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), оказывают сти­ мулирующее влияние на функцию фибробластов. Основными следствиями фиброзирующего процесса легочной тка­ ни являются: ограничение податливости комплаенса легочной ткани и уменьшение легочных объемов, снижение диффузионной способности легочной ткани (вследствие снижения общей площади газообмена), по­ вреждение мелких дыхательных путей без развития генерализованной обструкции, артериальная гипоксемия и частое развитие артериальной легочной гипертензии. Выраженные повреждения паренхимы легких ведут к развитию на­ рушения функции внешнего дыхания по рестриктивному варианту. Сни­ жение показателей TLC и FRC при этом обычно является следствием уменьшения податливости легочной ткани.

18.4. Показатели газового состава крови при дыхательной недостаточности • •

Различают две основные категории ДН: гипоксемическую (паренхиматозную), или ДН I типа, и гиперкапнически-гипоксемическую (вентиляционную), или ДН II типа.

1 8 . 4 . 1 . Г и п о к с е м и ч е с к а я ( I типа) д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь Гипоксемическая (паренхиматозная) дыхательная недостаточность характеризуется артериальной гипоксемией (Ра0 2 менее 60 мм рт.ст.), которая, как правило, трудно корригируется кислородотерапией. Грани­ ца гипоксемии при этом выбрана исходя из особенностей кривой диссо­ циации оксигемоглобина (S-образная форма кривой), так как при менее выраженной гипоксемии гемоглобин практически на 90 % насыщен кис­ лородом, поэтому к тканям поступает достаточное его количество. Этот тип ДН встречается в основном при тяжелых паренхиматозных заболеваниях легких и болезнях мелких дыхательных путей. В основе его развития лежат несколько механизмов, в частности снижение парциаль­ ного напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе, нарушение диффу­ зии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, регионарные на­ рушения вентиляционно-перфузионных отношений, шунт или прямой сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, а также снижение парциального напряжения кислорода в смешанной венозной крови. 1. Снижение парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воз­ духе. Низкое парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе мо­

жет отмечаться на больших высотах в результате уменьшения баро­ метрического давления (жизнь в высокогорьях, высотные полеты), при 447

ингаляции отравляющих газов, атакже вблизи огня из-за поглощения кислородапри горении. Например, огонь в закрытом помещении быстро сни­ жает уровень кислорода с 21 % (норма) до 10—15 %. Выраженная арте­ риальная гипоксемия в этом случае является основной причиной смерти людей и в значительной мере ответственна за нарушения функции цент­ ральной нервной системы, сердца и почек у ожоговых больных. 2. Нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мем­ брану. Нарушения диффузии, вызванные как уменьшением общей пло­

щади газообмена и ускоренным прохождения эритроцитов по легочным капиллярам (например, при эмфиземе легких), так и снижением прони­ цаемости альвеолярно-капиллярной мембраны (например, при форми­ ровании «гиалиновых мембран» при ОРДС или альвеолярном протеинозе легких), п р е п я т с т в у ю т в ы р а в н и в а н и ю п а р ц и а л ь н о г о напряжения кислорода в альвеолах и крови легочных капилляров. Этот феномен по­ лучил название альвеолярно-капиллярного блока и при гистологическом исследовании подтверждается выраженным фиброзом или деструкцией межальвеолярных перегородок. Следует отметить, что константадиффузии для углекислого газа в 20 раз превышает константу диффузии для кислорода, поэтому диффузные нарушения в первую очередь отражают­ ся на диффузии кислорода. 3.

Регионарные

нарушения

вентиляционно-перфузионного

отноше­

ния. Отношение альвеолярной вентиляции к перфузии легочных капилля­ ров называется вентиляционно-перфузионным отношением. Регионарная патология, вызывающая нарушение вентиляционно-перфузионных отно­ шений в легочной ткани, является основным механизмом, ведущим к раз­ витию артериальной гипоксемии при большинстве заболеваний легких. Известно, что легкие состоят примерно из 300 млн альвеол, перфузируемых кровью параллельно и последовательно. В норме перфузия осуществляется только в тех участках, которые в это время вентилируют­ ся, и именно в них осуществляется газообмен между альвеолярным воз­ духом и кровью легочных капилляров, поэтому у здорового человека вентиляционно-перфузионное отношение (Ул/О) приблизительно равно 1. В невентилируемых участках, находящихся в состоянии физиологического ателектаза, перфузии нет. Если же эти участки начинают вентилировать­ ся (например, при углублении дыхания во время физической нагрузки), то легочный кровоток быстро перераспределяется, а перфузия захваты­ вает и эти зоны (рис. 18.6). Несколько важных механизмов поддерживают нормальные вентиляционно-перфузионные отношения в легких: кс^ллатеральная вентиля­ ция легких, легочная гипоксическая вазоконстрикция и гипокапническая бронхоконстрикция. Их нарушения при различной патологии легких ве­ дут к развитию дыхательной недостаточности. Коллатеральная вентиляция обеспечивает вентиляцию перфузируемых альвеол воздухом, минуя бронхи (при их обструкции), через альве­ олярные поры Кона, бронхиоло-альвеолярные коммуникации Ламберта 448

Рис. 18. 6. Вентиляционно-перфузионные отношения в норме (А), при эмфиземе легких (Б), хроническом бронхите (В), исследованные с помощью метода множественных инертных газов.

и межбронхиальные сообщения Мартина. Объем коллатеральной венти­ ляции пораженных зон легких может колебаться от 10 до 65 % общей вентиляции, причем главным двигателем коллатерального потока воздуха будет различие в уровне давления связанных коллатералями сегментар­ ных зон. Легочная гипоксическая вазоконстрикция заключается в том, что в недостаточно вентилируемых участках легочной ткани происходит спазм легочных сосудов. Впервые этот феномен был подробно описан и под­ твержден экспериментально в 1946 г. U.S. Von Euler и G. Liljestrand; он получил название рефлекса Эйлера—Лильестранда. Его механизмы до конца не изучены. Предполагается, что гипоксия (снижение Ра0 2 до уровня 60—70 мм рт.ст.) непосредственно повышает тонус гладкой мускулатуры легочных капилляров, увеличивая проницаемость их мембран для ионов кальция. Возможно также, что гипоксия вызывает нарушение баланса вазоактивных медиаторов, выделяемых эндотелиальными клетками, в ча­ стности оксида азота ( N 0 ) и эндотелина. Этот рефлекс легко нарушается при легочной патологии, артериальной легочной гипертензии, высоком положительном давлении в дыхательных путях, а также при использова­ нии некоторых лекарственных препаратов (например, нитратов или ин­ галяционных симпатомиметиков). развивается при нарушении перфузии вентилируемых альвеол (например, при тромбоэмболии мел­ ких ветвей легочной артерии). Обструкция легочных сосудов тромбом ведет к развитию гипокапнии, которая, в свою очередь, рефлекторно вы­ зывает сужение дыхательных путей. Возможно, что источником бронхоконстрикторных медиаторов (гистамин, серотонин, простагландины) в этом случае являются активированные тромбоциты, участвующие в фор­ мировании тромба. Этот рефлекс намного слабее, чем гипоксическая вазоконстрикция, и легко подавляется, например, при увеличении дыха­ тельного объема. Гипокапническая

бронхоконстрикция

449

При различных заболеваниях легких нормальные вентиляционноперфузионные отношения нарушаются, при этом возможно появление патологических зон с относительным преобладанием как вентиляции, так и перфузии легочной ткани. В первом случае (VA/Q > 1) альвеолы вентилируются при недостатке их перфузии кровью, увеличивая объем «физиологического» мертвого пространства (V D ) легких. Мертвое пространство легких включает в себя воздухоносные пути (анатомическое мертвое пространство) и ту часть альвеол, которые вен­ тилируются, но не перфузируются кровью (физиологическое мертвое пространство). При этом для эффективной вентиляции легких важен не столько объем мертвого пространства, сколько его отношение к дыхатель­ ному объему (VD/VT) легких. В норме это отношение не превышает 0,3, т.е. 70 % объема воздуха, вдыхаемого за один вдох, участвует в газооб­ мене, а 3 0 % остается в мертвом пространстве легких (неэффективная вентиляция). Увеличение отношения VD/VT означает, что организм расходует зна­ чительную часть энергии вхолостую, т.е. на вентиляцию мертвого про­ странства, и в меньшей мере — на альвеолярный газообмен. Для поддер­ жания эффективной вентиляции альвеол при этом происходитувеличение минутного объема дыхания за счет увеличения как дыхательного объема (если это возможно), так и частоты дыхания. При достаточном силовом резерве дыхательной мускулатуры нормальный газовый состав артери­ альной крови может поддерживаться довольно длительно, однако энер­ гетическая «цена» дыхания при этом значительно возрастает. Следовательно, вентиляция увеличенного мертвого прост­ ранства непосредственно не влияет на оксигенацию артери­ альной к р о в и , но значительно увеличивает работу дыхания. На рис. 18.6 представлены характерные изменения вентиляционноперфузионного отношения, наблюдаемые при эмфиземе легких. Редук­ ция капиллярного русла легких вследствие деструктивных процессов, характерных для эмфиземы, обусловливает появление множества вен­ тилируемых, но недостаточно перфузируемых участков легочной ткани. Отсутствие артериальной гипоксемии (цианоза) при эмфиземе легких наряду со снижением эластичности легочной ткани и характерным «пых­ тящим» дыханием через полусомкнутые губы, поддерживающим положи­ тельное давление в дыхательных путях на выдохе, общим истощением вследствие увеличенной работы дыхательных мышц формируют доволь­ но характерный внешний вид больных этой группы, обозначенный Burrows (1966) как розовые пыхтельщики (англ. pink puffers). Второй тип патологии характеризуется формированием зоны, где есть кровоток, но практически нет вентиляции (VA/Q < 1), а следователь­ но, и эффективного газообмена. Притекающая в эти зоны кровь оттекает от них недостаточно артериализованной (увеличивая фракцию «венозного примешивания»), что и является причиной гипоксемии. При компенсатор­ ном усилении вентиляции тех участков, где происходит газообмен, воз450

можно усиление элиминации углекислоты, однако дополнительного рос­ та насыщения гемоглобина кислородом при этом не происходит. Следовательно, артериальная гипоксемия возникает при не­ достаточной вентиляции нормально перфузируемых альвеол. При этом выраженность артериальной гипоксемии будет опреде­ ляться величиной участков с низким отношением V A /Q, т.е. степенью сни­ жения их вентиляции, а также уровнем их перфузии. Пример такого распределения вентиляции и перфузии (хроничес­ кий обструктивный бронхит) представлен на рис. 18.6: наряду с нормаль­ ными участками в легких отмечаются участки с низким вентиляционноперфузионным отношением, ведущим к развитию артериальной гипоксемии и появлению цианоза. Выраженная гипоксия в этом случае будет способствовать увеличению легочного сосудистого сопротивления (рефлекс Эйлера—Лильестранда) и развитию правожелудочковой сер­ дечной недостаточности (легочное сердце) с развитием периферических отеков. Характерный внешний вид (цианоз и отеки) этой группы больных позволил в свое время Burrows и соавт. (1966) охарактеризовать их как синюшные отечники (blue bloaters). Другим примером образования регионов с низкими отношениями VA/Q может служить чрезмерная перфузия нормально вентилируемых аль­ веол. Такая ситуация может возникнуть, например, при тромбоэмболии легочных артерий, когда происходит перераспределение кровотока в неэмболизированные сосудистые регионы легких. Выраженность вентиляционно-перфузионных нарушений можно косвенно оценить по показателям напряжения кислорода в артериальной крови (Ра0 2 ), однако более достоверно — по величине альвеолярно-артериальной разницы по кислороду [ Р ( А . а ) 0 2 ] , в норме не превышающей 10— 20 мм рт.ст. 4. Шунтирование крови. Шунт крови справа налево означает прямой сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, При этом бедная кислородом кровь или полностью минует легочное циркуляторное русло (анатомический шунт), или проходит через сосуды в участках легких, в которых отсутствует газообмен (альвеолярный шунт). По своей сути шунтирование является одним из крайних вариантов вентиляцион­ но-перфузионных нарушений, ведущих к развитию артериальной гипок­ семии. Величина нормального анатомического шунта не превышает 1 0 % объема сердечного выброса и обусловлена существованием бронхиаль­ ной и коронарной циркуляции, благодаря которым часть крови возвра­ щается в левые отделы сердца неоксигенированной. Его увеличение воз­ можно, например, при врожденных пороках сердца со сбросом-крови справа налево (синдром Эйзенменгера) или наличии артериовенозных фистул (например, у больных телангиэктазией). Наряду с этим увеличение шунтирования крови отмечено при тром­ боэмболии легочной артерии. Установлено, что почти у 25 % людей оваль451

ное отверстие остается закрытым только функционально, но не анато­ мически. При нормальном внутрилегочном давлении нет градиента право-левопредсердного давления, и овальное окно, будучи анатомически открытым, не функционирует. При повышении давления во время тром­ боэмболии легочной артерии правый желудочек работает против высо­ кого сопротивления, при этом может происходить сброс крови через овальное отверстие из правого предсердия в левое, т.е. возникает внутрисердечный шунт крови, ведущий к тяжелым нарушениям газообмена и эпизодам «парадоксальной» эмболии сосудов большого круга кровооб­ ращения. Портопульмональное шунтирование, развивающееся при хроничес­ ких заболеваниях печени, также является примером увеличения анато­ мического шунтирования крови, которое, например при циррозе печени может достигать 40 % сердечного выброса, однако его механизмы на се­ годня неизвестны. Альвеолярный шунт, в свою очередь, является причиной развития гипоксемии при паренхиматозных заболеваниях легких — массивной пневмонии, ателектазе или отеке легких. Полностью спавшиеся или за­ полненные экссудатом альвеолы в этом случае не способны участвовать в газообмене даже при значительном повышении парциального напря­ жения кислорода во вдыхаемом воздухе. Элиминация С 0 2 при этом ус­ пешно происходит в основном через регионы, где обеспечивается нор­ мальное отношение вентиляции и перфузии. Величина шунта или та часть сердечного выброса (Q), которая не участвует в газообмене, может быть рассчитана по уравнению : Q s /Q t = ( С С 0 2 - С а 0 2 ) / ( С С 0 2 - CV0 2 ), где Q t — общий кровоток, который складывается из кровотока по шунту (Q s ) и кровотока через вентилируемые зоны; С с ' 0 2 , С а 0 2 , C v 0 2 — содер­ жание кислорода в крови легочных капилляров, артериальной и смешан­ ной венозной крови соответственно. Содержание кислорода в крови определяется суммой, которую со­ ставляет кислород, связанный с гемоглобином (для артериальной крови 1,34 мл 0 2 х НЬ х Sa0 2 ) и растворенный в плазме (для артериальной кро­ ви Ра0 2 (0,0031 мл/мм рт.ст.). Для упрощения расчетов показатель пар­ циального напряжения 0 2 в крови легочных капилляров принимают рав­ ным таковому напряжения 0 2 в альвеолах, которое рассчитывают по уравнению альвеолярного газа (см. стр. 455), a Cv0 2 рассчитывают, полу­ чив пробу смешанной крови из легочной артерии с помощью специаль­ ного «плавающего» катетера типа Swan—Ganz. Отмечено также, что если при дыхании 100 % кислородом в течение 10 мин Ра0 2 остается ниже 100 мм рт.ст., то величина шунта составляет не менее 35 %. 5. Снижение парциального напряжения кислорода в смешанной веноз­ ной крови. Дополнительным фактором, определяющим уровень оксиге-

нации артериальной крови, является содержание или насыщение кисло452

родом смешанной венозной крови (Э\/0 2 ), поступающей в легкие. Насы­ щение кислородом смешанной венозной крови определяется по уравне­ нию: ЗУ02 = З а 0 2 - [ У 0 2 / Н Ь х О ] , где Э\/02 и 3 а 0 2 — насыщение гемоглобина смешанной и артериальной крови кислородом; У02 — потребление кислорода; О — величина сердеч­ ного выброса; НЬ — содержание гемоглобина в крови. Следовательно, насыщение кислородом смешанной венозной кро­ ви будет зависеть от баланса факторов, определяющих доставку кисло­ рода и(или) потребление кислорода тканями. Доставка кислорода (002) отражает количество кислорода, достав­ ляемого к тканям за 1 мин. Этот показатель рассчитывают как произве­ дение сердечного выброса (индекса) и содержания кислорода в артери­ альной крови (Са0 2 ): 002 = ОхСа02. Нормальные показатели доставки кислорода колеблются от 520 до 720 мл/мин/м 2 . Потребление кислорода (У02) — количество кислорода, поглощае­ мого тканями в течение 1 мин. Этот показатель отражает заключитель­ ный этап транспорта кислорода и характеризует кислородное обеспече­ ние тканевого метаболизма. Уравнение Фика определяет потребление кислорода как произведение сердечного выброса (индекса) и артериовенозной разницы по кислороду (Са0 2 — СУ02): У02 = О х ( С а 0 2 - С у 0 2 ) . Основные проявления гипоксемии обусловлены гипоксией клеток Ц Н С , миокарда и почек. Умеренная гипоксемия может проявляться сни­ жением интеллекта, остроты зрения и умеренной гипервентиляцией. При снижении Ра0 2 до 50 мм рт.ст. у больных могут появиться головная боль, сонливость и помутнение сознания, при более выраженной гипоксемия — судороги и преходящие повреждения головного мозга. Со стороны сер­ дечно-сосудистой системы обычно отмечается тахикардия и умеренная артериальная гипертензия, при более тяжелой гипоксемии — брадикардия и гипотензия. 18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип дыхательной недостаточности Гиперкапнически-гипоксемическая дыхательная недостаточность обусловлена гиповентиляцией легких (альвеолярной гиповентиляцией), что нарушает выведение С 0 2 и приводит к нарушению кислотно-основ­ ного баланса. При этом уровень гиперкапнии прямо пропорционален сте­ пени уменьшения альвеолярной вентиляции. Гиповентиляция является следствием нарушения сложных взаимо­ отношений между центральной регуляцией дыхания и механической рабо453

той, совершаемой грудной клеткой по раздуванию легких. Вентиляцион­ ная ДН может развиваться вследствие различных причин, связанных с на­ рушением центральной регуляции дыхания, нервно-мышечной патологи­ ей, дефектами грудной клетки и заболеваниями верхних дыхательных путей. Гиперкапния (РаС0 2 более 45 мм рт.ст.) является кардинальным признаком ДН этого типа. Величина РаС0 2 зависит от метаболических и вентиляционных факторов: РаС0 2 = К х У С 0 2 / У д , где К — коэффициент 0,863, УС02 — продукция углекислоты; \/А — альве­ олярная вентиляция. В свою очередь, альвеолярная вентиляция представляет собой раз­ ницу между общей вентиляцией легких (\/Е) и вентиляцией мертвого про­ странства где У0/Ут — отношение «мертвого» пространства к дыхательному объему. В связи с этим выделяют три основных механизма задержки С 0 2 в организме: повышение продукции углекислоты, гиповентиляцию легких (\/Е) и значительное увеличение объема мертвого пространства (\/0/Ут). Увеличение продукции С02 может быть вызвано лихорадкой (повы­ шение температуры на каждый градус ведет к повышению УС02 на 9— 1 4 % ) , усилением мышечной активности (судороги, конвульсии, ажита­ ция), усиленным питанием, особенное высоким содержанием углеводов. Однако гиперпродукция С 0 2 редко является изолированной причиной развития гиперкапнии, так как практически всегда сопровождается рос­ том минутной вентиляции легких («гиперкапнический драйв»). Гиповентиляция легких — основная причина развития гиперкапнии. Эффективная альвеолярная вентиляция может нарушаться при снижении минутной вентиляции легких (\/Е), например вследствие передозировки наркотических анальгетиков, или при увеличении объема мертвого прост­ ранства. Последний вариант может быть легко продемонстрирован при изменении характера дыхания, например при снижении дыхательного объе­ ма и увеличении частоты дыхания (частое и поверхностное дыхание). При увеличении частоты дыхания большая часть дыхательного объема будет вентилировать лишь анатомическое мертвое пространство, а объем аль­ веолярной вентиляции при этом пропорционально снизится. В связи с этим у больных с низким дыхательным объемом вследствие развития мышеч­ ной слабости или рестриктивного заболевания легких газообмен может значительно улучшиться после наложения трахеостомы, уменьшающей объем анатомического мертвого пространства выше голосовой щели. Для вычисления объема мертвого пространства используют урав­ нение Кристиана Бора: = (РаС0 2 - Р е 1 С0 2 )/РаС0 2 , где Р е 1 С0 2 — напряжение углекислого газа в конечной порции выдыхае­ мого воздуха. 454

У здоровых лиц почти все мертвое пространство представлено ана­ томическим мертвым пространством, которое обычно не превышает 30 % д ы х а т е л ь н о г о о б ъ е м а . Г и п е р к а п н и я р а з в и в а е т с я при о т н о ш е н и и VD/VT > 0,5 как за счетувеличения анатомического мертвого пространства (например, при неправильном подключении больного к внешнему конту­ ру респиратора), так и за счетувеличения объема физиологического мер­ твого пространства (например, при эмфиземе легких). В связи с тем что суммарное давление газов в альвеолах всегда ос­ тается постоянным, то чем больше в них будет С 0 2 , тем ниже окажется парциальное напряжение кислорода, что следует из известного уравне­ ния альвеолярного газа: p A

02 = PA-PAC02/R,

где Р А 0 2 — парциальное давление 0 2 в альвеолах; Рр2 — парциальное давление 0 2 во вдыхаемом воздухе; R — дыхательное газообменное от­ ношение, равное 0,8. В клинических условиях альвеолярное напряжение углекислоты (Р д С0 2 ) обычно заменяют на РаС0 2 , а парциальное напряжение кислоро­ да во вдыхаемом воздухе { Р р 2 ) рассчитывают по формуле: P102 = ( P b - 4 7 ) x F 1 0 2 , где РЬ — барометрическое давление, 47 мм рт.ст. — давление водяных паров, a Ffi2 — процентное содержание кислорода во вдыхаемом воз­ духе. Если в норме при дыхании атмосферным воздухом Р А 0 2 — 150 — 40/ 0, 8 = 100 мм рт.ст., то у пациента с РаСО 2 60 мм рт.ст., Р А 0 2 = 150 — 60/ 0,8 = 75 мм рт.ст. При нормальной альвеолярно-артериальный разнице по кислороду (10—20 мм рт.ст.) парциальное напряжение кислорода в артериальной крови в этом случае снизится до 55—65 мм рт.ст. Гипо­ ксемия в этом случае будет легко корригироваться кислородотерапией. Следует учитывать, что в ряде случаев, например при нарушении цент­ ральной регуляции дыхания, когда вентиляция легких стимулируется ис­ ключительно гипоксемией, может отмечаться декомпенсация газообме­ на вплоть до полной остановки дыхания при назначении кислорода даже в небольших дозах. Вдыхание кислорода в этом случае будет подавлять инспираторную активность дыхательного центра, усугубляя дальнейшую задержку С 0 2 . Наконец, увеличение парциального напряжения двуокиси углерода приводит к снижению рН артериальной крови (респираторный ацидоз). В редких случаях компенсаторная гиповентиляция наблюдается в ответ на метаболический алкалоз. При острой гиповентиляции рН снижается от нормального уровня (7,40) на 0,0075 при превышении нормального РаС0 2 на 1 мм рт.ст., т.е. при острой задержке С 0 2 с повышением РаС0 2 с 40 до 60 мм рт.ст. можно ожидать снижения рН приблизительно до 7,25. Если же ретенция углекислоты развивается постепенно, происходит лишь не­ значительное изменение рН. Причиной этого является компенсаторная 455

задержка бикарбонатов почками в ответ на повышение РС0 2 в клетках канальцев почек. Выраженный респираторный ацидоз обычно сочетается с метабо­ лическим ацидозом, что обусловлено образованием избытка молочной кислоты в результате уменьшения доставки кислорода к тканям. У боль­ ных, которые находятся на ИВЛ, снижение до'ставки кислорода иногда усугубляется высоким внутригрудным давлением, создаваемым респи­ ратором, которое уменьшают венозный возврат, сердечный выброс и, следовательно, периферический кровоток. Задержка углекислоты вызывает увеличение мозгового кровотока, головную боль и повышение внутричерепного давления. Мозговые симп­ томы гиперкапнии обычно сочетаются с признаками гипоксемии и про­ являются в виде беспокойства, тремора, спутанной речи, неустойчивос­ ти поведения. Высокий уровень С 0 2 обладает наркотическим действием и приводит к нарушению сознания — оглушению, сопору и коме. Единст­ венно эффективным средством коррекции этих нарушений является ис­ кусственная вентиляция легких.

Глава 19. Патологическая физиология крови 1 9 . 1 . Основы регуляции клеточного цикла Кровь — существует в виде жидкого компонента и солидных обра­ зований. Жидкая ее часть — собственно кровь — состоит из клеточного и неклеточного отделов. Солидная часть представлена кроветворными органами, определяющими ее клеточный состав (костный мозг, лимфа­ тические узлы, вилочковая железа), очагами скопления форменных эле­ ментов в других местах (пейеровы бляшки кишечника и пр.) и органом, где происходит разрушение отдельных форменных элементов крови (се­ лезенка). Считается, что крови присущи три функции — транспортная, определяющая перенос кислорода, энергетического и пластического материала, а также, регулирующих субстанций — гормонов и некоторых биологически активных субстанций к отдельным клеткам организма и уда­ ление от них продуктов метаболизма (углекислого газа и пр.); защитная, характеризующаяся проявлениями клеточного и гуморального иммуни­ тета, и функция поддержания гомеостаза, т.е. обеспечения поддержания постоянства внутренней среды организма. Последняя функция крови не­ сколько неотчетлива. Кровь — это среда, представляющая возможность клеткам организма осуществлять процессы их жизнедеятельности. Раздел «Патологическая физиология крови» имеет целью рассмот­ реть те ее изменения, отличия от ее нормальных констант, которые про­ исходят вследствие болезней или различных жизненных ситуаций. При анализе изменений клеточного состава крови следует иметь в виду, что они должны рассматриваться с учетом показателей периферической кро­ ви, состояния продуцирующих органов и органов, где происходит ее раз­ рушение. Форменные элементы крови, подразделяющиеся в периферической крови на ядросодержащие (это практически исключительно клетки лей­ коцитарного ряда) и безъядерные — г е м о г л о б и н с о д е р ж а щ и е клетки (эритроциты) и пластинкообразные клетки (тромбоциты), берут свое на­ чало исключительно в структурах костного мозга длинных костей конеч­ ностей, черепа, тел позвонков, грудины, ребер, таза. Ежесуточно кост­ ный мозг вырабатывает около 3,7х10 1 1 клеток крови. Происходя из полипотентной стволовой клетки, каждая клетка крови также проходит стадии предшественников полиолигопотентного и монопотентного коммитированного. Но в этих стадиях клетки еще не имеют характерных от457

личительных признаков и являются морфологически нераспознаваемы­ ми. Однако все они способны формировать колонии подобных себе кле­ ток как in vivo, так и in vitro, получив название «колониеобразующих еди­ ниц — КОЕ». На основании анализа клеточного состава и численности клеток в колонии делается вывод о количестве делений, временных параметрах клеточного цикла и количестве каждого из видов морфологически не рас­ познаваемых клеток клонируемой популяции. На сегодня известно, что до появления зрелой клетки крови в эритроидном ряду происходит до 12 делений, 9 из которых приходятся на морфологически не распознавае­ мые клетки. В гранулоцитарном ряду также происходит 10 делений, и лишь 4 последних осуществляются морфологически распознаваемыми клет­ ками. Аналогичная картина наблюдается и при формировании моноцита и тромбоцита. Продолжительность клеточного цикла различных клеток крови колеблется от 13 ч для эритробласта до 116 ч для миелобласта. Продолжительность существования различных клеток в кровотоке также различна, колеблясь от 120 сут для эритроцитов до 7—12 ч для зре­ лых нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Тромбоциты, образующи­ еся из цитоплазмы мегакариоцитов путем отшнуровки, живут в крови до 10 сут. После достижения зрелости почти все клетки крови перед тем, как попасть в кровоток, некоторое время находятся в костном мозге. Приме­ чательно, что многие из них там и разрушаются, не достигнув крови. Ги­ бель нейтрофилов в костном мозге составляет около 90 %. Недостаточно точно известно время жизни клеток крови после того, как они попадают в ткани. Моноциты там даже продолжают развиваться, превращаясь в мак­ рофаги, в виде которых функционируют еще неопределенное время. На современном этапе достаточно много известно о том, каким образом осуществляется регуляция отдельных фаз развития клеток крови. Клеточ­ ный цикл находится под контролем генов и регулируется как на транс­ крипционном, так и на посттрансляционном уровне. Существенную роль в формировании сигнальной информации иг­ рают процессы фосфорилирования и дефосфорилирования специфичес­ ких аминокислотных остатков. В норме стадия митоза (М) и стадия син­ теза ДНК-пролиферирующих соматических клеток (S-фаза) разделены премитотической и постсинтетической стадиями интерфазы — G1 и G2. Границы стадий четко фиксируются в точках M/G1, G1/S и G2/M. Наибо­ лее полно изучен генетический контроль перехода клетки из поздней ин­ терфазы G2 в митоз (рис. 19.1). Гены контроля клеточного деления функ­ ционируют, к о о п е р и р у я с ь друг с д р у г о м . Их транскрипты — белки с молекулярной массой от 13 до 115 кД фазово-специфически модифици­ руются в клеточном цикле, фосфорилируясь рядом киназ и дефосфорилируясь фосфатазами. Они определяют размеры клеток в митозе, коор­ динируя их рост. Фаза митоза контролируется специфическим белковым комплексом размерами 220—250 кД, получившего название М-киназы. Субстратами этого фермента являются такие белки, как c-src, bcl-2, RB1 458

Рис. 19.1. Клеточный (митотический) цикл пролиферирующих соматических клеток.

с-аЫ, р-53, а также круп­ ные ядрышковые белки — нуклеолин, нуклеофозмин и фибриллярин. Модифи­ кация генетических факто­ ров транскрипции может нарушать дифференцировку клеток и создавать базу для их злокачествен­ ной трансформации. Патологическими от­ клонен ия ми в с и с т е м е крови считаются увеличе­ ние или уменьшение ко­ личественного состава от­ дельных клеток крови, а также изменения их соотношения относительно друг друга или же изменения их формы. Отклонением от нормы считается также стойкое появление в пери­ ферической крови таких клеток, которые там отсутствуют, но которые по­ стоянно можно обнаружить в костном мозге. С целью лучшего анализа перечисленной патологии принято рассматривать отклонения в отдель­ ных ростках кроветворения раздельно друг от друга. 19.2. Патология красной крови В норме поддерживается постоянство морфологического и биохи­ мического состава крови. Эритроциты, как и все живые клетки, подвер­ жены старению и гибели, поэтому для поддержания эритроцитарного баланса необходимо постоянное образование новых эритроцитов. Активность процесса размножения и созревания клеток красной крови определяется содержанием в крови эритропоэтинов. Эритропоэтины усиливают процессы деления и созревания эритроидных клеток ко­ стного мозга, а также стимулируют захват этими клетками железа. Клеткой-предшественницей зрелого безъядерного эритроцита яв­ ляется ретикулоцит. Название этой клетки происходит от содержащейся в ней сетчатой субстанции, представляющей собой конгломерат рибосомальных белков, выявляемых как артефакт при суправитальной окраске этих клеток специальным красителем. В норме содержание ретикулоцитов в периферической крови — 0,2—1,2 % ( 2 — 1 2 % 0 ) . Подсчет числа этих клеток в крови имеет важное диагностическое значение при оценке функ459

ции костномозгового кроветворения. Активная регенерация костного мозга сопровождается увеличением содержания ретикулоцитов в крови (ретикулоцитозом), гипо- и арегенераторные состояния — снижением их содержания (ретикулоцитопения) вплоть до полного исчезновения из кро­ ви. До 10—15 % эритроцитов гибнет в костном мозге. 19.2.1. Анемии Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением (по срав­

нению с нормой) количества эритроцитов или гемоглобина, или того и другого в единице объема крови. Нормальными показателями эритроци­ тов считаются (4,8±0,6)х10 1 2 /л у женщин и (5,5±0,9)х10 1 2 /л у мужчин. Нор­ мальные показатели гемоглобина составляют 140±20 г/л для женщин и 160±20 г/л для взрослых мужчин. Об анемизации в некоторой степени можно судить на основании изучения показателей гематокрита, т.е. объе­ ма, занимаемого клеточной частью крови. В норме гематокрит составля­ ет 42,0±5,0 % для женщин и 47,0±5,0 % для мужчин. При оценке основных гематологических показателей больных ане­ миями, помимо количества гемоглобина и числа эритроцитов, необходи­ мо принимать во внимание качественные изменения в самих эритроци­ тах: средний диаметр (СДЭ) и наличие регенеративных элементов красной крови — ретикулоцитов. Если большинство эритроцитов у больного ане­ мией имеет СДЭ 7—8 мкм, такая анемия классифицируется как нормоцитарная. Для микроцитарных анемий характерно преобладание в крови эритроцитов с СДЭ меньше 6—7 мкм, для макроцитарныханемий — СДЭ, превышающий 9—11 мкм, для мегалоцитарных анемий — СДЭ 12—13 мкм и выше. Математическим отражением размеров всей популяции эритроци­ тов в крови (с учетом различного их диаметра) служит кривая П р а й с а Джонса, показывающая частоту встречаемости эритроцитов различного диаметра у конкретного человека. Кроме того, важной качественной характеристикой системы эрит­ роцитов является цветовой показатель, свидетельствующий о степени насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме его величина равна 0,86—1,1. Анемии при нормальном цветовом показателе называются нормохромными, при сниженном — гипохромными, при цветовом показате­ ле более 1 , 1 — гиперхромными. Для большинства анемии характерным признаком является наруше­ ние формы эритроцитов. Это явление называется анизоцитозом и лойкилоцитозом Оно свидетельствует о неполноценной деятельности кост­ ного мозга, заканчивающейся образованием в нем форм эритроцитов. Важным диагностическим критерием, отражающим состояние кост­ номозгового кровообразования, является подсчет ретикулоцитов пери460

ферической крови (в норме — 2—12 °/ 00 ). По содержанию ретикулоцитов в периферической крови анемии классифицируют следующим образом: • регенераторные — количество ретикулоцитов умеренно повышено; • гиперрегенераторные — содержание ретикулоцитов значительно выше нормы; • гипо- и арегенераторные — отсутствие повышения или снижение ре­ тикулоцитов вплоть до полного исчезновения их из крови. Причины анемий крайне разнообразны. Анемии могут сопровождать ряд заболеваний (инфекции, интоксикации, злокачественные новообра­ зования, болезни желудочно-кишечного тракта), осложнять острые и хро­ нические кровопотери, развиваться при действии некоторых лекарств и химических соединений. К л а с с и ф и к а ц и я анемий основана на патогенетическом принципе. По механизму развития выделяют следующие формы анемий: • гипоэритропоэтические (вследствие нарушения выработки эритро­ цитов в костном мозге); • гемолитические (вследствие избыточного разрушения); • дилюционные (вследствие разведения); • смешанные (вследствие сочетания вышеуказанных механизмов). Г и п о э р и т р о п о э т и ч е с к и е анемии в свою очередь подразделяются на следующие формы: • гипопластические (апластические), при которых выработка эритро­ цитов нарушается из-за снижения потенции эритропоэтического ростка (уменьшение эритропоэтина, гибель родоначальных клеток); • дефицитные, при которых выработка (а часто и строение) эритро­ цитов нарушается из-за недостатка факторов, необходимых для их формирования (железо, витамин В 1 2 , фолиевая кислота, м е д ь и др.). Г и п о п л а с т и ч е с к и е а н е м и и — группа анемий, основой которых яв­ ляется резкое угнетение кроветворения. Этиология более чем 75 % гипо(апластических) анемий неизвестна. Среди этиологических факторов выявляют действие лучевой энергии, химических веществ (анилиновые красители, бензол), образование антител к гемопоэтическим клеткам. Гипоплазия эритроидного ростка проявляется в виде недостаточ­ ного количества клеток костного мозга — предшественников эритропоэза. Это наблюдается при одновременном угнетении нескольких ростков кроветворения — лейкоцитарного и тромбоцитарного или же при несос­ тоятельности только эритроидного ростка — чистая красноклеточная ап­ лазия костного мозга. Недостаток эритропоэза может быть также при уменьшении плацдарма кроветворения вследствие вытеснения костного мозга иными клетками — лейкемическими, опухолевыми, миелофиброзными. Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий. Все перечисленные факторы могут непосредственно уменьшать коли­ чество стволовых клеток, вызывать их внутренний дефект, нарушать сис­ тему микроокружения, что ведет к снижению передачи сигналов классу 461

пролиферирующих клеток, либо вызывать иммунное повреждение на тер­ ритории костного мозга, ведущее к нарушению нормальной функции ство­ ловой клетки (схема 19.1). Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток — осно­ ва аплазии костного мозга. На пролиферативную активность, дифференцировку и созревание стволовых клеток влияют колониестимулирующие факторы (КСФ), воздействующие на все ростки миелопоэза. Вырабаты­ ваются КСФ активно пролиферирующими клетками стромы. Дисбаланс между стволовыми клетками и стромой ведет к прекращению сигнала от стволовых клеток к клеткам стромы и снижению эффективности действия секретируемых ими факторов, что вызывает дифференцировку последних в адипогенном направлении. Это и объясняет высокое содержание жира в костном мозге больных гипо- и апластической анемией. Доказательст­ вами теории поражения стволовой клетки являются развивающиеся при этом заболевании панцитопения и эффективность трансплантации кост­ ного мозга от однояйцовых близнецов без предварительной иммунодепрессии реципиента. Нарушение системы кроветворного микроокружения. Теория пользуется в настоящее время большой популярностью. В ее основе ле­ жит концепция соматических поломок стромального самоподдержания стволовых клеток. В качестве возможной причины изменения генетичес­ кой программы костного мозга рассматривают вирусы. Вирусная инфек­ ция часто выявляется при аплазии костного мозга. Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости 013-2 является косвенным признаком при­ сутствия вирусов. 462

Иммунное повреждение на территории костного мозга. В осно­ ве этого механизма лежит усиление цитотоксического действия активи­ рованных Т-лимфоцитов. Угнетение активности эритропоэтина может наблюдаться при злокачественных новообразованиях, воспалительных процессах, при вли­ янии фактора некроза опухоли или интерлейкина-1. В механизме развития дефицитных гипоэритропоэтических ане­ мий важная роль отводится дефициту железа. Как известно, содержание железа в организме человека исчисляет­ ся всего 4,0 г; 5/8 от этого количества находится в гемоглобине, 1/4 — в тканевых депо и 1/8 — в миоглобине. Однако значение этого элемента для организма трудно переоценить. При формировании тема — основной структуры гемоглобина — именно атомы железа являются ответственны­ ми за перенос кислорода к клеткам и тканям организма. Недостаточное насыщение эритроцита гемоглобином приводит к формированию специ­ фической гипохромной клетки с низким цветовым показателем, характе­ ризующим степень насыщения эритроцита гемоглобином. Микроцитарные гипохромные анемии чаще всего бывают след­ ствием хронической кровопотери, источник которой обычно локализует­ ся в желудочно-кишечном тракте. Ими могут быть эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроидальные кровотечения, кровопо­ тери при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. У женщин частой при­ чиной дефицита железа являются менструальные кровопотери. Носовые кровотечения у отдельных лиц могут быть ведущими. Кроме потерь же­ леза вследствие кровоточивости, следует иметь в виду возможность по­ вышенной потребности организма в железе, что отмечается у подрост­ ков, у беременных и часто усугубляется ограничением приема такого ж е л е з о с о д е р ж а щ е г о п р о д у к т а , как м я с о . Нарушению снабжения организма железом могут способствовать патология кишечника, при которой всасывание железа нарушается, гастрэктомия и воспалительные поражения кишечника. Гипохромные анемии, характеризующиеся низким цветовым зателем и имеющие небольшие размеры эритроцитов, могут иметь

пока­

мес­ то при нарушении структуры гемоглобина как в связи с дефектным фор­ мированием белка-глобина, так и за счет несовершенного строения порфиринового кольца тема. Патологические состояния именуются гемоглобинопатиями при де­ фекте структуры гемоглобиновой цепи или же талассемиями при дефек­ те образования всей цепи глобина. Эти состояния, так же как и дефекты структуры порфиринового кольца, характеризуются избыточным количе­ ством железа в крови, которое не способно включиться в структуру ге­ моглобина. Подобные анемии носят название сидероахрестических. Они возникают вследствие невозможности введения железа в гем (за счет дефицита гемосинтетаза гемоглобинсинтетазы, при отравлении свинцом, при острых воспалительных заболеваниях). В этих случаях снижение уров­ ня эритроцитов также сочетается с низким цветовым показателем. 463

В ря^це случаев костномозговое кроветворение является неэф­ фективным вследствие нарушения генетической регуляции продукции эритроцитов, которые неспособны выполнять функцию здоровых эрит­ роцитов, а также подвержены избыточному разрушению. Такой неэффек­ тивный эритропоэз констатируется при дефиците в организме витамина В 1 2 ифолиевой кислоты, а также проявляется образованием неполноцен­ ных гемоглобинов в результате неправильного формирования отдельных цепей гемоглобина при гемоглобинопатиях или при формировании не­ нормальной молекулы гемоглобина вследствие дефекта образования от­ дельных глобиновых цепей — талассемии. Г е м о л и т и ч е с к и е а н е м и и — группы анемий, развивающихся вслед­ ствие повышенного разрушения эритроцитов. Гемолитические анемии в зависимости от вызывающих их механиз­ мов подразделяются на следующие подгруппы: • анемии, возникшие в результате образования антител к эритроци­ там (аутоиммуныые, изоиммунные); • анемии, возникшие при разрушении неполноценных эритроцитов При неполноценной оболочке эритроцита, которая определяется генетическим дефектом белков стромы эритроцита — спектрина и анкирина, развивается микросфероцитарная анемия. Эти протеины опреде­ ляют роль поддерживателей каркаса эритроцита и его двояковогнутой формы. При нарушении структуры эритроцит становится сферообразным, уменьшаясь одновременно и в диаметре. Это приводит к определенным трудностям прохождения данных клеток через селезеночные фильтры и избыточным разрушениям последних. Развивается микросфероцитарная анемия, названная анемией Минковского—Шоффара (впервые описав­ ших эту форму). Избыточное разрушение эритроцитов приводит к желту­ хе, которая может быть непостоянной, и образованию камней в желчном пузыре, обычно она сопровождается увеличением селезенки. Описанный патогенез данной анемии подтверждается положительным эффектом спленэктомии. Дефекты структуры эритроцита могут проявляться и ины­ ми вариантами — стоматоцитозом, овалоцитозом и др. При неполноценныхгемоглобинах — гемоглобинопатии и талас­ семии — гемолиз эритроцитов является основой развития анемии. В на­ стоящее время известно, что молекула гемоглобина состоит из четырех цепей. У большинства людей имеются по две а-цепи, состоящих из 141 аминокислоты, и по две (3-цепи, состоящие из 146 аминокислот. Дефекты в аминокислотной последовательности впервые были описаны в структу­ ре (3-цепи Лайнусом Поллингом, который обнаружил замещение в 6 по­ ложении глутаминовой аминокислоты валином. Эта патология была названа гемоглобинопатией Б. В последующем были описаны иные на­ рушения той же 3-цепи; в 6-м положении замена л и з и н о м , а также в 26-м, 98-м, 99-м и 102-м положениях. Неправильные гемоглобины при­ водят к образованию внутри эритроцита желатинозной субстанции, на­ зываемой тектоидом, которая может уплотняться и нарушать способность эритроцита изменять свою форму при прохождении им через капилляры. 464

При иных генетических дефектах происходит нарушение образования одной из цепей, в результате чего формируются гемоглобины, нехарак­ терные для здорового человека. При нарушении образования а-цепи раз­ вивается состояние, названное а-талассемией. При этом формируются гемоглобины, состоящие из (3- и у-цепей, причем иногда формируются гемоглобины, целиком состоящие из (3-цепей — Р4, названного гемогло­ бином Барта. При нарушении формирования Р-цепи развивается состо­ яние, названное (3-талассемией. Вследствие нестабильности гемоглобинов, а иногда и мембран эритроцитов развиваются гемолиз, желтуха, спленомегал'ия. Одновременно с гемолизом для лиц, страдающих пато­ логией гемоглобинов, свойственны тромботические проявления, которые нередко являются причиной инфарктов различных органов, чаще пора­ жаются кожа, головной мозг, селезенка, легкие. При этом нередки ин­ сульты, развитие гипертензии малого круга кровообращения, снижение иммунитета. Обострениям могут способствовать гипоксические состоя­ ния, инфекции, обезвоживание. Гемолитические анемии могут быть также обусловлены недоста­ точностью ферментных систем, обеспечивающих жизнеспособность эритроцита. Наиболее частыми являются дефицит пируваткиназы и осо­ бенно — 6-глюкозофосфатдегидрогеназы, который обнаруживается бо­ лее чем у 200 миллионов человек в мире. Проявляясь при попадании в организм определенных субстанций — конских бобов или даже их пыль­ цы, многих лекарств (антималярийные, сульфаниламиды, нитрофураны, аналгетики и пр.), данные состояния сопровождаются желтухой, разви­ тием желчнокаменной болезни и спленомегалии. Известны анемии, обусловленные разрушением эритроцитов парази­ тами (малярия, лихорадка Оройя — перуанская бородавка); анемии, свя­ занные с разрушением эритроцитов вследствие действия прямых гемо­ лизинов. Выявление гемолитических анемий основано на определении повышенного содержания в крови неглюкуронированного (непрямого) би­ лирубина, сочетающегося с увеличением числа ретикулоцитов крови. Наряду с анемиями, характеризующимися уменьшенным или нор­ мальным размером эритроцитов, имеются состояния, для которых харак­ терен макроцитоз. Наиболее часто в этой группе анемий можно наблюдать патологи­ ческие состояния, вызванные нарушением формирования нормальных эритроцитов и образованием очень крупных клеток — размером до 12— 13 мкм — мегалоцитов, иногда более молодых, содержащих ядра и назы­ ваемых мегалобластами. Данные состояния вызываются дефицитом в организме витамина В 1 2 или фолиевой кислоты. Мегалобластные анемии в настоящее время встречаются весьма часто. В 1 2 -дефицитная анемия была описана задолго до распознавания механизмов ее развития и в связи со своей тяжестью получила название пернициозной, т.е. злокачественной. В настоящее время суть ее хорошо изучена. Содержащийся вне организма атом кобальта в соединении с органической структурой, сходной со структурой порфиринового кольца, 465

может попасть в организм только с животной пищей — мясной или молоч­ ной. В желудке он связывается со специальным связывающим белком Я, который охраняет его от разрушения и доносит до двенадцатиперстной кишки. Там кобаламин соединяется с внутренним фактором, выраба­ тываемым париетальными клетками желудка, и доносится имдодистального отдела подвздошной кишки, где и связывается специальными кле­ т о ч н ы м и р е ц е п т о р а м и . В н у т р е н н и й фактор з д е с ь р а з р у ш а е т с я , а кобаламин всасывается, связываясь с очередным белком — транскобаламином, способствующим его поступлению в костный мозг, печень и другие клетки. Действенным началом в организме являются две формы кобаламина — метилкобаламин и аденозилкобаламин. Влияя на конъю­ гацию метилтетрагидрофолата, метилкобаламин обеспечивает нормаль­ ное функционирование ДНК и нормализует имеющееся без него мегалобластное кроветворение. Ацетилкобаламин влияет на превращение м е т и л м а л о н о в о г о к о э н з и м а А в с у к ц и н и л - к о э н з и м А и тем самым способствует введению атома углерода в липидные образования нейро­ нов. Поэтому дефекты фолиевой кислоты и кобаламина определяют и мегалобластную анемию и неврологическую картину заболевания, характе­ р и з у ю щ у ю с я проявлениями фуникулярного миелоза с нарушениями чувствительности. Дефекты ДНК определяют нарушения и иных митотически активных клеток, в частности эпителиальных клеток желудочно-ки­ шечного тракта. Их дефект проявляется наличием у больных с этой пато­ логией атрофического гастрита и ярко-малиновым цветом языка. Наиболее частыми причинами мегалобластных анемий являются вегетарианская диета, нарушения всасывания кобаламина при дефекте внутреннего фактора — наследственного и приобретенного (гастрэктомия), нарушения терминального отдела подвздошной кишки при энтери­ тах, резекциях, опухолях и наследственных дефектах (болезнь Имерслунда), при конкурентном захвате фактора глистами типа широкого лентеца, а также бактериями (при синдроме слепой петли), при приеме некоторых лекарств — колхицина, неомицина, пара-аминосалициловой кислоты. Дефект фолиевой кислоты чаще всего отмечается при дефектах пи­ тания (консервы), при алкоголизме, с связи с повышенной потребностью в периоды роста организма, при беременности, опухолях, эксфолиативном дерматите, при приеме лекарств (антифолиевые препараты), при некоторых наследственных дефектах. Д и л ю ц и о н н ы е а н е м и и встречаются часто, однако существуют кратковременно. Тем не менее знать о них необходимо, чтобы правильно интерпретировать неожиданно выявленные изменения показателей крас­ ного ростка крови. Обычно подобные состояния возникают при лечении мочегонными препаратами и объясняются «отеком крови», который про­ исходит вследствие выхода в кровяное русло межклеточной жидкости. Дилюционные анемии могут встречаться и при переливании больным ра­ створов низкомолекулярных белков и т.п. К группе с м е ш а н н ы х а н е м и й относят анемии, в основу которых положено влияние нескольких из перечисленных факторов. В этой груп466

пе целесообразно выделение подгруппы анемий, которые развиваются при недостатке в организме нескольких веществ, необходимых для осу­ ществления нормального гемопоэза. Так, при недостатке в организме железа, который встречается очень часто, наблюдается не только недостаточное образование гемоглобина из-за нарушения формирования тема, но и уменьшение образования самих эритроцитов вследствие снижения эритропоэтических потенций гипоксического костного мозга. По-видимому, именно этим можно объяс­ нить случаи железодефицитных анемий с нормальным цветовым показа­ телем. К анемиям смешанного генеза следует относить те анемии, кото­ рые возникают при наличии недостатка факторов, обеспечивающих пе­ реход мегалобластического кроветворения в нормальное (дефицит ви­ тамина В 1 2 , фолиевой и оротовой кислот). Такие анемии сопровождаются не только угнетением активности костномозгового кроветворения, но и разрушением — гемолизом мегалоцитарных и мегалобластных форм. Однако наиболее яркими представителями анемий сложного сочетанного «смешанного» генеза являются такие, которые вызываются не­ хваткой нескольких факторов. К ним относятся анемии беременных (не­ достаток ж е л е з а и витамина В 1 2 ), анемии после р е з е к ц и и желудка (дефициттехже факторов). В последнем случае при изучении костномоз­ гового кроветворения можно установить преобладание, а возможно, и недостатка какого-либо одного из вышеуказанных факторов. 19.2.2. Эритроцитозы Эритроцитозы — состояния,

характеризующиеся увеличением со­ держания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без при­ знаков системной гиперплазии костномозговой ткани. Для любых эритроцитозов обязательно увеличение показателя гематокрита. Различают абсолютные и относительные эритроцитозы. Относительное увеличение массы эритроцитов может быть в резуль­ тате нескольких причин. Наиболее частой причиной является уменьше­ ние массы плазмы на фоне приема диуретиков, а также различных иных причин дегидратации, таких, как неукротимая рвота, диарея и пр. Извес­ тны случаи относительного эритроцитоза вследствие индивидуальных особенностей водно-солевого обмена. Абсолютное увеличение объема эритроцитов может быть первич­ ным и вторичным. Первичное увеличение эритроцитов проявляется в виде истинной полицитемии и определяется пролиферацией эритроидного ростка вследствие неопластического изменения полипотентной клеткипредшественника (болезнь Вакеза). Вторичное увеличение массы эрит­ роцитов является следствием действия избыточной выработки эритропоэтина, который может продуцироваться как в почках, так и вне их. 467

могут быть хронические гипоксические состояния, развивающиеся вследствие длительного пребывания в высокогорной местности, хронических заболеваний легких, врожден­ ных пороков сердца, а также вследствие гиповентиляции при ожирении (синдроме Пикквика) или же вследствие нарушенного высвобождения кислорода из эритроцитов при особенностях структуры гемоглобина или некоторых эритроцитарных энзимов. Увеличение уровня эритропоэтина в некоторых случаях может иметь место и при нормальном насыщении крови кислородом, например, при наличии почечной патологии — опухо­ лей почек, поликистоза почек, а также опухолей иной локализации — гепатомы, о п у х о л и мозжечка, опухоли м о ч е в ы д е л и т е л ь н о й с и с т е м ы . Гиперэритропоэтинемия описана при феохромоцитоме, синдроме Иценко—Кушинга и др. Причиной гиперэритропоэтинемии может быть гене­ тически обусловленная дефектная регуляция его продукции. Наличие эритроцитоза у л и ц е одновременным увеличением уровня лейкоцитов, тромбоцитов и спленомегалией обычно свидетельствуете развитии миелопролиферативного заболевания. Выраженные эритроцитозы вызывают покраснение кожных покро­ вов, особенно лица, и слизистых оболочек, переполнение сосудов склер. Микроциркуляторные расстройства являются причиной головных болей, головокружений, парестезии, нарушений зрения. В 20 % случаев отмеча­ ются тромботические явления — поражение сосудов головного мозга, сердца, артерий и вен сетчатки, печеночной и воротной вен, тромбозы глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии, тромбозы перифери­ ческих артерий. Может наблюдаться и кровоточивость, особенно из со­ судов желудочно-кишечного тракта. От 1,5 до 15 % случаев истинной полицитемии заканчивается трансформацией в острый лейкоз. От 10 до 20 % случаев трансформируются в остеомиелосклероз. Причинами вторичного эритроцитоза

19-3- Тромбоцитоз* Тромбоцитоз — увеличение количества тромбоцитов в перифери­

ческой крови (норма 20x10 1 2 —40x10 1 2 /л). Количество тромбоцитов в организме регулируется тромбопоэтином-белком, вырабатываемым в клетках печени, почек. Тромбоцитоз может быть результатом неопластической пролифе­ рации на уровне клеток-предшественников или быть связанным с актив­ ностью тромбопоэтина. В зависимости от этого различают первичный — эссенциальный тромбоцитоз, относящийся к группе миелопролиферативных заболева­ ний, и вторичный тромбоцитоз, т.е. сопутствующий определенным па­ тологическим состояниям организма. Вторичный тромбоцитоз практичес* Тромбоцитопении (см. главу 20).

468

ки всегда наблюдается при острых кровопотерях, возникая в процессе кровотечения и оставаясь некоторое время после его остановки. Уве­ личение тромбоцитов отмечается при воспалении, при системных забо­ леваниях соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, при неоплазмах, при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся выклю­ чением или уменьшением функции селезенки — после спленэктомии, ин­ фарктов селезенки и ее атрофии. Тромбоцитоз может вызываться дей­ ствием ряда лекарств — адреналина, производных барвинка. Описаны тромбоцитозы у лиц с гемолитической анемией, особенно при серповид­ но-клеточном ее варианте. Не разработаны точные методы, позволяю­ щие дифференцировать первичный и вторичный тромбоцитоз. Критери­ ями, о т л и ч а ю щ и м и первичный т р о м б о ц и т о з от с и м п т о м а т и ч е с к о г о вторичного тромбоцитоза, являются количество тромбоцитов и их вне­ шний вид. При вторичном тромбоцитозе количество тромбоцитов обыч­ но не превышает 800 ООО, в то время как при первичном — этот показатель более 10ОО ООО и имеет тенденцию к росту. При первичном тромбоцито­ зе форма тромбоцитов неправильная, причудливо измененная, в то вре­ мя как при вторичном — внешний вид тромбоцитов не нарушен. При первичном тромбоцитозе функции тромбоцитов нарушены — снижены их агрегация в ответ на индукцию коллагеном и адреналином, снижена реакция на ингибиторное действие простагландина. В то же вре­ мя отмечается склонность к спонтанной агрегации тромбоцитов. Досто­ верным критерием, свидетельствующим о характере тромбоцитоза, яв­ ляется наличие в крови повышенного уровня тромбопоэтина. Однако его определение в условиях практической медицины пока не получило при­ менения. Увеличение уровня тромбоцитов при вторичном тромбоцитозе обычно остается главным образом лабораторной находкой. Первичная тромбцитемия также нечасто определяет клиническую симптоматику. В то же время у 1/3 больных отмечаются сосудистые расстройства в виде головной боли, эритромелалгии — жгучей болезненности гиперемированной кожи ладоней и стоп, парестезии, нарушений зрения, возможны тромботические осложнения. 19.4. Патология белой крови Постоянное количество лейкоцитов в крови поддерживается кост­ номозговой продукцией этих клеток, а также рециркуляцией гранулоцитов, депонированных в капиллярной сети различных органов и тканей организма. 19.4.1. Лейкоцитопении Лейкоцитопении — уменьшение

количества лейкоцитов в перифе­

9

рической крови ниже 4,0x10 /л. П р и ч и н ы и м е х а н и з м ы р а з в и т и я л е й к о ц и т о п е н и и . Лейкоцитопения может возникать вследствие уменьшения различных компонентов 469

лейкоцитарного пула. Имеются данные о снижении уровня циркули­ рующих лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, однако в связи с тем, что данные форменные элементы составляют лишь небольшую часть лейко­ цитарного пула, лейкоцитопении практически наблюдаются тогда, когда происходит снижение в нейтропении определяют

крови клеток гранулоцитарного ряда, феномен лейкоцитопении, хотя в

т.е.

лишь

некоторых случаях снижение нейтрофилов может сочетаться и со снижением других видов лейкоцитов. Снижение того или иного компонента лейкоцитарного ряда определяется по показателю их абсолютного числа в пересчете на кубический миллиметр. Лишь снижение количества нейтрофилов ниже 1500 клеток в 1 мм 3 позволяет констатировать нейтропению. Различают несколько степеней нейтропении. При наличии нейтрофилов в пределах от 1500 до 1000 констатируется легкая, или мягкая, нейтропения. Уме­ ренной называется нейтропения при количестве нейтрофилов в пределах от 1000 до 500 клеток в 1 мм 3 . Снижение нейтрофилов менее 500 в 1 мм 3 относят к тяжелой нейтропении. Два основных механизма определяют развитие лейкоцитопении: снижение выработки нейтрофилов или повышение их разрушения. Воз­ можно также уменьшение числа лейкоцитов вследствие перераспреде­ ления их из кровотока с депонированием в тканях или микроциркуляторном русле ( н а п р и м е р , при увеличении селезенки). Снижение числа лейкоцитов вследствие разведения крови практически не отмечается. Нейтропенией сопровождаются заболевания с различной этио­ логией и патогенезом. Согласно патогенетическому принципу, различа­ ют 4 типа нейтропении: 1. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофи­ лов в костном мозге; 2. Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь; 3. Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле; 4. Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов внут­ ри сосудистого русла. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции ней­ трофилов в костном мозге. Этот вид нейтропении развивается вследст­ вие понижения пролиферативных процессов в костном мозге или связан с затруднением созревания форменных элементов. Наиболее частой причиной нарушения пролиферативных процессов является повреждение клеток-предшественников миелопоэза: цитостатическими препаратами, использующимися при химиотерапии злокаче­ ственных опухолей (миелотоксическийагранулоцитоз) или радиационным воздействием. Одной из причин поражения миелоидного ростка могут быть антитела к поврежденным клеткам-предшественникам (иммунный агранулоцитоз). Роль гаптена здесь нередко выполняют фармакологичес­ кие препараты. Тяжелая нейтропения может сопровождать вирусный ге470

патит. Развивающуюся при этом заболевании гипоплазию миелоидного ростка удается приостановить только пересадкой костного мозга. Умень­ шение продукции нейтрофилов наблюдается при дефиците различных веществ, необходимых для пролиферации и созревания форменных эле­ ментов (дефицит витамина В 1 2 и фолиевой кислоты, железа, пиридоксина, белка). Гранулоцитопении, нередко встречающиеся при хронических забо­ леваниях желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни,холециститах, гастритах), связывают с влиянием на костный мозг продуктов неполно­ ценного пищеварения. Н е й т р о п е н и ю , отмечаемую при онкологических заболеваниях, объясняют ингибирующим влиянием на костный мозг продуктов обмена опухоли и прямым вытеснением миелопоэтического ростка опухолевой тканью, метастазирующей в костный мозг. Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофи­ лов из костного мозга в кровь. Этот вид нейтропении связан со сниже­ нием двигательной активности нейтрофилов. Причиной могут быть де­ фекты мембраны клеток («синдром ленивых лейкоцитов»). Пониженная двигательная активность клеток приводит к задержке их в костном мозге с одновременным снижением числа лейкоцитов периферической крови. Ингибировать подвижность нейтрофилов могут продукты жизнеде­ ятельности вирулентных микроорганизмов, вирусов, лекарственные пре­ параты (например, сульфаниламиды). Значительная роль в функциональ­ ной а к т и в н о с т и клеток п р и н а д л е ж и т р е ц е п т о р а м , у м е н ь ш е н и е м количества которых объясняют ограниченную подвижность нейтрофилов. Ограничивает активность нейтрофилов недостаточный запас в клетке гли­ когена, являющегося ее энергетическим субстратом. Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуля­ ц и и н е й т р о ф и л о в в с о с у д и с т о м р у с л е - Этот вид нейтропении связан с деструкцией гранулоцитов. Чаще всего повреждение клеток вызывают антитела, направленные против нейтрофилов (амидопириновый острый агранулоцитоз) или иммунные комплексы. Причиной нейтропении может быть укорочение срока жизни грану­ лоцитов при их морфологической или функциональной неполноценности (В 1 2 -дефицитная анемия, болезнь Чедиака—Хигаси). Характерной особен­ ностью этих нейтропении является активная реакция костного мозга, про­ являющаяся в усиленной продукции промиелоцитарных и миелоцитарных клеток. Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов в н у т р и с о с у д и с т о г о р у с л а . Этот вид нейтропении относится к так назы­ ваемым, ложным нейтропениям. Они протекают доброкачественно, бес­ симптомно. Связаны эти нейтропении с дефектом распределения грану­ лоцитов в сосудистом русле (уменьшение циркулирующего пула клеток). Такой тип нейтропении наблюдается у спортсменов, при массивных вос­ палительных процессах, при перегревании. Известно, что при гипертер­ мии большие скопления нейтрофилов обнаруживаются в капиллярах по471

чек, легких. Перемещение значительного количества нейтрофилов из циркулирующего русла в «краевой» слой клеток наблюдается при гриппе. Перераспределительные нейтропении в большинстве своем быстро об­ ратимы и, как правило, не сопровождаются изменением клеточного сос­ тава миелограммы. О с т р ы й а г р а н у л о ц и т о з . Наиболее тяжелой формой лейкопении, сопровождающейся снижением процентного содержания гранулоцитов, является острый агранулоцитоз. Общее содержание лейкоцитов при этом заболевании колеблется в пределах 1,0—3,0x10 9 /л крови, а абсолютное количество гранулоцитов понижается до 0,75x10 9 /л. Частота острых агранулоцитозов примерно 1:1200 человек. Наиболее часто развитие острого агранулоцитоза связывают с прие­ мом медикаментов (цитотоксические средства, антибиотики, сульфанил­ амиды, антитиреоидные средства, производное пиразолона — амидопи­ рин, фенотиазина — аминазин). Причиной острого агранулоцитоза могут быть и химические вещества — бензин, толуол, а также ионизирующая радиация, вирусы гриппа, гепатита. По механизму развития различают миелотоксические и иммунные агранулоцитозы. Миелотоксический агранулоцитоз может возникнуть в результате действия на костный мозг цитостатиков, ионизирующей радиации и Дру­ гих факторов, приводящих к его гипоплазии. Повреждающее действие этих факторов связывают с цитолитическим (ионизирующая радиация) или с антиметаболитическим эффектом (цитостатики). Вмешательство таких веществ как циклофосфан, фенацетин в метаболизм клеток, а имен­ но в пуриновый и пиримидиновый обмены, ведет к нарушению процес­ сов клеточной пролиферации. Воздействие этих соединений редко со­ провождается изолированной гранулоцитопенией, а довольно часто сочетается с анемией, тромбоцитопенией. При массивном повреждении родоначальных клеток процесс гипоплазии костного мозга может оказать­ ся необратимым. Иммунный агранулоцитоз имеет в своей основе иной механизм ги­

бели клеток в костном мозге или в крови. Появление антилейкоцитарных антител при этом виде агранулоцитоза связывают с влиянием меди­ каментов, являющихся гаптенами. Последние образуют комплекс с цир­ кулирующими в крови белками или с белками мембраны лейкоцитов, находящихся в костном мозге или в периферической крови. Среди меди­ каментов, действующих подобным образом, видное место принадлежит амидопирину. Аналогично действует анальгин, бутадион, сульфанилами­ ды и ряд других препаратов. Иммунный агранулоцитоз, как правило, протекает с нарушением гранулоцитопоэза. Повреждение элементов костного мозга варьирует от минимального до полного подавления миелоидного ростка. Гранулоцитопения, возникающая вследствие образования антител к нейтрофилам периферической крови, не сопровождается снижением числа тромбо- и эритроцитов. 472

развивается при образовании анти­ лейкоцитарных антител к неизмененным гранулоцитам. Их образование может провоцироваться инфекционными заболеваниями. Антитела такого типа обнаруживают при системных заболеваниях (красная волчанка). В происхождении аутоиммунного агранулоцитоза значительная роль отво­ дится сниженной активности Т-супрессоров, подавляющих в норме об­ разование антител к собственным лейкоцитам. Наряду с резким уменьшением числа гранулоцитов крови при ост­ ром агранулоцитозе нарушается их способность к передвижению, фа­ гоцитозу, снижается активность цитоплазматических ферментов. В циркулирующих нейтрофилах обнаруживаются признаки дегенерации — токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы. В лейкограмме при агранулоцитозе отмечается относительный лимфоцитоз. При благопри­ ятном течении заболевания общее количество лейкоцитов восстанавли­ вается, соотношение форменных элементов в лейкоцитарной формуле приходит к норме. Тяжесть течения агранулоцитоза коррелирует со степенью выражен­ ности гранулоцитопении. Э о з и н о п е н и и — абсолютное уменьшение эозинофильных клеток ниже 0 , 2 х Ю 9 / л . Эозинопения может наблюдаться при острых инфекци­ онных заболеваниях, септических состояниях, сопутствует миелотоксической форме агранулоцитоза. Уменьшение числа эозинофилов отмеча­ ется при болезни Иценко—Кушинга (см. патофизиологию эндокринной системы), стрессовых ситуациях, ответе острой фазы. Выраженная эози­ нопения наблюдается при вирусных заболеваниях, по-видимому, из-за подавления синтеза некоторых интерлейкинов, в первую очередь ИЛ-5. Л и м ф о ц и т о п е н и и — абсолютное уменьшение лимфоцитов ниже 1,2хЮ 9 /л. Лимфопении характерны для ряда заболеваний (красная вол­ чанка, распространенный туберкулез лимфатических узлов), и хроничес­ ких стрессовых состояний. Лимфопения — ранний признак острой луче­ вой болезни, лимфогранулематоза. У детей лимфопения может быть связана с гипоплазией тимуса, особенно когда она сочетается с агаммаглобулинемией. М о н о ц и т о п е н и и — а б с о л ю т н о е у м е н ь ш е н и е м о н о ц и т о в ниже 0 , 0 9 x 1 0 9 / л . Моноцитопения наблюдается при острых инфекционных за­ болеваниях (в разгар болезни, нередко сочетаясь с нейтрофилией), при тяжелых септических процессах, при анемии Аддисона—Бирмера. По уменьшению моноцитов в крови, особенно в сочетании с лимфоцитозом, судят об обострении туберкулезного процесса, ревмокардита. Аутоиммунный

агранулоцитоз

19.4.2. Лейкоцитоз Лейкоцитоз — увеличение числа лейкоцитов в периферической кро­ ви свыше 9 , 0 х 1 0 9 / л .

• •

Причины, вызывающие лейкоцитоз, разделяют на несколько групп: инфекции (в том числе — септицемии); асептические некрозы тканей; 473

• •

системные заболевания соединительной ткани; реактивные лейкоцитозы, возникающие в ответ на метастатическое поражение костного мозга; • физиологический лейкоцитоз. Чаще лейкоцитоз вызывают бактериальные инфекции самых различ­ ных типов. Особенно выраженное повышение количества лейкоцитов бывает при нагноениях ран, абсцессах органов. Лейкоцитоз может быть проявлением самостоятельного неопластического заболевания — лейко­ за. Системные заболевания могут сопровождаться лейкоцитозом, осо­ бенно часто ревматоидным артритом, дерматомиозитом, узелковым периартериитом. Лейкоцитоз на фоне асептического некроза отмечается при инфарктах органов: миокарда, почки, селезенки, при асептическом некрозе головки бедренной кости и др. Известен физиологический лейкоцитоз, который может наблюдать­ ся у отдельных лиц после еды, испуга, на фоне боли и различных стрессо­ вых ситуаций. Нейтрофильный лейкоцитоз характерен для острых инфекционных процессов, воспаления, протекающего с некрозом тканей (острый аппен­ дицит, пневмония, инфаркт миокарда), свинцового отравления, а также может быть следствием применения некоторых лекарственных препара­ тов (например, глюкокортикоидов).' При инфекционных заболеваниях с тяжелым течением'в формуле нейтрофилов могут появляться миелоциты, а в зрелых гранулоцитах — признаки дегенерации в виде гиперсегментированных ядер, вакуолизированной цитоплазмы, токсигенной зернистости и др. Ведущим резервом зрелых гранулоцитов в организме считают кос­ тномозговой гранулоцитарный резерв. С помощью радиоизотопного ме­ тода было установлено, что быстрое нарастание числа гранулоцитов за счет мобилизации костномозгового резерва в периферическую кровь при патологических процессах начинается на 5-е сутки, часто сопровождаясь палочкоядерным сдвигом в лейкоцитарной формуле. Усиленный выход лейкоцитов из костномозгового хранилища свя­ зывают с действием колониестимулирующих факторов (КСФ), в первую очередь гранулоцитарного КСФ (Г-КСФ) — стимулятора роста и созре­ вания гранулоцитарных лейкоцитов и гранулоцитарно-макрофагального КСФ (ГМ-КСФ) — активатора роста и созревания гранулоцитов, моноци­ тов и макрофагов. Высокий нейтрофильный лейкоцитоз с резко выраженным сдвигом формулы влево вплоть до промиелоцитов может возникнуть при острых бактериальных пневмониях, остром гемолизе эритроцитов, злокачествен­ ных опухолях с множественными метастазами в костный мозг. Общее количество лейкоцитов в объеме крови при этом может уве­ личиваться до значительных цифр, что в сочетании с резким омоложени­ ем формулы нейтрофилов напоминает картину крови при хроническом миелолейкозе. Такое сходство с лейкозом послужило основанием для названия этой реакции к р о в и л е й к е м о и д н о й р е а к ц и е й миелоидноготипа. 474

В отличие от лейкоза, при котором первично поражается кроветворная ткань, лейкемоидная реакция носит временный, симптоматический ха­ рактер: исчезает после устранения вызвавшей ее причины. Пребывание гранулоцитов в циркуляции не главное их назначение. Основную свою функцию — фагоцитарную нейтрофилы выполняют в тка­ нях, куда они мигрируют через стенку капилляра. Э о з и н о ф и л ь н ы й л е й к о ц и т о з — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет эозинофилов, абсолютное содержа­ ние которых превышает 0,3x10 9 /л. Эозинофилия наиболее часто наблю­ дается при паразитарных, аллергических заболеваниях, при гипопродукции глюкокортикоидов. Эозинофилии, наблюдаемые при онкологических заболеваниях, в том числе и при лейкозах, обусловлены, по-видимому, усиленной про­ дукцией ИЛ-3 под влиянием факторов, выделяемых опухолевой тканью. Известен цитотоксический эффект вызываемый пероксидазой эозинофи­ лов, и приводящий к гибели клеток опухоли. Однако выделяемые опухо­ левой тканью химические факторы, могут приводить к дегенерации эози­ нофилов (появление вакуолей в цитоплазме, уменьшение количества гранул в клетке). Некоторые заболевания, например такие как гистиоцитозы (болез­ ни соединительной ткани), сопровождаются не только увеличением эози­ нофилов в периферической крови, но и скоплением их в тканях. Выделя­ ющиеся при дегрануляции эозинофилов биологически активные вещества могут повреждать эндотелий сосудов, эндокард и др. М о н о ц и т а р н ы й л е й к о ц и т о з — увеличение общего количества лей­ коцитов в объеме крови за счет моноцитов, абсолютное содержание ко­ торых превышает 0,6x10 9 /л. Моноцитоз встречается при некоторых за­ болеваниях (оспе, кори, краснухе, инфекционном паротите, скарлатине, инфекционном мононуклеозе, острых протозойных заболеваниях). При легочном туберкулезе моноцитоз сопутствует острой фазе болезни, сме­ няясь в неактивную фазу заболевания лимфоцитозом. В очаге воспале­ ния, куда моноциты мигрируют из кровяного русла, они выполняют роль макрофагов, участвуя в нейтрализации токсинов, регуляции активности фибробластов. Л и м ф о ц и т а р н ы й л е й к о ц и т о з — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет лимфоцитов, абсолютное содержа­ ние которых превышает 3,0x10 9 /л. Лимфоцитоз сопровождает хроничес­ кие бактериальные инфекции (сифилис, туберкулез), вирусные заболе­ вания, болезнь «трансплантат против хозяина».

19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии) Под лейкозом понимают неопластические заболевания, опухолевая масса которых состоит из клеток крови или, что, по-видимому, более точ­ но, из клеток, сходных по своему виду с клетками крови. Некоторые ученые подразделяют опухоли крови на гемобластомы и гематосаркомы на том основании, что в одних случаях костный мозг мо475

жет быть повсеместно заселен опухолевыми клетками, а в других —их разрастание осуществляется экстрамедуллярно. Согласно другой точки зрения, все опухоли кроветворной ткани следует объединять под назва­ нием «лейкозы», так как опухолевая неопластическая природа этих забо­ леваний, подчеркиваемая в названиях гемобластозов или гематосаркоматозов, ни у кого практически не вызывает сомнений. Этиология лейкозов, как и других опухолей, окончательно не вы­ яснена. Однако в настоящее время можно считать установленным, что такие факторы, как вирус, ионизирующая радиация, определенные хими­ ческие субстанции (в том числе и некоторые лекарственные препараты типа левомицетина, бутадиона и цитостатиков), способствуют возникно­ вению данных заболеваний. О роли наследственных факторов в разви­ тии лейкозов также имеются вполне обоснованные мнения. Они подтвер­ ждаются случаями возникновения однотипных лейкозов у однояйцевых близнецов, большой предрасположенностью к развитию лейкозов боль­ ных с наследственными нарушениями генетического аппарата (болезнь Дауна, синдромыТернера, Клайнфельтера ит.п.). При этом отмечено, что некоторые виды лейкозов имеют тенденцию сочетаться с определенны­ ми типами генетических нарушений. Современные научные данные могут считаться весьма убедитель­ ными в пользу выдвигавшегося ранее предположения о происхождении всей лейкемической массы из одной мутировавшейся клетки, вышедшей из-под контроля организма. Таковыми являются наличие кольцевой хро­ мосомы в опухолевых клетках больных с острыми лейкозами, развив­ шимися при лечении радиоактивным фосфором, резкое увеличение однотипного по физико-химическим свойствам белка у больных парапротеинемическими гемобластозами, филадельфийская хромосома у больных хроническим миелолейкозом (рис. 19.2). В клинической практике лейкозы принято подразделять в зависи­ мости оттипа клетки, составляющей основу опухолевой массы. Те лейко­ зы, которые протекают с пролиферацией клеток малодифференцированных и неспособных к дальнейшей д и ф ф е р е н ц и а ц и и , обычно весьма злокачественны и называются острыми. Лейкозы, опухолевую массу кото­ рых составляют дифференцирующиеся и зрелые клетки, обычно имеют относительно доброкачественное течение и называются хроническими. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. В насто­ ящее время описаны лейкозы, развивающиеся из клеток всех ростков кроветворения — эритроидного, тромбо-, грануло- и агранулоцитарного типов. При этом различают острые лейкозы миелобластного, монобластного, мегакариобластного, эритробластного, лимфобластного и плазмобластного типов. Имеются сообщения о существовании недифференцируемой фор­ мы острого лейкоза, происхождение которой, по-видимому, можно от­ нести за счет пролиферации клеток, возникших из более ранних, недиф476

Рис 19 2 Формирование хромосомной аберрации т,(9,22)(я34,ц11) и образование филадельфийской (Рп') хромосомы при хроническом миелодейкозе Стрелками отмечены точки повреждения

выделены и продолжают выделяться формы, в основе которых лежит про­ лиферация любой зрелой клетки крови — хронический лимфолейкоз, хро­ нический миелолейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический мегакариоцитарный лейкоз, эритромиелоз, эритремия, хронический базофильноклеточный лейкоз. Имеются сообщения и о наличии хроничес­ кого эозинофильно-клеточного лейкоза Современный уровень медицин­ ской науки, позволяющий различать тончайшие детали клетки, привел к тому, что производятся подразделения в рамках как будто бы давно усто­ явшихся форм лейкозов Так, среди больных хроническим лимфолейкозом в настоящее время выделяют группы лиц, страдающих от пролифе­ рации как Т-, так и В - л и м ф о ц и т о в , а с р е д и больных х р о н и ч е с к и м миелолейкозом различают группы с пролиферацией клеток, имеющих фи­ ладельфийскую хромосому и не имеющих ее. Критериями лейкоза и его конкретной формы следует считать ги­ перплазию кроветворной ткани, которая может наблюдаться как в пери­ ферической крови, так и в костном мозге. Причем у отдельных лиц гипер­ плазия лейкемических клеток наблюдается только в костном мозге, появляясь в периферической крови лишь на более поздних стадиях забо­ левания В связи с тем, что заболевания системы кроветворения встречают­ ся достаточно часто, а разнообразие форм лейкемий достаточно велико, целесообразно представить рабочую классификацию заболеваний кро­ ви, протекающих с лейкоцитозом. 477

О с т р ы е л е й к о з ы . Характеризуются пролиферацией бластных или близких к ним клеток в костном мозге и периферической крови и иных тканях организма. По цитоморфологической картине и данным цитохимии острые лей­ козы подразделяются следующим образом. Лимфобластные лейкозы, которые дифференцируются на 3 мор­ фологических вида, обозначенных И, 1.2, ЬЗ: • И-клетка имеет высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, ядро правильной формы с малозаметными нуклеолами. Данная фор­ ма типична для детей; • Ь2-клетка имеет большие размеры, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое, цитоплазма занимает более 20 % поверх­ ности клетки, ядро часто расщепленное, ядрышки отчетливо выра­ жены. Данная форма типична для взрослых; • ЬЗ-клетки большие, однородные. Ядро овальное или круглое с вы­ раженными нуклеолами. Цитоплазма вакуолизирована. Встречают­ ся как у взрослых, так и у детей. Составляют около 5 % случаев. Использование определения поверхностных маркеров и цитохимии позволяет дифференцировать их еще на 4 типа: • типичный, положительно реагирующий на специфическую антисы­ воротку костромулимфобластномулейкозу (ОЛЛ). Составляет75 % ОЛЛ; • Т-клеточный. Даетрозеткообразование. Встречается в 10 % случаев; • В-клеточный. Имеет иммуноглобулины С на поверхности. Встреча­ ется менее чем в 5 % случаев; • нуль-клеточный. Содержит терминальную нуклеотид-трансферазу. Встречается в 10 % случаев. Некоторые из лимфобластных лейкозов имеют определенные хро­ мосомные маркеры: • ОЛЛ-Ь2 имеет уникальный хромосомный дефект ЦА\ 11) {ц21 ]ц23)\ • ОЛЛ-ЬЗ имеет дефект хромосом — ^8,14)(д24.1 ;д32.3); • О Л Л - И — имеет дефект хромосом — 1 ( 9 , 2 2 ) ^ 3 4 . 1 ^ 1 1 . 2 ) . Н е л и м ф о б л а с т н ы е ( м и е л о г е н н ы е ) л е й к о з ы подразделяются морфологически на 6 подгрупп: • М1 — незрелые миелобласты; до 3 % пероксидазо-положительные, могут иметь азурофильные гранулы и тельца Ауэра; • М2 — зрелые миелобласты, более 50 % составляют промиелоциты. Встречаются тела Ауэра. Первые два типа составляют более 60 % этого вида лейкозов; • МЗ — промиелоцитарный лейкоз. Характеризуется гипергрануляци­ ей цитоплазмы с большими гранулами и множеством телец Ауэра. Ядро может быть многодольчатым. Составляет около 5 % данного типа лейкемий; • М4 — миеломонобластный. Моноциты и промоноциты составляют до 20 %. Частота данного типа также в пределах 20 %; 478

•

М5 — монобластный. Составляет менее 5 % случаев. Эти два типа (М4, М5) характеризуются повышенным содержанием лизоцима в сыворотке; • Мб — эритролейкоз. Более 50 % клеток состоит из причудливых по форме предшественников эритроидного ряда. Составляет менее 5 % случаев. Среди нелимфобластных миелогенных лейкозов также отмечаются хромосомные нарушения: • О М Л - М 2 имеет уникальные хромосомные отклонения — Ц8;21) (д22.1;д22.3); • О М Л - М З имеет уникальные нарушения х р о м о с о м н ы х структур Ц15;17)(д22; Ч 11.2); • ОМЛ-М4 имеет уникальное нарушение хромосом ту(16)(р13.2;д22). Кроме этого, описаны иные хромосомные нарушения, типичные для нескольких типов ОМЛ одновременно. Так, отклонение типа +8 отмеча­ ется при ОМЛ М 1 , М2, М4, М5, Мб. По качеству клеток в периферической крови в момент диагностики выделяются следующие типы: • лейкемический, • сублейкемический, • алейкемический. По характеру клинических проявлений лейкозы можно подразделять в зависимости от преобладающего клинического синдрома: — интоксикационного, — геморрагического, — гиперпластического (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, экстранодулярный опухолевый рост), — анемического, — синдрома некротических изменений слизистых оболочек, — синдрома нейролейкемии, — желтушного синдрома, — синдрома мочекислого диатеза. Х р о н и ч е с к и е м и е л о п р о л и ф е р а т и в н ы е л е й к о з ы . Они характери­ зуются пролиферацией зрелых или способных к дозреванию клеток крови. Пролиферация миелоидного ростка подразделяется следующим образом: • Всг-аЫ-позитивные лейкозы (имеющие филадельфийскую хромо­ сому), — истинный хронический миелолейкоз; • Всг-аЫ-негативные лейкозы (не имеющие филадельфийской хромо­ сомы). Хронические лейкозы подразделяются на типичные и нетипичные. К типичным относятся: • истинная полицитемия; • эссенциальная тромбоцитопения; • агиогенная миелоидная дисплазия — остеомиелофиброз. 479

К нетипичным: • атипичный хронический миелолейкоз; • хроническая нейтрофильный лейкоз; • хронический баз